特表 2024-523580 肝疾患治療の組合せ療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-06-28

(54)【発明の名称】肝疾患治療の組合せ療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20240621BHJP

   A61K 47/24 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 31/428 20060101ALI20240621BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 9/72 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20240621BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61K47/24

A61K9/20

A61K9/48

A61K31/454

A61K31/4439

A61K31/428

A61P1/16

A61K9/10

A61K9/06

A61K9/08

A61K9/14

A61K9/72

A61K9/70 401

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023579675

(86)(22)【出願日】2022-07-05

(85)【翻訳文提出日】2024-02-22

(86)【国際出願番号】 CN2022103864

(87)【国際公開番号】W WO2023280152

(87)【国際公開日】2023-01-12

(31)【優先権主張番号】63/203,032

(32)【優先日】2021-07-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522220131

【氏名又は名称】ガンネックス ファーマ カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002468

【氏名又は名称】弁理士法人後藤特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ウー，ジンズー ジェイソン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA06

4C076AA09

4C076AA22

4C076AA29

4C076AA36

4C076AA53

4C076AA72

4C076AA93

4C076BB01

4C076BB31

4C076CC16

4C076DD26

4C076DD29

4C076DD38

4C076DD43

4C076DD46

4C076DD63

4C076EE16

4C076EE23

4C076FF63

4C084AA17

4C084MA16

4C084MA23

4C084MA28

4C084MA32

4C084MA35

4C084MA37

4C084MA43

4C084MA52

4C084MA63

4C084NA03

4C084ZA75

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC17

4C086BC21

4C086BC84

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA10

4C086MA02

4C086MA05

4C086MA16

4C086MA23

4C086MA28

4C086MA32

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA43

4C086MA52

4C086MA63

4C086NA03

4C086ZA75

(57)【要約】

本願は、医薬組成物を開示し、室温での貯蔵のために調合された式（Ｉ）化合物、及び少なくとも１種の追加の治療薬を含む。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

医薬組成物であって、
（１）室温での貯蔵のために調合された式（Ｉ）化合物、
（２）少なくとも１種の追加の治療薬、
及び任意選択で１種以上の薬学的に許容される担体を含む、
医薬組成物。

【化1】

【請求項2】

前記式（Ｉ）化合物が、室温で前記化合物を少なくとも６か月間貯蔵することが可能である安定な製剤として調合されている、
ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記少なくとも１種の追加の治療薬が式（ＩＩ）化合物である、
ことを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。

【化2】

【請求項4】

前記式（Ｉ）化合物及び式（ＩＩ）化合物が、１～１５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び２５～２５０ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する固定用量の錠剤又はカプセルの形態で調合されている、
ことを特徴とする請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記固定用量の錠剤又はカプセルが、２．５ ｍｇ又は５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び５０ ｍｇ又は７５ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する、
ことを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記固定用量の錠剤が、５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び７５ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する、
ことを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記少なくとも１種の追加の治療薬が、式（ＩＩＩ）化合物又はその薬学的に許容される塩である、
ことを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。

【化3】

【請求項8】

前記式（Ｉ）化合物及び式（ＩＩＩ）化合物が、１～１５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び５～１００ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物のナトリウム塩を含有する固定用量の錠剤又はカプセルの形態で調合されている、
ことを特徴とする請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記固定用量の錠剤又はカプセルが、２．５ ｍｇ又は５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び１０ ｍｇ、２０ ｍｇ又は３０ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物のナトリウム塩を含有する、
ことを特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記少なくとも１種の追加の治療薬がＰＰＡＲアゴニストである、
ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記ＰＰＡＲアゴニストがラニフィブラノール（ｌａｎｉｆｉｂｒａｎｏｒ）である、
ことを特徴とする請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記医薬組成物は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の同時、単独又は連続治療のために調合されている、
ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

注射可能な懸濁液、ゲル、油、丸薬、錠剤、坐剤、粉末、カプセル、エアロゾル、軟膏、クリーム、パッチ又はハーブ製剤（ｇａｌｅｎｉｃ）の形態で、持続放出（prolonged release）及び／又は徐放のために調合されている、
ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項14】

患者に有効量の請求項１に記載の医薬組成物を投与することを含む、治療を必要とする患者の疾患を治療する方法。

【請求項15】

前記式（Ｉ）化合物が、室温で前記化合物を少なくとも６か月間貯蔵することが可能である安定な製剤として調合されている、
ことを特徴とする請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記少なくとも１種の追加の治療薬が式（ＩＩ）化合物である、
ことを特徴とする請求項１４に記載の方法。

【化4】

【請求項17】

前記医薬組成物が、１～１５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び２５～２５０ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する固定用量の錠剤又はカプセルの形態で調合されている、
ことを特徴とする請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記固定用量の錠剤又はカプセルが、２．５ ｍｇ又は５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び５０ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する、
ことを特徴とする請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記固定用量の錠剤又はカプセルが、２．５ ｍｇ又は５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び７５ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する、
ことを特徴とする請求項１７に記載の方法。

【請求項20】

前記疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群より選ばれる、
ことを特徴とする請求項１４に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、一般的に、医薬組成物及び医学的処置に関し、具体的には、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）のような肝臓疾患の医薬組成物及び医学的処置に関する。

【背景技術】

【0002】

非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬＤ）は、非アルコールによる肝細胞内の余分な脂肪の蓄積である。肝臓に脂肪がいくつか含まれているのは正常である。しかし、肝臓の重量の５％～１０％以上が脂肪である場合、脂肪肝（肝脂肪変性）と呼ばれる。非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、組織学的に非アルコール性脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に分類できる。全世界でのＮＡＦＬＤの有病率は約２５％であるのに対して、ＮＡＳＨの有病率は１．５％～６．４５％である。非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、臨床病理用語であり、肝細胞の単純なトリグリセリド蓄積から炎症性肝脂肪変性（非アルコール性脂肪性肝炎、ＮＡＳＨ）へ、さらに肝線維化及び肝硬変に至る疾患スペクトラムを包含している。肝インスリン抵抗性は、肝脂肪変性と関係がある。

【0003】

より重篤なＮＡＦＬＤ形式は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と呼ばれる。ＮＡＳＨは、肝臓の腫脹及び損傷をもたらす。肝トリグリセリドの増加は、肝細胞の酸化ストレスの増加をもたらし、肝脂肪変性のＮＡＳＨへの進行をもたらす。酸化ストレスは、酸化促進剤と酸化防止化学種との不均衡によって引き起こされ、この不均衡は酸化的損傷をもたらす。脂肪酸の酸化は、反応性活性酸素（ＲＯＳ）の重要な供給源である。ＲＯＳの増加のいくつかの結果は、ＡＴＰ消耗、脂質過酸化性膜損傷及び炎症促進サイトカイン放出である。肝トリグリセリドの増加は、肝細胞の酸化ストレスの増加をもたらし、肝脂肪変性のＮＡＳＨへの進行をもたらす可能性がある。ＮＡＳＨに罹患したヒトの肝臓は、脂質の過酸化を増加させ、ミトコンドリア機能を損なう。これは、細胞死、肝星細胞の活性化及び線維化と炎症をもたらすことができる。これらの活動は全て、ＮＡＦＬＤ患者が肝硬変及び肝細胞癌のリスクがより高いＮＡＳＨのようなより重篤な疾患に罹患するリスクを有することをもたらす可能性がある。

【0004】

ＮＡＦＬＤ、特にＮＡＳＨの有効な治療に対する必要性が依然として残っている。本願に記載の組成物、方法及び薬剤キットは、この必要性に対処する。

【発明の概要】

【0005】

本願の一態様は、医薬組成物に関し、式（Ｉ）化合物、

【化1】

及び１種以上の追加の治療薬を含み、
ここで前記式（Ｉ）化合物は、室温での貯蔵のために調合されている。

【0006】

いくつかの実施形態において、当該式（Ｉ）化合物は、室温で前記化合物を少なくとも６か月間貯蔵することが可能である安定な製剤として調合されている。

【0007】

いくつかの実施形態において、当該医薬組成物は、相乗的に有効な量の式（Ｉ）化合物及び１種以上の追加の治療薬を含む。いくつかの実施形態において、当該医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含む。

【0008】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、式（ＩＩ）化合物を含む。

【化2】

【0009】

いくつかの実施形態において、１種以上の追加の治療薬は、式（ＩＩＩ）化合物又はカプセルを含む。

【化3】

【0010】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、式（ＩＩＩ）化合物のナトリウム塩を含む。

【0011】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストを含む。

【0012】

本願の別の態様は、被験者の疾患を治療する方法に関する。当該方法は、（１）式（Ｉ）化合物、

【化4】

及び（２）１種以上の追加の治療薬を被験者に投与するステップを含み、ここで式（Ｉ）化合物が室温での貯蔵のために調合されている。

【0013】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び１種以上の追加の治療薬は、相乗的に有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、式（ＩＩ）化合物を含む。

【0014】

本願の具体的な実施形態は、室温で安定な製剤として式（Ｉ）化合物、

【化5】

及び追加の治療薬を投与する組み合わせ療法であり、ここで前記追加の治療薬が式（ＩＩ）化合物である。

【化6】

【0015】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）化合物は、固定用量の錠剤又はカプセルで共に投与される。いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、１～２５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び２５～３００ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、５～１５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び２５～２５０ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する。

【0016】

いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、２．５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び５０ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、２．５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び７５ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び５０ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び７５ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する。

【0017】

本願の別の具体的な実施形態は、室温で安定な製剤として式（Ｉ）化合物、

【化7】

及び追加の治療薬を投与する組み合わせ療法であり、ここで前記追加の治療薬が式（ＩＩＩ）化合物又はその塩である。

【化8】

【0018】

さらなる実施形態において、当該塩は、式（ＩＩＩ）化合物のナトリウム塩である。

【0019】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）及び式（ＩＩＩ）化合物は、固定用量の錠剤又はカプセルで共に投与される。いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、１～２５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び５～１００ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、２．５～１０ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び５～６０ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物を含有する。さらなる実施形態において、式（ＩＩＩ）化合物は、ナトリウム塩として投与される。

【0020】

いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、２．５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び１０ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、２．５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び２０ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、２．５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び３０ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び１０ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び２０ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び３０ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物を含有する。さらなる実施形態において、式（ＩＩＩ）化合物は、ナトリウム塩として投与される。

【0021】

本願の別の具体的な実施形態は、室温で安定な製剤として式（Ｉ）化合物、

【化9】

及び追加の治療薬を投与する組み合わせ療法であり、ここで前記追加の治療薬がペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ＰＰＡＲ）アゴニストである。

【0022】

具体的な実施形態において、当該固定用量の錠剤は、２．５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及びラニフィブラノール（ｌａｎｉｆｉｂｒａｎｏｒ）を含有する。具体的な実施形態において、当該固定用量の錠剤は、５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及びラニフィブラノールを含有する。

【0023】

ある実施形態において、当該ＰＰＡＲアゴニストは、チアゾリジンジオン、グリタゾン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、バラグリタゾン（ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、リボグリタゾン（ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロベグリタゾン（ｌｏｂｅｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ネトグリタゾン（ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＧＷ ９５７８、ＧＷ ７６４７、ＧＷ ５９０７３５、ＧＦＴ５０５、ＰＰＡＲ－α（ＰＰＡＲ－α）アゴニスト、ＰＰＡＲ－γ（ＰＰＡＲ－γ）アゴニスト、ビスＰＰＡＲ－α／γアゴニスト、ビスＰＰＡＲ－β／δアゴニスト、全ての３種のＰＰＡＲ－アイソザイム（即ちα／β／γ）を標的とするＰａｎ－ＰＰＡＲ、ベザフィブラート（ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）、フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ペマフィブラート（ｐｅｍａｆｉｂｒａｔｅ）、ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、クロフィブラート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）及びω－３多価不飽和脂肪酸（Ω－ＰＵＦＡｓ）、オマコール（Ｏｍａｃｏｒ）、ＩＮＴ１３１、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ＧＷ５０１５１６、セラデルパー（ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ）、サログリタザール（ｓａｒｏｇｌｉｔａｚａｒ）、エラフィブラノール（ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ）、ラニフィブラノール（ｌａｎｉｆｉｆｂｒａｎｏｒ）、ネトグリタゾン（ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＧＷ６７７９６４、ＤＲＬ－６０５及びＧＷ２５０１９、並びに上記ＰＰＡＲアゴニストの類似体、ポリエチレングリコール化変異体及び組合せからなる群より選ばれる１種又は複数である。

【0024】

いくつかの実施形態において、相乗的に有効な量の併用投与は、（ａ）より低い用量の少なくとも１種の式（Ｉ）化合物及び少なくとも１種の追加の治療薬、（ｂ）より短い治療スケジュール、及び（ｃ）式（Ｉ）化合物及び少なくとも１種の追加の治療薬を含む複合体を、他の化合物の存在なしに投与した場合に得られる効果と比較して、副作用の発生率又は重症度の低減からなる群より選ばれる少なくとも１種の効果を提供する。

【0025】

本明細書の方法のいくつかの実施形態において、組合せ投与は、同時投与、逐次投与、重複投与、付随投与、間欠投与、連続投与、同時投与、又はそれらの任意の組合せのいずれかを含む。当該方法のいくつかのそのような実施形態において、逐次的な併用投与は、任意の順序で行われる。

【0026】

当該方法のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物は、経口投与され、少なくとも１種の追加の治療薬は、例えば、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、骨内投与（ｉｎｔｒａｏｓｓｅｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、髄腔内投与（ｉｎｔｒａｈｅｃａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）又はそれらの組合せによって、経口投与又は非腸管投与される。

【0027】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び前記追加の治療薬を含む医薬組成物の投与は、被験者の脂肪肝に関連する１種以上の症状の予防、治療又は改善をもたらす。治療に用いられる例示的な脂肪肝疾患は、単純性肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及びそれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されない。

【0028】

他の実施形態において、式（Ｉ）化合物及び前記追加の治療薬を含む医薬組成物の投与は、脂肪性肝疾患の治療に関連する変化を反映する１つ以上の特性をもたらす。例えば、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び前記追加の治療薬の投与は、脂肪肝疾患患者の１つ以上の組織に存在する細胞外マトリックスタンパク質の量の減少をもたらす。

【0029】

他の実施形態において、式（Ｉ）化合物及び前記追加の治療薬の投与は、脂肪肝疾患に罹患した被験者の１つ以上の組織に存在するコラーゲンの量の減少をもたらす。

【0030】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び前記追加の治療薬の投与は、脂肪肝疾患に罹患した被験者の１つ以上の組織に存在するＩ型、ｌａ型又はＩＩＩ型コラーゲンの量の減少をもたらす。

【0031】

本願の別の態様は、脂肪肝疾患、例えば、限定されないが、単純性肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及びそれらの任意の組合せの治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）化合物及び少なくとも１種の追加の治療薬を含む医薬組成物の使用である。

【図面の簡単な説明】

【0032】

【図1】実施例１の試験実施例１（ｎ＝６）における配合物Ａ１－Ｆ１から調製された組成物の溶解プロフィールである。

【図2】実施例１の比較実施例１～３（ｎ＝６）における配合物ａ２－ｅ２から調製された組成物の溶解プロフィールである。

【図3】実施例１の試験実施例２（ｎ＝６）におけるＧ１－Ｌ１配合物から調製された組成物の溶解プロフィールである。

【図4】実施例１の比較実施例４～５（ｎ＝６）におけるｅ２－ｇ２配合物から調製された組成物の溶解プロフィールである。

【図5】実施例１に記載の方法を採用して検出された不純物の例示的なクロマトグラムである。

【0033】

以下、本願を詳細に説明し、例示的な実施形態に関連して説明するが、本願は、図面及び特許請求の範囲に記載された具体的な実施形態に限定されない。

【発明を実施するための形態】

【0034】

本願の特定の態様及び例示的な実施例を詳細に参照し、添付の構成及び図面に例示して説明する。方法、材料及び例を含む本願の各態様が、例示的な実施形態に関連して説明され、そのような説明は非限定的であり、且つ本願の範囲は、全ての均等物、代替物、及び修正を含むことが意図され、それらの均等物、代替物、及び修正は、公知であるか、又は本明細書に組み込まれる。特に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的及び科学的用語は、本願が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。当業者は、本願の各態様及び実施形態の実践に用いられることができる、本明細書に記載された技術及び材料と同様又は等価の多くの技術及び材料を認識するであろう。記載された本願の各態様及び実施形態は、記載された方法及び材料に限定されない。

【0035】

Ｉ． 定義
本明細書及び特許請求の範囲において、「含む」及び「包含」という用語はオープンエンド用語であり、「含むが、これらに限定されない……」と解釈されるべきである。これらの用語は、より限定的な用語「実質的に…からなる」及び「…からなる」を包含する。

【0036】

本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられるように、単数形「一」、「１つ」及び「当該」は、その内容が別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。

【0037】

範囲は、本明細書では、１つの特定の値の「約」から、及び／又は別の特定の値の「約」までとして表され得る。そのような範囲を表すとき、別の実施形態は、１つの特定の値から、及び／又は別の特定の値までを含む。同様に、値が近似値として「約」という先行詞を用いて表される場合、その特定の値は別の実施形態を構成することが理解されるであろう。各範囲の端点は、他方の端点に対して重要であり、他方の終点から独立していることがさらに理解されるべきである。多くの値が本明細書に開示され、各値はまた、その値自体に加えて、本明細書ではその特定の値の「約」として開示されることも理解されるべきである。例えば、値「１０」が開示される場合、「約１０」も開示される。当業者によって正しく理解されるように、この値「以下」、「この値以上」の値が開示されるとき、これらの値間の可能な範囲も開示されることがさらに理解されるべきである。例えば、値「１０」が開示されている場合、「１０以下」及び「１０以上」も開示されている。

【0038】

本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる単数形「一」、「１つ」及び「当該」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意する必要がある。さらに、「一」（又は「１つ」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書では互換的に用いられることができる。また、「包含」、「含む」、「特徴とする」、及び「有する」という用語は、互換的に用いられることができることに留意されたい。さらに、本明細書に記載の反応物質濃度はいずれも、特に反対の指示（例えば、モル／モル比、重量／体積（ｗ／ｖ）比など）がない限り、重量比（ｗ／ｗ）に基づいて説明されると考えられるべきである。

【0039】

特に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的及び科学的用語は、本願が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で特に言及している全ての刊行物及び特許は、刊行物に報告されている、本願と組み合わせて用いられる可能性がある化学物質、機器、統計分析、及び方法論の記載及び公開を含む全ての目的のために、参考文献によって全体として組み込まれる。本明細書に引用された全ての参考文献は、当該技術分野の技術レベルを示すものと見なされるべきである。本明細書のいかなる内容も、本願が先行発明により前もってそのような開示を行う権利を有しないことを認めるものと解釈されるべきではない。

【0040】

「アゴニスト」という用語は、所定のタンパク質又は受容体の発現又は活性を検出可能に増加させることができる化合物を指す。アゴニストは、アゴニストの非存在下の対照と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％又はそれ以上の発現又は活性の増加を可能にする。各実施形態において、発現又は活性は、アゴニストの非存在下での発現又は活性よりも１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍又はそれ以上高い。例えば、「ＦＸＲアゴニスト」はＦＸＲ活性を増加させる化合物であり、ＦＸＲ活性の増加は、胆汁酸の合成を間接的に阻害し、高トリグリセリド血症の被験者におけるトリグリセリドレベルを低下させることができる。

【0041】

「アンタゴニスト」又は「阻害剤」という用語は、所定のタンパク質又は受容体の発現又は活性を検出可能に低減することができる化合物を指す。アゴニストは、アンタゴニストの非存在下の対照と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％又はそれ以上の発現又は活性の低下を可能にする。各実施形態において、発現又は活性は、アンタゴニストの非存在下での発現又は活性よりも１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍又はそれ以上低い。

【0042】

本明細書で用いられる「被験者」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指し、これには、治療又は療法のために選択されるイヌ、ネコ、ウマ、ロバ、ラバ、ウシ、バッファロー、ラクダ、ラマ、アルパカ、バイソン、ヤク、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ヘラジカ、シカ、アンガイ、又は非ヒト霊長類が含まれるが、これらに限定されない。

【0043】

「罹患の疑いのある被験者」とは、１種以上の疾患又は病態の臨床的指標を示す被験者を指す。

【0044】

「それを必要とする被験者」とは、治療又は療法を必要とすると判定された被験者を指す。

【0045】

「治療効果」は、疾患又は病質の１種以上の症状をある程度緩和し、この疾患又は病質の治癒を含むことを指す。「治癒」とは、活動性疾患の症状が取り除かれることを意味する。しかしながら、治癒が得られた後でさえ、そのような疾患は、一定の長期的又は永久的な影響（例えば広範囲の組織損傷）を有する可能性がある。

【0046】

本明細書で用いられる「治療有効量」という語句は、特定の疾患又は病質の１種以上の症状を改善、軽減、又は除去し、又は特定の疾患又は病質の１種以上の症状の発症を予防、改変、又は遅延させる化合物又は化合物の組合せの量を指す。

【0047】

本明細書で用いられる「相乗的」という用語は、２種以上の単一の薬物の相加効果よりも効果的な治療的組合せを指す。化合物と少なくとも１種の追加の治療薬との間の相乗的相互作用の測定は、本明細書に記載のアッセイ試験法で得られた結果に基づくことができる。

【0048】

本明細書で用いられる「相乗的に有効な量」という用語は、相乗効果をもたらす２種以上の医薬組成物の量を指す。例えば、５ ｇの薬剤Ａの投与が血圧の１０％の低下をもたらし、５ ｇの薬剤Ｂの投与が血圧の１０％の低下をもたらし、一方、５ ｇのＡ及び５ ｇのＢの１０ ｇのＡＢ組合せの投与が血圧の３０％の低下をもたらす場合、１０ ｇのＡ／Ｂ比が１のＡＢ組合せが相乗的に有効な量である。一方、８ ｇの薬剤Ａの投与が血圧の１６％の低下をもたらし、２ ｇの薬剤Ｂの投与が血圧の４％の低下をもたらし、一方、８ ｇのＡ及び２ ｇのＢの１０ ｇのＡＢ組合せの投与が血圧の２０％の低下をもたらす場合、８ ｇのＡ及び２ ｇのＢの１０ ｇのＡＢ組合せの使用は、相乗的に有効な量ではない。

【0049】

本明細書で用いられる「治療的処置」、「治療すること」、及び「治療を行うこと」は、予防及び／又は治療目的のための医薬組成物の投与を指す。「予防的治療」という用語は、特定の疾患又は病質に罹りやすいか又はそのリスクがあり、かつ関連する疾患又は病質に未だ罹患していない患者を治療することを意味し、それによって患者が当該疾患又は病質に罹患している可能性を低減する。「治療的治療」という用語は、疾患又は病質に既に罹患している患者の治療を指す。

【0050】

「予防を行う」又は「予防」は、数週間、数か月、又は数年を含む期間にわたり、病質又は疾患の発症、進行、又は進みを遅延させるか又は予防することを指す。

【0051】

「緩和」は、少なくとも１種の病質又は疾患の徴候の重症度の軽減を指す。ある実施形態において、緩和は、病質又は疾患の１つ以上の徴候の進みの遅延又は減速を含む。この徴候の重症度は、当業者に知られている主観的又は客観的測定によって決定することができる。

【0052】

「調節」は、機能又は活動の摂動を指す。ある実施形態において、調節は、遺伝子発現の増加を指す。ある実施形態において、調節は、遺伝子発現の減少を指す。ある実施形態において、調節は、特定のタンパク質の総血清レベルの増加又は減少を指す。ある実施形態において、調節は、特定のタンパク質の遊離血清レベルの増加又は減少を指す。ある実施形態において、調節は、特定の非タンパク質因子の総血清レベルの増加又は減少を指す。ある実施形態において、調節は、特定の非タンパク質因子の遊離血清レベルの増加又は減少を指す。ある実施形態において、調節は、特定のタンパク質の全生物学的利用能の増加又は減少を指す。ある実施形態において、調節は、特定の非タンパク質因子の全生物学的利用能の増加又は減少を指す。

【0053】

「投与」は、医学専門家による投与及び自己投与を含むがこれらに限定されない、薬剤又は組成物を被験者に提供することを意味する。

【0054】

本明細書に開示する化合物又はその薬学的に許容される塩、又は本明細書に開示する前記追加の治療薬の投与は、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣内、直腸内、又は口腔内を含むがこれらに限定されない、類似の用途を有する薬物に対する任意の許容可能な投与様式によって可能である。経口投与及び非腸管投与は、好ましい実施形態の主題である適応症を治療するための従来の選択肢である。

【0055】

「非腸管投与」は、注射又は注入による投与を指す。非経口投与は、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、及び頭蓋内投与を含むが、これらに限定されない。

【0056】

「皮下投与」は、皮膚下投与を指す。

【0057】

「静脈内投与」は、静脈内への投与を指す。

【0058】

「動脈内投与」は、動脈内への投与を指す。

【0059】

「薬物」という用語は、任意の物質、分子、元素、化合物、実体、又はそれらの組合せを含む。これには、例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド又は模倣体、小有機分子、多糖、ポリヌクレオチドなどが含まれるが、これらに限定されない。天然物、合成化合物、化学化合物であってもよいし、２種以上の物質の組合せであってもよい。

