特表2024-524250１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－Ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性カリウム塩
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-05
(54)【発明の名称】１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－Ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性カリウム塩
(51)【国際特許分類】
C07D 211/54 20060101AFI20240628BHJP
A61K 31/445 20060101ALI20240628BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240628BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240628BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240628BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20240628BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240628BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20240628BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240628BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240628BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240628BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240628BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20240628BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240628BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20240628BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20240628BHJP
A61P 29/02 20060101ALI20240628BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20240628BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20240628BHJP
【ＦＩ】
C07D211/54 CSP
A61K31/445
A61P43/00 111
A61P29/00
A61P35/00
A61P31/00
A61P25/00
A61P3/00
A61P9/00
A61P11/00
A61P1/16
A61P13/12
A61P27/02
A61P17/00
A61P25/18
A61P25/04
A61P29/02
A61P15/00
A61P37/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023579191
(86)(22)【出願日】2022-06-23
(85)【翻訳文提出日】2024-02-20
(86)【国際出願番号】 EP2022067278
(87)【国際公開番号】W WO2022269010
(87)【国際公開日】2022-12-29
(31)【優先権主張番号】21181211.0
(32)【優先日】2021-06-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】エンケルマン，デニス・ディモ
(72)【発明者】
【氏名】ヒトバー，ピルミン
(72)【発明者】
【氏名】ワームリンガー，マルク
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC21
4C086GA13
4C086GA15
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4C086ZA36
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4C086ZB07
4C086ZB26
4C086ZB32
4C086ZC21
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明は、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性カリウム塩ならびにその水和物、溶媒和物および多形に関する。本発明はさらに、この化合物を含む医薬組成物、ならびに最も特にＮＬＲＰ３阻害による医学的疾患、障害および状態の処置ならびに予防におけるこの化合物の使用に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性カリウム塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
【請求項2】
一カリウム塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項3】
およそ５．１４°２θ、１６．３０°２θ、および２０．６６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する、請求項２に記載の塩の多形。
【請求項4】
１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する、請求項２または３に記載の塩の多形：５．１４°２θ、８．９０°２θ、１２．６０°２θ、１６．３０°２θ、１７．８６°２θ、１８．６０°２θ、２０．００°２θ、２０．６６°２θ、２２．５４°２θ、２３．７０°２θ、２４．２６°２θ、２５．３６°２θ、２５．９０°２θ、２８．９０°２θ、３０．３０°２θ、３２．５０°２θ、３２．９２°２θ、３５．４０°２θ、および３６．５６°２θ。
【請求項5】
２５℃～２１０℃の間で最大約３％の重量損失を含むＴＧＡプロファイルを有する、請求項３または４に記載の多形。
【請求項6】
約２３３℃～約２４１℃の範囲の温度での開始を有する、単一の吸熱現象を含むＤＳＣプロファイルを有する、請求項３から５のいずれか一項に記載の多形。
【請求項7】
請求項３から６のいずれか一項に記載の多形の製造方法であって、（ａ）１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩を溶媒系に懸濁させて、懸濁液を形成すること；および
（ｂ）懸濁液から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を、請求項３から６のいずれか一項に記載の多形として得ること、を含む、製造方法。
【請求項8】
工程（ａ）で使用される溶媒系が、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、２－メチルテトラヒドロフラン、ニトロメタン、トルエン、アニソール、クロロベンゼン、およびそれらの混合物から選択される溶媒を含む、請求項７に記載の製造方法。
【請求項9】
およそ４．８６°２θ、９．７４°２θ、１６．０８°２θ、および１９．１６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する、請求項２に記載の塩の多形。
【請求項10】
１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する、請求項２または９に記載の塩の多形：４．８６°２θ、８．４２°２θ、９．７４°２θ、１２．７６°２θ、１４．６４°２θ、１６．０８°２θ、１６．９４°２θ、１７．６２°２θ、１９．１６°２θ、１９．４６°２θ、２０．０６°２θ、２０．９８°２θ、２４．５２°２θ、および２９．５６°２θ。
【請求項11】
２５℃～１６０℃の間で約５．３％～約７．３％の重量損失を含むＴＧＡプロファイルを有する、請求項９または１０に記載の多形。
【請求項12】
第一の広範な吸熱現象と、約１４３℃～約１５１℃の範囲の温度での第一の開始、および約１４７℃～約１５５℃の範囲の温度での第二の開始を有する発熱現象と、約２２９℃～約２３７℃の範囲の温度での開始を有する第二の吸熱現象を含むＤＳＣプロファイルを有する、請求項９から１１のいずれか一項に記載の多形。
【請求項13】
請求項９から１２のいずれか一項に記載の多形の製造方法であって、（ａ）１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩を、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、アセトン、またはそれらの混合物を含む溶媒系に懸濁させて、懸濁液を形成すること；
（ｂ）懸濁液に水を加えて、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩を溶解させて、溶液を形成すること；および
（ｃ）溶液から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を、請求項９から１２のいずれか一項に記載の多形として得ること、を含む、製造方法。
【請求項14】
およそ４．９０°２θ、６．６０°２θ、および７．０６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する、請求項２に記載の塩の多形。
【請求項15】
１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する、請求項２または１４に記載の塩の多形：４．５８°２θ、４．９０°２θ、６．６０°２θ、７．０６°２θ、９．２６°２θ、９．８４°２θ、１１．６４°２θ、１３．０６°２θ、１３．２８°２θ、１４．１６°２θ、１６．３２°２θ、１７．２４°２θ、１７．９８°２θ、１８．５８°２θ、１８．７４°２θ、１９．７８°２θ、２０．３６°２θ、および２１．３６°２θ。
【請求項16】
