特表 2024-524214 ＪＡＫ阻害剤としてのイミダゾロインダゾール化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-05

(54)【発明の名称】ＪＡＫ阻害剤としてのイミダゾロインダゾール化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20240628BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240628BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240628BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20240628BHJP

   A61P 11/16 20060101ALI20240628BHJP

   A61P 33/10 20060101ALI20240628BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20240628BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20240628BHJP

   A61P 31/10 20060101ALI20240628BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20240628BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20240628BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20240628BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20240628BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240628BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20240628BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20240628BHJP

   A61K 31/5386 20060101ALI20240628BHJP

   C07D 498/08 20060101ALI20240628BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240628BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20240628BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20240628BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20240628BHJP

   A61K 31/4192 20060101ALI20240628BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20240628BHJP

   C07D 451/14 20060101ALI20240628BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20240628BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20240628BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20240628BHJP

   A61K 31/438 20060101ALI20240628BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20240628BHJP

【ＦＩ】

C07D401/14 CSP

A61P43/00 121

A61P11/00

A61P11/06

A61P11/16

A61P33/10

A61P9/12

A61P37/08

A61P31/10

A61P37/06

A61P11/02

A61P31/14

A61K31/4178

A61K45/00

C07D403/14

A61K31/4439

A61K31/5386

C07D498/08

A61K31/5377

C07D413/14

C07D405/14

A61K31/422

A61K31/4192

A61K31/4545

C07D451/14

C07D491/107

A61K31/4985

C07D471/04 116

A61K31/438

A61K31/496

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023578916

(86)(22)【出願日】2022-06-24

(85)【翻訳文提出日】2024-02-16

(86)【国際出願番号】 US2022034838

(87)【国際公開番号】W WO2022272020

(87)【国際公開日】2022-12-29

(31)【優先権主張番号】63/202,811

(32)【優先日】2021-06-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】514190040

【氏名又は名称】セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】マッキネル， ロバート マレー

(72)【発明者】

【氏名】ラム， トム エム．

(72)【発明者】

【氏名】スミス， キャメロン

(72)【発明者】

【氏名】ガーケン， フィリップ

(72)【発明者】

【氏名】アレグレッティ， ポール

(72)【発明者】

【氏名】ドルゴノス， ガブリエル エレイン

(72)【発明者】

【氏名】オーウェンス， クリスティーナ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZA341

4C084ZA421

4C084ZA591

4C084ZA601

4C084ZB081

4C084ZB131

4C084ZB331

4C084ZB351

4C084ZB391

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC27

4C086BC38

4C086BC50

4C086BC60

4C086BC67

4C086BC69

4C086BC73

4C086CB09

4C086CB16

4C086CB22

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA09

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA34

4C086ZA42

4C086ZA59

4C086ZA60

4C086ZB08

4C086ZB13

4C086ZB33

4C086ZB35

4C086ZB39

4C086ZC75

(57)【要約】

式（Ｉ）の化合物：

およびそれらの薬学的に許容され得る塩［式中、Ａ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書に定義される］を本明細書で提供する。式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤である。そのような化合物を含む医薬組成物、ならびにそのような化合物を使用して、例えば呼吸器疾患を含めて炎症性および線維性疾患を処置する方法も本明細書で提供する。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るキャリアを含む医薬組成物も本明細書で提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物：

【化47】

またはその薬学的に許容され得る塩
［式中、
Ｗは、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキルまたはハロゲンであり、
Ｘは、ＨまたはＦであり、
Ｙは、Ｈ、－ＣＨ_３、またはＦであり、
Ｚは、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ａは、二重結合を有し、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１、－ＣＯ_２Ｒ^２、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、アリール、ヘテロアリール、３～７員シクロアルキル基、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される１～８個の置換基で必要に応じて置換されている４～７員の単環式ヘテロ環式基であり、
前記－Ｃ_１～６アルキルは、－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^２、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＯＨ、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３、－ＮＲ^２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＣＯ_２Ｒ^３、－ＮＲ^２ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、アリール、ヘテロアリール、３～７員シクロアルキル基、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、前記３～７員シクロアルキル基および前記４～７員ヘテロ環式基は、オキソ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^５、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^５Ｒ^６、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^５からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＣＯ_２Ｒ^８、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^９、－ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^８、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８Ｒ^９、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^８からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ａは、３～７員シクロアルキル基または４～７員ヘテロ環式基と必要に応じて縮合または架橋しており、
各３～７員シクロアルキル基および各４～７員ヘテロ環式基は、スピロ３～７員シクロアルキル基、スピロ４～７員ヘテロ環式基、３～７員シクロアルキル基、４～７員ヘテロ環式基、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＦ_３、オキソ、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^１１、－ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１２、－ＮＲ^１１－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、－ＯＣＯ_２Ｒ^１２、－ＮＲ^１１－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^１１、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^１１Ｒ^１２、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１は、アリール、３～７員シクロアルキル基、４～７員ヘテロ環式基、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、前記－Ｃ_１～６アルキルは、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^ａＲ^ｂ、アリール、ヘテロアリール、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、前記アリール、３～７員シクロアルキル基、４～７員ヘテロ環式基およびヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、－ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^１４、－ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、－ＯＣＯ_２Ｒ^１４および－ＮＲ^１４ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８ _、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^ａ、およびＲ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、および－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^１４からなる群から独立して選択され、
－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３および－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３において、Ｒ^２およびＲ^３は、必要に応じて一緒になって、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^１４、－ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、－ＯＣＯ_２Ｒ^１４、および－ＮＲ^１４ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されている４～７員ヘテロ環式基を形成し、
各Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６は、ＨおよびＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される］。

【請求項2】

Ｗが、Ｈ、－ＣＨ_３またはブロモである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項3】

Ｙが、ＨまたはＦである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項4】

Ｚが－ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項5】

前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物：

【化48】

またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩
［式中、
Ｘは、ＨまたはＦであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ａは、二重結合を有し、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１、－ＣＯ_２Ｒ^２、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、３～７員シクロアルキル基、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される１～８個の置換基で必要に応じて置換されている４～７員の単環式ヘテロ環式基であり、
前記－Ｃ_１～６アルキルは、－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^２、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＯＨ、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３、－ＮＲ^２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＣＯ_２Ｒ^３、－ＮＲ^２ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、アリール、ヘテロアリール、３～７員シクロアルキル基、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、前記３～７員シクロアルキル基および前記４～７員ヘテロ環式基は、オキソ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^５、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^５Ｒ^６、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^５からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＣＯ_２Ｒ^８、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^９、－ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^８、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８Ｒ^９、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^８からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ａは、３～７員シクロアルキル基または４～７員ヘテロ環式基と必要に応じて縮合または架橋しており、
各３～７員シクロアルキル基および各４～７員ヘテロ環式基は、スピロ３～７員シクロアルキル基、スピロ４～７員ヘテロ環式基、３～７員シクロアルキル基、４～７員ヘテロ環式基、－Ｃ_１～６アルキル、オキソ、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^１１、－ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１２、－ＮＲ^１１－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、－ＯＣＯ_２Ｒ^１２、－ＮＲ^１１－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^１１、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^１１Ｒ^１２、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１は、アリール、３～７員シクロアルキル基、４～７員ヘテロ環式基、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、前記－Ｃ_１～６アルキルは、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、前記アリール、３～７員シクロアルキル基、４～７員ヘテロ環式基およびヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、－ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^１４、－ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、－ＯＣＯ_２Ｒ^１４および－ＮＲ^１４ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８ _、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^ａ、およびＲ^ｂは、ＨおよびＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３および－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３において、Ｒ^２およびＲ^３は、必要に応じて一緒になって、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^１４、－ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、－ＯＣＯ_２Ｒ^１４、および－ＮＲ^１４ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されている４～７員ヘテロ環式基を形成し、
各Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６は、ＨおよびＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される］。

【請求項6】

Ｘが、ＨまたはＦであり、
Ｙが、ＨまたはＦであり、
Ａが、二重結合を有し、Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＲ^１、ＳＯ_２Ｒ^１、－ＣＯ_２Ｒ^２、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、３～７員シクロアルキル基、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される１～６個の置換基で必要に応じて置換されているピペリジンまたはピロリジンであり、
前記－Ｃ_１～６アルキルが、－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＯＨ、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、アリール、ヘテロアリール、３～７員シクロアルキル基、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、前記３～７員シクロアルキル基および前記４～７員ヘテロ環式基が、オキソ、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＨからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、前記アリールおよびヘテロアリールが、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^９、－ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－ＯＣＯ_２Ｒ^８、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^８、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８Ｒ^９、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^８からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ａが、３～７員シクロアルキル基または４～７員ヘテロ環式基と必要に応じて架橋しており、
各３～７員シクロアルキル基および各４～７員ヘテロ環式基が、－Ｃ_１～６アルキル、オキソ、および－ＯＨからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１が、フェニル、４～６員ヘテロ環式基、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、前記－Ｃ_１～６アルキルが、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＨ、およびフェニルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８ _、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^ａ、およびＲ^ｂが、ＨおよびＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３および－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３において、Ｒ^２およびＲ^３は、必要に応じて一緒になって、ＮＲ^ｃＲ^ｄで必要に応じて置換されている４～７員ヘテロ環式基を形成し、
各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄが、ＨおよびＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される、
請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項7】

Ａが、

【化49】

からなる群から選択され、
これらのそれぞれが、－ＣＯ_２Ｒ^ｙ、－ＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚ、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される１～３個のＲ^ｘで必要に応じて置換されており、前記－Ｃ_１～６アルキルが、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯ_２Ｒ^ｙ、および－ＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒが、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１、－ＣＯ_２Ｒ^２、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、３～７員シクロアルキル基、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から選択され、
前記Ｃ_１～６アルキルが、－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^２、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、ＯＨ、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３、－ＮＲ^２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＣＯ_２Ｒ^２、－ＮＲ^２ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、アリール、ヘテロアリール、３～７員シクロアルキル基、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、前記３～７員シクロアルキル基および前記４～７員ヘテロ環式基が、オキソ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－ＯＣＯ_２Ｒ^５、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^５、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^５Ｒ^６、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^５からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、前記アリールおよびヘテロアリールが、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^９、－ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－ＯＣＯ_２Ｒ^８、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^８、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８Ｒ^９、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^８からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各３～７員シクロアルキル基および各４～７員ヘテロ環式基が、スピロ３～７員シクロアルキル基、スピロ４～７員ヘテロ環式基、３～７員シクロアルキル基、４～７員ヘテロ環式基、－Ｃ_１～６アルキル、オキソ、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^１１、－ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１２、－ＮＲ^１１－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、－ＯＣＯ_２Ｒ^１１、－ＮＲ^１１－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^１１、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^１１Ｒ^１２、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１が、アリール、３～７員シクロアルキル基、４～７員ヘテロ環式基、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、前記－Ｃ_１～６アルキルが、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、前記アリール、３～７員シクロアルキル基、４～７員ヘテロ環式基およびヘテロアリールがそれぞれ、－ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^１４、－ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、－ＯＣＯ_２Ｒ^１４、および－ＮＲ^１４ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８ _、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚが、ＨおよびＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
－ＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚにおいて、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚが、必要に応じて一緒になって、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^１４、－ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、－ＯＣＯ_２Ｒ^１４、および－ＮＲ^１４ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されている４～７員ヘテロ環式基を形成する、
請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項8】

Ａが、

【化50】

からなる群から選択され、
これらのそれぞれが、１～３個のＲ^ｘで必要に応じて置換されており、各Ｒ^ｘが独立して、－ＯＨ、－ＯＣ_１～３アルキル、－ＣＮ、－ＣＯ_２－Ｃ_１～３アルキル、および－ＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚで必要に応じて置換されている－Ｃ_１～３アルキルであり、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚがそれぞれ、Ｃ_１～３アルキルから独立して選択され、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚが必要に応じて一緒になって、ＮＲ^ｃＲ^ｄで必要に応じて置換されている４～６員ヘテロ環式基を形成し、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄがそれぞれ、ＨおよびＣ_１～３アルキルからなる群から独立して選択される、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項9】

各Ｒ^ｘが、Ｍｅ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＭｅ、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＯＮＭｅ_２、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｍｅ、－ＣＯ_２Ｍｅ、および

【化51】

からなる群から独立して選択される、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項10】

Ｒが、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１、－ＣＯ_２Ｒ^２、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、３～７員シクロアルキル基、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から選択され、
前記－Ｃ_１～６アルキルが、－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＯＨ、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、アリール、ヘテロアリール、３～７員シクロアルキル基、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、前記３～７員シクロアルキル基および前記４～７員ヘテロ環式基が、オキソ、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＨからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、前記アリールおよびヘテロアリールが、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－ＯＣＯ_２Ｒ^８、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^８、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８Ｒ^９、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^８からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各３～７員シクロアルキル基および各４～７員ヘテロ環式基が、－Ｃ_１～６アルキル、オキソ、および－ＯＨからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１が、アリール、４～７員ヘテロ環式基、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、前記－Ｃ_１～６アルキルが、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＨ、およびアリールからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８ _、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^ａ、およびＲ^ｂが、ＨおよびＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される、
請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項11】

Ｒが、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１、－ＣＯ_２Ｒ^２、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、４～６員シクロアルキル基、および４～６員ヘテロ環式基からなる群から選択され、
前記－Ｃ_１～６アルキルが、－ＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＯＨ、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、フェニル、５員ヘテロアリール、４～６員シクロアルキル基、および４～６員ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、前記４～６員シクロアルキル基および前記４～６員ヘテロ環式基が、オキソおよび－ＯＨからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
前記４～６員シクロアルキル基および前記４～６員ヘテロ環式基が、－Ｃ_１～６アルキル、オキソ、および－ＯＨからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１が、フェニル、４～６員ヘテロ環式基、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、前記－Ｃ_１～６アルキルが、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＨ、およびフェニルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^ａ、およびＲ^ｂが、ＨおよびＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される、
請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項12】

ＹがＨであり、Ａが、

【化52】

からなる群から選択され、
これらのそれぞれが、１～３個のＲ^ｘで必要に応じて置換されており、各Ｒ^ｘが独立して、－ＯＨ、－ＯＣ_１～３アルキル、－ＣＮ、－ＣＯ_２－Ｃ_１～３アルキル、および－ＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚで必要に応じて置換されている－Ｃ_１～３アルキルであり、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚがそれぞれ、Ｃ_１～３アルキルから独立して選択され、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚが、必要に応じて一緒になって、ＮＲ^ｃＲ^ｄで必要に応じて置換されている４～６員ヘテロ環式基を形成し、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄがそれぞれ、ＨおよびＣ_１～３アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒが、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１、－ＣＯ_２Ｒ^２、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、３～７員シクロアルキル基、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から選択され、
前記－Ｃ_１～６アルキルが、－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＯＨ、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、アリール、ヘテロアリール、３～７員シクロアルキル基、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、前記３～７員シクロアルキル基および前記４～７員ヘテロ環式基は、オキソ、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＨからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、前記アリールおよびヘテロアリールが、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－ＯＣＯ_２Ｒ^８、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^８、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８Ｒ^９、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^８からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
前記３～７員シクロアルキル基および前記４～７員ヘテロ環式基が、－Ｃ_１～６アルキル、オキソ、および－ＯＨからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１が、アリール、４～７員ヘテロ環式基、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、前記－Ｃ_１～６アルキルが、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＨ、およびアリールからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８ _、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^ａ、およびＲ^ｂが、ＨおよびＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される、
請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項13】

ＹがＨであり、Ａが、

【化53】

からなる群から選択され、
これらのそれぞれが、Ｍｅ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＭｅ、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＯＮＭｅ_２、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｍｅ、－ＣＯ_２Ｍｅ、および

【化54】

からなる群から独立して選択される１～３個のＲ^ｘで必要に応じて置換されており、
Ｒが、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１、－ＣＯ_２Ｒ^２、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、４～６員シクロアルキル基、および４～６員ヘテロ環式基からなる群から選択され、
前記－Ｃ_１～６アルキルが、－ＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＯＨ、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、フェニル、５員ヘテロアリール、４～６員シクロアルキル基、および４～６員ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、前記４～６員シクロアルキル基および前記４～６員ヘテロ環式基が、オキソおよび－ＯＨからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
前記４～６員シクロアルキル基および前記４～６員ヘテロ環式基が、－Ｃ_１～６アルキル、オキソ、および－ＯＨからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１が、フェニル、４～６員ヘテロ環式基、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、前記－Ｃ_１～６アルキルが、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＨ、およびフェニルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^ａ、およびＲ^ｂが、ＨおよびＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される、
請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項14】

ＹがＨである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項15】

ＹがＦである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項16】

ＸがＨである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項17】

ＸがＦである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項18】

式１の化合物：

【化55】

またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項19】

式２の化合物：

【化56】

またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項20】

式３の化合物：

【化57】

またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項21】

表４から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項22】

請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るキャリアを含む医薬組成物。

【請求項23】

１種または複数種の他の治療剤をさらに含む、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項24】

呼吸器疾患の処置を必要とするヒトにおいて呼吸器疾患を処置する方法であって、前記ヒトに、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与するステップを含む方法。

【請求項25】

前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、気腫、閉塞性細気管支炎、サルコイドーシス、好酸球性疾患、蠕虫感染症、肺動脈性肺高血圧症、リンパ脈管平滑筋腫症、気管支拡張症、浸潤性肺疾患、薬物誘発性肺臓炎、真菌誘発性肺臓炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺臓炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、特発性急性好酸球性肺炎、特発性慢性好酸球性肺炎、好酸球増加症候群、レフラー症候群、閉塞性細気管支炎性器質化肺炎、肺移植片対宿主病、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、鼻ポリープを伴うまたは伴わない慢性鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ症、鼻ポリープを伴う副鼻腔炎、鼻炎、および免疫チェックポイント阻害剤誘発性肺臓炎からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記呼吸器疾患が喘息である、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

肺移植拒絶の処置を必要とするヒトにおいて肺移植拒絶を処置する方法であって、前記ヒトに、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与するステップを含む方法。

【請求項29】

前記肺移植拒絶が、原発性移植片機能不全、器質化肺炎、急性拒絶、リンパ球性細気管支炎、および慢性同種移植肺機能不全からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記肺移植拒絶が、急性肺移植拒絶である、請求項２８に記載の方法。

【請求項31】

前記肺移植拒絶が、慢性同種移植肺機能不全である、請求項２８に記載の方法。

【請求項32】

前記肺移植拒絶が、閉塞性細気管支炎、拘束性慢性同種移植肺機能不全、および好中球性同種移植片機能不全からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。

【請求項33】

治療における使用のための請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項34】

呼吸器疾患を処置する際における使用のための請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項35】

請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物の、呼吸器疾患を処置するための医薬を製造するための使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項の下で、２０２１年６月２５日に出願の米国特許仮出願第６３／２０２，８１１号の利益を主張するものであり、当該出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

分野
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤として有用な化合物を本明細書で提供する。そのような化合物を含む医薬組成物、ならびにそのような化合物を使用して、例えば呼吸器疾患を含めて炎症性および線維性疾患を処置する方法も本明細書で提供する。

【背景技術】

【0003】

背景
喘息は、予防薬も治癒薬もない慢性気道疾患である。この疾患は、気道の炎症、線維症、過敏症、およびリモデリングによって特徴付けられ、それらのすべてが、気流制限を起こす要因になっている。世界全体で推定３億人が喘息に苦しみ、喘息の人数は２０２５年までに１億超増えると推定されている。米国では、喘息は、人口の約６％～８％を苦しめ、米国で最もよく見られる慢性疾患の１つとなっている。大部分の患者は、ロイコトリエン修飾薬および／または長時間作用型ベータアゴニストと組み合わせられ得る吸入コルチコステロイドを使用して喘息症状を制御することができるが、従来の治療薬によって制御されない重症喘息患者のサブセットが存在する。重症持続型喘息は、高用量の吸入コルチコステロイドでは制御されないままの疾患と定義される。重症喘息患者は、すべての喘息患者の約５％を占めると推定されているが、罹患と死亡のリスクが高く、喘息患者間における医療資源利用の不均衡な配分を招く。これらの患者を処置する新規治療薬が依然として求められている。

【0004】

サイトカインは、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカインおよび腫瘍壊死因子を含む細胞間シグナル伝達分子である。サイトカインは、正常な細胞増殖および免疫調節にとって重要であるが、免疫媒介疾患を引き起こし、悪性細胞の増殖にも寄与する。多くのサイトカインのレベルの上昇は、喘息炎症の病理と関係付けられてきた。例えば、インターロイキン（ＩＬ）－５および１３を標的にした抗体ベースの治療薬は、重症喘息患者のサブセットにおいて臨床的有用性を与えることが示された。喘息炎症に関与するサイトカインのうち、多くは、転写因子のシグナル伝達および転写活性化因子（ＳＴＡＴ）ファミリーを通じてシグナル伝達する、ヤヌスファミリーのチロシンキナーゼ（ＪＡＫ）に依存するシグナル伝達経路を介して作用する。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路を介してシグナル伝達する、喘息炎症に関与するサイトカインには、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－９、ＩＬ－１１、ＩＬ－１３、ＩＬ－２３、ＩＬ－３１、ＩＬ－２７、胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）、インターフェロン－γ（ＩＦＮγ）および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）が含まれる。

