知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-02
(54)【発明の名称】ｐＨ調整されたアスコルビン酸溶液の調製
(51)【国際特許分類】
A61K 47/22 20060101AFI20240625BHJP
A61K 31/50 20060101ALI20240625BHJP
A61K 51/04 20060101ALI20240625BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240625BHJP
C07D 237/16 20060101ALN20240625BHJP
【ＦＩ】
A61K47/22
A61K31/50
A61K51/04
A61K9/08
C07D237/16
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023577510
(86)(22)【出願日】2022-06-16
(85)【翻訳文提出日】2024-02-08
(86)【国際出願番号】 EP2022066481
(87)【国際公開番号】W WO2022263592
(87)【国際公開日】2022-12-22
(31)【優先権主張番号】2108608.7
(32)【優先日】2021-06-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】305040710
【氏名又は名称】ジーイー・ヘルスケア・リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100093676
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 純子
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100131990
【弁理士】
【氏名又は名称】大野 玲恵
(72)【発明者】
【氏名】マクロビー，グレイム
(72)【発明者】
【氏名】エンゲル，トーグリム
(72)【発明者】
【氏名】ウィケネ，クリスチャン
(72)【発明者】
【氏名】カーン，イムティアズ アハメド
(72)【発明者】
【氏名】グリッグ，ジュリアン
(72)【発明者】
【氏名】ジャクソン，アレクサンダー
(72)【発明者】
【氏名】クラーク，アラン
(72)【発明者】
【氏名】シェールズ，ジョナサン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076CC11
4C076DD59Q
4C076FF11
4C076FF63
4C076FF65
4C085HH03
4C085JJ02
4C085KA29
4C085KB20
4C085KB55
4C085KB56
4C085LL01
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC41
4C086MA02
4C086MA05
4C086MA17
4C086NA03
4C086ZC78
(57)【要約】
２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液を調製する方法であって、アスコルビン酸および塩基の初期水性溶液を用意するステップであり、初期溶液が５．０～８．０のｐＨを有する、ステップと、初期溶液を第２の酸と組み合わせて、２．０～４．０のｐＨを有するアスコルビン酸溶液を得るステップとを含む方法が提供される。放射性標識化合物の放射線安定剤としての、記載される方法によって調製される２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の使用も提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液を調製する方法であって、アスコルビン酸および塩基の初期水性溶液を用意するステップであり、初期溶液が５．０～８．０のｐＨを有する、ステップと、
前記初期溶液を第２の酸と組み合わせて、２．０～４．０のｐＨを有するアスコルビン酸溶液を得るステップと
を含む方法。
【請求項2】
前記初期溶液が５．８～６．５のｐＨを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記初期溶液中のアスコルビン酸濃度が１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記初期溶液中の前記塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、およびそれらの混合物から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項5】
前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記第２の酸が鉱酸である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項7】
前記鉱酸が、リン酸、硝酸、硫酸、塩酸、およびそれらの混合物から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記鉱酸がリン酸である、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記初期溶液を第２の酸と組み合わせて、２．０～４．０のｐＨを有するアスコルビン酸溶液を得る前に、前記初期溶液が少なくとも１２時間の期間保存される、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項10】
放射性標識化合物の放射線安定剤としての、請求項１から９のいずれかに記載の方法によって調製される２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の使用。
【請求項11】
放射性標識化合物を安定化させる方法であって、請求項１から９のいずれかに記載の方法に従って、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液を調製するステップと、
前記水性アスコルビン酸溶液の少なくとも一部を放射性標識化合物と組み合わせるステップと
を含む方法。
【請求項12】
放射性標識化合物の精製中に前記放射性標識化合物を安定化させる方法である、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記精製が、固相抽出（ＳＰＥ）または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による放射性標識化合物の精製であり、２．０～４．０のｐＨを有する前記水性アスコルビン酸溶液を前記放射性標識化合物と組み合わせるステップが、
ａ）前記放射性標識化合物をＳＰＥカートリッジまたはＨＰＬＣカラムにロードする前に、２．０～４．０のｐＨを有する前記水性アスコルビン酸溶液の少なくとも一部を前記放射性標識化合物と混合すること、または
ｂ）前記放射性標識化合物をＳＰＥカートリッジまたはＨＰＬＣカラムにロードし、前記ＳＰＥカートリッジまたはＨＰＬＣカラムを、２．０～４．０のｐＨを有する前記水性アスコルビン酸溶液の少なくとも一部で洗浄すること、または
ｃ）前記放射性標識化合物をＳＰＥカートリッジまたはＨＰＬＣカラムにロードする前に、２．０～４．０のｐＨを有する前記水性アスコルビン酸溶液の一部を前記放射性標識化合物と混合し、前記放射性標識化合物をＳＰＥカートリッジまたはＨＰＬＣカラムにロードし、前記ＳＰＥカートリッジまたはＨＰＬＣカラムを、２．０～４．０のｐＨを有する前記水性アスコルビン酸溶液の一部で洗浄すること
によって行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
精製が自動精製システムにおいて実行される、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項15】
放射性標識化合物を含む反応混合物の精製のためのシステムであって、（ｉ）流路、および
（ｉｉ）前記流路に沿って方向付けられた複数の弁であり、前記複数の弁の各々が、いくつかの構成要素のうちの１つに選択的に流体接続されている、複数の弁
を含み、
前記構成要素が、
ａ）反応混合物を受け取るための組成物バイアル、
ｂ）アスコルビン酸および塩基の初期水性溶液のバイアルで、前記初期水性溶液が５．０～８．０のｐＨを有する、バイアル、
ｃ）第２の酸のバイアル、
ｄ）１つまたは複数のＳＰＥカートリッジ、ならびに
ｅ）１つまたは複数の溶媒バイアル
を含む、システム。
【請求項16】
前記初期溶液および／または前記第２の酸が、請求項２から８のいずれかに記載の通りである、請求項１５に記載のシステム。
【請求項17】
請求項１５または１６に記載のシステムを使用した放射性標識化合物の精製中に、前記放射性標識化合物を安定化させるための方法であって、（ｉ）前記第２の酸を初期のアスコルビン酸溶液と組み合わせて、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液を得るステップ、
（ｉｉ）放射性標識化合物を含む反応混合物を前記組成物バイアルから前記１つまたは複数のＳＰＥカートリッジのうちの少なくとも１つに移すステップ、
（ｉｉｉ）ＳＰＥカートリッジから精製される化合物を溶出するステップ
