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特表2024-523726慢性疲労症候群および筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群（ＭＥ／ＣＦＳ）を治療するためのラウフルミドおよびその誘導体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-06-28
(54)【発明の名称】慢性疲労症候群および筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群（ＭＥ／ＣＦＳ）を治療するためのラウフルミドおよびその誘導体
(51)【国際特許分類】
A61K 31/16 20060101AFI20240621BHJP
A61P 3/02 20060101ALI20240621BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20240621BHJP
【ＦＩ】
A61K31/16
A61P3/02
A61P31/14
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024500656
(86)(22)【出願日】2022-07-08
(85)【翻訳文提出日】2024-03-05
(86)【国際出願番号】 EP2022069170
(87)【国際公開番号】W WO2023281095
(87)【国際公開日】2023-01-12
(31)【優先権主張番号】21305944.7
(32)【優先日】2021-07-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524009015
【氏名又は名称】エヌエルエス、ファーマシューティクス、アクチエンゲゼルシャフト
【氏名又は名称原語表記】ＮＬＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ＡＧ
(74)【代理人】
【識別番号】100120031
【弁理士】
【氏名又は名称】宮嶋 学
(74)【代理人】
【識別番号】100120617
【弁理士】
【氏名又は名称】浅野 真理
(74)【代理人】
【識別番号】100126099
【弁理士】
【氏名又は名称】反町 洋
(72)【発明者】
【氏名】エリク、コノファル
(72)【発明者】
【氏名】エミリ、サミュエラ、トゥリッリ
【テーマコード（参考）】
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C206AA01
4C206AA02
4C206GA07
4C206GA22
4C206MA01
4C206MA04
4C206MA55
4C206MA57
4C206MA72
4C206MA75
4C206MA83
4C206MA86
4C206NA14
4C206ZC21
(57)【要約】
本発明は、慢性疲労症候群の予防および／または治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群から選択されるハロゲン原子、およびＲ２＝ＨまたはＯＨである。）、または薬学的に許容されるその異性体、塩および／もしくは溶媒和物に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
慢性疲労症候群の予防および／または治療における使用のための、式（Ｉ）【化1】
の化合物、または薬学的に許容されるその異性体、塩および／もしくは溶媒和物。
【請求項2】
【化2】
【請求項3】
５０ｍｇ／日～５００ｍｇ／日、好ましくは８０～３２０ｍｇ／日である治療用量が、それを必要とする患者に投与される、請求項１または２に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項4】
前記慢性疲労症候群が、ウイルス感染後症候群、好ましくはロングＣＯＶＩＤ状態である、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項5】
慢性疲労症候群の予防および／または治療における使用のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその異性体、塩および／もしくは溶媒和物、ならびに薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項6】
式（Ｉ）の化合物が、【化3】
【請求項7】
前記慢性疲労症候群が、ウイルス感染後症候群、好ましくはロングＣＯＶＩＤ状態である、請求項５または６に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項8】
経口または非経口投与に好適な、請求項５から７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項9】
注射可能な溶液のような溶液剤、もしくは錠剤もしくはカプセル剤の形態、または経皮送達システム（ＴＤＳ）である、請求項８に記載の使用のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、とりわけＳＡＲＳ－Ｃｏｖ２ウイルスによるＣＯＶＩＤ－１９疾患に起因する場合の慢性疲労症候群の予防および／または治療におけるラウフルミドおよびその誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）の世界で確認された症例数は、２０２２年６月に５億３４００万例を超え（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ（ＣＯＶＩＤ－１９）、２０２２）、無症候の症例を含むＣＯＶＩＤ－１９に影響を受けた個体の３０％超が、ＣＯＶＩＤ後神経精神医学的後期後遺症を経験する可能性がある１～５。
【0003】
疲労、睡眠障害（例えば概日リズム障害）、認知障害は、他の持続的な神経精神医学（例えば、不安、うつ）と共に、通称では「ロングＣＯＶＩＤ」と呼ばれる６～９。
【0004】
国立医療技術評価機構（ＮＩＣＥ）は、ＣＯＶＩＤ－１９感染の期間またはＣＯＶＩＤ－１９感染に続いて発症し、１２週より長く継続し、代替的な診断により十分に説明できない一群の症状として「ＣＯＶＩＤ－１９後症候群」（ＰＣＳ）を定義する（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｉｃｅ．ｏｒｇ．ｕｋ／ｇｕｉｄａｎｃｅ／ｎｇ１８８）。
【0005】
ＣＯＶＩＤ－１９後状態は、代替的な診断により説明することができない、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が過去に確認されたまたは可能性があり、少なくとも２か月間継続する個体での発症から通常３か月間起こる持続的な症状として定義される（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｉ／ｉｔｅｍ／ＷＨＯ－２０１９－ｎＣｏＶ－Ｐｏｓｔ＿ＣＯＶＩＤ－１９＿ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｃａｓｅ＿ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ－２０２１．１）。
【0006】
疲労、認知障害および睡眠障害は、最も一般的なものの一部であることが一貫して報告されており、それぞれ、ＰＣＳの特性を減弱させ、世界的に著しい経済的な負担となっている７，８，１０，１１。呼吸困難およびうつを含むＰＣＳの他の共通の症状とは異なり、ウイルス感染後の疲労および認知障害、ならびに筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群（ＭＥ／ＣＦＳ）のような関連する状態の確立した効果的な治療は存在しない１２。
【0007】
ＭＥ／ＣＦＳは１９８０年代に同定されている。この症候群は、極度の疲労および日常活動で感じる疼痛、労作後倦怠感、ならびに爽快でない睡眠で特徴付けられる。他の二次的な症状はまた、記憶または集中力の障害、および起立不耐性のように起こり得る。
【0008】
Ｆｕｋｕｄａ基準１３によると、Ｒｅｅｖｅｓら１４により改変された通り、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）は、１）床上安静が解決せず、少なくとも６か月間継続し、日常機能に重度の障害をもたらす、持続し、減弱する疲労の存在；２）任意の他の医学的および精神医学的な状態に起因しない症状および能力障害で特徴付けられる病気である。診断は、患者自身が報告した症状または臨床医による観察のいずれかで、行動マーカーの大部分に依存する。研究室での診断およびスクリーニング試験は、広く利用可能ではない。
【0009】
ＣＦＳは、有意な罹患率に関与し、米国および世界で、人々の推定０．４２％、主に女性で起こる。以前の研究は、この複雑で複数の症状の病気が、神経系、内分泌系および免疫系を含む多重系病因を有することを強く示唆する。ストレス応答の異常は、ＣＦＳ症状の潜在的なトリガーまたはメディエイターとして同定されている。
【0010】
８３６，０００～２，５００，０００人のアメリカ人は、ＭＥ／ＣＦＳに罹患している。社会に対する直接的および間接的な経済コストは、毎年１７０億ドル～２４０億ドルと推定される１５。
【0011】
ＭＥ／ＣＦＳの病因は、主にウイルス後である。急性ウイルス感染および続く重複した免疫応答は、ＭＥ／ＣＦＳ症状の発症に対する確立されたトリガーである。先行のウイルス伝染（ＳＡＲＳウイルス、ＭＥＲＳウイルス）が長期的な影響としてＭＥ／ＣＦＳ発生の増大をもたらしたことを示している１２，１６，１７。
【0012】
現在までに効果的で安全な療法；ＣＯＶＩＤ後またはロングＣＯＶＩＤ後遺症（例えば疲労、認知障害、概日リズム障害）に対するＦＤＡ承認された薬物は依然として存在しない１８，１９。
