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▶ ホーナン メディノ ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-05
(54)【発明の名称】ＴＲＫキナーゼ阻害剤化合物及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20240628BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240628BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240628BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240628BHJP
A61K 31/4188 20060101ALI20240628BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20240628BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20240628BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 138
C07D487/04 CSP
A61P43/00 111
A61P35/00
A61P35/02
A61K31/4188
A61K31/454
A61K31/496
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023579048
(86)(22)【出願日】2022-06-21
(85)【翻訳文提出日】2024-02-14
(86)【国際出願番号】 CN2022100186
(87)【国際公開番号】W WO2022268080
(87)【国際公開日】2022-12-29
(31)【優先権主張番号】202110685264.5
(32)【優先日】2021-06-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521375472
【氏名又は名称】ホーナン メディノ ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＨＥＮＡＮ ＭＥＤＩＮＮＯ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ １００１， １０ｔｈ Ｆｌｏｏｒ， Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ Ｉｎｔｅｒｎｓｔｉｏｎａｌ Ｌｏｇｉｓｔｉｃｓ Ｅ－ｃｏｍｍｅｒｃｅ Ｈｅａｄｑｕａｒｔｅｒｓ， Ｎｏ．９９ Ｑｉａｎｃｈｅｎｇ Ａｖｅｎｕｅ， Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ Ｅｃｏｎｏｍｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｚｏｎｅ， Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ， Ｈｅｎａｎ， Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110002952
【氏名又は名称】弁理士法人鷲田国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ルー リャン
(72)【発明者】
【氏名】ファン ハイ
(72)【発明者】
【氏名】ジャン ロンジェン
(72)【発明者】
【氏名】チャオ サイサイ
(72)【発明者】
【氏名】ジャン ジシュアン
(72)【発明者】
【氏名】ワン シャオロン
(72)【発明者】
【氏名】チュー ジュンジエ
(72)【発明者】
【氏名】リャオ シンウェイ
(72)【発明者】
【氏名】チェン ジアシン
(72)【発明者】
【氏名】リン シャンツン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB03
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC20
(57)【要約】
本願は、ＴＲＫキナーゼ阻害剤化合物及びその使用に関する。具体的に、本願は、式（Ｉ）の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物を開示する。本願は、さらに、当該化合物の医学的使用に関する。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。【化1】
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基、及び４～６員ヘテロ脂環式基から選択され、
Ｒ６の個数は、１、２又は３個であり、且つ、各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基、及び４～６員ヘテロ脂環式基からそれぞれ独立に選択され、
Ｘは、連結結合、Ｏ、Ｓ又は（ＮＲ４）であり、ここで、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基から選択され、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシからそれぞれ独立に選択されるか、又は、Ｒ７及びＲ８は、それらに連結されるＮ原子と共に３～６員環を形成し、
ｎ＝１、２又は３であり、
Ｌは、（Ｃ＝Ｏ）、（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）、ＣＲａＲｂ又は連結結合であり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基からそれぞれ独立に選択されるか、又は、Ｒａ及びＲｂは、それらに連結される炭素原子と共に３～６員環を形成し、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基、６～１２員ジシクロヘテロ脂環式基、Ｃ８―１５員トリシクロ脂環式基、８～１５員トリシクロヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８―１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）、－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１）、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１１）、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２から選択され、ここで、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基、６～１２員ジシクロヘテロ脂環式基、Ｃ８―１５員トリシクロ脂環式基、８～１５員トリシクロヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８―１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）及び－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）は、０、１、２、３又は４個のＲ５ａでそれぞれ任意に置換され、Ｒ５ａは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４）、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１４）、－Ｎ（Ｒ１５）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－ＳＲ１５及び－ＯＲ１５から独立に選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、出現毎に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８－１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）及び－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）からなる群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、前記群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換されるか、又は、Ｒ１０及びＲ１１は、それらに連結される原子と共に３～１４員環を形成するか、又は、Ｒ１３及びＲ１４は、それらに連結される原子と共に３～１４員環を形成する。）
【請求項2】
ｎ＝１又は２である、請求項１に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
【請求項3】
Ｘは、－Ｏ－又は－ＮＨ－である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
【請求項4】
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからそれぞれ独立に選択される、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物である。
【請求項5】
Ｌは、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）－、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－又は連結結合である、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
【請求項6】
Ｒ６は、Ｈである、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
【請求項7】
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基、４～６員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）、－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）から選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基、４～６員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）及び－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）は、０、１、２、３又は４個のＲ５ａでそれぞれ任意に置換され、Ｒ５ａは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール及び５～７員ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、出現毎に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ３－７脂環式基及び３～１０員ヘテロ脂環式基からなる群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、前記群内の選択肢は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換されるか、又は、Ｒ１０、Ｒ１１は、それらに結合される原子と共に３～８員環を形成する、
請求項１乃至６のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
【請求項8】
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、モルホリニル、ピリジル及びピラゾリルから選択され、ここで、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、モルホリニル、ピリジル及びピラゾリルは、それぞれ１又は２個のＲ５aで任意に置換され、Ｒ５ａは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル及びＣ１－４アルコキシから独立に選択される、請求項７に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
【請求項9】
前記化合物は、Ｎ－（１－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－３－（１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン、
Ｎ－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン、
５－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－（５－（メチルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）ホルムアミド、
２－（ジメチルアミノ）エチル２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボキシレート、
（２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（１－メチルピペリジン－４－イル）メタノン、
２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、
（Ｓ）－５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
１－メチルピペリジン－４－イル－２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボキシレート、
Ｎ－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－３－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン、
Ｎ－（１－（１－，３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－３－（５－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン、
シクロプロピル（２－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）メタノン、
５－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（（（１－エチルピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
２－（２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン、
１－（４－（（２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（（（１－メチルピロリジン－３－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）エチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（ピペリジン－３－イルメチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（ピペリジン－２－イルメチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
３－（５－（（１－シクロブチルピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（（（１－イソプロピル－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
（２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン、
１－メチルピロリジン－３－イル－２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボキシレート、
１－メチルアゼチジン－３－イル－２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボキシレート、
（Ｒ）－５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
１－メチルピペリジン－３－イル－２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボキシレート、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）エチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
４－（２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１－アミン、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈインダゾール、
４－（（２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルエステル、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（１－エチルピペリジン－４－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈインダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（７－メチル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈインダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（ピロリジン－２－イルメチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（１－エチルピペリジン－３－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈインダゾール、
３－（２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロブタン－１－アミン、
３－（２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１－アミン、
３－（２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロペンタン－１－アミン、
３－フルオロ－５－（１－（３－（５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）エチル）ベンゾニトリル、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）プロポキシ）－３－（５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
から選択される、
請求項１に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
【請求項10】
前記式（Ｉ）の化合物は、下記の式（Ｉａ）で表される化合物、下記の式（Ｉｂ）で表される化合物、下記の式（Ｉｃ）で表される化合物、下記の式（ＩＩａ）で表される化合物、又は下記の式（ＩＩｂ）で表される化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【請求項11】
請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物と、一種又は複数種の薬学的に許容可能な担体、アジュバント又は賦形剤と、
を含む、医薬組成物。
【請求項12】
ＴＲＫキナーゼ又はＮＴＲＫ遺伝子に関連する疾患又は病症を治療するための医薬の製造における、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物、或いは請求項１５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項13】
前記ＴＲＫキナーゼ又はＮＴＲＫ遺伝子に関連する疾患又は病症は、癌、疼痛、炎症、神経変性疾患、細胞増殖疾患から選択され、好ましくは、肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黒色腫、間皮腫、肺癌、前立腺癌、膜癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、リンパ癌、白血病、鼻咽頭癌、精巣癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、神経膠芽腫、神経芽腫、子宮癌及び横紋筋肉腫から選択される、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、薬理活性を有する新規な化合物を提供し、当該化合物は、ＴＲＫキナーゼの活性を阻害することができる。本願は、さらに、当該化合物を含む組成物、及びＴＲＫキナーゼ又はＮＴＲＫ遺伝子に関連する疾患又は病症を治療するための医薬の製造における当該化合物及び当該組成物の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
プロテインキナーゼ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ、ＰＫ）は、細胞成長、増殖及び生存の重要な調節因子であり、プロテインキナーゼの機能不全は多くの疾患の標識である。ヒトの癌に関連する発癌遺伝子及び原がん遺伝子は、その大部分がＰＫをコードする。近年、プロテインキナーゼの一種類であるＴＲＫキナーゼ（Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ、トロポミオシン受容体キナーゼ）は、研究者らの注意を引いている。
【0003】
ＴＲＫキナーゼは、受容体型チロシンキナーゼファミリーに属する。Ｔｒｋファミリーは、主に、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ及びＴＲＫＣという３つのメンバーを含み、それらは、それぞれ、神経栄養受容体チロシンキナーゼ（Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ、ＮＴＲＫ）遺伝子：ＮＴＲＫ１遺伝子、ＮＴＲＫ２遺伝子、ＮＴＲＫ３遺伝子によってコードされる。従来の研究によれば、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経栄養因子４／５（ＮＴ－４／５）、及び神経栄養因子３（ＮＴ－３）受容体としてのこれらのＴＲＫキナーゼは、ニューロン細胞のシグナル維持、ニューロン細胞のシグナル伝達、細胞の増殖、分化、代謝、ひいてはアポトーシスを調節することができることが実証されている。ＴＲＫキナーゼは、ヒト悪性腫瘍において複数のメカニズムによって構成的活性化（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）される。最も公認されるメカニズムは、ＮＴＲＫ遺伝子融合であり、ここで、３′ ＮＴＲＫ遺伝子領域が染色体内又は染色体間で再配列された後、５′とパートナー遺伝子の配列を融合して、腫瘍が発生されるリスクが高くなる。ＴＲＫキナーゼの活性化又は失調、並びにＮＴＲＫ遺伝子の融合は、多種の腫瘍又は癌の発生、進行及び悪化と密接に関連することが実証され、ＮＴＲＫ融合遺伝子発現を有する患者に対して、ＴＲＫは腫瘍治療の重要なターゲットポイントである。そのため、小分子ＴＲＫキナーゼ阻害剤は、潜在力のある広域スペクトル抗癌剤と考えられる。また、ＴＲＫ阻害剤は、臨床前疼痛動物モデル及び臨床前炎症動物モデルに有効であることが証明されている。
【0004】
ラロトレクチニブ（Ｌａｒｏｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）は、ＬＯＸＯ－１０１又はヴァイトラックビ（Ｖｉｔｒａｋｖｉ）とも呼ばれ、初めて上場承認されたＴＲＫ阻害剤の抗癌剤である。これは、いくつかの癌の治療において有意な治療効果を示しているが、その価格は極めて高価であり、長期服用後に薬物耐性を克服し難いという問題がある。２番目に上場承認されたＴＲＫ阻害剤の医薬は、エヌトレクチニブ（Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）であり、ロズリートレク（Ｒｏｚｌｙｔｒｅｋ）とも呼ばれ、同じく良好な広域スペクトル抗癌活性を示している。
【0005】
研究者らは、ラロトレクチニブ及びエヌトレクチニブの成功から、癌治療におけるＴＲＫ阻害剤の重要性及び将来性を認識している。しかしながら、現在、依然として他の代替のＴＲＫ阻害剤を切実に希望している。
【発明の概要】
【0006】
第１の態様において、本願は、ＴＲＫキナーゼ阻害剤としての式（Ｉ）の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物を提供する。
【0007】
【化1】
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基、及び４～６員ヘテロ脂環式基から選択され、
Ｒ６の個数は、１、２又は３個であり、且つ、各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基、及び４～６員ヘテロ脂環式基からそれぞれ独立に選択され、
Ｘは、連結結合、Ｏ、Ｓ又は（ＮＲ４）であり、ここで、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基から選択され、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシからそれぞれ独立に選択されるか、又は、Ｒ７及びＲ８は、それらに連結されるＮ原子と共に３～６員環を形成し、
ｎ＝１、２又は３であり、
Ｌは、（Ｃ＝Ｏ）、（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）、ＣＲａＲｂ又は連結結合であり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基からそれぞれ独立に選択されるか、又は、Ｒａ及びＲｂは、それらに連結される炭素原子と共に３～６員環を形成し、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基、６～１２員ジシクロヘテロ脂環式基、Ｃ８―１５員トリシクロ脂環式基、８～１５員トリシクロヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８―１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）、－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１）、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１１）、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２から選択され、ここで、上記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基、６～１２員ジシクロヘテロ脂環式基、Ｃ８―１５員トリシクロ脂環式基、８～１５員トリシクロヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８―１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）及び－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）は、０、１、２、３又は４個のＲ５ａでそれぞれ任意に置換され、Ｒ５ａは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４）、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１４）、－Ｎ（Ｒ１５）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－ＳＲ１５及び－ＯＲ１５から独立に選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、出現毎に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８－１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）及び－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）からそれぞれ独立に選択され、ここで、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換されるか、又は、Ｒ１０及びＲ１１は、それらに連結される原子と共に３～１４員環を形成するか、又は、Ｒ１３及びＲ１４は、それらに連結される原子と共に３～１４員環を形成する。）
【発明を実施するための形態】
【0008】
特に断らない限り、本明細書に記載の「式（Ｉ）で表される化合物」、「式（Ｉ）の化合物」又は「本願の化合物」或いは類似の用語もその任意の光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体の混合物を含む。
【0009】
「光学異性体」という用語は、化合物が一つ又は複数のキラル中心を有する場合、各キラル中心にＲ配置又はＳ配置が存在することができ、これによって形成される様々な異性体が光学異性体であることを意味する。光学異性体には、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、メソ体、ラセミ体、又はその混合物が含まれる。例えば、光学異性体は、キラルクロマトグラフィーカラム又はキラル合成によって分離することができる。