２５℃～１５０℃の間で約９．９％～約１１．９％の重量損失を含むＴＧＡプロファイルを有する、請求項１４または１５に記載の多形。
【請求項17】
３連の吸熱現象、その後に弱い発熱現象、その後に弱い吸熱現象、その後に広範な吸熱現象を含むＤＳＣプロファイルを有する、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の多形。
【請求項18】
請求項１４から１７のいずれか一項に記載の多形の製造方法であって、（ａ）メタノール中に１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩を提供して、混合物を形成すること；および
（ｂ）混合物から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の多形として得ること、を含む、製造方法。
【請求項19】
請求項１もしくは２に記載の結晶性塩、または請求項３から６、もしくは請求項９から１２、もしくは請求項１４から１７のいずれか一項に記載の多形、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項20】
医療に使用するための、請求項１もしくは２に記載の結晶性塩、または請求項３から６、もしくは請求項９から１２、もしくは請求項１４から１７のいずれか一項に記載の多形、または請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項21】
疾患、障害もしくは状態の処置または予防における使用のためのものであって、疾患、障害または状態が、ＮＬＲＰ３阻害に応答する、請求項１もしくは２に記載の結晶性塩、または請求項３から６、請求項９から１２、もしくは請求項１４から１７のいずれか一項に記載の多形、または請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項22】
以下から選択される、疾患、障害もしくは状態の処置または予防における使用のための、請求項１もしくは２に記載の結晶性塩、または請求項３から６、もしくは請求項９から１２、もしくは請求項１４から１７のいずれか一項に記載の多形、または請求項１９に記載の医薬組成物：（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫疾患；
（ｉｉｉ）がん；
（ｉｖ）感染症；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝性疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝臓疾患；
（ｘ）腎臓疾患；
（ｘｉ）眼疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ系の状態；
（ｘｉｖ）精神障害；
（ｘｖ）疼痛；および
（ｘｖｉ）個体がＮＬＲＰ３の生殖系列または体細胞の非サイレント変異を保有していると判定された疾患。
【請求項23】
ＮＬＲＰ３を阻害する方法であって、ＮＬＲＰ３を阻害するための、請求項１もしくは２に記載の結晶性塩、または請求項３から６、もしくは請求項９から１２、もしくは請求項１４から１７のいずれか一項に記載の多形、または請求項１９に記載の医薬組成物の使用を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性カリウム塩ならびにその水和物、溶媒和物および多形に関する。本発明はさらに、この化合物を含む医薬組成物、ならびに最も特にＮＬＲＰ３阻害による医学的疾患、障害および状態の処置ならびに予防におけるこの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
いくつかの小分子がＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害することが示されている。グリブリドは、ＮＬＲＰ３の活性化に応答してマイクロモル濃度でＩＬ－１β産生を阻害するが、ＮＬＲＣ４またはＮＬＲＰ１は阻害しない。これまでに特徴付けられている他の弱いＮＬＲＰ３阻害剤には、パルテノリド、３，４－メチレンジオキシ－β－ニトロスチレン、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が含まれるが、これらの薬剤の力価は限定されており、かつ非特異的である。
【0003】
ある特定のスルホニル尿素含有化合物は、ＮＬＲＰ３の阻害剤としても開示されている（例えば、Ｂａｌｄｗｉｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５９（５）、１６９１～１７１０頁、２０１６年；およびＷＯ２０１６／１３１０９８Ａ１を参照のこと）。ＷＯ２０１９／００８０２５Ａ１は、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの非晶質カリウム塩を開示している。
【0004】
改善された薬理的および／または生理的および／または物理化学的特性を有する化合物、および／または既知の化合物の有用な代替物を提供する化合物を提供する必要がある。
【発明の概要】
【0005】
本発明の第１の態様は、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドのカリウム塩の結晶形、またはその水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【0006】
本発明の第２の態様は、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの一カリウム塩の結晶多形、またはその水和物もしくは溶媒和物を提供する。このような多形の好ましい例としては、本明細書において形態Ａ、形態Ｄ、および形態Ｂと呼ばれる多形が挙げられる。このような多形の他の例としては、本明細書において形態Ｃ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、および形態Ｎと呼ばれる多形が挙げられる。
【0007】
本発明の第３の態様は、本発明の第１の態様の結晶形または本発明の第２の態様の多形と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【0008】
本発明のさらなる態様は、最も具体的にはＮＬＲＰ３阻害による、疾患、障害もしくは状態の処置または予防の医学的使用および方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【図1A】多形ＡのＸＲＰＤ分析を示す。
【図1B】多形ＡのＸＲＰＤ分析を示す。
【図2】多形ＡのＴＧＡ分析を示す。
【図3】多形ＡのＤＳＣ分析を示す。
【図4A】多形ＤのＸＲＰＤ分析を示す。
【図4B】多形ＤのＸＲＰＤ分析を示す。
【図5】多形ＤのＴＧＡ分析を示す。
【図6】多形ＤのＤＳＣ分析を示す。
【図7A】多形ＢのＸＲＰＤ分析を示す。
【図7B】多形ＢのＸＲＰＤ分析を示す。
【図8】多形ＢのＴＧＡ分析を示す。
【図9】多形ＢのＤＳＣ分析を示す。
【図10】評価実施例２に記載のように多形Ａの粉砕前処理（下部のディフラクトグラム）と重ね合わせた多形Ａの粉砕後処理（上部のディフラクトグラム）のＸＲＰＤ分析を示す。
【図11】比較例１からの非晶質生成物のＸＲＰＤ分析を示す。
【図12】多形ＣのＸＲＰＤ分析を示す。
【図13】多形ＥのＸＲＰＤ分析を示す。
【図14】多形ＦのＸＲＰＤ分析を示す。
【図15】多形ＧのＸＲＰＤ分析を示す。
【図16】多形ＨのＸＲＰＤ分析を示す。
【図17】多形ＩのＸＲＰＤ分析を示す。
【図18】多形ＪのＸＲＰＤ分析を示す。
【図19】多形ＫのＸＲＰＤ分析を示す。
【図20】多形ＬのＸＲＰＤ分析を示す。
【図21】多形ＭのＸＲＰＤ分析を示す。
【図22】多形ＮのＸＲＰＤ分析を示す。
【発明を実施するための形態】
【0010】
活性薬学的化合物の固体形態間の差異は、化合物の特性に重大な影響を与える可能性がある。例えば、同じ化合物の非晶質および他の多形と比較して、化合物の多形の結晶化度、溶解度、固有の溶解速度、生物学的利用能、機械的粉砕に対する安定性、保存安定性、ならびに水性媒体および他の媒体中での安定性に差異が生じる可能性がある。
【0011】
本発明は、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性カリウム塩またはその水和物もしくは溶媒和物を提供し、これは、非晶質形態に比べてある特定の利点を有する。本発明はまた、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩の多形またはその水和物もしくは溶媒和物を提供し、これは、他の多形および非晶質形態に比べてある特定の利点を有する。
【0012】
本発明の第１の態様は、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドのカリウム塩の結晶形、またはその水和物もしくは溶媒和物を提供する。１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド（遊離酸とも呼ばれる）は、以下の式を有する。
【化1】
【0013】
本発明の第１の態様の結晶形は、カリウムイオンに対する遊離酸の共役塩基の任意の比を有する塩、例えば一カリウム塩、二カリウム塩、およびヘミカリウム塩を包含する。一実施形態では、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性カリウム塩は、一カリウム塩である。
【0014】
本発明の第１の態様の結晶形は、無水物、または水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物もしくは非化学量論的水和物）もしくは他の溶媒和物の形態であってもよい。このような溶媒和物は、アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールを含むがこれらに限定されない一般有機溶媒を用いて形成することができる。一実施形態では、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性カリウム塩は、無水物である。一実施形態では、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性カリウム塩は、水和物である。
【0015】
本発明の第１の態様の結晶形は、好ましくは５０％以上（例えば、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、または９９％以上）の結晶化度を有する。本明細書で使用される場合、本発明の第１の態様の結晶形は、９０％以上（例えば、９５％以上、または９９％以上）の結晶化度を有する場合、典型的には結晶性と呼ばれる。本明細書で使用される場合、結晶化度は、塩の総重量のパーセンテージとして表される、１つまたは複数の多形である本発明の第１の態様の結晶形の重量パーセンテージである。典型的には、結晶化度は、ＸＲＰＤまたはＤＳＣによって、好ましくはＸＲＰＤによって決定される。