を含み、
ａ）ステップ（ｉｉ）の前に、２．０～４．０のｐＨを有する前記水性アスコルビン酸溶液の少なくとも一部を前記反応混合物と混合するステップ、
ｂ）ステップ（ｉｉ）の後およびステップ（ｉｉｉ）の前に、前記１つまたは複数のＳＰＥカートリッジを、２．０～４．０のｐＨを有する前記水性アスコルビン酸溶液の少なくとも一部で洗浄するステップ、または
ｃ）ステップ（ｉｉ）の前に、２．０～４．０のｐＨを有する前記水性アスコルビン酸溶液の一部を前記反応混合物と混合し、ステップ（ｉｉ）の後およびステップ（ｉｉｉ）の前に、前記１つまたは複数のＳＰＥカートリッジを、２．０～４．０のｐＨを有する前記水性アスコルビン酸溶液の少なくとも一部で洗浄するステップ
をさらに含む、方法。
【請求項18】
２．０～４．０のｐＨを有する前記水性アスコルビン酸溶液が、精製された放射性標識化合物中に存在しない、請求項１２、１３または１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
２．０～４．０のｐＨを有する前記アスコルビン酸溶液が、２．０～３．２、２．０～３．０、または２．１～２．６のｐＨを有する、請求項１から１４または１７に記載の使用または方法。
【請求項20】
前記放射性標識化合物が放射性医薬品である、請求項１０から１９のいずれかに記載の使用、方法、またはシステム。
【請求項21】
前記放射性標識化合物が、（ｉ）Ｆ－１８標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）Ｃ－１１標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉｉ）Ｃ－１４標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、
（ｉｖ）Ｉ－１２３標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、
（ｖ）Ｉ－１２４標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉ）Ｉ－１２５標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉｉ）Ｉ－１３１標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉｉｉ）Ｂｒ－７５標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、
（ｉｘ）Ｂｒ－７６標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、
（ｘ）Ｂｒ－７７標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、
（ｘｉ）Ｂｒ－７８標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、
（ｘｉｉ）Ｏ－１５標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、
（ｘｉｉｉ）Ｎ－１３標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、
（ｘｉｖ）Ｐ－３２標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、
（ｘｖ）Ｃｕ－６２標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、
（ｘｖｉ）Ｇａ－６７標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、
（ｘｖｉｉ）Ｇａ－６８標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、
（ｘｖｉｉｉ）Ｒｂ－８２標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、
（ｘｉｘ）Ｓｒ－８９標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、
（ｘｘ）Ｔｃ－９９ｍ標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、
（ｘｘｉ）Ｉｎ－１１１標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、
（ｘｘｉｉ）Ｓｍ－１５３標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、
（ｘｘｉｉｉ）Ｒｅ－１８６標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、
（ｘｘｉｖ）Ｔｌ－２０１標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、
またはそれらの組合せ
を含む、請求項２０に記載の使用、方法、またはシステム。
【請求項22】
前記放射性標識化合物が、Ｆ１８標識放射性医薬品またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項２１に記載の使用、方法、またはシステム。
【請求項23】
前記放射性標識化合物が、［Ｆ－１８］ＦＤＧ（２－デオキシ－２－［１８Ｆ］フルオロ－Ｄ－グルコース）、［Ｆ－１８］ＦＭＡＵ（２’－デオキシ－２’－［１８Ｆ］フルオロ－５－メチル－１－ベータ－Ｄ－アラビノフラノシルウラシル）、［Ｆ－１８］ＦＭＩＳＯ（［１８Ｆ］フルオロミソニダゾール）、［Ｆ－１８］ＦＨＢＧ（９－（４－［１８Ｆ］－フルオロ－３－［ヒドロキシメチル］ブチル）グアニン）、［１８Ｆ］ＦＥＳ（１６ａ－［１８Ｆ］－フルオロ－１７ｂ－エストラジオール）［Ｆ－１８］ＡＶ－４５、［Ｆ－１８］ＡＶ－１９、［Ｆ－１８］ＡＶ－１、［Ｆ－１８］フルテメタモル、［Ｆ－１８］フルルピリダズ、［Ｆ－１８］Ｋ５、［Ｆ－１８］ＨＸ４、［Ｆ－１８］Ｗ３７２、［Ｆ－１８］ＶＭ４－０３７、［Ｆ－１８］ＣＰ１８、［Ｆ－１８］ＭＬ－１０、［Ｆ－１８］Ｔ８０８、［Ｆ－１８］Ｔ８０７、２－［Ｆ－１８］フルオロメチル－Ｌ－フェニルアラニン、［Ｆ－１８］フルシクラチド、ＧＥ－２１２、ＧＥ－２２６、またはそれらの組合せを含む、請求項２２に記載の使用、方法、またはシステム。
【請求項24】
前記放射性標識化合物が［Ｆ－１８］フルルピリダズ：【化1】
【請求項25】
ａ）（ｉ）流路、および
（ｉｉ）前記流路に沿って方向付けられた複数の弁であって、前記複数の弁の各々が、いくつかの構成要素のうちの１つに選択的に流体接続されている、複数の弁
を含むカセット、
ｂ）１つまたは複数の組成物バイアル、
ｃ）アスコルビン酸および塩基の初期水性溶液のバイアルであり、前記初期水性溶液が５．０～８．０のｐＨを有する、バイアル、
ｄ）第２の酸のバイアル、
ｅ）１つまたは複数のＳＰＥカートリッジ、ならびに
ｆ）１つまたは複数の溶媒バイアル
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は概して、ｐＨ調整されたアスコルビン酸溶液を調製する方法、放射性標識化合物の安定剤としてのそのような溶液の使用、ならびに放射性標識化合物を含む反応混合物を精製するためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【0002】
アスコルビン酸は、多くの産業用途を有する。しかし、それは、溶液中で化学的に不安定であることが公知である。例えば、水性アスコルビン酸溶液（ｐＨ２の領域内）は、数時間後に黄色に変わる。薬局方は、光、金属イオン、および高温からの保護を確実にした、アスコルビン酸溶液のほんの短期間の保存を推奨する。これは、水性アスコルビン酸溶液が使用当日に調製されることが典型的には必要であることを意味する。
【0003】
アスコルビン酸の１つの用途は放射線安定剤としてである。放射線安定剤は、放射性核種を含有する医薬化合物である放射性医薬品の製造において使用され得る。特にアスコルビン酸は、低ｐＨで、すなわち、そのプロトン化状態において、より効率的な放射線安定剤である。比較的高い濃度で、放射線は、放射線分解による放射性医薬品の分解を引き起こし得るので、放射線安定剤は必要である。これは、放射能が密なバンドでカラムに濃縮され得る精製中に特に可能性が高い。放射線分解を最小限にし、プロセス収率および放射化学的純度（ＲＣＰ）を改善するために、放射性医薬品は、アスコルビン酸で安定化され得る。
【0004】
自動合成システムは、放射性医薬品の生成に重要である。先行技術の合成システムは、国際公開第２００７／０４２７８１号パンフレットおよび国際公開第２０１１／０９７６４９号パンフレットに記載される。
【0005】
ＦＡＳＴｌａｂ（登録商標）（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）などの合成システムは、臨床用途のための放射性医薬品の用量の生成を提供する。ＦＡＳＴｌａｂ合成装置は、放射性医薬品を生成するためのデバイスにより方法を作動させる。
【0006】
