特表 2024-524174 （Ｓ）－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）エテノン誘導体の調製プロセス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-05

(54)【発明の名称】（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）エテノン誘導体の調製プロセス

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/14 20060101AFI20240628BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20240628BHJP

   A61K 31/4045 20060101ALI20240628BHJP

【ＦＩ】

C07D209/14

A61P31/14

A61K31/4045

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023578170

(86)(22)【出願日】2022-06-28

(85)【翻訳文提出日】2023-12-19

(86)【国際出願番号】 CN2022101942

(87)【国際公開番号】W WO2023274237

(87)【国際公開日】2023-01-05

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/103244

(32)【優先日】2021-06-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2022/091064

(32)【優先日】2022-05-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】514010601

【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100194423

【弁理士】

【氏名又は名称】植竹 友紀子

(72)【発明者】

【氏名】ウ，カイ

(72)【発明者】

【氏名】オースト，リク

(72)【発明者】

【氏名】シュバイツァー－シャプー，ベルトランド

(72)【発明者】

【氏名】エリクソン，カール アーネ マグナス

(72)【発明者】

【氏名】コーセマンズ，エルウィン

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA04

4C086BC13

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086NA20

4C086ZB33

(57)【要約】

本発明は、ａ）式（ＩＩ）の１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１，２－ジオン誘導体を３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリンと反応させて、式（ＩＩ）の２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）イミノ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン誘導体を生成すること、及びｂ）この式（ＩＩ）の化合物を水素化して、式（Ｉ）の表題化合物を生成することによる、式（Ｉ）の一置換又は二置換（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）エテノン誘導体のキラル合成に関する。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物の調製プロセスであって、

【化1】

ａ）式（ＩＩ）の化合物を３－メトキシ－５－メチルスルホニル－アニリンと反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成する工程と、

【化2】

ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を水素化して、式（Ｉ）の化合物を生成する工程と、
を含み、
式中、
Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＦであり、かつＲ^３がＨ又はＣＨ_３であり、
Ｒ^１がＨ、ＣＨ_３、又はＦであり、Ｒ^２がＯＣＨ_３であり、かつＲ^３がＨであり、及び
Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＯＣＨ_３であり、かつＲ^３がＣＨ_３であり、
Ｒ^１がＣＨ_３であり、Ｒ^２がＦであり、かつＲ^３がＨであり、
Ｒ^１がＣＦ_３又はＯＣＦ_３であり、Ｒ^２がＨであり、かつＲ^３がＨであり、
Ｒ^１がＯＣＦ_３であり、Ｒ^２がＯＣＨ_３であり、かつＲ^３がＨであり、及び
Ｒ^１がＯＣＦ_３であり、Ｒ^２がＨであり、かつＲ^３がＣＨ_３である、プロセス。

【請求項2】

前記式（ＩＩ）の化合物が、
ｉ）２－（４－クロロ－２－メトキシ－フェニル）酢酸（ＩＸ）を式（Ｘａ）の化合物に変換する工程であって、式中、ＸがＣｌ又はＢｒである、工程と、

【化3】

ｉｉ）式（Ｘａ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物を生成する工程と、

【化4】

ｉｉｉ）式（ＸＩＩ）の化合物を酸化剤と接触させて、式（ＩＩ）の化合物を生成する工程と、
を含む方法によって調製され、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、請求項１で定義した通りである、請求項１に記載のプロセス。

【請求項3】

前記式（ＩＩ）の化合物が、
ｉ）式（ＸＩ）の化合物を塩化オキサリルと反応させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を生成する工程と、

【化5】

ｉｉ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を、（４－クロロ－２－メトキシフェニル）マグネシウムブロミド、（４－クロロ－２－メトキシフェニル）マグネシウムクロリド、（４－クロロ－２－メトキシフェニル）マグネシウムヨージド、（４－クロロ－２－メトキシフェニル）亜鉛ブロミド、（４－クロロ－２－メトキシフェニル）亜鉛クロリド、又は（４－クロロ－２－メトキシフェニル）亜鉛ヨージドを含む群から選択される化合物と接触させて、式（ＩＩ）の化合物を得る工程と、
を含む方法によって調製され、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、請求項１で定義した通りである、請求項１に記載のプロセス。

【請求項4】

前記式（ＩＩ）の化合物が、以下の工程：
ｉ）式（ＸＩ）の化合物を塩化オキサリルと反応させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を生成する工程と、

【化6】

ｉｉ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を３－クロロフェノールと反応させて、式（ＸＶＩ）の化合物を生成する工程と、

【化7】

ｉｉｉ）式（ＸＶＩ）の化合物を酸性条件に供して、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る工程と、

【化8】

ｉｖ）前記式（ＸＶＩＩ）の化合物をメチル化して、式（ＩＩ）の化合物を得る工程と、
を含む方法によって調製され、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、請求項１で定義した通りである、請求項１に記載のプロセス。

【請求項5】

前記式（ＩＩ）の化合物が、
ｉ）４－クロロ－２－メトキシベンズアルデヒドを式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＩＸ）の化合物を得る工程であって、式中、ＰＧが、好ましくはベンジル、メチル、アセチル、トシルを含む群から選択される保護基である、工程と、

【化9】

ｉｉ）式（ＸＩＸ）の化合物を酸化剤と接触させて、式（ＩＩ）の化合物を生成する工程と、
を含む方法によって調製され、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、請求項１で定義した通りである、請求項１に記載のプロセス。

【請求項6】

前記式（ＩＩ）の化合物が、
ｉ）１－（４－クロロ－２－メトキシ－フェニル）－２，２－ジヒドロキシ－エタノンを式（ＸＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＸ）の化合物を得る工程と、

【化10】

ｉｉ）式（ＸＸ）の化合物を酸化剤と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る工程と、
を含む方法によって調製され、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、請求項１で定義した通りである、請求項１に記載のプロセス。

【請求項7】

前記式（ＩＩ）の化合物が、
ｉｉｉ）式（ＸＸＶ）の化合物を、ＬｉＯｔＢｕ、ＬｉＨＭＤＳ、ＬｉＯＥｔ、ＬｉＯＭｅ及びＬｉＯＨから選択される塩基と反応させて、式（ＸＸＶＩ）の化合物を生成する工程と、

【化11】

ｉｖ）式（ＸＸＶＩ）の化合物を、４－クロロ－２－メトキシフェニルマグネシウムハライド又は（４－クロロ－２－メトキシフェニル）リチウムと反応させて、式（ＩＩ）の化合物を生成する工程であって、好ましくは、前記ハライドが、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩである工程と、
を含む方法によって調製され、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、請求項１で定義した通りである、請求項１に記載のプロセス。

【請求項8】

式（ＩＩ）の化合物を３－メトキシ－５－メチルスルホニル－アニリンと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を生成する前記工程が、ｐ－ＴｓＯＨ、ＭＳＡ、ＴＦＡ、ジクロロ酢酸（ＤＣＡ）、サッカリン、Ｃａ（ＯＴｆ）_２、ＺｎＢｒ_２ Ｚｎ（ＯＴｆ）_２、ＴｉＣｌ_４、Ｔｉ（ｉ－ＰｒＯ）_４，Ｔｉ（ＥｔＯ）_４、ＦｅＣｌ_３、ＣｕＢｒ、ＺｎＣｌ_２、ＴｆＯＨ及びＢａ（ＯＴｆ）_２を含む群から選択される少なくとも１つの試薬の存在下で行われる、請求項１～７のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項9】

前記式（ＩＩＩ）の化合物を水素化して式（Ｉ）の化合物を生成する前記工程が、ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレートと（Ｓ）－１－［（ＲＰ）－２－（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンとの組み合わせの存在下で行われる、請求項１～８のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項10】

前記式（ＩＩＩ）の化合物を水素化して式（Ｉ）の化合物を生成する前記工程が、ルテニウム触媒Ｒｕ（ＣＯＤ）（ＴＦＡ）_２とリガンド（Ｓ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳとの組み合わせの存在下で行われる、請求項１～８のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項11】

式（Ｉ）の化合物の調製プロセスであって、

【化12】

１）適切な相間移動触媒の存在下で、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を３－メトキシ－５－メチルスルホニル－アニリンと反応させて、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を生成する工程と、

【化13】

２）式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物をキラル分離して、式（Ｉ）の化合物を生成する工程と、
を含み、
式中、
Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＦであり、かつＲ^３がＨ又はＣＨ_３であり、
Ｒ^１がＨ、ＣＨ_３、又はＦであり、Ｒ^２がＯＣＨ_３であり、かつＲ^３がＨであり、及び
Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＯＣＨ_３であり、かつＲ^３がＣＨ_３であり、
Ｒ^１がＣＨ_３であり、Ｒ^２がＦであり、かつＲ^３がＨであり、
Ｒ^１がＣＦ_３又はＯＣＦ_３であり、Ｒ^２がＨであり、かつＲ^３がＨであり、
Ｒ^１がＯＣＦ_３であり、Ｒ^２がＯＣＨ_３であり、かつＲ^３がＨであり、及び
Ｒ^１がＯＣＦ_３であり、Ｒ^２がＨであり、かつＲ^３がＣＨ_３である、プロセス。

