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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-02
(54)【発明の名称】薬物容器用の充填レシピを最適化する方法
(51)【国際特許分類】
B67C 3/00 20060101AFI20240625BHJP
B67C 3/20 20060101ALI20240625BHJP
【ＦＩ】
B67C3/00 E
B67C3/20 Z
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023569877
(86)(22)【出願日】2022-05-19
(85)【翻訳文提出日】2023-11-10
(86)【国際出願番号】 US2022030014
(87)【国際公開番号】W WO2022246055
(87)【国際公開日】2022-11-24
(31)【優先権主張番号】63/191,797
(32)【優先日】2021-05-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500203709
【氏名又は名称】アムジェン インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ゴスワミ， デヴリシ
(72)【発明者】
【氏名】ジャン， ジュン
(72)【発明者】
【氏名】ピードモント， ディアドラ
(72)【発明者】
【氏名】パドマクマール， ヴィカシュニ
(72)【発明者】
【氏名】リー， デイビッド
(72)【発明者】
【氏名】サントス， マリア ラケル
(72)【発明者】
【氏名】チー， ウェイ
【テーマコード（参考）】
3E079
【Ｆターム（参考）】
3E079AA06
3E079AB06
(57)【要約】
バイアルに充填する方法。本方法は、バイアルに対応するポンプを用意することと、ポンプの液滴引き込みパラメータを２０度以下の任意の値に設定することとを含む。本方法はまた、バイアルの充填重量に対する無調整限界をＴ１に設定することであって、Ｔ１は、対象物充填重量Ｔ０の充填重量よりも約２％多いか又は少ない範囲又は範囲内にある、設定することを含み、充填サイクル全体を通してのバイアルについてのプロセス性能指数Ｃｐｋ（Ｃｐｋ）は最小値を超える。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
バイアルに充填する方法であって、バイアルに対応するポンプを用意することと、
前記ポンプの液滴引き込みパラメータを２０度以下の任意の値に設定することと、
前記バイアルの充填重量に対する無調整限界をＴ１に設定することであって、Ｔ１は、対象物充填重量Ｔ０の充填重量よりも約２％多いか又は少ない範囲又は範囲内にある、設定することと
を含み、
充填サイクル全体を通しての前記バイアルについてのプロセス性能指数Ｃｐｋ（Ｃｐｋ）は最小値を超える、
方法。
【請求項2】
前記ポンプの液滴引き込みパラメータを２０度以下の任意の値に設定することは、前記ポンプの前記液滴引き込みパラメータを１０度、２０度、又は１０度～２０度の範囲の任意の値のうちの１つに設定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記液滴引き込みパラメータを２０度に設定したときに最終液滴引き込み値を２９０度に設定すること、又は前記液滴引き込みパラメータを１０度に設定したときに最終液滴引き込み値を２８０度に設定することを更に含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
バイアルに対応するポンプを用意することは、ネスト式シリンジ及びバイアルラインのバイアルに対応するポンプを用意することを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
バイアルに対応するポンプを用意することは、第１の充填セット又は第２の充填セットのうちの１つ以上を用意することを含み、前記第１の充填セットは、外径約２．０ｍｍの針を有する蠕動ポンプ用充填アセンブリを含み、前記第２の充填セットは、外径約３．０ｍｍの針を有する蠕動ポンプ用充填アセンブリを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記バイアルについてのＣｐｋが、充填サイクル全体を通して最小値を超えることは、（１）前記バイアルについての前記Ｃｐｋが１．３３の値を超える、又は（２）前記バイアルについての前記Ｃｐｋが、前記充填サイクル全体を通して温度範囲にある間に前記最小値を超える、のうちの１つ以上を含み、前記温度範囲は、（１）摂氏５（±３）度、（２）摂氏２０（±５）度、又は（３）摂氏１０～１９度のうちの１つである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記ポンプを介して薬物製品を前記バイアルに充填することを更に含み、前記薬物製品は、以下の特徴、即ち、（ａ）約１．０～１．２ｇ／ｃｍ３の範囲の密度、（ｂ）約１．０～１０．０ｃＰの範囲の粘度、及び（ｃ）約４０．０～７２．７ｍＮ／ｍの範囲の表面張力のうちの１つ以上を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記薬物製品は、約１．０～１．２ｇ／ｃｍ３の範囲の密度、約１．０～１０．０ｃＰの範囲の粘度、及び約４０．０～７２．７ｍＮ／ｍの範囲の表面張力を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記薬物製品は、小分子薬物又は生物学的薬物を含む、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項10】
ネスト式シリンジ及びバイアルラインの複数のバイアルに充填する方法であって、ネスト式シリンジ及びバイアルラインの複数のバイアルに対応する複数のポンプを用意することと、
前記複数のポンプの各ポンプの液滴引き込みパラメータを２０度以下の任意の値に設定することと、
前記複数のポンプのうちの対応するポンプを介して薬物製品を前記複数のバイアルの各バイアルに充填することと
を含み、
充填サイクル全体を通しての前記複数のバイアルの各バイアルについてのプロセス性能指数（Ｃｐｋ）は最小値を超える、
方法。
【請求項11】
各バイアルの充填重量に対する無調整限界をＴ１に設定することであって、Ｔ１は、対象物充填重量Ｔ０の充填重量よりも約２％多いか又は少ない範囲又は範囲内にある、設定することを更に含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
各ポンプの液滴引き込みパラメータを２０度以下の任意の値に設定することは、前記ポンプの前記液滴引き込みパラメータを１０度、２０度、又は１０度～２０度の範囲の任意の値のうちの１つに設定することを含む、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項13】
前記液滴引き込みパラメータを２０度に設定したときに最終液滴引き込み値を２９０度に設定すること、又は前記液滴引き込みパラメータを１０度に設定したときに最終液滴引き込み値を２８０度に設定することを更に含む、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記複数のポンプのうちの対応するポンプを介して薬物製品を前記複数のバイアルの各バイアルに充填することは、ｍＡｂ製剤である薬物製品を前記複数のバイアルの各バイアルに充填することを含む、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記複数のバイアルの各バイアルについてのＣｐｋが、充填サイクル全体を通して最小値を超えることは、（１）前記Ｃｐｋが１．３３の値を超える、又は（２）前記複数のバイアルの各バイアルについての前記Ｃｐｋが、前記充填サイクル全体を通して温度範囲にある間に前記最小値を超える、のうちの１つ以上を含み、前記温度範囲は、（１）摂氏５（±３）度、（２）摂氏２０（±５）度、又は（３）摂氏１０～１９度のうちの１つである、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記複数のポンプのうちの対応するポンプを介して薬物製品を各バイアルに充填することは、前記ポンプを介して薬物製品を各バイアルに充填することを含み、前記薬物製品は、以下の特徴、即ち、（１）約１．０～１．２ｇ／ｃｍ３の範囲の密度、（２）約１．０～１０．０ｃＰの範囲の粘度、及び／又は（３）約４０．０～７２．７ｍＮ／ｍの範囲の表面張力のうちの１つ以上を有する、請求項１０～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記薬物製品は、約１．０～１．２ｇ／ｃｍ３の範囲の密度、約１．０～１０．０ｃＰの範囲の粘度、及び約４０．０～７２．７ｍＮ／ｍの範囲の表面張力を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記薬物製品は、生物学的薬物又は小分子薬物を含む、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項19】
ネスト式シリンジ及びバイアルライン用の充填レシピを最適化する方法であって、少なくとも１つの容器に対応するオフライン製造システム内の少なくとも１つのポンプの液滴引き込みパラメータを２０度以下の任意の値に設定することと、
２０度以下の任意の値に設定された前記少なくとも１つのポンプの前記液滴引き込みパラメータを用いて前記少なくとも１つのポンプの性能を監視することと、
前記オフライン製造システム内の前記少なくとも１つのポンプを使用して、少なくとも１つの充填サイクル全体を通して前記少なくとも１つの容器について及び前記少なくとも１つの薬物製品についてのプロセス性能指数（Ｃｐｋ）の少なくとも最小値を取得することと、
前記オフライン製造システム内の前記少なくとも１つのポンプを使用する前記少なくとも１つの薬物製品の充填サイクルからのデータを使用して、ネスト式シリンジ及びバイアルライン用の充填レシピを完成させることと
を含む、方法。
【請求項20】
前記ネスト式シリンジ及びバイアルラインにおける前記充填レシピの性能を監視することと、前記ネスト式シリンジ及びバイアルラインにおける複数のポンプの各ポンプに対する前記少なくとも１つの容器についての前記Ｃｐｋの少なくとも最小値を取得することとを更に含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
少なくとも１つの容器に対応するオフライン製造システム内の少なくとも１つのポンプの液滴引き込みパラメータを２０度以下の任意の値に設定することは、ポンプを含む第１の充填セット及びポンプを含む第２の充填セットの前記液滴引き込みパラメータを設定することを含み、前記オフライン製造システム内の前記第１の充填セット及び前記第２の充填セットの各々、前記第１の充填セット及び前記第２の充填セットの各々は、対応する充填容器を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項22】
少なくとも１つの充填サイクル全体を通しての前記容器について及び少なくとも１つの薬物製品についてのＣｐｋの少なくとも最小値を取得することは、充填サイクル全体を通して摂氏５（±３）度、摂氏２０（±５）度、又は１０度～２０度の範囲の任意の値のうちの１つ以上の温度の間に各容器についての前記Ｃｐｋの少なくとも最小値１．３３を取得することを含み、前記Ｃｐｋの前記最小値は、各容器に対して１．３３である、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
充填サイクル全体を通しての前記容器について及び少なくとも１つの薬物製品についてのＣｐｋの少なくとも最小値を取得することは、少なくとも１つの充填サイクル全体を通しての前記容器について及び前記少なくとも１つの薬物製品についてのＣｐｋの少なくとも最小値を取得することを含み、前記少なくとも１つの薬物製品は、（１）ｍＡｂ製剤、又は（２）（ａ）約１．０～１．２ｇ／ｃｍ３の範囲の密度、（ｂ）約１．０～１０．０ｃＰの範囲の粘度、及び（ｃ）約４０．０～７２．７ｍＮ／ｍの範囲の表面張力のうちの１つ以上を有する薬物製品のうちの１つ以上を含む、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記オフライン製造システム内の前記少なくとも１つのポンプの前記液滴引き込みパラメータを設定した後に、前記少なくとも１つのポンプを介して薬物製品を前記少なくとも１つの容器に充填することを更に含み、前記少なくとも１つのポンプを介して薬物製品を前記容器に充填することは、（１）ｍＡｂ製剤、又は（２）（ａ）約１．０～１．２ｇ／ｃｍ３の範囲の密度、（ｂ）約１．０～１０．０ｃＰの範囲の粘度、及び（ｃ）約４０．０～７２．７ｍＮ／ｍの範囲の表面張力のうちの１つ以上を有する薬物製品のうちの１つ以上を含む薬物製品を前記容器に充填することを含む、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記容器の充填重量に対する無調整限界をＴ１に設定することであって、Ｔ１は、前記液滴引き込みパラメータを設定した後に対象物充填重量Ｔ０の充填重量よりも約２％多いか又は少ない範囲又は範囲内にある、設定することを更に含む、請求項１９～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
開始ポンプ投与を４０度に設定すること、ポンプ投与開始勾配を９０度に設定すること、ポンプ投与停止勾配を２１０度に設定すること、最終ポンプ投与を２６０度に設定すること、最終液滴引き込みパラメータを２９０度に設定すること、及び投与量当たりの走行距離パラメータを７６６度に設定することのうちの１つ以上を更に含む、請求項１９～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
バイアルに充填する方法であって、バイアルに対応するポンプを用意することと、
