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特表2024-523881薬学的化合物

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-02

(54)【発明の名称】薬学的化合物

(51)【国際特許分類】

C07D 495/04 20060101AFI20240625BHJP

A61P 33/00 20060101ALI20240625BHJP

A61P 33/06 20060101ALI20240625BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20240625BHJP

A61K 45/00 20060101ALI20240625BHJP

A61K 31/122 20060101ALI20240625BHJP

A61K 31/47 20060101ALI20240625BHJP

A61K 31/4365 20060101ALI20240625BHJP

【ＦＩ】

C07D495/04 105

C07D495/04 CSP

A61P33/00

A61P33/06

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K31/122

A61K31/47

A61K31/4365

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023577481

(86)(22)【出願日】2022-06-15

(85)【翻訳文提出日】2023-12-14

(86)【国際出願番号】 EP2022066391

(87)【国際公開番号】W WO2022263557

(87)【国際公開日】2022-12-22

(31)【優先権主張番号】21382532.6

(32)【優先日】2021-06-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＬＡＢＲＡＳＯＬ

２．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】513032275

【氏名又は名称】グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥＩＮＴＥＬＬＥＣＴＵＡＬＰＲＯＰＥＲＴＹＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100120031

【弁理士】

【氏名又は名称】宮嶋学

(74)【代理人】

【識別番号】100120617

【弁理士】

【氏名又は名称】浅野真理

(74)【代理人】

【識別番号】100126099

【弁理士】

【氏名又は名称】反町洋

(72)【発明者】

【氏名】エメ、ピラール、マンサーノ－チンチョン

(72)【発明者】

【氏名】マルガリータ、プエンテ－フェリペ

(72)【発明者】

【氏名】ケイト、シー、デニス

(72)【発明者】

【氏名】ホセ、マリア、ブエノ、カルデロン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZB371

4C084ZB372

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC28

4C086CB27

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA23

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB37

4C206AA01

4C206AA02

4C206CB28

4C206KA01

4C206MA02

4C206MA05

4C206NA05

4C206ZB37

(57)【要約】

本出願は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、その組成物、ならびに全身性感染症の治療及び／または予防、例えば、マラリア等の全身性の寄生虫感染症及び真菌感染症、特にＰｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍによる感染症の治療及び／または予防におけるそれらの使用に関する。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物

【化1】

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１が、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５ヒドロキシアルキル、またはＣ_１～Ｃ_５ハロアルキルであり、
Ｒ^２が、水素またはハロゲンであり、
Ｘが、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２であり、
Ｚが、単結合、－Ｏ－、－Ｃ＝Ｃ－、－Ｃ＝Ｃ－ＣＨ_２－ＮＲ^３－ＣＨ_２－、または－（ＣＨ_２）_ｍ－であり、ｍが、１、２、または３であり、Ｒ^３が、水素またはＣ_１～５アルキルであり、
Ｒ^４が、水素、ハロゲン、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、または－ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^５が、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－（ＣＨ_２）_ｑ－ＯＨであり、ｑが、１、２、３、もしくは４であるか、またはＲ^５が、以下の基によって表され、

【化2】

式中、

【化3】

が、フェニル環への結合部位を示し、Ｗが、－Ｏ－、または－ＣＨ_２－ＮＲ^ｂ－Ｙ－ＣＨ_２－であり、Ｒ^ｂが、水素またはＣ_１～５アルキルであり、Ｙが、単結合であるか、またはＹが、以下の基によって表され、

【化4】

式中、

【化5】

が、アミンへの結合部位を示し、

【化6】

が、メチレン基への結合部位を示し、
Ｒ^６が、－ＣＦ_３、または－ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^７が、ハロゲン、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、または－ＣＦ_３であり、
ａが、０、１、２、または３である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

前記化合物が、式Ｉａによって定義され、

【化7】

式中、Ｒ^１～Ｒ^３、Ｘ、及びＺが、請求項１に定義されるとおりであり、
Ｒ^８が、水素、ハロゲン、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、または－ＣＦ_３であり、
Ｒ^９が、水素、－ＣＦ_３、または－ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^１０が、水素、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル－ＯＨ、

【化8】

であり、
式中、

【化9】

が、フェニル環への結合部位を示し、
Ｒ^１１が、水素、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＦ_３であり、
Ｒ^１２が、水素、ハロゲン、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＦ_３、または－ＯＣＦ_３である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^１が、メチルであり、及び／またはＲ^２が、クロロである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｘが、Ｓである、請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｚが、単結合である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
３－クロロ－７－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチル［１］ベンゾチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－オレイン酸ナトリウム、
３－クロロ－７－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
３－クロロ－２－メチル－７－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
７－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－３－クロロ－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
３－クロロ－７－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
３－クロロ－２－メチル－７－（４－（（メチル（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン、または
３－クロロ－２－メチル－７－（４－（（メチル（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン２，２，２－トリフルオロアセテート、から選択される、先行請求項のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

前記化合物が、

【化10】

である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態であって、ＣｕＫα線を使用して測定したときに、
（ｉ）約５．２±０．１、８．６±０．１、１０．５±０．１、１２．５±０．１、１３．５±０．１、１５．６±０．１、１８．８±０．１、１９．７±０．１、２０．９±０．１、２１．９±０．１、及び２６．２±０．１度２θ；または
（ｉｉ）約５．９±０．１、９．９±０．１、１１．８±０．１、１３．９±０．１、１４．２±０．１、１５．４±０．１、１９．９±０．１、２３．２±０．１、２３．７±０．１、２４．２±０．１、２８．６±０．１、２９．７±０．１、３５．８±０．１、及び３５．９±０．１度２θ、のいずれかからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、前記結晶形態。

【請求項9】

前記結晶形態が、実質的に、図１または図２によるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項８に記載の結晶形態。

【請求項10】

療法に使用するための、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項８もしくは９に記載の結晶形態。

【請求項11】

（ａ）請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項８もしくは９に記載の結晶形態と、（ｂ）薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含む、薬学的組成物。

【請求項12】

前記薬学的組成物が、注射可能な組成物である、請求項１１に記載の薬学的組成物。

【請求項13】

寄生原虫感染症の治療及び／または予防に使用するための、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、請求項８もしくは９に記載の結晶形態、または請求項１１もしくは１２に記載の薬学的組成物。

【請求項14】

前記寄生原虫感染症がマラリアである、使用のための、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、請求項８もしくは９に記載の結晶形態、または請求項１１もしくは１２に記載の薬学的組成物。

【請求項15】

前記寄生原虫感染症が、ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染症である、請求項１３に記載の使用のための、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、結晶形態または薬学的組成物。

【請求項16】

寄生原虫感染症の治療を必要とするヒトにおけるその治療方法であって、前記ヒトに、治療有効量の請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、請求項８もしくは９に記載の結晶形態、または請求項１１もしくは１２に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記治療方法。

【請求項17】

前記寄生原虫感染症がマラリアである、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記寄生原虫感染症が、ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染症である、請求項１６に記載の方法。

【請求項19】

寄生原虫感染症の治療及び／または予防のための薬剤の製造における、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、請求項８もしくは９に記載の結晶形態、または請求項８もしくは９に記載の薬学的組成物の使用。

【請求項20】

前記寄生原虫感染症が、マラリアである、請求項１９に記載の使用。

【請求項21】

前記寄生原虫感染症が、ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染症である、請求項１９に記載の使用。

【請求項22】

（ａ）請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項８もしくは９に記載の結晶形態と、少なくとも１つの他の抗マラリア薬と、の組み合わせ。

【請求項23】

前記少なくとも１つの他の抗マラリア薬が、アトバコン、６－クロロ－７－メトキシ－２－メチル－３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝キノリン－４（１Ｈ）－オン、６－クロロ－７－メトキシ－２－メチル－３－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン－４（１Ｈ）－オン、その薬学的な塩、またはそれらの組み合わせである、請求項２１に記載の組み合わせ。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び互変異性体、その組成物、その製剤、ならびに全身性感染症の治療及び／または予防、例えば、マラリア等の全身性の寄生虫感染症及び真菌感染症、特にＰｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍによる感染症の治療及び／または予防におけるそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

寄生虫感染症は、医学的及び獣医学的に重要な多種多様な疾患、例えば、ヒトにおけるマラリア、及び鳥、魚、及び哺乳動物におけるコクシジウム症の原因となる。疾患の多くは宿主の生命を脅かし、畜産業に多大な経済的損失をもたらす。

【0003】

マラリアは、感染して赤血球を破壊し、発熱、重度の貧血、脳マラリア、及び未治療の場合は死亡につながる、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ属の寄生原虫によって引き起こされる疾患である。Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ寄生虫には、Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｖｉｖａｘ、Ｏｖａｌｅ、Ｍａｌａｒｉａｅ、Ｋｎｏｗｌｅｓｉの５種類がある。Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍが、最も毒性が強い。２０１９年には、８７のマラリア流行国で推定２億２９００万人がマラリアに感染しており、マラリア病は推定４０万９０００人の死亡の原因となっている（Ｗｏｒｌｄｍａｌａｒｉａｒｅｐｏｒｔ２０２０：２０ｙｅａｒｓｏｆｇｌｏｂａｌｐｒｏｇｒｅｓｓａｎｄｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ．Ｇｅｎｅｖａ：ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ；２０２０，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）。

【0004】

現在、全ての患者集団に有効なマラリアワクチンはない。マラリアの予防及び治療のための効果的な経口製剤は、当該技術分野において既知である。例えば、既知の治療／予防としては、ドキシサイクリン、メフロキン、クロロキン、プリマキン、キニジン、アーテスネート、及びアトバコンが挙げられる。しかしながら、マラリアの治療／予防は、一般的に、患者が錠剤を毎日服用することを必要とする。例えば、アトバコンと、塩酸プログアニル（Ｍａｌａｒｏｎｅ（登録商標）として販売されている）と、の併用による予防処置では、患者はマラリア地域内で毎日錠剤を服用する必要があり、処置はマラリア地域に入る２４～４８時間前から始まり、マラリア地域を出た後７日間継続する（Ｍａｌａｒｏｎｅ２５０ｍｇ／１００ｍｇフィルムコーティング錠、製品特性の要約）。

【0005】

これらの厳格な治療レジメンに対する患者のコンプライアンス／遵守性の低さは、しばしば治療／予防の失敗につながり、患者がマラリアに罹患するリスクの増加につながる。患者のコンプライアンスが悪い（例えば、用量を抜かす、または時間どおりに投薬されない）ことも、患者が、治療に至らない薬物濃度を得ることにつながる可能性がある。これにより、患者はマラリアに罹患するリスクに曝され、薬剤耐性マラリアが発症する可能性がある。従来の治療法も、流行地域での季節性マラリアへの対処について苦闘している。

【0006】

したがって、投薬の減少及び治療の遵守の改善を可能にする、マラリアの治療／予防のための改善された化合物を開発する必要がある。

【発明の概要】

【0007】

本発明の第１の態様では、式（Ｉ）に記載の化合物

【化1】

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５ヒドロキシアルキルまたはＣ_１～Ｃ_５ハロアルキルであり、
Ｒ^２は、水素またはハロゲンであり、
Ｘは、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２であり、
Ｚは、単結合、－Ｏ－、－Ｃ＝Ｃ－、－Ｃ＝Ｃ－ＣＨ_２－ＮＲ^３－ＣＨ_２－、または－（ＣＨ_２）_ｍ－であり、ｍは、１、２、または３であり、Ｒ^３は、水素またはＣ_１～５アルキルであり、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、または－ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^５は、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－（ＣＨ_２）_ｑ－ＯＨであり、ｑは、１、２、３、もしくは４であるか、またはＲ^５は、以下の基によって表され、

【化2】

式中、

【化3】

は、フェニル環への結合部位を示し、Ｗは、－Ｏ－、または－ＣＨ_２－ＮＲ^ｂ－Ｙ－ＣＨ_２－であり、Ｒ^ｂは、水素またはＣ_１～５アルキルであり、Ｙは、単結合であるか、またはＹは、以下の基によって表され、

【化4】

式中、

【化5】

は、アミンへの結合部位を示し、

【化6】

は、メチレン基への結合部位を示し、
Ｒ^６は、－ＣＦ_３または－ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^７は、ハロゲン、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、または－ＣＦ_３であり、ａは、０、１、２、または３である、化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0008】

本発明の第２の態様では、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、（ｉ）約５．２±０．１、８．６±０．１、１０．５±０．１、１２．５±０．１、１３．５±０．１、１５．６±０．１、１８．８±０．１、１９．７±０．１、２０．９±０．１、２１．９±０．１、及び２６．２±０．１度２θ、または（ｉｉ）約５．９±０．１、９．９±０．１、１１．８±０．１、１３．９±０．１、１４．２±０．１、１５．４±０．１、１９．９±０．１、２３．２±０．１、２３．７±０．１、２４．２±０．１、２８．６±０．１、２９．７±０．１、３５．８±０．１及び３５．９±０．１度２θのいずれかからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態が提供される。

【0009】

本発明の第３の態様では、療法に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。

【0010】

本発明の第４の態様では、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｂ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物が提供される。

