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▶ アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-05
(54)【発明の名称】トロフィネチドの結晶形態
(51)【国際特許分類】
C07K 5/083 20060101AFI20240628BHJP
A61K 9/16 20060101ALI20240628BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240628BHJP
A61K 38/05 20060101ALI20240628BHJP
【ＦＩ】
C07K5/083
A61K9/16
A61P25/00
A61K38/05
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023577893
(86)(22)【出願日】2022-07-12
(85)【翻訳文提出日】2023-12-18
(86)【国際出願番号】 US2022036768
(87)【国際公開番号】W WO2023287750
(87)【国際公開日】2023-01-19
(31)【優先権主張番号】63/220,660
(32)【優先日】2021-07-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516149181
【氏名又は名称】アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＡＣＡＤＩＡ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ピーターソン， マシュー
(72)【発明者】
【氏名】カルロス， マーロン
(72)【発明者】
【氏名】ブースマン， マルタン ベルナール カトリーヌ
(72)【発明者】
【氏名】ベッティ， セシリア
(72)【発明者】
【氏名】ジョナイティス， デイビッド ティー．
(72)【発明者】
【氏名】マクラッケン， リサ エム．
(72)【発明者】
【氏名】グローブ， リサ エム．
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA31
4C076CC01
4C076FF01
4C076FF06
4C084AA02
4C084AA03
4C084AA07
4C084BA01
4C084BA08
4C084BA14
4C084BA23
4C084MA41
4C084NA02
4C084NA14
4C084ZA01
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA12
4H045EA20
4H045FA20
(57)【要約】
本開示は、トロフィネチド及びトロフィネチド水和物の結晶形態、トロフィネチド及びトロフィネチド水和物の結晶形態を含む医薬組成物、トロフィネチド又はトロフィネチド水和物の結晶形態を作製する方法、並びにトロフィネチド又はトロフィネチド水和物の結晶形態を含む組成物を対象に投与することを含む、対象の疾患、病態、又は障害を治療する方法を提供する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ（式中、ｘが、約２～約４である）であって、（ｉ）Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．６～６．８度２θの範囲内にピーク、１１．３～１１．６度２θの範囲内にピーク、１２．５～１２．７度２θの範囲内にピーク、及び１３．６～１３．８度２θの範囲内にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであって、２θ値が±０．２度２θである、粉末Ｘ線回折パターン、あるいは
（ｉｉ）Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、１３．１、７．７、７．０、６．４、及び５．３Åのｄ間隔を有する粉末Ｘ線回折パターン、あるいは
（ｉｉｉ）２９８９、２９３４、２８８３、１６８５、１６３７、１４５９、及び９３０ｃｍ－１にピークを有するＦＴ－ラマンスペクトルであって、前記ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＦＴ－ラマンスペクトル、あるいは
（ｉｖ）１３、２４、６７、及び７７ｃｍ－１にピークを有する低周波（ＬＦ）ラマンスペクトルであって、前記ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、低周波（ＬＦ）ラマンスペクトル、あるいは
（ｖ）１７９．７、１７７．９、１７７．５、１７７．２、１７７．０、１６５．３、１６４．９、１６４．８、６７．８、６７．４、５８．６、５８．２、４６．８、４０．３、３３．３、２５．３、２３．５、及び２１．１ｐｐｍにピークを有する１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルであって、前記ｐｐｍ値が±３ｐｍである、１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトル、あるいは
（ｖｉ）最遠のダウンフィールドピークから（ｉ）第２の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１．８ｐｐｍである、（ｉｉ）第３の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが２．２ｐｐｍである、（ｉｉｉ）第４の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが２．５ｐｐｍである、（ｉｖ）第５の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが２．７ｐｐｍである、（ｖ）第６の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４．４ｐｐｍである、（ｖｉ）第７の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４．８ｐｐｍである、（ｖｉｉ）第８の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４．９ｐｐｍである、（ｖｉｉｉ）第９の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１１１．９ｐｐｍである、（ｉｘ）第１０の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１１２．３ｐｐｍである、（ｘ）第１１の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１２１．１ｐｐｍである、（ｘｉ）第１２の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１２１．５ｐｐｍである、（ｘｉｉ）第１３の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１３３．１ｐｐｍである、（ｘｉｉｉ）第１４の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１３９．４ｐｐｍである、（ｘｉｖ）第１５の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４６．３ｐｐｍである、（ｘｖ）第１６の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１５４．６ｐｐｍである、（ｘｖｉ）第１７の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１５６．２ｐｐｍである、及び／若しくは（ｘｖｉｉ）最遠のダウンフィールドピークから最遠のアップフィールドピークまでのΔが１５８．６ｐｐｍである、又はそれらの任意の組み合わせである、１８個のピークを有する１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトル、あるいは
（ｖｉｉ）示差走査熱量測定に基づく、７１．７１℃の開始温度及び７２．０６℃のピーク温度を有する融点、あるいは
（ｖｉｉｉ）１６７８、１６３６、１５８９、１５２５、１２１４、及び１１９６ｃｍ－１にピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトルであって、前記ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＩＲスペクトル、あるいは
（ｉｘ）５１４５、４６３０、及び４４２３ｃｍ－１にピークを有する近赤外線（ＮＩＲ）スペクトルであって、前記ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＮＩＲスペクトル、あるいは
それらの組み合わせを有することを特徴とする、結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【請求項2】
結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ（式中、ｘが、約２～約４である）であって、（ｉ）Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．８、１１．５、１２．６、１３．８、及び１６．８度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであって、前記２θ値が±０．２度２θである、粉末Ｘ線回折パターン、並びに／あるいは
（ｉｉ）Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、１３．１、７．７、７．０、６．４、及び５．３Åのｄ間隔を有する粉末Ｘ線回折パターン、並びに／あるいは
（ｉｉｉ）２９８９、２９３４、２８８３、１６８５、１６３７、１４５９、及び９３０ｃｍ－１にピークを有するＦＴ－ラマンスペクトルであって、前記ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＦＴ－ラマンスペクトル、並びに／あるいは
（ｉｖ）１３、２４、６７、及び７７ｃｍ－１にピークを有する低周波（ＬＦ）ラマンスペクトルであって、前記ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、低周波（ＬＦ）ラマンスペクトル、並びに／あるいは
（ｖ）１７９．７、１７７．９、１７７．５、１７７．２、１７７．０、１６５．３、１６４．９、１６４．８、６７．８、６７．４、５８．６、５８．２、４６．８、４０．３、３３．３、２５．３、２３．５、及び２１．１ｐｐｍにピークを有する１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルであって、前記ｐｐｍ値が±３ｐｍである、１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトル、並びに／あるいは
（ｖｉ）最遠のダウンフィールドピークから（ｉ）第２の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１．８ｐｐｍである、（ｉｉ）第３の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが２．２ｐｐｍである、（ｉｉｉ）第４の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが２．５ｐｐｍである、（ｉｖ）第５の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが２．７ｐｐｍである、（ｖ）第６の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４．４ｐｐｍである、（ｖｉ）第７の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４．８ｐｐｍである、（ｖｉｉ）第８の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４．９ｐｐｍである、（ｖｉｉｉ）第９の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１１１．９ｐｐｍである、（ｉｘ）第１０の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１１２．３ｐｐｍである、（ｘ）第１１の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１２１．１ｐｐｍである、（ｘｉ）第１２の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１２１．５ｐｐｍである、（ｘｉｉ）第１３の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１３３．１ｐｐｍである、（ｘｉｉｉ）第１４の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１３９．４ｐｐｍである、（ｘｉｖ）第１５の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４６．３ｐｐｍである、（ｘｖ）第１６の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１５４．６ｐｐｍである、（ｘｖｉ）第１７の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１５６．２ｐｐｍである、及び／若しくは（ｘｖｉｉ）最遠のダウンフィールドピークから最遠のアップフィールドピークまでのΔが１５８．６ｐｐｍである、又はそれらの任意の組み合わせである、１８個のピークを有する１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトル、並びに／あるいは
（ｖｉｉ）示差走査熱量測定に基づく、７１．７１℃の開始温度及び７２．０６℃のピーク温度を有する融点、並びに／あるいは
（ｖｉｉｉ）１６７８、１６３６、１５８９、１５２５、１２１４、及び１１９６ｃｍ－１にピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトルであって、前記ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＩＲスペクトル、並びに／あるいは
（ｉｘ）５１４５、４６３０、及び４４２３ｃｍ－１にピークを有する近赤外線（ＮＩＲ）スペクトルであって、前記ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＮＩＲスペクトル、並びに／あるいは
それらの組み合わせを有することを特徴とする、結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【請求項3】
Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．８、１１．５、１２．６、１３．８、及び１６．８度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであって、前記２θ値が±０．２度２θである、粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【請求項4】
Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、２２．３、２３．６、２５．３及び／又は２８．１度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであって、前記２θ値が±０．２度２θである、粉末Ｘ線回折パターンを有することを更に特徴とする、請求項３に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【請求項5】
Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．７又は６．８、１１．４又は１１．５、１２．６、及び１３．７又は１３．８度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであって、前記２θ値が±０．２度２θである、粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【請求項6】
Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．７又は６．８、１１．４又は１１．５、１２．６、及び１３．７又は１３．８度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【請求項7】
Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、２２．３、２３．６、２５．３及び／又は２８．１度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有することを更に特徴とする、請求項５又は６に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【請求項8】
Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．７、１１．４、１２．６、１３．７、２２．３、２３．６、２５．３及び２８．１度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであって、前記２θ値が±０．２度２θである、粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、請求項７に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【請求項9】
Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、１３．１、７．７、７．０、６．４、及び５．３Åのｄ間隔を有する粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【請求項10】
２９８９、２９３４、２８８３、１６８５、１６３７、１４５９、及び９３０ｃｍ－１にピークを有するＦＴ－ラマンスペクトルであって、前記ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＦＴ－ラマンスペクトルを有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【請求項11】
１３、２４、６７、及び７７ｃｍ－１にピークを有する低周波（ＬＦ）ラマンスペクトルであって、前記ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、低周波（ＬＦ）ラマンスペクトルを有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【請求項12】
１７９．７、１７７．９、１７７．５、１７７．２、１７７．０、１６５．３、１６４．９、１６４．８、６７．８、６７．４、５８．６、５８．２、４６．８、４０．３、３３．３、２５．３、２３．５、及び２１．１ｐｐｍにピークを有する１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルであって、前記ｐｐｍ値が±３ｐｍである、１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルを有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【請求項13】
最遠のダウンフィールドピークから（ｉ）第２の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１．８ｐｐｍである、（ｉｉ）第３の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが２．２ｐｐｍである、（ｉｉｉ）第４の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが２．５ｐｐｍである、（ｉｖ）第５の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが２．７ｐｐｍである、（ｖ）第６の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４．４ｐｐｍである、（ｖｉ）第７の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４．８ｐｐｍである、（ｖｉｉ）第８の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４．９ｐｐｍである、（ｖｉｉｉ）第９の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１１１．９ｐｐｍである、（ｉｘ）第１０の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１１２．３ｐｐｍである、（ｘ）第１１の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１２１．１ｐｐｍである、（ｘｉ）第１２の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１２１．５ｐｐｍである、（ｘｉｉ）第１３の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１３３．１ｐｐｍである、（ｘｉｉｉ）第１４の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１３９．４ｐｐｍである、（ｘｉｖ）第１５の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４６．３ｐｐｍである、（ｘｖ）第１６の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１５４．６ｐｐｍである、（ｘｖｉ）第１７の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１５６．２ｐｐｍである、及び／若しくは（ｘｖｉｉ）最遠のダウンフィールドピークから最遠のアップフィールドピークまでのΔが１５８．６ｐｐｍである、又はそれらの任意の組み合わせである、１８個のピークを有する１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルを有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【請求項14】
示差走査熱量測定に基づく、７１．７１℃の開始温度及び７２．０６℃のピーク温度を有する融点を有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【請求項15】
１６７８、１６３６、１５８９、１５２５、１２１４、及び１１９６ｃｍ－１にピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトルであって、前記ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＩＲスペクトルを有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【請求項16】
５１４５、４６３０、及び４４２３ｃｍ－１にピークを有する近赤外線（ＮＩＲ）スペクトルであって、前記ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＮＩＲスペクトルを有する有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【請求項17】
約１０μｍ～約５００μｍの平均粒径分布を有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【請求項18】
ｘが、約２．５～約３．５である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【請求項19】
ｘが、約２である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【請求項20】
ｘが、約２．５である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【請求項21】
ｘが、約３である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【請求項22】
ｘが、約３．５である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【請求項23】
ｘが、約４である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【請求項24】
請求項１～２３のいずれか一項に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項25】
顆粒状形態の請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項26】
水に溶解した請求項１～２３のいずれか一項に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏを含む、水性医薬製剤。
【請求項27】
約１グラムの結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏが各５ｍＬの前記水に溶解した、請求項２６に記載の水性医薬製剤。
【請求項28】
前記結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏと水とを混合することを含む、請求項２６又は２７に記載の水性医薬製剤を作製する方法。
【請求項29】
請求項１～２３のいずれか一項に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏと、水中に結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏを溶解して水性医薬製剤を提供するための説明書と、を備える、キット。
【請求項30】
前記水性医薬製剤を、疾患、障害、又は病態を有する対象に投与するための説明書を更に備える、請求項２９に記載のキット。
【請求項31】
前記疾患、障害又は病態が、外傷性脳損傷である、請求項３０に記載のキット。
【請求項32】
前記疾患、障害又は病態が、神経発達障害である、請求項３０に記載のキット。
【請求項33】
前記神経発達障害が、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、又は自閉症スペクトラム障害である、請求項３２に記載のキット。
【請求項34】
疾患、障害又は病態の治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、請求項２４又は２５に記載の医薬組成物、又は請求項２６又は２７に記載の水性医薬製剤を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項35】
前記疾患、障害又は病態が、外傷性脳損傷である、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
前記疾患、障害又は病態が、神経発達障害である、請求項３４に記載の方法。
【請求項37】
前記神経発達障害が、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、又は自閉症スペクトラム障害である、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
前記疾患、障害又は病態が、レット症候群である、請求項３４に記載の方法。
【請求項39】
疾患、障害又は病態の治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための、請求項２４若しくは２５に記載の医薬組成物、又は請求項２６若しくは２７に記載の水性医薬製剤。
【請求項40】
前記疾患、障害又は病態が、外傷性脳損傷である、請求項３９に記載の組成物又は製剤。
【請求項41】
前記疾患、障害又は病態が、神経発達障害である、請求項３９に記載の組成物又は製剤。
【請求項42】
前記神経発達障害が、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、又は自閉症スペクトラム障害である、請求項４１に記載の組成物又は製剤。
【請求項43】
前記疾患、障害又は病態が、レット症候群である、請求項４２に記載の組成物又は製剤。
【請求項44】
疾患、障害又は病態の治療を必要とする対象におけるその疾患、障害又は病態に対する医薬の製造における、請求項２４若しくは２５に記載の医薬組成物、又は請求項２６若しくは２７に記載の水性医薬製剤の使用。
【請求項45】
前記疾患、障害又は病態が、外傷性脳損傷である、請求項４４に記載の使用。
【請求項46】
前記疾患、障害又は病態が、神経発達障害である、請求項４４に記載の使用。
【請求項47】
前記神経発達障害が、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、又は自閉症スペクトラム障害である、請求項４６に記載の使用。
【請求項48】
前記疾患、障害又は病態が、レット症候群である、請求項４４に記載の使用。
【請求項49】
請求項１～２３のいずれか一項に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏを作製する方法であって、ｉ）約２５℃でエタノールをトロフィネチドの水溶液に添加することと、ｉｉ）前記溶液を約０℃に冷却することと、ｉｉｉ）このようにして得られた固体を単離して、結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏを得ることと、を含む、方法。
【請求項50】
水：エタノール比が、約３：７ｗ／ｗである、請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、トロフィネチド及びトロフィネチド水和物の結晶形態、トロフィネチド及びトロフィネチド水和物の結晶形態を含む医薬組成物、トロフィネチド又はトロフィネチド水和物の結晶形態を作製する方法、並びにトロフィネチド又はトロフィネチド水和物の結晶形態を含む組成物を対象に投与することを含む、対象の疾患、病態、又は障害を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【0002】
グリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸（トロフィネチドとしても知られる）は、グリシン－プロリン－グルタメート（グリプロメート又はＧＰＥとしても知られる）の合成類似体である。ＧＰＥは、脳に天然に存在する。これは、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ－１）タンパク質のＮ末端トリペプチドである。
ＵＳ７，０４１，３１４は、トロフィネチド、トロフィネチドを作製する方法、及びトロフィネチドを使用して疾患、障害、又は病態、例えば、低酸素虚血又は毒性傷害によって引き起こされる神経変性を治療する方法を開示している。ＵＳ７，６０５，１７７は、トロフィネチドを使用して、疾患、例えば、神経変性及び慢性神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、Ｉ型若しくはＩＩ型糖尿病により引き起こされる糖尿病性神経障害、脳の自己免疫疾患、又は多発性硬化症を治療する方法を開示している。ＵＳ７，７１４，０２０は、トロフィネチドを使用して、疾患、障害、又は病態、例えば、外傷性脳損傷により引き起こされる脳損傷、脳卒中、低酸素／虚血、及び毒性損傷を治療する方法を開示している。ＵＳ７，８６３，３０４は、トロフィネチドを使用して、疾患、障害、又は病態、例えば、パーキンソン病などの慢性神経変性障害を治療する方法を開示している。ＵＳ８，６３７，５６７は、トロフィネチドを使用して、疾患、障害、又は状態、例えば、認知障害又は記憶障害を治療する方法を開示している。ＵＳ７，８８７，８３９、ＵＳ８，１７８，１２５、及びＵＳ８，４９６，９６３は、様々な疾患、障害、又は病態を治療するためのトロフィネチドの経口製剤を開示している。ＵＳ９，７０８，３６６及びＵＳ９，２１２，２０４は、トロフィネチドを使用して、疾患、障害、又は病態、例えば、自閉症スペクトラム障害、例えば、自閉症、自閉症性障害アスペルガー症候群、小児崩壊性障害、他に特定されない広範囲の発達障害（ＰＤＤ－ＮＯＳ）、脆弱Ｘ症候群、又はレット症候群を治療する方法を開示している。
ＵＳ７，０４１，３１４は、トロフィネチド、トロフィネチドを作製する方法、及びトロフィネチドを使用して疾患、障害、又は病態、例えば、低酸素虚血又は毒性傷害によって引き起こされる神経変性を治療する方法を開示している。ＵＳ７，６０５，１７７は、トロフィネチドを使用して、疾患、例えば、神経変性及び慢性神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、Ｉ型若しくはＩＩ型糖尿病により引き起こされる糖尿病性神経障害、脳の自己免疫疾患、又は多発性硬化症を治療する方法を開示している。ＵＳ７，７１４，０２０は、トロフィネチドを使用して、疾患、障害、又は病態、例えば、外傷性脳損傷により引き起こされる脳損傷、脳卒中、低酸素／虚血、及び毒性損傷を治療する方法を開示している。ＵＳ７，８６３，３０４は、トロフィネチドを使用して、疾患、障害、又は病態、例えば、パーキンソン病などの慢性神経変性障害を治療する方法を開示している。ＵＳ８，６３７，５６７は、トロフィネチドを使用して、疾患、障害、又は状態、例えば、認知障害又は記憶障害を治療する方法を開示している。ＵＳ７，８８７，８３９、ＵＳ８，１７８，１２５、及びＵＳ８，４９６，９６３は、様々な疾患、障害、又は病態を治療するためのトロフィネチドの経口製剤を開示している。ＵＳ９，７０８，３６６及びＵＳ９，２１２，２０４は、トロフィネチドを使用して、疾患、障害、又は病態、例えば、自閉症スペクトラム障害、例えば、自閉症、自閉症性障害アスペルガー症候群、小児崩壊性障害、他に特定されない広範囲の発達障害（ＰＤＤ－ＮＯＳ）、脆弱Ｘ症候群、又はレット症候群を治療する方法を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】米国特許第７，０４１，３１４号明細書
【特許文献2】米国特許第７，６０５，１７７号明細書
【特許文献3】米国特許第７，７１４，０２０号明細書
【特許文献4】米国特許第７，８６３，３０４号明細書
【特許文献5】米国特許第８，６３７，５６７号明細書
【特許文献6】米国特許第７，８８７，８３９号明細書
【特許文献7】米国特許第８，１７８，１２５号明細書
【特許文献8】米国特許第８，４９６，９６３号明細書
【特許文献9】米国特許第９，７０８，３６６号明細書
【特許文献10】米国特許第９，２１２，２０４号明細書
【発明の概要】
【0004】
対象におけるレット症候群、脆弱Ｘ症候群、外傷性脳損傷、並びに他の疾患、障害、及び病態の治療に使用するための、化学的に安定した固体形態のトロフィネチドが必要である。
【0005】