前記ポンプの液滴引き込みパラメータを２０度以下の任意の値に設定することと、
前記バイアルの充填重量に対する無調整限界を対象物充填重量Ｔ０～Ｔ１の範囲内の任意の値に設定することであって、Ｔ１は前記対象物充填重量Ｔ０～Ｔ２の範囲又は範囲内にある、設定することと
を含み、
充填サイクル全体を通しての前記バイアルについてのプロセス性能指数Ｃｐｋ（Ｃｐｋ）の最小値を超える、
方法。
【請求項28】
前記ポンプの液滴引き込みパラメータを２０度以下の任意の値に設定することは、前記ポンプの前記液滴引き込みパラメータを１０度、２０度、又は１０度～２０度の範囲の任意の値のうちの１つに設定することを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記液滴引き込みパラメータを２０度に設定したときに最終液滴引き込み値を２９０度に設定すること、又は前記液滴引き込みパラメータを１０度に設定したときに最終液滴引き込み値を２８０度に設定することを更に含む、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項30】
バイアルに対応するポンプを用意することは、ネスト式シリンジ及びバイアルラインのバイアルに対応するポンプを用意することを含む、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
バイアルに対応するポンプを用意することは、第１の充填セット又は第２の充填セットのうちの１つ以上を用意することを含み、前記第１の充填セットは、外径約２．０ｍｍの針を有する蠕動ポンプ用充填アセンブリを含み、前記第２の充填セットは、外径約３．０ｍｍの針を有する蠕動ポンプ用充填アセンブリを含む、請求項２７～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記バイアルについてのＣｐｋが、充填サイクル全体を通して最小値を超えることは、（１）前記バイアルについての前記Ｃｐｋが１．３３の値を超える、又は（２）前記バイアルについての前記Ｃｐｋが、前記充填サイクル全体を通して温度範囲にある間に前記最小値を超える、のうちの１つ以上を含み、前記温度範囲は、（１）摂氏５（±３）度、（２）摂氏２０（±５）度、又は（３）摂氏１０～１９度のうちの１つである、請求項２７～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記ポンプを介して薬物製品を前記バイアルに充填することを更に含み、前記ポンプを介して薬物製品を前記バイアルに充填することは、（１）約１．０～１．２ｇ／ｃｍ３の範囲の密度、（２）約１．０～１０．０ｃＰの範囲の粘度、及び／又は（３）約４０．０～７２．７ｍＮ／ｍの範囲の表面張力のうちの１つ以上を含む薬物製品を前記バイアルに充填することを含む、請求項２７～３２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０２１年５月２１日に出願された米国仮特許出願第６３／１９１，７９７号の出願日の利益を主張するものである。
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０２１年５月２１日に出願された米国仮特許出願第６３／１９１，７９７号の出願日の利益を主張するものである。
【0002】
本開示は、概して薬物容器用の充填レシピに関し、より詳細には、薬物容器用の充填レシピを最適化する普遍的な方法に関する。
【背景技術】
【0003】
ネスト式シリンジ及びバイアルラインにおいてｍＡｂ製剤を充填するためのレシピ等の、薬物容器に充填するための既存の充填レシピが知られている。しかしながら、多くの既存の充填レシピは、充填重量最適化サイクルの延長、大量の不合格ユニット、製造歩留まりの低下を含む、いくつかの問題を生じさせる。加えて、既存の充填レシピは、多くの場合、例えばＣｐｋ＜１．３３の値等の、不十分なプロセス能力指数によって示される低いプロセス能力を有する。
【0004】
より具体的には、既存の充填レシピは、単一の薬物製品に合わせて個別に調整され、既存の充填レシピの各々は、固有の充填プロセスと一連の動作パラメータとを有する。その結果、新しい薬物製品に新しい充填レシピが必要になる度に、充填レシピを実行する製造施設内のポンプを較正しなければならない。加えて、特定の充填レシピに従って充填プロセスを開始する前に、製造施設内のポンプ又は関連機器を較正するのにかかる時間が非常に長い場合が多い。例えば、典型的には、ポンプが特定の充填レシピに従って動作できるようになるまで、ポンプの多数のストローク等の、多くのサイクルが必要となる。これにより、薬物製品用の特定の充填レシピを使用して、シリンジ又はバイアル等の、薬物容器に充填する全体の時間が増加し、製造及び充填プロセスの非効率につながる。加えて、既存の充填レシピは典型的には、容器の充填容積の所望の範囲から逸脱し、製造システム及びプロセスに問題を引き起こす。一例では、充填容積が所望の充填容積範囲外にある場合、ユニットは廃棄され、その範囲内で対象物に充填する方法をポンプに再度学習させなければならず、再び製造プロセスの非効率につながる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
第１の態様によれば、バイアルに充填する方法は、バイアルに対応するポンプを用意することと、ポンプの液滴引き込みパラメータを２０度以下の任意の値に設定することとを含む。本方法は、バイアルの充填重量に対する無調整限界をＴ１に設定することであって、Ｔ１は、対象物充填重量Ｔ０の充填重量よりも約２％多いか又は少ない範囲又は範囲内にある、設定することを更に含み、充填サイクル全体を通してのバイアルについてのプロセス性能指数Ｃｐｋ（Ｃｐｋ）は、最小値を超える。
【0006】
第２の態様によれば、ネスト式シリンジ及びバイアルラインの複数のバイアルに充填する方法は、ネスト式シリンジ及びバイアルラインの複数のバイアルに対応する複数のポンプを用意することと、複数のポンプの各ポンプの液滴引き込みパラメータを２０度以下の任意の値に設定することとを含む。本方法はまた、複数のポンプのうちの対応するポンプを介して薬物製品を複数のバイアルの各バイアルに充填することを含み、複数のバイアルの各バイアルについてのＣｐｋは、充填サイクル全体を通して最小値を超える。
【0007】
更に別の態様によれば、ネスト式シリンジ及びバイアルライン用の充填レシピを最適化する方法は、少なくとも１つの容器に対応するオフライン製造システム内の少なくとも１つのポンプの液滴引き込みパラメータを２０度以下の任意の値に設定することと、２０度以下の任意の値に設定された少なくとも１つのポンプの液滴引き込みパラメータを用いて少なくとも１つのポンプの性能を監視することとを含む。本方法はまた、オフライン製造システム内の少なくとも１つのポンプを使用して、少なくとも１つの充填サイクル全体を通して少なくとも１つの容器について及び少なくとも１つの薬物製品についてのＣｐｋの少なくとも最小値を取得することと、オフライン製造システム内の少なくとも１つのポンプを使用する少なくとも１つの薬物製品の充填サイクルからのデータを使用して、ネスト式シリンジ及びバイアルライン用の充填レシピを完成させることとを含む。
【0008】
更に別の態様によれば、バイアルに充填する方法は、バイアルに対応するポンプを用意することと、ポンプの液滴引き込みパラメータを２０度以下の任意の値に設定することと、バイアルの充填重量に対する無調整限界を対象物充填重量Ｔ０～Ｔ１の範囲内の任意の値に設定することであって、Ｔ１は対象物充填重量Ｔ０～Ｔ２の範囲又は範囲内にある、設定することとを含んでもよい。そのように構成すると、充填サイクル全体を通してのバイアルについてのプロセス性能指数Ｃｐｋ（Ｃｐｋ）の最小値を超える。
【0009】
いくつかの態様では、ポンプの液滴引き込みパラメータを２０度以下の任意の値に設定することは、ポンプの液滴引き込みパラメータを１０度、２０度、又は１０度～２０度の範囲の任意の値のうちの１つに設定することを含んでもよい。加えて、本方法は、液滴引き込みパラメータを２０度に設定したときに最終液滴引き込み値を２９０度に設定すること、又は液滴引き込みパラメータを１０度に設定したときに最終液滴引き込み値を２８０度に設定することを更に含んでもよい。加えて、バイアルに対応するポンプを用意することは、ネスト式シリンジ及びバイアルラインのバイアルに対応するポンプを用意することを含んでもよい。
【0010】
他の態様では、バイアルに対応するポンプを用意することは、第１の充填セット又は第２の充填セットのうちの１つ以上を用意することを含んでもよく、第１の充填セットは、外径約２．０ｍｍの針を有する蠕動ポンプ用充填アセンブリを含み、第２の充填セットは、外径約３．０ｍｍの針を有する蠕動ポンプ用充填アセンブリを含む。
【0011】
更に他の態様では、バイアルについてのＣｐｋが、充填サイクル全体を通して最小値を超えることは、（１）バイアルについてのＣｐｋが１．３３の値を超える、又は（２）バイアルについてのＣｐｋが、充填サイクル全体を通して温度範囲にある間に最小値を超える、のうちの１つ以上を含んでもよく、温度範囲は、（１）摂氏５（±３）度、（２）摂氏２０（±５）度、又は（３）摂氏１０～１９度のうちの１つである。
【0012】
他の態様では、本方法は、ポンプを介して薬物製品をバイアルに充填することを更に含んでもよく、薬物製品は、以下の特徴、即ち、（ａ）約１．０～１．２ｇ／ｃｍ３の範囲の密度、（ｂ）約１．０～１０．０ｃＰの範囲の粘度、及び（ｃ）約４０．０～７２．７ｍＮ／ｍの範囲の表面張力のうちの１つ以上を有する。一例では、薬物製品は、約１．０～１．２ｇ／ｃｍ３の範囲の密度、約１．０～１０．０ｃＰの範囲の粘度、及び約４０．０～７２．７ｍＮ／ｍの範囲の表面張力を有する。別の例では、薬物製品は、生物学的薬物（例えば、ペプチド、ｍＡｂ、ｓｉＲＮＡ）又は小分子薬物を含む。
【0013】
更に他の態様において、本方法は、ネスト式シリンジ及びバイアルラインにおける充填レシピの性能を監視することと、ネスト式シリンジ及びバイアルラインにおける複数のポンプの各ポンプに対する少なくとも１つの容器についてのＣｐｋの少なくとも最小値を取得することとを更に含んでもよい。
【0014】
本開示は、以下の説明を添付図面と併せて解釈することで、より完全に理解されると考えられる。図面のいくつかは、他の要素をより明確に示すために、選択した要素を省略することにより簡略化されている場合がある。いくつかの図面におけるそのような要素の省略は、対応する書面の記載で明示的に描写される場合を除いて、例示的な実施形態のいずれかにおける特定の要素の有無を必ずしも示すものではない。また、いずれの図面も必ずしも一定の縮尺で描かれているわけではない。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【図1】本開示の充填レシピを利用するオフライン充填システムの一実施形態の概略図である。
【図3】（図３Ａ）図１の各充填セットのパラメータを示すチャートである。 （図３Ｂ）図１の充填セットのインプロセス制御パラメータを示すチャートである。 （図３Ｃ）本開示の方法と共に使用するための薬物製品の製品特性を示すチャートである。
【図4】本開示の充填レシピに対する充填レシピパラメータ最適化手順を示すフローチャートである。
【図8】（図８Ａ）図１のシステムの第２の充填セットを使用した、摂氏１０～１１度の温度範囲での本開示の充填レシピの充填性能結果を示すグラフである。 （図８Ｂ）図８Ａのグラフの充填性能結果を示すチャートである。
【図10】（図１０Ａ）図１のシステムの第１の充填セットを使用した、摂氏約１０～１１度の温度での本開示の充填レシピの充填性能結果を示すグラフである。 （図１０Ｂ）図１０Ａのグラフの充填性能結果を示すチャートである。
【図11】（図１１Ａ）図１のシステムの第１の充填セットを使用した、摂氏約１９度の温度での本開示の充填レシピの充填性能結果を示すグラフである。 （図１１Ｂ）図１１Ａのグラフの充填性能結果を示すチャートである。
【図12】本開示の最適化された充填レシピを使用した製造工場内の製造ラインの概略図である。
【図13A-2】同上。
【図13B-2】同上。
【図15】ネスト式シリンジ及びバイアルラインで使用された、以前に使用した充填レシピの充填性能結果を示すチャートである。
【発明を実施するための形態】
【0016】
概して、ネスト式シリンジ及びバイアルラインにおいて治療用タンパク質を含む製剤を充填するための効率的な充填レシピが開示される。普遍的な充填レシピは、他の既存の既知の充填レシピと比較して著しく効率的な充填レシピをもたらす、所定値の範囲内での液滴引き込みパラメータ最適化を含む。特に、例えば、本開示の新しい充填レシピは、多くの異なる薬物製品と共に使用されてもよく、充填重量最適化サイクルの９５％の削減をもたらす。これにより、ネスト式シリンジ及びバイアルラインの充填時間の利用が１０～３０％増加し、バイアル等の、かなりの数のユニットが不合格になるのを潜在的に防ぐという改善がもたらされた。少なくとも１つの例では、本明細書で言及される薬物製品は、以下に更に説明するように、モノクローナル抗体等の、治療用タンパク質を含む。
【0017】
より具体的には、ここで図１を参照すると、本開示の充填レシピを利用するオフライン製造システム１０が示されている。一例では、オフライン製造システム１０は、パイロット施設内の小規模ベンチセットアップであり、例えば、様々な試行的レシピについての試験結果に基づいて新しい充填レシピに関する様々な試験の評価及び更新をより容易にした。オフライン製造システム１０は、充填装置１２と、第１の充填セット１４と、第２の充填セット１６とを含む。第１の充填セット１４は、バイアル等の、対応する第１の充填対象物１８を含み、第２の充填セット１６は同様に、同じくバイアル等の、対応する第２の充填対象物２０を含む。一例では、充填装置１２は、本開示の最適で普遍的な充填レシピに達する前に、多くの実験を含むレシピ最適化が実施された、Ｂａｕｓｃｈ＋Ｓｔｒｏｂｅｌ（Ｂ＆Ｓ）スケールダウン充填装置である。特定のＢ＆Ｓスケールダウン充填装置を使用したが、様々な他の充填装置が同様に又は代替的に使用され得ることが認識されるであろう。加えて、第１及び第２の充填対象物１８、２０の各々は、一例ではバイアルと称されるが、充填対象物１８、２０は、代替的に且つより一般的に、任意の他の同様の薬物容器であってもよく、本開示の範囲内に依然として含まれることを理解されたい。以下に更に説明するように、スケールダウン充填装置１２と第１及び第２の充填セット１２、１６とからのレシピ最適化から選択された最適な充填レシピは、図１３Ａ及び図１３Ｂにおけるネスト式シリンジ及びバイアルライン等の、製造ラインに移転可能である。