そのような合成システム／デバイスは、特定の放射性医薬品のためにカスタマイズされたカセットと共に使用される。そのようなカセットは、典型的には、流路、および必要な試薬バイアル、反応容器、精製カートリッジ、シリンジ、配管、コネクターなどの特定の放射性医薬品を合成するために使用されるいくつかの構成要素のうちの１つに選択的に流体接続されている、前記流路に沿って方向付けられた弁を含む。デバイスは、ポンプ、シリンジ、弁などを作動させ、ならびに原動ガス（例えば窒素）の供給および真空の適用を制御することによって、デバイスにより放射性同位体を有する源流体を駆動して、化学合成プロセスを達成できるように、カセットの構成要素を協同的に係合するように構成される。
【0007】
完全自動の単回使用カセットタイプ合成製品は、全ての必要な合成および精製構成要素を組み込むであろう。合成および精製のための全ての必要な試薬を有し、すぐに使用できる放射性医薬品を提供するために使用者からの最低限の投入を必要とする、最終使用者に提供され得るシステムは、商業的に魅力的である。アスコルビン酸は、商業的に実現可能となるのに長い十分な貯蔵寿命を有しないので、有効な放射線安定剤であるにもかかわらず、自動の単回使用カセットタイプ製品においてアスコルビン酸を使用することに課題がある。使用前のアスコルビン酸分解に起因する短い貯蔵寿命によってもたらされる課題を克服する酸性の水性アスコルビン酸溶液（ｐＨ２～４の領域内）の生成を可能にする方法を提供することは有益であろう。
【発明の概要】
【0008】
第１の態様では、本発明は、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液を調製する方法であって、アスコルビン酸および塩基の初期水性溶液を用意するステップであり、初期溶液が５．０～８．０のｐＨを有する、ステップと、初期溶液を第２の酸と組み合わせて、２．０～４．０のｐＨを有するアスコルビン酸溶液を得るステップとを含む方法を提供する。
【0009】
第２の態様では、本発明は、放射性標識化合物の放射線安定剤としての、本発明の第１の態様の方法によって調製される２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の使用を提供する。
【0010】
第３の態様では、本発明は、放射性標識化合物を安定化させる方法であって、本発明の第１の態様の方法に従って、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液を調製するステップと、水性アスコルビン酸溶液の少なくとも一部を放射性標識化合物と組み合わせるステップとを含む方法を提供する。
【0011】
第４の態様では、本発明は、放射性標識化合物を含む反応混合物の精製のためのシステムであって、
（ｉ）流路、および
（ｉｉ）前記流路に沿って方向付けられた複数の弁であり、前記複数の弁の各々が、いくつかの構成要素のうちの１つに選択的に流体接続されている、複数の弁
を含み、
構成要素が、
ａ）反応混合物を受け取るための組成物バイアル、
ｂ）アスコルビン酸および塩基の初期水性溶液のバイアルで、初期水性溶液が５．０～８．０のｐＨを有する、バイアル、
ｃ）第２の酸のバイアル、
ｄ）１つまたは複数の固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ、ならびに
ｅ）１つまたは複数の溶媒バイアル
を含む、システムを提供する。
（ｉ）流路、および
（ｉｉ）前記流路に沿って方向付けられた複数の弁であり、前記複数の弁の各々が、いくつかの構成要素のうちの１つに選択的に流体接続されている、複数の弁
を含み、
構成要素が、
ａ）反応混合物を受け取るための組成物バイアル、
ｂ）アスコルビン酸および塩基の初期水性溶液のバイアルで、初期水性溶液が５．０～８．０のｐＨを有する、バイアル、
ｃ）第２の酸のバイアル、
ｄ）１つまたは複数の固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ、ならびに
ｅ）１つまたは複数の溶媒バイアル
を含む、システムを提供する。
【0012】
第５の態様では、本発明は、本発明の第４の態様で定義されたようなシステムを使用した放射性標識化合物の精製中に放射性標識化合物を安定化させるための方法であって、
（ｉ）第２の酸を初期のアスコルビン酸溶液と組み合わせて、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液を得るステップ、
（ｉｉ）放射性標識化合物を含む反応混合物を組成物バイアルから１つまたは複数のＳＰＥカートリッジのうちの少なくとも１つに移すステップ、
（ｉｉｉ）ＳＰＥカートリッジから精製される化合物を溶出するステップ
を含み、
ａ）ステップ（ｉｉ）の前に、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の少なくとも一部を反応混合物と混合するステップ、
ｂ）ステップ（ｉｉ）の後およびステップ（ｉｉｉ）の前に、１つまたは複数のＳＰＥカートリッジを、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の少なくとも一部で洗浄するステップ、または
ｃ）ステップ（ｉｉ）の前に、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の一部を反応混合物と混合し、ステップ（ｉｉ）の後およびステップ（ｉｉｉ）の前に、１つまたは複数のＳＰＥカートリッジを、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の少なくとも一部で洗浄するステップ
をさらに含む、方法を提供する。
（ｉ）第２の酸を初期のアスコルビン酸溶液と組み合わせて、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液を得るステップ、
（ｉｉ）放射性標識化合物を含む反応混合物を組成物バイアルから１つまたは複数のＳＰＥカートリッジのうちの少なくとも１つに移すステップ、
（ｉｉｉ）ＳＰＥカートリッジから精製される化合物を溶出するステップ
を含み、
ａ）ステップ（ｉｉ）の前に、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の少なくとも一部を反応混合物と混合するステップ、
ｂ）ステップ（ｉｉ）の後およびステップ（ｉｉｉ）の前に、１つまたは複数のＳＰＥカートリッジを、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の少なくとも一部で洗浄するステップ、または
ｃ）ステップ（ｉｉ）の前に、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の一部を反応混合物と混合し、ステップ（ｉｉ）の後およびステップ（ｉｉｉ）の前に、１つまたは複数のＳＰＥカートリッジを、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の少なくとも一部で洗浄するステップ
をさらに含む、方法を提供する。
【0013】
２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液は、放射性標識化合物の精製のプロセスの前および／またはその最中にのみ存在し得る。２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液は、放射性標識化合物を含む精製された生成物の部分を形成しない。
【0014】
第６の態様では、本発明は、
ａ）
（ｉ）流路、および
（ｉｉ）前記流路に沿って方向付けられた複数の弁であって、前記複数の弁の各々が、いくつかの構成要素のうちの１つに選択的に流体接続されている、複数の弁
を含むカセット、
ｂ）１つまたは複数の組成物バイアル、
ｃ）アスコルビン酸および塩基の初期水性溶液のバイアルであり、初期水性溶液が５．０～８．０のｐＨを有する、バイアル、
ｄ）第２の酸のバイアル、
ｅ）１つまたは複数のＳＰＥカートリッジ、ならびに
ｆ）１つまたは複数の溶媒バイアル
を含むキットを提供する。
ａ）
（ｉ）流路、および
（ｉｉ）前記流路に沿って方向付けられた複数の弁であって、前記複数の弁の各々が、いくつかの構成要素のうちの１つに選択的に流体接続されている、複数の弁
を含むカセット、
ｂ）１つまたは複数の組成物バイアル、
ｃ）アスコルビン酸および塩基の初期水性溶液のバイアルであり、初期水性溶液が５．０～８．０のｐＨを有する、バイアル、
ｄ）第２の酸のバイアル、
ｅ）１つまたは複数のＳＰＥカートリッジ、ならびに
ｆ）１つまたは複数の溶媒バイアル
を含むキットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【図1】本発明と共に使用され得るＦＡＳＴｌａｂカセットレイアウトの例を示す図である。
【図2】精製プロセスにおいてアスコルビン酸の使用を伴って（下）および伴わずに（上）調製された［１８Ｆ］フルルピリダズの放射化学的純度を示すクロマトグラムを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0016】
用語「放射性医薬品」は、その従来の意味を有し、診断または治療における使用のためのｉｎ ｖｉｖｏ哺乳動物投与に適した放射性化合物を指す。本明細書で言及されるような放射性医薬品は、ＰＥＴトレーサーであり得る。
【0017】
用語「放射線安定剤」は、水の放射線分解から生じる酸素含有フリーラジカルなどの反応性の高いフリーラジカルを捕捉することによって、酸化還元プロセスなどの分解反応を阻害する化合物を意味する。放射線安定剤は、放射性標識化合物を放射線分解から保護し、したがって、放射性標識化合物の純度の低下をそれらの貯蔵寿命にわたって低減／防止する。放射性標識化合物を安定化させることへの本明細書における言及は、放射性標識化合物を放射線分解から保護することを指す。