【請求項12】

前記反応が、テトラブチルアンモニウムブロミドと、リン酸二水素ナトリウム二水和物及びリン酸水素二カリウム三水和物の緩衝液とを用いて行われる、請求項１０に記載のプロセス。

【請求項13】

Ｒ^１がＯＣＦ_３であり、Ｒ^２がＨであり、かつＲ_３がＨである、請求項１～１１のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項14】

式（Ｉ）の化合物の調製プロセスであって、

【化14】

式中、Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＦであり、かつＲ^３がＨ又はＣＨ_３であり、
Ｒ^１がＨ、ＣＨ_３、又はＦであり、Ｒ^２がＯＣＨ_３であり、かつＲ^３がＨであり、及び
Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＯＣＨ_３であり、かつＲ^３がＣＨ_３であり、
Ｒ^１がＣＨ_３であり、Ｒ^２がＦであり、かつＲ^３がＨであり、
Ｒ^１がＣＦ_３又はＯＣＦ_３であり、Ｒ^２がＨであり、かつＲ^３がＨであり、
Ｒ^１がＯＣＦ_３であり、Ｒ^２がＯＣＨ_３であり、かつＲ^３がＨであり、及び
Ｒ^１がＯＣＦ_３であり、Ｒ^２がＨであり、かつＲ^３がＣＨ_３であり、
式（ＩＩＩ）の化合物の水素化を特徴とし、

【化15】

前記水素化が、触媒とキラルリガンドとの組み合わせの存在下で行われる、プロセス。

【請求項15】

前記触媒が、ビス（ノルボルナジエン）－ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレートであり、前記キラルリガンドが、（Ｓ）－１－［（ＲＰ）－２－（ジフェニル－ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンである、請求項１４に記載のプロセス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、一置換又は二置換インドール化合物の新規キラル合成に関する。

【背景技術】

【0002】

蚊又はダニによって伝播されるフラビウイルスは、脳炎及び出血熱などの、ヒトにおいて生命を脅かす感染症を引き起こす。フラビウイルスデング（デングウイルス）は、異なるが密接に関連する４つの血清型が知られている。国際公開第２０１６／１８０６９６号は、デングウイルスの４つの血清型全てに対して高い強力な活性を示す一置換又は二置換インドール化合物、及びそれらを合成する方法を開示している。

【0003】

国際公開第２０１６／１８０６９６号に開示されている化合物は、非キラル合成法を用いて合成される。したがって、所望のエナンチオマーは、特定の手順によって分離される必要がある。更に、工業的セットアップに適した合成プロセスも必要とされる。したがって、一置換又は二置換インドール化合物のキラル合成法が必要とされている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

上述の問題を少なくとも部分的に克服するために、本発明は、添付の特許請求の範囲に定義されるプロセスを提供する。

【0005】

本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスの提供であり、

【0006】

【化1】

当該プロセスは、
ａ）式（ＩＩ）の化合物を３－メトキシ－５－メチルスルホニル－アニリンと反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成する工程と、

【0007】

【化2】

ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を水素化して、式（Ｉ）の化合物を生成する工程と、を含み、
式中、
Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＦであり、かつＲ^３がＨ又はＣＨ_３であり、
Ｒ^１がＨ、ＣＨ_３、又はＦであり、Ｒ^２がＯＣＨ_３であり、かつＲ^３がＨであり、及び
Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＯＣＨ_３であり、かつＲ^３がＣＨ_３であり、
Ｒ^１がＣＨ_３であり、Ｒ^２がＦであり、かつＲ^３がＨであり、
Ｒ^１がＣＦ_３又はＯＣＦ_３であり、Ｒ^２がＨであり、かつＲ^３がＨであり、
Ｒ^１がＯＣＦ_３であり、Ｒ^２がＯＣＨ_３であり、かつＲ^３がＨであり、及び
Ｒ^１がＯＣＦ_３であり、Ｒ^２がＨであり、かつＲ^３がＣＨ_３である。

【0008】

本発明の別の態様は、前述の式（Ｉ）の化合物の調製プロセスの提供であり、当該プロセスは、
１）相間移動触媒の存在下で、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を３－メトキシ－５－メチルスルホニル－アニリンと反応させて、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を生成する工程と、

【0009】

【化3】

２）式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物をキラル分離して、式（Ｉ）の化合物を生成する工程と、を含む。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本開示は、以下の用語集及び結論付ける実施例を含む、以下の説明を参照することによって、より完全に理解され得る。また、明確さのために本明細書では別々の態様の文脈で説明される、本開示の医薬製剤及び方法のある特定の特徴は、単一の態様において組み合わせて提供され得ることも理解される。逆に、簡潔さのために単一の態様の文脈で説明される、本開示の医薬製剤及び方法の種々の特徴が、別々に又は任意の部分的組み合わせで提供される場合もある。

【0011】

本明細書の説明及び特許請求の範囲を通して、「含む（comprise）」及び「含む（contain）」という用語並びにその変形、例えば「含む（comprising）」及び「含む（comprises）」は、「含むがこれに限定されない（including but not limited to）」を意味し、他の構成要素を排除することを意図しない（及び排除しない）。

【0012】

端点による数値範囲の記載は、全ての整数、及び適切な場合、その範囲内に包含される有理数を含む（例：１～５は、例えば元素の数を指す場合、１、２、３、４を含むことができ、例えば測定値を指す場合、１．５、２、２．７５、及び３．８０も含むことができる）。端点の列挙はまた、端点値自体を含む（例えば、１．０～５．０は、１．０及び５．０の両方を含む）。本明細書に列挙される任意の数値範囲は、その中に包含される全ての部分範囲を含むことが意図される。

【0013】

本願明細書に記載の全ての参考文献は、参照によりその全文が組み込まれる。特に、本明細書中で具体的に言及される全ての参考文献の教示は、参照により組み込まれる。

【0014】

以下の節では、本発明の様々な態様をより詳細に定義する。そのように定義する各態様は、文脈による明らかな指示がないかぎり、任意の他の態様（単数または複数）と組み合わせてよい。詳細には、好ましい又は有利であると示す任意の特徴を、好ましい又は有利であると示す任意の他の特徴（単数又は複数）と組み合わせてよい。

【0015】

本明細書全体を通して「一実施形態」又は「ある実施形態」への言及は、実施形態に関連して説明された特定の特徴、構造、又は特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体の様々な箇所での「一実施形態において」又は「ある実施形態において」という句の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態を指すとは限らないが、同じ実施形態を指すこともあり得る。更に、その特定の特徴、構造又は特性は、１つ又は２つ以上の実施形態において、本開示から当業者には明らかであるように、任意の適切な方法で組み合わせることができる。更に、本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、他の実施形態に含まれる一部の特徴を含むが他の特徴は含まず、当業者によって理解されるように、異なる実施形態の特徴の組み合わせは、本発明の範囲内にあることが意図され、異なる実施形態を形成する。

【0016】

本明細書で使用される場合、「キラル合成」又は「不斉合成」という用語は、キラリティの１つ又は２つ以上の新しい元素（例えば、キラル原子になる炭素原子）が基質分子中で形成され、特定のエナンチオマー又はジアステレオマーを生成する反応シーケンスを指す。

【0017】

本明細書に述べられる化合物及び中間体の純粋な立体異性形態は、当該化合物又は中間体の同じ基本分子構造の他のエナンチオマー又はジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に、用語「立体異性的に純粋な」は、少なくとも８０％の立体異性体過剰（すなわち、最小９０％の１つの異性体及び最大１０％の他の可能な異性体）から最大１００％の立体異性体過剰（すなわち、１００％の１つの異性体及び他の異性体がない）を有する化合物又は中間体に関するものであり、より具体的には、９０％から最大１００％の立体異性体過剰を有する、更により具体的には、９４％から最大１００％の立体異性体過剰を有する、最も具体的には９７％から最大１００％の立体異性体過剰を有する化合物又は中間体に関するものである。用語「エナンチオマー的に純粋な」及び「ジアステレオマー的に純粋な」は、同様に理解されるべきであるが、対象としている混合物の、エナンチオマー過剰、ジアステレオマー過剰をそれぞれ考慮すべきである。

【0018】

本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを包含する。記載されている反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、又はカルボキシ基を、これらが最終生成物において望まれる場合、反応におけるそれらの望ましくない関与を回避するために、保護することが必要な場合がある。従来の保護基は、標準的な技法に従って使用することができ、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９を参照されたい。本発明の化合物の保護された形態は、本発明の範囲内に含まれる。１つ又は２つ以上の官能基が適切な官能基で保護されている本発明の化合物は、本発明の化合物の生成及び／又は合成における中間体としての用途を見出すことができ、それ自体が本発明の更なる態様を形成することも当業者には明らかであろう。

【0019】

本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスの提供であり、

【0020】

【化4】

当該プロセスは、
ａ）式（ＩＩ）の化合物を３－メトキシ－５－メチルスルホニル－アニリンと反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成する工程と、