【0013】
疲労のスコアおよび濃度に統計的に有意な改善を提供するＣＮＳ薬の二重盲検ＲＣＴのみは、メチルフェニデートを使用していた。しかし、有意に有害な効果およびこの薬物に関連する依存性に対する潜在性を考慮すると、ＭＥ／ＣＦＳの治療に理想的な選択ではない１９。
【0014】
ザイレム（ナトリウムオキシベート、ＳＸＢ）は、特に効果的ではないが、重度の副作用を同様に示す。ＦＤＡは、ＳＸＢのような危険な薬物が、レイプドラッグおよび娯楽物質としての不法使用を有利にするので、大きい集団（例えばＭＥ／ＣＦＳまたは線維筋痛）を含む指標に対して承認されることはないことを宣言した２０。
【0015】
Ｊａｚｚ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、ＭＥ／ＣＦＳの分野を探索しており：Ｓｕｎｏｓｉ（登録商標）（ソルリアムフェトル）に対する販売後データおよび患者の報告が、ナルコレプシーでの低い効率を示したので、Ｊａｚｚは、現在、新しい指標：４４名の成人対象を含む、４月１日に開始するソルリアムフェトルを伴う８週間の単一施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、柔軟な用量調整の第４相の臨床試験として、ＭＥ／ＣＦＳを調べている２１。
【0016】
神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）は、中心および抹消の両方の神経系で見出される。末梢神経系では、ＮＰＹは、単独でまたはカテコールアミンと共にのいずれかで、交感神経の末端に濃縮され、そこから放出される。ＮＰＹ放出は、激しい運動、パニック障害、および寒冷曝露のようなストレスに続く。末端では、ＮＰＹは、ストレス応答を活性化し、刺激するが、脳では、ＮＰＹは、不安を緩解する、交感神経活動の阻害であり、血圧および心拍数の低下を引き起こす。脳でのＮＰＹの濃縮は、特に、感情に関与する脳の全領域である、扁桃および視床下部を含む辺縁系で、他の神経ペプチドより高い。
【0017】
ＮＰＹは、ＣＦＳに対する有用なバイオマーカーであると見出されている２２。血漿ＮＰＹは、対照（ｐ＝０．０００）およびＧＷＩ（湾岸戦争病）の症例（ｐ＝０．０００）と比較して、ＣＦＳ対象で上昇した。受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線分析は、健康対照およびＧＷＩからＣＦＳ患者を区別する血漿ＮＰＹの予測能力が偶然のみより有意に良好であったことを示した。４２名のＣＦＳ患者では、血漿ＮＰＹは、受けたストレス、うつ、怒り／敵意、錯乱、消極的思考、積極的思考、全身の健康、および認知状態と有意な相関（＜０．０５）を有した。各症例では、相関（＋または－）は、予想した方向であった。本研究は、血漿ＮＰＹが、健康対照および疲労比較群であるＧＷＩ患者と比較して上昇したことを報告する。ストレス、消極的気分、全身の健康、うつおよび認知機能とのＮＰＹの有意な相関は、このペプチドがＣＦＳのサブセットを区別するバイオマーカーとして考えられることを強く示唆する。
【0018】
ＮＰＹ１での軽度な逆アゴニスト阻害剤の効果でさえ、マウスにおいて抑制回避学習の向上させた記憶固定２５，２６として、気分障害の治療２３、およびラットにおける文脈的恐怖条件付けの治療に関連する記憶の保持を改善したヒスタミンＨ２受容体の刺激２４に関与し得る。
【0019】
ラウフルミド［２－（（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）スルフィニル）アセトアミド］は、次世代の選択的なドーパミン（ＤＡ）再取込み阻害剤である、モダフィニルのビス（ｐ－フルオロ）フェニル環置換誘導体の９５％より高い鏡像異性体過剰率で光学的に純粋な鏡像異性体形態（Ｒ）である（ＵＳＰＴＯ特許出願２０１３０２９５１９６、ラウフルミドおよびその鏡像異性体、その調製方法およびその治療的使用、発行済み）。
【0020】
ラウフルミドは、過眠症のリバウンドの徴候を伴わない非常に強力な覚醒促進剤、これまでに調査した主要なモダフィニルの親類似体と異なる効果を有する強力な刺激剤２７、ならびに有効度、睡眠のリバウンドおよび睡眠スペクトル分析での有効性および効果の点での多くの他の刺激剤２８である。モダフィニルと比較する場合、ラウフルミド治療後の睡眠の回復は、非急速眼球運動（ＮＲＥＭ）量およびデルタ活動の低下で特徴付けられ、より長期の薬物誘発性覚醒状態にもかかわらず回復に対する必要性が低いことを示唆する２８。
【0021】
潜在的な認知の利点および抗衝撃の効果を有する覚醒促進剤としてのラウフルミドは、動脈性高血圧のような副作用、または睡眠のリバウンドの低いリスクを示し、ＡＤＨＤおよび覚醒関連障害（例えばカタプレキシーおよび特発性過眠症を伴うまたは伴わないナルコレプシー）の治療に有用であり得る２８。
【0022】
モダフィニルおよび覚醒状態の薬剤の多くとは対照的に、ラウフルミドは、長期的な治療で、強力な動脈性高血圧を伴う心臓血管系に有害な効果をもたらすノルエピネフリン（ＮＥ）交感神経系を刺激し損なう。
【0023】
モダフィニルは、ラウフルミドと比較して弱いＤＡＴ阻害剤である。中でも、モダフィニルは、その覚醒促進作用に対してカテコールアミン作動性（ＤＡおよびＮＥ）シグナル伝達に依存すると考えられる２７，２９，３０。
【0024】
モダフィニル類似体の過去および最近の研究は、ＤＡＴ阻害が、動物において覚醒状態を促進する効果と相関しておらず、ＤＡＴのあらゆる有意な阻害を伴わないいくつかの類似体が、覚醒状態を促進する効果を依然として生じたことを示した３１，３２。
【0025】
別の研究は、モダフィニルが、ドーパミン作動性活性から主に生じるその覚醒を促進する特性を伴う長期間の作用を有することを見出した３３。
【0026】
ＤＡＴ阻害剤に加えて覚醒状態の効果に対する他の可能な機構は、オレキシン系の間接的な活性化を含む３４～３６。
【0027】
行動データについて、モダフィニル（１２８ｍｇ／ｋｇ）が、ラットにおいて消去に続くコカインでの条件付け場所嗜好性を強力に戻したことが報告されており、衝動性の利点が示されていないため、モダフィニルが再発を誘発し得る、または環境トリガーの強化する効果への常習者の脆弱性を増し得る３７，３８ことを示唆する。ナルコレプシー患者の曖昧な状態での意思決定タスクでの衝動的選択は、精神刺激薬がその効果を有し損なうため、面倒なままである３９。
【0028】
驚くべきことに、本発明者らは、ラウフルミドがＮＰＹ１の逆アゴニスト阻害剤であることを観察した。
【0029】
実際に、ラウフルミドは、逆アゴニスト阻害剤（２７．３％）として神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）と弱く結合し、１．０×１０－０５Ｍで試験した場合にヒスタミン作動性Ｈ２受容体媒介性誘発剤（＞４０％）の一部を発揮する可能性があり、その結合特性がＥｕｒｏｆｉｎｓ確認標準的操作手順（試験１０００１４８５９ Ｅｕｒｏｆｉｎｓ ＣＥＲＥＰ ２０／０３／１４、未公表データ）による各標的に特異的な放射性標識されたリガンドの結合の阻害パーセントとして計算されたことを見出される。
【0030】
以前の所見は、疼痛伝達の制御においてリラキシン－３／ＲＸＦＰ３系に関与し、慢性疼痛状態（例えば線維筋痛）で変更されるいくつかの行動に影響を及ぼす神経ペプチド系を標的化することにより、疼痛管理に対する治療ツールの開発に対する新しい機会を提供する。
【0031】
他の所見は、重要な視床下部および辺縁系回路でのリラキシン－３／ＲＸＦＰ３シグナル伝達が、食欲促進および目標指向（動機付けられた）の行動を担うネットワークを調節することにより、ストレス関連の外部および内部情報の統合を可能にすることを示唆している４０。
【0032】
概日リズムおよび覚醒では、一連の完了行動を促進するリラキシン－３／ＲＸＦＰ３シグナル伝達は、より広範に覚醒および動機付けられた行動を駆動するその主たる役割と直結している４１，４２。
【0033】
本発明者らは、リラキシン－３／ＲＸＦＰ３シグナル伝達がＤＡＴ阻害を介してＭＥ／ＣＦＳ回路に関与したことを仮定した。
【0034】
ＲＸＦＰ３が代謝の神経内分泌制御に影響を及ぼすので、ＲＸＦＰ３受容体上で標的化するラウフルミドが摂食関連障害を潜在的に治療し得ることが強調される４３。
【0035】
ラウフルミドは、強力なＤＡＴ阻害剤であり、モダフィニルより良好な有意な応答で試験した３つの用量で衝動性を改善した。
【0036】
ＲＸＦＰ３受容体に対して（２３．９％）およびＤＡＴ再取込み阻害剤として（８４．４％）作用するラウフルミドは、ラウフルミドが同じ実験条件でモダフィニルと比較してなぜ過眠症のリバウンドをもたらさないかを説明することができる２８。
【0037】
ＮＰＹ１受容体に基づく逆アゴニスト阻害剤の効果として、ラウフルミドは、気分障害の治療に関連し、ヒスタミンＨ２受容体で作用することも、文脈的恐怖に関連する記憶の保持を改善することができ、ＲＸＦＰ３受容体およびＤＡＴ阻害で作用することも、衝動性としての覚醒および動機付けられた行動を改善することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0038】
ラウフルミドは、ＣＯＶＩＤ－１９後疲労の薬物療法の潜在的な候補として考えられる。
【0039】
潜在的な認知の利点および抗衝撃の効果を有する覚醒促進剤としてのラウフルミドは、動脈性高血圧のような副作用、または睡眠のリバウンドの低いリスクを示し、ＣＯＶＩＤ－１９感染に続く覚醒関連障害およびＣＦＳ（ＣＯＶＩＤ後症候群、ロングＣＯＶＩＤ）を伴うものに有用であり得る。
【課題を解決するための手段】
【0040】
本発明の目的は、慢性疲労症候群の予防および／または治療における使用のための、式（Ｉ）
（式中、Ｒ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群から選択されるハロゲン原子、およびＲ２＝ＨまたはＯＨである）