【0018】
放射化学的純度（ＲＣＰ）は、ラジオ薄層クロマトグラフィー（ラジオ－ＴＬＣ）または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して決定され、クロマトグラムにおける（放射性標識された）原薬のピークの全体の（放射性標識された）ピークに対する比と定義され得る。高い放射能濃度（ＲＡＣ）を有する放射性医薬品を製造する場合、保存中のＲＣＰの低下は、より多くの放射線分解により、より低いＲＡＣより高くなる可能性が高い。高い放射能は、原薬それ自体の破壊（すなわち放射線分解）をもたらす。
【0019】
用語「含む」は、この出願全体を通してその従来の意味を有し、方法、システム、生成物などが、列挙された構成要素を有しなければならないが、他の特定されていない構成要素がさらに存在し得ることを暗示する。
【0020】
本明細書で言及されるような「バイアル」は、液体を含有するために使用され得る容器である。バイアルは、キャップ、栓または両方を使用して密封され得る。バイアルは、ガラスまたはプラスチックでできていてもよく、プラスチックもしくはゴムの栓、金属キャップ、または両方の組合せで密封され得る。バイアル内に含有される液体は、例えば、密封されたバイアルからシリンジで抜き取ることによって（例えば栓を通して）取り出され得る。バイアルは、透き通ったまたは透き通っていない（有色）ガラスまたはプラスチックで形成され得る。透明で非有色である透き通ったバイアルは、バイアルの中身を見えるようにして、例えば、溶液の色を調べることを可能にする。透き通っていない（または有色の）バイアルは、バイアルの中身を光から遮断するために、例えば、光による分解を防止するためにこれが必要である状況において使用され得る。本明細書で言及されるような「アンプル」は、アンプルの中身を放出するために首をポキッと折ることが必要であるように、密封された首を形成するためのコンテナの上部の溶融によって密封されたガラスコンテナである。本明細書で言及されるようなバイアルは、好ましくはアンプルではない。
【0021】
本明細書で言及されるような「不活性ガス」は、例えば、窒素、アルゴン、またはそれらの混合物であり得る。不活性ガスは、欧州薬局方品質のものであり得る。
【0022】
第１の態様では、本発明は、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液を調製する方法であって、アスコルビン酸および塩基の初期水性溶液を用意するステップであり、初期溶液が５．０～８．０のｐＨを有する、ステップと、初期溶液を第２の酸と組み合わせて、２．０～４．０のｐＨを有するアスコルビン酸溶液を得るステップとを含む方法を提供する。
【0023】
塩基の添加により５．０～８．０のｐＨにｐＨ調整されたアスコルビン酸の水性溶液は、良好な安定性を示すことが決定された。低ｐＨアスコルビン酸溶液に見られる分解は、５．０～８．０のｐＨを有する溶液には観察されない。したがって、このプロセスは、アスコルビン酸溶液が安定なｐＨ調整された形態で保存されることを可能にすることによって、短い貯蔵寿命の問題を軽減しながら、低ｐＨアスコルビン酸溶液（例えば、ｐＨ２．０～４．０、好ましくは２．０～３．０の）が使用前に調製されることを可能にする。そのような方法は、例えば、使用前に低ｐＨアスコルビン酸溶液（例えば、ｐＨ２．０～４．０、好ましくは２．０～３．０の）を調製するために使用され得る、予め混合されたｐＨ調整されたアスコルビン酸溶液を利用する自動システムにおいて使用され得る。
【0024】
初期溶液のｐＨは、５．５～７．５、好ましくは５．８～６．７、より好ましくは５．８～６．５、より好ましくは６．０～６．５であり得る。
【0025】
初期溶液中のアスコルビン酸濃度は、１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬであり得る。濃度は１０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬであり得る。濃度は１０ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬであり得る。
【0026】
初期水性溶液は、アスコルビン酸を水に溶解し、ｐＨを塩基で調整することによって調製され得る。
【0027】
塩基は、金属水酸化物、金属炭酸塩、またはそれらの混合物であり得る。塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、およびそれらの混合物から選択され得る。塩基は水酸化ナトリウムであり得る。
【0028】
初期の水性アスコルビン酸溶液は、窒素またはアルゴンなどの不活性ガスでパージされ得る。
【0029】
第２の酸は、好ましくはアスコルビン酸ではないことが、当業者によって理解されるであろう。第２の酸は鉱酸であり得る。鉱酸は、リン酸、硝酸、硫酸、塩酸、およびそれらの混合物から選択され得る。鉱酸は、塩酸ではない鉱酸であり得る。鉱酸はリン酸であり得る。第２の酸は、例えば２００～２５０ｍｇ／ｍＬの酸濃度の水性溶液で提供され得る。
【0030】
初期溶液は、初期溶液を第２の酸と組み合わせて、２．０～４．０のｐＨを有するアスコルビン酸溶液を得る前に、少なくとも１２時間の期間保存され得る。初期溶液は、第２の酸と組み合わせる前に、少なくとも２４時間、少なくとも７日、少なくとも６カ月または少なくとも１年、好ましくは少なくとも２年の期間保存され得る。
【0031】
初期溶液は、溶液および不活性ガスを含むバイアルで提供され得る。不活性ガスは、バイアルのヘッドスペースを満たし得る。バイアルは、透き通ったガラスバイアルであり得る。バイアルは栓および／またはキャップで密封され得る。初期溶液は、シリンジを使用して、例えば、第２の酸をバイアルにシリンジで注入することによって、第２の酸と組み合わせられ得る。
【0032】
２．０～４．０のｐＨを有するアスコルビン酸溶液を得るために、初期溶液は第２の酸と組み合わせられる。２．０～４．０のｐＨを有するアスコルビン酸溶液を提供するために、適切な量の第２の酸が使用され得ることが理解されるであろう。本発明の第１の態様の方法は、２．０～３．２、好ましくは２．０～３．０、より好ましくは２．１～２．６、例えば２．５のｐＨを有するアスコルビン酸溶液を調製するためのものであり得る。したがって、２．０～３．２、好ましくは２．０～３．０、より好ましくは２．１～２．６、例えば２．５のｐＨを有するアスコルビン酸溶液を得るために、初期のアスコルビン酸溶液は第２の酸と組み合わせられ得る。
【0033】
初期の水性アスコルビン酸溶液は、任意の追加の安定剤または保存剤を含めることを必要とすることなく、分解からの良好な安定性を示し得る。初期溶液は、金属錯化（キレート）剤を含まなくてもよい。例えば、溶液は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、ジメルカプトプロパノール、８－ヒドロキシキノリンおよびアミノポリカルボン酸（ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ－ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）などの）、ならびにそれらの塩を含まなくてもよい。初期溶液は、いずれの放射性標識化合物も含まなくてもよい。溶液は、水に溶解されたアスコルビン酸および塩基から本質的になり得る。溶液内に、アスコルビン酸は、アスコルビン酸塩として、例えば、塩基が水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムである場合、アスコルビン酸ナトリウムとして存在し得ることが理解されるであろう。
【0034】
第２の態様では、本発明は、放射性標識化合物の放射線安定剤としての、本発明の第１の態様の方法によって調製される２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の使用を提供する。使用は、放射性標識化合物の精製のプロセスの前またはその最中に、本発明の第１の態様の方法に従って調製される２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液を放射性標識化合物と組み合わせるステップを含み得る。精製は、ＳＰＥまたはＨＰＬＣ精製であり得る。使用は、本発明の第１の態様の方法に従って調製される２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液を放射性標識化合物と組み合わせて、放射性標識化合物およびアスコルビン酸を含む放射性医薬組成物を得るステップを含み得る。２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液は、放射性標識化合物の精製の前および／またはその最中にのみ存在し得る。
【0035】
第３の態様では、本発明は、放射性標識化合物を安定化させる方法であって、本発明の第１の態様の方法に従って、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液を調製するステップと、水性アスコルビン酸溶液の少なくとも一部を放射性標識化合物と組み合わせるステップとを含む方法を提供する。
