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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-02
(54)【発明の名称】血糖値の管理方法ならびに糖尿病及び関連状態の治療
(51)【国際特許分類】
A61K 31/443 20060101AFI20240625BHJP
A61K 31/155 20060101ALI20240625BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240625BHJP
A61K 31/64 20060101ALI20240625BHJP
A61K 31/426 20060101ALI20240625BHJP
A61K 31/195 20060101ALI20240625BHJP
A61K 38/28 20060101ALI20240625BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20240625BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240625BHJP
A61P 3/08 20060101ALI20240625BHJP
A61P 27/12 20060101ALI20240625BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20240625BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240625BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240625BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240625BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240625BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20240625BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20240625BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20240625BHJP
A61P 1/18 20060101ALI20240625BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240625BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20240625BHJP
【ＦＩ】
A61K31/443
A61K31/155
A61K45/00
A61K31/64
A61K31/426
A61K31/195
A61K38/28
A61P3/10
A61P43/00 121
A61P3/08
A61P27/12
A61P27/02
A61P13/12
A61P25/00
A61P25/28
A61P9/00
A61P9/10
A61P9/10 101
A61P9/12
A61P9/04
A61P1/18
A61P1/16
A61P3/04
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024521380
(86)(22)【出願日】2022-06-17
(85)【翻訳文提出日】2024-02-19
(86)【国際出願番号】 IB2022055664
(87)【国際公開番号】W WO2022269439
(87)【国際公開日】2022-12-29
(31)【優先権主張番号】63/212,853
(32)【優先日】2021-06-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523478676
【氏名又は名称】ユノビア カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(74)【代理人】
【識別番号】100123766
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 七重
(72)【発明者】
【氏名】ユン ジョン ミン
(72)【発明者】
【氏名】リ ドン－ギル
(72)【発明者】
【氏名】ジェ イン－ギュ
(72)【発明者】
【氏名】ソン ユンスン
(72)【発明者】
【氏名】パク ジュング
(72)【発明者】
【氏名】チュン ソ ヨン
(72)【発明者】
【氏名】キム ジュン ホ
(72)【発明者】
【氏名】ジュン イェアリン
(72)【発明者】
【氏名】ユン ホン チョル
(72)【発明者】
【氏名】パク ジュン テ
(72)【発明者】
【氏名】アン キュン ミ
(72)【発明者】
【氏名】リ ジュン ウ
(72)【発明者】
【氏名】ソン ヘン ジン
(72)【発明者】
【氏名】ホン ダ ヘ
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084AA19
4C084BA01
4C084BA44
4C084DB34
4C084MA02
4C084MA52
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA011
4C084ZA151
4C084ZA331
4C084ZA361
4C084ZA421
4C084ZA451
4C084ZA661
4C084ZA701
4C084ZA751
4C084ZA811
4C084ZC202
4C084ZC351
4C084ZC352
4C084ZC412
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC17
4C086BC82
4C086DA21
4C086GA02
4C086GA08
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA15
4C086ZA33
4C086ZA36
4C086ZA42
4C086ZA45
4C086ZA66
4C086ZA70
4C086ZA75
4C086ZA81
4C086ZC35
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206GA07
4C206GA36
4C206HA31
4C206MA01
4C206MA02
4C206MA04
4C206MA14
4C206MA72
4C206NA05
4C206NA14
4C206ZA01
4C206ZA15
4C206ZA33
4C206ZA36
4C206ZA42
4C206ZA45
4C206ZA66
4C206ZA70
4C206ZA75
4C206ZA81
4C206ZC35
4C206ZC75
(57)【要約】
尿病または前糖尿病を有する対象の治療に使用するための組成物は、有効量の式（Ｉ）のフェニルプロピオン酸、その異性体、またはその薬学的に許容される塩を含み、組成物は、組成物が投与される対象のＨｂＡ１ｃ値、空腹時血漿血糖値、２時間経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）の結果の値、及び随時血漿血糖値のうちの１つ以上を低下させる。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
糖尿病または前糖尿病を有する対象を治療するために使用される組成物であって、有効成分として、有効量の下式（Ｉ）：【化1】
Ｒ2は、水素、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルキル、またはＣ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシであり、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシ、またはＯＲ8であり、
ただし、Ｒ8は、水素、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含むＣ3~10ヘテロシクロアルキル、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含むＣ3~10のヘテロシクロアルキルで置換されたアルキルであり、
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、ヒドロキシル、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルキル、またはＣ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシであり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｚ1、Ｚ2、及びＷは、それぞれ独立して、ＣＲ7またはＮであり、
ただし、Ｒ7は、水素、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルキル、またはＣ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシである］のフェニルプロピオン酸、その異性体、またはその薬学的に許容される塩を含有し、
前記式（Ｉ）の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩は、ＨｂＡ１ｃ値、空腹時血漿血糖値、２時間経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）の結果の値、及び随時血漿血糖値のうちの１つ以上を低下させる、前記組成物。
【請求項2】
前記糖尿病が、２型糖尿病である、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記式（Ｉ）の化合物が、（１）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（６－（（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（３）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（６－（２－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（４）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（５）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（６）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（７）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（８）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（４－メチル－６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（９）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（２－メチル－６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１０）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（５－クロロ－６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１１）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（５－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１２）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（４－メチル－６－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１３）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（２－メチル－６－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１４）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（５－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１５）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（５－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１６）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１７）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（５－クロロ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１８）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（５－シアノ－６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１９）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（５－シアノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２０）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－シアノ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２１）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２２）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－メトキシ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２３）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－シアノ－４－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２４）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－フルオロ－４－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２５）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－メトキシ－４－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２６）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；または
（２７）３－（６－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）ヘキサ－４－イン酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項4】
前記式（Ｉ）の化合物が、（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項5】
前記有効量が、約０．５ｍｇ～３０ｍｇ／日である、請求項１に記載の組成物。
【請求項6】
経口投与製剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項7】
１つ以上の抗糖尿病薬と組み合わせて投与されるか、または１つ以上の抗糖尿病薬をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項8】
前記１つ以上の抗糖尿病薬が、ビグアニド、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害薬、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、メグリチニド、（α－グルコシダーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、インスリン、及びインスリンアナログからなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項9】
代謝性疾患を有する対象を治療するために使用される組成物であって、有効成分として、有効量の下式（Ｉ）：【化2】
Ｒ2は、水素、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルキル、またはＣ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシであり、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシ、またはＯＲ8であり、
ただし、Ｒ8は、水素、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含むＣ3~10ヘテロシクロアルキル、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含むＣ3~10のヘテロシクロアルキルで置換されたアルキルであり、
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、ヒドロキシル、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルキル、またはＣ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシであり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｚ1、Ｚ2、及びＷは、それぞれ独立して、ＣＲ7またはＮであり、
ただし、Ｒ7は、水素、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルキル、またはＣ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシである］のフェニルプロピオン酸、その異性体、またはその薬学的に許容される塩を含有し、
前記組成物が投与される対象のＨｂＡ１ｃ値、空腹時血漿血糖値、２時間経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）の結果の値、及び随時血漿血糖値のうちの１つ以上を低下させる、前記組成物。
【請求項10】
前記対象が、以下の状態：（ａ）１００ｍｇ／ｄＬ超または１１０ｍｇ／ｄＬ超、特に１２５ｍｇ／ｄＬ超の空腹時血糖値または血清血糖値；
（ｂ）１４０ｍｇ／ｄＬ以上の食後血漿血糖値；
（ｃ）５．７％以上、６．５％以上、７．０％以上、７．５％以上、または８．０％以上のＨｂＡ１ｃ値、のうちの１つ、２つ、またはそれ以上を示す、請求項９に記載の組成物。
【請求項11】
前記式（Ｉ）の化合物が、（１）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（６－（（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（３）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（６－（２－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（４）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（５）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（６）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（７）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（８）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（４－メチル－６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（９）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（２－メチル－６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１０）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（５－クロロ－６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１１）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（５－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１２）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（４－メチル－６－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１３）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（２－メチル－６－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１４）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（５－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１５）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（５－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１６）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１７）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（５－クロロ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１８）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（５－シアノ－６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１９）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（５－シアノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２０）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－シアノ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２１）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２２）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－メトキシ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２３）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－シアノ－４－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２４）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－フルオロ－４－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２５）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－メトキシ－４－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２６）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；または
（２７）３－（６－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）ヘキサ－４－イン酸である、請求項９に記載の組成物。