【0005】

ＪＡＫファミリーは、４つのメンバー、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびチロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）を含む。ＪＡＫ依存性サイトカイン受容体へのサイトカインの結合は、ＪＡＫキナーゼ上のチロシン残基のリン酸化をもたらす受容体二量体化を誘導し、ＪＡＫ活性化を引き起こす。次いで、リン酸化されたＪＡＫは、二量体化し、細胞核中に内在化し、遺伝子転写を直接調節する様々なＳＴＡＴタンパク質を結合してリン酸化し、効果の中でもとりわけ、炎症性疾患に関連する下流の効果をもたらす。ＪＡＫは、通常、ホモ二量体またはヘテロ二量体として対でサイトカイン受容体と会合する。特定のサイトカインは、特定のＪＡＫ対形成に関連する。ＪＡＫファミリーの４つのメンバーのそれぞれは、喘息炎症に関連するサイトカインの少なくとも１つのシグナル伝達に関与している。その結果、ＪＡＫファミリーのすべてのメンバーに対して汎活性を有する化学阻害剤であれば、重症喘息を起こす要因になっている広範囲の炎症促進性経路をモジュレートすることができる。
しかし、そのような阻害剤の広範な抗炎症効果は、正常な免疫細胞機能を抑制し、感染のリスクが潜在的に増大するおそれがある。関節リウマチを処置するために経口投与されるＪＡＫ阻害剤トファシチニブで、感染リスク増大の証拠が認められた。喘息では、炎症が気道に局在する。気道の炎症は、喘息に加えて、他の呼吸器疾患に特徴的である。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、肺臓炎、間質性肺疾患（特発性肺線維症を含む）、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、気腫、およびサルコイドーシスも、病態生理がＪＡＫシグナル伝達サイトカインに関連していると考えられている気道疾患である。ＪＡＫ阻害剤の吸入による肺への局所投与は、強力な抗サイトカイン剤を作用部位に直接送達し、全身曝露を制限し、したがって有害な全身免疫抑制の可能性を制限することによって、治療上有効である可能性をもたらす。呼吸器疾患を処置するために肺に局所投与するのに適した強力なＪＡＫ阻害剤が依然として求められている。

【0006】

ＪＡＫシグナル伝達サイトカインはまた、多くの免疫プロセスの中心となる免疫細胞のサブタイプであるＴ細胞の活性化において主要な役割を果たす。病的Ｔ細胞活性化は、複数の呼吸器疾患の病因において重要である。自己反応性Ｔ細胞は、閉塞性細気管支炎性器質化肺炎（ＣＯＳとも呼ばれる）において役割を果たす。ＣＯＳと同様に、肺移植拒絶の病因は、移植されたドナー肺によるレシピエントのＴ細胞の異常なＴ細胞活性化に関連する。肺移植拒絶は、原発性移植片機能不全（ＰＧＤ）、器質化肺炎（ＯＰ）、急性拒絶（ＡＲ）あるいはリンパ球性細気管支炎（ＬＢ）として早期に起こり得るか、または慢性移植肺機能不全（ＣＬＡＤ）として肺移植の数年後に起こり得る。ＣＬＡＤは、以前は閉塞性細気管支炎（ＢＯ）として知られていたが、現在は、ＢＯ、拘束性ＣＬＡＤ（ｒＣＬＡＤまたはＲＡＳ）および好中球性同種移植片機能不全を含む異なる病理学的徴候を有し得る症候群と考えられている。慢性移植肺機能不全（ＣＬＡＤ）は、移植された肺の機能性を徐々に失わせるので、肺移植レシピエントの長期管理における大きな課題である（Ｇａｕｔｈｉｅｒら、Ｃｕｒｒ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｒｅｐ．，２０１６，３（３），１８５－１９１）。ＣＬＡＤは処置に対する反応性が低く、したがって、この症状を予防または処置することができる有効な化合物が依然として必要とされている。ＩＦＮγおよびＩＬ－５などのいくつかのＪＡＫ依存性サイトカインは、ＣＬＡＤおよび肺移植拒絶において上方制御される（Ｂｅｒａｓｔｅｇｕｉら、Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１７，３１，ｅ１２８９８）。さらに、ＪＡＫ依存性ＩＦＮシグナル伝達の下流にあるＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０などのＣＸＣＲ３ケモカインの高い肺レベルは、肺移植患者におけるより悪い転帰に関連する（Ｓｈｉｎｏら、ＰＬＯＳ Ｏｎｅ，２０１７，１２（７），ｅ０１８０２８１）。全身性ＪＡＫ阻害は、腎移植拒絶において有効であることが示されている（Ｖｉｃｅｎｔｉら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２０１２，１２，２４４６－５６）。したがって、ＪＡＫ阻害剤は、肺移植拒絶およびＣＬＡＤの処置または予防に有効である可能性を有する。肺移植拒絶の基礎として記載されるものと類似のＴ細胞活性化事象は、造血幹細胞移植後に起こり得る肺移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の主な推進要因でもあると考えられている。ＣＬＡＤと同様に、肺ＧＶＨＤは、極めて不良な転帰を有する慢性進行性症状であり、現在、処置法は承認されていない。救援療法として全身性ＪＡＫ阻害剤ルキソリチニブを受けたステロイド抵抗性の急性または慢性ＧＶＨＤを有する９５名の患者の後向き多施設調査研究は、肺ＧＶＨＤ患者を含む患者の大半においてルキソリチニブに対する完全応答または部分応答を実証した（Ｚｅｉｓｅｒら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１５，２９，１０，２０６２－６８）。全身性ＪＡＫ阻害は重篤な有害事象および小さな治療指数と関連しているので、肺移植拒絶または肺ＧＶＨＤの予防および／または処置を行うための吸入型肺指向性非全身性ＪＡＫ阻害剤が依然として求められている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｇａｕｔｈｉｅｒら、Ｃｕｒｒ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｒｅｐ．，２０１６，３（３），１８５－１９１

【非特許文献2】Ｂｅｒａｓｔｅｇｕｉら、Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１７，３１，ｅ１２８９８

【非特許文献3】Ｓｈｉｎｏら、ＰＬＯＳ Ｏｎｅ，２０１７，１２（７），ｅ０１８０２８１

【非特許文献4】Ｖｉｃｅｎｔｉら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２０１２，１２，２４４６－５６

【非特許文献5】Ｚｅｉｓｅｒら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１５，２９，１０，２０６２－６８

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

概要
式（Ｉ）の化合物：

【化1】

またはその薬学的に許容され得る塩を本明細書で提供する
［式中、
Ｗは、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキルまたはハロゲンであり、
Ｘは、ＨまたはＦであり、
Ｙは、Ｈ、－ＣＨ_３、またはＦであり、
Ｚは、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ａは、二重結合を有し、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１、－ＣＯ_２Ｒ^２、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、アリール、ヘテロアリール、３～７員シクロアルキル基、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される１～８個の置換基で必要に応じて置換されている４～７員の単環式ヘテロ環式基であり、
－Ｃ_１～６アルキルは、－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^２、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＯＨ、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３、－ＮＲ^２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＣＯ_２Ｒ^３、－ＮＲ^２ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、アリール、ヘテロアリール、３～７員シクロアルキル基、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、３～７員シクロアルキル基および４～７員ヘテロ環式基は、オキソ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^５、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^５Ｒ^６、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^５からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＣＯ_２Ｒ^８、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^９、－ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^８、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８Ｒ^９、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^８からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ａは、３～７員シクロアルキル基または４～７員ヘテロ環式基と必要に応じて縮合または架橋しており、
各３～７員シクロアルキル基および各４～７員ヘテロ環式基は、スピロ３～７員シクロアルキル基、スピロ４～７員ヘテロ環式基、３～７員シクロアルキル基、４～７員ヘテロ環式基、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＦ_３、オキソ、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^１１、－ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１２、－ＮＲ^１１－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、－ＯＣＯ_２Ｒ^１２、－ＮＲ^１１－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^１１、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^１１Ｒ^１２、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１は、アリール、３～７員シクロアルキル基、４～７員ヘテロ環式基、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、－Ｃ_１～６アルキルは、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^ａＲ^ｂ、アリール、ヘテロアリール、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、アリール、３～７員シクロアルキル基、４～７員ヘテロ環式基およびヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、－ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^１４、－ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、－ＯＣＯ_２Ｒ^１４および－ＮＲ^１４ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８ _、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^ａ、およびＲ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、および－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^１４からなる群から独立して選択され、
－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３および－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３において、Ｒ^２およびＲ^３は、必要に応じて一緒になって、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^１４、－ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、－ＯＣＯ_２Ｒ^１４、および－ＮＲ^１４ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されている４～７員ヘテロ環式基を形成し、
各Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６は、ＨおよびＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される］。

【0009】

一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：

【化2】

またはその薬学的に許容され得る塩である
［式中、
Ｘは、ＨまたはＦであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ａは、二重結合を有し、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１、－ＣＯ_２Ｒ^２、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、３～７員シクロアルキル基、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される１～８個の置換基で必要に応じて置換されている４～７員の単環式ヘテロ環式基であり、
－Ｃ_１～６アルキルは、－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^２、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＯＨ、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３、－ＮＲ^２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＣＯ_２Ｒ^３、－ＮＲ^２ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、アリール、ヘテロアリール、３～７員シクロアルキル基、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、３～７員シクロアルキル基および４～７員ヘテロ環式基は、オキソ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^５、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^５Ｒ^６、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^５からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＣＯ_２Ｒ^８、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^９、－ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^８、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８Ｒ^９、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^８からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ａは、３～７員シクロアルキル基または４～７員ヘテロ環式基と必要に応じて縮合または架橋しており、
各３～７員シクロアルキル基および各４～７員ヘテロ環式基は、スピロ３～７員シクロアルキル基、スピロ４～７員ヘテロ環式基、３～７員シクロアルキル基、４～７員ヘテロ環式基、－Ｃ_１～６アルキル、オキソ、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^１１、－ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１２、－ＮＲ^１１－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、－ＯＣＯ_２Ｒ^１２、－ＮＲ^１１－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^１１、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^１１Ｒ^１２、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１は、アリール、３～７員シクロアルキル基、４～７員ヘテロ環式基、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、－Ｃ_１～６アルキルは、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、アリール、３～７員シクロアルキル基、４～７員ヘテロ環式基およびヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、－ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^１４、－ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、－ＯＣＯ_２Ｒ^１４および－ＮＲ^１４ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８ _、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^ａ、およびＲ^ｂは、ＨおよびＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３および－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３において、Ｒ^２およびＲ^３は、必要に応じて一緒になって、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^１４、－ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、－ＯＣＯ_２Ｒ^１４、および－ＮＲ^１４ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されている４～７員ヘテロ環式基を形成し、
各Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６は、ＨおよびＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される］。

【0010】

式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るキャリアを含む医薬組成物も本明細書で提供する。

【0011】

哺乳動物（例えばヒト）において呼吸器疾患、特に喘息および肺拒絶反応を処置する方法であって、哺乳動物（またはヒト）に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を投与するステップを含む方法も本明細書で提供する。

【0012】

本開示は、医学的治療における使用のための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、および哺乳動物（例えばヒト）において呼吸器疾患を処置するための製剤または医薬の製造におけるそのような化合物の使用も提供する。

【発明を実施するための形態】

【0013】

詳細な説明
式（Ｉ）の化合物：

【化3】

またはその薬学的に許容され得る塩［式中、Ａ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書に定義する通りである］を本明細書で提供する。

【0014】

一部の実施形態では、ＷはＨである。一部の実施形態では、Ｗは、（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、およびイソプロピルを含めて）－Ｃ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｗは、（例えば、フルオロ、クロロおよびブロモを含めて）ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｗは、Ｈ、－ＣＨ_３またはブロモである。

【0015】

一部の実施形態では、ＸはＨである。一部の実施形態では、ＸはＦである。

【0016】

一部の実施形態では、ＹはＨである。一部の実施形態では、ＹはＦである。一部の実施形態では、Ｙは、－ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｙは、ＨまたはＦである。

【0017】

一部の実施形態では、Ｚは、－ＣＨ_２ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｚは、－ＣＦ_２ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｚは、－ＣＨ_２ＣＦ_３である。

【0018】

一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：

【化4】

またはその薬学的に許容され得る塩である
［式中、
Ｘは、ＨまたはＦであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ａは、二重結合を有し、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１、－ＣＯ_２Ｒ^２、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、３～７員シクロアルキル基、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される１～８個の置換基で必要に応じて置換されている４～７員の単環式ヘテロ環式基であり、
－Ｃ_１～６アルキルは、－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^２、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＯＨ、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３、－ＮＲ^２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＣＯ_２Ｒ^３、－ＮＲ^２ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、アリール、ヘテロアリール、３～７員シクロアルキル基、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、３～７員シクロアルキル基および４～７員ヘテロ環式基は、オキソ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^５、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^５Ｒ^６、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^５からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＣＯ_２Ｒ^８、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^９、－ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^８、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８Ｒ^９、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^８からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ａは、３～７員シクロアルキル基または４～７員ヘテロ環式基と必要に応じて縮合または架橋しており、
各３～７員シクロアルキル基および各４～７員ヘテロ環式基は、スピロ３～７員シクロアルキル基、スピロ４～７員ヘテロ環式基、３～７員シクロアルキル基、４～７員ヘテロ環式基、－Ｃ_１～６アルキル、オキソ、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^１１、－ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１２、－ＮＲ^１１－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、－ＯＣＯ_２Ｒ^１２、－ＮＲ^１１－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^１１、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^１１Ｒ^１２、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１は、アリール、３～７員シクロアルキル基、４～７員ヘテロ環式基、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、－Ｃ_１～６アルキルは、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、アリール、３～７員シクロアルキル基、４～７員ヘテロ環式基およびヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、－ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^１４、－ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、－ＯＣＯ_２Ｒ^１４および－ＮＲ^１４ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８ _、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^ａ、およびＲ^ｂは、ＨおよびＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３および－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３において、Ｒ^２およびＲ^３は、必要に応じて一緒になって、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^１４、－ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、－ＯＣＯ_２Ｒ^１４、および－ＮＲ^１４ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されている４～７員ヘテロ環式基を形成し、
各Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６は、ＨおよびＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される］。

【0019】

一部の実施形態では、Ｘは、ＨまたはＦであり、Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ａは、二重結合を有し、Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＲ^１、ＳＯ_２Ｒ^１、－ＣＯ_２Ｒ^２、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、３～７員シクロアルキル基、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される１～６個の置換基で必要に応じて置換されているピペリジンまたはピロリジンであり、
－Ｃ_１～６アルキルは、－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＯＨ、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、アリール、ヘテロアリール、３～７員シクロアルキル基、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、３～７員シクロアルキル基および４～７員ヘテロ環式基は、オキソ、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＨからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^９、－ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－ＯＣＯ_２Ｒ^８、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^８、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８Ｒ^９、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^８からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ａは、３～７員シクロアルキル基または４～７員ヘテロ環式基と必要に応じて架橋しており、
各３～７員シクロアルキル基および各４～７員ヘテロ環式基は、－Ｃ_１～６アルキル、オキソ、および－ＯＨからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１は、フェニル、４～６員ヘテロ環式基、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、－Ｃ_１～６アルキルは、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＨ、およびフェニルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８ _、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^ａ、およびＲ^ｂは、ＨおよびＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３および－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３において、Ｒ^２およびＲ^３は、必要に応じて一緒になって、ＮＲ^ｃＲ^ｄで必要に応じて置換されている４～７員ヘテロ環式基を形成し、
各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、ＨおよびＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される。

【0020】

一部の実施形態では、Ａは、

【化5】

からなる群から選択され、
これらのそれぞれは、－ＣＯ_２Ｒ^ｙ、－ＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚ、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される１～３個のＲ^ｘで必要に応じて置換されており、－Ｃ_１～６アルキルは、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯ_２Ｒ^ｙ、および－ＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒは、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１、－ＣＯ_２Ｒ^２、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、３～７員シクロアルキル基、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から選択され、
Ｃ_１～６アルキルは、－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^２、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、ＯＨ、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３、－ＮＲ^２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、－ＯＣＯ_２Ｒ^２、－ＮＲ^２ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、アリール、ヘテロアリール、３～７員シクロアルキル基、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、３～７員シクロアルキル基および４～７員ヘテロ環式基は、オキソ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－ＯＣＯ_２Ｒ^５、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^５、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^５Ｒ^６、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^５からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^９、－ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－ＯＣＯ_２Ｒ^８、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^８、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８Ｒ^９、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^８からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各３～７員シクロアルキル基および各４～７員ヘテロ環式基は、スピロ３～７員シクロアルキル基、スピロ４～７員ヘテロ環式基、３～７員シクロアルキル基、４～７員ヘテロ環式基、－Ｃ_１～６アルキル、オキソ、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^１１、－ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１２、－ＮＲ^１１－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、－ＯＣＯ_２Ｒ^１１、－ＮＲ^１１－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^１１、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^１１Ｒ^１２、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１は、アリール、３～７員シクロアルキル基、４～７員ヘテロ環式基、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、－Ｃ_１～６アルキルは、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、アリール、３～７員シクロアルキル基、４～７員ヘテロ環式基およびヘテロアリールはそれぞれ、－ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^１４、－ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、－ＯＣＯ_２Ｒ^１４、および－ＮＲ^１４ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８ _、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚは、ＨおよびＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
－ＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚにおいて、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは、必要に応じて一緒になって、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^１４、－ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、ＳＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、－ＯＣＯ_２Ｒ^１４、および－ＮＲ^１４ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されている４～７員ヘテロ環式基を形成する。

【0021】

一部の実施形態では、Ａは、

【化6】

からなる群から選択され、
これらのそれぞれは、１～３個のＲ^ｘで必要に応じて置換されており、各Ｒ^ｘは独立して、－ＯＨ、－ＯＣ_１～３アルキル、－ＣＮ、－ＣＯ_２－Ｃ_１～３アルキル、および－ＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚで必要に応じて置換されている－Ｃ_１～３アルキルであり、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚはそれぞれ、Ｃ_１～３アルキルから独立して選択され、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは、必要に応じて一緒になって、ＮＲ^ｃＲ^ｄで必要に応じて置換されている４～６員ヘテロ環式基を形成し、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ、ＨおよびＣ_１～３アルキルからなる群から独立して選択される。

【0022】

一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、Ｍｅ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＭｅ、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＯＮＭｅ_２、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｍｅ、－ＣＯ_２Ｍｅ、および

【化7】

からなる群から独立して選択される。

【0023】

一部の実施形態では、Ｒは、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１、－ＣＯ_２Ｒ^２、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、３～７員シクロアルキル基、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から選択され、
－Ｃ_１～６アルキルは、－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＯＨ、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、アリール、ヘテロアリール、３～７員シクロアルキル基、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、３～７員シクロアルキル基および４～７員ヘテロ環式基は、オキソ、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＨからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－ＯＣＯ_２Ｒ^８、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^８、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８Ｒ^９、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^８からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各３～７員シクロアルキル基および各４～７員ヘテロ環式基は、－Ｃ_１～６アルキル、オキソ、および－ＯＨからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１は、アリール、４～７員ヘテロ環式基、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、－Ｃ_１～６アルキルは、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＨ、およびアリールからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８ _、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^ａ、およびＲ^ｂは、ＨおよびＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される。

【0024】

一部の実施形態では、Ｒは、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１、－ＣＯ_２Ｒ^２、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、４～６員シクロアルキル基、および４～６員ヘテロ環式基からなる群から選択され、
－Ｃ_１～６アルキルは、－ＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＯＨ、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、フェニル、５員ヘテロアリール、４～６員シクロアルキル基、および４～６員ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、４～６員シクロアルキル基および４～６員ヘテロ環式基は、オキソおよび－ＯＨからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
４～６員シクロアルキル基および４～６員ヘテロ環式基は、－Ｃ_１～６アルキル、オキソ、および－ＯＨからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１は、フェニル、４～６員ヘテロ環式基、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、－Ｃ_１～６アルキルは、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＨ、およびフェニルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^ａ、およびＲ^ｂは、ＨおよびＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される。

【0025】

一部の実施形態では、ＹはＨであり、Ａは、

【化8】

からなる群から選択され、
これらのそれぞれは、１～３個のＲ^ｘで必要に応じて置換されており、各Ｒ^ｘは独立して、－ＯＨ、－ＯＣ_１～３アルキル、－ＣＮ、－ＣＯ_２－Ｃ_１～３アルキル、および－ＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚで必要に応じて置換されている－Ｃ_１～３アルキルであり、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚはそれぞれ、Ｃ_１～３アルキルから独立して選択され、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは、必要に応じて一緒になって、ＮＲ^ｃＲ^ｄで必要に応じて置換されている４～６員ヘテロ環式基を形成し、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ、ＨおよびＣ_１～３アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒは、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１、－ＣＯ_２Ｒ^２、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、３～７員シクロアルキル基、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から選択され、
－Ｃ_１～６アルキルは、－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＯＨ、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、アリール、ヘテロアリール、３～７員シクロアルキル基、および４～７員ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、３～７員シクロアルキル基および４～７員ヘテロ環式基は、オキソ、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＨからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－ＯＣＯ_２Ｒ^８、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^８、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８Ｒ^９、および－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^８からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
３～７員シクロアルキル基および４～７員ヘテロ環式基は、－Ｃ_１～６アルキル、オキソ、および－ＯＨからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１は、アリール、４～７員ヘテロ環式基、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、－Ｃ_１～６アルキルは、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＨ、およびアリールからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８ _、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^ａ、およびＲ^ｂは、ＨおよびＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される。

【0026】

一部の実施形態では、ＹはＨであり、Ａは、

【化9】

からなる群から選択され、
これらのそれぞれは、Ｍｅ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＭｅ、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＯＮＭｅ_２、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｍｅ、－ＣＯ_２Ｍｅおよび