【0016】
本発明の第１の態様の結晶形は、ＨＰＬＣで測定した化学純度が、好ましくは少なくとも９５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも９７ｗｔ％、より好ましくは少なくとも９８ｗｔ％、より好ましくは少なくとも９９ｗｔ％、より好ましくは少なくとも９９．５ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも９９．８ｗｔ％、および最も好ましくは少なくとも９９．９ｗｔ％である。
【0017】
本発明の第１の態様の結晶形は、１Ｈ ＮＭＲで測定した化学純度が、好ましくは少なくとも９５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも９７ｗｔ％、より好ましくは少なくとも９８ｗｔ％、より好ましくは少なくとも９９ｗｔ％、およびより好ましくは少なくとも９９．５ｗｔ％である。
【0018】
一実施形態では、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性カリウム塩は、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド無水物の結晶性一カリウム塩である。
【0019】
一実施形態では、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性カリウム塩は、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、または非化学量論的水和物）の結晶性一カリウム塩である。
【0020】
本発明の第１の態様の結晶形は、１つまたは複数の多形で存在し得る。多型とは、固体物質が１つまたは複数の異なる結晶構造（すなわち、結晶格子内で１つまたは複数の互いに対して異なる分子配置）で存在する能力を指す。物質の異なる多形は、生物学的利用能、溶解度、固有の溶解速度、および熱量測定挙動（例えば融点）などの異なる物理的特性を有することができる。異なる多形は、安定性の差異（例えば、他の結晶形または非晶質形態への変換に関する安定性の差異、または粉砕に対する安定性の差異）を示すこともある。医薬品有効成分の物理的特性は、医薬品の安全性性能および有効性に影響を与える場合がある。したがって、薬学的に許容される特性を有する原体の多形を同定することは有利である。
【0021】
したがって、本発明の第２の態様は、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの一カリウム塩の結晶多形、またはその水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【0022】
本発明の第１の態様の結晶形および本発明の第２の態様の多形は、１２Ｃ、１３Ｃ、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、１４Ｎ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１９Ｆおよび１２７Ｉ、を含むがこれらに限定されない任意の安定同位体、ならびに１１Ｃ、１４Ｃ、３Ｈ（Ｔ）、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉを含むがこれらに限定されない任意の放射性同位体を含有することができる。
【0023】
本発明の第２の態様の多形は、ＸＲＰＤまたはＤＳＣによって測定された場合、好ましくはＸＲＰＤによって測定された場合、好ましくは化合物の単結晶多形を８０％超、好ましくは９０％超、より好ましくは９５％超、さらにより好ましくは９８％超、および最も好ましくは９９％超含む。
【0024】
ある特定の実施形態では、第２の態様の多形は、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩の多形である。
【0025】
第２の態様の多形の好ましい例としては、本明細書において形態Ａ、形態Ｄ、および形態Ｂと呼ばれる多形が挙げられる。このような多形の他の例としては、本明細書において形態Ｃ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、および形態Ｎと呼ばれる多形が挙げられる。
【0026】
形態Ａから形態Ｎまでの多形は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および／またはフーリエ変換赤外分光法（ＴＧＡ－ＦＴＩＲ）と組み合わせた熱重量分析などの技術によって特徴付けることができる。
【0027】
本明細書で使用される場合、ＸＲＰＤデータは、典型的には、２０℃でＣｕＫａ１放射線を使用して得ることができるデータである。本明細書で使用される場合、ＸＲＰＤピークの位置に関連して使用される「およそ」または「ほぼ」という用語は、典型的には、記載された位置±０．２°２θ、好ましくは±０．１５°２θを指す。本明細書で使用される場合、ＤＳＣ、ＴＧＡ、およびＴＧＡ－ＦＴＩＲデータは、典型的には、それぞれ１０Ｋ／分、５Ｋ／分、および１０Ｋ／分の加熱速度を使用して得ることができるデータである。
【0028】
形態Ａ多形
形態Ａ多形は、第１の特に好ましい多形である。これは同定された唯一の無水結晶形であった。これは、良好な溶解性を有し、熱力学的に安定であるだけでなく、長時間の粉砕条件に対しても安定であることが見出された。したがって、形態Ａ多形は医薬品としての開発に好適である。
形態Ａ多形は、第１の特に好ましい多形である。これは同定された唯一の無水結晶形であった。これは、良好な溶解性を有し、熱力学的に安定であるだけでなく、長時間の粉砕条件に対しても安定であることが見出された。したがって、形態Ａ多形は医薬品としての開発に好適である。
【0029】
形態Ａ多形は、典型的には、およそ５．１４°２θ、１６．３０°２θ、および２０．６６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ａ多形は、およそ５．１４°２θ、１６．３０°２θ、２０．００°２θ、および２０．６６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ａ多形は、およそ５．１４°２θ、１６．３０°２θ、２０．６６°２θ、および２２．５４°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ａ多形は、およそ５．１４°２θ、１６．３０°２θ、１７．８６°２θ、２０．００°２θ、および２０．６６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおより典型的には、形態Ａ多形は、およそ５．１４°２θ、１６．３０°２θ、１７．８６°２θ、１８．６０°２θ、２０．００°２θ、２０．６６°２θ、および２２．５４°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおさらに典型的には、形態Ａ多形は、およそ５．１４°２θ、１２．６０°２θ、１６．３０°２θ、１７．８６°２θ、１８．６０°２θ、２０．００°２θ、２０．６６°２θ、２２．５４°２θ、２５．３６°２θ、および２５．９０°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおさらに典型的には、形態Ａ多形は、およそ５．１４°２θ、１２．６０°２θ、１６．３０°２θ、１７．８６°２θ、１８．６０°２θ、２０．００°２θ、２０．６６°２θ、２２．５４°２θ、２３．７０°２θ、２５．３６°２θ、２５．９０°２θ、３２．５０°２θ、および３６．５６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおさらに典型的には、形態Ａ多形は、およそ５．１４°２θ、８．９０°２θ、１２．６０°２θ、１６．３０°２θ、１７．８６°２θ、１８．６０°２θ、２０．００°２θ、２０．６６°２θ、２２．５４°２θ、２３．７０°２θ、２４．２６°２θ、２５．３６°２θ、２５．９０°２θ、２８．９０°２θ、３０．３０°２θ、３２．５０°２θ、３２．９２°２θ、３５．４０°２θ、および３６．５６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。
【0030】
形態Ａ多形は、典型的には、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：５．１４°２θ、８．９０°２θ、１２．６０°２θ、１６．３０°２θ、１７．８６°２θ、１８．６０°２θ、２０．００°２θ、２０．６６°２θ、２２．５４°２θ、２３．７０°２θ、２４．２６°２θ、２５．３６°２θ、２５．９０°２θ、２８．９０°２θ、３０．３０°２θ、３２．５０°２θ、３２．９２°２θ、３５．４０°２θ、および３６．５６°２θ。より典型的には、形態Ａ多形は、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：５．１４°２θ、１２．６０°２θ、１６．３０°２θ、１７．８６°２θ、１８．６０°２θ、２０．００°２θ、２０．６６°２θ、２２．５４°２θ、２３．７０°２θ、２５．３６°２θ、２５．９０°２θ、３２．５０°２θ、および３６．５６°２θ。なおより典型的には形態Ａ多形は、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：５．１４°２θ、１２．６０°２θ、１６．３０°２θ、１７．８６°２θ、１８．６０°２θ、２０．００°２θ、２０．６６°２θ、２２．５４°２θ、２５．３６°２θ、および２５．９０°２θ。
【0031】
形態Ａ多形は、以下の表１にほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る：
【表1】
【0032】
形態Ａ多形は、図１Ａまたは１Ｂにほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る。
【0033】
形態Ａ多形は、無水多形である。形態Ａ多形は同定された唯一の無水結晶形であった。
【0034】
また、形態Ａ多形は吸湿性があり、さまざまな量の非同化水（ｎｏｎ－ａｓｓｉｍｉｌａｔｅｄ ｗａｔｅｒ）（すなわち、水和水ではない）を含有し得る。非同化水の量は、使用する調製および保存条件によって異なる。形態Ａ多形では、最大約３％の量の非同化水が観察されている。周囲条件（約２０～４０％ＲＨ（典型的には約３０％ＲＨ）および約２０～２５℃）で保存した場合、形態Ａ多形は、典型的には、約１％～約１．５％の非同化水を含有する。