【請求項12】
前記式（Ｉ）の化合物が、（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸である、請求項９に記載の組成物。
【請求項13】
前記有効量が、約０．５ｍｇ～約３０ｍｇ／日である、請求項９に記載の組成物。
【請求項14】
経口投与製剤である、請求項９に記載の組成物。
【請求項15】
１つ以上の抗糖尿病薬と組み合わせて投与されるか、または１つ以上の抗糖尿病薬をさらに含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項16】
前記１つ以上の抗糖尿病薬が、ビグアニド、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害薬、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、メグリチニド、（α－グルコシダーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、インスリン、及びインスリンアナログからなる群から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項17】
（ｉ）対象の血糖管理を改善し、かつ／または空腹時血漿血糖値及び／または食後血漿血糖値及び／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低下させること、（ｉｉ）対象の１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖、食後高血糖、過体重、肥満、及びメタボリックシンドロームからなる群から選択される代謝性疾患を予防し、その進行を遅らせ、または治療すること、
（ｉｉｉ）対象の耐糖能異常、インスリン抵抗性及び／またはメタボリックシンドロームから２型糖尿病への進行を予防し、遅らせ、遅延し、または逆転させること、
（ｉｖ）対象の白内障、腎症、網膜症、神経障害、学習及び記憶障害、神経変性疾患または認知障害、心血管疾患または脳血管疾患、組織虚血、糖尿病性足潰瘍、動脈硬化症、高血圧、内皮機能障害、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害、及び血管再狭窄からなる群から選択される状態または障害を予防し、その進行を遅らせ、遅延し、または治療させること、
（ｖ）対象の膵β細胞の変性及び／または膵β細胞の機能の低下を予防し、遅らせ、遅延し、または治療すること、及び／または膵β細胞の機能を改善し、及び／または回復または保護すること、及び／または膵インスリン分泌の機能を回復すること、
（ｖｉ）対象の肝臓または異所性脂肪の異常蓄積に起因する疾患または状態を予防し、遅らせ、遅延し、または治療すること、及び
（ｖｉｉ）対象のインスリン感受性を維持及び／または改善すること、及び／または高インスリン血症及び／またはインスリン抵抗性を治療または予防すること、からなる群から選択されるいずれか１つに使用するための組成物であって、
有効量の
（ａ）下式（Ｉ）の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩、
（ｂ）場合により、ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、α－グルコシダーゼ阻害薬、ＧＬＰ－１及び／またはＧＬＰ－１アナログ、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される第２の血糖降下薬、及び
（ｃ）場合により、ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、α－グルコシダーゼ阻害薬、ＧＬＰ－１及び／またはＧＬＰ－１アナログ、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、（ｂ）とは異なる第３の血糖降下薬を含み、
前記対象が、以下の状態：
（Ａ）１００ｍｇ／ｄＬ超または１１０ｍｇ／ｄＬ超、特に１２５ｍｇ／ｄＬ超の空腹時血糖値または血清血糖値；
（Ｂ）１４０ｍｇ／ｄＬ以上の食後血漿血糖値；
（Ｃ）５．７％以上、６．５％以上、７．０％以上、７．５％以上、または８．０％以上のＨｂＡ１ｃ値、のうちの１つ、２つ、またはそれ以上を示す、前記組成物：
【化3】
Ｒ2は、水素、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルキル、またはＣ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシであり、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシ、またはＯＲ8であり、
ただし、Ｒ8は、水素、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含むＣ3~10ヘテロシクロアルキル、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含むＣ3~10のヘテロシクロアルキルで置換されたアルキルであり、
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、ヒドロキシル、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルキル、またはＣ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシであり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｚ1、Ｚ2、及びＷは、それぞれ独立して、ＣＲ7またはＮであり、
ただし、Ｒ7は、水素、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルキル、またはＣ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシである］。
【請求項18】
前記（ａ）式（Ｉ）の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩の前記有効量が、約０．５ｍｇ～約３０ｍｇ／日である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項19】
前記有効量が、約１ｍｇ～約５ｍｇ／日、約５ｍｇ～約１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ／日、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ／日、約２０ｍｇ～約２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ～約３０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約３ｍｇ／日、約４ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約６ｍｇ／日、約７ｍｇ／日、約７．５ｍｇ／日、約８ｍｇ／日、約９ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１１ｍｇ／日、約１２ｍｇ／日、約１３ｍｇ／日、約１４ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約１６ｍｇ／日、約１７ｍｇ／日、約１８ｍｇ／日、約１９ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２１ｍｇ／日、約２２ｍｇ／日、約２３ｍｇ／日、約２４ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約２６ｍｇ／日、約２７ｍｇ／日、約２８ｍｇ／日、約２９ｍｇ／日、または約３０ｍｇ／日である、請求項５に記載の組成物。
【請求項20】
前記式（Ｉ）の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩が、１日１回投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項21】
前記有効量が、約１ｍｇ～約５ｍｇ／日、約５ｍｇ～約１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ／日、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ／日、約２０ｍｇ～約２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ～約３０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約３ｍｇ／日、約４ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約６ｍｇ／日、約７ｍｇ／日、約７．５ｍｇ／日、約８ｍｇ／日、約９ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１１ｍｇ／日、約１２ｍｇ／日、約１３ｍｇ／日、約１４ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約１６ｍｇ／日、約１７ｍｇ／日、約１８ｍｇ／日、約１９ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２１ｍｇ／日、約２２ｍｇ／日、約２３ｍｇ／日、約２４ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約２６ｍｇ／日、約２７ｍｇ／日、約２８ｍｇ／日、約２９ｍｇ／日、または約３０ｍｇ／日である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項22】
前記式（Ｉ）の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩が、１日１回投与される、請求項９に記載の組成物。
【請求項23】
前記有効量が、約１ｍｇ～約５ｍｇ／日、約５ｍｇ～約１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ／日、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ／日、約２０ｍｇ～約２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ～約３０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約３ｍｇ／日、約４ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約６ｍｇ／日、約７ｍｇ／日、約７．５ｍｇ／日、約８ｍｇ／日、約９ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１１ｍｇ／日、約１２ｍｇ／日、約１３ｍｇ／日、約１４ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約１６ｍｇ／日、約１７ｍｇ／日、約１８ｍｇ／日、約１９ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２１ｍｇ／日、約２２ｍｇ／日、約２３ｍｇ／日、約２４ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約２６ｍｇ／日、約２７ｍｇ／日、約２８ｍｇ／日、約２９ｍｇ／日、または約３０ｍｇ／日である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項24】
（ａ）下式（Ｉ）：【化4】
Ｒ2は、水素、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルキル、またはＣ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシであり、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシ、またはＯＲ8であり、
ただし、Ｒ8は、水素、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含むＣ3~10ヘテロシクロアルキル、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含むＣ3~10のヘテロシクロアルキルで置換されたアルキルであり、
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、ヒドロキシル、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルキル、またはＣ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシであり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｚ1、Ｚ2、及びＷは、それぞれ独立して、ＣＲ7またはＮであり、
ただし、Ｒ7は、水素、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルキル、またはＣ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシである］のフェニルプロピオン酸、その異性体、またはその薬学的に許容される塩の
ＨｂＡ１ｃ値、空腹時血漿血糖値、２時間経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）の結果の値、及び随時血漿血糖値のうちの１つ以上を低下させるために対象を治療するための薬剤の製造における使用であって、
前記対象が、以下の状態：
（Ａ）１００ｍｇ／ｄＬ超または１１０ｍｇ／ｄＬ超、特に１２５ｍｇ／ｄＬ超の空腹時血糖値または血清血糖値；
（Ｂ）１４０ｍｇ／ｄＬ以上の食後血漿血糖値；
（Ｃ）５．７％以上、詳細には６．５％以上、より詳細には７．０％以上、特に７．５％以上、さらにより詳細には８．０％以上のＨｂＡ１ｃ値、のうちの１つ、２つ、またはそれ以上を示す、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、その全容を参照により本明細書に援用するところの２０２１年６月２１日出願の米国特許仮出願第６３／２１２，８５３号の利益及び当該出願に基づく優先権を主張するものである。
本出願は、その全容を参照により本明細書に援用するところの２０２１年６月２１日出願の米国特許仮出願第６３／２１２，８５３号の利益及び当該出願に基づく優先権を主張するものである。
【0002】
血糖値の管理方法ならびに糖尿病及び関連状態の治療を提供する。
【背景技術】
【0003】
世界保健機関（ＷＨＯ）によると、糖尿病は慢性の代謝性疾患であり、血糖値（または血糖）の上昇を特徴とし、時間の経過とともに、心臓、血管、眼、腎臓及び神経に深刻な障害をもたらす。糖尿病は、膵臓が十分なインスリンを産生しない場合、または膵臓が産生するインスリンを身体が効果的に使用できない場合に生じる。インスリンは、血糖を調節するホルモンである。高血糖または血糖上昇は、管理されていない糖尿病の一般的な影響であり、時間の経過とともに、身体の多くのシステム、特に神経及び血管に深刻な障害を与える。
【0004】
インスリンは、血液から脂肪、肝臓及び骨格筋細胞へのグルコースの吸収を促進することにより、炭水化物、脂肪及びタンパク質の代謝を調節する。膵臓のベータ細胞（β細胞）は、血中のグルコース濃度に感受性を示す。非糖尿病患者では、血糖値が高い場合に膵β細胞が血中にインスリンを分泌し、血糖値が低い場合にはインスリンの分泌は阻害される。膵臓α細胞は、別のペプチドホルモンであるグルカゴンを血中に分泌し、逆に血糖値を上昇させる。すなわち、血糖値が低い場合には分泌を増加させ、血糖値が高い場合には分泌を減少させる。血糖値に応じたインスリン及びグルカゴンの血中への分泌は、細胞外液中の血糖値を狭い範囲内に保つ主要なメカニズムである。
【0005】
ＷＨＯは、糖尿病数と糖尿病による早期死亡率の増加の傾向を報告している。例えば、２０００年から２０１６年の間に、糖尿病による早期死亡率は５％増加した。ＷＨＯによると、糖尿病患者の数は、１９８０年の１億８００万人から２０１４年の４億２２００万人に増加している。２０１４年には、１８歳以上の成人の８．５％が糖尿病であった。２０１２年には、糖尿病は１５０万人の死亡例の直接的な原因であり、高血糖は別の２２０万人の死亡例の原因であった。糖尿病は、失明、腎不全、心臓発作、脳卒中、及び下肢切断の主な原因である。糖尿病の成人では、心臓発作及び脳卒中のリスクは２～３倍高い。足の神経障害（神経損傷）は、血流の減少と合わせて、足の潰瘍、感染、及び最終的には四肢切断の必要性の可能性を高める。糖尿病は、腎不全の主要な原因の１つである。
【0006】
糖尿病または真性糖尿病（ＤＭ）は、１型糖尿病と２型糖尿病に大きく分類される。２型糖尿病（以前はインスリン非依存性または成人型と呼ばれていた）（Ｔ２ＤＭ）は、身体がインスリンを効果的に使用しないことから生じる。大部分の糖尿病患者は２型糖尿病である。このような２型糖尿病の発症の増加の間接的な原因として、食習慣、運動不足、及び不規則な生活習慣が指摘されている。最近まで、このタイプの糖尿病は成人でしかみられなかったが、現在では子供でも頻繁に発生するようになってきている。１型糖尿病（以前はインスリン依存性、若年型または小児型として知られていたもの）（Ｔ１ＤＭ）は、インスリン産生の不足を特徴とし、インスリンの毎日の投与を必要とする。１型糖尿病はその原因もこれを予防する手段も知られていない。３つ目のグループの糖尿病は妊娠糖尿病であり、これは血糖値が正常値を超えるが糖尿病の診断値を下回るような高血糖である。妊娠糖尿病は妊娠中に発生する。
【0007】
糖尿病診断のための米国糖尿病学会の基準のガイドラインによれば、１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血漿血糖濃度、２００ｍｇ／ｄｌ以上の血漿血糖値を示す２時間経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）、６．５％以上のＨｂＡ１ｃ値、または高血糖または高血糖の急性合併症の症状を有する個人における２００ｍｇ／ｄｌ以上の随時血漿血糖値の４つの選択肢がある。前糖尿病とは、空腹時血糖値が１００ｍｇ／ｄｌ～１２５ｍｇ／ｄｌ、２時間ＯＧＴＴ血漿血糖値が１４０ｍｇ／ｄｌ～１９９ｍｇ／ｄｌ、またはＨｂＡ１ｃ値が５．７～６．４％として定義される。前糖尿病は、２型糖尿病、心血管疾患及び死亡率の発症の主要な危険因子とみなされる場合がある。
【0008】
糖尿病治療のモニタリングにおいては、ヘモグロビンＢ鎖の非酵素的糖化の産物であるＨｂＡ１ｃ値が重要なパラメータであると考えられる。ＨｂＡ１ｃ値は、血糖値と血液中の赤血球の寿命に依存する。ＨｂＡ１ｃ値は通常、患者血液の採血及び検査の４～１２週前の平均血糖値を反映している。長期の治療にわたってＨｂＡ１ｃ値がよく管理された（すなわち、試料中の総ヘモグロビンが６．５％未満）糖尿病患者は、一般的には、糖尿病細小血管合併症からより良好に保護される。糖尿病の利用可能な治療によれば、糖尿病患者におけるＨｂＡ１ｃレベルの平均改善率は１．０～１．５％程度となり得る。しかしながら、ＨｂＡ１ｃ値のこのような低下は、すべての糖尿病患者をＨｂＡ１ｃ７．０％未満、好ましくは６．５％未満、より好ましくは６％未満、さらにより好ましくはＨｂＡ１ｃ６％未満の望ましい目標範囲とするほどには十分ではないと考えられる。
【0009】
ＨｂＡ１ｃ値の改善以外に、２型糖尿病患者の他の推奨される治療目標として、空腹時血漿血糖値（ＦＰＧ）及び食後血漿血糖値（ＰＰＧ）の正常値またはできるだけ正常値に近い値への改善がある。望ましい空腹時血漿血糖値の目標範囲は、例えば９０～１３０ｍｇ／ｄＬまたは１１０ｍｇ／ｄＬ未満とすることができ、食後２時間血漿血糖値の目標範囲は、例えば１８０ｍｇ／ｄＬ未満または１４０ｍｇ／ｄＬ未満とすることができる。
【0010】
食事療法及び運動療法は、しばしば糖尿病の治療に不可欠であると考えられている。これらの療法で患者の状態（特に血糖値）が十分に管理されない場合には、経口または非経口の抗糖尿病薬を糖尿病の治療に用いることができる。従来の抗糖尿病薬または血糖降下薬としては、これらに限定されるものではないが、ビグアニド、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害剤、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、メグリチニド（別名：グリニド）、α－グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰ－１及びＧＬＰ－１類似体、ならびにインスリン及びインスリンアナログが挙げられる。
【0011】
しかしながら、これらの従来の薬剤は、克服し得ない短所を有している。例えば、２型糖尿病の一次治療薬であるビグアニド型のメトホルミンは、患者に下痢、腹痛、消化不良、長期使用における耐久性の欠如などのリスクをもたらす。スルホニル尿素は、血糖値とは無関係に、膵β細胞を刺激することで患者に低血糖のリスクをもたらす。チアゾリジンジオン類では、肝臓の安全上の懸念、心血管リスク、体重増加、及び膀胱癌のリスクが報告されているため、薬剤は市場から回収されている。ナトリウム－グルコース共輸送体－２（ＳＧＬＴ－２）阻害薬は、患者の尿路及び生殖器感染症のリスクを高くし、α－グルコシダーゼ阻害薬は、消化不良及び下痢などの副作用を引き起こす可能性がある。さらに、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害剤は、腎機能障害のない患者に使用が限定される。ＧＬＰ－１またはＧＬＰ－１類似体は、消化不良、腹部膨満または下痢、または悪心もしくは嘔吐などの胃腸の有害事象に関連している可能性がある。
【0012】
したがって、糖尿病及び／または糖尿病関連代謝性疾患の治療における改善された治療が求められている。
【発明の概要】
【0013】
本明細書に記載される代謝性疾患の治療方法は、式（Ｉ）のフェニルプロピオン酸、その異性体、またはその薬学的に許容される塩を、ＨｂＡ１ｃ値、空腹時血漿血糖値、２時間経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）の結果の値、及び随時血漿血糖値のうちの１つ以上を低下させる必要がある対象に投与することを含む：
［Ｒ1は、水素、または（Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルキルであり、
Ｒ2は、水素、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルキル、またはＣ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシであり、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシ、またはＯＲ8であり、
ただし、Ｒ8は、水素、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含むＣ3~10ヘテロシクロアルキル、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含むＣ3~10のヘテロシクロアルキルで置換されたアルキルであり、
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、ヒドロキシル、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルキル、またはＣ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシであり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｚ1、Ｚ2、及びＷは、それぞれ独立して、ＣＲ7またはＮであり、
ただし、Ｒ7は、水素、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルキル、またはＣ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシである］。
【化1】
Ｒ2は、水素、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルキル、またはＣ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシであり、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシ、またはＯＲ8であり、
ただし、Ｒ8は、水素、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含むＣ3~10ヘテロシクロアルキル、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含むＣ3~10のヘテロシクロアルキルで置換されたアルキルであり、