【0036】
放射性標識化合物を安定化させる方法は、放射性標識化合物の精製中に放射性標識化合物を安定化させる方法であり得る。精製は、固相抽出（ＳＰＥ）または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による放射性標識化合物の精製であり得る。好ましくは、精製はＳＰＥによる精製であり得る。精製は、１種または複数の不純物との混合物中の放射性標識化合物を含む反応混合物に実行され得る。２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液を放射性標識化合物と組み合わせるステップは、ａ）放射性標識化合物をＳＰＥカートリッジまたはＨＰＬＣカラムにロードする前に、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の少なくとも一部を放射性標識化合物と混合すること、ｂ）放射性標識化合物をＳＰＥカートリッジまたはＨＰＬＣカラムにロードし、ＳＰＥカートリッジまたはＨＰＬＣカラムを、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の少なくとも一部で洗浄すること、またはｃ）放射性標識化合物をＳＰＥカートリッジまたはＨＰＬＣカラムにロードする前に、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の一部を放射性標識化合物と混合し、放射性標識化合物をＳＰＥカートリッジまたはＨＰＬＣカラムにロードし、ＳＰＥカートリッジまたはＨＰＬＣカラムを、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の一部で洗浄することによって行われ得る。放射性標識化合物の精製は、自動精製システムにおいて実行され得る。
【0037】
第４の態様では、本発明は、放射性標識化合物を含む反応混合物の精製のためのシステムであって、
（ｉ）流路、および
（ｉｉ）前記流路に沿って方向付けられた複数の弁であり、前記複数の弁の各々が、いくつかの構成要素のうちの１つに選択的に流体接続されている、複数の弁
を含み、
構成要素が、
ａ）反応混合物を受け取るための組成物バイアル、
ｂ）アスコルビン酸および塩基の初期水性溶液のバイアルで、初期水性溶液が５．０～８．０のｐＨを有する、バイアル、
ｃ）第２の酸のバイアル、
ｄ）１つまたは複数のＳＰＥカートリッジ、ならびに
ｅ）１つまたは複数の溶媒バイアル
を含む、システムを提供する。
（ｉ）流路、および
（ｉｉ）前記流路に沿って方向付けられた複数の弁であり、前記複数の弁の各々が、いくつかの構成要素のうちの１つに選択的に流体接続されている、複数の弁
を含み、
構成要素が、
ａ）反応混合物を受け取るための組成物バイアル、
ｂ）アスコルビン酸および塩基の初期水性溶液のバイアルで、初期水性溶液が５．０～８．０のｐＨを有する、バイアル、
ｃ）第２の酸のバイアル、
ｄ）１つまたは複数のＳＰＥカートリッジ、ならびに
ｅ）１つまたは複数の溶媒バイアル
を含む、システムを提供する。
【0038】
本発明のシステムは流路を有する。流路は、材料、特に流体、例えば、溶媒および反応混合物を輸送するのに適したチャネルである。流路は、初期溶液を第２の酸と組み合わせて、２．０～４．０のｐＨを有するアスコルビン酸溶液を得ることを可能にするように構成され得る。「反応混合物」は、１種または複数の不純物との混合物中の放射性標識化合物を含み得る。
【0039】
２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液は、放射性標識化合物の精製の前および／またはその最中にのみ存在し得る。
【0040】
「流体接続される」は、流体がバイアルに入り、バイアルから出て、（選択的に）弁を通してシステムの他の部分に移ることができることを意味する。適した弁は、３つのポートおよび３つの関連するポートのうちの任意の２つを互いに流体連結させる一方で、第３のポートを流体隔離するための手段を有する三方弁であり得る。適した弁は、回転可能なストップコックを含むストップコック弁でもあり得る。
【0041】
システムはカセットを含み得る。カセットは、システムの構成要素のうちの１つまたは複数を収容する。カセットは、それに収容されていないシステムの任意の構成要素と接続するように構成され得る。
【0042】
システムは、放射性標識化合物の合成のためのシステムまたはデバイス、例えばＦＡＳＴｌａｂシステムにつなげられ得るか、またはそれに適合し得る。放射性標識化合物の合成のためのシステムまたはデバイスは、例えば国際公開第２０１１／０９７６４９号パンフレットに記載されるような放射性標識化合物前駆体からの放射性標識化合物の合成を提供し得る。したがって、放射性標識化合物の合成および精製のための統合されたシステムが提供されるように、システムは、放射性標識化合物の合成のためのシステムまたはデバイスと統合され得る。統合されたシステムは、完全に自動化され得る。
【0043】
システムは、溶出した放射性標識化合物を受け取るための生成物バイアル、溶出した不純物を受け取るための廃棄物バイアル、および移送ラインのうちの１つまたは複数も含み得る。
【0044】
初期溶液を含有するバイアルは、アスコルビン酸および塩基の初期水性溶液であって、５．０～８．０のｐＨを有する初期水性溶液を用意し、溶液を不活性ガスで脱気し、溶液をバイアルに分注し、バイアルヘッドスペースを不活性ガスで脱気することによって調製され得る。次いでバイアルは、例えば、栓および／またはキャップを使用して密封され得る。
【0045】
溶液を不活性ガスで脱気するステップは、溶液を不活性ガスでバブリングすることを含む。溶液を通した不活性ガスのバブリングは、溶液を撹拌しながら実行され得る。このプロセスは、酸素および二酸化炭素などの望まれない溶解した反応性ガスを溶液から除去するのに有用である。不活性ガスは、窒素、アルゴン、またはそれらの混合物であり得る。不活性ガスは窒素であり得る。
【0046】
バイアルヘッドスペースを脱気するステップは、酸素および二酸化炭素などの望まれない反応性ガスをバイアルヘッドスペースから除去するのに有用である。バイアルのヘッドスペースは、アスコルビン酸および塩基の水性溶液によって占領されていないバイアル内の任意のスペースを指す。脱気は、不活性ガスをバイアルヘッドスペースに分注して、その中に存在する任意の他のガスを置き換えることを含む。不活性ガスは、窒素、アルゴン、またはそれらの混合物であり得る。不活性ガスは窒素であり得る。
【0047】
初期溶液は、アスコルビン酸を水に溶解し、ｐＨを塩基で調整することによって調製され得る。
【0048】
初期溶液のｐＨは、５．５～７．５、好ましくは５．８～６．７、より好ましくは５．８～６．５、より好ましくは６．０～６．５であり得る。
【0049】
初期溶液中のアスコルビン酸濃度は、１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬであり得る。濃度は１０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬであり得る。濃度は１０ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬであり得る。
【0050】
初期の水性アスコルビン酸溶液中の塩基は、金属水酸化物、金属炭酸塩、またはそれらの混合物であり得る。塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、およびそれらの混合物から選択され得る。塩基は水酸化ナトリウムであり得る。
【0051】
初期の水性アスコルビン酸溶液は、任意の追加の安定剤または保存剤を含めることを必要とすることなく、分解からの良好な安定性を示し得る。初期溶液は、金属錯化（キレート）剤を含まなくてもよい。例えば、溶液は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、ジメルカプトプロパノール、８－ヒドロキシキノリンおよびアミノポリカルボン酸（ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ－ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）などの）、ならびにそれらの塩を含まなくてもよい。初期溶液は、いずれの放射性標識化合物も含まなくてもよい。溶液は、水に溶解されたアスコルビン酸および塩基から本質的になり得る。溶液内では、アスコルビン酸は、アスコルビン酸塩として、例えば、塩基が水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムである場合、アスコルビン酸ナトリウムとして存在し得ることが理解されるであろう。
【0052】
第２の酸は、好ましくはアスコルビン酸ではない。第２の酸は鉱酸であり得る。鉱酸は、リン酸、硝酸、硫酸、塩酸、およびそれらの混合物から選択され得る。鉱酸は、塩酸ではない鉱酸であり得る。鉱酸はリン酸であり得る。
【0053】
１つまたは複数の溶媒バイアルは、溶離液、例えば、水中アセトニトリル（例えば４０％アセトニトリル）、水中エタノール（例えば４５％エタノール溶液）、またはＳＰＥ溶出に適した別の溶媒系を含有する溶媒バイアルであり得る。
【0054】