の化合物、または薬学的に許容されるその異性体、塩および／もしくは溶媒和物である。
【化1】
の化合物、または薬学的に許容されるその異性体、塩および／もしくは溶媒和物である。
【0041】
本発明の別の目的は、慢性疲労症候群の予防および／または治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその異性体、塩および／もしくは溶媒和物、ならびに薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物である。
【図面の簡単な説明】
【0042】
【図1】１日目、２日目および３日目での２４時間全体の期間中の疑似および対照群による運動距離（ｃｍ単位；平均＋ＳＥＭ）。差対疑似群：＊ｐ≦０．０５以下。
【図2】１日目、２日目および３日目（暗期＋明期）での２４時間全体の期間中の疑似および対照群による運動距離（ｃｍ単位；平均＋ＳＥＭ）。差対疑似群：＊ｐ≦０．０５以下。
【図3】１日目、２日目および３日目での暗期と明期との間の疑似および対照群による運動距離の差（ｃｍ単位；平均＋ＳＥＭ）。差対疑似群：＊ｐ≦０．０５以下。
【図4】１日目、２日目および３日目での暗期および明期の２時間の期間中の疑似および対照群による運動距離（ｃｍ単位；平均±ＳＥＭ）。各１２時間の期間に対して、疑似群対対照群の差：Ｇ＝群の効果、Ｇ×Ｐ＝群×期間の相互作用；ｎｓ＝有意差なし、＊ｐ≦０．０５以下。
【図5】１日目、２日目および３日目での１２時間の暗期および明期の間の疑似、対照およびモダフィニル群による運動距離（ｃｍ単位；平均＋ＳＥＭ）。差対疑似群：＊ｐ≦０．０５以下；対対照群：＃ｐ≦０．０５以下。
【図6】１日目、２日目および３日目（暗期＋明期）での２４時間全体の期間中の疑似、対照およびモダフィニル群による運動距離（ｃｍ単位；平均＋ＳＥＭ）。差対疑似群：＊ｐ≦０．０５以下；対対照群：＃ｐ≦０．０５以下。
【図7】１日目、２日目および３日目での暗期と明期との間の疑似、対照およびモダフィニル群による運動距離の差（ｃｍ単位；平均＋ＳＥＭ）。差対疑似群：＊ｐ≦０．０５以下；対対照群：＃ｐ≦０．０５以下。
【図8】１日目、２日目および３日目での暗期および明期の２時間の期間中の疑似、対照およびモダフィニル３２群による運動距離（ｃｍ単位；平均±ＳＥＭ）。各１２時間の期間に対して、差対疑似群および対対照群：Ｇ＝群の効果、Ｇ×Ｐ＝群×期間の相互作用；ｎｓ＝有意差なし、＊ｐ≦０．０５以下。
【図9】１日目、２日目および３日目での暗期および明期の２時間の期間中の疑似、対照およびモダフィニル６４群による運動距離（ｃｍ単位；平均±ＳＥＭ）。各１２時間の期間に対して、差対疑似群および対対照群：Ｇ＝群の効果、Ｇ×Ｐ＝群×期間の相互作用；ｎｓ＝有意差なし、＊ｐ≦０．０５以下。
【図10】１日目、２日目および３日目での暗期および明期の２時間の期間中の疑似、対照およびモダフィニル１２８群による運動距離（ｃｍ単位；平均±ＳＥＭ）。各１２時間の期間に対して、差対疑似群および対対照群：Ｇ＝群の効果、Ｇ×Ｐ＝群×期間の相互作用；ｎｓ＝有意差なし、＊ｐ≦０．０５以下。
【図11】１日目、２日目および３日目での１２時間の暗期および明期の間の疑似、対照およびＮＬＳ－４群による運動距離（ｃｍ単位；平均＋ＳＥＭ）。差対疑似群：＊ｐ≦０．０５以下；対対照群：＃ｐ≦０．０５以下。
【図12】１日目、２日目および３日目での２４時間全体の期間中の疑似、対照およびＮＬＳ－４群による運動距離（ｃｍ単位；平均＋ＳＥＭ）。差対疑似群：＊ｐ≦０．０５以下；対対照群：＃ｐ≦０．０５以下。
【図13】１日目、２日目および３日目での暗期と明期との間の疑似、対照およびＮＬＳ－４群による運動距離の差（ｃｍ単位；平均＋ＳＥＭ）。差対疑似群：＊ｐ≦０．０５以下；対対照群：＃ｐ≦０．０５以下。
【図14】１日目、２日目および３日目での暗期および明期の２時間の期間中の疑似、対照およびＮＬＳ－４ １６群による運動距離（ｃｍ単位；平均±ＳＥＭ）。各１２時間の期間に対して、差対疑似群および対対照群：Ｇ＝群の効果、Ｇ×Ｐ＝群×期間の相互作用；ｎｓ＝有意差なし、＊ｐ≦０．０５以下。
【図15】１日目、２日目および３日目での暗期および明期の２時間の期間中の疑似、対照およびＮＬＳ－４ ３２群による運動距離（ｃｍ単位；平均±ＳＥＭ）。各１２時間の期間に対して、差対疑似群および対対照群：Ｇ＝群の効果、Ｇ×Ｐ＝群×期間の相互作用；ｎｓ＝有意差なし、＊ｐ≦０．０５以下。
【図16】１日目、２日目および３日目での暗期および明期の２時間の期間中の疑似、対照およびＮＬＳ－４ ６４群による運動距離（ｃｍ単位；平均±ＳＥＭ）。各１２時間の期間に対して、差対疑似群および対対照群：Ｇ＝群の効果、Ｇ×Ｐ＝群×期間の相互作用；ｎｓ＝有意差なし、＊ｐ≦０．０５以下。
【図17】１日目、２日目および３日目での暗期および明期の２時間の期間中の疑似、対照およびＮＬＳ－４ １２８群による運動距離（ｃｍ単位；平均±ＳＥＭ）。各１２時間の期間に対して、差対疑似群および対対照群：Ｇ＝群の効果、Ｇ×Ｐ＝群×期間の相互作用；ｎｓ＝有意差なし、＊ｐ≦０．０５以下。
【図18】１日目、２日目および３日目での暗期および明期の２時間の期間中の疑似、対照およびＮＬＳ－４ ２５６群による運動距離（ｃｍ単位；平均±ＳＥＭ）。各１２時間の期間に対して、差対疑似群および対対照群：Ｇ＝群の効果、Ｇ×Ｐ＝群×期間の相互作用；ｎｓ＝有意差なし、＊ｐ≦０．０５以下。
【図19】１日目、２日目および３日目での１２時間の暗期および明期の間の疑似、対照、モダフィニルおよびＮＬＳ－４群による運動距離（ｃｍ単位；平均＋ＳＥＭ）。差対疑似群：＊ｐ≦０．０５以下；対対照群：＃ｐ≦０．０５以下。
【図20】１日目、２日目および３日目での２４時間全体の期間中の疑似、対照、モダフィニルおよびＮＬＳ－４群による運動距離（ｃｍ単位；平均＋ＳＥＭ）。差対疑似群：＊ｐ≦０．０５以下；対対照群：＃ｐ≦０．０５以下。
【図21】１日目、２日目および３日目での暗期と明期との間の疑似、対照、モダフィニルおよびＮＬＳ－４群による運動距離の差（ｃｍ単位；平均＋ＳＥＭ）。差対疑似群：＊ｐ≦０．０５以下；対対照群：＃ｐ≦０．０５以下。
【図22】１日目、２日目および３日目での１２時間の暗期および明期の間の疑似、対照、モダフィニル３２および６４ならびにＮＬＳ－４ １６群による運動距離（ｃｍ単位；平均＋ＳＥＭ）。差対疑似群：＊ｐ≦０．０５以下；対対照群：＃ｐ≦０．０５以下；対モダフィニル３２群：＆ｐ≦０．０５以下；対モダフィニル６４群：§ｐ≦０．０５以下。
【図23】１日目、２日目および３日目での２４時間全体の期間中の疑似、対照、モダフィニル３２および６４ならびにＮＬＳ－４ １６群による運動距離（ｃｍ単位；平均＋ＳＥＭ）。差対疑似群：＊ｐ≦０．０５以下；対対照群：＃ｐ≦０．０５以下；対モダフィニル３２群：＆ｐ≦０．０５以下；対モダフィニル６４群：§ｐ≦０．０５以下。
【図24】１日目、２日目および３日目での暗期と明期との間の疑似、対照、モダフィニル３２および６４ならびにＮＬＳ－４ １６群による運動距離の差（ｃｍ単位；平均＋ＳＥＭ）。差対疑似群：＊ｐ≦０．０５以下；対対照群：＃ｐ≦０．０５以下；対モダフィニル３２群：＆ｐ≦０．０５以下；対モダフィニル６４群：§ｐ≦０．０５以下。
【図25】疑似、対照、モダフィニル３２（上部パネル）、モダフィニル６４（下部パネル）およびＮＬＳ－４ １６群による、１日目、２日目および３日目での暗期および明期の２時間の期間中の運動距離（ｃｍ単位；平均±ＳＥＭ）。各１２時間の期間に対して、ＮＬＳ－４ １６群対疑似、対照、モダフィニル３２およびモダフィニル６４群の差：Ｇ＝群の効果、Ｇ×Ｐ＝群×期間の相互作用；ｎｓ＝有意差なし、＊ｐ≦０．０５以下。
【図26】疲労治療の開始前および治療の間（Ｆ－Ｄ１～７）、ならびに試験期間中（Ｔ－Ｄ１～Ｄ３＋２４ｈ）の体重（ｇ単位；平均、ＳＥＭ）。
【発明を実施するための形態】
【0043】
本発明の第１の主題は、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の予防および／または治療における使用のための、式（Ｉ）
（式中、Ｒ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群から選択され、好ましくはＦであるハロゲン原子、およびＲ２＝ＨまたはＯＨ、好ましくはＲ２＝Ｈである）
の化合物、または薬学的に許容されるその異性体、塩および／もしくは溶媒和物に関する。
【化2】
の化合物、または薬学的に許容されるその異性体、塩および／もしくは溶媒和物に関する。
【0044】
式（Ｉ）は、スルホキシド（－Ｓ＝Ｏ）基でキラル中心を有する。
【0045】
ゆえに、「異性体」とは、好ましくは「鏡像異性体」を意味する。
【0046】
本発明によると、別段指定されない場合、用語「式（Ｉ）の化合物」とは、そのラセミ体またはその鏡像異性体の形態で式（Ｉ）の化合物を指す。
【0047】
「光学的に純粋な式（Ｉ）の化合物」とは、９５％より高い、好ましくは９６％より高い、より好ましくは９７％より高い、さらにより好ましくは９８％より高い、特に好ましくは９９％より高い鏡像異性体過剰率での鏡像異性体を意味する。
【0048】
好ましくは、Ｒ１＝Ｆであり、Ｒ２＝Ｈである。
【化3】
【0049】
Ｒ１＝ＦおよびＲ２＝Ｈの場合、光学的に純粋なＲ－鏡像異性体である式（Ｉ）の化合物は、ラウフルミド、２－［（Ｒ）－（（ビス（４－フルオロフェニル）メタン）スルフィニル）］アセトアミド、およびその塩である。
【化4】
【0050】
好ましくは、本発明の主題は、ウイルス感染後ＣＦＳ、より好ましくはＳＡＲＳ－Ｃｏｖ２感染後ＣＦＳ、すなわちロングＣＯＶＩＤ状態を予防および／または治療における使用のための式（Ｉ）の化合物である。
【0051】
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは５０ｍｇ／日～５００ｍｇ／日、より好ましくは８０～３２０ｍｇ／日である治療用量で使用される。
【0052】