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、ヒドロキシル、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルキル、またはＣ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシであり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｚ1、Ｚ2、及びＷは、それぞれ独立して、ＣＲ7またはＮであり、
ただし、Ｒ7は、水素、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルキル、またはＣ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシである］。
【0014】
実施形態において、有効量の式（Ｉ）のフェニルプロピオン酸、その異性体、またはその薬学的に許容される塩、または上記を含む医薬組成物が、代謝性疾患を治療するために代謝性疾患の治療を必要とする対象に投与される。実施形態において、代謝性障害は、糖尿病である。実施形態において、糖尿病は、２型糖尿病である。実施形態において、糖尿病は、１型糖尿病である。実施形態において、代謝性障害は、前糖尿病である。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、治療前と比較して０．２５％超、低下する。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、０．５％超、低下する。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、０．７５％超、低下する。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、１．０％超、低下する。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、１．５％超、低下する。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、２．０％超、低下する。実施形態において、０．２５％～３％の範囲の低減を達成することができる。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、１．０％超、低下する。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、１．５％超、低下する。
【0015】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、ビグアニド、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害薬、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、メグリチニド（グリニド）、α－グルコシダーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、インスリン、及びインスリンアナログなどの１つ以上の血糖降下薬と組み合わせて投与することができる。実施形態において、糖尿病を有する対象を治療する方法は、式（Ｉ）の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩を、対象に、ＨｂＡ１ｃ値、空腹時血漿血糖値、２時間経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）の結果の値、及び随時血漿血糖値のうちの１つ以上を低下させるように投与することを含む。実施形態において、糖尿病は、２型糖尿病である。実施形態において、糖尿病は、１型糖尿病である。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、治療前と比較して０．２５％超、低下する。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、０．５％超、低下する。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、０．７５％超、低下する。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、１．０％超、低下する。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、１．５％超、低下する。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、２．０％超、低下する。実施形態において、０．２５％～３％の範囲の低減を達成することができる。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、１．０％超、低下する。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、１．５％超、低下する。実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、ビグアニド、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害薬、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、メグリチニド（グリニド）、α－グルコシダーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、インスリン、及びインスリンアナログなどの１つ以上の血糖降下薬と組み合わせて投与することができる。
【0016】
別の実施形態では、ＨｂＡ１ｃ値、空腹時血漿血糖値、２時間経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）の結果の値、及び随時血漿血糖値のうちの１つ以上の低下を必要とする対象を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。実施形態において、対象は、メタボリックシンドロームに罹患していてよい。実施形態では、代謝性疾患は、糖尿病または前糖尿病であってもよい。実施形態において、糖尿病は、２型糖尿病である。実施形態において、糖尿病は、１型糖尿病である。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、治療前と比較して０．２５％超、低下する。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、０．５％超、低下する。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、０．７５％超、低下する。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、１．０％超、低下する。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、１．５％超、低下する。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、２．０％超、低下する。実施形態において、０．２５％～３％の範囲の低減を達成することができる。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、１．０％超、低下する。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、１．５％超、低下する。実施形態において、薬剤は、ビグアニド、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害薬、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、メグリチニド（グリニド）、α－グルコシダーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、インスリン、及びインスリンアナログなどの１つ以上の血糖降下薬と組み合わせて投与することができる。
【0017】
実施形態において、代謝性疾患を有する対象を治療するための医薬組成物は、有効成分として、式（Ｉ）の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩を含み、式（Ｉ）の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩は、ＨｂＡ１ｃ値、空腹時血漿血糖値、２時間経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）の結果の値、及び随時血漿血糖値のうちの１つ以上を低下させる。実施形態では、代謝性疾患は、糖尿病または前糖尿病であってもよい。実施形態において、糖尿病は、２型糖尿病である。実施形態において、糖尿病は、１型糖尿病である。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、治療前と比較して０．２５％超、低下する。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、０．５％超、低下する。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、０．７５％超、低下する。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、１．０％超、低下する。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、１．５％超、低下する。実施形態において、ＨｂＡ１ｃレベルは、２．０％超、低下する。実施形態において、０．２５％～３％の範囲の低減を達成することができる。実施形態において、医薬組成物は、ビグアニド、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害薬、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、メグリチニド（グリニド）、α－グルコシダーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、インスリン、及びインスリンアナログなどの１つ以上の血糖降下薬と組み合わせて投与することができる。実施形態において、医薬組成物は、ビグアニド、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害薬、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、メグリチニド（グリニド）、α－グルコシダーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、インスリン、及びインスリンアナログなどの１つ以上の血糖降下薬を、式（Ｉ）の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩と同じ製剤中に、または異なる製剤中に含むことができる。式（Ｉ）の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩が、１つ以上の血糖降下剤を含む製剤とは異なる製剤に含まれる場合には、それらを同時にまたは別々に投与することができる。
【0018】
さらに別の実施形態では、方法は、
（ｉ）１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖、食後高血糖、過体重、肥満、及びメタボリックシンドロームからなる群から選択される代謝性疾患を予防、その進行を遅延、または治療すること、
（ｉｉ）血糖管理を改善し、かつ／または空腹時血漿血糖値及び／または食後血漿血糖値及び／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低下させること、
（ｉｉｉ）耐糖能異常、インスリン抵抗性及び／またはメタボリックシンドロームから２型糖尿病への進行を予防し、遅らせ、遅延し、または逆転させること、
（ｉｖ）白内障、腎症、網膜症、神経障害、学習及び記憶障害、神経変性疾患または認知障害、心血管疾患または脳血管疾患、組織虚血、糖尿病性足潰瘍、動脈硬化症、高血圧、内皮機能障害、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害、及び血管再狭窄からなる群から選択される状態または障害を予防し、その進行を遅らせ、これを遅延し、または治療させること、
（ｖ）体重及び／または体脂肪を減少させること、または体重及び／または体脂肪の増加を防止すること、または体重及び／または体脂肪の減少を促進すること、
（ｖｉ）膵β細胞の変性及び／または膵β細胞の機能の低下を予防し、遅らせ、遅延し、または治療すること、及び／または膵β細胞の機能を改善し、及び／または回復または保護すること、及び／または膵インスリン分泌の機能を回復すること、
（ｖｉｉ）肝臓または異所性脂肪の異常蓄積に起因する疾患または状態を予防し、遅らせ、遅延し、または治療すること、
（ｖｉｉｉ）インスリン感受性を維持及び／または改善すること、及び／または高インスリン血症及び／またはインスリン抵抗性を治療または予防すること、
（ｉｘ）移植後発症糖尿病（ＮＯＤＡＴ）及び／または移植後メタボリックシンドローム（ＰＴＭＳ）を予防し、その進行を遅らせ、これを遅延し、または治療すること、
（ｘ）微小血管疾患及び大血管疾患ならびに事象、移植片拒絶反応、感染、及び死亡を含む、ＮＯＤＡＴ及び／またはＰＴＭＳ関連合併症を予防し、遅延し、または低減すること、または
（ｘｉ）高尿酸血症及び高尿酸血症関連病態を、その治療を必要とする対象において治療すること、であり、
方法は、対象に有効量の、
（ａ）式（Ｉ）の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩、
（ｂ）場合により、ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、α－グルコシダーゼ阻害薬、ＧＬＰ－１及び／またはＧＬＰ－１アナログ、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される第２の血糖降下薬、及び
（ｃ）場合により、ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、α－グルコシダーゼ阻害薬、ＧＬＰ－１及び／またはＧＬＰ－１アナログ、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、（ｂ）とは異なる第３の血糖降下薬を投与することを含む。
（ｉ）１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖、食後高血糖、過体重、肥満、及びメタボリックシンドロームからなる群から選択される代謝性疾患を予防、その進行を遅延、または治療すること、
（ｉｉ）血糖管理を改善し、かつ／または空腹時血漿血糖値及び／または食後血漿血糖値及び／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低下させること、
（ｉｉｉ）耐糖能異常、インスリン抵抗性及び／またはメタボリックシンドロームから２型糖尿病への進行を予防し、遅らせ、遅延し、または逆転させること、
（ｉｖ）白内障、腎症、網膜症、神経障害、学習及び記憶障害、神経変性疾患または認知障害、心血管疾患または脳血管疾患、組織虚血、糖尿病性足潰瘍、動脈硬化症、高血圧、内皮機能障害、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害、及び血管再狭窄からなる群から選択される状態または障害を予防し、その進行を遅らせ、これを遅延し、または治療させること、
（ｖ）体重及び／または体脂肪を減少させること、または体重及び／または体脂肪の増加を防止すること、または体重及び／または体脂肪の減少を促進すること、
（ｖｉ）膵β細胞の変性及び／または膵β細胞の機能の低下を予防し、遅らせ、遅延し、または治療すること、及び／または膵β細胞の機能を改善し、及び／または回復または保護すること、及び／または膵インスリン分泌の機能を回復すること、
（ｖｉｉ）肝臓または異所性脂肪の異常蓄積に起因する疾患または状態を予防し、遅らせ、遅延し、または治療すること、
（ｖｉｉｉ）インスリン感受性を維持及び／または改善すること、及び／または高インスリン血症及び／またはインスリン抵抗性を治療または予防すること、
（ｉｘ）移植後発症糖尿病（ＮＯＤＡＴ）及び／または移植後メタボリックシンドローム（ＰＴＭＳ）を予防し、その進行を遅らせ、これを遅延し、または治療すること、
（ｘ）微小血管疾患及び大血管疾患ならびに事象、移植片拒絶反応、感染、及び死亡を含む、ＮＯＤＡＴ及び／またはＰＴＭＳ関連合併症を予防し、遅延し、または低減すること、または
（ｘｉ）高尿酸血症及び高尿酸血症関連病態を、その治療を必要とする対象において治療すること、であり、
方法は、対象に有効量の、
（ａ）式（Ｉ）の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩、
（ｂ）場合により、ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、α－グルコシダーゼ阻害薬、ＧＬＰ－１及び／またはＧＬＰ－１アナログ、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される第２の血糖降下薬、及び
（ｃ）場合により、ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、α－グルコシダーゼ阻害薬、ＧＬＰ－１及び／またはＧＬＰ－１アナログ、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、（ｂ）とは異なる第３の血糖降下薬を投与することを含む。
【0019】
上記の方法、使用及び医薬組成物において、式（Ｉ）の化合物は、以下であってよい：
（１）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（６－（（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（３）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（６－（２－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（４）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（５）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（６）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（７）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（８）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（４－メチル－６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（９）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（２－メチル－６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１０）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（５－クロロ－６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１１）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（５－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１２）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（４－メチル－６－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１３）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（２－メチル－６－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１４）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（５－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１５）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（５－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１６）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１７）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（５－クロロ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１８）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（５－シアノ－６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１９）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（５－シアノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２０）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－シアノ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２１）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２２）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－メトキシ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２３）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－シアノ－４－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２４）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－フルオロ－４－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２５）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－メトキシ－４－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２６）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；または
（２７）３－（６－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）ヘキサ－４－イン酸。