【0021】

【化5】

ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を水素化して、式（Ｉ）の化合物を生成する工程と、を含み、
式中、
Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＦであり、かつＲ^３がＨ又はＣＨ_３であり、
Ｒ^１がＨ、ＣＨ_３、又はＦであり、Ｒ^２がＯＣＨ_３であり、かつＲ^３がＨであり、及び
Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＯＣＨ_３であり、かつＲ^３がＣＨ_３であり、
Ｒ^１がＣＨ_３であり、Ｒ^２がＦであり、かつＲ^３がＨであり、
Ｒ^１がＣＦ_３又はＯＣＦ_３であり、Ｒ^２がＨであり、かつＲ^３がＨであり、
Ｒ^１がＯＣＦ_３であり、Ｒ^２がＯＣＨ_３であり、かつＲ^３がＨであり、及び
Ｒ^１がＯＣＦ_３であり、Ｒ^２がＨであり、かつＲ^３がＣＨ_３である。

【0022】

上記式（ＩＩＩ）の化合物における波線

【0023】

【化6】

は、式（ＩＩＩ）の化合物における二重結合の絶対立体化学が未知のＥ／Ｚ比であることを示すことを意味すると理解されるべきである。

【0024】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物を３－メトキシ－５－メチルスルホニル－アニリンと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を生成する工程は、ｐ－ＴｓＯＨ、ＭＳＡ、ＴＦＡ、ジクロロ酢酸（dichloroacetic acid、ＤＣＡ）、サッカリン、Ｃａ（ＯＴｆ）_２、ＺｎＢｒ_２ Ｚｎ（ＯＴｆ）_２、ＴｉＣｌ_４、Ｔｉ（ｉ－ＰｒＯ）_４，Ｔｉ（ＥｔＯ）_４、ＦｅＣｌ_３、ＣｕＢｒ、ＺｎＣｌ_２、ＴｆＯＨ及びＢａ（ＯＴｆ）_２から選択される少なくとも１つの試薬の存在下で行うことができる。

【0025】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物を水素化して式（Ｉ）の化合物を生成する工程は、触媒とキラルリガンドとの組み合わせの存在下で行われる。触媒は、ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロ－ボレートであり得、キラルリガンドは、（Ｓ）－１－［（ＲＰ）－２－（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンであり得る。いくつかの実施形態において、ロジウムのホスフィンに対する比は、１：１～３：１、好ましくは１：２～２：１、より好ましくは１：１である。

【0026】

あるいは、式（Ｉ）の化合物を生成するための式（ＩＩＩ）の化合物の水素化は、ルテニウム触媒Ｒｕ（ＣＯＤ）（ＴＦＡ）_２（すなわち、（１Ｚ，５Ｚ）－シクロオクタ－１，５－ジエン；ルテニウム（２^＋）；２，２，２－トリフルオロアセテート）とキラルリガンド（Ｓ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（すなわち、（Ｓ）－（－）－５，５’－ビス（ジフェニル－ホスフィノ）－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール）との組み合わせの存在下で行われる。ルテニウム触媒のリガンドに対する比は、１：１～３：１、好ましくは１：２～２：１、より好ましくは１：１である。

【0027】

いくつかの実施形態において、上記で定義された式（ＩＩ）の化合物は、
ｉ）２－（４－クロロ－２－メトキシ－フェニル）酢酸（ＩＸ）を式（Ｘａ）の化合物に変換する工程であって、式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｆ又はＢｒであり、好ましくは、ＸはＢｒである、工程と、

【0028】

【化7】

ｉｉ）式（Ｘａ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物を生成する工程と、

【0029】

【化8】

ｉｉｉ）式（ＸＩＩ）の化合物を酸化剤と接触させて、式（ＩＩ）の化合物を生成する工程と、を含む方法によって調製することができ、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、本明細書で定義されている通りである。

【0030】

いくつかの実施形態において、２－（４－クロロ－２－メトキシ－フェニル）酢酸（ＩＸ）を式（Ｘａ）の化合物に変換する工程は、ＳＯＣｌ_２、ＳＯＢｒ_２、塩化オキサリル、ＰＣｌ_５、ＰＣｌ_３、又はＰＢｒ_３から選択される少なくとも１つの試薬の存在下で行うことができる。

【0031】

いくつかの実施形態において、式（Ｘａ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させて式（ＸＩＩ）の化合物を生成する工程は、Ｅｔ_２ＡｌＣｌ又はＡｌＣｌ_３から選択される少なくとも１つの試薬の存在下で行うことができる。好ましくは、使用される試薬の量は０．５～３当量、より好ましくは１～２当量、最も好ましくは１．２～１．５当量の範囲である。この工程は、トルエン、ＣＨ_２Ｃｌ_２、又は１，２－ジクロロエタンなどの適切な溶媒中で行うことができる。

【0032】

いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物を酸化剤と接触させて式（ＩＩ）の化合物を生成する工程は、好ましくはＩ_２／ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide、ＤＭＳＯ）、Ｎ－ヨードスクシンイミド（N-iodosuccinimide、ＮＩＳ）／ＤＭＳＯ、ＳｅＯ_２、ｏ－ヨード安息香酸、二酸化マンガンに担持された過マンガン酸カリウム、二酸化セレン、ビスマス／ピコリン酸、Ｃｏ（ＯＡｃ）_２／ＴＥＭＰＯ、又はＣｏ（ＯＡｃ）_２／ＮａＣｌＯから選択される少なくとも１つの酸化剤の存在下で行うことができる。いくつかの実施形態において、Ｉ_２／ＤＭＳＯは、０．５～２．０当量の量で使用される。いくつかの実施形態において、ＮＩＳ／ＤＭＳＯは、５～２８当量の量で使用される。いくつかの実施形態において、ＳｅＯ_２は、１～３当量の量で使用される。

【0033】

いくつかの実施形態において、上記で定義された式（ＩＩ）の化合物は、
ｉ）式（ＸＩ）の化合物を塩化オキサリルと反応させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を生成する工程と、

【0034】

【化9】

ｉｉ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を、（４－クロロ－２－メトキシフェニル）マグネシウムブロミド、（４－クロロ－２－メトキシフェニル）マグネシウムクロリド、（４－クロロ－２－メトキシフェニル）マグネシウムヨージド、（４－クロロ－２－メトキシフェニル）亜鉛ブロミド、（４－クロロ－２－メトキシフェニル）亜鉛クロリド、及び（４－クロロ－２－メトキシフェニル）亜鉛ヨージドを含む群から選択される化合物と接触させて、式（ＩＩ）の化合物を得る工程と、を含む方法によって調製することができ、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、本明細書で定義されている通りである。

【0035】

いくつかの実施形態において、上記で定義された式（ＩＩ）の化合物は、
ｉａ）式（ＸＩ）の化合物に保護基を導入して、式（ＸＩａ）の化合物を生成する工程であって、式中、ＰＧは、好ましくは、ベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－メトキシベンジル、ベンズヒドリル、及びアリルを含む群から選択される、工程と、

【0036】

【化10】

ｉｂ）式（ＸＩａ）の化合物を塩化オキサリルと反応させて、式（ＸＩＩＩａ）の化合物を生成する工程と、

【0037】

【化11】

ｉｉａ）式（ＸＩＩＩａ）の化合物を４－クロロ－２－メトキシフェニル）マグネシウムハライドと接触させて、式（ＩＩａ）の化合物を得る工程であって、好ましくは、この反応は、リガンド及び／又は触媒Ｃｕ（Ｉ）塩の存在下で行われる、工程と、

【0038】

【化12】

ｉｉｂ）式（ＩＩａ）の化合物から保護基ＰＧを除去して、式（ＩＩ）の化合物を得る工程と、を含む方法によって調製され、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、本明細書で定義されている通りである。

【0039】

リガンドは、２－（ジメチルアミノ）エチルエーテル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’－ペンタメチルジエチレントリアミン、Ｎ’’－ペンタメチルジエチレントリアミン、Ｎ’’－ペンタメチルジエチレントリアミン、及びトリス２－（ジメチルアミノ）エチルアミンを含む群から選択することができる。リガンドは、１～３当量、好ましくは１．１～３．０当量、好ましくは１．１～２．９当量、好ましくは１．２～２．８当量の範囲の量で使用することができる。

【0040】

適切なＣｕ（Ｉ）塩の非限定的な例としては、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｕＣＮ又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。Ｃｕ（Ｉ）塩は、０．０５～１．０当量、好ましくは０．６～１．０当量、好ましくは０．５～０．９当量、好ましくは０．７～０．８当量の範囲の量で使用することができる。

【0041】

いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩＩａ）の化合物は、４－クロロ－２－メトキシフェニル）マグネシウムブロミドと接触させられる。