【0018】
ここで図２Ａ～図２Ｅを参照すると、図１の充填装置１２、第１及び第２の充填セット１４、１６、並びに第１及び第２の充填対象物１８、２０の各々の斜視図が示されている。図２Ａにおいて、充填装置１２は、以下に更に説明するように、Ｂａｕｓｃｈ＋Ｓｔｒｏｂｅｌ充填装置、ベンチスケールダウン充填装置、より一般的には、臨床及び商業生産を支援するための開発用充填装置である。この充填装置と共に使用され得る例示的な容器としては、容量ＩＳＯ ２Ｒ、６Ｒ、２０Ｒ、３ｃｃ、５ｃｃ、１０ｃｃ、２０ｃｃのバイアル、容量１ｍＬのガラス製及び容量１ｍＬのプラスチック製シリンジ、並びに容量５ｃｃのプラスチック製カートリッジが挙げられる。充填装置１２は、投与容器２１と、蠕動ポンプ等のポンプ２２と、製品バッグ２３とを含む。図２Ｂは、図２Ａの充填装置１２の一部を示す。特に、ポンプ２２は、第１の充填対象物１８又は第２の充填対象物２０等の、充填対象物と協働して示されている。この例では、第１及び第２の充填対象物１８、２０は、同じバイアルであるが、他の任意の容器であってもよく、本開示の範囲内に依然として含まれる。
【0019】
ここで図２Ｃを参照すると、図１の第１の充填セット１４が示されている。第１の充填セット１４は、蠕動ポンプであり、バッグ２７と、チューブ２８Ａと、針２９Ａとを含む。チューブ２８Ａは、例えば、バッグ内の流体をチューブ内に且つ針２９Ａによって充填対象物１８へ引き込むことができるように、一端部がバッグ２７に結合され、他端部が充填対象物１８に結合される。この例では、針２９Ａの外径は２．０ｍであり、針の内径は１．６ｍｍであり、ポンプチューブ２８Ａの内径は１．６ｍｍである。加えて、チューブ２８Ａは、２つのチューブに分岐し、再び合流する。２つのチューブは、この例では、同じ内径を有する。例えば、チューブ２８Ｂの内径は、１．６ｍｍである。同様に、図２Ｄは、図１の第２の充填セット１６を示す。第１の充填セット１４と同じように、第２の充填セット１６は、蠕動ポンプであり、バッグ２７と、チューブ２８Ｂと、第１の充填セット１４の針２９Ａと異なる、針２９Ｂとを含む。具体的には、チューブ２８Ｂは、チューブを通してバッグ内の流体を第２の充填対象物２０内に針２９Ｂによって引き込むことができるように、一端部がバッグ２７に再び結合され、他端部が第２の充填対象物２０に結合される。この例では、チューブ２８Ｂは、再び２つのチューブに分岐し、次いで、再び合流するが、２つのチューブは、異なる内径を有する。例えば、チューブ２８Ｂの内径は、それぞれ１．６ｍｍ及び３．２ｍｍである。加えて、針２９Ｂの外径は３．０ｍｍであり、針の内径は２．６ｍｍであり、ポンプチューブの内径は１．６ｍｍである。
【0020】
ここで図２Ｅを参照すると、例示的な充填対象物が示されている。特に、例示的な充填対象物は、図１の第１及び第２の充填対象物１８、２０を含んでもよい。この例では、第１及び第２の充填対象物１８、２０は、ＩＳＯ ２Ｒバイアル内の１．３ｍＬの充填物を含む。この例示的な充填対象物について、対象物重量は１．３６５グラムであり、Ｔ２＋は０．０５グラムであり、対象物重量は１．４１５グラムであり、Ｔ２－は０．０５グラムであり、対象物重量は１．３１５グラムである。また、Ｔ１＋は０．０３グラムであり、対象物重量は１．３９５グラムであり、Ｔ１－は０．０３グラムであり、対象物重量は１．３３５グラムである。更に、正味重量無調整限界＋は０．０２グラムであり、対象物重量は１．３８５グラムであり、正味重量無調整限界－は０．０２グラムであり、対象物重量は１．３４５グラムである。
【0021】
ここで図３Ａを参照すると、図１の第１及び第２の充填セット１４、１６の例示的なパラメータを示すチャートが示されている。チャートに示すように、この例では、第１の充填セット１４は、外径２．０ｍｍ及び内径１．６ｍｍの針を有する蠕動ポンプ用充填アセンブリである。加えて、蠕動ポンプ用充填アセンブリは、１．６ｍｍの内径を有するチューブ（図２Ｃ）を含む。図３Ａのチャートもまた、この例では、外径２．０ｍｍ及び内径２．６ｍｍの針を有する蠕動ポンプ用充填アセンブリを同じく含む、第２の充填セット１６に関する情報を含む。第１の充填セット１４と同じように、第２の充填セット１６もまた、上述のように、１．６ｍｍの内径を有するチューブと、３．２ｍｍの内径を有する別のチューブとを含む。
【0022】
ここで図３Ｂを参照すると、様々なインプロセス制御パラメータが最初に第２の充填セット１６に対して設定されている。特に、バイアル等の、第２の充填対象物２０の充填重量に対する無調整限界をＴ１に設定し、Ｔ１は、対象物充填重量Ｔ０の充填重量よりも約２％多いか又は約２％少ない範囲又は範囲内にある。具体的には、図３Ｂのチャートで提示される一例では、対象物充填重量Ｔ０は、１．３ｍＬの体積及び１．３６５グラムの質量を含む。この例では、無調整限界は、Ｔ１±０．０３グラムの±０．０２グラムであり得る、Ｔ１の８０％であった。したがって、調整の必要がないバイアルの充填対象物質量は、この例では、１．３４５グラム～１．３８５グラムの範囲の任意の値である。別の例では、第２の充填対象物２０等の、バイアルの充填重量に対する無調整限界は、対象物充填重量Ｔ０～Ｔ１の範囲内の任意の値に設定されてもよく、例えば、Ｔ１は、プロセス性能に基づいて対象物充填重量Ｔ０～Ｔ２の範囲又は範囲内にある。いくつかの例では、Ｔ１は、２％に設定されるが、変更されてもよい。
【0023】
ここで図３Ｃを参照すると、最適化プロセスで最初に使用される様々な薬物製品のパラメータをリスト化したチャートが示されている。特に、本開示の充填レシピは、ポンプを介して薬物製品を、第１及び第２の充填対象物１８、２０のバイアル等の、バイアルに充填することを含み、薬物製品は、ｍＡｂ製剤を含む。この例では、使用されるｍＡｂ製剤は、薬物製品１（ＤＰ１）及び薬物製品１（ＤＰ２）である。チャートで提示されるように、摂氏５度において、ＤＰ１の密度は１．０５５ｇ／ｃｍ３であり、粘度は４．８５７である。摂氏２５度において、ＤＰ１の密度は１．０５ｇ／ｃｍ３であり、粘度は２．６０４ｃＰであり、表面張力は４１．６３ｍＮ／ｍである。摂氏５度において、ＤＰ２の密度は１．０５４ｇ／ｃｍ３であり、粘度は４．０７ｃＰである。加えて、摂氏２５度において、ＤＰ２の密度は１．０４９ｇ／ｃｍ３であり、粘度は２．１９ｃＰであり、表面張力は４３．７１６ｍＮ／ｍである。したがって、この例では、充填レシピで使用される薬物製品は、（１）摂氏５度で約１．０５４～１．０５５ｇ／ｃｍ３又は摂氏２５度で約１．０４９～１．０５ｇ／ｃｍ３のいずれかの範囲の密度、（２）摂氏５℃で約４．０７～４．８５７ｃＰ又は摂氏２５℃で約２．１９～２．６０４ｃＰのいずれかの範囲の粘度、及び摂氏２５度で約４１．００～４３．８０ｍＮ／ｍの範囲の表面張力のうちの１つ以上を含むｍＡｂ製剤である。
【0024】
本明細書に開示される方法は、薬物製品が所定の物理的パラメータ範囲を有するという条件で、生物学的薬物（例えば、ペプチド、ｍＡｂ、ｓｉＲＮＡ）及び小分子薬物を含む薬物製品等の、任意の液体薬物製品を充填するために使用することができる。より具体的には、一例において、薬物製品は、以下の特徴、即ち、（１）約１．０～１．２ｇ／ｃｍ３の範囲の密度、及び／又は（２）約１．０～１０．０ｃＰの範囲の粘度、及び／又は（３）約４０．０～７２．７ｍＮ／ｍの範囲の表面張力のうちの１つ又は複数を含んでもよい。一例では、粘度の好ましい範囲は、１．０～８．０ｃＰ、１．０～６．０ｃＰ、１．０～５．０ｃＰ、及び１．０～４．０ｃＰのうちの１つ以上である。別の例では、薬物製品は、１．０～１．２ｇ／ｃｍ３の範囲の密度、約１．０～１０．０ｃＰの範囲の粘度、約４０．０～７２．７ｍＮ／ｍの範囲の表面張力を有する。別の例では、薬物製品は、１．０～１．２ｇ／ｃｍ３の範囲の密度、約１．０～１０．０ｃＰの範囲の粘度、及び表面張力の任意の値のうちの１つ以上を有する。換言すれば、一例では、充填レシピの決定因子は、密度と薬物製品の粘度であり、充填レシピは、いかなる表面張力でも機能し得る。これらのパラメータのいずれかを満たす薬物製品が本開示の方法及び充填レシピと共に使用され得ることが理解されるであろう。
【0025】
例えば、一例では、製造データは、約８．０ｃＰ以上の粘度を有する薬物製品が２０度の液滴引き込み値で良好に作用したことを示唆している。加えて、別の例では、薬物製品の好ましい密度は、約１．０～１．１ｇ／ｃｍ３である。上で提示した密度、粘度、及び表面張力の範囲内の多くの他の値が、本開示の方法及び充填レシピと共に使用される薬物製品に対して使用され、本開示の範囲内に含まれ得ることが認識されるであろう。
【0026】
ここで図４を参照すると、薬物製品ＤＰ１についての充填パラメータ最適化手順を示すフローチャートが提供されている。具体的には、ステップ３０において、既存の充填レシピＮｏ．１と称される、既存の充填レシピに基づく初期最適化を、第２の充填セット１６に対して実施した。次に、ステップ３２において、第２の充填セット１６に対してこの初期に最適化されたＤＰ１充填レシピを用いて、０度～４５度の範囲の液滴引き込みパラメータの範囲を試験した。ステップ３４において、既存の充填レシピＮｏ．２と称される、別の既存の充填レシピを開始し、１０度～２０度の液滴引き込みパラメータの範囲を試験した。次いで、ステップ３６において、既存の充填レシピＮｏ．１と既存の充填レシピＮｏ．２とのハイブリッドを開発し、５度、１０度、及び２０度を含む、様々な液滴引き込みパラメータも試験した。ステップ３８において、２０度に設定された液滴引き込みパラメータを用いて、第２の充填セット１６に対してハイブリッドレシピを完成させた。最後に、ステップ４０において、第１の充填セット１４に対して同じ充填レシピを使用し、液滴引き込みパラメータを１０度及び２０度に設定した。充填性能に基づいて、２０度に設定された液滴引き込みパラメータを用いて、第１の充填セット１４に対する充填レシピを完成させた。
【0027】
ここで図５Ａを参照すると、様々な液滴引き込み値を有する充填レシピを利用した後の第２の充填セット１６の、バイアル等の、第２の充填対象物２０の充填性能結果が提供される。特に、試験を実施して、ポンプについての充填レシピの液滴引き込みパラメータを０度、１０度、２０度、３０度、４０度、及び４５度の各々に設定したときのバイアルへの充填性能を監視した。図５Ａに記載したように、充填対象物２０又はバイアル内の空隙ＡＧは、液滴引き込みパラメータの増加に伴って増大し、気液二重層をもたらし、より高い液滴引き込みパラメータが充填レシピにおいて設定されたときの不十分な充填性能についての考えられる理由を説明する。図５Ｂのチャートに記載したように、設定した液滴引き込みパラメータは、用意したバイアル毎に異なっていたが、この実験で使用した充填レシピの他のパラメータの全ては同じであった。特に、開始ポンプ投与を４０度に設定し、ポンプ投与開始勾配を９０度に設定し、ポンプ投与停止勾配を２１０度に設定し、最終ポンプ投与を２６０度に設定し、最終液滴引き込みを３１０度に設定し、投与量当たりの走行距離は７６６度であった。
【0028】
ここで図６Ａを参照すると、例えば、図５Ｂに部分的に記載した最適化サイクルにおいて同じ一定のパラメータの多くを含む充填レシピが示されているが、液滴引き込みパラメータは第２の充填セット１６に対して２０度に設定されている。特に、充填レシピでは、開始ポンプ投与を４０度に設定し、ポンプ投与開始勾配を９０度に設定し、ポンプ投与停止勾配を２１０度に設定し、最終ポンプ投与を２６０度に設定し、最終液滴引き込みを２９０度に設定し、投与量当たりの走行距離は７６６度であった。
【0029】
ここで図６Ｂ及び図６Ｃを参照すると、第２の充填セット１６におけるＤＰ１の充填性能に対する２０度に設定された液滴引き込みパラメータの影響が提供されている。具体的には、図６Ａに記載した充填レシピを使用した第２の充填セット１６での充填回数１０３については、最小充填重量は１．３４８グラムであり、最大充填重量は１．３８４グラムであり、平均充填重量は１．３６６グラムとなり、標準偏差は０．００６であった。プロセス性能指数Ｃｐｋ値は、２．６９であり、４５度の液滴引き込みパラメータを除いて同じパラメータでの充填レシピを使用する実験よりも大幅に高かった。換言すれば、プロセス性能指数は、液滴引き込みパラメータが、充填性能に対する液滴引き込みパラメータの影響を更に示す、４５度等の、より高い値と比較して２０度に設定された場合に、はるかに高かった。
【0030】
概して、プロセス性能指数Ｃｐｋは、特定のプロセスの効率を示す値を提供する。この例では、プロセス性能指数値Ｃｐｋは、バイアル等の、容器の実際の充填重量が対象物充填重量にどの程度近いかに関する。加えて、プロセス性能指数値Ｃｐｋはまた、追加の容器、例えばバイアルのその後の各充填速度が互いにどの程度近いかに関する。プロセス性能指数値Ｃｐｋの数値が高い場合、所与のポンプは、最適な性能を提供している。同様に、プロセス性能指数値Ｃｐｋの数値が低い場合、ポンプが能力不足であることを示す。製造プロセス中に一貫した投与量の薬物製品を各容器（例えば、バイアル）内に充填することが重要であるので、プロセス性能指数値Ｃｐｋは高いほど、充填プロセスの一貫性も示し、バイアルへの効率的且つ正確な充填の成功に対する臨界値である。
【0031】