【化10】

からなる群から独立して選択される１～３個のＲ^ｘで必要に応じて置換されており、
Ｒは、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１、－ＣＯ_２Ｒ^２、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、４～６員シクロアルキル基、および４～６員ヘテロ環式基からなる群から選択され、
－Ｃ_１～６アルキルは、－ＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＯＨ、－ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^２ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、フェニル、５員ヘテロアリール、４～６員シクロアルキル基、および４～６員ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、４～６員シクロアルキル基および４～６員ヘテロ環式基は、オキソおよび－ＯＨからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
４～６員シクロアルキル基および４～６員ヘテロ環式基は、－Ｃ_１～６アルキル、オキソ、および－ＯＨからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１は、フェニル、４～６員ヘテロ環式基、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、－Ｃ_１～６アルキルは、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＨ、およびフェニルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^ａ、およびＲ^ｂは、ＨおよびＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択される。

【0027】

一部の実施形態では、ＸはＨである。一部の実施形態では、ＸはＦである。

【0028】

一部の実施形態では、ＹはＨである。一部の実施形態では、ＹはＦである。

【0029】

式１の化合物：

【化11】

またはその薬学的に許容され得る塩も本明細書で提供する。

【0030】

式２の化合物：

【化12】

またはその薬学的に許容され得る塩も本明細書で提供する。

【0031】

式３の化合物：

【化13】

またはその薬学的に許容され得る塩も本明細書で提供する。

【0032】

一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１～３９３のいずれか一例の化学構造を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩から選択される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例の項の表４における化合物のいずれか１つの化学構造を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。

【0033】

化学構造は、本明細書で、ＣｈｅｍＤｒａｗソフトウェア（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）において実行されるＩＵＰＡＣ規則に従って命名される。

【0034】

さらに、本開示の化合物のイミダゾール部分は互変異性形態で存在する。構造が特定の形態で示されまたは命名されているが、本発明および本開示は、それらの互変異性体も含むことが理解されるであろう。

【0035】

本開示の化合物は、１個または複数のキラル中心を含むことができ、したがって、そのような化合物（およびそれらの中間体）は、ラセミ混合物；純粋な立体異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）；立体異性体が富化された混合物などとして存在することができる。本明細書でキラル中心の立体化学が定義されずに示されまたは命名されているキラル化合物は、別段の指示がない限り定義されていない立体中心におけるいずれかまたはすべての考え得る立体異性体変形を含むものである。特定の立体異性体の描写または命名は、別段の指示がない限り少量の他の立体異性体も存在し得ることを理解の上で、指示された立体中心が指定された立体化学を有することを意味する。ただし、描写または命名された化合物の有用性は、別の立体異性体の存在によって消失しないことを条件とする。

【0036】

本開示の化合物は、いくつかの塩基性基（例えば、アミノ基）も含むことができ、したがって、そのような化合物は、遊離塩基として、またはモノプロトン化塩の形態、ジプロトン化塩の形態、トリプロトン化塩の形態などもしくはそれらの混合物のようなさまざまな塩の形態で存在することができる。そのような形態はすべて、別段の指示がない限り本発明および本開示の範囲内に含まれる。

【0037】

本発明および本開示は、同位体標識された式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、すなわち、１個または複数の原子が、原子番号が同じであるが、原子質量が自然界において優位な原子質量と異なる原子で置き換えられまたは富化されている式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物も含む。式（Ｉ）の化合物に組み込まれてよい同位体の例としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、および^１８Ｏが挙げられるが、これらに限定されない。特に興味深いのは、トリチウムまたは炭素－１４が富化された式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物であり、それらの化合物は、例えば組織分布研究において使用され得る。特に代謝の部位において重水素が富化された式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物も特に興味深く、それらの化合物は、より高い代謝安定性を有すると予想される。追加的に、^１１Ｃ、^１５Ｏおよび^１３Ｎなどポジトロン放射性同位体が富化された式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物が特に興味深く、それらの化合物は、例えばポジトロン放射型断層撮影（ＰＥＴ）研究において使用され得る。

【0038】

定義
その様々な態様および実施形態を含めて、本開示を記述する場合、別段の指示がない限り、以下の用語は以下の意味を有する。

【0039】

「アルキル」という用語は、直鎖状もしくは分枝状またはそれらの組み合わせであってよい一価の飽和炭化水素基を意味する。別段の定義がない限り、そのようなアルキル基は、典型的に１～１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキル基としては、例としてメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル（ｎ－Ｐｒ）または（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉ－Ｐｒ）または（ｉＰｒ）、ｎ－ブチル（ｎ－Ｂｕ）または（ｎＢｕ）、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔ－Ｂｕ）または（ｔＢｕ）、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、２，２－ジメチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２－エチルブチル、２，２－ジメチルペンチル、２－プロピルペンチルなどが挙げられる。

【0040】

具体的な数の炭素原子が特定の用語に関して意図されるとき、炭素原子の数は用語に先行して示される。例えば、「Ｃ_１～３アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、炭素原子は、直鎖状または分枝状構成を含めていずれか化学的に許容され得る構成で存在する。

【0041】

「アリール」という用語は、単環（すなわち、フェニル）または縮合環（すなわち、ナフタレン）を有する芳香族炭化水素基を意味する。別段の定義がない限り、そのようなアリール基は、典型的に６～１０個の炭素環原子を含む。代表的なアリール基としては、例としてフェニル（すなわち、ベンゼン環）、ナフチル（すなわち、ナフタレン環）などが挙げられる。本明細書で使用される場合、アリールという用語は、一価、二価または多価アリール基を含む。

【0042】

「シクロアルキル」という用語は、単環式でも多環式でもよい一価の飽和または部分不飽和炭素環式基を意味する。別段の定義がない限り、そのようなシクロアルキル基は、典型的に３～１０個の炭素原子を含む。代表的なシクロアルキル基としては、例としてシクロプロピル（ｃＰｒ）、シクロブチル（ｃＢｕ）、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどが挙げられる。

【0043】

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

【0044】

「ヘテロアリール」という用語は、単環または２つの縮合した環を有し、環内に窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個（典型的に１～３個のヘテロ原子）含む芳香族基（すなわち、ヘテロ芳香族基）を意味する。別段の定義がない限り、そのようなヘテロアリール基は、典型的に１～９個の炭素原子および合計３～１０個の環原子を含む。代表的なヘテロアリール基としては、例として、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、トリアジンなどの一価、二価または多価の種が挙げられ、結合点（単数または複数）はいずれか利用可能な炭素または窒素環原子において存在する。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールという用語は、一価、二価または多価ヘテロアリール基を含む。

【0045】

「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、「ヘテロ環式の」、または「ヘテロ環式環」という用語は、合計３～１０個の環原子を有する一価の飽和または部分不飽和環式非芳香族基であって、この環が、炭素環原子２～９個ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される環ヘテロ原子１～４個を含む基を意味する。ヘテロ環式基は、単環式でも多環式（すなわち、縮合または架橋）でもよい。代表的なヘテロシクリル基としては、例としてピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリル、インドリン－３－イル、２－イミダゾリニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル、キヌクリジニル、７－アザノルボルナニル、ノルトロパニルなどが挙げられ、結合点はいずれか利用可能な炭素または窒素環原子において存在する。状況によって、ヘテロ環式基の結合点が明らかになる場合、そのような基は、代わりに無価の種、すなわちピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、テトラヒドロピランなどと呼ばれ得る。

【0046】

「薬学的に許容され得る塩」という用語は、患者またはヒトなど哺乳動物への投与が許容され得る塩（例えば、所与の投与レジメンに対して許容され得る哺乳動物安全性を有する塩）を意味する。代表的な薬学的に許容され得る塩としては、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エジシル酸、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２，６－ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸およびキシナホ酸などの塩が挙げられる。

【0047】

「治療有効量」という用語は、処置を必要とする患者に投与された場合に処置を行うのに十分な量を意味する。

【0048】

「処置する」または「処置」という用語は、患者（特にヒト）において処置されている医学的症状、疾患もしくは障害（例えば、呼吸器疾患）を改善もしくは抑制すること、または医学的症状、疾患もしくは障害の症候を緩和することを意味する。

【0049】

「その塩」という用語は、酸の水素が金属カチオンまたは有機カチオンなどカチオンによって置き換えられると形成される化合物を意味する。例えば、カチオンは、式（Ｉ）の化合物のプロトン化された形態、すなわち１つまたは複数のアミノ基が酸によってプロトン化された形態とすることができる。典型的に、塩は薬学的に許容され得る塩であるが、これは、患者への投与を意図されていない中間化合物の塩には必要でない。

【0050】

一般合成手順
本開示の化合物およびそれらの中間体は、市販のまたは慣用的に調製される出発材料および試薬を使用して以下の一般方法および手順に従って調製することができる。以下のスキームにおいて使用される置換基および可変要素（例えば、Ｘ、Ｙ、Ａなど）は、別段の指示がない限り、本明細書のどこか他の箇所で定義された意味と同じ意味を有する。追加的に、酸性または塩基性の原子または官能基を有する化合物は、別段の指示がない限り、塩として使用または生成され得る（場合によっては、特定の反応における塩の使用には、この反応を実施する前に慣用的な手順を使用して塩を非塩の形態、例えば遊離塩基に変換する必要がある）。

【0051】

本開示の特定の実施形態を、以下の手順で示しまたは説明することができるが、当業者は、そのような手順を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬、および出発材料を使用することによって本開示の他の実施形態または態様も調製できることを認識する。特に、本開示の化合物は、反応物を異なる順序で組み合わせて、最終生成物の生成の途中におけるさまざまな中間体を与えるさまざまなプロセス経路によって調製され得ると認識される。

【0052】

本開示の最終化合物を調製する一般方法を以下のスキームで例示する。

【0053】

化合物Ｉ－１７、Ｉ－２７、Ｉ－５４は、実施例の項で示されているように調製することができる。Ｉ－５４の７－ｄｅｓ－フルオロ類似体は、適切な試薬および出発材料を用いて同様の化学を使用して調製することができる。
鈴木カップリング

【化14】

【0054】

出発材料（Ｉ－１７、Ｉ－２７、Ｉ－５４、またはその７－ｄｅｓ－フルオロ類似体）（１当量）とＡのボロン酸またはエステル（１～５当量）を１，４－ジオキサンなど溶媒に溶解することによって反応させて、０．０５～１ｍｍｏｌまたは約０．１５ｍｍｏｌの濃度の出発材料を提供することができる。炭酸ナトリウムなどの塩基を水などの溶媒（使用される１，４－ジオキサンの１／１０～２体積と等しい体積または使用される１，４－ジオキサンの体積の約１／３）に溶解し、得られた溶液を上記の溶媒溶液、例えば１，４－ジオキサンに添加する。次いで、反応フラスコを窒素でパージし、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒（０．０１～０．２当量または約０．０５当量）を添加し、反応混合物を撹拌し、８０～１３０℃または約１１０℃で、反応が完了するまで、または２～２４時間もしくは８～２４時間加熱する。次いで、反応混合物を、例えばジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配することによって後処理し、溶媒層（例えばジクロロメタン）を収集し、（例えば硫酸ナトリウムを使用することによって）乾燥させ、次いで（例えばロータリーエバポレーションによって）濃縮する。次いで、得られた粗生成物を、例えばシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ メタノール／ジクロロメタンのグラジエント）によって精製する。
脱保護

【化15】

【0055】

方法Ａ
上記の鈴木反応の生成物を、０．０５～１ｍｍｏｌまたは０．１～０．２ｍｍｏｌの溶液濃度を提供するのに十分な体積のメタノールなどの溶媒に溶解することができ、次いで使用される溶媒（例えばメタノール）の体積の約１／２と等しい濃ＨＣｌを添加し、反応混合物を撹拌し、３５～６５℃または約５０℃で完了するまで、または１～２４時間もしくは４～２４時間加熱する。以下に記載する方法を含めて標準単離技法を使用して、生成物を得ることができる。小規模反応（溶液体積＜５ｍＬ）では、次いで、反応混合物を部分濃縮して、溶媒（例えばメタノール）の大部分を除去し、得られた溶液を溶媒／水の混合物、例えばアセトニトリル／水の混合物で希釈し、例えば逆相クロマトグラフィー（例えば、５～７０％ アセトニトリル／水のグラジエント、０．０５％ ＴＦＡを含む）によって精製する。より大きい規模の反応では、反応混合物をアンモニア水溶液（例えば、濃アンモニア溶液を１：５で水に希釈）に滴下して、生成物を沈殿させ、次いで濾過によって収集する。次いで、得られた固体を逆相クロマトグラフィー（５～７０％ アセトニトリル／水のグラジエント、０．０５％ ＴＦＡを含む）によって精製する。

【0056】

方法Ｂ
鈴木反応の生成物を、１，４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３０～４０当量）および水（ＨＣｌ／ジオキサン溶液の体積の約５～５０％または２０％）の混合物に溶解することができ、次いで反応混合物を撹拌し、４０～８０℃または６０℃で、完了するまで、または１～４８時間もしくは８～４８時間加熱する。次いで、反応混合物を凍結させ、凍結乾燥させ、得られた固体を、例えば逆相クロマトグラフィー（例えば、０～７０％ アセトニトリル／水のグラジエント、０．０５％ ＴＦＡを含む）によって精製する。

【0057】

方法Ｃ
鈴木反応の生成物をＴＦＡ（３０～５０当量）に溶解し、反応混合物を室温で完了するまで、または１～２４時間撹拌する。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、粗生成物を、例えば分取ＨＰＬＣ（例えば、５～７０％ アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）／水のグラジエント、０．０５％ ＴＦＡを含む）によって精製する。

【0058】

実施例の項に例示されるように、従来の化学を使用して、Ａ環がさらに置換されていてよい。

【0059】

薬学的組成物
本発明および本開示の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、代表的には、薬学的組成物または製剤の形態で使用することができる。このような薬学的組成物は、吸入によって患者に有利に投与され得る。さらに、薬学的組成物は、経口、直腸、鼻、局所（経皮を含む）、および非経口投与様式を含むがこれらに限定されない任意の許容され得る投与経路によって投与され得る。

【0060】

したがって、その組成物の態様の１つでは、本発明は、薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤および式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物を対象とし、ここで以上に定義されたように、「式（Ｉ）の化合物」は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を意味し、「式（ＩＩ）の化合物」は式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を意味する。必要に応じて、そのような医薬組成物は、所望の場合、他の治療剤および／または製剤化剤を含有してよい。一部の実施形態では、そのような医薬組成物は、１種または複数種の他の治療剤をさらに含む。一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、哺乳動物（例えばヒト）において呼吸器疾患を処置するのに有用である。

【0061】

組成物およびそれらの使用を論じるとき、「本発明の化合物」または「本開示の化合物」は、本明細書において「活性な作用物質」とも呼ばれることがある。本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」または「本開示の化合物」という用語は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）によって包含されるすべての化合物および式（Ｉ）または式（ＩＩ）で具体化された種、ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩を含むものである。

【0062】

本開示の薬学的組成物は、代表的には、治療有効量の本開示の化合物を含有する。しかしながら、当業者は、薬学的組成物が、治療有効量を超える量、すなわちバルク組成物、または治療有効量未満の量、すなわち治療有効量を達成するために複数回投与用に設計された個別の単位用量を含有し得ることを認識するであろう。

【0063】

代表的には、そのような薬学的組成物は、重量基準で約０．０１～約９５％の活性な作用物質（例えば、重量基準で約０．０５～約３０％を含む）と、重量基準で約０．１％～約１０％の活性剤とを含有する。一部の実施形態では、医薬組成物は、例えば１ｍｇ～１０ｍｇの活性な作用物質を含めて、例えば１ｍｇ～２０ｍｇの活性な作用物質を含めて、０．１ｍｇ～１００ｍｇの活性な作用物質を含む。

【0064】

任意の従来のキャリアまたは賦形剤を、本開示の薬学的組成物において使用してもよい。特定のキャリアもしくは賦形剤、またはキャリアもしくは賦形剤の組み合わせの選択は、特定の患者を処置するために用いられる投与様式、または病状もしくは疾患状態のタイプに依存する。この点において、特定の投与様式に対して好適な薬学的組成物の調製法は、十分に薬学分野の当業者の技術の範囲内である。さらに、本開示の薬学的組成物において使用されるキャリアまたは賦形剤は、商業的に入手可能である。さらなる例証として、従来の製剤化の手法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載されている。

【0065】

薬学的に許容され得るキャリアとして機能し得る材料の代表例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロース（例えば、微結晶性セルロース）およびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオバターおよび坐剤ろう）；油（例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）；グリコール（例えば、プロピレングリコール）；ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；および薬学的組成物において使用される他の無毒性の適合性物質。

【0066】

薬学的組成物は、代表的には、活性な作用物質を薬学的に許容され得るキャリアおよび１つまたはそれを超える必要に応じた成分と十分かつ完全に混合または混和することによって調製される。次いで、得られた均一に混和された混合物は、従来の手順および器具を用いて、錠剤、カプセル剤、丸剤などに成形または充填され得る。

【0067】

一部の実施形態では、薬学的組成物は吸入投与に適している。吸入投与用の薬学的組成物は、代表的にはエアロゾルまたは粉末の形態である。そのような組成物は、一般的には、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、定量吸入器（ＭＤＩ）、ネブライザ吸入器、または同様の送達デバイスなどの吸入送達装置を使用して投与される。

【0068】

特定の実施形態では、薬学的組成物は、乾燥粉末吸入器を使用した吸入によって投与される。そのような乾燥粉末吸入器は、代表的には、吸気中に患者の気流中に分散される自由流動性粉末として薬学的組成物を投与する。自由流動性粉末組成物を達成するために、治療剤は、代表的には、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリラクチド－ｃｏ－グリコリド（ＰＬＧＡ）またはこれらの組み合わせなどの適切な賦形剤とともに製剤化される。代表的には、治療剤は微粉化され、適切なキャリアと合わせられて、吸入に適した組成物を形成する。

【0069】

乾燥粉末吸入器において使用するための代表的な薬学的組成物は、ラクトースおよび微粉化された形態の本開示の化合物を含む。そのような乾燥粉末組成物は、例えば、乾式粉砕されたラクトースを治療剤と合わせ、次いで成分を乾式混合することによって作製することができる。次いで、組成物は、代表的には、乾燥粉末ディスペンサ中に、または乾燥粉末送達デバイスとともに使用するための吸入カートリッジもしくはカプセル中に装填される。

【0070】

吸入によって治療剤を投与するのに適した乾燥粉末吸入器送達デバイスは当技術分野に記載されており、そのような装置の例は市販されている。例えば、代表的な乾燥粉末吸入器送達デバイスまたは製品には、Ａｅｏｌｉｚｅｒ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；Ａｉｒｍａｘ（ＩＶＡＸ）；ＣｌｉｃｋＨａｌｅｒ（Ｉｎｎｏｖａｔａ Ｂｉｏｍｅｄ）；Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；Ｄｉｓｋｕｓ／Ａｃｃｕｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；Ｅｌｌｉｐｔａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（Ｏｒｉｏｎ Ｐｈａｒｍａ）；Ｅｃｌｉｐｓｅ（Ａｖｅｎｔｉｓ）；ＦｌｏｗＣａｐｓ（Ｈｏｖｉｏｎｅ）；Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；Ｐｕｌｖｉｎａｌ（Ｃｈｉｅｓｉ）；Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＳｋｙｅＨａｌｅｒ／Ｃｅｒｔｉｈａｌｅｒ（ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ）；Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（Ａｖｅｎｔｉｓ）などが含まれる。

【0071】

別の特定の実施形態では、薬学的組成物は、定量吸入器を使用した吸入によって投与される。このような定量吸入器は、代表的には、圧縮された噴射剤ガスを使用して測定された量の治療剤を放出する。したがって、定量吸入器を使用して投与される薬学的組成物は、代表的には、液化された噴射剤中の治療剤の溶液または懸濁液を含む。１，１，１，２－テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロ－ｎ－プロパン、（ＨＦＡ２２７）などのヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、ならびにＣＣｌ_３Ｆなどのクロロフルオロカーボンを含む任意の適切な液化された噴射剤が使用され得る。特定の実施形態では、噴射剤はヒドロフルオロアルカンである。いくつかの実施形態では、ヒドロフルオロアルカン製剤は、エタノールもしくはペンタンなどの共溶媒、ならびに／またはソルビタントリオレアート、オレイン酸、レシチンおよびグリセリンなどの界面活性剤を含有する。

【0072】

定量吸入器において使用するための代表的な薬学的組成物は、重量基準で約０．０１％～約５％の本開示の化合物；重量基準で約０％～約２０％のエタノール；重量基準で約０％～約５％の界面活性剤を含み；残りはＨＦＡ噴射剤である。そのような組成物は、代表的には、冷却または加圧されたヒドロフルオロアルカンを、治療剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含有する適切な容器に添加することによって調製される。懸濁液を調製するために、治療剤は微粉化され、次いで噴射剤と組み合わされる。次いで、組成物は、代表的には定量吸入器デバイスの一部を形成するエアロゾルキャニスタ中に装填される。

【0073】

吸入によって治療剤を投与するのに適した定量吸入器デバイスは当技術分野に記載されており、そのようなデバイスの例は市販されている。例えば、代表的な定量吸入器デバイスまたは製品としては、ＡｅｒｏＢｉｄ Ｉｎｈａｌｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｆｏｒｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ａｔｒｏｖｅｎｔ Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ａｅｒｏｓｏｌ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；Ｆｌｏｖｅｎｔ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；Ｍａｘａｉｒ Ｉｎｈａｌｅｒ（３Ｍ）；Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ Ｉｎｈａｌｅｒ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；Ｓｅｒｅｖｅｎｔ Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ａｅｒｏｓｏｌ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）などが挙げられる。

【0074】

一部の実施形態では、薬学的組成物は、ネブライザ吸入器を使用した吸入によって投与される。そのようなネブライザデバイスは、代表的には、患者の気道中に運ばれるミストとして薬学的組成物を噴霧させる高速空気の流れを生成する。したがって、ネブライザ吸入器での使用のために製剤化される場合、治療剤を適切なキャリアに溶解させて、溶液を形成することができる。あるいは、懸濁液を形成するために、治療剤を微粉化またはナノミリングし、適切なキャリアと組み合わせることができる。

