知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-06-28
(54)【発明の名称】血管炎の治療のためのアネトールトリチオン
(51)【国際特許分類】
A61K 31/385 20060101AFI20240621BHJP
C07D 339/04 20060101ALI20240621BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240621BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240621BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20240621BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20240621BHJP
A61P 31/18 20060101ALI20240621BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240621BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240621BHJP
A61K 31/222 20060101ALI20240621BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240621BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20240621BHJP
【ＦＩ】
A61K31/385
C07D339/04
A61P9/00
A61P29/00
A61P31/12
A61P31/14
A61P31/18
A61P43/00 121
A61K39/395 Y
A61K31/222
A61K45/00
A61K31/573
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023580694
(86)(22)【出願日】2022-06-30
(85)【翻訳文提出日】2024-02-26
(86)【国際出願番号】 EP2022068064
(87)【国際公開番号】W WO2023275249
(87)【国際公開日】2023-01-05
(31)【優先権主張番号】21305906.6
(32)【優先日】2021-06-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523221913
【氏名又は名称】マリン，フレデリク
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】レ グランド，ブルーノ
(72)【発明者】
【氏名】ルーベンヌ，ルーカス
(72)【発明者】
【氏名】ギベール，クリステル
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084MA02
4C084NA05
4C084ZA361
4C084ZA362
4C084ZB111
4C084ZB112
4C084ZB331
4C084ZB332
4C084ZC511
4C084ZC512
4C084ZC541
4C084ZC542
4C085AA33
4C085BB31
4C085EE03
4C086AA01
4C086AA02
4C086BB04
4C086DA10
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA36
4C086ZB11
4C086ZB33
4C086ZC51
4C086ZC54
4C206AA01
4C206DB04
4C206DB57
4C206MA02
4C206MA04
4C206NA05
4C206ZA36
4C206ZB11
4C206ZB33
4C206ZC51
4C206ZC54
(57)【要約】
本発明は、それを必要とする対象における、特に川崎病および川崎病様疾患の血管炎を予防する、治療する、および／またはその重症度もしくは進行を低下させるために使用するためのアネトールトリチオン（ＡＴＴ）に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
それを必要とする対象における川崎病または川崎病様疾患を予防する、治療する、および／またはその重症度もしくは進行を低下させるのに使用するためのアネトールトリチオン（ＡＴＴ）またはその構造的類似体。
【請求項2】
前記予防する、治療する、および／または重症度もしくは進行を低下させることは、マクロファージ活性化を低下させるか阻害することを含む、請求項１に記載の使用のためのＡＴＴまたはその構造的類似体。
【請求項3】
前記マクロファージ活性化を低下させるか阻害することは、前記マクロファージによる腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－αの放出を減少させることを含む、請求項２に記載の使用のためのＡＴＴまたはその構造的類似体。
【請求項4】
前記予防する、治療する、および／または重症度もしくは進行を低下させることは、内皮機能不全を有する動脈血管の収縮性を抑えること、および／または動脈血管の血管収縮を防止すること、および／または動脈血管の血管拡張を促進することを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の使用のためのＡＴＴまたはその構造的類似体。
【請求項5】
前記予防する、治療する、および／または重症度もしくは進行を低下させることは、内皮機能が低下した動脈血管の収縮性を抑えることを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の使用のためのＡＴＴまたはその構造的類似体。
【請求項6】
前記疾患は川崎病である、請求項１～５のいずれか１項に記載の使用のためのＡＴＴまたはその構造的類似体。
【請求項7】
前記疾患は川崎病様疾患、好ましくはウイルス感染、より好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染、サイトメガロウイルス感染、エプスタイン・バーウイルス感染およびヒト免疫不全ウイルス感染からなる群から選択されるウイルス感染に関連する川崎病様疾患である、請求項１～５のいずれか１項に記載の使用のためのＡＴＴまたはその構造的類似体。
【請求項8】
前記疾患はＣＯＶＩＤ－１９を有する小児における川崎病様疾患である、請求項１～５のいずれか１項に記載の使用のためのＡＴＴまたはその構造的類似体。
【請求項9】
ＡＴＴはさらなる治療薬の前、それと同時またはその後に投与することができる、請求項１～８のいずれか１項に記載の使用のためのＡＴＴまたはその構造的類似体。
【請求項10】
前記さらなる治療薬は、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）、アスピリン、コルチコステロイド、免疫抑制剤およびアルキル化剤からなる群から選択される、請求項９に記載の使用のためのＡＴＴまたはその構造的類似体。
【請求項11】
前記さらなる治療薬はＩＶＩｇである、請求項９または１０に記載の使用のためのＡＴＴまたはその構造的類似体。
【請求項12】
前記対象は小児または１０代の若者である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の使用のためのＡＴＴまたはその構造的類似体。
【請求項13】
前記ＡＴＴの構造的類似体は、式（Ｉ）：【化1】
ＸはＳ、ＯまたはＮＨＯＨを表し、好ましくはＸはＳまたはＯであり、より好ましくは、ＸはＳであり、
ＹはＣＨ、ＣまたはＮを表し、好ましくはＹはＣＨまたはＮであり、より好ましくはＹはＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキルまたはカルボキシアルキルを表し、
Ｒ３はメトキシまたはヒドロキシであるか、あるいはＲ３およびＲ２はそれらが結合している炭素原子と共に５員環ヘテロアリール部分を形成し、ここでは－Ｒ３－Ｒ２－は、－Ａ－ＣＲ６＝Ｂ－または－Ｂ＝ＣＲ６－Ａ－を表し、式中、
ＡはＯ、ＳまたはＮＲ７を表し、ここではＲ７は水素、Ｃ１～Ｃ８アルキルまたはアルキルオキシカルボニルを表し、
ＢはＣＨまたはＮを表し、かつ
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキルまたはカルボキシアルキルを表す）、
の化合物である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の使用のためのＡＴＴまたはその構造的類似体。
【請求項14】
それを必要とする対象における血管炎を予防する、治療する、および／またはその重症度もしくは進行を低下させるのに使用するためのアネトールトリチオン（ＡＴＴ）またはその構造的類似体であって、前記疾患を予防する、治療する、および／またはその重症度もしくは進行を低下させることは、（ｉ）マクロファージ活性化を低下させるか阻害すること、特に前記マクロファージによる腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－αの放出を減少させること、および／または（ｉｉ）内皮機能不全を有する動脈血管の収縮性を抑えること、および／または（ｉｉｉ）動脈血管の血管収縮を防止すること、および／または（ｉｖ）動脈血管の血管拡張を促進すること、および／または（ｖ）内皮機能が低下した動脈血管の収縮性を抑えることを含む、ＡＴＴまたはその構造的類似体。
【請求項15】
前記血管炎は、川崎病、川崎病様疾患、巨細胞動脈炎、高安動脈炎、結節性多発動脈炎、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、顕微鏡的多発血管炎、ウェゲナー病、チャーグ・ストラウス症候群、抗糸球体基底膜（ＧＢＭ）病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、クリオグロブリン血症性血管炎、低補体血症性蕁麻疹様血管炎、閉塞性血栓血管炎、ベーチェット病、コーガン病、皮膚白血球破砕性血管炎、皮膚動脈炎、原発性中枢神経系血管炎、限局性大動脈炎、ループス血管炎、リウマチ性血管炎、サルコイド血管炎、Ｃ型肝炎ウイルス関連クリオグロブリン血症性血管炎、Ｂ型肝炎ウイルス関連血管炎、梅毒関連大動脈炎、薬剤関連免疫複合体性血管炎、薬剤関連ＡＮＣＡ関連血管炎および癌関連血管炎からなる群から選択される、請求項１４に記載の使用のためのＡＴＴまたはその構造的類似体。
【請求項16】
前記血管炎は肉芽腫性血管炎である、請求項１４または１５に記載の使用のためのＡＴＴまたはその構造的類似体。
【請求項17】
前記肉芽腫性血管炎は、川崎病、高安動脈炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、チャーグ・ストラウス症候群および原発性中枢神経系血管炎からなる群から選択される、請求項１６に記載の使用のためのＡＴＴまたはその構造的類似体。
【請求項18】
それを必要とする対象における血管収縮性障害を予防する、治療する、および／またはその重症度もしくは進行を低下させるのに使用するためのアネトールトリチオン（ＡＴＴ）またはその構造的類似体。
【請求項19】
前記血管収縮性障害は、冠状動脈血管痙攣、血管攣縮性狭心症、糖尿病性神経障害、糖尿病性壊疽、血管性頭痛、脳血管痙攣、可逆性脳血管攣縮症候群（ＲＣＶＳ）、レイノー病、先端チアノーゼ、バージャー病、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、網状皮斑、発作および外傷後ジストロフィーからなる群から選択される、請求項１８に記載の使用のためのＡＴＴまたはその構造的類似体。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、それを必要とする対象における、特に多系統炎症性症候群などの川崎病および川崎病様疾患の血管炎を予防する、治療する、および／またはその重症度もしくは進行を低下させるために使用するためのアネトールトリチオン（ＡＴＴ）に関する。
【背景技術】
【0002】
全身性血管炎は、血管壁の閉塞および／または動脈瘤形成を生じさせる可能性がある血管壁の損傷を特徴とする異種の疾患群である。
【0003】
血管炎の命名法に関するチャペルヒル・コンセンサス会議（ＣＨＣＣ２０１２）によれば、血管炎は以下に従って分類することができる。