【0035】
形態Ａ多形は、典型的には、２５℃～２１０℃の間で最大約３％（典型的には最大約２．５％、典型的には最大約２％）の重量損失を含むＴＧＡプロファイルを有する。
【0036】
形態Ａ多形は、図２にほぼ示されるようなＴＧＡプロファイルを有し得る。
【0037】
形態Ａ多形は典型的には、単一の吸熱現象を含むＤＳＣプロファイルを有し、分解を伴って融解すると考えられている。形態Ａ多形の吸熱現象は、典型的には、約２２７℃～約２４７℃の範囲の温度（例えば、約２３２℃～約２４２℃の範囲の温度、約２３３℃～約２４１℃の範囲の温度、または約２３７℃の温度）での開始を有する。形態Ａ多形の吸熱現象は、典型的には、約２３３℃～約２５３℃の範囲の温度（例えば、約２３８℃～約２４８℃の範囲の温度、約２３９℃～約２４７℃の範囲の温度、または約２４３℃の温度）にピークを有する。
【0038】
形態Ａ多形は、図３にほぼ示されるようなＤＳＣプロファイルを有し得る。
【0039】
形態Ａ多形は、
（ａ）１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩を溶媒系に懸濁させて、懸濁液を形成すること；および
（ｂ）懸濁液から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ａ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
（ａ）１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩を溶媒系に懸濁させて、懸濁液を形成すること；および
（ｂ）懸濁液から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ａ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
【0040】
好ましい実施形態では、工程（ａ）で使用される溶媒系は、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、２－メチルテトラヒドロフラン、ニトロメタン、トルエン、アニソール、クロロベンゼン、およびそれらの混合物から選択される溶媒を含む。好ましい実施形態では、工程（ａ）で使用される溶媒系は、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、２－メチルテトラヒドロフラン、ニトロメタン、トルエン、アニソール、クロロベンゼン、およびそれらの混合物から選択される溶媒からなる。好ましい実施形態では、工程（ａ）で使用される溶媒系は、アセトン、アセトニトリル、およびそれらの混合物から選択される溶媒を含む。好ましい実施形態では、工程（ａ）で使用される溶媒系は、アセトン、アセトニトリル、およびそれらの混合物から選択される溶媒からなる。好ましい実施形態では、溶媒系はアセトンまたはアセトニトリルからなる。
【0041】
いくつかの実施形態では、工程（ａ）は、５℃～６０℃の範囲、または１０℃～３０℃の範囲、または１５℃～２５℃の範囲の温度で実行する。
【0042】
形態Ｄ多形
形態Ｄ多形は、第２の特に好ましい多形である。形態Ｄ多形は良好な溶解性を有し、溶媒もしくは共溶媒のいずれかとしての水の存在下、または湿度（２５℃で＞３０％ＲＨなど）の存在下で安定であることが見出された。したがって、形態Ｄ多形は医薬品としての開発に好適である。
形態Ｄ多形は、第２の特に好ましい多形である。形態Ｄ多形は良好な溶解性を有し、溶媒もしくは共溶媒のいずれかとしての水の存在下、または湿度（２５℃で＞３０％ＲＨなど）の存在下で安定であることが見出された。したがって、形態Ｄ多形は医薬品としての開発に好適である。
【0043】
形態Ｄ多形は、典型的には、およそ４．８６°２θ、９．７４°２θ、１６．０８°２θ、および１９．１６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｄ多形は、およそ４．８６°２θ、８．４２°２θ、９．７４°２θ、１６．０８°２θ、および１９．１６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｄ多形は、およそ４．８６°２θ、９．７４°２θ、１６．０８°２θ、１６．９４°２θ、および１９．１６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｄ多形は、およそ４．８６°２θ、９．７４°２θ、１４．６４°２θ、１６．０８°２θ、１９．１６°２θ、および１９．４６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおより典型的には、形態Ｄ多形は、およそ４．８６°２θ、９．７４°２θ、１４．６４°２θ、１６．０８°２θ、１６．９４°２θ、１７．６２°２θ、１９．１６°２θ、１９．４６°２θ、および２０．９８°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおさらに典型的には、形態Ｄ多形は、およそ４．８６°２θ、８．４２°２θ、９．７４°２θ、１２．７６°２θ、１４．６４°２θ、１６．０８°２θ、１６．９４°２θ、１７．６２°２θ、１９．１６°２θ、１９．４６°２θ、２０．０６°２θ、および２０．９８°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。
【0044】
形態Ｄ多形は、典型的には、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：４．８６°２θ、８．４２°２θ、９．７４°２θ、１２．７６°２θ、１４．６４°２θ、１６．０８°２θ、１６．９４°２θ、１７．６２°２θ、１９．１６°２θ、１９．４６°２θ、２０．０６°２θ、２０．９８°２θ、２４．５２°２θ、および２９．５６°２θ。より典型的には、形態Ｄ多形は、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：４．８６°２θ、８．４２°２θ、９．７４°２θ、１２．７６°２θ、１４．６４°２θ、１６．０８°２θ、１６．９４°２θ、１７．６２°２θ、１９．１６°２θ、１９．４６°２θ、２０．０６°２θ、および２０．９８°２θ。なおより典型的には、形態Ｄ多形は、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：４．８６°２θ、９．７４°２θ、１４．６４°２θ、１６．０８°２θ、１６．９４°２θ、１７．６２°２θ、１９．１６°２θ、１９．４６°２θ、２０．０６°２θ、および２０．９８°２θ。
【0045】
形態Ｄ多形は、以下の表２にほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る：
【表2】
【0046】
形態Ｄ多形は、図４Ａまたは４Ｂにほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る。
【0047】
形態Ｄ多形は、水和物である。形態Ｄ多形は、約４％～約８％の間の水を含有する。周囲条件（約２０～４０％ＲＨ（典型的には約３０％ＲＨ）および約２０～２５℃）で保存した場合、形態Ｄ多形は典型的には、約６％～約７％の水を含有する（１ｍｏｌの１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム当たり約１．５ｍｏｌ～約１．８ｍｏｌ）。
【0048】
形態Ｄ多形は、典型的には、２５℃から１６０℃の間で、約４．３％～約８．３％の重量損失（例えば、約５．３％～約７．３％の重量損失、約５．８％～約６．８％の重量損失、約６．１％～約６．５％の重量損失、または約６．３％の重量損失）を含むＴＧＡプロファルを有する。
【0049】
形態Ｄ多形は、図５にほぼ示されるようなＴＧＡプロファイルを有し得る。
【0050】
形態Ｄ多形は典型的には、第一の吸熱現象（水和水の損失であると考えられる）、発熱現象（形態Ａ多形への相転移であると考えられる）、および第二の吸熱現象（分解を伴い融解していると考えられる）を含むＤＳＣプロファイルを有する。
【0051】
形態Ｄ多形の第一の吸熱現象は、約２５℃～約１３８℃で起こる広範囲の吸熱現象である。
【0052】
形態Ｄ多形の発熱現象は、典型的には、約１３７℃～約１５７℃の範囲の温度（例えば、約１４２℃～約１５２℃の範囲の温度、約１４３℃～約１５１℃の範囲の温度、または約１４７℃の温度）での第一の開始、および約１４１℃～約１６１℃の範囲の温度（例えば、約１４６℃～約１５６℃の範囲の温度、約１４７℃～約１５５℃の範囲の温度、または約１５１℃の温度）での第二の開始を有する。形態Ｄ多形の発熱現象は、典型的には、約１４０℃～約１６０℃の範囲の温度（例えば、約１４５℃～約１５５℃の範囲の温度、約１４６℃～約１５４℃の範囲の温度、または約１５０℃の温度）での第一のピーク、および約１５２℃～約１７２℃の範囲の温度（例えば、約１５７℃～約１６７℃の範囲の温度、約１５８℃～約１６６℃の範囲の温度、または約１６２℃の温度）での第二のピークを有する。
【0053】
形態Ｄ多形の第二の吸熱現象は、典型的には、約２２３℃～約２４３℃の範囲の温度（例えば、約２２８℃～約２３８℃の範囲の温度、約２２９℃～約２３７℃の範囲の温度、または約２３３℃の温度）での開始を有する。形態Ｄ多形の第二の吸熱現象は、典型的には、約２２９℃～約２４９℃の範囲の温度（例えば、約２３４℃～約２４４℃の範囲の温度、約２３５℃～約２４３℃の範囲の温度、または約２３９℃の温度）にピークを有する。
【0054】
形態Ｄ多形は、図６にほぼ示されるようなＤＳＣプロファイルを有し得る。
【0055】
形態Ｄ多形は、
（ａ）１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩を、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、アセトン、またはそれらの混合物を含む溶媒系に懸濁させて、懸濁液を形成すること；
（ｂ）懸濁液に水を加えて、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩を溶解させて、溶液を形成すること；および
（ｃ）溶液から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ｄ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