【0060】

「組合せ」又は「併用」は、式（Ｉ）化合物及びインビボで同時に実質的に有効である少なくとも１種の追加の治療薬を指す。両方を、実質的に同時に投与してもよく、又は両方を、異なる時間に投与してもよいが、同時投与の場合に身体に影響を及ぼす。例えば、「組合せ」は、前記少なくとも１種の追加の治療薬の投与前に前記式（Ｉ）化合物を投与し、続いて、インビボでの前記式（Ｉ）化合物の機能が実質的に存在する状態で前記少なくとも１種の追加の治療薬を投与することを含む。さらに、「組合せ」は、式（Ｉ）化合物の投与前に前記少なくとも１種の追加の治療薬を投与し、続いて、インビボでの前記少なくとも１種の追加の治療薬の機能が実質的に存在する状態で式（Ｉ）化合物を投与することを含む。医薬組成物が、式（Ｉ）化合物及び前記少なくとも１種の追加の治療薬を含む組合せとして記載される場合、この用語は、２種の薬物が組成物中に同時に存在することを指す。「組合せ」及び「併用」という用語は、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨなどの肝臓疾患の付随治療がない場合の、式（Ｉ）化合物及び少なくとも１種の追加の治療薬の有利な使用にさらに関してもよい。

【0061】

「薬剤」とは、被験者に投与したときに治療効果を有する物質を指す。

【0062】

「医薬組成物」は、薬剤を含む、個体への投与に適した物質の混合物を指す。例えば、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチド及び無菌水溶液を含んでもよい。

【0063】

「活性医薬成分」は、所望の治療効果を提供する医薬組成物中の物質を指す。

【0064】

「薬学的に許容される」という語句は、その物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及び／又はそれを用いて治療される哺乳動物と化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを意味する。

【0065】

「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」という語句は、任意の全ての溶媒、希釈剤、乳化剤、結合剤、緩衝剤、分散媒、コーティング、抗細菌及び抗真菌剤、等張及び遅延吸収剤など、又は医薬製剤の調製に好適な当業者に公知の任意の他のそのような化合物を含む。医薬活性物質のためのこのような媒体及び医薬の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は薬物が活性成分とある程度不適合なことに加えて、治療用組成物におけるその使用が企図される。追加の活性成分も組成物中に組み込むことができる。さらに、当該技術分野で通常用いられる様々なアジュバントが含まれてもよい。これらの及び他のそのような化合物は、例えば、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ． Ｊ．に記載されている。医薬組成物中に様々な成分を含む考慮事項は、例えば、Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄｓ．）（１９９０）；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ′ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ８ｔｈ Ｅｄ．， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載されている。

【0066】

「単位剤形」は、良好な医療行為に従い、ある量の化合物を含有し、かつ単回用量で被験者に投与するのに適した組成物を指す。しかしながら、以下にさらに記載されるように、単一又は単位剤形の調製は、その剤形が１日１回又は治療コースごとに１回投与されることを意味しない。

【0067】

「薬物担持量」は、その後の用量よりも高い化合物の初期用量を指す。

【0068】

「維持用量」は、薬物担持量の後の後続用量を指し、かつ発生時間が薬物担持量よりも遅い。当業者は、維持用量の投与形態又は投与様式が、薬物担持量のための投与形態又は投与様式とは異なる場合があることを認識するであろう。本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、維持用量は、月又は月に複数回、隔週又は隔週に複数回、週又は週に複数回、毎日又は毎日複数回を含むがこれらに限定されない、本明細書に想定されている任意の投与スケジュールに従う単位剤形の投与を含んでもよい。本願の文脈において、投与休薬期間の計量を維持用量の投与期間に導入することができることが想定されている。このような投与休薬期間の計量は、薬物担持量の投与直後に、又は維持用量の投与間の任意の時点で発生してもよい。本明細書で用いられる場合、維持用量の投与期間は、治療期間の「維持期間」と称されてもよい。

【0069】

「治療量未満の薬物の量」は、治療薬の有効量未満の当該治療薬の量を指すが、有効量又は治療量未満の量の別の薬剤と組み合わせると、所望の効果、例えば、生じる有効な効果による相乗効果及び／又は副作用の低減をもたらすことができる。例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）ガイドラインは、特定の疾患の治療に特定の用量レベルを推奨する可能性があるが、治療量未満の量は、米国食品医薬品局によって推奨される用量レベルよりも低い任意のレベルであってもよい。治療量未満の量は、治療量であると考えられる量よりも約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、５０％、７５％、９０％、又は９５％少ない可能性がある。治療量は、各被験者又は被験者群について評価することができる。被験者群は、全ての潜在的被験者、又は特定の特性（例えば、年齢、体重、人種、性別又は身体活動レベル）を有する被験者であってもよい。

【0070】

「減少する用量」という語句は、被験者に投与される１日当たりの総用量未満の用量を指す。

【0071】

「投与様式」という語句は、化合物を被験者に投与する方式を指す。したがって、この語句は、剤形（例えば、錠剤、粉末、可溶化液、懸濁液、エマルジョン、エアロゾルなど）、並びにこの剤形がそれにより被験者に投与されるメカニズム（例えば、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、又は動脈内などの注射、クリーム、ローション、又はパッチなどの局所、丸薬、可溶化液、経口懸濁液、口腔膜、又は洗口液などの経口、鼻スプレー、粉末、又はスプレーなどの鼻用、又は点眼などの眼用）を包含する。「投与様式」は、被験者に投与される化合物の用量、計量された量、及び計量された投与スケジュールをさらに含んでもよい。「治療期間」という語句は、最初の投薬の開始から最後の投薬の終了までの時間を指し、この時間の長さは、特定の疾患の治療の分野における当業者によって決定される。

【0072】

「投与休薬期間」という語句は、被験者に投与されないか、又は投与が低減される２４時間以上の時間を指す。

【0073】

「脂肪肝疾患」及び肝臓疾患は、原発性脂肪肝疾患、脂肪変性又は非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む。脂肪肝疾患は、通常、脂肪変性プロセス（即ち、細胞内の脂質の異常な滞留）によって肝細胞内にトリグリセリド脂肪の大きな液胞が蓄積する病質である。脂肪蓄積はまた、脂肪性肝炎と呼ばれる肝臓の進行性炎症（肝炎）を伴う場合がある。脂肪肝疾患は、アルコールの影響を考慮して、アルコール性脂肪変性又は非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）と呼ばれてもよい。

【0074】

「非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）」は包括的用語であり、飲酒が少ないか又は飲み込まない人に影響を及ぼす一連の肝臓疾患を指す。ＮＡＦＬＤの主な特徴は、その名の通り、肝細胞に貯蔵された脂肪が多すぎることである。ＮＡＦＬＤは、世界中、特に西洋国でますます普及している。米国では、最も一般的な慢性肝疾患であり、人口の約４分の１に影響を及ぼす。一部のＮＡＦＬＤ患者は、「非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）」に進行する可能性があり、これは、侵襲性脂肪肝疾患であって、肝臓炎症を特徴とし、後期瘢痕（肝硬変）及び肝不全に進行する可能性がある。この損傷は、大量の飲酒による損傷に類似している。

【0075】

本明細書で用いられる「分解生成物量」という用語は、本明細書に記載のクロマトグラフィーによって測定される、式（Ｉ）化合物の分解生成物の量を指す。いくつかの実施形態において、分解生成物は、本明細書に記載のＡＳＣ４１－Ａ、ＧＬＣ０２－Ｚ２、ＧＬＣ０２－Ｚ３、ＧＬＣ０２－Ｚ４、ＧＬＣ０２－Ｚ６、ＧＬＣ０２－Ｚ７及びＧＬＣ０２－Ｚ１１である。本明細書に開示される驚くべき発見は、本明細書に記載の不純物として分解生成物の多くをもたらす熱押出プロセスによって生産される場合に、式（Ｉ）化合物がより高い安定性を有することである。

【0076】

ＩＩ． 医薬組成物
本願の一態様は、式（Ｉ）化合物、

【化10】

少なくとも１種の追加の治療薬及び任意選択で１種以上の薬学的に許容される担体を含んで組み合わせる医薬組成物に関する。式（Ｉ）化合物のＩＵＰＡＣ名は、（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－［（４－｛［４－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－３，５－ジメチルフェノキシ）メチル］－１，３，２－λ－５－ジオキサホスホリナン－２－オン（ＣＡＳ番号：８５２９４８－１３－１）である。

【0077】

ある実施形態において、式（Ｉ）化合物は、医薬組成物を室温で少なくとも６か月間保持することが可能である安定な製剤として調合されている。いくつかの実施形態において、本願の医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。

【0078】

（ａ）安定な製剤
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物は、室温で化合物を貯蔵することが可能である安定な製剤として調合されている。いくつかの実施形態において、当該安定な製剤は、室温で式（Ｉ）化合物を少なくとも６か月間貯蔵することが可能である。

【0079】

いくつかの実施形態において、当該安定な製剤は、（ａ）式（Ｉ）化合物及び（ｂ）押出媒体を含む混合物から押し出されたホットメルト押出製品である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物は、溶媒又は結晶水を含まない形態である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物は、非晶質形態であり、溶媒又は結晶水を含まない。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物は、水和物又は溶媒和物の形態である。

【0080】

押出媒体の例としては、コポビドン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。

【0081】

いくつかの実施形態において、当該押出混合物は、重量部で、（ａ）１部の式（Ｉ）化合物及び（ｂ）５～７０部のガラス転移温度９０～１３０℃のコポビドンを含む。

【0082】

いくつかの実施形態において、当該コポビドンは、９０～１２０℃のガラス転移温度を有する。いくつかの実施形態において、当該コポビドンは、１００～１２０℃のガラス転移温度を有する。いくつかの実施形態において、当該コポビドンは、９０～１１０℃のガラス転移温度を有する。いくつかの実施形態において、当該コポビドンは、１００～１１０℃のガラス転移温度を有する。

【0083】

いくつかの実施形態において、当該コポビドンは、通常型又は粗大型のコポビドンである。いくつかの実施形態において、当該コポビドンは、１－ビニル－２－ピロリドン及び酢酸ビニルを３：２の質量比で共重合することによって得られ、ここで窒素［Ｎ］含有量は７．０％～８．０％であり、一方、当該酢酸ビニル（Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_２）共重合体含有量は無水ベースで計算して３５．３％～４１．４％である。コポビドンのＣＡＳ番号は２５０８６－８９－９である。コポビドンは、異なる命名規則又は慣習によって、コポビドン、ポリ（１－ビニルピロリドン－酢酸ビニル）、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、ＰＶＰ／ＶＡ、ＰＶＰ／ＶＡ共重合体、ＶＰ／ＶＡ共重合体６０／４０などの異なる名称を有する場合がある。コポビドンは、異なる会社の命名によって、ＢＡＳＦのＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４又はＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標） ＶＡ６４微粉末（微粉末型）、ＡｓｈｌａｎｄのＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標） Ｓ－６３０、ＢＯＡＩ ＮＫＹ ＭＥＤＩＣＡＬ ＨｏｌｄｉｎｇｓのＫｏＶｉｄｏｎｅ（登録商標） ＶＡ６４及びＳｔａｒ－Ｔｅｃｈ＆ＪＲＳ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ ＰｒｏｄｕｃｔｓのＳｔａｒｄｏｎｅ（登録商標） ＶＡ６４などの異なる商品名を有してもよい。

【0084】

いくつかの実施形態において、押出混合物中の成分（ａ）と成分（ｂ）との重量比は、１：５～７０又は１：２２～３３である。

【0085】

いくつかの実施形態において、当該押出混合物は、（ｃ）０．０３～１０部の１種以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記１種以上の薬学的に許容される賦形剤は、不揮発性弱酸、中性及び弱酸性無機物及び融点が１３０℃、１２０℃、１１０℃、１００℃、９０℃又は８０℃未満の薬学的に許容される賦形剤からなる群より選ばれる。

【0086】

不揮発性弱酸の例としては、無水クエン酸、クエン酸一水和物及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。中性及び弱酸性無機物の例としては、マンニトール、ラクトース一水和物、無水ラクトース、ソルビトール、無水リン酸水素カルシウム、及びコロイダルシリカが挙げられるが、これらに限定されない。

【0087】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の薬学的に許容される賦形剤は、融点が８０℃未満の薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、融点が８０℃未満の薬学的に許容される賦形剤は、ポリエチレングリコール４０００及びポリエチレングリコール６０００などのポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコールスクシナートなどの脂質材料、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ｐ－クレゾール及びビタミンＥなどの抗酸化剤、及びポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）１８８及びツイン８などの表面活性剤からなる群より選ばれる。

【0088】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の薬学的に許容される賦形剤は、８０℃未満の融点を有し、無水クエン酸及びクエン酸一水和物からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、前記１種以上の薬学的に許容される賦形剤は、マンニトール、ラクトース一水和物、無水ラクトース、ソルビトール、無水リン酸水素カルシウム、及びコロイダルシリカからなる群より選ばれる。

【0089】

いくつかの実施形態において、当該押出混合物中の成分（ａ）：（ｂ）：（ｃ）の重量比は、１：（２２～３３）：（０．０３～１０）である。いくつかの実施形態において、当該押出混合物中の成分（ａ）：（ｂ）：（ｃ）の重量比は、１：（２２～３３）：（０．１～３）である。いくつかの実施形態において、当該押出混合物中の成分（ａ）：（ｂ）：（ｃ）の重量比は、１：（２２～３３）：（０．２～２）である。

【0090】

いくつかの実施形態において、当該押出混合物は、重量部で、（ａ）１部の式（Ｉ）化合物、（ｂ）１５～４５部のコポビドンであって、ガラス転移温度が１００～１２０℃であるもの、及び（ｃ）０．１～３．０部の前記１種以上の薬学的に許容される賦形剤であって、前記賦形剤が不揮発性弱酸、中性及び弱酸性無機物及び融点が８０℃未満の薬学的に許容される賦形剤からなる群より選ばれるものを含む。いくつかの実施形態において、（ｂ）中のコポビドンは、１００～１１０℃のガラス転移温度を有する。いくつかの実施形態において、当該医薬混合物は、２０～４０部、好ましくは２０～３５部、より好ましくは２２～３３部のコポビドンを含む。

【0091】

いくつかの実施形態において、当該押出混合物は、重量部で、（ａ）１部の式（Ｉ）化合物及び（ｂ）３～４０部のヒドロキシプロピルメチルセルロースであって、ガラス転移温度が９０～１３０℃であるものを含む。式（Ｉ）化合物は、溶媒又は結晶水を含まない形態である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物は、非晶質形態であり、溶媒又は結晶水を含まない。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物は、水和物又は溶媒和物の形態である。

【0092】

いくつかの実施形態において、当該ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、９０～１２０℃のガラス転移温度を有する。いくつかの実施形態において、当該ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、１００～１２０℃のガラス転移温度を有する。いくつかの実施形態において、当該ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、９０～１１０℃のガラス転移温度を有する。いくつかの実施形態において、当該ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、１００～１１０℃のガラス転移温度を有する。いくつかの実施形態において、当該ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、９００４－６５－３のＣＡＳ番号を有する。いくつかの実施形態において、適切なヒドロキシプロピルメチルセルロースは、Ｔａｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌによって生産された粘度が１５ ｃＰ（ＨＭＥ１５ＬＶ）又は１００ ｃＰ粘度（ＨＭＥ１００ＬＶ）のＡＦＦＩＮＩＳＯＬ（登録商標）である。

【0093】

いくつかの実施形態において、当該押出混合物中の成分（ａ）：（ｂ）の重量比は、１：（９～１５）である。

【0094】

いくつかの実施形態において、当該押出混合物は、（ｃ）０．０３～１０部の前記１種以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、（ｃ）中の１種以上の薬学的に許容される賦形剤は、不揮発性弱酸、中性及び弱酸性無機物及び融点が１３０℃、１２０℃、１１０℃、１００℃、９０℃又は８０℃未満の薬学的に許容される賦形剤からなる群より選ばれる。不揮発性弱酸の例としては、無水クエン酸、クエン酸一水和物及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。中性及び弱酸性無機物の例としては、マンニトール、ラクトース一水和物、無水ラクトース、ソルビトール、無水リン酸水素カルシウム、及びコロイダルシリカが挙げられるが、これらに限定されない。

【0095】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の薬学的に許容される賦形剤は、８０℃未満の融点を有し、ポリエチレングリコール４０００及びポリエチレングリコール６０００などのポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコールスクシナートなどの脂質材料、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ｐ－クレゾール及びビタミンＥなどの抗酸化剤、及びポロキサマー１８８及びツイン８などの表面活性剤からなる群より選ばれる。

【0096】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の薬学的に許容される賦形剤は、８０℃未満の融点を有し、無水クエン酸及びクエン酸一水和物からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、前記１種以上の薬学的に許容される賦形剤は、マンニトール、ラクトース一水和物、無水ラクトース、ソルビトール、無水リン酸水素カルシウム、及びコロイダルシリカからなる群より選ばれる。

【0097】

いくつかの実施形態において、当該押出混合物中の成分（ａ）：（ｂ）：（ｃ）の重量比は、１：（９～１５）：（０．０３～１０）である。いくつかの実施形態において、当該押出混合物中の成分（ａ）：（ｂ）：（ｃ）の重量比は、１：（９～１５）：（０．１～３）である。いくつかの実施形態において、当該押出混合物中の成分（ａ）：（ｂ）：（ｃ）の重量比は、１：（９～１５）：（０．２～２）である。

【0098】

いくつかの実施形態において、当該押出混合物は、重量部で、（ａ）１部の式（Ｉ）化合物、（ｂ）６～２０部のヒドロキシプロピルメチルセルロースであって、ガラス転移温度が１００～１２０℃であるもの、及び（ｃ）不揮発性弱酸、中性無機物、弱酸性無機物及び融点が８０℃未満の他の薬学的に許容される賦形剤からなる群より選ばれる０．１～３．０部の前記１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。

【0099】

具体的な実施形態において、当該安定な製剤は、式（Ｉ）化合物を３０±２℃の温度及び６５％±５％の相対湿度で６か月間持続させることを可能にするが、分解生成物の量は０．５ ｗｔ％未満である。

【0100】

（ｂ）追加の治療薬
いくつかの実施形態において、当該医薬組成物は、相乗的に有効な量の式（Ｉ）化合物及び１種以上の追加の治療薬を含む。

【0101】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳＮ）阻害剤、ファルネソイド（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ）Ｘ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストからなる群より選ばれる。具体的な実施形態において、当該固定用量の錠剤は、５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及びラニフィブラノール（ｌａｎｉｆｉｂｒａｎｏｒ）を含有する。

【0102】

さらなる実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、ステアロイルＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）阻害剤及び脂肪酸－胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）アゴニスト、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）類似体及びＧＬＰ－１受容体アゴニスト、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、アデノシンＡ３受容体アゴニスト、アルドステロン（ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ）アンタゴニスト及びミネラルコルチコイド（ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ）アンタゴニスト、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激剤、アミロイド受容体アゴニスト及びカルシトニン受容体アゴニスト、アンジオポエチン関連タンパク質－３阻害剤、抗－ＬＰＳ抗体、頂端側ナトリウム共依存性胆汁酸輸送体阻害剤、生物活性脂質、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト、カスパーゼ阻害剤、カテプシン阻害剤、ケモカイン受容体（ＣＣＲ）アンタゴニスト、ＣＣＲ３ケモカイン調節剤及び食酸性細胞ケモカイン（ｅｏｔａｘｉｎ）２リガンド阻害剤、ジアシルグリセロール－Ｏ－アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤、インスリン、インスリン類似体及びインスリン受容体アゴニスト、インスリン増感剤及びＭＣＨ受容体－１アンタゴニスト、ＮＯＸ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）阻害剤、細胞外マトリックスタンパク質調節剤、線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ－１９）受容体リガンド、ＦＧＦ－２１受容体リガンド、ガレクチン３阻害剤、胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）、ＧＩＰ類似体、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）調節剤、Ｇ－タンパク質共役受容体８４アンタゴニスト、結合組織増殖因子リガンド阻害剤及び遊離脂肪酸受容体１アゴニスト、ハリネズミ細胞シグナル経路阻害剤、インテグリン阻害剤、ケトヘキソキナーゼ阻害剤、ロイコトリエン（ＬＴ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、リポキシゲナーゼ（ＬＯ）阻害剤、リシルオキシダーゼホモログ２阻害剤（ＬＯＸＬ２阻害剤）、メチルＣｐＧ結合タンパク質２調節剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、ｍｉＲＮＡアンタゴニスト、ミトコンドリア担体ファミリー阻害剤、ミトコンドリアリン酸塩担体タンパク質阻害剤、モノクローナル抗体、ミエロペルオキシダーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ調節剤、ＮＡＤ依存性デアセチラーゼ長寿タンパク質（ｓｉｒｔｕｉｎ）刺激剤、５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ ５）阻害剤、ニコチン酸受容体（ＧＰＲ１０９）アゴニスト、核受容体リガンド、Ｐ２Ｙ１３タンパク質アゴニスト、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激剤、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）－２アンタゴニスト、プロテインキナーゼ調節剤、ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤、グルコース輸送ナトリウム（ＳＧＬＴ）１阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、シグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤、ｔｏｌｌ－様受容体２（ＴＬＲ－２）アンタゴニスト、ＴＬＲ－４アンタゴニスト、Ｉ型ナチュラルキラーＴ細胞阻害剤、チロシンキナーゼ受容体（ＲＴＫ）調節剤、尿酸アニオン交換体１阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、血管接着タンパク質－１（ＶＡＰ－１）阻害剤、抗糖尿病薬、抗線維化化合物、抗酸化剤、抗炎症化合物、脂質低下剤、魚油及び魚油誘導体、代謝調節剤及びそれらの類似体並びにポリエチレングリコール化変異体からなる群より選ばれる。

【0103】

ＦＡＳＮ阻害剤の例としては、ＴＶＢ－２６４０、ＴＶＢ－３６６４、ＴＶＢ－３１６６、ＴＶＢ－３１５０、ＴＶＢ－３１９９、ＴＶＢ－３６９３ＢＺＬ－１０１、２－オクタデシン酸、ＭＤＸ－２、Ｆａｓｎａｌｌ、ＭＴ－０６１、Ｇ２８ＵＣＭ、ＭＧ－２８、ＨＳ－１６０、ＧＳＫ－２１９４０６９、ＫＤ－０２３及びシロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）及び以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0104】

【化11】

【0105】

【化12】

【0106】

【化13】

【0107】

【化14】

【0108】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、式（ＩＩ）化合物（ＴＶＢ－２６４０又はベンゾニトリル又は４－［１－［４－シクロブチル－２－メチル－５－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ベンゾイル］－４－ピペリジニル］とも呼ばれる）を含む。

【化15】

【0109】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、式（ＩＩ）化合物からなる。

【0110】

「ＦＸＲアゴニスト」という用語は、ＦＸＲを標的化し、選択的に結合することによって機能し、文献Ｍａｌｏｎｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ． ４３， ｐｐ． ２９７１－２９７４ （２０００）に記載されているアッセイ試験法において、バックグラウンドを少なくとも４０％超えるＦＸＲの活性化をもたらす化合物を指す。ＦＸＲアゴニストの例としては、ＩＮＴ－７６７、オベチコール酸（ＯＣＡ）、ＧＳ－９６７４、ＬＪＮ－４５２又はＬＪＮ４５２、ＬＭＢ７６３、ＥＤＰ－３０５、ＡＫＮ－０８３、ＩＮＴ－７６７、ＧＮＦ－５１２０、ＬＹ２５６２１７５、ＩＮＶ－３３、ＮＴＸ－０２３－１、ＥＰ－０２４２９７、Ｐｘ－１０３及びＳＲ－４５０２３が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、式（ＩＩＩ）化合物である。

【化16】

【0111】

さらなる実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、式（ＩＩＩ）化合物の塩である。さらなる実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、式（ＩＩＩ）化合物のナトリウム塩である。

【0112】

ＰＰＡＲアゴニストの例としては、エラフィブラノール（ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ）、セラデルパー（ｓｅｌａｄｅｐａｒ）、フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、シプロフィブラート（ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）、ペマフィブラート（ｐｅｍａｆｉｂｒａｔｅ）、ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、クロフィブラート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、ビニフィブラート（ｂｉｎｉｆｉｂｒａｔｅ）、クリノフィブラート（ｃｌｉｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、クロフィブル酸（ｃｌｏｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）、ニコフィブラート（ｎｉｃｏｆｉｂｒａｔｅ）、ピリフィブラート（ｐｉｒｉｆｉｂｒａｔｅ）、プラフィブリド（ｐｌａｆｉｂｒｉｄｅ）、ロニフィブラート（ｒｏｎｉｆｉｂｒａｔｅ）、テオフィブラート（ｔｈｅｏｆｉｂｒａｔｅ）、トコフィブラート（ｔｏｃｏｆｉｂｒａｔｅ）、ＳＲ１０１７１、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、重水素化ピオグリタゾン（ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エファツタゾン（ｅｆａｔｕｔａｚｏｎｅ）、ＡＴｘ０８－００１、ＯＭＳ－４０５、ＣＨＳ－１３１、ＴＨＲ－０９２１、ＳＥＲ－１５０－ＤＮ、ＫＤＴ－５０１、ＧＥＤ－０５０７－３４－Ｌｅｖｏ、ＣＬＣ－３００１、ＡＬＬ－４、ＧＷ５０１５１６（Ｅｎｄｕｒａｂｏｌ又は（｛４－［（｛４－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－５－イル｝メチル）チオアルキル］－２－メチルフェノキシ｝酢酸））、ＭＢＸ８０２５（Ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ又は｛２－メチル－４－［５－メチル－２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イルメチルチオアルキル］－フェノキシ｝－酢酸）、ＧＷ０７４２（［４－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－５－チアゾリル］メチル］チオ］－２－メチルフェノキシ］酢酸）、Ｌ１６５０４１、ＨＰＰ－５９３、ＮＣＰ－１０４６、サログリタザール（ｓａｒｏｇｌｉｔａｚａｒ）、アレグリタザール（ａｌｅｇｌｉｔａｚａｒ）、ムラグリタザール（ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）、テサグリタザール（ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）、ＤＳＰ－８６５８、Ｔ９１３６５９、共役リノール酸（ＣＬＡ）、Ｔ３Ｄ－９５９、ＩＶＡ３３７（ラニフィブラノール）、ＴＴＡ（テトラデシルチオ酢酸）、ババキニン（Ｂａｖａｃｈｉｎｉｎ）、ＧＷ４１４８、ＧＷ９１３５、ＧＷ ９５７８、ＧＷ ７６４７、ＧＷ５９０７３５、ＧＦＴ５０５、ＩＮＴ１３１、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ＧＷ６７７９６４、ＤＲＬ－６０５、ＧＷ２５０１９、ベザフィブラート（Ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）、ロベグリタゾン（Ｌｏｂｅｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＣＳ０３８、チアゾリジンジオン類（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ）及びグリタゾン類（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、例えば、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、バラグリタゾン（ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、リボグリタゾン（ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロベグリタゾン（ｌｏｂｅｇｌｉｔａｚｏｎｅ）及びネトグリタゾン（ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0113】