【0010】
「幾何異性体」という用語は、化合物に二重結合が存在する場合、その化合物にシス異性体、トランス異性体、Ｅ異性体、及びＺ異性体が存在することを意味する。幾何異性体には、シス異性体、トランス異性体、Ｅ異性体、Ｚ異性体又はそれらの混合物が含まれる。
【0011】
「互変異性体」という用語は、分子内のある原子の２つの位置での急速な移動によって生成される異性体を意味する。当業者であれば、互変異性体が互いに変換でき、ある状態下で、それらがバランス状態に達して共存できることが理解可能である。
【0012】
特に断らない限り、本明細書に記載の「式（Ｉ）で表される化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、又は「本願の化合物」等の用語も当該化合物中の一つ又は複数の原子がその同位体原子で置換される同位体標識化合物を含む。
【0013】
本願の化合物に含まれる同位体に適用する例は、水素の同位体（例えば、２Ｈ（Ｄ）及び３Ｈ（Ｔ））、炭素の同位体（例えば、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ）、塩素の同位体（例えば、３６Ｃｌ）、フッ素の同位体（例えば、１８Ｆ）、ヨウ素の同位体（例えば、１２３Ｉ及び１２５Ｉ）、窒素の同位体（例えば、１３Ｎ及び１５Ｎ）、酸素の同位体（例えば、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ）、及び硫黄の同位体（例えば、３５Ｓ）を含む。
【0014】
同位体標識化合物（例えば、放射性同位体を含む化合物）は、医薬及び／又は基質組織分布の研究に用いることができる。導入の容易性及び検出手段の利便性を考慮すると、放射性同位元素重水素（即ち、Ｄ）及び炭素－１４（即ち、１４Ｃ）は当該目的に対して特に有用である。
【0015】
重水素（即ち、Ｄ）のような比較的重い同位体で置換することによりいくつかの治療上の利点を提供することができるため、特定の状況に好ましい。治療上の利点は、例えば、より大きな代謝作用の安定性（例えば、増加した体内半減期又は減少した用量要求）によりもたらされる。従って、いくつかの実施形態において、本願の化合物は、同位体標識化合物であり、ここで、Ｈは、出現毎に、Ｄで任意に置換される。
【0016】
陽電子放射同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎ）による置換は、陽電子放射受容体画像（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ、ＰＥＴ）の研究に用いることができ、基質受容体の占用状態を検出することに用いられる。
【0017】
同位体標識化合物は、一般的に、当業者に知られている一般的な技術、又は従来使用されている非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて調製することができる。
【0018】
本願の化合物は、その薬学的に許容可能な塩として存在することができる。
【0019】
「薬学的に許容可能」という用語は、対応する化合物、担体又は分子がヒトへの投与に適していることを意味する。好ましくは、この用語は、ＣＦＤＡ（中国）、ＥＭＥＡ（ヨーロッパ）、ＦＤＡ（米国）等の規制機関によって認定された哺乳動物（好ましくはヒト）に用いられるものを意味する。
【0020】
薬学的に許容可能な塩類は、その酸付加塩及び塩基付加塩を含む。好適な酸付加塩は、無毒性の塩を形成する酸により形成される。その例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキサンアミンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、２－（４－ヒドロキシベンジル）安息香酸塩、水素塩化物／塩化物、水素臭素化合物／臭素化物、水素ヨウ化物／ヨウ化物、２－ヒドロキシエチルスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ナフタレン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、ヘキサデカン酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、グルカレート、ステアレート、サリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩及びトリフルオロ酢酸塩を含むが、これらに限定されない。適切な塩基付加塩は、無毒性の塩を形成するアルカリにより形成される。その例は、アルミニウム、アルギニン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、エタノールアミン、カリウム、ナトリウム、トリステアリン及び亜鉛塩を含むが、これらに限定されない。酸及びアルカリの半塩、例えば、硫酸半塩及びカルシウム半塩を形成することができる。適切な塩の説明については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）を参照する。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩を調製するための方法は、当業者に知られている。
【0021】
また、本願の化合物は、非溶媒和形態、及び薬学的に許容可能な溶媒、例えば水、エタノール等の溶媒和形態で存在することができる。化合物は、一種又は複数種の結晶状態で存在してもよく、即ち多結晶型であってもよく、又はそれらは非晶質固体として存在してもよい。これらの全ての形態も本願の範囲に含まれる。
【0022】
本願は、本願の化合物のプロドラッグをさらに含む。「プロドラッグ」という用語は、酵素、胃酸等の生理的条件下で、生体内で、例えば、それぞれ酵素触媒下で行われる酸化、還元、加水分解等の反応により本願の化合物に転化する誘導体を意味する。そのため、本願の化合物のある誘導体自体は、非常に少ないか又は薬理学的活性がないが、体内又は体に投与する時に、所望の活性を有する本願の化合物に変換することができる。
【0023】
本願は、本願の化合物の代謝物をさらに含む。「代謝物」という用語は、細胞又は有機体、好ましくはヒトにおいて、本願の任意の化合物に由来する全ての分子を意味する。
【0024】
本明細書で使用する場合、「置換」という用語は、基中の一つ又は複数（好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個）の水素原子が対応する数の置換基で独立に置換されることを意味する。
【0025】
本明細書で使用する場合、「独立」という用語は、置換基の数が一つを超える場合、これらの置換基は同じであっても異なってもよいことを意味する。
【0026】
本明細書で使用する場合、「任意」又は「任意に」という用語は、それにより説明されるイベントが発生し得るか又は発生しないことを示す。例えば、一つの基が「任意に置換される」ことは、当該基が置換されていなくてもよく、置換されていてもよいことを意味する。
【0027】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉを意味する。
【0028】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、飽和脂肪族炭化水素を意味し、直鎖及び分岐鎖を含む。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～８個、又は１～６個、又は１～４個、又は１～３個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ１－８アルキル」という用語は、１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の原子団を意味する。「Ｃ１－８アルキル」という用語は、その定義において「Ｃ１－６アルキル」、「Ｃ１－３アルキル」及び「Ｃ１－４アルキル」等を含む。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、（Ｒ）－２－メチルブチル、（Ｓ）－２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，３－ジメチルプロピル、２，３－ジメチルブチル、ヘキシル等を含むが、これらに限定されない。アルキル基は、一つ又は複数（例えば、１～５個）の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
【0029】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を意味し、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖及び分岐鎖を含む。いくつかの実施形態において、アルケニルは、２～８個の炭素原子、２～６個の炭素原子、３～６個の炭素原子、又は２～４個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ２－８アルケニル」という用語は、２～８個の炭素数の直鎖又は分岐鎖の不飽和原子団（少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する）を意味する。二重結合は、別の基との結合部位ではなくてもよく、別の基との結合部位であってもよい。アルケニルは、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、ブテニル、ペンテニル、３－ヘキセニル等を含むが、これらに限定されない。アルケニル基は、一つ又は複数（例えば、１～５個）の適切な置換基で任意に置換されてもよい。式（Ｉ）の化合物がアルケニル基を含む場合、当該アルケニル基は、純粋なＥ形態、純粋なＺ形態、又はその任意の混合物で存在することができる。
【0030】
本明細書で使用する場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を意味し、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖及び分岐鎖を含む。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～８個の炭素原子、２～６個の炭素原子、３～６個の炭素原子、又は２～４個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ２－８アルキニル」という用語は、２～８個の炭素数の直鎖又は分岐鎖の不飽和原子団（少なくとも一つの炭素－炭素三結合を有する）を意味する。三重結合は、別の基との結合部位ではなくてもよく、別の基との結合部位であってもよい。アルキニルは、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、２－メチル－２－プロピニル、ブチニル、ペンチニル、３－ヘキシニル等を含むが、これらに限定されない。アルキニル基は、一つ又は複数（例えば、１～５個）の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
【0031】
本明細書で使用する場合、「Ｃ３－８脂環式基」という用語は、環を形成する炭素原子を３～８個有する脂環式基を意味する。「Ｃ３－７脂環式基」という用語は、環を形成する炭素原子を３～７個有する脂環式基を意味する。「Ｃ３－６脂環式基」という用語は、環を形成する炭素原子を３～６個有する脂環式基を意味する。脂環式基は、単環の環であってもよい。脂環式基の定義は、不飽和の非芳香族脂環式基も含む。脂環式基の例は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘキサジエニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルである。脂環式基は、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
【0032】
本明細書で使用する場合、「Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基」という用語は、環を形成する炭素原子を６～１２個有し、二つの環を有する脂環式基を意味する。ジシクロ脂環式基は、縮合してもよく、架橋二環式脂環式基系を含んでもよい。
【0033】
本明細書で使用する場合、「Ｃ８―１５員トリシクロ脂環式基」という用語は、環を形成する炭素原子を８～１５個有し、三つの環を有する脂環式基を意味する。トリシクロ脂環式基は縮合してもよく、架橋されてもよい。
【0034】
本明細書で使用する場合、「ｎ員ヘテロ脂環式基」という用語は、環を形成する炭素原子をｍ個有し、環を形成するヘテロ原子を（ｎ－ｍ）個有する脂環式基を指し、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される。例えば、「４～８員ヘテロ脂環式基」という用語は、ヘテロ脂環式基の置換基が合計４～８個の環原子を含み、そのうちの少なくとも一つがヘテロ原子であることを意味する。「４～６員ヘテロ脂環式基」という用語は、ヘテロ脂環式基の置換基が合計４～６個の環原子を含み、そのうちの少なくとも一つがヘテロ原子であることを意味する。「３～１０員ヘテロ脂環式基」という用語は、ヘテロ脂環式基の置換基が合計３～１０個の環原子を含み、そのうちの少なくとも一つがヘテロ原子であることを意味する。「ｎ員ジシクロヘテロアルキル」という用語は、環を形成する炭素原子をｍ個有し、環を形成するヘテロ原子を（ｎ－ｍ）個有するジシクロヘテロアルキルを指し、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される。ヘテロ脂環式基の例は、アゼチジン、チエタン（Ｔｈｉｅｔａｎｅ）、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロピリミジル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、オクタヒドロベンゾチアゾール、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチアジニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、テトラヒドロチアジアジン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉａｚｉｎ）、テトラヒドロオキサゾリル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｏｘａｚｏｌｙｌ）、モルホリニル、オキセタニル（ｏｘｅｔａｎｙｌ）、テトラヒドロジオキサジン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｄｉｏｘａｚｉｎｅ）、オキサジン（ｏｘａｚｉｎ）、オキサチアジン（ｏｘａｔｈｉａｚｉｎ）、キヌクリジニル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｙｌ）、クロマニル（ｃｈｒｏｍａｎｙｌ）、イソクロマニル（ｉｓｏｃｈｒｏｍａｎｙｌ）、ジヒドロベンゾジオキサニル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾジオキソール（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾキサジン、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、イソクロミル（ｉｓｏｃｈｒｏｍｙｌ）、ジヒドロ－１Ｈ－イソインドリル、２－アザジシクロ［２．２．１］ヘプタノイル、３－アザジシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザジシクロ［４．１．０］ヘプチル、オキセパン（Ｏｘｅｐａｎ）、チエパン（Ｔｈｉｅｐａｎ）、アゼパン（Ａｚｅｐａｎ）等を含むが、これらに限定されない。ヘテロ脂環式基は、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
【0035】
本明細書で使用する場合、「Ｃ５－８アリール」という用語は、５～８個の炭素原子を有し、芳香環を有するアリールを指し、例えばフェニルである。
【0036】
本明細書で使用する場合、「ｎ員ヘテロアリール」という用語は、芳香環を形成する炭素原子をｍ個有し、芳香環を形成するヘテロ原子を（ｎ－ｍ）個有するヘテロアリールであることを意味し、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される。例えば、５～７員ヘテロアリールは、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
【0037】
本明細書で使用する場合、「Ｃ７－１１ジシクロアリール」という用語は、７～１１個の炭素原子を有するジシクロアリールを意味し、例えば、ナフチル基、インデニル基等である。ジシクロアリールは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
【0038】
本明細書で使用する場合、「ｎ員ジシクロヘテロアリール」という用語は、芳香族二環を形成する炭素原子をｍ個有し、芳香族二環を形成するヘテロ原子を（ｎ－ｍ）個有するジシクロヘテロアリールであることを意味し、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される。例えば、７～１１員ジシクロヘテロアリールは、キノリン、イソキノリン、インドリル、プリン、ベンゾチアゾール基等を含むが、これらに限定されない。ジシクロヘテロアリールは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
【0039】
本明細書で使用する場合、「１１～１５員トリシクロ」という用語は、アクリジン等を含むが、これらに限定されない。１１～１５員トリシクロは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
【0040】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン化アルキル」という用語は、一つ又は複数のハロゲン置換基を有するアルキル基（せいぜいパーハロゲン化アルキルであり、即ち、アルキル基の各水素原子はいずれもハロゲン原子で置換される）を意味する。例えば、「Ｃ１－６ハロゲン化アルキル」という用語は、一つ又は複数のハロゲン置換基を有するＣ１－６アルキル基（せいぜいパーハロゲン化アルキルであり、即ち、アルキル基の各水素原子は、いずれもハロゲン原子で置換される）を意味する。別の例を挙げると、「Ｃ１－４ハロゲン化アルキル」という用語は、一つ又は複数のハロゲン置換基を有するＣ１－４アルキル基（せいぜいパーハロゲン化アルキルであり、即ち、アルキル基の各水素原子は、いずれもハロゲン原子で置換される）を意味する。「Ｃ１－３ハロゲン化アルキル」という用語は、一つ又は複数のハロゲン置換基を有するＣ１－３アルキル基（せいぜいパーハロゲン化アルキルであり、即ち、アルキル基の各水素原子は、いずれもハロゲン原子で置換される）を意味する。「Ｃ１－２ハロゲン化アルキル」という用語は、一つ又は複数のハロゲン置換基を有するＣ１－２アルキル基（即ち、メチル又はエチル）（せいぜいパーハロゲン化アルキルであり、即ち、アルキル基の各水素原子は、いずれもハロゲン原子で置換される）を意味する。さらに例を挙げると、「Ｃ１ハロゲン化アルキル」という用語は、１、２又は３個のハロゲン置換基を有するメチル基を意味する。ハロゲン化アルキル基の例は、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ等を含む。
【0041】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」という用語は、単結合で酸素原子に結合されるアルキルを意味する。アルコキシと分子との結合部位は、酸素原子である。アルコキシとしては、アルキル－Ｏ－で表されることができる。「Ｃ１－６アルコキシ」という用語は、１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を意味する。「Ｃ１－６アルコキシ」という用語は、その定義において「Ｃ１－３アルコキシ」の用語を含む。アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ等を含むが、これらに限定されない。アルコキシは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
【0042】
本明細書で使用する場合、「３～１４員環」という用語は、環を形成する原子を３～１４個有する飽和又は不飽和環系を意味する。類似的に、「３～６員環」という用語は、３～６つの環形成原子を有する飽和又は不飽和環系を指し、「３～８員環」という用語は、３～８個の環形成原子を有する飽和又は不飽和環系を意味する。
【0043】
本明細書において、置換基の個数、炭素原子の個数、環原子の個数に関連する数の範囲は当該範囲内の全ての整数を一つずつ列挙することに相当し、範囲は単に簡略化された表記法とする。例えば、「４～６員」は、４、５又は６員を示し、「５～７員」は、５、６又は７員を示し、「７～１１員」は、７、８、９、１０又は１１員を示し、「４～８員」は、４、５、６、７又は８員を示し、「３～１０員」は、３、４、５、６、７、８、９又は１０員を示し、「３～１４員」は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４員を示し、「Ｃ１－３」は、１個の炭素原子（Ｃ１）、２個の炭素原子（Ｃ２）又は３個の炭素原子（Ｃ３）を示し、「Ｃ１－４」は、１個の炭素原子（Ｃ１）、２個の炭素原子（Ｃ２）、３個の炭素原子（Ｃ３）又は４個の炭素原子（Ｃ４）を示し、「Ｃ３－６」は、３個の炭素原子（Ｃ３）、４個の炭素原子（Ｃ４）、５個の炭素原子（Ｃ５）又は６個の炭素原子（Ｃ６）を示し、「Ｃ３－８」は、３個の炭素原子（Ｃ３）、４個の炭素原子（Ｃ４）、５個の炭素原子（Ｃ５）、６個の炭素原子（Ｃ６）、７個の炭素原子（Ｃ７）又は８個の炭素原子（Ｃ８）を示し、「Ｃ５－７」は、５個の炭素原子（Ｃ５）、６個の炭素原子（Ｃ６）又は７個の炭素原子（Ｃ７）を示し、「Ｃ７－１１」は、７個の炭素原子（Ｃ７）、８個の炭素原子（Ｃ８）、９個の炭素原子（Ｃ９）、１０個の炭素原子（Ｃ１０）又は１１個の炭素原子（Ｃ１１）を示す。したがって、置換基の個数、炭素原子の個数、環原子の個数に関連する数の範囲もその任意の一つのサブ範囲を含み、各サブ範囲も本明細書に開示されているとみなされる。
【0044】
上記式（Ｉ）において、Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロゲンから選択される。
【0045】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【0046】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロゲンであり、例えば、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される。
【0047】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ハロゲン化アルキルであり、例えば、１つ又は複数のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で任意に置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチルである。
【0048】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－４アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシである。
【0049】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＣＮである。
【0050】
理解すべきことは、任意の上記Ｒ１の実施形態は、前述及び後述の任意のＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｌ及びｎの実施形態と任意に組み合わせることができる。
【0051】
上記式（Ｉ）において、Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロゲンから選択される。
【0052】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
【0053】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンであり、例えば、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される。
【0054】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ハロゲン化アルキルであり、例えば、１つ又は複数のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で任意に置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチルである。
【0055】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１－４アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシである。
【0056】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＣＮである。
【0057】
理解すべきことは、任意の上記Ｒ２の実施形態は、前述及び後述の任意のＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｌ及びｎの実施形態と任意に組み合わせることができる。
【0058】
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２は同じであってもよい。例えば、Ｒ１及びＲ２は、いずれもハロゲンであり、例えばＣｌ又はＦであり、さらに例えば、Ｒ１及びＲ２は、いずれもＨである。一つの好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、いずれもＣｌである。一つの好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、いずれもＨである。
【0059】
いくつかの別の実施形態において、Ｒ１とＲ２は異なってもよい。
【0060】
上記式（Ｉ）において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基から選択される。
【0061】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
【0062】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３ハロゲン化アルキルであり、例えば、Ｒ３は、一つ又は複数のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で任意に置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピルから選択される。
【0063】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１－３アルコキシであり、例えば、Ｒ３は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシから選択される。
【0064】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３－６脂環式基であり、例えば、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンテニルから選択される。
【0065】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、４～６員ヘテロ脂環式基であり、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択することができる。例えば、Ｒ３は、オキセタニル、チエタン、アゼチジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルから選択される。
【0066】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルである。
【0067】
理解すべきことは、任意の上記Ｒ３の実施形態は、前述及び後述の任意のＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｌ及びｎの実施形態と任意に組み合わせることができる。
【0068】
上記式（Ｉ）において、Ｒ６の個数は、１、２又は３個であってもよく、各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基（ヘテロ原子はＯ、Ｓ及びＮから選択することができる）からそれぞれ独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシからそれぞれ独立に選択されるか、又は、Ｒ７及びＲ８は、それらに連結されるＮ原子と共に３～６員環を形成すし、例えば、この際、Ｒ７、Ｒ８は、いずれも（ＣＨ２）ｎ（ｎ＝１、２、３，４，５等）であるか、又は、Ｒ７及びＲ８は、それらに連結されるＮ原子と共に５員又は６員のＮ含有芳香環を構成する。
【0069】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。
