特表 2024-524156 多層生体模倣骨軟骨移植片

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-05

(54)【発明の名称】多層生体模倣骨軟骨移植片

(51)【国際特許分類】

   A61F 2/28 20060101AFI20240628BHJP

   A61L 27/18 20060101ALI20240628BHJP

   A61L 27/36 20060101ALI20240628BHJP

   A61L 27/10 20060101ALI20240628BHJP

   A61L 27/44 20060101ALI20240628BHJP

   A61L 27/04 20060101ALI20240628BHJP

   A61L 27/06 20060101ALI20240628BHJP

   A61L 27/16 20060101ALI20240628BHJP

   A61L 27/56 20060101ALI20240628BHJP

【ＦＩ】

A61F2/28

A61L27/18

A61L27/36 110

A61L27/10

A61L27/44

A61L27/04

A61L27/06

A61L27/16

A61L27/56

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023578056

(86)(22)【出願日】2022-07-01

(85)【翻訳文提出日】2023-12-19

(86)【国際出願番号】 US2022036016

(87)【国際公開番号】W WO2023278875

(87)【国際公開日】2023-01-05

(31)【優先権主張番号】17/365,135

(32)【優先日】2021-07-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521022886

【氏名又は名称】ハイヤレックス オーソペディクス，インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】フライマン，ジェームズ，クレイグ

(72)【発明者】

【氏名】ホーキンス，マイケル，イー．

(72)【発明者】

【氏名】サーニー，ミラ

(72)【発明者】

【氏名】ミュング，デイヴィッド

【テーマコード（参考）】

4C081

4C097

【Ｆターム（参考）】

4C081AB03

4C081BB07

4C081CA02

4C081CA08

4C081CA10

4C081CA18

4C081CA21

4C081CF01

4C081CG02

4C081CG04

4C081CG05

4C081DB03

4C097AA01

4C097BB01

4C097DD01

4C097DD09

4C097EE09

4C097MM04

(57)【要約】

本明細書では、関節部内で損傷した軟骨組織を少なくとも部分的に再形成するのに一般的に有用な、生体模倣骨軟骨移植片（１００）が提供される。移植片は、モジュール式の層状構造を有するように構成され、その層状構造は、置き換え対象の解剖学的構造に基づき、各層の物理的特性（例えば、剛性や潤滑性）または寸法を（例えば、適切な材料を使い、その材料の厚さを管理することによって）調整することができる。例えば、層の材料および／または厚さは、軟骨組織（および、任意で、軟骨および軟骨下骨）の物理的特性および／または寸法を近似するように選択することができる。
【選択図】図１Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

生体模倣骨軟骨移植片であって、
支持域と、前記移植片の移植時に骨に連結されるように構成されたベース域と、前記支持域と前記ベース域との間に配置された疎水性の中間域とを備え、
前記支持域は、整形外科用関節部内での関節接合のために構成された適合面と、下面と、前記適合面と前記下面との間に延びる第１の厚さと、第１の剛性を有する第１の圧縮率とを備え、
前記中間域は、成形された第１の面と、第２の面と、前記成形された第１の面と前記第２の面との間に延びる第２の厚さとを有し、前記成形された第１の面は、外周と、前記外周内で間隔を空けて配置され、且つ前記支持域の前記下面に連結された外部表面とを含み、前記支持域の前記下面は、形状が前記表面と一致し、前記中間域はさらに、前記第１の剛性より大きい第２の剛性を有する第２の圧縮率を有し、
前記ベース域は、前記中間域の前記第２の面に連結された外側ベース面と、前記骨に連結するように構成された内側ベース面と、前記内側ベース面と前記外側ベース面との間に延びる第３の厚さとを有し、前記第２の剛性より大きい第３の剛性を有する第３の圧縮率とを有する、生体模倣骨軟骨移植片。

【請求項2】

前記支持域は二相ポリマーを含む、請求項１に記載の移植片。

【請求項3】

前記二相ポリマーは少なくとも１０％の水組成を有する、請求項２に記載の移植片。

【請求項4】

前記水組成は少なくとも２０％または少なくとも３０％である、請求項３に記載の移植片。

【請求項5】

前記二相ポリマーは、前記適合面と前記下面との間に水組成勾配を有し、前記勾配は、前記適合面での水組成と、前記下面での水組成と、前記適合面と前記下面との間に延びるバルク水組成とを備える、請求項２から４のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項6】

前記適合面での前記水組成は前記バルク水組成より大きく、前記バルク水組成は前記下面での前記水組成より大きい、請求項５に記載の移植片。

【請求項7】

前記下面での前記水組成は１％未満である、請求項６に記載の移植片。

【請求項8】

前記バルク水組成は２０％～４５％の勾配を有する、請求項５から７のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項9】

前記適合面での前記水組成は４０％～４５％であり、前記バルク水組成の勾配は２７％～４１％である、請求項８に記載の移植片。

【請求項10】

前記適合面は滑らかである、請求項１から９のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項11】

前記下面は滑らかではない、請求項１から１０のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項12】

前記支持域はウレタンを含む、請求項１、１０、または１１のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項13】

前記表面と前記下面との間に形成され、前記表面の少なくとも５０％にわたって延在する接触界面を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項14】

前記接触界面は前記表面の少なくとも７５％にわたって延在する、請求項１３に記載の移植片。

【請求項15】

前記接触界面は前記表面の少なくとも９５％にわたって延在する、請求項１４に記載の移植片。

【請求項16】

前記中間域、前記支持域、またはその両方は、別々のポリマー網目構造を備える、請求項２から１５のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項17】

前記支持域と前記中間域とは、化学的結合または機械的結合を介して一緒に接合される、請求項１６に記載の移植片。

【請求項18】

前記支持域と前記中間域とは、共有結合を介して一緒に接合される、請求項１７に記載の移植片。

【請求項19】

前記支持域と前記中間域とは、非共有結合を介して一緒に接合される、請求項１７に記載の移植片。

【請求項20】

前記支持域と前記中間域とは、重合体のエンタングルメントを介して一緒に接合される、請求項１７に記載の移植片。

【請求項21】

前記中間域と前記ベース域とは、分子レベルで絡み合っていない、請求項１６から２０のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項22】

前記中間域と前記ベース域との間の境界は、前記中間域の材料と前記ベース域の材料との相互嵌合を含む、請求項１６から２０のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項23】

前記中間域の前記材料はポリマーであり、前記ベース域の前記材料は多孔性金属である、請求項２２に記載の移植片。

【請求項24】

前記中間域は接着剤である、または接着剤を含む、請求項１から２３のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項25】

前記接着剤は注入可能な接着剤である、請求項２４に記載の移植片。

【請求項26】

前記接着剤は光硬化性である、請求項２４または２５のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項27】

前記中間域に少なくとも１つの杭構造を備える、請求項１から２６のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項28】

前記少なくとも１つの杭構造は、前記中間域に複数の杭を備える、請求項２７に記載の移植片。

【請求項29】

前記少なくとも１つの杭構造は、前記成形された第１の面に配置される、請求項２７または２８のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項30】

前記少なくとも１つの杭構造は、前記第２の面に配置される、請求項２７または２８のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項31】

前記支持域、前記中間域、および前記ベース域を通って延びる中心軸を含み、前記支持域、前記中間域、および前記ベース域はそれぞれ軸を有し、前記中心軸に沿って同軸上に整列する、請求項１から３０のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項32】

前記第２の厚さは、前記第１の面に沿った第１位置で前記第２の面と前記第１の面との間に延びる第１の高さと、前記第１の面に沿った第２位置で前記第２の面と前記第１の面との間に延びる第２の高さと、によって可変である、請求項３１に記載の移植片。

【請求項33】

前記第１の高さは前記外周に沿った位置で最大となり、前記第２の高さは前記表面内の位置で最大となる、請求項３２に記載の移植片。

【請求項34】

前記第２の高さは、前記ベース域の前記軸と同軸上に位置合わせされる、請求項３３に記載の移植片。

【請求項35】

前記支持域または前記中間域のうちの１つ以上は、凸状、凹状、平凸状、または平凹状である、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項36】

最大の第２の高さから前記外周に向かって、前記表面に沿って延在するテーパー領域を備える、請求項３５に記載の移植片。

【請求項37】

最大の第１の高さは最大の第２の高さより高い、請求項３６に記載の移植片。

【請求項38】

前記テーパー領域は凹曲面を形成する、請求項３７に記載の移植片。

【請求項39】

最大の第１の高さは最大の第２の高さより低い、請求項３８に記載の移植片。

【請求項40】

前記テーパー領域は凸曲面を形成する、請求項３９に記載の移植片。

【請求項41】

前記外周は前記中心軸の回りを円周方向に延びる曲線縁を含む、請求項３２から４０のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項42】

前記表面にわたって放射状に延在する隆起領域を備える、請求項３２から４１のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項43】

前記下面内に突き出る複数の隆起部を備える、請求項３２から４２のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項44】

前記表面はそれぞれ異なる曲率半径を有する複数の領域を含む、請求項３２から４３のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項45】

前記外周に沿った位置にある前記第２の厚さは、０．０１ｍｍ～１０ｍｍの境界高さを有する、請求項３２から４４のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項46】

前記中間域の厚さの前記境界高さは０．２ｍｍ～５ｍｍである、請求項４５に記載の移植片。

【請求項47】

前記第１の高さは約１ｍｍである、請求項４５または４６のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項48】

前記中間域の前記第２の厚さは、前記境界高さが０．１ｍｍ未満になるように、前記外周に向かって先細である、請求項４７に記載の移植片。

【請求項49】

前記支持域および前記中間域は、前記外側ベース面から前記適合面まで、２ｍｍ～１０ｍｍの軸方向長さにわたって軸方向に延在する、請求項４７または４８のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項50】

前記軸方向長さは４ｍｍ～４．５ｍｍである、請求項４９に記載の移植片。

【請求項51】

前記外周は５ｍｍ～１５ｍｍの幅を有する領域を取り囲む、請求項１から５０のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項52】

前記第２の剛性は５０ＭＰａ～５００ＭＰａである、請求項１から５１のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項53】

前記第１の剛性は４０ＭＰａ～１５０ＭＰａであり、前記第３の剛性は１．５ＧＰａ～１１ＧＰａである、請求項５２に記載の移植片。

【請求項54】

前記支持域は、前記下面から前記適合面まで延びる、１ｋＰａ/ｍｍ以上の剛性勾配を有する、請求項１から５３のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項55】

前記ベース域は、金属、ポリマー、セラミック、骨、または合成骨のうちの少なくとも１つを含む、請求項１から５４のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項56】

前記金属は、チタン、タンタル、ステンレス鋼、コバルトクロム、ニッケルチタン合金、ジルコニウム合金、プラズマ溶射されたチタンで被覆された金属、プラズマ溶射されたセラミックで被覆された金属のうちの１つ以上を含み、前記ポリマーは、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレン、ポリスルホン、またはポリプロピレンのうちの１つ以上を含む、請求項５５に記載の移植片。

【請求項57】

前記内側ベース面は、大腿遠位部に連結されるように構成される、請求項１から５６のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項58】

前記内側ベース面は、脛骨近位部に連結されるように構成される、請求項１から５６のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項59】

前記第１の厚さは１ｍｍ～５ｍｍである、請求項１から５８のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項60】

前記支持域は水膨潤性の相互貫入ポリマー網目構造（IPN）または半IPNを含み、前記ベース域は多孔性金属を含み、前記中間域は、ウレタンジメタクリレートモノマーと、メチルメタクリレート、アクリルアミド、およびジメチルアクリルアミドから選択されるモノマーとからなる共重合体を含む、請求項１から５９のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項61】

前記支持域は、生理学的負荷のもとで２％から２５％の間で変形し、前記負荷を取り除くと前記変形の７０％超の回復を繰り返すことができる能力を有する、請求項１から６０のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項62】

前記中間域は、生理学的負荷のもとで２％から１０％の間で変形し、前記生理学的負荷を取り除くと前記変形の７０％以上の回復を繰り返すことができるように構成される、請求項６１に記載の移植片。

【請求項63】

前記支持層および前記中間層が連結される場合、前記移植片は、生理学的負荷のもとで５％から２０％の間で変形し、８０％以上の回復を繰り返すことができる能力を有する、請求項１から６２のいずれか一項に記載の移植片。

【請求項64】

前記繰り返すことができる回復は９５％以上である、請求項６３に記載の移植片。

【請求項65】

骨を含む可動関節内の関節接合する面における軟骨組織損傷部を修復する方法であって、前記損傷部は、前記関節接合する面で外部の軟骨組織によって少なくとも部分的に囲まれ、前記外部の軟骨組織の一部は、関節接合のために生来の組織ラインを持つ領域を提供し、
（i）前記損傷部を取り囲む前記軟骨組織の少なくとも一部を除去し、前記外部の軟骨組織領域を通って前記骨の中に延びる、内径を有する前記外部の軟骨組織の穴を残すことにより、前記外部の軟骨組織領域に外科手術部位を準備するステップと、
（ii）支持域と、ベース構成物とを含む生体模倣骨軟骨移植片であって、前記支持域は、下面と、外側表面および外径を有する第１の外周を有する適合面とを有し、前記適合面は、前記外側表面が前記整形外科用関節部の対向面の形状に一致するように、前記可動関節内での関節接合の際に形状を変えるように構成される、生体模倣骨軟骨移植片を提供するステップと、
（iii）前記ベース構成物が前記骨と直接結合するように、前記移植片を前記穴に入れて前記骨に向けて通すステップと、
（iv）前記適合面の前記外側表面が前記外部の軟骨組織の前記生来の組織ラインに対して高さがオフセットされるように、前記移植片を前記骨に固定するステップと、を備える方法。

【請求項66】

前記支持域は二相ポリマーを含む、請求項６５に記載の方法。

【請求項67】

前記二相ポリマーは少なくとも１０％の水組成を有する、請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

前記水組成は少なくとも２０％である、請求項６７に記載の方法。

【請求項69】

前記水組成は少なくとも３０％である、請求項６８に記載の方法。

【請求項70】

前記二相ポリマーは、前記適合面と前記下面との間に水組成勾配を有する、請求項６８または６９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項71】

前記水組成勾配は、前記下面で５％未満の水組成を有する、請求項７０に記載の方法。

【請求項72】

前記下面での前記水組成は１％未満である、請求項７１に記載の方法。

【請求項73】

前記水組成勾配は、前記適合面で少なくとも４０％の水組成を有する、請求項７０から７２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項74】

前記適合面は滑らかである、請求項６５から７３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項75】

前記下面は滑らかではない、請求項６５から７４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項76】

前記支持域はウレタンを含む、請求項６５、７４、または７５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項77】

前記移植片は平凸状または平凹状である、請求項６５から７６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項78】

前記ベース構成物は多孔性金属を含む、請求項６５から７６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項79】

前記外科手術部位は、大腿遠位部、脛骨近位部、または膝蓋骨にある、請求項６５から７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項80】

前記外科手術部位は、脛骨遠位部、腓骨遠位部、踵骨、または距骨にある、請求項６５から７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項81】

前記外科手術部位は、脛腓関節にある、請求項６５から７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項82】

前記外科手術部位は、上腕骨近位部または関節窩にある、請求項６５から７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項83】

前記外科手術部位は、大腿近位部または骨盤にある、請求項６５から７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項84】

前記外科手術部位は、上腕骨遠位部、尺骨近位部、または橈骨近位部にある、請求項６５から７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項85】

前記外科手術部位は、橈骨遠位部、尺骨遠位部、または手根骨にある、請求項６５から７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項86】

前記外科手術部位は、中足指節関節、足根中足関節、中足間関節、中手骨遠位部、または基節骨にある、請求項６５から７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項87】

ステップ（i）は、突きぎり、外科手術用ドリル、バー、リーマー、アライメントガイド、ピン、切歯、カッター、またはワイヤーのうちの少なくとも１つを使用することを含む、請求項６５から７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項88】

前記損傷部は、少なくとも部分的に組織に囲まれる、請求項６５から７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項89】

ステップ（iii）の前に、前記穴の深さを確認することをさらに備える、請求項６５から７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項90】

前記深さを確認することは、前記移植片を模倣する試験移植片を前記穴に挿入することを含む、請求項８９に記載の方法。

【請求項91】

ステップ（iii）は、前記移植片を脱着可能に保持する移植片挿込装置を使用することを含む、請求項６５から９０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項92】

ステップ（iv）は、前記移植片を前記穴の中に完全に着座させるためのマレットおよびタンプを使用することを含む、請求項６５から９１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項93】

ステップ（i）は、前記穴の中の前記骨を再形成することを含む、請求項６５から９２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項94】

ステップ（i）～（iv）のうちの１つ以上は関節鏡を通して行われる、請求項６５から９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項95】

前記支持域が前記外部の軟骨組織と接するように、前記支持域は、前記第１の外周に沿って前記外部の軟骨組織と横方向に整列する、請求項６５から９４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項96】

前記外科手術部位を閉じることをさらに備える、請求項６５から９５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項97】

ステップ（i）は、ガイドを経由して前記損傷部にガイドワイヤーまたはピンのうちの１つ、または両方を挿入することと、前記ワイヤーまたはピンにわたってドリル、バー、またはリーマーのうちの少なくとも１つを配置することと、前記ドリル、バー、またはリーマーを使って前記穴を形成することと、を含む、請求項６５から９６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項98】

前記穴は、前記移植片が固定される際に前記穴に圧入状態となるように、成形される、請求項６５から９７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項99】

前記適合面は、前記骨に対して遠位の方向に、前記生来の組織ラインからオフセットしている、請求項６５から９８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項100】

前記適合面は、前記骨に対して近位の方向に、前記生来の組織ラインからオフセットしている、請求項６５から９８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項101】

前記支持域は、前記適合面と前記下面との間に剛性勾配を備える、請求項６５から１００のいずれか一項に記載の方法。

【請求項102】

前記剛性勾配は、前記下面の剛性より小さい前記適合面の剛性を備える、請求項１０１に記載の方法。

【請求項103】

前記支持域は、前記適合面と前記下面との間に設けられた第１のポリマー層であり、前記ベース構成物は、前記骨に直接連結するように構成された多孔質層と、第２のポリマー層とを含み、前記第２のポリマー層は、前記下面と前記第２のポリマー層の成形された面との間の中間界面で、前記第２の層が前記中間界面と前記多孔質層との間に設けられるように、前記第１のポリマー層に連結される、請求項６５から１０２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項104】

前記第１のポリマー層は第１の剛性を有し、前記第２のポリマー層は第２の剛性を有し、前記第２の剛性は前記第１の剛性より大きい、請求項１０３に記載の方法。

【請求項105】

前記多孔質層は、前記第２の剛性より大きい第３の剛性を有する、請求項１０４に記載の方法。

【請求項106】

前記第２のポリマー層は、ハードセグメントおよびソフトセグメントを備えるウレタンジメタクリレートモノマーと、メチルメタクリレートモノマーとの共重合体を含む、請求項１０３から１０５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項107】

前記第１のポリマー接着剤の前記ウレタンジメタクリレートの前記ハードセグメントは、1,5-ナフタレンジイソシアネート（NDI）、2,6-トルエンジイソシアネートまたは2,4-トルエンジイソシアネート（TDI）、3,3-ビトルエンジイソシアネート（TODI）、シクロヘキシルジイソシアネート（CHDI）、ヘキサメチルジイソシアネート（HDI）、イソホロンジイソシアネート（IPDI）、メチレンビス（p-フェニル）イソシアネート、メチレンジフェニルイソシアネート（MDI）、およびメチレンビス（p-シクロヘキシル）イソシアネート（HMDI）、のうちの１つ以上から形成される、請求項１０６に記載の方法。

【請求項108】

前記ウレタンジメタクリレートモノマーの前記ソフトセグメントは、ポリブタジエン、ポリエチレンオキシド（PEO）、ヒドロキシ末端ブタジエン、ヒドロキシブチル末端ポリジメチルシロキサン（PDMS）、ヒドロキシル末端ポリイソブチレン、ポリ（1,6-ヘキシル-1,2-エチルカーボネート）、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリエチレンアジペート、ポリヘキサメチレンカーボネートグリコール、ポリプロピレンオキシド（PPO）、ポリテトラメチレンアジペート、ポリ（ジメチルシロキサン）、およびポリ（テトラメチレンオキシド）（PTMO）、のうちの１つ以上から形成される、請求項１０６または１０７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項109】

前記第１のポリマー層は、熱可塑性ポリマーからなる第１高分子網目と第２高分子網目とを含む、水膨潤性の相互貫入ポリマー網目構造（IPN）または半IPNである、請求項１０３から１０８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項110】

前記移植片は、請求項１から６４のいずれか一項に記載の移植片である、請求項６５から１０９のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０２１年７月１日に出願された「多層生体模倣骨軟骨移植片およびその使用方法」という名称の米国特許出願番号第１７／３６５，１３５号の優先権および利益を主張し、その全内容は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

多くのさまざまな損傷または一定の応力により、関節部の滑走面である関節軟骨組織をすり減らすことがある。特に体重を支える関節での軟骨組織損傷は、多くの場合で自然治癒することができず、痛み、関節機能の喪失、および骨関節炎などの長期的な合併症を伴うことがある。米国では、年間１２０万人の患者が膝軟骨組織損傷と診断される一方で、膝軟骨組織修復手術を受ける患者は、わずか年間５５万人である。それでも、軟骨組織損傷と診断された患者の満足度には大きな隔たりがあり、マイクロフラクチャー手術の３０％超が失敗するという、転帰が悪かったり、リハビリテーションが長かったりすることが原因で、彼らは現在の外科的な標準治療を拒否している。さらに、人によっては、骨軟骨の損傷は、自然はもちろん治療的にも、現在の治療パラメータでは元の状態に戻せないと考えられている。修復の質が劣ることは一般的に生じ、硝子軟骨組織の安定した再生という転帰はまれである。従って、軟骨組織損傷修復における満たされていないニーズとしては、関節機能の向上および痛みの減少、治療介入のより高い有効性、体重のかかる日常の活動へのより早い復帰、リハビリテーション時間の短縮、長期的な移植有効性、広範な患者および様々な損傷への適用性、単一の手術による修復、ならびに外科医による効果的な技法の迅速な採用が挙げられる。

【0003】

軟骨組織欠損のいくつかの組織再生技法は、簡易なマイクロフラクチャー法（軟骨組織欠損部を経て軟骨下骨に多数の穴をドリルで開けるもの）から、多段階式の軟骨組織移植手術へと多岐にわたる。再生手法にはいくつかの欠点がある。例えば、それらは、患者が全体重の負荷および活動レベルへ復帰できるようになるまで長い回復期間を要し、結果は年齢や肥満度指数などの個々の患者の要因によって非常に変わりやすく、硝子軟骨組織を再生する能力が劣り、しばしば性状の劣った線維軟骨組織の生成をもたらすため、中高年の患者には一般に不向きである。さらに、再生手法は、再生された軟骨組織の骨との結合や固定を成功させるための実行可能な方法を立証してはいない。軟骨再生および修復、または骨再生および修復において多くの試みが行われてきたが、確かな臨床転帰に関連する骨軟骨複合体には取り組んでいない。しかも、当初は恩恵を得た患者であっても、長期的な実績はしばしばわかりにくい。組織供給の可用性、高い費用、および多数の外科手術の必要性のすべてが、再生手法にとって付加的な課題である。組織再生技法の欠点によって、合成移植片の使用についての調査が駆り立てられている。

【0004】

金属および大部分のポリマーなどの合成材料は通常、軟骨組織より耐久性があるが、生来の組織の性状を十分厳密に模倣することはできず、周囲の組織の健康に悪影響を与え、関節接合において対向する軟骨表面に損傷を与える傾向があり、その結果、このような移植片の寿命を限定し、対向する軟骨組織面の障害を加速する。軟骨組織と比較すると、引裂強度が低すぎ、機械的性質が弱く、多くの場合、安定した長期的な解決策を提供できるように患者の骨に適切に固定することができないため、役に立たない他の材料もある。従って、性状を改善した新たな骨軟骨移植片と、局所性の軟骨組織欠損を修復する技法とが必要である。