【0011】

本発明の第５の態様では、寄生原虫感染症の治療及び／または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。

【0012】

本発明の第６の態様では、寄生原虫感染症の治療を必要とする患者におけるその治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を患者に投与することを含む、治療方法が提供される。

【0013】

本発明の第７の態様では、寄生原虫感染症の治療及び／または予防における使用のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。

【0014】

本発明の第８の態様では、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｂ）少なくとも１つの他の抗マラリア薬と、の組み合わせが提供される。

【0015】

本発明は、非限定的な添付の図面を参照して更に説明される。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンのＸ線粉末回折パターンを示す。この図にて特徴付けられる結晶形態は、本明細書では形態１と称される。

【図2】３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの別のＸ線粉末回折パターンを示す。この図にて特徴付けられる結晶形態は、本明細書では形態２と称される。

【図3】本発明による６つの異なる製剤の、薬物動態データを示す。

【図4】本発明による６つの異なる製剤の、薬物動態データを示す。

【図5】本発明による６つの異なる製剤の、薬物動態データを示す。

【図6】本発明による６つの異なる製剤の、薬物動態データを示す。

【図7】本発明による６つの異なる製剤の、薬物動態データを示す。

【図8】本発明による６つの異なる製剤の、薬物動態データを示す。

【発明を実施するための形態】

【0017】

発明の概要
上述のように、本発明の第１の態様では、式（Ｉ）に記載の化合物

【化7】

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５ヒドロキシアルキル、またはＣ_１～Ｃ_５ハロアルキルであり、
Ｒ^２は、水素またはハロゲンであり、
Ｘは、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２であり、
Ｚは、単結合、－Ｏ－、－Ｃ＝Ｃ－、－Ｃ＝Ｃ－ＣＨ_２－ＮＲ^３－ＣＨ_２－、または－（ＣＨ_２）_ｍ－であり、ｍは、１、２、または３であり、Ｒ^３は、水素またはＣ_１～５アルキルであり、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、または－ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^５は、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－（ＣＨ_２）_ｑ－ＯＨであり、ｑは、１、２、３、もしくは４であるか、またはＲ^５は、以下の基によって表され、

【化8】

式中、

【化9】

【化10】

式中、

【化11】

は、アミンへの結合部位を示し、

【化12】

は、メチレン基への結合部位を示し、
Ｒ^６は、－ＣＦ_３または－ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^７は、ハロゲン、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、または－ＣＦ_３であり、
ａは、０、１、２、または３である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体が提供される。

【0018】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉａ）によって定義され、

【化13】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、及びＺは、上記の式（Ｉ）で定義されるとおりであり、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、または－ＣＦ_３であり、
Ｒ^９は、水素、－ＣＦ_３、または－ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^１０は、水素、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル－ＯＨ、

【化14】

であり、
式中、

【化15】

は、フェニル環への結合部位を示し、
Ｒ^１１は、水素、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、または－ＣＦ_３であり、
Ｒ^１２は、水素、ハロゲン、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＦ_３、または－ＯＣＦ_３である。

【0019】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１はメチルである。他の実施形態では、Ｒ^２はクロロである。更に他の実施形態では、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はクロロである。

【0020】

いくつかの実施形態では、ＸはＳである。他の実施形態では、ＸはＳであり、Ｒ^１はメチルである。更に他の実施形態では、ＸはＳであり、Ｒ^２はクロロである。他の実施形態では、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はクロロであり、ＸはＳである。

【0021】

いくつかの実施形態では、Ｚは単結合であり、Ｚの単結合は、２つの環部分間の追加の原子ではなく、環を接続する１つの単結合として定義される。他の実施形態では、Ｚは単結合であり、Ｒ^１はメチルである。更に他の実施形態では、Ｚは単結合であり、Ｒ^２はクロロである。他の実施形態では、Ｚは単結合であり、ＸはＳである。いくつかの実施形態では、Ｚは単結合であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はクロロである。他の実施形態では、Ｚは単結合であり、Ｒ^１はメチルであり、ＸはＳである。更に他の実施形態では、Ｚは単結合であり、Ｒ^２はクロロであり、ＸはＳである。いくつかの実施形態では、Ｚは単結合であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はクロロであり、ＸはＳである。

【0022】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉａ）によって定義され、Ｒ^１はメチルである。他の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉａ）によって定義され、Ｒ^２はクロロである。更に他の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉａ）によって定義され、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はクロロである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉａ）によって定義され、Ｚは単結合であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はクロロであり、ＸはＳである。

【0023】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、

【化16】

【化17】

【化18】

【化19】

【化20】

【化21】

【化22】

【化23】

である。

【0024】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、

【化24】

である。

【0025】

いくつかの実施形態では、

【化25】

である化合物である。

【0026】

いくつかの実施形態では、

【化26】

である化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。

【0027】

本発明のいくつかの態様では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、約５．２±０．１、８．６±０．１、１０．５±０．１、１２．５±０．１、１３．５±０．１、１５．６±０．１、１８．８±０．１、１９．７±０．１、２０．９±０．１、２１．９±０．１、及び２６．２±０．１度２θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられて提供される。いくつかの実施形態では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、約５．２±０．１、８．６±０．１、１０．５±０．１、１２．５±０．１、１３．５±０．１、１５．６±０．１、１８．８±０．１、１９．７±０．１、２０．９±０．１、２１．９±０．１、及び２６．２±０．１度２θからなる群から選択される、少なくとも４つの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、約５．２±０．１、８．６±０．１、１０．５±０．１、１２．５±０．１、１３．５±０．１、１５．６±０．１、１８．８±０．１、１９．７±０．１、２０．９±０．１、２１．９±０．１、及び２６．２±０．１度２θからなる群から選択される、少なくとも５つの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、約５．２±０．１、８．６±０．１、１０．５±０．１、１２．５±０．１、１３．５±０．１、１５．６±０．１、１８．８±０．１、１９．７±０．１、２０．９±０．１、２１．９±０．１、及び２６．２±０．１度２θからなる群から選択される、少なくとも６つの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、約５．２±０．１、８．６±０．１、１０．５、１２．５±０．１、１３．５±０．１、１５．６±０．１、１８．８±０．１、１９．７±０．１、２０．９±０．１、２１．９±０．１、及び２６．２±０．１度２θからなる群から選択される、少なくとも７つの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、約５．２±０．１、８．６±０．１、１０．５±０．１、１２．５±０．１、１３．５±０．１、１５．６±０．１、１８．８±０．１、１９．７±０．１、２０．９±０．１、２１．９±０．１、及び２６．２±０．１度２θからなる群から選択される、少なくとも８つの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、約５．２±０．１、８．６±０．１、１０．５±０．１、１２．５±０．１、１３．５±０．１、１５．６±０．１、１８．８±０．１、１９．７±０．１、２０．９±０．１、２１．９±０．１、及び２６．２±０．１度２θからなる群から選択される、少なくとも９つの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、約５．２±０．１、８．６±０．１、１０．５±０．１、１２．５±０．１、１３．５±０．１、１５．６±０．１、１８．８±０．１、１９．７±０．１、２０．９±０．１、２１．９±０．１、及び２６．２±０．１度２θからなる群から選択される、少なくとも１０の回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。

【0028】

いくつかの実施形態では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、約５．２±０．１、８．６±０．１、１０．５±０．１、１２．５±０．１、１３．５±０．１、１５．６±０．１、１８．８±０．１、１９．７±０．１、２０．９±０．１、２１．９±０．１、及び２６．２±０．１度２θの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。

【0029】

いくつかの実施形態では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、約５．２±０．１、８．６±０．１、１０．５±０．１、１３．５±０．１、及び２１．９±０．１度２θの回折角を含む、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。

【0030】

いくつかの実施形態では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態は、実質的に、図１によるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。

【0031】

本発明の他の態様では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態は、ＣｕＫα放射を使用して測定した場合、約５．９±０．１、９．９±０．１、１１．８±０．１、１３．９±０．１、１４．２±０．１、１５．４±０．１、１９．９±０．１、２３．２±０．１、２３．７±０．１、２４．２±０．１、２８．６±０．１、２９．７±０．１、３５．８±０．１、及び３５．９±０．１度２θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられ提供される。いくつかの実施形態では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、約５．９±０．１、９．９±０．１、１１．８±０．１、１３．９±０．１、１４．２±０．１、１５．４±０．１、１９．９±０．１、２３．２±０．１、２３．７±０．１、２４．２±０．１、２８．６±０．１、２９．７±０．１、３５．８±０．１、及び３５．９±０．１度２θからなる群から選択される、少なくとも４つの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、約５．９±０．１、９．９±０．１、１１．８±０．１、１３．９±０．１、１４．２±０．１、１５．４±０．１、１９．９±０．１、２３．２±０．１、２３．７±０．１、２４．２±０．１、２８．６±０．１、２９．７±０．１、３５．８±０．１、及び３５．９±０．１度２θからなる群から選択される、少なくとも５つの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、約５．９±０．１、９．９±０．１、１１．８±０．１、１３．９±０．１、１４．２±０．１、１５．４±０．１、１９．９±０．１、２３．２±０．１、２３．７±０．１、２４．２±０．１、２８．６±０．１、２９．７±０．１、３５．８±０．１、及び３５．９±０．１度２θからなる群から選択される、少なくとも６つの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、約５．９±０．１、９．９±０．１、１１．８±０．１、１３．９±０．１、１４．２±０．１、１５．４±０．１、１９．９±０．１、２３．２±０．１、２３．７±０．１、２４．２±０．１、２８．６±０．１、２９．７±０．１、３５．８±０．１、及び３５．９±０．１度２θからなる群から選択される、少なくとも７つの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、約５．９±０．１、９．９±０．１、１１．８±０．１、１３．９±０．１、１４．２±０．１、１５．４±０．１、１９．９±０．１、２３．２±０．１、２３．７±０．１、２４．２±０．１、２８．６±０．１、２９．７±０．１、３５．８±０．１、及び３５．９±０．１度２θからなる群から選択される、少なくとも８つの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、約５．９±０．１、９．９±０．１、１１．８±０．１、１３．９±０．１、１４．２±０．１、１５．４±０．１、１９．９±０．１、２３．２±０．１、２３．７±０．１、２４．２±０．１、２８．６±０．１、２９．７±０．１、３５．８±０．１、及び３５．９±０．１度２θからなる群から選択される、少なくとも９つの回折角を含む、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、約５．９±０．１、９．９±０．１、１１．８±０．１、１３．９±０．１、１４．２±０．１、１５．４±０．１、１９．９±０．１、２３．２±０．１、２３．７±０．１、２４．２±０．１、２８．６±０．１、２９．７±０．１、３５．８±０．１、及び３５．９±０．１度２θからなる群から選択される、少なくとも１０の回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、約５．９±０．１、９．９±０．１、１１．８±０．１、１３．９±０．１、１４．２±０．１、１５．４±０．１、１９．９±０．１、２３．２±０．１、２３．７±０．１、２４．２±０．１、２８．６±０．１、２９．７±０．１、３５．８±０．１、及び３５．９±０．１度２θからなる群から選択される、少なくとも１１の回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、約５．９±０．１、９．９±０．１、１１．８±０．１、１３．９±０．１、１４．２±０．１、１５．４±０．１、１９．９±０．１、２３．２±０．１、２３．７±０．１、２４．２±０．１、２８．６±０．１、２９．７±０．１、３５．８±０．１、及び３５．９±０．１度２θからなる群から選択される、少なくとも１２の回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、約５．９±０．１、９．９±０．１、１１．８±０．１、１３．９±０．１、１４．２±０．１、１５．４±０．１、１９．９±０．１、２３．２±０．１、２３．７±０．１、２４．２±０．１、２８．６±０．１、２９．７±０．１、３５．８±０．１、及び３５．９±０．１度２θからなる群から選択される、少なくとも１３の回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。

【0032】

いくつかの実施形態では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、約５．９±０．１、９．９±０．１、１１．８±０．１、１３．９±０．１、１４．２±０．１、１５．４±０．１、１９．９±０．１、２３．２±０．１、２３．７±０．１、２４．２±０．１、２８．６±０．１、２９．７±０．１、３５．８±０．１及び３５．９±０．１度２θの回折角を含む、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。

【0033】

いくつかの実施形態では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、約５．９±０．１、９．９±０．１、１１．８±０．１、１３．９±０．１、及び１４．２±０．１度２θの回折角を含む、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。

【0034】

いくつかの実施形態では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態は、実質的に、図２によるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。

【0035】

他の実施形態では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態は、実質的に、重なり合った図１及び図２によるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる結晶形態のブレンドであり得る。

【0036】

定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、飽和、直鎖、または分枝鎖の炭化水素基を表す。「Ｃ_１～Ｃ_５アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子を含有するアルキル基を指す。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、３－ペンチル、及びｓｅｃ－イソペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0037】

「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のアルキル基を表す。

【0038】

「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換された上記のアルキル基を表す。

【0039】

「ハロゲン」という用語は、クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ基を表す。

【0040】

「本発明の化合物」という用語は、上記に定義される本発明の化合物のいずれか１つを意味する。具体的には、本明細書で使用される用語には、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体が含まれるが、これらに限定されず、式（Ｉａ）を含む、本明細書に記載の式のいずれか１つへの参照である。