【0070】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ハロゲンであり、例えば、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される。
【0071】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２である。
【0072】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３ハロゲン化アルキルであり、例えば、Ｒ６は、一つ又は複数のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で任意に置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピルから選択される。
【0073】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１－３アルコキシであり、例えば、Ｒ６は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシから選択される。
【0074】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ３－６脂環式基であり、例えば、Ｒ６は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルから選択される。
【0075】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、４～６員ヘテロ脂環式基（ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択することができる）であり、例えば、Ｒ６は、オキセタニル、チエタン、アゼチジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルから選択される。
【0076】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、－ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択される一つ又は複数のハロゲン原子で置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、Ｃ１－３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ）からそれぞれ独立に選択されるか、又は、Ｒ７及びＲ８は、それらに連結されるＮ原子と共に３～６員環を形成し、例えば、この際、Ｒ７、Ｒ８は、いずれも（ＣＨ２）ｎ（ｎ＝１、２、３，４，５等）であるか、又は、Ｒ７及びＲ８は、それらに連結されるＮ原子と共に５員又は６員のＮ含有芳香環を構成し、例えば、ピロール、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾール、ピロリジン、ヘキサヒドロピリジン等を形成する。
【0077】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノである。
【0078】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ６は、１個である。
【0079】
理解すべきことは、任意の上記Ｒ６の実施形態は、前述及び後述の任意のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｌ及びｎの実施形態と任意に組み合わせることができる。
【0080】
上記式（Ｉ）において、Ｘは連結結合、Ｏ、Ｓ又は（ＮＲ４）であり、ここで、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基（ヘテロ原子はＯ、Ｓ及びＮから選択することができる）から選択される。
【0081】
いくつかの実施形態において、Ｘは連結結合である（即ち、Ｘは存在せず、この時、Ｘの両側の化学基が直接連結される）。
【0082】
いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｏ－である。
【0083】
いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｓ－である。
【0084】
いくつかの実施形態において、Ｘは、イミノあり、即ち、－（ＮＨ）－である。
【0085】
いくつかの実施形態において、Ｘは、－（Ｎ（ＣＨ３））－である。
【0086】
いくつかの実施形態において、Ｘは連結結合、－Ｏ－、－（ＮＨ）－から選択される。
【0087】
理解すべきことは、任意の上記Ｘの実施形態は、前述及び後述の任意のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ及びｎの実施形態と任意に組み合わせることができる。
【0088】
上記式（Ｉ）において、ｎは、１、２又は３である。
【0089】
いくつかの実施形態において、ｎは、１である。
【0090】
いくつかの実施形態において、ｎは、２である。
【0091】
いくつかの実施形態において、ｎは、３である。
【0092】
理解すべきことは、任意の上記ｎの実施形態は、前述及び後述の任意のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ及びＸの実施形態と任意に組み合わせることができる。
【0093】
上記式（Ｉ）において、Ｌは、（Ｃ＝Ｏ）、（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）、ＣＲａＲｂ又は連結結合であり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基（ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択することができる）からそれぞれ独立に選択されるか、又は、Ｒａ及びＲｂは、それらに連結される炭素原子と共に３～６員環を形成し、例えば、この際、Ｒａ、Ｒｂは、いずれも（ＣＨ２）ｎ（ｎ＝１、２、３、４、５等）であり、３～６員飽和脂環を形成するか、又は、Ｒａ及びＲｂは、それらに連結されるＣ原子と共に、３～６員不飽和脂環又は６員芳香環を構成する。
【0094】
いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ＝Ｏ）－である。
【0095】
いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）－である。
【0096】
いくつかの実施形態において、Ｌは、連結結合である（Ｌは存在せず、この際、Ｒ５は、Ｎに直接連結する）。
【0097】
いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＲａＲｂ）－であり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等）、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択される１つ又は複数のハロゲン原子で置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等）、Ｃ１－４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ基）、Ｃ３－６脂環式基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンテニル等）及び４～６員ヘテロ脂環式基（例えば、オキセタニル、チエタン、アゼチジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル等）からそれぞれ独立に選択されるか、又は、Ｒａ及びＲｂは、それらに連結される炭素原子と共に３～６員環（好ましくは３～６員脂環族環）を形成する。例えば、Ｌは、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、フェニレン等であってもよい。
【0098】
理解すべきことは、任意の上記Ｌの実施の形態は、前述及び後述の任意のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、Ｘの実施形態と任意に組み合わせることができる。
【0099】
上記式（Ｉ）において、Ｒ５は、有機化学における一般的な任意の置換基であってもよく、特に限定されない。
【0100】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１－６アルキルであり、例えば、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、（Ｒ）－２－メチルブチル、（Ｓ）－２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，３－ジメチルプロピル、２，３－ジメチルブチル、ヘキシルから選択される。
【0101】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ３－７脂環式基であり、例えば、Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘキサジエニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニルから選択される。
【0102】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、３～１０員ヘテロ脂環式基であり、例えば、Ｒ５は、アゼチジン、チエタン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロピリミジル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、オクタヒドロベンゾチアゾール、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロオキサゾリル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジオキサジン、オキサジン、オキサチアジン、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソール、ベンゾキサジン、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、イソクロマン、ジヒドロ－１Ｈ－イソインドリル、オキセパン、チエパン、アゼパンから選択される。
【0103】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５又は－ＳＨである。
【0104】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニルから選択される。
【0105】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ５－８アリール（例えば、フェニル）、５～１０員ヘテロアリール（例えば、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル等）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）、－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）から選択される。
【0106】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１）、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１１）、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２から選択され、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、出現毎に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８－１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）及び－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）からそれぞれ独立に選択され、ここで、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換されるか、又は、Ｒ１０及びＲ１１は、それらに結合される原子と共に３～１４員環を形成する（例えば、Ｒ１０、Ｒ１１は、いずれも（ＣＨ２）ｎ（ｎ＝１、２、３、４、５、６、７、８等）であるか、又は、Ｒ１０及びＲ１１は、それらに連結される原子と共に５～１４員芳香環を構成する）。
【0107】
上記Ｒ５に列挙された任意の例示的な基は、いずれも任意に置換されると理解すべきである。即ち、上記Ｒ５に列挙された任意の基は、状況に応じて任意に０、１、２、３又は４個のＲ５ａで置換されてもよく、Ｒ５ａは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４）、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１４）、－Ｎ（Ｒ１５）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－ＳＲ１５及び－ＯＲ１５から独立に選択され、ここで、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、出現毎に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８－１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）及び－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）からそれぞれ独立に選択され、ここで、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換されるか、又は、Ｒ１３及びＲ１４は、それらに結合される原子と共に３～１４員環を形成する（例えば、Ｒ１３、Ｒ１４は、いずれも（ＣＨ２）ｎ（ｎ＝１、２、３、４、５、６、７、８等）であるか、又は、Ｒ１３及びＲ１４は、それらに連結される原子と共に５～１４員芳香環を構成する）。
【0108】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルから選択される。メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はシクロブチルは、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、置換基は、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１又は２個の置換基で任意に置換されてもよい。例えば、いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５は、（１－ヒドロキシシクロプロピル）エチル、３－ヒドロキシシクロブチル、２－シアノエチル、２－ヒドロキシエチル、２－シアノ－１－シクロペンチルエチル、１－シアノプロパン、２－モルホリノエチル、エチル及び（１－メチルピペリジン－４－イル）メチルから選択される。
【0109】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンから選択され、例えば、Ｆである。
【0110】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５は、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼチジンから選択され、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼチジンは、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１又は２個の置換基で任意に置換されてもよい。いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルから選択され、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はシクロブチルは、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、置換基は、さらに、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１又は２個の置換基で任意に置換されてもよい。
【0111】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５は、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジンから選択される。例えば、いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５は、３，５－ジメチルピペラジニル、モルホリニル、３－ヒドロキシピロリジニル、４－メチルピペラジニル、４－エチルピペラジニル、４－ヒドロキシピペリジニル、１－メチルピペリジニル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－メチルアゼチジン－３－イルから選択される。
【0112】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリノメチル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロヘキシル、シアノエトキシ、シアノメチル、ピリジン－３－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、４－メチルピペラジン－１－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、モルホリニル、ピロリジン－３－イル、３－ヒドロキシピロリジン－１－イル、３－シアノピロリジン－１－イルから選択される。
【0113】
理解すべきことは、任意の上記Ｒ５の実施形態は、前述及び後述の任意のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘ、Ｌ及びｎの実施形態と任意に組み合わせることができる。
【0114】
いくつかの好ましい実施形態において、本願は、さらに、式（Ｉａ）で表される化合物に関する。
【0115】
【化2】
【0116】
いくつかの好ましい実施形態において、本願は、さらに、式（Ｉｂ）で表される化合物に関する。
【0117】
【化3】
【0118】
いくつかの好ましい実施形態において、本願は、さらに、式（Ｉｃ）で表される化合物に関する。
【0119】
【化4】
【0120】
いくつかの好ましい実施形態において、本願は、さらに、式（ＩＩａ）で表される化合物に関する。
【0121】
【化5】
【0122】
いくつかの好ましい実施形態において、本願は、さらに、式（ＩＩｂ）で表される化合物に関する。
【0123】
【化6】
【0124】
いくつかのより好ましい実施形態において、本願の化合物は、本願の各実施例に示される具体的な化合物から選択される。
【0125】
本願の化合物は、化合物の具体的な構造に基づいて、当業者が通常の有機合成方法により合成することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、下記合成経路（Ｉ）又は（ＩＩ）に示す方法により製造することができる。
【0126】
合成経路（Ｉ）
【化7】
【0127】
例えば、式（Ｉ）の化合物は、上記合成経路（Ｉ）に示す方法により製造することができる。中間体Ｉｎｔ－２中のＧは、ハロゲン、ヒドロキシ、メタンスルホニル（ＯＭｓ）、ｐ－トルエンスルホニル（ＯＴｓ）等から選択される。ＰＧ１、ＰＧ２及びＰＧ３は、アミノ保護基であり、例えば、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ＳＥＭ、Ｂｏｃ等である。Ｇがハロゲン、ＯＭｓ、又はＯＴｓである場合、中間体Ｉｎｔ－１及びＩｎｔ－２は、アルカリ性条件下でのＳＮ２カップリング反応により、中間体Ｉｎｔ－３を生成することができる。ＧがＯＨである場合、中間体Ｉｎｔ－３は、Ｉｎｔ－１とＩｎｔ－２との間の光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応により取得することができる。中間体Ｉｎｔ－３と中間体Ｉｎｔ－４との縮合反応は、化合物Ｉｎｔ－５を生成する。酸化条件（例えば、スワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化又はＩＢＸ酸化であるが、これらに限定されない）下で、Ｉｎｔ－５は、中間体Ｉｎｔ－６に変換される。保護基の変換により、中間体Ｉｎｔ－６は、Ｉｎｔ－８に変換することができる。典型的なアミドを生成する反応条件下（例えば、ＤＩＰＥＡ／ＨＡＴＵの存在下）で、又はスルホンアミドを生成する反応条件下で、又は尿素を生成する反応条件で、又はＳＮ２カップリング反応条件下で、又はカルバメートを生成する反応条件下で、Ｉｎｔ－８は適切な出発原料と反応して保護基をさらに除去し、標的化合物の式（Ｉ）を得ることができる。
【0128】
合成経路（ＩＩ）
【化8】
【0129】
あるいは、化合物Ｉｎｔ－７は、上記合成経路（ＩＩ）に示す方法により製造することができる。中間体Ｉｎｔ－１と中間体Ｉｎｔ－４との縮合反応により化合物Ｉｎｔ－９を生成する。酸化条件下（例えば、Ｓｗｅｒｎ酸化又はＩＢＸ酸化に限定されない）で、Ｉｎｔ－９は中間体Ｉｎｔ－１０に転化される。保護基の変換により、中間体Ｉｎｔ－６はＩｎｔ－１１に変換されることができる。ＰＧ１、ＰＧ２、ＰＧ３は、アミノ保護基であり、例えば、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ＳＥＭ、Ｂｏｃ等であるが、これらに限定されない。中間体Ｉｎｔ－２におけるＧは、ハロゲン、ヒドロキシル、メタンスルホニル（ＯＭｓ）、ｐ－トルエンスルホニル（ＯＴｓ）等から選択される。Ｇがハロゲン、ＯＭｓ、又はＯＴｓである場合、中間体Ｉｎｔ－１１及びＩｎｔ－２は、アルカリ性条件下でのＳＮ２カップリング反応により中間体Ｉｎｔ－７を生成することができる。ＧがＯＨである場合、中間体Ｉｎｔ－７は、Ｉｎｔ－１１とＩｎｔ－２の光延反応により得ることができる。
【0130】
また、当業者は、本願の具体的な実施例の具体的な化合物の合成経路を参照して反応原料及び反応条件を適切に調整してその他の化合物の合成方法を得ることができる。
【0131】
本願の化合物は、ＴＲＫキナーゼ阻害活性を有することが証明されており、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ及び／又はＴＲＫＣを効果的に阻害することができ、且つ、ラロトレクチニブ又はエヌトレクチニブの阻害活性又は選択性に相当又はそれ以上であるため、広域スペクトル抗癌剤、鎮痛薬及び抗炎症薬等の開発に対して多くの選択及び可能性を提供する。
【0132】
第２の態様において、本願は、医薬組成物を提供し、それは、前述の本願の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物と、一種又は複数種の薬学的に許容可能な担体、アジュバント又は賦形剤と、を含む。
【0133】
本願の医薬組成物は、製薬分野でよく知られている方法で調製することができ、様々な方法で投与することができ、これは所望局所治療又は全身治療に依存し且つ治療対象とする部位に依存する。投与は、局所投与（眼科投与及び粘膜への投与を含み、鼻内投与、膣投与及び直腸投与を含む）、肺部投与（例えば、粉末又はエアロゾルの吸入又は吹き込みによる投与（噴霧器による投与を含む）、気管内投与、鼻内投与、表皮投与及び経皮投与）、眼部投与、経口投与又は胃腸外投与であってもよい。眼部投与のための方法は局所投与（点眼剤）を含むことができ、結膜下、眼周又はガラス体内に注射するか又は手術方法で結膜嚢内に配置されるバルーンカテーテル又は眼科挿入物により導入される。胃腸外投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹膜内又は筋肉内への注射又は点滴、又は頭蓋内（例えば、シース内又は脳内）投与を含む。胃腸外投与は、単回の注射用量の形態であってもよく、又は例えば連続輸液ポンプにより行うことができる。局所投与用医薬組成物及び調製物は、経皮パッチ、膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、ドリップ剤、坐剤、噴霧剤、液体及び粉剤を含むことができる。
【0134】
固体担体が使用される場合、当該製剤は、錠剤の形態であるか、粉末又は顆粒の形態で硬質カプセルに入れられるか、又はトローチ又はロゼンジの形態であってもよい。固体担体は、結合剤、充填剤、錠剤化潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤等の従来の賦形剤等を含むことができる。必要に応じて、錠剤を従来の技術で膜コーティングすることができる。液体担体を使用する場合、当該製剤は、シロップ、乳濁液、軟膏、ソフトゲルカプセル、注射用滅菌担体、水性又は非水性液体懸濁液の形態であってもよく、又は、使用前に水又は他の適切な担体で復元できる乾燥製品であってもよい。液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、非水性担体（食用油を含む）、防腐剤及び香味料及び／又は着色剤等の従来の添加剤を含んでもよい。胃腸外投与の場合、通常、担体は少なくともほとんどが滅菌水を含むが、生理食塩水、グルコース溶液等を使用してもよい。注射可能な懸濁液を使用してもよく、その場合、従来の懸濁剤を使用してもよい。従来の防腐剤、緩衝剤等を胃腸外剤形に添加してもよい。医薬組成物は、適切な量の活性成分（即ち、本願の化合物）を含む所望の配合物に適した従来の技術によって調製される。
【0135】
胃腸外注射に適した組成物は、生理学的に許容可能な無菌の水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、並びに無菌の注射可能な溶液又は分散液用の無菌粉末を含んでもよい。適切な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒の例として、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含む。
【0136】
これらの組成物は、様々な賦形剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤をさらに含んでもよい。微生物の作用を確実に阻害するために、様々な抗菌剤及び抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等）を使用してもよい。さらに、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含んでもよい。吸収を遅らせる試薬（例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）の使用によって、注射可能な薬の剤形の吸収を遅延させることができる。
【0137】
経口投与用固形剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒が含まれる。このような固体投与形態において、活性化合物を、少なくとも一つの不活性賦形剤（又は担体）（例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム）と混合し、それは、さらに、以下のものを含んでもよい。（ａ）充填剤又は混合剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸）、（ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸エステル、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴム）、（ｃ）保湿剤（例えば、グリセロール）、（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天－寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の合成ケイ酸エステル、炭酸ナトリウム）、（ｅ）溶液遮断剤（例えば、パラフィン）、（ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、（Ｉ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート）、（ｈ）吸着剤（例えば、カオリン及びベントナイト）、及び（ｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）又はそれらの混合物。
【0138】
類似した種類の固体組成物は、例えば、乳糖及び高分子量ポリエチレングリコール等を賦形剤とする軟質充填及び硬質充填ゲルカプセルの充填剤として使用することができる。
【0139】
固形剤形（例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒）は、コーティング及びシェル（例えば、腸溶コーティング及び当技術分野の既知の他のもの）で調製することができる。それは遮光剤を含んでもよく、それはさらに、腸管の特定の部位で遅延的に活性化合物又は様々な活性化合物を放出する活性化合物又は様々な活性化合物の組成物であってもよい。使用可能な被覆組成物の例は、ポリマー及びワックスである。活性成分はさらにマイクロカプセル化された形態であってもよく、適切な場合、一つ又は複数の前述の賦形剤を含んでもよい。
【0140】