【発明の概要】

【0005】

関節軟骨組織欠損を修復する方法、ならびにその方法で用いるのに適した骨軟骨模倣移植片およびシステムを、本明細書中に開示する。本明細書では、重層化された構成物であり、その厚さを通して、関節軟骨組織、およびいくつかの実装例ではその下層の軟骨下骨の性状（例えば、剛性）を模倣する、生体模倣骨軟骨移植片が提供される。下層の多層構造は、機械的接続、化学的結合、生物学的接着、および／または他の連結機構により合わせて連結された、多数の区域によって得られる。置き換え対象の軟骨組織または他の組織の性状を可能な限り厳密に模倣することで、関節接合する面から軟骨下骨への応力伝達の改善や、関節部の一方だけの修復の場合は軟骨組織対向面の温存などの効果をもたらす。本開示は、一部分において、再形成により加えられた負荷およびその結果として生じる応力に対する組織の反応を観察することに関する。骨軟骨移植片が、周囲の組織の機械的性質とは著しく異なる機械的性質を有する材料から形成される場合、移植部位を取り囲む組織の形状および／または量が変化し、その結果、移植片の長期的な成功を損なう可能性がある。従って、本明細書に記載される技術の利点は、周囲の生来の軟骨組織および骨同様の性状をもたらす、骨軟骨移植片を提供し、生来の軟骨組織および骨の健康を損なうことなく、移植片が生理学的負荷により良く反応するようすることである。例示的な例では、移植片は関節接合域、ベース域、および中間域の３つの区域を備えており、中間域は関節接合域の下側に連結する第１の面と、ベース域に連結する第２の面と、中間域が関節接合負荷の一部を吸収できるようにする、第１の面と第２の面との間の厚さおよび剛性と、を備える。いくつかの実装例では、中間域は、剛性において生得の軟骨組織の中間域を模倣するが、疎水性であり、線維軟骨組織より強い。

【0006】

第１の態様において、生体模倣骨軟骨移植片が本明細書中に提供される。その移植片は、支持域と、移植片の移植時に骨（例えば、軟骨下骨、海綿骨、強膜骨）に連結されるよう構成されたベース域と、支持域とベース域との間に配置された疎水性の中間域とを有する。支持域は、可動関節部または他の関節部内での関節接合のために構成された適合面と、下面と、適合面と下面との間に延びる第１の厚さと、第１の剛性を有する第１の圧縮率とを備える。中間域は、成形された第１の面と、第２の面と、第１の面と第２の面との間に延びる第２の厚さとを有し、成形された第１の面は、外周と、外周内で間隔を空けて配置され、且つ支持域の下面に連結された外部表面とを含み、支持域の下面は、形状がその表面と一致し、中間域は、第１の剛性より大きい第２の剛性を有する第２の圧縮率をさらに備える。ベース域は、中間域の第２の面に連結された外側ベース面と、骨に連結するように構成された内側ベース面と、内側ベース面と外側ベース面との間に延びる第３の厚さとを有し、第２の剛性より大きい第３の剛性を有する第３の圧縮率とを有する。

【0007】

いくつかの実装例では、支持域は二相ポリマーを含む。二相ポリマーは、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、またはそれ以上の水組成を有してもよい。いくつかの実装例では、二相ポリマーは、適合面と下面との間に水組成勾配を有する。例えば、水組成勾配は、下面で１０％未満、５％未満、または１％未満の水組成を有する。例えば、水組成勾配は、適合面で３０％超、４０％超、５０％超、約４０％、約４５％、または約５０％の水組成を有する。例えば、水勾配は、下面では約５％の水、適合面では４０％～５０％の水の組成を提供する。いくつかの実装例では、適合面は滑らかである。いくつかの実装例では、下面は滑らかではない。いくつかの実装例では、支持域はウレタンを含む。いくつかの実装例では、支持域は水膨潤性の相互貫入ポリマー網目構造（IPN）または半IPNを含み、ベース域は多孔性金属を含み、中間域は、ウレタンジメタクリレートモノマーと、メチルメタクリレート、アクリルアミド、およびジメチルアクリルアミドから選択されるモノマーとからなる共重合体を含む。

【0008】

いくつかの実装例では、接触界面は、表面と下面との間に形成され、表面の少なくとも５０％にわたって延在する。例えば、接触界面は、表面の少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、または少なくとも９５％にわたって延在する。

【0009】

いくつかの実装例では、移植片は、支持域、中間域、またはベース域に少なくとも１つの杭構造を有する。少なくとも１つの杭構造は、中間域に複数の杭を有してもよい。例えば、少なくとも１つの杭構造は、成形された第１の面または第２の面に配置される。

【0010】

いくつかの実装例では、移植片は、支持域、中間域、およびベース域を通って延びる中心軸を含み、支持域、中間域、およびベース域はそれぞれ軸を有し、中心軸に沿って同軸上に位置合わせされる。いくつかの実装例では、第２の厚さは、第１の面に沿った第１位置で第２の面と第１の面との間に延びる第１の高さと、第１の面に沿った第２位置で第２の面と第１の面との間に延びる第２の高さと、によって可変である。例えば、第１の高さは外周に沿った位置で最大となり、第２の高さは表面内の位置で最大となる。第２の高さは、ベース域の軸と同軸上に整列してもよい。いくつかの実装例では、中間域は、平凸状または平凹状である。いくつかの実装例では、移植片は、最大の第２の高さから外周に向かって、表面に沿って延在するテーパー領域を有する。いくつかの実装例では、最大の第１の高さは最大の第２の高さより高い。例えば、テーパー領域は凹曲面を形成する。いくつかの実装例では、最大の第１の高さは最大の第２の高さより低い。例えば、テーパー領域は凸曲面を形成する。

【0011】

いくつかの実装例では、外周は中心軸の回りを円周方向に延びる曲線縁を含む。いくつかの実装例では、隆起領域が表面にわたって放射状に延在する。いくつかの実装例では、複数の隆起部が下面内に突き出る。いくつかの実装例では、表面はそれぞれ異なる曲率半径を有する複数の領域を含む。

【0012】

いくつかの実装例では、外周に沿った位置にある第２の厚さは、０．０１ｍｍ～１０ｍｍ、０．２ｍｍ～５ｍｍ、または約１ｍｍの境界高さを有する。中間域の第２の厚さは、境界高さが０．１ｍｍ未満になるように、外周に向かって先細になってもよい。いくつかの実装例では、支持域および中間域は、外側ベース面から適合面まで、２ｍｍ～１０ｍｍまたは４ｍｍ～４．５ｍｍの軸方向長さにわたって軸方向に延在する。いくつかの実装例では、外周は５ｍｍ～１５ｍｍの幅を有する領域を取り囲む（領域が円形で、幅が円の直径の場合）。いくつかの実装例では、第１の厚さは１ｍｍ～５ｍｍである。

【0013】

いくつかの実装例では、第２の剛性は５０ＭＰａ～５００ＭＰａである。いくつかの実装例では、第１の剛性は４０ＭＰａ～１５０ＭＰａであり、第３の剛性は１．５ＧＰａ～１１ＧＰａである。いくつかの実装例では、支持域は、下面から適合面まで延びる１ｋＰａ/ｍｍ以上の剛性勾配を有する。いくつかの実装例では、中間域は、生理学的負荷（例えば、約３ＭＰａの応力）がかかった時に、１％から２０％の間で変形し、生理学的負荷を取り除くと変形の７０％以上の回復を繰り返すことができるように構成される。いくつかの実装例では、支持域は、生理学的負荷のもとで１％から４０％の間で変形し、その負荷を取り除くと変形の７０％超の回復を繰り返すことができる能力を有する。いくつかの実装例では、支持層および中間層が連結される場合、移植片は、生理学的負荷のもとで５％から２０％の間で変形し、８０％以上または９５％以上の回復を繰り返すことができる能力を有する。

【0014】

いくつかの実装例では、ベース域は、多孔性金属、ポリマー、セラミック、骨、または合成骨のうちの少なくとも１つを含む。例えば、多孔性金属は、チタン、タンタル、ステンレス鋼、コバルトクロム、ニッケルチタン合金、またはジルコニウム合金のうちの１つ以上を含み、ポリマーは、多孔質ポリマー、ポリエーテルエーテルケトン（PEEK）、ポリエチレン、ポリスルホン、ポリエステル、ポリエーテルイミド、ポリプロピレン、または任意の他の適切なエンジニアリングポリマーまたは多孔質ポリマーのうちの１つ以上を含む。

【0015】

いくつかの実装例では、内側ベース面は、大腿遠位部に連結されるように構成される。いくつかの実装例では、内側ベース面は、脛骨近位部に連結されるように構成される。移植片は、膝関節（例えば、顆、膝蓋大腿関節、全膝関節、半月板、膝蓋骨、または脛骨プラトー）、足首関節（例えば、距骨表面または脛骨表面）、肘関節（例えば、尺骨近位部、上腕骨遠位部、または橈骨頭）、肩関節（例えば、関節唇、関節窩、上腕骨頭またはそれらの任意の部分）、手関節（例えば、中手関節、指関節、母指関節、または母指関節の付け根）、股関節（例えば、寛骨臼表面、大腿骨頭またはどちらかの表面の一部）、足部関節（例えば、中足関節または足指関節）、顎関節（例えば、側頭下顎関節）、手首関節、および脊椎関節（例えば、椎間関節）など、体内の可動関節部または他の関節部内の軟骨組織、または軟骨組織および骨を修復または置き換えるように適合されてもよい。いくつかの実装例では、支持域および中間域は、外側ベース面に配置され、ベース域は金属またはポリマーで、例えば、ねじ締め、杭打ち、相互嵌合または別の方法によって、骨に機械的に連結できる、予め形成された連結機構（例えば、ねじ、杭、指状突起、または他の構成要素）を一端（例えば、大腿遠位部または大腿近位部）に有して構成される。他の用途では、移植片は、例えば、股関節の修復において金属またはポリマーの大腿骨頭といった既存の関節部置き換え構成要素に統合することによって配置される。このような場合、既に以前の手術で骨（例えば、大腿近位部）に連結されていた既存の金属またはポリマーの移植片（例えば、大腿骨頭）はベース域として機能し、予め形成された支持域および中間域を有する移植片（本明細書中に開示するもの）が、その既存の金属またはポリマーのベース域に直接連結される。

【0016】

別の態様において、軟骨下骨または他の骨を含む整形外科用関節部（例えば、可動関節部）内の関節接合する面における軟骨組織損傷部を修復する方法が、本明細書中に提供される。損傷部は、関節接合する面で外部の軟骨組織によって少なくとも部分的に囲まれ、その外部の軟骨組織の一部は、関節接合のために生来の組織ラインを持つ領域を提供する。その方法は、（i）損傷部を取り囲む軟骨組織の少なくとも一部を除去し、外部の軟骨組織領域を通って骨の中に延びる、内径を有する外部の軟骨組織の穴を残すことにより、外部の軟骨組織領域に外科手術部位を準備するステップと、（ii）下面と、外側表面および外径を有する第１の外周を有する適合面とを有する支持域と、ベース構成物とを含む生体模倣骨軟骨移植片であって、適合面は、外側表面が整形外科用関節部の対向面の形状に一致するように、関節部内での関節接合の際に形状を変えるように構成される、生体模倣骨軟骨移植片を提供するステップと、（iii）ベース構成物が骨と直接結合するように、移植片を穴に入れて骨の中に通すステップと、（iv）適合面の外側表面が外部の軟骨組織の生来の組織ラインに対して高さがオフセットされるように、移植片を骨に固定するステップと、を備える。適合面に沿った１つ以上の場所でオフセットがゼロになるように、移植片を固定してもよいことが理解されるべきである。移植片は、第１または第２の態様の実装例のいずれかに係る移植片であってよい。

【0017】

いくつかの実装例では、支持域は二相ポリマーを含む。二相ポリマーは少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、またはそれ以上の水組成を有してもよい。いくつかの実装例では、二相ポリマーは、適合面と下面との間に水組成勾配を有する。組成勾配は、二相ポリマーの厚さに沿って、一端でその外部の適合面から内部の下面まで、その間にバルク領域を有して水の組成が変化して、疎水性の中間層と親水性の関節接合する面との適正な接続を提供するように、構成される。勾配は、適合面での水組成と、下面での水組成と、適合面と下面との間に延びるバルク水組成と、を備える。いくつかの実装例では、水組成は適合面で最も高く、下面で最も低く（例えば、０に近い）、構成物の中間層と本質的に疎水性の界面を形成し、バルク水組成は２つの面の中間のレベルである。適合面での水組成は、残りの勾配の調整と組み合わせて、必要に応じて調整することができる。いくつかの実装例では、適合面での水組成は少なくとも２５％で、より高くてもよく、一方、下面での水組成は低い（例えば、１０％未満、５％未満、または１％未満（または、０の近傍、または０である））。バルク水組成は、親水性の適合面と疎水性の下面との間に最適な水のバランスおよび遷移を提供する運用条件で分布される。実装例では、バルク水組成は２５％～４１％の範囲（例えば、２７％～３４％）内であり、適合面と下面との間に円滑な遷移をもたらすように、その範囲の間の勾配として分布されてもよく、またはその範囲内のあるポイント（例えば、２７％または３４％）で、一般的に一定のレベルで分布されてもよい。いくつかの実装例では、適合面は滑らかである。いくつかの実装例では、下面は滑らかではない。いくつかの実装例では、支持域はポリウレタンを含む。いくつかの実装例では、移植片は、平凸状（一方は平坦状で、他方は凸状）、または平凹状（一方は平坦状で、他方は凹状）である。いくつかの実装例では、ベース構成物は多孔性金属を含む。いくつかの実装例では、支持域は、適合面と下面との間に剛性勾配を備える。例えば、剛性勾配は、下面での剛性より小さい適合面での剛性を備え、剛性が適合面と下面との間で変化する。

【0018】

いくつかの実装例では、前記支持域は、前記適合面と前記下面との間に設けられた第１のポリマー層であり、前記ベース構成物は、前記骨に直接連結するように構成された多孔質層と、第２のポリマー層とを含み、前記第２のポリマー層は、前記下面と前記第２のポリマー層の成形された面との間の中間界面で、前記第２の層が前記中間界面と前記多孔質層との間に設けられるように、前記第１のポリマー層に連結される。いくつかの実装例では、前記第１のポリマー層は第１の剛性を有し、前記第２のポリマー層は第２の剛性を有し、前記第２の剛性は前記第１の剛性より大きい。前記多孔質層は、前記第２の剛性より大きい第３の剛性を有してもよい。いくつかの実装例では、前記第２のポリマー層は、ハードセグメントおよびソフトセグメントを備えるウレタンジメタクリレートモノマーと、メチルメタクリレートモノマーとの共重合体を含む。例えば、前記第１のポリマー接着剤の前記ウレタンジメタクリレートの前記ハードセグメントは、1,5-ナフタレンジイソシアネート（NDI）、2,6-トルエンジイソシアネートまたは2,4-トルエンジイソシアネート（TDI）、3,3-ビトルエンジイソシアネート（TODI）、シクロヘキシルジイソシアネート（CHDI）、ヘキサメチルジイソシアネート（HDI）、イソホロンジイソシアネート（IPDI）、メチレンビス（p-フェニル）イソシアネート、メチレンジフェニルイソシアネート（MDI）、およびメチレンビス（p-シクロヘキシル）イソシアネート（HMDI）、のうちの１つ以上から形成される。例えば、前記ウレタンジメタクリレートモノマーの前記ソフトセグメントは、ポリブタジエン、ポリエチレンオキシド（PEO）、ヒドロキシ末端ブタジエン、ヒドロキシブチル末端ポリジメチルシロキサン（PDMS）、ヒドロキシル末端ポリイソブチレン、ポリ（1,6-ヘキシル-1,2-エチルカーボネート）、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリエチレンアジペート、ポリヘキサメチレンカーボネートグリコール、ポリプロピレンオキシド（PPO）、ポリテトラメチレンアジペート、ポリ（ジメチルシロキサン）、およびポリ（テトラメチレンオキシド）（PTMO）、のうちの１つ以上から形成される。いくつかの実装例では、前記第１のポリマー層は、熱可塑性ポリマーからなる第１高分子網目と第２高分子網目とを含む、水膨潤性の相互貫入ポリマー網目構造（IPN）または半IPNである。

【0019】

いくつかの実装例では、外科手術部位は、大腿遠位部、脛骨近位部、膝蓋骨、脛骨遠位部、腓骨遠位部、踵骨、距骨、脛腓関節、上腕骨近位部、関節窩、大腿近位部、骨盤、上腕骨遠位部、尺骨近位部、橈骨近位部、橈骨遠位部、尺骨遠位部、手根骨、中手骨遠位部、基節骨、中足骨、または他の関節軟骨組織を有する関節面にある。いくつかの実装例では、損傷部は組織により部分的に、または完全に囲まれる。

【0020】

いくつかの実装例では、ステップ（i）は、突きぎり、外科手術用ドリル、バー、リーマー、アライメントガイド、ピン、切歯、カッター、またはワイヤーのうちの少なくとも１つを使用することを含む。ステップ（i）は、ガイドを経由して損傷部にワイヤーまたはピンを挿入することと、ワイヤーまたはピンにわたってドリル、バー、またはリーマーを配置することと、ドリル、バー、またはリーマーを使って穴を形成することと、を含んでもよい。いくつかの実装例では、ステップ（i）は、手術の間の器具の変更を最小限に抑えるように、リーマー機能を有する自動誘導式の外科手術用ドリルなどの単一の器具で行われる。いくつかの実装例では、ステップ（i）は、穴の中の骨を再形成することを含む。いくつかの実装例では、その方法は、ステップ（iii）の前に、穴の深さを確認することをさらに備える。例えば、深さを確認することは、移植片を模倣する試験移植片を、穴に挿入することを含む。いくつかの実装例では、ステップ（iii）は、移植片を脱着可能に保持する移植片挿込装置を使用することを含む。いくつかの実装例では、ステップ（iv）は、移植片を穴の中に完全に着座させるためのマレットおよびタンプを使用することを含む。いくつかの実装例では、ステップ（i）～（iv）のうちの１つ以上は関節鏡を通して行われる。いくつかの実装例では、その方法は外科手術部位を閉じることをさらに備える。

【0021】

穴は、移植片が固定される際にその穴に圧入状態となるように、成形されてもよい。いくつかの実装例では、適合面の少なくとも一部は、骨に対して遠位の方向に、生来の組織ラインからオフセットされる。いくつかの実装例では、適合面の少なくとも一部は、骨に対して近位の方向に、生来の組織ラインからオフセットされる。いくつかの実装例では、支持域が外部の軟骨組織と接するように、支持域は、第１の外周に沿って外部の軟骨組織と横方向に整列する。

【図面の簡単な説明】

【0022】

上述およびその他の目的および利点は、同様の参照符号が全体にわたって同様の部位を指し示す添付図面と併せて、以下の詳細な説明を検討したうえで明白になるであろう。

【図1A】例示的実装例に係る三層の生体模倣骨軟骨移植片の縦断面を示す。

【図1B】図１Ａの断面の分解図を示す。

【図1C】別の例示的実装例に係る三層の生体模倣骨軟骨移植片の縦断面を示す。

【図2A】例示的実装例に係る二層の生体模倣骨軟骨移植片（外観図）を示す。

【図2B】図２Ａの二層の生体模倣骨軟骨移植片の断面図である。

【図3A】例示的実装例に係る三層の生体模倣骨軟骨移植片（外観図）を示す。

【図3B】図３Ａの三層の生体模倣骨軟骨移植片の断面図である。

【図4A】例示的実装例に係る生体模倣骨軟骨移植片であって、凸状の関節面を有する移植部位に挿入した後のものを示す。本実装例では、適合面の縁は軟骨組織の面からオフセットさせる一方、移植片の中心は、オフセットが適合面にわたって変化するように、生来の関節部の面から外方にはみ出す。点線は生来の関節部の面を表す。

【図4B】例示的実装例に係る生体模倣骨軟骨移植片であって、凸状の関節面を有する移植部位に挿入した後のものを示す。本実装例では、適合面の縁は軟骨組織の面からオフセットさせる一方、移植片の中心は、オフセットが適合面にわたって変化するように、生来の関節部の面から外方にはみ出す。点線は生来の関節部の面を表す。図４Ｂは、移植片の生来の関節部の面との適合が向上され、今では本来の関節部のライン（点線）を綿密に近づける、負荷が加わった後の移植片の理想的な曲率を示す。

【図5A】例示的実装例に係る生体模倣骨軟骨移植片であって、凹状の関節面を有する移植部位に挿入した後のものを示す。図５Ａは、移植後、生理学的負荷を受ける前の生体模倣骨軟骨移植片で、適合面の外縁が軟骨組織の面に位置する、または軟骨組織の面からオフセットさせる一方、移植片の中心はより厚くなり、関節部の対向辺との適合に不一致を生じるものを示す。

【図5B】例示的実装例に係る生体模倣骨軟骨移植片であって、凹状の関節面を有する移植部位に挿入した後のものを示す。図５Ｂは、移植片の面が元の関節部のラインに一致し、その結果、移植片が対向する関節部の面と密接に関節接合できる、負荷が加わった後の移植片の理想的な曲率を示す。

【図6A】外科手術部位に挿入された、例示的実装例に係る生体模倣骨軟骨移植片を示す。図６Ａは、円形の適合面が代表的な凸状の関節部の面に移植された状態の移植片を示す。

【図6B】外科手術部位に挿入された、例示的実装例に係る生体模倣骨軟骨移植片を示す。図６Ｂは、細長い長円形の適合面が代表的な凸状の関節部の面に移植された状態の移植片を示す。

【図7A】関節部または損傷部の異なる大きさのニーズに基づき選択され得る、例示的実装例に係る移植片の形状（または、滑らかな上面などの移植片の一部の形状）を示す。

【図7B】関節部または損傷部の異なる大きさのニーズに基づき選択され得る、例示的実装例に係る移植片の形状（または、滑らかな上面などの移植片の一部の形状）を示す。

【図7C】関節部または損傷部の異なる大きさのニーズに基づき選択され得る、例示的実装例に係る移植片の形状（または、滑らかな上面などの移植片の一部の形状）を示す。

【図7D】関節部または損傷部の異なる大きさのニーズに基づき選択され得る、例示的実装例に係る移植片の形状（または、滑らかな上面などの移植片の一部の形状）を示す。

【図8A】例示的実装例に係るさまざまな連結機構を示す。連結機構は、移植片の層を互いに連結するために使ってもよいし、移植片を骨に連結するために使ってもよい。

【図8B】例示的実装例に係るさまざまな連結機構を示す。連結機構は、移植片の層を互いに連結するために使ってもよいし、移植片を骨に連結するために使ってもよい。

【図8C】例示的実装例に係るさまざまな連結機構を示す。連結機構は、移植片の層を互いに連結するために使ってもよいし、移植片を骨に連結するために使ってもよい。

【図8D】例示的実装例に係るさまざまな連結機構を示す。連結機構は、移植片の層を互いに連結するために使ってもよいし、移植片を骨に連結するために使ってもよい。

【図8E】例示的実装例に係るさまざまな連結機構を示す。連結機構は、移植片の層を互いに連結するために使ってもよいし、移植片を骨に連結するために使ってもよい。

【図8F】例示的実装例に係るさまざまな連結機構を示す。連結機構は、移植片の層を互いに連結するために使ってもよいし、移植片を骨に連結するために使ってもよい。

【図8G】例示的実装例に係るさまざまな連結機構を示す。連結機構は、移植片の層を互いに連結するために使ってもよいし、移植片を骨に連結するために使ってもよい。

【図8H】例示的実装例に係るさまざまな連結機構を示す。連結機構は、移植片の層を互いに連結するために使ってもよいし、移植片を骨に連結するために使ってもよい。

【図8I】例示的実装例に係るさまざまな連結機構を示す。連結機構は、移植片の層を互いに連結するために使ってもよいし、移植片を骨に連結するために使ってもよい。

【図9A】例示的実装例に係る生体模倣骨軟骨移植片のさまざまな表面の形状を示す。

【図9B】例示的実装例に係る生体模倣骨軟骨移植片のさまざまな表面の形状を示す。

【図9C】例示的実装例に係る生体模倣骨軟骨移植片のさまざまな表面の形状を示す。

【図9D】例示的実装例に係る生体模倣骨軟骨移植片のさまざまな表面の形状を示す。

【図9E】例示的実装例に係る生体模倣骨軟骨移植片のさまざまな表面の形状を示す。

【図9F】例示的実装例に係る生体模倣骨軟骨移植片のさまざまな表面の形状を示す。

【図9G】例示的実装例に係る生体模倣骨軟骨移植片のさまざまな表面の形状を示す。

【図9H】例示的実装例に係る生体模倣骨軟骨移植片のさまざまな表面の形状を示す。

【図9I】例示的実装例に係る生体模倣骨軟骨移植片のさまざまな表面の形状を示す。

【図9J】例示的実装例に係る生体模倣骨軟骨移植片のさまざまな表面の形状を示す。

【図10】大腿骨内側顆における軟骨組織損傷部に対するさまざまな移植片のピーク接触圧のグラフを示す。生来の膝の結果は、適所に損傷部も移植片も存在しないものの結果であり、三層の移植片の結果は、本開示の例示的実装例に係る三層の生体模倣骨軟骨移植片を使って移植した後の圧力を示し、CoCrの結果は、三層の生体模倣骨軟骨移植片と同じ形状のCoCr関節面を有する移植片を移植した後のものである。