ＳＣＤ１阻害剤及びＦＡＢＡＣの例としては、リナロールが挙げられるが、これらに限定されない。

【0114】

ＶＤＲアゴニストの例としては、ビタミンＤ前駆体（プロドラッグ）、ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体及びそれらの生体内誘導リガンドがＶＤＲの活性化を媒介する活性代謝産物、例えばカルシフェロール（ｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）、アルファカルシドール（ａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ）、１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ３、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、カルシトリオール、ビタミンＤ４、ビタミンＤ５、ジヒドロステロール、カルシポトリオール、タカルシトール、１，２４－ジヒドロキシビタミンＤ３及びパリカルシフェロール（ｐａｒｉｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0115】

ＧＬＰ－１類似体及びＧＬＰ－１受容体アゴニストの例としては、アルビグルチド（ａｌｂｉｇｌｕｔｉｄｅ）、デュラグルチド（ｄｕｌａｇｌｕｔｉｄｅ）、エフペグレナチド（ｅｆｐｅｇｌｅｎａｔｉｄｅ）、エキセナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）／エキセンディン（ｅｘｅｎｄｉｎ）－４、タスポグルチド（ｔａｓｐｏｇｌｕｔｉｄｅ）、リキシセナチド（ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ）、リラグルチド（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）、リキシセナチド（ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ）、ロキセナチド（ｌｏｘｅｎａｔｉｄｅ）、セマグルチド（ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ）、ＢＲＸ－０５８５、ＣＪＣ－１１３４－ＰＣ（ヒトアルブミンとコンジュゲートされたエキセンディン－４）、ＬＹ３２９８１７６、ＬＹ－３３０５６７７、ＭＫＣ－２５３、ＤＬＰ－２０５、ＯＲＭＤ－０９０１及びオキシントモジュリン（ｏｘｙｎｔｏｍｏｄｕｌｉｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0116】

アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤の例としては、ＧＳ－０９７６、ＮＤ－６５４、ＡＣ－８６３２、ＰＦ０５２２１３０４、ＣＰ６４０１８６、ジカルベン（Ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）、ＭＫ－４０７４及びＰＦ０５１７５１５７が挙げられるが、これらに限定されない。

【0117】

アデノシンＡ３受容体アゴニストの例としては、２－（１－ヘキシニル）－Ｎ－メチルアデノシン、ピクリデノソン（ｐｉｃｌｉｄｅｎｏｓｏｎ）ＣＦ－１０１（ＩＢ－ＭＥＣＡ）、ナモデノソン（ｎａｍｏｄｅｎｏｓｏｎ）ＣＦ－１０２、２－ＣＩ－ＩＢ－ＭＥＣＡ、ＣＰ－５３２００３、イノシン、ＬＵＦ－６０００及びＭＲＳ－３５５８が挙げられるが、これらに限定されない。

【0118】

アルドステロンアンタゴニスト及びミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストの例としては、アパラレノン（ａｐａｒａｒｅｎｏｎｅ）（ＭＴ ３９９５）、アミロリド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）、スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、エプレレノン（ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ）、カンレノン（ｃａｎｒｅｎｏｎｅ）及びカンレノ酸カリウム、プロゲステロン、ドロスピレノン（ｄｒｏｓｐｉｒｅｎｏｎｅ）、ゲストデン（ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ）及びベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0119】

ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激剤の例としては、ＰＸＬ－７７０、ＭＢ－１ １０５５ Ｄｅｂｉｏ－０９３０Ｂメトホルミン、ＣＮＸ－０１２、Ｏ－３０４、マンギフェリンカルシウム塩、エルトロンボパグ（ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ）、カロトキシマブ（ｃａｒｏｔｏｘｉｍａｂ）及びイメグリミン（Ｉｍｅｇｌｉｍｉｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0120】

アミロイド受容体アゴニスト及びカルシトニン受容体アゴニストの例としては、ＫＢＰ－０４２及びＫＢＰ－０８９が挙げられるが、これらに限定されない。

【0121】

アンジオポエチン関連タンパク質－３阻害剤の例としては、ＡＲＯ－ＡＮＧ３、ＩＯＮＩＳ－ＡＮＧＧＰＴＬ３－ＬＲｘ又はＡＫＣＥＡ－ＡＮＧＰＴＬ３ＬＲｘ、エビナクマブ（ｅｖｉｎａｃｕｍａｂ）及びＡＬＮ－ＡＮＧが挙げられるが、これらに限定されない。

【0122】

頂端側ナトリウム共依存性胆汁酸輸送体阻害剤の例としては、Ａ－４２５０、ボリキシバット（ｖｏｌｉｘｉｂａｔ）、マラリキシバット（ｍａｒａｌｉｘｉｂａｔ）前駆体ＳＨＰ－６２５、ＧＳＫ－２３３０６７２、エロビキシバット（ｅｌｏｂｉｘｉｂａｔ）及びＣＪ－１４１９９が挙げられるが、これらに限定されない。

【0123】

胆汁酸の例としては、オベチコール酸（ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）（ＯＣＡ）及びＵＤＣＡ、ノルウルソデオキシコール酸（ｎｏｒｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）及びウルソデオキシコール酸（ｕｒｓｏｄｉｏｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0124】

生物活性脂質の例としては、５－ヒドロキシエイコサペンタエン酸（１５－ＨＥＰＥ，ＤＳ－１０２）、不飽和脂肪酸例えば２５－アラキドン酸（ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、エイコサペンテン酸エチル（ｉｃｏｓａｐｅｎｔｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）、エイコサペンタエン酸（ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｎｅｏｉｃ ａｃｉｄ）及びドコサヘキサエン酸（ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0125】

カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストの例としては、ナマシズマブ、ＧＲＣ－１０８０１、ＭＲＩ－１５６９、ＭＲＩ－１８６７、ＤＢＰＲ－２１ １、ＡＭ－６５２７：ＡＭ－６５４５、ＮＥＳＳ－１ １－ＳＭ、ＣＸＢ－０２９、ＧＣＣ－２６８０、ＴＭ－３８８３７、Ｏｒｇ－５０１８９、ＰＦ－５１４２７３、ＢＭＳ－８１２２０４、ＺＹＯ－１、ＡＺＤ－２２０７、ＡＺＤ－１ １７５、オテナバント（ｏｔｅｎａｂａｎｔ）、イビピナバント（ｉｂｉｐｉｎａｂａｎｔ）、スリナバント（ｓｕｒｉｎａｂａｎｔ）、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、ドリナバント（ｄｒｉｎａｂａｎｔ）、ＳＬＶ－３２６、Ｖ－２４３４３及びＯ－２０９３が挙げられるが、これらに限定されない。

【0126】

カスパーゼ（ｃａｓｐａｓｅ）阻害剤の例としては、エムリカサン（ｅｍｒｉｃａｓａｎ）、ベルナカサン（ｂｅｌｎａｃａｓａｎ）、ニボカサン（ｎｉｖｏｃａｓａｎ）、ＩＤＮ－７３１４、Ｆ－５７３、ＶＸ－１６６、ＹＪＰ－６０１０７、ＭＸ－１ １２２、ＩＤＮ－６７３４、ＴＬＣ－１４４、ＳＢ－２３４４７０、ＩＤＮ－１９６５、ＶＸ－７９９、ＳＤＺ－２２０－９７６及びＬ－７０９０４９が挙げられるが、これらに限定されない。

【0127】

カテプシン（ｃａｔｈｅｐｓｉｎ）阻害剤の例としては、ＶＢＹ－３７６、ＶＢＹ－８２５、ＶＢＹ－０３６、ＶＢＹ－１２９、ＶＢＹ－２８５、Ｏｒｇ－２１９５１７、ＬＹ３０００３２８、ＲＧ－７２３６及びＢＦ／ＰＣ－１８が挙げられるが、これらに限定されない。

【0128】

ＣＣＲアンタゴニストの例としては、セニクリビロック（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）などのＣＣＲ２／５アンタゴニスト、ＰＧ－０９２、ＲＡＰ－３１０、ＩＮＣＢ－１０８２０、ＲＡＰ－１０３、ＰＦ－０４６３４８１７及びＣＣＸ－８７２が挙げられるが、これらに限定されない。

【0129】

ＣＣＲ３ケモカイン調節剤及びエオタキシン（ｅｏｔａｘｉｎ）２リガンド阻害剤の例としては、ベルティリムマブ（ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）、ＣＭ－１０１（ヒト化）、ＣＭ－１０２及びＲＮＳ－６０が挙げられるが、これらに限定されない。

【0130】

ＤＧＡＴ阻害剤の例としては、ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２ＲＸ（以前はＩＳＩＳ－ＤＧＡＴ２Ｒｘ）、ＬＹ－３２０２３２８、ＢＨ－０３００４、ＫＲ－６９５３０、ＯＴ－１３５４０、ＡＺＤ－７６８７、ＰＦ－０６８６５５７１、ＰＦ－０６４２４４３９及びＡＢＴ－０４６が挙げられるが、これらに限定されない。

【0131】

ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤の例としては、エポグリプチン（ｅｖｏｇｌｉｐｔｉｎ）、ビルダグリプチン（ｖｉｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、フォタグリプチン（ｆｏｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、サキサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、チログリプチン（ｔｉｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、アナグリプチン（ａｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、レタグリプチン（ｒｅｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、メログリプチン（ｍｅｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、ゴソグリプチン（ｇｏｓｏｇｌｉｐｔｉｎ）、トレラグリプチン（ｔｒｅｌａｇｌｉｐｔｉｎ）、テネリグリプチン（ｔｅｎｅｌｉｇｌｉｐｔｉｎ）、デュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン（ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、ゲミグリプチン（ｇｅｍｉｇｌｉｐｔｉｎ）、ヨーグリプチン（ｙｏｇｌｉｐｔｉｎ）、βグリプチン（ｂｅｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、イミグリプチン（ｉｍｉｇｌｉｐｔｉｎ）、オマリグリプチン（ｏｍａｒｉｇｌｉｐｔｉｎ）、ビルダグリプチン（ｖｉｄａｇｌｉｐｔｉｎ）及びデナグリプチン（ｄｅｎａｇｌｉｐｔｉｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0132】

インスリン、インスリン類似体及びインスリン受容体アゴニストの例としては、Ｈｕｍｕｌｉｎ（登録商標） Ｒ、インスリン リスプロ（ｉｎｓｕｌｉｎ ｌｉｓｐｒｏ）（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））、インスリン アスパルト（ｉｎｓｕｌｉｎ ａｓｐａｒｔ）（Ｎｏｖｏｌｏｇ（登録商標））、インスリン グルリジン（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）（Ａｐｉｄｒａ（登録商標））、速効型インスリン亜鉛（Ｐｒｏｍｐｔ ｉｎｓｕｌｉｎ ｚｉｎｃ）（Ｓｅｍｉｌｅｎｔｅ（登録商標））、インスリン グラルギン（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌａｒｇｉｎｅ）（Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））、インスリン デテミル（ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｔｅｍｉｒ）（Ｌｅｖｅｍｉｒ（登録商標））、イソファンインスリン（Ｉｓｏｐｈａｎｅ ｉｎｓｕｌｉｎ）、インスリン亜鉛（ｉｎｓｕｌｉｎ ｚｉｎｃ）（Ｌｅｎｔｅ（登録商標））、持続型インスリン亜鉛（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｚｉｎｃ）（Ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅ（登録商標））、インスリン デグルデク（ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｇｌｕｄｅｃ）、Ｅｘｕｂｅｒａ（登録商標）及びＡｆｒｅｚｚａ（登録商標）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0133】

インスリン増感剤及びＭＣＨ受容体アンタゴニストの例としては、ＭＳＤＣ－０６０２ｋ、ＭＳＤＣ－０６０２、ＣＳＴＩ－１００及びＡＭＲＩが挙げられるが、これらに限定されない。

【0134】

ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）阻害剤の例としては、ＡＳ２８７０、ＶＡＳ３９４７、フェノチアジン誘導体、ペルヘキシリン（ｐｅｒｈｅｘｉｌｉｎｅ）、プルンバギン（ｐｌｕｍｂａｇｉｎ）、ＭＬ０９０、３－メチル－１－フェニル－２－ピラゾリン、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ＧＳＫ２７９５０３９、ＧＫＴ１３７８３１（ｓｅｔａｎａｘｉｂ）及びペプチドｔａｔ－ｇｐ９１ｄｓが挙げられるが、これらに限定されない。

【0135】

細胞外マトリックスタンパク質調節剤の例としては、ＣＮＸ－０２４、ＣＮＸ－０２５及びＳＢ－０３０が挙げられるが、これらに限定されない。

【0136】

フラクタルカイン（Ｆｒａｃｔａｌｋｉｎｅ）リガンド阻害剤の例としては、Ｅ－６０１ １及びＫＡＮ－０４００５６７が挙げられるが、これらに限定されない。

【0137】

ＦＧＦ－１９受容体リガンドの例としては、ＮＧＭ－２８２が挙げられるが、これらに限定されない。

【0138】

ＦＧＦ－２１受容体リガンドの例としては、ＰＥＧ－ＦＧＦ２１（以前はＢＭＳ－９８６０３６）、ＹＨ－２５３４８、ＢＭＳ－９８６１７１、ＹＨ－２５７２３、ＬＹ－３０２５８７６及びＮＮＣ－０１９４－０４９９が挙げられるが、これらに限定されない。

【0139】

ガレクチン（ｇａｌｅｃｔｉｎ）３阻害剤の例としては、ＧＲ－ＭＤ－０２、ＴＤ－１３９、ＡＮＧ－４０２１、ガレクチン－３Ｃ、ＬＪＰＣ－２０１、ＴＦＤ－１００、ＧＲ－ＭＤ－０３、ＧＲ－ＭＤ－１４、ＧＭ－ＭＤ－０１、ＧＭ－ＣＴ－０１、ＧＭ－ＣＴ－０２、Ｇａｌ－１００及びＧａｌ－２００が挙げられるが、これらに限定されない。

【0140】

Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）調節剤の例としては、ＣＮＸ－０２３が挙げられるが、これらに限定されない。

【0141】

Ｇタンパク質共役受容体８４アンタゴニスト（ＧＰＲ８４アンタゴニスト）、結合組織増殖因子リガンド阻害剤及び遊離脂肪酸受容体１アゴニスト（ＦＦＡＲ１アゴニスト）の例としては、ＰＢＩ－４０５０、ＰＢＩ－４２６５、ＰＢＩ－４２８３及びＰＢＩ－４２９９が挙げられるが、これらに限定されない。

【0142】

ハリネズミ（Ｈｅｄｇｅｈｏｇ）細胞シグナル経路阻害剤の例としては、ビスモデギブ（Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、ＴＡＫ－４４１、ＩＰＩ－９２６、サリデギブ（Ｓａｒｉｄｅｇｉｂ）、ソニデジブ（Ｓｏｎｉｄｅｇｉｂ）／エリスモデギブ（Ｅｒｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、ＢＭＳ－８３３９２３／ＸＬ１３９、ＰＦ－０４４４９９１３、タラデギブ（Ｔａｌａｄｅｇｉｂ）／ＬＹ２９４０６８０、ＥＴＳ－２４００、ＳＨＲ－１５３９及びＣＵＲ６１４１４が挙げられるが、これらに限定されない。

【0143】

回腸ナトリウム－胆汁酸共輸送体阻害剤の例としては、Ａ－４２５０、ＧＳＫ－２３３０６７２、ボリキシバット（ｖｏｌｉｘｉｂａｔ）、ＣＪ－１４１９９及びエロビキシバット（ｅｌｏｂｉｘｉｂａｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0144】

免疫調節剤の例としては、ＰＢＩ－４０５０、ＰＢＩ－４２６５、ＰＢＩ－４２８３、ＰＢＩ－４２９９及びＡＩＣ－６４９が挙げられるが、これらに限定されない。

【0145】

インテグリン阻害剤の例としては、ＰｒｏＡｇｉｏ及びＧＳＫ－３００８３４８が挙げられるが、これらに限定されない。

【0146】

ケトヘキソキナーゼ阻害剤の例としては、ＪＮＪ－２８１６５７２２、ＪＮＪ－４２０６５４２６、ＪＮＪ－４２１５２９８１、ＪＮＪ－４２７４０８１５、ＪＮＪ－４２７４０８２８及びＰＦ－０６８３５９１９が挙げられるが、これらに限定されない。

【0147】

ロイコトリエン／ホスホジエステラーゼ／リポキシゲナーゼ阻害剤の例としては、チペルカスト（ｔｉｐｅｌｕｋａｓｔ）（以前はＭＮ－００１）、トメルカスト（ｔｏｍｅｌｕｋａｓｔ）、スルカスト（ｓｕｌｕｋａｓｔ）、マシルカスト（ｍａｓｉｌｕｋａｓｔ）、ザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）、プランルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、モンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）、ゲミルカスト（ｇｅｍｉｌｕｋａｓｔ）、ベルルカスト（ｖｅｒｌｕｋａｓｔ）、アカルカスト（ａｋｌｕｋａｓｔ）、ポビルカスト（ｐｏｂｉｌｉｋａｓｔ）、シナルカスト（ｃｉｎａｌｕｋａｓｔ）及びイラルカスト（ｉｒａｌｕｋａｓｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0148】

リシルオキシダーゼホモログ２阻害剤の例としては、ラパポート（Ｒａｐｐａｐｏｒｔ）、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ、Ｐｈａｒｍａｘｉｓ、ＡＢ－００２３、Ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ、ＰＸＳ－５３８２Ａ及びＰＸＳ－５３３８が挙げられるが、これらに限定されない。

【0149】

マクロライド系薬剤の例としては、ソリスロマイシン、アジスロマイシン及びエリスロマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0150】

マクロファージマンノース受容体調節剤の例としては、ＡＢ－００２３、ＭＴ－１００１、［１８Ｆ］ＦＢ１８ｍＨＳＡ、Ｘｅｍｙｓ、テクネチウムＴｃ ９９ｍティルマノセプト及びＣＤＸ－１３０７が挙げられるが、これらに限定されない。

【0151】

メチルＣｐＧ結合タンパク質２調節剤及びトランスグルタミナーゼ阻害剤の例としては、システアミン、ＥＣシステアミン、腸溶コーティングシステアミン酒石酸塩、システアミン酒石酸塩（腸溶コーティング）、Ｂｅｎｎｕ、システアミン酒石酸エステル（腸溶コーティング）、Ｒａｐｔｏｒ、システアミン酒石酸、ＤＲシステアミン、徐放性腸溶コーティング酒石酸システアミン、メルカプタミン（ｍｅｒｃａｐｔａｍｉｎｅ）、メルカプタミン（腸溶コーティング）、Ｂｅｎｎｕ、メルカプタミン（腸溶コーティング）、Ｒａｐｔｏｒ、ＲＰ－１０３、ＲＰ－１０４、ＰＲＯＣＹＳＢＩ及びメルカプタミン（腸溶コーティング）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0152】

ｍｉＲＮＡアンタゴニストの例としては、ＲＧ－１２５（以前はＡＺＤ４０７６）、ＲＧＬＳ－５０４０、ＲＧ－１０１、ＭＧＮ－５８０４及びＭＲＧ－２０１が挙げられるが、これらに限定されない。

【0153】

メタロプロテイナーゼ－９（ＭＭＰ－９）刺激剤の例としては、エラスチンＡｂのＭＭＰ－９刺激剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0154】

ミトコンドリア担体ファミリー阻害剤及びミトコンドリアリン酸担体タンパク質阻害剤の例としては、ＴＲＯ－１９６２２、Ｔｒｏｐｈｏｓ、オレソキシム（ｏｌｅｓｏｘｉｍｅ）、ＲＧ－６０８３又はＲＯ－７０９０９１９が挙げられるが、これらに限定されない。

【0155】

ミエロペルオキシダーゼ阻害剤の例としては、ＰＦ－０６６６７２７２が挙げられるが、これらに限定されない。

【0156】

モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の例としては、ベルティリムマブ（ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）、ＮＧＭ－３１３、ＩＬ－２０標的－ｍＡｂｓ、フレソリムマブ（ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）（抗－ＴＧＦ３）（以前はＧＣ１００８）、チモルマブ（ｔｉｍｏｌｕｍａｂ）（以前はＢＴＴ－１０２３）、ナマシズマブ（ｎａｍａｃｉｚｕｍａｂ）、オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）ベバシズマブ、レブリキズマブ（ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ）、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、イネビリズマブ（ｉｎｅｂｉｌｉｚｕｍａｂ）、抗－ＩＬ２０抗体、抗－ＴＧＦ３抗体、抗０ＣＤ３抗体、抗－ＬＯＸＬ２抗体及び抗－ＴＮＦ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0157】

ｍＴＯＲ調節剤の例としては、ＳＶＰ－シロリムスと共投与されるＭＳＤＣ－０６０２及びＡＡＶ遺伝子療法が挙げられるが、これらに限定されない。

【0158】

ＮＡＤ－依存性デアセチラーゼ長寿タンパク質刺激剤の例としては、ＰＤＥ５阻害剤は、ＮＳ－０２００を含むが、これに限定されない。

【0159】

ＮＦ－κＢ阻害剤の例としては、ＬＣ－２８０１２６が挙げられるが、これに限定されない。

【0160】

ニコチン酸受容体（ＧＰＲ１０９）アゴニストの例としては、ＡＲＩ－３０３７ＭＯ、ＭＭＦ、ＬＵＦ ６２８３、アシフラン（Ａｃｉｆｒａｎ）、ＩＢＣ ２９３、ＭＫ－１９０３、ＧＳＫ２５６０７３、ＭＫ－６８９２、ＭＫ－０３５４、ＳＬｘ－４０９０、ロミタピド（ｌｏｍｉｔａｐｉｄｅ）、レキシブリン（ｌｅｘｉｂｕｌｉｎ）、アパベタロン（ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ）、アシフラン（ａｃｉｆｒａｎ）、ラロピプラント（ｌａｒｏｐｉｐｒａｎｔ）、ダポリナド（ｄａｐｏｒｉｎａｄ）、アナセトラピブ（ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ）、ＩＮＣＢ－１９６０２、ＳＴ－０７－０２、ロメフロキサシン（ｌｏｍｅｆｌｏｘａｃｉｎ）、ニコチン酸（Ｎｉａｃｉｎ）及び制御放出／ラロピプラントが挙げられるが、これらに限定されない。

【0161】

核受容体リガンドの例としては、ＤＵＲ－９２８が挙げられるが、これに限定されない。

【0162】

Ｐ２Ｙ１３タンパク質アゴニストの例としては、ＣＥＲ－２０９が挙げられるが、これに限定されない。

【0163】

ＰＤＧＦＲ調節剤の例としては、ＢＯＴ－５０１及びＢＯＴ－１９１が挙げられるが、これらに限定されない。

【0164】

フェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激剤の例としては、Ｐｅｇｖａｌａｓｅ、サプロプテリン（ｓａｐｒｏｐｔｅｒｉｎ）、ＡＡＶ－ＰＡＨ、ＣＤＸ－６１１４、セパプテリン（Ｓｅｐａｐｔｅｒｉｎ）、ＲＭＮ－１６８、ＡＬＴＵ－２３６、ＥＴＸ－１０１、ＨｅｐａＳｔｅｍ、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）及びアルプロスタジル（ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0165】

プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）－２アンタゴニストの例としては、ＰＺ－２３５及びＮＰ－００３が挙げられるが、これらに限定されない。

【0166】

プロテインキナーゼ調節剤の例としては、ＣＮＸ－０１４、ＭＢ－１ １０５５、ＡＬＦ－１、マンギフェリン（ｍａｎｇｉｆｅｒｉｎ）、アンレキサノクス（ａｍＬｅｘａｎｏｘ）、ＧＳ－４４４２１７、ＲＥＧ－１０１及びバリンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0167】

Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤の例としては、ＫＤ－０２５、ＴＲＸ－１０１、ＢＡ－１０４９、ＬＹＣ－５３９７６、ＩＮＳ－１ １７５４８及びＲＫＩ－１４４７が挙げられるが、これらに限定されない。