経口投与用液体剤形には、薬学的に許容可能な乳濁液、溶液、分散液、シロップ及びエリクシールが含まれる。液体剤形は、活性化合物以外にも、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水又は他の溶媒）、可溶化剤及び乳化剤（例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３―ブタンジオール、ジメチルホルムアミド）、油（具体的に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフラノール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル又はこれらの物質の混合物等を含んでもよい。
【0141】
組成物は、これらの不活性希釈剤以外にも、さらに、例えば、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、香味剤、調味剤、及び芳香剤を含んでもよい。
【0142】
懸濁液は、活性化合物以外にも、懸濁剤、例えばエトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシ化エチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶繊維、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天―寒天及び黄耆ゲル又はこれらの物質の混合物等を含んでもよい。
【0143】
本願の化合物の局所投与用剤形は、軟膏、粉末、スプレー及び吸入剤を含む。当該活性成分は、無菌の条件下で、生理学的に許容可能な担体及び必要な防腐剤、緩衝液、又は推進剤と混合する。眼科用製剤、眼科用軟膏、粉末及び溶液も、本願の範囲内に含まれる。
【0144】
本願の化合物の医薬組成物及び剤形における量は、当業者が必要に応じて適切に決定することができ、例えば、本願の化合物は、治療有効量で医薬組成物又は剤形中に存在してもよい。
【0145】
第３の態様において、本願は、ＴＲＫキナーゼ又はＮＴＲＫ遺伝子に関連する疾患又は病症を治療するための医薬の製造における、本願の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物、或いは上記医薬組成物の使用に関する。
【0146】
本願は、ＴＲＫキナーゼ又はＮＴＲＫ遺伝子に関連する疾患又は病症を治療する方法をさらに提供し、方法は、必要な患者に治療有効量の本願の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物、或いは上記医薬組成物を投与することを含む。ここで、患者は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒト患者である。投与経路は、経口、外用（外部塗布、スプレー等を含むが、これらに限定されない）、胃腸外（皮下、筋肉、皮質、及び静脈を含む）投与、気管支投与、又は経鼻投与等であってもよい。
【0147】
ＴＲＫキナーゼ又はＮＴＲＫ遺伝子に関連する疾患又は病症は、例えば、ＴＲＫキナーゼ活性障害に起因する及び／又はＮＴＲＫ遺伝子との融合に関連する疾患であり、例えば、癌、疼痛、炎症、神経変性疾患及び細胞増殖疾患であるが、これらに限定されない。本願の化合物は、例えば、癌細胞の増殖、転移等を阻害し、疼痛を緩和するために使用され、抗炎症用、神経変性疾患等を治療又は緩和するために使用されることができる。
【0148】
いくつかの実施形態において、ＴＲＫキナーゼ又はＮＴＲＫ遺伝子に関連する疾患又は病症は、癌である。
【0149】
例示的な癌は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、子宮内膜癌、頭頸部癌（例えば、喉、喉頭、鼻咽頭、口腔咽頭、唇部及び口腔の癌）、腎臓癌、肝癌（例えば、肝細胞癌、胆管細胞癌）、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、小細胞癌及び非小細胞癌、気管支癌、気管支腺癌、胸膜肺芽腫）、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌（例えば、膵外分泌癌）、甲状腺癌、副甲状腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（Ｓｑｕａｍｏｕｓ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、カポジ肉腫、メルケル（Ｍｅｒｋｅｌ）細胞皮膚癌）及び脳癌（例えば、星細胞腫、神経管胚細胞腫瘍、上衣下腫、神経外胚葉腫、松果体腫瘍）を含む。
【0150】
別の例示的な癌は、造血系悪性腫瘍、例えば白血病又はリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキン又は非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性腫瘍（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症及び本態性骨髄線維症）、ワッテスタゾンマクログロブリン血症、毛細胞リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫、ＡＩＤＳ関連のリンパ腫及びバーキットリンパ腫を含む。
【0151】
別の例示的な癌は、眼腫瘍、神経膠芽腫、黒色腫、横紋筋肉腫、リンパ肉腫及び骨肉腫を含む。
【0152】
いくつかの好ましい実施形態において、ＴＲＫキナーゼ又はＮＴＲＫ遺伝子に関連する疾患又は病症は、肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黒色腫、間皮腫、肺癌、前立腺癌、膜癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、リンパ癌、白血病、鼻咽頭癌、精巣癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、神経膠芽腫、神経芽腫、子宮癌及び横紋筋肉腫から選択される。
【0153】
いくつかの好ましい実施形態において、ＴＲＫキナーゼ又はＮＴＲＫ遺伝子に関連する疾患又は病症は、固形腫瘍であり、例えば、メラノーマ、乳腫瘍、神経芽腫、神経膠芽腫、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫等である。
【0154】
いくつかの他の実施形態において、ＴＲＫキナーゼ又はＮＴＲＫ遺伝子に関連する疾患又は病症は、細胞増殖疾患であり、例えば、良性前立腺肥大症、家族性腺腫病、ポリープ病、神経線維腫病、乾癬、アテローム性動脈硬化及び血管平滑筋細胞増殖及び新生内膜形成に関連する疾患、例えば、血管形成術又は手術後の再狭窄、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、網膜病変（糖尿病網膜症、未熟児網膜症及び加齢性黄斑変性を含む）、血管移植疾患（例えば、血管又は臓器移植後に発生する可能性がある）、肢端肥大症及び肢端肥大症続発症等であるが、これらに限定されない。
【0155】
いくつかの他の実施形態において、ＴＲＫキナーゼ又はＮＴＲＫ遺伝子に関連する疾患又は病症は、炎症であり、（１）変質性炎症、（２）ブリーディング性炎症（漿液性炎、繊維素性炎、化膿性炎、出血性炎、壊死性炎、カタル性炎）、（３）増殖性炎症、（４）特異性炎症（結核、梅毒、ハンセン病、リンパ肉芽腫等）を含むが、これらに限定されない。
【0156】
いくつかの他の実施形態において、ＴＲＫキナーゼ又はＮＴＲＫ遺伝子に関連する疾患又は病症は、疼痛であり、炎症性疼痛、関節炎疼痛、複雑な地域性疼痛症候群、お尻腰痛、筋肉骨格痛、神経因性疼痛、慢性疼痛、癌関連疼痛、急性疼痛、術後疼痛等を含むが、これらに限定されない。
【0157】
いくつかの他の実施形態において、ＴＲＫキナーゼ又はＮＴＲＫ遺伝子に関連する疾患又は病症は、神経変性疾患であり、アルツハイマー病及びパーキンソン病を含むが、これらに限定されない。
【0158】
上記疾患を治療するための本願の化合物の「治療有効量」は、経験のある医師又は研究者らが患者の病状、体調、疾患の重症度、投与経路等の要素に基づいて適宜に決定することができる。
【0159】
以下、具体的な実施例を参照して本願をさらに説明する。
【実施例】
【0160】
以下、本明細書で説明される実施例は、本発明の様々な態様及び実施形態を例として説明するために用いられるものであって、いかなる形態で本発明の保護しようとする範囲を限定するものではない。
【0161】
特に断らない限り、全ての原料及び試薬はいずれも市販のものである。合成実験及び生成物分析検出に用いられる機器等はいずれも有機合成において一般的に使用される一般的な機器及び装置である。特に明記されていない全ての反応条件及び試験条件は、いずれも当業者において一般的に使用される通常の反応条件及び試験条件であり、関連技術文献又は取扱説明書等を参照することによって取得することができる。
【0162】
実施例１：Ｎ－（１－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－３－（１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン
【化9】
【0163】
化合物１の合成経路：
【化10】
【0164】
中間体１－８の合成経路：
【化11】
【0165】
合成方法：
中間体１－１ ５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアルデヒドの合成
亜硝酸ナトリウム（１．７ｇ、２４．７０ｍｍｏｌ）を９ｍＬのＤＭＦ及び５ｍＬの水で溶解させて、０℃まで冷却し、３Ｎ ＨＣｌ（７．２ｍＬ、２１．６１ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、１０分間反応させる。０℃で、反応液に５－ニトロ－１Ｈ－インドール（５０１ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を添加し、滴下終了後に、８０℃まで加熱して一晩反応させる。酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、３７０ｍｇの中間体１－１を取得し、収率は、６２．６％である。
中間体１－１ ５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアルデヒドの合成
亜硝酸ナトリウム（１．７ｇ、２４．７０ｍｍｏｌ）を９ｍＬのＤＭＦ及び５ｍＬの水で溶解させて、０℃まで冷却し、３Ｎ ＨＣｌ（７．２ｍＬ、２１．６１ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、１０分間反応させる。０℃で、反応液に５－ニトロ－１Ｈ－インドール（５０１ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を添加し、滴下終了後に、８０℃まで加熱して一晩反応させる。酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、３７０ｍｇの中間体１－１を取得し、収率は、６２．６％である。
【0166】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１４．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【0167】
中間体１－２ ５－ニトロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアルデヒドの合成
中間体１－１（３７０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＣＭで溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（３３３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加して、２分間撹拌し、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３２６ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、室温で２時間反応させる。反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、３８０ｍｇの中間体１－２を取得し、収率は、７１．３％である。
中間体１－１（３７０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＣＭで溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（３３３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加して、２分間撹拌し、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３２６ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、室温で２時間反応させる。反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、３８０ｍｇの中間体１－２を取得し、収率は、７１．３％である。
【0168】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９－８．３６（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９３－５．９０（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７８（ｍ，３Ｈ）．
【0169】
中間体１－９ ２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
３－ピロリン（１０．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を４００ｍＬのジクロロメタン及びトリエチルアミン（４０．６ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）で溶解させて、０℃まで冷却し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３７．９ｇ、０．１７ｍｏｌ）を徐々に添加し、室温で一晩反応させ、水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、中間体１－９を取得し、収率は、９１．０％である。
３－ピロリン（１０．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を４００ｍＬのジクロロメタン及びトリエチルアミン（４０．６ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）で溶解させて、０℃まで冷却し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３７．９ｇ、０．１７ｍｏｌ）を徐々に添加し、室温で一晩反応させ、水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、中間体１－９を取得し、収率は、９１．０％である。
【0170】
中間体１－１０ ６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体１－９（２４．５ｇ、０．１５ｍｏｌ）を４５０ｍＬのジクロロメタンで溶解させ、０℃まで冷却し、ｍ－クロロ過安息香酸（３７．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）を数回に分けて徐々に添加し、室温で一晩反応させ、飽和チオ硫酸ナトリウム（４０ｍＬ）を添加して、３０分間撹拌し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、飽和炭酸カリウム溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、中間体１－１０を取得し、収率は、８４．９％である。
中間体１－９（２４．５ｇ、０．１５ｍｏｌ）を４５０ｍＬのジクロロメタンで溶解させ、０℃まで冷却し、ｍ－クロロ過安息香酸（３７．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）を数回に分けて徐々に添加し、室温で一晩反応させ、飽和チオ硫酸ナトリウム（４０ｍＬ）を添加して、３０分間撹拌し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、飽和炭酸カリウム溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、中間体１－１０を取得し、収率は、８４．９％である。
【0171】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．３０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【0172】
中間体１－１１ ３－アジド－４－ヒドロキシピロリジノ－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体１－１０（２０．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を１５０ｍＬの１，４－ジオキサン及び５０ｍＬの水で溶解させ、アジ化ナトリウム（２４．０ｇ、０．３７ｍｏｌ）を添加し、１０６℃まで加熱して１８時間反応させて、室温まで冷却し、１００ｍＬの飽和食塩水を添加し、ジクロロメタンで抽出し（２５０ｍＬ×４）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、中間体１－１１を取得し、収率は、１００％である。
中間体１－１０（２０．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を１５０ｍＬの１，４－ジオキサン及び５０ｍＬの水で溶解させ、アジ化ナトリウム（２４．０ｇ、０．３７ｍｏｌ）を添加し、１０６℃まで加熱して１８時間反応させて、室温まで冷却し、１００ｍＬの飽和食塩水を添加し、ジクロロメタンで抽出し（２５０ｍＬ×４）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、中間体１－１１を取得し、収率は、１００％である。
【0173】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２７－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．７３－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【0174】
中間体１－１２ ３－アジド－４－（（メタンスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体１－１１（２８．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を３５０ｍＬのジクロロメタン及びトリエチルアミン（３７．３ｇ、０．３７ｍｏｌ）で溶解させて、０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（１６．９ｇ、０．１５ｍｏｌ）を徐々に滴下し、滴下終了後、室温で２時間反応させ、水を添加して反応をクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、中間体１－１２を取得し、収率は、９８．０％である。
中間体１－１１（２８．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を３５０ｍＬのジクロロメタン及びトリエチルアミン（３７．３ｇ、０．３７ｍｏｌ）で溶解させて、０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（１６．９ｇ、０．１５ｍｏｌ）を徐々に滴下し、滴下終了後、室温で２時間反応させ、水を添加して反応をクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、中間体１－１２を取得し、収率は、９８．０％である。
【0175】
中間体１－１３ ３，４－ジアジドピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体１－１２（３６．９ｇ、０．１２ｍｏｌ）を２５０ｍＬのＤＭＦで溶解させ、アジ化ナトリウム（２３．５ｇ、０．３６ｍｏｌ）を添加して、９０℃まで加熱し、２日間反応させ、室温まで冷却し、７５０ｍＬの水を添加し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出し（４００ｍＬ＊４）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムで精製して、中間体１－１３を取得し、収率は、６２．２％である。
中間体１－１２（３６．９ｇ、０．１２ｍｏｌ）を２５０ｍＬのＤＭＦで溶解させ、アジ化ナトリウム（２３．５ｇ、０．３６ｍｏｌ）を添加して、９０℃まで加熱し、２日間反応させ、室温まで冷却し、７５０ｍＬの水を添加し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出し（４００ｍＬ＊４）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムで精製して、中間体１－１３を取得し、収率は、６２．２％である。
【0176】
中間体１－８ ３，４－ジアミノピロリジノン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体１－１３（１８．９ｇ、０．０８ｍｏｌ）を２００ｍＬのメタノールで溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、水素ガスで３回置換し、４０℃まで加熱して、２日間反応させ、濾過し、濃縮して、中間体１－８を取得し、収率は、７８％である。
中間体１－１３（１８．９ｇ、０．０８ｍｏｌ）を２００ｍＬのメタノールで溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、水素ガスで３回置換し、４０℃まで加熱して、２日間反応させ、濾過し、濃縮して、中間体１－８を取得し、収率は、７８％である。
【0177】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５１－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【0178】
中間体１－３ ２－（５－ニトロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－３ａ，４，６，６ａ－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体１－２（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのｔｅｒｔ－ブチルアルコールで溶解させ、３，４－ジアミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ヨウ素（４１５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５２ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃まで昇温して３時間反応させる。反応終了後、室温まで降温し、５％のチオ硫酸ナトリウム水溶液を添加して反応をクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、４１０ｍｇの中間体１－３を取得し、収率は、８２．４％である。
中間体１－２（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのｔｅｒｔ－ブチルアルコールで溶解させ、３，４－ジアミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ヨウ素（４１５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５２ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃まで昇温して３時間反応させる。反応終了後、室温まで降温し、５％のチオ硫酸ナトリウム水溶液を添加して反応をクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、４１０ｍｇの中間体１－３を取得し、収率は、８２．４％である。
【0179】
中間体１－４ ２－（５－ニトロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体１－３（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＳＯで溶解させ、ＩＢＸ（４９１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃まで昇温して３時間反応させる。反応終了後、室温まで降温し、水を添加して反応をクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、２７０ｍｇの中間体１－４を取得し、収率は、６７．８％である。
中間体１－３（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＳＯで溶解させ、ＩＢＸ（４９１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃まで昇温して３時間反応させる。反応終了後、室温まで降温し、水を添加して反応をクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、２７０ｍｇの中間体１－４を取得し、収率は、６７．８％である。
【0180】
中間体１－５ ２－（５－ニトロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体１－４（２７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＴＨＦで溶解させ、０℃まで降温し、ＮａＨ（６０％）（３５．６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加して、１０ｍｉｎ撹拌し、ＳＥＭＣｌ（１４９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加する。添加終了後、室温まで昇温して撹拌し、反応終了後、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で洗有機相を浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、２０９ｍｇの中間体１－５を取得し、収率は、６０．２％である。
中間体１－４（２７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＴＨＦで溶解させ、０℃まで降温し、ＮａＨ（６０％）（３５．６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加して、１０ｍｉｎ撹拌し、ＳＥＭＣｌ（１４９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加する。添加終了後、室温まで昇温して撹拌し、反応終了後、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で洗有機相を浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、２０９ｍｇの中間体１－５を取得し、収率は、６０．２％である。
【0181】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９－５．９４（ｍ，１Ｈ），５．９０－５．８７（ｍ，１Ｈ），５．８１－５．７９（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５２（ｍ，４Ｈ），４．００－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），０．９５－０．８９（ｍ，２Ｈ），－０．０８（ｓ，９Ｈ）．
【0182】
中間体１－６ ２－（５－アミノ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体１－５（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのメタノールで溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、水素ガスで３回置換し、室温で３時間反応させる。反応終了後、濾過し、濃縮して、１７３ｍｇの中間体１－６を取得し、収率は、９１．２％である。
中間体１－５（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのメタノールで溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、水素ガスで３回置換し、室温で３時間反応させる。反応終了後、濾過し、濃縮して、１７３ｍｇの中間体１－６を取得し、収率は、９１．２％である。
【0183】
中間体１－７ ２－（５－（（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体１－６（２０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と３，５－ジフルオロアセトフェノン（６．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトルエンで溶解させ、１滴の氷酢酸を添加し、８０℃まで加熱して一晩反応させ、室温まで冷却して反応液にトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（９．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間反応させ、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、精製して、９ｍｇの中間体１－７を取得し、収率は、３５．９％である。