ａ）血管のサイズ関連：
・大血管炎（例えば、巨細胞動脈炎、高安動脈炎など）
・中血管炎（例えば、巨細胞動脈炎、高安動脈炎、結節性多発動脈炎、川崎病など）
・小血管炎（例えば、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、顕微鏡的多発血管炎、ウェゲナー病、チャーグ・ストラウス症候群、抗糸球体基底膜（ＧＢＭ）病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、クリオグロブリン血症性血管炎、低補体血症性蕁麻疹様血管炎、閉塞性血栓血管炎など）
・多彩な血管を侵す血管炎（ベーチェット病、コーガン病など）
ｂ）臓器または組織関連：
・単一臓器血管炎（例えば、皮膚白血球破砕性血管炎、皮膚動脈炎、原発性中枢神経系血管炎、限局性大動脈炎など）
ｃ）全身性疾患関連：
・全身性疾患関連血管炎（例えば、ループス血管炎、リウマチ性血管炎、サルコイド血管炎など）
・推定病因を有する血管炎（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス関連クリオグロブリン血症性血管炎、Ｂ型肝炎ウイルス関連血管炎、梅毒関連大動脈炎、薬剤関連免疫複合体性血管炎、薬剤関連ＡＮＣＡ関連血管炎、癌関連血管炎など）
ａ）血管のサイズ関連：
・大血管炎（例えば、巨細胞動脈炎、高安動脈炎など）
・中血管炎（例えば、巨細胞動脈炎、高安動脈炎、結節性多発動脈炎、川崎病など）
・小血管炎（例えば、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、顕微鏡的多発血管炎、ウェゲナー病、チャーグ・ストラウス症候群、抗糸球体基底膜（ＧＢＭ）病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、クリオグロブリン血症性血管炎、低補体血症性蕁麻疹様血管炎、閉塞性血栓血管炎など）
・多彩な血管を侵す血管炎（ベーチェット病、コーガン病など）
ｂ）臓器または組織関連：
・単一臓器血管炎（例えば、皮膚白血球破砕性血管炎、皮膚動脈炎、原発性中枢神経系血管炎、限局性大動脈炎など）
ｃ）全身性疾患関連：
・全身性疾患関連血管炎（例えば、ループス血管炎、リウマチ性血管炎、サルコイド血管炎など）
・推定病因を有する血管炎（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス関連クリオグロブリン血症性血管炎、Ｂ型肝炎ウイルス関連血管炎、梅毒関連大動脈炎、薬剤関連免疫複合体性血管炎、薬剤関連ＡＮＣＡ関連血管炎、癌関連血管炎など）
【0004】
ほぼ全ての原発性血管炎は心臓を標的にすることができる。心臓の症状が主たるものであることは稀であっても、それらは生命を脅かす恐れがあり、従って特定の診断および治療戦略を必要とする。この合併症は、小児（Ｗｅｉｓｓ，２０１２．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．５９（２）：４０７－２３）、全身性炎症状態を有する成人（Ｓｙら，２０１６．Ｓｅｍｉｎ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．４５（４）：４７５－８２）または心血管併存症を有する患者においてより頻繁に生じる。心筋炎、冠動脈炎、冠状動脈疾患、心室性不整脈の発生および弁膜症のような血管炎の心合併症は鬱血性心不全に至る恐れがあり、積極的な治療を必要とする予後不良因子を表している。
【0005】
様々な発症機序は、細胞媒介性炎症、免疫複合体介在性炎症および自己抗体介在性炎症を含む血管炎の誘発に関わってきた。
【0006】
様々な種類の血管炎の発症への自然免疫細胞、特にマクロファージ、好中球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞およびγδＴ細胞の寄与が当該技術分野において記載されたことがある。
【0007】
特にマクロファージは常在性食細胞であり、これは宿主防御ならびに組織修復および治癒において重要な役割を果たす。ごく最近の証拠から、マクロファージが老廃物および組織再生に対処する定常状態の組織の恒常性の中心に置かれた。マクロファージにはパターン認識受容体（ＰＲＲ）が配置されており、これは病原体関連分子パターンと相互作用し、それらが病原体および感染細胞を効率的に貪食し、かつ防御関連メディエーターおよび炎症性サイトカインを分泌するのを可能にする。マクロファージは抗原提示細胞としてのさらなる役割を有し、自然および適応免疫を有効に橋渡しする。フィードフォワードループでは、抗原特異的Ｔ細胞の活性化によりマクロファージ応答の増幅が生じる。
【0008】
マクロファージは、デブリ、死細胞および異物を検出、摂食および処理するために全ての臓器に位置し、動脈硬化巣などの慢性的に炎症している非治癒性病変部に多く存在する。マクロファージは今では血管炎における中心的存在としても認識されており、血管炎症候群のいくつか（ほんの数例を挙げれば、巨細胞動脈炎、高安動脈炎、川崎病、ＡＮＣＡ関連血管炎または原発性中枢神経系血管炎（ｐｒｉｍａｒｙ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ［別名：原発性中枢神経系血管炎（ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｇｉｉｔｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ）］）では、非常に活性化された組織破壊的なマクロファージおよび周囲のＴ細胞が複雑なリンパ様微細構造を形成することにより肉芽腫形成が生じ得る。
【0009】
マクロファージは健康な組織において長期間生存することができ、かつミクログリア、皮膚マクロファージならびに脾辺縁帯およびメタロフィリックマクロファージなどの組織常在マクロファージの複数のサブセットが同定されていることは周知である。そのような常在マクロファージとは対照的に、血管炎状態は循環単球を動員し、かつそれらをマクロファージに発達させることができる。
【0010】
現在のパラダイムは、マクロファージが循環から組織内に移行すると単球から分化すると考えている。動脈壁の特殊組織部位への単球侵入を制御する工程は、細胞源から独立しており、かつ活性化された内皮細胞（ＥＣ）への白血球接着カスケードにより循環単球の停止を媒介する分子の上方制御に依存している。
【0011】
血管炎におけるマクロファージの病原的役割は、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子および酵素などの可溶因子を分泌するそれらの能力にある。これらの可溶因子の分泌は血管炎における主要な増幅システムを表し得る。さらにマクロファージは血管壁において肉芽腫性浸潤物を形成し、それにより壁の血管新生、中膜平滑筋細胞の喪失、中膜層における弾性の膜状ラメラおよびエラスチン線維の破壊ならびに内腔を狭窄する新生内膜の増殖が生じる。
【0012】
血管炎の形態である川崎病（ＫＤ）は最初に、１９６７年に川崎富作によって日本で記載され、心血管症状および合併症、特に急性段階の患者の７０％～５０％で生じる左心室（ＬＶ）機能不全と関連づけられ（Ｙｕら，２０１０．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｃａｒｄｉｏｌ．３１（６）：８０７－１２；Ｄｉｏｎｎｅら，２０１８．Ｉｎｔ Ｊ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２１（１）：４５－４９）、これは罹患率および死亡率の主要な一因を表している。
【0013】
ＫＤを有する米国患者の年間の入院発生率（１９／１００，０００人の５歳以下の小児）は、ここ２０年間に大きく変わっていない（Ｕｅｈａｒａ＆Ｂｅｌａｙ，２０１２．Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．２２（２）：７９－８５）。アジア人および黒人のアメリカ人は、白人よりもそれぞれ２．５および１．５倍多くＫＤを発症する可能性が高く、これは遺伝的連関を示唆している（Ｕｅｈａｒａ＆Ｂｅｌａｙ，２０１２．Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．２２（２）：７９－８５；Ｏｎｏｕｃｈｉ，２０１２．Ｃｉｒｃ Ｊ．７６（７）：１５８１－６）。米国における症例のおよそ７５％～８０％は５歳以下の小児で起きており、診断時の年齢の中央値は１．５歳であり、男性：女性の比はおよそ１．５：１．４である。ピークの発生は１月と３月との間に起き、これは環境的寄与も示唆している（Ｕｅｈａｒａ＆Ｂｅｌａｙ，２０１２．Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．２２（２）：７９－８５；Ｂｕｒｎｓら，２０１３．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．８（９）：ｅ７４５２９）。
【0014】
ＫＤの全ての誘発物質は未知なままであるが、免疫細胞による冠動脈壁の浸潤についても記載されている（Ｎｏｖａｌ Ｒｉｖａｓ ＆Ａｒｄｉｔｉ，２０２０．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１６（７）：３９１－４０５）。特にヒトの死後組織の免疫組織化学分析から、単球、マクロファージおよび好中球が動脈壁に蓄積されていることが分かった（Ｔａｋａｈａｓｈｉら，２０１８．Ｉｎｔ Ｊ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２１（１）：３１－３５）。これらの細胞は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－α、インターフェロン（ＩＦＮ）－γおよびインターロイキン－６（ＩＬ－６）を含む各種炎症性サイトカインおよびケモカインを合成および分泌し、これらは内皮細胞を活性化させて血管炎症候群を引き起こす。
【0015】
静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）および高用量アスピリンは従来からＫＤ管理の基本となっているが、アスピリンの役割は疑問視されていた（Ｔｅｒａｉら，１９９７．Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．１３１（６）：８８８－９３；Ｌｅｅら，２０１３．Ｋｏｒｅａｎ Ｃｉｒｃ Ｊ．４３（３）：１８２－６）。コルチコステロイドも急性および難治性ＫＤの治療のために評価されてきた。メタ分析（ｎ＝１，０１１）により、初期治療としてＩＶＩｇに加えてコルチコステロイドを使用することにより、ＩＶＩｇ単独と比較して冠状動脈異常のリスクが有意に低下することが分かった（オッズ比［ＯＲ］＝０．３；９５％［ＣＩ］：０．２０－０．４６）（Ｃｈｅｎら，２０１３．Ｈｅａｒｔ．９９（２）：７６－８２）。ＩＶＩｇは用量依存的に冠状動脈の動脈瘤の発生を防止する。その作用機構は未知であるが、効果はそのサイトカイン産生の調節、Ｔ細胞活性に対する影響、および抗体合成の抑制によるものかもしれない（Ｎｅｗｂｕｒｇｅｒら，２０１６．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．６７（１４）：１７３８－４９）。しかし冠動脈の動脈瘤は、罹患小児の２５％～２９％において発達し続け、先進国における小児の後天性心疾患の主要原因となっている（Ｄｉｏｎｎｅら，２０１９．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．１４３（６）：ｅ２０１８３３４１）。
【0016】
コルチコステロイドと組み合わせたＩＶＩｇのような利用可能な治療は、冠動脈の動脈瘤の発生を少し減少させるだけであるため（Ｄｉｏｎｎｅら，２０１９．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．１４３（６）：ｅ２０１８３３４１）、血管炎および特にＫＤの発生を減少させることができる新しい化合物を特定することに依然として大きな関心が寄せられている。
【0017】