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ／日～５ｍｇ／ｋｇ／日である治療用量で使用される。
【0053】
本発明の第２の主題は、慢性疲労症候群の予防および／または治療の方法であって、式（Ｉ）
（式中、Ｒ１＝ＨまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群から選択され、好ましくはＦであるハロゲン原子、およびＲ２＝ＨまたはＯＨである）
の化合物、または薬学的に許容されるその異性体、塩および／もしくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。
【化5】
の化合物、または薬学的に許容されるその異性体、塩および／もしくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。
【0054】
本発明の第３の主題は、慢性疲労症候群の予防および／または治療における使用のための、上記に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその異性体、塩および／もしくは溶媒和物、ならびに薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物に関する。
【0055】
本発明による使用のための医薬組成物は、好ましくは、経口または非経口投与に好適である。
【0056】
好ましくは、本発明による使用のための医薬組成物は、経口投与、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、溶液剤、散剤の形態で、または非経口投与、例えば注射可能な溶液のような溶液剤の形態または経皮送達システム（ＴＤＳ）に好適である。
【0057】
本発明の第４の主題は、慢性疲労症候群の予防および／または治療の方法であって、上記に定義される医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。
【実施例】
【0058】
ラウフルミドの合成経路：
【化6】
【0059】
ラウフルミドは、各標的に特異的な放射性標識されたリガンドの対照特異的結合の阻害％として計算された１０－５Ｍで試験した。
【0060】
この結合プロファイルパネルは、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ標準的操作手順（ｗｗｗ．ｅｕｒｏｆｉｎｓ．ｆｒ）をしたがって細胞周期調節に関与する天然の動物組織、放射性リガンドおよび特異的な酵素を含む、大まかに等しい数の選択的な中心および末梢の治療に関連する標的で広く定義された。
【0061】
放射性リガンド結合実験に対して、半最大阻害濃度（ＩＣ５０）および半最大有効濃度（ＥＣ５０）値は、Ｈｉｌｌの式の曲線適合を使用して競合曲線の非線形回帰分析により（コンピューターソフトウェアを介して）決定された。阻害定数（Ｋｉ）は、Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ））を使用して計算され、Ｌはアッセイにおける放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは受容体に対する放射性リガンドの親和性である。
【0062】
結果は、対照特異的結合％（［実測特異的結合／対照特異的結合］×１００）として、および試験化合物の存在下で得られる対照特異的結合（１００－［（実測特異的結合／対照特異的結合）×１００］）の阻害％として表される。
【0063】
２５％より低い阻害（または刺激）を示す結果は、有意であるとは考えられず、対照レベル程度のシグナルの変動性に大部分が起因する。
【0064】
低度から中程度の負の値は、現実の意味を有さず、対照レベル程度のシグナルの変動性に起因する。
【0065】
５０％より高い阻害または刺激は、試験化合物の有意な効果と考えられ、２５％～５０％は、より大きな実験間の変動性が起こり得る範囲内である場合にさらに試験することにより確認されるべき軽度から中程度の効果を示している。
【0066】
５０パーセントは、さらなる調査に対して通常のカットオフである（すなわち、濃度－応答曲線からＩＣ５０またはＥＣ５０値の決定）。
【0067】
これらの結合アッセイの主要で重要または適切な所見は、表１にラウフルミドに対してそれぞれ提示される。
【表1】
【0068】
ラウフルミドは、８４．４％のＤＡ再取込み阻害と共にドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）に選択的に結合し、ゆえに、ＤＡＴによるドーパミン輸送を混乱させることによるその覚醒促進作用の一部を発揮する可能性があるので、ドーパミン（ＤＡ）の細胞外濃度を上昇させ、覚醒状態をもたらす（試験１０００１４８５９ ＣＥＲＥＰ ２０／０３／１４、未公表データ）。覚醒増進に関与する他の薬理学的標的の他の潜在的な効果は、ラウフルミドの結合プロファイルで見出される。
【0069】
ラウフルミドは、ＲＸＦＰ３受容体（試験ＵＳ０７３－０００６８６９－Ｑ Ｅｕｒｏｆｉｎｓ／ｌｅａｄＨｕｎｔｅｒ ８／１／１９；未公表データ）と弱く結合することが見出される（表１）。
【0070】
これらのアッセイの化合物は、ＧＰＣＲバイオセンサーアッセイを伴い、この設計に適しているアゴニストおよびアンタゴニスト様式で試験した。
【0071】
細胞操作
１． ｃＡＭＰ Ｈｕｎｔｅｒ細胞株は、標準的な手順によりフリーザー保存液から拡張させた。
２． 細胞は、２０μＬの総体積で白色壁の３８４ウェルマイクロプレートに播種させ、試験前の適切な時間３７℃でインキュベートさせた。
３． ｃＡＭＰ調節は、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ ｃＡＭＰ ＸＳ＋アッセイを使用して決定された。
１． ｃＡＭＰ Ｈｕｎｔｅｒ細胞株は、標準的な手順によりフリーザー保存液から拡張させた。
２． 細胞は、２０μＬの総体積で白色壁の３８４ウェルマイクロプレートに播種させ、試験前の適切な時間３７℃でインキュベートさせた。
３． ｃＡＭＰ調節は、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ ｃＡＭＰ ＸＳ＋アッセイを使用して決定された。
【0072】
Ｇｓアゴニストフォーマット
１． アゴニスト決定のために、細胞は、サンプルとインキュベートして、応答を誘発させた。
２． 媒体は細胞から吸引し、１５μＬの２：１ＨＢＳＳ／１０ｍＭのＨｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ ＸＳ＋Ａｂ試薬で置き換えられた。
３． サンプルストックの中間希釈は行われ、アッセイ緩衝液において４×サンプルを生成させた。
４． ５μＬの４×サンプルは細胞に添加され、３７℃または室温で３０または６０分間インキュベートさせた。ビヒクル濃度は１％であった。
１． アゴニスト決定のために、細胞は、サンプルとインキュベートして、応答を誘発させた。
２． 媒体は細胞から吸引し、１５μＬの２：１ＨＢＳＳ／１０ｍＭのＨｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ ＸＳ＋Ａｂ試薬で置き換えられた。
３． サンプルストックの中間希釈は行われ、アッセイ緩衝液において４×サンプルを生成させた。
４． ５μＬの４×サンプルは細胞に添加され、３７℃または室温で３０または６０分間インキュベートさせた。ビヒクル濃度は１％であった。
【0073】
Ｇｉアゴニストフォーマット
１． アゴニスト決定のために、細胞は、ＥＣ８０フォルスコリンの存在でサンプルとインキュベートして、応答を誘発させた。
２． 媒体は細胞から吸引し、１５μＬの２：１ＨＢＳＳ／１０ｍＭのＨｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ ＸＳ＋Ａｂ試薬で置き換えられた。
３． サンプルストックの中間希釈は行われ、４×ＥＣ８０フォルスコリンを含有するアッセイ緩衝液において４×サンプルを生成させた。
４． ５μＬの４×サンプルは細胞に添加され、３７℃または室温で３０または６０分間インキュベートさせた。最終アッセイビヒクル濃度は１％であった。
１． アゴニスト決定のために、細胞は、ＥＣ８０フォルスコリンの存在でサンプルとインキュベートして、応答を誘発させた。
２． 媒体は細胞から吸引し、１５μＬの２：１ＨＢＳＳ／１０ｍＭのＨｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ ＸＳ＋Ａｂ試薬で置き換えられた。
３． サンプルストックの中間希釈は行われ、４×ＥＣ８０フォルスコリンを含有するアッセイ緩衝液において４×サンプルを生成させた。
４． ５μＬの４×サンプルは細胞に添加され、３７℃または室温で３０または６０分間インキュベートさせた。最終アッセイビヒクル濃度は１％であった。
【0074】
アロステリック調節フォーマット
１． アロステリック決定に対して、細胞は、サンプルで予めインキュベートされ、続いてＥＣ２０濃度でアゴニスト導入させた。
２． 媒体は細胞から吸引し、１０μＬの１：１ＨＢＳＳ／１０ｍＭのＨｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ ＸＳ＋Ａｂ試薬で置き換えられた。
３． サンプルストックの中間希釈は行われ、アッセイ緩衝液において４×サンプルを生成させた。
４． ５μＬの４×化合物は細胞に添加され、室温または３７℃で３０分間インキュベートさせた。
５． ５μＬの４×ＥＣ２０アゴニストは細胞に添加され、室温または３７℃で３０または６０分間インキュベートさせた。Ｇｉ共役型ＧＰＣＲのために、ＥＣ８０フォルスコリンは含まれた。
１． アロステリック決定に対して、細胞は、サンプルで予めインキュベートされ、続いてＥＣ２０濃度でアゴニスト導入させた。