【0168】

シグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤の例としては、セロンセルチブ（ｓｅｌｏｎｓｅｒｔｉｂ）（以前のＧＳ－４９９７）が挙げられるが、これに限定されない。

【0169】

ナトリウム－グルコース輸送（ＳＧＬＴ）１阻害剤の例としては、ＬＸ－４２１２／ＬＸ－４２１ １／ソタグリフロジン（ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ＳＡＲ－４３９９５４、ＬＩＫ－０６６（リコグリフロジン（Ｌｉｃｏｇｌｉｆｏｚｉｎ））、ＬＸ－２７６１、ＧＳＫ－１６１２３５、ＬＰ－９２５２１９、ＫＧＡ－２７２７、ＳＡＲ－７２２６、ＳＡＲ－４７４８３２、ＳＹ－００８及びＡＶＸ－３０３０が挙げられるが、これらに限定されない。

【0170】

ナトリウム－グルコース輸送（ＳＧＬＴ）２阻害剤の例としては、レモグリフロジン（ｒｅｍｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ダパグリフロジン（ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、エンパグリフロジン（ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、エルツグリフロジン（ｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ソタグリフロジン（ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、イプラグリフロジン（ｉｐｒａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ティアナグリフロジン（ｔｉａｎａｇｈｆｌｏｚｉｎ）、カナグリフロジン（ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、トホグリフロジン（ｔｏｆｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ジャナグリフロジン（ｊａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ベサグリフロジン（ｂｅｘａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ルセオグリフロジン（ｌｕｓｅｏｇｈｆｌｏｚｉｎ）、セルグリフロジン（ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ＨＥＣ－４４６１６、ＡＳＴ－１９３５及びＰＬＤ－１０１が挙げられるが、これらに限定されない。

【0171】

ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤／脂肪酸－胆汁酸コンジュゲートの例としては、リナロール、ＧＲＣ－９３３２、ステアリルアルコール（ｓｔｅａｍｃｈｏｌ）、ＴＳＮ－２９９８、ＧＳＫ－１９４００２９及びＸＥＮ－８０１が挙げられるが、これらに限定されない。

【0172】

Ｔｏｌｌ－様受容体２及び４（ＴＬＲ－２）アンタゴニストの例としては、ＶＢ－２０１とも呼ばれるＣＩ－２０１が挙げられるが、これに限定されない。

【0173】

Ｔｏｌｌ－様受容体４（ＴＬＲ－４）アンタゴニストの例としては、ナルメフェン（Ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）、ナルメフェンとも呼ばれるＪＫＢ－１２１、Ｍ－６２８１２、レサトルビド（ｒｅｓａｔｏｒｖｉｄ）、ｄｅｎｄｒｏｐｈｉｌｉｎ、ＣＳ－４７７１、ＡｙｕＶ－１、ＡｙｕＶ－２５、ＮＩ－０１０１、ＥＤＡ－ＨＰＶＥ７及びエリトラン（ｅｒｉｔｏｒａｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0174】

Ｉ型ナチュラルキラーＴ細胞阻害剤の例としては、ＧＲＩ－０６２１が挙げられるが、これに限定されない。例となる受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）調節剤としては、ＣＮＸ－０２５、ＫＢＰ－７０１８、ニンテダニブ（ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ）及びソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0175】

尿酸アニオン交換体１阻害剤及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤の例としては、レシヌラド（ｌｅｓｉｎｕｒａｄ）、ＲＬＢＮ－１００１、ベリヌラド（ｖｅｒｉｎｕｒａｄ）、ＫＵＸ－１ １５１及びレシヌラド＋アロプリノールが挙げられるが、これらに限定されない。

【0176】

血管接着タンパク質－１（ＶＡＰ－１）阻害剤の例としては、ＰＸＳ－４７２８Ａが挙げられるが、これに限定されない。

【0177】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、インスリン分泌を増加させる薬物を含む。いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、インスリンに対する標的細胞、組織又は器官の感受性を増加させる薬物を含む。いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、血中グルコースレベルを低下させる薬物を含む。

【0178】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、膵臓β－細胞におけるＡＴＰ－感受性Ｋ＋チャネルの阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、スルホニル尿素を含む。別の実施形態において、当該スルホニル尿素は、トシル尿素（Ｏｒｉｎａｓｅ（登録商標））、アセチルヘキサミド（Ｄｙｍｅｌｏｒ）、トラザミド（Ｔｏｌｉｎａｓｅ（登録商標））、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）（Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ（登録商標））、カルブタミド（ｃａｒｂｕｔａｍｉｄｅ）（Ｇｌｕｃｉｄｏｒａｌ（登録商標））、メタヘキサミド（ｍｅｔａｈｅｘａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）（Ｇｌｕｃｏｔｒｌ（登録商標））、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）又はグリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）（Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ（登録商標））、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）（グルレノルム（Ｇｌｕｒｅｎｏｒｍ））、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）（Ｕｎｉ－Ｄｉａｍｉｃｒｏｎ）、グリボルヌリド（ｇｌｉｂｏｒｎｕｒｉｄｅ）、グリソキセピド（ｇｌｉｓｏｘｅｐｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）（Ａｍａｒｙｌ（登録商標））及びＪＢ２５３（Ｂｒｏｉｃｈｈａｇｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍ． ５， Ａｒｔｉｃｌｅ Ｎｏ． ５１１６ （２０１４））からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、レパグリニド （ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）（Ｐｒａｎｄｉｎ（登録商標））、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）（Ｓｔａｒｌｉｘ（登録商標））、ミチグリニド（ｍｉｔｉｇｌｉｎｉｄｅ）及びリノグリリド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）からなる群より選ばれる１種以上の治療薬を含む。

【0179】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、ＦＦＡ１／ＧＰＲ４０（遊離脂肪酸受容体１）のアゴニストを含む。さらなる実施形態において、前記ＦＦＡ１／ＧＰＲ４０アゴニストは、ファシグリファム（ｆａｓｉｇｌｉｆａｍ）である。

【0180】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４、当技術分野ではＤＰＰ－ＩＶとも呼ばれる）の阻害剤を含む。別の実施形態において、ＤＰＰ－４阻害剤は、ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）（Ｇａｌｖｕｓ（登録商標））、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）（Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標））、サキサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）（Ｏｎｇｌｙｚａ（登録商標））、リナグリプチン（ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ）（Ｔｒａｄｊｅｎｔａ（登録商標））、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、セプタグリプチン（ｓｅｐｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、アナグリプチン（ａｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、ゲミグリプチン（ｇｅｍｉｇｌｉｐｔｉｎ）、テネリグリプチン（ｔｅｎｅｌｉｇｌｉｐｔｉｎ）、カルメグリプチン（ｃａｒｍｅｇｌｉｐｔｉｎ）、ゴソグリプチン（ｇｏｓｏｇｌｉｐｔｉｎ）、デュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、ベルベリン（ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ）及びルペオール（ｌｕｐｅｏｌ）からなる群より選ばれる。

【0181】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、ビグアニドを含む。別の実施形態において、前記ビグアニドは、メトホルミン、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）及びフェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）からなる群より選ばれる。

【0182】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、胆汁酸キレート剤を含む。さらなる実施形態において、当該胆汁酸キレート剤は、陰イオン交換樹脂、第四級アミン（例えば、コレスチラミン又はコレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ））及び回腸胆汁酸輸送体阻害剤からなる群より選ばれる。

【0183】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、グルコース代謝（例えば、グルコースリン酸化）を促進する薬物を含む。一実施形態において、前記少なくとも１種の追加の治療薬は、グルコキナーゼ活性剤である。別の実施形態において、グルコキナーゼ活性剤は、ＷＯ ２０００／０５８２９３に記載されている化合物である。

【0184】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、腸管におけるグルコース吸収を減少させる薬物を含む。一実施形態において、前記少なくとも１種の追加の治療薬は、α－グルコシダーゼ阻害剤である。さらなる実施形態において、α－グルコシダーゼ阻害剤は、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）（Ｇｌｙｓｅｔ（登録商標））、アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）（Ｐｒｅｃｏｓｅ（登録商標））及びボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）からなる群より選ばれる。

【0185】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、胃内容物排出遅延及び／又はグルカゴン抑制薬を含む。一実施形態において、前記少なくとも１種の追加の治療薬は、アミリン又はアミリン類似体である。さらなる実施形態において、当該アミリン類似体は、プラムリンタイド（ｐｒａｍＬｉｎｔｉｄｅ）である。

【0186】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤を含む。さらなる実施形態において、ＭＴＰ阻害剤は、ミダグリゾール（ｍｉｄａｇｌｉｚｏｌｅ）、イサグリドール（ｉｓａｇｌｉｄｏｌｅ）、デリグリドール（ｄｅｒｉｇｌｉｄｏｌｅ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、エファロキサン（ｅｆａｒｏｘａｎ）及びフルパロキサン（ｆｌｕｐａｒｏｘａｎ）からなる群より選ばれる。

【0187】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、１種以上の魚油誘導体を含み、ω－３－脂肪酸エチルエステル、例えば（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）－エイコサ－５，８，１１，１４，１７－ペンタエン酸エチル、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）－ドコサ－４，７，１０，１３，１６，１９－ヘキサエン酸エチル、（７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）－ドコサペンタエン酸エチル、ヘキサデカトリエン酸エチル、α－リノレン酸エチル、（６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）－６，９，１２，１５ステアリドン酸エチル、エイコサトリエン酸エチル、エイコサテトラエン酸エチル、ヘンエイコサペンタエン酸エチル、エイコサペンタエン酸エチル、ヘンエイコサペンタエン酸エチル、テトラコサペンタエン酸エチル及びニシン酸エチルを含むω－３－脂肪酸アルキルエステルを含むが、これに限定されない。他の実施形態において、魚油誘導体は、ω－３－脂肪酸トリグリセリドである。

【0188】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、１種以上の抗糖尿病薬を含み、デュラグルチド、セマグルチド、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、インスリングラルギン、グルカゴンタンパク質（ＧＣＧ）及びそのアゴニストを含むグルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト（ＧＬＰ－１ＲＡ）、及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）アゴニストを含むグレリンアゴニスト、シタグリプチン及びビルダグリプチンを含むジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤、ナトリウム－グルコース共輸送体１及び／又は２の阻害剤（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２及びＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２二重阻害剤）であって、ＳＧＬＴ２阻害剤がダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、リコグリフロジン（ＬＩＫ０６６；二重ＳＧＬＴ１／２）を含むもの、経口インスリン及びその二重又は三重アゴニストを含むが、これらに限定されない。例示的なＧＬＰ－１／ＧＣＧ受容体二重アゴニストは、コタデュチド（ｃｏｔａｄｕｔｉｄｅ）（ＭＥＤＩ０３８２）である。例示的なＧＬＰ－１／ＧＩＰ受容体二重アゴニストは、ＣＴ８６８及びティルゼパチド（ｔｒｉｚｅｐａｔｉｄｅ）（ＬＹ３２９８１７６）を含む。例示的なＧＬＰ－１／ＧＣＧ／ＧＩＰ三重アゴニストは、ＨＭ１５２１１である。例示的なＧＬＰ－１／ＦＧＦ２１二重アゴニストは、ＹＨ２５７２４である。他の抗糖尿病薬は、メトホルミン、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン、並びに類似体、ポリエチレングリコール化変異体及び上記抗糖尿病薬の組合せを含む。

【0189】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、１種以上の抗線維化薬から選ばれ、前記抗線維化薬は、セニクリビロック（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）（ＣＣＲ２／ＣＲ５二重アンタゴニスト）などのＣＣＲ２及び／又はＣＣＲ５アンタゴニスト、セロンセルチブ（ｓｅｌｏｎｓｅｒｔｉｂ）などのアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）などのアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢｓ）、ガルニセルチブ（ｇａｌｕｎｉｓｅｒｉｂ）などのトランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）阻害剤、ＮＧＭ２８２などの線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）及びＦＧＦ１９類似体、ｐｅｇｂｅｌｆｅｒｍｉｎ（ＢＭＳ－９８６０３６）、ＰＦ－０５２３１０２３、ＡＫＲ－００１及びＢＩＯ８９－１００などのＦＧＦ２１及びＦＧＦ２１類似体、ＮＧＭ３１３（ＭＫ－３６５５）及びＢＦＫＢ８４８８Ａなどのアゴニスト抗－ＦＧＦＲ１ｃ／ＫＬＢ抗体、ＩＮＴ－７７７などの武田Ｇタンパク質共役受容体５（ＴＧＲ５）活性化剤、ＲＤＸ８９４０、ベラペクチン（ｂｅｌａｐｅｃｔｉｎ）（ＧＲ－ＭＤ－０２）及びＧＢ１２１１などのガレクチン－３アンタゴニスト、ＮＤ－ＬＯ２－ｓ０２０１ ｓｉＲＮＡなどのＨｓｐ４７アンタゴニスト、シムツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）などの抗－リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ－２）ｍＡｂ、ＩＬ－１１阻害剤、及びその類似体、ポリエチレングリコール化変異体及びそれらの組合せからなる群より選ばれる。

【0190】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、ニンテダニブ及びソラフェニブなどの受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫＩｓ）から選ばれる１種以上の抗線維化薬、アンジオテンシンＩＩ（ＡＴ１）受容体遮断薬、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）阻害剤、又はＴＧＦβ－及びＢＭＰ－活性化経路を妨害しやすい抗線維化化合物であって、潜在的なＴＧＦβ複合体の活性化剤、例えばＭＭＰ２、ＭＭＰ９、ＴＨＢＳ１又は細胞表面インテグリン、ＴＧＦ－β受容体Ｉ型（ＴＧＦＢＲＩ）又はＩＩ型（ＴＧＦＲＩＩ）及びそれらのリガンド、例えばＴＧＦ－β、アクチビン、インヒビン、Ｎｏｄａｌ、抗ミュラー管ホルモン、ＧＤＦｓ及びＢＭＰを含むもの、補助共受容体（ＩＩＩ型受容体とも呼ばれる）、調節性又は阻害性ＳＭＡＤタンパク質を含むＳＭＡＤ依存性古典経路の成分、ＭＡＰＫシグナル伝達、ＴＡＫ１、Ｒｈｏ－様ＧＴＰ酵素シグナル伝達経路、ホスファチジルイノシトール－３キナーゼ／ＡＫＴ経路及びＴＧＦ－β誘導性上皮－間葉転換（ＥＭＴ）過程の各分岐を含むＳＭＡＤ独立又は非古典的経路のメンバー、Ｈｈリガンドを含む古典的及び非古典的なハリネズミ（Ｈｅｄｇｅｈｏｇ）シグナル伝達経路、ＴＧＦ－β信号伝達を受けるものを含む古典的及び非古典的な無翼型（ｗｎｔ）及びＮｏｔｃｈ信号経路阻害剤メンバー、ピルフェニドン（ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）、ニンテダニブ（ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ）、クロストリジウム属細菌コラゲナーゼなどのコラゲナーゼ、ステロイド（リスペリドン、コルチコステロイド、例えばプレドニゾン）、ＢＭＰ９及び／又はＢＭＰ１０アンタゴニスト、γ－インターフェロン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、ペニシラミン、シクロスポリン、コルヒチン、抗胸腺細胞グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｍｏｆｅｔｉｌ）及びヒドロキシクロロキンなどの免疫阻害剤及び／又は抗炎症剤、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン）、ｐ－アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、ジメチルスルホキシド、パンカスパーゼ阻害剤（ｐａｎ ｃａｓｐａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、リラキシン、ＳＭＡＤ７、ＨＧＦ及びＢＭＰ７、及びＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－βＲＩ、ＴＧＦ－βＲ ＩＩ、ＥＧＲ－１及びＣＴＧＦ阻害剤などのＴＧＦ－βシグナル伝達調節剤、サイトカイン及びサイトカイン受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１β、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－１３、ＩＬ－２１、ＩＬ－４Ｒ、ＩＬ－１３Ｒα１、ＧＭ－ＣＳＦ、ＴＮＦα、オンコスタチン（ｏｎｃｏｓｔａｔｉｎ）Ｍ、ＷＩＳＰ－１及びＰＤＧＦｓの阻害剤）、ＩＦＮ－γ、ＩＦＮ－α／β、ＩＬ－１２、ＩＬ－１０、ＨＧＦ、ＣＸＣＬ１０及びＣＸＣＬ１１などのサイトカイン及びケモカイン、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ１２、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ６、ＣＣＬ１７及びＣＣＬ１８の阻害剤を含むケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７、ＣＸＣＲ２及びＣＸＣＲ４の阻害剤を含むケモカイン受容体アンタゴニスト、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４及びＴＬＲ９の阻害剤を含むＴＬＲアンタゴニスト、ＶＥＧＦ－特異的抗体及びアデノシンデアミナーゼ置換療法などの血管生成アンタゴニスト、ＡＮＧ ＩＩのβ遮断薬及び阻害剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）及びアルドステロンを含む抗高血圧薬、ＥＴ－１受容体アンタゴニスト及びボセンタン（ｂｏｓｅｔａｎ）などの血管活性物質、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を含むコラーゲンの合成及び加工のための酵素阻害剤、リツキシマブなどのＢ細胞アンタゴニスト、α１β１及びαｖβ６インテグリンを遮断するインテグリン／接着分子アンタゴニスト、及びインテグリン結合キナーゼの阻害剤、抗ＩＣＡＭ－１又はＶＣＡＭ－１の抗体及び小分子阻害剤、筋線維芽細胞を標的とするアポトーシス促進薬、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９又はＭＭＰ１２のＭＭＰ阻害剤、抗体及び抗ＴＩＭＰ－１の小分子阻害剤からなる群より選ばれる。

【0191】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、ビタミンＥ、グルタチオン（ＧＳＨ）、Ｌ－グルタミル－Ｌ－システイン－グリシン、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、レスベラトロール、シリマリン、メタドキシン、及び類似体、ポリエチレングリコール化変異体及びそれらの組合せを含むが、これらに限定されない抗酸化剤を含む。

【0192】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、ペントキシフェリン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）（ＰＴＸ）などのホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤及び／又は腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）阻害剤、Ｌ－カルニチン（Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ｓｅｌｏｎｃｅｒｔｉｂ、ｔｉｐｅｌｕｋａｓｔ、ビタミンＤ３、Ｇ－タンパク質共役受容体８４（ＧＲＰ８４）、ウルソデオキシコール酸、ＢＩ １４６７３３５（ＰＸＳ－４７２８Ａ）、ＬＪＰ－１５８６及びＬＪＰ－１２０７などの血管接着タンパク質－１（ＶＡＰ－１）／セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）阻害剤、エムリカサン（ｅｍｒｉｃａｓａｎ）及びＧＳ－９４５０などのカスパーゼ阻害剤、ＪＫＢ－１２１などのｔｏｌｌ－様受容体（ＴＬＲ）－４アンタゴニスト、ＮＬＲファミリーのパイリン（ｐｙｒｉｎ）ドメイン３（ＮＬＲＰ３）阻害剤ＭＣＣ９５０などのヌクレオチド結合及びオリゴマー化ドメイン（ＮＯＤ）－様受容体（ＮＬＲ）阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、グルココルチコイド、ＮＳＡＩＤＳ、シクロホスファミド、ニトロソウレア、葉酸類似体、プリン類似体、ピリミジン類似体、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、シクロスポリン（ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）、ミリオシン（ｍｙｒｉｏｃｉｎ）、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、ミコフェノール酸誘導体、フィンゴリモド（ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ）及び他のスフィンゴシン（ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ）－１－リン酸受容体調節剤、炎症誘発性サイトカイン及び炎症誘発性細胞受容体、Ｔ細胞受容体及びインテグリン及びそれらの類似体などの標的に対するモノクローナル及び／又はポリクローナル抗体、そのポリエチレングリコール化変異体、及びそれらの組合せを含むが、これらに限定されない１種以上の抗炎症化合物を含む。

【0193】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、１種以上の脂質低下剤を含み、エゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）及びフルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）などの親油性スタチン、及びロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）及びピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）などの親水性スタチンを含むＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）、ＡＳＣ４１などのステアロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ－１）阻害剤、ＧＳ－０９７６、ＰＦ－０５２２１３０４、ＰＦ－０５１７５１５７、ＮＤＩ－０１０９７６、フィルソコスタット（ｆｉｒｓｏｃｏｓｔａｔ）、ＮＤ－６３０及びＮＤ－６５４などのアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ＰＦ－０６８６５５７１及びＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２ｒｘなどのジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ－２（ＤＧＡＴ－２）阻害剤、ＴＶＢ－２６４０及びＦＴ－４１０１などの脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）阻害剤を含むが、これらに限定されない。

【0194】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、１種以上のアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、アデノシンＡ３受容体アゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト及びミネラルコルチコイドアンタゴニスト、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激因子、アミロイド受容体アゴニスト及びカルシトニン受容体アゴニスト、アンジオポエチン関連タンパク質－３阻害剤、抗－ＬＰＳ抗体、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤、無水ベタイン又はＲＭ－００３、生物活性脂質、カンナビノールＣＢ１受容体アンタゴニスト、二重カンナビノイドＣＢ１受容体／ｉＮＯＳ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、カテプシン阻害剤、ＣＣＲアンタゴニスト、ＣＣＲ３ケモカイン調節剤及び食酸性細胞ケモカイン２リガンド阻害剤、ジアシルグリセロール－Ｏ－アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤、インスリンリガンド及びインスリン受容体アゴニスト、インスリン増感剤及びＭＣＨ受容体－１アンタゴニスト、二重ＮＯＸ １及び４阻害剤などのＮＯＸ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）阻害剤、細胞外マトリックスタンパク質調節剤、ステアロイルＡデサチュラーゼ－１阻害剤／脂肪酸－胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）、脂肪酸シンターゼ阻害剤、組み換え線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ－１９）タンパク質、又はＦＧＦ－１９タンパク質の機能的に操作された変異体などの線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ－１９）受容体リガンド、線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ－２１）タンパク質、又はＦＧＦ－２１タンパク質の機能的に操作された変異体などの線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ－２１）受容体リガンド、ファルネソイド（Ｆａｒｎｅｓｏｉｄ）Ｘ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ガレクチン３阻害剤、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）類似体及びＧＬＰ－１受容体アゴニスト、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）調節剤、Ｇタンパク質共役受容体８４アンタゴニスト、結合組織増殖因子リガンド阻害剤及び遊離脂肪酸受容体１アゴニスト、ハリネズミ細胞シグナル経路阻害剤、インテグリン阻害剤、ケトヘキソキナーゼ阻害剤、ロイコトリエン（ＬＴｙホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｙリポキシゲナーゼ（ＬＯ）阻害剤、リシルオキシダーゼホモログ２阻害剤（ＬＯＸＬ２阻害剤）、マクロライド類、メチルＣｐＧ結合タンパク質２調節剤及びトランスグルタミナーゼ阻害剤、ｍｉＲＮＡアンタゴニスト、ミトコンドリア担体ファミリー阻害剤及びミトコンドリアリン酸担体タンパク質阻害剤、モノクローナル抗体、ミエロペルオキシダーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ調製剤、ＮＡＤ－依存性デアセチラーゼ長寿因子刺激剤、ＰＤＥ ５阻害剤、ニコチン酸受容体（ＧＰＲ１０９）アゴニスト、核受容体リガンド、Ｐ２Ｙ１３タンパク質アゴニスト、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激剤、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）－２アンタゴニスト、プロテインキナーゼ調節剤、Ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤、ナトリウムグルコース輸送（ＳＧＬＴ）１阻害剤、ナトリウムグルコース輸送（ＳＧＬＴ）２阻害剤、ステアロイルＡデサチュラーゼ－１阻害剤、シグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤、甲状腺受容体β（ＴＨＲβ）アゴニスト、Ｔｏｌｌ－様受容体２（ＴＬＲ－２）アンタゴニスト、Ｔｏｌｌ－様受容体４（ＴＬＲ－４）アンタゴニスト、Ｉ型ナチュラルキラーＴ細胞阻害剤、チロシンキナーゼ受容体（ＲＴＫ）調節剤、尿酸アニオン交換剤１阻害剤及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤、血管接着タンパク質－１（ＶＡＰ－１）阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、抗－ＬＰＳ抗体、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤、生物活性脂質、カンナビノールＣＢ１受容体アンタゴニスト、二重カンナビノイドＣＢ１受容体／ｉＮＯＳ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、カテプシン阻害剤、ＣＣＲアンタゴニスト、ジアシルグリセロール－Ｏ－アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤、二重ＮＯＸ １及び４阻害剤などのＮＯＸ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）阻害剤、細胞外マトリックスタンパク質調節剤、ステアロイルＡデサチュラーゼ－１阻害剤／脂肪酸－胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）、ガレクチン３阻害剤、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）類似体、Ｇ－タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）調節剤、インテグリン阻害剤、ロイコトリエン（ＬＴ）／ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）／リポキシゲナーゼ（ＬＯ）阻害剤、マクロライド類、ｍｉＲＮＡアンタゴニスト、モノクローナル抗体、ｒｍＴＯＲ調製剤、核受容体リガンド、Ｐ２Ｙ１３タンパク質アゴニスト、組み換え線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ－１９）タンパク質、又はＦＧＦ－１９タンパク質の機能的に操作された変異体などの線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ－１９）受容体リガンド、線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ－２１）タンパク質又はＦＧＦ－２１タンパク質の機能的に操作された変異体などの線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ－２１）受容体リガンドを含む。