ここでは、本発明者らは驚くべきことに、アネトールトリチオン（ＡＴＴ、ＡＯＬまたは５－（４－メトキシフェニル）－３Ｈ－１，２－ジチオール－３－チオンともいう）が、（ｉ）内皮機能不全を有する動脈血管の収縮性を抑え、かつ動脈血管の弛緩を維持こと（言い換えると、血管の血管収縮を防止すること、または血管の血管拡張を促進すること）、ならびに（ｉｉ）マクロファージによる可溶因子、特にＴＮＦ－αの分泌を阻害することができることを証明し、故に血管のサイズに関わらず血管炎を予防する、治療する、および／またはその重症度もしくは進行を低下させるための新しい治療への道を開く。
【発明の概要】
【0018】
本発明は、それを必要とする対象における川崎病または川崎病様疾患を予防する、治療する、および／またはその重症度もしくは進行を低下させるのに使用するためのアネトールトリチオン（ＡＴＴ）またはその構造的類似体に関する。
【0019】
一実施形態では、川崎病または川崎病様疾患を予防する、治療する、および／またはその重症度もしくは進行を低下させることは、マクロファージ活性化を低下させるか阻害することを含む。
【0020】
一実施形態では、マクロファージ活性化を低下させるか阻害することは、前記マクロファージによる腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－αの放出を減少させることを含む。
【0021】
一実施形態では、川崎病または川崎病様疾患を予防する、治療する、および／またはその重症度もしくは進行を低下させることは、内皮機能不全を有する動脈血管の収縮性を抑えること、および／または動脈血管の血管収縮を防止すること、および／または動脈血管の血管拡張を促進することを含む。
【0022】
一実施形態では、川崎病または川崎病様疾患を予防する、治療する、および／またはその重症度もしくは進行を低下させることは、内皮機能が低下した動脈血管の収縮性を抑えることを含む。
【0023】
一実施形態では、当該疾患は川崎病である。
【0024】
一実施形態では、当該疾患は川崎病様疾患である。一実施形態では、当該疾患はウイルス感染に関連する川崎病様疾患である。一実施形態では、当該疾患はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染、サイトメガロウイルス感染、エプスタイン・バーウイルス感染およびヒト免疫不全ウイルス感染からなる群から選択されるウイルス感染に関連する川崎病様疾患である。
【0025】
一実施形態では、当該疾患はＣＯＶＩＤ－１９を有する小児における川崎病様疾患である。
【0026】
一実施形態では、ＡＴＴまたはその構造的類似体は、さらなる治療薬の前、それと同時またはその後に投与することができる。
【0027】
一実施形態では、さらなる治療薬は、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）、アスピリン、コルチコステロイド、免疫抑制剤およびアルキル化剤からなる群から選択される。
【0028】
一実施形態では、さらなる治療薬はＩＶＩｇである。
【0029】
一実施形態では、当該対象は小児または１０代の若者である。
【0030】
一実施形態では、ＡＴＴの構造的類似体は、式（Ｉ）：
（式中、
ＸはＳ、ＯまたはＮＨＯＨを表し、好ましくはＸはＳまたはＯであり、より好ましくは、ＸはＳであり、
ＹはＣＨ、ＣまたはＮを表し、好ましくはＹはＣＨまたはＮであり、より好ましくはＹはＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキルまたはカルボキシアルキルを表し、
Ｒ３はメトキシまたはヒドロキシであるか、あるいはＲ３およびＲ２はそれらが結合している炭素原子と共に５員環ヘテロアリール部分を形成し、ここでは－Ｒ３－Ｒ２－は、－Ａ－ＣＲ６＝Ｂ－または－Ｂ＝ＣＲ６－Ａ－を表し、式中、
ＡはＯ、ＳまたはＮＲ７を表し、ここではＲ７は水素、Ｃ１～Ｃ８アルキルまたはアルキルオキシカルボニルを表し、
ＢはＣＨまたはＮを表し、かつ
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキルまたはカルボキシアルキルを表す）
の化合物である。
【化1】
ＸはＳ、ＯまたはＮＨＯＨを表し、好ましくはＸはＳまたはＯであり、より好ましくは、ＸはＳであり、
ＹはＣＨ、ＣまたはＮを表し、好ましくはＹはＣＨまたはＮであり、より好ましくはＹはＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキルまたはカルボキシアルキルを表し、
Ｒ３はメトキシまたはヒドロキシであるか、あるいはＲ３およびＲ２はそれらが結合している炭素原子と共に５員環ヘテロアリール部分を形成し、ここでは－Ｒ３－Ｒ２－は、－Ａ－ＣＲ６＝Ｂ－または－Ｂ＝ＣＲ６－Ａ－を表し、式中、
ＡはＯ、ＳまたはＮＲ７を表し、ここではＲ７は水素、Ｃ１～Ｃ８アルキルまたはアルキルオキシカルボニルを表し、
ＢはＣＨまたはＮを表し、かつ
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキルまたはカルボキシアルキルを表す）
の化合物である。
【0031】
本発明は、それを必要とする対象における血管炎を予防する、治療する、および／またはその重症度もしくは進行を低下させるのに使用するためのアネトールトリチオン（ＡＴＴ）またはその構造的類似体であって、当該疾患を予防する、治療する、および／またはその重症度もしくは進行を低下させることは、
（ｉ）マクロファージ活性化を低下させるか阻害すること、特に前記マクロファージによる腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－αの放出を減少させること、および／または
（ｉｉ）内皮機能不全を有する動脈血管の収縮性を抑えること、および／または
（ｉｉｉ）動脈血管の血管収縮を防止すること、および／または
（ｉｖ）動脈血管の血管拡張を促進すること、および／または
（ｖ）内皮機能が低下した動脈血管の収縮性を抑えること
を含む、アネトールトリチオン（ＡＴＴ）またはその構造的類似体にも関する。
（ｉ）マクロファージ活性化を低下させるか阻害すること、特に前記マクロファージによる腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－αの放出を減少させること、および／または
（ｉｉ）内皮機能不全を有する動脈血管の収縮性を抑えること、および／または
（ｉｉｉ）動脈血管の血管収縮を防止すること、および／または
（ｉｖ）動脈血管の血管拡張を促進すること、および／または
（ｖ）内皮機能が低下した動脈血管の収縮性を抑えること
を含む、アネトールトリチオン（ＡＴＴ）またはその構造的類似体にも関する。
【0032】
一実施形態では、血管炎は、川崎病、川崎病様疾患、巨細胞動脈炎、高安動脈炎、結節性多発動脈炎、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、顕微鏡的多発血管炎、ウェゲナー病、チャーグ・ストラウス症候群、抗糸球体基底膜（ＧＢＭ）病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、クリオグロブリン血症性血管炎、低補体血症性蕁麻疹様血管炎、閉塞性血栓血管炎、ベーチェット病、コーガン病、皮膚白血球破砕性血管炎、皮膚動脈炎、原発性中枢神経系血管炎、限局性大動脈炎、ループス血管炎、リウマチ性血管炎、サルコイド血管炎、Ｃ型肝炎ウイルス関連クリオグロブリン血症性血管炎、Ｂ型肝炎ウイルス関連血管炎、梅毒関連大動脈炎、薬剤関連免疫複合体性血管炎、薬剤関連ＡＮＣＡ関連血管炎および癌関連血管炎からなる群から選択される。
【0033】
一実施形態では、血管炎は肉芽腫性血管炎である。一実施形態では、肉芽腫性血管炎は、川崎病、高安動脈炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、チャーグ・ストラウス症候群および原発性中枢神経系血管炎からなる群から選択される。
【0034】
本発明は、それを必要とする対象における血管収縮性障害を予防する、治療する、および／またはその重症度もしくは進行を低下させるのに使用するためのアネトールトリチオン（ＡＴＴ）またはその構造的類似体にも関する。
【0035】
一実施形態では、血管収縮性障害は、冠状動脈血管痙攣、血管攣縮性狭心症、糖尿病性神経障害、糖尿病性壊疽、血管性頭痛、脳血管痙攣、可逆性脳血管攣縮症候群（ＲＣＶＳ）、レイノー病、先端チアノーゼ、バージャー病、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、網状皮斑、発作および外傷後ジストロフィーからなる群から選択される。
【0036】
定義
「アネトールトリチオン」または「ＡＴＴ」または「ＡＯＬ」または「５－（４－メトキシフェニル）－３Ｈ－１，２－ジチオール－３－チオン」は全て、以下の式：
を有する置換ジチオールチオンを指す。
「アネトールトリチオン」または「ＡＴＴ」または「ＡＯＬ」または「５－（４－メトキシフェニル）－３Ｈ－１，２－ジチオール－３－チオン」は全て、以下の式：
【化2】
【0037】
「皮膚粘膜リンパ節症候群」としても知られている「川崎病」は、主に５歳以下の小児を冒す血管炎の１つの形態を指す（ＮＨＳによれば、１９９８年から２００３年に英国では川崎病に罹患している小児の７２％が５歳以下であった）。典型的な症状としては、５日間以上続く高熱、ならびに場合により発疹、首のリンパ節の腫れ、乾燥した赤いひび割れた唇、腫れたブツブツした赤い舌（非公式に「いちご舌」と呼ばれる）、口内および喉の奥の赤み、腫れた赤い手足および赤眼のうちの１つ以上が挙げられる。適切な早期治療をしなければ、中度の血管炎症、特に冠状動脈炎症などの合併症が生じる恐れがある。これらの動脈炎症は、心臓合併症および最終的に後天性心疾患に至る恐れがあり、当該症例の２～３％において死亡が生じる。川崎病は、同じ年齢の健康な個体の平均収縮期血圧の一貫して２０％未満の収縮期血圧の存在または末梢循環における灌流の低下の徴候の特定の診断基準により、川崎病ショック症候群（ＫＤＳＳ）に対して非ショック型川崎病に細分することができる。当該文献は、古典的な川崎病の症例の定義を満たすことはできないが矛盾のない検査所見を有する冠動脈異常を有する患者を記述する「異型川崎病」、「川崎病様疾患」、およびごく最近では「多系統炎症性症候群」または「ＭＩＳ」という用語も造った。川崎病様疾患は典型的に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）への感染などのウイルス感染に罹患している対象において観察されてきた。
【0038】
血管炎に言及する際の「重症度もしくは進行を低下させる」およびそのあらゆる語形変化は、血管炎および／またはそれに関連する症状または合併症の部分的な軽減、阻害または緩和を指す。
【0039】
「薬学的に許容される賦形剤」は、動物、好ましくはヒトに投与した場合に副作用、アレルギー反応または他の有害反応を生じることなく好適な剤形での活性薬剤の製剤のために必要とされるあらゆる不活性成分を指す。それとしては、ありとあらゆる溶媒、希釈液、担体、充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、ポリマー、滑沢剤、流動促進剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、安定化剤、吸収促進剤、着香料、防腐剤、抗酸化剤、緩衝剤またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。ヒトへの投与のために、製剤は例えばＦＤＡ局またはＥＭＡなどの規制当局によって要求される無菌性、発熱性、一般的な安全性および純度基準を満たすものでなければならない。
【0040】
血管炎に言及する際の「予防」およびそのあらゆる語形変化は、血管炎および／またはそれに関連する症状または合併症の発生の減少または除去を指す。
【0041】
本発明の化合物の「塩」は、その酸付加および塩基性付加塩を記述するために本明細書で使用される。好適な酸付加塩は非毒性塩を形成する酸から形成される。非限定的な例としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩が挙げられる。好適な塩基性塩は非毒性塩を形成する塩基から形成される。非限定的な例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、２－（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、モルホリン、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリンおよび亜鉛塩が挙げられる。酸および塩基の半塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成される場合がある。好ましい薬学的に許容される塩としては、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、重硫酸塩／硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩および酢酸塩が挙げられる。