（１）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（６－（（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（３）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（６－（２－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（４）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（５）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（６）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（７）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（８）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（４－メチル－６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（９）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（２－メチル－６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１０）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（５－クロロ－６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１１）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（５－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１２）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（４－メチル－６－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１３）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（２－メチル－６－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１４）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（５－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１５）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（５－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１６）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１７）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（５－クロロ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１８）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（５－シアノ－６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１９）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（５－シアノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２０）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－シアノ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２１）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２２）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－メトキシ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２３）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－シアノ－４－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２４）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－フルオロ－４－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２５）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－メトキシ－４－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２６）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；または
（２７）３－（６－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）ヘキサ－４－イン酸。
【0020】
上記の方法、使用及び／または組成物において、対象は、以下の状態のうちの１つ、２つ、またはそれ以上を示す：
（ａ）１００ｍｇ／ｄＬ超または１１０ｍｇ／ｄＬ超、特に１２５ｍｇ／ｄＬ超の空腹時血糖値または血清血糖値；
（ｂ）１４０ｍｇ／ｄＬ以上の食後血漿血糖値；
（ｃ）５．７％以上、詳細には６．５％以上、より詳細には７．０％以上、特に７．５％以上、さらにより詳細には８．０％以上のＨｂＡ１ｃ値。
（ａ）１００ｍｇ／ｄＬ超または１１０ｍｇ／ｄＬ超、特に１２５ｍｇ／ｄＬ超の空腹時血糖値または血清血糖値；
（ｂ）１４０ｍｇ／ｄＬ以上の食後血漿血糖値；
（ｃ）５．７％以上、詳細には６．５％以上、より詳細には７．０％以上、特に７．５％以上、さらにより詳細には８．０％以上のＨｂＡ１ｃ値。
【図面の簡単な説明】
【0021】
【図1】薬物動態学的及び薬理学的データ（ＰＫ／ＰＤ）を得るために参照例１の化合物を投与する動物、用量、経路及び頻度を要約する。
【図2】参照例１の化合物のシミュレートされたヒトＰＫのパラメータを示す。
【図3】参照例１の化合物及びグルコース投与の後のヒトにおけるシミュレートされたグルコース濃度－時間プロファイルである。
【図4A】０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、及び１０ｍｇの単回投与後の参照例１の化合物の平均血漿濃度を線形表示で示す。
【図4B】０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、及び１０ｍｇの単回投与後の参照例１の化合物の平均血漿濃度を半対数表示で示す。
【図5A】０．５ｍｇ（空腹）、１ｍｇ（空腹）、２ｍｇ（空腹）、５ｍｇ（空腹）、及び５ｍｇ（食事）の単回投与後の参照例１の化合物の平均血漿濃度を線形表示で示す。
【図5B】０．５ｍｇ（空腹）、１ｍｇ（空腹）、２ｍｇ（空腹）、５ｍｇ（空腹）、及び５ｍｇ（食事）の単回投与後の参照例１の化合物の平均血漿濃度を半対数表示で示す。
【図6】ＳＤラットにおける参照例１の化合物（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、及び１ｍｇ／ｋｇ用量）の曝露量及び有効性、ならびにヒトにおけるＭＡＤ用量での予測される曝露量の結果を示す。
【図7】異なる濃度のファシグリファム、トログリタゾン、ピオグリタゾン、及び参照例１の化合物によるグリココール酸（ＧＣＡ）のさまざまな濃度での蓄積を示す。
【図8】ＨｅｐａＲＧ細胞を用いて評価した、ミトコンドリアの機能に対するファシグリファム及び参照例１の化合物の阻害作用を示す。
【図9】ファシグリファム及び参照例１の化合物について得られたＨμＲＥＬＴＯＸ（商標）アッセイの結果を示す。
【図10】異なる濃度の異なる肝転写因子に対するファシグリフォーム及び参照例１の化合物の効果を示す。
【図11】異なる濃度の異なる肝転写因子に対するファシグリフォーム及び参照例１の化合物の効果を示す。
【図12】参照例１の化合物とファシグリファムを比較したＤＩＬＩ評価を要約する。
【発明を実施するための形態】
【0022】
本明細書では、１型糖尿病、２型糖尿病及び前糖尿病を含む、糖尿病などの代謝性疾患の治療に使用するための方法及び組成物を提供する。実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩を、単独で、または場合により１つ以上の血糖降下薬（すなわち、場合により第２の有効成分、及び場合により第３の有効成分）、例えば、ビグアニド、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害薬、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、メグリチニド（グリニド）、α－グルコシダーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、インスリンまたはインスリンアナログなどと組み合わせて投与することで、例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、前糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、高血糖、及び食後高血糖などの代謝性疾患の症状を軽減し、これを予防し、進行を遅くし、または遅延させることができる。
【0023】
本明細書に開示される代謝性疾患の治療に使用するための方法及び組成物は、血糖管理を改善するために使用される。「血糖管理の改善」、「血糖管理を改善すること」または「血糖管理」とは、耐糖能の改善、食後血漿血糖値の改善、空腹時血漿血糖値の改善、ＨｂＡ１ｃ値の改善、または／及び空腹時血漿インスリン濃度の改善を指す。
【0024】
本明細書に開示される代謝性疾患の治療に使用するための方法及び組成物は、代謝性疾患に関連する症状または状態を改善、低減または緩和する。代謝性疾患に関連する状態としては、例えば、睡眠時無呼吸、肥満、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害、骨粗鬆症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、網膜症、神経障害、腎症及び／またはメタボリックシンドロームを挙げることができる。本明細書に開示される代謝性疾患の治療に使用するための方法及び組成物は、血糖管理を改善することができ、例えば、空腹時血漿血糖値を低下させ、食後血漿血糖値を低下させ、かつ／またはＨｂＡ１ｃを低下させることができる。本明細書に開示される代謝性疾患の治療に使用するための方法及び組成物は、メタボリックシンドロームからの耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性から、２型糖尿病への進行を、予防し、遅くし、遅延し、または逆転させることができる。
【0025】
本明細書に開示される代謝性疾患の治療に使用するための方法及び組成物は、糖尿病、例えば、腎症、微量または多量アルブミン尿、タンパク尿、網膜症、白内障、神経障害、学習障害または記憶障害、神経変性疾患または認知障害、心血管または脳血管疾患、組織虚血、糖尿病性足潰瘍、アテローム硬化症、高血圧、内皮機能障害、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害、血管再狭窄、及び／または脳卒中を含む、微小または大血管疾患などの糖尿病の合併症を予防し、そのリスクを低減し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療することができる。本明細書に開示される代謝性疾患の治療に使用するための方法及び組成物は、従来の（経口）血糖降下薬による単剤療法または併用療法に対して一次無効または二次無効である２型糖尿病を予防し、その進行を遅くし、遅延し、または治療することができる。本明細書に開示される代謝性疾患の治療に使用するための方法及び組成物によれば、適切な治療効果に必要とされる従来の血糖降下薬の用量を減少させることができ、それにより、従来の血糖降下薬に関連する副作用のリスクを低減することができる。本明細書に開示される代謝性疾患の治療に使用するための方法及び組成物は、インスリン感受性を維持及び／または改善し、かつ／または高インスリン血症及び／またはインスリン抵抗性を治療または予防することができる。
【0026】
用語の定義
「約」という用語は、本明細書では、およそ、大体、おおよそ、またはその範囲内の意味で使用される。「約」という用語が数値範囲とともに使用される場合、記載される数値よりも上及び下の境界値を広げることによって、その範囲を修飾する。一般に、「約」という用語は、本明細書において、上または下に１０パーセント（より高いまたはより低い）の変動で、明示される値の上及び下に数値を修正するために使用される。
「約」という用語は、本明細書では、およそ、大体、おおよそ、またはその範囲内の意味で使用される。「約」という用語が数値範囲とともに使用される場合、記載される数値よりも上及び下の境界値を広げることによって、その範囲を修飾する。一般に、「約」という用語は、本明細書において、上または下に１０パーセント（より高いまたはより低い）の変動で、明示される値の上及び下に数値を修正するために使用される。
【0027】
本明細書で使用する場合、「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、方法または組成物に不可欠である組成物、方法、及びそのそれぞれの構成要素（複数可）に関して使用され、ただし、不可欠であるか否かによらず、指定されていない要素を含むことに対する制限はない。
【0028】
「～からなる」という用語は、本明細書に記載の組成物、方法、及びこれらのそれぞれの構成要素を指し、実施形態の説明に記載されていない要素は除外される。
【0029】
本明細書で使用する場合、「～から本質的になる」という用語は、特定の態様に必要とされる要素を指す。この用語は、その実施形態の基本的かつ新規の、または機能的な特徴（複数可）に実質的に影響しない要素の存在は許容する。
【0030】
文脈によってそうでない旨が明らかに示されていない限り、単数形の用語「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には複数の指示対象が含まれる。同様に、「または」という語は、文脈によってそうでない旨が明らかに示されていない限り、「及び」を含むことを意図している。本開示に記載されるものと同様または同等の方法及び材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、適当な方法及び材料について以下に記載する。略語「ｅ．ｇ．」は、ラテン語のｅｘｅｍｐｌｉ ｇｒａｔｉａに由来し、本明細書では、非限定的な例を示すために用いられる。したがって、略語「ｅ．ｇ．」は、「例えば」という用語と同義である。
【0031】
「有意な」または「有意に」という用語は、統計的有意性を指し、一般的に標準偏差２個分（２ＳＤ）、またはより大きい差を意味する。
【0032】
「ベースライン」という用語は、実施例に記載された試験における、血糖値、ＨｂＡ１ｃ値、空腹時血漿血糖値、２時間経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）の結果の値、及び１日目の随時血漿血糖値の値を意味する。
【0033】
実施形態による医薬組成物の「有効成分」という用語は、式（Ｉ）の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩、及び／または本明細書に記載の第２の血糖降下薬及び／または第３の血糖降下薬を意味する。
【0034】
「正常血糖」という用語は、被験者が、７０ｍｇ／ｄＬ（３．８９ｍｍｏｌ／Ｌ）よりも高く、かつ１１０ｍｇ／ｄＬ（６．１１ｍｍｏｌ／Ｌ）または１００ｍｇ／ｄＬ（５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）よりも低い正常範囲内の空腹時血糖値を有する状態として定義される。「空腹時」という用語は、医学用語としての通常の意味を有する。
【0035】
「高血糖」という用語は、被験者が、１１０ｍｇ／ｄＬ（６．１１ｍｍｏｌ／Ｌ）または１００ｍｇ／ｄＬ（５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）よりも高い、正常範囲よりも高い空腹時血糖値を有する状態として定義される。「空腹時」という用語は、医学用語としての通常の意味を有する。
【0036】
「低血糖」という用語は、被験者が、６０～１１５ｍｇ／ｄＬ（３．３～６．３ｍｍｏｌ／Ｌ）よりも低い、特に７０ｍｇ／ｄＬ（３．８９ｍｍｏｌ／Ｌ）よりも低い、正常範囲よりも低い血糖値を有する状態として定義される。
【0037】
「食後高血糖」という用語は、被験者が２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１１ｍｍｏｌ／Ｌ）よりも高い食後２時間の血糖値または血清血糖値を有する状態として定義される。
【0038】
「空腹時血糖異常」または「ＩＦＧ」という用語は、被験者が、１００～１２５ｍｇ／ｄｌ（すなわち、５．６～６．９ｍｍｏｌ／ｌ）の範囲、特に１１０ｍｇ／ｄＬよりも高く、かつ１２６ｍｇ／ｄｌ（７．００ｍｍｏｌ／Ｌ）よりも低い空腹時血糖値または空腹時血清血糖値を有する条件として定義される。「正常空腹時血糖値」を有する被験者は、１００ｍｇ／ｄｌ未満、すなわち５．６ｍｍｏｌ／Ｌ未満の空腹時血糖値を有する。
【0039】
「耐糖能異常」または「ＩＧＴ」という用語は、被験者が１４０ｍｇ／ｄＬ（７．７８ｍｍｏｌ／Ｌ）よりも高く、かつ２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１１ｍｍｏｌ／Ｌ）よりも低い食後２時間の血糖値または血清血糖値を有する状態として定義される。異常な耐糖能、すなわち、食後２時間の血糖値または血清血糖値は、絶食後に７５ｇのグルコースを摂取した２時間後の血漿１ｄＬ当たりのグルコースのｍｇで表される血糖値として測定することができる。「正常耐糖能」の被験者は、１４０ｍｇ／ｄｌ（７．７８ｍｍｏｌ／Ｌ）より低い食後２時間血糖値または血清血糖値を有する。
【0040】
「高インスリン血症」という用語は、インスリン抵抗性を有する被験者が、正常血糖の有無にかかわらず、ウエストヒップ比が１．０未満（男性の場合）または０．８未満（女性の場合）である、インスリン抵抗性を有さない、正常で低体脂肪の個人よりも高い値にまで上昇した空腹時または食後血清または血漿インスリン濃度を有する状態として定義される。
【0041】
ヒト患者の「ボディマス指数」または「ＢＭＩ」という用語は、キログラムで表される体重をメートルで表される身長の２乗で割ったものとして定義され、したがって、ＢＭＩは、ｋｇ／ｍ2の単位を有する。
【0042】
「過体重」という用語は、個人が２５ｋｇ／ｍ2超かつ３０ｋｇ／ｍ2未満のＢＭＩを有する状態として定義される。「過体重」と「前肥満」という用語は、互換的に使用される。
【0043】
「肥満」という用語は、個人が３０ｋｇ／ｍ2以上のＢＭＩを有する状態として定義される。ＷＨＯ定義によれば、肥満という用語は、以下のように分類することができる：「クラスＩ肥満」という用語は、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ2以上であるが３５ｋｇ／ｍ2未満である状態であり、「クラスＩＩ肥満」という用語は、ＢＭＩが３５ｋｇ／ｍ2以上であるが４０ｋｇ／ｍ2未満である状態であり、「クラスＩＩＩ肥満」という用語は、ＢＭＩが４０ｋｇ／ｍ2以上である状態である。
【0044】
「内臓肥満」という用語は、測定されるウエストヒップ比が、男性では１．０以上、女性では０．８以上である状態として定義される。この用語は、インスリン抵抗性及び前糖尿病の発生のリスクを定義する。
【0045】
「腹部肥満」という用語は、通常、ウエスト周囲長が男性では４０インチまたは１０２ｃｍ超、女性では３５インチまたは９４ｃｍ超である状態として定義される。日本人または日本人患者の場合には、腹部肥満は、ウエスト周囲長が男性で８５ｃｍ、女性で９０ｃｍと定義される場合がある（例えば、日本メタボリックシンドローム診断基準検討委員会を参照）。
【0046】
「インスリンに感作させる」、「インスリン抵抗性を改善する」または「インスリン抵抗性を低下させる」という用語は、同義であり、互換的に使用される。
【0047】
「インスリン抵抗性」という用語は、正常血糖状態を維持するために糖負荷に対する正常応答よりも高い循環インスリン濃度が必要とされる状態として定義される（Ｆｏｒｄ Ｅ Ｓ，ｅｔ ａｌ． ＪＡＭＡ．（２００２）２８７：３５６－９）。インスリン抵抗性を決定する方法は、正常血糖－高インスリン血症クランプ試験である。インスリンとグルコースとの比率は、複合インスリングルコース注入法の範囲内で決定される。グルコース吸収が、調査されるバックグラウンド母集団の２５パーセンタイルを下回る場合に、インスリン抵抗性があると判断される（ＷＨＯ定義）。クランプ試験よりもいくぶん労力がかからない試験としていわゆる最小モデルがあり、このモデルでは、静脈内糖負荷試験において、一定の時間間隔で血中インスリン及びグルコース濃度が測定され、これらの値からインスリン抵抗性が計算される。この方法では、肝臓インスリン抵抗性と末梢インスリン抵抗性とを区別できない。
【0048】
インスリン抵抗性、インスリン抵抗性を有する患者の治療に対する反応、インスリン感受性及び高インスリン血症は、インスリン抵抗性の信頼できる指標である「ＨＯＭＡ－ＩＲ」（ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ｍｏｄｅｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｔｏ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）（インスリン抵抗性に対する恒常性モデル評価）スコアの評価によって定量化することができる（Ｋａｔｓｕｋｉ Ａ， ｅｔ ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２００１；２４：３６２－５）。インスリン感受性に関するＨＯＭＡ指数の決定（Ｍａｔｔｈｅｗｓ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ１９８５， ２８： ４１２－１９）、インタクトなプロインスリンとインスリンとの比の決定（Ｆｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ２００３， ５２ （Ｓｕｐｐｌ．１）： Ａ４５９）及び血糖降下の試験をさらに参照されたい。さらに、インスリン感受性の潜在的代替指標として、血漿アディポネクチン濃度をモニタリングすることができる。恒常性評価モデル（ＨＯＭＡ）－ＩＲスコアによるインスリン抵抗性の推定値は、下式を用いて計算される（Ｇａｌｖｉｎ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ １９９２；９：９２１－８）：
ＨＯＭＡ－ＩＲ＝［空腹時血清インスリン（μＵ／ｍＬ）］×［空腹時血漿血糖値（ｍｍｏｌ／Ｌ）／２２．５］。
ＨＯＭＡ－ＩＲ＝［空腹時血清インスリン（μＵ／ｍＬ）］×［空腹時血漿血糖値（ｍｍｏｌ／Ｌ）／２２．５］。
【0049】
例えば患者のトリグリセリド濃度などの他のパラメータも、さらなる指標として使用することができる。例えば、トリグリセリドの上昇はインスリン抵抗性の存在と有意に相関する。
【0050】
ＩＧＴもしくはＩＦＧまたは２型糖尿病の発症の素因を有する患者は、高インスリン血症を伴う正常血糖を有する患者であり、定義によればインスリン抵抗性である。インスリン抵抗性を検出することができれば、これは前糖尿病の存在の特に強力な指標となる。したがって、ある患者は、グルコースの恒常性を維持するうえで、何らの臨床症状も示すことなく健康な人の２～３倍のインスリンを必要とすることがあり得るということである。
【0051】
「前糖尿病」という用語は、個人が２型糖尿病を発症しやすい素因がある状態である。前糖尿病では、１００ｍｇ／ｄＬの高い正常範囲内の空腹時血糖（Ｊ． Ｂ． Ｍｅｉｇｓ， ｅｔ ａｌ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２００３；５２：１４７５－１４８４）及び空腹時高インスリン血症（血漿インスリン濃度の上昇）を有する個人を含むように耐糖能異常の定義が拡大される。前糖尿病を深刻な健康上の脅威として認識するための科学的及び医学的根拠は、米国糖尿病学会と国立糖尿病・消化器・腎疾病研究所が共同で発行した「Ｔｈｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｒ Ｄｅｌａｙ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ」（２型糖尿病の予防及び遅延）と題する報告書に記載されている（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２００２；２５：７４２－７４９）。
【0052】
インスリン抵抗性とは、ＨＯＭＡ－ＩＲスコアが４．０よりも高いか、またはＨＯＭＡ－ＩＲスコアが、グルコース分析及びインスリン分析を行う検査機関用に定義された正常値の上限を上回る臨床状態として定義される。
【0053】
「２型糖尿病」という用語は、被験者が１２５ｍｇ／ｄＬ（６．９４ｍｍｏｌ／Ｌ）よりも高い空腹時血糖値または血清血糖値を有する状態として定義される。血糖値の測定は、通常の医療分析における標準的な手順である。耐糖能試験が実施される場合、糖尿病患者の血糖値は、空腹状態でグルコース７５ｇを摂取した２時間後に血漿１ｄＬ当たりグルコース２００ｍｇ（１１．１ｍｍｏｌ／ｌ）を超える。耐糖能試験では、１０～１２時間の絶食後にグルコース７５ｇを被験患者に経口投与し、グルコース摂取直前と摂取後１～２時間後の血糖値を記録する。健常被験者では、グルコース摂取前の血糖値は血漿１ｄＬ当たり６０～１１０ｍｇ、グルコース摂取の１時間後には２００ｍｇ／ｄＬ未満、２時間後には１４０ｍｇ／ｄＬ未満となる。この値が２時間後に１４０～２００ｍｇの間である場合、これは耐糖能異常とみなされる。
【0054】