一態様では、本開示は、トロフィネチド又はトロフィネチド水和物の結晶多形形態を提供する。
【0006】
別の態様では、本開示は、トロフィネチドの結晶多形形態を作製する方法を提供する。
【0007】
別の態様では、本開示は、トロフィネチド又はトロフィネチド水和物の結晶多形形態と、１種以上の賦形剤と、を含む、組成物を提供する。
【0008】
別の態様では、本開示は、トロフィネチド又はトロフィネチド水和物の結晶多形形態と、１種以上の賦形剤と、を含む、組成物を作製する方法を提供する。
【0009】
別の態様では、本開示は、トロフィネチド又はトロフィネチド水和物の結晶多形形態を使用して、対象の疾患、障害、又は病態、例えば、外傷性脳損傷又は神経発達障害を治療する方法を提供する。
【0010】
別の態様では、本開示は、トロフィネチド又はトロフィネチド水和物の結晶多形形態を備えるキットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】形態ＡのＸＲＰＤ回折図である。
【図2】形態Ａのラマンスペクトルである。
【図3】形態ＡのＬＦ－ラマンスペクトルである。
【図4】形態ＡのｓｓＮＭＲスペクトルである。
【図5】形態ＡのＤＳＣサーモグラムである。
【図6】形態ＡのＩＲスペクトルである。
【図7】形態ＡのＮＩＲスペクトルである。
【図8】形態Ａの単結晶Ｘ線回折非対称単位である。水素原子は明確にするために省略されている。
【図9】形態Ａの動的蒸気収着／脱着データを示す折れ線グラフである。
【図10】異なる量の水を含有する、形態Ａの３つの一連のＸＲＰＤ回折図である。
【図11】異なる湿度条件で保存された、形態Ａの５つの一連のＸＲＰＤ回折図である。
【図12】形態ＡのＴＧＡ／ＤＣＳサーモグラムである。
【発明を実施するための形態】
【0012】
Ｉ．結晶性トロフィネチド又はトロフィネチド水和物
一実施形態では、本開示は、総称して「トロフィネチド多形体」と称される、トロフィネチドの結晶多形形態又はトロフィネチド水和物の結晶多形形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、総称して「トロフィネチド多形体」と称される、トロフィネチドの結晶多形形態又はトロフィネチド水和物の結晶多形形態を提供する。
【0013】
別の実施形態では、トロフィネチド多形は、式：トロフィネチド・ｘＨ２Ｏで表される結晶性トロフィネチド水和物であり、式中、ｘは、約２～約４である。別の実施形態では、トロフィネチド多形は、トロフィネチド・ｘＨ２Ｏであり、式中、ｘは、約２．５～約３．５である。別の実施形態では、トロフィネチド多形は、トロフィネチド・ｘＨ２Ｏであり、式中、ｘは、約２である。別の実施形態では、トロフィネチド多形は、トロフィネチド・ｘＨ２Ｏであり、式中、ｘは、約２．５である。別の実施形態では、トロフィネチド多形は、トロフィネチド・ｘＨ２Ｏであり、式中、ｘは、約３である。別の実施形態では、トロフィネチド多形は、トロフィネチド・ｘＨ２Ｏであり、式中、ｘは、約３．５である。別の実施形態では、トロフィネチド多形は、トロフィネチド・ｘＨ２Ｏであり、式中、ｘは、約４である。これらの結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ多形は、総称して「形態Ａ」と称される。
【0014】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．６～６．８度２θの範囲内にピーク、１１．３～１１．６度２θの範囲内にピーク、１２．５～１２．７度２θの範囲内にピーク、及び１３．６～１３．８度２θの範囲内にピークを有するＰＸＲＤパターン、すなわち粉末Ｘ線回折パターンであって、２θ値が±０．２度２θであり、任意選択で、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、１６．８、２２．３、２３．６、２５．３及び／又は２８．１度２θ±０．２度２θにピークを有する、ＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0015】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．７又は６．８、１１．４又は１１．５、１２．６、及び１３．７又は１３．８度２θにピークを有し、任意選択で、１６．８、２２．３、２３．６、２５．３及び／又は２８．１度２θ±０．２度２θにピークを有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0016】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．７、１１．４、１２．６、１３．７、２２．３、２３．６、２５．３及び２８．１度２θにピークを有するＰＸＲＤパターンであって、２θ値が±０．２度２θである、ＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0017】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．７、１１．４、１２．６、１３．７、２２．３、２３．６、２５．３及び２８．１度２θにピークを有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0018】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．８、１１．５、１２．６、１３．８、及び１６．８度２θにピークを有するＰＸＲＤパターンであって、２θ値が±０．２度２θである、ＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0019】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、１１．５、１２．６、及び１３．８度２θにピークを有するＰＸＲＤパターンであって、２θ値が±０．２度２θである、ＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0020】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．８、１１．５、及び１２．６度２θにピークを有するＰＸＲＤパターンであって、２θ値が±０．２度２θである、ＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0021】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．８、９．９、１１．５、１２．６、１３．５、１３．８、１３．９、１５．４、１５．７、１６．３、１６．８、１８．２、１８．７、１９．０、１９．２、１９．８、２０．４、２０．８、２１．２、２１．５、２２．３、２２．８、２３．３、２３．６、２５．４、２６．４、２８．１、３０．２、３２．９、３３．７、３５．４、及び／又は３９．１度２θに少なくとも３つのピークを有するＰＸＲＤパターンであって、２θ値が±０．２度２θであるＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0022】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．８、９．９、１１．５、１２．６、１３．５、１３．８、１３．９、１５．４、１５．７、１６．３、１６．８、１８．２、１８．７、１９．０、１９．２、１９．８、２０．４、２０．８、２１．２、２１．５、２２．３、２２．８、２３．３、２３．６、２５．４、２６．４、２８．１、３０．２、３２．９、３３．７、３５．４、及び／又は３９．１度２θに少なくとも４つのピークを有するＰＸＲＤパターンであって、２θ値が±０．２度２θであるＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0023】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．８、９．９、１１．５、１２．６、１３．５、１３．８、１３．９、１５．４、１５．７、１６．３、１６．８、１８．２、１８．７、１９．０、１９．２、１９．８、２０．４、２０．８、２１．２、２１．５、２２．３、２２．８、２３．３、２３．６、２５．４、２６．４、２８．１、３０．２、３２．９、３３．７、３５．４、及び／又は３９．１度２θに少なくとも５つのピークを有するＰＸＲＤパターンであって、２θ値が±０．２度２θであるＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0024】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．８、９．９、１１．５、１２．６、１３．５、１３．８、１３．９、１５．４、１５．７、１６．３、１６．８、１８．２、１８．７、１９．０、１９．２、１９．８、２０．４、２０．８、２１．２、２１．５、２２．３、２２．８、２３．３、２３．６、２５．４、２６．４、２８．１、３０．２、３２．９、３３．７、３５．４、及び／又は３９．１度２θに少なくとも６つのピークを有するＰＸＲＤパターンであって、２θ値が±０．２度２θであるＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0025】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．８、９．９、１１．５、１２．６、１３．５、１３．８、１３．９、１５．４、１５．７、１６．３、１６．８、１８．２、１８．７、１９．０、１９．２、１９．８、２０．４、２０．８、２１．２、２１．５、２２．３、２２．８、２３．３、２３．６、２５．４、２６．４、２８．１、３０．２、３２．９、３３．７、３５．４、及び／又は３９．１度２θに少なくとも７つのピークを有するＰＸＲＤパターンであって、２θ値が±０．２度２θであるＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0026】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．８、９．９、１１．５、１２．６、１３．５、１３．８、１３．９、１５．４、１５．７、１６．３、１６．８、１８．２、１８．７、１９．０、１９．２、１９．８、２０．４、２０．８、２１．２、２１．５、２２．３、２２．８、２３．３、２３．６、２５．４、２６．４、２８．１、３０．２、３２．９、３３．７、３５．４、及び／又は３９．１度２θに少なくとも８つのピークを有するＰＸＲＤパターンであって、２θ値が±０．２度２θであるＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0027】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．８、９．９、１１．５、１２．６、１３．５、１３．８、１３．９、１５．４、１５．７、１６．３、１６．８、１８．２、１８．７、１９．０、１９．２、１９．８、２０．４、２０．８、２１．２、２１．５、２２．３、２２．８、２３．３、２３．６、２５．４、２６．４、２８．１、３０．２、３２．９、３３．７、３５．４、及び／又は３９．１度２θに少なくとも９つのピークを有するＰＸＲＤパターンであって、２θ値が±０．２度２θであるＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0028】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．８、９．９、１１．５、１２．６、１３．５、１３．８、１３．９、１５．４、１５．７、１６．３、１６．８、１８．２、１８．７、１９．０、１９．２、１９．８、２０．４、２０．８、２１．２、２１．５、２２．３、２２．８、２３．３、２３．６、２５．４、２６．４、２８．１、３０．２、３２．９、３３．７、３５．４、及び／又は３９．１度２θに少なくとも１０個のピークを有するＰＸＲＤパターンであって、２θ値が±０．２度２θであるＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0029】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．８、９．９、１１．５、１２．６、１３．５、１３．８、１３．９、１５．４、１５．８、１６．３、１６．８、１８．２、１８．７、１９．０、１９．２７０、１９．８、２０．４、２０．８、２１．２、２１．５、２２．３８０、２２．８、２３．３、２３．６、２５．４、２６．４、２８．１、３０．２、３２．９、３３．７、３５．４、及び３９．１２０度２θにピークを有するＰＸＲＤパターンであって、２θ値が±０．２度２θであるＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0030】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、１３．１、７．７、７．０、６．４、及び５．３Åのｄ間隔を有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0031】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、１３．１、７．７、及び７．０Åのｄ間隔を有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0032】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、７．７、７．０、及び６．４Åのｄ間隔を有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0033】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、１３．１、８．９、７．７、７．０、６．６、６．４３、６．３６、５．８、５．６、５．４、５．３、４．９、４．８、４．７、４．６、４．５、４．３４、４．２７、４．２、４．１、４．０、３．９、３．８１、３．７６、３．５、３．４、３．２、３．０、２．７２、２．６６、２．５、及び／又は２．３Åの少なくとも３つのｄ間隔を有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0034】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、１３．１、８．９、７．７、７．０、６．６、６．４３、６．３６、５．８、５．６、５．４、５．３、４．９、４．８、４．７、４．６、４．５、４．３４、４．２７、４．２、４．１、４．０、３．９、３．８１、３．７６、３．５、３．４、３．２、３．０、２．７２、２．６６、２．５、及び／又は２．３Åの少なくとも４つのｄ間隔を有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0035】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、１３．１、８．９、７．７、７．０、６．６、６．４３、６．３６、５．８、５．６、５．４、５．３、４．９、４．８、４．７、４．６、４．５、４．３４、４．２７、４．２、４．１、４．０、３．９、３．８１、３．７６、３．５、３．４、３．２、３．０、２．７２、２．６６、２．５、及び／又は２．３Åの少なくとも５つのｄ間隔を有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0036】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、１３．１、８．９、７．７、７．０、６．６、６．４３、６．３６、５．８、５．６、５．４、５．３、４．９、４．８、４．７、４．６、４．５、４．３４、４．２７、４．２、４．１、４．０、３．９、３．８１、３．７６、３．５、３．４、３．２、３．０、２．７２、２．６６、２．５、及び／又は２．３Åの少なくとも６つのｄ間隔を有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0037】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、１３．１、８．９、７．７、７．０、６．６、６．４３、６．３６、５．８、５．６、５．４、５．３、４．９、４．８、４．７、４．６、４．５、４．３４、４．２７、４．２、４．１、４．０、３．９、３．８１、３．７６、３．５、３．４、３．２、３．０、２．７２、２．６６、２．５、及び／又は２．３Åの少なくとも７つのｄ間隔を有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0038】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、１３．１、８．９、７．７、７．０、６．６、６．４３、６．３６、５．８、５．６、５．４、５．３、４．９、４．８、４．７、４．６、４．５、４．３４、４．２７、４．２、４．１、４．０、３．９、３．８１、３．７６、３．５、３．４、３．２、３．０、２．７２、２．６６、２．５、及び／又は２．３Åの少なくとも８つのｄ間隔を有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0039】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、１３．１、８．９、７．７、７．０、６．６、６．４３、６．３６、５．８、５．６、５．４、５．３、４．９、４．８、４．７、４．６、４．５、４．３４、４．２７、４．２、４．１、４．０、３．９、３．８１、３．７６、３．５、３．４、３．２、３．０、２．７２、２．６６、２．５、及び／又は２．３Åの少なくとも９つのｄ間隔を有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0040】