【0042】
「溶媒和物」は、エタノールまたは水などの化学量論的もしくは準化学量論量の１種以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む本発明中の化合物を記述するために本明細書で使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合を指す。
【0043】
「対象」はヒトを含む動物を指す。本発明の意味では、対象は「患者」、すなわち医療を受けている人、医学的治療を受けているか受けたことがある人または疾患の発生について観察されている人であってもよい。
【0044】
「血管炎に関連する症状」およびそのあらゆる語形変化は、血管炎の診断に対して示唆を与える臨床的徴候および特徴を指す。これらの臨床的徴候および特徴は、どの血管および従ってどの臓器系が冒されているかに応じて異なる。但し、血管炎に罹患している多くの人々が経験する一般的な症状としては、限定されるものではないが、熱、疲労、食欲不振、意図しない体重減少、筋肉および関節痛ならびに痺れまたは脱力感などの神経問題が挙げられる。いくつかの特定の種類の血管炎に関連する症状としては、以下が挙げられる。
・ベーチェット症候群：口および生殖器の潰瘍、眼の炎症、皮膚の座瘡様病変
・チャーグ・ストラウス症候群：喘息
・クリオグロブリン血症性血管炎：下肢の紫斑、関節炎、脱力感、神経損傷（神経障害）
・巨細胞動脈炎：頭痛、頭皮圧痛、咀嚼時の顎痛、霧視もしくは複視、失明
・ヘノッホ・シェーンライン紫斑病：腹痛、血尿、関節痛、殿部、脚および足の紫斑
・川崎病：熱、皮膚発疹、眼の炎症
・顕微鏡的多発血管炎：皮膚病変、熱、意図しない体重減少、糸球体腎炎、神経損傷、
・結節性多発動脈炎：紫斑、皮膚潰瘍、筋肉および関節痛、腹痛、腎機能障害
・高安動脈炎：四肢における痺れもしくは冷感、脈の低下もしくは欠損、高血圧、頭痛、視覚障害
・閉塞性血栓血管炎：手、腕、足および脚における痛み、手指および足指上の潰瘍
・ウェゲナー病：鼻詰まり、慢性副鼻腔感染、鼻血
・ベーチェット症候群：口および生殖器の潰瘍、眼の炎症、皮膚の座瘡様病変
・チャーグ・ストラウス症候群：喘息
・クリオグロブリン血症性血管炎：下肢の紫斑、関節炎、脱力感、神経損傷（神経障害）
・巨細胞動脈炎：頭痛、頭皮圧痛、咀嚼時の顎痛、霧視もしくは複視、失明
・ヘノッホ・シェーンライン紫斑病：腹痛、血尿、関節痛、殿部、脚および足の紫斑
・川崎病：熱、皮膚発疹、眼の炎症
・顕微鏡的多発血管炎：皮膚病変、熱、意図しない体重減少、糸球体腎炎、神経損傷、
・結節性多発動脈炎：紫斑、皮膚潰瘍、筋肉および関節痛、腹痛、腎機能障害
・高安動脈炎：四肢における痺れもしくは冷感、脈の低下もしくは欠損、高血圧、頭痛、視覚障害
・閉塞性血栓血管炎：手、腕、足および脚における痛み、手指および足指上の潰瘍
・ウェゲナー病：鼻詰まり、慢性副鼻腔感染、鼻血
【0045】
「治療的有効量」は、標的に対して著しい悪影響または有害な副作用を引き起こすことなく、（１）血管炎の発症を遅延させるか予防すること、（２）血管炎の１つ以上の症状の進行、増悪または悪化を減速させるか停止すること、（３）血管炎の症状の寛解をもたらすこと、（４）血管炎の重症度または発生率を低下させること、または（５）血管炎を治癒させることを目的とした薬剤のレベルまたは量を意味する。治療的有効量は予防処置のために血管炎の発症前に投与してもよい。代わりまたは追加として、治療的有効量は治療処置のために血管炎の発症後に投与してもよい。
【0046】
血管炎に言及する際の「治療」およびそのあらゆる語形変化は、血管炎および／またはそれに関連する症状または合併症の完全な軽減、阻害、発症遅延または治癒を指す。
【発明を実施するための形態】
【0047】
本発明は、それを必要とする対象における血管炎を予防する、治療する、および／またはその重症度もしくは進行を低下させるのに使用するためのアネトールトリチオン（ＡＴＴ）に関する。本発明は、それを必要とする対象における血管炎を予防する、治療する、および／またはその重症度もしくは進行を低下させるための方法であって、前記対象にアネトールトリチオン（ＡＴＴ）を投与することを含む方法にも関する。本発明は、それを必要とする対象における血管炎を予防する、治療する、および／またはその重症度もしくは進行を低下させるための薬の製造のためのアネトールトリチオン（ＡＴＴ）の使用にも関する。
【0048】
本発明の文脈では、予防または治療される血管炎の種類は、限定されるものではないが、
・大血管炎（限定されるものではないが、巨細胞動脈炎、高安動脈炎が挙げられる）、
・中血管炎（限定されるものではないが、巨細胞動脈炎、高安動脈炎、結節性多発動脈炎、川崎病が挙げられる）、
・小血管炎（限定されるものではないが、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、顕微鏡的多発血管炎、ウェゲナー病、チャーグ・ストラウス症候群、抗糸球体基底膜（ＧＢＭ）病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、クリオグロブリン血症性血管炎、低補体血症性蕁麻疹様血管炎、閉塞性血栓血管炎が挙げられる）、
・多彩な血管を侵す血管炎（限定されるものではないが、ベーチェット病、コーガン病が挙げられる）、
・単一臓器血管炎（限定されるものではないが、皮膚白血球破砕性血管炎、皮膚動脈炎、原発性中枢神経系血管炎、限局性大動脈炎が挙げられる）、
・全身性疾患関連血管炎（限定されるものではないが、ループス血管炎、リウマチ性血管炎、サルコイド血管炎が挙げられる）、あるいは
・推定病因を有する血管炎（限定されるものではないが、Ｃ型肝炎ウイルス関連クリオグロブリン血症性血管炎、Ｂ型肝炎ウイルス関連血管炎、梅毒関連大動脈炎、薬剤関連免疫複合体性血管炎、薬剤関連ＡＮＣＡ関連血管炎、癌関連血管炎が挙げられる）
などのあらゆる種類の血管炎であってもよい。
・大血管炎（限定されるものではないが、巨細胞動脈炎、高安動脈炎が挙げられる）、
・中血管炎（限定されるものではないが、巨細胞動脈炎、高安動脈炎、結節性多発動脈炎、川崎病が挙げられる）、
・小血管炎（限定されるものではないが、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、顕微鏡的多発血管炎、ウェゲナー病、チャーグ・ストラウス症候群、抗糸球体基底膜（ＧＢＭ）病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、クリオグロブリン血症性血管炎、低補体血症性蕁麻疹様血管炎、閉塞性血栓血管炎が挙げられる）、
・多彩な血管を侵す血管炎（限定されるものではないが、ベーチェット病、コーガン病が挙げられる）、
・単一臓器血管炎（限定されるものではないが、皮膚白血球破砕性血管炎、皮膚動脈炎、原発性中枢神経系血管炎、限局性大動脈炎が挙げられる）、
・全身性疾患関連血管炎（限定されるものではないが、ループス血管炎、リウマチ性血管炎、サルコイド血管炎が挙げられる）、あるいは
・推定病因を有する血管炎（限定されるものではないが、Ｃ型肝炎ウイルス関連クリオグロブリン血症性血管炎、Ｂ型肝炎ウイルス関連血管炎、梅毒関連大動脈炎、薬剤関連免疫複合体性血管炎、薬剤関連ＡＮＣＡ関連血管炎、癌関連血管炎が挙げられる）
などのあらゆる種類の血管炎であってもよい。
【0049】
一実施形態では、血管炎は、大血管炎、中血管炎、小血管炎、多彩な血管を侵す血管炎、単一臓器血管炎、全身性疾患関連血管炎および推定病因を有する血管炎を含むかそれらからなる群から選択される。
【0050】
一実施形態では、血管炎は、川崎病、巨細胞動脈炎、高安動脈炎、結節性多発動脈炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、顕微鏡的多発血管炎、ウェゲナー病、チャーグ・ストラウス症候群、抗糸球体基底膜（ＧＢＭ）病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、クリオグロブリン血症性血管炎、低補体血症性蕁麻疹様血管炎、閉塞性血栓血管炎、ベーチェット病、コーガン病、皮膚白血球破砕性血管炎、皮膚動脈炎、原発性中枢神経系血管炎、限局性大動脈炎、ループス血管炎、リウマチ性血管炎、サルコイド血管炎、Ｃ型肝炎ウイルス関連クリオグロブリン血症性血管炎、Ｂ型肝炎ウイルス関連血管炎、梅毒関連大動脈炎、薬剤関連免疫複合体性血管炎、薬剤関連ＡＮＣＡ関連血管炎および癌関連血管炎を含むかそれらからなる群から選択される。
【0051】
一実施形態では、血管炎は、川崎病、高安動脈炎、結節性多発動脈炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、顕微鏡的多発血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、抗糸球体基底膜（ＧＢＭ）病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、クリオグロブリン血症性血管炎、低補体血症性蕁麻疹様血管炎、閉塞性血栓血管炎、コーガン病、皮膚白血球破砕性血管炎、皮膚動脈炎、原発性中枢神経系血管炎、限局性大動脈炎、ループス血管炎、リウマチ性血管炎、サルコイド血管炎、Ｃ型肝炎ウイルス関連クリオグロブリン血症性血管炎、Ｂ型肝炎ウイルス関連血管炎、梅毒関連大動脈炎、薬剤関連免疫複合体性血管炎、薬剤関連ＡＮＣＡ関連血管炎および癌関連血管炎を含むかそれらからなる群から選択される。
【0052】
一実施形態では、血管炎は、川崎病、ＡＮＣＡ関連血管炎、巨細胞動脈炎、高安動脈炎およびベーチェット病を含むかそれらからなる群から選択される。
【0053】
一実施形態では、血管炎は、川崎病、ＡＮＣＡ関連血管炎および高安動脈炎を含むかそれらからなる群から選択される。
【0054】
一実施形態では、血管炎は肉芽腫性血管炎である。
【0055】
一実施形態では、肉芽腫性血管炎は、川崎病、巨細胞動脈炎、高安動脈炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、ウェゲナー病、チャーグ・ストラウス症候群および原発性中枢神経系血管炎を含むかそれらからなる群から選択される。
【0056】
一実施形態では、肉芽腫性血管炎は、川崎病、高安動脈炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、チャーグ・ストラウス症候群および原発性中枢神経系血管炎を含むかそれらからなる群から選択される。
【0057】
一実施形態では、血管炎は川崎病である。
【0058】
一実施形態では、血管炎は川崎病様疾患である。
【0059】
川崎病様疾患の例はＫａｗａ－ＣＯＶＩＤ－１９である。Ｋａｗａ－ＣＯＶＩＤ－１９（「小児ＣＯＶＩＤ－１９関連多系統炎症性症候群」［ＭＩＳ－Ｃ］、「ＣＯＶＩＤ－１９に時間的に関連する小児および青少年多系統炎症性症候群［ＭＩＳ］」、「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に時間的に関連する小児多系統炎症性症候群［ＰＩＭＳ］」［ＰＩＭＳ－ＴＳ］、「ＣＯＶＩＤ－１９関連全身性炎症性症候群」［ＳＩＳＣｏＶ］または「ＣＯＶＩＤ－１９を有する小児における川崎病様疾患」ともいう）は、２０１９～２０２１年のＣｏｖｉｄ－１９の世界的大流行の原因となるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに感染している若い対象（典型的には小児および１０代の若者、特に５歳以下の小児）を冒す川崎病様疾患である（Ｐｏｕｌｅｔｔｙら，２０２０．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．７９（８）：９９９－１００６；Ｄｈａｒら，２０２１．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｓ．発行前にオンライン公開）。