（ａ）１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩を、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、アセトン、またはそれらの混合物を含む溶媒系に懸濁させて、懸濁液を形成すること；
（ｂ）懸濁液に水を加えて、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩を溶解させて、溶液を形成すること；および
（ｃ）溶液から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ｄ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
【0056】
好ましい実施形態では、工程（ａ）で使用される溶媒系は、メチルエチルケトンを含む。好ましい実施形態では、工程（ａ）で使用される溶媒系は、メチルエチルケトンからなる。
【0057】
好ましい実施形態では、工程（ａ）の溶媒系対工程（ｂ）の水の体積比は、１００：１～１：１（例えば、４０：１～１：１、または約１２．５：１）である。
【0058】
好ましい実施形態では、工程（ｂ）において、懸濁液を加熱して溶液を形成し、工程（ｃ）において、溶液を冷却して（例えば、室温または約２０～２５℃に）、溶液から形態Ｄ多形を得る。
【0059】
形態Ｂ多形
形態Ｂ多形は、典型的には、およそ４．９０°２θ、６．６０°２θ、および７．０６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｂ多形は、およそ４．９０°２θ、６．６０°２θ、７．０６°２θ、および１３．２８°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｂ多形は、およそ４．９０°２θ、６．６０°２θ、７．０６°２θ、および１８．５８°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｂ多形は、およそ４．９０°２θ、６．６０°２θ、７．０６°２θ、１３．０６°２θ、１３．２８°２θ、および１８．５８°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおより典型的には、形態Ｂ多形は、およそ４．９０°２θ、６．６０°２θ、７．０６°２θ、１１．６４°２θ、１３．０６°２θ、１３．２８°２θ、１８．５８°２θ、２０．３６°２θ、および２１．３６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおさらに典型的には、形態Ｂ多形は、およそ４．５８°２θ、４．９０°２θ、６．６０°２θ、７．０６°２θ、１１．６４°２θ、１３．０６°２θ、１３．２８°２θ、１７．９８°２θ、１８．５８°２θ、１８．７４°２θ、２０．３６°２θ、および２１．３６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおさらに典型的には、形態Ｂ多形は、およそ４．５８°２θ、４．９０°２θ、６．６０°２θ、７．０６°２θ、９．２６°２θ、９．８４°２θ、１１．６４°２θ、１３．０６°２θ、１３．２８°２θ、１４．１６°２θ、１６．３２°２θ、１７．２４°２θ、１７．９８°２θ、１８．５８°２θ、１８．７４°２θ、１９．７８°２θ、２０．３６°２θ、および２１．３６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。
形態Ｂ多形は、典型的には、およそ４．９０°２θ、６．６０°２θ、および７．０６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｂ多形は、およそ４．９０°２θ、６．６０°２θ、７．０６°２θ、および１３．２８°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｂ多形は、およそ４．９０°２θ、６．６０°２θ、７．０６°２θ、および１８．５８°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｂ多形は、およそ４．９０°２θ、６．６０°２θ、７．０６°２θ、１３．０６°２θ、１３．２８°２θ、および１８．５８°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおより典型的には、形態Ｂ多形は、およそ４．９０°２θ、６．６０°２θ、７．０６°２θ、１１．６４°２θ、１３．０６°２θ、１３．２８°２θ、１８．５８°２θ、２０．３６°２θ、および２１．３６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおさらに典型的には、形態Ｂ多形は、およそ４．５８°２θ、４．９０°２θ、６．６０°２θ、７．０６°２θ、１１．６４°２θ、１３．０６°２θ、１３．２８°２θ、１７．９８°２θ、１８．５８°２θ、１８．７４°２θ、２０．３６°２θ、および２１．３６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおさらに典型的には、形態Ｂ多形は、およそ４．５８°２θ、４．９０°２θ、６．６０°２θ、７．０６°２θ、９．２６°２θ、９．８４°２θ、１１．６４°２θ、１３．０６°２θ、１３．２８°２θ、１４．１６°２θ、１６．３２°２θ、１７．２４°２θ、１７．９８°２θ、１８．５８°２θ、１８．７４°２θ、１９．７８°２θ、２０．３６°２θ、および２１．３６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。
【0060】
形態Ｂ多形は、典型的には、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：４．５８°２θ、４．９０°２θ、６．６０°２θ、７．０６°２θ、９．２６°２θ、９．８４°２θ、１１．６４°２θ、１３．０６°２θ、１３．２８°２θ、１４．１６°２θ、１６．３２°２θ、１７．２４°２θ、１７．９８°２θ、１８．５８°２θ、１８．７４°２θ、１９．７８°２θ、２０．３６°２θ、および２１．３６°２θ。より典型的には、形態Ｂ多形は、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：４．５８°２θ、４．９０°２θ、６．６０°２θ、７．０６°２θ、１１．６４°２θ、１３．０６°２θ、１３．２８°２θ、１７．９８°２θ、１８．５８°２θ、１８．７４°２θ、２０．３６°２θ、および２１．３６°２θ。なおより典型的には、形態Ｂ多形は、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：４．５８°２θ、４．９０°２θ、６．６０°２θ、７．０６°２θ、１１．６４°２θ、１３．０６°２θ、１３．２８°２θ、１８．５８°２θ、２０．３６°２θ、および２１．３６°２θ。
【0061】
形態Ｂ多形は、以下の表３にほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る：
【表3】
【0062】
形態Ｂ多形は、図７Ａまたは７Ｂにほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る。
【0063】
形態Ｂ多形は、水和物である。
【0064】
形態Ｂ多形は、典型的には、２５℃～１５０℃の間で、約８．９％～約１２．９％の重量損失（例えば、約９．９％～約１１．９％の重量損失、約１０．４％～約１１．４％の重量損失、約１０．７％～約１１．１％の重量損失、または約１０．９％の重量損失）を含むＴＧＡプロファルを有する。
【0065】
形態Ｂ多形は、図８にほぼ示されるようなＴＧＡプロファイルを有し得る。
【0066】
形態Ｂ多形は、典型的には、３連の吸熱現象（水放出であると考えられる）、その後に弱い発熱現象、その後に弱い吸熱現象、その後に広範な吸熱現象を含むＤＳＣプロファイルを有する。
【0067】
形態Ｂ多形は、図９にほぼ示されるようなＤＳＣプロファイルを有し得る。
【0068】
形態Ｂ多形は、
（ａ）メタノール中に１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩を提供して、混合物を形成すること；および
（ｂ）混合物から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ｂ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
（ａ）メタノール中に１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩を提供して、混合物を形成すること；および
（ｂ）混合物から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ｂ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
【0069】
好ましい実施形態では、工程（ｂ）において、溶媒がエバポレートして混合物から形態Ｂ多形が得られるまで、混合物を撹拌しながら周囲条件（約２０～４０％ＲＨ（典型的には約３０％ＲＨ）および約２０～２５℃）に維持する。
【0070】
形態Ｃ多形
形態Ｃ多形は、典型的には、およそ５．１°２θ、８．９°２θ、９．１°２θ、１５．２°２θ、および２２．７°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｃ多形は、およそ５．１°２θ、８．２°２θ、８．９°２θ、９．１°２θ、１３．３°２θ、１５．２°２θ、１７．２°２θ、２１．４°２θ、２２．７°２θ、および２３．１°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおより典型的には、形態Ｃ多形は、およそ５．１°２θ、８．２°２θ、８．９°２θ、９．１°２θ、１１．８°２θ、１２．３°２θ、１２．４°２θ、１３．３°２θ、１５．１°２θ、１５．２°２θ、１６．４°２θ、１７．２°２θ、２０．９°２θ、２１．２°２θ、２１．４°２θ、２２．２°２θ、２２．７°２θ、２３．１°２θ、２５．５°２θ、および２７．７°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。