別の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、１３．１、８．９、７．７、７．０、６．６、６．４３、６．３６、５．８、５．６、５．４、５．３、４．９、４．８、４．７、４．６、４．５、４．３４、４．２７、４．２、４．１、４．０、３．９、３．８１、３．７６、３．５、３．４、３．２、３．０、２．７２、２．６６、２．５、及び／又は２．３Åの少なくとも１０個のｄ間隔を有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
【0041】
別の実施形態では、形態Ａは、図１に示されるものと本質的に同じであるＰＸＲＤ回折図を有することを特徴とする。
【0042】
別の実施形態では、形態Ａは、２９８９、２９３４、２８８３、１６８５、１６３７、１４５９、及び９３０ｃｍ－１にピークを有するＦＴ－ラマンスペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＦＴ－ラマンスペクトルを有することを特徴とする。
【0043】
別の実施形態では、形態Ａは、２９８９、２９６０、２９３４、２８８３、１６８５、１６３７、１４５９、１４１７、１３４６、１２７２、１１９９、１０５８、１０２３、９６７、９３０、７８２、５５２、４９６、４２５、及び３４２ｃｍ－１にピークを有するＦＴ－ラマンスペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＦＴ－ラマンスペクトルを有することを特徴とする。
【0044】
別の実施形態では、形態Ａは、図２に示されるものと本質的に同じであるＦＴ－ラマンスペクトルを有することを特徴とする。
【0045】
別の実施形態では、形態Ａは、１３、２４、６７、及び７７ｃｍ－１にピークを有する低周波（ＬＦ）ラマンスペクトルであって、ｃｍ－１値が±で次の値である、低周波（ＬＦ）ラマンスペクトルを有することを特徴とする。
４ｃｍ－１ ．
４ｃｍ－１ ．
【0046】
別の実施形態では、形態Ａは、１３、２４、３４、６７、７７、２０８、２８３、３４８、４２２、４９５、及び５５２ｃｍ－１にピークを有するＬＦラマンスペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＬＦラマンスペクトルを有することを特徴とする。
【0047】
別の実施形態では、形態Ａは、図３に示されるものと本質的に同じであるＬＦ－ラマンスペクトルを有することを特徴とする。
【0048】
別の実施形態では、形態Ａは、１７９．７、１７７．９、１７７．５、１７７．２、１７７．０、１６５．３、１６４．９、１６４．８、６７．８、６７．４、５８．６、５８．２、４６．８、４０．３、３３．３、２５．３、２３．５、及び２１．１ｐｐｍにピークを有する１３Ｃ固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルであって、ｐｐｍ値が±３ｐｐｍである、ｓｓＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする。
【0049】
別の実施形態では、形態Ａは、最もダウンフィールドのピークから（ｉ）第２の最もダウンフィールドのピークまでのΔが１．８ｐｐｍである、（ｉｉ）第３番の最もダウンフィールドのピークまでのΔが２．２ｐｐｍである、（ｉｉｉ）第４の最もダウンフィールドのピークまでのΔが２．５ｐｐｍである、（ｉｖ）第５の最もダウンフィールドのピークまでのΔが２．７ｐｐｍである、（ｖ）第６の最もダウンフィールドのピークまでのΔが１４．４ｐｐｍである、（ｖｉ）第７の最もダウンフィールドのピークまでのΔが１４．８ｐｐｍである、（ｖｉｉ）第８の最もダウンフィールドのピークまでのΔが１４．９ｐｐｍである、（ｖｉｉｉ）第９の最もダウンフィールドのピークまでのΔが１１１．９ｐｐｍである、（ｉｘ）第１０の最もダウンフィールドのピークまでのΔが１１２．３ｐｐｍである、（ｘ）第１１の最もダウンフィールドのピークまでのΔが１２１．１ｐｐｍである、（ｘｉ）第１２の最もダウンフィールドのピークまでのΔが１２１．５ｐｐｍである、（ｘｉｉ）第１３の最もダウンフィールドのピークまでのΔが１３３．１ｐｐｍである、（ｘｉｉｉ）第１４の最もダウンフィールドのピークまでのΔが１３９．４ｐｐｍである、（ｘｉｖ）第１５の最もダウンフィールドのピークまでのΔが１４６．３ｐｐｍである、（ｘｖ）第１６の最もダウンフィールドのピークまでのΔが１５４．４ｐｐｍである、（ｘｖｉ）第１７の最もダウンフィールドのピークまでのΔが１５６．２ｐｐｍである、及び／若しくは（ｘｖｉｉ）最もダウンフィールドのピークから最もアップフィールドのピークまでのΔが１５８．６ｐｐｍである、又はそれらの任意の組み合わせである、１８個のピークを有するｓｓＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする。例えば、表５及び６を参照されたい。
【0050】
別の実施形態では、形態Ａは、図４に示されるものと本質的に同じであるｓｓＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする。
【0051】
別の実施形態では、形態Ａは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）に基づく、７１．７１℃の開始温度及び７２．０６℃のピーク温度を有する融点を有することを特徴とする。
【0052】
別の実施形態では、形態Ａは、図５に示されるものと本質的に同じであるＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。
【0053】
別の実施形態では、形態Ａは、１６７８、１６３６、１５８９、１５２５、１２１４、及び１１９６ｃｍ－１にピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＩＲスペクトルを有することを特徴とする。
【0054】
別の実施形態では、形態Ａは、３５６０、３４００、３３４３、３２９６、２８８１－３０１２、１６７８、１６３６、１５８９、１５２５、１４５８、１４３５、１４１３、１３７６、１３５２、１２９２、１２５５、１２１４、１１９６、１１４２、１１２０、１０１５、９６４、９２４、８９８、８２７、８４３、７７７、６４９、５９９、５７６、５５１、５０２、及び４２６ｃｍ－１にピークを有するＩＲスペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＩＲスペクトルを有することを特徴とする。
【0055】
別の実施形態では、形態Ａは、図６に示されるものと本質的に同じであるＩＲスペクトルを有することを特徴とする。
【0056】
別の実施形態では、形態Ａは、５１４５、４６３０、及び４４２３ｃｍ－１にピークを有する近赤外線（ＮＩＲ）スペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＮＩＲスペクトルを有することを特徴とする。
【0057】
別の実施形態では、形態Ａは、５９０８、５７９６、５１４５、４８７５、４６３０、４４２３、及び４２９８ｃｍ－１にピークを有するＮＩＲスペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＮＩＲスペクトルを有することを特徴とする。
【0058】
別の実施形態では、形態Ａは、図７に示されるものと本質的に同じであるＮＩＲスペクトルを有することを特徴とする。
【0059】
別の実施形態では、トロフィネチド多形、例えば、形態Ａは、約１重量％～約１０重量％、例えば、約１０重量％、約９重量％、約８重量％、約７重量％、約６重量％、約５重量％、約４重量％、約３重量％、約２重量％、又は約１重量％の任意の他の物理的形態、例えば、結晶又は非晶質形態のトロフィネチド又はトロフィネチド水和物を含むことを特徴とする。
【0060】
別の実施形態では、トロフィネチド多形、例えば、形態Ａは、約０．１重量％～約１重量％、例えば、約１重量％、約０．９重量％、約０．８重量％、約０．７重量％、約０．６重量％、約０．５重量％、約０．４重量％、約０．３重量％、約０．２重量％、又は約０．１重量％の任意の他の物理的形態のトロフィネチド又はトロフィネチド水和物を含むことを特徴とする。
【0061】
別の実施形態では、トロフィネチド多形は、ＰＸＲＤ検出可能な量の任意の他の物理的形態のトロフィネチド又はトロフィネチド水和物を含まないことを特徴とする。別の実施形態では、トロフィネチド多形は、形態Ａである。
【0062】
別の実施形態では、トロフィネチド多形は、約１０μｍ～約５００μｍ、例えば、約５００μｍ、約４００μｍ、約３００μｍ、約２００μｍ、約１００μｍ、約９０μｍ、約８０μｍ、約７０μｍ、約６０μｍ、約５０μｍ、約４０μｍ、約３０μｍ、約２０μｍ、又は約１０μｍの平均粒径分布を有する。別の実施形態では、トロフィネチド多形は、形態Ａである。
【0063】
別の実施形態において、トロフィネチド多形は、約１μｍ～約１０μｍ、例えば、約１０μｍ、約９μｍ、約８μｍ、約７μｍ、約６μｍ、又は約５μｍ、約４μｍ、約３μｍ、約２μｍ、又は約１μｍの平均粒径分布を有する。別の実施形態では、トロフィネチド多形は、形態Ａである。
【0064】
別の実施形態では、トロフィネチド多形は、約１μｍ以下、例えば、約０．９μｍ、約０．８μｍ、約０．７μｍ、約０．６μｍ、約０．５μｍ、約０．４μｍ、約０．３μｍ、約０．２μｍ、約０．１μｍ、約０．０９μｍ、約０．０８μｍ、約０．０７μｍ、約０．０６μｍ、約０．０５μｍ、約０．０４μｍ、約０．０３μｍ、約０．０２μｍ、又は約０．０１μｍ以下である平均粒径分布を有する。別の実施形態では、トロフィネチド多形は、形態Ａである。
【0065】
別の実施形態では、トロフィネチド多形は、約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度で３ヶ月間の保管中化学的に安定である。別の実施形態では、トロフィネチド多形は、形態Ａである。
【0066】
別の実施形態では、トロフィネチド多形は、約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度で６ヶ月間の保管中化学的に安定である。別の実施形態では、トロフィネチド多形は、形態Ａである。
【0067】
別の実施形態では、トロフィネチド多形は、約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度で１２ヶ月以上の保管中化学的に安定である。別の実施形態では、トロフィネチド多形は、形態Ａである。
【0068】
ＩＩ．医薬組成物及び製剤
別の実施形態では、本開示は、トロフィネチド多形体と１種以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本開示は、トロフィネチド多形体と１種以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
【0069】
別の実施形態では、本開示は、顆粒状形態のトロフィネチド多形を含む医薬製剤を提供し、顆粒は、任意選択で、１種以上の薬学的に許容される結合剤若しくは充填剤、又はそれらの組み合わせを含む。結合剤は、顆粒の約１重量％～約３０重量％の総量で、例えば、顆粒の約５重量％～約１５重量％の総量で、例えば、顆粒の約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、又は約２０重量％の合計量で使用され得る。充填剤は、合計で顆粒の約５重量％～約８０重量％、例えば、顆粒の約１０重量％～約６０重量％の総量で、例えば、顆粒の約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、又は約８０重量％の総量で使用され得る。
【0070】
別の実施形態では、結合剤は、アカシア、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポビドン（ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ）、スクロース、若しくはデンプン、又はそれらの組み合わせである。
【0071】
別の実施形態では、充填剤は、微結晶性セルロースである。
【0072】
別の実施形態では、本開示は、水に溶解したトロフィネチド多形と、任意選択で１種以上の追加の賦形剤と、を含む、水性医薬製剤を提供する。
【0073】
別の実施形態では、水は、精製水である。
【0074】
別の実施形態では、約１ｇのトロフィネチド多形が各５ｍＬの水に溶解される。
【0075】
別の実施形態では、トロフィネチド多形は、形態Ａである。
【0076】
別の実施形態において、医薬製剤は、１重量％～９９重量％、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、又は約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、又は約９５％のトロフィネチド多形を含有する。任意の特定の製剤中の量は、トロフィネチドの有効用量、すなわち、所望のレベルの治療活性を惹起するために必要な用量に依存する。一実施形態では、医薬製剤は、水に溶解した形態Ａを含む。
【0077】
ＩＩＩ．医薬製剤の作製方法
別の実施形態では、本開示は、トロフィネチドを含む水性医薬製剤を作製する方であって、トロフィネチド多形体を水に溶解することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、トロフィネチドを含む水性医薬製剤を作製する方であって、トロフィネチド多形体を水に溶解することを含む、方法を提供する。
【0078】
別の実施形態では、水は、精製水である。
【0079】
別の実施形態では、約１ｇのトロフィネチド多形が各５ｍＬの水に溶解される。
【0080】
別の実施形態では、トロフィネチド多形は、形態Ａである。
【0081】
ＩＶ．キット
別の実施形態では、本開示は、本開示の方法を実践するためのその使用を容易にするように包装されたトロフィネチド多形を含むキットを提供する。
別の実施形態では、本開示は、本開示の方法を実践するためのその使用を容易にするように包装されたトロフィネチド多形を含むキットを提供する。
【0082】
別の実施形態では、キットは、対象における疾患、障害、又は病態を治療するための本開示の方法を実践するためのトロフィネチド多形の使用を説明する、容器に貼り付けられたラベル又は添付文書とともに、封止されたボトル又は槽などの容器内に包装されたトロフィネチド多形を含む。別の実施形態では、トロフィネチド多形は、単位剤形で包装される。
【0083】
別の実施形態では、キットは、トロフィネチド多形を水に溶解して、水性医薬製剤を提供するための説明書を更に備える。
【0084】
別の実施形態では、キットは、添付文書、例えば、疾患、障害又は病態を有する対象にトロフィネチド多形又は水性医薬製剤を投与するための説明書を更に備える。別の実施形態では、疾患、障害又は病態は、外傷性脳損傷である。別の実施形態では、疾患、障害又は病態は、神経発達障害である。別の実施形態では、神経発達障害は、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、又は自閉症スペクトラム障害である。
【0085】
別の実施形態では、トロフィネチド多形は、形態Ａである。
【0086】
Ｖ．疾患、障害、又は病態を治療する方法
別の実施形態において、本開示は、疾患、障害又は病態の治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、水に溶解したトロフィネチド多形を含む水性医薬製剤を対象に投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態では、疾患、障害又は病態は、外傷性脳損傷である。別の実施形態では、疾患、障害又は病態は、神経発達障害である。別の実施形態では、神経発達障害は、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、又は自閉症スペクトラム障害である。
別の実施形態において、本開示は、疾患、障害又は病態の治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、水に溶解したトロフィネチド多形を含む水性医薬製剤を対象に投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態では、疾患、障害又は病態は、外傷性脳損傷である。別の実施形態では、疾患、障害又は病態は、神経発達障害である。別の実施形態では、神経発達障害は、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、又は自閉症スペクトラム障害である。
【0087】
別の実施形態では、水性医薬製剤は、経口投与用の溶液である。
【0088】
別の実施形態では、水は、精製水である。
【0089】
別の実施形態では、約１ｇのトロフィネチド多形が各５ｍＬの水に溶解される。
【0090】
別の実施形態では、トロフィネチド多形は、形態Ａである。
【0091】
ＶＩ．結晶性トロフィネチド又はトロフィネチド水和物を作製する方法
別の実施形態では、本開示は、トロフィネチド多形を作製する方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、トロフィネチド多形を作製する方法を提供する。
【0092】
別の実施形態では、本開示は、形態Ａを作製する方法を提供する。
【0093】
別の実施形態では、本開示は、形態Ａを作製する方法であって、ｉ）約２５℃でエタノールをトロフィネチドの水溶液に添加することと、ｉｉ）溶液を約０℃に冷却することと、を含む、方法を提供する。別の実施形態では、水：エタノール比は、約３：７ｗ／ｗである。別の実施形態では、トロフィネチドの溶液濃度は、約１５％ｗ／ｗである。