【図11A】半IPNポリマーのクリープおよび緩和挙動のプロットである。

【図11B】UDMA-MMA共重合体のクリープおよび緩和挙動のプロットである。

【図11C】半IPNポリマー層と、UDMA-MMA共重合体層と、多孔性チタン層との構成物のクリープおよび緩和挙動のプロットである。

【図12】例示的実装例に係る、整形外科用関節部内の関節接合する面における軟骨組織損傷部を修復する方法のフローチャートを示す。

【図13A】例示的実装例に係る、整形外科用関節部内の関節接合する面における軟骨組織損傷部を修復する方法を示す。

【図13B】例示的実装例に係る、整形外科用関節部内の関節接合する面における軟骨組織損傷部を修復する方法を示す。

【図13C】例示的実装例に係る、整形外科用関節部内の関節接合する面における軟骨組織損傷部を修復する方法を示す。

【図13D】例示的実装例に係る、整形外科用関節部内の関節接合する面における軟骨組織損傷部を修復する方法を示す。

【図14A】ヤギの大腿内側顆に着座させた生体模倣骨軟骨移植片の写真である。

【図14B】移植部位の表面の輪郭を示すために手術中に移植片の表面にアルミ箔を押し当てた、図１４Ａの生体模倣骨軟骨移植片の写真である。

【図14C】周囲の組織との移植片全体の適合を示した、外植片の写真である。

【発明を実施するための形態】

【0023】

本明細書中に説明されるシステム、方法、および装置について全体的な理解を提供するために、いくらかの例示的実施形態を説明する。本明細書中に説明される実施形態および特徴は、具体的には、軟骨組織損傷の修復に関連した用途のために説明されるが、以下に概説されるすべての構成要素および他の特徴は、任意の適切な方法で互いに結合させてもよく、他の種類の内科的治療、患者の健康状態、および素材構造に適合され、適用されてもよいことを理解されたい。

【0024】

本開示のさまざまな態様を説明するために、特定の用語が本明細書中で使用される。参照しやすいように提供される定義もあれば、本願全体にわたって文脈で用語を使用することによって提供される定義もある。用語の範囲は、具体的に列挙されているか否かにかかわらず、当業者にとって既知のあらゆる種類を含むことが理解されるべきである。

【0025】

本明細書中において、「カルボン酸基」は、これらの基の非イオン化（プロトン化）型およびイオン化（カルボキシル化）型の両方を指すことがある。本願の目的のために、「スルホン酸基」は、これらの基の非イオン化（プロトン化）型およびイオン化（スルホン化）型の両方を指すことがある。

【0026】

本明細書中において、「相互貫入ポリマー網目構造」すなわち「IPN」は、少なくとも部分的に分子レベルで絡み合っているが、互いに共有結合しておらず、化学的結合が解かれない限り分離することはできない、２つ以上のポリマー網目構造を含む材料である。「半相互貫入ポリマー網目構造」すなわち「半IPN」は、１つ以上のポリマー網目構造と、１つ以上の線状または分岐ポリマーとを含む材料であり、少なくとも一部の線状または分岐高分子による、網目構造のうちの少なくとも１つの分子レベルでの浸透を特徴とする。半相互貫入ポリマー網目構造は、構成要素である線状または分岐ポリマーが、原則として、化学的結合を解くことなく構成要素であるポリマー網目構造から分離することができ、それらはポリマーブレンドであるため、相互貫入ポリマー網目構造とは区別される。

【0027】

「ポリマー」は、単独重合体（１種のモノマーに由来するポリマー）と、共重合体（２種以上のモノマーに由来するポリマー）とを含む、単一の種の繰り返し単位を有する物質である。「疎水性のポリマー」は、（１）表面水の接触角が少なくとも４５°、（２）ASTM試験規格D570により室温にて２４時間後に２．５％以下の吸水率を示す、という２つの性状のうち、少なくとも１つを有する、予め形成されたポリマー網目構造であり得る。「親水性のポリマー」は、表面水の接触角が４５°未満で、ASTM試験規格D570により室温にて２４時間後に２．５％超の吸水率を示す、ポリマー網目構造であり得る。「イオン性ポリマー」は、イオン性モノマー（例えば、カルボキシレート基、スルホン酸基、またはその両方を有するモノマー）、イオン化可能なモノマー（例えば、プロトン化カルボキシル基、プロトン化スルホン酸基、またはその両方を有するモノマー）、またはイオン性モノマーおよびイオン化可能なモノマーの両方を含み、それらの特質および配置に関係なく、一般的に、イオン性またはイオン化可能なモノマー（または、その両方）が少なくとも２重量％である高分子から成るポリマーである。「熱可塑性ポリマー」は、一度だけ加熱して形成することができる熱硬化性ポリマーとは異なり、加熱されると溶融または流動し、繰り返し再溶融して他の形状または製品を形成することができるものである。熱可塑性ポリマーは、共有結合で（化学的に）架橋結合されてもよい。「相分離」は、単相系を多相系に変換することと定義される。例えば、ブロック共重合体の２つの非混和性ブロックを二相に分離することが挙げられるが、これは多少の混合が生じる小さな相間が存在する可能性がある。

【0028】

「約」は、値のプラスマイナス２０％を意味すると理解することができる。例えば、「約２０ｍｍ」は、１６ｍｍから２４ｍｍの範囲を網羅する。

【0029】

本開示の態様は、生体模倣骨軟骨移植片、キット、または移植片と移植片を移植するための１つ以上の用具を備えるシステムと、移植片を製造し、移植する方法を含む。
生体模倣骨軟骨移植片

【0030】

本明細書では、関節部内の損傷した軟骨組織の置き換え、および／もしくは軟骨組織の部分的または完全な再形成に一般に有用である生体模倣骨軟骨移植片が提供される。移植片は、モジュール式の層状構造を有するように構成され、その層状構造は、置き換えまたは修復対象の解剖学的構造に基づき、各層の物理的特性（例えば、剛性や潤滑性）および寸法を（例えば、適切な材料を使い、その厚さおよび剛性を管理することによって）調整することができる。例えば、層の材料および／または厚さは、移植片が軟骨組織の模倣をするように、軟骨組織（および、任意で、軟骨および軟骨下骨）の物理的特性、機能、および寸法を近似するように選択することができる。また、本明細書では、関節部の骨軟骨欠損を修復するため、生体模倣骨軟骨移植片の使用を伴う治療の方法が提供される。

【0031】

本明細書の生体模倣骨軟骨移植片は、移植片が配置される特定の関節部に応じて、さまざまな形状や大きさに作ることができる。移植片は、膝関節（例えば、顆、膝蓋大腿関節、全膝関節、半月板、膝蓋骨、または脛骨プラトー）、足首関節（例えば、距骨表面または脛骨表面）、肘関節（例えば、尺骨近位部、上腕骨遠位部、または橈骨頭）、肩関節（例えば、関節唇、関節窩、上腕骨頭またはそれらの任意の部分）、手関節（例えば、中手関節、指関節、母指関節、または母指関節の付け根）、股関節（例えば、寛骨臼表面、大腿骨頭またはどちらかの表面の一部）、足部関節（例えば、中足関節または足指関節）、顎関節（例えば、側頭下顎関節）、手首関節、または脊椎関節（例えば、椎間関節）など、体内の関節部内の軟骨組織、または軟骨組織および骨を修復または置き換えるように適合されてもよい。用途によっては、本明細書に記載される移植片は、例えば、以前の股関節の修復において設置されていた可能性のある、金属またはポリマーの大腿骨頭といった既存の関節部置き換え構成要素への統合により、配置することができる。このような場合、既に以前の手術で骨（例えば、大腿近位部）に連結されていた既存の金属またはポリマーの移植片（例えば、それ自身で大腿骨ステムに接合された大腿骨頭）はベース域として機能し、支持域および中間域を有する移植片（本明細書中に開示するもの）が、その既存の金属またはポリマーのベース域に直接連結される。いくつかの実装例では、ベース域は、予め形成された連結機構（例えば、ねじ、杭、指状突起、または他の構成要素）を一端（例えば、大腿遠位部または大腿近位部）に有する金属またはポリマーとして構成され、例えば、ねじ締め、杭打ち、相互嵌合または別の方法によって、骨に機械的に連結するように構成される。ベース域および中間域の１つ以上の面には、プラズマ被覆または他の多孔質層を施すこともできる。ベース域は、球体、ディスク、円筒、または三角形や四辺形などの、ベース（例えば、骨）に適切な固定力を提供するのに適した他の形状として、適切に構成することができる。本明細書に提供される例は、移植片を可動関節の修復で使用することを記載しているが、移植片は、限定はしないが、脊椎、半月板、その他の骨または軟骨組織構造を含む他の組織および関節部の修復のためにも使用できることが理解されるべきである。移植片は、生来の組織に対して、または他の移植片（例えば、本開示に係る移植片、セラミック移植片、金属（CoCrなど）の移植片、またはポリマー移植片（例えば、PEEKまたは超高分子量ポリエチレン（UHMWPE）の移植片）に対して、関節接合することができる。例えば、関節部の損傷は、その関節部の対向面に２つの生体模倣骨軟骨移植片を移植することで、修復することができる。対向面の一方または両方の全体を置き換えることができる。移植片の例の図示的表現が図１～図５に示される。

【0032】

いくつかの実装例では、生体模倣骨軟骨移植片またはその一部（図６Ａの滑らかな上面など）は、円形の輪郭を示す。いくつかの実装例では、生体模倣骨軟骨移植片またはその一部（図６Ｂの滑らかな上面など）は、例えば、細長い長円形の輪郭を示す。生体模倣骨軟骨移植片（またはその一部）がとり得る他の非限定的な形状の例が、図７Ａ～図７Ｄおよび図９Ａ～図９Ｊに示される。

【0033】

いくつかの実装例では、生体模倣骨軟骨移植片は、関節部面の部分的な再形成のために、プラグ（例えば、円筒状プラグ）として成形される。いくつかの実装例では、生体模倣骨軟骨移植片は、骨の中の穴や開口部へ挿入するために適合された、移植片の骨接触面（すなわち、ベースの底面）の上に形成された、またはそれに連結されたステム部を備える。いくつかの実装例では、ステムは骨の中の穴や開口部へ圧入され、人工軟骨組織としての機能を果たすために、移植片の滑らかな上面を露出させる。

【0034】

いくつかの実装例では、生体模倣骨軟骨移植片は、軸対称または１つ以上の鉛直面に沿って対称である。例えば、移植片は、単一の曲率半径を有する外面上に半球体形状を有する円筒状とすることができる。あるいは、２つ以上の曲率半径を有することができる。例えば、移植片は１つの平面にある曲率半径を有し、垂直な平面により大きな曲率半径を有することで、一方向をより多く「傾斜」させて、垂直な平面をより少なく傾斜させる。膝の顆などの生得の関節面では、２つの主要な曲率面があってもよい。その一方は膝の屈曲／伸展軸に沿っており（本明細書中、「長半径」と称する）、他方はこの面に対して垂直で、より小さな曲率半径を有する（「短半径」と称する）。３つ以上の曲率半径があってもよい。これらの曲率半径は、関節面の正確な位置に応じて変化することもできる。例えば、移植片は、周囲の関節面の曲率を近似する骨軟骨欠損の中に設置してもよい。関節部内部では時間と共に、滑らかな上面が周囲の関節面の曲率半径を呈するように、適合面は生理学的負荷のもとで新しい形になる（図４Ａ、図４Ｂ、図５Ａ、および図５Ｂ）。本明細書の生体模倣骨軟骨移植片は、略凸状の関節面、略凹状の関節面、略平坦状の関節面、または凸状および凹状の両方の曲率を有する関節面を含む、いかなる関節部形状にも適合できる。このように、移植片は例えば、周囲の関節面の形状に応じて、凸状で始まり、より凸状になったり、平坦状になったり、凹状になったりすることができるし、平坦状で始まり、凹状または凸状になることもできるし、凹状で始まり、さらにいっそう凹状（より急勾配で湾曲する）こともできる。

【0035】

いくつかの実装例では、単一の曲率半径を有する軸対称の移植片を、生得の軟骨組織が移植片とは異なる曲率半径を有する移植部位に挿入する。移植後、移植片の適合面は生理学的負荷のもとで新しい形になり、移植片の曲率半径は生得の軟骨組織の曲率半径と実質的に一致し、移植片上およびその周りの修復された関節部に、曲率の滑らかな連続性をもたらす。

【0036】

いくつかの実装例では、単一の曲率半径を有する軸対称の移植片を、生得の軟骨組織が移植片とは異なる２つの曲率半径を有する移植部位に挿入する。移植後、移植片の適合面は生理学的負荷のもとで新しい形になり、生得の軟骨組織の曲率半径と一致する２つの曲率半径の輪郭を示し、移植片上およびその周りの修復された関節部に、曲率の滑らかな連続性をもたらす。

【0037】

いくつかの実装例では、２つの異なる（例えば、垂直な）曲率半径を有する移植片を、生得の軟骨組織が移植片とは異なる２つの曲率半径を有する移植部位に挿入する。移植後、移植片の適合面は生理学的負荷のもとで新しい形になり、生得の軟骨組織の曲率半径と一致する２つの曲率半径の輪郭を示し、移植片上およびその周りの修復された関節部に、曲率の滑らかな連続性をもたらす。

【0038】

図１Ａは、例示的な例に係る三層の生体模倣骨軟骨移植片１００の縦断面を示す。移植片１００は、支持域１０２と、中間域１０６と、ベース域１１２とを含む。支持域１０２、中間域１０６、およびベース域１１２の各々は、明確に異なる物理的／機械的性質を有する。支持域１０２、中間域１０６、およびベース域１１２の各々は、区域間に明確に異なる界面および／またはへりを形成することができる複数の面を有する。例えば、支持域１０２、中間域１０６、およびベース域１１２は、本明細書に記載される１つ以上の連結技法を使い、（後述されるように）１つ以上の面で合わせて接合することができるように、別々に合成することができる。支持域１０２は、適合面１０４と、適合面１０４の反対側にある下面１０５と、適合面１０４と下面１０５との間に延びる第１の厚さ１０３と、第１の剛性を有する第１の圧縮率とを有する。中間域１０６は、成形された第１の面１０８と、第１の面１０８の反対側にある第２の面１０９と、第１の面１０８と第２の面１０９との間に延びる第２の厚さ１０７と、第１の剛性より大きい第２の剛性を有する第２の圧縮率とを有する。成形された第１の面１０８は、外周１１０と、外周１１０内で間隔を空けて配置された外部表面１１１とを含む。外部表面１１１と下面１０５とは連結されている（例えば、機械的に接続、化学的に結合、生物学的に貼り合わせ、または他の方法での連結が行われている）。いくつかの実装例では、支持域１０２と中間域１０６とは単一のポリマー網目構造を形成していないが、それらのへりで支持域１０２および中間域１０６を含む明確に異なる材料の非共有結合、共有結合、および／または機械的結合を介して、一緒に接合される。非共有結合は、水素結合、イオン性相互作用、ファン・デル・ワールス相互作用、および／または疎水結合を含む。いくつかの実装例では、支持域１０２と中間域１０６とは、例えば、中間域１０６に存在するポリ（メチルメタクリレート）（PMMA）および／またはポリウレタンの、支持域１０２に存在するポリマー（例えば、ポリウレタン）とのエンタングルメントなどの重合体のエンタングルメントを介して接合される。いくつかの実装例では、外部表面１１１と下面１０５とは、支持域１０２および中間域１０６がそれぞれ１つのポリマー網目構造を含む場合、支持域１０２および中間域１０６の２つのポリマー網目構造がそれぞれ（連続的な）相互貫入ポリマー網目構造を形成しないように、連結される。

【0039】

支持域１０２は、化学的、機械的、または物理的な手段（例えば、図８Ａ～図８Ｈのもの）を介して中間域１０６に連結することができる。図示されるように、下面１０５は外部表面１１１と形状が一致する。いくつかの実装例では、下面１０５および成形された第１の面１０８、またはその一部は、化学的または機械的な連結手段を介して、負荷を下面１０５から成形された第１の面１０８に伝達することができるように、連結される。中間域１０６は、硬化性の液体および／または熱可塑性材料などの液体とすること、もしくはそれを含むことができ、機械加工、鋳造、および／または射出成形によって形成することができる。いくつかの実装例では、中間域１０６は光硬化性ポリマーである。いくつかの実装例では、外部表面１１１は移植時に液状の表面である。いくつかの実装例では、支持域１０２の下面１０５はポリウレタンである、またはポリウレタンを含む。いくつかの実装例では、中間域１０６はポリウレタンである、またはポリウレタンを含む。いくつかの実装例では、支持域１０２は下面１０５に設けられたポリウレタンを含み、下面１０５に設けられたポリウレタンは、中間域１０６のポリウレタンとともにポリマー網目構造を形成する。ベース域１１２は、第２の面１０９に連結された外側ベース面１１４と、外側ベース面１１４の反対側にあり、骨１１６に連結するように構成された内側ベース面１１５と、外側ベース面１１４と内側ベース面１１５との間に延びる第３の厚さ１１３と、第２の剛性より大きい第３の剛性を有する第３の圧縮率とを有する。いくつかの実装例では、中間域１０６およびベース域１１２は単一のポリマー網目構造を形成しない。いくつかの実装例では、外側ベース面１１４と第２の面１０９とは、中間域１０６およびベース域１１２がそれぞれ１つのポリマー網目構造を含む場合、中間域１０６およびベース域１１２の２つのポリマー網目構造が、（少なくとも、移植時に）分子レベルでそれぞれ絡み合わないように連結される。図示されるように、第２の面１０９は外側ベース面１１４と形状が一致する。いくつかの実装例では、第２の面１０９および外側ベース面１１４、または第２の面１０９および外側ベース面１１４の一部は、化学的または機械的な連結手段を介して、負荷を第２の面１０９から外側ベース面１１４に伝達することができるように、連結される。中間域１０６とベース域１１２とは、それらのへりで、化学的、機械的、または（他の）物理的な手段（例えば、図８Ａ～図８Ｈのもの）を介して、一緒に接合される。いくつかの実装例では、中間域１０６とベース域１１２との間のへりは、中間域１０６の材料（例えば、ポリマー）の、ベース域１１２の材料（例えば、多孔性金属などの金属）との相互嵌合を含む。図１Ｂは、移植片１００の層の分解図を示す。移植片の面は、所定の形状が外方に湾曲または隆起する、凸状の形状を有するものとして示されるが、面のいずれも平坦状、凹状（図１Ｃの別の形態の移植片１００で示す、形状が内方に隆起するもの）であってもよいし、または平坦状、凸状、または凹状の面領域の任意の組み合わせであってもよいことが、理解されるべきである。図１Ａおよび図１Ｂ、または本明細書中の他の場所で示されるような、いずれの凸状および凹状の面も、非対称または対称とすることができる、と理解される。

【0040】

移植片１００の各々の層を構成するのに、さまざまな材料を使用することができる。適切な材料としては、ポリマー、セラミック、金属、合成骨、再生した組織、もしくはその他の適切な材料、またはそれらの組み合わせが挙げられる。特に、支持域１０２の適切な材料としては、滑らかな性状を有する材料が挙げられる。例えば、支持域１０２は、滑らかな適合面１０４と、滑らかではない下面１０５とを提供する材料から構成される。

【0041】

いくつかの実装例では、支持域１０２などの層の１つは、ポリマーと水とを備える二相ポリマーを含む。例えば、二相ポリマーは、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、または少なくとも６０％の水組成を有することができる。二相ポリマーは、支持域１０２全体にわたって一貫して分布される水組成を有することができ、または水を支持域内で、例えば一面から対面に延びる勾配で、または支持域内で部分的にのみ延びる勾配で、分布することができる。水組成勾配は、その区域の厚さに沿って、一端でその外部の適合面（適合面１０４）からその内部の下面１０５まで、その間にバルク領域を有して水の組成が変化して、疎水性の中間層（中間域１０６）と親水性の関節接合する面（適合面１０４）との適正な接続を提供するように、構成される。より具体的には、勾配は、適合面１０４での第１の水組成と、下面１０５での第２の水組成と、それら２つの面の間に延びるバルク水組成と、を備える。いくつかの実装例では、例えば、可動関節を修復するのに有用なものでは、水は、水組成が適合面１０４で最も高く、下面１０５で最も低く（例えば、０または０の近辺）、２つの面のそれぞれの水組成の間の組成でバルク水が分布された状態で、その構成物の中間層（中間域１０６）との間に本質的に疎水性の滑らかではない界面を提供するように、支持域１０２で分布される。その配置は、支持域１０２の一面側に関節部の接合のための滑らかな界面を提供し、他面側に中間層（中間域１０６）に対する疎水性の滑らかではない接続面を提供する。適合面での水組成は、残りの勾配の調整と組み合わせて、必要に応じて調整することができる。例えば、水勾配は、適合面１０４と下面１０５との間に延びることができる。水勾配は、二相ポリマーの一方の部位での１％未満から、二相ポリマーの他方の部位での少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％までの範囲に及ぶことができる。例えば、勾配は、疎水性の側では（例えば、遠位大腿移植片で、中間域１０６との界面の直近位にある位置となり得る下面１０５では）１％未満であり、反対側のより親水性の側では（例えば、遠位大腿移植片で、支持域１０２の関節接合する面である適合面１０４では）少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％である、水組成を有することができる。いくつかの実装例では、適合面１０４での水組成は少なくとも２５％で、より高くなることもでき（例えば、４０％～５０％、例えば、４０％、４５％、または５０％、さらには６０％～８０％）、滑らかな性質をもたらす一方、下面１０５での水組成は低く（例えば、１０％未満、５％未満、または１％未満（または、０に近づく、または０である））、滑らかではない性質をもたらす。バルク領域では、バルク水組成は、親水性の適合面１０４と疎水性の下面１０５との間に最適な水のバランスおよび遷移を提供する運用条件で分布される。いくつかの実装例では、バルク水組成は２５％～４１％の範囲（例えば、２７％～３４％）内であり、適合面１０４と下面１０５との間に円滑な遷移をもたらすように、その範囲の間の勾配として分布されてもよく、または、例えばその範囲内のあるポイント（例えば、２７％または３４％）で、２つの面の間に一般的に一定のレベルで分布されてもよい。