【0060】
本発明の文脈では、アネトールトリチオンという用語は、５－（４－メトキシフェニル）－３Ｈ－１，２－ジチオール－３－チオンを指すが、その薬学的に許容される塩または溶媒和物ならびに国際公開第２０１８１６２５８１号に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物などの構造的類似体も包含することが意図されており、これらの化合物は参照により本明細書に組み込まれる。
【0061】
一実施形態では、アネトールトリチオンの構造的類似体は、式（Ｉ）：
（式中、
ＸはＳ、ＯまたはＮＨＯＨを表し、好ましくはＸはＳまたはＯであり、より好ましくはＸはＳであり、
ＹはＣＨ、ＣまたはＮを表し、好ましくはＹはＣＨまたはＮであり、より好ましくはＹはＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキルまたはカルボキシアルキルを表し、
Ｒ３はメトキシまたはヒドロキシであるか、あるいはＲ３およびＲ２はそれらが結合している炭素原子と共に５員環ヘテロアリール部分を形成し、ここでは－Ｒ３－Ｒ２－は－Ａ－ＣＲ６＝Ｂ－または－Ｂ＝ＣＲ６－Ａ－を表し、式中、
ＡはＯ、ＳまたはＮＲ７を表し、ここではＲ７は水素、Ｃ１～Ｃ８アルキルまたはアルキルオキシカルボニルを表し、
ＢはＣＨまたはＮを表し、かつ
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキルまたはカルボキシアルキルを表す）
の化合物またはその薬学的に許容される互変異性体、塩もしくは溶媒和物である。
【化3】
ＸはＳ、ＯまたはＮＨＯＨを表し、好ましくはＸはＳまたはＯであり、より好ましくはＸはＳであり、
ＹはＣＨ、ＣまたはＮを表し、好ましくはＹはＣＨまたはＮであり、より好ましくはＹはＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキルまたはカルボキシアルキルを表し、
Ｒ３はメトキシまたはヒドロキシであるか、あるいはＲ３およびＲ２はそれらが結合している炭素原子と共に５員環ヘテロアリール部分を形成し、ここでは－Ｒ３－Ｒ２－は－Ａ－ＣＲ６＝Ｂ－または－Ｂ＝ＣＲ６－Ａ－を表し、式中、
ＡはＯ、ＳまたはＮＲ７を表し、ここではＲ７は水素、Ｃ１～Ｃ８アルキルまたはアルキルオキシカルボニルを表し、
ＢはＣＨまたはＮを表し、かつ
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキルまたはカルボキシアルキルを表す）
の化合物またはその薬学的に許容される互変異性体、塩もしくは溶媒和物である。
【0062】
一実施形態では、アネトールトリチオンの構造的類似体は、５－（４－ヒドロキシフェニル）－３Ｈ－１，２－ジチオール－３－チオン、５－（４－ヒドロキシフェニル）－３Ｈ－１，２－ジチオール－３－オン、５－（４－ヒドロキシフェニル）－３Ｈ－１，２－ジチオール－３－オンオキシム、５－（４－ヒドロキシフェニル）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾール－３－チオン、４－（４－ヒドロキシフェニル）－３Ｈ－１，２－ジチオール－３－チオン、５－（２－ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－３Ｈ－１，２－ジチオール－３－チオン、５－（２－ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３Ｈ－１，２－ジチオール－３－チオン、５－（ベンゾフラン－５－イル）－３Ｈ－１，２－ジチオール－３－チオンおよび５－（３－チオキソ－３Ｈ－１，２－ジチオール－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸メチルを含むかそれらからなる群から選択される化合物である。
【0063】
一実施形態では、アネトールトリチオンの構造的類似体は、５－（４－ヒドロキシフェニル）－３Ｈ－１，２－ジチオール－３－チオンである。
【0064】
本発明は、それを必要とする対象における血管炎を予防する、治療する、および／またはその重症度もしくは進行を低下させるための方法であって、前記対象にアネトールトリチオン（ＡＴＴ）を含む組成物を投与することを含む方法、およびそれを必要とする対象における血管炎を予防する、治療する、および／またはその重症度もしくは進行を低下させるためのアネトールトリチオン（ＡＴＴ）を含むそのような組成物の使用も包含する。
【0065】
一実施形態では、アネトールトリチオン（ＡＴＴ）を含む組成物は医薬組成物であり、かつ薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
【0066】
一実施形態では、アネトールトリチオンはそれを必要とする対象への投与のために製剤化されている。
【0067】
一実施形態では、アネトールトリチオンまたはそれを含む組成物は、全身もしくは局所投与することができる。
【0068】
一実施形態では、アネトールトリチオンまたはそれを含む組成物は、注射、経口、局所、経鼻、口腔内、直腸内、膣内、気管内、内視鏡、経粘膜または経皮投与により投与することができる。
【0069】
一実施形態では、アネトールトリチオンまたはそれを含む組成物は注射、好ましくは全身注射することができる。
【0070】
全身注射の例としては、限定されるものではないが、静脈内（ｉｖ）、皮下（ｓｑ）、皮内（ｉｄ）、筋肉内（ｉｍ）、動脈内、非経口内（ｉｎｔｒａｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）、リンパ節内（ｉｎｔｒａｎｏｄａｌ）、リンパ管内（ｉｎｔｒａｌｙｍｐｈａｔｉｃ）、腹膜内（ｉｐ）、頭蓋内、心臓内、病巣内、前立腺内、膣内、直腸内、クモ膜下腔内、鼻腔内、腫瘍内（ｉｔ）、小胞内および灌流が挙げられる。
【0071】
全身注射に適したアネトールトリチオンの製剤の例としては、国際公開第２０２００４９１６６号に記載されているスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含むものが挙げられ、この製剤は参照により本明細書に組み込まれる。
【0072】
一実施形態では、アネトールトリチオンまたはそれを含む組成物は経口投与することができる。
【0073】
経口投与に適したアネトールトリチオンの製剤の例としては、フェルビテン（Ｆｅｌｖｉｔｅｎ）、Ｈａｌｐｅｎ、ヘパサルフォル（Ｈｅｐａｓｕｌｆｏｌ）、Ｈｅｐｏｒａｌ、Ｍｕｃｉｎｏｌ（Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ社）、Ｓｉａｌｏｒ（Ｐａｌａｄｉｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、Ｐｈａｒｍａｓｃｉｅｎｃｅ社、Ｓｏｌｖａｙ社、Ｚｕｏｚ Ｐｈａｒｍａ社）、Ｓｏｎｉｃｕｒ（Ｓｏｌｖａｙ社）、スルファレム（Ｓｕｌｆａｒｌｅｍ）（Ｓｏｌｖａｙ社、Ａｇｕｅｔｔａｎｔ社、Ｅｄｗａｒｄ Ｋｅｌｌｅｒ社、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ社）、スルファレム Ｓ（ＥＧ Ｌａｂｏ社）、ＴｉｏｐｒｏｐｅｎおよびＴｉｏｔｒｉｆａｒが挙げられる。
【0074】
一実施形態では、アネトールトリチオンまたはそれを含む組成物は、中枢神経系へのアネトールトリチオンの送達を容易にする送達システムと共に使用してもよい。例えば各種血液脳関門（ＢＢＢ）透過性増強剤を使用して、薬物に対する血液脳関門の透過性を一時的および可逆的に高めてもよい。そのようなＢＢＢ透過性増強剤としては、限定されるものではないが、ロイコトリエン、ブラジキニン作動薬、ヒスタミン、密着結合破壊剤（例えば、ゾヌリン、ゾット（ｚｏｔ））、高浸透圧溶液（例えば、マンニトール）、細胞骨格収縮剤、および短鎖アルキルグリセロール（例えば、１－Ｏ－ペンチルグリセロール）が挙げられる。経口、舌下、非経口、埋め込み、経鼻および吸入経路は、中枢神経系へのアネトールトリチオンの送達を提供することができる。いくつかの実施形態では、アネトールトリチオンまたはそれを含む組成物は、末梢神経系への影響を最小限に抑えながら対象の中枢神経系に投与することができる。
【0075】
当然のことながら、他の好適な投与経路も本発明において考えられ、投与様式は最終的に、正しい医学的判断の範囲内で担当医によって決定される。注射による投与（ｉｖ、ｉｐ、ｉｍなど）以外に、噴霧または皮下投与などの他の経路が利用可能である。
【0076】
対象に投与される用量は最終的に、正しい医学的判断の範囲内で担当医によって決定され、かつ各対象に個人的に合わせられる。任意の特定の対象のための具体的な治療的有効量は、治療されている具体的な状態および当該状態の重症度、用いられる具体的な組成物、対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事、投与時間、投与経路、治療期間、アネトールトリチオンまたはそれを含む組成物と併用または同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の因子などの様々な因子によって決まることも理解すべきである。
【0077】
一実施形態では、アネトールトリチオンはさらなる治療薬の前、それと同時またはその後に投与することができる。
【0078】
一実施形態では、アネトールトリチオンは、さらなる治療薬の後にアドオン治療として投与することができる。
【0079】
本明細書で使用される「アドオン治療」という用語は、以前の治療（さらなる治療薬）の治療効果を支持または増強するため、および／または以前の治療（さらなる治療薬）に関連する副作用を軽減するために与えられる治療を指す。
【0080】
好適なさらなる治療薬としては、限定されるものではないが、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）、アスピリン、コルチコステロイド、免疫抑制剤およびアルキル化剤が挙げられる。
【0081】
本明細書で使用される、「静脈内免疫グロブリン」または「ＩＶＩｇ」は、「正常なヒト免疫グロブリン」（ＮＨＩＧ）の混合物を用いる免疫グロブリン治療を指す。ＩＶＩｇは典型的に、少なくとも１０００人のヒト血漿の寄付からなるプールから調製され、それは一般的な集団において流行している多くのウイルスに対する免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）抗体を含む。ＩＶＩｇは、Ａｒａｇａｍ（登録商標）（Ｏｘｂｒｉｄｇｅ社）、フレボガンマ（Ｆｌｅｂｏｇａｍｍａ）（登録商標）ＤＩＦ（Ｇｒｉｆｏｌｓ社）、ガンマガード（Ｇａｍｍａｇａｒｄ）Ｓ／Ｄ（登録商標）（Ｂａｘｔｅｒ社）、Ｇａｍｍａｐｌｅｘ（登録商標）（ＢＰＬ社）、Ｇａｍｕｎｅｘ（登録商標）（Ｇｒｉｆｏｌｓ社）、Ｉｎｔｒａｔｅｃｔ（登録商標）（Ｂｉｏｔｅｓｔ ＵＫ社）、Ｋｉｏｖｉｇ（登録商標）（Ｂａｘｔｅｒ社）、オクタガム（Ｏｃｔａｇａｍ）（登録商標）（Ｏｃｔａｐｈａｒｍａ社）、ピリヴィジェン（Ｐｒｉｖｉｇｅｎ）（登録商標）（ＣＳＬ Ｂｅｈｒｉｎｇ社）およびＶｉｇａｍ（登録商標）（ＢＰＬ社）などのいくつか商品名で商業的に入手可能である。
【0082】
コルチコステロイドの好適な例としては、解剖治療化学分類法のサブグループＨ０２に記載されているものが挙げられる。
【0083】
コルチコステロイドのさらなる好適な例としては、限定されるものではないが、
（ｉ）例えば、
ａ．コルチゾン、コルトドキソン、デスオキシコルトン、ヒドロコルチゾン、プレベジオロン（ｐｒｅｂｅｄｉｏｌｏｎｅ）およびプレグネノロンなどを含む天然グルココルチコイド
ｂ．クロロプレドニゾン、クロプレドノール、ジフルプレドナート、フルドロコルチゾン、酢酸フルゲストン（ｆｌｕｇｅｓｔｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、フルオシノロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、ロテプレドノール、メドリゾン、メチルプレドニソロン、プレドニカルベート、プレドニソロン、プレドニゾン、チキソコルトール、アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、コルチバゾール、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ハロメタゾン、メプレドニゾン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニリデン、リメキソロン、トリアムシノロン、ウロベタゾール、アムシノニド、ブデソニド、シクレソニド、デフラザコート、デソニド、フルクロニド、フルドロキシコルチド、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ホルモコータル、ハルシノニドおよびトリアムシノロンアセトニドなどを含む合成グルココルチコイド