【0042】

いくつかの実施形態において、ベンジル保護基は、少なくとも１つの酸化剤を使用して除去される。適切な酸化剤の非限定的な例としては、周囲温度でのＣｒＯ３／酢酸、オゾン、Ｎ－ブロモスクシンイミド（N-bromosuccinimide、ＮＢＳ）、及びＮ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、ｐ－メトキシベンジル保護基は、酸化剤又は強酸条件を用いて除去される。適切な酸化剤の非限定的な例としては、（例えば周囲温度での）ＣｒＯ３／酢酸、オゾン、Ｎ－ブロモ－スクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、硝酸セリウムアンモニウム（ceric ammonium nitrate、ＣＡＮ）及びジクロロジシアノベンゾキノン（dichlorodicyanobenzoquinone、ＤＤＱ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、ベンズヒドリル保護基は、化合物を、０℃でＴＦＡ中の１０％トリフリック酸溶液と、又は７５Ｃでメタノール中の２０％ＮａＯＨ水溶液と接触させることによって除去される。いくつかの実施形態において、アリル保護基は、化合物をＢＢｒ_３、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、又はＳｍＩ_２／Ｈ_２Ｏ／ｉ－ＰｒＮＨ_２と接触させることによって除去される。

【0043】

いくつかの実施形態において、上記で定義された式（ＩＩ）の化合物は、
ｉ）式（ＸＩ）の化合物を塩化オキサリル又は臭化オキサリルと反応させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を生成する工程と、

【0044】

【化13】

ｉａ’）式（ＸＩＩＩ）の化合物を、モルホリン、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ＭｅＮＨＢｏｃ、Ｂｏｃ_２ＮＨ、及びＰｈＮＨＢｏｃを含む群から選択される化合物と接触させて、式（ＸＩＩＩａ）の化合物を得る工程であって、式中、Ｒ^４は、モルホリニル、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミニル、ジエチルアミニル、ピロリジニル、ＭｅＮＢｏｃ、Ｂｏｃ_２Ｎ、及びＰｈＮＢｏｃを含む群から選択され、好ましくは、Ｒ^４はモルホリニルである、工程と、

【0045】

【化14】

ｉｂ’）式（ＸＩＩＩａ）の化合物を（４－クロロ－２－メトキシフェニル）マグネシウムハライドと接触させて、式（ＩＩ）の化合物を得る工程と、を含む方法によって調製することができ、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、本明細書で定義されている通りである。

【0046】

いくつかの実施形態において、式（ＸＩ）又は式（ＸＩａ）の化合物を塩化オキサリル又は臭化オキサリルと反応させる工程は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（methyl tert-butyl ether、ＭＴＢＥ）、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、又はジエチルエーテルの存在下で行われる。

【0047】

いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩＩａ）の化合物を４－クロロ－２－メトキシフェニル）マグネシウムハライドと接触させる工程は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（lithium bis(trimethylsilyl)amide、ＬｉＨＭＤＳ）、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＢｕＬｉ、ＭｅＬｉ、ＥｔＭｇＢｒ、ｔＢｕＭｇＣｌ、及びｉＰｒＭｇＣｌを含む群から選択される試薬の存在下で行われる。

【0048】

いくつかの実施形態において、上記で定義された式（ＩＩ）の化合物は、
ｉ）式（ＸＩ）の化合物を塩化オキサリル又は臭化オキサリルと反応させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を生成する工程と、

【0049】

【化15】

ｉｉ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を３－クロロフェノールと反応させて、式（ＸＶＩ）の化合物を生成する工程と、

【0050】

【化16】

ｉｉｉ）式（ＸＶＩ）の化合物を酸性条件に供して、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る工程と、

【0051】

【化17】

ｉｖ）式（ＸＶＩＩ）の化合物をメチル化して、式（ＩＩ）の化合物を得る工程と、を含む方法によって調製され、式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、本明細書で定義されている通りである。

【0052】

いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩＩ）の化合物を３－クロロフェノールと反応させて式（ＸＶＩ）の化合物を生成する工程は、少なくとも１つのルイス塩基の存在下で行うことができる。この反応に適したルイス塩基の非限定的な例としては、Ｅｔ_３Ｎ、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ＤＩＰＥＡ、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドが挙げられる。

【0053】

いくつかの実施形態において、上記で定義された式（ＩＩ）の化合物は、
ｉ）４－クロロ－２－メトキシベンズアルデヒドを式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＩＸ）の化合物を得る工程であって、式中、ＰＧは、保護基であり、好ましくはベンジル、メチル、アセチル、及びトシルを含む群から選択される、工程と、

【0054】

【化18】

ｉｉ）式（ＸＩＸ）の化合物を酸化剤と接触させて、式（ＩＩ）の化合物を生成する工程と、を含む方法によって調製することができ、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、本明細書で定義されている通りである。

【0055】

いくつかの実施形態において、上記で定義された式（ＸＩＸ）の化合物を得るための４－クロロ－２－メトキシベンズアルデヒドと式（ＸＶＩＩＩ）の化合物との反応は、６，７－ジヒドロ－２－ペンタフルオロフェニル－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］－１，２，４－トリアゾリウムテトラフルオロボレート（１：１比で１～２０ｍｏｌ％）及びジイソプロピルエチルアミン（diisopropylethylamine、ＤＩＰＥＡ；１：１比で１～２０ｍｏｌ％）の存在下で行われる。

【0056】

式（ＸＩＸ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への変換を行うのに適した酸化剤の非限定的な例としては、酸素の存在下でのＭｅＣＮ、並びにＣｕＢｒ、銅（Ｉ）チオフェン－２－カルボキシレート（copper(I)thiophene-2-carboxylate、ＣｕＴＣ）、及びＣｕ（ＯＡｃ）_２から選択される少なくとも１つの銅塩、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム／Ｎ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド（tetrapropylammonium perruthenate/N-methylmorpholine-N-Oxide、ＴＰＡＰ／ＮＭＯ）、ＭｎＯ_２、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル、クロロクロム酸ピリジニウム（pyridinium chlorochromate、ＰＣＣ）、デス－マーチンペルヨージナン又は（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシダニル（（2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)oxidanyl、ＴＥＭＰＯ）／オキソン並びにＨ_２Ｏ_２が挙げられる。

【0057】

いくつかの実施形態において、上記で定義された式（ＩＩ）の化合物は、
ｉ）１－（４－クロロ－２－メトキシ－フェニル）－２，２－ジヒドロキシ－エタノンを式（ＸＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＸ）の化合物を得る工程と、

【0058】

【化19】

ｉｉ）式（ＸＸ）の化合物を酸化剤と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る工程と、を含む方法によって調製することができ、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、本明細書で定義されている通りである。

【0059】

いくつかの実施形態において、上記に定義された式（ＸＸ）の化合物を得るための１－（４－クロロ－２－メトキシ－フェニル）－２，２－ジヒドロキシ－エタノンと式（ＸＩ）の化合物との反応は、銅（Ｉ）チオフェン－２－カルボキシレート（ＣｕＴＣ）、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）及び酢酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２）（それぞれ１～１０ｍｏｌ％）などの少なくとも１つの銅塩の存在下で行われる。

【0060】

式（ＸＸ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への変換を行うのに適した酸化剤の非限定的な例としては、酸素の存在下でのＭｅＣＮ、並びにＣｕＢｒ、ＣｕＴＣ及びＣｕ（ＯＡｃ）_２から選択される少なくとも１つの銅塩、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム／Ｎ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド（ＴＰＡＰ／ＮＭＯ）、ＭｎＯ_２、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル又は（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシダニル（ＴＥＭＰＯ）／オキソン並びにＨ_２Ｏ_２が挙げられる。

【0061】

いくつかの実施形態において、上記で定義された式（ＩＩ）の化合物は、
ｉ）式（ＸＸＶ）の化合物を、ＬｉＯｔＢｕ、ＬｉＨＭＤＳ、ＬｉＯＥｔ、ＬｉＯＭｅ及びＬｉＯＨから選択される塩基と反応させて、式（ＸＸＶＩ）の化合物を生成する工程と、

【0062】

【化20】

ｉｉ）式（ＸＸＶＩ）の化合物を、４－クロロ－２－メトキシフェニルマグネシウムハライド又は（４－クロロ－２－メトキシフェニル）リチウムと反応させて、式（ＩＩ）の化合物を生成する工程であって、好ましくは、ハライドがＢｒ、Ｃｌ又はＩである工程と、を含む方法によって調製することができ、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、本明細書で定義されている通りである。

【0063】

本発明の別の態様は、先の態様で定義した式（Ｉ）の化合物の調製プロセスの提供であり、当該プロセスは、
１）式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を３－メトキシ－５－メチルスルホニル－アニリンと、好ましくは適切な相間移動触媒の存在下で、反応させて、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を生成する工程と、