【0042】

二相ポリマーは、熱可塑性ポリマーからなる第１高分子網目と、カルボン酸基またはその誘導体を有するポリマーからなる第２高分子網目とを含む、水膨潤性の相互貫入ポリマー網目構造（IPN）または半IPNとすることができ、そのIPNまたは半IPNは、カルボン酸基またはその誘導体の濃度が適合面１０４において最大であり、IPNまたは半IPNのバルク内でゼロまで、または実質的にゼロまで減少する。カルボン酸基またはその誘導体は、非誘導体化カルボン酸基、スルホン酸誘導体化カルボン酸基、またはそれらの混合物を含むことができる。例えば、カルボン酸基またはその誘導体を有するポリマーは、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、リノレン酸、マレイン酸、フマル酸、およびそれらの誘導体から選択される１つ以上のモノマーから形成される。カルボン酸基は完全に非誘導体化することができ、またはスルホン酸誘導体化カルボン酸基（誘導体化されていない基および誘導化されている基の混合物、または完全に誘導体化されている基）を含むことができる。スルホン酸誘導体化カルボン酸基は、タウリン誘導体化カルボン酸基とすることができる。いくつかの実装例では、熱可塑性ポリマーは水性ではないが、構成物の支持域で二相ポリマー、例えば、ポリエーテルウレタンなどのポリウレタンや他の形態のポリウレタンの代わりに使用されるように、機能的に関節部形状に適合しており、十分に生体適合性がある。

【0043】

いくつかの実装例では、中間域１０６などの層は、ウレタンまたはウレタン系材料を含む。いくつかの実装例では、ウレタン系材料は、ハードセグメントおよびソフトセグメントを備えるウレタンジメタクリレートモノマーと、メチルメタクリレートモノマーとの共重合体である。例えば、中間域１０６は、約６０％（w/w）～約９９％（w/w）（例えば、約６０％（w/w）～約８０％（w/w））のウレタンジメタクリレートモノマーと、約１％（w/w）～約４０％（w/w）（２０％（w/w）～約４０％（w/w））のメチルメタクリレートモノマーとの共重合体から形成することができる。いくつかの実装例では、第１のポリマー接着剤のウレタンジメタクリレートのハードセグメントは、1,5-ナフタレンジイソシアネート（NDI）、2,6-トルエンジイソシアネートまたは2,4-トルエンジイソシアネート（TDI）、3,3-ビトルエンジイソシアネート（TODI）、シクロヘキシルジイソシアネート（CHDI）、ヘキサメチルジイソシアネート（HDI）、イソホロンジイソシアネート（IPDI）、メチレンビス（p-フェニル）イソシアネート、メチレンジフェニルイソシアネート（MDI）、およびメチレンビス（p-シクロヘキシルイソシアネート）（HMDI）、のうちの１つ以上から形成される。いくつかの実装例では、ウレタンジメタクリレートモノマーのソフトセグメントは、ポリブタジエン、ポリエチレンオキシド（PEO）、ヒドロキシ末端ブタジエン、ヒドロキシブチル末端ポリジメチルシロキサン（PDMS）、ヒドロキシル末端ポリイソブチレン、ポリ（1,6-ヘキシル-1,2-エチルカーボネート）、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリエチレンアジペート、ポリヘキサメチレンカーボネートグリコール、ポリプロピレンオキシド（PPO）、ポリテトラメチレンアジペート、ポリ（ジメチルシロキサン）、およびポリ（テトラメチレンオキシド）（PTMO）、のうちの１つ以上から形成される。例えば、ウレタンジメタクリレートモノマーのハードセグメントはMDIから形成されてもよく、ウレタンジメタクリレートのソフトセグメントはPTMOから形成することができる。いくつかの実装例では、ポリマー接着剤層のウレタンジメタクリレートのソフトセグメントは、例えば、分子量が約５００Daから約１２５０Daまでの範囲にわたる、異なる分子量を有するPTMOの混合物から形成することができる。

【0044】

いくつかの実装例では、移植片１００のベース域１１２などの層は、金属（例えば、チタン、タンタル、ステンレス鋼、コバルトクロム、ニッケルチタン、ジルコニウム、またはそれらの合金）、ポリマー（例えば、PEEK、PE、PS、またはPP）、セラミック、骨、もしくは合成骨、またはそれらの組み合わせを含む。ベース域１１２は、移植直後に、機械的または物理的な手段（例えば、図８Ａ～図８Ｈのもの）を介して骨１１６に連結することができる。移植後のある時期において、新しい骨が骨１１６からベース域１１２内にすでに成長しており、移植片１００を適所に固定することができる。

【0045】

成形された第１の面１０８の外部表面１１１は、１つの形状（すなわち、トポグラフィーまたは表面の輪郭）を有し、下面１０５は外部表面１１１のその形状に一致する。下面１０５の適合形状はその後、適合面１０４も外部表面１１１の形状を反映するように、支持域１０２を経て適合面１０４の適合形状に変換してもよい。従って、外部表面１１１は、移植片１００が挿入された部位の生来の軟骨組織の面形状を近似する形を適合面１０４に付与するために、特有の様式（例えば、図１Ａおよび図１Ｂに示されるような凸状、図１Ｃに示されるような凹状、または図９Ａ～図９Ｊに示される形状のいずれか）に成形することができる。適合面１０４の形状は、その部位において、周囲の生来の軟骨組織の面からオフセットさせ、適合面１０４を介して移植片１００にかかる生理学的負荷により、適合面１０４が生来の軟骨組織の面形状を近似するようにしてもよい。いくつかの実装例では、外部表面１１１と下面１０５との間に接触界面が形成される。いくつかの実装例では、中間域１０６は接着剤である、または接着剤を含む。いくつかの実装例では、中間域１０６は注入可能な接着剤である、または注入可能な接着剤を含む。注入可能な接着剤は光硬化性とすることができる。いくつかの実装例では、外側ベース面１１４と第２の面１０９との間の接触界面では、ベース面１１４と第２の面１０９との間の中間の接着剤または他の結合層によって提供されない限り、化学的結合もポリマーの絡み合いも存在しない。外部表面１１１と下面１０５との間の接触界面は、外部表面１１１または下面１０５の少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％にわたって延在することができる。外側ベース面１１４と第２の面１０９との間の接触界面は、外側ベース面１１４と第２の面１０９の少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％にわたって延在することができる。

【0046】

さまざまな連結機構（例えば、機械的、化学的、または生物学的）を使って、支持域１０２、中間域１０６、およびベース域１１２の各々を互いに、または周囲の生来の軟骨組織または骨（例えば、ベース域１１２の下の骨１１６）に、連結することができる。図８Ａ～図８Ｈに関して説明され、示された連結機構のいずれも、移植片１００で使用することができる。適切な連結としては、杭構造（例えば、中間域１０６の成形された第１の面１０８または第２の面１０９における単一の杭または複数の杭）、スパイク、フック、ねじ、接着剤、化学的接合剤、縫合糸、逆とげ、プラグ、または他の形態の相互嵌合または当業者にとって既知の機構が挙げられる。連結機構は、移植片１００の区域のいずれにも一体的に形成することができ、または別々の材料を含むこともできる。

【0047】

第１の厚さ１０３、第２の厚さ１０７、または第３の厚さ１１３のいずれも、高さを１ｍｍ～１０ｍｍ、１ｍｍ～９ｍｍ、１ｍｍ～８ｍｍ、１ｍｍ～７ｍｍ、１ｍｍ～６ｍｍ、１ｍｍ～５ｍｍ、１ｍｍ～４ｍｍ、１ｍｍ～３ｍｍ、１ｍｍ～２ｍｍ、約１ｍｍ、約２ｍｍ、約３ｍｍ、約４ｍｍ、約５ｍｍ、約６ｍｍ、約７ｍｍ、約８ｍｍ、約９ｍｍ、または約１０ｍｍとすることができる。

【0048】

移植片１００および各層は、特定の形状を有することができる。例えば、移植片１００またはある区域の形状は、製造中に作成することができるし、隣接する区域または生来の組織／骨の形状への適合から生じることもできる。いくつかの実装例では、移植片１００は、支持域１０２、中間域１０６、およびベース域１１２を通って延びる中心軸を含み、支持域１０２、中間域１０６、およびベース域１１２は、それぞれ軸を有し、中心軸に沿って同軸上に整列する。

【0049】

いくつかの実装例では、第２の厚さ１０７は、第１の面１０８に沿った第１位置で第２の面１０９と第１の面１０８との間に延びる第１の高さと、第１の面１０８に沿った第２位置で第２の面１０９と第１の面１０８との間に延びる第２の高さと、によって可変である。第１の高さは外周１１０に沿った位置で最大とすることができ、第２の高さは外部表面１１１内の位置で最大となる。例えば、外部表面１１１内の位置で最大となる第２の高さは、支持域１０２の軸、中間域１０６の軸、またはベース域１１２の軸と同軸上に整列することができる。上述のように、外部表面１１１は凸状または凹状とする一方で、第２の面１０９は平坦状として、中間域１０６がそれぞれ、平凸状（例えば、図３Ｂ、図４Ａ、および図４Ｂに示すように）、または平凹状（例えば、図６Ａおよび図６Ｂに示すように）となるようにすることができる。最大の第２の高さから外周１１０に向かって、外部表面１１１に沿って延在するテーパー領域をとることができる。テーパー領域が凹状の輪郭／曲面を形成するように、最大の第１の高さを最大の第２の高さよりも高くすることができる。あるいは、テーパー領域が凸状の輪郭／曲面を形成するように、最大の第１の高さを最大の第２の高さよりも低くする。外部表面１１１は、外部表面１１１にわたって放射状に延在する隆起領域を含むことができる。複数の隆起部が下面１０５内に突き出てもよい。いくつかの実装例では、外部表面１１１はそれぞれ異なる曲率半径を有する複数の領域を含む。例えば、それらの領域は、平坦面、凹状面、凸状面、傾斜面、隆起面、または尖形面のうちの２つ以上の組み合わせを含むことができる。

【0050】

移植片１００および外周１１０はさまざまな形状を有することができる。形状は、可動関節などの関節部の軟骨組織の損傷部を取り囲んだり、包み込んだりするように選択してもよい。移植片１００および外周１１０の適切な形状が、図７Ａ～図７Ｄおよび図９Ａ～図９Ｊに示される。ただし、移植片１００を使って修復する所定の損傷または部位の大きさや形状に合わせて、他の形状を必要に応じて使用することができる。外周１１０は、移植片１００の中心軸の周りを円周方向に延びる曲線縁を含むことができる。

【0051】

移植片１００はさまざまな大きさをとることもでき、それに応じて、異なる実装例に従って、個々の区域が大きさを変えることができる。例えば、第１の厚さ１０３、第２の厚さ１０７、または第３の厚さ１１３は、それぞれ０．０１ｍｍ～２５ｍｍの間、１ｍｍ～２０ｍｍの間、５ｍｍ～１５ｍｍの間、３ｍｍ～４．５ｍｍの間、５ｍｍ～１０ｍｍの間、約１ｍｍ、約５ｍｍ、約１０ｍｍ、または約１５ｍｍのうちの１つ以上の高さを有することができる。上記で説明したように、第２の厚さ１０７または他の厚さは、高さも変えることができる。第１の厚さ１０３、第２の厚さ１０７、または第３の厚さ１１３は、外周１１０に沿った位置に、それぞれ０．０１ｍｍ～１０ｍｍの境界高さを有することができる。境界高さは、０．１ｍｍ～５ｍｍ、０．２ｍｍ～５ｍｍ、１ｍｍ～５ｍｍ、約１ｍｍ、約２ｍｍ、約３ｍｍ、約４ｍｍ、または約５ｍｍとすることができる。いくつかの実装例では、第１の高さは約１ｍｍである。いくつかの実装例では、第１の厚さ１０３、第２の厚さ１０７、または第３の厚さ１１３は、境界高さが０．１ｍｍ未満となるように、外周１１０に向かって先細であるが、移植片１００は、外周から離れて境界の中に配置された厚さが、境界高さよりもさらに高い、例えば、境界高さよりも２倍から１０倍の間で高い。別の方法として、その厚さを、境界高さが境界内の内部の厚さの高さよりも高くなるように、内方へ先細にすることができる。支持域１０２および中間域１０６は、１ｍｍ～１０ｍｍ、２ｍｍ～８ｍｍ、４ｍｍ～６ｍｍ、または約５ｍｍの軸方向長さにわたって、外側ベース面１１４から適合面１０４まで軸方向に延在することができる。移植片１００の幅を（または、その外周１１０が取り囲むことができる領域を）、５ｍｍ～２５ｍｍ、５ｍｍ～１５ｍｍ、または約１０ｍｍとすることができ、移植片１００は中心軸に垂直に交差するように整列することができる。

【0052】

上述のように、中間域１０６の剛性は支持域１０２の剛性よりも大きく、ベース域１１２の剛性は中間域の剛性よりも大きく、その結果、通常の軟骨組織および骨軟骨単位に見ることができるものと同様の、支持域からベース域にかけて大きくなる剛性勾配を提供する。区域間の剛性の変化は極めて高くすることができる（例えば、剛性は２０％～２，０００％以上で変化することができる）。いくつかの実装例では、支持域の剛性は４０ＭＰａ～１５０ＭＰａである。いくつかの実装例では、中間域の剛性は５０ＭＰａ～５００ＭＰａであり、一方、いくつかの実装例では、ベース域の剛性は１．５ＧＰａ～１１ＧＰａである。いくつかの実装例では、中間域の剛性は、支持域の剛性の少なくとも１倍～２０倍、１倍～１５倍、１倍～１０倍、１倍～５倍、５倍～１０倍、１０倍～１５倍、１５倍～２０倍、約１．２５倍、約２倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、または約２０倍である。いくつかの実装例では、ベース域の剛性は、第２の剛性の少なくとも３倍～２５倍、５倍～２０倍、５倍～１５倍、５倍～１０倍、１０倍～１５倍、１５倍～２０倍、２０倍～２５倍、約３倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、または約２５倍である。第１の剛性、第２の剛性、および第３の剛性のいずれも、第１の剛性、第２の剛性、および第３の剛性を通して延びる剛性勾配を有することができる。例えば、支持域１０２は、下面１０３から適合面１０４まで延びる、１ｋＰａ/ｍｍ以上の剛性勾配を有することができる。剛性勾配は、０．１ｋＰａ/ｍｍ、１ｋＰａ/ｍｍ、５ｋＰａ/ｍｍ、もしくは１０ｋＰａ/ｍｍ以下、またはより大きくすることができる。区域間の剛性の相対的差異が高いと、移植片１００に対向する関節部の面によって生理学的負荷がかけられるときに、その生理学的負荷の分布が悪くなり（図１０参照）、移植片１００または周囲の生来の組織へ損傷を与える危険性の上昇につながり得る。層にわたるより緩やかな剛性勾配、且つ周囲の組織と一致する剛性勾配を作ることにより、負荷が、移植片と周囲の組織の間に円滑な遷移を生み出すように、移植片１００全体に生来の組織と連結して、より良く分布することができ、また移植片の軸方向の構造を安定させるように、移植片内で横方向に力を分布させることができる。特定の実装では、支持域１０２は平均剛性が約１００ＭＰａ、中間域１０６は平均剛性が約２５０ＭＰａ、ベース域１１２は平均剛性が約５ＧＰａである。

【0053】

移植片１００は、可動関節（例えば、膝、股関節、足首、足指、母指、手首、肘、肩）内の関節軟骨組織のような、体内のさまざまな部位での軟骨組織修復に適している。適切な部位としては、大腿遠位部、脛骨近位部、膝蓋骨、脛骨遠位部、腓骨遠位部、踵骨、距骨、脛腓関節、上腕骨近位部、関節窩、大腿近位部、骨盤、上腕骨遠位部、尺骨近位部、橈骨近位部、橈骨遠位部、尺骨遠位部、手根骨、中手骨遠位部、基節骨、および当業者にとって既知の他の軟骨組織が挙げられる。本明細書中に開示された技法で修復可能な他の関節接合する関節部面としては、脊椎円板（髄核）、脊椎小関節面、膝の半月板が挙げられる。移植片１００は、人間ならびに軟骨組織、特に関節軟骨組織を有する他の生物への移植に適している。

【0054】

移植片１００は、いずれかのまたはすべての区域の圧縮率を調整することで、生理学的負荷のもとで一定量、変形するように設計することができる。例えば、支持域１０２は、生理学的負荷のもとで２％から２５％の間で変形し、その負荷を取り除くと変形の７０％超の回復を繰り返すことができる能力を有するように構成することができる。中間域１０６は、生理学的負荷のもとで２％から１０％の間で変形し、生理学的負荷を取り除くと変形の７０％以上の回復を繰り返すことができるように構成してもよい。支持層および中間層が連結される場合、移植片１００は、生理学的負荷のもとで５％から２０％の間で変形し、８０％以上の回復を繰り返すことができる能力を有することができる。いくつかの実装例では、繰り返し可能な回復は９５％以上である。特に膝の場合、膝関節を介する標準的な最大の生理学的負荷は、ウォーキング中は体重の２～４倍（例えば、３．１BW）、ジョギング中は体重の４～６倍（例えば、５．５BW）、座る・立つ・座るを行う間は体重の２～５倍、階段を上る間は体重の４～６倍、およびランニング中は体重の７～１２倍である。例えば、膝の移植片に作用する標準的な負荷（Bergmann G, Bender A, Graichen F, et al. Standardized loads acting in knee implants. PLoS One. 2014;9(1) (doi:10.1371/journal.pone.0086035)）、および全人工膝関節置換術の負荷プロファイルの標準ガイド（ASTM F3141-17a Standard Guide for Total Knee Replacement Loading Profiles）を参照されたい。従って、膝関節に移植されると、移植片１００は、膝関節へのこれらの最大の生理学的負荷のもとで上記の変形をたどる。

【0055】

移植片は、軸対称または１つ以上の鉛直面に沿って対称とすることができる。例えば、移植片は、単一の曲率半径を有する外面上に半球体形状を有する円筒状とすることができる。あるいは、２つ以上の曲率半径を有することができる。いくつかの実装例では、移植片は１つの平面にある曲率半径を有し、垂直な平面により大きな曲率半径を有することで、一方向をより多く「傾斜」させて、垂直な平面をより少なく傾斜させることができる。膝の顆などの生得の関節面では、２つの主要な曲率面があり得る。その一方は膝の屈曲／伸展軸に沿っており（「長半径」と称する）、他方はこの面に対して垂直で、より小さな曲率半径を有する（「短半径」と称する）。これらの曲率半径は、関節面の正確な位置に応じて変化することもできる。例えば、移植片は、周囲の関節面の曲率を近似する骨軟骨欠損の中に設置してもよい。関節部内部では時間と共に、適合面または支持域は、生理学的負荷のもとで新しい形になる。例えば、適合面または支持域は、滑らかな上面が周囲の関節面の曲率半径を呈するように新しい形になる（図４Ａ／４Ｂおよび図５Ａ／５Ｂ）。本開示の生体模倣骨軟骨移植片は、略凸状の関節面、略凹状の関節面、略平坦状の関節面、または凸状および凹状の両方の曲率を有する関節面を含む、いかなる関節部形状にも適合できる。このように、移植片は例えば、周囲の関節面の形状に応じて、凸状で始まり、より凸状になったり、平坦状になったり、凹状になったりすることができるし、平坦状で始まり、凹状または凸状になることもできるし、凹状で始まり、さらにいっそう凹状（より急勾配で湾曲する）こともできる。いかなる方法によっても、移植片は、生理学的負荷がかかったときに、移植片の表面の輪郭が生来の表面の輪郭に一致するように設計することができる。

【0056】

単一の曲率半径を有する軸対称の移植片を、生得の軟骨組織が移植片とは異なる曲率半径を有する移植部位に挿入することができる。移植後、移植片の適合面または支持域は生理学的負荷のもとで新しい形になり、移植片の曲率半径は生得の軟骨組織の曲率半径と実質的に一致し、移植片上およびその周りのすべての方向で修復された関節部に、曲率の滑らかな連続性をもたらす。

【0057】

いくつかの実装例では、単一の曲率半径を有する軸対称の移植片を、生得の軟骨組織が移植片とは異なる２つの曲率半径を有する移植部位に挿入する。移植後、移植片の適合面または支持域は生理学的負荷のもとで新しい形になり、生得の軟骨組織の曲率半径と一致する２つの曲率半径の輪郭を示し、移植片上およびその周りの修復された関節部に、曲率の滑らかな連続性をもたらす。

【0058】

いくつかの実装例では、２つの異なる、垂直な曲率半径を有する移植片を、生得の軟骨組織が移植片とは異なる２つの曲率半径を有する移植部位に挿入する。移植後、移植片の適合面または支持域は生理学的負荷のもとで新しい形になり、生得の軟骨組織の曲率半径と一致する２つの曲率半径の輪郭を示し、移植片上およびその周りの修復された関節部に、曲率の滑らかな連続性をもたらす。

【0059】

図１Ａ～図１Ｃで示されているものは３つの区域を有しているが、本明細書中に提供される多層移植片は、三層より少なくても、多くてもよいことが理解されるべきである。図２Ａは、上述した移植片１００の例示的実装例に係る二層の生体模倣骨軟骨移植片２００（外観図）を示し、図２Ｂは、図２Ａの二層の生体模倣骨軟骨移植片２００の断面図である。移植片２００は、支持域２０２と、ベース域２０６とを含む。支持域２０２は、第１の厚さ２０３と、適合面２０４と、下面２０５とを有する。ベース域２０６は、第２の厚さ２０７と、外側ベース面２０８と、内側ベース面２０９とを有する。図２Ａおよび図２Ｂは、凸形状の適合面２０４、下面２０５、および外側ベース面２０８を示し、移植片２００に全体として平凸形状をもたらしているが、移植片２００が平凹状または平面状となるように、移植片２００をそれぞれ凹状の面または平坦な面を持つように形成することもできることが理解されるべきである。移植片２００の区域および面の各々は、前述の移植片１００の区域および面の要素または性状のいずれも有することができる。移植片２００は円筒形または楕円筒形を有しているように見えるが、移植片２００は、限定はしないが、図７Ａ～図７Ｄおよび図９Ａ～図９Ｊに示されるいずれの形状も含む、他の形状を有することができることが理解されるべきである。

【0060】

図３Ａは、上述した移植片１００の例示的実装例に係る三層の生体模倣骨軟骨移植片３００（外観図）を示し、図３Ｂは、移植片３００の断面図を示す。移植片３００は、支持域３０２と、中間域３０６と、ベース域３１２とを含む。支持域３０２は、第１の厚さ３０３と、対向する関節面と結合するように構成された適合面３０４と、下面３０５とを有する。中間域３０６は、第２の厚さ３０７と、下面３０５に連結された成形された第１の面３０８と、第２の面３０９とを有する。ベース域３１２は、第３の厚さ３１３と、第２の面３０９に連結された外側ベース面３１４と、骨と結合するように構成された内側ベース面３１５と、を有する。下面３０５は、支持域３０２および適合面３０４が凸形状を呈するように、凸形状を有する成形された第１の面３０８と適合する。図３Ａおよび図３Ｂは、凸形状の適合面３０４、下面３０５、および成形された第１の面３０８を示し、移植片３００に全体として平凸形状をもたらしているが、移植片３００が平凹状または平面状となるように、移植片３００をそれぞれ凹状の面または平坦な面を持つように形成することもできることが理解されるべきである。移植片３００の区域および面の各々は、前述の移植片１００の区域および面の要素または性状のいずれも有することができる。移植片３００は円筒形または楕円筒形を有しているように見えるが、移植片３００は、限定はしないが、図７Ａ～図７Ｄおよび図９Ａ～図９Ｊに示されるいずれの形状も含む、他の形状を有してもよいことが理解されるべきである。