などのグルココルチコイド、
（ｉｉ）例えば、デスオキシコルトン、ヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、プレドニソロンおよびプレドニゾンなどのミネラルコルチコイド
が挙げられる。
（ｉ）例えば、
ａ．コルチゾン、コルトドキソン、デスオキシコルトン、ヒドロコルチゾン、プレベジオロン（ｐｒｅｂｅｄｉｏｌｏｎｅ）およびプレグネノロンなどを含む天然グルココルチコイド
ｂ．クロロプレドニゾン、クロプレドノール、ジフルプレドナート、フルドロコルチゾン、酢酸フルゲストン（ｆｌｕｇｅｓｔｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、フルオシノロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、ロテプレドノール、メドリゾン、メチルプレドニソロン、プレドニカルベート、プレドニソロン、プレドニゾン、チキソコルトール、アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、コルチバゾール、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ハロメタゾン、メプレドニゾン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニリデン、リメキソロン、トリアムシノロン、ウロベタゾール、アムシノニド、ブデソニド、シクレソニド、デフラザコート、デソニド、フルクロニド、フルドロキシコルチド、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ホルモコータル、ハルシノニドおよびトリアムシノロンアセトニドなどを含む合成グルココルチコイド
などのグルココルチコイド、
（ｉｉ）例えば、デスオキシコルトン、ヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、プレドニソロンおよびプレドニゾンなどのミネラルコルチコイド
が挙げられる。
【0084】
免疫抑制剤の好適な例としては、解剖治療化学分類法のサブグループＬ０４に記載されているものが挙げられる。
【0085】
免疫抑制剤のさらなる好適な例としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる。
（ｉ）例えば、
ａ．アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、プララトレキサート、プテロプテリン、ラルチトレキセド、デノプテリン、トリメトレキサートおよびペメトレキセドなどを含む葉酸代謝拮抗薬、
ｂ．アザチオプリン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、ネララビン、チオグアニンおよびメルカプトプリンなどを含むプリン類似体、
ｃ．レフルノミド、テリフルノミド、フルオロウラシル、カペシタビン、ドキシフルリジン、テガフール、テガフール／ギメラシル／オテラシル、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジンおよびデシタビンなどを含むピリミジン類似体、および
ｄ．ヒドロキシカルバミド
などの代謝拮抗薬
（ｉｉ）例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ピメクロリムス、アベチムス（ａｂｅｔｉｍｕｓ）およびグスペリムスなどのマクロライド
（ｉｉｉ）、例えば、レナリドマイド、ポマリドミド、サリドマイドおよびアプレミラストなどの免疫調節イミド薬
（ｉｖ）例えばアナキンラなどのＩＬ－１受容体拮抗薬
（ｖ）例えば、シロリムス、エベロリムス、リダホロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス（ｕｍｉｒｏｌｉｍｕｓ）およびゾタロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤
（ｖｉ）例えば、抗補体成分５抗体（例えば、エクリズマブ）、抗ＴＮＦ抗体（例えば、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴール、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、ネレリモマブ（ｎｅｒｅｌｉｍｏｍａｂ）、ペグスネルセプト）、抗インターロイキン５抗体（例えば、メポリズマブ）、抗免疫グロブリンＥ抗体（例えば、オマリズマブ）、抗インターフェロン抗体（例えば、ファラリモマブ（Ｆａｒａｌｉｍｏｍａｂ））、抗インターロイキン６抗体（例えば、エルシリモマブ（Ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）、フィルゴチニブ）、抗インターロイキン１２／インターロイキン２３抗体（例えば、レブリキズマブ、ウステキヌマブ）および抗インターロイキン１７Ａ抗体（例えば、セクキヌマブ）などの血清標的化抗体
（ｖｉｉ）例えば、抗ＣＤ３抗体（例えば、ムロモナブ－ＣＤ３、オテリキシズマブ、テプリズマブ、ビジリズマブ）、抗ＣＤ４抗体（例えば、クレノリキシマブ、ケリキシマブ、ザノリムマブ）、抗ＣＤ１１ａ抗体（例えば、エファリズマブ）、抗ＣＤ１８抗体（例えば、エルリズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、パスコリズマブ）、抗ＣＤ２３抗体（例えば、ゴミリキシマブ（ｇｏｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、ルミリキシマブ）、抗ＣＤ４０抗体（例えば、テネリキシマブ（ｔｅｎｅｌｉｘｉｍａｂ）、トラリズマブ）、抗ＣＤ６２Ｌ抗体（例えば、アセリズマブ（Ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ））、抗ＣＤ８０抗体（例えば、ガリキシマブ）、抗ＣＤ１４７抗体（例えば、ガビリモマブ（ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ））、抗ＣＤ１５４抗体（例えば、ルプリズマブ）、抗ＢＬｙｓＳ抗体（例えば、ベリムマブ、ブリシビモド（ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ））、抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、アバタセプト、ベラタセプト）、抗インターロイキン２受容体抗体（例えば、バシリキシマブ、ダクリズマブ、イノリモマブ（ｉｎｏｌｉｍｏｍａｂ））、抗インターロイキン６受容体抗体（例えば、トシリズマブ）および抗インテグリン抗体（例えば、ナタリズマブ、ベドリズマブ）などの細胞標的化抗体
（ｉ）例えば、
ａ．アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、プララトレキサート、プテロプテリン、ラルチトレキセド、デノプテリン、トリメトレキサートおよびペメトレキセドなどを含む葉酸代謝拮抗薬、
ｂ．アザチオプリン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、ネララビン、チオグアニンおよびメルカプトプリンなどを含むプリン類似体、
ｃ．レフルノミド、テリフルノミド、フルオロウラシル、カペシタビン、ドキシフルリジン、テガフール、テガフール／ギメラシル／オテラシル、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジンおよびデシタビンなどを含むピリミジン類似体、および
ｄ．ヒドロキシカルバミド
などの代謝拮抗薬
（ｉｉ）例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ピメクロリムス、アベチムス（ａｂｅｔｉｍｕｓ）およびグスペリムスなどのマクロライド
（ｉｉｉ）、例えば、レナリドマイド、ポマリドミド、サリドマイドおよびアプレミラストなどの免疫調節イミド薬
（ｉｖ）例えばアナキンラなどのＩＬ－１受容体拮抗薬
（ｖ）例えば、シロリムス、エベロリムス、リダホロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス（ｕｍｉｒｏｌｉｍｕｓ）およびゾタロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤
（ｖｉ）例えば、抗補体成分５抗体（例えば、エクリズマブ）、抗ＴＮＦ抗体（例えば、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴール、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、ネレリモマブ（ｎｅｒｅｌｉｍｏｍａｂ）、ペグスネルセプト）、抗インターロイキン５抗体（例えば、メポリズマブ）、抗免疫グロブリンＥ抗体（例えば、オマリズマブ）、抗インターフェロン抗体（例えば、ファラリモマブ（Ｆａｒａｌｉｍｏｍａｂ））、抗インターロイキン６抗体（例えば、エルシリモマブ（Ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）、フィルゴチニブ）、抗インターロイキン１２／インターロイキン２３抗体（例えば、レブリキズマブ、ウステキヌマブ）および抗インターロイキン１７Ａ抗体（例えば、セクキヌマブ）などの血清標的化抗体
（ｖｉｉ）例えば、抗ＣＤ３抗体（例えば、ムロモナブ－ＣＤ３、オテリキシズマブ、テプリズマブ、ビジリズマブ）、抗ＣＤ４抗体（例えば、クレノリキシマブ、ケリキシマブ、ザノリムマブ）、抗ＣＤ１１ａ抗体（例えば、エファリズマブ）、抗ＣＤ１８抗体（例えば、エルリズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、パスコリズマブ）、抗ＣＤ２３抗体（例えば、ゴミリキシマブ（ｇｏｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、ルミリキシマブ）、抗ＣＤ４０抗体（例えば、テネリキシマブ（ｔｅｎｅｌｉｘｉｍａｂ）、トラリズマブ）、抗ＣＤ６２Ｌ抗体（例えば、アセリズマブ（Ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ））、抗ＣＤ８０抗体（例えば、ガリキシマブ）、抗ＣＤ１４７抗体（例えば、ガビリモマブ（ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ））、抗ＣＤ１５４抗体（例えば、ルプリズマブ）、抗ＢＬｙｓＳ抗体（例えば、ベリムマブ、ブリシビモド（ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ））、抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、アバタセプト、ベラタセプト）、抗インターロイキン２受容体抗体（例えば、バシリキシマブ、ダクリズマブ、イノリモマブ（ｉｎｏｌｉｍｏｍａｂ））、抗インターロイキン６受容体抗体（例えば、トシリズマブ）および抗インテグリン抗体（例えば、ナタリズマブ、ベドリズマブ）などの細胞標的化抗体
【0086】
アルキル化剤の好適な例としては、限定されるものではないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチンおよびウラムスチン（ｕｒａｍｕｓｔｉｎｅ）など）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチンおよびストレプトゾシンなど）、アルキルスルホン酸塩（例えば、ブスルファン、マンノスルファンおよびトレオスルファンなど）、アジリジン（例えば、カルボコン、チオテパ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）など）、ヒドラジン（例えば、プロカルバジンなど）、トリアゼン（例えば、ダカルバジンおよびテモゾロミドなど）、アルトレタミン、ミトブロニトール、ピポブロマン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびプリカマイシンが挙げられる。