第５の態様では、本発明は、本発明の第４の態様で定義されたようなシステムを使用した放射性標識化合物の精製中に放射性標識化合物を安定化させるための方法であって、
（ｉ）第２の酸を初期のアスコルビン酸溶液と組み合わせて、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液を得るステップ、
（ｉｉ）放射性標識化合物を含む反応混合物を組成物バイアルから１つまたは複数のＳＰＥカートリッジのうちの少なくとも１つに移すステップ、
（ｉｉｉ）ＳＰＥカートリッジから精製される化合物を溶出するステップ
を含み、
ａ）ステップ（ｉｉ）の前に、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の少なくとも一部を反応混合物と混合するステップ、
ｂ）ステップ（ｉｉ）の後およびステップ（ｉｉｉ）の前に、１つまたは複数のＳＰＥカートリッジを、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の少なくとも一部で洗浄するステップ、または
ｃ）ステップ（ｉｉ）の前に、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の一部を反応混合物と混合し、ステップ（ｉｉ）の後およびステップ（ｉｉｉ）の前に、１つまたは複数のＳＰＥカートリッジを、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の少なくとも一部で洗浄するステップ
をさらに含む、方法を提供する。
（ｉ）第２の酸を初期のアスコルビン酸溶液と組み合わせて、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液を得るステップ、
（ｉｉ）放射性標識化合物を含む反応混合物を組成物バイアルから１つまたは複数のＳＰＥカートリッジのうちの少なくとも１つに移すステップ、
（ｉｉｉ）ＳＰＥカートリッジから精製される化合物を溶出するステップ
を含み、
ａ）ステップ（ｉｉ）の前に、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の少なくとも一部を反応混合物と混合するステップ、
ｂ）ステップ（ｉｉ）の後およびステップ（ｉｉｉ）の前に、１つまたは複数のＳＰＥカートリッジを、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の少なくとも一部で洗浄するステップ、または
ｃ）ステップ（ｉｉ）の前に、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の一部を反応混合物と混合し、ステップ（ｉｉ）の後およびステップ（ｉｉｉ）の前に、１つまたは複数のＳＰＥカートリッジを、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の少なくとも一部で洗浄するステップ
をさらに含む、方法を提供する。
【0055】
２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液は、場合により、精製された放射性標識化合物中に存在しない。
【0056】
用語「溶出する」は、固相に結合した目的の１種または複数の化合物を放出する目的で、溶液をＳＰＥカートリッジに通すことを指す。溶出は、有機溶媒をＳＰＥカートリッジに通すことによって実行され得る。溶出するステップは、有機溶媒を収集のための移送ラインに通すことをさらに含み得る。有機溶媒は、有機溶媒と水の混合物であり得る。
【0057】
上記の方法は、１つまたは複数のＳＰＥカートリッジをコンディショニングするステップ、すなわち、反応混合物を１つまたは複数のＳＰＥカートリッジに移す前にＳＰＥ吸着剤をリンスするステップをさらに含み得る。コンディショニングステップは、ステップ（ｉ）の後およびステップ（ｉｉ）の前に、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液で行われ得る。
【0058】
上記の方法は、不純物を溶出するステップをさらに含み得る。不純物の溶出は、所望の生成物を溶出する上記のステップ（ｉｉｉ）の前および／または後に実行され得る。好ましくは、不純物の溶出は、所望の生成物を溶出する上記のステップ（ｉｉｉ）の前および後に実行され得る。
【0059】
１つまたは複数のＳＰＥカートリッジが、ステップ（ｉｉ）の後およびステップ（ｉｉｉ）の前に、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の少なくとも一部で洗浄される場合、この洗浄は、１種もしくは複数の不純物（例えば、親水性化学的および放射化学的不純物）を溶出する、および／または反応混合物に使用された元の溶媒を洗い流すように作用し得る。１つまたは複数の溶出ステップは、追加の不純物を溶出し、および／または所望の放射性標識化合物をあるＳＰＥカートリッジから別のＳＰＥカートリッジに移送するために、水中アセトニトリル（例えば４０％アセトニトリル）などの異なる溶媒系で行われ得る。１つまたは複数の溶出ステップは、１つまたは複数のＳＰＥカートリッジが、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の少なくとも一部で洗浄された後に行われ得る。１つまたは複数の溶出ステップのいずれかの後に、１つまたは複数のＳＰＥカートリッジが、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液の少なくとも一部で洗浄される溶媒交換ステップが続き得る。
【0060】
溶出ステップ（ｉｉｉ）は、水中エタノール溶液（例えば４５％エタノール溶液）などの適当な溶離液で行われ得る。
【0061】
放射性標識化合物の精製は、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％のＲＣＰで放射性標識化合物を提供し得る。
【0062】
本発明の第４の態様の全ての構成は、本発明の第５の態様に準用する。本発明は、本発明の第５の態様に従って精製されるような化合物も提供する。
【0063】
本発明の様々な態様は、２．０～４．０のｐＨを有する水性アスコルビン酸溶液に言及する。これらの態様のいずれにおいても、水性アスコルビン酸溶液は、２．０～３．２、好ましくは２．０～３．０、より好ましくは２．１～２．６のｐＨを有し得る。
【0064】
本発明の任意の態様において言及されるような放射性標識化合物は放射性医薬品であり得る。放射性標識化合物はＰＥＴトレーサーであり得る。
【0065】
放射性標識化合物は、様々な放射性同位体を含み得る。例えば、放射性標識化合物は、（ｉ）Ｆ－１８標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）Ｃ－１１標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｉｉｉ）Ｃ－１４標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｉｖ）Ｉ－１２３標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｖ）Ｉ－１２４標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｖｉ）Ｉ－１２５標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｖｉｉ）Ｉ－１３１標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｖｉｉｉ）Ｂｒ－７５標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｉｘ）Ｂｒ－７６標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｘ）Ｂｒ－７７標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｘｉ）Ｂｒ－７８標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｘｉｉ）Ｏ－１５標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｘｉｉｉ）Ｎ－１３標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｘｉｖ）Ｐ－３２標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｘｖ）Ｃｕ－６２標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｘｖｉ）Ｇａ－６７標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｘｖｉｉ）Ｇａ－６８標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｘｖｉｉｉ）Ｒｂ－８２標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｘｉｘ）Ｓｒ－８９標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｘｘ）Ｔｃ－９９ｍ標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｘｘｉ）Ｉｎ－１１１標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｘｘｉｉ）Ｓｍ－１５３標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｘｘｉｉｉ）Ｒｅ－１８６標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｘｘｉｖ）Ｔｌ－２０１標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せであり得る。