「後期２型糖尿病」という用語には、２型糖尿病を有し、かつ二次抗糖尿病薬が奏功しなかった患者、及びインスリン治療への適応を示し、かつ微小血管及び大血管合併症、例えば、糖尿病性腎症または冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）への進行を示す患者が含まれる。
【0055】
「ＨｂＡ１ｃ」という用語は、ヘモグロビンＢ鎖の非酵素的糖化反応の生成物を指す。その測定法は当該技術分野では周知のものである。糖尿病の治療をモニタリングする際には、ＨｂＡ１ｃ値が極めて重要である。その生成は本質的に血糖値及び赤血球の寿命に依存するため、「血糖記憶」の意味でのＨｂＡ１ｃは、その前の４～６週間の平均血糖値を反映している。ＨｂＡ１ｃ値が集中的な糖尿病治療によって一貫してよく管理された（すなわち、試料中の総ヘモグロビンが６．０％未満）糖尿病患者は、一般的には、糖尿病性微小血管障害に対して有意に良好に保護される。例えば、メトホルミンは単独で、糖尿病患者のＨｂＡ１ｃ値を平均で１．０～１．５％程度改善する。ＨｂＡ１ｃ値のこのような低下は、すべての糖尿病患者で、ＨｂＡ１ｃ値を６．５％未満、好ましくは６％未満、より好ましくは５．７％未満の望ましい目標範囲とするほどには十分ではない。
【0056】
本発明の範囲内での「不十分な血糖管理」または「不適切な血糖管理」という用語は、患者が５．７％を上回る、詳細には６．５％を上回る、より詳細には７．０％を上回る、さらにより好ましくは７．５％を上回る、特に８％を上回るＨｂＡ１ｃ値を示す状態を意味する。
【0057】
「メタボリックシンドローム」とは、インスリン抵抗性を主要な特徴とする複合症候群である。ＡＴＰ ＩＩＩ／ＮＣＥＰガイドライン（Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ， Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ）ＪＡＭＡ： Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００１）２８５：２４８６－２４９７）によれば、メタボリックシンドロームは、以下のリスク因子のうちの３つ以上が存在する場合に診断される：
１．腹部肥満：ウエスト周囲長が男性で４０インチまたは１０２ｃｍ以上、女性で３５インチまたは９４ｃｍ以上と定義され、または日本人または日本患者では、ウエスト周囲長が男性で８５ｃｍ以上、女性で９０ｃｍ以上として定義される。
２．トリグリセリド：１５０ｍｇ／ｄＬ以上
３．男性におけるＨＤＬ－コレステロール４０ｍｇ／ｄＬ未満
４．血圧１３０／８５ｍｍＨｇ以上（ＳＢＰ１３０以上またはＤＢＰ８５以上）
５．空腹時血糖値１１０ｍｇ／ｄＬ以上または１００ｍｇ／ｄＬ以上。
１．腹部肥満：ウエスト周囲長が男性で４０インチまたは１０２ｃｍ以上、女性で３５インチまたは９４ｃｍ以上と定義され、または日本人または日本患者では、ウエスト周囲長が男性で８５ｃｍ以上、女性で９０ｃｍ以上として定義される。
２．トリグリセリド：１５０ｍｇ／ｄＬ以上
３．男性におけるＨＤＬ－コレステロール４０ｍｇ／ｄＬ未満
４．血圧１３０／８５ｍｍＨｇ以上（ＳＢＰ１３０以上またはＤＢＰ８５以上）
５．空腹時血糖値１１０ｍｇ／ｄＬ以上または１００ｍｇ／ｄＬ以上。
【0058】
一般的に用いられる定義によれば、収縮期血圧（ＳＢＰ）が１４０ｍｍ Ｈｇの値を超え、かつ拡張期血圧（ＤＢＰ）が９０ｍｍ Ｈｇの値を超えると、高血圧と診断される。患者が顕性糖尿病に罹患している場合、収縮期血圧を１３０ｍｍ Ｈｇ未満のレベルに下げ、拡張期血圧を８０ｍｍ Ｈｇ未満のレベルに下げることが現在のところ推奨されている。
【0059】
「高尿酸血症」という用語は、血清総尿酸値が高い状態を意味する。ヒト血液中では、３．６ｍｇ／ｄＬ（約２１４μｍｏｌ／Ｌ）～８．３ｍｇ／ｄＬ（約４９４μｍｏｌ／Ｌ）の尿酸濃度が米国医療協会によって正常とされている。高い血清総尿酸値、すなわち高尿酸血症は、しばしばいくつかの疾患を伴う。例えば、血清総尿酸値が高いと、痛風として知られる関節の一種の関節炎を関節に引き起こす可能性がある。痛風は、血流中の総尿酸レベルの上昇した濃度によって、関節、腱及び周辺組織の関節軟骨に尿酸一ナトリウムまたは尿酸結晶が蓄積することによって生じる状態である。これらの組織に尿酸または尿酸が蓄積すると、これらの組織の炎症反応が誘発される。尿中の尿酸の飽和度は、尿酸または尿酸塩が腎臓で結晶化する場合に、腎結石の形成を引き起こす場合がある。さらに、高い血清総尿酸値は、しばしば、心血管疾患及び高血圧を含むいわゆるメタボリックシンドロームと関連している。
【0060】
本明細書に開示される融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドの「有効量」とは、具体的に記載される目的を実行するのに十分な量である。「有効量」は、記載した目的に関連して、経験的及び常法により決定することができる。
【0061】
例えば、用語「治療する」または「治療」または「治療すること」または「軽減する」または「軽減すること」とは、診断された病態または疾患を治癒し、遅延し、その症状を軽減し、または停止させる治療的措置を指す。したがって、治療を必要とする対象には、疾患をすでに診断されているかまたは疾患を有することが疑われる対象が含まれる。
【0062】
「対象」または「個体」または「動物」または「患者」及び「哺乳動物」とは、診断、予後、または治療が望まれる任意の対象、特に哺乳動物対象を指す。哺乳動物対象としては、これらに限定されるものではないが、ヒト、家畜、農業家畜、動物園の動物、スポーツ動物、ペット動物、例えばイヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、雄牛；霊長類、例えば類人猿、サル、オランウータン、及びチンパンジー；イヌ科動物、例えばイヌ及びオオカミ；ネコ科動物、例えばネコ、ライオン、及びトラ；ウマ科動物、例えばウマ、ロバ、及びシマウマ；クマ、食用動物、例えばウシ、ブタ、及びヒツジ；有蹄動物、例えばシカ及びキリン；齧歯類、例えばマウス、ラット、ハムスター、及びモルモット；などが挙げられる。特定の実施形態では、対象はヒトである。
【0063】
「薬学的に許容される」とは、「概ね安全と考えられる」分子実体及び組成物を指し、例えば、これらは、動物またはヒトにおけるインビボでの使用に生物学的または薬理学的に適合性があり、生理学的に許容され、ヒトに投与される場合に通常はアレルギーまたは同様の有害な反応を引き起こさない。実施形態では、この用語は、ＦＤＡまたは類似のリスト、米国薬局方または他の一般的に認められている、動物、より具体的にはヒトでの使用のための薬局方による市販前通知及び承認の対象である、連邦食品医薬品化粧品法の第２０４条（ｓ）及び第４０９条に基づくＧＲＡＳリストとしての、連邦政府または州政府の規制機関によって承認された分子実体及び組成物を指す。
【0064】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で定義される化合物の誘導体であって、親化合物がその酸または塩の生成によって改変されているものを指す。薬学的に許容される塩の例としては、これらに限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸性塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられる。薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性の塩または第４級アンモニウム塩が挙げられる。かかる従来の非毒性塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、及びイセチオン酸塩などの有機酸から調製される塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。
【0065】
「～と同時投与される」、「～と組み合わせて」、「～と組み合わせて投与される」、「～の組み合わせ」、または「～と共に投与される」は、互換的に使用することができ、２つ以上の薬剤が治療過程で投与されることを意味する。これらの薬剤は、同時に、または間隔を空けて別々に投与することができる。薬剤は、単一剤形または別個の剤形で投与することができる。
【0066】
本明細書で使用する場合、「持続放出」または「長期放出」とは、治療活性薬剤の放出が、より低いピーク血漿濃度を与えるより長い期間にわたって生じることを意味し、かつ／または「従来の放出」または「即時放出」と比較してＴmaxが長いことを示す。例えば、長期放出組成物は、約５時間以上の平均Ｔmaxを有し得る。
【0067】
式（Ｉ）の化合物
実施形態による方法及び組成物の有効成分は、式（Ｉ）の化合物、その異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩である：
［Ｒ1は、水素、または（Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルキルであり、
Ｒ2は、水素、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルキル、またはＣ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシであり、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシ、またはＯＲ8であり、
ただし、Ｒ8は、水素、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含むＣ3~10ヘテロシクロアルキル、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含むＣ3~10のヘテロシクロアルキルで置換されたアルキルであり、
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、ヒドロキシル、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルキル、またはＣ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシであり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｚ1、Ｚ2、及びＷは、それぞれ独立して、ＣＲ7またはＮであり、
ただし、Ｒ7は、水素、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルキル、またはＣ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシである］。
実施形態による方法及び組成物の有効成分は、式（Ｉ）の化合物、その異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩である：
【化2】
Ｒ2は、水素、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルキル、またはＣ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシであり、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシ、またはＯＲ8であり、
ただし、Ｒ8は、水素、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含むＣ3~10ヘテロシクロアルキル、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含むＣ3~10のヘテロシクロアルキルで置換されたアルキルであり、
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、ヒドロキシル、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルキル、またはＣ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシであり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｚ1、Ｚ2、及びＷは、それぞれ独立して、ＣＲ7またはＮであり、
ただし、Ｒ7は、水素、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1~4の直鎖または分枝鎖状アルキル、またはＣ1~4の直鎖または分枝鎖状アルコキシである］。
【0068】
式（Ｉ）の化合物は、Ｇタンパク質共役型受容体４０（ＧＰＲ４０）アゴニストである。
【0069】
ＧＰＲ４０は、ロドプシンファミリーのＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）の一種である７回膜貫通タンパク質であり、主に膵島のβ細胞で発現する。その主要なリガンドは中長鎖脂肪酸であることから、この受容体は遊離脂肪酸受容体１（ＦＦＡＲ１）としても知られている。
【0070】
ＧＰＲ４０を介した膵β細胞のインスリン分泌の機序は、主にこの受容体に結合するリガンドまたはＧＰＲ４０アゴニストのいずれかによって決定される。結合によって受容体が活性化されると、ＧＰＣＲのサブユニットの一種であるＧαｑ／１１によりインスリン分泌の一次シグナル伝達経路が促進される。次いで、その経路がホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）により細胞膜リン脂質を加水分解してジアシルグリセロール（ＤＡＧ）及びイノシトール三リン酸（ＩＰ３）を生成し、これが続いてプロテインキナーゼＤｌ（ＰＫＤ１）を活性化してＦ－アクチンタンパク質修飾及びカルシウムイオン分泌を誘導し、最終的にインスリン分泌が誘導される。
【0071】
ＧＰＲ４０の活性化が血糖依存的にインスリン分泌を誘導する機序は、げっ歯類モデルを用いた実験で実証されている（Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００７，５６，１０８７－１０９４；Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００９，５８，１０６７－１０７６）。こうしたインスリン分泌の血糖依存型の機序には低体温症のリスクがなく、このことからＧＰＲ４０は新薬開発の魅力的な対象となっている。さらに、ＧＰＲ４０は、ＰＩＸ－１及びＢＣＬ２の調節を介して膵β細胞の生存の維持に関与しており、これにより長期の治療でも有効性が持続する（ＢＭＣ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， ２０１４， １５， ２４）。さらに、ＧＰＲ４０発現の分布は比較的限られているため、他の臓器に副作用を及ぼすリスクが低く、ＧＰＲ４０活性化による血糖の恒常性の改善は、肥満及び高血圧を含む他の代謝性疾患に関与する可能性がある。
【0072】
このような利点に基づき、ここ数年、ＧＰＲ４０アゴニストの開発に業界努力による開発投資がなされてきたが、これまでに上市された薬剤はない。多くの発見の中で、臨床試験に進んだ最初のＧＰＲ４０アゴニストである武田薬品工業のファシグリファムは、第ＩＩ相試験でＴ２ＤＭ患者におけるその血糖降下効果を示している。しかしながら、その有効性にもかかわらず、この化合物は、肝臓の安全性に関する問題のため、第ＩＩＩ相試験で中止された（Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｏｂｅｓ ｍｅｔａｂ．， ２０１５， １７， ６７５－６８１）。
【0073】
式（Ｉ）の化合物、その異性体、及びその薬学的に許容される塩は、同時係属中の米国特許出願第１６／４６７，６５４号明細書に記載の方法により製造することができ、その内容は参照によって本明細書に援用する。式（Ｉ）の化合物、その異性体及び薬学的に受容可能な塩のＧＰＲ４０アゴニスト活性は、当該明細書に記載の細胞を用いたエクオリンアッセイによって評価することができる。
【0074】
式（Ｉ）の例示的な化合物としては、以下が挙げられる：
（１）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（６－（（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（３）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（６－（２－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（４）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（５）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（６）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（７）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（８）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（４－メチル－６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（９）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（２－メチル－６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１０）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（５－クロロ－６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１１）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（５－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１２）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（４－メチル－６－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１３）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（２－メチル－６－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１４）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（５－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１５）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（５－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１６）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１７）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（５－クロロ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１８）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（５－シアノ－６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１９）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（５－シアノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２０）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－シアノ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２１）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２２）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－メトキシ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２３）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－シアノ－４－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２４）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－フルオロ－４－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２５）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－メトキシ－４－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２６）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；または
（２７）３－（６－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）ヘキサ－４－イン酸。
（１）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（６－（（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（３）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（６－（２－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（４）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（５）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（６）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（７）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（８）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（４－メチル－６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（９）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（２－メチル－６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１０）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（５－クロロ－６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１１）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（５－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１２）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（４－メチル－６－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１３）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（２－メチル－６－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１４）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（５－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１５）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（５－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１６）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１７）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（５－クロロ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１８）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（５－シアノ－６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（１９）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－４－（５－シアノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２０）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－シアノ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２１）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２２）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－メトキシ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２３）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－シアノ－４－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２４）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－フルオロ－４－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２５）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－５－メトキシ－４－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；