【0041】

式（Ｉ）の化合物等の本発明の化合物は、異なる互変異性形態で存在し得ることを更に理解されたい。互変異性体は、互いに平衡状態にある化合物の異性体形態を指す。異性体形態の濃度は、化合物が存在する環境に依存する。例えば、本発明の化合物は、互いの互変異性体と称される、以下の異性体形態を示し得る：

【化27】

【0042】

全ての可能な互変異性体は、本発明の範囲内であることが企図される。いくつかの実施形態では、互変異性体の任意の組み合わせは、任意の所与の時点で組成物中に個別にまたは同時に存在し得る。したがって、本発明の一態様では、式（ＩＩ）に記載の化合物

【化28】

またはその薬学的に許容される塩であって、置換基の各々が、式（Ｉ）に定義されるものによって定義される、化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。

【0043】

本発明の別の態様では、（ＩＩａ）に記載の化合物

【化29】

またはその薬学的に許容される塩であって、式（Ｉａ）によって定義される置換基を有する、化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。

【0044】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下から選択される。

【化30】

【化31】

【化32】

【化33】

【化34】

【化35】

【0045】

いくつかの実施形態では、化合物または組成物は、

【化36】

またはその薬学的に許容される塩を含む、ブレンドまたは互換異性体の平衡である。

【0046】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体への言及は、遊離塩基として、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体としての式（Ｉ）の化合物を含むことが更に理解されるであろう。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物を対象とする。他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を対象とする。

【0047】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）の塩であり、

【化37】

式中、Ｍは、薬学的に許容される対イオン、例えば、１族アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アンモニウム、またはＨＴｒｉｓ（１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－アンモニウム）である。いくつかの実施形態では、Ｍはナトリウムである。

【0048】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩａ）の塩であり、

【化38】

Ｍは、上記に定義されるとおりである。

【0049】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の薬学的に許容される塩は、

【化39】

【化40】

【化41】

【化42】

【化43】

【化44】

から選択される。

【0050】

「薬学的に許容される」という用語は、過度の毒性、刺激、または他の副作用／合併症なしにヒトまたは動物の組織との接触の使用に好適な化合物（塩を含む）、材料、組成物、及び剤形を指す。

【0051】

薬学的に許容される塩としては、Ｂｅｒｇｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１－１９、またはＰＨＳｔａｈｌａｎｄＣＧＷｅｒｍｕｔｈ，ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ＳｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄＵｓｅ，ＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｍａｒｃｈ２０１１に記述されるものが含まれるが、それらに限定されない。

【0052】

化合物の官能基が許容する場合、酸または塩基付加塩を含む、式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容される塩を形成することができる。酸付加塩は、任意選択的に、有機溶媒等の好適な溶媒中で適切な酸と反応することによって形成されてもよく、結晶化及び濾過によって単離することができる塩を与える。塩基付加塩は、任意選択的に、有機溶媒等の好適な溶媒中で適切な塩基と反応することによって形成されてもよく、結晶化及び濾過によって単離することができる塩を与える。

【0053】

代表的な薬学的に許容される酸付加塩としては、４－アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カムシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５－ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ））、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）（ラウリル硫酸）、エタン－１，２－ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチシン酸塩（２，５－ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’－ジ（デヒドロアビエチル）－エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩（ｎａｐａｄｉｓｙｌａｔｅ））、ナフタレン－２－スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ－アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ－アミノサリチル酸塩、パモ酸塩（エンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビツール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８－クロロテオフィリン酸塩）、チオシアン酸塩、トリエチオジド酸塩、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、及び吉草酸塩が含まれるが、それらに限定されない。

【0054】

代表的な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ－ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン）、ビス－（２－ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１－ｐクロロベンジル－２－ピロリルジン－１’－イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ－ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リジン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニン、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｆ－ブチルアミン、及び亜鉛が含まれるが、それらに限定されない。

【0055】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩またはトリフルオロ酢酸塩である。

【0056】

本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の塩の全ての可能な化学量論的及び非化学量論的形態を含む。本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、そのような量を受けていない対応するヒト対象と比較して、疾患、障害、または副作用の治療、治癒、予防、もしくは緩和の改善、または疾患、もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。

【0057】

適切な「治療有効量」は、例えば、ヒト対象の年齢及び体重、治療を必要とする正確な状態及びその重症度、製剤の性質、ならびに投与経路を含む多くの因子に依存し、最終的には、担当医師の裁量に任される。

【0058】

式（Ｉ）に記載の化合物は、１つ以上の非対称中心（キラル中心とも称される）を含有し得、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または他の立体異性体形態、またはそれらの混合物として存在し得る。キラル炭素原子等のキラル中心も、アルキル基等の置換基に存在し得る。式（Ｉ）に存在するキラル中心の立体化学、または本明細書に示される任意の化学構造が特定されない場合、構造は、任意の立体異性体及びそれらの全ての混合物を包含することが意図される。したがって、１つ以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）に記載の化合物は、ラセミ混合物及びラセミ体を含むラセミ修飾として、鏡像異性体濃縮混合物として、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用することができる。

【0059】

結晶形態である本発明の化合物またはその塩の溶媒和物について、当業者は、薬学的に許容される溶媒和物が形成され得、溶媒分子は、結晶化中に結晶格子に組み込まれることを理解するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、及び酢酸エチル等の非水溶媒を含んでもよく、またはそれらは、結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。水が結晶格子に組み込まれる溶媒である溶媒和物は、典型的には「水和物」と称される。水和物としては、化学量論的水和物、ならびに可変量の水を含有する組成物が挙げられる。本発明は、そのような全ての溶媒和物を含む。

【0060】

本発明はまた、本明細書に記載の式（Ｉ）及び（ｌａ）の化合物もしくは任意の他の対応する式の種々の重水素化形態のそれぞれ、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を含む。炭素原子に結合した各利用可能な水素原子は、独立して、重水素原子と置き換えられ得る。当業者は、それぞれ式（Ｉ）、（Ｉａ）の化合物、または本発明のその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体の重水素化形態を合成する方法を知るであろう。例えば、アルキル基等の重水素化材料は、従来技術によって調製され得る（例えば、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｌから入手可能なメチル－ｃ／３－アミン、カタログ番号４８９，６８９－２を参照されたい）。

【0061】

本発明はまた、１つ以上の原子が自然界において最も一般的に見出される原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実を除いて、それぞれ式（Ｉ）もしくは（ｌａ）または本明細書に定義される任意の他の対応する式に列挙されるものと同一である、同位体標識された化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１８Ｆ、^１２３ｌ、または^１２５ｌ等の水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体が挙げられる。

【0062】

前述の同位体及び／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識された化合物、例えは、^３Ｈまたは^１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物及び／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、^３Ｈ）及び炭素－１４（すなわち、^１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性のために特に好ましい。^１１Ｃ及び^１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において特に有用である。

【0063】

本発明の化合物は、薬学的組成物で使用することが意図されているため、それらがそれぞれ実質的に純粋な形態で提供され、例えば、少なくとも６０％純粋であり、いくつかの態様では、少なくとも７５％純粋であり、いくつかの態様では、少なくとも８５％純粋であり、他の態様では、少なくとも９０％または９５％純粋であり、具体的には、少なくとも９８％純粋であることが容易に理解されよう（％は重量ベースの重量である）。化合物の不純な調製物は、薬学的組成物に使用される、より純粋な形態を調製するために使用されてもよい。

【0064】

本明細書で使用される場合、「任意選択的に」という用語は、続いて記載される事象（複数可）が生じても生じなくてもよく、生じる事象（複数可）及び生じない事象（複数可）の両方を含むことを意味する。例えば、「置換された」、すなわち「任意選択的に置換された」という用語に関連して使用される場合、それは、続いて記載される置換基が存在してもよく、または存在しなくてもよいことを意味する。

【0065】

使用方法
いくつかの態様では、本発明は、療法に使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体に関する。理論に拘束されることを望まないが、本発明の化合物は、ミトコンドリアｂｃ_１複合体の選択的かつ特異的な阻害剤である。

【0066】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体は、マラリア寄生虫であるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｅｉｍｅｒｉａ種、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｔｉｓｃａｒｉｎｉｉ種、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｃｒｕｚｉ種、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｂｒｕｃｅｉ種、またはＬｅｉｓｈｍａｎｉａｄｏｎｏｖａｎｉ種による寄生原虫感染症、等の特定の寄生虫感染症の治療及び／または予防に有用であり得る。

【0067】

特に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍによる感染症の治療及び／または予防に有用であり得る。したがって、本発明は、そのような感染症の治療及び／または予防の方法を対象とする。あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体は、ヒトマラリアを引き起こすＰｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍ以外のＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ種による感染症の治療及び／または予防に有用であり得る。例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体は、ＰｌａｓｍｏｄｉｕｍＶｉｖａｘによる感染症、すなわち、ＰｌａｓｍｏｄｉｕｍＶｉｖａｘによる感染症によって引き起こされるマラリアの治療に有用であり得る。

【0068】

いくつかの実施形態では、本発明は、原虫感染症の治療及び／または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体に関する。他の実施形態では、本発明は、原虫感染症の治療及び／または予防に使用するための３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体に関する。いくつかの実施形態では、上述の原虫感染症は、マラリアまたはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍによる感染症である。いくつかの実施形態では、本発明は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍによる感染症に起因するマラリアの治療及び／または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍによる感染症に起因するマラリアの治療及び／または予防に使用するための、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体に関する。

【0069】

本発明の他の態様では、寄生原虫感染症の治療及び／または予防のための方法であって、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を、それを必要とするヒトに投与することを含む、方法が提供される。本発明のなお更なる態様では、薬学的有効量の３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を、それを必要とするヒトに投与することを含む、寄生原虫感染症の治療及び／または予防のための方法が提供される。いくつかの実施形態では、上述の原虫感染症は、マラリアまたはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍによる感染症である。

【0070】

本発明の更に他の態様では、原虫感染症の治療及び／または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体の使用が提供される。本発明のなおも他の態様では、原虫感染症の治療及び／または予防のための薬剤の製造における、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体の使用が提供される。いくつかの実施形態では、上述の原虫感染症は、マラリアまたはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍによる感染症である。したがって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を、マラリアの治療及び／または予防に使用してもよい。したがって、本発明はまた、マラリアの治療及び／または予防のための方法であって、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を、それを必要とするヒトに投与することを含む、方法に関する。更に、本発明は、マラリアの治療及び／または予防のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体の使用に関する。また、本発明は、マラリアの治療及び／または予防のための薬剤の製造における、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体の使用に関する。

【0071】

本明細書における治療への言及が、マラリア等の確立された状態の治療を指すことが、当業者によって理解されるであろう。しかしながら、本発明の化合物は、マラリアの予防など、かかる疾患の予防にも有用であり得る。したがって、いくつかの実施形態では、マラリア等の疾患の治療または予防が提供される。別の実施形態では、マラリア等の疾患の治療が提供される。更なる実施形態において、マラリア等の疾患の予防が提供される。

【0072】

いくつかの実施形態では、マラリアは、多剤耐性マラリアである。したがって、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体は、感受性及び／または多剤耐性マラリアの治療及び／または予防に有用であり得る。他の実施形態では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体は、感受性及び／または多剤耐性マラリアの治療及び／または予防に有用であり得る。

【0073】

薬学的組成物
式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び互変異性体は、必ずしもそうではないが、通常、患者への投与前に薬学的組成物に製剤化される。したがって、別の態様では、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体と、（ｂ）薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含む薬学的製剤が提供される。

【0074】

好適な薬学的に許容される賦形剤としては、以下の種類の賦形剤が挙げられる：結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味剤、香料剤、香料マスキング剤、着色剤、凝固防止剤、湿潤剤、キレート剤、可塑剤、粘度増加剤、酸化防止剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、及び緩衝剤。当業者は、特定の薬学的に許容される賦形剤が、２つ以上の機能を果たし得、製剤中に存在する賦形剤の量及び製剤中に存在する他の成分に応じて、代替的な機能を果たし得ることを理解するであろう。担体賦形剤は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。当業者は、本発明で使用するために適切な量の好適な薬学的に許容される賦形剤を選択することを可能にする当業者の知識及び技能を有する。加えて、薬学的に許容される賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容される賦形剤を選択するのに有用であり得る、当業者に利用可能な多くのリソースがある。例としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ）、ＴｈｅＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｄｄｉｔｉｖｅｓ（ＧｏｗｅｒＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＬｉｍｉｔｅｄ）、及びＴｈｅＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ）が挙げられる。

【0075】

本発明の薬学的組成物は、当業者に既知の技術及び方法を使用して調製される。当技術分野で一般的に使用される方法のいくつかは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ）に記載されている。