【0066】
放射性標識化合物は、（ｉ）Ｆ－１８標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）Ｃ－１１標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｉｉｉ）Ｃ－１４標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｉｖ）Ｉ－１２３標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｖ）Ｉ－１２４標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｖｉ）Ｉ－１２５標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｖｉｉ）Ｉ－１３１標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｖｉｉｉ）Ｂｒ－７５標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｉｘ）Ｂｒ－７６標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｘ）Ｂｒ－７７標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｘｉ）Ｂｒ－７８標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｘｉｉ）Ｏ－１５標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｘｉｉｉ）Ｎ－１３標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｘｉｖ）Ｐ－３２標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｘｖ）Ｃｕ－６２標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｘｖｉ）Ｇａ－６７標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、（ｘｖｉｉ）Ｇａ－６８標識放射性医薬品もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せであり得る。
【0067】
放射性標識化合物は、Ｆ１８標識放射性医薬品またはその薬学的に許容される塩であり得る。そのようなＦ１８標識放射性医薬品の例は、［Ｆ－１８］ＦＤＧ（２－デオキシ－２－［１８Ｆ］フルオロ－Ｄ－グルコース）、［Ｆ－１８］ＦＭＡＵ（２’－デオキシ－２’－［１８Ｆ］フルオロ－５－メチル－１－ベータ－Ｄ－アラビノフラノシルウラシル）、［Ｆ－１８］ＦＭＩＳＯ（［１８Ｆ］フルオロミソニダゾール）、［Ｆ－１８］ＦＨＢＧ（９－（４－［１８Ｆ］－フルオロ－３－［ヒドロキシメチル］ブチル）グアニン）、［１８Ｆ］ＦＥＳ（１６ａ－［１８Ｆ］－フルオロ－１７ｂ－エストラジオール）、［Ｆ－１８］ＡＶ－４５、［Ｆ－１８］ＡＶ－１９、［Ｆ－１８］ＡＶ－１、［Ｆ－１８］フルテメタモル、［Ｆ－１８］フルルピリダズ、［Ｆ－１８］Ｋ５、［Ｆ－１８］ＨＸ４、［Ｆ－１８］Ｗ３７２、［Ｆ－１８］ＶＭ４－０３７、［Ｆ－１８］ＣＰ１８、［Ｆ－１８］ＭＬ－１０、［Ｆ－１８］Ｔ８０８、［Ｆ－１８］Ｔ８０７、２－［Ｆ－１８］フルオロメチル－Ｌ－フェニルアラニン、［Ｆ－１８］フルシクラチド、ＧＥ－２１２、ＧＥ－２２６、またはそれらの組合せを含む。
【0068】
放射性標識化合物は、式（Ｉ）：
【0069】
【化1】
存在する場合、Ｂは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、イメージング部分で場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、およびイメージング部分から選択され、
存在する場合、Ｃは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、イメージング部分で場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、およびイメージング部分から選択され、
Ｄは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、イメージング部分で場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、およびイメージング部分から選択されるか、または
ＣおよびＤは、それらが結合している原子と一緒になって３または４員の炭素環を形成し、
Ｇは、ハロまたはハロアルキルであり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、イメージング部分で場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、およびイメージング部分から選択され、
Ｒ８は、イメージング部分で場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｅは、結合、炭素、および酸素から選択され、但し、Ｅが結合である場合、ＢおよびＣは存在せず、Ｄはアリールおよびヘテロアリールから選択されることとし、但し、Ｅが酸素である場合、ＢおよびＣは存在せず、Ｄは水素、アルコキシアルキル、アリール、イメージング部分で場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールから選択されることとし、
但し、少なくとも１つのイメージング部分が式（Ｉ）に存在することとする）の化合物であり得る。
【0070】
式（Ｉ）の置換基ＡはＯであり得る。Ｒ８はｔｅｒｔ－ブチルであり得る。Ｇはクロロであり得る。イメージング部分は、本明細書で言及されるような任意の放射性同位体、例えばＦ－１８であり得る。
【0071】
放射性標識化合物は、以下の構造：
【0072】
【化2】
【0073】
第６の態様では、本発明は、
ａ）
（ｉ）流路、および
（ｉｉ）前記流路に沿って方向付けられた複数の弁であって、前記複数の弁の各々が、いくつかの構成要素のうちの１つに選択的に流体接続されている、複数の弁
を含むカセット、
ｂ）１つまたは複数の組成物バイアル、
ｃ）アスコルビン酸および塩基の初期水性溶液のバイアルであり、初期水性溶液が５．０～８．０のｐＨを有する、バイアル、
ｄ）第２の酸のバイアル、
ｅ）１つまたは複数のＳＰＥカートリッジ、ならびに
ｆ）１つまたは複数の溶媒バイアル
を含むキットを提供する。
ａ）
（ｉ）流路、および
（ｉｉ）前記流路に沿って方向付けられた複数の弁であって、前記複数の弁の各々が、いくつかの構成要素のうちの１つに選択的に流体接続されている、複数の弁
を含むカセット、
ｂ）１つまたは複数の組成物バイアル、
ｃ）アスコルビン酸および塩基の初期水性溶液のバイアルであり、初期水性溶液が５．０～８．０のｐＨを有する、バイアル、
ｄ）第２の酸のバイアル、
ｅ）１つまたは複数のＳＰＥカートリッジ、ならびに
ｆ）１つまたは複数の溶媒バイアル
を含むキットを提供する。
【0074】
初期溶液および／または第２の酸は、本発明の前述の態様のいずれかに関して定義された通りであり得る。流路は、初期溶液を第２の酸と組み合わせて、２．０～４．０のｐＨを有するアスコルビン酸溶液を得ることを可能にするように構成され得る。キットは、溶出した放射性標識化合物を受け取るための生成物バイアル、溶出した不純物を受け取るための廃棄物バイアル、および移送ラインのうちの１つまたは複数も含み得る。
【0075】
本発明の方法、システムおよびキットは、使用の準備ができるまで保存することができ、次いで、使用時にその場でｐＨ調整され得る安定したアスコルビン酸溶液を、例えば有効な放射線安定剤として提供する。
【0076】
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照してさらに記載される。
【実施例】
【0077】
[実施例１]
アスコルビン酸を用いたＳＰＥ精製による［ １８ Ｆ］フルルピリダズの放射性合成
このプロセスは、図１に示されるようなＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセットの仕組みを使用して実行した。この仕組みの構成要素は、アスコルビン酸および塩基の初期水性溶液のバイアル１、第２の酸、この実施例ではリン酸のバイアル２、および２つのＳＰＥカートリッジ３、４を含む。
アスコルビン酸を用いたＳＰＥ精製による［ １８ Ｆ］フルルピリダズの放射性合成