【0094】
別の実施形態では、形態Ａを作製する方法は、形態Ａを添加して溶液に播種し、スラリーを得ることを更に含む。
【0095】
別の実施形態では、形態Ａを作製する方法は、このようにして得られた固体を、例えば濾過によって単離して、形態Ａを含む湿潤ケーキを得ることを更に含む。
【0096】
別の実施形態では、形態Ａを作製する方法は、形態Ａを含む湿潤ケーキを約０℃で予備冷却されたエタノールで洗浄することを更に含む。
【0097】
別の実施形態では、形態Ａを作製する方法は、形態Ａを含む湿潤ケーキを真空下で乾燥させることを更に含む。
【0098】
ＶＩＩ．定義
本明細書で使用される「トロフィネチド」という用語は、式Ｉ：
のグリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸を指し、各立体中心は、Ｓ配置にある。トロフィネチドのＩＵＰＡＣ名は、（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－（２－アミノアセチル）－２－メチルピロリジン－２－カルボニル］アミノ］ペンタン二酸である。トロフィネチドは、「Ｇ－２－ＭｅＰＥ」、「Ｈ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨ」、又は「Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨ」とも称される。
本明細書で使用される「トロフィネチド」という用語は、式Ｉ：
【化1】
【0099】
トロフィネチドは、溶媒和物、例えば、水又はメタノールを、トロフィネチド分子の化学変化なしに結晶格子に組み込む結晶性固体を形成し得る。「トロフィネチド水和物」という用語は、式：トロフィネチド・ｘＨ２Ｏで表され、式中、ｘは、トロフィネチドのモル当たりのＨ２Ｏモルの比率である。トロフィネチド水和物は、化学量論的量の水を含有する必要はなく、例えば、ｘは、約２．５であり得る。一実施形態では、ｘは約１～約５である。別の実施形態では、ｘは、約２～約４である。別の実施形態では、ｘは、約２．５～約３．５である。別の実施形態では、ｘは、約２である。別の実施形態では、ｘは、約２．５である。別の実施形態では、ｘは、約３である。別の実施形態では、ｘは、約３．５である。別の実施形態では、ｘは、約４である。別の実施形態では、ｘは、約４．５である。
【0100】
本明細書で使用される場合、トロフィネチド多形に関する「実質的に純粋な」という用語は、結晶性材料が、約１０重量％以下、例えば、約１％～約１０重量％、例えば、約９重量％、約８重量％、約７重量％、約６重量％、約５重量％、約４重量％、約３重量％、約２重量％、又は約１重量％の任意の他の結晶又は非晶質形態のトロフィネチド又はトロフィネチド水和物を含むことを意味する。別の実施形態では、トロフィネチド多形は、実質的に純粋な形態Ａである。
【0101】
本明細書で使用される場合、トロフィネチド多形に関する「純粋な」という用語は、結晶性材料が、約１重量％以下、例えば、約０．１重量％～約１重量％、例えば、約１重量％、約０．９重量％、約０．８重量％、約０．７重量％、約０．６重量％、約０．５重量％、約０．４重量％、約０．３重量％、約０．２重量％、又は約０．１重量％以下の任意の他の結晶又は非晶質形態のトロフィネチドを含むことを意味する。一実施形態では、結晶性トロフィネチド多形、例えば、形態Ａは、ＰＸＲＤ検出可能な量の任意の他の結晶又は非晶質形態のトロフィネチド又はトロフィネチド水和物を含まない。別の実施形態では、トロフィネチド多形は、純粋な形態Ａである。
【0102】
本明細書で使用される場合、「非晶質」という用語は、結晶の長距離秩序特性を欠くトロフィネチド又はトロフィネチド水和物の固体形態を指し、すなわち固体は非晶質である。
【0103】
本明細書で使用される場合、ＰＸＲＤピーク位置及び／又は相対強度に関する「本質的に同じ」という用語は、ＰＸＲＤ回折図を比較するときにピーク位置及び／又は強度変動が考慮されることを意味する。同様に、ラマン又はＩＲピーク位置に関する「本質的に同じ」という用語は、ラマン又はＩＲスペクトルを比較するときにピーク位置変動が考慮されることを意味する。例えば、ＰＸＲＤピーク位置は、例えば、装置間の変動、例えば、最大０．２°２θ、すなわち±０．２°２θを示し得、ラマン及びＩＲピーク位置は、例えば、装置間の変動、例えば、最大４ｃｍ－１、すなわち±４ｃｍ－１を示し得る。例えば、ＰＸＲＤ回折図において、相対的なピーク強度もまた、結晶性の程度、配向、調製された試料表面、及び当業者に既知の他の要因に起因する装置間の変動を示し得、定性的尺度としてのみ考慮されるべきである。
【0104】
本明細書で使用される場合、「微粒化」という用語は、粒子集団のサイズが、典型的にはミクロンスケールに低減されるプロセス又は方法を指す。
【0105】
本明細書で使用される場合、「ミクロン」又は「μｍ」という用語は、１×１０－６メートルである「マイクロメートル」を指す。
【0106】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、疾患、病態、傷害若しくは障害の１つ以上の症状を治療するか、又は疾患、病態、傷害若しくは障害の進行を予防するか、又は疾患、病態、傷害若しくは障害の退行を引き起こすのに十分なトロフィネチドの量を指す。
【0107】
本明細書で使用される場合、トロフィネチド多形に関する「化学的に安定した」などの用語は、トロフィネチド結晶性固体が、約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度で少なくとも３ヶ月間保存した後、０．５％未満の化学分解、例えば、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、０．１％未満、又は０．０５％未満の化学分解を示すことを意味する。分解量を決定する際、当該技術分野で既知の方法、例えば、ＨＰＬＣを使用して、１種以上の化学不純物の出現を測定することができ、及び／又はトロフィネチドの消失を測定することができる。
【0108】
「ａ」及び「ａｎ」という用語は、１つ又は２つ以上を指す。
【0109】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、記載される数値±１０％を含む。したがって、「約１０」は、９～１１を意味する。
【0110】
本明細書で使用される場合、「平均粒径分布」又は「Ｄ５０」という用語は、例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒ Ｓｉｚｅｒ Ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ機器又はその等価物において、レーザー回折によって決定されるように、粒子の５０質量％がより大きな等価直径を有し、他の５０質量％がより小さい等価直径を有する直径である。
【0111】
本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、トロフィネチド多形以外の、対象への投与に適した医薬製剤、例えば経口投与用溶液中の、又はそれを生成するために添加される任意の成分を指す。賦形剤は、典型的には、トロフィネチド多形の処理、取り扱い、溶解、投与等を容易にするために組成物に添加される不活性物質、例えば、水である。有用な賦形剤としては、アジュバント、抗接着剤、結合剤、担体、崩壊剤、充填剤、香料、色素、希釈剤、潤滑剤、流動促進剤、保存剤、収着剤、溶媒、界面活性剤、及び甘味料が挙げられるが、これらに限定されない。
【0112】
従来の薬学的賦形剤は、当業者に周知である。多種多様な薬学的賦形剤がトロフィネチド多形と混合して使用することができ、これには、水、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ４ｔｈ Ｅｄ．（２００３）、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２１ｓｔ ｅｄ．（２００５）に列挙されるその他のものが含まれる。一実施形態では、組成物は、水に溶解した形態Ａを含む。
【0113】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物、例えば、ヒト又は獣医動物、例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、若しくはネコを指す。一実施形態では、対象は、ヒトである。
【0114】
本明細書で使用される場合、「容器」という用語は、したがって、医薬品又は賦形剤の保存、出荷、分配、及び／又は取り扱いに適した任意の容器及び封鎖を意味する。
【0115】
「添付文書」という用語は、医者、薬剤師、及び患者が製品の使用に関する情報に基づいた決定を下すことを可能にするために必要な安全性及び有効性データとともに、製品の投与方法の説明を提供する医薬品に付随する情報を意味する。添付文書は、一般に、医薬品の「ラベル」と見なされる。
【0116】
本明細書で使用される場合、「及び／又は」という用語は、他方の有無にかかわらず、２つの指定された特徴又は構成要素のそれぞれの特定の開示として解釈されるべきである。したがって、本明細書で「Ａ及び／又はＢ」などの語句で使用される「及び／又は」という用語は、「Ａ及びＢ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ」（単独）、並びに「Ｂ」（単独）を含むように意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」などの語句で使用される「及び／又は」という用語は、以下の態様のそれぞれを包含することが意図される。Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；並びにＣ（単独）。
【0117】
ＶＩＩ．特定の実施形態
本開示は、以下の特定の実施形態を提供する。
本開示は、以下の特定の実施形態を提供する。
【0118】
実施形態１．結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ（式中、ｘが、約２～約４である）であって、
（ｉ）Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．８、１１．５、１２．６、１３．８、及び１６．８度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであって、２θ値が±０．２度２θである、粉末Ｘ線回折パターン、あるいは
（ｉｉ）Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、１３．１、７．７、７．０、６．４、及び５．３Åのｄ間隔を有する粉末Ｘ線回折パターン、あるいは
（ｉｉｉ）２９８９、２９３４、２８８３、１６８５、１６３７、１４５９、及び９３０ｃｍ－１にピークを有するＦＴ－ラマンスペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＦＴ－ラマンスペクトル、あるいは
（ｉｖ）１３、２４、６７、及び７７ｃｍ－１にピークを有する低周波（ＬＦ）ラマンスペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、低周波（ＬＦ）ラマンスペクトル、あるいは
（ｖ）１７９．７、１７７．９、１７７．５、１７７．２、１７７．０、１６５．３、１６４．９、１６４．８、６７．８、６７．４、５８．６、５８．２、４６．８、４０．３、３３．３、２５．３、２３．５、及び２１．１ｐｐｍにピークを有する１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルであって、ｐｐｍ値が±３ｐｍである、１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトル、あるいは
（ｖｉ）最遠のダウンフィールドピークから（ｉ）第２の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１．８ｐｐｍである、（ｉｉ）第３の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが２．２ｐｐｍである、（ｉｉｉ）第４の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが２．５ｐｐｍである、（ｉｖ）第５の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが２．７ｐｐｍである、（ｖ）第６の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４．４ｐｐｍである、（ｖｉ）第７の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４．８ｐｐｍである、（ｖｉｉ）第８の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４．９ｐｐｍである、（ｖｉｉｉ）第９の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１１１．９ｐｐｍである、（ｉｘ）第１０の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１１２．３ｐｐｍである、（ｘ）第１１の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１２１．１ｐｐｍである、（ｘｉ）第１２の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１２１．５ｐｐｍである、（ｘｉｉ）第１３の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１３３．１ｐｐｍである、（ｘｉｉｉ）第１４の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１３９．４ｐｐｍである、（ｘｉｖ）第１５の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４６．３ｐｐｍである、（ｘｖｉ）第１６の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１５４．６ｐｐｍである、（ｘｖｉ）第１７の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１５６．２ｐｐｍである、及び／若しくは（ｘｖｉｉ）最遠のダウンフィールドピークから最遠のアップフィールドピークまでのΔが１５８．６ｐｐｍである、又はそれらの任意の組み合わせである、１８個のピークを有する１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトル、あるいは
（ｖｉｉ）示差走査熱量測定に基づく、７１．７１℃の開始温度及び７２．０６℃のピーク温度を有する融点、あるいは
（ｖｉｉｉ）１６７８、１６３６、１５８９、１５２５、１２１４、及び１１９６ｃｍ－１にピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＩＲスペクトル、あるいは
（ｉｘ）５１４５、４６３０、及び４４２３ｃｍ－１にピークを有する近赤外線（ＮＩＲ）スペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＮＩＲスペクトル、あるいは
それらの組み合わせを有することを特徴とする、結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
（ｉ）Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．８、１１．５、１２．６、１３．８、及び１６．８度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであって、２θ値が±０．２度２θである、粉末Ｘ線回折パターン、あるいは
（ｉｉ）Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、１３．１、７．７、７．０、６．４、及び５．３Åのｄ間隔を有する粉末Ｘ線回折パターン、あるいは
（ｉｉｉ）２９８９、２９３４、２８８３、１６８５、１６３７、１４５９、及び９３０ｃｍ－１にピークを有するＦＴ－ラマンスペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＦＴ－ラマンスペクトル、あるいは
（ｉｖ）１３、２４、６７、及び７７ｃｍ－１にピークを有する低周波（ＬＦ）ラマンスペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、低周波（ＬＦ）ラマンスペクトル、あるいは
（ｖ）１７９．７、１７７．９、１７７．５、１７７．２、１７７．０、１６５．３、１６４．９、１６４．８、６７．８、６７．４、５８．６、５８．２、４６．８、４０．３、３３．３、２５．３、２３．５、及び２１．１ｐｐｍにピークを有する１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルであって、ｐｐｍ値が±３ｐｍである、１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトル、あるいは