２． 媒体は細胞から吸引し、１０μＬの１：１ＨＢＳＳ／１０ｍＭのＨｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ ＸＳ＋Ａｂ試薬で置き換えられた。
３． サンプルストックの中間希釈は行われ、アッセイ緩衝液において４×サンプルを生成させた。
４． ５μＬの４×化合物は細胞に添加され、室温または３７℃で３０分間インキュベートさせた。
５． ５μＬの４×ＥＣ２０アゴニストは細胞に添加され、室温または３７℃で３０または６０分間インキュベートさせた。Ｇｉ共役型ＧＰＣＲのために、ＥＣ８０フォルスコリンは含まれた。
【0075】
逆アゴニストフォーマット（Ｇｉのみ）
１． 逆アゴニスト決定のために、細胞は、ＥＣ２０フォルスコリンの存在でサンプルと予めインキュベートさせた。
２． 媒体は細胞から吸引し、１５μＬの２：１ＨＢＳＳ／１０ｍＭのＨｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ ＸＳ＋Ａｂ試薬で置き換えられた。
３． サンプルストックの中間希釈は行われ、４×ＥＣ２０フォルスコリンを含有するアッセイ緩衝液において４×サンプルを生成させた。
４． ５μＬの４×サンプルは細胞に添加され、３７℃または室温で３０または６０分間インキュベートさせた。最終アッセイビヒクル濃度は１％であった。
１． 逆アゴニスト決定のために、細胞は、ＥＣ２０フォルスコリンの存在でサンプルと予めインキュベートさせた。
２． 媒体は細胞から吸引し、１５μＬの２：１ＨＢＳＳ／１０ｍＭのＨｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ ＸＳ＋Ａｂ試薬で置き換えられた。
３． サンプルストックの中間希釈は行われ、４×ＥＣ２０フォルスコリンを含有するアッセイ緩衝液において４×サンプルを生成させた。
４． ５μＬの４×サンプルは細胞に添加され、３７℃または室温で３０または６０分間インキュベートさせた。最終アッセイビヒクル濃度は１％であった。
【0076】
アンタゴニストフォーマット
１． アンタゴニスト決定に対して、細胞は、サンプルで予めインキュベートされ、続いてＥＣ８０濃度でアゴニスト攻撃させた。
２． 媒体は細胞から吸引し、１０μＬの１：１ ＨＢＳＳ／Ｈｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ ＸＳ＋Ａｂ試薬で置き換えられた。
３． ５μＬの４×化合物は細胞に添加され、３７℃または室温で３０分間インキュベートさせた。
４． ５μＬの４×ＥＣ８０アゴニストは細胞に添加され、３７℃または室温で３０または６０分間インキュベートさせた。Ｇｉ共役型ＧＰＣＲのために、ＥＣ８０フォルスコリンは含まれた。
１． アンタゴニスト決定に対して、細胞は、サンプルで予めインキュベートされ、続いてＥＣ８０濃度でアゴニスト攻撃させた。
２． 媒体は細胞から吸引し、１０μＬの１：１ ＨＢＳＳ／Ｈｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ ＸＳ＋Ａｂ試薬で置き換えられた。
３． ５μＬの４×化合物は細胞に添加され、３７℃または室温で３０分間インキュベートさせた。
４． ５μＬの４×ＥＣ８０アゴニストは細胞に添加され、３７℃または室温で３０または６０分間インキュベートさせた。Ｇｉ共役型ＧＰＣＲのために、ＥＣ８０フォルスコリンは含まれた。
【0077】
シグナル検出
１． 適切な化合物をインキュベートした後、アッセイシグナルは、２０μＬのｃＡＭＰ ＸＳ＋ＥＤ／ＣＬ溶解カクテルで１時間インキュベートし、続いて室温で３時間、２０μＬのｃＡＭＰ ＸＳ＋ＥＡ試薬でインキュベートしながら生成させた。
２． マイクロプレートは、化学発光シグナル検出のためにＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）装置とのシグナル生成に続いて読み出した。
１． 適切な化合物をインキュベートした後、アッセイシグナルは、２０μＬのｃＡＭＰ ＸＳ＋ＥＤ／ＣＬ溶解カクテルで１時間インキュベートし、続いて室温で３時間、２０μＬのｃＡＭＰ ＸＳ＋ＥＡ試薬でインキュベートしながら生成させた。
２． マイクロプレートは、化学発光シグナル検出のためにＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）装置とのシグナル生成に続いて読み出した。
【0078】
データ分析
１． 化合物活性は、ＣＢＩＳデータ分析スイート（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）を使用して分析させた。
２． Ｇｓアゴニスト様式アッセイのために、活性百分率は、以下の式：活性％＝１００％×（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ－ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）を使用して計算される。
３． Ｇｓの正のアロステリック様式アッセイのために、調節百分率は、以下の式：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｕｒｏｆｉｎｓｄｉｓｃｏｖｅｒｙｓｅｒｖｉｃｅｓ．ｃｏｍ Ｃｏｎｆｉｄｅｎｔｉａｌ ６／２５／２０２１ ５％の調節＝１００％×（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ＥＣ２０対照の平均ＲＬＵ）／（ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ－ＥＣ２０の平均ＲＬＵ）を使用して計算させる。
４． Ｇｓアンタゴニストまたは負のアロステリック様式アッセイのために、阻害百分率は、以下の式：阻害％＝１００％×（１－（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（ＥＣ８０対照の平均ＲＬＵ－ビヒクル対照の平均ＲＬＵ））を使用して計算される。
５． Ｇｉアゴニスト様式アッセイのために、活性百分率は、以下の式：活性％＝１００％×（１－（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ）／（ビヒクル対照の平均ＲＬＵ－ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ））を使用して計算される。
６． Ｇｉの正のアゴニスト様式アッセイのために、調節百分率は、以下の式：調節％＝１００％×（１－（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ）／（ＥＣ２０対照の平均ＲＬＵ－ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ））を使用して計算される。
７． Ｇｉ逆アゴニスト様式アッセイのために、活性百分率は、以下の式：逆アゴニスト活性％＝１００％×（（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ＥＣ２０の平均ＲＬＵフォルスコリン）／（フォルスコリンの陽性対照の平均ＲＬＵ－ＥＣ２０対照の平均ＲＬＵ））を使用して計算される。
８． Ｇｉアンタゴニストまたは負のアロステリック様式アッセイのために、阻害百分率は、以下の式：阻害％＝１００％×（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ＥＣ８０対照の平均ＲＬＵ）／（フォルスコリンの陽性対照の平均ＲＬＵ－ＥＣ８０対照の平均ＲＬＵ）を使用して計算される。
１． 化合物活性は、ＣＢＩＳデータ分析スイート（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）を使用して分析させた。
２． Ｇｓアゴニスト様式アッセイのために、活性百分率は、以下の式：活性％＝１００％×（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ－ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）を使用して計算される。
３． Ｇｓの正のアロステリック様式アッセイのために、調節百分率は、以下の式：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｕｒｏｆｉｎｓｄｉｓｃｏｖｅｒｙｓｅｒｖｉｃｅｓ．ｃｏｍ Ｃｏｎｆｉｄｅｎｔｉａｌ ６／２５／２０２１ ５％の調節＝１００％×（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ＥＣ２０対照の平均ＲＬＵ）／（ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ－ＥＣ２０の平均ＲＬＵ）を使用して計算させる。
４． Ｇｓアンタゴニストまたは負のアロステリック様式アッセイのために、阻害百分率は、以下の式：阻害％＝１００％×（１－（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（ＥＣ８０対照の平均ＲＬＵ－ビヒクル対照の平均ＲＬＵ））を使用して計算される。
５． Ｇｉアゴニスト様式アッセイのために、活性百分率は、以下の式：活性％＝１００％×（１－（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ）／（ビヒクル対照の平均ＲＬＵ－ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ））を使用して計算される。
６． Ｇｉの正のアゴニスト様式アッセイのために、調節百分率は、以下の式：調節％＝１００％×（１－（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ）／（ＥＣ２０対照の平均ＲＬＵ－ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ））を使用して計算される。