【0075】

ネブライザ吸入器で使用するための代表的な薬学的組成物は、約０．０５μｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの本開示の化合物および噴霧化された製剤に適合する賦形剤を含む溶液または懸濁液を含む。一実施形態では、溶液は約３～約８のｐＨを有する。

【0076】

吸入によって治療剤を投与するのに適したネブライザデバイスは当技術分野に記載されており、そのようなデバイスの例は市販されている。例えば、代表的なネブライザデバイスまたは製品としては、Ｒｅｓｐｉｍａｔ Ｓｏｆｔｍｉｓｔ吸入器（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＡＥＲｘ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｒａｄｉｇｍ Ｃｏｒｐ．）；ＰＡＲＩ ＬＣ Ｐｌｕｓ Ｒｅｕｓａｂｌｅ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ（Ｐａｒｉ ＧｍｂＨ）などが挙げられる。

【0077】

さらに別の態様では、本開示の薬学的組成物は、代替的に、経口投与を意図した剤形で調製され得る。適切な経口投与用の薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、舐剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤の形態であり得；または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型もしくは油中水型の液体エマルジョンとして；またはエリキシルもしくはシロップとしてなどで存在し得；各々は、有効成分として所定量の本開示の化合物を含有する。

【0078】

固体剤形での経口投与を意図する場合、本開示の薬学的組成物は、代表的には、活性な作用物質と、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１またはそれを超える薬学的に許容され得るキャリアとを含む。必要に応じてまたは代替として、このような固体剤形はまた、充填剤または増量剤、結合剤、湿潤剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、滑沢剤、着色剤および緩衝剤を含み得る。離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤および酸化防止剤も、本開示の薬学的組成物中に存在することができる。

【0079】

代替の製剤として、制御放出製剤、経口投与のための液体剤形、経皮パッチおよび非経口製剤も挙げられ得る。従来の賦形剤およびこのような代替製剤の調製方法は、例えば、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎによる参考文献に記載されている。

【0080】

以下の非限定的な例は、本開示の代表的な薬学的組成物を例証する。

【0081】

乾燥粉末組成物
微粉化された式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物（１ｇ）を粉砕されたラクトース（２５ｇ）と混合する。次いで、用量当たり約０．１ｍｇ～約４ｍｇの式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を提供するのに十分な量で、この混合された混合物を剥離可能なブリスターパックの個々のブリスター中に充填する。ブリスターの内容物は、乾燥粉末吸入器を使用して投与される。

【0082】

乾燥粉末組成物
微粉化された式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物（１ｇ）を粉砕されたラクトース（２０ｇ）と混合して、１：２０の化合物対粉砕されたラクトースの重量比を有するバルク組成物を形成する。用量あたり約０．１ｍｇ～約４ｍｇの式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を送達することができる乾燥粉末吸入デバイス中に、混合された組成物を充填する。

【0083】

定量吸入器組成物
鉱質を除去した水（２００ｍＬ）中にレシチン（０．２ｇ）を溶解することによって調製された溶液中に、微粉化された式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物（１０ｇ）を分散させる。得られた懸濁液を噴霧乾燥させ、次いで微粉化して、約１．５μｍ未満の平均直径を有する粒子を含む微粉化された組成物を形成する。次いで、定量吸入器によって投与された場合に用量当たり約０．１ｍｇ～約４ｍｇの化合物（Ｉ）または式（ＩＩ）を提供するのに十分な量で、加圧された１，１，１，２－テトラフルオロエタンを含有する定量吸入器カートリッジ中に、微粉化された組成物を充填する。

【0084】

ネブライザ組成物
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物（２５ｍｇ）を１．５～２．５当量の塩酸を含む溶液に溶解し、次に水酸化ナトリウムを添加して、ｐＨを３．５～５．５に調整し、３重量％のグリセロールを添加する。成分がすべて溶解するまで、溶液を十分に撹拌する。用量当たり約０．１ｍｇ～約４ｍｇの式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を提供するネブライザデバイスを使用して、溶液を投与する。

【0085】

有用性
本開示の化合物は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤である。本開示のＪＡＫ阻害剤は、気道の炎症性および線維性疾患を含めて炎症性および線維性疾患の処置用に設計されてきた。特に、化合物は、強力な抗サイトカイン剤の、全身曝露を制限しながら肺における呼吸器疾患の作用部位への直接送達を可能にするように設計されてきた。

【0086】

アッセイ１～２および表１に示されたように、本開示の化合物は、ＪＡＫファミリーの酵素：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２の強力な阻害剤であることが示された。

【0087】

ＪＡＫ阻害剤の広範な抗炎症効果は、正常な免疫細胞機能を抑制し、感染のリスクが潜在的に増大するおそれがあることが認識されている。したがって、本化合物は、肺から血漿への吸収を制限するように最適化され、したがって免疫抑制のリスクが最小になる。以下の実験の節に記載されているように、精選した化合物の吸収および分布は、前臨床アッセイでプロファイルを明らかにした。マウスにおいて、いくつかの化合物をアッセイ４で試験し、肺組織における投与後高濃度および血漿への低吸収を示した。

【0088】

化合物１～３は、マウス肺組織における炎症促進性サイトカインＩＬ－１３の効果を阻害することが示された。具体的には、本化合物は、肺組織におけるＳＴＡＴ６のＩＬ－１３誘導性リン酸化の阻害を示しており、これは、インビボでの局所的な肺ＪＡＫ標的結合の証拠を提供する。この効果は、試験化合物の投与の８時間後に炎症促進性サイトカインＩＬ－１３が投与された場合に観察され、肺における有意な保持のさらなる証拠を提供する。

【0089】

喘息の前臨床モデルにおいて、ＪＡＫ阻害剤の抗炎症活性が確実に実証されている（Ｍａｌａｖｉｙａら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１０，１０，８２９－８３６；Ｍａｔｓｕｎａｇａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１１，４０４，２６１－２６７；Ｋｕｄｌａｃｚら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，５８２，１５４－１６１）。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路を介してシグナル伝達する喘息炎症に関与するサイトカインには、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－９、ＩＬ－１１、ＩＬ－１３、ＩＬ－２３、ＩＬ－３１、ＩＬ－２７、胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）、インターフェロン－γ（ＩＦＮγ）および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）が含まれる。したがって、本開示の化合物は、炎症性呼吸器障害、特に喘息の処置に有用であると予想される。肺の炎症および線維症は、喘息に加えて、他の呼吸器疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、肺臓炎、間質性肺疾患（特発性肺線維症が含まれる）、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、気腫、閉塞性細気管支炎およびサルコイドーシスに特徴的である。したがって、本化合物は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、間質性肺疾患（特発性肺線維症を含む）、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、気腫、閉塞性細気管支炎およびサルコイドーシスの処置にも有用であると予想される。さらに、喘息エンドタイプは、２型（Ｔ２）－高またはＴ２－低として広く認められ得る（Ｋｕｒｕｖｉｌｌａ ｅｔ ａｌ， Ｃｌｉｎ Ｒｅｖ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１９， ５６（２）， ２１９－２３３）。それらの作用機序に基づいて、本開示の化合物は、Ｔ２－高およびＴ２－低の両エンドタイプを処置する可能性を有する。

【0090】

本開示の化合物は、炎症に伴うサイトカインの阻害に関与する生物活性を有する。したがって、本開示の化合物は、以下に詳述するようにある特定の特定呼吸器疾患の処置に有用であると予想される。

【0091】

好酸球性気道炎症は、好酸球性肺疾患と総称される疾患の特徴的な特徴である（Ｃｏｔｔｉｎら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｓｔ．Ｍｅｄ．，２０１６，３７（３），５３５－５６）。好酸球性疾患は、ＩＬ－４、ＩＬ－１３およびＩＬ－５シグナル伝達と関連付けられてきた。好酸球性肺疾患には、感染症（特に蠕虫感染症）、薬物誘発性肺臓炎（例えば、抗生物質、フェニトインまたはｌ－トリプトファンなどの治療薬によって誘発される）、真菌誘発性肺臓炎（例えば、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症）、過敏性肺臓炎および好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（以前はチャーグ・ストラウス症候群として知られていた）が含まれる。原因不明の好酸球性肺疾患には、特発性急性好酸球性肺炎、特発性慢性好酸球性肺炎、好酸球増加症候群およびレフラー症候群が含まれる。

【0092】

ＩＬ－６遺伝子の多型は、上昇したＩＬ－６レベルおよび肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を発症するリスクの増加と関連している（Ｆａｎｇら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，２０１７，１１（３），１７１－１７７）。ＰＡＨにおけるＩＬ－６の役割を補強して、ＩＬ－６受容体鎖ｇｐ１３０の阻害は、ＰＡＨのラットモデルにおいて疾患を改善した（Ｈｕａｎｇら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２０１６，３２（１１），１３５６．ｅ１－１３５６．ｅ１０）。

【0093】

ＩＦＮγ、ＩＬ－１２およびＩＬ－６などのサイトカインは、サルコイドーシスおよびリンパ脈管平滑筋腫症などの様々な非アレルギー性肺疾患に関与している（Ｅｌ－Ｈａｓｈｅｍｉｔｅら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２００５，３３，２２７－２３０およびＥｌ－Ｈａｓｈｅｍｉｔｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００４，６４，３４３６－３４４３）。

【0094】

気管支拡張症および浸潤性肺疾患は、慢性好中球性炎症に関連する疾患である。

【0095】

病的Ｔ細胞活性化は、複数の呼吸器疾患の病因において重要である。自己反応性Ｔ細胞は、閉塞性細気管支炎性器質化肺炎（ＣＯＳとも呼ばれる）において役割を果たす。ＣＯＳと同様に、肺移植拒絶の病因は、移植されたドナー肺によるレシピエントのＴ細胞の異常なＴ細胞活性化に関連する。肺移植拒絶は、原発性移植片機能不全（ＰＧＤ）、器質化肺炎（ＯＰ）、急性拒絶（ＡＲ）またはリンパ球性細気管支炎（ＬＢ）として早期に起こり得るか、または慢性移植肺機能不全（ＣＬＡＤ）として肺移植の数年後に起こり得る。ＣＬＡＤは、以前は閉塞性細気管支炎（ＢＯ）として知られていたが、現在は、ＢＯ、拘束性ＣＬＡＤ（ｒＣＬＡＤまたはＲＡＳ）および好中球性同種移植片機能不全を含む異なる病理学的徴候を有し得る症候群と考えられている。慢性移植肺機能不全（ＣＬＡＤ）は、移植された肺の機能性を徐々に失わせるので、肺移植レシピエントの長期管理における大きな課題である（Ｇａｕｔｈｉｅｒら、Ｃｕｒｒ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｒｅｐ．，２０１６，３（３），１８５－１９１）。ＣＬＡＤは処置に対する反応性が低く、したがって、この症状を予防または処置することができる有効な化合物が依然として必要とされている。ＩＦＮγおよびＩＬ－５などのいくつかのＪＡＫ依存性サイトカインは、ＣＬＡＤおよび肺移植拒絶において上方制御される（Ｂｅｒａｓｔｅｇｕｉら、Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１７，３１，ｅ１２８９８）。さらに、ＪＡＫ依存性ＩＦＮシグナル伝達の下流にあるＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０などのＣＸＣＲ３ケモカインの高い肺レベルは、肺移植患者におけるより悪い転帰に関連する（Ｓｈｉｎｏら、ＰＬＯＳ Ｏｎｅ，２０１７，１２（７），ｅ０１８０２８１）。全身性ＪＡＫ阻害は、腎移植拒絶において有効であることが示されている（Ｖｉｃｅｎｔｉら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２０１２，１２，２４４６－５６）。したがって、ＪＡＫ阻害剤は、肺移植拒絶およびＣＬＡＤの処置または予防に有効である可能性を有する。肺移植拒絶の基礎として記載される類似のＴ細胞活性化事象は、造血幹細胞移植後に起こり得る肺移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の主な推進要因でもあると考えられている。ＣＬＡＤと同様に、肺ＧＶＨＤは、極めて不良な転帰を有する慢性進行性症状であり、現在、処置法は承認されていない。救援療法として全身性ＪＡＫ阻害剤ルキソリチニブを受けたステロイド抵抗性の急性または慢性ＧＶＨＤを有する９５名の患者の後向き多施設調査研究は、肺ＧＶＨＤ患者を含む患者の大半においてルキソリチニブに対する完全応答または部分応答を実証した（Ｚｅｉｓｅｒら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１５，２９，１０，２０６２－６８）。全身性ＪＡＫ阻害は重篤な有害事象および小さな治療指数を伴うので、肺移植拒絶または肺ＧＶＨＤを予防または遅延させるための吸入型肺指向性非全身性ＪＡＫ阻害剤が依然として必要とされている。本開示の化合物は、この必要性を満たすために必要とされる特徴を有する。

【0096】

したがって、肺移植拒絶の処置または予防を必要とするヒトにおいて肺移植拒絶を処置または予防する方法であって、ヒトに式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与するステップを含む方法を本明細書で提供する。いくつかの実施形態では、肺移植拒絶は、原発性移植片機能不全、器質化肺炎、急性拒絶、リンパ球性細気管支炎、および慢性移植肺機能不全からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、肺移植拒絶は急性肺移植拒絶である。いくつかの実施形態では、肺移植拒絶は、慢性移植肺機能不全である。いくつかの実施形態では、肺移植拒絶は、閉塞性細気管支炎、拘束性慢性移植肺機能不全、および好中球性同種移植片機能不全からなる群から選択される。

【0097】

より最近では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤の使用の増加とともに現れた別のＴ細胞媒介性肺疾患である肺臓炎を誘発した。これらのＴ細胞刺激剤で処置されたがん患者では、致死性肺臓炎が発症し得る。本開示の化合物は、ＩＦＮγ分泌の阻害を可能にする生物活性を有する。

【0098】

一実施形態では、したがって、本開示は、哺乳動物（例えばヒト）において呼吸器疾患を処置する方法であって、哺乳動物（またはヒト）に本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、あるいは薬学的に許容され得るキャリアおよび本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。

【0099】

一部の実施形態では、呼吸器疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺臓炎、嚢胞性線維症（ＣＦ）、肺臓炎、間質性肺疾患（特発性肺線維症を含む）、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、気腫、閉塞性細気管支炎、またはサルコイドーシスである。一部の実施形態では、呼吸器疾患は、喘息または慢性閉塞性肺疾患である。一部の実施形態では、喘息は、Ｔ２－高喘息である。一部の実施形態では、喘息は、Ｔ２－低喘息である。

【0100】

一部の実施形態では、呼吸器疾患は、肺感染症、好酸球性疾患、蠕虫感染症、肺動脈性肺高血圧症、リンパ脈管平滑筋腫症、気管支拡張症、浸潤性肺疾患、薬物誘発性肺臓炎、真菌誘発性肺臓炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺臓炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、特発性急性好酸球性肺炎、特発性慢性好酸球性肺炎、好酸球増加症候群、レフラー症候群、閉塞性細気管支炎性器質化肺炎、急性および慢性肺移植拒絶（ＰＧＤ、ＯＰ、ＬＢ、ＡＲおよびＣＬＡＤ、ＢＯ、拘束性ＣＬＡＤおよび好中球性同種移植片機能不全を含む）、肺移植片対宿主病、または免疫チェックポイント阻害剤誘発性肺臓炎である。

【0101】

本開示は、哺乳動物（例えばヒト）において喘息を処置する方法であって、哺乳動物（またはヒト）に本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、あるいは薬学的に許容され得るキャリアおよび本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。

【0102】

喘息を処置するために使用される場合、本開示の化合物は、代表的には１日１回の用量または１日当たり複数回の用量で投与されるが、他の投与形態が使用され得る。用量当たり投与される活性な作用物質の量または１日当たり投与される総量は、処置されるべき症状、選択された投与の経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重度などを含む、関連する状況に照らして、通例、医師によって決定されるであろう。

【0103】

本開示は、哺乳動物（例えばヒト）において呼吸器疾患（本明細書に記載される疾患を含むがこれらに限定されない）を処置する方法であって、哺乳動物（またはヒト）に本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、あるいは薬学的に許容され得るキャリアおよび本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。

【0104】

呼吸器疾患（本明細書に記載されている疾患を含むが、これらに限定されない）を処置するために使用される場合、本開示の化合物は、代表的には１日１回の用量でまたは１日あたり複数回の用量で投与されるが、他の投与形態が使用され得る。用量当たり投与される活性な作用物質の量または１日当たり投与される総量は、処置されるべき症状、選択された投与の経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重度などを含む、関連する状況に照らして、通例、医師によって決定されるであろう。

【0105】

ヒトコロナウイルスは一般的な呼吸器病原体であり、代表的には軽度の上気道疾患を誘発する。２つの高病原性ウイルスである重度急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１）および中東呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）は、それぞれ１０％超および３５％超の死亡率をもたらす重度の呼吸器症候群を引き起こした（Ａｓｓｉｒｉら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．，２０１３，３６９，４０７－１）。新型コロナウイルス感染症２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９およびその後のパンデミック）の最近の出現は、世界的な医療緊急事態を引き起こした。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１およびＭＥＲＳ－ＣｏＶと同様に、患者の一部（約１６％）は、急性肺傷害（ＡＬＩ）によって現れる重度の呼吸器疾患を発症する可能性があり、ＩＣＵ入院（約５％）、呼吸不全（約６．１％）および死亡につながる（Ｗａｎｇら、ＪＡＭＡ，２０２０，３２３，１１，１０６１－１０６９；Ｇｕａｎら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．，２０２０，３８２，１７０８－１７２０；Ｈｕａｎｇら、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ、２０２０．３９５（１０２２３），４９７－５０６；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，２０２０，３９５（１０２２３），５０７－１３）。ＣＯＶＩＤ－１９患者のサブグループは、過剰炎症性「サイトカインストーム」を有し、急性肺傷害および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）をもたらすように見受けられる。このサイトカインストームはまた、全身循環に広がり、敗血症および最終的には多臓器機能不全症候群をもたらし得る。ＣＯＶＩＤ－１９に見られる調節不全のサイトカインシグナル伝達は、インターフェロン（ＩＦＮ）、インターロイキン（ＩＬ）およびケモカインの増加した発現を特徴とし、ＡＬＩおよび関連する死亡をもたらす。この過剰炎症応答は、肺選択的汎ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤によって潜在的に調節および処置することができる。ＩＬ－６に対して作られたモノクローナル抗体（トシリズマブ）は、ＣＯＶＩＤ－１９からのＡＬＩ患者を処置する上で有効であると思われる（Ｘｕ Ｘ，Ｈａｎ Ｍ，Ｌｉ Ｔ，Ｓｕｎ Ｗ，Ｗａｎｇ Ｄ，Ｆｕ Ｂら、Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｅ ＣＯＶＩＤ－１９ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ，２０２０，ＰＮＡＳ，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０７３／ｐｎａｓ．２００５６１５１１７）。２００３ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１および２０１２ ＭＥＲＳ－ＣｏＶのマウス適応株による感染、ならびにヒトＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１に感染したヒトＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１受容体ｈＡＣＥ２を発現するトランスジェニックマウスは、ＩＦＮγ、ＩＬ－６およびＩＬ－１２などのＪＡＫ依存性サイトカイン、ならびにケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド１０（ＣＣＬ１０）、ＣＣＬ２およびＣＣＬ７などの下流ケモカインの上昇を実証する（ＭｃＣｒａｙら、Ｊ Ｖｉｒｏｌ．，２００７，８１（２），８１３－２１；Ｇｒｅｔｅｂｅｃｋら、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｖｉｒｏｌ．２０１５，１３，１２３－９，Ｄａｙら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．２００９，３９５（２），２１０－２２。ＪＡＫ阻害剤はまた、リポ多糖またはガンシクロビルによって誘発されたＡＬＩのマウスモデルにおいて有益であることが示されている（Ｓｅｖｅｒｇｎｉｎｉら、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２００５，１７１（８），８５８－６７；Ｊｉｎら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ－Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２０１８，３１４（５），Ｌ８８２－９２）。最後に、臨床試験の結果に基づいて、ＪＡＫ阻害剤であるバリシチニブは、補充酸素、侵襲的機械換気または体外式膜型人工肺を必要とする患者におけるＣＯＶＩＤ－１９の処置に対して、レムデシビルと組み合わせて緊急使用許可（ＥＵＡ）を受けた（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｎｅｗｓ－ｅｖｅｎｔｓ／ｐｒｅｓｓ－ａｎｎｏｕｎｃｅｍｅｎｔｓ／ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ－ｃｏｖｉｄ－１９－ｕｐｄａｔｅ－ｆｄａ－ａｕｔｈｏｒｉｚｅｓ－ｄｒｕｇ－ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｃｏｖｉｄ－１９＃：～：ｔｅｘｔ＝Ｔｏｄａｙ％２Ｃ％２０ｔｈｅ％２０Ｕ．Ｓ．％２０Ｆｏｏｄ％２０ａｎｄ，ｏｒ％２０ｏｌｄｅｒ％２０ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ％２０ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ％２０ｏｘｙｇｅｎ％２Ｃ）。入院したＣＯＶＩＤ－１９患者の臨床試験において、レムデシビルと組み合わせたバリシチニブは、レムデシビルとともにプラセボを服用した患者と比較して、処置開始後２９日以内の回復までの時間を短縮することが示された。

【0106】

したがって、肺選択的吸入式汎ＪＡＫ阻害剤である式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、ＣＯＶＩＤ－１９に関連するサイトカインストームを弱めるのに他に類を見ないほど適し得る。肺に送達し、全身の免疫抑制を回避することによって、死亡率の悪化につながる追加の感染症も回避され得る。これは、換気補助を必要とする患者に特に当てはまる。ＣＯＶＩＤ－１９を有する対象の主な死因は併存症および重複感染症であると思われるので、吸入薬は、患者をこれらのリスクにさらされやすくする全身免疫抑制を回避する方法であり得る。