【0195】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、リファキシミン（ｒｉｆａｘｉｍｉｎ）、ノルフロキサシン（ｎｏｒｆｌｏｃａｃｉｎ）及びオーグメンチン（ａｕｇｍｅｎｔｉｎ）などの抗生物質、ＭＯＴＳ－ｃ及びＣＢ４２１１などのミトコンドリア由来ペプチド、ＮＧＭ３９５、ＮＮ－９２１５及び（ＬＡ－ＧＤＦ１５）などの増殖分化因子（ＧＤＦ１５）アゴニスト、スピロノラクトン、エプレレノン（ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ）及びアパラレノン（ａｐａｒａｒｅｎｏｎｅ）（ＭＴ－３９９５）などのミネラルコルチコステロイド受容体アンタゴニスト、レプチン（ｌｅｐｔｉｎ）、アディポレプチン（ａｄｉｐｏｌｅｐｔｉｎ）、メトレレプチン（ｍｅｔｒｅｌｐｔｉｎ）及びオスモチン（ｏｓｍｏｔｉｎ）などのアディポサイトカイン（ａｄｉｐｏｋｉｎｅｓ）、Ａ４２５０及びボリキシバットなどの回腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）／頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送因子（ＡＳＢＴ）阻害剤、レスメチロム（ｒｅｓｍｅｔｉｒｏｍ）（ＭＧＬ－３１９６）などの甲状腺ホルモン受容体－β（ＴＨＲβ）アゴニスト、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）及びサリドマイド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）などのＴＮＦ－α阻害剤、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）などのＩＬ－１受容体アンタゴニスト、ＶＳＬ＃３及びＬ．ラムノサス菌ＧＧなどのプロバイオティクス（ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ）、ミトコンドリア膜輸送タンパク質調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、エストロゲン受容体調節剤、ビシクロール、ドコサヘキサエン酸、酒石酸システアミン、ＰＸＬ０６５（ＤＲＸ－０６５）、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）、ＩＬ－２２、Ｇ－ＣＳＦ、Ｉｍｍ－１２４Ｅ、ピルフェニドン（Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）、ニンテダニブ（ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ））及び／又は線維芽細胞増殖因子受容体アンタゴニスト、及び／又はそれからのクロストリジウム属細菌コラゲナーゼ類似体などのコラゲナーゼ、そのポリエチレングリコール化変異体、及びそれらの組合せを含む。

【0196】

（ｃ）単位用量
本明細書に記載の組成物は、好ましくは、単位剤形で提供される。本明細書で用いられるように、「単位剤形」は、良好な医療実践に従い、単回用量で被験者に投与するのに適した一定量の化合物を含む組成物を指す。しかしながら、単回又は単位剤形の調製は、その剤形が１日１回又は治療コースごとに１回投与されることを意味しない。単位剤形は、単一の１日用量又は分割サブ用量を含んでもよく、ここでいくつかの単位剤形は、１日用量を完了するために１日の間に投与される。本願によれば、単位剤形は、１日に１回よりも多く又は少なく投与してもよく、治療の間に１回よりも多く投与してもよい。そのような剤形は、経口、非腸管投与を含む、その製剤と一致する任意の方式で投与されてもよく、ある期間（例えば、約３０分～約２～６時間）にわたって注入の形態で投与されてもよい。単回投与が特に考慮されるが、本明細書に記載される方法に従って投与される組成物はまた、連続注入として、又は埋め込み型注入ポンプによって投与されてもよい。

【0197】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物の単位用量は、１ ｍｇ、２．５ ｍｇ、５ ｍｇ、７．５ ｍｇ、１０ ｍｇ、１２．５ ｍｇ、１５ ｍｇ又は２０ ｍｇである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）化合物の単位用量は、１２．５ ｍｇ、２５ ｍｇ、５０ ｍｇ、７５ ｍｇ、１００ ｍｇ、１５０ ｍｇ、２００ ｍｇ、２５０ ｍｇ又は３００ ｍｇである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）化合物の単位用量は、２．５ ｍｇ、５ ｍｇ、１０ ｍｇ、２０ ｍｇ、３０ ｍｇ、４５ ｍｇ、６０ ｍｇ、７５ ｍｇ又は１００ ｍｇである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）化合物は、塩の形態で存在する。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）化合物は、ナトリウム塩の形態で存在する。

【0198】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）化合物は、固定用量の錠剤又はカプセルで共に投与される。いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、１～２５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び２５～３００ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、５～１５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び２５～１５０ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する。

【0199】

いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、２．５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び１２．５ ｍｇ、２５ ｍｇ、３７．５ ｍｇ、５０ ｍｇ、６２．５ ｍｇ、７５ ｍｇ、１００ ｍｇ、１５０ ｍｇ、２００ ｍｇ、２５０ ｍｇ又は３００ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び１２．５ ｍｇ、２５ ｍｇ、３７．５ ｍｇ、５０ ｍｇ、６２．５ ｍｇ、７５ ｍｇ、１００ ｍｇ、１５０ ｍｇ、２００ ｍｇ、２５０ ｍｇ又は３００ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、７．５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び１２．５ ｍｇ、２５ ｍｇ、３７．５ ｍｇ、５０ ｍｇ、６２．５ ｍｇ、７５ ｍｇ、１００ ｍｇ、１５０ ｍｇ、２００ ｍｇ、２５０ ｍｇ又は３００ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、１０ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び１２．５ ｍｇ、２５ ｍｇ、３７．５ ｍｇ、５０ ｍｇ、６２．５ ｍｇ、７５ ｍｇ、１００ ｍｇ、１５０ ｍｇ、２００ ｍｇ、２５０ ｍｇ又は３００ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、１２．５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び１２．５ ｍｇ、２５ ｍｇ、３７．５ ｍｇ、５０ ｍｇ、６２．５ ｍｇ、７５ ｍｇ、１００ ｍｇ、１５０ ｍｇ、２００ ｍｇ、２５０ ｍｇ又は３００ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、１５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び１２．５ ｍｇ、２５ ｍｇ、３７．５ ｍｇ、５０ ｍｇ、６２．５ ｍｇ、７５ ｍｇ、１００ ｍｇ、１５０ ｍｇ、２００ ｍｇ、２５０ ｍｇ又は３００ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する。

【0200】

具体的な実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、２．５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び２５ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する。具体的な実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、２．５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び５０ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する。具体的な実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、２．５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び７５ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する。

【0201】

具体的な実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び２５ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する。具体的な実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び５０ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する。具体的な実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び７５ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する。

【0202】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）及び式（ＩＩＩ）化合物は、固定用量の錠剤又はカプセルで共に投与される。いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、１～２５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び５～１００ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、２．５～１０ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び５～６０ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）化合物は、塩の形態で前記固定用量の錠剤又はカプセルに存在する。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）化合物は、ナトリウム塩の形態で存在する。

【0203】

いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、２．５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び５ ｍｇ、１０ ｍｇ、２０ ｍｇ、３０ ｍｇ、４５ ｍｇ又は６０ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び５ ｍｇ、１０ ｍｇ、２０ ｍｇ、３０ ｍｇ、４５ ｍｇ又は６０ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、７．５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び５ ｍｇ、１０ ｍｇ、２０ ｍｇ、３０ ｍｇ、４５ ｍｇ又は６０ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、１０ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び５ ｍｇ、１０ ｍｇ、２０ ｍｇ、３０ ｍｇ、４５ ｍｇ又は６０ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、１２．５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び５ ｍｇ、１０ ｍｇ、２０ ｍｇ、３０ ｍｇ、４５ ｍｇ又は６０ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、１５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び５ ｍｇ、１０ ｍｇ、２０ ｍｇ、３０ ｍｇ、４５ ｍｇ又は６０ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）化合物は、塩の形態で前記固定用量の錠剤又はカプセルに存在する。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）化合物は、ナトリウム塩の形態で存在する。

【0204】

具体的な実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、２．５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び１０ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物を含有する。具体的な実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、２．５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び２０ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物を含有する。具体的な実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、２．５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び３０ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）化合物は、塩の形態で固定用量の錠剤又はカプセルに存在する。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）化合物は、ナトリウム塩の形態で存在する。

【0205】

具体的な実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び１０ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物を含有する。具体的な実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び２０ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物を含有する。具体的な実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び３０ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）化合物は、塩の形態で固定用量の錠剤又はカプセルに存在する。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）化合物は、ナトリウム塩の形態で存在する。

【0206】

いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、（１）ホットメルト押出によって式（Ｉ）化合物の安定な製剤を調製する工程、（２）当該安定な製剤の顆粒又は粉末を１種以上の追加の治療薬、例えば式（ＩＩ）化合物、式（ＩＩＩ）化合物又はＰＰＡＲアゴニストと混合し、混合物を形成する工程、及び（３）混合物を固定用量の錠剤に圧縮するか又は当該混合物を固定用量のカプセルに充填する工程によって生産される。

【0207】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び前記１種以上の追加の治療薬は、それぞれの単剤療法において投与される用量と実質的に同じ用量で投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物は、その単一治療薬量未満（例えば、９０％未満、８０％未満）、７０％未満、６０％未満＞、５０％未満、４０％未満、３０％未満＞、２０％未満又は１０％未満＞）の用量で投与される。いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、その単一治療薬量未満（例えば、９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満又は１０％未満）の用量で投与される。一態様では、第１化合物及び前記少なくとも１種の追加の治療薬（例えば、本明細書に記載の追加の治療薬）は、いずれもそれぞれの単剤治療薬量未満（例えば、９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満又は１０％未満）の用量で投与される。

【0208】

本明細書に記載の活性化合物の実際の単位用量は、特定の化合物及び治療される病質に依存する。いくつかの実施形態において、当該用量は、約０．０１ ｍｇ／ｋｇ体重～約１２０ ｍｇ／ｋｇ体重以上、約０．０５ ｍｇ／ｋｇ体重以下～約７０ ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ ｍｇ／ｋｇ体重～約５０ ｍｇ／ｋｇ体重、約１．０ ｍｇ／ｋｇ体重～約１０ ｍｇ／ｋｇ体重、約５．０ ｍｇ／ｋｇ体重～約１０ ｍｇ／ｋｇ体重、又は約１０．０ ｍｇ／ｋｇ体重～約２０．０ ｍｇ／ｋｇ体重であってもよい。

【0209】

いくつかの実施形態において、当該単位用量は、１００ ｍｇ／ｋｇ、９０ ｍｇ／ｋｇ、８０ ｍｇ／ｋｇ、７０ ｍｇ／ｋｇ、６０ ｍｇ／ｋｇ、５０ ｍｇ／ｋｇ、４０ ｍｇ／ｋｇ、３０ ｍｇ／ｋｇ、２５ ｍｇ／ｋｇ、２０ ｍｇ／ｋｇ、１０ ｍｇ／ｋｇ、７．５ ｍｇ／ｋｇ、６ ｍｇ／ｋｇ、５ ｍｇ／ｋｇ、４ ｍｇ／ｋｇ、３ ｍｇ／ｋｇ、２．５ ｍｇ／ｋｇ、１ ｍｇ／ｋｇ、０．５ ｍｇ／ｋｇ、０．１ ｍｇ／ｋｇ、０．０５ ｍｇ／ｋｇ又は０．００５ ｍｇ／ｋｇ体重未満であってもよい。いくつかの実施形態において、当該実際の単位用量は、０．０５、０．０７、０．１、０．３、１．０、３．０、５．０、１０．０又は２５．０ ｍｇ／ｋｇ体重である。したがって、７０キログラムのヒトに投与する場合、用量範囲は、約０．１ ｍｇ～７０ ｍｇ、約１ ｍｇ～約５０ ｍｇ、約０．５ ｍｇ～約１０ ｍｇ、約２．５ ｍｇ～約３０ ｍｇ、約３５ ｍｇ以下～約７００ ｍｇ以上、約７ ｍｇ～約６００ ｍｇ、約１０ ｍｇ～約５００ ｍｇ、約２０ｍｇ～約３００ ｍｇ、又は約２００ ｍｇ～約２０００ ｍｇである。

【0210】

いくつかの実施形態において、当該実際の単位用量は、２．５ ｍｇである。いくつかの実施形態において、当該実際の単位用量は、５ ｍｇである。ある実施形態において、当該実際の単位用量は、７．５ ｍｇである。一部の実施形態において、当該実際の単位用量は、１０ ｍｇである。ある実施形態において、当該実際の単位用量は、１５ ｍｇである。ある実施形態において、当該実際の単位用量は、２０ ｍｇである。ある実施形態において、当該実際の単位用量は、２５ ｍｇである。ある実施形態において、当該実際の単位用量は、２５０ ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、当該実際の単位用量は、１００ ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、当該実際の単位用量は、７０ ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、当該実際の単位用量は、５ ｍｇである。

【0211】

いくつかの実施形態において、投与様式は、薬物担持量の投与、続いて維持用量の投与を含む。いくつかの実施形態において、薬物担持量は、３００ ｍｇ以下、２５０ ｍｇ以下、２００ ｍｇ以下、１５０ ｍｇ以下、又は１００ ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、当該維持用量は、３００ ｍｇ以下、２００ ｍｇ以下、１００ ｍｇ以下、５０ ｍｇ以下、４０ ｍｇ以下、２５ ｍｇ以下、１０ ｍｇ以下、５ ｍｇ以下、又は１ ｍｇ以下である。

【0212】

いくつかの実施形態において、当該薬物担持量は、１日の期間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、当該薬物担持量は、２日の期間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、当該薬物担持量は、３日の期間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、当該薬物担持量は、４日の期間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、当該薬物担持量は、５、６又は７日の期間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、当該薬物担持量は、８～１４日以内の期間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、当該薬物担持量は、１４日の期間にわたって投与される。

【0213】

（ｄ）薬学的に許容される担体
いくつかの実施形態において、当該医薬用途は、薬学的に許容される担体をさらに含む。当該薬学的に許容される担体の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、シリカ、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコールなどのポリマー、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール、多価アルコール（例えばマンニトール、ソルビトール）及び塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、当該医薬組成物は、治療薬の保存期間又は有効性を向上させる湿潤剤又は乳化剤、保存剤又は緩衝剤をさらに含む。

【0214】

いくつかの実施形態において、当該医薬組成物は、経口投与用に調合される。いくつかの実施形態において、当該医薬組成物は、錠剤、カプセル、顆粒剤又は乾燥懸濁剤として調合される。いくつかの実施形態において、当該医薬組成物は、錠剤又はカプセルとして調合される。いくつかの実施形態において、当該医薬組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースカプセルとして調合される。

【0215】

薬学的に許容される担体又はその成分として有用な例示的物質としては、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖、コーンスターチ及びジャガイモスターチなどのデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びメチルセルロースなどのセルロース及びその誘導体、トラガカントゴム粉末、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤、硫酸カルシウム、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びココア油などの植物油、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどの多価アルコール、アルギン酸、ツインなどの乳化剤、ドデシル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤、着色剤、香味剤、錠剤形成剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、発熱物質を含まない水、等張生理食塩水、及びリン酸緩衝液が挙げられる。

【0216】

対象化合物と共に使用するための薬学的に許容される担体の選択は、当該化合物の投与方式によって決定される。

【0217】

ＩＩＩ 治療方法
本願の別の態様は、被験者の肝疾患又は病質を治療するための方法に関する。当該方法は、（１）式（Ｉ）化合物、

【化17】

少なくとも１種の追加の治療薬及び１種以上の薬学的に許容される担体の組合せを被験者に投与するステップを含む。

【0218】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物は、本願の第ＩＩ（ａ）節に記載の製剤で調合される。本願の第ＩＩ（ｂ）節に１種以上の追加の治療薬が記載されている。

【0219】

いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、式（Ｉ）化合物と同じ医薬組成物に調合される。いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、異なる医薬組成物に調合され且つ別々に投与される。前記１種以上の追加の治療薬の単独投与は、式（Ｉ）化合物の投与と同時に、又は順次行われてもよい。

【0220】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び前記１種以上の追加の治療薬は、相乗的に有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、式（ＩＩ）化合物、式（ＩＩＩ）化合物又はＰＰＡＲアゴニストを含む。いくつかの実施形態において、前記１種以上の追加の治療薬は、式（ＩＩ）化合物、式（ＩＩＩ）化合物又はＰＰＡＲアゴニストからなる。

【0221】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び追加の治療薬を組合せ療法で投与し、治療効果を示し、ここで前記追加の治療薬は、式（ＩＩ）化合物であり、ベンゾニトリル，４－［１－［４－シクロブチル－２－メチル－５－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ベンゾイル］－４－ピペリジニル］とも呼ばれる。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）化合物は、塩の形態で存在する。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）化合物は、ナトリウム塩の形態で存在する。

【0222】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）及び（ＩＩ）化合物は、２．５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び５０ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する固定用量の錠剤又はカプセルで投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）及び（ＩＩ）化合物は、２．５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び７５ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する固定用量の錠剤又はカプセルで投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）化合物は、５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び５０ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する固定用量の錠剤又はカプセルで投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）化合物は、５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び７５ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する固定用量の錠剤又はカプセルで投与される。

【0223】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び追加の治療薬を組合せ療法で投与し、治療効果を示し、ここで前記追加の治療薬は、式（ＩＩＩ）化合物である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び式（ＩＩＩ）化合物は、固定用量の錠剤又はカプセルで投与される。いくつかの実施形態において、当該錠剤又はカプセルは、２．５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び１０、２０又は３０ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、当該錠剤又はカプセルは、５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び１０、２０又は３０ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物を含有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）化合物は、塩の形態で存在する。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）化合物は、式（ＩＩＩ）のナトリウム塩の形態で存在する。

【0224】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び追加の治療薬の剤形を組合せ療法で投与し、治療効果を示し、ここで前記追加の治療薬は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及びＰＰＡＲアゴニストは、固定用量の錠剤又はカプセルで投与される。いくつかの実施形態において、当該錠剤又はカプセルは、２．５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及びラニフィブラノールを含有する。いくつかの実施形態において、当該錠剤又はカプセルは、５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及びラニフィブラノールを含有する。

【0225】

いくつかの実施形態において、当該固定用量の錠剤又はカプセルは、（１）安定な製剤で式（Ｉ）化合物のホットメルト押出生成物を調製する工程、（２）前記ホットメルト押出生成物の顆粒又は粉末を１種以上の治療薬、例えば式（ＩＩ）化合物、式（ＩＩＩ）化合物及び／又はＰＰＡＲアゴニストと混合し、混合物を調製する工程、及び（３）前記混合物を固定用量の錠剤に圧縮するか又は混合物を固定用量カプセルに充填する工程によって調製される。

【0226】

（ａ）肝臓疾患及び病質
いくつかの実施形態において、当該肝臓疾患及び病質は、ＴＨＲβ－関連疾患及び病質である。いくつかの実施形態において、当該肝臓疾患及び病質は、ＦＸＲ－関連疾患及び病質である。いくつかの実施形態において、当該肝臓疾患及び病質は、ＦＡＳＮ－関連疾患及び病質である。いくつかの実施形態において、当該肝臓疾患及び病質は、単純な脂肪変性、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨである。

【0227】

いくつかの実施形態において、当該肝臓疾患及び病質は、肝臓に影響を及ぼす脂肪肝疾患、線維性病質及び炎症性病質である。

【0228】

いくつかの実施形態において、当該肝臓疾患及び病質は、続発性脂肪肝疾患、例えばアルコール性肝疾患（ＡＬＤ）、慢性肝炎感染に関連する脂肪肝、全静脈栄養（ＴＰＮ）、Ｒｅｙｅ症候群、及び胃腸管疾患、例えば腸内細菌過剰増殖（ＩＢＯ）、胃不全麻痺症候群（ｇａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）病質などである。

【0229】

いくつかの実施形態において、当該肝臓疾患及び病質は、肝線維化、例えば脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝（ＡＳＨ）及び肝細胞癌（ＨＣＣ）である。

【0230】

いくつかの実施形態において、治療される被験者は、ＮＡＦＬＤに罹患している。いくつかの実施形態において、当該被験者は、糖尿病に罹患している。いくつかの実施形態において、当該被験者は、２型糖尿病に罹患している。いくつかの実施形態において、当該被験者は、１型糖尿病に罹患している。ある実施形態において、ＮＡＦＬＤに罹患している被験者は、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）に罹患している。他の実施形態において、ＮＡＦＬＤに罹患している被験者は、メタボリックシンドローム（ＭＳ）に罹患している。

【0231】

いくつかの実施形態において、当該被験者は、代謝性疾患又は病質に罹患している。本願の組成物で治療される例示的な代謝性疾患又は病質は、糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満、高脂血症、高コレステロール、動脈硬化症、高血圧、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬ、ＮＡＦＬＤ、肝脂肪変性及びそれらの任意の組合せを含む。

【0232】

いくつかの実施形態において、当該被験者は、メタボリックシンドローム（ＭＳ）に罹患している。いくつかの実施形態において、当該被験者は、これらの疾患又は病質のうちの１種以上に罹患している。いくつかの実施形態において、当該被験者は、１種以上のこれらの疾患に罹患するリスクを有する。

【0233】

いくつかの実施形態において、当該被験者は、インスリン抵抗性、血糖濃度の上昇、高血圧、コレステロールレベルの上昇、トリグリセリドレベルの上昇、又は肥満を有する。

【0234】

いくつかの実施形態において、当該被験者は、多嚢胞性卵巣症候群に罹患している。

【0235】

いくつかの実施形態において、治療を受けている患者は、肝線維化又は肝硬変に進行するリスクを有する。

【0236】

いくつかの実施形態において、当該線維化は、非肝硬変性肝線維化を含む。

【0237】

いくつかの実施形態において、当該肝線維化は、進行している。

【0238】

いくつかの実施形態において、当該疾患は、肝、腎、皮膚、表皮、内皮、筋肉、腱、軟骨、心臓、膵臓、肺、子宮、神経系、精巣、陰茎、卵巣、副腎、動脈、静脈、結腸、腸（例えば、小腸）、胆道、軟組織（例えば、縦隔又は腹膜後）、骨髓、関節及び胃からなる群より選ばれる組織線維化、特に肝、腸、肺、心、腎、筋肉、皮膚、軟組織、骨髓、腸、眼及び関節線維化に影響を及ぼす。

【0239】

いくつかの実施形態において、前記疾患は、代謝性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘導性肝疾患、アルコール誘導性肝臓疾患、感染性試薬誘導性肝疾患、炎症性肝疾患、免疫系機能障害介在肝臓疾患、脂質異常症、心血管疾患、再狭窄（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）、Ｘ症候群、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、高血圧、慢性胆管疾患（例えば原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆管炎（ＰＢＣ）、胆道閉鎖、進行性家族性３型肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ３））、炎症性腸疾患、クローン（Ｃｒｏｈｎ）病、潰瘍性大腸炎、ケロイド、陳旧性心筋梗塞、強皮症／全身性硬化症、炎症性疾患、神経変性疾患、癌、肝癌、肝細胞癌、消化器癌、胃癌、神経線維腫症に関連する髄膜腫、膵神経内分泌腫瘍、膵外分泌腫瘍、白血病、骨髄増殖性／骨髄増殖性異常疾患、肥満細胞症、皮膚線維肉腫、固形腫瘍（乳癌、肺癌、甲状腺癌又は結腸直腸癌、前立腺癌を含む）、任意の由来の肝線維化又は肝硬変、代謝性疾患誘導性肝線維化及び肝硬変、ＮＡＦＬＤ－誘導性線維化又は硬化、ＮＡＳＨ誘導性線維化及び硬化、アルコール誘導性肝線維化又は肝硬変、薬物誘導性肝線維化又は肝硬変、感染性試薬誘導性肝線維化又は肝硬変、寄生虫感染誘導性肝線維化又は肝硬変、細菌感染誘導性肝線維化又は肝硬変、ウイルス感染誘導性線維化又は肝硬変、ＨＢＶ－感染誘導性肝疾患又は肝硬変、ＨＣＶ－感染誘導性肝硬変又は肝硬変、ＨＩＶ－感染誘導性肝癌又は肝硬変、二重ＨＣＶ及びＨＩＶ－感染誘導性肝線維化又は肝硬変、放射線－又は化学療法－誘導性線維化又は肝硬変、胆道線維化、任意の慢性胆汁うっ滞性疾患に起因する肝線維化又は肝硬変、いかなる病因による腸管線維化、クローン病誘導性線維化、潰瘍性大腸炎誘導性線維化、腸（例えば、小腸）線維化、結腸線維化、胃線維化、皮膚線維化、表皮線維化、内皮線維化、強皮症／全身性硬化による皮膚線維化、肺線維化、慢性炎症性気道疾患の継続性肺線維化（例えばＣＯＰＤ、喘息、肺気腫、喫煙者肺、肺結核、肺線維化、特発性肺線維化（ＩＰＦ））、心臓線維化、腎線維化、腎原性全身性線維化、筋肉線維化、軟組織（例えば縦隔又は腹膜後）線維化、骨髓線維化、関節線維化、腱線維化、軟骨線維化、膵臓線維化、子宮線維化、神経系線維化、精巣線維化、卵巣線維化、副腎線維化、動脈線維化、静脈線維化、眼線維化、心筋内膜線維化、縦隔線維化、骨髄線維変性、腹膜後線維化、進行性大面積線維化（炭坑夫塵肺症の合併症）、増殖性線維化、腫瘍性線維化、植え込み周囲線維化及び石綿肺、関節線維化、癒着性嚢炎からなる群より選ばれる。