【0076】

いくつかの態様では、本発明は、安全かつ有効量の本発明の化合物及び担体を含む、液体、錠剤、ロゼンジまたはカプセル等の固体または液体経口剤形を対象とする。担体は、希釈剤または充填剤の形態であってもよい。好適な希釈剤及び充填剤は、一般に、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及び事前糊化デンプン）、セルロース及びその誘導体（例えば、微結晶セルロース）、硫酸カルシウム、及びリン酸水素カルシウムを含む。液体剤形は、一般に、化合物の懸濁液または溶液、または液体担体中の薬学的に許容される塩もしくは互変異性体、例えば、エタノール、オリーブ油、グリセリン、グルコース（シロップ）または水（例えば、香料、懸濁剤、または着色剤が添加された）からなる。組成物が錠剤またはロゼンジの形態である場合、固体製剤を調製するために日常的に使用される任意の薬学的担体が使用され得る。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、テラアルバ（ｔｅｒｒａａｌｂａ）、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトース及びスクロースが挙げられる。組成物がカプセルの形態である場合、例えば、前述の担体または半固体、例えば、カプリン酸のモノ、ジグリセリド、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ及びＬａｂｒａｓｏｌ、または硬カプセルシェル、例えば、ゼラチンを使用した任意の日常的なカプセル化は、好適である。組成物が軟カプセルシェル、例えばゼラチンの形態である場合、分散液または懸濁液を調製するために日常的に使用される任意の薬学的担体、例えば、水性ゴムまたは油が考慮され得、軟カプセルシェルに組み込まれ得る。

【0077】

薬学的組成物は、任意の適切な経路により、例えば、経口（頬または舌下を含む）、吸入、鼻腔内、局所（頬、舌下または経皮を含む）、非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路により投与され得る。特に、薬学的組成物は、経口投与経路を介して投与される。薬学的組成物は、単位用量当たり所定量の活性成分を含有する単位用量形態で提示されてもよい。好ましい単位用量組成物は、有効成分の１日用量もしくはサブ用量、またはその適切な画分を含有するものである。したがって、そのような単位用量は、１日に２回以上投与され得る。好ましい単位用量組成物は、本明細書に記載されるように、活性成分の１日用量またはサブ用量（１日２回以上投与のために）、またはその適切な画分を含有するものである。

【0078】

経口固体剤形は、結合剤の形態の賦形剤を更に含み得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及び事前糊化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロース及びその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。経口固体剤形は、崩壊剤の形態の賦形剤を更に含んでもよい。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体剤形は、潤滑剤の形態の賦形剤を更に含んでもよい。好適な潤滑剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びタルクが挙げられる。

【0079】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体は、筋肉内または皮下のいずれかにおける注射による投与のために調製される。一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を含む注射用組成物に関する。標準的な製剤及び製造技術を使用して、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を含有する、好適な安定した無菌の注射用ビヒクルを製造することができる。注射可能な薬学的組成物は、長時間作用型注射用組成物であり、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体の制御放出を提供する。

【0080】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体は、化合物、または薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、ＰＥＧ４００、及び／またはマンニトールを含む組成物と共に、注射による投与のために調製される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体は、Ｔｗｅｅｎ２０、ＰＥＧ４００、及びマンニトールと共に製剤化され、長時間作用型注射用組成物として好適である。組成物は、緩衝されていても、されていなくてもよい。

【0081】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体は、注射による投与のために調製され、組成物は、化合物または薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤または担体、例えば、ポロキサマーＰ３３８及びＰＥＧ３００を含む。組成物は、緩衝されていても、されていなくてもよい。

【0082】

いくつかの実施形態では、本発明は、結晶形態で、１０～１０００ｍｇ／ｍＬ、１０～５００ｍｇ／ｍＬ、１００～５００ｍｇ／ｍＬ、１００～４００ｍｇ／ｍＬ、２００～７００ｍｇ／ｍＬ、２００～５００ｍｇ／ｍＬ、２００～４００ｍｇ／ｍＬ、３００～９００ｍｇ／ｍＬ、３００～７００ｍｇ／ｍＬ、３００～５００ｍｇ／ｍＬ、または２００～３５０ｍｇ／ｍＬの濃度で、及びいくつかの実施形態では、約１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、３５０ｍｇ／ｍＬ、４００ｍｇ／ｍＬ、４５０ｍｇ／ｍＬ、または５００ｍｇ／ｍＬの濃度で、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を含む水性注射用懸濁液を含む薬学的組成物を提供する。結晶は、（ａ）ミクロン粒径の分布（Ｄ１０：約１μｍ、Ｄ５０：約３μｍ、Ｄ９０：約５μｍ）または（ｂ）サブミクロン粒径分布（Ｄ１０：約０．１μｍ、Ｄ５０：約０．２μｍ、Ｄ９０：約０．５μｍ）を有し得る。本明細書で使用される場合、「Ｄ１０：約１μｍ」は、粒子の１０％が約１μｍ以下であることを意味するように定義され、「Ｄ５０：約３μｍ」は、粒子の５０％が約３μｍ以下であることを意味するように定義される等である。いくつかの場合では、薬学的組成物は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、以下のうちの１つ以上を含む：
－Ｔｗｅｅｎ２０（１．５～４．５％ｗ／ｗ）またはポロキサマー３３８（３～４．５％ｗ／ｗ）、水性ビヒクル中でミクロンまたはサブミクロンの薬物粒子を分散及び安定化させるための湿潤剤として使用されてもよい
－ＰＥＧ３３５０（１．５～４．５％ｗ／ｗ）またはカルボキシメチルセルロースナトリウム（０．３３～０．９９％ｗ／ｗ）、水性ビヒクル中のミクロンまたはサブミクロンの薬物粒子を安定化するための安定化剤として使用されてもよい
－マンニトール（２～３．５％ｗ／ｗ）、懸濁液を生理学的流体で等張にさせるための張力調整剤として使用することができる
－緩衝剤、標的ｐＨが６．５～７．５（リン酸緩衝液含有物を介して）または標的ｐＨが４～５．５（酢酸緩衝液含有物を介して）のいずれかの、維持するのに十分なレベルの量で製剤中に使用されてもよい。

【0083】

いくつかの場合では、注射可能な懸濁液は、湿熱滅菌（オートクレーブ）または電離線（ガンマ線照射）方法のいずれかを使用して最終的に滅菌される。上述のように、ミクロン粒度分布を含む注射可能な水性懸濁液は、均質化技術（微粉化されたＡＰＩを入力として使用する）または湿式ビーズ粉砕技術（上述のミクロン仕様に粉砕されたＡＰＩを入力）のいずれかを介して製造されてもよい。いくつかの実施形態では、結晶形性の式（Ｉ）化合物または、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの粒径は、約１μｍ～約１００μｍ、約１μｍ～約５０μｍ、約１μｍ～約２５μｍ、約１μｍ～約１０μｍ、約１μｍ～約９μｍ、約１μｍ～約８μｍ、約１μｍ～約７μｍ、約１μｍ～約６μｍ、約１μｍ～約５μｍ、約１μｍ～約４μｍ、約１μｍ～約３μｍ、約１μｍ～約２μｍ、約２μｍ～約８μｍ、約２μｍ～約６μｍ、約２μｍ～約４μｍ、約３μｍ～約９μｍ、約３μｍ～約７μｍ、約３μｍ～約５μｍ、約４μｍ～約１０μｍ、約４μｍ～約８μｍ、約４μｍ～約６μｍ、約４μｍ～約５μｍ、約５μｍ～約１０μｍ、約５μｍ～約８μｍ、約５μｍ～約６μｍ、またはこれらの任意の組み合わせであり得る。

【0084】

上述のように、サブミクロンの粒径分布を含む注射可能な水性懸濁液は、湿式ビーズ粉砕技術（上述のサブミクロン仕様に粉砕されたＡＰＩを入力）を介して製造されてもよい。いくつかの実施形態では、結晶性の式（Ｉ）化合物、または３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの粒径は、約０．１μｍ～約０．００１μｍ、約０．１μｍ～約０．０１μｍ、約０．１μｍ～約１μｍ、約０．１μｍ～約０．９μｍ、約０．１μｍ～約０．８μｍ、約０．１μｍ～約０．７μｍ、約０．１μｍ～約０．６μｍ、約０．１μｍ～約０．５μｍ、約０．１μｍ～約０．４μｍ、約０．１μｍ～約０．３μｍ、約０．１μｍ～約０．２μｍ、約０．２μｍ～約０．８μｍ、約０．２μｍ～約０．６μｍ、約０．２μｍ～約０．４μｍ、約０．３μｍ～約０．９μｍ、約０．３μｍ～約０．７μｍ、約０．３μｍ～約０．５μｍ、約０．４μｍ～約１μｍ、約０．４μｍ～約０．８μｍ、約０．４μｍ～約０．６μｍ、約０．４μｍ～約０．５μｍ、約０．５μｍ～約１μｍ、約０．５μｍ～約０．８μｍ、約０．５μｍ～約０．６μｍ、またはこれらの任意の組み合わせであり得る。

【0085】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体が、マラリア、またはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍの治療及び／または予防に使用される場合、それは、単独で、または少なくとも１つの他の治療薬、例えば、少なくとも１つの他の抗寄生虫薬、例えば、抗マラリア薬と組み合わせて使用されてもよい。

【0086】

一実施形態では、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体と、（ｂ）少なくとも１つの他の治療薬と、の組み合わせが提供される。

【0087】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、フォスフルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、及びイサブコナゾール、グリセオフルビンまたはテルビナフィン等の抗真菌剤である。

【0088】

いくつかの実施形態では、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体と、（ｂ）少なくとも１つの他の抗マラリア薬と、の組み合わせに関する。他の実施形態では、本発明は、（ａ）３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体と、（ｂ）少なくとも１つの他の抗マラリア薬と、の組み合わせに関する。

【0089】

一実施形態では、組み合わせは、１つまたは２つまたは３つの追加の抗マラリア薬を含む。誤解を避けるために、少なくとも１つの他の抗マラリア薬は、式（Ｉ）の化合物ではない。

【0090】

少なくとも１つの他の抗マラリア薬は、開発中の薬剤であり、マラリアの治療及び／または予防のために推奨されるものとして承認されている。

【0091】

少なくとも１つの他の抗マラリア薬剤は、クロロキン、メフロキン、プリマキン、ピリメタミン、キニン、アルテミシニン、ハロファントリン、ドキシサイクリン、アモジアキン、アトバコン、タフェノキン、ダプソン、プログアニル、スルファドキシン、シクログアニル、ファンシダール、ピペラキン、ルメファントリン、アーテスネート、ジヒドロアルテミシニン、アルテメテル、ホスミドマイシン、及びアジスロマイシンからなる群から選択されてもよい。

【0092】

少なくとも１つの他の抗マラリア薬は、タフェノキンであってもよい。

【0093】

一実施形態では、追加の抗マラリア薬は、アトバコン及びプログアニルである。少なくとも１つの他の抗マラリア薬はまた、フェロキン、ＫＡＦ１５６、シパルガミン、ＤＳＭ２６５、アルテミゾン、アルテミシニン、アルテフェノメル、ＭＭＶ０４８、ＳＪ７３３、Ｐ２１８、ＭＭＶ２５３、ＰＡ９２、ＤＤＤ４９８、ＡＮ１３７６２、ＤＳＭ４２１、ＵＣＴ９４７、ＡＣＴ４５１８４０、６－クロロ－７－メトキシ－２－メチル－３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝キノリン－４（１Ｈ）－オン、６－クロロ－７－メトキシ－２－メチル－３－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン－４（１Ｈ）－オン、その薬学的塩、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、追加の抗マラリア薬は、６－クロロ－７－メトキシ－２－メチル－３－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝キノリン－４（１Ｈ）－オン、６－クロロ－７－メトキシ－２－メチル－３－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン－４（１Ｈ）－オン、その薬学的塩、またはそれらの組み合わせである。

【0094】

少なくとも１つの他の抗マラリア薬は、ＯＺ６０９、ＯＺ２７７、及びＳＡＲ９７２７６からなる群から選択されてもよい。

【0095】

Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染症の治療及び／または予防において、少なくとも１つ、２つ、または３つの追加の抗マラリア薬は、以下のように選択され、少なくとも１つの抗マラリア薬は、アルテミシニンベースの薬剤である：
・アルテメテル＋ルメファントリン
・アーテスネート＋アモジアキン
・アーテスネート＋メフロキン
・ジヒドロアルテミシニン＋ピペラキン
・アーテスネート＋スルファドキシン－ピリメタミン（ＳＰ）

【0096】

上記の併用療法は、アルテミシニンベースの併用療法（ＡＣＴ）として知られている。ＡＣＴの選択は、通常、ローカルなＰｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍマラリア株に対する治療有効性試験の結果に基づく。

【0097】

ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｖｉｖａｘ感染症の治療及び／または予防において、上記のように、ＡＣＴが使用されてもよい。あるいは、少なくとも１つの他の抗マラリア薬は、クロロキンであってもよく、特にクロロキン耐性ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｖｉｖａｘがない地域であってもよい。耐性ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｖｉｖａｘが同定された地域では、上記のように、感染症をＡＣＴで治療してもよい。

【0098】

組み合わせは、薬学的組成物または製剤の形態で使用するために都合よく提示され得る。したがって、本明細書では、（ａ）本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を、（ｂ）少なくとも１つの他の抗マラリア薬、及び（ｃ）本明細書に記載の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む薬学的組成物も企図される。