中間体１－６（２０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と３，５－ジフルオロアセトフェノン（６．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトルエンで溶解させ、１滴の氷酢酸を添加し、８０℃まで加熱して一晩反応させ、室温まで冷却して反応液にトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（９．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間反応させ、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、精製して、９ｍｇの中間体１－７を取得し、収率は、３５．９％である。
【0184】
化合物１ Ｎ－（１－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－３－（１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミンの合成
中間体１－７（１０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのメタノールで溶解させ、１ｍＬの濃塩酸を添加して、５０℃で５時間反応させ、濃縮し、５ｍＬのメタノールで溶解させ、０．５ｍＬのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、２．１ｍｇの最終生成物を取得し、収率は、３８．３％である。
中間体１－７（１０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのメタノールで溶解させ、１ｍＬの濃塩酸を添加して、５０℃で５時間反応させ、濃縮し、５ｍＬのメタノールで溶解させ、０．５ｍＬのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、２．１ｍｇの最終生成物を取得し、収率は、３８．３％である。
【0185】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．６９（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，４Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【0186】
実施例２：Ｎ－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン
【化12】
【0187】
化合物２の合成経路：
【化13】
【0188】
合成方法：
中間体２－１ ２－（５－（（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体１－６（８０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と３，５－ジフルオロベンズアルデヒド（２４．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトルエンで溶解させ、１滴の氷酢酸を添加し、８０℃まで加熱して一晩反応させ、室温まで冷却して反応液にトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（４５．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間反応させ、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、精製して、７９ｍｇの中間体２－１を取得し、収率は、８０．５％である。
中間体２－１ ２－（５－（（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体１－６（８０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と３，５－ジフルオロベンズアルデヒド（２４．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトルエンで溶解させ、１滴の氷酢酸を添加し、８０℃まで加熱して一晩反応させ、室温まで冷却して反応液にトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（４５．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間反応させ、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、精製して、７９ｍｇの中間体２－１を取得し、収率は、８０．５％である。
【0189】
中間体２－２ Ｎ－（３，５－ジフルオロベンジル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミンの合成
中間体２－１（７９．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭで溶解させ、ＺｎＢｒ２（１０５．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で撹拌する。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、６０．２ｍｇの中間体２－２を取得し、収率は、８９．４％である。
中間体２－１（７９．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭで溶解させ、ＺｎＢｒ２（１０５．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で撹拌する。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、６０．２ｍｇの中間体２－２を取得し、収率は、８９．４％である。
【0190】
中間体２－３ ４－（（２－（５－（（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体２－２（６７．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭで溶解させ、室温で１０分間撹拌し、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（３７．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間反応させ、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、精製して、２４．９ｍｇの中間体２－３を取得し、収率は、２７．５％である。
中間体２－２（６７．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭで溶解させ、室温で１０分間撹拌し、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（３７．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間反応させ、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、精製して、２４．９ｍｇの中間体２－３を取得し、収率は、２７．５％である。
【0191】
化合物２ Ｎ－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミンの合成
中間体２－３（２４．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのメタノールで溶解させ、１ｍＬの濃塩酸を添加して、５０℃で５時間反応させ、濃縮し、５ｍＬのメタノールで溶解させ、０．５ｍＬのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、５．１ｍｇの最終生成物を取得し、収率は、３４．４％である。
中間体２－３（２４．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのメタノールで溶解させ、１ｍＬの濃塩酸を添加して、５０℃で５時間反応させ、濃縮し、５ｍＬのメタノールで溶解させ、０．５ｍＬのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、５．１ｍｇの最終生成物を取得し、収率は、３４．４％である。
【0192】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．７５（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，４Ｈ），３．１９－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５７（ｍ，１Ｈ）．
【0193】
実施例３：５－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－（５－（メチルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
【化14】
【0194】
化合物３の合成経路：
【化15】
【0195】
合成方法：
中間体３－１ ５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアルデヒドの合成
亜硝酸ナトリウム（１．４１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水で溶解させ、１０ｍＬのＤＭＦを添加し、０℃で３Ｍ ＨＣｌ（２．２９ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を滴下して、１０分間撹拌し、反応液に５－ブロモインドール（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加して、室温で３時間反応させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、４１０ｍｇの中間体３－１を取得し、収率は、７１．４％である。
中間体３－１ ５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアルデヒドの合成
亜硝酸ナトリウム（１．４１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水で溶解させ、１０ｍＬのＤＭＦを添加し、０℃で３Ｍ ＨＣｌ（２．２９ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を滴下して、１０分間撹拌し、反応液に５－ブロモインドール（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加して、室温で３時間反応させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、４１０ｍｇの中間体３－１を取得し、収率は、７１．４％である。
【0196】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）．
【0197】
中間体３－２ ５－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアルデヒドの合成
中間体３－１（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭで溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（２７９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加して、２分間撹拌し、反応液に３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１６８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を添加して、室温で１時間反応させる。反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、３００ｍｇの中間体３－２を取得し、収率は、７２．８％である。
中間体３－１（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭで溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（２７９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加して、２分間撹拌し、反応液に３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１６８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を添加して、室温で１時間反応させる。反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、３００ｍｇの中間体３－２を取得し、収率は、７２．８％である。
【0198】
中間体３－３ ５－ブロモ－３－（ジメトキシメチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
中間体３－２（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（２０．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（２．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールで溶解させて、室温で２時間反応させ、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、精製して、２３ｍｇの中間体３－３を取得し、収率は、４０．０％である。
中間体３－２（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（２０．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（２．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールで溶解させて、室温で２時間反応させ、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、精製して、２３ｍｇの中間体３－３を取得し、収率は、４０．０％である。
【0199】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．７２－５．６９（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，６Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，３Ｈ）．
【0200】
中間体３－４ ３－（ジメトキシメチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
中間体３－３（２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ピナコールボロン酸エステル（２８．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１６．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４－ジオキサンで溶解させ、窒素ガスで３回置換し、１００℃まで加熱して一晩反応させ、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、薄層クロマトグラフィーを行って、１５ｍｇの中間体３－４を取得し、収率は、６６．２％である。
中間体３－３（２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ピナコールボロン酸エステル（２８．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１６．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４－ジオキサンで溶解させ、窒素ガスで３回置換し、１００℃まで加熱して一晩反応させ、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、薄層クロマトグラフィーを行って、１５ｍｇの中間体３－４を取得し、収率は、６６．２％である。
【0201】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ），２．６０－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）．
【0202】
中間体３－５ ５－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－（ジメトキシメチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
中間体３－４（１７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、３，５－ジフルオロブロモベンジル（１８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１３８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフラン及び２ｍＬの水で溶解させ、窒素ガスで３回置換し、６５℃まで加熱して一晩反応させ、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行って、１４８ｍｇの中間体３－５を取得し、収率は、８４．５％である。
中間体３－４（１７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、３，５－ジフルオロブロモベンジル（１８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１３８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフラン及び２ｍＬの水で溶解させ、窒素ガスで３回置換し、６５℃まで加熱して一晩反応させ、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行って、１４８ｍｇの中間体３－５を取得し、収率は、８４．５％である。
【0203】
中間体３－６ ５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアルデヒドの合成
中間体３－５（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（４７．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルで溶解させて、室温で反応させる。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行って、２７ｍｇの中間体３－６を取得し、収率は、６１．０％である。
中間体３－５（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（４７．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルで溶解させて、室温で反応させる。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行って、２７ｍｇの中間体３－６を取得し、収率は、６１．０％である。
【0204】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．６３（ｍ，３Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．０６－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７７（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７４（ｍ，３Ｈ）．
【0205】
中間体３－７ ２－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－３ａ，４，６，６ａ－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体３－６（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのｔｅｒｔ－ブチルアルコールで溶解させ、３，４－ジアミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ素（５３．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃まで昇温して３時間反応させる。反応終了後、室温まで降温し、５％のチオ硫酸ナトリウム水溶液を添加して反応をクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、６８ｍｇの中間体３－７を取得し、収率は、９０．２％である。
中間体３－６（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのｔｅｒｔ－ブチルアルコールで溶解させ、３，４－ジアミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ素（５３．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃まで昇温して３時間反応させる。反応終了後、室温まで降温し、５％のチオ硫酸ナトリウム水溶液を添加して反応をクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、６８ｍｇの中間体３－７を取得し、収率は、９０．２％である。
【0206】
中間体３－８ ２－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体３－７（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＳＯで溶解させ、ＩＢＸ（６７．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃まで昇温して３時間反応させる。反応終了後、室温まで降温し、水を添加して反応をクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、３４ｍｇの中間体３－８を取得し、収率は、５２．５％である。
中間体３－７（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＳＯで溶解させ、ＩＢＸ（６７．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃まで昇温して３時間反応させる。反応終了後、室温まで降温し、水を添加して反応をクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、３４ｍｇの中間体３－８を取得し、収率は、５２．５％である。
【0207】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．６０（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５４（ｍ，４Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．１０－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）．
【0208】
中間体３－９ ２－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体３－８（１９．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦで溶解させ、０℃まで降温し、ＮａＨ（６０％）（１．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加して、１５ｍｉｎ撹拌し、ＳＥＭＣｌ（６．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加する。添加終了後、室温まで昇温して撹拌し、反応終了後、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、１８．１ｍｇの中間体３－９を取得し、収率は、７３．４％である。
中間体３－８（１９．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦで溶解させ、０℃まで降温し、ＮａＨ（６０％）（１．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加して、１５ｍｉｎ撹拌し、ＳＥＭＣｌ（６．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加する。添加終了後、室温まで昇温して撹拌し、反応終了後、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、１８．１ｍｇの中間体３－９を取得し、収率は、７３．４％である。
【0209】
中間体３－１０ ５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロール［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
中間体３－９（１８２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭで溶解させ、ＺｎＢｒ２（２４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加して、室温で撹拌する。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１４０ｍｇの中間体３－１０を取得し、収率は、９０．３％である。
中間体３－９（１８２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭで溶解させ、ＺｎＢｒ２（２４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加して、室温で撹拌する。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１４０ｍｇの中間体３－１０を取得し、収率は、９０．３％である。
【0210】
化合物３ ５－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－（５－（メチルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
中間体３－１０（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭに添加し、溶液にＴＥＡ（８．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（７．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加する。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮する。濃縮物を４ｍＬのメタノールで溶解させ、２ｍＬの濃塩酸を添加して、５０℃で３時間反応させ、濃縮し、５ｍＬのメタノールで溶解させ、０．５ｍＬのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、５．６ｍｇの最終生成物を取得し、収率は、２４．６％である。
中間体３－１０（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭに添加し、溶液にＴＥＡ（８．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（７．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加する。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮する。濃縮物を４ｍＬのメタノールで溶解させ、２ｍＬの濃塩酸を添加して、５０℃で３時間反応させ、濃縮し、５ｍＬのメタノールで溶解させ、０．５ｍＬのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、５．６ｍｇの最終生成物を取得し、収率は、２４．６％である。
【0211】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７８－６．７３（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５２（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）．
【0212】
実施例４：５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
【化16】
【0213】
化合物４の合成経路：
【化17】
【0214】
合成方法：
中間体４－１ １－（３，５－ジフルオロフェニル）エタノールの合成
３，５－ジフルオロアセトフェノン（２．１ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールで溶解させ、０℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、２０．２１ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、添加後に室温で１時間撹拌して、反応を完了させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２．１３ｇの粗生成物の中間体４－１を取得し、収率は、１００．１％である。