７． Ｇｉ逆アゴニスト様式アッセイのために、活性百分率は、以下の式：逆アゴニスト活性％＝１００％×（（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ＥＣ２０の平均ＲＬＵフォルスコリン）／（フォルスコリンの陽性対照の平均ＲＬＵ－ＥＣ２０対照の平均ＲＬＵ））を使用して計算される。
８． Ｇｉアンタゴニストまたは負のアロステリック様式アッセイのために、阻害百分率は、以下の式：阻害％＝１００％×（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ＥＣ８０対照の平均ＲＬＵ）／（フォルスコリンの陽性対照の平均ＲＬＵ－ＥＣ８０対照の平均ＲＬＵ）を使用して計算される。
【0079】
アゴニストおよびアンタゴニストアッセイのために、データは、対照リガンドおよびビヒクルの存在で観察された最大および最小の応答に正規化させた。
【0080】
Ｇｉ ｃＡＭＰアッセイのために、以下のフォルスコリン濃度が使用された：
ＲＸＦＰ３ ｃＡＭＰ：２０μＭのフォルスコリン
ＲＸＦＰ４ ｃＡＭＰ：２０μＭのフォルスコリン
ＲＸＦＰ３ ｃＡＭＰ：２０μＭのフォルスコリン
ＲＸＦＰ４ ｃＡＭＰ：２０μＭのフォルスコリン
【0081】
以下のＥＣ８０濃度が使用された：
ＲＸＦＰ３ ｃＡＭＰ：０．０００３μＭのリラキシン－３
ＲＸＦＰ４ ｃＡＭＰ：０．０１μＭのリラキシン－３
ＲＸＦＰ３ ｃＡＭＰ：０．０００３μＭのリラキシン－３
ＲＸＦＰ４ ｃＡＭＰ：０．０１μＭのリラキシン－３
【0082】
重度の疲労のラットモデルにおけるラウフルミドの効果
以下の実施例では、ラウフルミドはＮＬＳ－４とも呼ばれる。
以下の実施例では、ラウフルミドはＮＬＳ－４とも呼ばれる。
【0083】
材料および方法
動物の操作は、最低でもストレスを軽減するために注意深く行った。全ての実験は、実験動物での実験に対するフランス農業省のガイドライン（法律２０１３－１１８）を準拠して行った。
動物の操作は、最低でもストレスを軽減するために注意深く行った。全ての実験は、実験動物での実験に対するフランス農業省のガイドライン（法律２０１３－１１８）を準拠して行った。
【0084】
実験は、静かな状態（換気および実験で使用される装置により生じるもの以外のノイズはない）での人工灯を伴う標準的な条件（Ｔ°＝２２．０±１．５℃）で行った。
【0085】
実験は、盲検で行った。
【0086】
動物は、試験前に他の実験を施していない。
【0087】
動物
【表2】
【0088】
薬物
【表3】
【表4】
【0089】
断眠の手順
動物は、個別に、１．５ｃｍの高さまで水（２３±１℃）で充填した透明ポリカーボネートケージ（１３５４Ｇ Ｅｕｒｏｓｔａｎｄａｒｄ ＩＶ型ケージ、Ｔｅｃｎｉｐｌａｓｔ、イタリア、５９５×３８０×２００ｍｍ、床面積＝１８２０ｃｍ２）に収容される。プラットフォーム（高さ５ｃｍ、直径６．５ｃｍ）は、ケージの中心に位置させた。動物は、乾燥状態を保つが、深い睡眠に落ちた場合は落下するように、プラットフォーム上に留める。この手順は、睡眠、とりわけＲＥＭ睡眠の不足を誘発することを示している。この期間中、動物は、毎日変化する明暗期間の様々な期間で改変した明／暗サイクルに置かれた。この手順は、概日リズムを混乱させることを意図される。
動物は、個別に、１．５ｃｍの高さまで水（２３±１℃）で充填した透明ポリカーボネートケージ（１３５４Ｇ Ｅｕｒｏｓｔａｎｄａｒｄ ＩＶ型ケージ、Ｔｅｃｎｉｐｌａｓｔ、イタリア、５９５×３８０×２００ｍｍ、床面積＝１８２０ｃｍ２）に収容される。プラットフォーム（高さ５ｃｍ、直径６．５ｃｍ）は、ケージの中心に位置させた。動物は、乾燥状態を保つが、深い睡眠に落ちた場合は落下するように、プラットフォーム上に留める。この手順は、睡眠、とりわけＲＥＭ睡眠の不足を誘発することを示している。この期間中、動物は、毎日変化する明暗期間の様々な期間で改変した明／暗サイクルに置かれた。この手順は、概日リズムを混乱させることを意図される。
【0090】
疑似群は、１２／１２時間の明／暗サイクル下の同じ期間、正常な条件に収容された。
【0091】
動物は毎日秤量した。
【0092】
概日活動の記録
疲労期間の終了後、動物は、１２時間／１２時間サイクル下、透明ポリカーボネートケージ（Ｅ型、Ｉｆｆａ Ｃｒｅｄｏ、フランス、４５０×３００×２００ｍｍ、床面積＝１０３２ｃｍ２）に置かれた。ケージは、食餌および瓶が置かれたステンレス鋼グリッドで覆われた。ステンレス鋼の分割部材は、食餌および水を分離した。ケージは、ケージ内の運動距離を継続的に記録することが可能な赤外線光ビーム検出システム（Ａｃｔｉ－ｔｒａｃｋ、ＬＳＩ Ｌｅｔｉｃｃａ、Ｐａｎｌａｂ）に置かれた。歩行運動活動は、３日間継続して記録された。試験は、明／暗サイクルの暗期の開始時に開始した。
疲労期間の終了後、動物は、１２時間／１２時間サイクル下、透明ポリカーボネートケージ（Ｅ型、Ｉｆｆａ Ｃｒｅｄｏ、フランス、４５０×３００×２００ｍｍ、床面積＝１０３２ｃｍ２）に置かれた。ケージは、食餌および瓶が置かれたステンレス鋼グリッドで覆われた。ステンレス鋼の分割部材は、食餌および水を分離した。ケージは、ケージ内の運動距離を継続的に記録することが可能な赤外線光ビーム検出システム（Ａｃｔｉ－ｔｒａｃｋ、ＬＳＩ Ｌｅｔｉｃｃａ、Ｐａｎｌａｂ）に置かれた。歩行運動活動は、３日間継続して記録された。試験は、明／暗サイクルの暗期の開始時に開始した。
【0093】
群
７６匹の動物は、上述した疲労治療および試験にかけられた。１２匹の動物（疑似群）は、標準的な条件に収容された。
７６匹の動物は、上述した疲労治療および試験にかけられた。１２匹の動物（疑似群）は、標準的な条件に収容された。
【0094】
疲労治療の終了後、動物は、試験前（トータル：３回投与）に経口（ｐ．ｏ．、経口胃管栄養法）投与を受けた１０個の群に分けられた：
－ 疑似（疲労なし）群（Ｎ＝１２）：ビヒクル。
－ 対照群（Ｎ＝１１）：ビヒクル。
－ モダフィニル３２群（Ｎ＝１０）：モダフィニル（３２ｍｇ／ｋｇ）。
－ モダフィニル６４群（Ｎ＝１０）：モダフィニル（６４ｍｇ／ｋｇ）。
－ モダフィニル１２８群（Ｎ＝５）：モダフィニル（１２８ｍｇ／ｋｇ）。
－ ＮＬＳ－４ １６群（Ｎ＝５）：ＮＬＳ－４（１６ｍｇ／ｋｇ）。
－ ＮＬＳ－４ ３２群（Ｎ＝１０）：ＮＬＳ－４（３２ｍｇ／ｋｇ）。
－ ＮＬＳ－４ ６４群（Ｎ＝１０）：ＮＬＳ－４（６４ｍｇ／ｋｇ）。
－ ＮＬＳ－４ １２８群（Ｎ＝１０）：ＮＬＳ－４（１２８ｍｇ／ｋｇ）。
－ ＮＬＳ－４ ２５６群（Ｎ＝５）：ＮＬＳ－４（２５６ｍｇ／ｋｇ）。
－ 疑似（疲労なし）群（Ｎ＝１２）：ビヒクル。
－ 対照群（Ｎ＝１１）：ビヒクル。
－ モダフィニル３２群（Ｎ＝１０）：モダフィニル（３２ｍｇ／ｋｇ）。
－ モダフィニル６４群（Ｎ＝１０）：モダフィニル（６４ｍｇ／ｋｇ）。
－ モダフィニル１２８群（Ｎ＝５）：モダフィニル（１２８ｍｇ／ｋｇ）。
－ ＮＬＳ－４ １６群（Ｎ＝５）：ＮＬＳ－４（１６ｍｇ／ｋｇ）。
－ ＮＬＳ－４ ３２群（Ｎ＝１０）：ＮＬＳ－４（３２ｍｇ／ｋｇ）。
－ ＮＬＳ－４ ６４群（Ｎ＝１０）：ＮＬＳ－４（６４ｍｇ／ｋｇ）。
－ ＮＬＳ－４ １２８群（Ｎ＝１０）：ＮＬＳ－４（１２８ｍｇ／ｋｇ）。
－ ＮＬＳ－４ ２５６群（Ｎ＝５）：ＮＬＳ－４（２５６ｍｇ／ｋｇ）。
【0095】
データ分析
読み出し：２４時間の期間中、１２時間の明暗期間、および２時間の期間中の運動距離
読み出し：２４時間の期間中、１２時間の明暗期間、および２時間の期間中の運動距離
【0096】
データは、平均および平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表される。
【0097】
統計学的分析：スチューデントｔ検定、反復測定ＡＮＯＶＡ
【0098】
差は、ｐ≦０．０５で統計学的に有意であると考えられる。
【0099】
結果
概日活動
断眠の効果
図１に示す通り：
－ 暗期中の運動距離は、１日目および２日目に疑似群より対照群で小さく、３日目に群間に有意差はなかった。
－ 明期中の運動距離は、１日目に疑似群より対照群で大きく、２日目および３日目に群間に有意差はなかった。
概日活動
断眠の効果
図１に示す通り：
－ 暗期中の運動距離は、１日目および２日目に疑似群より対照群で小さく、３日目に群間に有意差はなかった。
－ 明期中の運動距離は、１日目に疑似群より対照群で大きく、２日目および３日目に群間に有意差はなかった。
【0100】
図２に示す通り：
－ ２つの期（２４時間全体の期間）中の全運動距離は、１日目に疑似群より対照群で小さくなる傾向があり、２日目および３日目に対照群と疑似群との間に有意差はなかった。
－ ２つの期（２４時間全体の期間）中の全運動距離は、１日目に疑似群より対照群で小さくなる傾向があり、２日目および３日目に対照群と疑似群との間に有意差はなかった。
【0101】
図３に示す通り：
－ 暗期と明期との間の運動距離の差は、１日目、２日目および３日目に疑似群より対照群で小さかった。
－ 暗期と明期との間の運動距離の差は、１日目、２日目および３日目に疑似群より対照群で小さかった。
【0102】
暗期および明期の各２時間の期間中の運動距離は、図４に示される。
【0103】
１日目、反復測定ＡＮＯＶＡは、以下を示す：
－ 暗期中、全運動距離は、上述したように疑似群より対照群で小さく（有意な群の効果）、１２時間の期間中の歩行運動活動での変化は、群間で異なった（有意な群×期間の相互作用）。
－ 明期中、全運動距離は、上述したように疑似群より対照群で大きかったが（有意な群の効果）、１２時間の期間中の歩行運動活動での変化は、群間に有意差はなかった（群×期間の相互作用：ｎｓ）。
－ 暗期中、全運動距離は、上述したように疑似群より対照群で小さく（有意な群の効果）、１２時間の期間中の歩行運動活動での変化は、群間で異なった（有意な群×期間の相互作用）。
－ 明期中、全運動距離は、上述したように疑似群より対照群で大きかったが（有意な群の効果）、１２時間の期間中の歩行運動活動での変化は、群間に有意差はなかった（群×期間の相互作用：ｎｓ）。