【0064】

【化21】

２）式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物をキラル分離して、式（Ｉ）の化合物を生成する工程と、を含み、
式中、
Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＦであり、かつＲ^３がＨ又はＣＨ_３であり、
Ｒ^１がＨ、ＣＨ_３、又はＦであり、Ｒ^２がＯＣＨ_３であり、かつＲ^３がＨであり、及び
Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＯＣＨ_３であり、かつＲ^３がＣＨ_３であり、
Ｒ^１がＣＨ_３であり、Ｒ^２がＦであり、かつＲ^３がＨであり、
Ｒ^１がＣＦ_３又はＯＣＦ_３であり、Ｒ^２がＨであり、かつＲ^３がＨであり、
Ｒ^１がＯＣＦ_３であり、Ｒ^２がＯＣＨ_３であり、かつＲ^３がＨであり、及び
Ｒ^１がＯＣＦ_３であり、Ｒ^２がＨであり、かつＲ^３がＣＨ_３である。

【0065】

本明細書で使用される場合、用語「相間移動触媒」は、好ましくは、１つの相から反応が起こる別の相への反応物の移動を促進する触媒を指す。式（ＸＸＶＩＩ）の化合物と３－メトキシ－５－メチルスルホニル－アニリンとの反応を行うのに適した相間移動触媒の非限定的な例としては、テトラブチルアンモニウムブロミド（tetrabutylammonium bromide、ＴＢＡＢ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、メチルトリカプリルアンモニウムクロリド、メチルトリブチルアンモニウムクロリド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、及びヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミドが挙げられる。

【0066】

いくつかの実施形態において、工程（１）の反応は、緩衝液の存在下で行われる。適切な緩衝液の非限定的な例としては、リン酸二水素ナトリウム二水和物及びリン酸水素二カリウム三水和物が挙げられる。

【0067】

いくつかの実施形態において、工程（１）の反応は、テトラブチルアンモニウムブロミドと、リン酸二水素ナトリウム二水和物及びリン酸水素二カリウム三水和物の緩衝液とを用いて行われる。

【0068】

式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物のキラル分離の工程は、当技術分野で知られている手順を適用することによって行ってもよい。例えば、エナンチオマーは、それらのジアステレオマー塩と光学活性酸又は塩基との選択的結晶化によって互いに分離されてもよい。それらの非限定的な例としては、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及びカンファースルホン酸が挙げられる。あるいは、エナンチオマーは、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー技術によって分離されてもよい。

【0069】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はＯＣＦ_３であり、Ｒ^２はＨであり、及びＲ_３はＨである。

【0070】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）は、

【0071】

【化22】

を表す。

【0072】

いくつかの好ましい実施形態において、本プロセスは、（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エテノン（Ｄ）の合成を含み、当該プロセスは、スキーム１に概説されるように実施することができる。

【0073】

【化23】

【0074】

２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）酢酸は、例えば塩化チオニルのような塩素化試薬を用いて、対応する２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）アセチルクロリドに変換することができる。この工程は、１．０～２．０当量、好ましくは１．０～１．５当量の塩素化試薬を用いて行うことができる。この工程は、５０℃～７５℃、好ましくは５５℃～７０℃、好ましくは６０℃～６５℃の範囲の温度で行うことができる。この工程は、トルエン、ＣＨ_２Ｃｌ_２又は１，２－ジクロロエタンなどの適切な溶媒の存在下で行うことができる。２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）アセチルクロリドと５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドールとの反応は、例えばＥｔ_２ＡｌＣｌ、ＡｌＣｌ_３又はＴｉＣｌ_４などのルイス酸試薬を用いて、例えばトルエン、ＣＨ_２Ｃｌ_２又は１，２－ジクロロエタンのような適切な溶媒中で行うことができ、それによって化合物Ａが得られる。この工程は、－２０℃～５℃、好ましくは－１５℃～０℃、好ましくは－１０℃～－５℃の範囲の温度で行うことができる。次いで、化合物Ａを酸化剤と接触させ、それによって化合物Ｇ（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１，２－ジオン）を生成することができる。適切な酸化剤の非限定的な例は、Ｉ_２／ＤＭＳＯ（化合物Ａに対するＩ_２の比は、０．５～２．０当量の範囲であり得る）、ＮＩＳ／ＤＭＳＯ（化合物Ａに対するＤＭＳＯの比は、５～２８当量の範囲であり得る）、ＳｅＯ_２、ｏ－ヨード安息香酸、二酸化マンガンに担持された過マンガン酸カリウム、ビスマス／ピコリン酸、Ｃｏ（ＯＡｃ）_２／ＴＥＭＰＯ［例えば、５ｍｏｌ％のＣｏ（ＯＡｃ）_２と例えば２～３当量のＴＥＭＰＯとを使用］、又はＣｏ（ＯＡｃ）_２／ＮａＯＣｌ［例えば、５ｍｏｌ％のＣｏ（ＯＡｃ）_２と例えば２～３当量のＮａＯＣｌを使用］から選択され得る。この工程は、５０℃～１００℃、好ましくは６０℃～９０℃、好ましくは７０℃～８５℃、好ましくは７５℃～８０℃の範囲の温度で行うことができる。この工程に適した溶媒の非限定的な例としては、２－メチルテトラヒドロフラン（２－Ｍｅ－ＴＨＦ）及びＤＭＳＯが挙げられる。次いで、化合物Ｇを３－メトキシ－５－メチルスルホニル－アニリンと反応させて、化合物Ｆを生成することができる。この工程は、Ｚｎ（ＯＴｆ）_２、ｐ－ＴｓＯＨ、ＴＦＡ、ジクロロ酢酸（ＤＣＡ）、サッカリン、ＭＳＡ、Ｃａ（ＯＴｆ）_２、ＺｎＢｒ_２、ＴｉＣｌ_４、Ｔｉ（ｉ－ＰｒＯ）_４、及びＴｉ（ＥｔＯ）_４を含む群から選択される少なくとも１つの試薬の存在下で行うことができる。この工程に適した溶媒の非限定的な例としては、２－メチルテトラヒドロフラン（２－Ｍｅ－ＴＨＦ）、トルエン又はそれらの混合物が挙げられる。次いで、化合物Ｆを水素化して、化合物Ｄを生成することができる。水素化工程は、ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレートと（Ｓ）－１－［（ＲＰ）－２－（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンとの組み合わせなどの適切な水素化試薬の存在下で行うことができる。

【0075】

あるいは、中間体化合物Ｇ（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１，２－ジオン）は、スキーム２に概説されるように調製することができる。

【0076】

【化24】

【0077】

本プロセスは、例えばカリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシドなどの塩基の存在下で、例えば臭化ベンジルなどの試薬を用いて、５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドールを、例えばＮ－ベンジルなどのＮ－保護中間体に変換することを含むことができる。次いで、Ｎ－保護中間体を塩化オキサリルと反応させて、２－［１－ベンジル－５－（トリフルオロメトキシ）インドール－３－イル］－２－オキソ－アセチルクロリドを生成することができる。この工程は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ＴＨＦ、又は２－Ｍｅ－ＴＨＦなどの適切な溶媒の存在下で行うことができる。この工程は、０℃～室温の範囲の温度で行うことができる。次いで、２－［１－ベンジル－５－（トリフルオロメトキシ）インドール－３－イル］－２－オキソ－アセチルクロリドを、例えばビス［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］エーテルの存在下で、（４－クロロ－２－メトキシフェニル）マグネシウムハライド（Ｘは例えばブロミドであり得る）と反応させて、１－［１－ベンジル－５－（トリフルオロメトキシ）インドール－３－イル］－２－（４－クロロ－２－メトキシ－フェニル）エタン－１，２－ジオンを得ることができる。次いで、ジオンを水素化して、中間体化合物Ｇを得ることができる。水素化及びそれによるベンジル保護基の除去は、パラジウム炭素（palladium on carbon、Ｐｄ／Ｃ）などの適切な触媒の存在下でＨ_２を用いて行うことができる。

【0078】

あるいは、中間体化合物Ｇ（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１，２－ジオン）は、スキーム３に概説されるように調製することができる。

【0079】

【化25】

【0080】

本プロセスは、６，７－ジヒドロ－２－ペンタフルオロフェニル－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］－１，２，４－トリアゾリウムテトラフルオロボレート又は３－ベンジル－５－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチルチアゾール－３－イウムクロリドなどの適切な触媒の存在下、及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの適切な塩基の存在下で、４－クロロ－２－メトキシベンズアルデヒドを、Ｎ－保護された５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール（例えばｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミル－５－（トリフルオロメトキシ）インドール－１－カルボキシレート）と反応させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（４－クロロ－２－メトキシ－フェニル）－２－ヒドロキシ－アセチル］－５－（トリフルオロメトキシ）インドール－１－カルボキシレートを得ることを含むことができる。次いで、カルボキシレートを脱保護し、得られた化合物を酸化して化合物Ｇを得ることができる。

【0081】

あるいは、中間体化合物Ｇ（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１，２－ジオン）は、スキーム４に概説されるように調製することができる。

【0082】

【化26】

【0083】

本プロセスは、ＣｕＴＣ（ＴＣ＝チオフェン－２－カルボキシレート）などの銅触媒の存在下で、５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドールを１－（４－クロロ－２－メトキシ－フェニル）－２，２－ジヒドロキシ－エタノンと反応させることを含むことができる。次いで、得られた１－（４－クロロ－２－メトキシ－フェニル）－２－ヒドロキシ－２－［５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル］エテノンを、適切な酸化剤の存在下で、対応する化合物Ｇに酸化することができる。