【0087】
一実施形態では、アネトールトリチオンは、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）の前、それと同時またはその後に投与することができる。
【0088】
一実施形態では、当該対象は動物、好ましくは哺乳類、より好ましくは霊長類、さらにより好ましくはヒトである。
【0089】
一実施形態では、当該対象は男性である。一実施形態では、当該対象は女性である。
【0090】
一実施形態では、当該対象は小児、すなわち思春期の年齢未満または成人年齢未満の若いヒトである。一実施形態では、小児は新生児すなわち生後２８日未満の日齢の若いヒトである。一実施形態では、小児は乳児すなわち１～１２ヶ月の月齢の若いヒトである。一実施形態では、小児はよちよち歩きの幼児すなわち１２～３６ヶ月の月齢の若いヒトである。一実施形態では、当該対象は１０代の若者、すなわち思春期と１８、１９、２０または２１歳などの成人年齢との間の年齢の若いヒトである。
【0091】
一実施形態では、当該対象は３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２カ月以下の月齢の小児である。一実施形態では、当該対象は２、３、４、５、６、７、８、９または１０歳の年齢の小児である。
【0092】
一実施形態では、当該対象は３～１２ヶ月の月齢の小児である。一実施形態では、当該対象は５歳以下の年齢の小児である。
【0093】
一実施形態では、当該対象は成人、すなわち成人年齢を超える（例えば１８、１９、２０または２１歳を超える）ヒト、あるいは代わりとして思春期の年齢を超えるヒトである。
【0094】
一実施形態では、当該対象は血管炎と診断されている／されていた。一実施形態では、当該対象は川崎病と診断されている／されていた。一実施形態では、当該対象はＫａｗａ－ＣＯＶＩＤ－１９と診断されている／されていた。
【0095】
本発明は、それを必要とする対象における内皮機能不全を有する動脈血管の収縮性を抑え、かつ動脈血管の弛緩を維持ための方法であって、前記対象にアネトールトリチオン（ＡＴＴ）またはそれを含む組成物を投与することを含む方法、および内皮機能不全を有する動脈血管の収縮性を抑え、かつ動脈血管の弛緩を維持ためのアネトールトリチオン（ＡＴＴ）またはそれを含む組成物の使用にも関する。
【0096】
「動脈血管の弛緩を維持する」とは、動脈血管の血管収縮を防止することおよび／または動脈血管の血管拡張を促進することを意味する。
【0097】
一実施形態では、内皮機能不全は動脈血管の内皮機能の低下である。
【0098】
故に本発明は、内皮機能不全を有する動脈血管、特に内皮機能が低下した動脈血管の過剰収縮に関連するかそれを特徴とする疾患、および／または動脈血管の血管収縮に関連するかそれを特徴とする疾患の予防、治療および／またはその重症度もしくは進行の低下における用途も有する。
【0099】
「血管収縮性障害」または「血管攣縮性疾患」ともいうそのような疾患としては、限定されるものではないが、冠状動脈血管痙攣、血管攣縮性狭心症、心臓発作、糖尿病性神経障害、糖尿病性壊疽、血管性頭痛、脳血管痙攣、可逆性脳血管攣縮症候群（ＲＣＶＳ）、レイノー病、先端チアノーゼ、バージャー病、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、網状皮斑、発作および外傷後ジストロフィーが挙げられる。
【0100】
本発明は、アネトールトリチオン（ＡＴＴ）を用いてマクロファージによる可溶因子、特にＴＮＦ－αの分泌を阻害するための方法、およびマクロファージによる可溶因子、特にＴＮＦ－αの分泌を阻害するためのアネトールトリチオン（ＡＴＴ）の使用にも関する。
【0101】
故に本発明は、マクロファージによる可溶因子、特にＴＮＦ－αの分泌に関連するかそれを特徴とする疾患の予防、治療および／またはその重症度もしくは進行の低下における用途も有する。
【図面の簡単な説明】
【0102】
【図1】図１Ａ～図１Ｃはマクロファージによるサイトカイン産生に対するＡＴＴの効果を示す３つのグラフのセットである。図１Ａは、ＬＰＳ活性化マクロファージにおけるＴＮＦ－α産生のＡＴＴ阻害を示す。ダネットの多重比較検定：＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１。図１Ｂは、ＡＴＴと共に培養したＬＰＳ活性化ヒトマクロファージによるＴＮＦ－αの産生の減少を示す。ダネットの多重比較検定：＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１。図１Ｃは、ＡＴＴと共に培養したＬＰＳ活性化ヒトマクロファージによるＩＬ－１０の産生の減少を示す。ダネットの多重比較検定：＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。
【図2】図２Ａ～図２Ｂは、ＣＨＡＰＳまたはＬ－ＮＡＭＥによって媒介される内皮機能不全の存在下での肺動脈リングの５－ＨＴ反応性に対するＡＴＴの効果を示す２つのグラフのセットである。図２Ａは、ＣＨＡＰＳによって媒介される内皮機能不全の存在下での５－ＨＴ反応性を示す。ダネットの多重比較検定：＊＊ｐ＜０．０１；ｎｓ：有意でない。図２Ｂは、Ｌ－ＮＡＭＥによって媒介される内皮機能不全の存在下での５－ＨＴ反応性を示す。ダネットの多重比較検定：＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；ｎｓ：有意でない。
【図3】ＣＨＡＰＳまたはＬ－ＮＡＭＥによって媒介される内皮機能不全の存在下での肺動脈リングのフェニレフリン誘発収縮に対するＡＴＴの弛緩効果を示すグラフである。張力％は、各群について対照張力％に対して正規化されている（ＡＴＴ対対照、Ｌ－ＮＡＭＥ＋ＡＴＴ対Ｌ－ＮＡＭＥ、ＣＨＡＰＳ＋ＡＴＴ対ＣＨＡＰＳ）。ダネットの多重比較検定：＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；ｎｓ：有意でない。
【図4】ＰＨを有するラットからの肺動脈リングの５－ＨＴ反応性に対するＡＴＴによる急性もしくは予防的治療の効果を示すグラフである。データは対照収縮の割合で表されている。統計分析：二元配置ＡＮＯＶＡおよびボンフェローニ事後検定。＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１；ｎｓ：有意でない。
【図5】ＬＣＷＥ誘発性川崎病マウスモデルにおいてＡＴＴの効果を評価するために使用したインビボプロトコルのスキームである。
【図6】図６Ａ～図６Ｆは、川崎病患者からの血清［ＫＤ血清］、１μＭのＡＴＴが添加された川崎病患者からの血清［ＫＤ血清＋ＡＴＴ１μＭ］、ウェゲナー病患者からの血清［ＷＤ血清］、または回復期すなわち疾患寛解から少なくとも１年後の川崎病患者からの血清［回復期血清］への１２時間の曝露後のヒト一次心筋細胞をベースとするアッセイの結果を示す６つのグラフのセットである。図６Ａは４つの条件下でのピーク高さ（単位：μｍ）を示す。図６Ｂは４つの条件下でのサルコメア短縮％を示す。図６Ｃは４つの条件下での最大サルコメア離反速度（単位：μｍ／秒）を示す。図６Ｄは４つの条件下での最大サルコメア復帰速度（単位：μｍ／秒）を示す。図６Ｅは４つの条件下での９０％弛緩までの減衰時間（単位：秒）を示す。図６Ｆは４つの条件下での３０％弛緩までの減衰時間（単位：秒）を示す。＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１（一元配置ＡＮＯＶＡ）。
【実施例】
【0103】
以下の実施例によって本発明をさらに例示する。
【0104】
実施例１：マクロファージによるサイトカイン産生に対するＡＴＴの評価
材料および方法
健康なドナーから単離したＣＤ１４＋ヒトマクロファージをＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）およびＡＴＴ（１０μＭ）と共に４８時間培養した。培養の終了時に上澄みを回収し、サイトカイン産生を評価した。
材料および方法
健康なドナーから単離したＣＤ１４＋ヒトマクロファージをＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）およびＡＴＴ（１０μＭ）と共に４８時間培養した。培養の終了時に上澄みを回収し、サイトカイン産生を評価した。
【0105】
ＥＬＩＳＡによりＴＮＦ－αの産生を測定した。多重検出技術を用いてＴＮＦ－αおよびＩＬ－１０の産生を測定した。
【0106】
結果
血管炎は、炎症性サイトカイン放出を引き起こすマクロファージおよびリンパ球の活性化を特徴とする。マクロファージ活性化により炎症性サイトカイン放出が生じるため、この研究の目的は、これらのサイトカインの産生を阻害するその能力に対するＡＴＴ（１０μＭ）の効果を評価することにある。
血管炎は、炎症性サイトカイン放出を引き起こすマクロファージおよびリンパ球の活性化を特徴とする。マクロファージ活性化により炎症性サイトカイン放出が生じるため、この研究の目的は、これらのサイトカインの産生を阻害するその能力に対するＡＴＴ（１０μＭ）の効果を評価することにある。
【0107】
図１Ａに示すように、ＡＴＴはＬＰＳ活性化ヒトマクロファージにおいてＴＮＦ－αの産生を有意に減少させた（ＬＰＳ活性化条件に対して－８８％；ダネットの多重比較検定：ｐ＝０．００１）。
【0108】
多重アッセイによりＥＬＩＳＡの結果、すなわちＡＴＴの存在下でＬＰＳ活性化ヒトマクロファージにおいてＴＮＦ－αレベルが低下した（－５１．２％）ことを確認した（図１Ｂ）。さらにＡＴＴはＩＬ－１０の産生を有意に低下させた（－６０．３％）（図１Ｃ）。
【0109】
結論
ＴＮＦ－αは、川崎病などの血管炎などの多くの異常な状態に関与していることが知られている多面発現性分子である（Ｓｈｅｎら，２０１３．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．４３７（２）：２５０－５）。
ＴＮＦ－αは、川崎病などの血管炎などの多くの異常な状態に関与していることが知られている多面発現性分子である（Ｓｈｅｎら，２０１３．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．４３７（２）：２５０－５）。
【0110】
本結果は、ＡＴＴにより活性化ヒトマクロファージのサイトカイン放出を減少させることができることを実証しており、血管炎および特に川崎病に対するＡＴＴの可能な治療効果を明らかに示唆している。
【0111】
実施例２：内皮機能不全の存在下での血管反応性に対するＡＴＴの評価
材料および方法
ウィスターラット（雄、３００ｇ）の一次の肺内動脈（ＩＰＡ１）を約１．５～２ｍｍの外径を有する短い管状セグメントに分割し、等尺性収縮測定のために使用した。
材料および方法
ウィスターラット（雄、３００ｇ）の一次の肺内動脈（ＩＰＡ１）を約１．５～２ｍｍの外径を有する短い管状セグメントに分割し、等尺性収縮測定のために使用した。
【0112】
動脈リングを３７℃のＫｒｅｂｓ溶液（１１８ｍＭのＮａＣｌ、４．７ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４、２．５ｍＭのＮａＨＣＯ３、１．２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、２．５ｍＭのＣａＣｌ２および１１ｍＭのＤ－グルコース、ｐＨ７．４）を含む単離臓器浴システム（ＥＭＫＡ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社）の中に置き、１５％Ｏ２／５％ＣＯ２により連続的に泡立てた。
【0113】
動脈リングをそれらの直径に従って、０．８～１．０ｇの基礎張力まで引き伸ばした。組織をＫｒｅｂｓ溶液中で１時間平衡化させ、１５分ごとに洗い流した。その後の収縮反応を正規化するために使用する参照収縮を得るために、高ＫＣｌ溶液（８０ｍＭ）を適用した。
【0114】