【0061】

図４Ａおよび図４Ｂは、上述した移植片１００の例示的実装例に係る三層の生体模倣骨軟骨移植片４００で、生来の組織４１８（例えば、関節軟骨組織）と骨４１６とからなる骨軟骨の部位に移植されているものを示す。移植片４００は、支持域４０２と、中間域４０６と、ベース域４１２とを含む。支持域４０２は、第１の厚さ４０３と、適合面４０４と、下面４０５とを有する。中間域４０６は、第２の厚さ４０７と、成形された第１の面４０８と、第２の面４０９とを有する。ベース域４１２は、第３の厚さ４１３と、外側ベース面４１４と、骨４１６に固定された内側ベース面４１５とを有する。生来の組織４１８は、図４Ａおよび図４Ｂの破線によって表される生来の組織面ライン４１９を有する。移植片４００の区域および面の各々は、前述の移植片１００の区域および面の要素または性状のいずれも有することができる。移植片４００は２次元で示しているように見えるが、移植片４００は、限定はしないが、図７Ａ～図７Ｄおよび図９Ａ～図９Ｊに示されるいずれの形状も含む、さまざまな３次元形状のいずれも有することができることが理解されるべきである。

【0062】

図４Ａは、移植片４００が、移植されて骨４１６に固定された後、生来の組織面ライン４１９からオフセットさせた状態を示す。移植片４００の縁では、適合面４０４は生来の組織面ライン４１９より下に位置し、移植片４００の中央では、適合面４０４は生来の組織面ライン４１９より上にはみ出している。このオフセットは、対向する関節部の面と関節接合されるときに、生来の組織４１８に対して、適合の不一致を生じさせる。

【0063】

この適合の不一致により、戦略的に、生理学的負荷が加わる間または加わった後に、移植片４００は生来の組織面ライン４１９を近似できるようになる。このように、移植片４００は、周囲の生来の組織４１８と連続的に、対向する関節部の面と密接に関節接合し、移植片４００または周囲の生来の組織４１８への長期的なダメージを最小限に抑える有利な模倣効果をもたらす。図４Ｂは、移植片４００の生来の関節部の面との適合が向上され、今では本来の組織面ライン４１９を綿密に近似する、負荷が加わった後の移植片の理想的な曲率を示す。

【0064】

図５Ａおよび図５Ｂは、上述した移植片１００の例示的実装例に係る凹状の生体模倣骨軟骨移植片５００を使用した際に、同じ効果がどのように得られるかを示す。移植片５００は、支持域５０２と、中間域５０６と、ベース域５１２とを含む。支持域５０２は、厚さ５０３と、適合面５０４と、下面５０５とを有する。中間域５０６は、厚さ５０７と、成形された第１の面５０８と、第２の面５０９とを有する。ベース域５１２は、厚さ５１３と、外側ベース面５１４と、骨５１６に固定された内側ベース面５１５とを有する。形状が凹状の対向する関節部の面５２０は、適合面５０４の上に配置される。移植片５００の区域および面の各々は、前述の移植片４００の区域および面の要素または性状のいずれも有することができる。移植片５００は２次元で示されているが、移植片５００は、限定はしないが、図７Ａ～図７Ｄおよび図９Ａ～図９Ｊに示されるいずれの形状も含む、さまざまな３次元形状のいずれも有することができることが理解されるべきである。

【0065】

図５Ａでは、移植片５００が移植され、対向する関節部の面５２０の生理学的負荷はまだ加えられていない。負荷を加える前、移植片５００の外縁では、適合面５０４は生来の組織５１６の面に、または生来の組織５１６の面より下に位置し、移植片５００の中央では、適合面５０４はより厚くなって、上記で説明されているように、対向する面５２０との適合に同様の不一致を生じる。

【0066】

図５Ｂは、対向する関節部の面５２０を介して生理学的負荷が加えられたときに、移植片５００がどのように生来の組織５１８の生来の組織ラインに適合して、移植片５００が対向する関節部の面５２０と密接に関節接合できるかを示す。これは、生理学的負荷が加わる間、移植片５００および周囲の軟骨組織への長期的なダメージを最小限に抑える利点がある。例えば、支持域を形成する二相ポリマーは、機械的な負荷が移植片にわたって均等に分布されるように、圧縮時に（すなわち、対向する関節部の面によって）支持域の中に再分布する、複数の構造分子（例えば、ポリマー鎖）および水組成を有することができる。

【0067】

図６Ａおよび図６Ｂは、上述した移植片１００の例示的実装例に係る、移植片６００の３次元形状（または、適合面６０４などの移植片６００の一部の形状）の例を示す。各例において、移植片６０４は適合面６０４を有し、骨軟骨の部位に移植されている。生来の組織６１８は、少なくとも部分的に、骨６１６に固定された移植片６００を包囲する（例えば、取り囲む、外周に沿って接触界面を形成する、または移植片６００の辺を包み込む）。移植片６００は多層式で、例えば、上述したように、二層または三層式である。移植片６００は、上述のいずれの例に記載されたいずれの移植片（図１の移植片１００など）の区域または性状であっても有することができる。移植片６００は、代表的な凸状の関節部の面６１８で示されるが、生来の組織のいかなる曲率にも合うように調整することができる。

【0068】

図６Ａは、円形の移植片６００（または、少なくとも円形の適合面６０４）を説明する。円形の移植片６００は、関節軟骨組織の点状欠損の修復に特に有用となり得る。円形の移植片６００は、特定の状況（例えば、特定の関節部または関節部の面）に合うように必要に応じて、凹状、平坦状、凸状、またはそれらの任意の組み合わせの形状の面を有することができる。

【0069】

図６Ｂは、長円形または楕円形の移植片６００（または、少なくとも長円形または楕円形の適合面６０４）を説明する。長円形または楕円形の移植片６００は、１つ以上の方向で軟骨組織の面にわたって延びる関節軟骨組織の欠損の修復に特に有用となり得る。長円形または楕円形の移植片６００は、特定の状況（例えば、特定の関節部または関節部の面）に合うように必要に応じて、凹状、平坦状、凸状、またはそれらの任意の組み合わせの形状の面を有することができる。本明細書中に開示された関節部修復移植片および手術は、部分的な関節部修復手術（例えば、一部（例えば、１つの顆面）を置き換える、または再形成する「単一」モデル）、複合関節部修復手術（例えば、複数の顆面）、または移植片が隣接する関節接合する面の両方に適用される、関節部の片側または両側の完全な修復手術（例えば、全人工膝関節手術）として、適用することができる。いくつかの実装例では、移植片（６００など）は、関節部の面の大部分にわたって、例えば、関節部の関節接合する面の領域の５％超、１０％超、２０％超、または関節接合する面の少なくとも５０％、またはそれ以上にわたって、放射状に延在する大きな欠損を修復するのに有用となり得る。

【0070】

図７Ａ～図７Ｄは、本明細書中に提供される骨軟骨の移植片のさらなる形状を表す。図７Ａ～図７Ｄの各々は、移植片７００の適合面７０４を上から見下ろした図であり、外周の２次元視を示す。各形状は、異なる関節部または欠損に対するニーズに基づき、選択してもよい。上述において提供された移植片のいずれも、これらの形状に調整することができる。例えば、損傷部の領域が生来の軟骨組織にわたって占めることがあり得るが、移植片７００の形状は、その損傷部の占める領域を完全に取り囲むように選択してもよい。

【0071】

図７Ａは円形の移植片７００を示す。図７Ｂは楕円形の移植片７００を示す。図７Ｃは長円形の移植片７００を示す。図７Ｄは「クローバー」形の移植片７００を示す。クローバー形は、２つの重ね合わせた楕円形または長円形から形成することができる。他の適切な形状としては、多角形、正多角形、または無定形のものが挙げられる。他の移植片形状は、本開示を審査したうえで、当業者には明白になるであろう。

【0072】

図８Ａ～図８Ｉは、本明細書中に提供される移植片で使用する連結機構８２２のさまざまな例の断面図を示す。各例において、連結機構８２２は、第１の層８０２を第２の層８０６に連結するが、機械的な連結、化学的結合、生物学的な貼り合わせ、もしくはそれらの組み合わせ、または任意の他の適切な連結とすることができる。第１の層８０２または第２の層８０６は、本明細書中に説明されている支持域、中間域、ベース域、ベース構成物、または骨（すなわち、図１Ａ～図５Ｂの任意の層／区域）のいずれにすることもできる。例えば、連結機構８２２は、支持域１０２を中間域１０６に（すなわち、下面１０５と成形された第１の面１０８（または外部表面１１１）との間を）、中間域１０６をベース域１１２に（すなわち、第２の面１０９と外側ベース面１１４との間を）、またはベース域１１２を骨１１６に（すなわち、内側ベース面１１５と骨１１６との間を）、連結することができる。移植片で２つ以上の層を連結するために、連結機構８２２のいずれも組み合わせることができる。一部の連結機構は、多数の特徴部（例えば、多数の杭、より糸、スパイク、張り出し、逆とげ、ねじ、フック、接着剤スポット、または他の連結ユニット）を備える。連結機構８２２は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも５００、または少なくとも１０００の機能（例えば、杭、より糸、スパイク、張り出し、逆とげ、ねじ、フック、他の形態の相互嵌合、もしくは接着剤スポット、またはそれらの組み合わせ）を備えることができることが理解されるべきである。機能は、第２の層８０６または第１の層８０２にわたって規則的なパターンで分散することができ、あるいは機械的または生物学的な連結のための表面積の増加を提供するように、ランダムに配置されてもよい。機能は、ピコスケール、ナノスケール、マイクロスケール、またはミリスケールの寸法を有することができる。例えば、連結機構８２２は、１pm～１０００pm、１nm～１０００nm、１μm～１０００μm、または１ｍｍ～２０ｍｍの高さ、幅、または長さを有してもよい。連結機構８２２は、第２の層８０６に一体的に形成することができるし、分離した構成物として構成することもできる。

【0073】

図８Ａは、第２の層８０６から第１の層８０２の中に（またはその逆に）延びる複数の杭を有する、杭構造を含む連結機構８２２を示す。例えば、第２の層８０６は図１のベース域１１２であり、移植および固定に際して、第１の層８０２である骨１１６の中に内側ベース面１１５から延びる杭を有する。いくつかの実装例では、杭は、圧入を使用して第１の層８０２に予め製造された空洞に延びる。あるいは、杭は、第１の層８０２の中に入り込んで、空洞を形成するように構成することができる。杭としては、図８Ｃ～図８Ｇに示して詳述されるように、スパイク、張り出し、逆とげ、ねじ山、またはフックが挙げられる。杭は、第１の層８０２に真っすぐ延びることができるし、曲率または角度を有することもできる。例えば、杭は、各杭が少なくとも１つの他の杭と互いにかみ合うように、第１の層８０２内で互いに組み合わせることができる（例えば、２つの手の間で指を組み合わせるように）。

【0074】

図８Ｂは、第１の層８０２を第２の層８０６に連結する、より糸またはワイヤーを備える連結機構８２２を示す。外科縫合糸または形状記憶ワイヤーのような、任意の適切なタイプのより糸、ワイヤー、または縫合糸を使用することができる。より糸またはワイヤーは、例えば、手術針または他の適切な縫合機構を使用して、第１の層８０２と第２の層８０６との間を縫合することができる。いくつかの実装例では、より糸またはワイヤーは、移植片の製造または移植の間に導入され、その後、層が互いに結合または連結された後に取り除かれる。例えば、第２の層８０６が骨であり、第１の層８０２が多孔質のベース域であるとき、連結機構８２２は移植の間にそれらの層を一緒に保持する。移植後、新しい成長が移植片を固定するように、骨が多孔質のベース域の中に成長すると、連結機構８２２はもう不要となり、取り除くことができる。

【0075】

図８Ｃは、第２の層８０６から第１の層８０２の中に延びる、複数のスパイクを備える連結機構８２２を示す。スパイクは、円錐形、四角錘形、または他の適切な形状を有することができる。スパイクは真っすぐ延びて示されているが、スパイクは第１の層８０２内に入り込んで固定するために湾曲する、または柔軟性を持つこともできる。いくつかの実装例では、スパイクとしては、張り出し、逆とげ、ねじ山、またはフック（図８Ｄ～図８Ｇに示すもの）が挙げられる。

【0076】

図８Ｄは、第２の層８０６から第１の層８０２の中に延びる、張り出しを有する複数の杭を備える連結機構８２２を示す。張り出しのある杭は、「柄」から放射状に外方に延びる「かさ」を有するキノコのように成形することができる。張り出しは、第２の層８０６を第１の層８０２に差し込む働きをする。

【0077】

図８Ｅは、第２の層８０６から第１の層８０２の中に延びる、複数の逆とげのある杭を備える連結機構８２２を示す。図示される逆とげのある杭は、２つ以上の逆とげを有するが、逆とげのある杭は、少なくとも１つの逆とげ、少なくとも２つの逆とげ、少なくとも３つの逆とげ、少なくとも４つの逆とげ、少なくとも５つの逆とげ、またはそれ以上を備えることができることが理解されるべきである。

【0078】

図８Ｆは、第２の層８０６から第１の層８０２の中に延びる、複数のねじ山付きの杭またはねじを備える連結機構８２２を示す。ねじは、機械ねじ（均一の径を有する。図示せず）、またはテーパーねじ（図８Ｆに示すように鋭い先端を有する）とすることができる。連結８２２は、ねじを受けるためのねじ山付き空洞をさらに含むことができる。

【0079】

図８Ｇは、第２の層８０６から第１の層８０２の中に延びる、複数のフックを備える連結機構８２２を示す。フックは、１つのフック先端を有して示されているが、複数のフック先端を有して構成することができる。第１の層８０２は、移植の製造の間、連結機構８２２のフックを受け止める、複数のソケットまたはループなどの受け機構を有して構成することができる。

【0080】

図８Ｈは、第１の層８０２と第２の層８０６との間に接着剤または結合層を備える連結機構８２２を示す。接着剤（層）は、支持域１０２、中間域１０６、およびベース域１１２などの上述してきた区域を構成するものではない。接着剤または結合層は、例が後述される粘着性物質または結合剤を含むことができるし、第１の層８０２と第２の層８０６とを構成するために使用される物質間の化学的結合を表すこともできる。例えば、結合層は、第１の層８０２と第２の層８０６との間の共有結合を表す。連結機構８２２は、第１の層８０２と第２の層８０６との間の接触界面の少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、または約１００％にわたって延在する、連続的な接着剤または結合層を備えることができる。あるいは、接着剤または結合層は、第１の層８０２と第２の層８０６との間に、間隙をあけた複数の接着剤または結合剤のスポットを含む。適切な結合剤および接着剤は、材料のセクションで後述する。

【0081】

図８Ｉは、第１の層８０２に設けられた複数の細孔を備える連結機構８２２を示す。細孔は、例えば、移植片の製造中に、または移植後の骨／組織の細孔への成長によって、対向面との相互嵌合を可能にする。細孔は、製造中に（例えば、第２の層８０６を少なくとも部分的に構成する材料を細孔に注入することによって）、または経時的な細孔への材料の成長またはクリープによって充填されてもよい。例えば、第２の層８０６は、骨（例えば、軟骨下骨または海綿骨）とすることができるが、移植片がその骨に移植された後、骨は、移植片のベースとなり得る第１の層８０２の細孔の中に成長する。第２の層８０６と結合する第１の層８０２の面では、複数の細孔が、大まかで無作為にしかれた境界またはへりを形成してもよい。細孔は、界面で連結の堅牢性を高める、第１および第２の層の相互嵌合により、連結にとって有利となり得る。

【0082】

図示を省略したさらなる連結機構としては、隆起、細孔、支柱、溝、角錐、または表面に質感を持たせる他の形態が挙げられる。

【0083】

上記で図１Ａおよび図１Ｂに関して説明されているように、本明細書中に提供される生体模倣骨軟骨移植片は、対向する関節部の面と結合するように成形された１つ以上の面（例えば、支持域１０２などの支持域の適合面または外向きの面として）、または中間面としての１つ以上の面を備えることができる。中間面は、その中間面に隣接して設けられた他の層に形を伝えるように構成される（例えば、支持域１０２の下面１０５などの、支持域の下側を成形する）。図９Ａ～図９Ｊは、特定の関節部または欠損に使用できる、さらなる表面形状および移植片形状を示す。図９Ａ～図９Ｊの形状は、本明細書中に説明されている層または区域のいずれにも適用することができる。

【0084】

図９Ａ～図９Ｄは、厚さ９０７と、外周９１０および面９１１を有する成形された第１の面９０８と、成形された第１の面９０８の反対側に配置された第２の面９０９と、を有する円形または楕円形の層９０６を示す。図９Ａでは、第１の面９０８は平坦状である一方で、図９Ｂおよび図９Ｄでは、第１の面９０８はそれぞれ、凸状および凹状である。図９Ｂおよび図９Ｄの第１の面９０８は、鞍形を作るために、凸状および凹状の曲面の対向する方向に逆に湾曲することができることが理解されるべきである。図９Ｃは、面９０８が凹状領域と凸状領域とを有する実装例を示す。第１の面９０８および第２の面９０９の両方が平坦状であるが、面９１１が第２の面９０９に対して対角線上に（例えば、傾斜して）配置され、第１の面９０８の平面が、あるラインで第２の面９０９の平面に交差する他の実装例は、図示が省略される。図示が省略される他の実装例としては、鞍形（すなわち、第１軸に沿って凸状、および第１軸に垂直な第２軸に沿って凹状）を有する、成形された第１の面９０８がある。他の形状は、当業者には、または固有の関節部または欠損のために移植片を設計する際に、明白になるであろう。

【0085】

図９Ｅおよび図９Ｆは、厚さ９０７と、外周９１０および面９１１を有する成形された第１の面９０８と、成形された第１の面９０８の反対側に配置された第２の面９０９と、を有する細長い長円形または楕円形の層９０６を示す。図９Ｅでは、第１の面９０８は平坦状である一方で、図９Ｆの第１の面９０８は、凹状領域９２８と凸状領域９２９とを有する。長円形または楕円形の層９０６は、凹状のみ、凸状のみ、傾斜状、または鞍形の面９１１を有する第１の面９０８を備えてもよい。

【0086】

図９Ｇ～図９Ｊは、厚さ９０７と、外周９１０および面９１１を有する成形された第１の面９０８と、成形された第１の面９０８の反対側に配置された第２の面９０９と、を備える正方形または長方形の層９０６を示す。図９Ｇは、平坦な第１の面９０８を示す。図９Ｈおよび図９Ｉは、それぞれ凹状および凸状の第１の面９０８を示す。図９Ｊは、凹状領域９２８と凸状領域９２９とを有する第１の面９０８を備える。正方形または長方形の層９０６は、傾斜状または鞍形の面９１１を有する第１の面９０８を備えてもよい。

【0087】

材料
上述したように、図１Ａの移植片１００の支持域１０２などの、生体模倣骨軟骨移植片の１つ以上の層は、いくつかの実装例では、流動性を有する熱可塑性ポリマーを含むことができる。適切な熱可塑性ポリマーとしては、限定はしないが、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ABS）、ポリメチルメタクリレート（PMMA）、セルロイド、酢酸セルロース、エチレン酢酸ビニル（EVA）、エチレンビニルアルコール（EVAL）、カイデックス、液晶ポリマー（LCP）、ポリアセタール（POM）、ポリアクリレート（アクリル）、ポリアクリロニトリル（PAN）、ポリアミド（PAまたはナイロン）、ポリアミドイミド（PAI）、ポリアリールエーテルケトン（PAEK）、ポリヒドロキシアルカノエート（PHAs）、ポリケトン（PK）、ポリエステル、ポリエーテルエーテルケトン（PEEK）、ポリエーテルイミド（PEI）、ポリエーテルスルホン（PES）、ポリエチレンクロリネート（PEC）、ポリイミド（PI）、ポリメチルペンテン（PMP）、ポリフェニレンオキシド（PPO）、ポリフェニレンスルファイド（PPS）、ポリフタルアミド（PPA）、ポリスチレン（PS）、ポリスルホン（PSU）、ポリ酢酸ビニル（PVA）、ポリ塩化ビニル（PVC）、ポリ塩化ビニリデン（PVDC）、スペクトラロン、スチレンアクリロニトリル（SAN）、ポリジメチルシロキサン（PDMS）、およびポリウレタン（PU）が挙げられる。本明細書中に説明するように、さまざまなハードセグメント、ソフトセグメント、および鎖延長剤組成を有する、多種多様なポリウレタンを使用することができる。

【0088】

いくつかの実装例では、熱可塑性ポリマーは、ハードセグメントおよびソフトセグメントの網目を含む熱可塑性ポリウレタン系ポリマー（例えば、ポリエーテルウレタン、ポリカーボネートウレタン、ポリウレタン尿素、シリコーンポリエーテルウレタン、またはシリコーンポリカーボネートウレタン）であり、この網目は、ソフトセグメントが膨潤される一方で、ハードセグメント材にはほとんど影響しないように、開始剤および架橋剤と一緒に、モノマーおよび任意の溶剤で膨潤してもよい。この膨潤プロセスは、ポリマーの溶解ではなく、むしろ、ハードセグメントが物理的な架橋として機能して、ソフトセグメントがモノマーおよび任意の溶剤によって吸収されるにつれて、材料を結び付ける。モノマーの重合および架橋結合の後、第１の網目の存在下で第２高分子網目が形成され、第２高分子網目（すなわち、重合されたモノマー）が主として第１のポリマーの柔らかい非結晶質の領域内に隔離された、IPNまたは半IPNを作り出す。ある程度の分子内転位およびさらなる相分離にも拘わらず、ハードセグメントは大部分が秩序をもって結晶性を保ち、材料に構造および強度を提供する。このようなプロセスにより調製された新たな性状は、導入されていた重合されたモノマーの性状、および、いくつかの実装例では、その後に導入される重合されたモノマー（例えば、カルボン酸含有モノマー）の改質に依存する。このような新たな性状の例としては、滑らかさ、伝導性、硬度、吸収性、浸透性、光反応性、および熱反応性が挙げられる。

【0089】

ポリウレタンポリマーを作成するために、任意の数の化学的構造および化学量論を使用することができる。例えば、ハードセグメントは、1,5-ナフタレンジイソシアネート（NDI）、イソホロンイソシアネート（IPDI）、3,3-ビトルエンジイソシアネート（TODI）、メチレンビス（p-シクロヘキシルイソシアネート）（HMDI）、シクロヘキシルジイソシアネート（CHDI）、2,6-トルエンジイソシアネートまたは2,4-トルエンジイソシアネート（TDI）、ヘキサメチルジイソシアネート、またはメチレンビス（p-フェニルイソシアナート）から形成されてもよく、ソフトセグメントは、ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド（PEO）、ポリプロピレンオキシド（PPO）、およびポリブチレンオキシド（PBO））、ポリブタジエン、ポリジメチルシロキサン（PDMS）、ポリエチレンアジペート、ポリカプロラクトン、ポリテトラメチレンアジペート、ポリイソブチレン、ポリヘキサメチレンカーボネートグリコール、ポリ（1,6-ヘキシル-1,2-エチルカーボネート）から形成されてもよい。イソシアネートと反応する末端基を使用する場合、任意の数のテレケリックポリマーをソフトセグメントで使用することができる。例えば、ヒドロキシルまたはアミン末端ポリ（ビニルピロリドン）、ジメチルアクリルアミド、カルボン酸またはスルホン酸化ポリマー、テレケリック炭化水素鎖（ヒドロキシルおよび／またはアミン末端基を有する）、ジメチロールプロピオン酸（DMPA）、またはこれらの、互いに、または上記で言及した他のソフトセグメント（例えば、PDMS）と、組み合わせたものを使用することができる。