中間体４－１ １－（３，５－ジフルオロフェニル）エタノールの合成
３，５－ジフルオロアセトフェノン（２．１ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールで溶解させ、０℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、２０．２１ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、添加後に室温で１時間撹拌して、反応を完了させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２．１３ｇの粗生成物の中間体４－１を取得し、収率は、１００．１％である。
【0215】
中間体４－２ １－（３，５－ジフルオロフェニル）メタンスルホン酸エチルの合成
中間体４－１（２．１３ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンで溶解させ、トリエチルアミン（４．１ｇ、４０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃でメタンスルホニルクロリド（１．９ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後に室温で１時間撹拌し、反応を完了させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、３．２ｇの粗生成物の中間体４－２を取得し、収率は、１００％である。
中間体４－１（２．１３ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンで溶解させ、トリエチルアミン（４．１ｇ、４０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃でメタンスルホニルクロリド（１．９ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後に室温で１時間撹拌し、反応を完了させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、３．２ｇの粗生成物の中間体４－２を取得し、収率は、１００％である。
【0216】
中間体４－３ ５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアルデヒドの合成
中間体４－２（２．２ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）と５－ヒドロキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアルデヒド（２．３ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦで溶解させ、炭酸セシウム（６．１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加して、６０℃で２時間反応させ、反応を完了させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、３．１ｇの中間体４－３を取得し、収率は、８６．２％である。
中間体４－２（２．２ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）と５－ヒドロキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアルデヒド（２．３ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦで溶解させ、炭酸セシウム（６．１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加して、６０℃で２時間反応させ、反応を完了させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、３．１ｇの中間体４－３を取得し、収率は、８６．２％である。
【0217】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７３－６．６７（ｍ，１Ｈ），５．８１－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【0218】
中間体４－４ ２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－３ａ，４，６，６ａ－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体４－３（３．１ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのｔｅｒｔ－ブチルアルコールで溶解させ、３，４－ジアミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ素（３．１ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．３ｇ、２４．０２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃まで昇温して３時間反応させる。反応終了後、室温まで降温し、５％のチオ硫酸ナトリウム水溶液を添加して反応をクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、３．６ｇの中間体４－４を取得し、収率は、７９．１％である。
中間体４－３（３．１ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのｔｅｒｔ－ブチルアルコールで溶解させ、３，４－ジアミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ素（３．１ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．３ｇ、２４．０２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃まで昇温して３時間反応させる。反応終了後、室温まで降温し、５％のチオ硫酸ナトリウム水溶液を添加して反応をクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、３．６ｇの中間体４－４を取得し、収率は、７９．１％である。
【0219】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．４９－５．４４（ｍ，１Ｈ），５．００－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６６（ｍ，５Ｈ），２．５６－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【0220】
中間体４－５ ２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロール［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体４－４（１．３ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＳＯで溶解させ、ＩＢＸ（１．３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃まで昇温して３時間反応させる。反応終了後、室温まで降温し、水を添加して反応をクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、５６０ｍｇの中間体４－５を取得し、収率は、４３．２％である。
中間体４－４（１．３ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＳＯで溶解させ、ＩＢＸ（１．３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃まで昇温して３時間反応させる。反応終了後、室温まで降温し、水を添加して反応をクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、５６０ｍｇの中間体４－５を取得し、収率は、４３．２％である。
【0221】
中間体４－６ ２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体４－５（７９０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦで溶解させ、０℃まで降温し、ＮａＨ（６０％）（９６．４ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を添加して、１５ｍｉｎ撹拌し、ＳＥＭＣｌ（２８０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加する。添加終了後、室温まで昇温して撹拌し、反応終了後、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、８１０ｍｇの中間体４－６を取得し、収率は、８３．３％である。
中間体４－５（７９０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦで溶解させ、０℃まで降温し、ＮａＨ（６０％）（９６．４ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を添加して、１５ｍｉｎ撹拌し、ＳＥＭＣｌ（２８０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加する。添加終了後、室温まで昇温して撹拌し、反応終了後、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、８１０ｍｇの中間体４－６を取得し、収率は、８３．３％である。
【0222】
中間体４－７ ５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
中間体４－６（８１０．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭで溶解させ、ＺｎＢｒ２（１．１ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌する。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、６６０ｍｇの中間体４－７を取得し、収率は、９５．２％である。
中間体４－６（８１０．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭで溶解させ、ＺｎＢｒ２（１．１ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌する。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、６６０ｍｇの中間体４－７を取得し、収率は、９５．２％である。
【0223】
化合物４ ５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）３－（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
中間体４－７（１５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と１－メチルピペリジン－４－オン（４．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭで溶解させて、室温で１０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．０１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間撹拌する。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮する。シリカゲルプレートを精製し、精製後に得られる生成物を２ｍＬのメタノールで溶解させ、１ｍＬの濃塩酸を添加して、５０℃で５時間反応させ、濃縮し、５ｍＬのメタノールで溶解させ、０．５ｍＬのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、１．９ｍｇの最終生成物を取得し、２段階の合計収率は、１５．８％である。
中間体４－７（１５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と１－メチルピペリジン－４－オン（４．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭで溶解させて、室温で１０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．０１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間撹拌する。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮する。シリカゲルプレートを精製し、精製後に得られる生成物を２ｍＬのメタノールで溶解させ、１ｍＬの濃塩酸を添加して、５０℃で５時間反応させ、濃縮し、５ｍＬのメタノールで溶解させ、０．５ｍＬのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、１．９ｍｇの最終生成物を取得し、２段階の合計収率は、１５．８％である。
【0224】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８４－６．７９（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．５６（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），３．７１－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１５（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【0225】
実施例５：２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）ホルムアミド
【化18】
【0226】
化合物５の合成経路：
【化19】
【0227】
合成方法：
化合物５ ２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）ホルムアミドの合成
中間体４－７（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンで溶解させ、系にトリホスゲン（１５．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、系を０℃まで降温し、トリエチルアミン（１０．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を滴下して、０．５ｈ反応させ、系に塩酸ジメチルアミン（５．０５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで昇温して反応させる。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮する。濃縮物を４ｍＬのメタノールで溶解させ、２ｍＬの濃塩酸を添加して、５０℃で５時間反応させ、濃縮し、５ｍＬのメタノールで溶解させ、０．５ｍＬのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、４．８ｍｇの最終生成物を取得し、収率は、２０．４％である。
化合物５ ２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）ホルムアミドの合成
中間体４－７（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンで溶解させ、系にトリホスゲン（１５．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、系を０℃まで降温し、トリエチルアミン（１０．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を滴下して、０．５ｈ反応させ、系に塩酸ジメチルアミン（５．０５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで昇温して反応させる。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮する。濃縮物を４ｍＬのメタノールで溶解させ、２ｍＬの濃塩酸を添加して、５０℃で５時間反応させ、濃縮し、５ｍＬのメタノールで溶解させ、０．５ｍＬのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、４．８ｍｇの最終生成物を取得し、収率は、２０．４％である。
【0228】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８４－６．７８（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．６３（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【0229】
実施例６：２－（ジメチルアミノ）エチル２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボキシレート
【化20】
【0230】
化合物６の合成経路：
【化21】
【0231】
合成方法：
化合物６ ２－（ジメチルアミノ）エチル２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
中間体４－７（５０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦで溶解させ、０℃まで冷却し、トリホスゲン（２５．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加して、５分間反応させ、トリエチルアミン（８４．２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を徐々に添加して、室温で０．５時間反応させ、反応液に２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オール（３８．１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃まで加熱して１．５時間反応させ、反応液に水を添加し、ＥＡで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルプレートで精製して、精製後の濃縮物を２ｍＬのメタノールで溶解させ、１ｍＬの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍＬのメタノールで溶解させ、０．５ｍＬのアンモニア水を添加し、濃縮し、シリカゲルプレートで精製して、１５ｍｇの最終生成物を取得し、収率は、３５．０％である。
化合物６ ２－（ジメチルアミノ）エチル２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
中間体４－７（５０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦで溶解させ、０℃まで冷却し、トリホスゲン（２５．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加して、５分間反応させ、トリエチルアミン（８４．２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を徐々に添加して、室温で０．５時間反応させ、反応液に２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オール（３８．１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃まで加熱して１．５時間反応させ、反応液に水を添加し、ＥＡで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルプレートで精製して、精製後の濃縮物を２ｍＬのメタノールで溶解させ、１ｍＬの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍＬのメタノールで溶解させ、０．５ｍＬのアンモニア水を添加し、濃縮し、シリカゲルプレートで精製して、１５ｍｇの最終生成物を取得し、収率は、３５．０％である。
【0232】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．７８（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．５０（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【0233】
実施例７：（２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（１－メチルピペリジン－４－イル）メタノン
【化22】
【0234】
化合物７の合成経路：
【化23】
【0235】
合成方法：
化合物７ （２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（１－メチルピペリジン－４－イル）メタノンの合成
室温条件下で、中間体４－７（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び１－メチルピペリジン－４－カルボン酸（１４．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭで溶解させ、２時間撹拌して反応させる。水を添加して反応をクエンチする。ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られる生成物を２ｍＬのメタノール及び１ｍＬの濃塩酸で溶解させ、５０℃で２時間反応させ、濃縮し、３ｍＬのメタノールで溶解させ、１ｍＬのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、８ｍｇの最終生成物を取得し、収率は、４３．７％である。
化合物７ （２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（１－メチルピペリジン－４－イル）メタノンの合成
室温条件下で、中間体４－７（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び１－メチルピペリジン－４－カルボン酸（１４．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭで溶解させ、２時間撹拌して反応させる。水を添加して反応をクエンチする。ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られる生成物を２ｍＬのメタノール及び１ｍＬの濃塩酸で溶解させ、５０℃で２時間反応させ、濃縮し、３ｍＬのメタノールで溶解させ、１ｍＬのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、８ｍｇの最終生成物を取得し、収率は、４３．７％である。
【0236】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．５９（ｍ，４Ｈ），３．１７－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【0237】
実施例８：２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
【化24】
【0238】
化合物８の合成経路：
【化25】
【0239】
合成方法：
中間体８－１ ５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ニトリルの合成
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアルデヒド（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルで溶解させ、溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（５３．９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加して、６０℃で３時間反応させる。反応液を室温まで冷却し、反応液にトリエチルアミン（４１９ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）と無水酢酸（２１１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加して、８０℃で１６時間反応させる。反応液に水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、１４５ｍｇの中間体８－１を取得し、収率は、７３．１％である。
中間体８－１ ５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ニトリルの合成
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアルデヒド（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルで溶解させ、溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（５３．９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加して、６０℃で３時間反応させる。反応液を室温まで冷却し、反応液にトリエチルアミン（４１９ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）と無水酢酸（２１１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加して、８０℃で１６時間反応させる。反応液に水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、１４５ｍｇの中間体８－１を取得し、収率は、７３．１％である。
【0240】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７３－６．６８（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【0241】
中間体８－２ ５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルバメートの合成
中間体８－１（１３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールで溶解させ、反応液にナトリウムメトキシド（５７．１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１６時間反応させ、反応液を濃縮してメタノールを除去し、濃縮物に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して１２０ｍｇの粗生成物の中間体８－２を取得し、収率は、８２．０％である。
中間体８－１（１３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールで溶解させ、反応液にナトリウムメトキシド（５７．１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１６時間反応させ、反応液を濃縮してメタノールを除去し、濃縮物に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して１２０ｍｇの粗生成物の中間体８－２を取得し、収率は、８２．０％である。
【0242】
中間体８－３ ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキシイミド）－４，４－ジエトキシピペリジン－１－カルボキシレートの合成
中間体８－２（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と３－アミノ－４，４－ジエトキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９１．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールで溶解させ、反応液に酢酸（３１．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加して、５０℃で１６時間反応させ、反応液を濃縮してエタノールを除去し、濃縮物を適量のトルエンで処理し、濃縮して２０８ｍｇの粗生成物の中間体８－３を取得する。
中間体８－２（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と３－アミノ－４，４－ジエトキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９１．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールで溶解させ、反応液に酢酸（３１．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加して、５０℃で１６時間反応させ、反応液を濃縮してエタノールを除去し、濃縮物を適量のトルエンで処理し、濃縮して２０８ｍｇの粗生成物の中間体８－３を取得する。
【0243】