（２６）（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸；または
（２７）３－（６－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）ヘキサ－４－イン酸。
【0075】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下式の（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸である：
【化3】
【0076】
上記の実施形態では、化合物には、異性体または薬学的に許容される塩が含まれる。
【0077】
式（Ｉ）の化合物に関して使用される異性体とは、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体などの立体異性体を含む。化合物には、ラセミ混合物などの立体異性体の混合物も含まれる。
【0078】
組成物及び治療
医薬組成物は、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与（頬粘膜及び舌下投与を含む）、経皮投与、膣投与または非経口投与（筋肉内投与、皮下投与及び静脈内投与を含む）用に、液体または固体で、または吸入もしくはガス注入による投与に適した形態で製剤化することができる。経口投与が好ましい。製剤は、必要に応じて、個別の単位剤形として便宜よく提供することができ、薬学分野では周知のいずれの方法によって調製することもできる。いずれの方法も、有効成分を１つ以上の薬学的に許容される担体、同様の液体担体もしくは微粉砕された固体担体、またはこれらの両方と接触させ、次いで、必要に応じて、製品を所望の製剤に成形する工程を含む。
医薬組成物は、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与（頬粘膜及び舌下投与を含む）、経皮投与、膣投与または非経口投与（筋肉内投与、皮下投与及び静脈内投与を含む）用に、液体または固体で、または吸入もしくはガス注入による投与に適した形態で製剤化することができる。経口投与が好ましい。製剤は、必要に応じて、個別の単位剤形として便宜よく提供することができ、薬学分野では周知のいずれの方法によって調製することもできる。いずれの方法も、有効成分を１つ以上の薬学的に許容される担体、同様の液体担体もしくは微粉砕された固体担体、またはこれらの両方と接触させ、次いで、必要に応じて、製品を所望の製剤に成形する工程を含む。
【0079】
医薬組成物は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ソフトカプセル剤、丸剤、経口液剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、チュアブル錠、トローチ剤、発泡錠剤、滴剤、懸濁剤、速溶錠、経口速分散錠剤などの形態で製剤化することができる。
【0080】
医薬組成物及び剤形は、１つ以上の薬学的に許容される担体を含むことが好ましい。好ましい担体は、製剤の他の成分と適合性を有し、そのレシピエントにとって有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体の例は、当業者には周知のものである。
【0081】
経口投与に適した医薬組成物は、例えば、それぞれが所定量の有効成分を含有するソフトゼラチンカプセル、カシェまたは錠剤を含むカプセルのような個別の単位として、粉末または顆粒として、溶液として、懸濁液として、またはエマルションとして、例えばシロップ、エリキシルまたは自己乳化送達システム（ＳＥＤＤＳ）として便宜良く提供することができる。有効性成分は、ボーラス、舐剤、またはペーストとして提供することもできる。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、または湿潤剤のような従来の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、当該技術分野では周知の方法に従ってコーティングすることができる。経口液体製剤は、例えば、水性懸濁液もしくは油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップもしくはエリキシルの形態としてもよく、または使用に先立って水もしくは他の適当な溶媒で戻すための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性溶媒（食用油を含み得る）、または防腐剤などの従来の添加剤を含むことができる。
【0082】
本発明による医薬組成物はまた、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による）用に製剤化することもでき、また、アンプル、プレフィルドシリンジ、少容量注入中の単位用量形態で、または防腐剤が添加された複数回用量容器中で提供することもできる。組成物は、油性または水性溶媒中の懸濁液、溶液、またはエマルションの形態とすることができ、懸濁化剤、安定化剤、及び／または分散剤などの配合剤を含むことができる。あるいは、有効成分は、使用に先立って適当な溶媒、例えば、滅菌パイロジェンフリー水で戻すために、滅菌固体の無菌分離によって、または溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態とすることもできる。
【0083】
担体が固体である、直腸投与に適した医薬組成物は、単位用量坐剤として最も好ましく提供される。適当な担体としては、ココアバター及び当該技術分野で一般的に使用される他の材料が挙げられ、坐剤は、活性化合物（複数可）と軟化または溶融した担体（複数可）との混合の後、成形型内での冷却及び成形によって簡便に形成することができる。
【0084】
実施形態において、本明細書に開示される代謝性疾患の治療に使用するための方法及び組成物は、代謝性疾患を有する患者における不適切または不十分な血糖管理を治療するために使用される。不適切または不十分な血糖管理とは、患者が５．７％超、例えば５．７％～６．４％以上、または６．０％超、詳細には６．５％超、７．０％超、７．５％超、８％超、８．５％超、９％超、９．５％超、１０％超、１０．５％超、１１％超、または６．０％～１１．０％の間の任意の値のＨｂＡ１ｃ値を示す条件と考えることができる。例えば、血糖管理が不適切または不十分な患者としては、５．７～６．４％、６．５～７．０％、７．０～７．５％、７．５～１０％、または７．５～１１％のＨｂＡ１ｃ値を有する患者が挙げられる。例えば、管理が不適切な患者とは、ＨｂＡ１ｃ値が９％以上である患者を含む（ただしこれに限定されない）、血糖管理が不良な患者を指す場合がある。
【0085】
実施形態において、本明細書に開示される代謝性疾患の治療に使用するための方法及び組成物は、ＨｂＡ１ｃレベルを０．２５％超、低下させる。実施形態において、本明細書に開示される代謝性疾患の治療に使用するための方法及び組成物は、ＨｂＡ１ｃレベルを０．５％超、低下させる。実施形態において、本明細書に開示される代謝性疾患の治療に使用するための方法及び組成物は、ＨｂＡ１ｃレベルを、０．７５％超、または１％超、または１．２５％超、または１．５％超、または２％超、低下させる。実施形態において、本明細書に開示される代謝性疾患の治療に使用するための方法及び組成物は、約０．２５％～約３％の範囲のＨｂＡ１ｃレベルの低下を達成することができる。
【0086】
医薬組成物は、治療効果を得るために、一定の用量として規則的な間隔で投与することができる。医薬組成物製品の作用持続時間は、通常、その血漿中半減期に反映される。有利な点として、本明細書では、式（Ｉ）の化合物、その異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩（まとめて「式（Ｉ）の化合物」）の投与による糖尿病または前糖尿病などの代謝性疾患を治療する方法を開示する。例えば、実施形態では、代謝性疾患を治療する方法であって、代謝性疾患の治療を必要とする患者に、１日用量として、約０．０５ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約３０ｍｇ、約０．６ｍｇ～約３０ｍｇ、約０．７ｍｇ～約３０ｍｇ、約０．８ｍｇ～約３０ｍｇ、約０．９ｍｇ～約３０ｍｇ、約１ｍｇ～約３０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．６ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．７ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．８ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．９ｍｇ～約２５ｍｇ、約１ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．６ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．７ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．８ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．９ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．６ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．７ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．８ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．９ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１．５ｍｇ～約１０ｍｇ、約２ｍｇ～約１０ｍｇ、約２．５ｍｇ～約１０ｍｇ、約３ｍｇ～約１０ｍｇ、約４ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１．５ｍｇ～約３０ｍｇ、約２ｍｇ～約３０ｍｇ、約２．５ｍｇ～約３０ｍｇ、約３ｍｇ～約３０ｍｇ、約４ｍｇ～約３０ｍｇ、または約５ｍｇ～約３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、組成物は、患者への投与後、６時間以上にわたって血糖管理の改善を与える、方法が提供される。実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、一水和物または二水和物のような溶媒和物として提供されてもよい。したがって、例えば、５．０、１０．０または１５．０ｍｇの（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸は、約５．１８、１０．３６及び１５．５４ｍｇのその一水和物形態に相当する。
【0087】
実施形態において、１型糖尿病、２型糖尿病または前糖尿病などの代謝性疾患を治療する方法は、代謝性疾患の治療を必要とする患者に、約０．０５ｍｇ～約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。実施形態において、１型糖尿病、２型糖尿病または前糖尿病などの代謝性疾患を治療する方法は、代謝性疾患の治療を必要とする患者に、約０．１ｍｇ～約３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。実施形態において、１型糖尿病、２型糖尿病または前糖尿病などの代謝性疾患を治療する方法は、代謝性疾患の治療を必要とする患者に、約０．５ｍｇ～約２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。実施形態において、１型糖尿病、２型糖尿病または前糖尿病等の代謝性疾患を治療する方法は、代謝性疾患の治療を必要とする患者に、約０．５ｍｇ～約１０ｍｇ／日、約１ｍｇ～約５ｍｇ／日、約５ｍｇ～約１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ／日、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ／日、約２０ｍｇ～約２５ｍｇ／日、約２５ｍｇ～約３０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約３ｍｇ／日、約４ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約６ｍｇ／日、約７ｍｇ／日、約７．５ｍｇ／日、約８ｍｇ／日、約９ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１１ｍｇ／日、約１２ｍｇ／日、約１３ｍｇ／日、約１４ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約１６ｍｇ／日、約１７ｍｇ／日、約１８ｍｇ／日、約１９ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２１ｍｇ／日、約２２ｍｇ／日、約２３ｍｇ／日、約２４ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約２６ｍｇ／日、約２７ｍｇ／日、約２８ｍｇ／日、約２９ｍｇ／日、または約３０ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、またはそれらの混合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【0088】
実施形態において、医薬組成物は、１日用量として、０．１ｍｇ～３０ｍｇ、０．１ｍｇ～２５ｍｇ、０．１ｍｇ～２０ｍｇ、０．１ｍｇ～１５ｍｇ、０．１ｍｇ～１０ｍｇ、０．５ｍｇ～２５ｍｇ、０．５ｍｇ～２０ｍｇ、０．５～１５ｍｇ、０．５ｍｇ～１０ｍｇ、１ｍｇ～２５ｍｇ、１ｍｇ～２０ｍｇ、１ｍｇ～１５ｍｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ、１．５ｍｇ～２５ｍｇ、１．５ｍｇ～２０ｍｇ、１．５ｍｇ～１５ｍｇ、１．５ｍｇ～１０ｍｇ、２ｍｇ～２５ｍｇ、２ｍｇ～２０ｍｇ、２ｍｇ～１５ｍｇ、２ｍｇ～１０ｍｇ、２．５ｍｇ～２５ｍｇ、２．５ｍｇ～２０ｍｇ、２．５ｍｇ～１５ｍｇ、２．５ｍｇ～１０ｍｇ、３ｍｇ～２５ｍｇ、３ｍｇ～２０ｍｇ、３ｍｇ～１５ｍｇ、３ｍｇ～１０ｍｇ、４ｍｇ～２５ｍｇ、４ｍｇ～２０ｍｇ、４ｍｇ～１５ｍｇ、４ｍｇ～１０ｍｇ、５ｍｇ～２５ｍｇ、５ｍｇ～２０ｍｇ、５ｍｇ～１５ｍｇ、または５ｍｇ～１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含むことができる。本明細書では、式（Ｉ）の化合物は、その異性体、その薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を含む。
【0089】
実施形態において、医薬組成物は、１日用量として、５ｍｇ～２０ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、４ｍｇ～６ｍｇ、６ｍｇ～８ｍｇ、８ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～１２ｍｇ、１２ｍｇ～１４ｍｇ、１４ｍｇ～１６ｍｇ、１６ｍｇ～１８ｍｇ、または１８ｍｇ～２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含むことができる。本明細書では、式（Ｉ）の化合物は、その異性体、その薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を含む。
【0090】
実施形態において、医薬組成物は、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、または２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはかかる用量の倍数である量を含むことができる。実施形態において、医薬組成物は、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、または２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。本明細書では、式（Ｉ）の化合物は、その異性体、その薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を含む。
【0091】
本明細書における医薬組成物には、従来の放出プロファイルまたは改変された放出プロファイルが与えられてもよい。錠剤またはカプセルなどの従来の（または未改変の）放出経口剤形は、一般的には、錠剤またはカプセルシェルが溶解する際に薬剤を胃または腸内に放出する。改変された放出剤形からの薬物放出パターンは、所望の治療目的及び／またはより良好な患者コンプライアンスを実現するために従来の剤形から意図的に変更される。改変された放出製剤の種類としては、即時放出を提供する口腔内崩壊型剤形、長期放出型剤形、遅延放出型剤形（例えば、腸溶性コーティング剤）、及びパルス放出型剤形が挙げられる。実施形態では、異なる薬物放出プロファイルを有する医薬組成物を組み合わせて、二相または三相の放出プロファイルを与えることができる。例えば、医薬組成物に、即時放出型及び長期放出型のプロファイルを与えることができる。実施形態では、医薬組成物に、長期放出型プロファイル及び遅延放出型のプロファイルを与えることができる。かかる組成物は、パルス型製剤、多層錠剤、または錠剤、ビーズ、顆粒などを含むカプセルとして提供されてもよい。組成物は、安全かつ有効と考えられる材料で構成された薬学的に許容される「担体」を使用して調製することができる。「担体」には、１乃至複数の有効成分以外の医薬組成物中に存在するすべての成分が含まれる。「担体」という用語には、これらに限定されるものではないが、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、充填剤、及びコーティング組成物が含まれる。
【0092】
口腔内崩壊型剤形は、唾液と接触すると速やかに崩壊する。これらは錠剤形態であってもよいし、口腔に投与された後に薬剤を放出する薄い口腔ストリップである速溶性フィルムであってもよい。
【0093】
実施形態において、改変された放出プロファイルを有する医薬組成物は、作用の迅速な発現と長い持続時間の両方をもたらす薬物動態学的特性を与える。かかる医薬組成物は、即時放出型の側面と長期放出型の側面を有する。即時放出型の側面は、口腔内崩壊型剤形に関連して上記に記載している。長期放出型剤形は、長期放出型の放出プロファイルを有し、従来の剤形、例えば溶液または未改変の放出剤形によって与えられるものと比較して投与頻度の減少を可能とするものである。長期放出型剤形は、薬剤の作用の長い持続期間を与える。実施形態において、本明細書における改変放出剤形は、口腔内崩壊剤形の側面を有さない長期放出型剤形である。実施形態において、改変放出剤形は、ローディング量の即時放出を与えた後、薬剤の単回投与によって得られる活性を上回る所望の治療範囲内の血中の薬剤レベルを望ましい期間にわたって維持するための長期の送達を与える長期放出型剤形の側面を与えることができる。実施形態において、口腔内崩壊型剤形の側面が薬剤を直ちに放出し、その後、長期放出型剤形の側面が、持続的作用のための薬剤の持続的放出を与える。
【0094】
実施形態において、改変放出医薬組成物には、パルス放出型剤形の製剤が含まれる。パルス型の薬剤放出では、最初の薬剤の放出後の所定の時間差の後に、規定の、または個別の量の薬剤（または複数の薬剤）が速やかに放出される。実施形態において、パルス放出型剤形は、単一のパルスを与えることができる。実施形態において、パルス放出型剤形は、時間の経過にともなって複数のパルスを与えることができる。さまざまなパルス放出型の剤形が当業者に知られている。
【0095】
実施形態において、改変放出医薬組成物は、１日用量として、０．１ｍｇ～７５ｍｇ、０．１ｍｇ～７０ｍｇ、０．１ｍｇ～６５ｍｇ、０．１ｍｇ～５５ｍｇ、０．１ｍｇ～５０ｍｇ、０．１ｍｇ～４５ｍｇ、０．１ｍｇ～４０ｍｇ、０．１ｍｇ～３５ｍｇ、０．１ｍｇ～３０ｍｇ、０．１ｍｇ～２５ｍｇ、０．１ｍｇ～２０ｍｇ、０．１ｍｇ～１５ｍｇ、０．１ｍｇ～１０ｍｇ、０．５ｍｇ～７５ｍｇ、０．５ｍｇ～７０ｍｇ、０．５ｍｇ～６５ｍｇ、０．５ｍｇ～５５ｍｇ、０．５ｍｇ～５０ｍｇ、０．５ｍｇ～４５ｍｇ、０．５ｍｇ～４０ｍｇ、０．５ｍｇ～３５ｍｇ、０．５ｍｇ～３０ｍｇ、０．５ｍｇ～２５ｍｇ、０．５ｍｇ～２０ｍｇ、０．５～１５ｍｇ、０．５～１０ｍｇ、１ｍｇ～７５ｍｇ、１ｍｇ～７０ｍｇ、１ｍｇ～６５ｍｇ、１ｍｇ～５５ｍｇ、１ｍｇ～５０ｍｇ、１ｍｇ～４５ｍｇ、１ｍｇ～４０ｍｇ、１ｍｇ～３５ｍｇ、１ｍｇ～３０ｍｇ、１ｍｇ～２５ｍｇ、１ｍｇ～２０ｍｇ、１ｍｇ～１５ｍｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ、１．５ｍｇ～７５ｍｇ、１．５ｍｇ～７０ｍｇ、１．５ｍｇ～６５ｍｇ、１．５ｍｇ～５５ｍｇ、１．５ｍｇ～５０ｍｇ、１．５ｍｇ～４５ｍｇ、１．５ｍｇ～４０ｍｇ、１．５ｍｇ～３５ｍｇ、１．５ｍｇ～３０ｍｇ、１．５ｍｇ～２５ｍｇ、１．５ｍｇ～２０ｍｇ、１．５ｍｇ～１５ｍｇ、１．５ｍｇ～１０ｍｇ、２ｍｇ～７５ｍｇ、２ｍｇ～７０ｍｇ、２ｍｇ～６５ｍｇ、２ｍｇ～５５ｍｇ、２ｍｇ～５０ｍｇ、２ｍｇ～４５ｍｇ、２ｍｇ～４０ｍｇ、２ｍｇ～３５ｍｇ、２ｍｇ～３０ｍｇ、２ｍｇ～２５ｍｇ、２ｍｇ～２０ｍｇ、２ｍｇ～１５ｍｇ、２ｍｇ～１０ｍｇ、２．５ｍｇ～７５ｍｇ、２．５ｍｇ～７０ｍｇ、２．５ｍｇ～６５ｍｇ、２．５ｍｇ～５５ｍｇ、２．５ｍｇ～５０ｍｇ、２．５ｍｇ～４５ｍｇ、２．５ｍｇ～４０ｍｇ、２．５ｍｇ～３５ｍｇ、２．５ｍｇ～３０ｍｇ、２．５ｍｇ～２５ｍｇ、２．５ｍｇ～２０ｍｇ、２．５ｍｇ～１５ｍｇ、２．５ｍｇ～１０ｍｇ、３ｍｇ～７５ｍｇ、３ｍｇ～７０ｍｇ、３ｍｇ～６５ｍｇ、３ｍｇ～５５ｍｇ、３ｍｇ～５０ｍｇ、３ｍｇ～４５ｍｇ、３ｍｇ～４０ｍｇ、３ｍｇ～３５ｍｇ、３ｍｇ～３０ｍｇ、３ｍｇ～２５ｍｇ、３ｍｇ～２０ｍｇ、３ｍｇ～１５ｍｇ、３ｍｇ～１０ｍｇ、３．５ｍｇ～７５ｍｇ、３．５ｍｇ～７０ｍｇ、３．５ｍｇ～６５ｍｇ、３．５ｍｇ～５５ｍｇ、３．５ｍｇ～５０ｍｇ、３．５ｍｇ～４５ｍｇ、３．５ｍｇ～４０ｍｇ、３．５ｍｇ～３５ｍｇ、３．５ｍｇ～３０ｍｇ、３．５ｍｇ～２５ｍｇ、３．５ｍｇ～２０ｍｇ、３．５ｍｇ～１５ｍｇ、３．５ｍｇ～１０ｍｇ、４ｍｇ～７５ｍｇ、４ｍｇ～７０ｍｇ、４ｍｇ～６５ｍｇ、４ｍｇ～５５ｍｇ、４ｍｇ～５０ｍｇ、４ｍｇ～４５ｍｇ、４ｍｇ～４０ｍｇ、４ｍｇ～３５ｍｇ、４ｍｇ～３０ｍｇ、４ｍｇ～２５ｍｇ、４ｍｇ～２０ｍｇ、４ｍｇ～１５ｍｇ、４ｍｇ～１０ｍｇ、４．５ｍｇ～７５ｍｇ、４．５ｍｇ～７０ｍｇ、４．５ｍｇ～６５ｍｇ、４．５ｍｇ～５５ｍｇ、４．５ｍｇ～５０ｍｇ、４．５ｍｇ～４５ｍｇ、４．５ｍｇ～４０ｍｇ、４．５ｍｇ～３５ｍｇ、４．５ｍｇ～３０ｍｇ、４．５ｍｇ～２５ｍｇ、４．５ｍｇ～２０ｍｇ、４．５ｍｇ～１５ｍｇ、４．５ｍｇ～１０ｍｇ、５ｍｇ～７５ｍｇ、５ｍｇ～７０ｍｇ、５ｍｇ～６５ｍｇ、５ｍｇ～５５ｍｇ、５ｍｇ～５０ｍｇ、５ｍｇ～４５ｍｇ、５ｍｇ～４０ｍｇ、５ｍｇ～３５ｍｇ、５ｍｇ～３０ｍｇ、５ｍｇ～２５ｍｇ、５ｍｇ～２０ｍｇ、５ｍｇ～１５ｍｇ、または５ｍｇ～１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含むことができる。本明細書では、式（Ｉ）の化合物は、その異性体、その薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を含む。