【0099】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体、及び少なくとも１つの他の治療薬は、一緒にまたは別々に投与されてもよく、別々に投与される場合、これは、任意の順序で（同じまたは異なる投与経路によって）別々にまたは連続して生じてもよい。

【0100】

長時間作用型注射用製剤
本発明のいくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体は、長時間作用型注射用製剤として製剤化される。本発明の他の態様では、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体は、長時間作用型注射用製剤として製剤化される。これらは、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、または皮下（ＳＣ）に投与され得る。

【0101】

いくつかの実施形態では、長時間作用型注射用製剤は、１００ｍｇ～１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンを含み、最大１ヶ月間、最大２ヶ月間、最大３ヶ月間、最大４ヶ月間、最大５ヶ月間、または最大６ヶ月間、マラリアに対する予防処置を提供する。他の実施形態では、長時間作用型注射用製剤は、１００ｍｇ～１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンを含み、最大３ヶ月間のマラリアに対する予防処置を提供する。いくつかの実施形態では、長時間作用型注射用製剤は、３５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンを含み、最大１ヶ月間、最大２ヶ月間、最大３ヶ月間、または最大４ヶ月間、最大５ヶ月間、または最大６ヶ月間、マラリアに対する予防処置を提供する。

【0102】

いくつかの実施形態では、長時間作用型注射用製剤は、
３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
３－クロロ－７－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチル［１］ベンゾチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－オレイン酸ナトリウム、
３－クロロ－７－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
３－クロロ－２－メチル－７－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
７－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－３－クロロ－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
３－クロロ－７－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
３－クロロ－２－メチル－７－（４－（（メチル（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン、または
３－クロロ－２－メチル－７－（４－（（メチル（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン２，２，２－トリフルオロアセテート、
である化合物及びその薬学的に許容される塩を含む。

【0103】

いくつかの実施形態では、長時間作用型注射用製剤は、１００ｍｇ～１０００ｍｇ（いくつかの態様では３５０ｍｇ）の、
３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
３－クロロ－７－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチル［１］ベンゾチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－オレイン酸ナトリウム、
３－クロロ－７－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
３－クロロ－２－メチル－７－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
７－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－３－クロロ－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
３－クロロ－７－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
３－クロロ－２－メチル－７－（４－（（メチル（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン、または
３－クロロ－２－メチル－７－（４－（（メチル（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン２，２，２－トリフルオロアセテート、
である化合物、及び薬学的に許容される塩を含む。

【0104】

いくつかの実施形態では、長時間作用型注射用組成物は、３５０ｍｇの３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンを含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型注射用組成物は、３５０ｍｇの３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンを含み、マラリアに対する予防処置を最大２ヶ月間または最大３ヶ月間提供することができる。

【0105】

いくつかの実施形態では、長時間作用型注射用組成物は、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンを含み、マラリアに対する予防処置を、最大１ヶ月間、最大２ヶ月間、最大３ヶ月間、最大４ヶ月間、最大５ヶ月間、または最大６ヶ月間提供することができる。

【0106】

いくつかの実施形態では、長時間作用型注射用組成物が最大１、２、３、４、５、または６ヶ月間マラリアに対する予防処置を提供する能力は、結晶性の式（Ｉ）または結晶性の３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの濃度及び／またはミクロンもしくはサブミクロンの粒径分布に依存する。均質化技術（微粉化されたＡＰＩを入力として使用する）または湿式ビーズフライス技術（上述のミクロン仕様に粉砕されたＡＰＩを入力）のいずれかを使用して粒径を慎重に設計することにより、長時間作用型注射用組成物を、マラリア時間に対する、所望の１、２、３、４、５、または６ヶ月の予防処置のために製剤と組み合わせて設計することができる。様々な例示的な粒径分布を列挙し、上記に提供する。

【0107】

投与量
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体、及び更なる治療活性剤（複数可）の量、ならびに投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果を達成するために選択され、医療従事者の判断によることができる。

【0108】

投与される典型的な量は、１００ｍｇ～１０００ｍｇ、いくつかの態様では、３５０ｍｇであり、２ヶ月間（いくつかの態様では最大３ヶ月間）マラリアに対する予防処置を提供する。

【0109】

式（Ｉ）の化合物の典型的な１日用量は、体重１ｋｇ当たり１００ｐｇ～１００ｍｇ、より典型的には体重１ｋｇ当たり５ｎｇ～２５ｍｇ、より通常は、体重１ｋｇ当たり１０ｎｇ～１５ｍｇ（例えば、１０ｎｇ～１０ｍｇ、及びより典型的にはｋｇ当たり１ｍｇ～２０ｍｇ、例えば、ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇ）の範囲であり得るが、必要に応じてより高い用量またはより低い用量が投与され得る。式（Ｉ）の化合物は、毎日、または反復ベースで、２、もしくは３、もしくは４、もしくは５、もしくは６、もしくは７、もしくは１０、もしくは１４、もしくは２１、もしくは２８日毎に、またはいくつかの態様では１、２、もしくは３ヶ月毎に１回、いくつかの態様では、例えば、３ヶ月の期間（すなわち、９０日）に１回投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、９０日間に１回投与される。いくつかの実施形態では、１００ｍｇ～１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物が単回投与で投与される。いくつかの態様では、３５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物が単回投与で投与される。いくつかの態様では、１００ｍｇ～１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物が投与され、マラリアに対する予防処置を１ヶ月間（いくつかの態様では最大３ヶ月間）提供するであろう。いくつかの態様では、１００ｍｇ～１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物が投与され、マラリアに対する予防処置を２ヶ月間（いくつかの態様では最大３ヶ月間）提供するであろう。いくつかの態様では、１００ｍｇ～１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物が投与され、マラリアに対する予防処置を３ヶ月間提供するであろう。一態様では、３５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物が投与され、マラリアに対する予防処置を２ヶ月間（いくつかの態様では最大３ヶ月間）提供する。

【0110】

投与量は、患者の体表面積に対して投与される薬物の量（ｍｇ／ｍ^２）としても表され得る。式（Ｉ）の化合物の典型的な１日用量は、３７００ｐｇ／ｍ^２～３７００ｍｇ／ｍ^２、より典型的には１８５ｎｇ／ｍ^２～９２５ｍｇ／ｍ^２、より通常は３７０ｎｇ／ｍ^２～５５５ｍｇ／ｍ^２（例えば、３７０ｎｇ／ｍ^２～３７０ｍｇ／ｍ^２、より典型的には３７ｍｇ／ｍ^２～７４０ｍｇ／ｍ^２、例えば、３７ｍｇ／ｍ^２～３７０ｍｇ／ｍ^２）の範囲であり得るが、必要に応じてより高い用量またはより低い用量が投与され得る。式（Ｉ）の化合物は、毎日、または反復ベースで、２、もしくは３、もしくは４、もしくは５、もしくは６、もしくは７、もしくは１０、もしくは１４、もしくは２１、もしくは２８日毎に、またはいくつかの態様では１、２、もしくは３ヶ月毎に１回、他の態様では、例えば、３ヶ月の期間に１回投与され得る。

【0111】

本発明の化合物は、一連の用量、例えば、０．１～５０００ｍｇ、または１～１５００ｍｇ、２～８００ｍｇ、または５～５００ｍｇ、例えば、２～２００ｍｇまたは１０～１０００ｍｇ、特定の例では、１０、２０、５０、８０、及び３５０ｍｇを含む用量で経口投与されてもよい。

【0112】

１つの特定の投薬スケジュールでは、患者は、式（Ｉ）の化合物の注射を１回与えられ、治療は、最大１ヶ月、いくつかの態様では最大２ヶ月、または他の態様では最大３ヶ月のマラリアに対する予防処置を提供するであろう。

【0113】

しかしながら、最終的に、投与される化合物の量、及び使用される組成物の種類は、治療される疾患または生理学的状態の性質に適合され、医師の裁量に委ねられる。

【0114】

この文脈における有効用量の決定は、典型的には、動物モデル研究にとそれに続くヒトの臨床試験に基づいており、ヒトにおける目的とする疾患の症状または状態の発生または重症度を有意に低減する投与プロトコルによって導かれる。この点において好適なモデルとしては、例えば、マウス、ラット、鳥類、ブタ、ネコ、非ヒト霊長類、及び当該技術分野において既知の他の許容される動物モデル対象が挙げられる。あるいは、有効用量は、インビトロモデル（例えば、寄生虫の増殖速度に対する様々な薬物の効果をモニターする全細胞アッセイ）を使用して決定することができる。そのようなモデルを使用して、化合物の治療上有効な量（例えば、所望の免疫応答を誘発するか、または目的とする疾患の１つ以上の症状を軽減するのに有効な量）を投与するための適切な濃度及び用量を決定するためには、通常の計算及び調整のみが必要である。

【0115】

上記の使用の全てにおいて、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体の投与される形態は、化合物が低い溶解度及び非常に低い固有のクリアランスを有し、したがって、マラリアに対する長期にわたる化学的保護を提供する。

【0116】

一般的な合成ルート
本発明の化合物は、化学分野で従来知られている方法を含む、様々な方法で作製され得る。別段の指示がない限り、事前に定義された任意の変数は、事前に定義された意味を有し続ける。例示的な一般的な合成方法は、以下のスキームに記載されており、本発明の化合物を調製するために容易に適合させることができる。実験手順に従って調製された特定の化合物は、実施例セクションに開示される。

【0117】

上記の式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ）の臭素化された中間化合物から調製され、

【化45】

式中、Ｒ^１及びＲ^２は、上記の式（Ｉ）で定義されるとおりである。式（Ａ）の中間化合物は、図示の目的のために、Ｒ^１をメチルとして、Ｒ^２をクロロとして含有する化合物について示されるスキーム１を使用することによって調製され得る。しかしながら、当業者は、式（Ａ）の化合物を調製するためにスキームを容易に修正することができるであろう。

【0118】

【化46】

【0119】

芳香族フッ素の求核置換、及び塩基誘導性閉環を、ＤＭＦ中のチオグリコール酸及びＫ_２ＣＯ_３の存在下で実施し、６－ブロモ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート１を得た。１：１のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏの混合物中で、水酸化カリウムでエチルエステル１を鹸化し、ベンゾチオフェンカルボン酸２を容易に得た。更に、ｔ－ＢｕＯＨ中でのＤＰＰＡのクルチウス転位により、Ｎ－Ｂｏｃアニリン誘導体３を生じた。０℃のＭｅＯＨ中での塩化アセチルを使用したＢｏｃ切断により、ベンゾチオフェンアミン塩酸塩４を得た。先に調製した塩酸塩アミン４をＮａＨＣＯ_３水溶液で処理し、得られた遊離アミンをアセト酢酸エチルと反応させて、対応するエナミン中間体を得、次いで、ジフェニルエーテル中で加熱することによって環化して、所望の三環式足場５を得た。続いて、ベンゾチエノピリジノン５をＴＣＣＡで塩素化して、６を得た。

【0120】

中間体８は、スキーム２に説明した手順により調製され得る。

【化47】

【0121】

中間体８を、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレートから調製した。Ｂｏｃの脱保護及び４－（トリフルオロメトキシ）臭化ベンジル及びＥｔ_３Ｎによる更なるアルキル化により、対応するベンジル－４－ピペリドンが得られ、これを塩酸メチルアミンで還元アミノ化した後、二級アミン８を得た。

【0122】

実施例１～６は、説明の目的のために、Ｒ^１をメチルとして、Ｒ^２をクロロとした、スキーム３に示される方法Ａまたは方法Ｂのいずれかによって調製され得る。しかしながら、当業者は、式（ＩＩ）の化合物を調製するためにスキームを容易に修正することができるであろう。

【化48】

【0123】

スキーム１のステップ１．１及び１．２のＳｕｚｕｋｉ条件は、典型的には、ＤＭＥ／水／ＥｔＯＨの混合物中で、例えば、最大１６ｂａｒの圧力下及び典型的には２５０℃の温度での反応によって実施され得る。ステップ１．３は、ＴＣＣＡを有するＮ－メチルピロリドン中で実施されてもよい。ステップ１．４では、ナトリウム塩は、水酸化ナトリウム水溶液を、前のステップの生成物の懸濁液に添加することによって調製され得る。

【0124】

実施例７は、スキーム４に示される手順によって調製されてもよい。

【化49】

【0125】

実施例７は、アルデヒド中間体１１及び対応する二級アミン中間体８の還元アミノ化を介して調製した。前述のＳｕｚｕｋｉカップリング反応を介して、アルデヒド１１を調製した。ＮＭＰで対応するＮ－メチルピペリジン－４－アミン及びＮａＢＨ（ＡｃＯ）_３との更なる還元的アミノ化を完了するために、必要なマイクロ波条件（１４０℃、３０分）で行い、実施例７を、分取ＨＰＬＣ精製後に対応するＴＦＡ塩として単離した。