中間体８－４ ２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］ピリジンの合成
中間体８－３（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールで溶解させ、反応液に５ｍＬの濃塩酸を添加して、４０℃で１６時間反応させ、濃縮し、５ｍＬのメタノールで溶解させ、０．５ｍＬのアンモニア水を添加し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、７８ｍｇの中間体８－４を取得し、収率は、６６．２％である。
中間体８－３（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールで溶解させ、反応液に５ｍＬの濃塩酸を添加して、４０℃で１６時間反応させ、濃縮し、５ｍＬのメタノールで溶解させ、０．５ｍＬのアンモニア水を添加し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、７８ｍｇの中間体８－４を取得し、収率は、６６．２％である。
【0244】
化合物８ ２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンの合成
中間体８－４（１５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮＭＰで溶解させ、溶液に０．１ｍＬの酢酸を添加して、５５℃で１０分間撹拌し、室温まで冷却し、１－メチルピペリジン－４－オン（４．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１６時間反応させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加して室温で２時間反応させ、０．５ｍＬのアンモニア水を添加してｐＨを調整し、混合物に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、調製プレートで精製して、４．２ｍｇの最終生成物を取得し、収率は、２２．５％である。
中間体８－４（１５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮＭＰで溶解させ、溶液に０．１ｍＬの酢酸を添加して、５５℃で１０分間撹拌し、室温まで冷却し、１－メチルピペリジン－４－オン（４．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１６時間反応させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加して室温で２時間反応させ、０．５ｍＬのアンモニア水を添加してｐＨを調整し、混合物に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、調製プレートで精製して、４．２ｍｇの最終生成物を取得し、収率は、２２．５％である。
【0245】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．７９（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．１７－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【0246】
実施例９：（Ｓ）－５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
【化26】
【0247】
化合物９の合成経路：
【化27】
【0248】
合成方法：
中間体９－１ ５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアルデヒドの合成
５－ヒドロキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアルデヒド（４２７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１７７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンで溶解させ、０℃でＴＢＳＣｌ（０．３３ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後に室温で１時間撹拌して、反応を完了させる。反応液に水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して５４０ｍｇの粗生成物の中間体９－１を取得し、収率は、８６．４％である。
中間体９－１ ５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアルデヒドの合成
５－ヒドロキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアルデヒド（４２７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１７７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンで溶解させ、０℃でＴＢＳＣｌ（０．３３ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後に室温で１時間撹拌して、反応を完了させる。反応液に水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して５４０ｍｇの粗生成物の中間体９－１を取得し、収率は、８６．４％である。
【0249】
中間体９－２ ２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－３ａ，４，６，６ａ－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体９－１（５４０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのｔｅｒｔ－ブチルアルコールで溶解させ、３，４－ジアミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ヨウ素（５７０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６２１ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃まで昇温して３時間反応させる。反応終了後、室温まで降温し、５％のチオ硫酸ナトリウム水溶液を添加して反応をクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、５３０ｍｇの中間体９－２を取得し、収率は、６５．３％である。
中間体９－１（５４０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのｔｅｒｔ－ブチルアルコールで溶解させ、３，４－ジアミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ヨウ素（５７０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６２１ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃まで昇温して３時間反応させる。反応終了後、室温まで降温し、５％のチオ硫酸ナトリウム水溶液を添加して反応をクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、５３０ｍｇの中間体９－２を取得し、収率は、６５．３％である。
【0250】
中間体９－３ ２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体９－２（５３０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＳＯで溶解させ、ＩＢＸ（５４８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃まで昇温して３時間反応させる。反応終了後、室温まで降温し、水を添加して反応をクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、３６２ｍｇの中間体９－３を取得し、収率は、６８．４％である。
中間体９－２（５３０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＳＯで溶解させ、ＩＢＸ（５４８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃まで昇温して３時間反応させる。反応終了後、室温まで降温し、水を添加して反応をクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、３６２ｍｇの中間体９－３を取得し、収率は、６８．４％である。
【0251】
中間体９－４ ２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体９－３（３６２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦで溶解させ、０℃まで降温し、ＮａＨ（６０％ｗ／ｗ、３２．１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加して、１５ｍｉｎ撹拌し、ＳＥＭＣｌ（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加する。添加終了後、室温まで昇温して撹拌し、反応終了後、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、３６５ｍｇの中間体９－４を取得し、収率は、８１．５％である。
中間体９－３（３６２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦで溶解させ、０℃まで降温し、ＮａＨ（６０％ｗ／ｗ、３２．１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加して、１５ｍｉｎ撹拌し、ＳＥＭＣｌ（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加する。添加終了後、室温まで昇温して撹拌し、反応終了後、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、３６５ｍｇの中間体９－４を取得し、収率は、８１．５％である。
【0252】
中間体９－５ ５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
中間体９－４（１８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭで溶解させ、ＺｎＢｒ２（３０３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で撹拌する。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１５３ｍｇの中間体９－５を取得し、収率は、９９．９％である。
中間体９－４（１８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭで溶解させ、ＺｎＢｒ２（３０３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で撹拌する。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１５３ｍｇの中間体９－５を取得し、収率は、９９．９％である。
【0253】
中間体９－６ ４－（（２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体９－５（１５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンで溶解させ、室温で１時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加して、１時間撹拌し、反応終了後、水を添加してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、１６５ｍｇの中間体９－６を取得し、収率は、８０．１％である。
中間体９－５（１５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンで溶解させ、室温で１時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加して、１時間撹拌し、反応終了後、水を添加してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、１６５ｍｇの中間体９－６を取得し、収率は、８０．１％である。
【0254】
中間体９－７ ５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロール［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
中間体９－６（１６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭで溶解させ、ＺｎＢｒ２（２４８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加して、室温で撹拌する。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１３０ｍｇの中間体９－７を取得し、収率は、９０．６％である。
中間体９－６（１６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭで溶解させ、ＺｎＢｒ２（２４８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加して、室温で撹拌する。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１３０ｍｇの中間体９－７を取得し、収率は、９０．６％である。
【0255】
化合物９－８ ５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（５－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
中間体９－７（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と３０％ホルムアルデヒド水溶液（１７．５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭで溶解させ、１時間撹拌し、溶液にトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（８０．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加する。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、７５．５ｍｇの中間体９－８を取得し、収率は、５６．９％である。
中間体９－７（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と３０％ホルムアルデヒド水溶液（１７．５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭで溶解させ、１時間撹拌し、溶液にトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（８０．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加する。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、７５．５ｍｇの中間体９－８を取得し、収率は、５６．９％である。
【0256】
化合物９－９ ３－（５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－オールの合成
中間体９－８（４０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランで溶解させ、０℃まで降温して溶液にＴＢＡＦのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ）（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌して反応させた後、水を添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、３０．１ｍｇの粗生成物９－９を取得し、収率は、９０．１％である。
中間体９－８（４０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランで溶解させ、０℃まで降温して溶液にＴＢＡＦのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ）（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌して反応させた後、水を添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、３０．１ｍｇの粗生成物９－９を取得し、収率は、９０．１％である。
【0257】
中間体９－１０ ５－（（Ｓ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
中間体９－９（３０．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）メタンスルホン酸エチル（１２．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦで溶解させ、炭酸セシウム（３５．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加して、６０℃で２時間反応させ、反応を完了させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、１９．２ｍｇの中間体９－１０を取得し、収率は、５１．３％である。
中間体９－９（３０．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）メタンスルホン酸エチル（１２．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦで溶解させ、炭酸セシウム（３５．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加して、６０℃で２時間反応させ、反応を完了させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、１９．２ｍｇの中間体９－１０を取得し、収率は、５１．３％である。
【0258】
化合物９ （Ｓ）－５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
中間体９－１０（１９．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を４ｍＬのメタノールで溶解させ、２ｍＬの濃塩酸を添加して、５０℃で５時間反応させ、濃縮し、５ｍＬのメタノールで溶解させ、０．５ｍＬのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、６．２ｍｇの最終生成物を取得し、収率は、４６．３％である。
中間体９－１０（１９．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を４ｍＬのメタノールで溶解させ、２ｍＬの濃塩酸を添加して、５０℃で５時間反応させ、濃縮し、５ｍＬのメタノールで溶解させ、０．５ｍＬのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、６．２ｍｇの最終生成物を取得し、収率は、４６．３％である。
【0259】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．７６（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，４Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．１８（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．６２（ｍ，５Ｈ）．
【0260】
実施例１０：１－メチルピペリジン－４－イル－２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボキシレート
【化28】
【0261】
化合物１０の合成経路：
【化29】
【0262】
合成方法：
化合物１０ １－メチルピペリジン－４－イル－２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
１－メチルピペリジン－４－オール（１１．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭで溶解させ、０℃まで冷却し、トリホスゲン（１５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加して、５分間反応させ、溶液にトリエチルアミン（４１．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を滴下して、０．５ｈ撹拌する。反応液に中間体４－７（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加して、１６時間反応させる。水を添加して反応をクエンチする。ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られる生成物を２ｍＬのメタノール及び１ｍＬの濃塩酸で溶解させ、５０℃で２時間反応させ、濃縮し、３ｍＬのメタノールで溶解させ、１ｍＬのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、２．２ｍｇの最終生成物を取得し、収率は、１７％である。
化合物１０ １－メチルピペリジン－４－イル－２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
１－メチルピペリジン－４－オール（１１．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭで溶解させ、０℃まで冷却し、トリホスゲン（１５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加して、５分間反応させ、溶液にトリエチルアミン（４１．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を滴下して、０．５ｈ撹拌する。反応液に中間体４－７（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加して、１６時間反応させる。水を添加して反応をクエンチする。ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られる生成物を２ｍＬのメタノール及び１ｍＬの濃塩酸で溶解させ、５０℃で２時間反応させ、濃縮し、３ｍＬのメタノールで溶解させ、１ｍＬのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、２．２ｍｇの最終生成物を取得し、収率は、１７％である。
【0263】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８３－６．７９（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５８（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【0264】
実施例１１：Ｎ－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－３－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン
【化30】
【0265】
化合物１１の合成経路：
【化31】
【0266】
合成方法：
中間体１１－１ ５－ニトロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
中間体１－５（１．４０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭで溶解させ、臭化亜鉛（１．０８ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで置換し、室温で４時間反応させる。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、７８０ｍｇの中間体１１－１を取得し、収率は、６７．２１％である。
中間体１１－１ ５－ニトロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
中間体１－５（１．４０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭで溶解させ、臭化亜鉛（１．０８ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで置換し、室温で４時間反応させる。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、７８０ｍｇの中間体１１－１を取得し、収率は、６７．２１％である。
【0267】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋におけるＣ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏ４Ｓｉに対する計算値：４８４．２；測定値：４８４．２。
【0268】
中間体１１－２ ４－（（２－（５－ニトロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体１１－１（７８０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１、２－ジクロロエタンで溶解させ、４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２ｈ撹拌した後、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（６８３ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１ｈ撹拌した後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、６５０ｍｇの中間体１１－２を取得し、収率は、５９．０１％である。
中間体１１－１（７８０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１、２－ジクロロエタンで溶解させ、４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２ｈ撹拌した後、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（６８３ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１ｈ撹拌した後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、６５０ｍｇの中間体１１－２を取得し、収率は、５９．０１％である。
【0269】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋におけるＣ３４Ｈ５２Ｎ７Ｏ６Ｓｉに対する計算値：６８２．４；測定値：６８２．４。
【0270】
中間体１１－３ ４－（（２－（５－アミノ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体１１－２（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を５ｍＬの酢酸エチルで溶解させ、パラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ、１００ｍｇ）を添加し、水素ガスでガスを置換し、水素ガスのガス雰囲気下で室温で１８ｈ反応させ、１８ｈ後に吸引ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、１１０ｍｇの中間体１１－３を取得し、収率は、５７．４９％である。
中間体１１－２（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を５ｍＬの酢酸エチルで溶解させ、パラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ、１００ｍｇ）を添加し、水素ガスでガスを置換し、水素ガスのガス雰囲気下で室温で１８ｈ反応させ、１８ｈ後に吸引ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、１１０ｍｇの中間体１１－３を取得し、収率は、５７．４９％である。
【0271】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋におけるＣ３４Ｈ５４Ｎ７Ｏ４Ｓｉに対する計算値：６５２．４；測定値：６５２．４。
【0272】