【0084】

あるいは、中間体化合物Ｇ（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１，２－ジオン）は、スキーム５に概説されるように調製することができる。

【0085】

【化27】

【0086】

本プロセスは、１－モルホリン－２－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１，２－ジオンをＬｉＯｔＢｕと反応させることを含むことができる。次いで、得られたリチウム３－（２－モルホリノ－２－オキソアセチル）－５－（トリフルオロメトキシ）インドール－１－イドを、ブチルリチウムなどの適切な塩基の存在下で、４－クロロ－２－メトキシフェニルハライド（Ｍはブロミドであり得る）と反応させて、対応する化合物Ｇを生成することができる。

【0087】

あるいは、中間体化合物Ｇ（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１，２－ジオン）は、スキーム６に概説されるように調製することができる。

【0088】

【化28】

【0089】

本プロセスは、５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドールを塩化オキサリルと反応させることを含むことができる。この工程は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などの適切な溶媒中で行うことができる。次いで、得られた２－オキソ－２－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチルクロリドをモルホリンと反応させて、１－モルホリノ－２－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１，２－ジオンを生成することができる。次いで、この化合物を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）などの適切な塩基の存在下で、４－クロロ－２－メトキシフェニル）マグネシウムハライド（ＸはＢｒであり得る）と反応させて、対応する化合物Ｇを得ることができる。

【0090】

あるいは、中間体化合物Ｇ（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１，２－ジオン）は、スキーム７に概説されるように調製することができる。

【0091】

【化29】

【0092】

本プロセスは、５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドールを塩化オキサリルと反応させて、２－オキソ－２－［５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル］アセチルクロリドを得ることを含むことができる。この工程は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などの適切な溶媒中で行うことができる。次いで、２－オキソ－２－［５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル］アセチルクロリドを、好ましくはトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、３－クロロフェノールと反応させて、１－（３－クロロフェニル）－２－［５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル］エタン－１，２－ジオンを生成することができる。この工程は、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で行うことができる。ジオンの酸触媒により、１－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－２－［５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル］エタン－１，２－ジオンを得ることができる。１－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－２－［５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル］エタン－１，２－ジオンのＯＨ基の、例えばＣＨ_３Ｉなどのハロゲン化メチルによるメチル化は、中間体化合物Ｇを提供することができる。

【0093】

いくつかの他の実施形態において、（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノンの合成プロセスは、スキーム８に概説されるように行うことができる。

【0094】

【化30】

【0095】

５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドールは、メタノール中の水酸化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下でのエチル５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートの加水分解（工程Ａ）、続いて銅－キノリンなどの適切な脱炭酸剤の存在下での５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の脱炭酸（工程Ｂ）によって調製することができる。２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）アセチルクロリドは、トルエンなどの適切な溶媒中で、塩化チオニルなどの適切な塩素化剤を用いて、２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）酢酸から調製することができる（工程Ｃ）。２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）アセチルクロリドと５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドールとの反応（工程Ｄ）は、例えばトルエン、ＣＨ_２Ｃｌ_２又は１，２－ジクロロエタンのような適切な溶媒中で、例えばＥｔ_２ＡｌＣｌ、ＡｌＣｌ_３又はＴｉＣｌ_４などの適切なルイス酸試薬を用いて行うことができ、２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エテノンを生成する。次いで、この化合物を、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドなどの適切な臭素化剤で臭素化することができる（工程１）。得られた２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノンは、トルエンなどの溶媒と、例えばリン酸二水素ナトリウム二水和物及びリン酸水素二カリウム三水和物から作製できる緩衝水溶液との混合物中、テトラブチルアンモニウムブロミドなどの適切な相間移動触媒を用いて、３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリンとカップリングさせることができる（工程２）。次いで、（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エテノンは、得られた混合物をキラル分離することによって得ることができる（工程３及び４）。キラル分離は、例えばキラルクロマトグラフィーによって行うことができる。

【実施例】

【0096】

一般的事項。全ての試薬は市販されており、特に断らないかぎり、更に精製することなく使用した。特に断らないかぎり、全ての反応は窒素雰囲気下で行った。全ての反応は、ＵＶ検出器又は同等物を備えたＷａｔｅｒｓ Ｈ－Ｃｌａｓｓを使用するＨＰＬＣ法によってモニターした。全ての^１Ｈ ＮＭＲ及び^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてＤＭＳＯ－ｄ６又はＣＤＣｌ_３を用いてＢｒｕｋｅｒ ４００又は５００ＭＨｚ分光計で記録した。

【0097】

実施例１．式（Ｉ）の化合物の合成：（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エテノン（Ｄ）

【0098】

【化31】

【0099】

工程１．２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エテノン（Ａ）の合成

【0100】

【化32】

【0101】

２０℃のトルエン（３００ｍＬ）中の２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）酢酸（３０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２１．４ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃に加熱した。混合物を１６時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮し、トルエン（１５０ｍＬ）で２回溶媒交換した。溶液を濃縮して、２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）アセチルクロリド（１１３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を黄色溶液として得た。別のジャケット付き反応器に、５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びトルエン（３０ｍＬ）を加えた。溶液を－１０℃に冷却し、ジエチルアルミニウムクロリドの溶液（トルエン中０．９Ｍ、６６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を－５℃未満までゆっくりと添加した。反応混合物を－５℃未満で１時間撹拌し、次いで先に調製した塩化アシル溶液（５０ｇ、６５ｍｍｏｌ）を添加し、－１０℃で更に１６時間撹拌した。反応混合物を－５℃未満でＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、次いでテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）を添加して抽出した。有機相を分離し、有機層をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で約２０ｍＬに濃縮し、次いでメチルシクロヘキサン（１００ｍＬ）を２５℃で添加して固体を沈殿させた。混合物を濾過した。ケーキを乾燥させて、生成物（Ａ）（１７．５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、収率９１％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，２Ｈ），１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。

【0102】

工程２．１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１，２－ジオン（Ｇ）の合成

【0103】

【化33】

【0104】

２０～３０℃の２－Ｍｅ－ＴＨＦ（８０００ｍＬ）中の２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（Ａ）（８００ｇ、２０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（６５１ｇ、８３３８ｍｍｏｌ）及びＩ_２（１０５８ｇ、４１６９ｍｍｏｌ）を周囲雰囲気下で添加した。溶液を７０℃に加熱した。混合物を２０時間撹拌した後、反応混合物を４５℃で１０％Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（８．０Ｌ）でクエンチし、１時間撹拌した。有機相を分離し、有機層を１０％Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液（８．０Ｌ）で洗浄した。有機相を減圧下で約２．０Ｌに濃縮し、ヘプタン（８．０Ｌ）を５５℃で滴下添加して固体を沈殿させた。混合物を２５℃に冷却し、更に１４時間撹拌した。混合物を濾過した。ケーキを乾燥させて、生成物Ｇ（６７８ｇ、１７０３ｍｍｏｌ、収率８２％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３６－３．２５（ｍ，１Ｈ）

【0105】

工程３．２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）－フェニル）イミノ）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（Ｆ）の合成

【0106】

【化34】

【0107】

２０～３０℃の２－Ｍｅ－ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びトルエン（１００ｍＬ）中の１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１，２－ジオン（Ｇ）（２０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン（１０．１ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＯＴｆ）_２（９．１ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱してディーン・スタークで還流した。混合物を２０時間撹拌した後、反応混合物を２－Ｍｅ－ＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_３Ｎ（１０．５ｍＬ、７５．４ｍｍｏｌ）で２０℃にてクエンチした。次いで、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分離し、次いで有機層をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で２０ｍＬに濃縮し、イソプロピルアルコール（isopropyl alcohol、ＩＰＡ）（１００ｍＬ）でチェイスした。混合物を２０ｍＬに濃縮した後、別のＩＰＡ（１２０ｍＬ）を添加した。混合物にＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）を６０℃で添加して固体を沈殿させた。混合物を２５℃に冷却し、１０時間撹拌した。混合物を濾過した。ケーキを乾燥させて、生成物（Ｆ）（２５．１ｇ、４１．７ｍｍｏｌ、収率８３％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．２６（ｓ，２Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．００－７．１２（ｍ，５Ｈ），６．８６－６．９４（ｍ，５Ｈ），６．７１－６．８３（ｍ，４Ｈ），６．５４－６．６３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，５Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，８Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，５Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．２７－１．０１（ｍ，５Ｈ），０．９７－０．６９（ｍ，３Ｈ）

【0108】

工程４．（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）－フェニル）アミノ）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（Ｄ）の合成