【0107】

したがって、本開示は、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または薬学的に許容され得るキャリアと本開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩とを含む薬学的組成物を哺乳動物（または患者）に投与することを含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２およびＭＥＲＳ－ＣｏＶなどのコロナウイルスに感染した哺乳動物（または患者）またはその症候を処置する方法を提供する。本開示は、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または薬学的に許容され得るキャリアと本開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩とを含む薬学的組成物を哺乳動物（または患者）に投与することを含む、（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２およびＭＥＲＳ－ＣｏＶなどの）コロナウイルス感染症によって引き起こされた哺乳動物（または患者）におけるＡＬＩおよび／またはＡＲＤＳを処置する方法も提供する。

【0108】

ＪＡＫ阻害剤の作用機序は、鼻炎性疾患の処置に関連している（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ ｏｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓ ｗｉｔｈ Ｎａｓａｌ Ｐｏｌｙｐｓ ｉｎ Ｍｉｃｅ、Ｊｏｏら、Ｔｈｅ Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ、２０２０、ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ｌａｒｙ．２９１２９）。さらに、ＩＬ－４およびＩＬ－１３シグナル伝達経路を遮断することによって作用するデュピルマブは、鼻ポリープを伴う慢性鼻副鼻腔炎の処置について承認されている。

【0109】

したがって、哺乳動物（例えばヒト）における鼻炎性疾患を処置する方法であって、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または薬学的に許容され得るキャリアと本開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩とを含む薬学的組成物を哺乳動物（またはヒト）に投与することを含む方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、鼻炎性疾患は、鼻ポリープを伴うまたは伴わない慢性鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ症、鼻ポリープを伴う副鼻腔炎、および鼻炎（非アレルギー性、アレルギー性、通年性および血管運動性鼻炎）からなる群から選択される。

【0110】

ＪＡＫ阻害剤として、本開示の化合物はまた、様々な他の疾患に対しても有用であり得る。本開示の化合物は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎（直腸Ｓ状結腸炎、汎大腸炎、潰瘍性直腸炎および左側大腸炎）、クローン病、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、ベーチェット病、セリアック病、免疫チェックポイント阻害剤によって誘発される大腸炎、回腸炎、好酸球性食道炎、移植片対宿主病関連大腸炎および感染性大腸炎を含むがこれらに限定されない様々な胃腸炎症性適応症に対して有用であり得る。潰瘍性大腸炎（Ｒｅｉｍｕｎｄら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９６，１６，１４４－１５０）、クローン病（Ｗｏｙｗｏｄｔら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９９，１１，２６７－２７６）、コラーゲン蓄積大腸炎（Ｋｕｍａｗａｔら、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１３，５５，３５５－３６４）、リンパ球性大腸炎（Ｋｕｍａｗａｔら、２０１３）、好酸球性食道炎（Ｗｅｉｎｂｒａｎｄ－Ｇｏｉｃｈｂｅｒｇら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．，２０１３，５６，２４９－２６０）、移植片対宿主病関連大腸炎（Ｃｏｇｈｉｌｌら、Ｂｌｏｏｄ，２００１，１１７，３２６８－３２７６）、感染性大腸炎（Ｓｔａｌｌｍａｃｈら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｄｉｓ．，２００４，１９，３０８－３１５）、ベーチェット病（Ｚｈｏｕら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．Ｒｅｖ．，２０１２，１１，６９９－７０４）、セリアック病（ｄｅ Ｎｉｔｔｏら、Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，２００９，１５，４６０９－４６１４）、免疫チェックポイント阻害剤によって誘発される大腸炎（例えば、ＣＴＬＡ－４阻害剤によって誘発される大腸炎；（Ｙａｎｏら、Ｊ．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ．Ｍｅｄ．，２０１４，１２，１９１）、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤によって誘発される大腸炎）および回腸炎（Ｙａｍａｍｏｔｏら、Ｄｉｇ．Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ．，２００８，４０，２５３－２５９）は、ある特定の炎症促進性サイトカインのレベルの上昇を特徴とする。多くの炎症促進性サイトカインがＪＡＫ活性化を介してシグナルを伝達するので、本出願に記載される化合物は、炎症を軽減し、症候緩和を提供することが可能であり得る。特に、本開示の化合物は、潰瘍性大腸炎の寛解の誘導および維持、ならびにクローン病、免疫チェックポイント阻害剤によって誘発される大腸炎、および移植片対宿主病における胃腸有害作用の処置に有用であり得る。したがって、一実施形態では、本開示は、哺乳動物（例えばヒト）における胃腸炎症性疾患を処置する方法であって、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または薬学的に許容され得るキャリアと化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩とを含む薬学的組成物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。

【0111】

アトピー性皮膚炎および他の炎症性皮膚疾患は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路に依存する炎症促進性サイトカインの上昇に関連付けられてきた。したがって、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、白斑、乾癬、皮膚筋炎、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（Ｎｅｔｃｈｉｐｏｒｏｕｋら、Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ２０１４；１３，３３３１－３３３５）およびサブタイプ（セザリー症候群、菌状息肉症、パジェット様細網症、肉芽腫様弛緩皮膚、リンパ腫様丘疹症、慢性苔癬状粃糠疹、急性苔癬状痘瘡状粃糠疹、ＣＤ３０＋皮膚Ｔ細胞リンパ腫、続発性皮膚ＣＤ３０陽性大細胞リンパ腫、非菌状息肉症ＣＤ３０陰性皮膚大Ｔ細胞リンパ腫、多形性Ｔ細胞リンパ腫、レナートリンパ腫、皮下Ｔ細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫、芽球型ＮＫ細胞リンパ腫）、結節性痒疹、扁平苔癬、原発性限局性皮膚アミロイドーシス、水疱性類天疱瘡、移植片対宿主病の皮膚発現、類天疱瘡、円板状狼瘡、環状肉芽腫、慢性単純性苔癬、外陰部／陰嚢／肛門周囲のそう痒、硬化性苔癬、帯状疱疹後神経痛かゆみ、毛孔性扁平苔癬および脱毛性毛包炎（ｆｏｌｉｃｕｌｉｔｉｓ ｄｅｃａｌｖａｎｓ）を含むが、これらに限定されない多数の皮膚炎症性症状または皮膚そう痒性症状において有益であり得る。特に、アトピー性皮膚炎（Ｂａｏら、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ，２０１３，２，ｅ２４１３７）、円形脱毛症（Ｘｉｎｇら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１４，２０，１０４３－１０４９）、白斑（Ｃｒａｉｇｌｏｗら、ＪＡＭＡ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１５，１５１，１１１０－１１１２）、結節性痒疹（Ｓｏｎｋｏｌｙら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６，１１７，４１１－４１７）、扁平苔癬（Ｗｅｌｚ－Ｋｕｂｉａｋら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２０１５，ＩＤ：８５４７４７）、原発性限局性皮膚アミロイドーシス（Ｔａｎａｋａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００９，１６１，１２１７－１２２４）、水疱性類天疱瘡（Ｆｅｌｉｃｉａｎｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，１２，５５－６１）および移植片対宿主病の皮膚発現（Ｏｋｉｙａｍａら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１４，１３４，９９２－１０００）は、ＪＡＫの活性化を介してシグナル伝達するある特定のサイトカインの上昇を特徴とする。したがって、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、これらのサイトカインによって引き起こされる関連する皮膚炎症または掻痒症を緩和することが可能であり得る。特に、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、アトピー性皮膚炎および他の炎症性皮膚疾患の処置に有用であると予想され得る。したがって、一実施形態では、本開示は、哺乳動物（例えばヒト）における炎症性皮膚疾患を処置する方法であって、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と薬学的キャリアとを含む薬学的組成物を哺乳動物の皮膚に適用することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、炎症性皮膚疾患は、アトピー性皮膚炎である。

【0112】

多数の眼疾患が、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路に依存する炎症促進性サイトカインの上昇に関連することが示されている。したがって、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、眼乾燥症、加齢性黄斑変性およびアトピー性角結膜炎を含むがこれらに限定されないいくつかの眼疾患の処置に有用であり得る。特に、ブドウ膜炎（Ｈｏｒａｉ ａｎｄ Ｃａｓｐｉ，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．，２０１１，３１，７３３－７４４）、糖尿病性網膜症（Ａｂｃｏｕｗｅｒ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１３，Ｓｕｐｐｌ １，１－１２）、糖尿病性黄斑浮腫（Ｓｏｈｎら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｐｔｈａｍｏｌｏｇｙ，２０１１，１５２，６８６－６９４）、眼乾燥症（Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎら、Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，２０１２，１３０，９０－１００）、および加齢性黄斑変性（Ｋｎｉｃｋｅｌｂｅｉｎら、Ｉｎｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｃｌｉｎ．，２０１５，５５（３），６３－７８）は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路を介してシグナル伝達する一定の炎症促進性サイトカインの上昇を特徴とする。したがって、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、関連する眼炎症を緩和し、疾患の進行を逆転させることが可能であり得る、または症候緩和を提供することが可能であり得る。したがって、一実施形態では、本開示は、哺乳動物（例えばヒト）における眼疾患を処置する方法であって、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と薬学的キャリアとを含む薬学的組成物を哺乳動物（またはヒト）の眼に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、眼疾患は、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、眼乾燥症、加齢性黄斑変性、またはアトピー性角結膜炎である。一部の実施形態では、本方法は、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を硝子体内注射によって投与することを含む。本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩はまた、眼疾患に有用な１またはそれを超える化合物と組み合わせて使用され得る。

【0113】

本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩はまた、他の炎症性疾患、自己免疫疾患またはがんなどの他の疾患を処置するのに有用であり得る。本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、移植片拒絶、眼球乾燥、乾癬性関節炎、糖尿病、インスリン依存性糖尿病、運動ニューロン疾患、骨髄異形成症候群、疼痛、筋肉減少、悪液質、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス、白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、強直性脊椎炎、骨髄線維症、Ｂ細胞リンパ腫、肝細胞癌腫、ホジキン病、乳がん、多発性骨髄腫、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、卵巣明細胞癌腫、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、真性赤血球増加症、シェーグレン症候群、軟部組織肉腫、肉腫、脾腫、Ｔ細胞リンパ腫および重症型サラセミアのうちの１またはそれより多くを処置するのに有用であり得る。

【0114】

併用療法
本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、疾患を処置するために同一の機構によってまたは異なる機構によって作用する１またはそれを超える作用物質と組み合わせて使用され得る。異なる作用物質は、別個の組成物または同一の組成物で逐次にまたは同時に投与され得る。併用療法のための有用な作用物質のクラスには、β２アドレナリン受容体アゴニスト、ムスカリン受容体アンタゴニスト、グルココルチコイドアゴニスト、Ｇタンパク質共役受容体４４アンタゴニスト、ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、ムスカリンＭ３受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、免疫グロブリンＥアンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＩＬ－４アンタゴニスト、ムスカリンＭ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ＩＬ－５アンタゴニスト、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、βアドレナリン受容体アゴニスト、ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、ＣＦＴＲ刺激物質、免疫グロブリンモジュレーター、インターロイキン３３リガンド阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤、ホスホイノシチド－３キナーゼデルタ阻害剤、トロンボキサンＡ２アンタゴニスト、エラスターゼ阻害剤、Ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、ロイコトリエンＥ４アンタゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、ＰＧＤ２アンタゴニスト、ＴＮＦαリガンド阻害剤、ＴＮＦ結合剤、補体カスケード阻害剤、エオタキシンリガンド阻害剤、グルタチオンレダクターゼ阻害剤、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ２遺伝子刺激物質、免疫グロブリンガンマＦｃ受容体ＩＩＢ調節因子、インターフェロンガンマリガンド、インターロイキン１３リガンド阻害剤、インターロイキン１７リガンド阻害剤、Ｌ－セレクチンアンタゴニスト、白血球エラスターゼ阻害剤、ロイコトリエンＣ４アンタゴニスト、ロイコトリエンＣ４シンターゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ－１２阻害剤、メタロプロテアーゼ－９阻害剤、ダニアレルゲン調節因子、ムスカリン受容体調節因子、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト、核因子カッパＢ阻害剤、ｐ－セレクチンアンタゴニスト、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ホスホイノシチド－３キナーゼガンマアゴニスト、ＴＬＲ－７アゴニスト、ＴＮＦアンタゴニスト、Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、アセチルコリン受容体アンタゴニスト、酸性哺乳動物キチナーゼ阻害剤、ＡＣＴＨ受容体アゴニスト、アクチン重合調節因子、アデノシンＡ１受容体アンタゴニスト、アデニル酸シクラーゼ刺激因子、アドレナリン受容体アンタゴニスト、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、アルコールデヒドロゲナーゼ５阻害剤、α１アンチトリプシン刺激物質、α１プロテイナーゼ阻害剤、アンドロゲン受容体調節因子、アンジオテンシン変換酵素２刺激物質、ＡＮＰアゴニスト、Ｂｃｒタンパク質阻害剤、β１アドレナリン受容体アンタゴニスト、β２アドレナリン受容体アンタゴニスト、β２アドレナリン受容体調節因子、βアミロイド調節因子、ＢＭＰ１０遺伝子阻害剤、ＢＭＰ１５遺伝子阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、カテプシンＧ阻害剤、ＣＣＬ２６遺伝子阻害剤、ＣＣＲ３ケモカイン調節因子、ＣＣＲ４ケモカインアンタゴニスト、細胞接着分子阻害剤、シャペロニン刺激物質、キチナーゼ阻害剤、コラーゲンＩアンタゴニスト、補体Ｃ３阻害剤、ＣＳＦ－１アンタゴニスト、ＣＸＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、サイトカイン受容体共通β鎖調節因子、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質－４刺激物質、デオキシリボヌクレアーゼＩ刺激物質、デオキシリボヌクレアーゼ刺激物質、ジペプチジルペプチダーゼＩ阻害剤、ＤＮＡジャイレース阻害剤、ＤＰプロスタノイド受容体調節因子、Ｅ－セレクチンアンタゴニスト、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ受容体阻害剤、エラスチン調節因子、エンドセリンＥＴ－Ａアンタゴニスト、エンドセリンＥＴ－Ｂアンタゴニスト、エポキシドヒドロラーゼ阻害剤、ＦＧＦ３受容体アンタゴニスト、Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ＧＡＴＡ３転写因子阻害剤、グルコシルセラミダーゼ調節因子、グルタミン酸受容体調節因子、ＧＭ－ＣＳＦリガンド阻害剤、グアニル酸シクラーゼ刺激物質、Ｈ＋Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、ヘモグロビン調節因子、ヘパリンアゴニスト、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素－２刺激物質、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、Ｉ－カッパＢキナーゼベータ阻害剤、ＩＣＡＭ１遺伝子阻害剤、ＩＬ－１７アンタゴニスト、ＩＬ－１７受容体調節因子、ＩＬ－２３アンタゴニスト、ＩＬ－４受容体調節因子、免疫グロブリンＧ調節因子、免疫グロブリンＧ１アゴニスト、免疫グロブリンＧ１調節因子、免疫グロブリンイプシロンＦｃ受容体ＩＡアンタゴニスト、免疫グロブリンガンマＦｃ受容体ＩＩＢアンタゴニスト、免疫グロブリンカッパ調節因子、インスリン増感剤、インターフェロンβリガンド、インターロイキン１様受容体アンタゴニスト、インターロイキン１８リガンド阻害剤、インターロイキン受容体１７Ａアンタゴニスト、インターロイキン－１ベータリガンド阻害剤、インターロイキン－５リガンド阻害剤、インターロイキン－６リガンド阻害剤、ＫＣＮＡ電位依存性カリウムチャネル－３阻害剤、Ｋｉｔリガンド阻害剤、ラミニン－５アゴニスト、ロイコトリエンＣｙｓＬＴ１受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンＣｙｓＬＴ２受容体アンタゴニスト、ＬＯＸＬ２遺伝子阻害剤、Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ＭＡＲＣＫＳタンパク質阻害剤、ＭＤＲ関連タンパク質４阻害剤、メタロプロテアーゼ－２調節因子、メタロプロテアーゼ－９調節因子、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ムスカリンＭ２受容体アンタゴニスト、ムスカリンＭ４受容体アンタゴニスト、ムスカリンＭ５受容体アンタゴニスト、ナトリウム利尿ペプチド受容体Ａアゴニスト、ナチュラルキラー細胞受容体調節因子、ニコチン性ＡＣｈ受容体アルファ７サブユニット刺激物質、ＮＫ細胞受容体調節因子、核因子κＢ調節因子、オピオイド成長因子受容体アゴニスト、Ｐ－糖タンパク質阻害剤、Ｐ２Ｘ３プリン受容体アンタゴニスト、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ペプチダーゼ１調節因子、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ホスホリパーゼＣ阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１阻害剤、血小板活性化因子受容体アンタゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、プロスタサイクリンアゴニスト、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤、ＳＨ２ドメインイノシトールホスファターゼ１刺激因子、シグナル伝達阻害剤、ナトリウムチャネル阻害剤、ＳＴＡＴ－３調節因子、幹細胞抗原－１阻害剤、スーパーオキシドジスムターゼ調節因子、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８阻害剤、ＴＧＦβアゴニスト、ＴＧＦβアンタゴニスト、トロンボキサンシンテターゼ阻害剤、胸腺間質リンパタンパク質リガンド阻害剤、チモシンアゴニスト、チモシンベータ４リガンド、ＴＬＲ－８アゴニスト、ＴＬＲ－９アゴニスト、ＴＬＲ９遺伝子刺激物質、トポイソメラーゼＩＶ阻害剤、トロポニンＩ高速骨格筋刺激物質、トロポニンＴ高速骨格筋刺激物質、Ｉ型ＩＬ－１受容体アンタゴニスト、ＩＩ型ＴＮＦ受容体調節因子、イオンチャネル調節因子、ウテログロビン刺激物質およびＶＩＰアゴニストが含まれるが、これらに限定されない。