【0090】

鎖延長剤としては、例えば、1,4-ブタンジオール、エチレンジアミン、4,4′-メチレンビス（2-クロロアニリン）（MOCA）、エチレングリコール、およびヘキサンジオールが挙げられる。任意の他の相溶性のある鎖延長剤を単独で、または組み合わせて使用することができる。鎖延長剤の架橋結合は、イソシアネート反応性末端基（例えば、ヒドロキシルまたはアミン）を含んで使用することができ、ビニル系官能基（例えば、ビニル、メタクリレート、アクリレート、アリルエーテル、またはアクリルアミド）は、鎖延長剤の一部またはすべての代わりに使用することができる。例としては、1,4-ジヒドロキシブタンおよびグリセロールメタクリレートが挙げられる。あるいは、架橋結合は、イソシアネートとの反応のために、３つ以上のヒドロキシル基を含む、グリセロールなどのポリオールを用いて達成することができる。

【0091】

いくつかの実装例では、モノマーはカルボン酸含有モノマーである。第２高分子網目を形成するために使用する適切なカルボン酸含有モノマーは、（１）熱可塑性ポリマー（例えば、ポリウレタン）を溶解することなく膨潤可能である、および（２）重合可能である、といった特性を備える。非限定的な例としては、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、リノレン酸、マレイン酸、フマル酸、および／またはそれらの組み合わせが挙げられる。緩衝化した水溶液での任意の膨潤の後、混合アニオンIPNまたは半IPNの第２網目がイオン化され、混合アニオンIPNまたは半IPNは水膨潤して滑らかになる。このように、そうでなければ疎水性の材料に、親水性（すなわち、吸水性）を導入することができる。ポリウレタンまたはABSなどの疎水性のポリマー材料は、水を吸収するように、さまざまな混合アニオンポリマー（例えば、非誘導体化カルボン酸基および誘導体化カルボン酸基の組み合わせからなるポリマー）に浸潤させることができる。いくつかの実装例では、第２高分子網目を形成するために、さらなるコモノマーを使用する。さらなるコモノマーは、イオン性または非イオン性とすることができる。非イオン性モノマーの例としては、限定はしないが、アクリルアミド、メタクリルアミド、N-ヒドロキシエチルアクリルアミド、N-イソプロピルアクリルアミド、メチルメタクリレート、N,N-ジメチルアクリルアミド、N-ビニルピロリドン、メタクリル酸2-ヒドロキシエチル、アクリル酸2-ヒドロキシエチル、およびそれらの誘導体が挙げられる。

【0092】

官能基は、例えば、IPNのポリ（カルボン酸）（例えば、ポリ（アクリル酸）またはポリ（メタクリル酸））に存在するペンダントカルボン酸基を官能基で置き換えることで、カルボン酸基を含む第２高分子網目を備えるIPNまたは半IPNに組み込むことができる。いくつかの実装例では、官能基はスルホン酸基であり、スルホン酸基は、例えば、アミド結合がポリ（カルボン酸）のカルボン酸基とアミノスルホン酸化合物のアミン基との間に形成されるように、固形物のカルボン酸基をアミノスルホン酸化合物と反応させることで、IPNまたは半IPNをスルホン酸含有化合物と反応させることにより、カルボン酸基を含むIPNまたは半IPNに組み込むことができる。いくつかの実装例では、アミノスルホン酸化合物は、式(H2N)xR(SO3H)yの化合物またはその塩である。ここで、Rは有機部分、xは正整数、yは正整数である。特定の実装例では、xは１～１０、一般的に１～５までの範囲に及ぶことができ（すなわち、xは１、２、３、４または５でよい）、yは１～１０、一般的に１～５までの範囲に及ぶことができる（すなわち、yは１、２、３、４または５でよい）。いくつかの実装例では、式(H2N)xR(SO3H)yの化合物は、IPN内で分子の拡散を可能にする流体力学半径を有する。例えば、Rは、例えば直鎖状、分岐状または環状の炭化水素部分を含む炭化水素部分、または直鎖状、分岐状および環状の炭化水素置換基のうちの２つ以上の組み合わせを有する炭化水素部分とすることができる。炭化水素部分は、例えば、C1～C12炭化水素またはヘテロ原子を含有するポリマー／オリゴマーを含むポリマー部分とすることができる。特定の実装例では、炭化水素部分は、アルカン部分、アルケン部分、アルキン部分、芳香族部分、もしくはアルカン成分、アルケン成分、アルキン成分、または芳香族成分のうちの２つ以上の組み合わせを有する炭化水素部分から選択することができる。特定の実装例では、アミノスルホン酸は、1-炭化水素置換、2-炭化水素置換、1,1-炭化水素二置換、2,2-炭化水素二置換、および1,2-炭化水素二置換タウリンなどの、1-置換、2-置換、1,1-二置換、2,2-二置換、および1,2-二置換タウリンを含むタウリンおよびタウリン誘導体から選択することができる。ここで、置換炭化水素は、例えば、上述の炭化水素部分から選択することができる。他の実装例では、アミノスルホン酸化合物は、2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸またはアクリルアミドエタンスルホン酸の形成をもたらすものである。

【0093】

層としての使用に適したIPNおよび半IPN、ならびにその調製手順の例は、例えば、米国特許第８，８８３，９１５、１０，４５７，８０３、１０，７５２，１６８、１０，７９２，３９２、および１０，８６９，９６０号明細書に開示され、その内容全体が、本明細書中に完全に説明されるように、目的を問わず参照により組み込まれる。

【0094】

上述したように、図１Ａの移植片１００の中間域１０６などの移植片の中間層は、関節部内で結合し、関節接合することになる外側の層よりも大きい剛性を有するポリマーで構成される。

【0095】

いくつかの実装例では、中間層は、第１前駆体および第２前駆体から形成される。いくつかの実装例では、中間層は、１つ以上の付加的な前駆体から形成することができる。第１前駆体は、第２化学官能基を有する第２前駆体との共有結合を形成して、共重合体の形成を可能にする、第１化学官能基を有する。第１前駆体は、第２前駆体および任意の付加的な前駆体と同様に、１つ、２つ、３つ、または４つ以上の化学官能基を有することができる。１つの前駆体上の第１、第２、および任意の付加的な化学官能基は、同じものとすることもできるし、異なるものとすることもできる。異なる前駆体上の官能基は、同じものとすることもできるし、異なるものとすることもできる。いくつかの実装例では、前駆体は、遊離基開始剤に反応して、または他の（例えば、イオン／アニオン）開始剤に反応して共有結合を形成することができる、化学官能基を有する。いくつかの実装例では、化学官能基は、エチレン性不飽和基（例えば、ビニル基）などの不飽和基とすることができる。

【0096】

いくつかの実装例では、化学官能基はアクリル基とすることができ、炭素－炭素二重結合と、炭素－炭素一重結合によって分離された炭素－酸素二重結合とを有することができる。「アクリルの」官能基は、例えば、α，β-不飽和カルボニル化合物から得ることができる。アクリル基を含む分子は、付加的な化学的部分で装飾することができる。前駆体で使用することができるアクリル基の例としては、限定はしないが、アクリル酸、メタクリル酸、ヒドロキシエチルメタクリレート、およびメチルメタクリレートが挙げられる。

【0097】

前駆体で使用してもよい他のエチレン性不飽和基の例としては、アクリルアミドおよびメタクリルアミド（例えば、2-アクリルアミド-2-メチル-1-プロパンスルホン酸、（3-アクリルアミドプロピル）トリメチルアンモニウムクロリド、N-アクリロイルアミド-エトキシエタノール、3-アクリロイルアミノ-1-プロパノール、N-tert-ブチルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、N,N-ジメチルアクリルアミド、N-［3-（ジメチルアミノ）プロピル］メタクリルアミド、N-ジフェニルメチルアクリルアミド、N,N′-ヘキサメチレンビス（メタクリルアミド）、N-ヒドロキシエチルアクリルアミド、N-（ヒドロキシメチル）アクリルアミド、N-（イソブトキシメチル）アクリルアミド、N-イソプロピルアクリルアミド、N-イソプロピルメタクリルアミド、メタクリルアミド、N-（3-メトキシプロピル）アクリルアミド、N-フェニルアクリルアミド、N-（トリフェニルメチル）メタクリルアミド、N-［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド）、酸アクリレート（例えば、塩化アクリロイル、4-アクリロイルモルホリン、［2-（アクリロイルオキシ）エチル］トリメチルアンモニウムクロリド、アクリル酸2-（4-ベンゾイル-3-ヒドロキシフェノキシ）エチル、ベンジル2-プロピルアクリレート、アクリル酸ブチル、アクリル酸tert-ブチル、2-［［（ブチルアミノ）カルボニル］オキシ］エチルアクリレート、tert-ブチル2-ブロモアクリレート、アクリル酸4-tert-ブチルシクロヘキシル、アクリル酸2-カルボキシエチル、アクリル酸2-クロロエチル、アクリル酸2-（ジエチルアミノ）エチル、ジ（エチレングリコール）エチルエーテルアクリレート、ジ（エチレングリコール）2-エチルヘキシルエーテルアクリレート、アクリル酸2-（ジメチルアミノ）エチル、アクリル酸3-（ジメチルアミノ）プロピル、ペンタ-／ヘキサ-アクリル酸ジペンタエリスリトール、アクリル酸エチル、2-エチル-塩化アクリロイル、2-（ブロモメチル）アクリル酸エチル、エチルcis-（β-シアノ）アクリレート、エチレングリコールジシクロペンテニルエーテルアクリレート、エチレングリコールメチルエーテルアクリレート、エチレングリコールフェニルエーテルアクリレート、2-エチルアクリル酸エチル、アクリル酸2-エチルヘキシル、エチル2-プロピルアクリレート、エチル2-（トリメチルシリルメチル）アクリレート、アクリル酸ヘキシル、4-ヒドロキシブチルアクリレート、アクリル酸2-ヒドロキシエチル、アクリル酸2-ヒドロキシ-3-フェノキシプロピル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、アクリル酸イソボルニル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸ラウリル、2-アセトアミドアクリル酸メチル、アクリル酸メチル、α-ブロモアクリル酸メチル、メチル2-（ブロモメチル）アクリレート、メチル3-ヒドロキシ-2-メチレンブチラート、2-（トリフルオロメチル）アクリル酸メチル、ネオペンチルグリコールメチルエーテルプロポキシラート（2PO／OH）アクリレート、アクリル酸オクタデシル、アクリル酸ペンタブロモベンジル、アクリル酸ペンタブロモフェニル、アクリル酸ペンタフルオロフェニル、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルアクリレート、ポリ（プロピレングリコール）アクリレート、大豆油、エポキシ化アクリレート、アクリル酸3-スルホプロピル、アクリル酸テトラヒドロフルフリル、3-（トリメトキシシリル）プロピルアクリレート、5,5-トリメチルヘキシルアクリレート、10-ウンデセニルアクリレート）、アクリル酸およびアクリル酸の塩（例えば、無水アクリル酸、2-ブロモアクリル酸、2-（ブロモメチル）アクリル酸、2-エチルアクリル酸、ハフニウムカルボキシエチルアクリレート、メタクリル酸、2-プロピルアクリル酸、アクリル酸ナトリウム、メタクリル酸ナトリウム、2-（トリフルオロメチル）アクリル酸、アクリル酸亜鉛、ジルコニウムアクリレート、ジルコニウムブロモノルボルナンラクトンカルボキシラートトリアクリラート、およびジルコニウムカルボキシエチルアクリレート）、アクリロニトリル（例えば、アクリロニトリル、酢酸1-シアノビニル、および2-シアノアクリル酸エチル）、ビスフェノールアクリル（例えば、ビスフェノールAエトキシレートジアクリレート、ビスフェノールAグリセロラートジメタクリレート、ビスフェノールAグリセロラート（1グリセロール／フェノール）ジアクリレート、ビスフェノールAジメタクリレート、およびビスフェノールFエトキシレート（2 EO／フェノール）ジアクリレート）、フッ素化アクリル（例えば、アクリル酸2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7-ドデカフルオロヘプチル、3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,12,12,12-エイコサフルオロ-11-（トリフルオロメチル）ドデシルメタクリレート、3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-ヘネイコサフルオロドデシルアクリレート、3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-ヘネイコサフルオロドデシルメタクリレート、メタクリル酸3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-ヘプタデカフルオロデシル、アクリル酸2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロブチル、メタクリル酸2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロブチル、アクリル酸2,2,3,4,4,4-ヘキサフルオロブチル、メタクリル酸2,2,3,4,4,4-ヘキサフルオロブチル、アクリル酸1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピル、メタクリル酸1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピル、アクリル酸2,2,3,3,4,4,5,5-オクタフルオロペンチル、メタクリル酸2,2,3,3,4,4,5,5-オクタフルオロペンチル、アクリル酸2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル、メタクリル酸2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル、1H,1H,2H,2H-パーフルオロデシルアクリレート、メタクリル酸2,2,3,3-テトラフルオロプロピル、アクリル酸3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-トリデカフルオロオクチル、メタクリル酸2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,1-トリフルオロ-2-（トリフルオロメチル）-2-ヒドロキシ-4-メチル-5-ペンチルメタクリレート、および2-［（1′,1′,1′-トリフルオロ-2′-（トリフルオロメチル）-2′-ヒドロキシ）プロピル］-3-ノルボルニルメタクリレート）、マレイミド（例えば、2-［8-（3-ヘキシル-2,6-ジオクチルシクロヘキシル）オクチル］ピロメリット酸ジイミドオリゴマー、マレイミド末端、2-［8-（3-ヘキシル-2,6-ジオクチルシクロヘキシル）オクチル］ピロメリット酸ジイミドオリゴマー、マレイミド末端、N,N′-（o-フェニレン）ジマレイミド、N,N′-（1,3-フェニレン）ジマレイミド、およびN,N′-（1,4-フェニレン）ジマレイミド）、メタクリレート（例えば、メタクリル酸アリル、メタクリル酸2-アミノエチル、メタクリル酸2-［3-（2H-ベンゾトリアゾール-2-イル）-4-ヒドロキシフェニル］エチル、メタクリル酸ベンジル、ビス（2-メタクリロイル）オキシエチルジスルフィド、2-（2-ブロモイソブチリルオキシ）エチルメタクリレート、メタクリル酸2-（tert-ブチルアミノ）エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸tert-ブチル、9H-カルバゾール-9-エチルメタクリレート、メタクリル酸3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル、メタクリル酸シクロヘキシル、メタクリル酸2-（ジエチルアミノ）エチル、ジ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート、メタクリル酸2-（ジイソプロピルアミノ）エチル、メタクリル酸2-（ジメチルアミノ）エチル、メタクリル酸2-エトキシエチル、エチレングリコールジシクロペンテニルエーテルメタクリレート、エチレングリコールメチルエーテルメタクリレート、エチレングリコールフェニルエーテルメタクリレート、メタクリル酸2-エチルヘキシル、メタクリル酸エチル、フェロセニルメチルメタクリレート、メタクリル酸フルフリル、メタクリル酸グリシジル、メタクリル酸グリシジル、メタクリル酸グリコシルオキシエチル、メタクリル酸ヘキシル、メタクリル酸ヒドロキシブチル、メタクリル酸2-ヒドロキシエチル、メタクリル酸2-ヒドロキシエチル、メタクリル酸ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシプロピル2-（メタクリロイルオキシ）エチルフタレート、メタクリル酸イソボルニル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸2-イソシアナトエチル、メタクリル酸イソデシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、［3-（メタクリロイルアミノ）プロピル］ジメチル（3-スルホプロピル）アンモニウムヒドロキシド、［3-（メタクリロイルアミノ）プロピル］トリメチルアンモニウムクロリド、メタクリロイルクロリド（およそ９５％純粋）、メタクリロイルクロリド、［2-（メタクリロイルオキシ）エチル］ジメチル-（3-スルホプロピル）アンモニウムヒドロキシド、2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、［2-（メタクリロイルオキシ）エチル］トリメチルアンモニウムクロリド、［2-（メタクリロイルオキシ）エチル］トリメチルアンモニウムメチルスルファート、2-（メチルチオ）エチルメタクリレート、モノ-2-（メタクリロイルオキシ）エチルマレアート、モノ-2-（メタクリロイルオキシ）エチルコハク酸、メタクリル酸2-N-モルホリノエチル、1-ナフチルメタクリレート、メタクリル酸ペンタブロモフェニル、メタクリル酸ペンタフルオロフェニル、メタクリル酸フェニル、リン酸メタクリル酸2-ヒドロキシエチルエステル、ポリ（エチレングリコール）ベヘニルエーテルメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）2,4,6-トリス（1-フェニルエチル）フェニルエーテルメタクリレート、ポリ（プロピレングリコール）メタクリレート、メタクリル酸プロピル、1-ピレンメチルメタクリレート、ソルケタールメタクリレート、メタクリル酸ステアリル、3-スルホプロピルメタクリレート、メタクリル酸TEMPO、メタクリル酸テトラヒドロフルフリル、メタクリル酸2,4,6-トリブロモフェニル、3-（トリクロロシリル）プロピルメタクリレート、メタクリル酸トリエチレングリコールメチルエーテル、1,1,1-トリフルオロ-2-（トリフルオロメチル）-2-ヒドロキシ-4-メチル-5-ペンチルメタクリレート、2-［（1′,1′,1′-トリフルオロ-2′-（トリフルオロメチル）-2′-ヒドロキシ）プロピル］-3-ノルボルニルメタクリレート、3-（トリメトキシシリル）プロピルメタクリレート、メタクリル酸3,3,5-トリメチルシクロヘキシル、（トリメチルシリル）メタクリレート、メタクリル酸2-（トリメチルシリルオキシ）エチル、3-［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルメタクリレート、およびメタクリル酸ビニル）、ならびに、多官能アクリル（例えば、アクリルアミド：N,N′-メチレンビスアクリルアミド、メタクリル酸3-（アクリロイルオキシ）-2-ヒドロキシプロピル、リン酸ビス［2-（メタクリロイルオキシ）エチル］、ビスフェノールAプロポキシレートジアクリレート、1,3-ブタンジオールジアクリレート、1,4-ブタンジオール、1,3-ブタンジオールジメタクリレート、1,4-ブタンジオールジメタクリレート、N,N′-（1,2-ジヒドロキシエチレン）ビスアクリルアミド、ジ（トリメチロールプロパン）テトラアクリレート、ジウレタンジメタクリレート、N,N′-エチレンビス（アクリルアミド）、グリセロール1,3-ジグリセロレートジアクリレート、ジメタクリル酸グリセロール、グリセロールプロポキシレート、ジアクリル酸1,6-ヘキサンジオール、ジメタクリル酸1,6-ヘキサンジオール、1,6-ヘキサンジオールエトキシレートジアクリレート、ヒドロキシピバリルヒドロキシピバレート、
ビス［6-（アクリロイルオキシ）ヘキサノエート］、ジアクリル酸ネオペンチルグリコール、ネオペンチルグリコールプロポキシラート、ペンタエリスリトールジアクリレートモノステアレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ペンタエリトリトールトリアクリレート、ポリ（プロピレングリコール）ジアクリレート、ポリ（プロピレングリコール）ジメタクリレート、1,3,5-トリアクリロイルヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン、トリシクロ［5.2.1.02,6］デカンジメタノールジアクリレート、トリメチロールプロパンエトキシレート、トリメチロールプロパンエトキシレートトリアクリレート、トリメチロールプロパンエトキシレートトリアクリレート、トリメチロールプロパンエトキシレートトリアクリレート、トリメチロールプロパンプロポキシレートトリアクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリ（プロピレングリコール）ジアクリレート、およびトリス［2-（アクリロイルオキシ）エチル］イソシアヌラート、ならびにそれらの塩および変異、が挙げられる。

【0098】

いくつかの実装例では、層はウレタンジメタクリレートとメチルメタクリレートとの共重合体から形成される。その例は、例えば、米国特許第９，７５０，８４２および１０，５１９，２７０号明細書、ならびに米国特許出願公開第２０２０／００８７４４０号明細書に開示され、その内容全体が、本明細書中に完全に説明されるように、目的を問わず参照により組み込まれる。ウレタンジメタクリレートは、例えば、ポリブタジエン、ポリエチレンオキシド（PEO）、ヒドロキシ末端ブタジエン、ヒドロキシブチル末端ポリジメチルシロキサン（PDMS）、ヒドロキシル末端ポリイソブチレン、ポリ（1,6-ヘキシル-1,2-エチルカーボネート）、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリエチレンアジペート、ポリヘキサメチレンカーボネートグリコール、ポリプロピレンオキシド（PPO）、ポリテトラメチレンアジペート、ポリ（ジメチルシロキサン）、およびポリ（テトラメチレンオキシド）（PTMO）から選択される、ソフトセグメントを含むことができる。ウレタンジメタクリレートは、例えば、1,5-ナフタレンジイソシアネート（NDI）、2,6-トルエンジイソシアネートまたは2,4-トルエンジイソシアネート（TDI）、3,3-ビトルエンジイソシアネート（TODI）、シクロヘキシルジイソシアネート（CHDI）、ヘキサメチルジイソシアネート（HDI）、イソホロンジイソシアネート（IPDI）、メチレンビス（p-フェニル）イソシアネート、メチレンジフェニルイソシアネート（MDI）、およびメチレンビス（p-シクロヘキシルイソシアネート（HMDI）から形成される、ハードセグメントを含むことができる。いくつかの実装例では、ウレタンジメタクリレートは、約１００Da～約５０００Daの間（例えば、約２００Da～約２０００Da、約４００Da～約１５００Da、約６５０Da、または約１０００Da）の１つ以上の分子量（Mn）を有するPTMOを基にしたソフトセグメントを含む。いくつかの実装例では、ウレタンジメタクリレートは、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１：２：１、３：１、４：１または５：１のモル比などの定義されたモル比（例えば、１：１）で、約６５０Daの分子量を有するPTMOと、約１０００Daの分子量を有するPTMOとの混合物を基にしたソフトセグメントを含む。PTMOの分子量は、層の剛性を調整するために変えることができる。

【0099】

上述したように、生体模倣骨軟骨移植片は、（例えば、図８Ａ～図８Ｉに関して説明された連結機構のいずれかによって）移植後に骨と結合する、図１Ａの移植片１００のベース域１１２などのベース層を有することができる。ベース層は多孔性とすることができる。ベース層は、適切な構造的および／または機械的性状を有する任意の生体適合材料から形成することができる。例えば、生体適合材料は、移植片が固定される骨の機械的性状を有するように選択することができる。材料の多孔度も、血管形成および骨の内部成長に有利になるように設計または選択することができる。

【0100】

いくつかの実装例では、ベース層は、超音波溶着振動、超音波エネルギー、レーザエネルギー、熱、無線周波エネルギー、および電気エネルギーで流動させることができる、硬く、再吸収可能ではない熱可塑性物質、例えば、ポリカーボネートウレタン、ポリエーテルウレタン、およびPEEK、から形成することができる。

【0101】

いくつかの実装例では、ベース層は、多孔性の骨、例えば、人間（同種移植片）または動物（異種移植片）からの海綿骨である。合成骨状材料が使用される場合、それは、多孔性のリン酸カルシウム（または、限定はしないが、多孔性の炭酸アパタイト、ベータ型リン酸三カルシウム、またはヒドロキシアパタイトを含む他の材料）、または多孔性の再吸収可能な熱可塑性物質または上述した再吸収可能ではない熱可塑性物質、から形成することができる。

【0102】

いくつかの実装例では、ベース層は、チタン、タンタル、ステンレス鋼、コバルトクロム、ニッケルチタン合金（すなわち、ニチノール）、またはジルコニウム合金などの金属を含む。いくつかの実装例では、ベース層は多孔性チタンである。ベース層は、例えば、外側ベース面および内側ベース面の一方または両方に表面被膜を有する金属とすることができる。ベース層は、プラズマ溶射されたチタン被膜、またはプラズマ溶射されたセラミック被膜を、一面または両面に有してもよい。