中間体１１－４ ４－（（２－（５－（（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体１１－３（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトルエンで溶解させ、１－（３，５－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン（５２．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加して、９０℃で１８ｈ反応させ、４０℃まで降温し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１．８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加して、４ｈ反応させ、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、３６ｍｇの中間体１１－４を取得し、収率は、２７．０％である。
中間体１１－３（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトルエンで溶解させ、１－（３，５－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン（５２．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加して、９０℃で１８ｈ反応させ、４０℃まで降温し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１．８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加して、４ｈ反応させ、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、３６ｍｇの中間体１１－４を取得し、収率は、２７．０％である。
【0273】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋におけるＣ４２Ｈ６０Ｆ２Ｎ７Ｏ４Ｓｉに対する計算値：７９２．４；測定値：７９２．４。
【0274】
化合物１１ Ｎ－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－３－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミンの合成
中間体１１－４（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を４ｍＬのメタノールで溶解させ、さらに２ｍＬの濃塩酸を添加して、５０℃で３ｈ反応させ、濃縮し、５ｍＬのメタノールで溶解させ、０．５ｍＬのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、７ｍｇの最終生成物を取得し、収率は、３２．２％である。
中間体１１－４（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を４ｍＬのメタノールで溶解させ、さらに２ｍＬの濃塩酸を添加して、５０℃で３ｈ反応させ、濃縮し、５ｍＬのメタノールで溶解させ、０．５ｍＬのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、７ｍｇの最終生成物を取得し、収率は、３２．２％である。
【0275】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋におけるＣ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ７に対する計算値：４７８．３；測定値：４７８．３。
【0276】
実施例１２：
実施例１２の化合物は、実施例１１の合成経路に基づいて、適切な出発原料を用いて製造される。具体的には以下の通りである。
実施例１２の化合物は、実施例１１の合成経路に基づいて、適切な出発原料を用いて製造される。具体的には以下の通りである。
【0277】
【表1】
【0278】
実施例１３及び実施例１４：
実施例１３、１４の化合物は、実施例３の合成経路に基づいて、適切な出発原料を用いて製造される。具体的には以下の通りである。
実施例１３、１４の化合物は、実施例３の合成経路に基づいて、適切な出発原料を用いて製造される。具体的には以下の通りである。
【0279】
【表2】
【0280】
実施例１５～実施例２８：
実施例１５～実施例２８の化合物は、実施例４の合成経路に基づいて、適切な出発原料を用いて製造される。具体的には以下の通りである。
実施例１５～実施例２８の化合物は、実施例４の合成経路に基づいて、適切な出発原料を用いて製造される。具体的には以下の通りである。
【0281】
【表3-1】
【表3-2】
【表3-3】
【表3-4】
【表3-5】
【0282】
実施例２９：
実施例２９の化合物は、実施例５の合成経路に基づいて、適切な出発原料を用いて製造される。具体的には以下の通りである。
実施例２９の化合物は、実施例５の合成経路に基づいて、適切な出発原料を用いて製造される。具体的には以下の通りである。
【0283】
【表4】
【0284】
実施例３０及び実施例３１：
実施例３０、３１の化合物は、実施例６の合成経路に基づいて、適切な出発原料を用いて製造される。具体的には以下の通りである。
実施例３０、３１の化合物は、実施例６の合成経路に基づいて、適切な出発原料を用いて製造される。具体的には以下の通りである。
【0285】
【表5】
【0286】
実施例３２：
実施例３２の化合物は、実施例９の合成経路に基づいて、適切な出発原料を用いて製造される。具体的には以下の通りである。
実施例３２の化合物は、実施例９の合成経路に基づいて、適切な出発原料を用いて製造される。具体的には以下の通りである。
【0287】
【表6】
【0288】
実施例３３：
実施例３３の化合物は、実施例１０の合成経路に基づいて、適切な出発原料を用いて製造される。具体的には以下の通りである。
実施例３３の化合物は、実施例１０の合成経路に基づいて、適切な出発原料を用いて製造される。具体的には以下の通りである。
【0289】
【表7】
【0290】
実施例３４～実施例４６：
実施例３４～実施例４６の化合物は、実施例４の合成経路に基づいて、適切な出発原料を用いて製造される。具体的には以下の通りである。
実施例３４～実施例４６の化合物は、実施例４の合成経路に基づいて、適切な出発原料を用いて製造される。具体的には以下の通りである。
【0291】
【表8-1】
【表8-2】
【表8-3】
【表8-4】
【表8-5】
【0292】
実施例４７～実施例４８：
実施例４７～実施例４８の化合物は、実施例９の合成経路に基づいて、適切な出発原料を用いて製造される。具体的には以下の通りである。
実施例４７～実施例４８の化合物は、実施例９の合成経路に基づいて、適切な出発原料を用いて製造される。具体的には以下の通りである。
【0293】
【表9】
【0294】
活性試験実験：ＴＲＫＡ／Ｂ／Ｃキナーゼ阻害活性試験
１．材料及び装置
１．材料及び装置
【表10】
【0295】
２．実験工程
２．１ １ｘキナーゼ反応緩衝液の調製
１倍体積の５Ｘキナーゼ反応緩衝液と４倍体積の水；５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ。
２．１ １ｘキナーゼ反応緩衝液の調製
１倍体積の５Ｘキナーゼ反応緩衝液と４倍体積の水；５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ。
【0296】
２．２ キナーゼ及び基質の準備：
２．５Ｘ基質混合物の調製
２．５Ｘ基質混合物の調製
【0297】
【表11】
【0298】
２．３ 化合物の選別：
１）希釈プレート上でＤＭＳＯで化合物を４倍希釈し、化合物の開始濃度は１０００ｎＭである。
２）化合物を１Ｘキナーゼ反応緩衝液で５０倍希釈し、シェーカーで２０分間振盪する。
３）１Ｘの酵素反応緩衝液で２Ｘキナーゼを調製する。
４）反応プレートのウェル毎に２μｌのキナーゼを添加する（工程３で調製）。
５）緩衝液で希釈された化合物１μｌをウェル毎に添加し、プレートシーラーでプレートを封止し、１０００ｇで３０秒遠心分離し、室温で１０分間放置する。
６）１Ｘの酵素反応緩衝液で４ｘ ＡＴＰ＆ｓｕｂ混合液を調製し、反応プレートに１μｌの４ｘ ＡＴＰ＆ｓｕｂ混合液を添加する。
７）プレートシーラーでプレートを封止し、１０００ｇで３０秒遠心分離し、室温で６０分間放置する。
８）４μｌのＡＤＰ－Ｇｌｏを３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで１ｍｉｎ遠心し、２５℃で４０ｍｉｎインキュベートする。
９）８μｌの検出（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）溶液を３８４反応プレートに１０００ｒｐｍ／ｍｉｎに移し、１ｍｉｎ遠心し、２５℃で４０ｍｉｎインキュベートする。
１０）バイオテク（Ｂｉｏｔｅｋ）のマルチファンクションカードリーダーを用いてＲＬＵ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔ、相対発光量）信号を読み取る。シグナル強度はキナーゼの活性度を表すために用いられる。
１）希釈プレート上でＤＭＳＯで化合物を４倍希釈し、化合物の開始濃度は１０００ｎＭである。
２）化合物を１Ｘキナーゼ反応緩衝液で５０倍希釈し、シェーカーで２０分間振盪する。
３）１Ｘの酵素反応緩衝液で２Ｘキナーゼを調製する。
４）反応プレートのウェル毎に２μｌのキナーゼを添加する（工程３で調製）。
５）緩衝液で希釈された化合物１μｌをウェル毎に添加し、プレートシーラーでプレートを封止し、１０００ｇで３０秒遠心分離し、室温で１０分間放置する。
６）１Ｘの酵素反応緩衝液で４ｘ ＡＴＰ＆ｓｕｂ混合液を調製し、反応プレートに１μｌの４ｘ ＡＴＰ＆ｓｕｂ混合液を添加する。
７）プレートシーラーでプレートを封止し、１０００ｇで３０秒遠心分離し、室温で６０分間放置する。
８）４μｌのＡＤＰ－Ｇｌｏを３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで１ｍｉｎ遠心し、２５℃で４０ｍｉｎインキュベートする。
９）８μｌの検出（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）溶液を３８４反応プレートに１０００ｒｐｍ／ｍｉｎに移し、１ｍｉｎ遠心し、２５℃で４０ｍｉｎインキュベートする。
１０）バイオテク（Ｂｉｏｔｅｋ）のマルチファンクションカードリーダーを用いてＲＬＵ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔ、相対発光量）信号を読み取る。シグナル強度はキナーゼの活性度を表すために用いられる。
【0299】
３．データ解析
３．１ 阻害率は以下のように計算される。
化合物の阻害率（％ｉｎｈ）＝１００％－（化合物－陽性対照）／（陰性対照－陽性対照）＊１００％
３．１ 阻害率は以下のように計算される。
化合物の阻害率（％ｉｎｈ）＝１００％－（化合物－陽性対照）／（陰性対照－陽性対照）＊１００％
【0300】
３．２ ＩＣ５０を計算し、化合物の阻害曲線を描画する。
以下の非線形フィッティング式を利用して化合物のＩＣ５０（半数阻害濃度）を取得し、Ｇｒａｐｈｐａｄ ６．０ソフトウェアを用いてデータ分析を行う。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ））
Ｘ：化合物濃度ｌｏｇ値
Ｙ：阻害率（％ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）
以下の非線形フィッティング式を利用して化合物のＩＣ５０（半数阻害濃度）を取得し、Ｇｒａｐｈｐａｄ ６．０ソフトウェアを用いてデータ分析を行う。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ））
Ｘ：化合物濃度ｌｏｇ値
Ｙ：阻害率（％ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）
【0301】
３．３ 結果の検証
データは、Ｂｉｏｔｅｋから導出され、人工分析される。比の値を阻害率に変換し、ＩＣ５０は、阻害率によってＰｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄ ６．０から計算される。ＩＣ５０は、比の値を再計算することにより、結果の正確性を検証する。
データは、Ｂｉｏｔｅｋから導出され、人工分析される。比の値を阻害率に変換し、ＩＣ５０は、阻害率によってＰｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄ ６．０から計算される。ＩＣ５０は、比の値を再計算することにより、結果の正確性を検証する。
【0302】
３．４ 品質制御
Ｚ因子＞０．５、Ｓ／Ｂ＞２。
陽性対照のＩＣ５０は、過去の平均値の３倍以内である。
Ｚ因子＞０．５、Ｓ／Ｂ＞２。
陽性対照のＩＣ５０は、過去の平均値の３倍以内である。
【0303】
４．結果
試験結果を以下の表１に示す。
試験結果を以下の表１に示す。
【0304】
【表12】
【0305】
試験の各実施例の化合物は、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣキナーゼに対して、いずれもＬＯＸＯ－１０１と類似又はより良好な阻害活性を示す。
【0306】
本発明の特定の実施形態が例示及び説明されたが、これらの実施形態が本願のすべての可能な形態を例示及び説明することを意味するものではない。より正確には、本発明の明細書に記載された文字は説明的な単語であり、限定的なものではない。本開示の一般的な範囲から逸脱することなく、他の様々な変更及び修正を行うことができることは当業者には明らかである。従って、添付の特許請求の範囲において、本発明の範囲内にこれらすべての変更及び修正を含めることを意図している。
【手続補正書】
【提出日】2024-02-14
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。【化1】
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基、及び４～６員ヘテロ脂環式基から選択され、
Ｒ６の個数は、１、２又は３個であり、且つ、各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基、及び４～６員ヘテロ脂環式基からそれぞれ独立に選択され、
Ｘは、連結結合、Ｏ、Ｓ又は（ＮＲ４）であり、ここで、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基から選択され、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシからそれぞれ独立に選択されるか、又は、Ｒ７及びＲ８は、それらに連結されるＮ原子と共に３～６員環を形成し、
ｎ＝１、２又は３であり、
Ｌは、（Ｃ＝Ｏ）、（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）、ＣＲａＲｂ又は連結結合であり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基からそれぞれ独立に選択されるか、又は、Ｒａ及びＲｂは、それらに連結される炭素原子と共に３～６員環を形成し、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基、６～１２員ジシクロヘテロ脂環式基、Ｃ８―１５員トリシクロ脂環式基、８～１５員トリシクロヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８―１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）、－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１）、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１１）、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２から選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基、６～１２員ジシクロヘテロ脂環式基、Ｃ８―１５員トリシクロ脂環式基、８～１５員トリシクロヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８―１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）及び－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）は、０、１、２、３又は４個のＲ５ａでそれぞれ任意に置換され、Ｒ５ａは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４）、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１４）、－Ｎ（Ｒ１５）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－ＳＲ１５及び－ＯＲ１５から独立に選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、出現毎に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８－１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）及び－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）からなる群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、前記群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換されるか、又は、Ｒ１０及びＲ１１は、それらに連結される原子と共に３～１４員環を形成するか、又は、Ｒ１３及びＲ１４は、それらに連結される原子と共に３～１４員環を形成する。）
【請求項2】
ｎ＝１又は２である、請求項１に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
【請求項3】
Ｘは、－Ｏ－又は－ＮＨ－である、請求項１に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
【請求項4】
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからそれぞれ独立に選択される、請求項１に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物である。
【請求項5】
Ｌは、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）－、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－又は連結結合である、請求項１に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
【請求項6】
Ｒ６は、Ｈである、請求項１に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
【請求項7】
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基、４～６員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）、－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）から選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基、４～６員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）及び－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）は、０、１、２、３又は４個のＲ５ａでそれぞれ任意に置換され、Ｒ５ａは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール及び５～７員ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、出現毎に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ３－７脂環式基及び３～１０員ヘテロ脂環式基からなる群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、前記群内の選択肢は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換されるか、又は、Ｒ１０、Ｒ１１は、それらに結合される原子と共に３～８員環を形成する、
請求項１に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
【請求項8】
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、ピリジル及びピラゾリルから選択され、ここで、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、ピリジル及びピラゾリルは、それぞれ１又は２個のＲ５aで任意に置換され、Ｒ５ａは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル及びＣ１－４アルコキシから独立に選択される、請求項７に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
【請求項9】
前記化合物は、Ｎ－（１－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－３－（１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン、
Ｎ－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン、
５－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－（５－（メチルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）ホルムアミド、
２－（ジメチルアミノ）エチル２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボキシレート、
（２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（１－メチルピペリジン－４－イル）メタノン、
２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、
（Ｓ）－５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
１－メチルピペリジン－４－イル－２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボキシレート、
Ｎ－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－３－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン、
Ｎ－（１－（１－，３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－３－（５－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン、
シクロプロピル（２－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）メタノン、
５－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（（（１－エチルピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
２－（２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン、
１－（４－（（２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（（（１－メチルピロリジン－３－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）エチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（ピペリジン－３－イルメチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（ピペリジン－２－イルメチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
３－（５－（（１－シクロブチルピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（（（１－イソプロピル－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
（２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン、
１－メチルピロリジン－３－イル－２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボキシレート、
１－メチルアゼチジン－３－イル－２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボキシレート、
（Ｒ）－５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
１－メチルピペリジン－３－イル－２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボキシレート、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）エチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
４－（２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１－アミン、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈインダゾール、
４－（（２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルエステル、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（１－エチルピペリジン－４－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈインダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（７－メチル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈインダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（ピロリジン－２－イルメチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－３－（５－（１－エチルピペリジン－３－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈインダゾール、
３－（２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロブタン－１－アミン、
３－（２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１－アミン、
３－（２－（５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロペンタン－１－アミン、
３－フルオロ－５－（１－（３－（５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）エチル）ベンゾニトリル、
５－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）プロポキシ）－３－（５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
から選択される、
請求項１に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
【請求項10】
前記式（Ｉ）の化合物は、下記の式（Ｉａ）で表される化合物、下記の式（Ｉｂ）で表される化合物、下記の式（Ｉｃ）で表される化合物、下記の式（ＩＩａ）で表される化合物、又は下記の式（ＩＩｂ）で表される化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【請求項11】
請求項１に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物と、一種又は複数種の薬学的に許容可能な担体、アジュバント又は賦形剤と、
を含む、医薬組成物。
【請求項12】
ＴＲＫキナーゼ又はＮＴＲＫ遺伝子に関連する疾患又は病症を治療するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物、或いは請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項13】
前記ＴＲＫキナーゼ又はＮＴＲＫ遺伝子に関連する疾患又は病症は、癌、疼痛、炎症、神経変性疾患、細胞増殖疾患から選択され、好ましくは、肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黒色腫、間皮腫、肺癌、前立腺癌、膜癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、リンパ癌、白血病、鼻咽頭癌、精巣癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、神経膠芽腫、神経芽腫、子宮癌及び横紋筋肉腫から選択される、請求項１２に記載の使用。
【国際調査報告】