【0126】

実施例１は、スキーム５に示される手順によっても調製され得る。

【化50】

【実施例】

【0127】

ここで、本発明を、以下の非限定的な実施例によって例示する。本発明の特定の実施形態を以下に説明するが、当業者は、様々な変更及び修正を行うことができることを理解するであろう。他の調製物と同様の方法で、または他の調製物の一般的な方法によって行われる調製物への言及は、時間、温度、精製条件、及び試薬量のわずかな変化等のルーチンパラメータの変化を包含し得る。

【0128】

以下の中間体及び実施例のうちのある特定のものでは、出発物質は、他の中間体または実施例の番号を参照することによって同定される。これは、任意の特定の中間体または実施例からの実際の材料が、必ずしも本明細書に例示される後続のステップで使用されたことを意味するものではなく、関連する化合物を示す短縮手段として使用される。

【0129】

材料が市販されている場合、これは、化合物名の後に大文字で括弧内に示される。市販の試薬及び溶媒は、受領したままで使用した。反応に使用された全ての溶媒は、高純度グレードまたは無水グレードであった。陽子核磁気共鳴（^１ＨＮＭＲ）スペクトルを記録し、化学シフトは、内部標準であるテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からのダウンフィールドで１００万分率（δ）により一部報告される。ＮＭＲデータの略称は、ｓ＝単一線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロードである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技法を使用して得られた。全ての温度は、摂氏で報告される。

【0130】

ジアステレオマーが表され、絶対立体化学が知られている場合、立体中心、すなわちキラル炭素原子は、ＲまたはＳでラベルされる。

【0131】

化合物の調製
中間体１：エチル６－ブロモ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート

【化51】

乾燥ＤＭＦ（１０１．８ｍＬ、２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の４－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒド（１０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１０．２１ｇ、１．５当量）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、チオグリコール酸エチル（５．３８ｍＬ、１当量）を滴加した。反応混合物を、一晩室温に温めた。２０時間後、混合物を６５～７０℃で６時間加熱した。反応物を、固体が完全に沈殿するまで室温でＨ_２Ｏで処理し、濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物１２．６５ｇを、黄色の固体として得た。収率９０％。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ８．０４－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，８．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ），１．４６－１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）。 ^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １６２．２１，１４３．２６，１３７．９７，１３４．３１，１３０．８７，１２８．９７，１２７．９７，１２６．００，１２１．１４，６２．１０，１４．６０。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ：２８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。純度は、ＨＰＬＣ（３９３ｎｍ）により＞９５％と決定された。Ｒｔ：４．０７分（Ｓｕｎｆｉｒｅ３．５μ、Ｃ１８４．６×５０ｍｍ、酢酸アンモニウム０．０５％ｐＨ７／アセトニトリル）。

【0132】

中間体２：６－ブロモ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸

【化52】

中間体１（１２．６５ｇ、４９．３７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ、２ｍＬ／ｍｍｏｌ）の１：１混合物に懸濁し、ＫＯＨ（１２．４４ｇ、５当量）を添加した。混合物を１．５時間還流させ、室温に温め、次いで、濃ＨＣｌで酸性化した。生じた固体を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物１１．２２ｇを、橙色固体として得た。収率９８％。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，８．５７Ｈｚ，１Ｈ）。 ^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １６３．７３，１４３．３２，１３８．１９，１３６．１１，１３０．３１，１２８．７９，１２７．８０，１２５．９４，１２０．７８。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ：２５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。純度は、ＨＰＬＣ（２３１ｎｍ）により＞９５％と決定された。Ｒｔ：１．９８分（Ｓｕｎｆｉｒｅ３．５μ Ｃ１８４．６×５０ｍｍ、酢酸アンモニウム０．０５％ｐＨ７／アセトニトリル）。

【0133】

中間体３：１，１－ジメチルエチル（６－ブロモ－１－ベンゾチエン－２－イル）カルバメート

【化53】

２－メチル－２－プロパノール（２２０ｍＬ、５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の中間体２（１１．２２ｇ、４３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（１０．５２ｍＬ、１．１当量）及びＥｔ_３Ｎ（６．８０ｍＬ、１．１当量）を連続して少しずつ添加した。混合物を２０時間還流し、次いで真空下で濃縮し、ＤＣＭを添加し、混合物を再び濃縮した（２回）。得られた褐色油状物を１００ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、Ｈ_２Ｏを滴加した。沈殿した固体を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて、所望の化合物１２．８４ｇを、淡褐色固体として得た。収率９０％。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．９０，８．４９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。 ^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １５２．８７，１４３．０１，１３７．３８，１３６．２９，１２７．７３，１２４．５２，１２３．５７，１１４．６５，１０４．３９，８１．１１，２８．４４。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ：その他の信号［Ｍ＋Ｈ］^＋。純度は、ＨＰＬＣ（３２７ｎｍ）により＞９５％と決定された。Ｒｔ：３．９４分（Ｓｕｎｆｉｒｅ３．５μ Ｃ１８４．６×５０ｍｍ、酢酸アンモニウム０．０５％ｐＨ７／アセトニトリル）。

【0134】

中間体４：（６－ブロモ－１－ベンゾチエン－２－イル）アミン塩酸塩

【化54】

窒素雰囲気下０℃で、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ、６．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の中間体３（１２．８４ｇ、３９．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（１４ｍＬ、５当量）を滴加した（発熱反応）。混合物を室温に加温させ、一晩攪拌した。次いで、溶媒の半分を真空下で除去し、沈殿した固体を濾過し、ｔ－ＢｕＯＭｅで洗浄した。所望の化合物８．２４ｇを、淡褐色固体として得た。収率８０％。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８４－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．０３Ｈｚ，３Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ）。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ：２２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。純度は、ＨＰＬＣ（２８８ｎｍ）により＞９５％と決定された。Ｒｔ：３．１８分（ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅ３μ Ｃ１８；４．６×５０ｍｍ、ギ酸０．１％ｐＨ２．４／アセトニトリル）。

【0135】

中間体５：７－ブロモ－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン

【化55】

ＤＣＭ（３００ｍＬ、３４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の中間体４（２．３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１ＮＮａＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、数分後に２ＮＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を攪拌して、２つの層を得た。水層をＤＣＭで洗浄し、合わせた混合有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して乾固させた。得られた遊離アミン（１．９８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（６０ｍＬ、７ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋシステムを装備した丸底フラスコに移した。ＡｃＯＨ（１．６ｍＬ、５当量）及びアセト酢酸エチル（１．７６ｍＬ、１．５当量）を添加し、混合物を、３０ｍＬのトルエンが蒸留されるまで還流させ、次いで、反応混合物を、真空下で濃縮して乾燥させた。この粗製物に、ジフェニルエーテル（２０ｍＬ、２．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間還流した。反応物を室温に温め、次いでｔ－ＢｕＯＭｅ（２０ｍＬ、２．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させ、表題化合物１．２７ｇを黄色結晶性固体として得た。収率５５％。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．４５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ：２９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。純度は、＞ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）により＞９５％と決定された。Ｒｔ：２．６６分（Ｓｕｎｆｉｒｅ３．５μ Ｃ１８；４．６×５０ｍｍ、酢酸アンモニウム０．０５％ｐＨ７／アセトニトリル）。

【0136】

中間体６：７－ブロモ－３－クロロ－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン

【化56】

０℃のＮＭＰ（１２ｍＬ、８．８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の中間体５（４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＣＣＡ（１３２ｍｇ、１．３当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで、１ＮのＮＨ_４Ｃｌ上に滴加した。沈殿した固体を濾過し、１ＮＮＨ_４Ｃｌ及びＨ_２Ｏで洗浄し、最終的にＡＣＮで洗浄した。生じた固体を、５ｍＬのＡＣＮで２時間激しく攪拌し、濾過し、２ｍＬのＡＣＮで再び洗浄した。表題化合物３２０ｍｇを淡褐色固体として得た。収率７２％。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ：３２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。純度は、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）により＞９５％と決定された。Ｒｔ：２．４２分（ＡｃｅＣ１８；３μ；３０×４．６ｍｍ、ギ酸０．１％ｐＨ２．４／アセトニトリル）。

【0137】

中間体７：１－（｛４－［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）－４－ピペリジノン

【化57】

Ｎ_２雰囲気下で、乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、１３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－１－ピペリジンカルボキシレート（３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）（２０ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、真空下で濃縮して乾燥させた。生じた固体をＡＣＮ中に懸濁し、１５分間攪拌し、濾過し、ＡＣＮで洗浄し、表題化合物２ｇを白色固体として得た。定量的な収率。この化合物を、Ｎ_２雰囲気下、乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ、３５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に懸濁し、Ｅｔ_３Ｎ（４．９ｍＬ、２．５当量）を添加し、混合物を、室温で３０分間攪拌した。その後、臭化４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル（３．４ｍＬ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、真空下で濃縮して乾燥させ、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、混合物ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０～１０％）で溶出し、表題生成物８３０ｍｇを得た。収率２１％。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．５４－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．７４－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝６．０８Ｈｚ，４Ｈ）。

【0138】

中間体８：Ｎ－メチル－１－（｛４－［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）－４－ピペリジンアミン

【化58】

中間体７を、Ｎ_２雰囲気下、ＤＣＥ（１０ｍＬ、７．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、メチルアミン塩酸塩（９８ｍｇ、１．１当量）を添加した。混合物を１時間攪拌し、次いで、ＮａＨ（ＡｃＯ）_３（６９５ｍｇ、２．５当量）を添加した。得られた混合物を、一晩、室温で攪拌した。その後、真空下で濃縮して乾燥させ、ＤＣＭ中に溶解し、抽出によって飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物３３３ｍｇを得た。収率８８％。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．４３－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．１８（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１１．８６Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄｔ，Ｊ＝２．１２，１１．４６Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１３．３３Ｈｚ，２Ｈ），１．２９－１．１２（ｍ，２Ｈ）。

【0139】

中間体９：７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン

【化59】

スキーム３経路：ＤＭＥ（３．４ｍＬ、５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の中間体５（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ_２雰囲気下で、２５ｍＬの丸底フラスコ中の触媒Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７８ｍｇ、０．１当量）上に添加した。ＥｔＯＨ（１．７ｍＬ、２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２１２ｍｇ、１．５当量）の溶液及び水（２．８ｍＬ、４．１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のＮａ_２ＣＯ_３（５７５．８ｍｇ、８当量）の溶液を連続して添加した。反応物を１１０℃で５時間加熱した。粗製物を冷却し、水を添加した。次いで、得られた沈殿物を濾過し、更なる水で洗浄し、その後、混合物ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０～２０％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物１００ｍｇを黄色固体として得た。収率３９％。^１ＨＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．８３（ｂｓ，１Ｈ）；８．５２（ｂｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｍ，２Ｈ）；７．７２（ｍ，２Ｈ）；６．８０（ｂｓ，１Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ：３７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。純度は、ＨＰＬＣ（３００ｎｍ）により＞９５％と決定された。Ｒｔ：３．７４分（ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅ３．５μ；Ｃ１８；３×３０ｍｍ、酢酸アンモニウム０．０５％ｐＨ７／アセトニトリル）。

【0140】

スキーム５経路：中間体１２～１４を介して。
中間体１２の調製
１，４－ジオキサン中の中間体３及び水の懸濁液に、Ｋ_２ＣＯ_３を添加した。反応混合物を加熱し、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２を添加した。１，４－ジオキサン中の２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を、反応が完了するまで攪拌した。混合物を冷却し、ＭＴＢＥ及び水を添加した。層を分離し、有機層を水で洗浄した。有機層を加熱し、ＣＵＮＯを通して濾過し、ＣＵＮＯパッドをＭＴＢＥで洗浄した。濾液を濃縮し、ＩＰＡに切り替えた。水を添加し、得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄した。湿ったケーキを真空下で乾燥させ、中間体１２を得た。

【0141】

中間体１３の調製
ＭｅＯＨ中のＨＣｌの溶液を、ＭｅＯＨ中の中間体１２の懸濁液に添加した。反応混合物を、反応が完了するまで攪拌した。反応混合物を濃縮し、溶媒をＥｔＯＡｃに切り替えた。得られた混合物を冷却し、濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。湿ったケーキを真空下で乾燥させ、中間体１３を得た。

【0142】

中間体１４の調製
Ｋ２ＣＯ３、プロセス水、及び２－ＭｅＴＨＦの混合物を冷却し、中間体１３を添加した。混合物を攪拌し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４水溶液で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、溶媒を２－ＭｅＴＨＦに切り替えて、中間体１３の遊離塩基の２－ＭｅＴＨＦ溶液を得た。

【0143】

シクロヘキサン、アセト酢酸エチル、及びＡｃＯＨの混合物を還流するように加熱した。中間体１３の遊離塩基の２－ＭｅＴＨＦ溶液をゆっくりと投入した。反応物を、完了するまで攪拌した。反応混合物を冷却し、２－ＭｅＴＨＦで希釈した。得られた溶液を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液にゆっくりと添加した。混合物を攪拌し、層を分離した。有機層を水で洗浄した。有機層を濃縮し、溶媒を２－ＭｅＴＨＦに切り替えて水を除去し、次にＮＭＰに切り替えて、ＮＭＰ中の溶液として中間体１４を得た。