ここで図７Ａ及び図７Ｂを参照すると、第２の充填セット１６における例示的な薬物製品ＤＰ１用の充填レシピに関して上で説明した最適化サイクル及び実験データに基づいて、本開示の普遍的な充填レシピ５０を、以下でより詳細に説明するように、図１のオフライン製造システム１０及び図１２の製造工場１００の製造ライン１０２の各々に対して完成させた。特に、図７Ａに記載するように、充填レシピ５０は、特定の針パラメータを含み、針設定寸法を１３４．５ｍｍ及び３９．０ｍｍの一方に設定することと、基本的な針位置を７．０ｍｍに設定することと、開始針を２５度下向きに設定することとを含む。加えて、充填レシピ５０の針パラメータはまた、投与開始時の針を１０ｍｍに設定することと、針を６０度及び２３度の一方で下向きに設定することと、針を１２５度上向きに設定することとを含む。更に、充填レシピ５０はまた、投与終了時の針を１３．０ｍｍ及び３１０度に設定することと、開始針を３１５度の遮断位置に設定することと、達する遮断位置を１３．０ｍｍ及び３１５度に設定することと、開始針を３１５度の基本位置に設定することとを含み、基本的な針位置は３５９度に達した。
【0032】
加えて、図７Ｂに記載するように、本開示の完成した充填レシピ５０はまた、ポンプのいくつかのパラメータを設定することを含む。特に、充填レシピ５０は、開始ポンプ投与を４０度に設定することと、ポンプ投与開始勾配を９０度に設定することと、ポンプ投与停止勾配を２１０度に設定することと、最終ポンプ投与を２６０度に設定することとを含む。更に、充填レシピは、液滴引き込みのためのポンプ走行距離を２０度に、最終液滴引き込みパラメータを２９０度に、投与量当たりの走行距離パラメータを７６６度になど、液滴引き込みパラメータを２０度に設定することを含む。別の例では、より一般的に、充填レシピ５０は、液滴引き込みパラメータを２０度以下の任意の値に設定することを含んでもよく、本開示の範囲内に依然として含まれる。一例では、液滴引き込みパラメータの最低値は０度である。別の例では、充填レシピ５０は、ポンプの液滴引き込みパラメータを１０度、２０度、又は１０度～２０度の範囲の任意の値のうちの１つに設定することを含んでもよい。なお更に、充填レシピ５０は、例えば、液滴引き込みパラメータが２０度に設定されたときに最終液滴引き込みを２９０度に設定すること、又は液滴引き込みパラメータを１０度に設定したときに最終液滴引き込み値を２８０に設定することを含み得る。換言すれば、液滴引き込みパラメータのために選択された値、例えば、２０度以下の任意の値に応じて、最終液滴引き込みパラメータは、設定された液滴引き込みパラメータ値と一致するように相応に調整され設定される。加えて、完成した充填レシピ５０はまた、任意のバイアルの充填重量に対する無調整限界をＴ１に設定することを含み、例えば、図３Ｂに関して上で説明したように、Ｔ１は、対象物充填重量Ｔ０の充填重量よりも約２％多いか又は約２％少ない範囲又は範囲内にある。
【0033】
この充填レシピ５０を第２の充填セット１６における例示的な薬物製品ＤＰ１に対して完成させたが、同じ充填レシピ５０はまた、例えば、ｍＡｂ製剤プログラムにおいてＤＰ１又は他の薬物製品を使用する第１の充填セット１４に対して使用されてもよい。なお更に、以下により詳細に説明するように、同じ完成した充填レシピ５０はまた、製造工場のネスト式シリンジ及びバイアルラインでも効果的に使用される。より一般的には、製造工場内のネスト式シリンジ及びバイアルライン又は他の製造ライン用の充填レシピを最適化する方法は、例えば、図１のオフライン製造システム１０の第１及び第２の充填セット１４、１６を使用することを含む。
【0034】
ここで図８Ａ～図８Ｂを参照すると、第２の充填セット１６の充填性能に対する温度の影響を有効性について評価し、その結果は、図８Ａのグラフ及び図８Ｂの表中に提供されている。特に、この実験サイクルでは、温度は摂氏１０～１１度に設定され、充填サイクル全体を通してこの摂氏１０～１１度の温度範囲にある間のプロセス性能パラメータＣｐｋは、最小値１．３３を大きく上回った。特に、サイクルには１０３回の充填が含まれ、最小充填重量は１．３４０ｇであり、最大充填重量は１．３９３ｇであり、平均充填重量は１．３６２ｇであり、標準偏差は０．００８グラムであった。更に、プロセス性能パラメータＣｐｋ値は、１．９５であり、例えば、目標最小値１．３３を大きく上回った。図８Ａは、この温度範囲では時折の充填重量がＴ１限界に達しそうであったことを示すが、その後の充填重量は、プロセス性能指数Ｃｐｋに大きな影響を及ぼすことなく目標付近に戻ることができた。
【0035】
ここで図９Ａ～図９Ｂを参照すると、第２の充填セット１６の充填性能に対する摂氏１０～１１度よりも高い温度の影響（図８Ａ及び８Ｂと同様）を評価し、その結果は、図９Ａのグラフ及び図９Ｂの表中に提供されている。特に、この実験サイクルでは、温度を摂氏約１９度に設定し、充填サイクル全体を通してこの摂氏約１９度の温度の間のプロセス性能パラメータＣｐｋは、最小値１．３３を大きく上回った。具体的には、サイクルには１０３回の充填が含まれ、最小充填重量は１．３４８ｇであり、最大充填重量は１．３８４ｇであり、平均充填重量は１．３６６ｇであり、標準偏差は０．００６グラムであった。更に、Ｔ２に対するプロセス性能パラメータＣｐｋは、２．６９であり、この例では、目標最小値１．３と、摂氏１０～１１度の低温での充填性能についてのプロセス性能パラメータＣｐｋとの両方を大きく上回った。これは、僅かに高い温度での完成した充填レシピについての更に良好な充填性能を示す。
【0036】
ここで図１０Ａ～図１０Ｂを参照すると、第１の充填セット１４の充填性能に対する温度の影響を評価し、その結果は、図１０Ａのグラフ及び図１０Ｂの表中に提示されている。特に、この実験サイクルでは、温度をおよそ摂氏１０～１１度の範囲に設定し、充填サイクル全体を通してこの温度の間のプロセス性能パラメータＣｐｋは、１．３３等の最小値を大きく上回った。具体的には、サイクルには１００回の充填が含まれ、最小充填重量は１．３５４ｇであり、最大充填重量は１．３８０ｇであり、平均充填重量は１．３６５ｇであり、標準偏差は０．００５グラムであった。更に、Ｔ２に対するプロセス性能パラメータＣｐｋは、３．１６であり、例えば、摂氏１０～１１度（図８Ａ及び図８Ｂ）の低温と摂氏１９度の高温（図９Ａ及び図９Ｂ）の両方での第２の充填セット１６の充填性能についてのプロセス性能パラメータＣｐｋと目標最小値１．３３の各々を大きく上回った。したがって、このような結果は、異なる充填セットに対する完成した充填レシピの普遍的な性質及び適用可能性を示し、この充填レシピもまた、例えば、うまく移転されて製造工場のネスト式シリンジ及びバイアルラインで使用されてもよい。
【0037】
ここで図１１Ａ～図１１Ｂを参照すると、第１の充填セット１４の充填性能に対する摂氏１０～１１度よりも高い温度の影響（図１０Ａ及び１０Ｂと同様）を評価し、その結果は、図１１Ａのグラフ及び図１１Ｂの表中に提供されている。特に、この実験サイクルでは、温度を摂氏約１９度に設定し、充填サイクル全体を通してこの摂氏約１９度の温度の間のプロセス性能パラメータＣｐｋは、最小値１．３３を大きく上回った。具体的には、サイクルには１２０回の充填が含まれ、最小充填重量は１．３５２ｇであり、最大充填重量は１．３７３ｇであり、平均充填重量は１．３６２ｇであり、標準偏差は０．００４グラムであった。更に、Ｔ２に対するプロセス性能パラメータＣｐｋは、３．６１であり、例えば、目標最小値１．３３と、摂氏１０～１１度の低温での充填性能についての３．１６のプロセス性能パラメータＣｐｋとの両方を大きく上回った。
【0038】
したがって、結果は、第１のセット１４と第２のセット１６の両方の全ての温度範囲で最小プロセス性能指数Ｃｐｋを超えているが、図８Ａ～図９Ｂの第２の充填セット１６の充填性能と比較して図１０Ａ～図１１Ｂの第１のセット１４での充填重量性能が優れていることを示す。加えて、第２の充填セット１６で観察された温度の影響は、第１の充填セット１４ではあまり顕著ではない。
【0039】
ここで図１２を参照すると、製造工場１００内の製造ライン１０２の概略図が示されている。この例では、製造ライン１０２は、本開示の効率的で普遍的な充填レシピ５０が効果的に使用される少なくとも１つのネスト式シリンジ及びバイアルライン１０４を含む。一例では、ネスト式シリンジ及びバイアルライン１０４は、ＩＳＯ ２Ｒ ＲＴＵバイアル等の、複数のバイアル１０５を有するネスト式シリンジ及びバイアルライン（ＮＳＶＬ）である。本開示の充填レシピ５０は、他の様々なネスト式シリンジ及びバイアルラインで利用されてもよく、本開示の範囲内に依然として含まれることが理解されるであろう。また、バイアル１０５は、より一般的には、シリンジ等の、任意の容器１０５であってもよく、本開示の範囲内に依然として含まれることが理解されるであろう。加えて、他の例では、製造ライン１０２は、複数のネスト式シリンジ及びバイアルライン１０６を含んでもよく、複数のネスト式シリンジ及びバイアルライン１０６の各々は、例えば、少なくとも１つのネスト式シリンジ及びバイアルライン１０４を含む。製造ライン１０２はまた、少なくとも１つのネスト式シリンジ及びバイアルライン１０４の少なくとも１つのバイアルに対応し且つこのバイアルと協働する少なくとも１つのポンプ１１０を含む。加えて、ネスト式シリンジ及びバイアルライン１０４の複数のバイアル１１４に対応する複数のポンプ１１２があってもよい。更に他の例では、本開示の充填レシピ５０が実施される複数のネスト式シリンジ及びバイアルラインがあってもよい。
【0040】
ここで図１３Ａ及び図１３Ｂを参照すると、図１２の例示的なネスト式シリンジ及びバイアルライン１０４が図１３Ａに示されている。ネスト式シリンジ及びバイアルライン１０４は、半自動デバッガ１０４ａと、自動デバッガ１０４ｂと、急速移送エアロック１０４ｃと、ネスト式充填装置（アイソレータ）１０４ｄと、キャッパ１０４ｅとを含む、Ｂ２０ネスト式シリンジ及びバイアルライン（ＮＳＶＬ）である。様々な他の臨床又は商業生産用充填装置が代替的に使用されてもよく、本開示の範囲内に依然として含まれる。
【0041】
加えて、図１３Ｂは、例えば、図１２のネスト式シリンジ及びバイアルライン１０４の複数のバイアル１１４に対応する複数のポンプ１１２であり得る、複数のポンプを示す。この例では、複数のポンプ１１２は、複数のバイアル１１４の各バイアル１０５と協働する５つのポンプ１１０を含む。この例では、ネスト式シリンジ及びバイアルライン１０４は、Ｂａｕｓｃｈ＆Ｓｔｒｏｂｅｌ充填装置等の、臨床生産用充填装置である。容器１０５は一般にバイアルと称されるが、容器１０５は、バイアル、シリンジ又はプラスチック製カートリッジのうちの１つ以上であってもよく、本開示の範囲内に依然として含まれることが理解されるであろう。例えば、容器１０５は、ネスト式のＩＳＯ ２Ｒバイアル、ネスト式の１ｍＬのガラス製及びプラスチック製シリンジ、又はネスト式の５ｃｃのプラスチック製カートリッジを含んでもよい。加えて、複数のポンプは、この例では５つのポンプ１１０を含むが、より多い又は少ないポンプが代替的に使用されてもよく、本開示の範囲内に依然として含まれることが理解されるであろう。一例では、複数のポンプは、例えば、異なる充填装置に対する１０台のポンプ若しくは２つのポンプ、又はこの範囲内の任意の他の数のポンプを含んでもよく、本開示の範囲内に依然として含まれる。
【0042】
ネスト式シリンジ及びバイアルライン１０４の複数のバイアル１０５に充填する方法は、ネスト式シリンジ及びバイアルライン１０４のバイアル１０５又は複数のバイアル１０５の一方に対応するポンプ１１０又は複数のポンプ１１２の一方を用意することを含む。本方法はまた、各ポンプ１１０の液滴引き込みパラメータを２０度以下の任意の値に設定することを含む。加えて、一例では、本方法はまた、バイアル１０５の充填重量に対する無調整限界をＴ１に設定することであって、Ｔ１は、対象物充填重量Ｔ０の充填重量よりも約２％多いか又は約２％少ない範囲又は範囲内にある、設定することを含む。本方法は、複数のポンプ１１２のうちの対応するポンプ１１０を介してｍＡｂ製剤等の薬物製品を、複数のバイアル１０５の各バイアル１０５に充填することをなお更に含んでもよい。本方法は更にまた、充填サイクル全体を通して温度範囲にある間に複数のバイアル１０５の各バイアル１０５についてのプロセス性能指数Ｃｐｋの最小値を超えることを含んでもよく、温度範囲は、（１）摂氏５（±３）度、（２）摂氏２０（±５）度、又は（３）摂氏１０～１９度のうちの１つである。
【0043】
この例では、プロセス性能指数Ｃｐｋの最小値は、１．３３である。他の例では、例えば臨床充填では、プロセス性能指数Ｃｐｋの最小値は１．０である。しかしながら、この例では、商用充填において一般に理解されるように、プロセス性能指数Ｃｐｋの最小値は１．３３である。加えて、複数のポンプ１１２のうちの対応するポンプ１１０を介して薬物製品を各バイアル１０５に充填することは、薬物製品を各バイアル１０５に充填することを含み、薬物製品は、以下の特徴、即ち、（１）約１．０～１．２ｇ／ｃｍ３の範囲の密度、（ｂ）約１．０～１０．０ｃＰの範囲の粘度、及び（ｃ）約４０．０～７２．７ｍＮ／ｍの範囲の表面張力のうちの１つ以上を有する。一例では、薬物製品は、１．０～１．２ｇ／ｃｍ３の範囲の密度、約１．０～１０．０ｃＰの範囲の粘度、及び約４０．０～７２．７ｍＮ／ｍの範囲の表面張力を有する。
【0044】
ここで図１４及び図１５を参照すると、ネスト式シリンジ及びバイアルライン１０４における本開示の新しい充填レシピの充填性能が提供される。特に、新しい充填レシピを使用してポンプ１１０に動作方法を学習させるために必要なポンプ１１０（又はポンプ１１２）のストローク数等の、総投与量最適化サイクルは、新しい充填レシピを使用して最小化される。具体的には、総投与量最適化サイクル値は４であり、この値は、例えば、図１５に記載した以前の充填レシピの総投与量最適化サイクルの値と比較して大幅に低減される。加えて、（図１２の）ネスト式シリンジ及びバイアルライン１０４の複数のポンプ１１２の各ポンプ１１０の各ノズル（図示せず）についてのプロセス性能指数Ｃｐｋは、望ましいプロセス性能指数Ｃｐｋの最小値１．３３を超える。実際に、ポンプ１１０の全てのノズルについての平均的なプロセス性能指数Ｃｐｋ値は１．４である。
【0045】