【0109】

【化35】

【0110】

Ｎ_２をフラッシュした５００ｍＬの水素化フラスコに、脱気したＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）イミノ）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（Ｆ）（２０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（３８．６ｍｇ、１０３μｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－［（ＲＰ）－２－（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（５７ｍｇ、１０３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を排気し、Ｎ_２及びＨ_２でそれぞれ３回再充填した。反応混合物を３バールのＨ_２圧下で５０℃に加熱した。１６時間撹拌した後、シリカチオール（２．０ｇ、１０％重量％）を反応混合物に添加し、これを５０℃で更に１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過した。次いで濾液にヘプタン（２００ｍＬ）を４０℃で滴下添加し、１６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過して固体不純物を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、未処理のＤ（２０ｇ）をオフホワイトの固体として得た。別のジャケット付き反応器に、未処理のＤ（１０ｇ）及びＭｅＯＨ（６３ｍＬ）を加えた。混合物を６４℃に加熱し、０．５時間撹拌して透明な溶液を得た。次いで、溶液を４５℃まで直線的に冷却し、生成物のシードを添加した（２重量％）。混合物を３時間エージングし、Ｈ_２Ｏを４５℃で滴下添加した（２１ｍＬ）。次いで、混合物を２５℃に冷却し、更に８時間撹拌した。混合物を濾過した。ケーキを乾燥させて、生成物Ｄ（７．６ｇ、１３ｍｍｏｌ、収率７６％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．６８－６．５２（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）。

【0111】

実施例１ａ．（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エテノン（Ｄ）の合成
窒素下のバイアルに、２．３ｍｇのＲｕ（ＣＯＤ）（ＴＦＡ）_２、３．７ｍｇの（Ｓ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ及び０．５ｍＬの無水１，２－ＤＣＥを入れた。溶液を７０℃で３０分間攪拌した。窒素下の反応器に、１グラムの２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）イミノ）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（Ｆ）及び２０ｍＬの無水ＴＨＦを入れ、全てが溶解するまで撹拌した。触媒溶液を２５℃に冷却し、化合物（Ｆ）を含む溶液に添加した。窒素雰囲気を１０バールの水素に交換し、反応物を５０℃まで温めた。２時間後、ＵＰＬＣ分析によって特定されたように、反応が完了した。溶液中の生成物は４８．２％ｅｅであった。溶液を周囲温度まで冷却し、９ｍＬに濃縮した。２５℃で撹拌しながら、９ｍＬのヘプタンを反応物にゆっくりと加え、沈殿物が形成された。ガラスフィルターで濾過し、続いて５ｍＬのヘプタンで洗浄して、ラセミ体を４２７ｍｇ（収率４２．６％、２．６％ｅｅ得た。母液を蒸発させ、減圧下で５０℃のオーブンで乾燥させて、３７２ｍｇ（収率３７．０％、９９．９％ｅｅ）の（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－アミノ）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（Ｄ）を得た。

【0112】

実施例２．式（Ｉ）の化合物の合成：（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エテノン：化合物Ｇの代替合成
工程１．２－オキソ－２－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチルクロリドの合成

【0113】

【化36】

【0114】

６０ｍＬの乾燥メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中の５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール２０グラム（９９．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。塩化オキサリル（１０．４ｍＬ、１１９．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を５分かけて滴下添加し、溶液を２０℃まで温めた。１時間撹拌した後、２０ｍＬのヘプタンを添加し、黄色沈殿物が形成された。混合物を０℃で更に１０分間撹拌し、その後、これをガラスフィルター（孔径３）で濾過した。濾過ケーキを４０ｍＬのヘプタンで洗浄し、真空下で５０℃で２時間乾燥させた。生成物を、水分に敏感な黄色固体として得た（２６．３グラム、９０．２ｍｍｏｌ、収率９１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＴＨＦ－ｄ_８，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１１．７７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＴＨＦ－ｄ_８，１０１ＭＨｚ）δ１７２．８，１６９．１，１４６．６，１４０．２，１３６．６，１２８．１，１２２．０（ｑ，Ｊ＝２５４．７Ｈｚ，ＣＦ_３），１１９．１，１１５．２，１１４．５，１１２．１。

【0115】

工程２．１－モルホリノ－２－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１，２－ジオンの合成

【0116】

【化37】

【0117】

１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の１５．７グラムのモルホリン（１７８．３ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を０℃に冷却した。温度を５℃未満に維持しながら、ＴＨＦ１００ｍＬの中の２－オキソ－２－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチルクロリド２６．０ｇ（８９．１ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて滴下添加した。添加が完了した後、反応物を０℃で更に３０分間撹拌し、その後、７８０ｍＬの水を３０分かけて滴下添加した。濾過した白色沈殿物を、１３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び１００ｍＬの水で洗浄した。生成物を真空下で５０℃で１８時間乾燥させた。生成物を白色固体として得た（２８．２グラム、８９．２ｍｍｏｌ、収率９２％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１２．５７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１０１ＭＨｚ）δｐｐｍ１８６．０，１６５．４，１４４．３（ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１３５．４，１２５．３，１２０．３（ｑ，Ｊ＝２５４．４Ｈｚ，ＣＦ_３）１１６．５，６６．２，６５．９，４６．０，４１．１。

【0118】

工程３．４－クロロ－２－メトキシフェニル）マグネシウムブロミドの合成

【0119】

【化38】

【0120】

３０ｍＬのＴＨＦ中の５８３．３ｍｇのマグネシウム削り屑（２４ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液に、０．０７ｍＬの水素化ジイソブチルアルミニウム（diisobutylaluminium hydride、ＤｉＢＡＬ－Ｈ）（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２ｍｏｌ％）を２０℃で添加した。溶液を４０℃まで温め、７．２ｍＬのＴＨＦ中の４．４ｇの４－クロロ－２－メトキシフェニルブロミドの溶液（総体積１０ｍＬ）を１時間かけて滴下添加した。反応物を４０℃で更に３０分間撹拌した後、これを２０℃に冷却した。ヨウ素による滴定により、０．４４Ｍの濃度が特定された。

【0121】

工程３の２．４－クロロ－２－メトキシフェニル）マグネシウムブロミドの合成

【0122】

【化39】

【0123】

１５ｍＬのＴＨＦ中の４－クロロ－２－メトキシフェニルブロミド３ｇの溶液に、ＭｅＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムブロミドの３Ｍ溶液８．７ｍＬを４０℃で１時間かけて添加した。反応物を４０℃で更に１６時間撹拌した後、これを２０℃に冷却した。ヨウ素による滴定により、０．４６Ｍの濃度が特定された。

【0124】

工程４．１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１，２－ジオンの合成

【0125】

【化40】

【0126】

２５ｍＬのＴＨＦ中の５グラムの１－モルホリノ－２－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１，２－ジオン（１４．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）（１５．９ｍＬ、１．１当量）の１Ｍ溶液を１５分かけて滴下添加し、混合物を０℃で更に１５分間撹拌した。ＴＨＦ中の（４－クロロ－２－メトキシフェニル）マグネシウムブロミドの溶液（０．４４Ｍ、３６．３ｍＬ、１．１当量）を３０分かけて滴下添加した。反応物を２５℃まで温め、一晩撹拌した後、５０ｍＬの１Ｍ ＨＣｌでクエンチした。相を分離し、水層を２５ｍＬのＭｅＴＨＦで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で１０～１５ｍＬに濃縮した。溶液を温め、６０℃で撹拌した後、５０ｍＬのヘプタンを添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した後、２０℃までゆっくりと冷却した。固体を濾別し、ケーキを２０ｍＬのヘプタンで洗浄した。生成物を真空下で５０℃で１８時間乾燥させた。生成物を黄色固体として得た（４．７グラム、１１．８ｍｍｏｌ、収率８１％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１２．５１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１０１ＭＨｚ）δｐｐｍ１９２．６，１８７．５，１６０．４，１４４．１（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１４０．６，１３８．３，１３５．３，１３１．９，１２５．８，１２２．７，１２１．５，１２１．０（ｑ，Ｊ＝２５５．６Ｈｚ，ＣＦ_３），１１７．２，１１４．１，１１３．７，１１２．９，１１１．７，５６．８。

【0127】

化合物（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－アミノ）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エテノン（Ｄ）は、実施例１に開示した工程３及び４に従って調製した。

【0128】

実施例３．式（Ｉ）の化合物の合成：（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エテノン：化合物Ｇの代替合成

【0129】

【化41】

【0130】

工程１．１－ベンジル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドールの合成

【0131】

【化42】

【0132】

７０ｍＬのＴＨＦ中の１０グラムの５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール（４９．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＫＯｔＢｕ（５．８５ｇ、５２．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、次いで臭化ベンジル（６．２ｍＬ、５２．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、２０℃までゆっくりと温め、この温度で２時間撹拌した。炭酸ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）を添加し、相を分離した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、赤みがかった油にまで減圧下で濃縮し、この油を更に精製することなく使用した（１５．１ｇ、ＨＰＣＬ分析による純度８９面積％）。

【0133】

工程２．２－（１－ベンジル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－オキソアセチルクロリドの合成

【0134】

【化43】

【0135】

ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の３ｇの１－ベンジル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール（９．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。塩化オキサリル（１．４ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加した。混合物を２０℃まで温め、この温度で１時間撹拌した。ヘプタン（４５ｍＬ）を加え、得られた黄色固体を濾過し、２０ｍＬのヘプタンで洗浄した。２－（１－ベンジル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－オキソアセチルクロリドを黄色結晶性固体（２．４７ｇ、９．１ｍｍｏｌ、収率６５％）として単離し、更に精製することなく使用した。