【0144】

中間体９の調製
中間体１４のＮＭＰ溶液を、高温でチューブ反応器を通してポンピングした。反応溶液を冷却し、ＭｅＣＮを添加した。混合物をシードし、攪拌した。ＭｅＣＮを添加した。懸濁液を冷却し、濾過し、ケーキをＭｅＣＮで洗浄した。ケーキを乾燥させ、中間体９を得た。

【0145】

中間体１０：７－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン

【化60】

セプタムで密封したマイクロ波チューブ（２～５ｍＬ）に、中間体５（上記のように調製され、１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３０ｍｇ、０．０５当量、）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１０８ｍｇ、２当量）、４－（ヒドロキシメチル）ベンゼンボロン酸（７７．５ｍｇ、１当量）を入れ、ＤＭＥ／Ｈ_２Ｏ／ＥｔＯＨ（４：２：１）（５ｍＬ、１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物中で溶解した。混合物を、マイクロ波放射下で７分間、２５０℃（最大圧力１６ｂａｒ）で加熱した。冷却後、水を添加し、沈殿物を濾過し、更なる水で洗浄した。粗製物を、混合物ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０～１０％）で溶出するシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物２８ｍｇを、黄色を帯びた固体として得た。収率１７％。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．０２－１１．４０（ｍ，１Ｈ），８．６４－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，２Ｈ），６．８９－６．６５（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．４２Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。純度は、ＨＰＬＣ（２３０ｎｍ）により＞９５％と決定された。Ｒｔ：１．７６分（ＡｃｅＣ１８；３μ；３０×４．６ｍｍ、ギ酸０．１％ｐＨ２．４／アセトニトリル）。

【0146】

中間体１１：４－（３－クロロ－２－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）ベンズアルデヒド

【化61】

セプタムで密封したマイクロ波チューブ（１０～２０ｍＬ）に、中間体６（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ（５．７ｍＬ、６．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を入れた。Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ、３．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５３ｍｇ、０．０５当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（１９３ｍｇ、２当量）、ならびに４－ホルミルフェニルボロン酸（２７４ｍｇ、２当量）を添加した。混合物を、Ｎ_２のバブリングによって数分間脱酸素化し、次いで、マイクロ波放射下で、２５０℃（最大圧力１６ｂａｒ）で、７分間加熱した。冷却後、水を添加し、沈殿物を濾過し、更なる水で洗浄した。生じた固体をＤＣＭで粉砕し、一晩攪拌し、更なるＤＣＭで濾過洗浄し、所望の化合物２５０ｍｇを、褐色の固体として得た。収率７７％。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．３８－１２．７６（ｍ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，４Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。

【0147】

実施例１ａ：３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン（調製方法１）

【化62】

この化合物を、中間体６について記載したのと同じ方法により、ＴＣＣＡを使用して中間体９を塩素化することによって調製して、白みがかった固体を得た。収率４２％。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５６，７．６９Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ：４１０［Ｍ－Ｈ］－。純度は、ＨＰＬＣ（３０８ｎｍ）により＞９５％と決定された。Ｒｔ：３．５３分（ｓｕｎｆｉｒｅ３．５μ；Ｃ１８；４．６×５０ｍｍ、ギ酸０．１％ｐＨ２．４／アセトニトリル）。

【0148】

実施例１ｂ：３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン（調製方法２）

【化63】

磁気攪拌を有する５Ｌフラスコに、中間体９（８０ｇ）を充填した。Ｎ_２雰囲気下、ＮＭＰ（２０００ｍＬ、２５Ｖ）を添加した。ＮＣＳ（２８．３ｇ、１．０当量）を少しずつ添加した。温度を４０～５０℃に調節し、混合物を４０～５０℃で１６時間攪拌した。分析のために試料を採取した。Ｒ１に別のＮＣＳ（４．２５ｇ、０．１５当量）を投入する。Ｒ１を４０～５０℃で更に３時間攪拌する。分析のためにサンプルを取る。Ｒ１を１５～２５℃に調整し、５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２０００ｍＬ、２５Ｖ）溶液を１５～２５℃でＲ１にゆっくりと充填する。Ｒ１を１５～２５℃で１時間攪拌し、濾過する。湿ったケーキをＭｅＣＮ（１６０ｍＬ、２Ｖ）で３回洗浄した。湿ったケーキを水（１６０ｍＬ、２Ｖ）で３回洗浄し、粗製の３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンを得た。

【0149】

実施例１ｃ（ｉ）：３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態－形態１
粗製の３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンを、９５～１０５℃でＮＭＰ（２．４Ｌ）に溶解した。透明な溶液を７５～８５℃に冷却した。得られた懸濁液を７５～８５℃で２時間攪拌し、５０～６０℃に冷却し、５０～６０℃で８時間攪拌した。懸濁液を２０～３０℃に冷却し、２０～３０℃の水（１．２Ｌ）を滴加した。懸濁液を２０～３０℃で１時間攪拌し、濾過し、ＭｅＣＮ（４００ｍＬ×３）及び水（４００ｍＬ×３）で順次洗浄した。固体を４０～５０℃で乾燥させ、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン（７２ｇ）を結晶性固体として得た。

【0150】

この結晶形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図１に示し、回折角度の要約を以下の表１に示す。ＸＲＰＤ分析は、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ’ＰｅｒｔＰｒｏ粉末回折計、モデルＰＷ３０４０／６０で実施した。採取条件は：放射線：ＣｕＫα、発生器電圧：４０ｋＶ、発生器電流：４５ｍＡ、開始角度：２．０° ２θ、終了角度：４０．０° ２θ、ステップサイズ：０．０１６７° ２θ、ステップ当たりの時間：３１．７５秒であった。試料は、数ｍｇの試料をシリコンウェーハ（ゼロバックグラウンドプレート）上に取り付けることによって調製され、その結果、粉末の薄い層が生じた。

【表1】

【0151】

実施例１ｃ（ｉｉ）：３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンの結晶形態－形態２
粗製の３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンを、９０～９５^℃でＤＭＳＯ（９５Ｖ）に溶解した。透明な溶液を３時間以内に７５～８０℃に冷却し、シードを添加した。懸濁液を７５～８０℃で２．５時間攪拌し、次いで、１２時間以内に２０～３０℃に冷却した。水（１５Ｖ）を２０～３０℃で８．２時間添加し、懸濁液を２０～３０℃で２０時間エージングした。懸濁液を濾過し、水で洗浄し、湿ったケーキを４０～５０℃で真空下で乾燥させて、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンを結晶性固体として得た。

【0152】

この結晶形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図２に示し、回折角度の要約を以下の表２に示す。ＸＲＰＤ分析は、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ’ＰｅｒｔＰｒｏ粉末回折計、モデルＰＷ３０４０／６０で実施した。採取条件は：放射線：ＣｕＫα、発生器電圧：４５ｋＶ、発生器電流：４０ｍＡ、開始角度：２．０° ２θ、終了角度：４０．０ °２θ、ステップサイズ：０．０１６７ °２θ、ステップ当たりの時間：３１．７５秒であった。サンプルは、数ｍｇのサンプルをシリコンウェーハ（ゼロバックグラウンドプレート）上に取り付けることによって調製され、その結果、粉末の薄い層が生じた。

【表2】

【0153】

実施例２：３－クロロ－７－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチル［１］ベンゾチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－オレイン酸ナトリウム

【化64】

この化合物を、ＭｅＯＨ中の実施例１の懸濁液に１当量の水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって調製した。得られた溶液を数分間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔｄ，Ｊ＝１．５９，８．２４Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ：４１０［Ｍ－Ｈ］^－。純度は、ＨＰＬＣ（３３４ｎｍ）により＞９５％と決定された。Ｒｔ：３．５２分（ｓｕｎｆｉｒｅ３．５μ；ｃ１８；４．６×５０ｍｍ、ギ酸０．１％ｐＨ２．４／アセトニトリル）。

【0154】

実施例３：３－クロロ－７－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン

【化65】

この化合物は、出発材料として適切な市販のボロン酸及び中間体６を使用して、実施例１に記載されている方法に類似した方法によって調製した。収率２３％。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．１９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ：４１２［Ｍ＋Ｈ］^＋；４１０［Ｍ－Ｈ］^－。純度は、ＨＰＬＣ（３０５ｎｍ）により＞９５％と決定された。Ｒｔ：３．４５分（ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８；３．５μ；５０×４．６ｍｍ、ギ酸０．１％ｐＨ２．４／アセトニトリル）。

【0155】

実施例４：３－クロロ－２－メチル－７－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン

【化66】

この化合物は、出発材料として適切な市販のボロン酸及び中間体６を使用して、実施例１に記載されている方法に類似した方法によって調製した。収率２９％。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ：４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。純度は、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）により＞９０％と決定された。Ｒｔ：３．３８分（ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８；３．５μ；５０×４．６ｍｍ、ギ酸０．１％ｐＨ２．４／アセトニトリル）。

【0156】

実施例５：７－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－３－クロロ－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン

【化67】

この化合物は、出発材料として適切な市販のボロン酸及び中間体４６ａを使用して、実施例１に記載されている方法に類似した方法によって調製した。収率６％。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．３５－１２．９５（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。純度は、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）により＞９５％と決定された。Ｒｔ：３．６３分（ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８；３．５μ、５０×４．６ｍｍ、ギ酸０．１％ｐＨ２．４／アセトニトリル）。

【0157】

実施例６：３－クロロ－７－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン

【化68】

ＮＭＰ（１ｍＬ、１６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の中間体１０（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＣＣＡ（６．５ｍｇ、１／３×１．３当量）を添加した。得られた溶液を、この温度で２時間攪拌し、次いで、１ＮのＮＨ_４Ｃｌ溶液上に添加した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次いでＡＣＮで洗浄して、１０ｍｇの表題化合物を淡色の固体として得た。収率４３％。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．３４－１２．９２（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ），５．３６－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ：３５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。純度は、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）により＞９５％と決定された。Ｒｔ：２．０４分（ＡｃｅＣ１８；３μ；３０×４．６ｍｍ、ギ酸０．１％ｐＨ２．４／アセトニトリル）。

【0158】

実施例７：３－クロロ－２－メチル－７－（４－（（メチル（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン２，２，２－トリフルオロアセテート

【化69】

セプタムで封止されたマイクロ波チューブ（０．５～２ｍＬ）に、中間体１１（７３．４ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（０．８ｍＬ、４ｍＬ／ｍｍｏｌ）を充填した。中間体８（１２０ｍｇ、２当量）をＮ_２雰囲気下で添加し、混合物を数分間攪拌した。その後、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）_３（１１０ｍｇ、２．５当量）を添加し、得られた混合物を１４０℃（最大圧力１６ｂａｒ）で３０分間加熱した。ＨＰＬＣは、残留する出発物質及びいくつかの不純物を示し、次いでＮａＨＣＯ_３を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。混合有機層を、Ｎａ_２ＣＯ_３上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。得られた黄色の油状物を少量のＤＣＭに溶解し、飽和ＮＨ_４Ｃｌを添加した。固体を、濾過し、更なるＮＨ_４Ｃｌで洗浄し、次いで、混合物ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（ＴＦＡの０．１％で２０～８０％）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の化合物１０．７ｍｇを黄色固体として得た。収率７％。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．４３－１２．８９（ｍ，１Ｈ），９．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８３（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），４．５７－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．１８－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，３Ｈ），２．０６－１．８７（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ：６２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。純度は、ＨＰＬＣ（２６８ｎｍ）により＞９５％と決定された。Ｒｔ：１．５２分（ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８、３．５ｍ；５０×４．６ｍｍ、ギ酸０．１％ｐＨ２．４／アセトニトリル）。

【0159】

生物学的データ
本発明の化合物は、所与の薬理学的効果をもたらすために必要な化合物の濃度を決定するために、いくつかの生物学的アッセイのうちの１つで試験され得る。アッセイは以下に記載され、結果は以下の表２に提供される。

【0160】

血液期（ステージ）活性
Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍに感染した赤血球の化合物に対する感受性を、０．５％寄生虫血症（リング期）の接種物及び２％ヘマトクリットを用いた、［３Ｈ］ヒポキサンチン取り込み法を使用して決定した。寄生虫をＲＰＭＩ１６４０、２５ｍＭのＨＥＰＥＳで増殖させ、５％のＡｌｂｕｍａｘで補充した。プレートを、３７℃、５％のＣＯ_２、５％のＯ_２、９０％のＮ_２でインキュベートする。２４時間のインキュベーション後、［３Ｈ］ヒポキサンチンを添加し、プレートを更に２４時間インキュベーションする。その期間の後、プレートは、ＴＯＭＴＥＣＣｅｌｌｈａｒｖｅｓｔｅｒ９６を使用してガラス繊維フィルタ上に収穫される。フィルタを乾燥させ、シンチレータシート上で溶解させ、結合した放射能をＷａｌｌａｃＭｉｃｒｏｂｅｔａＴｒｉｌｕｘ（モデル１４５０ＬＳ－ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して定量化する。ＩＣ５０は、Ｇｒａｆｉｔ７プログラム（Ｇｒａｆｉｔプログラム；ＥｒｉｔｈａｃｕｓＳｏｆｔｗａｒｅ，Ｈｏｒｌｅｙ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵｎｉｔｅｄＫｉｎｇｄｏｍ）を使用して決定される。