【0240】

いくつかの実施形態において、前記疾患は、代謝性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘導性肝疾患、アルコール誘導性肝臓疾患、感染性試薬誘導性肝疾患、炎症性肝疾患、免疫系機能障害介在肝臓疾患、脂質異常症、心血管疾患、再狭窄、Ｘ症候群、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、高血圧、慢性胆管疾患（例えば原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆管炎（ＰＢＣ）、胆道閉鎖、進行性家族性３型肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ３））、炎症性腸疾患、クローン氏病、潰瘍性大腸炎、肝癌、肝細胞癌、消化器癌、胃癌、結腸直腸癌症、代謝性疾患誘導性肝線維化又は肝硬変、ＮＡＦＬＤ誘導性線維化又は硬化、ＮＡＳＨ誘導性線維化及び硬化、アルコール誘導性肝線維化又は肝硬変、薬物誘導性肝線維化又は肝硬変、感染性試薬誘導性肝臓線維化又は肝硬変、細菌感染誘導性肝線維化又は肝硬変、ウイルス感染誘導性線維化又は肝硬変、ＨＢＶ－感染誘導性肝臓線維化又は肝硬変、ＨＣＶ－感染誘導性肝疾患又は肝硬変、ＨＩＶ－感染誘導性肝硬変又は肝硬変、二重ＨＣＶ及びＨＩＶ－感染誘導性肝線維化又は肝硬変、放射線－又は化学療法－誘導性線維化又は肝硬変、胆道線維化、任意の慢性胆汁うっ滞性疾患に起因する肝線維化又は肝硬変、いかなる病因による腸管線維化、クローン病誘導性線維化、潰瘍性大腸炎誘導性線維化、腸（例えば、小腸）線維化、結腸線維化、胃線維化、肺線維化、慢性炎症性気道疾患（例えばＣＯＰＤ、喘息、肺気腫、喫煙者肺、肺結核、肺線維化、特発性肺線維化（ＩＰＦ））の継続性肺線維化からなる群より選ばれる。

【0241】

いくつかの実施形態において、本願の式（Ｉ）化合物と１種以上の追加の治療薬との組合せ投与は、被験者における単純性脂肪変性、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの予防、治療、又は改善をもたらす。

【0242】

いくつかの実施形態において、本願の式（Ｉ）化合物の投与は、被験者における単純性脂肪変性、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの予防、治療、又は改善をもたらし、その結果、共同投与に伴う治療効果は、薬物のいずれか単独と比較して相乗効果を示す。

【0243】

いくつかの実施形態において、本願の式（Ｉ）化合物の投与は、脂肪肝に罹患した被験者の１つ以上の組織に存在するコラーゲンの量の減少をもたらす。

【0244】

いくつかの実施形態において、本願の式（Ｉ）化合物の投与は、脂肪肝に罹患した被験者の１つ以上の組織に存在するＩ型、ｌａ型又はＩＩＩ型コラーゲンの量の減少をもたらす。

【0245】

いくつかの実施形態において、本願は、被験者におけるビリルビン（ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ）のレベルを低下させるための方法をさらに提供する。いくつかの実施形態において、対照被験者（例えば、本願の組成物が投与されていない被験者）と比較して、本願の方法は、被験者における血清ビリルビンの量を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％低下させる。一実施例において、被験者は、健康な被験者（例えば、本明細書に記載の疾患又は病質を有しない個体）と比較して、ビリルビンのレベルが上昇している。一実施例において、本願の方法は、ビリルビンのレベルを通常のレベル（例えば、本明細書に記載の疾患又は病質に罹患していない個人におけるビリルビンのレベルと同様）まで低下させる。さらなる実施例において、本願の方法は、ビリルビンのレベルを１０ ｍｇ／Ｌ、９ ｍｇ／Ｌ、８ ｍｇ／Ｌ、７ ｍｇ／Ｌ、６ ｍｇ／Ｌ、５ ｍｇ／Ｌ、４ ｍｇ／Ｌ、３ ｍｇ／Ｌ、２ ｍｇ／Ｌ、１．５ ｍｇ／Ｌ、１．２ ｍｇ／Ｌ又は１ ｍｇ／Ｌ未満に低下させる。さらなる実施例において、本願の方法は、ビリルビンのレベルを２ ｍｇ／Ｌ、１．５ ｍｇ／Ｌ、１．２ ｍｇ／Ｌ又は１ ｍｇ／Ｌ未満に低下させる。

【0246】

いくつかの実施形態において、本願は、被験者の血清肝酵素レベルを低下させる方法をさらに提供する。いくつかの実施形態において、当該肝酵素は、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ、ＡＰ又はＡｌｋ－Ｐｈｏｓ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、γ－グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）及び５´ヌクレオチダーゼからなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、対照被験者（例えば、本願の組成物が投与されていない被験者）と比較して、本願の方法は、１種以上の肝酵素の量を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％低下させる。いくつかの実施形態において、本願は、被験者におけるビリルビンのレベルを低下させるための方法をさらに提供し、健康な被験者（例えば、本明細書に記載の疾患又は病質を有しない個体）と比較して、被験者は、上昇している１種以上の肝酵素のレベルを有する。

【0247】

いくつかの実施形態において、本願の方法は、被験者の血清ＡＬＰレベルを５００ ＩＵ／Ｌ（国際単位／リットル）、４００ ＩＵ／Ｌ、３００ ＩＵ／Ｌ、２００ ＩＵ／Ｌ、１８０ ＩＵ／Ｌ、１６０ ＩＵ／Ｌ又は１５０ ＩＵ／Ｌ未満に低下させる。さらなる実施例において、本願の方法は、ＡＬＰレベルを約４０ ＩＵ／Ｌ～約１５０ ＩＵ／Ｌに低下させる。さらなる実施例において、本願の方法は、ＡＬＴレベルを２００ ＩＵ／Ｌ（国際単位／リットル）、１５０ ＩＵ／Ｌ、１００ ＩＵ／Ｌ、８０ ＩＵ／Ｌ、６０ ＩＵ／Ｌ又は５０ ＩＵ／Ｌ未満に低下させる。さらなる実施例において、本願の方法は、ＡＬＴレベルを約５ ＩＵ／Ｌ～約５０ ＩＵ／Ｌに低下させる。

【0248】

いくつかの実施形態において、本願の方法は、被験者におけるＡＳＴレベルを２００ ＩＵ／Ｌ（国際単位／リットル）、１５０ ＩＵ／Ｌ、１００ ＩＵ／Ｌ、８０ ＩＵ／Ｌ、６０ ＩＵ／Ｌ、５０ ＩＵ／Ｌ又は４０ ＩＵ／Ｌ未満に低下させる。さらなる実施例において、本願の方法は、ＡＳＴレベルを約１０ ＩＵ／Ｌ～約５０ ＩＵ／Ｌに低下させる。

【0249】

いくつかの実施形態において、本願の方法は、被験者のＧＧＴレベルを２００ ＩＵ／Ｌ（国際単位／リットル）、１５０ ＩＵ／Ｌ、１００ ＩＵ／Ｌ、９０ ＩＵ／Ｌ、８０ ＩＵ／Ｌ、７０ ＩＵ／Ｌ又は６０ ＩＵ／Ｌ未満に低下させる。さらなる実施例において、本願の方法は、ＧＧＴレベルを約１５ ＩＵ／Ｌ～約５０ ＩＵ／Ｌ又は約５ ＩＵ／Ｌ～３０ ＩＵ／Ｌに低下させる。

【0250】

いくつかの実施形態において、本願の方法は、被験者におけるＬＤＨレベルを５００ ＩＵ／Ｌ（国際単位／リットル）、４００ ＩＵ／Ｌ、３００ ＩＵ／Ｌ、２００ ＩＵ／Ｌ、１８０ ＩＵ／Ｌ、１６０ ＩＵ／Ｌ、１５０ ＩＵ／Ｌ、１４０ ＩＵ／Ｌ又は１３０ ＩＵ／Ｌ未満に低下させる。さらなる実施例において、本願の方法は、ＬＤＨレベルを約１２０ ＩＵ／Ｌ～約２２０ ＩＵ／Ｌに低下させる。

【0251】

いくつかの実施形態において、本願の方法は、被験者における５′ヌクレオチダーゼレベルを５０ ＩＵ／Ｌ（国際単位／リットル）、４０ ＩＵ／Ｌ、３０ ＩＵ／Ｌ、２０ ＩＵ／Ｌ、１８ ＩＵ／Ｌ、１７ ＩＵ／Ｌ、１６ ＩＵ／Ｌ、１５ ＩＵ／Ｌ、１４ ＩＵ／Ｌ、１３ ＩＵ／Ｌ、１２ ＩＵ／Ｌ、１１ ＩＵ／Ｌ、１０ ＩＵ／Ｌ、９ ＩＵ／Ｌ、８ ＩＵ／Ｌ、７ ＩＵ／Ｌ、６ ＩＵ／Ｌ又は５ ＩＵ／Ｌ未満に低下させる。さらなる実施例において、本願の方法は、５′ヌクレオチダーゼのレベルを約２ ＩＵ／Ｌ～約１５ ＩＵ／Ｌに低下させる。

【0252】

いくつかの実施形態において、本願は、被験者のグルコースレベルを低下させるための方法をさらに提供し、ここで健康な被験者（例えば、本明細書に記載の疾患又は病質を有しない個体）と比較して、被験者は、上昇しているグルコースレベルを有する。いくつかの実施形態において、本願の方法は、食後のグルコースレベルを８００ ｍｇ／Ｌ、７００ ｍｇ／Ｌ、６００ ｍｇ／Ｌ、５００ ｍｇ／Ｌ、４００ ｍｇ／Ｌ、３５０ ｍｇ／Ｌ、３００ ｍｇ／Ｌ、２５０ ｍｇ／Ｌ、２４０ ｍｇ／Ｌ、２３０ ｍｇ／Ｌ、２２０ ｍｇ／Ｌ、２１０ ｍｇ／Ｌ、２００ ｍｇ／Ｌ、１９０ ｍｇ／Ｌ、１８０ ｍｇ／Ｌ、１７０ ｍｇ／Ｌ、１６０ ｍｇ／Ｌ又は１５０ ｍｇ／Ｌ未満に低下させる。一実施例において、本願の方法は、食後のグルコースレベルを２００ ｍｇ／Ｌ、１９０ ｍｇ／Ｌ、１８０ ｍｇ／Ｌ、１７０ ｍｇ／Ｌ、１６０ ｍｇ／Ｌ又は１５０ ｍｇ／Ｌ未満に低下させる。いくつかの実施形態において、本願の方法は、空腹時血糖値を７０～８００ ｍｇ／Ｌ、７０～７００ ｍｇ／Ｌ、７０～６００ ｍｇ／Ｌ、７０～５００ ｍｇ／Ｌ、７０～４００ ｍｇ／Ｌ、７０～３５０ ｍｇ／Ｌ、７０～３００ ｍｇ／Ｌ、７０～２５０ ｍｇ／Ｌ、７０～２４０ ｍｇ／Ｌ、７０～２３０ ｍｇ／Ｌ、７０～２２０ ｍｇ／Ｌ、７０～２１０ ｍｇ／Ｌ、７０～２００ ｍｇ／Ｌ、７０～１９０ ｍｇ／Ｌ、７０～１８０ ｍｇ／Ｌ、７０～１７０ ｍｇ／Ｌ、７０～１６０ ｍｇ／Ｌ、７０～１５０ ｍｇ／Ｌ、７０～１４０ ｍｇ／Ｌ、７０～１３０ ｍｇ／Ｌ、７０～１２０ ｍｇ／Ｌ、７０～１１０ ｍｇ／Ｌ、７０～１００ ｍｇ／Ｌ、９０～１３０ ｍｇ／Ｌ、９０～１２０ ｍｇ／Ｌ、９０～１１０ ｍｇ／Ｌ又は９０～１００ ｍｇ／Ｌに低下させる。一実施例において、本願の方法は、食後のグルコースレベルを７０～２００ ｍｇ／Ｌ、７０～１９０ ｍｇ／Ｌ、７０～１８０ ｍｇ／Ｌ、７０～１７０ ｍｇ／Ｌ、７０～１６０ ｍｇ／Ｌ、７０～１５０ ｍｇ／Ｌ、７０～１４０ ｍｇ／Ｌ、７０～１３０ ｍｇ／Ｌ、７０～１２０ ｍｇ／Ｌ、７０～１１０ ｍｇ／Ｌ、７０～１００ ｍｇ／Ｌ、９０～１３０ ｍｇ／Ｌ、９０～１２０ ｍｇ／Ｌ、９０～１１０ ｍｇ／Ｌ又は９０～１００ ｍｇ／Ｌに低下させる。

【0253】

本願は、血液中のヘモグロビンＡｌｅ（ＨｂＡｌｃ）レベル（即ちＨｂＡｌｃの量）を低下させる方法をさらに提供し、例えば血液において、それを必要とする被験者に治療有効量の本願の医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対照被験者（例えば、本願の組成物が投与されていない被験者）と比較して、当該方法は、ＨｂＡｌｃレベルを少なくとも１０％＞、２０％＞、３０％＞、４０％＞、５０％＞、６０％＞、７０％＞、８０％＞又は９０％＞低下させる。一実施例において、健康な被験者（例えば、本明細書に記載の疾患又は病質を有しない個体）と比較して、被験者は、上昇しているＨｂＡｌｃレベルを有する。一実施例において、本願の方法は、ＨｂＡｌｃレベルを通常のレベル（例えば、本明細書に記載の疾患又は病質を有しない個体におけるＨｂＡｌｃ含有量と同様）まで低下させる。

【0254】

いくつかの実施形態において、健康な被験者（例えば、本明細書に記載の疾患又は病質を有しない個体）と比較して、被験者は、上昇しているＨｂＡｌｃレベルを有する。一実施例において、本願の方法は、ＨｂＡｌｃレベルを１０％、９．５％、９．０％、８．５％、８．０％、７．５％、７．０％、６．５％、６．４％、６．３％、６．２％、６．１％、６．０％、５．９％、５．８％又は５．７％未満に低下させる。一実施例において、本願の方法は、ＨｂＡｌｃレベルを８．０％、７．９％、７．８％、７．７％、７．６％、７．５％、７．４％、７．３％、７．２％、７．１％、７．０％、６．９％、６．８％、６．７％、６．６％、６．５％、６．４％、６．３％、６．２％、６．１％、６．０％、５．９％、５．８％又は５．７％未満に低下させる。一実施例において、本願の方法は、ＨｂＡｌｃレベルを６．５％、６．４％、６．３％、６．２％、６．１％、６．０％、５．９％、５．８％又は５．７％未満に低下させる。

【0255】

本願は、インスリン分泌（即ち、インスリン量）を向上させるための方法をさらに提供し、それを必要とする被験者に治療有効量の本願の医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対照被験者（例えば、本願の組成物が投与されていない被験者）と比較して、本願の方法は、インスリン分泌を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％向上させる。一実施例において、健康な被験者（例えば、本明細書に記載の疾患又は病質を有しない個体）と比較して、被験者は、低下しているインスリン分泌を有する。一実施例において、本願の方法は、インスリン分泌を向上させてインスリンレベルを２～９．０ ｍＬＵ／ｍＬ、２～８．０ ｍＬＵ／ｍＬ、２～７．０ ｍＬＵ／ｍｏｌ、２～６．０ ｍＬＵ／ｍＬ、３～９．０ ｍＬＵ／ｍＬ、３～８．０ ｍＬＵ／ｍＬ／ｍＬ、３～７．０ ｍＬＵ／／ｍＬ、３～６．０ ｍＬＵ／ｍＬ、４～９．０ ｍＬＵ／ｍＬ、４～８．０ ｍＬＵ／ｍＬ、４～７．０ ｍＬＵ／ｍＬ、４～６．０ ｍＬＵ／ｍＬ、５～９．０ ｍＬＵ／／ｍＬ、５～８．０ ｍＬＵ／ｍＬ、５～７．０ ｍＬＵ／ｍＬ又は５～６．０ ｍＬＵ／ｍＬにする。

【0256】

本願は、インスリン感受性（即ち、インスリン抵抗性を低下させる）を増加させるための方法をさらに提供し、それを必要とする被験者に治療有効量の本願の医薬組成物を投与することを含む。一実施例において、対照被験者（例えば、本願の組成物が投与されていない被験者）と比較して、本願の方法は、インスリン感受性を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％増加させる（即ち、インスリン抵抗性を低下させる）。いくつかの実施形態において、健康な被験者（例えば、本明細書に記載の疾患又は病質を有しない個体）と比較して、被験者は、低下しているインスリン感受性（即ち、増加しているインスリン抵抗性）を有する。

【0257】

（ｂ）投与経路、計画及び用量
本明細書に記載の活性薬物の投与は、被験者が一定の時間内に定期的な計量投与の一部又は全部の減少を経験した後、計量投与を再開するように計量投与スケジュールを調節することによって達成されてもよい。

【0258】

いくつかの実施形態において、１日用量は、最大１～３０日間投与され、その後の計量投与休暇は１日から３０日間続く。

【0259】

いくつかの実施形態において、計量投与休暇中に、計量投与は行われない。

【0260】

さらなる実施形態において、次の用量の投与前に、式（Ｉ）化合物及びその代謝物を被験者の体内から完全に除去することが可能である。

【0261】

いくつかの他の実施形態において、計量投与休暇中に、通常の１日用量未満の用量が投与される。

【0262】

いくつかのさらなる実施形態において、計量投与休暇中に、投与された式（Ｉ）化合物が治療有効量未満の量で被験者の体内に残存することが許容される。

【0263】

いくつかのさらなる実施形態において、投与された式（Ｉ）化合物は、影響を受けた組織における治療レベルを維持するのに十分な量を被験者の体内に保持することが許容される。

【0264】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物の最大血清濃度は、計量投与計画の間、１２０ ｎｇ／ｍＬ未満、１００ ｎｇ／ｍＬ未満、９０ ｎｇ／ｍＬ未満、８０ ｎｇ／ｍＬ未満、７０ ｎｇ／ｍＬ未満、６０ ｎｇ／ｍＬ未満又は５０ ｎｇ／ｍＬ未満である。

【0265】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物の最小血清濃度は、計量投与計画の間、１０ ｎｇ／ｍＬ未満、１ ｎｇ／ｍＬ未満、０．１ ｎｇ／ｍＬ未満、０．０１ ｎｇ／ｍＬ未満又は０．００１ ｎｇ／ｍＬ未満である。

【0266】

いくつかの実施形態において、計量投与計画の間に投与された式（Ｉ）化合物のレベルは、計量投与休暇中の一部の期間中に検出されない可能性がある。

【0267】

いくつかの実施形態において、計量投与計画の間、式（Ｉ）化合物の最大血清濃度は、投与の初期段階では高く、その後の段階では低い。

【0268】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物の最大血清濃度は、計量投与の初期（薬物担持）段階の間、５００ ｎｇ／ｍＬ未満、４００ ｎｇ／ｍＬ未満、３００ ｎｇ／ｍＬ未満、２００ ｎｇ／ｍＬ未満、１５０ ｎｇ／ｍＬ未満、１２０ ｎｇ／ｍＬ未満、１００ ｎｇ／ｍＬ未満、９０ ｎｇ／ｍＬ未満、８０ ｎｇ／ｍＬ未満、７０ ｎｇ／ｍＬ未満、６０ ｎｇ／ｍＬ未満又は５０ ｎｇ／ｍＬ未満である。

【0269】

いくつかのこのような実施形態において、投与の初期段階の間、式（Ｉ）化合物の最大血清濃度は、５ ｎｇ／ｍＬ～２５０ ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、その後の投与（維持）段階の間、式（Ｉ）化合物の最大血清濃度は、３５０ ｎｇ／ｍＬ未満、２００ ｎｇ／ｍＬ未満、１２０ ｎｇ／ｍＬ未満、１００ ｎｇ／ｍＬ未満、９０ ｎｇ／ｍＬ未満、８０ ｎｇ／ｍＬ未満、７０ ｎｇ／ｍＬ未満、６０ ｎｇ／ｍＬ未満、又は５０ ｎｇ／ｍＬ未満、４０ ｎｇ／ｍＬ未満、３５ ｎｇ／ｍＬ未満又は１０ ｎｇ／ｍＬ未満である。

【0270】

当業者は、薬物血清濃度をモニタリングするための当技術分野に存在する方法、及び所望の血清濃度を達成するために本明細書に開示される化合物の用量を調節するための手段を容易に認識するであろう。いくつかの実施形態において、投与される週用量は、６００ ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、投与される週用量は、５００ ｍｇ以下、４００ ｍｇ以下、３００ ｍｇ以下、２００ ｍｇ以下、１００ ｍｇ以下、５０ ｍｇ以下、４０ ｍｇ以下、２５ ｍｇ以下、１０ ｍｇ以下、又は５ ｍｇ以下、又は上記２つの値のいずれかによって定義される範囲内である。

【0271】

本願によれば、所望の治療効果を得るために、計量投与スケジュールを変更することができる。具体的には、前記計量投与計画の変化は、治療の全期間にわたって繰り返されることができる。

【0272】

例えば、ある実施形態において、第１用量は、第１用量後の用量よりも多く、少なく、又は同じであってもよい。また、薬物担持量は、開示された計量投与計画の前であってもよく、計量投与休暇は、薬物担持量を投与した後であっても、薬物担持量を投与した後でなくてもよい。

【0273】

本明細書に記載の方法は、様々な投与経路、例えば、経口、鼻腔、直腸、局所（経皮を含む）、眼部、脳内、頭蓋内、髄腔内、動脈内、静脈内、筋肉内又は他の非胃腸外投与経路のために、様々な適切な形態のいずれかを利用してもよい。当業者であれば、口腔及び鼻腔組成物は、吸入により投与され、利用可能な方法を用いて調製された組成物を含むことが理解されるであろう。必要とされる具体的な投与経路に応じて、当業者に知られている種々の薬学的に許容される担体を用いることができる。薬学的に許容される担体は、例えば、固体又は液体充填剤、希釈剤、親水性物質、界面活性剤及び封入物質を含む。化合物の活性を実質的に妨害しない任意選択の薬学的活性材料を含んでもよい。当該化合物と組み合わせて用いられる担体の量は、当該化合物の単位用量当たりの投与のための材料の実際の量を提供するのに十分である。本明細書に記載の方法において有用な剤形を調製するための技術及び組成物は、例えば、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｃｈａｐｔｅｒｓ ９ ａｎｄ １０ （Ｂａｎｋｅｒ ＆Ｒｈｏｄｅｓ， ｅｄｉｔｏｒｓ， ２００２）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｔａｂｌｅｔｓ （１９８９）、及びＡｎｓｅｌ， Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２００４）に記載されている。

【0274】

錠剤、カプセル、顆粒及びバルク粉末などの固形剤形を含む種々の経口剤形が使用可能である。錠剤は、圧縮、製錠、腸溶コーティング、糖コーティング、フィルムコーティング又は複数回圧縮でき、適切な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤及び溶解剤を含有する。液体経口剤形は、水溶液、エマルジョン、懸濁液、溶液及び／又は非発泡性粒子から再構成された懸濁液、及び適切な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、融解剤、着色剤及び香味剤を含有する発泡性粒子から再構成された発泡性製剤を含む。

【0275】

活性剤の全身送達に適した他の製剤は、舌下、口腔及び鼻腔剤形を含む。このような製剤は、通常、スクロース、ソルビトール、及びマンニトールなどの１種以上の可溶性充填剤物質、アラビアゴム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤を含む。上記に開示された流動促進剤、潤滑剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤及び香味剤の全てが含まれてもよい。

【0276】

本明細書に開示された医薬組成物に適用可能な防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ）、フェニル水銀（ｐｈｅｎｙｌｍｅｒｃｕｒｉｃ）、酢酸塩及びフェニル水銀硝酸塩を含むが、これらに限定されない。有用な界面活性剤は、例えば、ツイン８０である。同様に、本明細書に開示された眼科用製剤において用いられる他の有用な担体は、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及び純水を含んでもよいが、これらに限定されない。

【0277】

等張化剤を必要に応じて又は便宜上添加することができる。等張化剤は、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、又は任意の他の適切な眼科用等張化剤を含むが、これらに限定されない。

【0278】

静脈内投与の場合、本明細書に記載の化合物及び組成物は、生理食塩水又はグルコース溶液などの薬学的に許容される希釈剤中に溶解又は分散されてもよい。適切な賦形剤は、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ及びクエン酸を含むがこれらに限定されない、所望のｐＨを達成するために含まれてもよい。様々な実施形態において、最終組成物のｐＨは、２～８の範囲内、又は好ましくは４～７の範囲内にある。抗酸化賦形剤は、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素アセトンナトリウム、ホルムアルデヒドナトリウム、次亜硫酸塩、チオ尿素及びＥＤＴＡを含んでもよい。最終的な静脈内組成物に見出される適切な賦形剤の他の非限定的な例としては、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、及びグルコース、マンニトール及びデキストランなどの炭水化物が挙げられる。他の許容可能な賦形剤は、Ｐｏｗｅｌｌ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ 賦形剤 ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ， ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ １９９８， ５２ ２３８－３１１及びＮｅｍａ ｅｔ ａｌ．， 賦形剤 ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ： Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｕｓａｇｅ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ， ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ ２０１１， ６５２８７－３３２に記載されている。細菌抑制又は殺菌溶液を得るために含まれる抗菌剤は、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム（ｂｅｎｚｅｔｈｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、及びクロロブタノールを含むが、これらに限定されない。

【0279】

静脈内投与のための組成物は、投与の直前に、無菌水、生理食塩水又は水中グルコースのような適切な希釈剤で再構成された１種以上の固体の形態で介護者に提供されてもよい。他の実施形態において、当該組成物は、非腸管投与のための溶液として提供される。他の実施形態において、当該組成物は、投与前にさらに希釈された溶液で提供される。本明細書に記載の化合物と別の薬剤との組合せの投与を含む実施形態において、当該組合せは、介護者に混合物として提供されてもよく、又は介護者は、投与前に両方の薬剤を混合してもよく、又は両方の薬剤を別々に投与してもよい。