【0103】

いくつかの実装例では、ベース層は、セラミック、例えば、再吸収可能なセラミックまたは再吸収可能ではないセラミックである。

【0104】

いくつかの実装例では、ベース層は、意図された解剖学的用途に応じて、追加の材料を含むことができる。例えば、非常に薄い海綿骨および皮質骨を有する肩甲骨の関節窩の欠損を修復するために移植片が使用される場合、骨の成長を誘発または誘引する材料をベース層に注入することができる。ベース層はまた、ねじ、ピン、アンカー、およびステムなどの機械的な締結手段（図８Ａ～図８Ｉに示された／記載された連結機構のいずれかを含む）と組み合わせることもできるし、時間と共に生得の組織によって置き換えられるように設計された、再吸収可能ではない材料または再吸収可能な材料から形成することもできる。

【0105】

上述してきたように、結合剤（例えば、ポリマー接着剤、PMMAなどの骨セメント、エポキシ樹脂、接着剤、またはグラウト材）は、第１の層８０２（例えば、移植片１００の内側ベース面１１５、二層の移植片２００の外側ベース面２０８もしくは内側ベース面２０９、または三層の構成物３００の内側ベース面３１５）と、第２の層８０６（例えば、骨、または移植片２００の下面２０５）との間に塗布される。

【0106】

いくつかの実装例では、結合剤は、上記で説明された第１前駆体と第２前駆体とを含むポリマー接着剤である。いくつかの実装例では、結合剤は、ウレタンジメタクリレートとメチルメタクリレートとを含むポリマー接着剤である。塗布後、ポリマー接着剤は、光開始剤を使用して、可視光、赤外光、または紫外線などの放射線を使用して硬化してもよいし、熱開始剤（例えば、過酸化ベンゾイル）、化学開始剤または触媒、および／または酸化還元活性された開始系、例えばカンファキノンを含有するもの、を使用して硬化してもよい。光開始系と、熱系、化学系、および／または酸化還元系などの非光ベースの開始系と、の組み合わせを使用することができる。N,N-ジメチル-p-トルイジンなどの促進剤を使用してもよい。

【0107】

ウレタンジメタクリレートは、例えば、ポリブタジエン、ポリエチレンオキシド（PEO）、ヒドロキシ末端ブタジエン、ヒドロキシブチル末端ポリジメチルシロキサン（PDMS）、ヒドロキシル末端ポリイソブチレン、ポリ（1,6-ヘキシル-1,2-エチルカーボネート）、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリエチレンアジペート、ポリヘキサメチレンカーボネートグリコール、ポリプロピレンオキシド（PPO）、ポリテトラメチレンアジペート、ポリ（ジメチルシロキサン）、およびポリ（テトラメチレンオキシド）（PTMO）から選択される、ソフトセグメントを含んでもよい。ウレタンジメタクリレートは、例えば、1,5-ナフタレンジイソシアネート（NDI）、トルエン-2,6-ジイソシアネートまたはトルエン-2,4-ジイソシアネート（TDI）、3,3′-ビトルエンジイソシアネート（TODI）、シクロヘキシルジイソシアネート（CHDI）、ヘキサメチルジイソシアネート（HDI）、イソホロンジイソシアネート（IPDI）、メチレンビス（p-フェニル）イソシアネート、メチレンジフェニルイソシアネート（MDI）、およびメチレンビス（p-シクロヘキシルイソシアネート（HMDI）から形成される、ハードセグメントを含んでもよい。いくつかの実装例では、ウレタンジメタクリレートは、約１００Da～約５０００Daの間（例えば、約２５０Da～約２５００Da、約４００Da～約２０００Da、約５００Da～約１２５０Da、約２５０Da、約４００Da、約５００Da、約６５０Da、約８００Da、約１０００Da、約１２５０Da、約１５００Da、約２０００Da、約２５００Da、約４０００Da、約５０００Da、またはそれらの混合）の１つ以上の分子量を有するPTMOを基にしたソフトセグメントを含む。いくつかの実装例では、ウレタンジメタクリレートは、任意のモル比で、それぞれ、約５００Da～約１２５０Daの分子量を有する、２つ以上（例えば、２つ、３つ、または４つ）のPTMOの混合物（例えば、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１：２：１、３：１、４：１または５：１のモル比などの定義されたモル比（例えば、１：１）で、６５０Paおよび１０００Paの分子量を有するPTMOの混合物）を基にしたソフトセグメントを含む。PTMOの分子量は、硬化した後のポリマー接着剤の剛性を調整するために変えてもよい。

【0108】

いくつかの実装例では、ウレタンジメタクリレートとしては、ポリマー接着剤の約６０％（w/w）～約８０％（w/w）、約６０％（w/w）～約９０％（w/w）、約６０％（w/w）～約９９％（w/w）、または約７０％（w/w）～約９０％（w/w）が挙げられる。いくつかの実装例では、メチルメタクリレートの領域としては、ポリマー接着剤の約２０％（w/w）～約４０％（w/w）、約１％～約２０％（w/w）、約１％（w/w）～約４０％（w/w）、または約２５％（w/w）～約３５％（w/w）が挙げられる。いくつかの実装例では、ポリマー接着剤は、ウレタンジメタクリレートとメチルメタクリレートとから形成され、約３０ＭＰａから約２０００ＭＰａの間（例えば、約１００ＭＰａ～約１０００ＭＰａ、約２００ＭＰａ～約５００ＭＰａ、約２００ＭＰａ、約３００ＭＰａ、約４００ＭＰａ、または約５００ＭＰａ）の引張係数を規定する。いくつかの実装例では、ポリマー接着剤は、ウレタンジメタクリレートとメチルメタクリレートとから形成され、約２５％から２００％の間の破損歪を規定する。いくつかの実装例では、ポリマー接着剤は、ウレタンジメタクリレートとメチルメタクリレートとから形成され、約３０ＭＰａから約２０００ＭＰａの間（例えば、約３０ＭＰａ～約５００ＭＰａ、約５０ＭＰａ～約２５０ＭＰａ、約１００ＭＰａ～約２００ＭＰａ、または約７５ＭＰａ、約１００ＭＰａ、約１２０ＭＰａ、約１５０ＭＰａ、約１８０ＭＰａ、または約２００ＭＰａ）の圧縮率を規定する。

【0109】

ポリマー接着剤とその調製方法の例は、例えば、米国特許第９，７５０，８４２および１０，５１９，２７０号明細書、ならびに米国特許出願公開第２０２０／００８７４４０号明細書に開示され、その内容全体が、本明細書中に完全に説明されるように、目的を問わず参照により組み込まれる。

【0110】

実施例１：生来の膝およびさまざまな円形の移植片設計の有限要素解析（ＦＥＡ）接触圧評価
大腿骨および脛骨と、三層の移植片との間の接触圧を評価するための膝モデルを作るために、検討が行われた。サンプルは、実質的に以下の材料で構成された。１）ポリウレタンとスルホン酸化されたポリアクリル酸とを含む半相互貫入ポリマー網目構造の第１の層、２）UDMA-MMA共重合体の第２の層、および３）多孔性チタンの第３の層（三層の移植片の例）。最上層がポリウレタンとスルホン酸化されたポリアクリル酸とを含む半相互貫入ポリマー網目構造であり、中間層がUDMA-MMA共重合体から形成され、最下層が多孔性チタンである。三層の移植片はまた、同じ多孔性材料に連結された２つのポリマー層と同じ形状を有するCoCr移植片に対して比較された。大腿骨の顆に対して適切にサイズ調整された、移植片の径（１２ｍｍ～２４ｍｍ）の範囲および関節面の曲率が検討された。

【0111】

膝モデルは、健康な患者に由来する画像データから構築された。そのモデルには、大腿骨、脛骨、および半月板を備えた。大腿骨および脛骨のモデルには、どちらも関節軟骨組織を備えた。関節部は１５°の屈曲角で配向され、３１００Nの負荷（～３ＭＰａの平均圧力）が関節部にわたって加えられた。この屈曲角および負荷の大きさは、ウォーキング中に観測されるものを代表する。

【0112】

生来の関節部の接触圧が得られた。そして、生来の損傷を受けていない膝で観測される圧力中心で、大腿骨の内側顆に円筒状の欠損部が作られた。三層の移植片をその後、その欠損部に挿入し、接触圧測定を繰り返した。最後に、CoCr移植片をその欠損部に挿入し、接触圧測定を繰り返した。

【0113】

すべての移植片の場合で、移植片の縁が隣接した軟骨組織より低く、移植片の中心が本来の軟骨組織の面より高くなる（図４Ａに示すように）、その面と同じ高さになる、またはその面よりも低くなることが確実となるように、移植片を欠損部の中に着座させた。

【0114】

さまざまな条件および移植片に対するピーク接触圧の一連のシミュレーションにおいて、三層の移植片は、一貫して生来の膝よりも低いピーク接触圧を示した一方、CoCr移植片は、一貫して生来のピーク接触圧よりも高く示した。検討したさまざまな移植片と状況の間のピーク接触圧の差を明示するため、図１０においてその圧力をグラフに記す。グラフは、三層の移植片およびCoCr移植片について、観測された値の範囲を示す。結果は、三層の移植片が、関節面が完全に一致することなく、膝でのピーク接触圧の削減に成功したことを示した。CoCrと直接比較すると、三層の移植片の接触圧は、３．４から５．８ＭＰａの範囲で観測され、同等の設定（形状および着座条件）のCoCr移植片で観測されたもの（５．０ＭＰａ～１０．５ＭＰａ）未満であることが認められた。
実施例２：第１ポリマー、第２ポリマー、および三層移植片のクリープおよび緩和評価

【0115】

本明細書中に説明されている生体模倣骨軟骨移植片の例である、サンプル移植片の、生理学的負荷のもとでの拘束クリープおよび緩和を評価するために、検討が行われた。３つのサンプルに対して試験が行われた。それらのサンプルは、１）ポリウレタンとスルホン酸化されたポリアクリル酸とを含む半相互貫入ポリマー網目構造の８ｍｍ径片、２）UDMA-MMA共重合体の８ｍｍ径片、および３）半IPN層と、UDMA-MMA共重合体層と、多孔性チタン層とを有する８ｍｍ径構成物（三層の移植片の例）、である。

【0116】

３ＭＰａの負荷を１時間、各材料に加えて拘束クリープ状態にし、それから３０分間、緩和させた。半IPNは、１０％～２０％のクリープ、および５０％～１００％の回復を生じた。UDMA-MMA共重合体は、２％～１０％のクリープ、および６０％～９０％の回復を生じた。構成物は、５％～７％のクリープ、および９０％～１００％の回復を生じた。この試験からの代表的な曲線が、図１１Ａ、図１１Ｂ、および図１１Ｃで確認することができる。

【0117】

移植方法
本明細書ではさらに、本明細書中に説明されている生体模倣骨軟骨移植片を移植する方法が提供される。図１Ａ～図９Ｊに示される、およびそれらに関して説明されるいずれの移植片も、これらの方法に従って移植して構わない。

【0118】

いくつかの実装例では、生体模倣骨軟骨移植片は、関節部の骨軟骨欠損を修復するために使用される。所定の関節部について適切な手法で骨軟骨の損傷部へのアクセスを得た後、損傷部をカバーし、安定した軟骨組織のマージンをもたらす移植片の選択を支援するために、定寸装置を使用する。そして、移植片の大きさを近似するガイドを使って、ワイヤー（例えば、k-ワイヤー）またはピン（例えば、スタインマンピン）を損傷部の中心に置く。ガイドにより、ワイヤーは確実に、関節部の面に対して垂直に置くことができる。このガイドは、治療される関節部の関節面に適合する形状を有することができる。ワイヤーまたはピンの挿入後、ガイドを外科手術部位から取り除く。

【0119】

きれいなマージンを作るために、切開または切断用具を使用して、軟骨組織を切開することができる。切歯を先に置いたガイドワイヤーにわたって配置し、適正なアライメントを確保する。その後、ドリル、バー、またはリーマーを使用して、移植片を受けるように設計された空洞（すなわち、移植部位）を骨の中に作成する。ドリル、バー、またはリーマーは、ワイヤーまたはピンにわたって配置し、適正なアライメントを確保する。この空洞により、移植片との圧入を生じて、初期の固定をもたらしてもよい。この空洞は、杭、ねじ山、または移植片を作成した空洞内に固定する他の手段を受けるように設計することもできる。結合剤を介して第２のポリマー層を体内で骨に付着させる際に、接着剤の侵入および連結のための海綿骨へのアクセスを得るために、空洞を作成することもできる。ドリルは別のガイドと一緒に使用することも、マーキングがされている、確実に空洞が適切な深さに穿設されるように肩部を有することもできる。空洞を作成した後、ワイヤーまたはピンを取り除く。

【0120】

空洞はその後、試験片を用いて精度および適合が確認される。試験片は移植片の形状を模倣し、所望する移植片の着座深さおよび配置の評価を可能にする。その評価が完了した後、試験片を空洞から取り除く。必要に応じて、移植片の着座が十分深くなかった場合、ワイヤーまたはピンを再度挿入し、ドリルを再び使用して空洞の深さを調製することができる。その後、移植片を空洞の中に配置する。的確な挿入技術は、選択した移植片形状によって決まる（例えば、圧入、杭、ねじ山など）。

【0121】

いくつかの実装例では、移植片は、移植片の中心が本来の関節部のラインより高くなり得る、周囲の軟骨組織より移植片の縁が低くくぼんだ状態で、着座させる（図４Ａ）。移植片に付加が掛かると、支持域の弾性変形と時間依存性のクリープの組み合わせにより、移植片の適合が体内で向上し、周囲の軟骨組織と一致する（図４Ｂ）。

【0122】

図１２は、関節部（例えば、可動関節）内の関節接合する面における軟骨組織損傷を修復する方法１２００を説明するフローチャートである。関節部は骨を含み、損傷部は、関節接合する面で外部の軟骨組織によって少なくとも部分的に囲まれ、その外部の軟骨組織の一部は、関節接合のために生来の組織ラインを持つ領域を提供する。方法１２００は、ステップ１２０２、１２０４、１２０６、および１２０８を備える。ステップ１２０２は、損傷部を取り囲む軟骨組織の少なくとも一部を除去し、外部の軟骨組織領域を通って骨の中に延びる穴を残すことにより、外部の軟骨組織領域に外科手術部位を準備することを含む。外部の軟骨組織の穴は内径を有する。ステップ１２０４は、支持域とベース構成物とを含む生体模倣骨軟骨移植片を提供することを含む。移植片は、図１Ａ～図９Ｊに示される、およびそれらに関して説明される移植片など、本明細書中に説明されている移植片のいずれにすることもできる。支持域は、下面と、外側表面および外径を有する第１の外周を有する適合面とを有する。適合面は、外側表面が整形外科用関節部の対向面の形状に一致するように、可動関節内での関節接合の際に形状を変えるように構成される。ステップ１２０６は、ベース構成物が骨と直接結合するように、移植片を穴に通して骨の中に入れることを含む。ステップ１２０８は、適合面の外側表面が外部の軟骨組織の生来の組織ラインに対して高さがオフセットするように、移植片を骨に固定することを含む。

【0123】

支持域は第１の剛性を有することができ、ベース構成物は第１の剛性より大きい第２の剛性を有することができる。支持域は、適合面から下面まで延びる剛性勾配を有することができる。例えば、適合面の剛性は、下面の剛性よりも小さくすることができる。以上のように、支持域は、上述したように水組成勾配を有する二相ポリマーを含むことができる。支持域はウレタンを含むことができる。支持域は、その面で、滑らかになることも、滑らかではなくなることもできる。ベース構成物は、金属、セラミック、骨、合成骨、またはポリマーを含むことができる。

【0124】

いくつかの実装例では、支持域は、適合面と下面との間に設けられた第１のポリマー層であり、ベース構成物は、直接骨に連結するように構成された多孔質層と、第２のポリマー層とを含む。第２のポリマー層は、下面と第２のポリマー層の成形された面との間の中間界面で、その第２の層が中間界面と多孔質層との間に設けられるように、第１のポリマー層に連結される。第１のポリマー層は第１の剛性を有し、第２のポリマー層は第２の剛性を有し、第２の剛性は第１の剛性より大きい。第１のポリマー層は第１の剛性を有することができ、第２のポリマー層は第２の剛性を有することができ、第２の剛性は第１の剛性より大きい。さらに、多孔質層は、第２の剛性より大きい第３の剛性を有することができる。

【0125】

いくつかの実装例では、第１のポリマー層は、熱可塑性ポリマーからなる第１高分子網目と第２高分子網目とを含む、水膨潤性の相互貫入ポリマー網目構造（IPN）または半IPNである。いくつかの実装例では、第２のポリマー層は、ハードセグメントおよびソフトセグメントを備えるウレタンジメタクリレートモノマーと、メチルメタクリレートモノマーとの共重合体を含む。第１のポリマー接着剤のウレタンジメタクリレートのハードセグメントは、1,5-ナフタレンジイソシアネート（NDI）、2,6-トルエンジイソシアネートまたは2,4-トルエンジイソシアネート（TDI）、3,3-ビトルエンジイソシアネート（TODI）、シクロヘキシルジイソシアネート（CHDI）、ヘキサメチルジイソシアネート（HDI）、イソホロンジイソシアネート（IPDI）、メチレンビス（p-フェニル）イソシアネート、メチレンジフェニルイソシアネート（MDI）、およびメチレンビス（p-シクロヘキシル）イソシアネート（HMDI）、のうちの１つ以上から形成することができる。ウレタンジメタクリレートモノマーのソフトセグメントは、ポリブタジエン、ポリエチレンオキシド（PEO）、ヒドロキシ末端ブタジエン、ヒドロキシブチル末端ポリジメチルシロキサン（PDMS）、ヒドロキシル末端ポリイソブチレン、ポリ（1,6-ヘキシル-1,2-エチルカーボネート）、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリエチレンアジペート、ポリヘキサメチレンカーボネートグリコール、ポリプロピレンオキシド（PPO）、ポリテトラメチレンアジペート、ポリ（ジメチルシロキサン）、およびポリ（テトラメチレンオキシド）（PTMO）、のうちの１つ以上から形成することができる。

【0126】

本明細書に記載の移植片は、平面状、平凸状、もしくは平凹状、またはそれらの任意の組み合わせとすることができる。支持軟骨組織が第１の外周に沿って外部の軟骨組織と接するように、支持域は、第１の外周に沿って周囲の外部の軟骨組織と横方向に整列することができる。移植片が移植され、固定される際に穴に圧入されるように、移植片の側面は、その穴を画定する周囲の軟骨組織と完全に接することができる。適合面は、骨に対して遠位の方向、または骨に対して近位の方向に、生来の組織ラインからオフセットさせることができる。適合面の縁が一方向で生来の組織ラインからオフセットさせ、適合面の中心が対向する方向で生来の組織ラインからオフセットさせるように、支持域は厚さを変えることができる。

【0127】

方法１２００は、限定はしないが、可動関節の関節接合する面を含む、さまざまな生理学的部位での骨軟骨欠損修復のために使用することができる。適切な部位としては、膝関節（例えば、顆、膝蓋大腿関節、全膝関節、半月板、膝蓋骨、または脛骨プラトー）、足首関節（例えば、距骨表面または脛骨表面）、肘関節（例えば、尺骨近位部、上腕骨遠位部、または橈骨頭）、肩関節（例えば、関節唇、関節窩、上腕骨頭またはそれらの任意の部分）、手関節（例えば、中手関節、指関節、母指関節、または母指関節の付け根）、股関節（例えば、寛骨臼表面、大腿骨頭またはどちらかの表面の一部）、足部関節（例えば、中足関節または足指関節）、顎関節（例えば、側頭下顎関節）、手首関節、脊椎関節（例えば、椎間関節）、およびそれらの任意の一部が挙げられる。方法１２００は、人間への使用に限定されず、他の生物、特に整形外科用関節部または関節接合する軟骨組織を有するものの骨軟骨の修復に使用することができる。

【0128】

いくつかの実装例では、ステップ１２０２は、突きぎり、外科手術用ドリル、バー、リーマー、アライメントガイド、ピン、切歯、カッター、またはワイヤーのうちの少なくとも１つを使用することを含む。これらの用具のいずれも、外科手術部位を準備するため、または軟骨組織を除去するために使用することができる。ステップ１２０２は、ガイドを経由して損傷部にワイヤーまたはピンを挿入することと、ワイヤーまたはピンにわたってドリル、バー、またはリーマーを配置することと、ドリル、バー、またはリーマーを使って穴を形成することと、を含むことができる。いくつかの実装例では、ステップ１２０２は、穴の中の骨を再形成することを含む。

【0129】

いくつかの実装例では、ステップ１２０６の前に、方法１２００は、穴の深さを確認することをさらに備える。深さを確認することは、試験移植片が移植片の大きさおよび形状を模倣する場合には、試験移植片をその穴に挿入することを含むことができる。

【0130】

ステップ１２０６は、クランプまたはねじ付きロッドなどの、移植片を脱着可能に保持する移植片挿込装置を使用することを含むことができる。ステップ１２０８は、移植片を穴の中に完全に着座させるためのマレットおよびタンプを使用することを含むことができる。ステップ１２０８は、図８Ａ～図８Ｉのいずれの連結機構８２２の使用も含むことができる。ステップ１２０８は、骨がベース構成物内に新しい骨材料を成長させることを含むことができる。例えば、ステップ１２０８はある時間周期に及び、その時間周期の初期に、ベース構成物および骨が物理的に結合し、その時間周期の終わりには、骨からベース構成物に新しい骨材料が成長している。方法１２００は、外科手術部位を閉じることをさらに備える。いくつかの実装例では、ステップ１２０２～１２０８のうちの１つ以上は関節鏡を通して行われる。

【0131】

図１３Ａ～図１３Ｄは、三層の移植片１３００を使用した、図１２の移植方法１２００の例を示す。図１３Ａは、生来の組織１３１８の中、且つ骨１３１６の上に設けられた損傷部１３２４を示す。生来の組織１３１８は、その損傷部の形成より前に、生来の組織が対向する関節部の面と関節接合された、破線で表される生来の組織面ライン１３１９を有する。

【0132】

図１３Ｂは、方法１２００のステップ１２０２の間に形成される穴１３２６を示す。穴１３２６は、生来の組織面ライン１３１９から骨１３１６まで延び、生来の組織１３１８に囲まれる。穴１３２６は、一般に開示される、または具体的に本明細書中に提供される三層の移植片（例えば、移植片１００、移植片３００、移植片４００、または移植片５００）のいずれとすることもできる、移植片１３００に適合するようにサイズ調整および成形される。

【0133】

図１３Ｃは、方法１２００のステップ１２０６における移植片１３００の挿入を示す。移植片１３００は、適合面１３０４と、例えば、図３または図４について上述された、支持域、中間域、およびベース域と、を含む。移植片１３００は、ベース域が骨１３１６と直接結合するように、穴１３２６に通して、骨１３１６の中に入れられる。

【0134】

図１３Ｄは、骨１３１６に完全に固定された移植片１３００を示す。適合面１３０４は、周囲の生来の軟骨組織１３１８の生来の組織面ライン１３１９に対して、高さをオフセットさせる。上述で説明されるように、生理学的負荷がかかったときに、適合面１３０４が圧縮により対向する関節部の面に適合して、生来の組織面ライン１３１９を模倣するように、適合面１３０４の中心は生来の組織面ライン１３１９の上にはみ出すことができる。