【0161】

酵素的ｂｃ１阻害
シトクロムｂｃ_１の実験では、ミトコンドリアを以下のように単離した：寄生赤血球を遠心分離によって採取し、ＲＰＭＩ中の０．０５％（ｗ／ｖ）のサポニンで溶解した。次いで、寄生虫をＨ培地（０．０７Ｍのスクロース、０．２１Ｍのマンニトール、１ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、５ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４、及び４ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄し、１ｍＭのＰＭＳＦ及びプロテアーゼ阻害剤カクテルの存在下で同じ培地に再懸濁した（ＲｏｃｈｅＣｏｍｐｌｅｔｅ）。寄生虫を、Ｎ_２キャビテーション（４６３９ＣｅｌｌｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎＢｏｍｂ，ＰａｒｒＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｍｏｌｉｎｅ，ＩＬ，ＵＳＡ）によって、１６００ｐｓｉ、４℃で２５分間破壊した。壊れていない細胞及び細胞デブリを、４℃で１，２００×ｇで１０分間遠心分離することによって除去した。ミトコンドリア画分を、４℃で２０分間、１０，０００×ｇでペレット化した。１～２Ｍのスクロース勾配で分離する前に、ミトコンドリアのペレットを、０．８Ｍのスクロース、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、及び０．１％のＢＳＡ中に穏やかに再懸濁した。試料を、４℃で２時間、８０，０００×ｇの勾配で遠心分離した。次いで、ミトコンドリアを回収し、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣＬ（ｐＨ７．４）で洗浄して、スクロースを除去し、プロテアーゼ阻害剤カクテル及び１ｍＭのＰＭＳＦを用いて、Ｈ培地に再懸濁した。使用するまで、試料を－８０℃で保管した。ヒトミトコンドリアの場合、ＨＥＫ２９３ヒト細胞株を出発物質として使用した。細胞を４００×ｇ１０分でペレット化し、Ｎ_２キャビテーションによって破壊した。次いで、ミトコンドリアを、上記の方法を使用して単離した。ＦｒｙａｎｄＰｕｄｎｅｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４３（１９９２），ｐｐ．１５４５－１５５３を改変した方法によって、シトクロムｃレダクターゼ活性をアッセイした。ミトコンドリア（４０μｇ／ｍｌ）を、５０μＭのシトクロムｃを含有する反応緩衝液（２５０ｍＭのスクロース、５０ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＮａＮ_３、及び２．５ｍＭのＫＣＮ）中で希釈した。反応は、２５μＭのデシルユビキノールの添加によって開始し、５５０ｎｍでのシトクロムｃの還元によってモニタリングした。酵素反応の直線性を保証するために、最初の６０秒のデータのみを収集した。デシルユビキノール基質を、デシルユビキノン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を、エタノール中で水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって調製した。デシルユビキノールをアリコートし、－８０℃で酸性化エタノール中に保管した。ヒト寄生虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ３Ｄ７Ａ）、げっ歯類寄生虫（Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉＡＮＫＡ）及びヒト細胞（ＨＥＫ２９３）から単離されたミトコンドリアに対するｂｃ１活性の阻害。

【0162】

表３：生物学的データ：全細胞活性（ＷＣＩＣ５０）は、１μＭ未満である必要があり、ｈｂｃ１ＩＣ５０は、ヒト標的における活性である（５μＭよりも高い、Ｐ．ｆｂｃ１ＩＣ５０は、Ｐ．Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ標的における活性である（１μＭ未満）。潜在的な安全性の懸念を表す選択性指数は、１００倍を超える必要がある。
＜０．００１μＭ＝＋＋＋＋
≧０．００１μＭ～＜０．００５μＭ＝＋＋＋
≧０．００５μＭ～＜０．１３μＭ＝＋＋
＞１μＭ～＜３μＭ＝†††
＞３μＭ～＜５μＭ＝††
＞５μＭ＝†

【表3】

【0163】

生物学的実施例２
本出願の化合物の生物学的活性はまた、既知の抗マラリア薬（クロロキン、ピリメタミン及び／またはアトバコン）に対する多剤耐性を含む、異なる遺伝的背景を有するＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ株のパネルと比較された。交差抵抗性の欠如は、試験した菌株の大部分で観察された。中等度の耐性度は、アトバコンに対して高耐性であるｂｃ１にＹ２６８Ｓ変異を有するＴｍ９０Ｃ２Ｂに対して試験したときにのみ観察された。結果を表４に示す。

【表4】

【0164】

粒径の決定
バイアルの底部に懸濁液の沈殿が見えなくなるように、試料バイアルを、約３０秒間、前後に反転させて手動で混合した。シリンジ、２５ゲージの針（または同等品）を備えた１ｍｌのツベルクリンシリンジを使用して、懸濁液を滴加した。特定のゲージまたはサイズは、重要な属性ではなかった。１％～５％の所望の不明瞭化が達成されるまで、試料を添加した。分散液をＨｙｄｒｏＭＶ中で約３０秒間循環させた。試料測定は、ＭａｌｖｅｒｎＭＳ３０００レーザー回折粒径分析器を使用して実施し、以下の機器パラメータを使用して式（Ｉ）化合物の粒径を決定した。超音波処理は行わなかった。

【表5-1】

【表5-2】

【0165】

３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン形態１に対する例示的な製剤
「製剤１」について、ポロキサマーＰ３３８－３％ｗ／ｖ；ＰＥＧ３３５０－３％ｗ／ｖ；マンニトール－３．５％ｗ／ｖ；注射用滅菌水－１００％まで当量；（２８６２ｍｇ）を、３００ｍｇ（＞１μｍ、ミクロン）の３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンを含有するバイアルに添加した。混合物を２分間ボルテックスした後、攪拌棒を添加し、製剤を一晩攪拌した。続いて、製剤を５ｍＬの遠心分離機チューブに移し、ピペットＱＳを使用して最終体積３ｍＬにして、筋肉内投与のために１００ｍｇ／ｍＬの目標濃度の不透明な白色懸濁液を作製した。

【0166】

「製剤２」について、ポロキサマーＰ３３８－３％ｗ／ｖ；ＰＥＧ３３５０－３％ｗ／ｖ；マンニトール－３．５％ｗ／ｖ；注射用滅菌水－１００％まで適量；（２８６２ｍｇ）を、３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オン３００ｍｇ（＜１μｍ、サブミクロン）を含有するバイアルに添加した。混合物を２分間ボルテックスした後、攪拌棒を添加し、製剤を一晩攪拌した。続いて、製剤を５ｍＬの遠心分離機チューブに移し、ピペットＱＳを使用して最終体積３ｍＬにして、筋肉内投与のために１００ｍｇ／ｍＬの目標濃度の不透明な白色懸濁液を作製した。

【0167】

「製剤３」について、ポロキサマーＰ３３８－１％ｗ／ｖ；ＰＥＧ３３５０－１％ｗ／ｖ；マンニトール－３．５％ｗ／ｖ；注射用滅菌水－１００％まで適量；（２８６２ｍｇ）を、３００ｍｇ（＞１μｍ、ミクロン）の３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンを含有するバイアルに添加した。混合物を２分間ボルテックスした後、攪拌棒を添加し、製剤を一晩攪拌した。続いて、製剤を５ｍＬの遠心分離機チューブに移し、ピペットＱＳを使用して最終体積３ｍＬにして、筋肉内投与のために１００ｍｇ／ｍＬの目標濃度の不透明な白色懸濁液を作製した。

【0168】

インビボの筋肉内実験における「製剤１、２、及び３」の薬物動態パラメータを測定するための手順
形態１の「製剤１、２及び３」を、５ｍｇ／ｋｇの用量で筋肉内注射として雄ビーグル犬に投与した。血液試料を、１日目の投与から０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、その後、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、１０日目、１２日目、１４日目、１６日目、１８日目、２０日目、２２日目、２４日目、２６日目、２８日目、３０日目、３３日目、３６日目、３９日目、４２日目、４９日目、５６日目、６３日目、７０日目及び８４日目に採取した。血液試料を、Ｋ２ＥＤＴＡ抗凝固剤を含有するチューブに収集し、反転によって混合し、処理するまで濡れた氷上で維持した。できるだけ早く、血液試料の１００μＬのアリコートを、１００μＬの滅菌水を含有する別個のマイクロチューブに移した。希釈した血液試料を十分にボルテックスし、－８０℃を維持するように設定された冷凍庫に移すまでドライアイス上に置き、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析まで光から保護した。全てのインビボ血液：水試料をＡｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズに注入し、ＭＤＳＳｃｉｅｘＡＰＩ４５００または５５００三連四重極ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムを使用して検出した。使用した分析カラムは、室温で維持されたＡｇｉｌｅｎｔＺｏｒｂａｘＳＢ－Ｃ８（３０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ）であった。移動相Ａは、９５：５（ｖ：ｖ）水：アセトニトリル中の０．１％ギ酸からなる。移動相Ｂは、５：９５（ｖ：ｖ）イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）：アセトニトリル中の０．１％ギ酸からなる。流量は０．８ｍＬ／分であった。勾配は以下のとおりであった：移動相Ｂを５５％で０．２５分間保持し、次いで１分間かけて５５％から９５％に直線的に増加し、０．５分間９５％で維持し、次いで５５％で０．６７分間維持した。ＰＫ実験の結果を表５、６及び７ならびに図３、４及び５に記載する。

【表6】

【表7】

【表8】

【0169】

形態２３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンに対する例示的な製剤
「製剤４」について、４．５％ポロキサマーＰ３３８－３％ＰＥＧ３３５０－２％のマンニトール（１．８８ｍＬ）を、２６７．６ｍｇ／ｍＬで、１．１２ｍＬの（＜１μｍ、サブミクロン）３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンを含有するバイアルに添加した。製剤を混合して、筋肉内投与のための、最終バッチサイズが３．０ｍＬの１００ｍｇ／ｍＬの目標濃度の不透明な白色懸濁液を生成した。

【0170】

「製剤５」について、４．５％のポロキサマーＰ３３８－１．５％のポリソルベート２０－２％のマンニトール（１．９２ｍＬ）を、２７６．８ｍｇ／ｍＬで、１．１２ｍＬの（＜１μｍ、サブミクロン）３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンを含有するバイアルに添加した。製剤を混合して、筋肉内投与のための、最終バッチサイズが３．０ｍＬの１００ｍｇ／ｍＬの目標濃度の不透明な白色懸濁液を生成した。

【0171】

「製剤６」について、４．５％のポロキサマーＰ３３８－０．６６％のＣＭＣ－２％のマンニトール（１．９２ｍＬ）を、２７７．０ｍｇ／ｍＬで、１．１２ｍＬの（＜１μｍ、サブミクロン）３－クロロ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４（１Ｈ）－オンを含有するバイアルに添加した。製剤を混合して、筋肉内投与のための、最終バッチサイズが３．０ｍＬの１００ｍｇ／ｍＬの目標濃度の不透明な白色懸濁液を生成した。

【0172】

筋肉内インビボ実験における「形態２製剤４、５及び６」の薬物動態パラメータを測定するための手順
形態２の「製剤４、５及び６」を、５ｍｇ／ｋｇの用量での筋肉内注射として雄ビーグル犬に投与した。血液試料を、１日目の投与から０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、その後、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、１０日目、１２日目、１４日目、１６日目、１８日目、２０日目、２２日目、２４日目、２６日目、２８日目、３０日目、３３日目、３６日目、３９日目、４２日目、４９日目、５６日目、６３日目、７０日目及び８４日目に採取した。血液試料を、Ｋ２ＥＤＴＡ抗凝固剤を含有するチューブに収集し、反転によって混合し、処理するまで濡れた氷上で維持した。できるだけ早く、血液試料の１００μＬのアリコートを、１００μＬの滅菌水を含有する別個のマイクロチューブに移した。希釈した血液試料を十分にボルテックスし、－８０℃を維持するように設定された冷凍庫に移すまでドライアイス上に置き、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析まで光から保護した。全てのインビボ血液：水試料をＡｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズに注入し、ＭＤＳＳｃｉｅｘＡＰＩ５５００三連四重極ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムを使用して検出した。使用した分析カラムは、室温で維持したＡｇｉｌｅｎｔＺｏｒｂａｘＳＢ－Ｃ８（３０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ）であった。移動相Ａは、９５：５（ｖ：ｖ）水：アセトニトリル中の０．１％ギ酸からなる。移動相Ｂは、５０：５０（ｖ：ｖ）メタノール：アセトニトリル中の０．１％ギ酸からなる。流量は０．８ｍＬ／分であった。勾配は以下のとおりであった：移動相Ｂを５５％で０．２５分間保持し、次いで１分間かけて５５％から７０％に直線的に増加し、次いで０．０８分間かけて９５％に増加し、０．５分間９５％で維持し、次いで５５％で０．６７分間維持した。ＰＫ実験の結果は、表８、９、及び１０ならびに図６、７、及び８に記載される。

【表9】