【0280】

本明細書に記載の本願の方法によれば、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、経口、静脈内、動脈内、腸内、直腸、膣内、鼻腔内、肺内、局所、皮内、経皮、頬側、舌側、舌下又は眼科投与、又はそれらの任意の組合せで投与してもよい。

【0281】

式（Ｉ）化合物を前記１種以上の追加の治療薬と組み合わせて投与する場合、前記１種以上の薬物は、同時に又は順次投与されてもよい。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、共投与によって投与される。以下で用いられる用語「共投与」とは、同時投与、逐次投与、重複投与、付随投与、間欠投与、持続投与、同期投与、又はそれらの任意の組合せのいずれかを指す。当該方法のいくつかのこのような実施形態において、逐次的共投与は、任意の順序で達成される。

【0282】

いくつかの実施形態において、治療の間、１日おきに式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬を投与する。他の実施形態において、治療の持続時間内に、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬を３日毎に２日で投与する。他の実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、治療の持続時間内に４日毎に２回投与される。

【0283】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１日間の毎日投与であり、次いで２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１日間の毎日投与であり、次いで２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１日間の毎日投与であり、次いで３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１日間の毎日投与であり、次いで４日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１日間の毎日投与であり、次いで５日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１日間の毎日投与であり、次いで６日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１日間の毎日投与であり、次いで７日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１日間の毎日投与であり、次いで８日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１日間の毎日投与であり、次いで９日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１日間の毎日投与であり、次いで１０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１日間の毎日投与であり、次いで１１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１日間の毎日投与であり、次いで１２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１日間の毎日投与であり、次いで１３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１日間の毎日投与であり、次いで１４日間の計量投与休暇である。

【0284】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、２日間の毎日投与であり、次いで１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、２日間の毎日投与であり、次いで２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、２日間の毎日投与であり、次いで３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、２日間の毎日投与であり、次いで４日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、２日間の毎日投与であり、次いで５日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、２日間の毎日投与であり、次いで６日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、２日間の毎日投与であり、次いで７日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、２日間の毎日投与であり、次いで８日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、２日間の毎日投与であり、次いで９日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、２日間の毎日投与であり、次いで１０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、２日間の毎日投与であり、次いで１１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、２日間の毎日投与であり、次いで１２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、２日間の毎日投与であり、次いで１３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、２日間の毎日投与であり、次いで１４日間の計量投与休暇である。

【0285】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、３日間の毎日投与であり、次いで１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、３日間の毎日投与であり、次いで２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、３日間の毎日投与であり、次いで３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、３日間の毎日投与であり、次いで４日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、３日間の毎日投与であり、次いで５日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、３日間の毎日投与であり、次いで６日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、３日間の毎日投与であり、次いで７日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、３日間の毎日投与であり、次いで８日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、３日間の毎日投与であり、次いで９日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、３日間の毎日投与であり、次いで１０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、３日間の毎日投与であり、次いで１１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、３日間の毎日投与であり、次いで１２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、３日間の毎日投与であり、次いで１３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、３日間の毎日投与であり、次いで１４日間の計量投与休暇である。

【0286】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、４日間の毎日投与であり、次いで１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、４日間の毎日投与であり、次いで２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、４日間の毎日投与であり、次いで３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、４日間の毎日投与であり、次いで４日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、４日間の毎日投与であり、次いで５日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、４日間の毎日投与であり、次いで６日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、４日間の毎日投与であり、次いで７日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、４日間の毎日投与であり、次いで８日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、４日間の毎日投与であり、次いで９日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、４日間の毎日投与であり、次いで１０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、４日間の毎日投与であり、次いで１１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、４日間の毎日投与であり、次いで１２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、４日間の毎日投与であり、次いで１３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、４日間の毎日投与であり、次いで１４日間の計量投与休暇である。

【0287】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、５日間の毎日投与であり、次いで１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、５日間の毎日投与であり、次いで２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、５日間の毎日投与であり、次いで３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、５日間の毎日投与であり、次いで４日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、５日間の毎日投与であり、次いで５日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、５日間の毎日投与であり、次いで６日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、５日間の毎日投与であり、次いで７日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、５日間の毎日投与であり、次いで８日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、５日間の毎日投与であり、次いで９日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、５日間の毎日投与であり、次いで１０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、５日間の毎日投与であり、次いで１１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、５日間の毎日投与であり、次いで１２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、５日間の毎日投与であり、次いで１３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、５日間の毎日投与であり、次いで１４日間の計量投与休暇である。

【0288】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、６日間の毎日投与であり、次いで１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、６日間の毎日投与であり、次いで２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、６日間の毎日投与であり、次いで３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、６日間の毎日投与であり、次いで４日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、６日間の毎日投与であり、次いで５日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、６日間の毎日投与であり、次いで６日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、６日間の毎日投与であり、次いで７日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、６日間の毎日投与であり、次いで８日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、６日間の毎日投与であり、次いで９日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、６日間の毎日投与であり、次いで１０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、６日間の毎日投与であり、次いで１１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、６日間の毎日投与であり、次いで１２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、６日間の毎日投与であり、次いで１３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、６日間の毎日投与であり、次いで１４日間の計量投与休暇である。

【0289】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、７日間の毎日投与であり、次いで１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、７日間の毎日投与であり、次いで２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、７日間の毎日投与であり、次いで３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、７日間の毎日投与であり、次いで４日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、７日間の毎日投与であり、次いで５日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、７日間の毎日投与であり、次いで６日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、７日間の毎日投与であり、次いで７日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、７日間の毎日投与であり、次いで８日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、７日間の毎日投与であり、次いで９日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、７日間の毎日投与であり、次いで１０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、７日間の毎日投与であり、次いで１１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、７日間の毎日投与であり、次いで１２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、７日間の毎日投与であり、次いで１３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、７日間の毎日投与であり、次いで１４日間の計量投与休暇である。

【0290】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、８日間の毎日投与であり、次いで１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、８日間の毎日投与であり、次いで２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、８日間の毎日投与であり、次いで３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、８日間の毎日投与であり、次いで４日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、８日間の毎日投与であり、次いで５日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、８日間の毎日投与であり、次いで６日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、８日間の毎日投与であり、次いで７日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、８日間の毎日投与であり、次いで８日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、８日間の毎日投与であり、次いで９日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、８日間の毎日投与であり、次いで１０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、８日間の毎日投与であり、次いで１１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、８日間の毎日投与であり、次いで１２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、８日間の毎日投与であり、次いで１３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、８日間の毎日投与であり、次いで１４日間の計量投与休暇である。

【0291】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、９日間の毎日投与であり、次いで１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、９日間の毎日投与であり、次いで２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、９日間の毎日投与であり、次いで３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、９日間の毎日投与であり、次いで４日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、９日間の毎日投与であり、次いで５日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、９日間の毎日投与であり、次いで６日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、９日間の毎日投与であり、次いで７日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、９日間の毎日投与であり、次いで８日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、９日間の毎日投与であり、次いで９日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、９日間の毎日投与であり、次いで１０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、９日間の毎日投与であり、次いで１１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、９日間の毎日投与であり、次いで１２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、９日間の毎日投与であり、次いで１３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、９日間の毎日投与であり、次いで１４日間の計量投与休暇である。

【0292】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１０日間の毎日投与であり、次いで１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１０日間の毎日投与であり、次いで２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１０日間の毎日投与であり、次いで３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１０日間の毎日投与であり、次いで４日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１０日間の毎日投与であり、次いで５日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１０日間の毎日投与であり、次いで６日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１０日間の毎日投与であり、次いで７日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１０日間の毎日投与であり、次いで８日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１０日間の毎日投与であり、次いで９日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１０日間の毎日投与であり、次いで１０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１０日間の毎日投与であり、次いで１１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１０日間の毎日投与であり、次いで１２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１０日間の毎日投与であり、次いで１３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１０日間の毎日投与であり、次いで１４日間の計量投与休暇である。

【0293】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１１日間の毎日投与であり、次いで１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１１日間の毎日投与であり、次いで２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１１日間の毎日投与であり、次いで３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１１日間の毎日投与であり、次いで４日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１１日間の毎日投与であり、次いで５日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１１日間の毎日投与であり、次いで６日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１１日間の毎日投与であり、次いで７日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１１日間の毎日投与であり、次いで８日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１１日間の毎日投与であり、次いで９日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１１日間の毎日投与であり、次いで１０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１１日間の毎日投与であり、次いで１１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１１日間の毎日投与であり、次いで１２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１１日間の毎日投与であり、次いで１３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１１日間の毎日投与であり、次いで１４日間の計量投与休暇である。

【0294】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１２日間の毎日投与であり、次いで１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１２日間の毎日投与であり、次いで２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１２日間の毎日投与であり、次いで３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１２日間の毎日投与であり、次いで４日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１２日間の毎日投与であり、次いで５日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１２日間の毎日投与であり、次いで６日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１２日間の毎日投与であり、次いで７日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１２日間の毎日投与であり、次いで８日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１２日間の毎日投与であり、次いで９日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１２日間の毎日投与であり、次いで１０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１２日間の毎日投与であり、次いで１１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１２日間の毎日投与であり、次いで１２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１２日間の毎日投与であり、次いで１３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１２日間の毎日投与であり、次いで１４日間の計量投与休暇である。

【0295】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１３日間の毎日投与であり、次いで１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１３日間の毎日投与であり、次いで２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１３日間の毎日投与であり、次いで３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１３日間の毎日投与であり、次いで４日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１３日間の毎日投与であり、次いで５日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１３日間の毎日投与であり、次いで６日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１３日間の毎日投与であり、次いで７日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１３日間の毎日投与であり、次いで８日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１３日間の毎日投与であり、次いで９日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１３日間の毎日投与であり、次いで１０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１３日間の毎日投与であり、次いで１１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１３日間の毎日投与であり、次いで１２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１３日間の毎日投与であり、次いで１３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１３日間の毎日投与であり、次いで１４日間の計量投与休暇である。

【0296】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１４日間の毎日投与であり、次いで１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１４日間の毎日投与であり、次いで２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１４日間の毎日投与であり、次いで３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１４日間の毎日投与であり、次いで４日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１４日間の毎日投与であり、次いで５日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１４日間の毎日投与であり、次いで６日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１４日間の毎日投与であり、次いで７日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１４日間の毎日投与であり、次いで８日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１４日間の毎日投与であり、次いで９日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１４日間の毎日投与であり、次いで１０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１４日間の毎日投与であり、次いで１１日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１４日間の毎日投与であり、次いで１２日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１４日間の毎日投与であり、次いで１３日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１４日間の毎日投与であり、次いで１４日間の計量投与休暇である。

【0297】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、３０日間の毎日投与であり、次いで３０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、３０日間の毎日投与であり、次いで２５～３０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、３０日間の毎日投与であり、次いで２０～２５日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、３０日間の毎日投与であり、次いで１５～２０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、３０日間の毎日投与であり、次いで１０～１５日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、３０日間の毎日投与であり、次いで５～１０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、３０日間の毎日投与であり、次いで１～５日間の計量投与休暇である。

【0298】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、２５～３０日間の毎日投与であり、次いで３０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、２５～３０日間の毎日投与であり、次いで２５～３０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、２５～３０日間の毎日投与であり、次いで２０～２５日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、２５～３０日間の毎日投与であり、次いで１５～２０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、２５～３０日間の毎日投与であり、次いで１０～１５日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、２５～３０日間の毎日投与であり、次いで５～１０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、用量は、２５～３０日間の毎日投与であり、次いで１～５日間の計量投与休暇である。

【0299】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、２０～２５日間の毎日投与であり、次いで３０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、２０～２５日間の毎日投与であり、次いで２５～３０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、２０～２５日間の毎日投与であり、次いで２０～２５日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、２０～２５日間の毎日投与であり、次いで１５～２０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、２０～２５日間の毎日投与であり、次いで１０～１５日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、２０～２５日間の毎日投与であり、次いで５～１０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、２０～２５日間の毎日投与であり、次いで１～５日間の計量投与休暇である。

【0300】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１５～２０日間の毎日投与であり、次いで３０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１５～２０日間の毎日投与であり、次いで２５～３０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１５～２０日間の毎日投与であり、次いで２０～２５日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１５～２０日間の毎日投与であり、次いで１５～２０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１５～２０日間の毎日投与であり、次いで１０～１５日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１５～２０日間の毎日投与であり、次いで５～１０日間の計量投与休暇である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び／又は前記１種以上の追加の治療薬は、１５～２０日間の毎日投与であり、次いで１～５日間の計量投与休暇である。

【0301】

前述の実施形態のいずれにおいても、毎日の計量投与は、１回又は１日に投与される１回の用量で、又は２つ以上の分割用量を１日に複数回投与することで行われてもよい。例えば、本明細書に記載の化合物は、１日に１回、１日に２回、１日に３回、又は１日に４回投与してもよい。

【0302】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物及び前記１種以上の追加の治療薬は、相乗的に有効な量で投与される。

【0303】

本願は、限定として解釈されるべきではない以下の実施例によってさらに例示される。本願を通して引用された全ての参考文献、特許及び公開された特許出願、並びに図面及び表の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0304】

（実施例）
（実施例１）式（Ｉ）化合物（ＡＳＣ ４１）の安定な製剤の調製及び特徴付け
ＡＳＣ４１安定な製剤の調製
１． ＡＰＩ及び賦形剤の前処理：製剤研究に用いるＡＰＩ及び賦形剤は、従来の調製プロセスを用いて、粉砕、篩い分け及び乾燥を行って貯蔵中の塊を除去するべきであり、且つ吸湿性賦形剤の水分含有量を低下させ、さらなる調製の基準に適合するようにした。

【0305】

２． 配合：ＡＰＩ及び賦形剤を配合比及び調製規模で湿式造粒を行った。

【0306】

３． 混合：配合中に準備したＡＰＩ及び賦形剤を従来の調製プロセスによって混合した。

【0307】

４． ホットメルト押出：押出温度を押出機の異なる領域に応じて設定し、設定温度まで予熱した後、１５～３０ ｍｉｎ保温し、前記混合されたＡＰＩ及び賦形剤を、手動供給又は無重力自動供給機で供給する方式で均一に加え、予め設定された押出速度で押出し、押出機バレルの異なる領域の温度、スクリュー速度及び供給速度を調節することにより、押出ダイの温度を１００～１３０℃に制御し、スクリュートルクを安定範囲内に保持し、それによって押出後の材料を透明にし、押出速度及び供給速度を調節し、ホットメルト押出機バレル内の材料の滞留時間を３０ ｍｉｎ内に制御した。

【0308】

５． 押出物の粉砕：冷却後の押出物を、従来の調製技術により粉砕した。

【0309】

６． 完全混合：配合比に応じて、別の賦形剤を加え、調製プロセスの従来の混合方式を採用して上記材料を混合した。

【0310】

７． 制剤：製剤ｂ２を１３ ｍｍ～６ ｍｍ（長さ×幅）のカプセル錠剤に圧縮し、硬度を７０～１３０ Ｎに制御し、制剤ｃ２の完全混合物をＶｃａｐｓＰｌｕｓ ４型ヒドロキシプロピルセルロースカプセルに充填した。

【0311】

８． 包装：製剤ｂ２の錠剤及び製剤ｃ２のカプセルを高密度エチレンボトルに入れ、アルミニウムフィルムで密封した。

【0312】

９． 貯蔵：室温（３０℃以下）で式（Ｉ）に示す化合物の瓶詰め錠剤又はカプセルを貯蔵した。

【0313】

（試験実施例１）
製剤組成：

【0314】

表１．試験実施例１の製剤組成

【表1】

【0315】

プロセス方法：
１． ＡＰＩ及び賦形剤の前処理：製剤研究に用いるＡＰＩ及び賦形剤は、従来の調製プロセスを用いて、粉砕、篩い分け及び乾燥を行って貯蔵中の塊を除去するべきであり、且つ吸湿性賦形剤の水分含有量を低下させ、さらなる調製の基準に適合するようにした。

【0316】

２． 配合：ホットメルト押出のためのＡＰＩ及び賦形剤を配合比及び調製規模で秤量した。

【0317】

３． 混合：配合中に準備したＡＰＩ及び賦形剤を従来の調製プロセスによって混合した。

【0318】

４． ホットメルト押出：押出温度を押出機の異なる領域に対してそれぞれ設定し、設定温度まで予熱した後、１５～３０ ｍｉｎ保温し、前記混合されたＡＰＩ及び賦形剤を、手動供給又は無重力自動供給機で供給する方式で均一に加え、予め設定された押出速度で押出し、押出機バレルの異なる領域の温度、スクリュー速度及び供給速度を調節することにより、押出ダイの温度を１００～１３０℃に制御し、スクリュートルクを安定範囲内に保持し、それによって押出後の材料を透明にし、押出速度及び供給速度を調節し、ホットメルト押出機バレル内の材料の滞留時間を３０ ｍｉｎ内に制御した。

【0319】

５． 押出物の粉砕：冷却後の押出物を、従来の調製技術により粉砕した。

【0320】

６． 完全混合：配合比に応じて、別の賦形剤を加え、調製プロセスの従来の混合方式を採用して上記材料を混合した。

【0321】

７． 制剤：配合物Ａ１、Ｄ１及びＥ１を１３ ｍｍ～６ ｍｍ（長さ×幅）のカプセル型錠剤に圧縮し、錠剤の硬度を７０～１３０ Ｎに制御し、配合物Ｆ１を１７．２ ｍｍ×８．１ ｍｍ（長さ×幅）のカプセル状錠剤に圧縮し、且つ当該錠剤の硬度を９０～１６０ Ｎに制御した。配合物Ｂ１及びＣ１の完全共混合物をＶｃａｐｓ Ｐｌｕｓ ４号ヒドロキシプロピルセルロースカプセルに充填した。

【0322】

８． 包装：製剤Ａ１、Ｄ１及びＥ１の錠剤及び製剤Ｂ１及びＣ１のカプセルを高密度エチレンボトルに入れ、アルミニウムフィルムで密封した。

【0323】

９． 貯蔵：室温（３０℃以下）で式（Ｉ）に示す化合物の瓶詰め錠剤又はカプセルを貯蔵した。

【0324】

（試験実施例２）
製剤組成：

【0325】

表２．実施例２製剤の組成

【表2】

【0326】

調製プロセス：
１． ＡＰＩ及び賦形剤の前処理：製剤研究に用いるＡＰＩ及び賦形剤は、従来の調製プロセスを用いて、粉砕、篩い分け及び乾燥を行って貯蔵中の塊を除去するべきであり、且つ吸湿性賦形剤の水分含有量を低下させ、さらなる調製の基準に適合するようにした。

【0327】

２． 配合：ホットメルト押出のためのＡＰＩ及び賦形剤を配合比及び調製規模で秤量した。

【0328】

３． 混合：ＡＰＩ及び賦形剤を従来の調製プロセスの方法によって均一に混合した。

【0329】

４． ホットメルト押出：押出温度を押出機の異なる領域に対して設定し、設定温度まで予熱した後、１５～３０ ｍｉｎ保温し、前記均一に混合されたＡＰＩ及び賦形剤を、手動供給又は無重力自動供給機で均一に供給する方式で加え、予め設定された押出速度で押出し、押出機バレルの異なる領域の温度、スクリュー速度及び供給速度を調節することにより、押出ダイの温度を１００～１３０℃に制御し、スクリュートルクを安定範囲内に保持し、それによって押出後の材料を透明にし、押出速度及び供給速度を調節し、ホットメルト押出機バレル内の材料の滞留時間を３０ ｍｉｎ内に制御した。

【0330】

５． 押出物の粉砕：冷却後の押出物を、従来の調製技術により粉砕して４０－メッシュの篩に通して篩い分けた。

【0331】

（対照実施例１）
表２のａ２配合物及び以下の調製プロセスに応じて調製した。

【0332】

表３．対照実施例１の製剤組成

【表3】

【0333】

調製プロセス：
１． ＡＰＩ及び賦形剤の前処理：製剤研究に用いるＡＰＩ及び賦形剤は、従来の調製プロセスを用いて、粉砕、篩い分け及び乾燥を行って貯蔵中の塊を除去するべきであり、且つ吸湿性賦形剤の水分含有量を低下させ、さらなる調製の基準に適合するようにした。

【0334】

２． 配合：ＡＰＩ及び賦形剤を配合比及び調製規模での湿式プロセスによって造粒した。

【0335】

３． 混合：配合中に準備したＡＰＩ及び賦形剤を従来の調製プロセスの方法によって混合した。

【0336】

４． 湿式造粒：水を結合剤とし、混合造粒ＡＰＩ及び賦形剤に均一に加え、２４－メッシュのステンレス鋼製篩に通して篩い分けて造粒し、造粒後に湿った顆粒を６５℃の送風炉に入れて水分含有量が３％未満になるまで乾燥した（１０５℃の赤外無重力による急速水分測定）。

【0337】

５． 造粒：乾燥した顆粒を２４－メッシュのステンレス鋼製スクリーンに通して造粒した。

【0338】

６． 汎用混合：配合比に応じて、他の賦形剤を加え、且つ調製プロセスの従来の混合方法によって上記材料を混合した。

【0339】

７． 制剤：完全混合顆粒を１３ ｍｍ～６ ｍｍ（長さ×幅）のカプセル錠剤に圧縮し、且つ前記錠剤の硬度を７０～１３０ Ｎに制御した。

【0340】

８． 包装：製剤ａ２の錠剤を高密度エチレンボトルに入れ、アルミニウムフィルムで密封した。

【0341】

９． 貯蔵：室温（３０℃以下）で式（Ｉ）に示す化合物の瓶詰め錠剤を貯蔵した。

【0342】

（対照実施例２）
製剤組成：

【0343】

表４．対照実施例２の製剤組成

【表4】

【0344】

調製プロセス：
１． ＡＰＩ及び賦形剤の前処理：製剤研究に用いるＡＰＩ及び賦形剤は、従来の調製プロセスを用いて、粉砕、篩い分け及び乾燥を行って貯蔵中の塊を除去するべきであり、且つ吸湿性賦形剤の水分含有量を低下させ、さらなる調製の基準に適合するようにした。

【0345】

２． 配合：ＡＰＩ及び賦形剤を配合比及び調製規模での湿式プロセスによって造粒した。

【0346】

３． 混合：配合中に準備したＡＰＩ及び賦形剤を従来の調製プロセスの方法によって混合した。

【0347】

４． ホットメルト押出：押出温度を押出機の異なる領域に応じて設定し、設定温度まで予熱した後、１５～３０ ｍｉｎ保温し、前記混合されたＡＰＩ及び賦形剤を、手動供給又は無重力自動供給機で供給する方式で均一に加え、予め設定された押出速度で押出し、押出機バレルの異なる領域の温度、スクリュー速度及び供給速度を調節することにより、押出ダイの温度を１００～１３０℃に制御し、スクリュートルクを安定範囲内に保持し、それによって押出後の材料を透明にし、押出速度及び供給速度を調節し、ホットメルト押出機バレル内の材料の滞留時間を３０ ｍｉｎ内に制御した。

【0348】

５． 押出物の粉碎：冷却後の押出物を、調製プロセスの従来の方式によって粉砕した。

【0349】

６． 完全混合：配合比に応じて、別の賦形剤を加え、且つ調製プロセスの従来の混合方式によって上記材料を混合した。

【0350】

７． 製剤：製剤ｂ２を１３ ｍｍ－６ ｍｍ（長さ×幅）のカプセル錠剤に圧縮し、且つ錠剤の硬度を７０～１３０ Ｎに制御し、製剤ｃ２の完全混合物をＶｃａｐｓＰｌｕｓ ４型ヒドロキシプロピルセルロースカプセルに充填した。

【0351】

８． 包装：配合物ｂ２の錠剤及び配合物ｃ２のカプセルを高密度エチレンボトルに入れ、アルミニウムフィルムで密封した。

【0352】

９． 貯蔵：室温（３０℃以下）で式（Ｉ）に示す化合物の瓶詰め錠剤又はカプセルを貯蔵した。

【0353】

（対照実施例３）
中国発明特許出願２０２０１０１０５９０９．９の実施例１のＥ１製剤（以下の表５に示す）及び以下の調製プロセス方法に従って調製した。

【0354】

表５．対照実施例３の製剤組成

【表5】

【0355】

調製プロセス：
１． ブランク基質の調製：６５℃で、ポリエチレングリコール１０００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ポロキサマー１８８及び無水クエン酸を順次加え、且つ完全溶融するまで撹拌した。

【0356】

２． 脱泡：完全に気泡がなくなるまで静置した。

【0357】

３． 式（Ｉ）に示す化合物を加えること：式（Ｉ）に示す化合物の薬物を撹拌しながら加え、且つ撹拌を続け、マトリックス中に完全に溶融させた。

【0358】

４． カプセル充填：準備した溶融物をカプセル充填機の予熱された保温筒に移し、撹拌機能を起動し、溶融物を予め設定された充填パラメータ（平均充填体積差≦２．５％、単粒充填体積差≦５．０％のように制御）に従ってゼラチン硬質カプセルに充填し、且つカプセルキャップを被せた。