【0115】

本発明のＪＡＫ阻害剤化合物と組み合わせて使用され得る具体的な作用物質としては、酢酸ロシプトール、ウメクリジニウムブロミド、セクキヌマブ、酢酸メテンケファリン、酢酸トリデカクチド、プロピオン酸フルチカゾン、α－シクロデキストリン安定化スルホラファン、テゼペルマブ、フロ酸モメタゾン、ＢＩ－１４６７３３５、デュピルマブ、アクリジニウム、ホルモテロール、ＡＺＤ－１４１９、ＨＩ－１６４０Ｖ、リビパンセル、ＣＭＰ－００１、マンニトール、ＡＮＢ－０２０、オマリズマブ、トレガリズマブ、Ｍｉｔｉｚａｘ、ベンラリズマブ、ゴリムマブ、ロフルミラスト、イマチニブ、ＲＥＧＮ－３５００、マシチニブ、アプレミラスト、ＲＰＬ－５５４、Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ、アダリムマブ、ルパタジン、パログレリル、ＭＫ－１０２９、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フマル酸ホルモテロール、モガムリズマブ、セラトロダスト、ＵＣＢ－４１４４、ネミラリシブ、ＣＫ－２１２７１０７、フェビピプラント、ダニリキシン、ボセンタン、アバタセプト、ＥＣ－１８、デュベリシブ、ドシパルスタット、シプロフロキサシン、サルブタモールＨＦＡ、エルドステイン、ＰｒＥＰ－００１、ネドクロミル、ＣＤＸ－０１５８、サルブタモール、エノボサーム、Ｒ－ＴＰＲ－０２２、レンジルマブ、フロ酸フルチカゾン、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、プロピオン酸フルチカゾン、サルメテロール、ＰＴ－００７、ＰＲＳ－０６０、レメステムセル－Ｌ、シトルリン、ＲＰＣ－４０４６、一酸化窒素、ＤＳ－１０２、ゲリリムズマブ、Ａｃｔａｉｒ、フロ酸フルチカゾン、ウメクリジニウム、ビランテロール、ＡＧ－ＮＰＰ７０９、Ｇａｍｕｎｅｘ、インフリキシマブ、Ａｍｐｉｏｎ、アクマピモド、カナキヌマブ、ＩＮＳ－１００７、ＣＹＰ－００１、シルクマブ、プロピオン酸フルチカゾン、メポリズマブ、ピタバスタチン、ソリスロマイシン、エタネルセプト、アイバカフトール、アナキンラ、ＭＰＣ－３００－ＩＶ、グリコピロニウムブロミド、アクリジニウムブロミド、ＦＰ－０２５、リサンキズマブ、グリコピロニウム、フマル酸ホルモテロール、Ａｄｉｐｏｃｅｌｌ、ＹＰＬ－００１、チオトロピウムブロミド、グリコピロニウムブロミド、インダカテロールマレイン酸塩、アンデカリキシマブ、オロダテロール、エソメプラゾール、チリダニワクチン、ヨモギ花粉アレルゲンワクチン、バモロロン、ゲーファピキサント、レベフェナシン、ゲフィチニブ、ＲｅＪｏｉｎ、チペルカスト、ベドラドリン、ＳＣＭ－ＣＧＨ、ＳＨＰ－６５２、ＲＮＳ－６０、ブロダルマブ、ＢＩＯ－１１００６、ウメクリジニウムブロミド、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、イプラトロピウムブロミド、トラロキヌマブ、ＰＵＲ－１８００、ＶＸ－５６１、ＶＸ－３７１、オロパタジン、ツロブテロール、フマル酸ホルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レスリズマブ、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フマル酸ホルモテロール、チオトロピウムブロミド、リゲリズマブ、ＲＵＴＩ、ベルチリムマブ、オマリズマブ、グリコピロニウムブロミド、ＳＥＮＳ－１１１、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ＣＨＦ－５９９２、ＬＴ－４００１、インダカテロール、グリコピロニウムブロミド、フロ酸モメタゾン、フェキソフェナジン、グリコピロニウムブロミド、アジスロマイシン、ＡＺＤ－７５９４、ホルモテロール、ＣＨＦ－６００１、バテフェンテロール、ＯＡＴＤ－０１、オロダテロール、ＣＪＭ－１１２、ロシグリタゾン、サルメテロール、セチピプラント、吸入インターフェロンベータ、ＡＺＤ－８８７１、プレカナチド、フルチカゾン、サルメテロール、エイコサペンタエン酸モノグリセリド、レブリキズマブ、ＲＧ－６１４９、ＱＢＫＰＮ、モメタゾン、インダカテロール、ＡＺＤ－９８９８、ピルビン酸ナトリウム、ジロートン、ＣＧ－２０１、イミダフェナシン、ＣＮＴＯ－６７８５、ＣＬＢＳ－０３、モメタゾン、ＲＧＮ－１３７、プロカテロール、ホルモテロール、ＣＣＩ－１５１０６、ＰＯＬ－６０１４、インダカテロール、ベクロメタゾン、ＭＶ－１３０、ＧＣ－１１１２、Ａｌｌｅｒｇｏｖａｃデポー、ＭＥＤＩ－３５０６、ＱＢＷ－２５１、ＺＰＬ－３８９、ウデナフィル、ＧＳＫ－３７７２８４７、レボセチリジン、ＡＸＰ－１２７５、ＡＤＣ－３６８０、チマピプラント、アベジテロール、ＡＺＤ－７５９４、イプラトロピウムブロミド、硫酸サルブタモール、タデキニグアルファ、ＡＣＴ－７７４３１２、ドルナーゼアルファ、イロプロスト、バテフェンテロール、フロ酸フルチカゾン、アリカフォルセン、シクレソニド、エメラミド、アルホルモテロール、ＳＢ－０１０、Ｏｚａｇｒｅｌ、ＢＴＴ－１０２３、Ｄｅｃｔｒｅｋｕｍａｂ、レバルブテロール、プランルカスト、ヒアルロン酸、ＧＳＫ－２２９２７６７、ホルモテロール、ＮＯＶ－１４、Ｌｕｃｉｎａｃｔａｎｔ、サルブタモール、プレドニゾロン、エバスチン、デキサメタゾンシペシル酸エステル、ＧＳＫ－２５８６８８１、ＢＩ－４４３６５１、ＧＳＫ－２２５６２９４、ＶＲ－１７９、ＶＲ－０９６、ｈｄｍ－ＡＳＩＴ＋、ブデソニド、ＧＳＫ－２２４５０３５、ＶＴＸ－１４６３、エメダスチン、デクスプラミペキソール、レバルブテロール、Ｎ－６０２２、リン酸デキサメタゾンナトリウム、ＰＩＮ－２０１１０４、ＯＰＫ－００１８、ＴＥＶ－４８１０７、スプラタスト、ＢＩ－１０６０４６９、Ｇｅｍｉｌｕｋａｓｔ、インターフェロンガンマ、ダラザチド、ビラスチン、プロピオン酸フルチカゾン、キシナホ酸サルメテロール、ＲＰ－３１２８、ベンシクロキジウムブロミド、レスリズマブ、ＰＢＦ－６８０、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、Ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、チオトロピウムブロミド一水和物、マシルカスト、ＲＧ－７９９０、Ｄｏｘｏｆｙｌｌｉｎｅ、アベジテロール、グリコピロニウムブロミド、ＴＥＶ－４６０１７、ＡＳＭ－０２４、プロピオン酸フルチカゾン、グリコピロニウムブロミド、キシナホ酸サルメテロール、サルブタモール、ＴＡ－２７０、フルニソリド、クロモグリク酸ナトリウム、Ｅｐｓｉ－ｇａｍ、ＺＰＬ－５２１、サルブタモール、アビプタジル、ＴＲＮ－１５７、ザフィルルカスト、Ｓｔｅｍｐｅｕｃｅｌ、ペミロラストナトリウム、ナドロール、プロピオン酸フルチカゾン＋キシナホ酸サルメテロール、ＲＶ－１７２９、硫酸サルブタモール、二酸化炭素＋ペルフルオロオクチルブロミド、ＡＰＬ－１、デクトレクマブ＋ＶＡＫ－６９４、アセチルサリチル酸リジン、ジロートン、ＴＲ－４、ヒト同種脂肪由来間葉系前駆細胞療法、ＭＥＤＩ－９３１４、ＰＬ－３９９４、ＨＭＰ－３０１、ＴＤ－５４７１、ＮＫＴＴ－１２０、ペミロラスト、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トランチンテロール、アルファルミノール一ナトリウム、ＩＭＤ－１０４１、ＡＭ－２１１、ＴＢＳ－５、ＡＲＲＹ－５０２、セラトロダスト、組換えミジスマーゼ、ＡＳＭ－８、デフラザコート、バンブテロール、ＲＢｘ－１００１７６０９、イプラトロピウム＋フェノテロール、フルチカゾン＋ホルモテロール、エピナスチン、ＷＩＮ－９０１Ｘ、ＶＡＬＥＲＧＥＮ－ＤＳ、ＯｌｉｇｏＧ－ＣＯＰＤ－５／２０、ツロブテロール、ｏｘｉｓ Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ、ＤＳＰ－３０２５、ＡＳＭ－０２４、ミゾラスチン、ブデソニド＋サルメテロール、ＬＨ－０１１、ＡＸＰ－Ｅ、ヒスタミンヒト免疫グロブリン、ＹＨＤ－００１、テオフィリン、アンブロキソール＋エルドステイン、ラマトロバン、モンテルカスト、プランルカスト、ＡＧ－１３２１００１、ツロブテロール、イプラトロピウム＋サルブタモール、トラニラスト、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、コルホルシンダロパート、レピリナスト、およびドキソフィリンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0116】

本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と１またはそれを超える他の治療剤とを含む薬学的組成物も本明細書で提供される。治療剤は、上に特定された作用物質のクラスからおよび上に記載された特定の作用物質のリストから選択され得る。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、肺への送達に適している。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、吸入または噴霧投与に適している。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、乾燥粉末または液体組成液である。

【0117】

さらに、本開示は、哺乳動物（またはヒト）に本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と１またはそれを超える他の治療剤とを投与することを含む、哺乳動物（例えばヒト）における疾患または障害を処置する方法を提供する。

【0118】

併用療法で使用される場合には、作用物質は、単一の薬学的組成物中に製剤化されてもよく、または作用物質は、同時にもしくは別々の時間に、同一のもしくは異なる投与経路によって投与される別個の組成物で提供されてもよい。このような組成物は、別々に包装することができ、またはキットとして一緒に包装され得る。キット中の２またはそれを超える治療剤は、同一の投与経路または異なる投与経路によって投与され得る。

【実施例】

【0119】

以下の合成および生物学の実施例は、本発明を例証するために提供されるのであって、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。下記の実施例では、以下の省略形は、別段示されない限り、以下の意味を有する。下記に定義されない省略形は、それらの一般に認められている意味を有する。

【0120】

略語
ＡＣＮ ＝ アセトニトリル
ビス（ピナコラト）ジボロン ＝ ４，４，５，５，４’，４’，５’，５’－オクタメチル［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］
Ｃａｌｃｄ ＝ 計算値
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ＝ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ＝ ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ） ＝ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｅｑ ＝ 当量
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ｈ ＝ 時間
ＨＡＴＵ ＝ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ ＝ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＩＰＡ ＝ イソプロピルアルコール
ＭｅＯＨ ＝ メタノール
ｍｉｎ ＝ 分
ＮａＨＭＤＳ ＝ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＢＳ ＝ Ｎ－ブロモスクシンイミド
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４ ＝ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＲＴ ＝ 室温
ＳＥＭ ＝ ２－（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＥＭＣｌ ＝ ２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＴＢＡＦ ＝ テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＰＳＣｌ ＝ ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン
ＴＥＡ ＝ トリエチルアミン
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ ＝ テトラヒドロピラン

【0121】

試薬および溶媒は、商業的供給業者（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａなど）から購入し、さらに精製せずに使用した。反応混合物の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（ａｎａｌ．ＨＰＬＣ）および質量分析法によってモニターした。反応混合物は、各反応において具体的に記載されるようにワークアップした。通常、反応混合物は、抽出ならびに温度および溶媒依存性の結晶化および沈殿などの他の精製方法によって精製した。さらに、反応混合物は、代表的にはＣ１８またはＢＤＳカラムパッキングおよび従来の溶離剤を用いる、カラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって慣用のように精製した。代表的な分取ＨＰＬＣ条件は、下記に記載される。

【0122】

反応生成物の特徴付けは、質量分析法および^１Ｈ－ＮＭＲ分光法によって通例のように行った。ＮＭＲ解析の場合、サンプルを重水素化溶媒（例えば、ＣＤ_３ＯＤ、ＣＤＣｌ_３またはｄ_６－ＤＭＳＯ）に溶解し、標準的な観測条件下でＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２０００装置（４００ＭＨｚ）を用いて^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを取得した。化合物の質量分析同定は、自動精製システムに連結された、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）のモデルＡＰＩ １５０ ＥＸ装置またはＷａｔｅｒｓ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）の３１００装置を用いるエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）によって行った。

【0123】

分取ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｃ１８、５μｍ。２１．２×１５０ｍｍまたはＣ１８、５μｍ ２１×２５０または
Ｃ１４、５μｍ ２１×１５０ｍｍ
カラム温度：室温
流速：２０．０ｍＬ／分
移動相：Ａ＝水＋０．０５％ＴＦＡ
Ｂ＝ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ、
注入体積：（１００～１５００μＬ）
検出器波長：２１４ｎｍ

【0124】

粗化合物を約５０ｍｇ／ｍＬで１：１水：酢酸に溶解した。４分間の分析スケールの試験ランを、２．１×５０ｍｍ Ｃ１８カラムを用いて行った後、１５または２０分間の分取スケールのランを、分析スケールの試験ランの％Ｂ保持に基づくグラジエントを伴う１００μＬの注入を用いて行った。正確なグラジエントは、サンプル依存的であった。近くを流れる（ｃｌｏｓｅ ｒｕｎｎｉｎｇ）不純物を含むサンプルは、最善の分離のために２１×２５０ｍｍ Ｃ１８カラムおよび／または２１×１５０ｍｍ Ｃ１４カラムを用いて調べた。所望の生成物を含む画分を質量分析によって特定した。

【0125】

（２－（（３－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（Ｉ－７）の調製

【化16】

【0126】

（ａ）（２－（（３－エチルフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（Ｉ－５）
０℃に冷却したＤＭＦ（１．５０Ｌ）中３－エチルフェノール（Ｉ－４）（２００ｇ、１．６４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（７８．６ｇ、１．９６ｍｏｌ）を分割添加した。次いで、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、ＳＥＭＣｌ（３００ｇ、１．８０ｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全消費を示した。反応混合物を氷水（２．０Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５～１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を清澄な液体として得た（３０５ｇ、収率７４％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.77 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 3.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).

【0127】

（ｂ）（２－（（４－ブロモ－３－エチルフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（Ｉ－６）
０℃に冷却したＡＣＮ（１．４０Ｌ）中Ｉ－５（２００ｇ、７９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１４１ｇ、７９２ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって分割添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全消費を示した。反応混合物を氷冷水（１Ｌ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ヘプタン）によって精製して、所望の生成物（２３０ｇ、収率８８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.44 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.81 (dt, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 2.63 (qd, J = 7.5, 2.0 Hz, 2H), 1.14 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 3H), 0.95 - 0.79 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).

【0128】

（ｃ）（２－（（３－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（Ｉ－７）
１，４－ジオキサン（１．００Ｌ）中Ｉ－６（１００ｇ、３０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（７６．６ｇ、３０２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５９．２ｇ、６０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で１５分間脱気し、その後ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（２４．６ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、窒素中１１０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣは、出発材料の完全消費を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水（１Ｌ）で洗浄した。合わせた有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を黄色液体（７５．０ｇ、収率６６％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 - 6.77 (m, 2H), 5.21 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.27 (s, 12H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.91 - 0.84 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).

【0129】

３－（１－ベンジル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－１２）の調製

【化17】

【0130】

（ａ）４－ブロモ－２－フルオロベンゾイルクロリド（Ｉ－９）
ＤＣＭ（３００ｍＬ）およびＤＭＦ（４．０ｍＬ）中４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（Ｉ－８）（５０．０ｇ、２２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で塩化オキサリル（９６．５７ｍＬ、９１３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによるモニタリング、ＭｅＯＨでクエンチすることによってチェックする）、反応物を（窒素中）減圧下で濃縮して、灰白色固体（５４．２ｇ）を得た。それをさらに精製することなく、次のステップで使用した。

【0131】

（ｂ）（１－ベンジル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）メタノン（Ｉ－１０）
アセトニトリル（１６５ｍＬ）中１－ベンジル－１Ｈ－イミダゾール（３０．０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１３３．４ｍＬ、９４９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。Ｉ－９の化合物（５４．２ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を別にアセトニトリル（１６５ｍｌ）に入れ、反応混合物に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の消費を示した。反応を冷水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た（７９．０ｇ、収率５８％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.80 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.1, 6.5 Hz, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H).（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１７Ｈ_１３ＢｒＦＮ_２Ｏの計算値３５９．０２、実測値３５８．９７。

【0132】

（ｃ）３－（１－ベンジル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－１１）
ＤＭＳＯ（１０５ｍＬ）中Ｉ－１０（５３．０ｇ、１４７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でヒドラジン水和物（７２．５ｍＬ、１４７５．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。３時間後、ＴＬＣは、出発材料の完全消費を示した。反応混合物を氷冷水（８００ｍＬ）で希釈し、沈殿が認められた。反応物を濾過し、氷冷水（５００ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物を灰白色固体として得た（４７．０ｇ、収率９０％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.1, 6.5 Hz, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.84 (s, 2H).（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１７Ｈ_１４ＢｒＮ_４の計算値３５３．０４、実測値３５３．０３。

【0133】

（ｄ）３－（１－ベンジル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－１２）
０℃で酢酸エチル（３５０ｍＬ）中Ｉ－１１（４７．０ｇ、１３３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３０．５ｍＬ、３９９．１ｍｍｏｌ）を添加した。ジヒドロピラン（６０．８ｍＬ、６６５．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、反応混合物を８０℃に加熱し、２日間撹拌した。２日後、ＴＬＣは、出発材料の完全消費を示した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×９００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（８００ｍＬ）でさらに洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た（４０ｇ、収率６９％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 7.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.78 (tp, J = 11.6, 3.8 Hz, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.70 (dtt, J = 11.5, 8.5, 4.0 Hz, 1H), 1.62 - 1.45 (m, 2H).（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_２２Ｈ_２２ＢｒＮ_４Ｏの計算値４３７．１０、実測値４３７．１１。

【0134】

６－（２－エチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－１５）の調製

【化18】

【0135】

（ａ）３－（１－ベンジル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６－（２－エチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－１３）
ジオキサン（３６０ｍＬ）および水（９０．０ｍＬ）中Ｉ－１２（６０．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）およびＩ－７（６２．３ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（８７．４ｇ、４１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間パージし、次いでそれにＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１５．９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を１１０℃に加熱し、３時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の消費を示した。反応混合物を水（６００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％ ＥｔＯＡＣ）によって精製した。所望の生成物を清澄な液体として単離した（６５ｇ、収率７８％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 7.20 - 7.14 (m, 3H), 7.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.98 - 5.87 (m, 2H), 5.85 - 5.74 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.72 (q, J = 10.1, 9.0 Hz, 3H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 1H), 1.55 (s, 2H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_３６Ｈ_４５Ｎ_４Ｏ_３Ｓｉの計算値６０９．３３、実測値６０９．３８。

【0136】

（ｂ）６－（２－エチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－１４）
イソプロパノール（４５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５０．０ｍＬ）中Ｉ－１３（６５．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０％ Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（６０．０ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ_２バルーンを使用して、反応混合物を水素化にかけ、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全消費を示した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物（５３．０ｇ、収率９６％）を無色液体として得た。それをさらに精製することなく、そのまま次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.68 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 3.7 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 2.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.58 (s, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_２９Ｈ_３９Ｎ_４Ｏ_３Ｓｉの計算値５１９．２８、実測値５１９．２８。

【0137】

（ｃ）６－（２－エチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－１５）
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中Ｉ－１４（４３．０ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム６０％（ｗ／ｗ）（４．９７ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。その後、次いで０℃でＳＥＭＣｌ（１７．６ｍＬ、９９．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全消費を示した。反応混合物を氷水（１Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（８００ｍＬ）およびブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。所望の生成物を灰白色固体として単離した（４２．０ｇ、収率６６％）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.03 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.59 (q, J = 7.5 Hz, 3H), 2.13 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 0.88 (q, J = 7.3, 6.5 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H), -0.09 (s, 9H).（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_３５Ｈ_５３Ｎ_４Ｏ_４Ｓｉ_２の計算値６４９．３６、実測値６４９．４９。

【0138】

４－（３－（４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３－エチルフェノール（Ｉ－１７）の調製

【化19】

【0139】

（ａ）３－（４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６－（２－エチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－１６）
ＮＢＳ（２．７４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に入れ、０℃でＤＣＭ（４００ｍＬ）中Ｉ－１５（１０．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全消費を示した。反応混合物を氷水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、粗生成物を得た。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中８～１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。所望の生成物を無色非結晶固体として単離した（９．１０ｇ、収率８１％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 13.4, 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.09 - 5.94 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 3.89 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.52 (dt, J = 16.0, 8.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.44 (s, 1H), 2.05 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.77 (s, 1H), 1.59 (s, 2H), 1.23 (s, 1H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.84 (td, J = 10.5, 9.0, 5.4 Hz, 2H), 0.00 (m, 9H), -0.19 (s, 9H).（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_３５Ｈ_５２ＢｒＮ_４Ｏ_４Ｓｉ_２の計算値７２７．２７、実測値７２７．５８。

【0140】

（ｂ）４－（３－（４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３－エチルフェノール（Ｉ－１７）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中Ｉ－１６（３２．０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（４４８ｍＬ、４４８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を８０℃に加熱し、２日間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全消費を示した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た（１３．７ｇ、収率６６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.10 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 5.96 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.77 (dt, J = 11.5, 6.9 Hz, 1H), 2.07 (s, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.58 (p, J = 5.0 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H).（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_２３Ｈ_２４ＢｒＮ_４Ｏ_２の計算値４６９．１１、実測値４６９．３６。

【0141】

３－（１－ベンジル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６－ブロモ－７－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－２２）の調製

【化20】

【0142】

（ａ）４－ブロモ－２，３－ジフルオロベンゾイルクロリド（Ｉ－１９）
ＤＣＭ（３００ｍＬ）およびＤＭＦ（９１５μＬ、０．１当量、１１．８ｍｍｏｌ）中４－ブロモ－２，３－ジフルオロ安息香酸（Ｉ－１８）（２８．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で塩化オキサリル（４０．５ｍＬ、４７３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによるモニタリング、ＭｅＯＨでクエンチすることによってチェックする）、反応物を（窒素中）減圧下で濃縮して、灰白色固体（３１．０ｇ）を得た。それをさらに精製することなく、次のステップで使用した。

【0143】

（ｂ）（１－ベンジル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）メタノン（Ｉ－２０）
アセトニトリル（１００ｍｌ）中Ｉ－１９の化合物（１６．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（５１．２ｇ、５０６ｍｍｏｌ）を添加した。１－ベンジル－１Ｈ－イミダゾール（３１．０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を、別にアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、室温で反応混合物に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の消費を示した。反応を冷水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０～１５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を薄黄色固体として得た（２８．０ｇ、収率７３％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.83 (s, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.1, 5.9, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.4, 6.4, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.23 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H).（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１７Ｈ_１２ＢｒＦ_２Ｎ_２Ｏの計算値３７７．０１、実測値３７４．９４。

【0144】

（ｃ）３－（１－ベンジル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－２１）
ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）のＩ－２０（２１．７ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でヒドラジン水和物（２８．０ｍＬ、５７５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。３時間後、ＴＬＣは、出発材料の完全消費を示した。反応混合物を氷冷水（２×５００ｍＬ）で希釈し、沈殿が認められた。反応物を濾過し、氷冷水（５００ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物を灰白色固体として得た（２０．０ｇ、収率８７％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 5.84 (s, 2H).（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１７Ｈ_１３ＢｒＦＮ_４の計算値３７３．０３、実測値３７２．９４。

【0145】

（ｄ）３－（１－ベンジル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６－ブロモ－７－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－２２）
酢酸エチル（３５０ｍＬ）中Ｉ－２１（２０．０ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１２．４ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃でジヒドロピラン（２３．６ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、反応混合物を８０℃に加熱し、２日間撹拌した。２日後、ＴＬＣは、出発材料の完全消費を示した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（８００ｍＬ）でさらに洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中８～１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た（１９．５ｇ、収率７８％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 6.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 5.87 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.65 (td, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.61 - 1.42 (m, 1H).（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_２２Ｈ_２１ＢｒＦＮ_４Ｏの計算値４５５．０９、実測値４５５．０６。

【0146】

６－（２－エチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－７－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－２５）の調製