ここで図１５を参照すると、古い充填レシピを使用したポンプのノズルのプロセス性能指数Ｃｐｋをリスト化したチャートが記載されている。具体的には、ｍＡｂ製剤を含む、多種多様な異なる薬物製品に対して古い充填レシピを使用したときに、ポンプの全てのノズルについての平均的なプロセス性能指数Ｃｐｋは、所望のプロセス性能指数Ｃｐｋ値１．３３を大きく下回った。換言すれば、プロセス性能指数Ｃｐｋ値は全て１．３３未満であった。加えて、総投与量最適化サイクルは、新しい充填レシピ５０を使用したときの図１４にリスト化した投与量最適化サイクル値と比較して古い充填レシピを使用した各薬物製品に対してより優れていた。
【0046】
前述の内容を考慮すれば、ネスト式シリンジ及びバイアルライン１０４のバイアル１０５等の、容器用の充填レシピを最適化する方法を、例えば、上で説明し図１に示したオフライン製造システム１０の第１及び第２の充填セット１４、１６並びに対応する第１及び第２の充填対象物１８、２０を使用して完成させたことが認識されるであろう。オフラインシステム１０等の、オフラインシステムを使用してレシピを完成させることによって、科学者のチームは、製造工場内の製造ラインが動かされない又は中断されないように、大規模製造工場内で実施できない実験及び試験を実行することができる。加えて、オフラインシステム１０は、多くの場合、カメラを含み、必要とされるオペレータ用具の制限及び大規模製造工場の他の制約を含まない。更に、この同じ最適化された充填レシピは、上で説明したように、異なる薬物製品用に使用されてもよい。
【0047】
より具体的には、ネスト式シリンジ及びバイアルライン１０４用の充填レシピを最適化する方法は、少なくとも１つの容器１８、２０に対応するオフライン製造システム１０内の少なくとも１つのポンプ１４、１６、２２の液滴引き込みパラメータを２０度以下の任意の値に設定することを含む。本方法は、２０度以下の任意の値に設定された少なくとも１つのポンプ１４、１６、２２の液滴引き込みパラメータを用いて少なくとも１つのポンプ１４、１６、２０の性能を監視することを更に含む。本方法は、オフライン製造システム１０内の少なくとも１つのポンプ１４、１６、２２を使用して、少なくとも１つの充填サイクル全体を通して少なくとも１つの容器１８、２０について及び少なくとも１つの薬物製品についてのプロセス性能指数（Ｃｐｋ）の少なくとも最小値を取得することをなお更に含む。本方法はまた、オフライン製造システム１０内の少なくとも１つのポンプ１４、１６、２２を使用する少なくとも１つの薬物製品の充填サイクルからのデータを使用して、ネスト式シリンジ及びバイアルライン１０４用の充填レシピを完成させることを含む。
【0048】
したがって、製造工場内の製造ラインに適用可能である、ｍＡｂ薬物製品等の、薬物製品用に最適化された充填レシピが開発されている。その結果、製造工場のネスト式シリンジ及びバイアルラインに対応するポンプのプログラミング（例えば、異なる薬物製品に対する異なるレシピに必要であることが多い）に関する多大な時間が節約される。
【0049】
上記の説明では、ネスト式シリンジ及びバイアルラインのバイアルに充填する様々なシステム及び方法について説明する。システム又は方法は、後述の薬剤の使用を更に含むことができる点を明確にすべきであるが、以下のリストは網羅的でも限定的でもないと考えるべきではないことに留意されたい。薬剤は、リザーバ内に収容される。いくつかの場合、リザーバは、治療のために薬剤が充填された一次容器である。一次容器は、バイアル、カートリッジ、又はシリンジであり得る。
【0050】
例えば、本明細書に開示される方法と共に使用され得る薬物製品は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）等の、コロニー刺激因子を含んでもよい。このようなＧ－ＣＳＦ剤には、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（フィルグラスチム）及びＮｅｕｌａｓｔａ（登録商標）（ペグフィルグラスチム）が含まれるが、これらに限定されない。様々な他の実施形態において、本方法は、液体又は凍結乾燥形態であり得る、赤血球造血刺激因子製剤（ＥＳＡ）等の様々な医薬製品を使用してもよい。ＥＳＡは、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）（エポエチンアルファ）、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）（ダルベポエチンアルファ）、Ｄｙｎｅｐｏ（登録商標）（エポエチンデルタ）、Ｍｉｒｃｅｒａ（登録商標）（メトキシポリエチレングリコールエポエチンベータ）、Ｈｅｍａｔｉｄｅ（登録商標）、ＭＲＫ－２５７８、ＩＮＳ－２２、Ｒｅｔａｃｒｉｔ（登録商標）（エポエチンゼータ）、Ｎｅｏｒｅｃｏｒｍｏｎ（登録商標）（エポエチンベータ）、Ｓｉｌａｐｏ（登録商標）（エポエチンゼータ）、Ｂｉｎｏｃｒｉｔ（登録商標）（エポエチンアルファ）、エポエチンアルファヘキサル、Ａｂｓｅａｍｅｄ（登録商標）（エポエチンアルファ）、Ｒａｔｉｏｅｐｏ（登録商標）（エポエチンシータ）、Ｅｐｏｒａｔｉｏ（登録商標）（エポエチンシータ）、Ｂｉｏｐｏｉｎ（登録商標）（エポエチンシータ）、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エポエチンシータ、及びエポエチンデルタ等の、赤血球産生を刺激する任意の分子、並びに、各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる、以下の特許又は特許出願：以下の特許又は特許出願、米国特許第４，７０３，００８号明細書、米国特許第５，４４１，８６８号明細書、米国特許第５，５４７，９３３号明細書、米国特許第５，６１８，６９８号明細書、米国特許第５，６２１，０８０号明細書、米国特許第５，７５６，３４９号明細書、米国特許第５，７６７，０７８号明細書、米国特許第５，７７３，５６９号明細書、米国特許第５，９５５，４２２号明細書、米国特許第５，９８６，０４７号明細書、米国特許第６，５８３，２７２号明細書、米国特許第７，０８４，２４５号明細書、及び米国特許第７，２７１，６８９号明細書、及びＰＣＴ国際公開第９１／０５８６７号パンフレット、国際公開第９５／０５４６５号パンフレット、国際公開第９６／４０７７２号パンフレット、国際公開第００／２４８９３号パンフレット、国際公開第０１／８１４０５号パンフレット、及び国際公開第２００７／１３６７５２号パンフレットに開示される分子又はその変異体若しくは類似体である。
【0051】
ＥＳＡは、赤血球造血刺激タンパク質であり得る。本明細書で使用する場合、「赤血球産生刺激タンパク質」とは、例えば、受容体に結合し、受容体の二量化を引き起こすことによってエリスロポエチン受容体の活性化を直接的又は間接的に引き起こす任意のタンパク質を意味する。赤血球造血刺激タンパク質としては、エリスロポエチン受容体に結合し、これを活性化させるエリスロポエチン及びその変異体、類似体若しくは誘導体；エリスロポエチン受容体に結合し、この受容体を活性化させる抗体；又はエリスロポエチン受容体に結合し、これを活性化させるペプチドが挙げられる。赤血球産生刺激タンパク質としては、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンデルタ、エポエチンオメガ、エポエチンイオタ、エポエチンゼータ、及びそれらの類似体、ＰＥＧ化エリスロポエチン、カルバミル化エリスロポエチン、模倣ペプチド（ＥＭＰ１／ｈｅｍａｔｉｄｅを含む）、及び模倣抗体が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な赤血球造血刺激タンパク質としては、エリスロポエチン受容体に結合し、これを活性化させるエリスロポエチン、ダルベポエチン、エリスロポエチン作動薬変異体及びペプチド又は抗体（並びに各開示の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００３／０２１５４４４号明細書及び米国特許出願公開第２００６／００４０８５８号明細書に報告されている化合物が挙げられる）並びに各開示の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる以下の特許又は特許出願：米国特許第４，７０３，００８号明細書、米国特許第５，４４１，８６８号明細書、米国特許第５，５４７，９３３号明細書、米国特許第５，６１８，６９８号明細書、米国特許第５，６２１，０８０号明細書、米国特許第５，７５６，３４９号明細書、米国特許第５，７６７，０７８号明細書、米国特許第５，７７３，５６９号明細書、米国特許第５，９５５，４２２号明細書、米国特許第５，８３０，８５１号明細書、米国特許第５，８５６，２９８号明細書、米国特許第５，９８６，０４７号明細書、米国特許第６，０３０，０８６号明細書、米国特許第６，３１０，０７８号明細書、米国特許第６，３９１，６３３号明細書、米国特許第６，５８３，２７２号明細書、米国特許第６，５８６，３９８号明細書、米国特許第６，９００，２９２号明細書、米国特許第６，７５０，３６９号明細書、米国特許第７，０３０，２２６号明細書、米国特許第７，０８４，２４５号明細書及び米国特許第７，２１７，６８９号明細書、米国特許出願公開第２００２／０１５５９９８号明細書、米国特許出願公開第２００３／００７７７５３号明細書、米国特許出願公開第２００３／００８２７４９号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１４３２０２号明細書、米国特許出願公開第２００４／０００９９０２号明細書、米国特許出願公開第２００４／００７１６９４号明細書、米国特許出願公開第２００４／００９１９６１号明細書、米国特許出願公開第２００４／０１４３８５７号明細書、米国特許出願公開第２００４／０１５７２９３号明細書、米国特許出願公開第２００４／０１７５３７９号明細書、米国特許出願公開第２００４／０１７５８２４号明細書、米国特許出願公開第２００４／０２２９３１８号明細書、米国特許出願公開第２００４／０２４８８１５号明細書、米国特許出願公開第２００４／０２６６６９０号明細書、米国特許出願公開第２００５／００１９９１４号明細書、米国特許出願公開第２００５／００２６８３４号明細書、米国特許出願公開第２００５／００９６４６１号明細書、米国特許出願公開第２００５／０１０７２９７号明細書、米国特許出願公開第２００５／０１０７５９１号明細書、米国特許出願公開第２００５／０１２４０４５号明細書、米国特許出願公開第２００５／０１２４５６４号明細書、米国特許出願公開第２００５／０１３７３２９号明細書、米国特許出願公開第２００５／０１４２６４２号明細書、米国特許出願公開第２００５／０１４３２９２号明細書、米国特許出願公開第２００５／０１５３８７９号明細書、米国特許出願公開第２００５／０１５８８２２号明細書、米国特許出願公開第２００５／０１５８８３２号明細書、米国特許出願公開第２００５／０１７０４５７号明細書、米国特許出願公開第２００５／０１８１３５９号明細書、米国特許出願公開第２００５／０１８１４８２号明細書、米国特許出願公開第２００５／０１９２２１１号明細書、米国特許出願公開第２００５／０２０２５３８号明細書、米国特許出願公開第２００５／０２２７２８９号明細書、米国特許出願公開第２００５／０２４４４０９号明細書、米国特許出願公開第２００６／００８８９０６号明細書及び米国特許出願公開第２００６／０１１１２７９号明細書並びにＰＣＴ国際公開第９１／０５８６７号パンフレット、国際公開第９５／０５４６５号パンフレット、国際公開第９９／６６０５４号パンフレット、国際公開第００／２４８９３号パンフレット、国際公開第０１／８１４０５号パンフレット、国際公開第００／６１６３７号パンフレット、国際公開第０１／３６４８９号パンフレット、国際公開第０２／０１４３５６号パンフレット、国際公開第０２／１９９６３号パンフレット、国際公開第０２／２００３４号パンフレット、国際公開第０２／４９６７３号パンフレット、国際公開第０２／０８５９４０号パンフレット、国際公開第０３／０２９２９１号パンフレット、国際公開第２００３／０５５５２６号パンフレット、国際公開第２００３／０８４４７７号パンフレット、国際公開第２００３／０９４８５８号パンフレット、国際公開第２００４／００２４１７号パンフレット、国際公開第２００４／００２４２４号パンフレット、国際公開第２００４／００９６２７号パンフレット、国際公開第２００４／０２４７６１号パンフレット、国際公開第２００４／０３３６５１号パンフレット、国際公開第２００４／０３５６０３号パンフレット、国際公開第２００４／０４３３８２号パンフレット、国際公開第２００４／１０１６００号パンフレット、国際公開第２００４／１０１６０６号パンフレット、国際公開第２００４／１０１６１１号パンフレット、国際公開第２００４／１０６３７３号パンフレット、国際公開第２００４／０１８６６７号パンフレット、国際公開第２００５／００１０２５号パンフレット、国際公開第２００５／００１１３６号パンフレット、国際公開第２００５／０２１５７９号パンフレット、国際公開第２００５／０２５６０６号パンフレット、国際公開第２００５／０３２４６０号パンフレット、国際公開第２００５／０５１３２７号パンフレット、国際公開第２００５／０６３８０８号パンフレット、国際公開第２００５／０６３８０９号パンフレット、国際公開第２００５／０７０４５１号パンフレット、国際公開第２００５／０８１６８７号パンフレット、国際公開第２００５／０８４７１１号パンフレット、国際公開第２００５／１０３０７６号パンフレット、国際公開第２００５／１００４０３号パンフレット、国際公開第２００５／０９２３６９号パンフレット、国際公開第２００６／５０９５９号パンフレット、国際公開第２００６／０２６４６号パンフレット及び国際公開第２００６／２９０９４号パンフレットに開示されるエリスロポエチン分子又はその変異体若しくは類似体が挙げられる。
【0052】