形態Ｃ多形は、典型的には、およそ５．１°２θ、８．９°２θ、９．１°２θ、１５．２°２θ、および２２．７°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｃ多形は、およそ５．１°２θ、８．２°２θ、８．９°２θ、９．１°２θ、１３．３°２θ、１５．２°２θ、１７．２°２θ、２１．４°２θ、２２．７°２θ、および２３．１°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおより典型的には、形態Ｃ多形は、およそ５．１°２θ、８．２°２θ、８．９°２θ、９．１°２θ、１１．８°２θ、１２．３°２θ、１２．４°２θ、１３．３°２θ、１５．１°２θ、１５．２°２θ、１６．４°２θ、１７．２°２θ、２０．９°２θ、２１．２°２θ、２１．４°２θ、２２．２°２θ、２２．７°２θ、２３．１°２θ、２５．５°２θ、および２７．７°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。
【0071】
形態Ｃ多形は、典型的には、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：５．１°２θ、８．２°２θ、８．９°２θ、９．１°２θ、１１．８°２θ、１２．３°２θ、１２．４°２θ、１３．３°２θ、１５．１°２θ、１５．２°２θ、１６．４°２θ、１７．２°２θ、２０．９°２θ、２１．２°２θ、２１．４°２θ、２２．２°２θ、２２．７°２θ、２３．１°２θ、２５．５°２θ、および２７．７°２θ。より典型的には、形態Ｃ多形は、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：５．１°２θ、８．２°２θ、８．９°２θ、９．１°２θ、１３．３°２θ、１５．２°２θ、１７．２°２θ、２１．４°２θ、２２．７°２θ、および２３．１°２θ。
【0072】
形態Ｃ多形は、以下の表４にほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る：
【表4】
【0073】
形態Ｃ多形は、図１２にほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る。
【0074】
形態Ｃ多形は、水和物である。
【0075】
形態Ｃ多形は、
（ａ）形態Ａの１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩を密閉容器内で水上約１００％ＲＨに維持すること；および
（ｂ）１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ｃ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
（ａ）形態Ａの１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩を密閉容器内で水上約１００％ＲＨに維持すること；および
（ｂ）１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ｃ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
【0076】
好ましい実施形態では、工程（ａ）において、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩を、約１５～２５℃（好ましくは約２３℃）の温度で約５～２０日間（好ましくは約１３日間）維持する。
【0077】
形態Ｅ多形
形態Ｅ多形は、典型的には、およそ５．６°２θ、６．２°２θ、１０．７°２θ、１１．３°２θ、および２１．７°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｅ多形は、およそ５．６°２θ、６．２°２θ、８．７°２θ、１０．７°２θ、１１．３°２θ、１４．４°２θ、２０．８°２θ、２１．５°２θ、２１．７°２θ、および２１．９°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおより典型的には、形態Ｅ多形は、およそ５．６°２θ、６．２°２θ、８．７°２θ、９．１°２θ、１０．７°２θ、１１．３°２θ、１１．５°２θ、１１．７°２θ、１２．４°２θ、１３．１°２θ、１３．４°２θ、１４．４°２θ、１５．６°２θ、１６．６°２θ、１８．７°２θ、１９．０°２θ、２０．８°２θ、２１．５°２θ、２１．７°２θ、および２１．９°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。
形態Ｅ多形は、典型的には、およそ５．６°２θ、６．２°２θ、１０．７°２θ、１１．３°２θ、および２１．７°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｅ多形は、およそ５．６°２θ、６．２°２θ、８．７°２θ、１０．７°２θ、１１．３°２θ、１４．４°２θ、２０．８°２θ、２１．５°２θ、２１．７°２θ、および２１．９°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおより典型的には、形態Ｅ多形は、およそ５．６°２θ、６．２°２θ、８．７°２θ、９．１°２θ、１０．７°２θ、１１．３°２θ、１１．５°２θ、１１．７°２θ、１２．４°２θ、１３．１°２θ、１３．４°２θ、１４．４°２θ、１５．６°２θ、１６．６°２θ、１８．７°２θ、１９．０°２θ、２０．８°２θ、２１．５°２θ、２１．７°２θ、および２１．９°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。
【0078】
形態Ｅ多形は、典型的には、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：５．６°２θ、６．２°２θ、８．７°２θ、９．１°２θ、１０．７°２θ、１１．３°２θ、１１．５°２θ、１１．７°２θ、１２．４°２θ、１３．１°２θ、１３．４°２θ、１４．４°２θ、１５．６°２θ、１６．６°２θ、１８．７°２θ、１９．０°２θ、２０．８°２θ、２１．５°２θ、２１．７°２θ、および２１．９°２θ。より典型的には、形態Ｅ多形は、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：５．６°２θ、６．２°２θ、８．７°２θ、１０．７°２θ、１１．３°２θ、１４．４°２θ、２０．８°２θ、２１．５°２θ、２１．７°２θ、および２１．９°２θ。
【0079】
形態Ｅ多形は、以下の表５にほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る：
【表5】
【0080】
形態Ｅ多形は、図１３にほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る。
【0081】
形態Ｅ多形は、水和物である。
【0082】
形態Ｅ多形は、
（ａ）約５／９５（ｖ／ｖ）の比のアセトニトリル／水の混合物中に１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩（好ましくは形態Ａ）を懸濁させて、懸濁液を形成すること；および
（ｂ）懸濁液から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ｅ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
（ａ）約５／９５（ｖ／ｖ）の比のアセトニトリル／水の混合物中に１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩（好ましくは形態Ａ）を懸濁させて、懸濁液を形成すること；および
（ｂ）懸濁液から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ｅ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
【0083】
好ましい実施形態では、工程（ａ）において、懸濁液は、好ましくは密閉容器内で、約１５～２５℃（好ましくは約２３℃）の温度で約１～２０日間（好ましくは約６日間）維持する。
【0084】
形態Ｆ多形
形態Ｆ多形は、典型的には、およそ４．９°２θ、９．８°２θ、１９．１°２θ、２０．５°２θ、および２２．２°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｆ多形は、およそ４．９°２θ、９．８°２θ、１５．６°２θ、１７．０°２θ、１９．１°２θ、１９．４°２θ、１９．９°２θ、２０．５°２θ、２１．７°２θ、および２２．２°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおより典型的には、形態Ｆ多形は、およそ４．９°２θ、６．５°２θ、９．８°２θ、１２．９°２θ、１３．９°２θ、１４．７°２θ、１５．６°２θ、１５．９°２θ、１６．４°２θ、１７．０°２θ、１７．６°２θ、１９．１°２θ、１９．４°２θ、１９．９°２θ、２０．１°２θ、２０．５°２θ、２０．９°２θ、２１．２°２θ、２１．７°２θ、および２２．２°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。
形態Ｆ多形は、典型的には、およそ４．９°２θ、９．８°２θ、１９．１°２θ、２０．５°２θ、および２２．２°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｆ多形は、およそ４．９°２θ、９．８°２θ、１５．６°２θ、１７．０°２θ、１９．１°２θ、１９．４°２θ、１９．９°２θ、２０．５°２θ、２１．７°２θ、および２２．２°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおより典型的には、形態Ｆ多形は、およそ４．９°２θ、６．５°２θ、９．８°２θ、１２．９°２θ、１３．９°２θ、１４．７°２θ、１５．６°２θ、１５．９°２θ、１６．４°２θ、１７．０°２θ、１７．６°２θ、１９．１°２θ、１９．４°２θ、１９．９°２θ、２０．１°２θ、２０．５°２θ、２０．９°２θ、２１．２°２θ、２１．７°２θ、および２２．２°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。
【0085】
形態Ｆ多形は、典型的には、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：４．９°２θ、６．５°２θ、９．８°２θ、１２．９°２θ、１３．９°２θ、１４．７°２θ、１５．６°２θ、１５．９°２θ、１６．４°２θ、１７．０°２θ、１７．６°２θ、１９．１°２θ、１９．４°２θ、１９．９°２θ、２０．１°２θ、２０．５°２θ、２０．９°２θ、２１．２°２θ、２１．７°２θおよび２２．２°２θ。より典型的には、形態Ｆ多形は、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：４．９°２θ、９．８°２θ、１５．６°２θ、１７．０°２θ、１９．１°２θ、１９．４°２θ、１９．９°２θ、２０．５°２θ、２１．７°２θ、および２２．２°２θ。