（ｖｉ）最遠のダウンフィールドピークから（ｉ）第２の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１．８ｐｐｍである、（ｉｉ）第３の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが２．２ｐｐｍである、（ｉｉｉ）第４の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが２．５ｐｐｍである、（ｉｖ）第５の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが２．７ｐｐｍである、（ｖ）第６の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４．４ｐｐｍである、（ｖｉ）第７の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４．８ｐｐｍである、（ｖｉｉ）第８の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４．９ｐｐｍである、（ｖｉｉｉ）第９の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１１１．９ｐｐｍである、（ｉｘ）第１０の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１１２．３ｐｐｍである、（ｘ）第１１の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１２１．１ｐｐｍである、（ｘｉ）第１２の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１２１．５ｐｐｍである、（ｘｉｉ）第１３の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１３３．１ｐｐｍである、（ｘｉｉｉ）第１４の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１３９．４ｐｐｍである、（ｘｉｖ）第１５の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４６．３ｐｐｍである、（ｘｖｉ）第１６の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１５４．６ｐｐｍである、（ｘｖｉ）第１７の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１５６．２ｐｐｍである、及び／若しくは（ｘｖｉｉ）最遠のダウンフィールドピークから最遠のアップフィールドピークまでのΔが１５８．６ｐｐｍである、又はそれらの任意の組み合わせである、１８個のピークを有する１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトル、あるいは
（ｖｉｉ）示差走査熱量測定に基づく、７１．７１℃の開始温度及び７２．０６℃のピーク温度を有する融点、あるいは
（ｖｉｉｉ）１６７８、１６３６、１５８９、１５２５、１２１４、及び１１９６ｃｍ－１にピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＩＲスペクトル、あるいは
（ｉｘ）５１４５、４６３０、及び４４２３ｃｍ－１にピークを有する近赤外線（ＮＩＲ）スペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＮＩＲスペクトル、あるいは
それらの組み合わせを有することを特徴とする、結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【0119】
実施形態２．結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ（式中、ｘが、約２～約４である）であって、
（ｉ）Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．８、１１．５、１２．６、１３．８、及び１６．８度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであって、２θ値が±０．２度２θである、粉末Ｘ線回折パターン、並びに／あるいは
（ｉｉ）Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、１３．１、７．７、７．０、６．４、及び５．３Åのｄ間隔を有する粉末Ｘ線回折パターン、並びに／あるいは
（ｉｉｉ）２９８９、２９３４、２８８３、１６８５、１６３７、１４５９、及び９３０ｃｍ－１にピークを有するＦＴ－ラマンスペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＦＴ－ラマンスペクトル、並びに／あるいは
（ｉｖ）１３、２４、６７、及び７７ｃｍ－１にピークを有する低周波（ＬＦ）ラマンスペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、低周波（ＬＦ）ラマンスペクトル、並びに／あるいは
（ｖ）１７９．７、１７７．９、１７７．５、１７７．２、１７７．０、１６５．３、１６４．９、１６４．８、６７．８、６７．４、５８．６、５８．２、４６．８、４０．３、３３．３、２５．３、２３．５、及び２１．１ｐｐｍにピークを有する１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルであって、ｐｐｍ値が±３ｐｍである、１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトル、並びに／あるいは
（ｖｉ）最遠のダウンフィールドピークから（ｉ）第２の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１．８ｐｐｍである、（ｉｉ）第３の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが２．２ｐｐｍである、（ｉｉｉ）第４の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが２．５ｐｐｍである、（ｉｖ）第５の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが２．７ｐｐｍである、（ｖ）第６の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４．４ｐｐｍである、（ｖｉ）第７の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４．８ｐｐｍである、（ｖｉｉ）第８の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４．９ｐｐｍである、（ｖｉｉｉ）第９の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１１１．９ｐｐｍである、（ｉｘ）第１０の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１１２．３ｐｐｍである、（ｘ）第１１の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１２１．１ｐｐｍである、（ｘｉ）第１２の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１２１．５ｐｐｍである、（ｘｉｉ）第１３の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１３３．１ｐｐｍである、（ｘｉｉｉ）第１４の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１３９．４ｐｐｍである、（ｘｉｖ）第１５の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４６．３ｐｐｍである、（ｘｖ）第１６の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１５４．６ｐｐｍである、（ｘｖｉ）第１７の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１５６．２ｐｐｍである、及び／若しくは（ｘｖｉｉ）最遠のダウンフィールドピークから最遠のアップフィールドピークまでのΔが１５８．６ｐｐｍである、又はそれらの任意の組み合わせである、１８個のピークを有する１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトル、並びに／あるいは
（ｖｉｉ）示差走査熱量測定に基づく、７１．７１℃の開始温度及び７２．０６℃のピーク温度を有する融点、並びに／あるいは
（ｖｉｉｉ）１６７８、１６３６、１５８９、１５２５、１２１４、及び１１９６ｃｍ－１にピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＩＲスペクトル、並びに／あるいは
（ｉｘ）５１４５、４６３０、及び４４２３ｃｍ－１にピークを有する近赤外線（ＮＩＲ）スペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＮＩＲスペクトル、並びに／あるいは
それらの組み合わせを有することを特徴とする、結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
（ｉ）Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．８、１１．５、１２．６、１３．８、及び１６．８度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであって、２θ値が±０．２度２θである、粉末Ｘ線回折パターン、並びに／あるいは
（ｉｉ）Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、１３．１、７．７、７．０、６．４、及び５．３Åのｄ間隔を有する粉末Ｘ線回折パターン、並びに／あるいは
（ｉｉｉ）２９８９、２９３４、２８８３、１６８５、１６３７、１４５９、及び９３０ｃｍ－１にピークを有するＦＴ－ラマンスペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＦＴ－ラマンスペクトル、並びに／あるいは
（ｉｖ）１３、２４、６７、及び７７ｃｍ－１にピークを有する低周波（ＬＦ）ラマンスペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、低周波（ＬＦ）ラマンスペクトル、並びに／あるいは
（ｖ）１７９．７、１７７．９、１７７．５、１７７．２、１７７．０、１６５．３、１６４．９、１６４．８、６７．８、６７．４、５８．６、５８．２、４６．８、４０．３、３３．３、２５．３、２３．５、及び２１．１ｐｐｍにピークを有する１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルであって、ｐｐｍ値が±３ｐｍである、１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトル、並びに／あるいは
（ｖｉ）最遠のダウンフィールドピークから（ｉ）第２の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１．８ｐｐｍである、（ｉｉ）第３の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが２．２ｐｐｍである、（ｉｉｉ）第４の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが２．５ｐｐｍである、（ｉｖ）第５の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが２．７ｐｐｍである、（ｖ）第６の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４．４ｐｐｍである、（ｖｉ）第７の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４．８ｐｐｍである、（ｖｉｉ）第８の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４．９ｐｐｍである、（ｖｉｉｉ）第９の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１１１．９ｐｐｍである、（ｉｘ）第１０の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１１２．３ｐｐｍである、（ｘ）第１１の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１２１．１ｐｐｍである、（ｘｉ）第１２の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１２１．５ｐｐｍである、（ｘｉｉ）第１３の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１３３．１ｐｐｍである、（ｘｉｉｉ）第１４の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１３９．４ｐｐｍである、（ｘｉｖ）第１５の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４６．３ｐｐｍである、（ｘｖ）第１６の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１５４．６ｐｐｍである、（ｘｖｉ）第１７の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１５６．２ｐｐｍである、及び／若しくは（ｘｖｉｉ）最遠のダウンフィールドピークから最遠のアップフィールドピークまでのΔが１５８．６ｐｐｍである、又はそれらの任意の組み合わせである、１８個のピークを有する１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトル、並びに／あるいは
（ｖｉｉ）示差走査熱量測定に基づく、７１．７１℃の開始温度及び７２．０６℃のピーク温度を有する融点、並びに／あるいは
（ｖｉｉｉ）１６７８、１６３６、１５８９、１５２５、１２１４、及び１１９６ｃｍ－１にピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＩＲスペクトル、並びに／あるいは
（ｉｘ）５１４５、４６３０、及び４４２３ｃｍ－１にピークを有する近赤外線（ＮＩＲ）スペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＮＩＲスペクトル、並びに／あるいは
それらの組み合わせを有することを特徴とする、結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【0120】
実施形態３．Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．８、１１．５、１２．６、１３．８、及び１６．８度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであって、２θ値が±０．２度２θである、粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、実施形態１又は２に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【0121】
実施形態４．Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、１３．１、７．７、７．０、６．４、及び５．３Åのｄ間隔を有する粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、実施形態１～３のいずれか１つに記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【0122】
実施形態５．２９８９、２９３４、２８８３、１６８５、１６３７、１４５９、及び９３０ｃｍ－１にピークを有するＦＴ－ラマンスペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＦＴ－ラマンスペクトルを有することを特徴とする、実施形態１～４のいずれか１つに記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【0123】
実施形態６．１３、２４、６７、及び７７ｃｍ－１にピークを有する低周波（ＬＦ）ラマンスペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、低周波（ＬＦ）ラマンスペクトルを有することを特徴とする、実施形態１～５のいずれか１つに記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【0124】
実施形態７．１７９．７、１７７．９、１７７．５、１７７．２、１７７．０、１６５．３、１６４．９、１６４．８、６７．８、６７．４、５８．６、５８．２、４６．８、４０．３、３３．３、２５．３、２３．５、及び２１．１ｐｐｍにピークを有する１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルであって、ｐｐｍ値が±３ｐｍである、１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルを有することを特徴とする、実施形態１～６のいずれか１つに記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【0125】