本明細書に開示される方法と共に使用され得る他の医薬品の例としては、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）（パニツムマブ）、Ｘｇｅｖａ（商標）（デノスマブ）及びＰｒｏｌｉａ（商標）（デノサマブ）等の抗体；Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト、ＴＮＦ受容体／Ｆｃ融合タンパク質、ＴＮＦ遮断薬）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）（ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ化フィルガストリム、ＰＥＧ化Ｇ－ＣＳＦ、ＰＥＧ化ｈｕ－Ｍｅｔ－Ｇ－ＣＳＦ）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（フィルグラスチム、Ｇ－ＣＳＦ、ｈｕ－ＭｅｔＧ－ＣＳＦ）及びＮｐｌａｔｅ（登録商標）（ロミプロスチム）等の他の生物学的製剤；Ｓｅｎｓｉｐａｒ（登録商標）（シナカルセト）等の小分子薬物が挙げられ得るが、これらに限定されない。本方法は、治療用抗体、ポリペプチド、タンパク質、又は鉄、例えば、フェルモキシトール、鉄デキストラン、グルコン酸第二鉄、及び含糖酸化鉄等の他の化学物質と共に使用されてもよい。医薬品は、液体形態であってもよい、又は凍結乾燥形態から再構成されてもよい。
【0053】
特定の例示的なタンパク質の中には、その融合物、断片、類似体、変異体、又は誘導体を含む、以下で説明する特定のタンパク質がある。ＰＣＴ国際公開第０３／００２７１３号パンフレットに開示されるように各々の全体が参照により完全に本明細書に個々に且つ具体的に組み込まれる、上記公報の図２に記載されている配列番号２の軽鎖及び／又は上記公報の図４に記載されている配列番号４の重鎖のいずれかを有するＯＰＧＬ特異抗体を含み、ＯＰＧＬ特異抗体及び抗体関連タンパク質に関して、特に、上記公報中に記載される配列を有するもので、具体的に、上記中に示されるもの（９Ｈ７、１８Ｂ２、２Ｄ８、２Ｅ１１、１６Ｅ１、及び２２Ｂ３）であるが、それらに限定されず、本明細書にその全体が組み込まれる上記公報に記載される抗体を含むが、それに限定されず、完全ヒト化及びヒトＯＰＧＬ特異抗体、特に、完全ヒト化モノクローナル抗体を含む、（ＲＡＮＫＬ特異抗体、ペプチボディ等とも称される）ＯＰＧＬ特異抗体、ペプチボディ、及び関連タンパク質等。
【0054】
米国特許出願公開第２００４／０１８１０３３号明細書及びＰＣＴ国際公開第２００４／０５８９８８号パンフレットに開示されるように各々の全体が参照により完全に本明細書に個々に且つ具体的に組み込まれる、ＴＮ８－１９－１～ＴＮ８－１９－４０、ＴＮ８－１９ ｃｏｎ１、及びＴＮ８－１９ ｃｏｎ２を含む、配列番号３０５～３５１のものを含む、ｍＴＮ８－１９ファミリーのペプチボディ；配列番号３５７～３８３のｍＬ２ファミリー、配列番号３８４～４０９のｍＬ１５ファミリー、配列番号４１０～４３８のｍＬ１７ファミリー、配列番号４３９～４４６のｍＬ２０ファミリー、配列番号４４７～４５２のｍＬ２１ファミリー、配列番号４５３～４５４のｍＬ２４ファミリー、及び配列番号６１５～６３１ペプチボディを含むがそれに限定されない、特に、ミオスタチン特異的ペプチボディに特に部分的に関連して参照により全体が本明細書に組み込まれる上記公報に記載されている、ミオスタチン特異的ペプチボディを含む、ミオスタチン結合タンパク質、ペプチボディ、及び関連タンパク質等。
【0055】
ＰＣＴ国際公開第２００５／０４７３３１号パンフレット又は国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／３７２４２号明細書及び米国特許出願公開第２００５／１１２６９４号明細書に開示されるように各々の全体が参照により完全に本明細書に個々に且つ具体的に組み込まれる、Ｌ１Ｈ１、Ｌ１Ｈ２、Ｌ１Ｈ３、Ｌ１Ｈ４、Ｌ１Ｈ５、Ｌ１Ｈ６、Ｌ１Ｈ７、Ｌ１Ｈ８、Ｌ１Ｈ９、Ｌ１Ｈ１０、Ｌ１Ｈ１１、Ｌ２Ｈ１、Ｌ２Ｈ２、Ｌ２Ｈ３、Ｌ２Ｈ４、Ｌ２Ｈ５、Ｌ２Ｈ６、Ｌ２Ｈ７、Ｌ２Ｈ８、Ｌ２Ｈ９、Ｌ２Ｈ１０、Ｌ２Ｈ１１、Ｌ２Ｈ１２、Ｌ２Ｈ１３、Ｌ２Ｈ１４、Ｌ３Ｈ１、Ｌ４Ｈ１、Ｌ５Ｈ１、Ｌ６Ｈ１であるが、これらに限定されず、ＩＬ－４受容体特異抗体、特に上記公報に記載されるような抗体等、特に、上記公報に示されるものに特に部分的に関連して、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる上記公報に記載されているものを含む、特にＩＬ－４及び／又はＩＬ－１３の受容体への結合によって媒介される活動を抑制するもので、ＩＬ－４受容体特異抗体、ペプチボディ、及び関連タンパク質等。
【0056】
米国特許出願公開第２００４／０９７７１２号明細書に開示されるように各々の全体が参照により完全に本明細書に個々に且つ具体的に組み込まれる、上記公報に示されているもの、即ち、１５ＣＡ、２６Ｆ５、２７Ｆ２、２４Ｅ１２、及び１０Ｈ７であるが、これに限定されない、部分的にＩＬ１－Ｒ１特異結合タンパク質、特にとりわけモノクローナル抗体に関連して参照によりその全体が本明細書に組み込まれる上記公報に記載されているものを含むが、これに限定されない、インターロイキン１－受容体１（「ＩＬ１－Ｒ１」）特異抗体、ペプチボディ、及び関連タンパク質等。
【0057】
以下の公報に開示されるように各々の全体が参照により完全に本明細書に個々に且つ具体的に組み込まれる、特に以下の公報に記載される配列のもので、Ｌ１（Ｎ）、Ｌ１（Ｎ）ＷＴ、Ｌ１（Ｎ）１Ｋ ＷＴ、２ｘＬ１（Ｎ）、２ｘＬ１（Ｎ）ＷＴ、Ｃｏｎ４（Ｎ）、Ｃｏｎ４（Ｎ）１Ｋ ＷＴ、２ｘＣｏｎ４（Ｎ）１Ｋ、Ｌ１Ｃ、Ｌ１Ｃ １Ｋ、２ｘＬ１Ｃ、Ｃｏｎ４Ｃ、Ｃｏｎ４Ｃ １Ｋ、２ｘＣｏｎ４Ｃ １Ｋ、Ｃｏｎ４－Ｌ１（Ｎ）、Ｃｏｎ４－Ｌ１Ｃ、ＴＮ－１２－９（Ｎ）、Ｃ１７（Ｎ）、ＴＮ８－８（Ｎ）、ＴＮ８－１４（Ｎ）、Ｃｏｎ１（Ｎ）を含むがこれらに限定されない、Ａｎｇ２特異抗体及びペプチボディ等に特に部分的に関連して参照によりその各々の全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ国際公開第０３／０５７１３４号パンフレット及び米国特許出願公開第２００３／０２２９０２３号明細書に記載されているものを含むがこれに限定されず、また、抗Ａｎｇ２抗体及び製剤に関して、特に、以下の公報に記載される様々な順列のＡｂ５２６、Ａｂ５２８、Ａｂ５３１、Ａｂ５３３、Ａｂ５３５、Ａｂ５３６、Ａｂ５３７、Ａｂ５４０、Ａｂ５４３、Ａｂ５４４、Ａｂ５４５、Ａｂ５４６、Ａ５５１、Ａｂ５５３、Ａｂ５５５、Ａｂ５５８、Ａｂ５５９、Ａｂ５６５、ＡｂＦ１ＡｂＦＤ、ＡｂＦＥ、ＡｂＦＪ、ＡｂＦＫ、ＡｂＧ１Ｄ４、ＡｂＧＣ１Ｅ８、ＡｂＨ１Ｃ１２、ＡｂｌＡ１、ＡｂｌＦ、ＡｂｌＫ、ＡｂｌＰ、及びＡｂｌＰに関連して参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ国際公開第２００３／０３０８３３号パンフレットに記載されているもの等の抗Ａｎｇ２抗体及び製剤を含む、Ａｎｇ２特異抗体、ペプチボディ、及び関連タンパク質等。
【0058】
米国特許出願公開第２００５／００７４８２１号明細書及び米国特許第６，９１９，４２６号明細書に開示されるように各々の全体が参照により完全に本明細書に個々に且つ具体的に組み込まれる、具体的に、上記公報に示されるＮＧＦ－特異抗体である４Ｄ４、４Ｇ６、６Ｈ９、７Ｈ２、１４Ｄ１０及び１４Ｄ１１を含むがそれに限定されない、ＮＧＦ－特異抗体及びこれに関連するタンパク質に関して参照によりその全体が本明細書に組み込まれる上記公報に記載されているものを特に含むが、それに限定されない、ＮＧＦ特異抗体、ペプチボディ、及び関連タンパク質等。
【0059】
例えば、エプラツズマブ（ＣＡＳ登録番号５０１４２３－２３－０）のヒトＣＤ２２特異完全ヒト化抗体を含むが、これに限定されない、例えば、ヒト－マウスモノクローナルｈＬＬ２κ鎖に結合したヒト－マウスモノクローナルｈＬＬ２γ鎖二硫化物の二量体等の、特にヒトＣＤ２２特異ＩｇＧ抗体を含むが、これに限定されない、ヒト化及び完全ヒトモノクローナル抗体を含むが、これに限定されない、ヒト化及び完全ヒト抗体等であるが、これに限定されない、特にヒトＣＤ２２特異抗体である、ＣＤ２２特異抗体及び関連タンパク質に関して参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第５，７８９，５５４号明細書に記載されているもの等の、ＣＤ２２特異抗体、ペプチボディ、及び関連タンパク質等。
【0060】
ＰＣＴ国際公開第０６／０６９２０２号パンフレットに開示されるように各々の全体が参照により完全に本明細書に個々に且つ具体的に組み込まれる、上記公報に示されているＩＧＦ－１特異抗体、即ち、Ｌ１Ｈ１、Ｌ２Ｈ２、Ｌ３Ｈ３、Ｌ４Ｈ４、Ｌ５Ｈ５、Ｌ６Ｈ６、Ｌ７Ｈ７、Ｌ８Ｈ８、Ｌ９Ｈ９、Ｌ１０Ｈ１０、Ｌ１１Ｈ１１、Ｌ１２Ｈ１２、Ｌ１３Ｈ１３、Ｌ１４Ｈ１４、Ｌ１５Ｈ１５、Ｌ１６Ｈ１６、Ｌ１７Ｈ１７、Ｌ１８Ｈ１８、Ｌ１９Ｈ１９、Ｌ２０Ｈ２０、Ｌ２１Ｈ２１、Ｌ２２Ｈ２２、Ｌ２３Ｈ２３、Ｌ２４Ｈ２４、Ｌ２５Ｈ２５、Ｌ２６Ｈ２６、Ｌ２７Ｈ２７、Ｌ２８Ｈ２８、Ｌ２９Ｈ２９、Ｌ３０Ｈ３０、Ｌ３１Ｈ３１、Ｌ３２Ｈ３２、Ｌ３３Ｈ３３、Ｌ３４Ｈ３４、Ｌ３５Ｈ３５、Ｌ３６Ｈ３６、Ｌ３７Ｈ３７、Ｌ３８Ｈ３８、Ｌ３９Ｈ３９、Ｌ４０Ｈ４０、Ｌ４１Ｈ４１、Ｌ４２Ｈ４２、Ｌ４３Ｈ４３、Ｌ４４Ｈ４４、Ｌ４５Ｈ４５、Ｌ４６Ｈ４６、Ｌ４７Ｈ４７、Ｌ４８Ｈ４８、Ｌ４９Ｈ４９、Ｌ５０Ｈ５０、Ｌ５１Ｈ５１、Ｌ５２Ｈ５２、及びＩＧＦ－１Ｒ－結合フラグメント及びその誘導体を含むが、これらに限定されない、ＩＧＦ－１受容体特異抗体及び関連タンパク質に関して参照により全体が本明細書に組み込まれる、上記公報に記載されているもの等の、ＩＧＦ－１受容体特異抗体、ペプチボディ、及び関連タンパク質等。
【0061】
また、本発明の方法及び組成物で使用するための抗ＩＧＦ－１Ｒ抗体の非限定的例の中には、以下に記載されているものの各々がある。
【0062】
（ｉ）米国特許出願公開第２００６／００４０３５８号明細書（２００６年２月２３日公開）、同第２００５／０００８６４２号明細書（２００５年１月１３日公開）、同第２００４／０２２８８５９号明細書（２００４年１１月１８日公開）、例えば、上記の公報に記載される抗体１Ａ（ＤＳＭＺ寄託番号ＤＳＭ ＡＣＣ ２５８６）、抗体８（ＤＳＭＺ寄託番号ＤＳＭ ＡＣＣ ２５８９）、抗体２３（ＤＳＭＺ寄託番号ＤＳＭ ＡＣＣ ２５８８）、及び抗体１８が挙げられるが、これらに限定されない。
【0063】
（ｉｉ）ＰＣＴ国際公開第０６／１３８７２９号パンフレット（２００６年１２月２８日公開）及び同第０５／０１６９７０号パンフレット（２００５年２月２４日公開）、並びにＬｕ ｅｔ ａｌ．（２００４），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：２８５６－２８６５に記載されている抗体２Ｆ８、Ａ１２及びＩＭＣ－Ａ１２を含むが、これらに限定されない。
【0064】
（ｉｉｉ）ＰＣＴ国際公開第０７／０１２６１４号パンフレット（２００７年２月１日公開）、ＰＣＴ国際公開第０７／０００３２８号パンフレット（２００７年１月４日公開）、ＰＣＴ国際公開第０６／０１３４７２号パンフレット（２００６年２月９日公開）、ＰＣＴ国際公開第０５／０５８９６７号パンフレット（２００５年６月３０日公開）、及びＰＣＴ国際公開第０３／０５９９５１号パンフレット（２００３年７月２４日公開）。
【0065】
（ｉｖ）米国特許出願公開第２００５／００８４９０６号明細書（２００５年４月２１日公開）に記載される抗体７Ｃ１０、キメラ抗体Ｃ７Ｃ１０、抗体ｈ７Ｃ１０、抗体７Ｈ２Ｍ、キメラ抗体＊７Ｃ１０、抗体ＧＭ ６０７、ヒト化抗体７Ｃ１０バージョン１、ヒト化抗体７Ｃ１０バージョン２、ヒト化抗体７Ｃ１０バージョン３、及び抗体７Ｈ２ＨＭを含むが、これらに限定されない。
【0066】
（ｖ）米国特許出願公開第２００５／０２４９７２８号明細書（２００５年１１月１０日公開）、米国特許出願公開第２００５／０１８６２０３号明細書（２００５年８月２５日公開）、米国特許出願公開第２００４／０２６５３０７号明細書（２００４年１２月３０日公開）及び米国特許出願公開第２００３／０２３５５８２号明細書（２００３年１２月２５日公開）、並びにＭａｌｏｎｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００３），Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６３：５０７３－５０８３に記載されている抗体ＥＭ１６４、再表面形成（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ）ＥＭ１６４、ヒト化ＥＭ１６４、ｈｕＥＭ１６４ ｖ１．０、ｈｕＥＭ１６４ ｖ１．１、ｈｕＥＭ１６４ ｖ１．２及びｈｕＥＭ１６４ ｖ１．３を含むが、これらに限定されない。
【0067】
（ｖｉ）米国特許第７，０３７，４９８号明細書（２００６年５月２日発行）、米国特許出願公開第２００５／０２４４４０８号明細書（２００５年１１月３０日公開）及び米国特許出願公開第２００４／００８６５０３号明細書（２００４年５月６日公開）並びにＣｏｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．（２００５），Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１１：２０６３－２０７３に記載されている、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－２７９２、ＰＴＡ－２７８８、ＰＴＡ－２７９０、ＰＴＡ－２７９１、ＰＴＡ－２７８９、ＰＴＡ－２７９３及び抗体２．１２．１、２．１３．２、２．１４．３、３．１．１、４．９．２及び４．１７．３を有するハイブリドーマによって産生された抗体の各々を含むが、これらに限定されない、例えば抗体ＣＰ－７５１，８７１。
【0068】
（ｖｉｉ）米国特許出願公開第２００５／０１３６０６３号明細書（２００５年６月２３日公開）及び米国特許出願公開第２００４／００１８１９１号明細書（２００４年１月２９日公開）に記載されている抗体１９Ｄ１２と、ＡＴＣＣに受託番号ＰＴＡ－５２１４で受託されているプラスミド１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＨＣＡ（γ４）のポリヌクレオチドによってコードされる重鎖及びＡＴＣＣに受託番号ＰＴＡ－５２２０で受託されているプラスミド１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＬＣＦ（κ）のポリヌクレオチドによってコードされる軽鎖を含む抗体とを含むが、これらに限定されない、並びに