【0096】
実施形態において、医薬組成物は、１日用量として、５ｍｇ～２０ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、４ｍｇ～６ｍｇ、６ｍｇ～８ｍｇ、８ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～１２ｍｇ、１２ｍｇ～１４ｍｇ、１４ｍｇ～１６ｍｇ、１６ｍｇ～１８ｍｇ、または１８ｍｇ～２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含むことができる。本明細書では、式（Ｉ）の化合物は、その異性体、その薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を含む。
【0097】
実施形態において、医薬組成物は、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、または２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはかかる用量の倍数である量を含むことができる。実施形態において、医薬組成物は、１日用量として、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、または２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含むことができる。本明細書では、式（Ｉ）の化合物は、その異性体、その薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を含む。
【0098】
実施形態において、医薬組成物は、１日用量として、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、または２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはかかる用量の倍数である量を含むことができる。本明細書では、式（Ｉ）の化合物は、その異性体、その薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を含む。
【0099】
実施形態において、長期放出型剤形は、約１ｍｇ～約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含むことができる。実施形態において、長期放出型剤形は５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含むことができる。本明細書では、式（Ｉ）の化合物は、その異性体、その薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を含む。
【0100】
実施形態において、遅延放出型剤形は、約０．０５ｍｇ～約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含むことができる。実施形態において、遅延放出型剤形は、１日用量として、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。本明細書では、式（Ｉ）の化合物は、その異性体、その薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を含む。
【0101】
実施形態において、パルス放出型剤形は、約０．０５ｍｇ～約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を有する１つ以上のパルス提供ドメインを含むことができる。実施形態において、パルス放出型剤形は、１日用量として、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含むことができる。本明細書では、式（Ｉ）の化合物は、その異性体、その薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を含む。
【0102】
実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、１日１回、２回または３回、または１日置きに投与される。実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、夕方に患者に投与することができる。実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、朝方に患者に投与することができる。実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、夕方に１回及び朝方に１回、患者に投与することができる。実施形態において、２４時間で対象に投与される式（Ｉ）の化合物の総量は、０．５ｍｇ～３０ｍｇである。実施形態において、２４時間で対象に投与される式（Ｉ）の化合物の総量は、０．０５ｍｇ～３０ｍｇ、例えば、０．５ｍｇ～２０ｍｇまたは０．５ｍｇ～１０ｍｇである。実施形態において、２４時間で対象に投与される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の総量は、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、または２０ｍｇである。実施形態において、２４時間で対象に投与される式（Ｉ）の化合物の総量は、２０ｍｇとすることができる。実施形態において、対象を低用量で開始し、用量を漸増させることができる。これにより、薬剤が対象によく忍容されるか否かを判定することができる。実施形態では、式（Ｉ）の化合物の効果は、単独でまたは血糖降下剤と組み合わせて患者の反応に従って調整される。投与量は、成人よりも子供で少なくすることができる。
【0103】
実施形態において、１型糖尿病、２型糖尿病または前糖尿病などの代謝性疾患を治療する方法は、代謝性疾患の治療を必要とする患者に式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、組成物は代謝性疾患の少なくとも１つの症状の改善を与える。
【0104】
実施形態において、１型糖尿病、２型糖尿病または前糖尿病などの代謝性疾患を治療する方法は、代謝性疾患の治療を必要とする患者に式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、組成物は、患者への医薬組成物の投与後、４時間以上にわたって少なくとも１つの症状の改善を与える。実施形態において、本明細書では、患者への医薬組成物の投与後、６時間以上にわたって少なくとも１つの症状の改善がもたらされる。実施形態において、本明細書では、患者への医薬組成物の投与後、例えば、８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間、または２４時間以上にわたって少なくとも１つの症状の改善がもたらされる。実施形態において、本明細書では、患者への医薬組成物の投与後、少なくとも、例えば、８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間、または２４時間にわたって少なくとも１つの症状の改善がもたらされる。実施形態において、本明細書では、患者への医薬組成物の投与後、１２時間にわたって少なくとも１つの症状の改善がもたらされる。
【0105】
実施形態において、１型糖尿病、２型糖尿病または前糖尿病などの代謝性疾患を治療する方法は、式（Ｉ）の化合物を１つ以上の他の活性剤と組み合わせて投与することを含む。併用療法では、各活性剤を同じ混合物中で一緒に、または別個の混合物中で投与することできる。実施形態では、医薬組成物は、２つ、３つ、またはそれ以上の活性剤を含む。実施形態において、併用により、疾患または障害の治療に対して相加的な効果よりも高い効果がもたらされる。例えば、式（Ｉ）の化合物と１つ以上の血糖降下剤との併用は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれと血糖降下剤単独とを同じ用量で投与する場合の相加的な効果よりも高い治療効果をもたらす。したがって、有効性を高める相乗的な効果を与えることができる、薬剤の組み合わせによる代謝性疾患の治療が提供される。
【0106】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物単独、または、場合により、ビグアニド、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害薬、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、メグリチニド（グリニド）、α－グルコシダーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニスト、インスリン、またはインスリンアナログなどの１つ以上の血糖降下薬と組み合わせた、必要とする患者への投与が提供される。実施形態において、式（Ｉ）の化合物の医薬組成物単独、または、場合により、ビグアニド、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害薬、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、メグリチニド（グリニド）、α－グルコシダーゼ阻害薬、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、インスリン、またはインスリンアナログなどの１つ以上の血糖降下薬との組み合わせが提供される。
【0107】
実施形態において、本明細書における１型糖尿病、２型糖尿病または前糖尿病などの代謝性疾患を治療する方法は、代謝性疾患の治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物を、約５０ｍｇ～約３０００ｍｇのメトホルミンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。実施形態において、約５０ｍｇ～約３０００ｍｇのメトホルミンまたはその薬学的に許容される塩は、２４時間で投与することができる。実施形態において、メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩は、２４時間にわたって分割用量で投与することができる。実施形態では、メトホルミンは、１日１回、例えば、夕食とともに投与することができる。実施形態では、メトホルミンは、約１００ｍｇ～５００ｍｇまたは２００ｍｇ～８５０ｍｇ（１日１～３回）、または約３００ｍｇ～１０００ｍｇを１日１回または２回の異なる投与レジメンを用いて、１日当たり約５００ｍｇ～２０００ｍｇ、最大２５００ｍｇまたは３０００ｍｇの異なる用量で、または、遅延放出型メトホルミンを約１００ｍｇ～１０００ｍｇまたは５００ｍｇ～１０００ｍｇを１日１回または２回または約５００ｍｇ～２０００ｍｇを１日１回の用量で投与することができる。
【0108】
実施形態において、１型糖尿病、２型糖尿病または前糖尿病などの代謝性疾患を治療する方法は、代謝性疾患の治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物をインスリンまたはインスリンアナログと組み合わせて投与することを含む。インスリンは、市販の速効型インスリンアナログ、例えば、リスプロまたはグルリシン、速効型（通常の）インスリン、中間型（ＮＰＨ）インスリン、持効型インスリン、例えば、グラルギンまたはデテミル、超持効型インスリン、例えば、デグルデク、または併用型インスリン製品であってよい。インスリンまたはインスリンアナログは、非経口投与、例えば、皮下投与することができる。速効型または通常型のヒトインスリンは、１ｍＬ当たりインスリン１００単位（Ｕ－１００）及び１ｍＬ当たりインスリン５００単位（Ｕ－５００）の２つの濃度で入手できる。インスリンは、一定用量または可変用量療法として投与することができる。インスリン用量に影響し得る因子としては、炭水化物摂取、運動、病気、体重、及びインスリン抵抗性が挙げられる。一般的には、インスリン用量は、代謝要求及び血糖値の頻繁なモニタリングに基づいて個別に設定される。一般に、１日の総インスリン必要量は０．５～１単位／ｋｇ／日であり得る。
【実施例】
【0109】
本明細書に示される実施例は、あくまで本明細書の開示を補う目的で含まれるものであって、いかなる点でも限定するものとみなされるべきではない。
【0110】
参照例１：（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸
２．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（５．０当量）を、（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（１．０当量）をテトラヒドロフラン（１．０Ｍ）及びメタノール（４．０Ｍ）に加えた溶液に４℃で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸を得た。
ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ： ５０２．２４ （Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．１５ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ＝８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８－６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， ０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５－５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１－５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１－３．８９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２９－３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１－２．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２－２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【化4】
ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ： ５０２．２４ （Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．１５ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ＝８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８－６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， ０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５－５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１－５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１－３．８９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２９－３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１－２．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２－２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0111】
参照例２：
７．５ｍｇの活性物質を含有するコーティング錠剤を製造する。
１個の錠剤コアは、以下を含有する：
活性物質 ７．５ｍｇ
リン酸カルシウム ９．３ｍｇ
コーンスターチ ３．６ｍｇ
ポリビニルピロリドン １．０ｍｇ
メチルセルロース １．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．１ｍｇ
２３ｍｇ
７．５ｍｇの活性物質を含有するコーティング錠剤を製造する。
１個の錠剤コアは、以下を含有する：
活性物質 ７．５ｍｇ
リン酸カルシウム ９．３ｍｇ
コーンスターチ ３．６ｍｇ
ポリビニルピロリドン １．０ｍｇ
メチルセルロース １．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．１ｍｇ
２３ｍｇ
【0112】
活性物質は、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、及び指定された量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合される。直径１３ｍｍのブランクを打錠機で製造し、次いでこれらを適切な機械を使用して１．５ｍｍのメッシュサイズのスクリーンに擦り通し、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この造粒物を打錠機で圧縮して所望の形状の錠剤を形成する。このようにして製造された錠剤コアを、実質的にメチルセルロースからなるフィルムでコーティングする。仕上がったフィルムコーティング錠剤を蜜蝋で研磨する。
【0113】
参照例３：
１０ｍｇの活性物質を含有する錠剤を製造する。
１個の錠剤は、以下を含有する：
活性物質 １０．０ｍｇ
ラクトース ８．０ｍｇ
コーンスターチ ３．４ｍｇ
ポリビニルピロリドン ０．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．２ｍｇ
２２．０ｍｇ
１０ｍｇの活性物質を含有する錠剤を製造する。
１個の錠剤は、以下を含有する：
活性物質 １０．０ｍｇ
ラクトース ８．０ｍｇ
コーンスターチ ３．４ｍｇ
ポリビニルピロリドン ０．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．２ｍｇ
２２．０ｍｇ
【0114】
活性物質、ラクトース、及びスターチを混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿潤させる。湿潤した組成物を篩い分けし（メッシュサイズ２．０ｍｍ）、５０℃でラック式乾燥機で乾燥させた後、これを再び篩い分けし（メッシュサイズ１．５ｍｍ）、潤滑剤を加える。完成した混合物を圧縮して錠剤を形成する。
【0115】
実施例１：薬物動態及び薬力学データ（ＰＫ／ＰＤ）試験
薬物動態及び薬力学データ（ＰＫ／ＰＤ）を、図１に示す動物種を使用して収集した。式（Ｉ）の試験化合物として、参照例１で調製した化合物を用いた。参照例１の化合物またはグルコースを、図１に示す頻度及び用量でＩＶ経路またはＰＯ経路により動物に与えた。単回投与及び反復投与の後にデータを収集した。
薬物動態及び薬力学データ（ＰＫ／ＰＤ）を、図１に示す動物種を使用して収集した。式（Ｉ）の試験化合物として、参照例１で調製した化合物を用いた。参照例１の化合物またはグルコースを、図１に示す頻度及び用量でＩＶ経路またはＰＯ経路により動物に与えた。単回投与及び反復投与の後にデータを収集した。
【0116】
マウス、ラット（ＳＤラット及びＯＬＥＴＦラット）及びカニクイザルから得られたＰＫ／ＰＤデータを用いて、シミュレートしたヒトのＰＫパラメータ及びＰＤパラメータを体重７０ｋｇのヒト男性について計算した。参照例１の化合物について得られたシミュレートしたヒトのＰＫパラメータを、図２に示す。
【0117】
溶媒と比較した参照例１の化合物のグルコース低下効果を予測するため、図２に示されるように種間アロメトリースケーリングから得られたヒトＰＫパラメータを用いてＰＤシミュレーションを行った。本発明者らは、参照例１の化合物を０．５～１０ｍｇの用量範囲で２週間、反復投与した後、ＯＧＴＴ（経口糖負荷試験）のグルコース濃度－時間プロファイルをシミュレーションした。３ｇのグルコースを、薬剤（参照例１の化合物投与）の１時間後に投与した。疾患状態を仮定してグルコースベースラインを１５０ｍｇ／ｄＬとして設定した。
【0118】
薬物及びグルコース投与後のシミュレートされたグルコース濃度－時間プロファイルを得た（図３）。このシミュレーションに基づいて、用量レベル別に溶媒と比較したグルコースＡＵＣの減少率を表１に要約する。
【表1】
【0119】
実施例２：経口糖負荷試験
体重約２００ｇの一晩絶食させた雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ））で経口糖負荷試験を行う。尾からの採血によって投与前血液試料を得る。血糖計を用いて血糖値を測定し、血糖値について動物を無作為化する（ｎ＝５／群）。次いで、各群に、溶媒単独（蒸留水中の０．５％メチルセルロース）、または式（Ｉ）の化合物または第２もしくは第３の血糖降下薬、または式（Ｉ）の化合物＋第２の抗糖尿病薬＋場合により第３の抗糖尿病薬の組み合わせのいずれかを含む溶媒を単回経口投与する。式（Ｉ）の化合物として、参照例１の化合物を使用することができる。
体重約２００ｇの一晩絶食させた雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ））で経口糖負荷試験を行う。尾からの採血によって投与前血液試料を得る。血糖計を用いて血糖値を測定し、血糖値について動物を無作為化する（ｎ＝５／群）。次いで、各群に、溶媒単独（蒸留水中の０．５％メチルセルロース）、または式（Ｉ）の化合物または第２もしくは第３の血糖降下薬、または式（Ｉ）の化合物＋第２の抗糖尿病薬＋場合により第３の抗糖尿病薬の組み合わせのいずれかを含む溶媒を単回経口投与する。式（Ｉ）の化合物として、参照例１の化合物を使用することができる。
【0120】
あるいは、各群に、溶媒単独、または式（Ｉ）の化合物または第２の血糖降下薬＋第３の血糖降下薬、または式（Ｉ）の化合物＋第２の血糖降下薬＋第３の抗糖尿病薬の組み合わせのいずれかを含む溶媒を単回経口投与する。各動物に、化合物の投与の３０分後に経口糖負荷（２ｇ／ｋｇ）を投与する。糖負荷の１５分、３０分、６０分、及び１２０分後の尾血中の血糖値を測定する。血糖変動を、反応性血糖ＡＵＣを計算することにより定量化する。データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として示す。統計的な比較は、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍプログラムの一元配置または二元配置分散分析検定によって行う。
【0121】
実施例３：前糖尿病の治療
病的空腹時血糖及び／または耐糖能障害を特徴とする前糖尿病の治療における本発明による医薬組成物または組合せの有効性は、臨床試験を用いて試験することができる。５つの患者群（それぞれ１０人の患者を含む）に、それぞれ、０．５～２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物（例えば、参照例１の化合物）を毎日投与する。短期間（例えば、２～４週間）の試験では、治療の奏功は、空腹時血糖値及び／または試験における治療期間の終了後に食後または負荷試験（経口糖負荷試験または規定食後の食事負荷試験）後の血糖値を測定し、これらの値を、試験開始前の値及び／またはプラセボ群の値と比較することによって検討される。さらに、フルクトサミン値を治療の前後に測定し、初期値及び／またはプラセボ値と比較することができる。空腹時または非空腹時の血糖値の有意な降下は、治療の有効性を示す。長期間（１２週間以上）の試験では、治療の奏功は、ＨｂＡ１ｃ値を測定することにより、初期値及び／またはプラセボ群の値と比較することにより試験される。初期値及び／またはプラセボ値と比較したＨｂＡ１ｃ値の有意な変化は、式（Ｉ）の化合物または前糖尿病治療のための実施形態に基づく組み合わせの有効性を示す。
病的空腹時血糖及び／または耐糖能障害を特徴とする前糖尿病の治療における本発明による医薬組成物または組合せの有効性は、臨床試験を用いて試験することができる。５つの患者群（それぞれ１０人の患者を含む）に、それぞれ、０．５～２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物（例えば、参照例１の化合物）を毎日投与する。短期間（例えば、２～４週間）の試験では、治療の奏功は、空腹時血糖値及び／または試験における治療期間の終了後に食後または負荷試験（経口糖負荷試験または規定食後の食事負荷試験）後の血糖値を測定し、これらの値を、試験開始前の値及び／またはプラセボ群の値と比較することによって検討される。さらに、フルクトサミン値を治療の前後に測定し、初期値及び／またはプラセボ値と比較することができる。空腹時または非空腹時の血糖値の有意な降下は、治療の有効性を示す。長期間（１２週間以上）の試験では、治療の奏功は、ＨｂＡ１ｃ値を測定することにより、初期値及び／またはプラセボ群の値と比較することにより試験される。初期値及び／またはプラセボ値と比較したＨｂＡ１ｃ値の有意な変化は、式（Ｉ）の化合物または前糖尿病治療のための実施形態に基づく組み合わせの有効性を示す。