実施形態８．最遠のダウンフィールドピークから（ｉ）第７の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１．８ｐｐｍである、（ｉｉ）第３の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが２．２ｐｐｍである、（ｉｉｉ）第４の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが２．５ｐｐｍである、（ｉｖ）第５の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが２．７ｐｐｍである、（ｖ）第６の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４．４ｐｐｍである、（ｖｉ）第７の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４．８ｐｐｍである、（ｖｉｉ）第８の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４．９ｐｐｍである、（ｖｉｉｉ）第９の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１１１．９ｐｐｍである、（ｉｘ）第１０の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１１２．３ｐｐｍである、（ｘ）第１１の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１２１．１ｐｐｍである、（ｘｉ）第１２の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１２１．５ｐｐｍである、（ｘｉｉ）第１３の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１３３．１ｐｐｍである、（ｘｉｉｉ）第１４の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１３９．４ｐｐｍである、（ｘｉｖ）第１５の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１４６．３ｐｐｍである、（ｘｖｉ）第１６の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１５４．６ｐｐｍである、（ｘｖｉ）第１７の最遠のダウンフィールドピークまでのΔが１５６．２ｐｐｍである、及び／若しくは（ｘｖｉｉ）最遠のダウンフィールドピークから最遠のアップフィールドピークまでのΔが１５８．６ｐｐｍである、又はそれらの任意の組み合わせである、１８個のピークを有する１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルを有することを特徴とする、実施形態１～７のいずれか１つに記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【0126】
実施形態９．示差走査熱量測定に基づく、７１．７１℃の開始温度及び７２．０６℃のピーク温度を有する融点を有することを特徴とする、実施形態１～８のいずれか１つに記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【0127】
実施形態１０．１６７８、１６３６、１５８９、１５２５、１２１４、及び１１９６ｃｍ－１にピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＩＲスペクトルを有することを特徴とする、実施形態１～８のいずれか１つに記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【0128】
実施形態１１．５１４５、４６３０、及び４４２３ｃｍ－１にピークを有する近赤外線（ＮＩＲ）スペクトルであって、ｃｍ－１値が±４ｃｍ－１である、ＮＩＲスペクトルを有することを特徴とする、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【0129】
実施形態１２．約１０μｍ～約５００μｍの平均粒径分布を有する、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【0130】
実施形態１３．ｘが、約２．５～約３．５である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【0131】
実施形態１４．ｘが、約２である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【0132】
実施形態１５．ｘが、約２．５である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【0133】
実施形態１６．ｘが、約３である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【0134】
実施形態１７．ｘが、約３．５である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【0135】
実施形態１８．ｘが、約４である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ。
【0136】
実施形態１９．実施形態１～１８のいずれか１つに記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【0137】
実施形態２０．顆粒状形態の実施形態１９に記載の医薬組成物。
【0138】
実施形態２１．水に溶解した実施形態１～１８のいずれか１つに記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏを含む、水性医薬製剤。
【0139】
実施形態２２．約１グラムの結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏが各５ｍＬの水に溶解した、実施形態１５に記載の水性医薬製剤。
【0140】
実施形態２３．結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏと水とを混合することを含む、実施形態２１又は２２に記載の水性医薬製剤を作製する方法。
【0141】
実施形態２４．実施形態１～１８のいずれか一項に記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏと、水中に結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏを溶解して水性医薬製剤を提供するための説明書と、を備える、キット。
【0142】
実施形態２５．水性医薬製剤を、疾患、障害、又は病態を有する対象に投与するための説明書を更に備える、実施形態２４に記載のキット。
【0143】
実施形態２６．疾患、障害又は病態が、外傷性脳損傷である、実施形態２５に記載のキット。
【0144】
実施形態２７．疾患、障害又は病態が、神経発達障害である、実施形態２５に記載のキット。
【0145】
実施形態２８．神経発達障害が、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、又は自閉症スペクトラム障害である、実施形態２７に記載のキット。
【0146】
実施形態２９．疾患、障害又は病態の治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、実施形態１９又は２０に記載の医薬組成物、又は実施形態２１又は２２に記載の水性医薬製剤を対象に投与することを含む、方法。
【0147】
実施形態３０．疾患、障害又は病態が、外傷性脳損傷である、実施形態２９に記載の方法。
【0148】
実施形態３１．疾患、障害又は病態が、神経発達障害である、実施形態２９に記載の方法。
【0149】
実施形態３２．神経発達障害が、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、又は自閉症スペクトラム障害である、実施形態３１に記載の方法。
【0150】
実施形態３３．疾患、障害又は病態が、レット症候群である、実施形態２９に記載の方法。
【0151】
実施形態３４．疾患、障害又は病態の治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための、実施形態１９若しくは２０に記載の医薬組成物、又は実施形態２１若しくは２２に記載の水性医薬製剤。
【0152】
実施形態３５．疾患、障害又は病態が、外傷性脳損傷である、実施形態３４に記載の組成物又は製剤。
【0153】
実施形態３６．疾患、障害又は病態が、神経発達障害である、実施形態３４に記載の組成物又は製剤。
【0154】
実施形態３７．神経発達障害が、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、又は自閉症スペクトラム障害である、実施形態３６に記載の組成物又は製剤。
【0155】
実施形態３８．疾患、障害又は病態が、レット症候群である、実施形態３４に記載の組成物又は製剤。
【0156】
実施形態３９．疾患、障害又は病態の治療を必要とする対象におけるその疾患、障害又は病態に対する医薬の製造における、実施形態１～１８のいずれか１つのトロフィネチド、又は実施形態１９若しくは２０に記載の医薬組成物、又は実施形態２１若しくは２２に記載の水性医薬製剤の使用。
【0157】
実施形態４０．疾患、障害又は病態が、外傷性脳損傷である、実施形態３９に記載の使用。
【0158】
実施形態４１．疾患、障害又は病態が、神経発達障害である、実施形態３９に記載の使用。
【0159】
実施形態４２．神経発達障害が、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、又は自閉症スペクトラム障害である、実施形態４１に記載の使用。
【0160】
実施形態４３．疾患、障害又は病態が、レット症候群である、実施形態３９に記載の使用。
【0161】
実施形態４４．実施形態１～１８のいずれか１つに記載の結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏを作製する方法であって、ｉ）約２５℃でエタノールをトロフィネチドの水溶液に添加することと、ｉｉ）溶液を約０℃に冷却することと、ｉｉｉ）このようにして得られた固体を結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏとして単離することと、を含む、方法。
【0162】
実施形態４５．水：エタノール比が、約３：７ｗ／ｗである、実施形態４４に記載の方法。
【実施例】
【0163】
機器
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ又はＸＲＰＤ）
ＰＸＲＤ及びＸＲＰＤは同義語である。Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂ Ｘ線回折システムは、線源Ｘ線ビームを使用して、反射Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリ用に構成された。Ｘ線源は、４０ｋＶ及び４４ｍＡで動作したＣｕ Ｌｏｎｇ Ｆｉｎｅ Ｆｏｃｕｓ管（λ＝１．５４）である。その源は、試料での入射ビームプロファイルを提供し、これは、高い角度での狭い線から低い角度での広い矩形に変化する。ビーム調整スリットは、最大ビームサイズが線に沿っても線に垂直にも１０ｍｍ未満であることを保証するために、線Ｘ線源に使用される。Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリは、パッシブ発散及び受容スリットによって制御されるパラフォーカシングジオメトリであり、試料自体が光学系の合焦成分として機能する。Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリの固有の分解能は、使用される回折計の半径及び受容スリットの幅によって部分的に左右される。典型的には、Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂは、０．１°２θ以下のピーク幅を与えるように操作される。Ｘ線ビームの軸方向発散は、入射ビーム経路及び回折ビーム経路の両方で５．０度のＳｏｌｌｅｒスリットによって制御される。
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ又はＸＲＰＤ）
ＰＸＲＤ及びＸＲＰＤは同義語である。Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂ Ｘ線回折システムは、線源Ｘ線ビームを使用して、反射Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリ用に構成された。Ｘ線源は、４０ｋＶ及び４４ｍＡで動作したＣｕ Ｌｏｎｇ Ｆｉｎｅ Ｆｏｃｕｓ管（λ＝１．５４）である。その源は、試料での入射ビームプロファイルを提供し、これは、高い角度での狭い線から低い角度での広い矩形に変化する。ビーム調整スリットは、最大ビームサイズが線に沿っても線に垂直にも１０ｍｍ未満であることを保証するために、線Ｘ線源に使用される。Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリは、パッシブ発散及び受容スリットによって制御されるパラフォーカシングジオメトリであり、試料自体が光学系の合焦成分として機能する。Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリの固有の分解能は、使用される回折計の半径及び受容スリットの幅によって部分的に左右される。典型的には、Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂは、０．１°２θ以下のピーク幅を与えるように操作される。Ｘ線ビームの軸方向発散は、入射ビーム経路及び回折ビーム経路の両方で５．０度のＳｏｌｌｅｒスリットによって制御される。
【0164】
試料表面を平坦に保ち、試料ホルダの基準表面と水平に保つために、軽い手動圧力を使用して、低バックグラウンドＳｉホルダ内で粉末試料を調製した。各試料を、０．０２°２θの有効ステップサイズで毎分６°２θの連続スキャンを使用して、２～４０°２θで分析した。
【0165】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２５００ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ機器を使用して行った。機器の温度較正は、インジウムを使用して行った。ＤＳＣセルを、分析中に毎分約５０ｍＬの窒素パージ下に維持した。試料を標準的な圧着されたアルミニウムパンに入れ、約２５℃から３５０℃まで毎分１０℃の速度で加熱した。
ＤＳＣ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２５００ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ機器を使用して行った。機器の温度較正は、インジウムを使用して行った。ＤＳＣセルを、分析中に毎分約５０ｍＬの窒素パージ下に維持した。試料を標準的な圧着されたアルミニウムパンに入れ、約２５℃から３５０℃まで毎分１０℃の速度で加熱した。
【0166】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）分析
ＤＶＳ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ分析器で行った。この機器は、標準重量で、及び湿度に関して臭化ナトリウム標準で較正した。試料を、５～９５％ＲＨ（吸着サイクル）及び９５～５％ＲＨ（脱着サイクル）の１０％相対湿度（ＲＨ）ステップで、６０分の最大平衡時間で２５℃で分析した。
ＤＶＳ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ分析器で行った。この機器は、標準重量で、及び湿度に関して臭化ナトリウム標準で較正した。試料を、５～９５％ＲＨ（吸着サイクル）及び９５～５％ＲＨ（脱着サイクル）の１０％相対湿度（ＲＨ）ステップで、６０分の最大平衡時間で２５℃で分析した。
【0167】
赤外線（ＩＲ）分光法
赤外線スペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ ＳＭＡＲＴ ｉＴＲ減衰全反射率デバイスを使用して、Ｎｉｃｏｌｅｔ ６７００ ＦＴ－ＩＲシステムで得た。
赤外線スペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ ＳＭＡＲＴ ｉＴＲ減衰全反射率デバイスを使用して、Ｎｉｃｏｌｅｔ ６７００ ＦＴ－ＩＲシステムで得た。
【0168】
近赤外線（ＮＩＲ）分光法
近赤外線スペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ ｉＳ５０ ＩＲシステムで得た。乾燥したＫＢｒ中の約１％ｗ／ｗのトロフィネチド形態ＡをＤＲＩＦＴ（拡散反射率赤外線フーリエ変換分光法）マクロカップに入れ、８０００及び４００波数のスペクトル範囲で分析した。
近赤外線スペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ ｉＳ５０ ＩＲシステムで得た。乾燥したＫＢｒ中の約１％ｗ／ｗのトロフィネチド形態ＡをＤＲＩＦＴ（拡散反射率赤外線フーリエ変換分光法）マクロカップに入れ、８０００及び４００波数のスペクトル範囲で分析した。
【0169】
ＦＴ－ラマン分光法
フーリエ変換（ＦＴ）ラマンスペクトルは、Ｎｅｘｕｓラマンアクセサリモジュールにインターフェースで接続されたＮｉｃｏｌｅｔモデル６７００分光計で得た。この機器は、１０２４ｎｍで動作するＮｄ：ＹＡＧレーザー、ＣａＦ２ビームスプリッタ、及びヒ素化インジウムガリウム検出器で構成されている。データ取得の制御及びスペクトルの処理のために、ＯＭＮＩＣ ８．１ソフトウェアを使用した。分析のために、試料を３インチガラスＮＭＲ管に充填した。