【0069】
（ｖｉｉｉ）特にＩＧＦ－１受容体を標的とする前述の抗体、ペプチボディ及び関連タンパク質等に関して参照により各々の全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００４／０２０２６５５号明細書（２００４年１０月１４日公開）に記載されている抗体ＰＩＮＴ－６Ａ１、ＰＩＮＴ－７Ａ２、ＰＩＮＴ－７Ａ４、ＰＩＮＴ－７Ａ５、ＰＩＮＴ－７Ａ６、ＰＩＮＴ－８Ａ１、ＰＩＮＴ－９Ａ２、ＰＩＮＴ－１１Ａ１、ＰＩＮＴ－１１Ａ２、ＰＩＮＴ－１１Ａ３、ＰＩＮＴ－１１Ａ４、ＰＩＮＴ－１１Ａ５、ＰＩＮＴ－１１Ａ７、ＰＩＮＴ－１１Ａ１２、ＰＩＮＴ－１２Ａ１、ＰＩＮＴ－１２Ａ２、ＰＩＮＴ－１２Ａ３、ＰＩＮＴ－１２Ａ４及びＰＩＮＴ－１２Ａ５を含むが、これらに限定されない。
【0070】
Ｂ－７関連タンパク質１特異抗体、ペプチボディ、関連タンパク質等（文献中でＢ７Ｈ２、ＩＣＯＳＬ、Ｂ７ｈ、及びＣＤ２７５とも称される「Ｂ７ＲＰ－１」）、特にＢ７ＲＰ特異完全ヒトモノクローナルＩｇＧ２抗体、特にＢ７ＲＰ－１の最初の免疫グロブリン様ドメインのエピトープと結合する完全ヒトＩｇＧ２モノクローナル抗体、特にＢ７ＲＰ－１と特に活性化Ｔ細胞上のＢ７ＲＰ－１の自然受容体であるＩＣＯＳとの相互作用を抑制するもの、特に、上記の点の全てにおいて、以下の公報に開示されているように各々の全体が参照により完全に本明細書に個々に且つ具体的に組み込まれる、１６Ｈ（その中にそれぞれ、軽鎖可変領域配列及び重鎖可変領域配列の配列番号１及び配列番号７を有する）、５Ｄ（その中にそれぞれ、軽鎖可変領域配列及び重鎖可変領域配列の配列番号２及び配列番号９を有する）、２Ｈ（その中にそれぞれ、軽鎖可変領域配列及び重鎖可変領域配列の配列番号３及び配列番号１０を有する）、４３Ｈ（その中にそれぞれ、軽鎖可変領域配列及び重鎖可変領域配列の配列番号６及び配列番号１４を有する）、４１Ｈ（その中にそれぞれ、軽鎖可変領域配列及び重鎖可変領域配列の配列番号５及び配列番号１３を有する）、並びに１５Ｈ（その中にそれぞれ、軽鎖可変領域配列及び重鎖可変領域配列の配列番号４及び配列番号１２を有する）以下の公報に示される抗体を含むがそれらに限定されない、このような抗体及び関連タンパク質に関して参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許公開第２００８／０１６６３５２号明細書及びＰＣＴ国際公開第０７／０１１９４１号パンフレットに開示されているもの。
【0071】
例えば、１４６Ｂ７等の、とりわけ、例えば、ＨｕＭａｘ ＩＬ－１５抗体及び関連タンパク質を含むがそれらに限定されないペプチボディを含む、ＩＬ－１５特異抗体及び関連タンパク質に関して参照により各々の全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００３／０１３８４２１号明細書、米国特許出願公開第２００３／０２３５８６号明細書、及び米国特許出願公開第２００４／００７１７０２号明細書、並びに米国特許第７，１５３，５０７号明細書に開示されるもの等の、特に抗体、具体的にはヒト化モノクローナル抗体等の、ＩＬ－１５特異抗体、ペプチボディ、及び関連タンパク質等。
【0072】
ＩＦＮγ特異抗体、ペプチボディ、及び関連タンパク質等、特にヒトＩＦＮγ特異抗体、特に、例えば、ＩＦＮγ特異抗体、特に、例えば、次の特許公開において１１１８、１１１８＊、１１１９、１１２１、及び１１２１＊と示されている抗体に関して参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００５／０００４３５３号明細書に記載されているもの等の完全ヒト抗ＩＦＮγ抗体。これら抗体の各々の重鎖及び軽鎖の配列全体と、これらの重鎖及び軽鎖可変領域並びに相補性決定領域の配列とは、それぞれ前述の公開及びＴｈａｋｕｒ ｅｔ ａｌ．（１９９９），Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３６：１１０７－１１１５に開示されるようにその全体が参照により完全に本明細書に個々に且つ具体的に組み込まれる。それに加えて、上記の公開文献において提供されるこれらの抗体の特性の説明もまた、その全体が参照によって本願に組み込まれる。特異抗体には、前述の公開で開示されているように、配列番号１７の重鎖及び配列番号１８の軽鎖を有するもの、配列番号６の重鎖可変領域及び配列番号８の軽鎖可変領域を有するもの、配列番号１９の重鎖及び配列番号２０の軽鎖を有するもの、配列番号１０の重鎖可変領域及び配列番号１２の軽鎖可変領域を有するもの、配列番号３２の重鎖及び配列番号２０の軽鎖を有するもの、配列番号３０の重鎖可変領域及び配列番号１２の軽鎖可変領域を有するもの、配列番号２１の重鎖配列及び配列番号２２の軽鎖配列を有するもの、配列番号１４の重鎖可変領域及び配列番号１６の軽鎖可変領域を有するもの、配列番号２１の重鎖及び配列番号３３の軽鎖を有するもの、並びに配列番号１４の重鎖可変領域及び配列番号３１の軽鎖可変領域を有するものが含まれる。企図される特異抗体は、前述の米国特許出願公開に開示されている配列番号１７の完全重鎖を有し、前述の米国特許出願公開に開示されている配列番号１８の完全軽鎖を有する、前述の米国特許出願公開に開示されている抗体１１１９である。
【0073】
以下の公開に開示されているように各々の全体が参照により完全に本明細書に個々に且つ具体的に組み込まれ、ＴＡＬＬ－１結合タンパク質、特に表４及び表５Ｂの分子に関して参照により各々の全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００３／０１９５１５６号明細書及び米国特許出願公開第２００６／０１３５４３１号明細書に記載されているもの等の、ＴＡＬＬ－１特異抗体、ペプチボディ、及び関連タンパク質等、並びに他のＴＡＬＬ特異結合タンパク質。
【0074】
ＰＴＨと結合するタンパク質に特に部分的に関連して参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６，７５６，４８０号明細書に記載されているもの等の、副甲状腺ホルモン（「ＰＴＨ」）特異抗体、ペプチボディ、及び関連タンパク質等。
【0075】
ＴＰＯ－Ｒと結合するタンパク質に特に部分的に関連して参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６，８３５，８０９号明細書に記載されているもの等の、トロンボポチエン受容体（「ＴＰＯ－Ｒ」）特異抗体、ペプチボディ、及び関連タンパク質等。
【0076】
ＨＧＦと結合するタンパク質に特に部分的に関連して参照により各々の全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００５／０１１８６４３号明細書及びＰＣＴ国際公開第２００５／０１７１０７号パンフレットに記載されている肝細胞増殖因子／分散（ＨＧＦ／ＳＦ）と、米国特許第７，２２０，４１０号明細書に記載されているｈｕＬ２Ｇ７と、米国特許第５，６８６，２９２号明細書及び米国特許第６，４６８，５２９号明細書並びにＰＣＴ国際公開第９６／３８５５７号パンフレットに記載されているＯＡ－５ｄ５とを中和する完全ヒトモノクローナル抗体等の、ｃＭｅｔ軸（ＨＧＦ／ＳＦ：ｃ－Ｍｅｔ）を標的にするものを含む、肝細胞増殖因子（「ＨＧＦ」）特異抗体、ペプチボディ、及び関連タンパク質等。
【0077】
ＴＲＡＩＬ－Ｒ２と結合するタンパク質に特に部分的に関連して参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第７，５２１，０４８号明細書に記載されているもの等の、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２特異抗体、ペプチボディ、関連タンパク質等。
【0078】
アクチビンＡと結合するタンパク質に特に部分的に関連して参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００９／０２３４１０６号明細書に記載されているものを含むが、それらに限定されない、アクチビンＡ特異抗体、ペプチボディ、関連タンパク質等。
【0079】
ＴＧＦ－βと結合するタンパク質に特に部分的に関連して参照により各々の全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６，８０３，４５３号明細書及び米国特許出願公開第２００７／０１１０７４７号明細書に記載されているものを含むが、それらに限定されない、ＴＧＦ－β特異抗体、ペプチボディ、関連タンパク質等。
【0080】
アミロイドβタンパク質と結合するタンパク質に特に部分的に関連して参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ国際公開第２００６／０８１１７１号パンフレットに記載されているものを含むが、それらに限定されない、アミロイドβタンパク質特異抗体、ペプチボディ、関連タンパク質等。考えられる１つの抗体は、上記の公開文献において開示されている配列番号８を含む重鎖可変領域と配列番号６を有する軽鎖可変領域を有する抗体である。
【0081】
ｃ－Ｋｉｔ及び／又は他の幹細胞因子受容体と結合するタンパク質に特に部分的に関連して参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００７／０２５３９５１号明細書に記載されているものを含むが、それらに限定されない、ｃ－Ｋｉｔ特異抗体、ペプチボディ、関連タンパク質等。
【0082】
ＯＸ４０Ｌ及び／又はＯＸ４０受容体の他のリガンドと結合するタンパク質に特に部分的に関連して参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００６／０００２９２９号明細書に記載されているものを含むが、それらに限定されない、ＯＸ４０Ｌ特異抗体、ペプチボディ、関連タンパク質等、並びに
【0083】
Ａｃｔｉｖａｓｅ（登録商標）（アルテプラーゼ、ｔＰＡ）、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）（ダルベポエチンα）、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）（エポエチンアルファ、又はエリスロポエチン）、ＧＬＰ－１、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンベータ－１ａ）、Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）（トシツモマブ、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）（インターフェロン－ベータ）、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）（アレムツズマブ、抗ＣＤ５２モノクローナル抗体）、Ｄｙｎｅｐｏ（登録商標）（エポエチンデルタ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＭＬＮ０００２（抗α４β７ ｍＡｂ）、ＭＬＮ１２０２（抗ＣＣＲ２ケモカイン受容体ｍＡｂ）、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト、ＴＮＦ受容体／Ｆｃ融合タンパク質、ＴＮＦ遮断薬）、Ｅｐｒｅｘ（登録商標）（エポエチンアルファ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（セツキシマブ、抗ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１／ｃ－ＥｒｂＢ－１）、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）（ソマトロピン、ヒト成長ホルモン）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ｅｒｂＢ２）受容体ｍＡｂ）、Ｈｕｍａｔｒｏｐｅ（登録商標）（ソマトロピン、ヒト成長ホルモン）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）（アダリムマブ）、溶液中のインスリン、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）（インターフェロンアルファコン－１）、Ｎａｔｒｅｃｏｒ（登録商標）（ネシリチド、遺伝子組換え型ヒトＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ｈＢＮＰ）、Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）（アナキンラ）、Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）（サルガモスチム、ｒｈｕＧＭ－ＣＳＦ）、ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ（登録商標）（エプラツズマブ、抗ＣＤ２２ ｍＡｂ）、Ｂｅｎｌｙｓｔａ（商標）（リンフォスタットＢ、ベリムマブ、抗ＢｌｙＳ ｍＡｂ）、Ｍｅｔａｌｙｓｅ（登録商標）（テネクテプラーゼ、ｔ－ＰＡ類似体）、Ｍｉｒｃｅｒａ（登録商標）（メトキシポリエチレングリコール－エポエチンベータ）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標）（エファリズマブ）、Ｃｉｍｚｉａ（登録商標）（セルトリズマブペゴル、ＣＤＰ ８７０）、Ｓｏｌｉｒｉｓ（商標）（エクリズマブ）、パキセリズマブ（抗補体Ｃ５）、Ｎｕｍａｘ（登録商標）（ＭＥＤＩ－５２４）、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ）、Ｐａｎｏｒｅｘ（登録商標）（１７－１Ａ、エドレコロマブ）、Ｔｒａｂｉｏ（登録商標）（レルデリムマブ）、ＴｈｅｒａＣｉｍ ｈＲ３（ニモツズマブ）、Ｏｍｎｉｔａｒｇ（ペルツズマブ、２Ｃ４）、Ｏｓｉｄｅｍ（登録商標）（ＩＤＭ－１）、ＯｖａＲｅｘ（登録商標）（Ｂ４３．