【0104】
２日目、反復測定ＡＮＯＶＡは、以下を示す：
－ 暗期中、全運動距離は、上述したように疑似群より対照群で小さかったが（有意な群の効果）、１２時間の期間中の歩行運動活動での変化は、群間に有意差はなかった（群×期間の相互作用：ｎｓ）。
－ 明期中、全運動距離は、上述したように群間に有意差はなかったが（群の効果：ｎｓ）、１２時間の期間中の歩行運動活動での変化は、群間で異なった（有意な群×期間の相互作用）。
－ 暗期中、全運動距離は、上述したように疑似群より対照群で小さかったが（有意な群の効果）、１２時間の期間中の歩行運動活動での変化は、群間に有意差はなかった（群×期間の相互作用：ｎｓ）。
－ 明期中、全運動距離は、上述したように群間に有意差はなかったが（群の効果：ｎｓ）、１２時間の期間中の歩行運動活動での変化は、群間で異なった（有意な群×期間の相互作用）。
【0105】
３日目、反復測定ＡＮＯＶＡは、以下を示す：
－ 暗期中、全運動距離は、上述したように疑似群より対照群で小さくなる傾向があり（有意な群の効果に近い）、１２時間の期間中の歩行運動活動での変化は、群間で異なった（有意な群×期間の相互作用）。
－ 明期中、全運動距離は、上述したように群間に有意差はなかったが（群の効果：ｎｓ）、１２時間の期間中の歩行運動活動での変化は、群間で異なった（有意な群×期間の相互作用）。
－ 暗期中、全運動距離は、上述したように疑似群より対照群で小さくなる傾向があり（有意な群の効果に近い）、１２時間の期間中の歩行運動活動での変化は、群間で異なった（有意な群×期間の相互作用）。
－ 明期中、全運動距離は、上述したように群間に有意差はなかったが（群の効果：ｎｓ）、１２時間の期間中の歩行運動活動での変化は、群間で異なった（有意な群×期間の相互作用）。
【0106】
結論。これらの所見は、疲労治療が、概日活動での障害、すなわち暗期中（ラットが正常に活動する場合）の運動活動の低下および明期中（ラットが主に活動しない場合）の運動活動の増加を誘発したことを示す。この障害は、部分的に経時的に低下したが、疲労治療の終了の３日後でも依然として存在した。
【0107】
モダフィニルの効果
エラー！参照元が見つからないが示す通り、暗期および明期の間にモダフィニルで治療されたラットによる運動距離：
－ １日目、２日目および３日目での暗期および明期の両方の間のモダフィニル３２群と対照群との間に有意差はなかった。
－ １日目、２日目および３日目に、暗期中、対照群よりモダフィニル６４群で大きく、明期中、これらの２つの群間に有意差はなかった。
－ １日目および２日目のみ、暗期中、対照群よりモダフィニル１２８群で大きく、１日目、２日目および３日目、明期中、これらの２つの群間に有意差はなかった；しかし、モダフィニル（１２８ｍｇ／ｋｇ）もまた１日目の暗期中に疑似群と比較して運動距離を増大したことは留意すべきである。
エラー！参照元が見つからないが示す通り、暗期および明期の間にモダフィニルで治療されたラットによる運動距離：
－ １日目、２日目および３日目での暗期および明期の両方の間のモダフィニル３２群と対照群との間に有意差はなかった。
－ １日目、２日目および３日目に、暗期中、対照群よりモダフィニル６４群で大きく、明期中、これらの２つの群間に有意差はなかった。
－ １日目および２日目のみ、暗期中、対照群よりモダフィニル１２８群で大きく、１日目、２日目および３日目、明期中、これらの２つの群間に有意差はなかった；しかし、モダフィニル（１２８ｍｇ／ｋｇ）もまた１日目の暗期中に疑似群と比較して運動距離を増大したことは留意すべきである。
【0108】
図６に示す通り：
－ ２４時間全体の期間中の全距離：
○ １日目、２日目および３日目にモダフィニル３２群と対照との間に有意差はなかった。
○ １日目、２日目および３日目に対照群よりモダフィニル６４群で大きかった。
－ １日目のみ、対照群よりモダフィニル１２８群で大きかった；しかし、モダフィニル（１２８ｍｇ／ｋｇ）もまた１日目に疑似群と比較して運動距離を増大したことは留意すべきである。
－ ２４時間全体の期間中の全距離：
○ １日目、２日目および３日目にモダフィニル３２群と対照との間に有意差はなかった。
○ １日目、２日目および３日目に対照群よりモダフィニル６４群で大きかった。
－ １日目のみ、対照群よりモダフィニル１２８群で大きかった；しかし、モダフィニル（１２８ｍｇ／ｋｇ）もまた１日目に疑似群と比較して運動距離を増大したことは留意すべきである。
【0109】
図７に示す通り：
－ 暗期と明期との間の運動距離の差：
○ １日目、２日目および３日目にモダフィニル３２群と対照との間に有意差はなかった。
○ １日目、２日目および３日目に対照群よりモダフィニル６４群で大きかった。
○ １日目および２日目のみ、対照群よりモダフィニル１２８群で大きかった。
－ 暗期と明期との間の運動距離の差：
○ １日目、２日目および３日目にモダフィニル３２群と対照との間に有意差はなかった。
○ １日目、２日目および３日目に対照群よりモダフィニル６４群で大きかった。
○ １日目および２日目のみ、対照群よりモダフィニル１２８群で大きかった。
【0110】
暗期および明期の各２時間の期間中の運動距離は、図８、図９および図１０に示される。これらの結果は、モダフィニルが、上述した通り、暗期中の運動距離を増大することができ、明期中に活動の誘発された効果がほとんどなかったことを示す。
【0111】
結論。これらの所見は、モダフィニル（６４、１２８ｍｇ／ｋｇ）が、疲労治療により誘発された概日リズムの障害を軽減し得る歩行運動活動での増大を誘発したことを示す。
【0112】
ラウフルミド（ＮＬＳ－４）の効果
エラー！参照元が見つからないが示す通り、暗期および明期の間にＮＬＳ－４で治療されたラットによる運動距離：
－ １日目、２日目および３日目、暗期中、対照群よりＮＬＳ－４ １６群で大きく、明期中、ＮＬＳ－４ １６群と対照群との間に有意差はなかった；しかし、ＮＬＳ－４（１６ｍｇ／ｋｇ）もまた１日目の明期中および３日目の暗期中に疑似群と比較して運動距離を増大したことは留意すべきである。
－ １日目、２日目および３日目、暗期中、対照群よりＮＬＳ－４ ３２群で大きく、明期中、ＮＬＳ－４ ３２群と対照群との間に有意差はなかった；しかし、ＮＬＳ－４（３２ｍｇ／ｋｇ）もまた１日目、２日目および３日目の明期中および２日目および３日目の暗期中に疑似群と比較して運動距離を増大したことは留意すべきである。
－ １日目、２日目および３日目の暗期中および３日目のみの明期中、対照群よりＮＬＳ－４ ６４群で大きかった；ＮＬＳ－４（６４ｍｇ／ｋｇ）もまた、１日目、２日目および３日目の暗期および明期の両方の間に疑似群と比較して運動距離を増大したことは留意すべきである。
－ １日目、２日目および３日目、暗期および明期の両方の間、対照群よりＮＬＳ－４ １２８群で大きかった；ＮＬＳ－４（１２８ｍｇ／ｋｇ）もまた、１日目、２日目および３日目の暗期および明期の両方の間に疑似群と比較して運動距離を増大したことは留意すべきである。
－ １日目、２日目および３日目、暗期および明期の両方の間、対照群よりＮＬＳ－４ ２５６群で大きかった；ＮＬＳ－４（２５６ｍｇ／ｋｇ）もまた、１日目、２日目および３日目の暗期および明期の両方の間に疑似群と比較して運動距離を増大したことは留意すべきである。
エラー！参照元が見つからないが示す通り、暗期および明期の間にＮＬＳ－４で治療されたラットによる運動距離：
－ １日目、２日目および３日目、暗期中、対照群よりＮＬＳ－４ １６群で大きく、明期中、ＮＬＳ－４ １６群と対照群との間に有意差はなかった；しかし、ＮＬＳ－４（１６ｍｇ／ｋｇ）もまた１日目の明期中および３日目の暗期中に疑似群と比較して運動距離を増大したことは留意すべきである。
－ １日目、２日目および３日目、暗期中、対照群よりＮＬＳ－４ ３２群で大きく、明期中、ＮＬＳ－４ ３２群と対照群との間に有意差はなかった；しかし、ＮＬＳ－４（３２ｍｇ／ｋｇ）もまた１日目、２日目および３日目の明期中および２日目および３日目の暗期中に疑似群と比較して運動距離を増大したことは留意すべきである。
－ １日目、２日目および３日目の暗期中および３日目のみの明期中、対照群よりＮＬＳ－４ ６４群で大きかった；ＮＬＳ－４（６４ｍｇ／ｋｇ）もまた、１日目、２日目および３日目の暗期および明期の両方の間に疑似群と比較して運動距離を増大したことは留意すべきである。
－ １日目、２日目および３日目、暗期および明期の両方の間、対照群よりＮＬＳ－４ １２８群で大きかった；ＮＬＳ－４（１２８ｍｇ／ｋｇ）もまた、１日目、２日目および３日目の暗期および明期の両方の間に疑似群と比較して運動距離を増大したことは留意すべきである。
－ １日目、２日目および３日目、暗期および明期の両方の間、対照群よりＮＬＳ－４ ２５６群で大きかった；ＮＬＳ－４（２５６ｍｇ／ｋｇ）もまた、１日目、２日目および３日目の暗期および明期の両方の間に疑似群と比較して運動距離を増大したことは留意すべきである。
【0113】
図１２に示す通り：
－ ２４時間全体の期間中の全運動距離は、１日目、２日目および３日目、対照群よりＮＬＳ－４ １６、３２、６４、１２８および２５６群で大きかった；しかし、ＮＬＳ－４（３２～２５６ｍｇ／ｋｇ）もまた、１日目、２日目および３日目に疑似群と比較して運動距離を増大したことは留意するべきである。
－ ２４時間全体の期間中の全運動距離は、１日目、２日目および３日目、対照群よりＮＬＳ－４ １６、３２、６４、１２８および２５６群で大きかった；しかし、ＮＬＳ－４（３２～２５６ｍｇ／ｋｇ）もまた、１日目、２日目および３日目に疑似群と比較して運動距離を増大したことは留意するべきである。
【0114】
図１３に示す通り：
－ 暗期と明期との間の運動距離の差は、１日目、２日目および３日目、対照群よりＮＬＳ－４ １６、３２、６４、１２８および２５６群で大きかった、または大きくなる傾向があった；しかし、ＮＬＳ－４（１６～２５６ｍｇ／ｋｇ）もまた、３日目のみの間（１６、３２および２５６ｍｇ／ｋｇで）ならびに１日目、２日目および３日目に（６４および１２８ｍｇ／ｋｇで）、疑似群と比較して運動距離を増大したことは留意するべきである。