【0086】
形態Ｆ多形は、以下の表６にほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る：
【表6】
【0087】
形態Ｆ多形は、図１４にほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る。
【0088】
形態Ｆ多形は、水和物である。
【0089】
形態Ｆ多形は、
（ａ）約９５／５（ｗ／ｗ）の比のアセトニトリル／水の混合物中で１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩（好ましくは形態Ａ）を懸濁させて、懸濁液を形成すること；および
（ｂ）懸濁液から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ｆ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
（ａ）約９５／５（ｗ／ｗ）の比のアセトニトリル／水の混合物中で１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩（好ましくは形態Ａ）を懸濁させて、懸濁液を形成すること；および
（ｂ）懸濁液から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ｆ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
【0090】
好ましい実施形態では、工程（ａ）において、懸濁液は、好ましくは密閉容器内で、約１５～２５℃（好ましくは約２１℃）の温度で約１～２０日間（好ましくは約３日間）維持する。
【0091】
形態Ｇ多形
形態Ｇ多形は、典型的には、およそ４．８°２θ、８．７°２θ、９．０°２θ、１６．４°２θ、および１８．０°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｇ多形は、およそ４．８°２θ、８．７°２θ、９．０°２θ、１０．５°２θ、１４．５°２θ、１５．８°２θ、１６．４°２θ、１８．０°２θ、２０．３°２θ、および２２．７°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおより典型的には、形態Ｇ多形は、およそ４．８°２θ、８．７°２θ、９．０°２θ、９．６°２θ、１０．１°２θ、１０．５°２θ、１３．５°２θ、１４．５°２θ、１５．８°２θ、１６．４°２θ、１８．０°２θ、１９．８°２θ、２０．３°２θ、２１．８°２θ、２２．７°２θ、２３．４°２θ、２３．７°２θ、２４．９°２θ、２７．２°２θ、および２９．２°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。
形態Ｇ多形は、典型的には、およそ４．８°２θ、８．７°２θ、９．０°２θ、１６．４°２θ、および１８．０°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｇ多形は、およそ４．８°２θ、８．７°２θ、９．０°２θ、１０．５°２θ、１４．５°２θ、１５．８°２θ、１６．４°２θ、１８．０°２θ、２０．３°２θ、および２２．７°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおより典型的には、形態Ｇ多形は、およそ４．８°２θ、８．７°２θ、９．０°２θ、９．６°２θ、１０．１°２θ、１０．５°２θ、１３．５°２θ、１４．５°２θ、１５．８°２θ、１６．４°２θ、１８．０°２θ、１９．８°２θ、２０．３°２θ、２１．８°２θ、２２．７°２θ、２３．４°２θ、２３．７°２θ、２４．９°２θ、２７．２°２θ、および２９．２°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。
【0092】
形態Ｇ多形は、典型的には、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：４．８°２θ、８．７°２θ、９．０°２θ、９．６°２θ、１０．１°２θ、１０．５°２θ、１３．５°２θ、１４．５°２θ、１５．８°２θ、１６．４°２θ、１８．０°２θ、１９．８°２θ、２０．３°２θ、２１．８°２θ、２２．７°２θ、２３．４°２θ、２３．７°２θ、２４．９°２θ、２７．２°２θ、および２９．２°２θ。より典型的には、形態Ｇ多形は、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：４．８°２θ、８．７°２θ、９．０°２θ、１０．５°２θ、１４．５°２θ、１５．８°２θ、１６．４°２θ、１８．０°２θ、２０．３°２θ、および２２．７°２θ。
【0093】
形態Ｇ多形は、以下の表７にほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る：
【表7】
【0094】
形態Ｇ多形は、図１５にほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る。
【0095】
形態Ｇ多形は、水和物である。
【0096】
形態Ｇ多形は、
（ａ）形態Ｃの１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩を約０％ＲＨで乾燥させること；および
（ｂ）１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ｇ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
（ａ）形態Ｃの１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩を約０％ＲＨで乾燥させること；および
（ｂ）１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ｇ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
【0097】
好ましい実施形態では、工程（ａ）において、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩を、約１５～２５℃（好ましくは約２３℃）の温度で約１～１０日間（好ましくは約５日間）乾燥させる。
【0098】
形態Ｈ多形
形態Ｈ多形は、典型的には、およそ５．１°２θ、５．６°２θ、６．５°２θ、１４．９°２θ、および２１．４°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｈ多形は、およそ５．１°２θ、５．６°２θ、６．５°２θ、１３．１°２θ、１４．９°２θ、１５．２°２θ、１７．７°２θ、１７．９°２θ、２１．４°２θ、および２２．３°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおより典型的には、形態Ｈ多形は、およそ５．１°２θ、５．６°２θ、６．５°２θ、８．６°２θ、１０．２°２θ、１１．３°２θ、１１．６°２θ、１２．９°２θ、１３．１°２θ、１３．３°２θ、１４．２°２θ、１４．９°２θ、１５．２°２θ、１５．３°２θ、１５．６°２θ、１７．７°２θ、１７．９°２θ、１９．６°２θ、２１．４°２θ、および２２．３°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。
形態Ｈ多形は、典型的には、およそ５．１°２θ、５．６°２θ、６．５°２θ、１４．９°２θ、および２１．４°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｈ多形は、およそ５．１°２θ、５．６°２θ、６．５°２θ、１３．１°２θ、１４．９°２θ、１５．２°２θ、１７．７°２θ、１７．９°２θ、２１．４°２θ、および２２．３°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおより典型的には、形態Ｈ多形は、およそ５．１°２θ、５．６°２θ、６．５°２θ、８．６°２θ、１０．２°２θ、１１．３°２θ、１１．６°２θ、１２．９°２θ、１３．１°２θ、１３．３°２θ、１４．２°２θ、１４．９°２θ、１５．２°２θ、１５．３°２θ、１５．６°２θ、１７．７°２θ、１７．９°２θ、１９．６°２θ、２１．４°２θ、および２２．３°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。
【0099】
形態Ｈ多形は、典型的には、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：５．１°２θ、５．６°２θ、６．５°２θ、８．６°２θ、１０．２°２θ、１１．３°２θ、１１．６°２θ、１２．９°２θ、１３．１°２θ、１３．３°２θ、１４．２°２θ、１４．９°２θ、１５．２°２θ、１５．３°２θ、１５．６°２θ、１７．７°２θ、１７．９°２θ、１９．６°２θ、２１．４°２θ、および２２．３°２θ。より典型的には、形態Ｈ多形は、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：５．１°２θ、５．６°２θ、６．５°２θ、１３．１°２θ、１４．９°２θ、１５．２°２θ、１７．７°２θ、１７．９°２θ、２１．４°２θ、および２２．３°２θ。
【0100】
形態Ｈ多形は、以下の表８にほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る：
【表8】
【0101】
形態Ｈ多形は、図１６にほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る。
【0102】
形態Ｈ多形は、水和物である。
【0103】
形態Ｈ多形は、
（ａ）約８５／１５（ｖ／ｖ）の比のアセトニトリル／水の混合物中に１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩（好ましくは形態Ａ）を懸濁させて、懸濁液を形成すること；および
（ｂ）懸濁液から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ｈ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