このプロセスは、図１に示されるようなＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセットの仕組みを使用して実行した。この仕組みの構成要素は、アスコルビン酸および塩基の初期水性溶液のバイアル１、第２の酸、この実施例ではリン酸のバイアル２、および２つのＳＰＥカートリッジ３、４を含む。
【0078】
ＦＡＳＴｌａｂ（商標）プロセスの準備ステップ（［１８Ｆ］フッ化物の添加前）において、リン酸の溶液（２２５ｍｇ／ｍＬ、３．７ｍＬ）をアスコルビン酸の溶液（２０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ６．５、６１．５ｍＬ）に添加した。組み合わされた溶液は、２．５のｐＨおよび１８．９ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸濃度を有し、これを自動ＦＡＳＴｌａｂ（商標）合成において使用した。
【0079】
銀ターゲットを有するＧＥ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＰＥＴｔｒａｃｅサイクロトロンを使用して、［１８Ｏ］（ｐ，ｎ）［１８Ｆ］核反応により、［１８Ｆ］フッ化物（約３４５ＧＢｑ）を生成した。３．２～４．８ｍＬの総ターゲット体積を使用した。放射性フッ化物をＷａｔｅｒｓ ＱＭＡカートリッジ（炭酸塩でプレコンディショニングした）に捕捉し、フッ化物を水（１００μＬ）およびアセトニトリル（４００μＬ）中の炭酸水素テトラブチルアンモニウム（２２ｍｇ）の溶液で溶出した。窒素を使用して、溶液をＱＭＡカートリッジから反応器容器に追いやった。窒素の定常流および真空下で、３×０．５ｍＬアセトニトリル共沸乾燥ステップを含めて、［１８Ｆ］フッ化物を１１０℃で約２０分間乾燥した。アセトニトリル（１．７ｍＬ）中の前駆体（１０．２ｍｇ）を乾燥した［１８Ｆ］フッ化物に添加し、反応混合物を１１０℃で３分間加熱した。粗生成物を２ＭのＮａＯＨ（２．０ｍＬ）および水性アスコルビン酸（３．８ｍＬ）で希釈し、３分間静置した。次いで、粗生成物をｔＣ１８ ＳＰＥカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ、製品番号ＷＡＴ０３６８００）にロードし、下記の方法を使用して精製した。
【0080】
ＳＰＥカートリッジを水性アスコルビン酸（１３．４ｍＬ）で洗浄して、アセトニトリル、ＮａＯＨならびに親水性化学的および放射化学的不純物を洗い流した。次いで、ＳＰＥカートリッジを４０％アセトニトリル（１１．９ｍＬ）で洗浄してヒドロキシ不純物を除去した。この後、第１のＳＰＥカートリッジを直列で第２のＳＰＥカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ、製品番号ＷＡＴ０３６８００）に接続し、２つをさらなる４０％アセトニトリル（２２．２ｍＬ）で洗浄して、［１８Ｆ］フルルピリダズを第２のカートリッジに移送し、より親油性の化学的および放射化学的不純物を第１のＳＰＥカートリッジに捕捉した。次いで、第２のＳＰＥカートリッジをさらなる４０％アセトニトリル（５．１ｍＬ）で洗浄した。次いで、第２のカートリッジを水性アスコルビン酸（２０．１ｍＬ）で洗浄し、４５％エタノール溶液（７ｍＬ）で溶出して、［１８Ｆ］フルルピリダズを生成物バイアルに溶出した。４５ｍＬの生成物バイアルは、エタノール（約７％ｖ／ｖ）およびアスコルビン酸（３５ｍｇ／ｍＬ）からなった。
【0081】
表１は合成の結果をまとめる。
【0082】
【表1】
【0083】
[実施例２]
アスコルビン酸を用いないＳＰＥ精製による［ １８ Ｆ］フルルピリダズの放射性合成
粗生成物を希釈し、ＳＰＥカートリッジを洗浄し、生成物バイアルを構成するために、アスコルビン酸の代わりに水を使用して、実施例１で概説したのと同じ手順を行った。
アスコルビン酸を用いないＳＰＥ精製による［ １８ Ｆ］フルルピリダズの放射性合成
粗生成物を希釈し、ＳＰＥカートリッジを洗浄し、生成物バイアルを構成するために、アスコルビン酸の代わりに水を使用して、実施例１で概説したのと同じ手順を行った。
【0084】
表２は合成の結果をまとめる。
【0085】
【表2】
【0086】
図２は、アスコルビン酸が存在するおよび存在しないＳＰＥ精製された生成物のクロマトグラムを示す。
【0087】
実施例１および２の結果は、精製ステップの部分としてアスコルビン酸を含めることは、より良好なプロセス収率（すなわち、精製中の生成物のより少ない放射線分解）およびより良好なＲＣＰをもたらすことを示す。ＲＣＰが、生成物放出時に少なくとも９５％であることが望ましい。
【0088】
[実施例３]
アスコルビン酸滴定
初期のアスコルビン酸溶液をリン酸と組み合わせることによって得られた溶液のｐＨがｐＨ３以下であることを確実にするために、初期のアスコルビン酸溶液および第２の酸のバイアルの規格を合わせる必要がある。これは、以下の２つのシナリオによって説明される。初期のアスコルビン酸溶液および第２の酸のバイアルの規格、ならびに組み合わされた溶液のｐＨは表３に詳述される。
アスコルビン酸滴定
初期のアスコルビン酸溶液をリン酸と組み合わせることによって得られた溶液のｐＨがｐＨ３以下であることを確実にするために、初期のアスコルビン酸溶液および第２の酸のバイアルの規格を合わせる必要がある。これは、以下の２つのシナリオによって説明される。初期のアスコルビン酸溶液および第２の酸のバイアルの規格、ならびに組み合わされた溶液のｐＨは表３に詳述される。
【0089】
【表3】
【0090】
[実施例４]
アスコルビン酸（２０．０ｍｇ／ｍＬ）バイアルの典型的な２７．３Ｌバッチのための製造プロセス
本明細書に開示される方法における使用に適したアスコルビン酸および塩基の初期水性溶液を含有するバイアルは、以下に概説されるようなプロセスを使用して調製され得る。
アスコルビン酸（２０．０ｍｇ／ｍＬ）バイアルの典型的な２７．３Ｌバッチのための製造プロセス
本明細書に開示される方法における使用に適したアスコルビン酸および塩基の初期水性溶液を含有するバイアルは、以下に概説されるようなプロセスを使用して調製され得る。
【0091】
１．１０分間マグネチックスターラー上で、１２２．８５ｇの水酸化ナトリウムを３２７７．１５ｇの注入用水に溶解する。
２．２０分間マグネチックスターラー上で、５４６．０ｇのＬ－（＋）－アスコルビン酸を２２．５ｋｇの注入用水に溶解する。混合しながら、溶液中を窒素ガスでバブリングし、光から保護する。
３．水酸化ナトリウム溶液をアスコルビン酸溶液に添加する。溶液を組み合わせた直後に、または好ましくは溶液を組み合わせながら混合を開始する。溶液中を窒素ガスでバブリングしながら１０分間混合する。溶液は、これ以上光からの保護を必要としない。
４．溶液のｐＨを測定する。ｐＨは５．８～６．５であるべきである。
５．注入用水を２７．３Ｌまで適量添加することによってバッチの最終体積を調整する。
６．窒素でバブリングしながら１５分間混合する。
７．０．２μｍのフィルターを通して溶液を濾過してバイオバーデンを低減する。
８．１００ｍＬのタイプＩガラスバイアルに分注する：窒素でいっぱいになるまで空のバイアルを窒素で脱気し（典型的には２秒）、アスコルビン酸（２０．０ｍｇ／ｍＬ）をバイアルに分注し、バイアルヘッドスペースを脱気し（典型的には２秒）、栓およびキャップを付ける。
２．２０分間マグネチックスターラー上で、５４６．０ｇのＬ－（＋）－アスコルビン酸を２２．５ｋｇの注入用水に溶解する。混合しながら、溶液中を窒素ガスでバブリングし、光から保護する。
３．水酸化ナトリウム溶液をアスコルビン酸溶液に添加する。溶液を組み合わせた直後に、または好ましくは溶液を組み合わせながら混合を開始する。溶液中を窒素ガスでバブリングしながら１０分間混合する。溶液は、これ以上光からの保護を必要としない。
４．溶液のｐＨを測定する。ｐＨは５．８～６．５であるべきである。
５．注入用水を２７．３Ｌまで適量添加することによってバッチの最終体積を調整する。
６．窒素でバブリングしながら１５分間混合する。
７．０．２μｍのフィルターを通して溶液を濾過してバイオバーデンを低減する。
８．１００ｍＬのタイプＩガラスバイアルに分注する：窒素でいっぱいになるまで空のバイアルを窒素で脱気し（典型的には２秒）、アスコルビン酸（２０．０ｍｇ／ｍＬ）をバイアルに分注し、バイアルヘッドスペースを脱気し（典型的には２秒）、栓およびキャップを付ける。
【0092】
本明細書に記載の本発明の実施形態が、広い実用および用途が可能であることは、当業者によって容易に理解されるであろう。したがって、本発明は、例示的な実施形態に関連して詳細に本明細書に記載されるが、この開示は、実施形態の説明および例示であり、例示的な実施形態の実施可能な開示を提供するために作成されることが理解されるべきである。本開示は、本発明の実施形態を限定する、または任意の他のそのような実施形態、適応、変形、修正および同等の構成を排除すると解釈されることを意図しない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。
【符号の説明】
【0093】
１ アスコルビン酸および塩基の初期水性溶液のバイアル
２ リン酸のバイアル
３ ＳＰＥカートリッジ
４ ＳＰＥカートリッジ
２ リン酸のバイアル
３ ＳＰＥカートリッジ
４ ＳＰＥカートリッジ
【図1】
【図2】
【国際調査報告】