－ 暗期と明期との間の運動距離の差は、１日目、２日目および３日目、対照群よりＮＬＳ－４ １６、３２、６４、１２８および２５６群で大きかった、または大きくなる傾向があった；しかし、ＮＬＳ－４（１６～２５６ｍｇ／ｋｇ）もまた、３日目のみの間（１６、３２および２５６ｍｇ／ｋｇで）ならびに１日目、２日目および３日目に（６４および１２８ｍｇ／ｋｇで）、疑似群と比較して運動距離を増大したことは留意するべきである。
【0115】
暗期および明期の各２時間の期間中の運動距離は、図１４、図１５、図１６、図１７および図１８に示される。これらの結果は、ＮＬＳ－４が、上述した通り、暗期中に運動距離を用量依存的に増大し、明期中に活動の誘発された効果がほとんどなかったが、ＮＬＳ－４が、投与後の、第１の２時間の期間中（１６ｍｇ／ｋｇで）、８時間の期間中（３２ｍｇ／ｋｇで）および１０時間の期間中（６４～２５６ｍｇ／ｋｇで）、運動距離が劇的に増大したことを示す。
【0116】
結論。これらの所見は、ＮＬＳ－４（１６～２５６ｍｇ／ｋｇ）が、疲労治療により誘発された概日リズムの障害を軽減し得る歩行運動活動での増大を誘発したことを示す。
【0117】
ＮＬＳ－４対モダフィニルの比較
暗期および明期の間の全群からのラットによる運動距離は、図１９に示される。
暗期および明期の間の全群からのラットによる運動距離は、図１９に示される。
【0118】
上述した通り、２４時間全体の期間中の全運動距離は、モダフィニル（１２８ｍｇ／ｋｇ）ならびにＮＬＳ－４（３２、６４、１２８および２５６ｍｇ／ｋｇ）により有意に増大した（図２０）。さらに、図２１に示す通り、暗期と明期との間の運動距離の差は、疲労治療により劇的に減少し、概日活動の障害を示す。暗期と明期との間の運動距離の差は、全ての用量で、モダフィニル（６４、１２８ｍｇ／ｋｇ）およびＮＬＳ－４により対照（疲労）群と比較して増大した。
【0119】
高用量でのモダフィニルおよびＮＬＳ－４は、高い有意な運動刺激効果を有する。したがって、ＮＬＳ－４対モダフィニル群のＮＬＳ－４ １６、モダフィニル３２およびモダフィニル６４群に対する比較に集中させた。
【0120】
図２２は、暗期および明期の間の運動距離が以下の通りであることを示す：
－ モダフィニル３２群：
○ １日目、２日目および３日目での暗期および明期の両方の間に対照群からの有意差はなかった。
○ １日目および２日目のみ、暗期中に疑似群より小さく、１日目のみ、明期中に疑似群より大きかった。
－ モダフィニル６４群：
○ １日目、２日目および３日目での暗期中に対照群より大きく、１日目、２日目および３日目での明期中に対照群からの有意差はなかった。
○ １日目、２日目および３日目での暗期および明期の両方の間に疑似群からの有意差はなかった。
－ ＮＬＳ－４ １６群：
○ １日目、２日目および３日目での暗期中に対照群より大きく、１日目のみ、明期中にも対照群より大きかった。
○ ３日目のみ、暗期中に疑似群より大きく、１日目のみ、明期中に対照群より大きかった。
○ ３日目のみ、暗期中および１日目のみ、明期中にモダフィニル３２群より大きかった。
○ １日目、２日目および３日目での暗期および明期の両方の間にモダフィニル６４群からの有意差はなかった。
－ モダフィニル３２群：
○ １日目、２日目および３日目での暗期および明期の両方の間に対照群からの有意差はなかった。
○ １日目および２日目のみ、暗期中に疑似群より小さく、１日目のみ、明期中に疑似群より大きかった。
－ モダフィニル６４群：
○ １日目、２日目および３日目での暗期中に対照群より大きく、１日目、２日目および３日目での明期中に対照群からの有意差はなかった。
○ １日目、２日目および３日目での暗期および明期の両方の間に疑似群からの有意差はなかった。
－ ＮＬＳ－４ １６群：
○ １日目、２日目および３日目での暗期中に対照群より大きく、１日目のみ、明期中にも対照群より大きかった。
○ ３日目のみ、暗期中に疑似群より大きく、１日目のみ、明期中に対照群より大きかった。
○ ３日目のみ、暗期中および１日目のみ、明期中にモダフィニル３２群より大きかった。
○ １日目、２日目および３日目での暗期および明期の両方の間にモダフィニル６４群からの有意差はなかった。
【0121】
図２３に示す通り、２４時間全体の期間中の全距離：
－ モダフィニル３２群：
○ １日目、２日目および３日目に対照群および疑似群の両方からの有意差はなかった。
－ モダフィニル６４群：
○ １日目、２日目および３日目に対照群より大きかった。
○ １日目、２日目および３日目に疑似群からの有意差はなかった。
－ ＮＬＳ－４ １６群：
○ １日目、２日目および３日目に対照群より大きかった。
○ １日目、２日目および３日目に疑似群からの有意差はなかった。
○ ３日目のみ、モダフィニル３２群より大きかった。
○ １日目、２日目および３日目にモダフィニル６４群からの有意差はなかった。
－ モダフィニル３２群：
○ １日目、２日目および３日目に対照群および疑似群の両方からの有意差はなかった。
－ モダフィニル６４群：
○ １日目、２日目および３日目に対照群より大きかった。
○ １日目、２日目および３日目に疑似群からの有意差はなかった。
－ ＮＬＳ－４ １６群：
○ １日目、２日目および３日目に対照群より大きかった。
○ １日目、２日目および３日目に疑似群からの有意差はなかった。
○ ３日目のみ、モダフィニル３２群より大きかった。
○ １日目、２日目および３日目にモダフィニル６４群からの有意差はなかった。
【0122】
図２４に示す通り、暗期と明期との間の運動距離の差：
－ モダフィニル３２群：
○ １日目、２日目および３日目に対照群からの有意差はなかった。
○ １日目および２日目のみ、疑似群より小さくなかった。
－ モダフィニル６４群：
○ １日目、２日目および３日目に対照群より大きかった。
○ １日目、２日目および３日目に疑似群からの有意差はなかった。
－ ＮＬＳ－４ １６群：
○ １日目、２日目および３日目に対照群より大きかった、または大きくなる傾向があった。
○ ３日目のみ、疑似群より大きかった。
○ ２日目および３日目のみ、モダフィニル３２群より大きかった。
○ １日目、２日目および３日目にモダフィニル６４群からの有意差はなかった。
－ モダフィニル３２群：
○ １日目、２日目および３日目に対照群からの有意差はなかった。
○ １日目および２日目のみ、疑似群より小さくなかった。
－ モダフィニル６４群：
○ １日目、２日目および３日目に対照群より大きかった。
○ １日目、２日目および３日目に疑似群からの有意差はなかった。
－ ＮＬＳ－４ １６群：
○ １日目、２日目および３日目に対照群より大きかった、または大きくなる傾向があった。
○ ３日目のみ、疑似群より大きかった。
○ ２日目および３日目のみ、モダフィニル３２群より大きかった。
○ １日目、２日目および３日目にモダフィニル６４群からの有意差はなかった。
【0123】
暗期および明期の各２時間の期間中の運動距離は、図２５に示される。これらの結果は、モダフィニル（３２、６４ｍｇ／ｋｇ）およびＮＬＳ－４（１６ｍｇ／ｋｇ）が、投薬に続く第１の２時間の期間中、運動活動を増大したことを示す。モダフィニル（３２ｍｇ／ｋｇ）は、続く２２時間の間、活動のわずかな改変または改変なしを誘発した。モダフィニル（６４ｍｇ／ｋｇ）およびＮＬＳ－４（１６ｍｇ／ｋｇ）により誘発された運動活動の増大は、とりわけ２日目および３日目により持続可能であり、モダフィニル（６４ｍｇ／ｋｇ）よりＮＬＳ－４（１６ｍｇ／ｋｇ）について顕著である傾向があった。
【0124】
ＮＬＳ－４ １６およびモダフィニル６４群は、第１の投薬に続く第１の２時間の期間中、ＮＬＳ－４ １６群よりモダフィニル６４群での高い運動亢進の結果として、１日目に有意差があった有意な群×期間の相互作用を除いて、有意差はなかった。他方、ＮＬＳ－４ １６群は、２日目および３日目の暗期中、モダフィニル３２群から有意に異なった、すなわち、より活動的であった。
【0125】
結論。これらの所見は、ＮＬＳ－４（１６ｍｇ／ｋｇ）が、モダフィニル（６４ｍｇ／ｋｇ）のものと同じ大きさであり、モダフィニル（３２ｍｇ／ｋｇ）により誘発されたものより有意に高かった歩行運動活動の増大を誘発したことを示す。したがって、これらの結果は、ＮＬＳ－４が、モダフィニルの４分の１の用量で、疲労治療により誘発された概日リズムの障害を軽減し得ることを示唆する。
【0126】
体重
疲労治療は、体重の減少を誘発した。疲労治療の中断の後、体重増加曲線は正常に戻り、体重減少は試験期間中、一定を維持した。体重減少は、モダフィニル（３２～１２８ｍｇ／ｋｇ）およびＮＬＳ－４（１６ｍｇ／ｋｇ）により改変しなかったが、ＮＬＳ－４（３２～２５６ｍｇ／ｋｇ）により増悪された。
疲労治療は、体重の減少を誘発した。疲労治療の中断の後、体重増加曲線は正常に戻り、体重減少は試験期間中、一定を維持した。体重減少は、モダフィニル（３２～１２８ｍｇ／ｋｇ）およびＮＬＳ－４（１６ｍｇ／ｋｇ）により改変しなかったが、ＮＬＳ－４（３２～２５６ｍｇ／ｋｇ）により増悪された。
【0127】
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【図2】
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【図6】
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【図8】
【図9】
【図10】
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【図15】
【図16】
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【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【国際調査報告】