１３）、Ｎｕｖｉｏｎ（登録商標）（ビジリズマブ）、カンツズマブメルタンシン（ｈｕＣ２４２－ＤＭ１）、ＮｅｏＲｅｃｏｒｍｏｎ（登録商標）（エポエチンベータ）、Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）（オプレルベキン、ヒトインターロイキン－１１）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）（ＰＥＧ化フィルガストリム、ＰＥＧ化Ｇ－ＣＳＦ、ＰＥＧ化ｈｕ－Ｍｅｔ－Ｇ－ＣＳＦ）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（フィルグラスチム、Ｇ－ＣＳＦ、ｈｕ－ＭｅｔＧ－ＣＳＦ）、Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ ＯＫＴ３（登録商標）（ムロモナブ－ＣＤ３、抗ＣＤ３モノクローナル抗体）、Ｐｒｏｃｒｉｔ（登録商標）（エポエチンアルファ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ、抗ＴＮＦαモノクローナル抗体）、Ｒｅｏｐｒｏ（登録商標）（アブシキシマブ、抗ＧＰ ｌＩｂ／Ｉｌｉａ受容体モノクローナル抗体）、Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）（抗ＩＬ６受容体ｍＡｂ）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＨｕＭａｘ－ＣＤ４（ザノリムマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ、抗ＣＤ２０ ｍＡｂ）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）（エルロチニブ）、Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ－２ａ）、Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標）（バシリキシマブ）、Ｐｒｅｘｉｇｅ（登録商標）（ルミラコキシブ）、Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブ）、１４６Ｂ７－ＣＨＯ（抗ＩＬ１５抗体、米国特許第７，１５３，５０７号明細書を参照）、Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）（ナタリズマブ、抗α４インテグリンｍＡｂ）、Ｖａｌｏｒｔｉｍ（登録商標）（ＭＤＸ－１３０３、抗炭疽菌防御抗原ｍＡｂ）、ＡＢｔｈｒａｘ（商標）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）（パニツムマブ）、Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）（オマリズマブ）、ＥＴＩ２１１（抗ＭＲＳＡ ｍＡｂ）、ＩＬ－１ ｔｒａｐ（ヒトＩｇＧ１のＦｃ部分及び両ＩＬ－１受容体成分（Ｉ型受容体及び受容体補助タンパク質）の細胞外ドメイン）、ＶＥＧＦ ｔｒａｐ（ＩｇＧ１ Ｆｃと融合したＶＥＧＦＲ１のＩｇドメイン）、Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標）（ダクリズマブ）、Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標）（ダクリズマブ、抗ＩＬ－２Ｒα ｍＡｂ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）（イブリツモマブチウキセタン）、Ｚｅｔｉａ（登録商標）（エゼチマイブ）、Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）（アタシセプト、ＴＡＣＩ－Ｉｇ）、抗ＣＤ８０モノクローナル抗体（ガリキシマブ）、抗ＣＤ２３ ｍＡｂ（ルミリキシマブ）、ＢＲ２－Ｆｃ（ｈｕＢＲ３／ｈｕＦｃ融合タンパク質、可溶性ＢＡＦＦ拮抗薬）、ＣＮＴＯ １４８（ゴリムマブ、抗ＴＮＦα ｍＡｂ）、ＨＧＳ－ＥＴＲ１（マパツズマブ、ヒト抗ＴＲＡＩＬ受容体－１ ｍＡｂ）、ＨｕＭａｘ－ＣＤ２０（オクレリズマブ、抗ＣＤ２０ヒトｍＡｂ）、ＨｕＭａｘ－ＥＧＦＲ（ザルツムマブ）、Ｍ２００（ボロシキシマブ、抗α５β１インテグリンｍＡｂ）、ＭＤＸ－０１０（イピリムマブ、抗ＣＴＬＡ－４ ｍＡｂ、及びＶＥＧＦＲ－１（ＩＭＣ－１８Ｆ１）、抗ＢＲ３ｍＡｂ、抗Ｃ．ディフィシル（Ｃ． ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）毒素Ａ並びに毒素Ｂ Ｃ ｍＡｂ ＭＤＸ－０６６（ＣＤＡ－１）及びＭＤＸ－１３８８）、抗ＣＤ２２ ｄｓＦｖ－ＰＥ３８抱合体（ＣＡＴ－３８８８及びＣＡＴ－８０１５）、抗ＣＤ２５ ｍＡｂ（ＨｕＭａｘ－ＴＡＣ）、抗ＣＤ３ ｍＡｂ（ＮＩ－０４０１）、アデカツムマブ、抗ＣＤ３０ ｍＡｂ（ＭＤＸ－０６０）、ＭＤＸ－１３３３（抗ＩＦＮＡＲ）、抗ＣＤ３８ ｍＡｂ（ＨｕＭａｘ ＣＤ３８）、抗ＣＤ４０Ｌ ｍＡｂ、抗Ｃｒｉｐｔｏ ｍＡｂ、抗ＣＴＧＦ特発性肺線維症第１期フィブロゲン（ＦＧ－３０１９）、抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂ、抗エオタキシン１ ｍＡｂ（ＣＡＴ－２１３）、抗ＦＧＦ８ ｍＡｂ、抗ガングリオシドＧＤ２ ｍＡｂ、抗ガングリオシドＧＭ２ ｍＡｂ、抗ＧＤＦ－８ヒトｍＡｂ（ＭＹＯ－０２９）、抗ＧＭ－ＣＳＦ受容体ｍＡｂ（ＣＡＭ－３００１）、抗ＨｅｐＣ ｍＡｂ（ＨｕＭａｘ ＨｅｐＣ）、抗ＩＦＮα ｍＡｂ（ＭＥＤＩ－５４５、ＭＤＸ－１１０３）、抗ＩＧＦ１Ｒ ｍＡｂ、抗ＩＧＦ－１Ｒ ｍＡｂ（ＨｕＭａｘ－Ｉｎｆｌａｍ）、抗ＩＬ１２ ｍＡｂ（ＡＢＴ－８７４）、抗ＩＬ１２／ＩＬ２３ ｍＡｂ（ＣＮＴＯ １２７５）、抗ＩＬ１３ ｍＡｂ（ＣＡＴ－３５４）、抗ＩＬ２Ｒａ ｍＡｂ（ＨｕＭａｘ－ＴＡＣ）、抗ＩＬ５受容体ｍＡｂ、抗インテグリン受容体ｍＡｂ（ＭＤＸ－０１８、ＣＮＴＯ ９５）、抗ＩＰ１０潰瘍性大腸炎ｍＡｂ（ＭＤＸ－１１００）、抗ＬＬＹ抗体、ＢＭＳ－６６５１３、抗マンノース受容体／ｈＣＧβ ｍＡｂ（ＭＤＸ－１３０７）、抗メソテリンｄｓＦｖ－ＰＥ３８抱合体（ＣＡＴ－５００１）、抗ＰＤ１ｍＡｂ（ＭＤＸ－１１０６（ＯＮＯ－４５３８））、抗ＰＤＧＦＲα抗体（ＩＭＣ－３Ｇ３）、抗ＴＧＦβ ｍＡｂ（ＧＣ－１００８）、抗ＴＲＡＩＬ受容体－２ヒトｍＡｂ（ＨＧＳ－ＥＴＲ２）、抗ＴＷＥＡＫ ｍＡｂ、抗ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ－１ ｍＡｂ、抗ＺＰ３ ｍＡｂ（ＨｕＭａｘ－ＺＰ３）、ＮＶＳ抗体第１番、及びＮＶＳ抗体第２番を含む、他の例示的なタンパク質。
【0084】
ロモソズマブ、ブロソズマブ、又はＢＰＳ ８０４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）等であるがこれらに限定されないスクレロスチン抗体もまた含まれ得る。リロツムマブ、ビキサロマー、トレバナニブ、ガニツマブ、コナツムマブ、モテサニブ二リン酸塩、ブロダルマブ、ヴィデュピプラント、パニツムマブ、デノスマブ、ＮＰＬＡＴＥ、ＰＲＯＬＩＡ、ＶＥＣＴＩＢＩＸ又はＸＧＥＶＡ等の治療薬が更に含まれ得る。それに加えて、デバイスには、ヒトＰｒｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ Ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／Ｋｅｘｉｎ Ｔｙｐｅ ９（ＰＣＳＫ９）と結合するモノクローナル抗体（ＩｇＧ）を含めることができ、例えば、米国特許第８，０３０，５４７号明細書、米国特許出願公開第２０１３／００６４８２５号明細書、国際公開第２００８／０５７４５７号パンフレット、同第２００８／０５７４５８号パンフレット、同第２００８／０５７４５９号パンフレット、同第２００８／０６３３８２号パンフレット、同第２００８／１３３６４７号パンフレット、同第２００９／１００２９７号パンフレット、同第２００９／１００３１８号パンフレット、同第２０１１／０３７７９１号パンフレット、同第２０１１／０５３７５９号パンフレット、同第２０１１／０５３７８３号パンフレット、同第２００８／１２５６２３号パンフレット、同第２０１１／０７２２６３号パンフレット、同第２００９／０５５７８３号パンフレット、同第２０１２／０５４４４３８号パンフレット、同第２０１０／０２９５１３号パンフレット、同第２０１１／１１１００７号パンフレット、同第２０１０／０７７８５４号パンフレット、同第２０１２／０８８３１３号パンフレット、同第２０１２／１０１２５１号パンフレット、同第２０１２／１０１２５２号パンフレット、同第２０１２／１０１２５３号パンフレット、同第２０１２／１０９５３０号パンフレット、同第２００１／０３１００７号パンフレットである。
【0085】
黒色腫又は他の癌の治療用のタリモジーンラハーパレプベック又は別の腫瘍溶解性ＨＳＶもまた含めることができる。腫瘍溶解性ＨＳＶの例としては、タリモジーンラハーパレプベック（米国特許第７，２２３，５９３号明細書及び米国特許第７，５３７，９２４号明細書）、ＯｎｃｏＶＥＸＧＡＬＶ／ＣＤ（米国特許第７，９８１，６６９号明細書）、ＯｒｉｅｎＸ０１０（Ｌｅｉ ｅｔ ａｌ．（２０１３），Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，１９：５１３８－５１４３）、Ｇ２０７、１７１６、ＮＶ１０２０、ＮＶ１２０２３、ＮＶ１０３４及びＮＶ１０４２（Ｖａｒｇｅｈｅｓ ｅｔ ａｌ．（２００２），Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．，９（１２）：９６７－９７８）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0086】
ＴＩＭＰも含まれる。ＴＩＭＰは、メタロプロテイナーゼの内在性組織阻害剤（ＴＩＭＰ）であり、多くの自然過程において重要である。ＴＩＭＰ－３は、様々な細胞により発現され、又は及び細胞外基質内に存在し、主要なあらゆる軟骨分解メタロプロテアーゼを抑制し、リウマチ様関節炎及び変形性関節症を含む結合組織の多くの分解疾患における役割、並びに癌及び心臓血管状態において役割を果たし得る。ＴＩＭＰ－３のアミノ酸配列及びＴＩＭＰ－３をコード化するＤＮＡの核酸配列は、２００３年５月１３日に発行された米国特許第６，５６２，５９６号明細書において開示されており、その開示は、参照によって本願に組み込まれる。ＴＩＭＰ変異の説明は、米国特許出願公開第２０１４／０２７４８７４号明細書及びＰＣＴ出願公開番号国際公開第２０１４／１５２０１２号パンフレットに見ることができる。
【0087】
ヒトカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）受容体の拮抗的抗体並びにＣＧＲＰ受容体及び他の頭痛標的を標的とする二重特異性抗体分子もまた含まれる。これらの分子に関するより詳しい情報は、ＰＣＴ出願番号国際公開第２０１０／０７５２３８号パンフレットに見ることができる。
【0088】
加えて、二重特異性Ｔ細胞誘導（ＢｉＴＥ（登録商標））分子、例えば、ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標）（ブリナツモマブ）を、本明細書に開示される方法において使用することができる。或いは、ＡＰＪ巨大分子作動薬、例えば、アペリン又はその類似体をデバイスに含めることができる。このような分子に関する情報は、国際出願公開第２０１４／０９９９８４号パンフレットに見ることができる。
【0089】
ある実施形態において、薬剤は、治療的有効量の抗胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）又はＴＳＬＰ受容体抗体を含む。このような実施形態に使用され得る抗ＴＳＬＰ抗体の例としては、米国特許第７，９８２，０１６号明細書及び米国特許第８，２３２，３７２号明細書並びに米国特許出願公開第２００９／０１８６０２２号明細書に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。抗ＴＳＬＰ受容体抗体の例としては、米国特許第８，１０１，１８２号明細書に記載されているものが挙げられるが、これに限定されない。特に好ましい実施形態において、薬剤は、治療的有効量の、米国特許第７，９８２，０１６号明細書内でＡ５と指定されている抗ＴＳＬＰ抗体を含む。
【0090】
前述の方法、及びそれらの要素を例示的な実施形態の観点から説明してきたが、それらは、これらの例示的な実施形態に限定されない。詳細な説明は、例としてのみ解釈されるものとし、可能な実施形態の全てを説明することは、不可能ではないにしても非現実的であることから、本発明の全ての可能な実施形態を説明しているわけではない。現在の技術又は本特許の出願日以降に開発された技術のいずれかを用いて、多くの代替的な実施形態を実施することができ、それは、本発明を定義する特許請求の範囲内に依然として含まれる。
【0091】
本発明の法的範囲は、本特許の最後に記載されている特許請求の範囲の言葉によって定義されることを理解すべきである。添付の特許請求の範囲は、デバイス、システム、方法、及びそれらの要素の均等物の範囲を逸脱することなく当業者によって作製され得る他の変形形態及びその実施形態を含むように広く解釈されるべきである。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図2E】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13A-1】
【図13A-2】
【図13B-1】
【図13B-2】
【図13C】
【図14】
【図15】
【国際調査報告】