【化21】

【0147】

（ａ）３－（１－ベンジル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６－（２－エチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－７－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－２３）
ジオキサン（２００ｍＬ）および水（２０．０ｍＬ）中Ｉ－２２（１９．５ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）およびＩ－７（１７．８ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（２７．３ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで５分間パージし、次いでそれにＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（３．４９ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の消費を示した。次いで、反応混合物をセライトパッドで濾過し、残渣を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた有機物を冷水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１２％ ＥｔＯＡＣ）によって精製した。所望の生成物を清澄な非結晶固体として単離した（２０．０ｇ、収率７３％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.94 - 5.84 (m, 2H), 5.80 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.74 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.69 (s, 1H), 1.53 (s, 2H), 1.44 (s, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.88 - 0.79 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_３６Ｈ_４４ＦＮ_４Ｏ_３Ｓｉの計算値６２７．３２、実測値６２７．５４。

【0148】

（ｂ）６－（２－エチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－７－フルオロ－３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－２４）
イソプロパノール（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中Ｉ－２３（２０．０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０％ Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０．０ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ_２バルーンを使用して、反応混合物を水素化にかけ、室温で５時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全消費を示した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の所望の生成物（１８．０ｇ、収率７１％）を透明な非結晶固体として得た。それをさらに精製することなく、そのまま次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.95 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 1H), 2.44 (s, 2H), 2.09 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.57 (s, 2H), 1.44 (s, 1H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_２９Ｈ_３８ＦＮ_４Ｏ_３Ｓｉの計算値５３７．２７、実測値５３７．３６。

【0149】

（ｃ）６－（２－エチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－７－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－２５）
ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中Ｉ－２４（１８．０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（２．８１ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、次いで０℃でＳＥＭＣｌ（８．３９ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全消費を示した。反応混合物を氷水（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４００ｍＬ）およびブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０～２５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。所望の生成物を灰白色固体として単離した（１８．０ｇ、収率７１％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.99 - 5.88 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 3.92 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.76 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.57 (s, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.00, (s, 9H), -0.15 (s, 9H).（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_３５Ｈ_５２ＦＮ_４Ｏ_４Ｓｉ_２の計算値６６７．３５、実測値６６７．４７。

【0150】

３－エチル－４－（３－（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール（Ｉ－２７）の調製

【化22】

【0151】

（ａ）３－（４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６－（２－エチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－７－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－２６）
ＮＢＳ（１．６０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に入れ、０℃でＤＣＭ（２４０ｍＬ）中Ｉ－２５（６．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全消費を示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、粗生成物を得た。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中８～１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。所望の生成物を無色非結晶固体として単離した（５．０ｇ、収率６０％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.14 (q, J = 7.6, 6.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.92 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.92 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.51 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 2.15 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.57 (s, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.78 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.00 (s, 9H), -0.17 (d, J = 1.9 Hz, 9H).（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_３５Ｈ_５１ＢｒＦＮ_４Ｏ_４Ｓｉ_２の計算値７４７．２６、実測値７４７．２６。

【0152】

（ｂ）４－（３－（４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－７－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３－エチルフェノール（Ｉ－２７）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中Ｉ－２６（１５．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（５２．０ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を８０℃に加熱し、２日間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全消費を示した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０～２５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た（５．２５ｇ、収率５３％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 9.53 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 5.93 - 5.86 (m, 1H), 3.95 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.65 (dt, J = 11.8, 6.6 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 2.09 (q, J = 10.0, 7.3 Hz, 3H), 1.75 (s, 1H), 1.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H).（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_２３Ｈ_２３ＢｒＦＮ_４Ｏ_２の計算値４８７．１０、実測値４８７．３５。

【0153】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（Ｉ－３３）の調製

【化23】

【0154】

（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２９）
－１０℃でＴＨＦ（１５０ｍＬ）中（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（１０．０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）（Ｉ－２８）の溶液に、４－メチルモルホリン（５．２３ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでクロロギ酸イソブチル（６．１８ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、反応混合物を－１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をそのまま次のステップで使用した。ＮａＢＨ_４（８．１８ｇ、２１６ｍｍｏｌ）の水（３０．０ｍＬ）溶液を、０℃で反応混合物に滴下して加えた。次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌させておいた。１６時間後、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）の添加によって、反応混合物をクエンチし、その後溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物を、６０～７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（Ｉ－２９）を白色固体として得た（８．０ｇ、収率８５％）。

【0155】

（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－３０）
ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）（Ｉ－２９）の撹拌溶液に、１Ｈ－イミダゾール（９．４０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＴＢＤＰＳＣｌ（１２．５ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物を、２０～３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（Ｉ－３０）を無色液体として得た（６．０ｇ、収率２５％）。

【0156】

（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－３１）
０℃でＤＣＭ（７０．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（６．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）（Ｉ－３０）の溶液に、トリクロロ－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン（３．３７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２分間撹拌した。この溶液に、ＴＥＭＰＯ（２０６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、パッドをＤＣＭで洗浄した。次いで、得られた有機濾液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物を、２０～２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（Ｉ－３１）を白色固体として得た（５．０ｇ、収率８４％）。

【0157】

（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（Ｉ－３２）
窒素雰囲気下、－７８℃で乾燥ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）（Ｉ－３１）の撹拌溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１４．３ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を－７８℃で４５分間撹拌した。次いで、－７８℃でＮ－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（メタンスルホニル）メタンスルホンアミド（５．６３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。反応混合物をゆっくり室温まで温め、１６時間撹拌し、その後、ＴＬＣは、出発材料の消費を示した。次いで、氷冷水の添加によって、反応混合物をクエンチし、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１２０ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物を、１２～１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（Ｉ－３２）を無色液体として得た（４．９ｇ、収率７３％）。

【0158】

（ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（Ｉ－３３）
１，４－ジオキサン（５０．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（４．９０ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）（Ｉ－３２）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．７０ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（２．４６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で１０分間パージし、次いで［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６１２ｍｇ、０．１当量、８３７μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で洗浄し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物を、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（Ｉ－３３）を淡黄色液体として得た（１．９５ｇ、収率４０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 - 7.51 (m, 4H), 7.50 - 7.34 (m, 6H), 6.40 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 4.22 - 3.81 (m, 3H), 3.73 (dd, J = 26.8, 8.9 Hz, 1H), 1.43 (s, 5H), 1.30 (s, 4H), 1.23 (s, 12H), 0.93 (d, J = 4.9 Hz, 9H).

【0159】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（メトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（Ｉ－４２）の調製

【化24】

【0160】

（ａ）１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｉ－３５）
アセトニトリル（２００ｍＬ）中（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（２０．０ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）（Ｉ－３４）の撹拌溶液に、０℃で炭酸カリウム（２３．９ｇ、１７３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、次にヨウ化メチル（２４．６ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、ＴＬＣで出発材料が消失するまで（１６時間）８０℃で加熱した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物を、６０～７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（Ｉ－３５）を灰白色固体として得た（２１．１ｇ、収率９９％）。

【0161】

（ｂ）１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｉ－３６）
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）（Ｉ－３５）の氷冷溶液に、イミダゾール（８．３３ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（６．７６ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を、ＴＬＣで出発材料が消失するまで（１６時間）室温で撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物を、２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（Ｉ－３６）を得た（１２．１ｇ、収率７７％）。

【0162】

（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－３７）
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１２．０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）（Ｉ－３６）の撹拌溶液に、０℃で水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ）（４１．７ｍＬ、２．５当量、８３．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、出発材料の消失がＴＬＣによって認められるまで（１６時間）室温で撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液の添加によって、反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。次いで、粗生成物を、２０～３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（Ｉ－３７）を得た（１１．１ｇ、収率９２％）。

【0163】

（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－３８）
ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）（Ｉ－３７）の撹拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（９０５ｍｇ、２２．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（４．２８ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を、出発材料の消失がＴＬＣによって認められるまで（２時間）室温で撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。次いで、粗生成物を、２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（Ｉ－３８）を得た（４．１ｇ、収率６９％）。

【0164】

（ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－３９）
ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）（Ｉ－３８）の撹拌溶液に、０℃でテトラ－Ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（２３．２ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、出発材料の消失がＴＬＣによって認められるまで（１６時間）室温で撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物を、２５～３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（Ｉ－３９）を得た（２．６ｇ、収率８６％）。

【0165】

（ｆ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（メトキシメチル）－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－４０）
ジクロロメタン（８０．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（７．９０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）（Ｉ－３９）の撹拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン（２９．０ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、出発材料の消失がＴＬＣによって認められるまで（１６時間）室温で撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンですすいだ。次いで、濾液を氷冷水で洗浄し、その後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物を、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンにて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（Ｉ－４０）を得た（６．６ｇ、収率６２％）。

【0166】

（ｇ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（メトキシメチル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（Ｉ－４１）
ＴＨＦ（７０．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（メトキシメチル）－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（６．５０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）（Ｉ－４０）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－７８℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（３１．２ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、－７８℃でＮ－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（メタンスルホニル）メタンスルホンアミド（１２．３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液を滴下して加えた。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで温め、出発材料の消失がＴＬＣによって認められるまで（１６時間）撹拌した。次いで、氷冷水の添加によって、反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物を、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンにて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（Ｉ－４１）を得た（５．８ｇ、収率４８％）。

【0167】

（ｈ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（メトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（Ｉ－４２）
１，４－ジオキサン（５８．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（メトキシメチル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（５．８０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）（Ｉ－４１）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．０８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．１５ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物をアルゴンで１０分間パージし、次に１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン（１．３１ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって完了と判断されるまで（４時間）１１０℃で撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドで濾過し、次いで、それをＥｔＯＡｃですすいだ。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンにて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（Ｉ－４２）を得た（１．９ｇ、収率３４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.35 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.10 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.23 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.22 (s, 12H).

【0168】

２－（４－（ベンジルオキシ）－２－エチル－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｉ－４９）の調製

【化25】

【0169】

（ａ）２－ブロモ－４－フルオロ－５－メトキシベンズアルデヒド（Ｉ－４４）
水（８００ｍＬ）中４－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（１００ｇ、６４８ｍｍｏｌ）（Ｉ－４３）の撹拌溶液に、ＫＢｒ（２３１ｇ、１９４６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、その後、室温でＢｒ_２（６６．９ｍＬ、１２９７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全消費を示した。生成物が溶液から沈殿したので濾過によって収集し、水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物を淡黄色固体として得た（１３５ｇ、収率８９％）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.24 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).

【0170】

（ｂ）１－（２－ブロモ－４－フルオロ－５－メトキシフェニル）エタン－１－オール（Ｉ－４５）
乾燥ＴＨＦ（６００ｍＬ）中Ｉ－４４の化合物（９０．０ｇ、３８６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で３．０Ｍ ＭｅＭｇＣｌ（３８６ｍＬ、１１５８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全消費を示した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（８００ｍＬ）で注意深くクエンチし、水（３００ｍＬ）でさらに希釈した。混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物を無色液体として得た（８０ｇ、収率８３％）。反応物をさらに精製することなく、そのままその後のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.47 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.88 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

【0171】

（ｃ）１－ブロモ－２－エチル－５－フルオロ－４－メトキシベンゼン（Ｉ－４６）
ＤＣＭ（８００ｍＬ）中Ｉ－４５の化合物（７２．０ｇ、２８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＥｔ_３ＳｉＨ（１１６ｍＬ、７２３ｍｍｏｌ）を添加し、次にＴＦＡ（１７８ｍＬ、２３１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全消費を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解し、水（４００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（４００ｍＬ）およびブライン（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１～２％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を得た（４２．０ｇ、収率６５％）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.25 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22 (q, J = 7.6 Hz, 3H).

【0172】

（ｄ）４－ブロモ－５－エチル－２－フルオロフェノール（Ｉ－４７）
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中Ｉ－４６の化合物（４２．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＢＢｒ_３（２６．０ｍＬ、２７０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。０℃でＭｅＯＨを滴下して加えることによって、反応混合物を注意深くクエンチした。次いで、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を緑色液体として得た（３０．０ｇ、収率７６％）。それをさらに精製することなく、そのまま次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.25 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H).（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_８Ｈ_９ＢｒＦＯの計算値２１８．９８、実測値２１８．９１。

【0173】

（ｅ）１－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－５－エチル－２－フルオロベンゼン（Ｉ－４８）
ＡＣＮ（２００ｍＬ）中Ｉ－４７の化合物（２２ｇ、１００．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫ_２ＣＯ_３（２７．７ｇ、２００．９ｍｍｏｌ）を添加し、次にＢｎＢｒ（１３．９ｍＬ、１２０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全消費を示した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中３～５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を得た（２０．０ｇ、収率６５％）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.38 (m, 5H), 7.27 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

【0174】

（ｆ）２－（４－（ベンジルオキシ）－２－エチル－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｉ－４９）
ジオキサン（１５０ｍＬ）中Ｉ－４８（１５．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２．３２ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１４．３ｇ、１４５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にアルゴンを５分間散布し、次いでＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（３．９ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全消費を示した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中３～５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た（１２．０ｇ、収率６９％）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.48 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (s, 12H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

【0175】

４－（３－（４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－７－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－エチル－２－フルオロフェノール（Ｉ－５４）の調製

【化26】

【0176】

（ａ）３－（１－ベンジル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６－（４－（ベンジルオキシ）－２－エチル－５－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－５０）
ジオキサン：Ｈ_２Ｏ（１６．０ｍＬ：４．０ｍＬ）中Ｉ－２２（２．０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）およびＩ－４９（１．７２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（９３２ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にアルゴンを１５分間散布し、次いで反応混合物にＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（３６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で５時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣは、出発材料の完全消費を示した。次いで、反応混合物をセライトパッドで濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、冷水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１１％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を灰白色固体として得た（２．０ｇ、収率７６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.30 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 5.90 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.80 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.61 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.53 (s, 1H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H).（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_３７Ｈ_３５Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２の計算値６０５．２７、実測値６０５．９４。

【0177】

（ｂ）５－エチル－２－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール（Ｉ－５１）
ＩＰＡ：ＴＨＦ（１５ｍＬ：５ｍＬ）中Ｉ－５０（２．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０％ Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１．５ｇ）を添加した。Ｈ_２バルーンを使用して、反応混合物を水素化にかけ、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全消費を示した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を灰白色固体として得た（１．４ｇ、収率９９％）。生成物をさらに精製することなく、そのまま次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.66 (dt, J = 11.5, 6.5 Hz, 1H), 3.38 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.36 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.57 (s, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H).（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２の計算値４２５．１８、実測値４２５．１０。

【0178】

（ｃ）６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－７－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－５２）
ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中Ｉ－５１（１．４ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（５２８ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＳＥＭＣｌ（１．７６ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を清澄な非結晶固体として得た（１．５ｇ、収率６６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 5.93 (t, J = 8.7 Hz, 4H), 5.36 (s, 2H), 3.92 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.58 (s, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H), -0.14 (s, 9H).（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_３５Ｈ_５２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４Ｓｉ_２の計算値６８５．３４、実測値６８５．１８。

【0179】

（ｄ）３－（４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６－（２－エチル－５－フルオロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－７－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－５３）
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中Ｉ－５２（１．５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷却した。別個のバイアル中で、再結晶ＮＢＳ（３９０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５．０ｍＬ）に溶解し、反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の変換を示した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中８．５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を清澄な非結晶固体として得た（１．３ｇ、収率７７％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.93 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.93 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.58 (s, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.78 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H), -0.17 (s, 9H).（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_３５Ｈ_５０ＢｒＦ_２Ｎ_４Ｏ_４Ｓｉ_２の計算値７６５．２５、実測値７６５．８８。

【0180】

（ｅ）４－（３－（４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－７－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－エチル－２－フルオロフェノール（Ｉ－５４）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中Ｉ－５３（１．３ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で１．０Ｍ ＴＢＡＦ（１３ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全消費を示した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１８％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た（６２５ｍｇ、収率７２％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.20 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.30 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.37 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.74 (s, 1H), 1.60 - 1.54 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H).（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_２３Ｈ_２２ＢｒＦ_２Ｎ_４Ｏ_２の計算値５０３．０９、実測値５０２．９４。

【0181】

化合物の調製の一般手順
鈴木カップリング反応

【化27】

【0182】

出発材料の４－（３－（４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３－エチルフェノール（Ｉ－１７）、４－（３－（４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－７－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３－エチルフェノール（Ｉ－２７）、または４－（３－（４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－７－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－エチル－２－フルオロフェノール（Ｉ－５４）（１当量）およびボロン酸またはエステル（１．５当量）を、約０．１５ｍｍｏｌの濃度のＩ－１７／Ｉ－２７を達成するのに十分な１，４－ジオキサンに溶解した。次いで、炭酸ナトリウムを水（使用した１，４－ジオキサンの体積の約１／３と等しい体積）に溶解し、得られた溶液を１，４－ジオキサン溶液に添加した。次いで、反応フラスコを窒素でパージした。メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）を添加し、反応混合物を撹拌し、反応がＬＣＭＳによって完了と判断されるまで（８～２４時間）１１０℃で加熱した。次いで、反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配し、ジクロロメタン層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでロータリーエバポレーションによって濃縮した。次いで、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ メタノール／ジクロロメタンのグラジエント）によって精製した。
脱保護反応

【化28】

【0183】

方法Ａ
鈴木反応の生成物を、０．１～０．２ｍｍｏｌの溶液濃度を達成するのに十分な体積のメタノールに溶解し、次いで使用されたメタノールの体積の１／２と等しい濃ＨＣｌを添加し、反応混合物を撹拌し、ＬＣＭＳによって完了と判断されるまで（４～２４時間）５０℃で加熱した。小規模反応（溶液体積＜５ｍＬ）では、次いで反応混合物を部分濃縮して、メタノールの大部分を除去し、得られた溶液をアセトニトリル／水の混合物で希釈し、逆相クロマトグラフィー（５～７０％ アセトニトリル／水のグラジエント、０．０５％ ＴＦＡを含む）によって精製した。より大きい規模の反応では、反応混合物をアンモニア水溶液（濃アンモニア溶液を１：５で水に希釈）に滴下して、生成物を沈殿させ、次いでそれを濾過によって収集した。次いで、得られた固体を逆相クロマトグラフィー（５～７０％ アセトニトリル／水のグラジエント、０．０５％ ＴＦＡを含む）によって精製した。

【0184】

方法Ｂ
鈴木反応の生成物を、１，４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３０～４０当量）および水（ＨＣｌ／ジオキサン溶液の体積の２０％）の混合物に溶解し、次いで反応混合物を撹拌し、ＬＣＭＳによって完了と判断されるまで（８～４８時間）６０℃で加熱した。次いで、反応混合物を凍結させ、凍結乾燥させ、得られた固体を逆相クロマトグラフィー（０～７０％ アセトニトリル／水のグラジエント、０．０５％ ＴＦＡを含む）によって精製した。

【0185】

方法Ｃ
鈴木反応の生成物をＴＦＡ（３０～５０当量）に溶解し、反応混合物を、ＬＣＭＳによって完了と判断されるまで（１～２４時間）室温で撹拌した。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（５～７０％ アセトニトリル／水のグラジエント、０．０５％ ＴＦＡを含む）によって精製した。

【0186】

（実施例１）
４－（３－（４－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３－エチルフェノール（１）

【化29】

【0187】

一般手順に従って、１．２０ｍｍｏｌのＩ－２７を使用し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートをボロン酸エステルとして使用し、方法Ｂを脱保護に使用して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（３４１ｍｇ、収率５７％）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ_２２Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏの計算値３９０．１７、実測値３９０．２。¹H NMR (601 MHz, メタノール-d₄) δ 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.05 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.38 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

【0188】

（実施例２）
３－エチル－４－（７－フルオロ－３－（４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール（２）

【化30】

【0189】

一般手順に従って、４．１２ｍｍｏｌのＩ－２７を使用し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートをボロン酸エステルとして使用し、方法Ａを脱保護に使用して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１．３９ｇ、収率６２％）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏの計算値４０４．１８、実測値４０４．１。¹H NMR (601 MHz, メタノール-d₄) δ 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.42 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.38 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

【0190】

（実施例３）
３－エチル－４－（３－（４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール（３）

【化31】

【0191】

一般手順に従って、４．２８ｍｍｏｌのＩ－１７を使用し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートをボロン酸エステルとして使用し、方法Ａを脱保護に使用して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１．１７ｇ、収率５５％）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_５Ｏの計算値３８６．１９、実測値３８６．１。¹H NMR (601 MHz, メタノール-d₄) δ 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.43 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.47 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

【0192】

（実施例４）
３－エチル－４－（３－（４－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール（４）

【化32】

【0193】

一般手順に従って、０．０９６ｍｍｏｌのＩ－１７を使用し、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートをボロン酸エステルとして使用し、方法Ｃを脱保護に使用して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１０ｍｇ、収率４０％）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_５Ｏの計算値３８６．１９、実測値３８６．２。

【0194】

（実施例５）
４－（３－（４－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３－エチルフェノール（５）

【化33】

【0195】

一般手順に従って、０．２１４ｍｍｏｌのＩ－１７を使用し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートをボロン酸エステルとして使用し、方法Ｂを脱保護に使用して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（２９ｍｇ、収率２８％）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ_２２Ｈ_２１Ｎ_５Ｏの計算値３７２．１８、実測値３７２．２。¹H NMR (601 MHz, メタノール-d₄) δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.48 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

【0196】

（実施例６）
３－エチル－４－（７－フルオロ－３－（４－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール（６）

【化34】

【0197】

一般手順に従って、２．０６ｍｍｏｌのＩ－２７を使用し、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートをボロン酸エステルとして使用し、方法Ｂを脱保護に使用して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（０．６５ｇ、収率６１％）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏの計算値４０４．１８、実測値４０４．１。¹H NMR (601 MHz, メタノール-d₄) δ 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.2, 6.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.38 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

【0198】

（実施例７）
４－（３－（４－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３－エチルフェノール（７）

【化35】

【0199】

一般手順に従って、０．２１４ｍｍｏｌのＩ－１７を使用し、７－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－３－オキサ－９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルをボロン酸エステルとして使用し、方法Ｂを脱保護に使用して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１４ｍｇ、収率１２％）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２の計算値４２８．２０、実測値４２８．０。