【0135】

実施例３：移植片曲率適合
実施例１で説明された８ｍｍ径バージョンの移植片を、骨格的に発達したボーア種交雑ヤギの大腿内側顆に移植した。パラパテラアプローチを使用して、骨軟骨欠損を外科手術用ドリルおよび深さガイドを使って作成した。移植片を欠損に圧入して、切開部を閉じた。無制限の体重負荷および活動が認められた。関節部は８週間で外植された。図１４Ａ～図１４Ｂは、移植片の縁が周囲の軟骨組織に対してくぼんだ状態の、移植時の移植片の外観を示す。これは、移植片の初期の着座状態を確かめるために、薄い箔を使用して跡を作り出した図１４Ｂで、より良く可視化されている。図１４Ｃは、８週間後の移植片の外観を示すが、ここで周囲の軟骨組織に完全に整列していることがわかった。

【0136】

例示の実施形態の大きさおよび形状
上記で示した通り、本明細書に記載の方法および移植片は、さまざまな解剖学的関節部の部分的または完全な修復において使用するように調節可能である。適切な移植片の構造は、この開示に従って、所望の解剖学的位置にとって、適切な形状および大きさ（同時に、本明細書中に開示された適切な勾配）を提供するために、さまざまな設計パラメータを考慮に入れるであろう。表１は、使用され得る構成の例を示す。

【0137】

表１：移植片構成例

【0138】

上記は本開示の原理を単に例示するものであり、装置は説明の目的で提示されたものであり限定ではない記載の実施形態以外によっても実施することができる。本明細書中に開示された対象物および方法は、軟骨組織損傷の修復のために示される一方で、他の形態の骨軟骨、軟骨下骨、または他の骨の修復に適用することができることが理解されなければならない。

【0139】

本開示を検討した後、当業者には、変形および変更が生じるであろう。開示された機能は、本明細書中に説明された１つ以上の他の機能との任意の組み合わせおよびサブコンビネーション（多数の依存する組み合わせおよびサブコンビネーションを含む）で、実施してもよい。上記で説明された、または示されたさまざまな機能は、それらの機能の任意の構成要素を含み、他のシステムに組み込まれても、統合されてもよい。さらに、特定の機能が省略されてもよいし、実施されなくてもよい。

【0140】

変更、置換、および改変の例は、当業者によって解明可能であり、本明細書中に開示した情報の範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書中のすべての引用文献は、その全体が参照により組み込まれ、本願の一部となる。
実装例

【0141】

項目１．生体模倣骨軟骨移植片であって、
支持域と、前記移植片の移植時に骨に連結されるように構成されたベース域と、前記支持域と前記ベース域との間に配置された疎水性の中間域とを備え、
前記支持域は、整形外科用関節部内での関節接合のために構成された適合面と、下面と、前記適合面と前記下面との間に延びる第１の厚さと、第１の剛性を有する第１の圧縮率とを備え、
前記中間域は、成形された第１の面と、第２の面と、前記成形された第１の面と前記第２の面との間に延びる第２の厚さとを有し、前記成形された第１の面は、外周と、前記外周内で間隔を空けて配置され、且つ前記支持域の前記下面に連結された外部表面とを含み、前記支持域の前記下面は、形状が前記表面と一致し、前記中間域はさらに、前記第１の剛性より大きい第２の剛性を有する第２の圧縮率を有し、
前記ベース域は、前記中間域の前記第２の面に連結された外側ベース面と、前記骨に連結するように構成された内側ベース面と、前記内側ベース面と前記外側ベース面との間に延びる第３の厚さとを有し、前記第２の剛性より大きい第３の剛性を有する第３の圧縮率とを有する、生体模倣骨軟骨移植片。

【0142】

項目２．前記支持域は二相ポリマーを含む、項目１に記載の移植片。

【0143】

項目３．前記二相ポリマーは少なくとも１０％の水組成を有する、項目２に記載の移植片。

【0144】

項目４．前記水組成は少なくとも２０％または少なくとも３０％である、項目３に記載の移植片。

【0145】

項目５．前記二相ポリマーは、前記適合面と前記下面との間に水組成勾配を有し、前記勾配は、前記適合面での水組成と、前記下面での水組成と、前記適合面と前記下面との間に延びるバルク水組成とを備える、項目２から４のいずれか一項に記載の移植片。

【0146】

項目６．前記適合面での前記水組成は前記バルク水組成より大きく、前記バルク水組成は前記下面での前記水組成より大きい、項目５に記載の移植片。

【0147】

項目７．前記下面での前記水組成は１％未満である、項目６に記載の移植片。

【0148】

項目８．前記バルク水組成は２０％～４５％の勾配を有する、項目５から７のいずれか一項に記載の移植片。

【0149】

項目９．前記適合面での前記水組成は４０％～４５％であり、前記バルク水組成の勾配は２７％～４１％である、項目８に記載の移植片。

【0150】

項目１０．前記適合面は滑らかである、項目１から９のいずれか一項に記載の移植片。

【0151】

項目１１．前記下面は滑らかではない、項目１から１０のいずれか一項に記載の移植片。

【0152】

項目１２．前記支持域はウレタンを含む、項目１、１０、または１１のいずれか一項に記載の移植片。

【0153】

項目１３．前記表面と前記下面との間に形成され、前記表面の少なくとも５０％にわたって延在する接触界面を含む、項目１から１２のいずれか一項に記載の移植片。

【0154】

項目１４．前記接触界面は前記表面の少なくとも７５％にわたって延在する、項目１３に記載の移植片。

【0155】

項目１５．前記接触界面は前記表面の少なくとも９５％にわたって延在する、項目１４に記載の移植片。

【0156】

項目１６．前記中間域、前記支持域、またはその両方は、別々のポリマー網目構造を備える、項目２から１５のいずれか一項に記載の移植片。

【0157】

項目１７．前記支持域と前記中間域とは、化学的結合または機械的結合を介して一緒に接合される、項目１６に記載の移植片。

【0158】

項目１８．前記支持域と前記中間域とは、共有結合を介して一緒に接合される、項目１７に記載の移植片。

【0159】

項目１９．前記支持域と前記中間域とは、非共有結合を介して一緒に接合される、項目１７に記載の移植片。

【0160】

項目２０．前記支持域と前記中間域とは、重合体のエンタングルメントを介して一緒に接合される、項目１７に記載の移植片。

【0161】

項目２１．前記中間域と前記ベース域とは、分子レベルで絡み合っていない、項目１６から２０のいずれか一項に記載の移植片。

【0162】

項目２２．前記中間域と前記ベース域との間の境界は、前記中間域の材料と前記ベース域の材料との相互嵌合を含む、項目１６から２０のいずれか一項に記載の移植片。

【0163】

項目２３．前記中間域の前記材料はポリマーであり、前記ベース域の前記材料は多孔性金属である、項目２２に記載の移植片。

【0164】

項目２４．前記中間域は接着剤である、または接着剤を含む、項目１から２３のいずれか一項に記載の移植片。

【0165】

項目２５．前記接着剤は注入可能な接着剤である、項目２４に記載の移植片。

【0166】

項目２６．前記接着剤は光硬化性である、項目２４または２５のいずれか一項に記載の移植片。

【0167】

項目２７．前記中間域に少なくとも１つの杭構造を備える、項目１から２６のいずれか一項に記載の移植片。

【0168】

項目２８．前記少なくとも１つの杭構造は、前記中間域に複数の杭を備える、項目２７に記載の移植片。

【0169】

項目２９．前記少なくとも１つの杭構造は、前記成形された第１の面に配置される、項目２７または２８のいずれか一項に記載の移植片。

【0170】

項目３０．前記少なくとも１つの杭構造は、前記第２の面に配置される、項目２７または２８のいずれか一項に記載の移植片。

【0171】

項目３１．前記支持域、前記中間域、および前記ベース域を通って延びる中心軸を含み、前記支持域、前記中間域、および前記ベース域はそれぞれ軸を有し、前記中心軸に沿って同軸上に整列する、項目１から３０のいずれか一項に記載の移植片。

【0172】

項目３２．前記第２の厚さは、前記第１の面に沿った第１位置で前記第２の面と前記第１の面との間に延びる第１の高さと、前記第１の面に沿った第２位置で前記第２の面と前記第１の面との間に延びる第２の高さと、によって可変である、項目３１に記載の移植片。

【0173】

項目３３．前記第１の高さは前記外周に沿った位置で最大となり、前記第２の高さは前記表面内の位置で最大となる、項目３２に記載の移植片。

【0174】

項目３４．前記第２の高さは、前記ベース域の前記軸と同軸上に位置合わせされる、項目３３に記載の移植片。

【0175】

項目３５．前記支持域または前記中間域のうちの１つ以上は、凸状、凹状、平凸状、または平凹状である、項目３２から３４のいずれか一項に記載の移植片。

【0176】

項目３６．最大の第２の高さから前記外周に向かって、前記表面に沿って延在するテーパー領域を備える、項目３５に記載の移植片。

【0177】

項目３７．最大の第１の高さは最大の第２の高さより高い、項目３６に記載の移植片。

【0178】

項目３８．前記テーパー領域は凹曲面を形成する、項目３７に記載の移植片。

【0179】

項目３９．最大の第１の高さは最大の第２の高さより低い、項目３８に記載の移植片。

【0180】

項目４０．前記テーパー領域は凸曲面を形成する、項目３９に記載の移植片。

【0181】

項目４１．前記外周は前記中心軸の回りを円周方向に延びる曲線縁を含む、項目３２から４０のいずれか一項に記載の移植片。

【0182】

項目４２．前記表面にわたって放射状に延在する隆起領域を備える、項目３２から４１のいずれか一項に記載の移植片。

【0183】

項目４３．前記下面内に突き出る複数の隆起部を備える、項目３２から４２のいずれか一項に記載の移植片。

【0184】

項目４４．前記表面はそれぞれ異なる曲率半径を有する複数の領域を含む、項目３２から４３のいずれか一項に記載の移植片。

【0185】

項目４５．前記外周に沿った位置にある前記第２の厚さは、０．０１ｍｍ～１０ｍｍの境界高さを有する、項目３２から４４のいずれか一項に記載の移植片。

【0186】

項目４６．前記中間域の厚さの前記境界高さは０．２ｍｍ～５ｍｍである、項目４５に記載の移植片。

【0187】

項目４７．前記第１の高さは約１ｍｍである、項目４５または４６のいずれか一項に記載の移植片。

【0188】

項目４８．前記中間域の前記第２の厚さは、前記境界高さが０．１ｍｍ未満になるように、前記外周に向かって先細である、項目４７に記載の移植片。

【0189】

項目４９．前記支持域および前記中間域は、前記外側ベース面から前記適合面まで、２ｍｍ～１０ｍｍの軸方向長さにわたって軸方向に延在する、項目４７または４８のいずれか一項に記載の移植片。

【0190】

項目５０．前記軸方向長さは４ｍｍ～４．５ｍｍである、項目４９に記載の移植片。

【0191】

項目５１．前記外周は５ｍｍ～１５ｍｍの幅を有する領域を取り囲む、項目１から５０のいずれか一項に記載の移植片。

【0192】

項目５２．前記第２の剛性は５０ＭＰａ～５００ＭＰａである、項目１から５１のいずれか一項に記載の移植片。

【0193】

項目５３．前記第１の剛性は４０ＭＰａ～１５０ＭＰａであり、前記第３の剛性は１．５ＧＰａ～１１ＧＰａである、項目５２に記載の移植片。

【0194】

項目５４．前記支持域は、前記下面から前記適合面まで延びる、１ｋＰａ/ｍｍ以上の剛性勾配を有する、項目１から５３のいずれか一項に記載の移植片。

【0195】

項目５５．前記ベース域は、金属、ポリマー、セラミック、骨、または合成骨のうちの少なくとも１つを含む、項目１から５４のいずれか一項に記載の移植片。

【0196】

項目５６．前記金属は、チタン、タンタル、ステンレス鋼、コバルトクロム、ニッケルチタン合金、ジルコニウム合金、プラズマ溶射されたチタンで被覆された金属、プラズマ溶射されたセラミックで被覆された金属のうちの１つ以上を含み、前記ポリマーは、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレン、ポリスルホン、またはポリプロピレンのうちの１つ以上を含む、項目５５に記載の移植片。

【0197】

項目５７．前記内側ベース面は、大腿遠位部に連結されるように構成される、項目１から５６のいずれか一項に記載の移植片。

【0198】

項目５８．前記内側ベース面は、脛骨近位部に連結されるように構成される、項目１から５６のいずれか一項に記載の移植片。

【0199】

項目５９．前記第１の厚さは１ｍｍ～５ｍｍである、項目１から５８のいずれか一項に記載の移植片。

【0200】

項目６０．前記支持域は水膨潤性の相互貫入ポリマー網目構造（IPN）または半IPNを含み、前記ベース域は多孔性金属を含み、前記中間域は、ウレタンジメタクリレートモノマーと、メチルメタクリレート、アクリルアミド、およびジメチルアクリルアミドから選択されるモノマーとからなる共重合体を含む、項目１から５９のいずれか一項に記載の移植片。

【0201】

項目６１．前記支持域は、生理学的負荷のもとで２％から２５％の間で変形し、前記負荷を取り除くと前記変形の７０％超の回復を繰り返すことができる能力を有する、項目１から６０のいずれか一項に記載の移植片。

【0202】

項目６２．前記中間域は、生理学的負荷のもとで２％から１０％の間で変形し、前記生理学的負荷を取り除くと前記変形の７０％以上の回復を繰り返すことができるように構成される、項目６１に記載の移植片。

【0203】

項目６３．前記支持層および前記中間層が連結される場合、前記移植片は、生理学的負荷のもとで５％から２０％の間で変形し、８０％以上の回復を繰り返すことができる能力を有する、項目１から６２のいずれか一項に記載の移植片。

【0204】

項目６４．前記繰り返すことができる回復は９５％以上である、項目６３に記載の移植片。

【0205】

項目６５．骨を含む可動関節内の関節接合する面における軟骨組織損傷部を修復する方法であって、前記損傷部は、前記関節接合する面で外部の軟骨組織によって少なくとも部分的に囲まれ、前記外部の軟骨組織の一部は、関節接合のために生来の組織ラインを持つ領域を提供し、
（i）前記損傷部を取り囲む前記軟骨組織の少なくとも一部を除去し、前記外部の軟骨組織領域を通って前記骨の中に延びる、内径を有する前記外部の軟骨組織の穴を残すことにより、前記外部の軟骨組織領域に外科手術部位を準備するステップと、
（ii）支持域と、ベース構成物とを含む生体模倣骨軟骨移植片であって、前記支持域は、下面と、外側表面および外径を有する第１の外周を有する適合面とを有し、前記適合面は、前記外側表面が前記整形外科用関節部の対向面の形状に一致するように、前記可動関節内での関節接合の際に形状を変えるように構成される、生体模倣骨軟骨移植片を提供するステップと、
（iii）前記ベース構成物が前記骨と直接結合するように、前記移植片を前記穴に入れて前記骨に向けて通すステップと、
（iv）前記適合面の前記外側表面が前記外部の軟骨組織の前記生来の組織ラインに対して高さがオフセットされるように、前記移植片を前記骨に固定するステップと、を備える方法。

【0206】

項目６６．前記支持域は二相ポリマーを含む、項目６５に記載の方法。

【0207】

項目６７．前記二相ポリマーは少なくとも１０％の水組成を有する、項目６６に記載の方法。

【0208】

項目６８．前記水組成は少なくとも２０％である、項目６７に記載の方法。

【0209】

項目６９．前記水組成は少なくとも３０％である、項目６８に記載の方法。

【0210】

項目７０．前記二相ポリマーは、前記適合面と前記下面との間に水組成勾配を有する、項目６８または６９のいずれか一項に記載の方法。

【0211】

項目７１．前記水組成勾配は、前記下面で５％未満の水組成を有する、項目７０に記載の方法。

【0212】

項目７２．前記下面での前記水組成は１％未満である、項目７１に記載の方法。

【0213】

項目７３．前記水組成勾配は、前記適合面で少なくとも４０％の水組成を有する、項目７０から７２のいずれか一項に記載の方法。

【0214】

項目７４．前記適合面は滑らかである、項目６５から７３のいずれか一項に記載の方法。

【0215】

項目７５．前記下面は滑らかではない、項目６５から７４のいずれか一項に記載の方法。

【0216】

項目７６．前記支持域はウレタンを含む、項目６５、７４、または７５のいずれか一項に記載の方法。

【0217】

項目７７．前記移植片は平凸状または平凹状である、項目６５から７６のいずれか一項に記載の方法。

【0218】

項目７８．前記ベース構成物は多孔性金属を含む、項目６５から７６のいずれか一項に記載の方法。

【0219】

項目７９．前記外科手術部位は、大腿遠位部、脛骨近位部、または膝蓋骨にある、項目６５から７８のいずれか一項に記載の方法。

【0220】

項目８０．前記外科手術部位は、脛骨遠位部、腓骨遠位部、踵骨、または距骨にある、項目６５から７８のいずれか一項に記載の方法。

【0221】

項目８１．前記外科手術部位は、脛腓関節にある、項目６５から７８のいずれか一項に記載の方法。

【0222】

項目８２．前記外科手術部位は、上腕骨近位部または関節窩にある、項目６５から７８のいずれか一項に記載の方法。

【0223】

項目８３．前記外科手術部位は、大腿近位部または骨盤にある、項目６５から７８のいずれか一項に記載の方法。

【0224】

項目８４．前記外科手術部位は、上腕骨遠位部、尺骨近位部、または橈骨近位部にある、項目６５から７８のいずれか一項に記載の方法。

【0225】

項目８５．前記外科手術部位は、橈骨遠位部、尺骨遠位部、または手根骨にある、項目６５から７８のいずれか一項に記載の方法。

【0226】

項目８６．前記外科手術部位は、中足指節関節、足根中足関節、中足間関節、中手骨遠位部、または基節骨にある、項目６５から７８のいずれか一項に記載の方法。

【0227】

項目８７．ステップ（i）は、突きぎり、外科手術用ドリル、バー、リーマー、アライメントガイド、ピン、切歯、カッター、またはワイヤーのうちの少なくとも１つを使用することを含む、項目６５から７８のいずれか一項に記載の方法。

【0228】

項目８８．前記損傷部は、少なくとも部分的に組織に囲まれる、項目６５から７８のいずれか一項に記載の方法。

【0229】

項目８９．ステップ（iii）の前に、前記穴の深さを確認することをさらに備える、項目６５から７８のいずれか一項に記載の方法。

【0230】

項目９０．前記深さを確認することは、前記移植片を模倣する試験移植片を前記穴に挿入することを含む、項目８９に記載の方法。

【0231】

項目９１．ステップ（iii）は、前記移植片を脱着可能に保持する移植片挿込装置を使用することを含む、項目６５から９０のいずれか一項に記載の方法。

【0232】

項目９２．ステップ（iv）は、前記移植片を前記穴の中に完全に着座させるためのマレットおよびタンプを使用することを含む、項目６５から９１のいずれか一項に記載の方法。

【0233】

項目９３．ステップ（i）は、前記穴の中の前記骨を再形成することを含む、項目６５から９２のいずれか一項に記載の方法。

【0234】

項目９４．ステップ（i）～（iv）のうちの１つ以上は関節鏡を通して行われる、項目６５から９３のいずれか一項に記載の方法。

【0235】

項目９５．前記支持域が前記外部の軟骨組織と接するように、前記支持域は、前記第１の外周に沿って前記外部の軟骨組織と横方向に整列する、項目６５から９４のいずれか一項に記載の方法。

【0236】

項目９６．前記外科手術部位を閉じることをさらに備える、項目６５から９５のいずれか一項に記載の方法。

【0237】

項目９７．ステップ（i）は、ガイドを経由して前記損傷部にガイドワイヤーまたはピンのうちの１つ、または両方を挿入することと、前記ワイヤーまたはピンにわたってドリル、バー、またはリーマーのうちの少なくとも１つを配置することと、前記ドリル、バー、またはリーマーを使って前記穴を形成することと、を含む、項目６５から９６のいずれか一項に記載の方法。

【0238】

項目９８．前記穴は、前記移植片が固定される際に前記穴に圧入状態となるように、成形される、項目６５から９７のいずれか一項に記載の方法。

【0239】

項目９９．前記適合面は、前記骨に対して遠位の方向に、前記生来の組織ラインからオフセットしている、項目６５から９８のいずれか一項に記載の方法。

【0240】

項目１００．前記適合面は、前記骨に対して近位の方向に、前記生来の組織ラインからオフセットしている、項目６５から９８のいずれか一項に記載の方法。

【0241】

項目１０１．前記支持域は、前記適合面と前記下面との間に剛性勾配を備える、項目６５から１００のいずれか一項に記載の方法。

【0242】

項目１０２．前記剛性勾配は、前記下面の剛性より小さい前記適合面の剛性を備える、項目１０１に記載の方法。

【0243】

項目１０３．前記支持域は、前記適合面と前記下面との間に設けられた第１のポリマー層であり、前記ベース構成物は、前記骨に直接連結するように構成された多孔質層と、第２のポリマー層とを含み、前記第２のポリマー層は、前記下面と前記第２のポリマー層の成形された面との間の中間界面で、前記第２の層が前記中間界面と前記多孔質層との間に設けられるように、前記第１のポリマー層に連結される、項目６５から１０２のいずれか一項に記載の方法。

【0244】

項目１０４．前記第１のポリマー層は第１の剛性を有し、前記第２のポリマー層は第２の剛性を有し、前記第２の剛性は前記第１の剛性より大きい、項目１０３に記載の方法。

【0245】

項目１０５．前記多孔質層は、前記第２の剛性より大きい第３の剛性を有する、項目１０４に記載の方法。

【0246】

項目１０６．前記第２のポリマー層は、ハードセグメントおよびソフトセグメントを備えるウレタンジメタクリレートモノマーと、メチルメタクリレートモノマーとの共重合体を含む、項目１０３から１０５のいずれか一項に記載の方法。

【0247】

項目１０７．前記第１のポリマー接着剤の前記ウレタンジメタクリレートの前記ハードセグメントは、1,5-ナフタレンジイソシアネート（NDI）、2,6-トルエンジイソシアネートまたは2,4-トルエンジイソシアネート（TDI）、3,3-ビトルエンジイソシアネート（TODI）、シクロヘキシルジイソシアネート（CHDI）、ヘキサメチルジイソシアネート（HDI）、イソホロンジイソシアネート（IPDI）、メチレンビス（p-フェニル）イソシアネート、メチレンジフェニルイソシアネート（MDI）、およびメチレンビス（p-シクロヘキシル）イソシアネート（HMDI）、のうちの１つ以上から形成される、項目１０６に記載の方法。

【0248】

項目１０８．前記ウレタンジメタクリレートモノマーの前記ソフトセグメントは、ポリブタジエン、ポリエチレンオキシド（PEO）、ヒドロキシ末端ブタジエン、ヒドロキシブチル末端ポリジメチルシロキサン（PDMS）、ヒドロキシル末端ポリイソブチレン、ポリ（1,6-ヘキシル-1,2-エチルカーボネート）、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリエチレンアジペート、ポリヘキサメチレンカーボネートグリコール、ポリプロピレンオキシド（PPO）、ポリテトラメチレンアジペート、ポリ（ジメチルシロキサン）、およびポリ（テトラメチレンオキシド）（PTMO）、のうちの１つ以上から形成される、項目１０６または１０７のいずれか一項に記載の方法。

【0249】

項目１０９．前記第１のポリマー層は、熱可塑性ポリマーからなる第１高分子網目と第２高分子網目とを含む、水膨潤性の相互貫入ポリマー網目構造（IPN）または半IPNである、項目１０３から１０８のいずれか一項に記載の方法。

【0250】

項目１１０．前記移植片は、項目１から６４のいずれか一項に記載の移植片である、項目６５から１０９のいずれか一項に記載の方法。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図7D】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図8D】

【図8E】

【図8F】

【図8G】

【図8H】

【図8I】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図9D】

【図9E】

【図9F】

【図9G】

【図9H】

【図9I】

【図9J】

【図10】

【図11A】

【図11B】

【図11C】

【図12】

【図13A】

【図13B】

【図13C】

【図13D】

【図14A】

【図14B】

【図14C】

【国際調査報告】