フーリエ変換（ＦＴ）ラマンスペクトルは、Ｎｅｘｕｓラマンアクセサリモジュールにインターフェースで接続されたＮｉｃｏｌｅｔモデル６７００分光計で得た。この機器は、１０２４ｎｍで動作するＮｄ：ＹＡＧレーザー、ＣａＦ２ビームスプリッタ、及びヒ素化インジウムガリウム検出器で構成されている。データ取得の制御及びスペクトルの処理のために、ＯＭＮＩＣ ８．１ソフトウェアを使用した。分析のために、試料を３インチガラスＮＭＲ管に充填した。
【0170】
低周波（ＬＦ）ラマン分光法
低周波ラマンスペクトルは、Ｏｎｄａｘ ＴＨｚ－ラマンシステム（ＴＲ－ＰＲＯＢＥ；励起レーザー８５３．１ｎｍ、ノッチフィルタ）を備えたＲｅｎｉｓｈａｗ ｉｎＶｉａラマン顕微鏡を使用して得た。試料粉末を、プローブ先端アタッチメントを使用して外気中で分析した。スペクトルは、３６ｃｍ－１を中心とする静的スキャンを使用して取得し、スペクトル範囲－５７５～５７５ｃｍ－１にわたって、１００％の出力、１秒の曝露時間、及び３２の蓄積で収集した。波長較正は、硫黄参照標準を使用して確認した。データ取得は、ＷｉＲＥ ３．４ソフトウェアを使用して行った。
低周波ラマンスペクトルは、Ｏｎｄａｘ ＴＨｚ－ラマンシステム（ＴＲ－ＰＲＯＢＥ；励起レーザー８５３．１ｎｍ、ノッチフィルタ）を備えたＲｅｎｉｓｈａｗ ｉｎＶｉａラマン顕微鏡を使用して得た。試料粉末を、プローブ先端アタッチメントを使用して外気中で分析した。スペクトルは、３６ｃｍ－１を中心とする静的スキャンを使用して取得し、スペクトル範囲－５７５～５７５ｃｍ－１にわたって、１００％の出力、１秒の曝露時間、及び３２の蓄積で収集した。波長較正は、硫黄参照標準を使用して確認した。データ取得は、ＷｉＲＥ ３．４ソフトウェアを使用して行った。
【0171】
カール・フィッシャー（ＫＦ）分析
カール・フィッシャー分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ Ｃ２０ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ ＫＦ滴定装置を使用して行った。機器は、１％の水を含むＨｙｄｒａｎａｌ水標準を使用して較正した。滴定剤は、Ｈｙｄｒａｎａｌメタノール溶液であった。
カール・フィッシャー分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ Ｃ２０ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ ＫＦ滴定装置を使用して行った。機器は、１％の水を含むＨｙｄｒａｎａｌ水標準を使用して較正した。滴定剤は、Ｈｙｄｒａｎａｌメタノール溶液であった。
【0172】
１３Ｃ固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法
固体状態１３Ｃ交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）実験を、Ｄｏｔｙ プローブ（ＤＳＩ－１６３０）１Ｈ（１９Ｆ）／Ｘ二重共鳴を備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ ４００分光計で行った。試料（１０９ｍｇ）を、後続のデータ取得のためにＫｅｌ－Ｆエンドキャップで閉じられた４－ｍｍ ４ｍｍの窒化ケイ素回転子に充填した。ＴＭＳスケールで３８．４８ｐｐｍでアダマンタンのメチレンシグナルに設定されたアダマンタンを、外部標準として使用した。使用された取得及び処理パラメータを、以下の表に示す。
９．４テスラ（１３Ｃで１００ＭＨｚ、１Ｈで４００ＭＨｚ）以上などの異なる磁場で、ＮＭＲ分光計で１３Ｃ ＣＰＭＡＳ解析を行うことが可能である。取得時間、滞留時間、リサイクル遅延、スピン速度、スキャン数などのパラメータは、ＮＭＲ分光計に応じて変更及び最適化され得る。
固体状態１３Ｃ交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）実験を、Ｄｏｔｙ プローブ（ＤＳＩ－１６３０）１Ｈ（１９Ｆ）／Ｘ二重共鳴を備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ ４００分光計で行った。試料（１０９ｍｇ）を、後続のデータ取得のためにＫｅｌ－Ｆエンドキャップで閉じられた４－ｍｍ ４ｍｍの窒化ケイ素回転子に充填した。ＴＭＳスケールで３８．４８ｐｐｍでアダマンタンのメチレンシグナルに設定されたアダマンタンを、外部標準として使用した。使用された取得及び処理パラメータを、以下の表に示す。
【表A】
【0173】
単結晶構造決定
Ｘ線回折分析は、Ｃｕ Ｋα放射線（λ＝１．５４Å）を使用して、１５０Ｋの温度で行った。式Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ６・３（Ｈ２Ｏ）の単斜胞パラメータ及び計算体積は、ａ＝１８．８９４６（８）Å、ｂ＝７．２８４９（３）Å、ｃ＝２７．８６０１（１２）Å、β＝１０９．８５４０（１６）°、及びＶ＝３６０６．９（３）Å３である。Ｚ＝８及び式量が３６９．３７の場合、計算密度は１．３６０ｇ／ｃｍ３である。
Ｘ線回折分析は、Ｃｕ Ｋα放射線（λ＝１．５４Å）を使用して、１５０Ｋの温度で行った。式Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ６・３（Ｈ２Ｏ）の単斜胞パラメータ及び計算体積は、ａ＝１８．８９４６（８）Å、ｂ＝７．２８４９（３）Å、ｃ＝２７．８６０１（１２）Å、β＝１０９．８５４０（１６）°、及びＶ＝３６０６．９（３）Å３である。Ｚ＝８及び式量が３６９．３７の場合、計算密度は１．３６０ｇ／ｃｍ３である。
【0174】
実施例１
形態Ａの合成及び特性評価
以下の方法に従って、形態Ａを調製した。
形態Ａの合成及び特性評価
以下の方法に従って、形態Ａを調製した。
【0175】
方法１
１９．９ｍｇの非晶質トロフィネチドを、１つの金属ボールを有する機械研削容器に充填した。７．６ｍｇのＬ－アスパラギン及び１０マイクロリットルの水を研削容器に添加した。容器を密封し、１００％の出力レベルでＲｅｔｓｃｈミルで約２０分間粉砕した。得られた固体を除去し、真空乾燥機に入れて一晩乾燥させた。得られた材料は、ＸＲＰＤにより、形態Ａ及び結晶性Ｌ－アスパラギン酸の混合物であった。
１９．９ｍｇの非晶質トロフィネチドを、１つの金属ボールを有する機械研削容器に充填した。７．６ｍｇのＬ－アスパラギン及び１０マイクロリットルの水を研削容器に添加した。容器を密封し、１００％の出力レベルでＲｅｔｓｃｈミルで約２０分間粉砕した。得られた固体を除去し、真空乾燥機に入れて一晩乾燥させた。得られた材料は、ＸＲＰＤにより、形態Ａ及び結晶性Ｌ－アスパラギン酸の混合物であった。
【0176】
方法２
１８．６ｍｇの非晶質トロフィネチドを、１つの金属ボールを有する機械研削容器に充填した。８．０ｍｇのＬ－アスパラギン酸及び１０マイクロリットルの水を研削容器に添加した。容器を密封し、Ｒｅｔｓｃｈミルで約２０分間粉砕した。得られた固体を開いた容器内で乾燥させてから、固体を移した。得られた材料は、ＸＲＰＤにより、形態Ａ及び結晶性Ｌ－アスパラギン酸の混合物であった。同じ実験を、２０ｍｇのトロフィネチド非晶質形態及び１ｍｇのＬ－アスパラギン酸を使用して繰り返した。得られた材料は、ＸＲＰＤにより、ほとんどが形態Ａであり、また微量の結晶性Ｌ－アスパラギン酸であった。この材料を、非晶質トロフィネチド（１９．７ｍｇ）のみを使用した別の反復実験のためのシード（３ｍｇ）として使用した。得られた固体は、ＸＲＰＤにより形態Ａであった。
１８．６ｍｇの非晶質トロフィネチドを、１つの金属ボールを有する機械研削容器に充填した。８．０ｍｇのＬ－アスパラギン酸及び１０マイクロリットルの水を研削容器に添加した。容器を密封し、Ｒｅｔｓｃｈミルで約２０分間粉砕した。得られた固体を開いた容器内で乾燥させてから、固体を移した。得られた材料は、ＸＲＰＤにより、形態Ａ及び結晶性Ｌ－アスパラギン酸の混合物であった。同じ実験を、２０ｍｇのトロフィネチド非晶質形態及び１ｍｇのＬ－アスパラギン酸を使用して繰り返した。得られた材料は、ＸＲＰＤにより、ほとんどが形態Ａであり、また微量の結晶性Ｌ－アスパラギン酸であった。この材料を、非晶質トロフィネチド（１９．７ｍｇ）のみを使用した別の反復実験のためのシード（３ｍｇ）として使用した。得られた固体は、ＸＲＰＤにより形態Ａであった。
【0177】
方法３
トロフィネチドの溶液（３００ｍＬ、水中３２％ｗ／ｗのトロフィネチド非晶質形態）を、周囲温度で無水エタノール（１２００ｍＬ）に投入した。得られた溶液を撹拌（３００ｒｐｍ）しながら２℃に冷却した。溶液を２５℃に再加熱し（１２℃／時、３時間保持）、２℃に冷却した（６℃／時）。沈殿した固体を濾過し、冷エタノール（２℃）で洗浄し、窒素下、７０％ＲＨ／周囲温度で１６時間乾燥させて、残留エタノールを除去した。得られた固体は、ＸＲＰＤにより形態Ａであった。
トロフィネチドの溶液（３００ｍＬ、水中３２％ｗ／ｗのトロフィネチド非晶質形態）を、周囲温度で無水エタノール（１２００ｍＬ）に投入した。得られた溶液を撹拌（３００ｒｐｍ）しながら２℃に冷却した。溶液を２５℃に再加熱し（１２℃／時、３時間保持）、２℃に冷却した（６℃／時）。沈殿した固体を濾過し、冷エタノール（２℃）で洗浄し、窒素下、７０％ＲＨ／周囲温度で１６時間乾燥させて、残留エタノールを除去した。得られた固体は、ＸＲＰＤにより形態Ａであった。
【0178】
方法４
以下のステップを使用して、方法４に従い形態Ａを調製した。
以下のステップを使用して、方法４に従い形態Ａを調製した。
【0179】
室温で、２０５．７Ｋｇの非晶質トロフィネチド（ＫＦ５．０％、乾燥基準で１９５．４Ｋｇ）を反応器内の６１７Ｋｇの水に溶解する。
【0180】
２８０８Ｋｇのエタノールを反応器内の溶液に室温で激しく混合しながら添加する。
【0181】
溶液を０～２℃に冷却する。
【0182】
１．０Ｋｇのトロフィネチドシードを反応器に添加し、ゆっくりと撹拌しながらＮＬＴ６時間バッチを寝かせる。結晶化が生じる。
【0183】
反応器内のスラリーを濾過し、濾過乾燥機で分離する。
【0184】
湿潤ケーキを、０～２℃に予冷した３２５Ｋｇのエタノールで２回洗浄する。
【0185】
残留溶媒のバルクが蒸発するまで湿潤ケーキを真空乾燥し、次いで濾過乾燥機のジャケット温度を室温に上げて乾燥を完了する。１７０．０Ｋｇの結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ（ＫＦ１３．５％、乾燥基準で１４７．０Ｋｇ）を単離した（収率７５％）。
【0186】
方法５
以下のステップを使用して、方法５に従い形態Ａを調製した。
以下のステップを使用して、方法５に従い形態Ａを調製した。
【0187】
エタノール（４４７９Ｋｇ）を、トロフィネチド（総重量１２７２Ｋｇ、２３．２ｗ／ｗ％のトロフィネチド、２９４．５Ｋｇのトロフィネチド、９７７．５Ｋｇの水）の水溶液に室温で激しく混合しながら添加する。
【0188】
溶液を０～２℃に冷却する。
【0189】
２．５Ｋｇの結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏシードを反応器に添加し、ゆっくりと撹拌しながらＮＬＴ６時間バッチを寝かせる。結晶化が生じる。
【0190】
反応器内のスラリーを濾過し、濾過乾燥機で分離する。
【0191】
湿潤ケーキを、０～２℃に予冷した５０２Ｋｇのエタノールで２回洗浄する。
【0192】
残留溶媒のバルクが蒸発するまで湿潤ケーキを真空乾燥し、次いで濾過乾燥機のジャケット温度を室温に上げて乾燥を完了する。２９２．０Ｋｇの結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ（ＫＦ１４．３％、乾燥基準で２５０．２．０Ｋｇ）を単離した（収率８５％）。
【0193】
方法６
以下のステップを使用して、方法６に従い形態Ａを調製した。
以下のステップを使用して、方法６に従い形態Ａを調製した。
【0194】
５８．１ｇの結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ（ＫＦ１４．０％、乾燥基準で５０．０ｇ）を、反応器１内の１００ｇの水に室温で溶解する。
【0195】
２３３ｇ（２９６ｍＬ）のエタノールを反応器１内の溶液に室温で激しく混合しながら添加する。（水／エタノール比は約３／７ ｗ／ｗであり、目標溶液濃度は約１５％ｗ／ｗトロフィネチドである）。
【0196】
反応器１内の溶液１２８ｇを反応器２に移す（溶液の約１／３）。
【0197】
反応器２を０～２℃に冷却する。
【0198】
０．５ｇのトロフィネチドシード材料を５ｇのエタノール／水（９５／５ ｗ／ｗ）中でスラリー化する。
【0199】
トロフィネチドシードスラリーを反応器２に添加し、ゆっくりと撹拌しながらＮＬＴ２時間バッチを寝かせる。核形成が発生してシードベッドを生成する。
【0200】
反応器１から反応器２に残りの溶液をＮＬＴ２時間にわたって移し、反応器２を０～２℃に維持してよく混合する。
【0201】
３３４ｇ（４２３ｍＬ）のエタノールを反応器１に投入し、０～２℃に冷却する。
【0202】
反応器１から反応器２にエタノールをＮＬＴ２時間にわたって移し、反応器２を０～２℃に維持してよく混合する（最終水／エタノール比は約１５／８５ ｗ／ｗである）。
【0203】
反応器２でスラリーをよく混合しながら０～２℃で２時間以上寝かせる。
【0204】
２５ｇの水及び４７５ｇのＥｔＯＨを混合し、０～２℃に冷却することにより、ケーキ洗浄液を調製する。
【0205】
反応器２内のスラリーを濾過し、０～２℃でフィルタ上の湿潤ケーキを洗浄する。
【0206】
残留溶媒のバルクが蒸発するまで湿潤ケーキを０～２℃で真空乾燥し、次いでバッチを室温に上げて乾燥を完了する。５３．２ｇの結晶性トロフィネチド・ｘＨ２Ｏ（ＫＦ１３．５％、乾燥基準で４６．０ｇ）を単離した（収率９２％）。
【0207】
形態Ａの構造は、単結晶Ｘ線回折によって解明された。この構造は、トロフィネチド分子当たり３つの水分子を示した。形態Ａの非対称単位を図８に示す。水素原子は明確にするために省略されている。形態Ａの構造は、３つの水分子のそれぞれがトロフィネチドの酸素又は窒素原子に結合した水素であることを示している。３つの水分子のそれぞれはまた、隣接する水分子に結合した水素である。
【0208】
【0209】
【0210】
【0211】
形態Ａの１３Ｃ固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを、図４に示す。ＳｓＮＭＲピークリストは、表４に記載されている。選択されたピーク（Δｐｐｍ）は、表５及び６に記載されている。
【表4】
【表5】
【表6】
【0212】
形態Ａは、ＤＳＣ分析に基づいて、７１．７１℃の開始温度及び７２．０６℃のピーク温度で溶解する。図５を参照されたい。
【0213】
【0214】
【0215】
形態Ａは、非吸湿性である。形態Ａの動的蒸気収着－脱着（ＤＶＳ）分析は、材料を５％ＲＨから９５％ＲＨに曝露した場合に水分取り込みがほとんどなく、材料を９５ ％ＲＨから５％ＲＨに曝露した場合に水分損失がほとんどないことを示した（図９）。ＤＶＳ後の得られた材料は、ＸＲＰＤにより、トロフィネチド形態Ａとして残った（図１０）。
【0216】
形態Ａは、約５０～１２０℃の間で１２～１４％の重量損失を示す。これは、水の損失が原因である可能性があり、カール・フィッシャーの分析によって測定された１２～１４％の含水量と一致する。例示的なＴＧＡスキャンを、図１２に示す。形態ＡのＤＳＣデータは、溶融に対応する約７０～７２℃（ピーク温度）での鋭い吸熱を一貫して示している。
【0217】
形態Ａは、トロフィネチドの分子当たり３つの水分子を示した単結晶Ｘ線構造に基づく三水和物である（図８）。しかし、形態Ａは、約１２％～約１４％の含水量で生成されている。これは、水のいくつかは結晶格子に不可欠であるが、水分子の少なくとも１つはゆるやかに結合され得、結晶格子を変更することなく除去することができることを示唆している。このため、形態Ａは、トロフィネチド・ｘＨ２Ｏとして示され、式中、ｘは、約２～約４である。
【0218】
実施例２
形態Ａの安定性
形態Ａは、広範囲の湿度条件下で安定である。２日間、３３％ＲＨ、５９％ＲＨ、７５％ＲＨ、及び９７％ＲＨで曝露された形態Ａは、２～４モル当量の水を示した。極度の乾燥条件下（０％ＲＨ下で２日間曝露した開いた容器）では、形態Ａは水を失い、無秩序になった。形態Ａの信号は、ＸＲＰＤパターンにおいて依然として可視であるが、結晶の信号は広範であり、ＸＲＰＤパターンはベースラインにおいていくつかの無定形のハロを示し、無秩序及び無定形物質の形成を示していた（図１１）。
形態Ａの安定性
形態Ａは、広範囲の湿度条件下で安定である。２日間、３３％ＲＨ、５９％ＲＨ、７５％ＲＨ、及び９７％ＲＨで曝露された形態Ａは、２～４モル当量の水を示した。極度の乾燥条件下（０％ＲＨ下で２日間曝露した開いた容器）では、形態Ａは水を失い、無秩序になった。形態Ａの信号は、ＸＲＰＤパターンにおいて依然として可視であるが、結晶の信号は広範であり、ＸＲＰＤパターンはベースラインにおいていくつかの無定形のハロを示し、無秩序及び無定形物質の形成を示していた（図１１）。
【0219】
形態Ａ及び非晶質トロフィネチドの長期（６ヶ月）化学的安定性を、２５±２℃／６０±５％相対湿度（ＲＨ）の同じ条件下で試験した。形態Ａは、これらの条件下で非晶質トロフィネチドよりも驚くほど安定である（表９）。
【表9】
【0220】
不純物アッセイで使用された分析方法は、表１０に記載されている。
【表10】
【0221】
前述の記載された実施形態及び例示は、本開示の範囲をいかなる点においても限定することを意図するものではなく、本明細書に提示される特許請求の範囲は、本明細書に明示的に提示されるか否かにかかわらず、全ての実施形態及び例示を包含することを意図するものであることを理解されたい。
【0222】
本明細書で引用される全ての特許及び刊行物は、参照によりそれらの全体が完全に組み込まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【国際調査報告】