【0200】

（実施例８）
（Ｒ）－３－エチル－４－（７－フルオロ－３－（４－（５－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール（８）

【化36】

【0201】

一般手順に従って、１．２４ｍｍｏｌのＩ－２７を使用し、Ｉ－３３をボロン酸エステルとして使用し、方法Ｂを脱保護に使用して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（３０６ｍｇ、収率４２％）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_２の計算値４２０．１８、実測値４２０．１。

【0202】

（実施例９）
（Ｒ）－３－エチル－４－（７－フルオロ－３－（４－（５－（メトキシメチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール（９）

【化37】

【0203】

一般手順に従って、０．１０３ｍｍｏｌのＩ－２７を使用し、Ｉ－４２をボロン酸エステルとして使用し、方法Ｂを脱保護に使用して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（２９ｍｇ、収率５１％）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_２の計算値４３４．１９、実測値４３４．２。

【0204】

（実施例１０）
３－エチル－４－（７－フルオロ－３－（４－（１－（３－ヒドロキシシクロブチル）－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール（１０）

【化38】

【0205】

３－エチル－４－（７－フルオロ－３－（４－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、ＴＦＡ（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および３－ヒドロキシシクロブタノン（７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＬＣＭＳによって完了と判断されるまで（２４時間）室温で撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（５～７５％ アセトニトリル／水のグラジエント、０．０５％ ＴＦＡを含む）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１７．３ｍｇ、収率７５％）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ_２７Ｈ_２８ＦＮ_５Ｏ_２の計算値４７４．２３、実測値４７４．１。

【0206】

（実施例１１）
４－（３－（４－（１－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３－エチルフェノール（１１）

【化39】

【0207】

３－エチル－４－（７－フルオロ－３－（４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、ＴＦＡ（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサルデヒド（７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２．１４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＬＣＭＳによって完了と判断されるまで（２４時間）室温で撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（５～７５％ アセトニトリル／水のグラジエント、０．０５％ ＴＦＡを含む）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１５．１ｍｇ、収率６５％）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ_２７Ｈ_２６ＦＮ_７Ｏの計算値４８４．２２、実測値４８４．１。

【0208】

（実施例１２）
２－（４－（２－（６－（２－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（１２）

【化40】

【0209】

３－エチル－４－（７－フルオロ－３－（４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、ＴＦＡ（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－Ｎ－メチル－アセトアミド（７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２７ｍｌ、０．１５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。次いで、反応混合物を、ＬＣＭＳによって完了と判断されるまで（２４時間）５０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（５～７５％ アセトニトリル／水のグラジエント、０．０５％ ＴＦＡを含む）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（８．８ｍｇ、収率３８％）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ_２６Ｈ_２７ＦＮ_６Ｏ_２の計算値４７５．２２、実測値４７５．１。

【0210】

（実施例１３）
３－エチル－４－（７－フルオロ－３－（４－（１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール（１３）

【化41】

【0211】

３－エチル－４－（７－フルオロ－３－（４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、ＴＦＡ（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシアセトン（２１ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍｌ）に溶解し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＬＣＭＳによって完了と判断されるまで（２４時間）５０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（５～７０％ アセトニトリル／水のグラジエント、０．０５％ ＴＦＡを含む）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（２８．４ｍｇ、収率８５％）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ_２６Ｈ_２８ＦＮ_５Ｏ_２の計算値４６２．２３、実測値４６２．１。

【0212】

（実施例１４）
３－エチル－４－（７－フルオロ－３－（４－（１－（３－ヒドロキシプロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール（１４）

【化42】

【0213】

３－エチル－４－（７－フルオロ－３－（４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、ＴＦＡ（３０．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）プロパノール（２２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍｌ）に溶解し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＬＣＭＳによって完了と判断されるまで（２４時間）室温で撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、シリル保護中間体を３ｍＬのアセトニトリル：水（１：１）に溶解した。次いで、０．５ｍＬのＴＦＡを添加し、溶液を、ＬＣＭＳによってシリル基が完全に除去されたと判断されるまで（３０分間）室温で放置した。次いで、溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ（５～７０％ アセトニトリル／水のグラジエント、０．０５％ ＴＦＡを含む）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１７．１ｍｇ、収率５１％）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ_２６Ｈ_２８ＦＮ_５Ｏ_２の計算値４６２．２３、実測値４６２．２。

【0214】

（実施例１５）
３－エチル－４－（３－（４－（１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール（１５）

【化43】

【0215】

３－エチル－４－（３－（４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、ＴＦＡ（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および１－メチルアゼチジン－３－オン塩酸塩（１５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＬＣＭＳによって完了と判断されるまで（２４時間）５０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（５～７０％ アセトニトリル／水のグラジエント、０．０５％ ＴＦＡを含む）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１４．１ｍｇ、収率５２％）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_６Ｏの計算値４５５．２５、実測値４５５．２。

【0216】

（実施例１６）
（Ｓ）－６－（２－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－７－フルオロ－３－（４－（１－プロリル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１６）

【化44】

【0217】

３－エチル－４－（７－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、ＴＦＡ（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－プロリン（１１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。次いで、ＨＡＴＵ（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＬＣＭＳによって完了と判断されるまで（２４時間）室温で撹拌した。次いで、ヒドラジン（５μｌ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加して、望ましくない副生成物を切断し、反応混合物を濃縮した。次いで、残渣をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、ＬＣＭＳがＢｏｃ保護基の完全除去を示すまで（３０分間）室温で撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（５～７０％ アセトニトリル／水のグラジエント、０．０５％ ＴＦＡを含む）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１２．９ｍｇ、収率６３％）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ_２８Ｈ_２９ＦＮ_６Ｏ_２の計算値５０１．２４、実測値５０１．３。

【0218】

（実施例１７）
（Ｒ）－３－エチル－４－（３－（４－（１－（モルホリン－３－イルメチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール（１７）

【化45】

【0219】

３－エチル－４－（３－（４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェノール、ＴＦＡ（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－Ｂｏｃ－３－モルホリンカルバルデヒド（１３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍｌ）に溶解し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＬＣＭＳによって完了と判断されるまで（４８時間）室温で撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、ＬＣＭＳによってＢｏｃ基の完全除去が認められるまで（１０分間）室温で撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（５～７０％ アセトニトリル／水のグラジエント、０．０５％ ＴＦＡを含む）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（７．８ｍｇ、収率２７％）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_２の計算値４８５．２６、実測値４８５．２。

【0220】

（実施例１８）
４－（３－（４－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－エチル－２－フルオロフェノール（１８）

【化46】

【0221】

４－（３－（４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－７－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－エチル－２－フルオロフェノール（２００ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）（Ｉ－５４）およびｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（１７６ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４．０ｍｌ）に溶解し、次いで水（２．０ｍｌ）中炭酸ナトリウム（１２６ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを窒素でパージし、次いでメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１７．１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＬＣＭＳによって完了と判断されるまで（１６時間）１１０℃で撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配し、その後、ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。次いで、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ メタノール／ジクロロメタンのグラジエント）によって精製して、保護中間体のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－７－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（１８３ｍｇ、収率７８％）を得た。次いで、一般手順からの方法Ｂを使用して、この中間体を脱保護して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１０７ｍｇ、収率５４％）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ_２２Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_５Ｏの計算値４０８．１６、実測値４０８．２。

【0222】

以上の実施例に記載されている手順または同様の合成法および適切な反応物を使用して、以下の表４中の化合物を調製した。

【表4-1】

【表4-2】

【表4-3】

【表4-4】

【表4-5】

【表4-6】

【表4-7】

【表4-8】

【表4-9】

【表4-10】

【表4-11】

【表4-12】

【表4-13】

【表4-14】

【表4-15】

【表4-16】

【表4-17】

【表4-18】

【表4-19】

【表4-20】

【表4-21】

【表4-22】

【表4-23】

【表4-24】

【表4-25】

【表4-26】

【表4-27】

【表4-28】

【表4-29】

【表4-30】

【表4-31】

【表4-32】

【表4-33】

【表4-34】

【表4-35】

【表4-36】

【表4-37】

【表4-38】

【表4-39】

【表4-40】

【表4-41】

【表4-42】

【表4-43】

【表4-44】

【表4-45】

【表4-46】

【表4-47】

【表4-48】

【表4-49】

【表4-50】

【表4-51】

【表4-52】

【表4-53】

【表4-54】

【表4-55】

【表4-56】

【表4-57】

【表4-58】

【表4-59】

【表4-60】

【表4-61】

【表4-62】

【表4-63】

【表4-64】

【表4-65】

【表4-66】

【表4-67】

【表4-68】

【表4-69】

【0223】

生物学的アッセイ

【0224】

本発明および本開示の化合物は、以下の生物学的アッセイのうちの１つまたはそれより多くにおいて特徴を決定された。
アッセイ１：生化学的ＪＡＫキナーゼアッセイ

【0225】

４つのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ ＪＡＫ生化学的アッセイのパネル（ＪＡＫ１、２、３およびＴｙｋ２）を、通常のキナーゼ反応緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５、０．０１％Ｂｒｉｊ（登録商標）－３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２および１ｍＭ ＥＧＴＡ）に含めた。組換えＧＳＴタグ化ＪＡＫ酵素およびＧＦＰタグ化ＳＴＡＴ１ペプチド基質をＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手した。

【0226】

段階希釈した化合物を、それらの４つのＪＡＫ酵素の各々および基質とともに、白色３８４ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において周囲温度で１時間プレインキュベートした。続いて、ＡＴＰを加えて、１％ＤＭＳＯを含む１０μＬの総体積でキナーゼ反応を開始した。ＪＡＫ１、２、３およびＴｙｋ２に対する最終的な酵素濃度は、それぞれ４．２ｎＭ、０．１ｎＭ、１ｎＭおよび０．２５ｎＭであり；使用された対応するＫｍ ＡＴＰ濃度は、２５μＭ、３μＭ、１．６μＭおよび１０μＭであり；基質濃度は、４つすべてのアッセイについて２００ｎＭである。キナーゼ反応を周囲温度で１時間進めた後、ＴＲ－ＦＲＥＴ希釈緩衝液（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中のＥＤＴＡ（最終濃度１０ｍＭ）およびＴｂ－抗ｐＳＴＡＴ１（ｐＴｙｒ７０１）抗体（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，最終濃度２ｎＭ）の１０μＬ調製物を加えた。そのプレートを周囲温度で１時間インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）において読み出した。発光シグナル比（Ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｒａｔｉｏ ｓｉｇｎａｌｓ）（５２０ｎｍ／４９５ｎｍ）を記録し、それを用いて、ＤＭＳＯに基づくパーセント阻害値およびバックグラウンドコントロールを算出した。

【0227】

用量反応解析の場合、パーセント阻害のデータを化合物の濃度に対してプロットし、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて、４パラメータのロバストな適合モデルからＩＣ_５０値を決定した。結果は、ｐＩＣ_５０（ＩＣ_５０の対数に負号をつけたもの）として表され、続いてＣｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いてｐＫ_ｉ（解離定数Ｋｉの対数に負号をつけたもの）に変換した。

【0228】

４つのＪＡＫアッセイにおいてより低いＫ_ｉ値またはより高いｐＫ_ｉ値を有する試験化合物は、ＪＡＫ活性のより大きな阻害を示す。

【0229】

アッセイ２：細胞ＪＡＫＩ効力アッセイ

【0230】

ＢＥＡＳ－２Ｂヒト肺上皮細胞（ＡＴＣＣ）におけるインターロイキン－１３（ＩＬ－１３、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）誘導性ＳＴＡＴ６リン酸化の阻害を測定することによって、ＪＡＫＩ細胞効力アッセイを実施した。ＢＥＡＳ－２Ｂ細胞を、５％ ＣＯ_２加湿インキュベータにおいて、３７℃で１０％ ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、および２ｍＭ ＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を補充した５０％ ＤＭＥＭ／５０％ Ｆ－１２培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で増殖させた。アッセイの１日目に、２５μＬの培地を含む白色のポリ－Ｄ－リシン－コーティング３８４－ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、細胞を７，５００細胞／ウェルという密度で播種し、インキュベータにおいて終夜接着させた。アッセイの２日目に、培地を除去し、試験化合物の用量反応を含む１２μＬのアッセイ緩衝液（ハンクスバランス塩類溶液／ＨＢＳＳ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、および１ｍｇ／ｍｌ ウシ血清アルブミン／ＢＳＡ）で置き換えた。化合物をＤＭＳＯに段階希釈し、次いで培地にもう１０００倍希釈して、最終のＤＭＳＯ濃度を０．１％にした。細胞を、３７℃で試験化合物と１時間インキュベートし、次に１２μｌの予熱したＩＬ－１３（アッセイ緩衝液中８０ｎｇ／ｍＬ）を添加して刺激した。３７℃で３０分間インキュベートした後、アッセイ緩衝液（化合物およびＩＬ－１３を含む）を除去し、１０μＬの細胞溶解緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ ＳＤＳ、１％ ＮＰ－４０、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１．３ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、Ｒｏｃｈｅ ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓからのＣｏｍｐｌｅｔｅ Ｕｌｔｒａミニプロテアーゼ阻害剤およびＰｈｏｓＳＴＯＰを補充）。検出試薬を添加する前に、プレートを周囲温度で３０分間振盪した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒからのＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐＳＴＡＴ６（Ｔｙｒ６４１）アッセイキットを使用して、ｐＳＴＡＴ６のレベルを測定した。用量反応分析では、パーセント阻害のデータを化合物濃度に対してプロットし、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて、４－パラメータロバスト適合モデルから、ＩＣ_５０値を決定した。結果を、ＩＣ_５０値の負の対数ｐＩＣ_５０として表す。

【0231】

このアッセイにおいてより低いＩＣ_５０値またはより高いｐＩＣ_５０値を有する試験化合物は、ＩＬ－１３誘導性ＳＴＡＴ６リン酸化の阻害の増大を示す。

【0232】

ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ結果

【0233】

化合物を、ＢＥＡＳ－２Ｂ細胞効力アッセイならびに上記のＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２という４つのＪＡＫ酵素アッセイのうち少なくとも２つにおいて試験した。

【0234】

以下の表において、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２酵素アッセイでは、Ａは、ｐＫ_ｉ値≧１０（Ｋ_ｉ≦０．１ｎＭ）を表し、Ｂは、９（が含まれる）～１０のｐＫ_ｉ値（１ｎＭ～０．１ｎＭのＫ_ｉ）を表し、Ｃは、８（が含まれる）～９のｐＫ_ｉ値（１０ｎＭ～１ｎＭのＫ_ｉ）を表し、Ｄは、７（が含まれる）～８のｐＫ_ｉ値（１００ｎＭ～１０ｎＭのＫ_ｉ）を表し、Ｅは、７またはそれ未満のｐＫ_ｉ値（１００ｎＭまたはそれよりも高いＫ_ｉ）を表す。ＢＥＡＳ２Ｂ効力アッセイでは、Ａは、８（が含まれる）～８．５のｐＩＣ_５０値を表し、Ｂは、７．５（が含まれる）～８のｐＩＣ_５０値を表し、Ｃは、７（が含まれる）～７．５のｐＩＣ_５０値を表し、Ｄは、６．５（が含まれる）～７のｐＩＣ_５０値を表し、Ｅは、６．０～６．５のｐＩＣ_５０値を表す。表１中の空白は、試験していないことを意味する。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【表1-9】

【表1-10】

【表1-11】

【表1-12】

【表1-13】

【表1-14】

【表1-15】

【表1-16】

【0235】

アッセイ３：肺組織におけるＩＬ－１３誘導性ｐＳＴＡＴ６誘導のマウス（Ｍｕｒｉｎｅ）（マウス（Ｍｏｕｓｅ））モデル

【0236】

ＩＬ－１３は、次いで、ＳＴＡＴ６をリン酸化し、キナーゼのヤヌスファミリー（ＪＡＫ）のメンバーを活性化する細胞表面受容体に結合し、これはその後、さらなる転写経路を活性化する。記載されたモデルでは、ＩＬ－１３の用量をマウスの肺内に局所的に送達して、ＳＴＡＴ６のリン酸化（ｐＳＴＡＴ６）を誘導し、次いで、これを評価項目として測定した。

【0237】

アッセイでは、Ｈａｒｌａｎから得た成体ｂａｌｂ／ｃマウスを使用した。研究当日に、イソフルランで動物を軽く麻酔し、ビヒクルまたは試験化合物（０．５ｍｇ／ｍＬ、数回の呼吸にわたって５０μＬの総体積）のいずれかを経口吸引によって投与した。

【0238】

投与後に、動物を横向きに寝かせ、麻酔からの完全な回復をモニターした後、ホームケージに戻した。８時間後、動物をもう一度短時間麻酔し、経口吸引によってビヒクルまたはＩＬ－１３（送達された総用量０．０３μｇ、総体積５０μＬ）のいずれかを負荷した後、麻酔からの回復についてモニターし、ホームケージに戻した。ビヒクルまたはＩＬ－１３投与の１時間後、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用する両ｐＳＴＡＴ６検出のために、肺を収集し、全薬物濃度について分析した。

【0239】

本開示の選択された化合物をこのアッセイにおいて試験した。このモデルにおける活性は、ビヒクル処置され、ＩＬ－１３を負荷された対照動物と比較した、９時間で処置された動物の肺中に存在するｐＳＴＡＴ６のレベルの減少によって証明される。いずれの実験においても、ビヒクルで処置され、ＩＬ－１３を負荷された対照動物と、ビヒクルで処置され、ビヒクルを負荷された対照動物との差が、それぞれ０％および１００％の阻害効果を規定した。例示的な化合物をこのアッセイにおいて試験し、そして以下に記述されるように、ＩＬ－１３負荷の９時間後にＳＴＡＴ６リン酸化の阻害を示した。

【0240】

以下の表において、Ａは、８０％～１００％阻害を表し、Ｂは、６０％～８０％阻害を表し、Ｃは、４０％～６０％阻害を表す。

【表2】

【0241】

アッセイ４：試験化合物の経口吸引投与後のマウスにおける血漿および肺における薬物動態

【0242】

試験化合物の血漿中および肺中濃度を定量し、薬物動態パラメータを以下のように計算した。Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの雄性ＣＤ１マウスを薬物動態試験で使用した。試験化合物を、０．２ｍｇ／ｍＬの濃度でクエン酸緩衝液（ｐＨ ４）中２０％プロピレングリコール中で個別に製剤化した。動物にイソフルランを使用して麻酔をかけてから、試験化合物を、目盛り付きピペットを使用して経口吸引によって各々のマウスの気管に導入して、２５μＬ単位で２回増やして投与した。投与０．１６７、１、４、８、および２４時間後に心臓穿刺によって、血液試料を終末収集物として収集した。ＣＯ_２吸入後に、肺穿刺を回避しながら、直接心臓穿刺を行い、血液を直ちにＫ_２ＥＤＴＡチューブに移し込み、氷上に置いた。血液試料を、４℃で４分間、約１２，０００ｒｐｍで（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心機、５８０４Ｒ）遠心して、血漿を収集した。これらのマウスから、インタクトな肺も同じ時点（０．１６７、１、４、８、および２４時間）を使用して切除した。肺を滅菌水で洗浄して、いずれの血液残渣も除去し、軽くたたいて乾燥させ、秤量し、水中０．１％ギ酸中、１：３（肺：水、重量／体積）の希釈で均質化した。血漿および肺の試験化合物濃度を、試験マトリックスにおいて標準曲線に作成された分析標準に対してＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析によって決定した。試験化合物の薬物動態パラメータを非コンパートメント分析によって決定した。定量化限界未満の濃度では、ゼロを平均の計算に使用した。ある時点において試料の５０％より多くが定量化限界未満である場合または計算された薬物動態パラメータの５０％より多くが報告できない場合、平均値を報告しなかった。無限時間に外挿された濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_{（０－ｉｎｆ）}）は、以下の通り計算された：ＡＵＣ_{（０－ｉｎｆ）}＝ＡＵＣ_{（０－ｔ）}＋Ｃ_ｌａｓｔ／ｋ、ここで、ＡＵＣ_{（０－ｔ）}は、線形台形則によって計算された投与から最後の測定可能な濃度までの時間の濃度－時間曲線下面積であり、Ｃ_ｌａｓｔは、最後の測定可能な濃度であり、ｋは、時間対ｌｏｇ濃度の線形回帰によって推定される、終末消失期と関連した一次速度定数である。肺と血漿のＡＵＣ比を、肺ＡＵＣ_{（０－ｉｎｆ）}（単位：μｇ・時／ｇ）の血漿ＡＵＣ_{（０－ｉｎｆ）}（単位：μｇ・時／ｍＬ）に対する比として決定した。

【0243】

以下の表において、血漿ＡＵＣ_{（０－２４）}では、Ａは、０．５未満の値を表し、Ｂは、０．５～１の値を表し、Ｃは、１～１．５の値を表す。肺組織ＡＵＣ_{（０－２４）}では、Ａは、１００～２００の値を表し、Ｂは、５０～１００の値を表し、Ｃは、９～５０の値を表す。肺曝露の血漿曝露に対する比では、Ａは、３００～４１０の比を表し、Ｂは、２００～３００の比を表し、Ｃは、１００～２００の比を表し、Ｄは、５０～１００の比を表し、Ｅは、３０～５０の比を表す。

【表3-1】

【表3-2】

【0244】

本発明は、その特定の態様または実施形態を参照して説明してきたが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更が行われ得、等価物で置換され得ることが当業者によって理解される。さらに、適用される特許法および規則によって認められる限りにおいて、本明細書に引用されたすべての刊行物、特許および特許出願は、各文書が個別に参照により本明細書中に援用されるのと同程度に、その全体が参照により本明細書に援用される。

【国際調査報告】