【0122】
実施例４：顕性２型糖尿病の予防
治療の有効性は、前糖尿病患者を、本発明による医薬組成物もしくは組み合わせ、またはプラセボもしくは非薬物療法もしくは他の薬剤のいずれかにより長期間（例えば１～５年間）治療する比較臨床試験で検討することができる。治療中及び治療終了時に、空腹時血糖値及び／または負荷試験（例えばＯＧＴＴ）を測定することにより、何人の患者が顕在性２型糖尿病、すなわち１２５ｍｇ／ｄｌ超の空腹時血糖値及び／または１９９ｍｇ／ｄｌ超のＯＧＴＴによる２時間値を示すかを判定する検査が行われる。他の治療形態の１つと比較して、本発明による式（Ｉ）の化合物または組み合わせで治療した場合の顕性２型糖尿病を示す患者数の有意な減少は、前糖尿病から顕在性糖尿病への移行を予防する効果を実証する。
治療の有効性は、前糖尿病患者を、本発明による医薬組成物もしくは組み合わせ、またはプラセボもしくは非薬物療法もしくは他の薬剤のいずれかにより長期間（例えば１～５年間）治療する比較臨床試験で検討することができる。治療中及び治療終了時に、空腹時血糖値及び／または負荷試験（例えばＯＧＴＴ）を測定することにより、何人の患者が顕在性２型糖尿病、すなわち１２５ｍｇ／ｄｌ超の空腹時血糖値及び／または１９９ｍｇ／ｄｌ超のＯＧＴＴによる２時間値を示すかを判定する検査が行われる。他の治療形態の１つと比較して、本発明による式（Ｉ）の化合物または組み合わせで治療した場合の顕性２型糖尿病を示す患者数の有意な減少は、前糖尿病から顕在性糖尿病への移行を予防する効果を実証する。
【0123】
実施例５：２型糖尿病の治療
食事及び運動によって適切に管理されていない２型糖尿病の治療未経験の患者に対して、６ヶ月間にわたって０．５～２０ｍｇの用量で経口投与される１日１回の式（Ｉ）の化合物（例えば、参照例１の化合物）の単剤療法の、プラセボと比較した有効性及び安全性について検討する。これは、多施設、無作為化、４群、並列群、二重盲検、プラセボコントロール試験とすることができる。食事及び運動によって適切に管理されていない２型糖尿病を有する１８～７７歳の患者（スクリーニング来院時に７．０％以上のＨｂＡ１ｃ）が適格となる。スクリーニング時のＨｂＡ１ｃが７．０％超かつ１０．０％未満の患者は、主治療コホート（ＭＴＣ）を包含し得る。１０．０％超かつ１２．０％未満のＨｂＡ１ｃを有し、その他のすべての選択基準及び除外基準を満たす患者は、オープンラベルコホート（ＯＬＣ）への直接登録に適格である。適格性に関して、すべての患者は、治療未経験（最初の診断後６ヶ月以上にわたって糖尿病の医学的治療［インスリン及び／または経口血糖降下薬］を投与されておらず、スクリーニング前８週間の間に連続３日間または連続７日間を超える経口血糖降下薬を投与されていないものとして定義される）であり、空腹時Ｃペプチドが１ｎｇ／ｍＬ以上（０．３３ｎｍｏｌ／Ｌ以上）であり、ボディマス指数（ＢＭＩ）が４０ｋｇ／ｍ2以下である必要がある。
食事及び運動によって適切に管理されていない２型糖尿病の治療未経験の患者に対して、６ヶ月間にわたって０．５～２０ｍｇの用量で経口投与される１日１回の式（Ｉ）の化合物（例えば、参照例１の化合物）の単剤療法の、プラセボと比較した有効性及び安全性について検討する。これは、多施設、無作為化、４群、並列群、二重盲検、プラセボコントロール試験とすることができる。食事及び運動によって適切に管理されていない２型糖尿病を有する１８～７７歳の患者（スクリーニング来院時に７．０％以上のＨｂＡ１ｃ）が適格となる。スクリーニング時のＨｂＡ１ｃが７．０％超かつ１０．０％未満の患者は、主治療コホート（ＭＴＣ）を包含し得る。１０．０％超かつ１２．０％未満のＨｂＡ１ｃを有し、その他のすべての選択基準及び除外基準を満たす患者は、オープンラベルコホート（ＯＬＣ）への直接登録に適格である。適格性に関して、すべての患者は、治療未経験（最初の診断後６ヶ月以上にわたって糖尿病の医学的治療［インスリン及び／または経口血糖降下薬］を投与されておらず、スクリーニング前８週間の間に連続３日間または連続７日間を超える経口血糖降下薬を投与されていないものとして定義される）であり、空腹時Ｃペプチドが１ｎｇ／ｍＬ以上（０．３３ｎｍｏｌ／Ｌ以上）であり、ボディマス指数（ＢＭＩ）が４０ｋｇ／ｍ2以下である必要がある。
【0124】
スクリーニングの後、ＭＴＣの患者は、一重盲検の２週間の食事及び運動のプラセボリードイン期間に入ることができる。参加基準を満たし、リードイン期間中に試験薬剤（プラセボ）に十分なコンプライアンス（処方薬剤の消費量８０～１２０％）を示した患者は、登録の対象となる。患者を０．５～２０ｍｇの参照例１の化合物またはプラセボの経口投与に対して無作為化し、二重盲検の試験薬を投与しながら２４週間フォローする。ＯＬＣに登録された患者は、２４週間の治療期間に直接入り、１日１回２０ｍｇの用量でオープンラベルで参照例１の化合物を経口投与する。
【0125】
主要エンドポイントは、ベースラインから２４週目までのＨｂＡ１ｃの変化とすることができる。副次エンドポイントには、ベースラインから２４週目までの（１）空腹時血漿血糖値（ＦＰＧ）、（２）ＨｂＡ１が７．０％未満となった患者の割合、及び（３）７５ｇの経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）に応じた食後血糖値（ＰＰＧ）の０～１８０分の曲線下面積（ＡＵＣ）のベースラインからの変化の変化が含まれうる。その他の予め指定された有効性の結果の尺度は、ＯＧＴＴに応じた１２０分におけるベースラインからのＰＰＧ変化、ならびに空腹時及び食後のインスリン、Ｃペプチド、及びグルカゴンレベルのベースラインから２４週目までの変化とすることができる。Ｂ細胞の機能は、ホメオスタシスモデル評価（ＨＯＭＡ）－２及びインスリン抵抗性によって測定される。
【0126】
少なくとも１回の試験薬剤の投与を行い、かつベースライン及び少なくとも１回のベースライン後測定を行った無作為化患者で構成することができる無作為化患者のデータセットで有効性分析を行う。各化合物（Ｉ）群を、治療群を効果とし、ベースライン値を共変量とした共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して連続変数におけるベースラインから２４週目までの変化についてプラシーボと比較する。２４週目に目標ＨｂＡ１ｃを達成する患者の割合を、両側Ｆｉｓｈｅｒ正確確率検定を使用して各参照例１の化合物治療群とプラセボとの間で比較する。人口統計学的及び他のベースラインの特徴を記述統計を用いて要約する。推定平均血糖値（ｅＡＧ）を以下の線形回帰：ｅＡＧmg/dL＝２８．７×ＨｂＡ１ｃ－４６．７を用いてＨｂＡ１ｃ値に基づいて事後的に計算する。ＡＮＣＯＶＡモデルのフレームワーク内で、各治療群内の絶対平均変化率及び調整後平均変化率、ならびに各化合物（Ｉ）治療群（０．５～２０ｍｇ）とプラセボ群との間の平均変化率の差について点推定値及び９５％信頼区間（ＣＩ）を計算する。主要エンドポイントについては、参照例１の化合物治療群とプラセボ群との間の各比較を、Ｄｕｎｎｅｔｔの調節からα＝０．０１９の水準で行い、全体のタイプＩのエラー率が０．０５の有意水準で制御されるようにする。逐次的試験法を各副次的有効性エンドポイントに用いて多重度について調整し、各治療群内で全体のタイプＩのエラー率を０．０５の水準に保持する。
【0127】
実施例６：インスリン抵抗性の治療
異なる長さの期間（例えば、２週間～１２ヶ月）にわたり実施される臨床試験において、治療の奏功を高インスリン正常血糖グルコースクランプ試験を用いて確認する。試験終了時のグルコース注入速度の、初期値と比較した、またはプラセボ群と比較した、または異なる治療を投与した群と比較した有意な上昇は、インスリン抵抗性の治療における、実施形態に基づく式（Ｉ）の化合物、医薬組成物または組み合わせの有効性を証明する。
異なる長さの期間（例えば、２週間～１２ヶ月）にわたり実施される臨床試験において、治療の奏功を高インスリン正常血糖グルコースクランプ試験を用いて確認する。試験終了時のグルコース注入速度の、初期値と比較した、またはプラセボ群と比較した、または異なる治療を投与した群と比較した有意な上昇は、インスリン抵抗性の治療における、実施形態に基づく式（Ｉ）の化合物、医薬組成物または組み合わせの有効性を証明する。
【0128】
実施例７：高血糖の治療
異なる長さの期間（例えば１日～２４ヶ月）にわたって実施される０．５～２０ｍｇの臨床試験において、高血糖患者における治療の奏功を、空腹時血糖値または非空腹時血糖値（例えば食後またはＯＧＴＴによる負荷試験もしくは規定食後）を測定することによって確認する。試験終了時におけるこれらの血糖値の、初期値と比較した、またはプラセボ群と比較した、または異なる治療を投与した群と比較した有意な上昇は、高血糖の治療における本発明に基づく式（Ｉ）の化合物、医薬組成物または組み合わせの有効性を証明する。
異なる長さの期間（例えば１日～２４ヶ月）にわたって実施される０．５～２０ｍｇの臨床試験において、高血糖患者における治療の奏功を、空腹時血糖値または非空腹時血糖値（例えば食後またはＯＧＴＴによる負荷試験もしくは規定食後）を測定することによって確認する。試験終了時におけるこれらの血糖値の、初期値と比較した、またはプラセボ群と比較した、または異なる治療を投与した群と比較した有意な上昇は、高血糖の治療における本発明に基づく式（Ｉ）の化合物、医薬組成物または組み合わせの有効性を証明する。
【0129】
実施例８：微小血管合併症または大血管合併症の予防
実施形態に基づく式（Ｉ）の化合物、医薬組成物または組み合わせを用いた２型糖尿病または前糖尿病患者の治療は、微小血管合併症（例えば、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性足病変、糖尿病性潰瘍）または大血管合併症（例えば、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害、血管再狭窄）の発生リスクを予防または低減する。２型糖尿病または前糖尿病患者を、長期、例えば１～６年間にわたって、実施形態の医薬組成物または組み合わせで治療し、他の抗糖尿病薬またはプラセボで治療した患者と比較する。
実施形態に基づく式（Ｉ）の化合物、医薬組成物または組み合わせを用いた２型糖尿病または前糖尿病患者の治療は、微小血管合併症（例えば、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性足病変、糖尿病性潰瘍）または大血管合併症（例えば、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害、血管再狭窄）の発生リスクを予防または低減する。２型糖尿病または前糖尿病患者を、長期、例えば１～６年間にわたって、実施形態の医薬組成物または組み合わせで治療し、他の抗糖尿病薬またはプラセボで治療した患者と比較する。
【0130】
他の抗糖尿病薬またはプラセボで治療した患者と比較した治療奏功のエビデンスは、単一または複数の合併症の数が少ないことにみることができる。大血管の事象、糖尿病性足病変及び／または糖尿病性潰瘍の場合では、その数は、既往歴及びさまざまな試験方法によってカウントされる。糖尿病性網膜症の場合では、治療の奏功は、コンピュータ制御された照明と眼に対する背景の評価または他の眼科的方法によって判定される。糖尿病性神経障害の場合では、既往歴及び臨床検査に加えて、例えば較正された音叉を用いて神経伝導速度を測定することができる。糖尿病性腎症に関しては、試験の開始前、その間、及び終了時に、以下のパラメータ：アルブミンの分泌量、クレアチニンクリアランス、血清クレアチニン値、血清クレアチニン値が２倍になるまでに要する時間、透析が必要になるまでの時間を検討することができる。
【0131】
実施例９：メタボリックシンドロームの治療
試験開始時の開始値と比較した、またはプラセボもしくは異なる治療で治療した患者群と比較した、収縮期血圧及び／または拡張期血圧の有意な低下、血漿トリグリセリドの低下、総コレステロールもしくはＬＤＬコレステロールの低下、ＨＤＬコレステロールの増加、または体重減少は、メタボリックシンドロームの治療における式（Ｉ）の化合物または他の血糖降下薬との組み合わせの有効性を証明する。
試験開始時の開始値と比較した、またはプラセボもしくは異なる治療で治療した患者群と比較した、収縮期血圧及び／または拡張期血圧の有意な低下、血漿トリグリセリドの低下、総コレステロールもしくはＬＤＬコレステロールの低下、ＨＤＬコレステロールの増加、または体重減少は、メタボリックシンドロームの治療における式（Ｉ）の化合物または他の血糖降下薬との組み合わせの有効性を証明する。
【0132】
実施例１０：臨床試験（健康なヒトにおける単回用量漸増（ＳＡＤ）試験）
ヒト被験者における安全性及びｐＫデータを求めるために、単回用量漸増（ＳＡＤ）試験を実施した。ＳＡＤ試験には、無作為化され、参照例１の化合物またはプラセボ（３：１）を０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇの用量で単回経口投与した８人の健常被験者の５つのコホートが含まれた。各コホートは、前のコホートの安全性及びＰＫデータの検討後に試験を開始した。５ｍｇコホートは２つの群に分け、一方の群には空腹状態で参照例１の化合物を投与し、他方の群には食事と一緒に参照例１の化合物を投与した。
ヒト被験者における安全性及びｐＫデータを求めるために、単回用量漸増（ＳＡＤ）試験を実施した。ＳＡＤ試験には、無作為化され、参照例１の化合物またはプラセボ（３：１）を０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇの用量で単回経口投与した８人の健常被験者の５つのコホートが含まれた。各コホートは、前のコホートの安全性及びＰＫデータの検討後に試験を開始した。５ｍｇコホートは２つの群に分け、一方の群には空腹状態で参照例１の化合物を投与し、他方の群には食事と一緒に参照例１の化合物を投与した。
【0133】
０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ及び１０ｍｇの単回投与後の参照例１の化合物の平均血漿濃度を、図４Ａ（線形表示）及び図４Ｂ（半対数表示）に示す。各コホートのＣmax、ＡＵＣlast、及びＡＵＣinfを表２に示す。
【表2】
【0134】
ファーストインヒューマン試験では、空腹時に投与した場合、０．５ｍｇ～１０ｍｇの単回用量は十分に忍容された。前臨床ＰＫモデリングから予想されるように、単回用量のいずれも、Ｃmax及びＡＵＣlastについてのＰＫ中止基準を超えなかった。
【0135】
図５Ａ及び図５Ｂは、０．５ｍｇ（空腹）、１ｍｇ（空腹）、２ｍｇ（空腹）、５ｍｇ（空腹）、及び５ｍｇ（食事）の単回投与後の参照例１の化合物の平均血漿濃度をそれぞれ線形表示及び半対数表示で示す。参照例１の化合物に対する食事の効果の分析は、化合物を食事と一緒に投与した後の曝露量の増加が小さいことを示した。Ｃmax及びＡＵＣlastの食事／空腹の割合の比は、それぞれ１０３．１９及び１０６．２８であり、化合物を食事と一緒に投与した場合、関連する作用がないことを示している。
【0136】
安全性に関しては、１２種類の有害事象（ＡＥ）が報告されたが、特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）または重篤な有害事象（ＳＡＥ）は報告されなかった。１２種類のＡＥのうち５つはＩＭＰ（治験薬）と関係している可能性があると考えられた。これら５つのＡＥには、頭痛（２）、下腹痛、下痢、右上腕の発疹が含まれたが、いずれも軽度であり、速やかに回復した。
【0137】
全体として、これらのＡＥのいずれも医学的な懸念を生じるものではなく、プロトコールに従った中止基準は満たさなかった。すべての被験者について、心電図、バイタルサイン、及び検査データに有意な変化は記録されなかった。この試験で得られた安全性評価によれば、１０ｍｇ以下の単回用量の参照例１の化合物またはプラセボは、すべての被験者において安全かつ良好な忍容性を有すると結論付けることができる。
【0138】
実施例１１：臨床試験（健康なヒトにおける反復用量漸増（ＭＡＤ）試験）
ヒト被験者における安全性及びｐＫデータをさらに試験するために、反復用量漸増（ＭＡＤ）試験が実施される。ＭＡＤ試験には、１コホート当たり１０人の健常被験者からなる３つのコホートが含まれ、これらのコホートを無作為化し、ＳＡＤ試験の結果から求められた各コホートからの安全性の結果に従って、参照例１の化合物またはプラセボ（４：１）を１～５ｍｇの範囲で１４日間、経口投与する。
ヒト被験者における安全性及びｐＫデータをさらに試験するために、反復用量漸増（ＭＡＤ）試験が実施される。ＭＡＤ試験には、１コホート当たり１０人の健常被験者からなる３つのコホートが含まれ、これらのコホートを無作為化し、ＳＡＤ試験の結果から求められた各コホートからの安全性の結果に従って、参照例１の化合物またはプラセボ（４：１）を１～５ｍｇの範囲で１４日間、経口投与する。
【0139】
実施例１０に記載される空腹条件下での単回用量ＰＫデータに基づいてＰＫモデルの集団を置いた。モデル構造は、線形消失とその後の２回の一次吸収を伴う２コンパートメントモデルとした。毎日経口投与後の１４日目（定常状態）のモデル予測された曝露量を、表３に示す。
【表3】
【0140】
５ｍｇ用量（１４日間）でのモデル予測された安全性マージン１５は、安全性マージン基準である１０よりも大きく、参照例１の化合物が安全であることを示している。
【0141】
さらに、ＳＤラットにおける参照例１の化合物（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、及び１ｍｇ／ｋｇ用量）の曝露量及び有効性の結果を図６に示す。ヒトにおける最小ＭＡＤ用量１ｍｇは、ＳＤラットで最小有効曝露量よりも高い曝露量を与えることができ、最大量である５ｍｇは、ＯＧＴＴ（経口糖負荷試験）でグルコースＡＵＣの約２０．８％の低下を生じ得る、１ｍｇ／ｋｇでのＳＤラットにおける曝露量をカバーすると考えられる。
【0142】
実施例１２：薬剤性肝障害（ＤＩＬＩ）評価
ＧＰＲ４０アゴニストであるファシグリファムのヒト臨床試験は、肝毒性の可能性があるために中止されている。参照例１の化合物は、薬剤性肝障害（ＤＩＬＩ）試験において非常に優れた安全性プロファイルを示した。
ＧＰＲ４０アゴニストであるファシグリファムのヒト臨床試験は、肝毒性の可能性があるために中止されている。参照例１の化合物は、薬剤性肝障害（ＤＩＬＩ）試験において非常に優れた安全性プロファイルを示した。
【0143】
ＤＩＬＩリスクは、インビボでの薬物曝露（例えば、ＣmaxまたはＣss(安定状態での血漿濃度））と組み合わせた、ＢＳＥＰ阻害の効力に起因する可能性がある。ＤＩＬＩリスクを有する薬剤の大部分は、ＩＣ50をＣmaxまたはＣssで割ることによって計算される安全性マージンが１０以下である。表４に、ファシグリファムについて報告されている安全性マージンと参照例１の化合物について計算した安全性マージンを示す。
【表4】
【0144】
（ａ）ヒトトランスポーター阻害試験及び安全性マージン
ファシグリファム及び参照例１の化合物を、ＢＳＥＰ、ＭＲＰ２、ＭＲＰ３及びＭＲＰ４を含む様々な薬物トランスポーターに対するインビトロ阻害のＩＣ５０（μＭ）を測定するために試験し、これらの薬物トランスポーターについての安全性マージンを測定した。結果を表５に示す。表５の結果は、参照例１の化合物が、ファシグリファムと比較して、ＢＳＥＰ、ＭＲＰ２、３及び４の阻害に対してより高い安全性マージンを有し、ＤＩＬＩのリスクが低いことを示している。
ファシグリファム及び参照例１の化合物を、ＢＳＥＰ、ＭＲＰ２、ＭＲＰ３及びＭＲＰ４を含む様々な薬物トランスポーターに対するインビトロ阻害のＩＣ５０（μＭ）を測定するために試験し、これらの薬物トランスポーターについての安全性マージンを測定した。結果を表５に示す。表５の結果は、参照例１の化合物が、ファシグリファムと比較して、ＢＳＥＰ、ＭＲＰ２、３及び４の阻害に対してより高い安全性マージンを有し、ＤＩＬＩのリスクが低いことを示している。
【表5】
【0145】
（ｂ）胆汁酸（ＢＡ）分析－グリココール酸（ＧＣＡ）蓄積
グリココール酸（ＧＣＡ）及びグリコケノデオキシコール酸（ＧＣＤＣＡ）は、ヒトの胆汁酸の主な成分であり、ＤＩＬＩ患者でそれらの有意な増加が確認されている。異なる濃度のファシグリファム、トログリタゾン、ピオグリタゾン、及び参照例１の化合物を、ＧＣＡの蓄積について試験した。結果を図７に示す。
グリココール酸（ＧＣＡ）及びグリコケノデオキシコール酸（ＧＣＤＣＡ）は、ヒトの胆汁酸の主な成分であり、ＤＩＬＩ患者でそれらの有意な増加が確認されている。異なる濃度のファシグリファム、トログリタゾン、ピオグリタゾン、及び参照例１の化合物を、ＧＣＡの蓄積について試験した。結果を図７に示す。
【0146】
ファシグリファムが１０μΜのヒトＣｍａｘよりも低い４μＭでＧＣＡの有意な蓄積を誘導するのに対して、参照例１の化合物は、０．３μＭの予想されるヒトＣmaxよりも高い１μΜで有意な蓄積を示さない。
【0147】
（ｃ）ミトコンドリア機能抑制
ミトコンドリアの機能に対するファシグリファム及び参照例１の化合物の阻害作用を、ＨｅｐａＲＧ細胞を用いて評価した。結果を図８に示す。参照例１の化合物は、ミトコンドリアインビトロアッセイでファシグリアムよりも低いＤＩＬＩリスクを示している。
ミトコンドリアの機能に対するファシグリファム及び参照例１の化合物の阻害作用を、ＨｅｐａＲＧ細胞を用いて評価した。結果を図８に示す。参照例１の化合物は、ミトコンドリアインビトロアッセイでファシグリアムよりも低いＤＩＬＩリスクを示している。
【0148】
（ｄ）ヒト肝細胞における共有結合によるタンパク質結合
ヒト肝細胞に対する放射性標識化合物の共有結合（ＣＶＢ）負荷を測定し、ＣＶＢをもたらす１日用量及び代謝の割合の両方を考慮することによってＣＶＢ負荷を推定した。２ｍｇの臨床用量（実施例１及び１０に基づく）を使用した参照例１の化合物のＣＶＢ負荷は０．０１ｍｇ／日であり、ファシグリファムの２ｍｇ／日よりも顕著に低かった。参照例１の化合物の１日２６０ｍｇ超の用量は、１ｍｇ／日のＣＶＢ負荷の閾値を上回ると予測された。結果を表６に示す。
ヒト肝細胞に対する放射性標識化合物の共有結合（ＣＶＢ）負荷を測定し、ＣＶＢをもたらす１日用量及び代謝の割合の両方を考慮することによってＣＶＢ負荷を推定した。２ｍｇの臨床用量（実施例１及び１０に基づく）を使用した参照例１の化合物のＣＶＢ負荷は０．０１ｍｇ／日であり、ファシグリファムの２ｍｇ／日よりも顕著に低かった。参照例１の化合物の１日２６０ｍｇ超の用量は、１ｍｇ／日のＣＶＢ負荷の閾値を上回ると予測された。結果を表６に示す。
【表6】
【0149】
（ｅ）ＨμＲＥＬＴｏｘ（商標）アッセイ
ファシグリファム及び参照例１の化合物について、ＨμＲＥＬＴｏｘ（商標）アッセイを用いて試験し、結果を表７及び図９に示す。結果は、参照例１の化合物及びファシグリファムが同等のレベルの肝毒性反応（ＴＣ50）を示し、参照例１の化合物がファシグリファムよりも広い安全性範囲を有することを示している。
ファシグリファム及び参照例１の化合物について、ＨμＲＥＬＴｏｘ（商標）アッセイを用いて試験し、結果を表７及び図９に示す。結果は、参照例１の化合物及びファシグリファムが同等のレベルの肝毒性反応（ＴＣ50）を示し、参照例１の化合物がファシグリファムよりも広い安全性範囲を有することを示している。
【表7】
【0150】
（ｆ）転写因子（ＴＦ）プロファイリング
さまざまな肝転写因子に対するファシグリファム及び参照例１の化合物の影響を、２Ｄ ＨｅｐＧ２細胞を使用し、細胞を３．３μＭ、１０μＭ、及び３０μΜのファシグリファムで２４時間、または０．３μＭ、３．３μＭ、及び１０μＭの参照例１の化合物で２４時間処理することによってアッセイした。結果を図１０及び１１に示す。
さまざまな肝転写因子に対するファシグリファム及び参照例１の化合物の影響を、２Ｄ ＨｅｐＧ２細胞を使用し、細胞を３．３μＭ、１０μＭ、及び３０μΜのファシグリファムで２４時間、または０．３μＭ、３．３μＭ、及び１０μＭの参照例１の化合物で２４時間処理することによってアッセイした。結果を図１０及び１１に示す。
【0151】
異なる転写因子（ＴＦ）活性の定量的評価に対する参照例１の化合物の影響は、ファシグリファムと比較して大きくない。１０μΜの参照例１の化合物で４８時間処理した場合、ＢＡ代謝のマスター調節因子であるＦＸＲの活性が１．５８倍上昇した。１０μΜのファシグリファムで２４時間処理した場合、肝疾患の発症／進行と高い相関のあるＰＰＡＲ、ＡＰ－１、及びＮＲＦ２の活性が有意に増加した。
【0152】
図１２に、参照例１の化合物とファシグリファムを比較したＤＩＬＩ評価を要約する。図１２の要約は、参照例１の化合物を含む式（Ｉ）の化合物が安全であり、かつファシグリファムと比較してＤＩＬＩリスクが有意に低いことを明確に示している。
【0153】
記載した実験において観察される特定の薬理学的及び生化学的応答は、存在する医薬担体の有無、また使用される製剤の種類及び投与様式に従って、また、それらに応じて異なり得るものであり、かかる予想される結果の変動または差は本発明の実施形態の実施に基づいて想到される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【国際調査報告】