【0359】

５． 冷却：室温で平らに置いて、内容物を急速に冷却して固化させた。

【0360】

６． 包装：カプセルを高密度エチレンボトルに入れ、アルミニウムフィルムで密封した。

【0361】

７． 貯蔵：瓶詰めの式（Ｉ）化合物カプセルを２～８℃に保存した。

【0362】

（対照実施例４）
表６のｅ２及びｆ２配合物及び以下の調製プロセス方法に従って調製した。

【0363】

表６．対照実施例４の製剤組成

【表6】

【0364】

調製プロセス：
１． ＡＰＩ及び賦形剤の前処理：製剤研究に用いるＡＰＩ及び賦形剤は、従来の調製プロセスを用いて、粉砕、篩い分け及び乾燥を行って貯蔵中の塊を除去するべきであり、且つ吸湿性賦形剤の水分含有量を低下させ、さらなる調製の基準に適合するようにした。

【0365】

２． 配合：ＡＰＩ及び賦形剤を配合比及び調製規模で秤量してホットメルト押出を行った。

【0366】

３． 混合：前記ＡＰＩ及び賦形剤を調製プロセスの従来の方式によって均一に混合した。

【0367】

４． ホットメルト押出：押出温度を押出機の異なる領域に応じて設定し、設定温度まで予熱した後、１５～３０ ｍｉｎ保温し、前記均一に混合されたＡＰＩ及び賦形剤を、手動供給又は無重力自動供給機で均一に供給する方式で加え、且つ予め設定された押出速度で押出し、押出機バレルの異なる領域の温度、スクリュー速度及び供給速度を調節することにより、押出ダイの温度を１００～１３０℃に制御し、スクリュートルクを安定範囲内に保持し、それによって押出後の材料を透明にし、押出速度及び供給速度を調節し、ホットメルト押出機バレル内の材料の滞留時間を３０ ｍｉｎ内に制御した。

【0368】

５． 押出物の粉碎：冷却後の押出物を、調製技術の従来の方法によって粉砕し、４０－メッシュの篩に通した。

【0369】

（対照実施例５）
表７のｇ２配合物及び以下の調製プロセスに従って調製した。

【0370】

表７．対照実施例４の製剤組成

【表7】

【0371】

調製プロセス：
１． ＡＰＩ及び賦形剤の前処理：製剤研究に用いるＡＰＩ及び賦形剤は、調製技術の従来の方式を用いて、粉砕、篩い分け及び乾燥を行って貯蔵中の塊を除去し、且つ吸湿性賦形剤の水分含有量を低下させ、さらなる調製の基準に適合するようにした。

【0372】

２． 配合：ＡＰＩ及び賦形剤を配合比及び調製規模で秤量して乾式造粒した。

【0373】

３． 混合：前記ＡＰＩ及び賦形剤を調製技術の従来の方式によって完成品成分と均一に混合した。

【0374】

４． 乾式造粒：均一に混合した前記ＡＰＩ及び賦形剤を５．０ ＭＰａの圧力でロールし、且つシート化した。

【0375】

５． 分級：２４－メッシュのステンレス鋼製篩で篩い分けて分級した。

【0376】

６． 包装：製剤ｅ２から得られた顆粒を、用量に応じて、二重アルミニウムストリップに包装して密封した。

【0377】

７． 保存：式（Ｉ）に示す化合物の包装錠剤を室温（３０℃以下）で保存した。

【0378】

（効果実施例１）
試験実施例１の製剤Ａ１～Ｆ１をホットメルト押出後に粉砕して得られた顆粒を取り出し、対照実施例１のａ２製剤を湿式造粒及び乾燥した後に前記顆粒を粉砕し、対照実施例２のｂ２及びｃ２製剤をホットメルト押出後に粉砕して得られた顆粒を粉砕し、対照実施例３のｄ２製剤によりカプセルを調製し、且つ６つの試料のそれぞれの水中溶解曲線を比較した。

【0379】

溶解条件：９００ ｍＬの３７℃±０．５℃脱気水を溶解媒体とし、５０ ｒｐｍでパドル法を実施した。顆粒を直接正確に秤量して投入し、且つ対照実施例３のｄ２製剤により調製したカプセルを沈殿バスケットに入れて投入に備えた。１０、２０、３０、４５、６０、９０及び１２０分でそれぞれサンプリングした。その後の濾液を取り、等当量の７５％アセトニトリル水溶液で希釈した。ＨＰＬＣにより式（Ｉ）に示す化合物の濃度を測定した。式（Ｉ）に示す化合物の異なる時点における累積溶解パーセントを計算した。

【0380】

ＨＰＬＣ分析試験条件：オクタデシルシラン結合シリカゲル（Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ（登録商標） ＸＢ－Ｃ１８ ４．６×１５０ ｍｍ、５ μｍ、又は等価クロマトグラフィーカラム）で充填されたクロマトグラフィーカラムを選択して０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液－アセトニトリル（３０：７０）を移動相とし、流速１．０ ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度３０℃、検出波長２３０ ｎｍであった。２０ μＬの参照溶液及び試験溶液（５０ μＬの１ ｍｇ Ｂ１及びＣ１製剤の溶液、１０ μＬの１０ ｍｇ Ｆ１製剤の溶液）をそれぞれカラムに正確に注入し、クロマトグラムを記録し、且つ各カプセルのピーク面積に対する溶解を、外部標準法により計算した。

【0381】

結果：
Ｉ． 表８及び図１に示すように、本発明の各実施形態に応じた割合の製剤を用いて、式（Ｉ）に示す化合物は、中国発明特許出願２０２０１０１０５９０９．９の半固体カプセルの結果（表９及び図２の対照実施例３のｄ２製剤の結果を比較する）と同様に、最大溶解＞８５％の結果を得ることができる。

【0382】

ＩＩ． β－シクロデキストリンは、一般に湿式造粒後に難溶性薬物の溶解をある程度改善することができる一般的な可溶化賦形剤である。しかしながら、実施例１のａ２製剤を用いた実験の結果、高い割合（１：１９．８）のβ－シクロデキストリン用量で、式（Ｉ）に示す化合物の溶解度が１％未満であることが示された。これは、一般的な可溶化手段をランダムに適用しても、式（Ｉ）に示す化合物の溶解が必ずしも改善されないことを示している。

【0383】

ＩＩＩ． 対照実施例２のｂ２製剤において、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（一般的に可溶化用ホットメルト押出賦形剤）と式（Ｉ）に示す化合物とを２２：１の比率で混合し、且つホットメルト押出を行った結果、溶解度が１％未満であることが示された。これは、可溶化用ホットメルト押出賦形剤のランダム選択が、必ずしも式（Ｉ）に示す化合物を可溶化する効果を有していないことを間接的に示している。

【0384】

ＩＶ． 対照実施例２のｂ２製剤において、コポビドンＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４及び式（Ｉ）に示す化合物を１：１１の割合でホットメルト押出し、２時間以内に５７．９％の最大溶解度を有し、８５％未満であった。これは、賦形剤によって可溶化に必要な割合が異なることを示している。

【0385】

結論：
β－シクロデキストリンの可溶化のような可溶化方法の単純な適用は、式（Ｉ）に示す化合物の溶解を向上させるのに適しておらず、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコール共重合体Ｓｏｌｕｐｌｕｓのような材料の篩通しない単純なホットメルト押出技術の適用は、式（Ｉ）に示す化合物の溶解を向上させるのに適しておらず、式（Ｉ）に示す化合物の比率が１：１１のコポビドンＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４のような高比率の賦形剤の単純な選択は、望ましくない。したがって、特定の可溶化材料を選択し、合理的な比率を保持することによってのみ、式（Ｉ）に示す化合物を良好に可溶化することができる。

【0386】

表８．試験実施例１の製剤試料の水溶解結果（ｎ＝６）

【表8】

【0387】

表９．対照実施例の製剤試料の水溶解結果

【表9】

【0388】

（効果実施例２）
ヒト胃腸管内の消化液のｐＨ値は漸増する。経口投与後に高度に過飽和を保持することは、不溶性薬物がシステム循環中に吸収されて治療効果を発揮するための必須条件である。本実施例において、簡単なインビトロ溶解試験設計（２ｈ＋４ｈの溶解試験）を用いて本発明の組成比率及び調製プロセス方法を選択した理由を解釈する。

【0389】

試験実施例２のＧ１－Ｌ１製剤をホットメルト押出して得られた顆粒、対照実施例４のｇ２－ｆ２製剤をホットメルト押出して得られた顆粒及び対照実施例５のｇ２製剤を乾式造粒して得られた顆粒を取り、且つヒト模擬消化液のｐＨ値変化及び過飽和維持時間を研究した。

【0390】

溶解条件は、以下のとおりである。まず３７℃±０．５℃ ｐＨ ２．０の脱気塩酸溶液７５０ ｍＬを溶解媒体とし、パドル法により５０ ｒｐｍで２時間撹拌溶解を行い、次いで脱気した２００ ｍＭ ｐＨ ６．８リン酸緩衝液２５０ ｍＬを加え、且つパドル法により５０ ｒｐｍで４時間撹拌溶解を続けた。顆粒を直接正確に秤量した後に投入し、投入後に１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１８０、２１０、２４０及び３６０ ｍｉｎでサンプリングし、且つその後の濾液を７５％アセトニトリル水溶液などで希釈し、且つＨＰＬＣにより式（Ｉ）に示す化合物の濃度を測定し、且つ異なる時点での式（Ｉ）化合物を計算した。

【0391】

ＨＰＬＣ測定条件は、効果実施例１と同じ条件である。

【0392】

結果：
Ｉ． 表１０及び図３に示すように、式（Ｉ）に示す化合物は６ ｈで＞６０％の最高溶解率を達成して＞３０％の溶解率を維持することができた。

【0393】

ＩＩ． 表１１及び図４に示すように、コポビドンの割合が１５部未満に低下した場合、例えば対照実施例４のｅ２及びｆ２のように、コポビドンの割合がそれぞれ１２．５４部及び８．２５部に低下した場合、最高溶解率は４６．１％及び７．１％に過ぎず、６ｈ溶解率は１９．４％及び４．４％に過ぎなかった。これは、コポビドンの割合が可溶化効果と直接相関していることを示しており、用量が１５未満である場合、より高い過飽和濃度を維持することが困難であることを示している。

【0394】

ＩＩＩ． 対照実施例５のｇ２製剤において、コポビドンの量は３３部であったが、ホットメルト押出の代わりに乾式造粒法を用いたため、６時間内の溶解率が１％未満であった。これは、ホットメルト押出後にのみ式（Ｉ）に示す化合物の可溶化効果が達成され、且つ組成物の効果を実現するには調製プロセスが非常に重要であることを示している。

【0395】

結論：
効果実施例２の結果から、特定の割合のコポビドン及び特定のホットメルト押出調製プロセスを用いてのみ、より高い溶解率及びより長い過飽和維持時間を得ることができることを再度示している。

【0396】

表１０．試験実施例２における製剤試料の溶解結果（ｎ＝６）

【表10】

【0397】

表１１．対照実施例４～５における製剤試料の溶解結果（ｎ＝６）

【表11】

【0398】

（効果実施例３）
試験実施例１のＢ１製剤により調製したカプセル及びＥ１製剤により調製した錠剤をそれぞれ高密度ポリエチレン製ボトルに入れ、アルミニウムフィルムで密封した後、３０℃±２℃、６５％±５％の相対湿度下に置いて加速試験を行った。対照実施例３の製剤ｄ２から調製したカプセルを高密度ポリエチレン製ボトルに入れ、アルミニウムフィルムで密封した後、２５℃±２℃、相対湿度６０％±１０％で加速試験を行った。１か月加速した時点でＢ１群カプセル、Ｅ１群錠剤及びｄ２群カプセルの関連物質を測定した。

【0399】

関連物質の測定：オクタデシルシラン結合シリカゲル（ＡＣＥ ＵｌｔｒａＣｏｒｅ ２．５ＳｕｐｅｒＣ１８（４．６×１５０ ｍｍ）又は等価物）充填カラム及び１０ ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液を移動相Ａ、アセトニトリルを移動相Ｂとし、表１２（体積比）に従って勾配溶出を行い、流速：１．０ ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２７８ ｎｍ、カラム温度：４５℃であった。

【0400】

表１２．移動相体積比

【表12】

【0401】

式（Ｉ）に示す化合物及び不純物対照品を適量取り、アセトニトリルを加えて溶解、希釈し、１ミリリットル当たり化合物０．５ミリグラム及び不純物０．００１ミリグラムを含有する溶液を調製し、システム適合性試験溶液とした。液体クロマトグラフに５０ μＬを正確に注入し、且つクロマトグラムを記録した。不純物と隣接するピークとの間の分解能は、１．５未満であるべきではないことが知られている。１０個のカプセルを取り、正確に秤量し、内容物を１００ｍＬの容量フラスコに注ぎ、カプセル内壁をアセトニトリルで数回洗浄し、洗浄液を容量フラスコに合わせ（錠剤を１０個取り、正確に秤量した後に微粉に粉砕し、適量の錠剤粉末を正確に秤量する）、アセトニトリルで溶解して式（Ｉ）に示す化合物を１ミリリットル当たり０．５ ｍｇ含有する溶液を当該溶液として調製し、当該試験溶液５０ μＬを正確に測定し、液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録した。ピーク面積正規化法を用いて式（Ｉ）に示す化合物のカプセル（又は錠剤）中の不純物と全ての不純物の総和を計算した。図５は、上記の方法で検出された不純物の例示的なクロマトグラムを示している。

【0402】

結果：
Ｉ． 表１３に示すように、試験実施例１について、製剤Ｂ１及びＥ１から調製したカプセル及び錠剤に対して３０℃±２℃及び６５％±５％の相対湿度で１か月加速研究を行い、関連物質の測定結果から、全ての既知の各不純物は全て有意な変化は認められず、式（Ｉ）に示す化合物の未知の各不純物及び総不純物、特にＧＬＣ０２－Ｚ６及びＧＬＣ０２－Ｚ７の総和はそれぞれ０．０２％及び０．０４％しか増加しなかった。生産ロットについては、表１４に示すように、試験実施例１について、製剤Ｂ１及びＥ１から調製したカプセル及び錠剤に対して３０℃±２℃及び６５％±５％の相対湿度で６か月加速研究を行い、関連物質の測定結果から、式（Ｉ）に示す化合物の全ての既知の各不純物、未知の各不純物及び総不純物は全て有意な変化は認められなかった。

【0403】

ＩＩ． 表１３に示すように、対照実施例３について、ｄ２製剤により調製したカプセルを２５℃±２℃及び６０％±１０％の相対湿度で１か月加速安定性研究を行った後、関連物質の測定結果から、ＧＬＣ０２－Ｚ６及びＧＬＣ０２－Ｚ７の総和が１．３２％増加し、総不純物が１．１４％増加し、関連物質の変化が顕著であった。生産ロットについては、表１４に示すように、対照実施例３について、ｄ２製剤により調製したカプセルに対して２５℃±２℃及び６０％±１０％の相対湿度で３か月加速安定性研究を行った後、関連物質の測定結果から、ＧＬＣ０２－Ｚ６とＧＬＣ０２－Ｚ ７との和が２．６９％増加し、総不純物が２．０％増加したが、関連物質の変化が顕著であった。

【0404】

表１３．薬品中の関連物質に対する加速安定性条件の影響

【表13】

【0405】

表１４．生産ロットの製剤中の関連物質に対する異なる加速安定性研究の影響

【表14】

注：Ｎ．Ｄ．＝検出されなかった

【0406】

結論：
加速の結果、試験実施例１の製剤により調製した式（Ｉ）に示す化合物のカプセル又は錠剤に対して３０℃±２℃の温度及び６５％±５％の相対湿度で６か月間加速安定性研究を行った後に良好な結果が得られ、室温での長期貯蔵が可能であることが示された。

【0407】

温度２５℃±２℃及び相対湿度６０％±１０％の条件下で行った３か月間の初期加速安定性研究を行った結果、対照実施例３の製剤により調製した式（Ｉ）に示す化合物の半固体カプセル、関連物質、特にＧＬＣ０２－Ｚ６とＧＬＣ０２－Ｚ７との和に有意な変化が認められ、当該製剤が２～８℃での長期使用にのみ適し、室温での長期保存に適していないことが示された。

【0408】

安定な製剤不純物
クロマトグラフィー条件は、充填剤としてオクタデシルシラン結合シリカゲルを用い（ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５０×４．６ ｍｍ Ｓ－５ μｍ １２ ｎｍ又は等価クロマトグラフィーカラムを用いることが推奨される）、流速が１．０ ｍＬ／ｍｉｎであり、検出波長が２３０ ｎｍであり、カラム温度が４０℃であり、注入量が２０ μＬであった。

【0409】

移動相Ａ：リン酸緩衝液：アセトニトリル：テトラヒドロフラン：ブタノール＝６９０：１５０：８０：８０、
移動相Ｂ：０．０３ ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム：アセトニトリル：テトラヒドロフラン：ブタノール＝２５０：５６２：１０８：８０、
リン酸緩衝液：０．０５６ ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム：０．００３ ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム＝１：１。

【0410】

勾配溶出手順を以下の表１５に示す。

【0411】

表１５．勾配溶出手順

【表15】

【0412】

ＡＳＣ４１－ＳＭ１及びＧＬＣ０２－Ｚ１１対照品約６．２５ ｍｇ、ＧＬＣ０２－Ｚ３対照品約１８．７５ ｍｇをそれぞれ正確に秤量し、同じ５０ ｍＬの容量フラスコに入れ、アセトニトリル溶液を加えて溶解して目盛りまで希釈し、振とうした。これを不純物対照原液１とした。

【0413】

約２．５ ｍｇ ＧＬＣ０２－Ｚ６、ＧＬＣ０２－Ｚ７、ＡＳＣ４１－Ａ及びＧＬＣ０２－Ｚ２対照品をそれぞれ正確に秤量し、同じ１０ｍＬの容量フラスコに入れ、アセトニトリル溶液を加えて溶解して目盛りまで希釈し、振とうした。これを不純物対照原液２とした。

【0414】

約２５ ｍｇ ＡＳＣ４１対照品を５０ｍＬの容量フラスコに正確に秤量し、そして１．０ ｍＬの不純物対照原液１及び２をピペットで上記溶液に移液し、アセトニトリルを加えて溶解して目盛りまで希釈し、振とうした。これをシステム適合性溶液とした。

【0415】

適量の本品、微粉を取り、（約５ ｍｇ ＡＳＣ４１に相当）正確に秤量し、１０ｍＬの容量フラスコに移し、適量のアセトニトリル溶液を加え、振とうして混合し、１５分間超音波をかけ、室温まで冷却し、アセトニトリル溶液で目盛りまで希釈し、振とうし、濾過し、濾液を試験溶液とした。

【0416】

測定方法：ブランク溶液、システム適合性溶液及び試験溶液をそれぞれ２０ μＬずつ液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録した。

【0417】

空白溶液のクロマトグラムは、主ピークの保持時間において妨害されないべきである。

【0418】

システム適合性溶液中の既知の不純物とその隣接ピークとの間の分解能は、１．０未満であるべきではない。

【0419】

各不純物の結果を、補正係数付きピーク面積正規化法を用いて計算した。以下の表１６は、不純物限界値、補正係数、及び相対保持時間を示す。図５は、上記の方法で検出された不純物の例示的なクロマトグラムを示している。

【0420】

表１６．不純物特性

【表16】

【0421】

（実施例２）ＡＳＣ４１及び１種以上の追加の治療薬を含む固定用量の医薬組成物の調製

【0422】

ＡＳＣ４１の安定な製剤は、実施例１に記載のホットメルト押出法により調製した。押出されたＡＳＣ４１の顆粒又は粉末をＡＳＣ４０（式（ＩＩ）化合物又はＡＳＣ４２（式（ＩＩＩ）化合物）又はＰＰＡＲアゴニストのような１種以上の治療薬と混合して混合物を形成した。そして前記混合物を固定用量の錠剤に圧縮するか、又は固定用量のカプセルに充填した。

【0423】

（実施例３）ラットモデルにおけるＡＳＣ４１／ＡＳＣ４０組合せ又はＡＳＣ４１／ＡＳＣ４２組合せによるＮＡＳＨ治療
表１７に示す実験設計に基づいて、ラットモデルにおいてＡＳＣ４１及びＡＳＣ４０の組合せ治療の影響を研究した。

【0424】

表１７．ＳＤラットにおけるＮＡＳＨの治療

【表17-1】

【0425】

【表17-2】

【0426】

（実施例４）マウスモデルにおけるＡＳＣ４１／ＡＳＣ４０組合せ又はＡＳＣ４１／ＡＳＣ４２組合せによるＮＡＳＨの治療
表１８に示す実験設計に基づいて、マウスモデルにおいてＡＳＣ４１及びＡＳＣ４０の組合せ治療の効果を研究した。

【0427】

表１８．Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＮＡＳＨの治療

【表18-1】

【0428】

【表18-2】

【0429】

（実施例５）マウスの薬物動態学的研究
表１９に示すように、マウスにおいてＡＳＣ４１、ＡＳＣ４２及びラニフィブラノールの薬物動態学的研究を行った。

【0430】

表１９．マウス体内におけるＡＳＣ４１、ＡＳＣ４２及びラニフィブラノールの薬物動態学的研究

【表19】

【0431】

各実施形態が上記で説明されたが、このような開示は、限定的なものではなく、例としてのみ提示されることが理解されるべきである。したがって、主題とする組成物及び方法の広さ及び範囲は、上述した例示的な実施形態のいずれによっても限定されるべきではなく、以下の特許請求の範囲及びそれらの均等物にのみ基づいて定義されるべきである。

【0432】

上記の説明は、当業者が本発明をどのように実施するかを教示するためのものであって、本発明の全ての明白な修正及び変更を詳細に説明することを意図したものではなく、これらの修正及び変更は、本明細書を読んだときに当業者に自明であるであろう。しかしながら、これらの明白な修正及び変更は、以下の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれることが予想される。特許請求の範囲は、文脈が明示的に相反する場合を除き、意図された目的を効果的に達成するための順序に従ったあらゆる構成要素及びステップを網羅することを意図している。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【手続補正書】

【提出日】2024-02-22

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

医薬組成物であって、
（１）室温での貯蔵のために調合された式（Ｉ）化合物、
（２）少なくとも１種の追加の治療薬、
及び任意選択で１種以上の薬学的に許容される担体を含む、
医薬組成物。

【化1】

【請求項2】

前記式（Ｉ）化合物が、室温で前記化合物を少なくとも６か月間貯蔵することが可能である安定な製剤として調合されている、
ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記少なくとも１種の追加の治療薬が式（ＩＩ）化合物である、
ことを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。

【化2】

【請求項4】

前記式（Ｉ）化合物及び式（ＩＩ）化合物が、１～１５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び２５～２５０ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する固定用量の錠剤又はカプセルの形態で調合されている、
ことを特徴とする請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記固定用量の錠剤又はカプセルが、２．５ ｍｇ又は５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び５０ ｍｇ又は７５ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する、
ことを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記固定用量の錠剤が、５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び７５ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する、
ことを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記少なくとも１種の追加の治療薬が、式（ＩＩＩ）化合物又はその薬学的に許容される塩である、
ことを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。

【化3】

【請求項8】

前記式（Ｉ）化合物及び式（ＩＩＩ）化合物が、１～１５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び５～１００ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物のナトリウム塩を含有する固定用量の錠剤又はカプセルの形態で調合されている、
ことを特徴とする請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記固定用量の錠剤又はカプセルが、２．５ ｍｇ又は５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び１０ ｍｇ、２０ ｍｇ又は３０ ｍｇの式（ＩＩＩ）化合物のナトリウム塩を含有する、
ことを特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記少なくとも１種の追加の治療薬がＰＰＡＲアゴニストである、
ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記ＰＰＡＲアゴニストがラニフィブラノール（ｌａｎｉｆｉｂｒａｎｏｒ）である、
ことを特徴とする請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記医薬組成物は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の同時、単独又は連続治療のために調合されている、
ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

注射可能な懸濁液、ゲル、油、丸薬、錠剤、坐剤、粉末、カプセル、エアロゾル、軟膏、クリーム、パッチ又はハーブ製剤（ｇａｌｅｎｉｃ）の形態で、持続放出（prolonged release）及び／又は徐放のために調合されている、
ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項14】

請求項１に記載の医薬組成物の、治療を必要とする患者の疾患を治療する方法に使用される医薬剤の製造における使用であって、前記方法は、患者に有効量の請求項１に記載の医薬組成物を投与することを含む、使用。

【請求項15】

前記式（Ｉ）化合物が、室温で前記化合物を少なくとも６か月間貯蔵することが可能である安定な製剤として調合されている、
ことを特徴とする請求項１４に記載の使用。

【請求項16】

前記少なくとも１種の追加の治療薬が式（ＩＩ）化合物である、
ことを特徴とする請求項１４に記載の使用。

【化4】

【請求項17】

前記医薬組成物が、１～１５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び２５～２５０ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する固定用量の錠剤又はカプセルの形態で調合されている、
ことを特徴とする請求項１６に記載の使用。

【請求項18】

前記固定用量の錠剤又はカプセルが、２．５ ｍｇ又は５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び５０ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する、
ことを特徴とする請求項１７に記載の使用。

【請求項19】

前記固定用量の錠剤又はカプセルが、２．５ ｍｇ又は５ ｍｇの式（Ｉ）化合物及び７５ ｍｇの式（ＩＩ）化合物を含有する、
ことを特徴とする請求項１７に記載の使用。

【請求項20】

前記疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群より選ばれる、
ことを特徴とする請求項１４に記載の使用。

【国際調査報告】