【0136】

工程３．１－（１－ベンジル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）エタン－１，２－ジオンの合成

【0137】

【化44】

【0138】

２－（１－ベンジル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－オキソアセチルクロリド（２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＨＦ中の（４－クロロ－２－メトキシフェニル）マグネシウムブロミド（０．４４Ｍ、１２ｍＬ、１．１当量）と２－（ジメチルアミノ）エチルエーテル（１．１５ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ、１．１５当量）との混合物を３０分かけて滴下添加した。ＨＣｌ（６Ｍ、１５ｍＬ）を加え、混合物を２０℃まで温めた。２つの相を分離し、水相を酢酸エチル（各１５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固し、クロマトグラフィーにより精製して、２．５１ｇの１－（１－ベンジル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）エタン－１，２－ジオン（３．７７ｍｍｏｌ、収率７２％）を橙色の油として得た。

【0139】

化合物（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－アミノ）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エテノン（Ｄ）は、実施例１に開示した工程３及び４に従って調製した。

【0140】

実施例４．式（Ｉ）の化合物の合成：（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エテノン、化合物Ｇの代替合成

【0141】

【化45】

【0142】

工程１．リチウム３－（２－モルホリノ－２－オキソアセチル）－５－（トリフルオロメトキシ）インドール－１－イドの合成

【0143】

【化46】

【0144】

５０ｍＬのＴＨＦ中の１０ｇの１－モルホリン－２－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１，２－ジオン（２９．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。この溶液に、２．３４ｇ（２９．２１ｍｍｏｌ、１当量）のＬｉＯｔＢｕを添加した。反応混合物を３０分かけて２０℃に温め、次いで２０ｍＬのトルエンを添加し、混合物を３０分間撹拌し、形成された固体を濾過し、減圧下５０℃で乾燥させて、１０．５ｇのリチウム３－（２－モルホリノ－２－オキソアセチル）－５－（トリフルオロメトキシ）－インドール－１－イドを得て、これを更に精製することなく使用した。

【0145】

工程２．１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１，２－ジオンの合成

【0146】

【化47】

【0147】

７０ｍＬの無水ＴＨＦ中の５ｇのリチウム３－（２－モルホリノ－２－オキソアセチル）－５－（トリフルオロメトキシ）インドール－１－イド（１４．４ｍｍｏｌ）及び５．１ｇの４－クロロ－２－メトキシフェニルブロミド（２３ｍｍｏｌ、１．６当量）の懸濁液を０℃に冷却した。ヘキサン中のブチルリチウムの２．５Ｍ溶液８．６ｍＬ（２１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を２時間かけて滴下添加した。２０℃に温めた後、１５ｍｌの２Ｍ塩酸水溶液を滴下添加した。層を分離し、水相を１０ｍＬのＭｅＴＨＦで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色固体とし、これをヘプタンＥｔＯＡｃ混合物を使用するクロマトグラフィーによって精製した。生成物を黄色固体として得た（３．６グラム、９．１ｍｍｏｌ、収率６３％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１２．５１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１０１ＭＨｚ）δｐｐｍ１９２．６，１８７．５，１６０．４，１４４．１（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１４０．６，１３８．３，１３５．３，１３１．９，１２５．８，１２２．７，１２１．５，１２１．０（ｑ，Ｊ＝２５５．６Ｈｚ，ＣＦ_３），１１７．２，１１４．１，１１３．７，１１２．９，１１１．７，５６．８．ｓ

【0148】

化合物（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－アミノ）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エテノン（Ｄ）は、実施例１に開示した工程３及び４に従って調製した。

【0149】

実施例５．式（Ｉ）の化合物の合成：（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エテノン、化合物Ｇの代替合成

【0150】

【化48】

【0151】

アセトニトリル中の６，７－ジヒドロ－２－ペンタフルオロフェニル－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］－１，２，４－トリアゾリウムテトラフルオロボレート（４２．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２０μｌ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、混合物を２５℃で１５分間撹拌した。これに、アセトニトリル中の４－クロロ－２－メトキシベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミル－５－（トリフルオロメトキシ）インドール－１－カルボキシレート（１９３．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液。反応物を６０℃に温め、２０時間撹拌した。２０℃に冷却した後、水を加え、沈殿物を濾過によって収集した。濾過ケーキを水で洗浄し、真空下で４０℃で乾燥させて、生成物を白色固体として得た（１２１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率４１％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６８（ｓ，９Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１９４．２，１５７．０，１４８．５，１４６．４，１４６．４，１３５．６，１３４．４，１３３．６，１２９．８，１２８．６，１２７．３，１２１．８，１１９．４，１１６．２，１１５．８，１１５．１，１１２．５，８６．３，７０．２，５６．３，２８．２。

【0152】

化合物（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エテノン（Ｄ）は、実施例１に開示した工程３及び４に従って調製した

【0153】

実施例６．式（Ｉ）の化合物の合成：（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－メトキシ－フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エテノンの合成、化合物Ｇの代替合成

【0154】

【化49】

【0155】

５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール（３．４グラム、１７ｍｍｏｌ）、４－クロロ－２－メトキシ－フェニルグリオキサール水和物（４．３グラム、２０ｍｍｏｌ、１．２当量）及び銅（Ｉ）チオフェン－２－カルボキシレート（１６５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を入れたバイアルを窒素雰囲気下に置いた。トルエン（３４ｍＬ）及び水（３．４ｍＬ）をこれに添加し、反応混合物を４０℃で１８時間加熱した。セプタムを除去し、アセトニトリル（１０ｍＬ）を添加した。反応物を周囲雰囲気下、５０℃で１８時間加熱し、セライトで濾過した。２－メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を２－メチルテトラヒドロフランで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で５～１０ｍＬに濃縮した。溶液を温め、６０℃で撹拌した後、２０ｍＬのヘプタンを添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した後、２０℃までゆっくりと冷却した。固体を濾別し、ケーキを１０ｍＬのヘプタンで洗浄した。生成物を真空下で５０℃で１８時間乾燥させた。生成物を黄色固体として得た（５．８グラム、１５．１ｍｍｏｌ、収率８９％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１２．５１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１０１ＭＨｚ）：δ１９２．６，１８７．５，１６０．４，１４４．１（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１４０．６，１３８．３，１３５．３，１３１．９，１２５．８，１２２．７，１２１．５，１２１．０（ｑ，Ｊ＝２５５．６Ｈｚ，ＣＦ_３），１１７．２，１１４．１，１１３．７，１１２．９，１１１．７，５６．８。

【0156】

化合物（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－アミノ）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エテノン（Ｄ）は、実施例１に開示した工程３及び４に従って調製した。

【0157】

実施例７．式（Ｉ）の化合物の合成：（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エテノン。

【0158】

【化50】

【0159】

工程１．５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の合成

【0160】

【化51】

【0161】

エチル５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートを水とメタノールとの混合物に溶解し、水酸化ナトリウムの存在下で加水分解して、生成物を得た。

【0162】

工程２．５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドールの合成

【0163】

【化52】

【0164】

５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を銅及びキノリンで脱炭酸して、標題化合物を得た。

【0165】

工程３．２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エテノンの合成

【0166】

【化53】

【0167】

この化合物は実施例１の工程１に記載したようにして得た。

【0168】

工程４．２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノンの合成

【0169】

【化54】

【0170】

２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノンを、テトラヒドロフラン中のフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドで臭素化した。反応の完了後、混合物を部分的に濃縮し、含水亜硫酸ナトリウムを加えた。沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥させた。

【0171】

工程５．２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－［［３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）－フェニル］アミノ］－１－［５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル］エタノンの合成

【0172】

【化55】

【0173】

２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノンを、トルエンとリン酸二水素ナトリウム二水和物及びリン酸水素二カリウム三水和物の緩衝水溶液との混合物中で、相間移動触媒としてテトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）を用いて、３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリンとカップリングさせた。反応の完了後、反応混合物を２－メチル－テトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）で処理した。水層を除去した後、有機層を部分的に濃縮し、更に２－ＭｅＴＨＦを加え、続いて希塩酸で洗浄し、含水硫酸ナトリウムで洗浄した。次いで、有機層を部分的に濃縮し、ｎ－ヘプタンで処理した。結晶化した生成物を単離し、水及びｎ－ヘプタンで洗浄し、乾燥させた。

【0174】

工程６．（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－［［３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ］－１－［５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル］エテノンの取得
２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－［［３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ］－１－［５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル］エタノンをアセトニトリルとメタノールとの混合物に溶解し、キラルクロマトグラフィー（溶離液：アセトニトリル／メタノール）によって精製した。続いて、メタノールへの溶媒交換を行い、標題化合物を含有する得られた溶液を部分的に濃縮し、水を加えた。結晶化した生成物を単離し、メタノール／水で洗浄し、乾燥させた。

【国際調査報告】