実験の終了時に、１μＭもしくは３０ｎＭのＰｈｅにより誘発された予め収縮された肺動脈リングについてカルバミルコリン、強力な血管弛緩剤（１００μＭ；Ｓｉｇｍａ社）によって誘発された弛緩を調べることにより、各リングに対して内皮機能を試験した。データ取得および分析を容易にするために、ＩＯＸ２ソフトウェア（ｖ２．１０．８、ＥＭＫＡ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社、フランスのパリ）に接続されたトランスデューサーシステムを用いて、受動的および能動的な機械的特性を評価した。次いで、ボンフェローニ事後検定と共に二元配置ＡＮＯＶＡを用いてデータを分析した（Ｐｒｉｓｍ ５ｖ．５．０１）。
【0115】
収縮機能
５－ヒドロキシトリプタミン［５－ＨＴ］（１０ｎＭ～１００μＭ；Ｓｉｇｍａ社）に対する累積濃度反応曲線（ＣＣＲＣ）を構築することにより収縮反応を試験した。適応があれば、組織をＡＴＴ（１０μＭ）と共に３０分間プレインキュベートし、次いで５－ＨＴへのＣＣＲＣを薬物の存在下および非存在下で構築した。
５－ヒドロキシトリプタミン［５－ＨＴ］（１０ｎＭ～１００μＭ；Ｓｉｇｍａ社）に対する累積濃度反応曲線（ＣＣＲＣ）を構築することにより収縮反応を試験した。適応があれば、組織をＡＴＴ（１０μＭ）と共に３０分間プレインキュベートし、次いで５－ＨＴへのＣＣＲＣを薬物の存在下および非存在下で構築した。
【0116】
一酸化窒素依存的弛緩を阻害するためのＮω－ニトロ－Ｌ－アルギニンメチルエステル［Ｌ－ＮＡＭＥ］（１００μＭ、３０分間のプレインキュベーション；Ｓｉｇｍａ社）、または内皮を物理的に損傷させるための３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホナート［ＣＨＡＰＳ］（水中に０．３％、装着前に灌流；Ｓｉｇｍａ社）を用いて、ＡＴＴ効果に対する内皮の役割の評価を行った。
【0117】
血管の弛緩
収縮がその定常状態に達した場合にフェニレフリン［Ｐｈｅ］（３０ｎＭ；Ｓｉｇｍａ社）により予め収縮された肺動脈リングにＡＴＴ（１０μＭ）を注射することにより、弛緩を評価した。
収縮がその定常状態に達した場合にフェニレフリン［Ｐｈｅ］（３０ｎＭ；Ｓｉｇｍａ社）により予め収縮された肺動脈リングにＡＴＴ（１０μＭ）を注射することにより、弛緩を評価した。
【0118】
Ｌ－ＮＡＭＥプレインキュベーションまたはＣＨＡＰＳ灌流により先に述べたように、ＡＴＴ弛緩効果に対する内皮の役割を評価した。１μＭもしくは３０ｎＭのＰｈｅによって誘発された予め収縮された肺動脈リングについて１００μＭのカルバミルコリン（Ｓｉｇｍａ社）によって誘発される弛緩を調べることにより、各リングに対して内皮機能を試験した。データ取得および分析を容易にするために、ＩＯＸ２ソフトウェア（ｖ２．１０．８、ＥＭＫＡ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、フランスのパリ）に結合されたトランスデューサーシステムを用いて、受動的および能動的な機械的特性を評価した。次いで、ボンフェローニ事後検定と共に二元配置ＡＮＯＶＡを用いてデータを分析した（Ｐｒｉｓｍ ５ｖ．５．０１）。
【0119】
慢性内皮機能不全
慢性内皮損傷に対するＡＴＴの保護効果を調べるために、ラットを低圧低酸素室（５０ｋＰａまたは１０％Ｏ２）中に３週間収容した。
慢性内皮損傷に対するＡＴＴの保護効果を調べるために、ラットを低圧低酸素室（５０ｋＰａまたは１０％Ｏ２）中に３週間収容した。
【0120】
全低酸素中に、腹腔内に置かれたミニポンプより連続的治療を誘導して、ＡＴＴ（０．７ｍｇ／ｍＬ）またはそのプラセボ（スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン）を送達した。
【0121】
動物の安楽死後に、肺動脈リングを臓器浴の中に置き、５－ＨＴ（１０ｎＭ～１００μＭ）を用いた累積濃度反応曲線を使用することにより血管の反応性を調べた。この研究のこのエクスビボ部分は臓器浴にＡＴＴを全く添加せずに行なったが、これはその効果がミニポンプによる慢性インビボ治療にのみ関連していることを意味している。
【0122】
結果
内皮機能不全の存在下での収縮機能に対するＡＴＴの保護効果
図２Ａに示すように、ＣＨＡＰＳ誘発性内皮機能不全の存在下での濃度反応曲線は左にシフトしたが、これは当該リングが５－ＨＴ活性化に対してより感受性が高いことを意味している。さらに、最大の５－ＨＴ有効性はＣＨＡＰＳインキュベーションによって有意に増強された。
内皮機能不全の存在下での収縮機能に対するＡＴＴの保護効果
図２Ａに示すように、ＣＨＡＰＳ誘発性内皮機能不全の存在下での濃度反応曲線は左にシフトしたが、これは当該リングが５－ＨＴ活性化に対してより感受性が高いことを意味している。さらに、最大の５－ＨＴ有効性はＣＨＡＰＳインキュベーションによって有意に増強された。
【0123】
驚くべきことに、ＡＴＴおよびＣＨＡＰＳの存在下での濃度反応曲線ならびに最大有効性は正常な内皮機能の存在下で得られたものと有意に異ならなかった。従って本結果は、ＡＴＴがＣＨＡＰＳによって誘発される内皮損傷を防止することができ、かつ当該リングの正常な収縮性を回復させることができたことを実証している。
【0124】
図２Ｂに示すように、Ｌ－ＮＡＭＥ誘発性内皮機能不全の存在下での濃度反応曲線も左にシフトしたが、これは当該リングが５－ＨＴ活性化に対してより感受性が高いことを意味している。
【0125】
ＡＴＴの存在下で、Ｌ－ＮＡＭＥを用いた濃度反応曲線は顕著にシフトし、最大効果は有意に減少した。従って本結果は、ＡＴＴがＬ－ＮＡＭＥによって誘発される一酸化窒素弛緩経路の変化を防止することができ、かつ５－ＨＴによって誘発される当該リングの過剰収縮を抑えることができたことを実証している。
【0126】
内皮機能不全の存在下での血管の弛緩に対するＡＴＴの保護効果
単独またはＬ－ＮＡＭＥもしくはＣＨＡＰＳの存在下でのＡＴＴに対する弛緩の振幅は、対照条件またはＬ－ＮＡＭＥもしくはＣＨＡＰＳのそれぞれの存在下で１００％に正規化された３０ｎＭのフェニレフリンに対する最大収縮の割合として表した。図３に示すように、弛緩の振幅はＡＴＴまたはＣＨＡＰＳ＋ＡＴＴで処理したリングの群と同様であった。
単独またはＬ－ＮＡＭＥもしくはＣＨＡＰＳの存在下でのＡＴＴに対する弛緩の振幅は、対照条件またはＬ－ＮＡＭＥもしくはＣＨＡＰＳのそれぞれの存在下で１００％に正規化された３０ｎＭのフェニレフリンに対する最大収縮の割合として表した。図３に示すように、弛緩の振幅はＡＴＴまたはＣＨＡＰＳ＋ＡＴＴで処理したリングの群と同様であった。
【0127】
驚くべきことに、内皮機能不全を誘発するためのＬ－ＮＡＭＥまたはＣＨＡＰＳによる前処理は、ＡＴＴ（図３、Ｌ－ＮＡＭＥ＋ＡＴＴおよびＣＨＡＰＳ＋ＡＴＴのそれぞれ）によって媒介される弛緩に影響を与えることができなかった。それどころか、同様の条件下でのカルバミルコリンの弛緩は、Ｌ－ＮＡＭＥまたはＣＨＡＰＳによって誘発される内皮機能不全によって完全に消滅した（データは示さず）。
【0128】
まとめると、これらの結果は、ＡＴＴ誘発性血管弛緩がＣＨＡＰＳまたはＬ－ＮＡＭＥによって誘発される内皮機能不全によって影響を受けないことを実証している。
【0129】
慢性内皮機能不全の存在下での収縮機能に対するＡＴＴのインビボでの保護効果
図４に示すように、低酸素によって誘発される慢性内皮機能不全により５－ＨＴによって誘発される血管の反応亢進が生じた。ＡＴＴによる慢性治療により、５－ＨＴによって誘発される血管のこの活動亢進は完全に消滅し、これによりインビボモデルにおける内皮機能不全に対するＡＴＴの保護効果が確認された。
図４に示すように、低酸素によって誘発される慢性内皮機能不全により５－ＨＴによって誘発される血管の反応亢進が生じた。ＡＴＴによる慢性治療により、５－ＨＴによって誘発される血管のこの活動亢進は完全に消滅し、これによりインビボモデルにおける内皮機能不全に対するＡＴＴの保護効果が確認された。
【0130】
結論
川崎病を含む血管炎症候群は、心血管症状および合併症、特に動脈血管の機能不全に関連していることが知られている。
川崎病を含む血管炎症候群は、心血管症状および合併症、特に動脈血管の機能不全に関連していることが知られている。
【0131】
本結果は、ＡＴＴが内皮機能不全を有する動脈血管の過剰収縮を抑え、かつ血管弛緩を維持できることを実証しており、故にこれは血管炎および特に川崎病に対するＡＴＴの可能な治療効果を明らかに示唆している。
【0132】
実施例３：川崎病のインビボマウスモデルに対するＡＴＴの評価
ラクトバチルス・カゼイは、ヒトおよび動物の両方の胃腸管および尿生殖路にコロニーを形成するグラム陽性細菌である。ラクトバチルス・カゼイ細胞壁抽出物（ＬＣＷＥ）によってマウスにおいて誘発される心血管病変は、ヒトの血管炎症候群において観察されるものと組織学的に類似している。ＬＣＷＥ誘発性川崎病は、大動脈基部における自然免疫細胞の浸潤、冠動脈における壊死性動脈炎の発生、その後の完全な冠動脈狭窄に至る恐れがある内腔閉塞を特徴とする。
ラクトバチルス・カゼイは、ヒトおよび動物の両方の胃腸管および尿生殖路にコロニーを形成するグラム陽性細菌である。ラクトバチルス・カゼイ細胞壁抽出物（ＬＣＷＥ）によってマウスにおいて誘発される心血管病変は、ヒトの血管炎症候群において観察されるものと組織学的に類似している。ＬＣＷＥ誘発性川崎病は、大動脈基部における自然免疫細胞の浸潤、冠動脈における壊死性動脈炎の発生、その後の完全な冠動脈狭窄に至る恐れがある内腔閉塞を特徴とする。
【0133】
従って、ＬＣＷＥマウスモデルはＫＤにおける心血管病変の組織病理学的および免疫病理学的特徴を密接に模倣しており、臨床試験において現在試験されている薬物候補の有効性評価において使用されてきた（Ｌａｕら，２００９．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５７（２）：３００－９；Ｇｏｒｅｌｉｋら，２０１９．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８（１）：１０１－１１０）。
【0134】
図５は、ＬＣＷＥ誘発性ＫＤに対するＡＴＴの効果を評価するためにＬＣＷＥマウスモデルに対して行ったプロトコルを示す。
【0135】
実施例４：川崎病のインビトロヒトモデルに対するＡＴＴの評価
材料および方法
ＡｎａＢｉｏｓ社（米国のサンディエゴ）により、独自のプロトコルであるそれらのＣａｒｄｉｏＰＲＩＭＥ（商標）を用いて、成人のヒト原発性心室心筋細胞を２人の健康なドナーから単離した。
材料および方法
ＡｎａＢｉｏｓ社（米国のサンディエゴ）により、独自のプロトコルであるそれらのＣａｒｄｉｏＰＲＩＭＥ（商標）を用いて、成人のヒト原発性心室心筋細胞を２人の健康なドナーから単離した。
【0136】
これらの単離した心筋細胞を、１μＭのＡＴＴが添加された／添加されていない重篤（２～６日間）な川崎病患者から得られた血清に１２時間曝露した。並行して、心筋細胞をウェゲナー病患者または回復期の川崎病患者からの血清に同じ条件下で曝露した。
【0137】
ＩｏｎＯｐｔｉｘ社製のＭｕｌｔｉＣｅｌｌプラットフォーム上で実行されるＣａｒｄｉｏＰＲＩＭＥ（商標）プロトコルは、いくつかパラメータを測定するのを可能にする。収縮（光学式明視野顕微鏡下で個々の心筋細胞における形状変化によって追跡される）を引き起こすための電場刺激時に、異なる条件下での収縮の変化について収縮トランジェントを分析することができた（サルコメア短縮の振幅、ピーク高さ、最大サルコメア離反速度、最大サルコメア復帰速度ならびに３０％および９０％の弛緩までの減衰時間）。
【0138】
【0139】
【0140】
これらのパラメータは、回復期の川崎病患者からの血清に曝露された心筋細胞の収縮および弛緩パラメータと一貫していた（ここでは患者のマクロファージはもはや活性化されているとはみなされない）。
【0141】
逆に、ウェゲナー病患者からの血清に曝露した場合、心筋細胞は収縮および弛緩時にどんな特定の変化も示さなかったが、これはウェゲナー病と比較して川崎病の異なる生理病理学的特性を示唆している。
【0142】
全体的に見て、これらのデータはマクロファージ活性化、内皮機能不全を有する動脈血管（特に内皮機能が低下した動脈血管）の過剰収縮、および／または川崎病などの動脈血管の血管収縮を伴う血管炎に対するＡＴＴの治療および予防的関心を示唆している。
【図1-1】
【図1-2】
【図2-1】
【図2-2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6-1】
【図6-2】
【図6-3】
【国際調査報告】