（ａ）約８５／１５（ｖ／ｖ）の比のアセトニトリル／水の混合物中に１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩（好ましくは形態Ａ）を懸濁させて、懸濁液を形成すること；および
（ｂ）懸濁液から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ｈ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
【0104】
好ましい実施形態では、工程（ａ）において、懸濁液は、好ましくは密閉容器内で、約１５～２５℃（好ましくは約２３℃）の温度で約１～２０日間（好ましくは約１３日間）維持する。
【0105】
形態Ｉ多形
形態Ｉ多形は、典型的には、およそ４．７°２θ、５．０°２θ、６．２°２θ、６．７°２θ、および１５．６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｉ多形は、およそ３．７°２θ、４．７°２θ、５．０°２θ、６．２°２θ、６．７°２θ、１０．２°２θ、１２．３°２θ、１２．９°２θ、１４．６°２θ、および１５．６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおより典型的には、形態Ｉ多形は、およそ３．７°２θ、４．７°２θ、５．０°２θ、６．２°２θ、６．７°２θ、７．０°２θ、７．１°２θ、７．７°２θ、９．５°２θ、９．８°２θ、１０．２°２θ、１０．４°２θ、１０．８°２θ、１１．０°２θ、１１．３°２θ、１２．３°２θ、１２．９°２θ、１４．６°２θ、１４．９°２θ、および１５．６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。
形態Ｉ多形は、典型的には、およそ４．７°２θ、５．０°２θ、６．２°２θ、６．７°２θ、および１５．６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｉ多形は、およそ３．７°２θ、４．７°２θ、５．０°２θ、６．２°２θ、６．７°２θ、１０．２°２θ、１２．３°２θ、１２．９°２θ、１４．６°２θ、および１５．６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおより典型的には、形態Ｉ多形は、およそ３．７°２θ、４．７°２θ、５．０°２θ、６．２°２θ、６．７°２θ、７．０°２θ、７．１°２θ、７．７°２θ、９．５°２θ、９．８°２θ、１０．２°２θ、１０．４°２θ、１０．８°２θ、１１．０°２θ、１１．３°２θ、１２．３°２θ、１２．９°２θ、１４．６°２θ、１４．９°２θ、および１５．６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。
【0106】
形態Ｉ多形は、典型的には、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：３．７°２θ、４．７°２θ、５．０°２θ、６．２°２θ、６．７°２θ、７．０°２θ、７．１°２θ、７．７°２θ、９．５°２θ、９．８°２θ、１０．２°２θ、１０．４°２θ、１０．８°２θ、１１．０°２θ、１１．３°２θ、１２．３°２θ、１２．９°２θ、１４．６°２θ、１４．９°２θ、および１５．６°２θ。より典型的には、形態Ｉ多形は、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：３．７°２θ、４．７°２θ、５．０°２θ、６．２°２θ、６．７°２θ、１０．２°２θ、１２．３°２θ、１２．９°２θ、１４．６°２θ、および１５．６°２θ。
【0107】
形態Ｉ多形は、以下の表９にほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る：
【表9】
【0108】
形態Ｉ多形は、図１７にほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る。
【0109】
形態Ｉ多形はｎ－プロパノール溶媒和物であると考えられている。
【0110】
形態Ｉ多形は、
（ａ）１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩（好ましくは形態Ａ）をｎ－プロパノールに懸濁させて、懸濁液を形成する（好ましくは、密閉容器内で）こと；および
（ｂ）懸濁液から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ｉ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
（ａ）１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩（好ましくは形態Ａ）をｎ－プロパノールに懸濁させて、懸濁液を形成する（好ましくは、密閉容器内で）こと；および
（ｂ）懸濁液から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ｉ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
【0111】
好ましい実施形態では、工程（ａ）において、懸濁液は、好ましくは密閉容器内で、約１５～２５℃（好ましくは約２３℃）の温度で約１～２４時間（好ましくは約２時間）維持する。
【0112】
形態Ｊ多形
形態Ｊ多形は、典型的には、およそ５．２°２θ、５．７°２θ、１９．２°２θ、２１．６°２θ、および２２．９°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｊ多形は、およそ５．２°２θ、５．７°２θ、１９．２°２θ、１９．７°２θ、２０．６°２θ、２１．２°２θ、２１．６°２θ、２１．９°２θ、２２．９°２θ、および２３．６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおより典型的には、形態Ｊ多形は、およそ５．２°２θ、５．７°２θ、６．６°２θ、１７．０°２θ、１９．２°２θ、１９．７°２θ、２０．３°２θ、２０．４°２θ、２０．６°２θ、２０．７°２θ、２１．０°２θ、２１．２°２θ、２１．６°２θ、２１．８°２θ、２１．９°２θ、２２．０°２θ、２２．９°２θ、２３．６°２θ、２４．４°２θ、および２４．５°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。
形態Ｊ多形は、典型的には、およそ５．２°２θ、５．７°２θ、１９．２°２θ、２１．６°２θ、および２２．９°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｊ多形は、およそ５．２°２θ、５．７°２θ、１９．２°２θ、１９．７°２θ、２０．６°２θ、２１．２°２θ、２１．６°２θ、２１．９°２θ、２２．９°２θ、および２３．６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおより典型的には、形態Ｊ多形は、およそ５．２°２θ、５．７°２θ、６．６°２θ、１７．０°２θ、１９．２°２θ、１９．７°２θ、２０．３°２θ、２０．４°２θ、２０．６°２θ、２０．７°２θ、２１．０°２θ、２１．２°２θ、２１．６°２θ、２１．８°２θ、２１．９°２θ、２２．０°２θ、２２．９°２θ、２３．６°２θ、２４．４°２θ、および２４．５°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。
【0113】
形態Ｊ多形は、典型的には、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：５．２°２θ、５．７°２θ、６．６°２θ、１７．０°２θ、１９．２°２θ、１９．７°２θ、２０．３°２θ、２０．４°２θ、２０．６°２θ、２０．７°２θ、２１．０°２θ、２１．２°２θ、２１．６°２θ、２１．８°２θ、２１．９°２θ、２２．０°２θ、２２．９°２θ、２３．６°２θ、２４．４°２θ、および２４．５°２θ。より典型的には、形態Ｊ多形は、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：５．２°２θ、５．７°２θ、１９．２°２θ、１９．７°２θ、２０．６°２θ、２１．２°２θ、２１．６°２θ、２１．９°２θ、２２．９°２θ、および２３．６°２θ。
【0114】
形態Ｊ多形は、以下の表１０にほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る：
【表10】
【0115】
形態Ｊ多形は、図１８にほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る。
【0116】
形態Ｊ多形はエタノール溶媒和物であると考えられている。
【0117】
形態Ｊ多形は、
（ａ）１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩（好ましくは形態Ａ）をエタノールに懸濁させて、懸濁液を形成する（好ましくは、密閉容器内で）こと；および
（ｂ）懸濁液から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ｊ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
（ａ）１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩（好ましくは形態Ａ）をエタノールに懸濁させて、懸濁液を形成する（好ましくは、密閉容器内で）こと；および
（ｂ）懸濁液から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ｊ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
【0118】
好ましい実施形態では、工程（ａ）において、懸濁液は、好ましくは密閉容器内で、約１５～２５℃（好ましくは約２３℃）の温度で約１～２４時間（好ましくは約２時間）維持する。
【0119】
形態Ｋ多形
形態Ｋ多形は、典型的には、およそ５．１°２θ、６．１°２θ、１８．２°２θ、１９．３°２θ、および２０．６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｋ多形は、およそ５．１°２θ、５．８°２θ、６．１°２θ、１１．７°２θ、１６．２°２θ、１８．２°２θ、１８．５°２θ、１９．３°２θ、２０．６°２θ、および２１．７°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおより典型的には、形態Ｋ多形は、およそ５．１°２θ、５．８°２θ、６．１°２θ、９．１°２θ、１０．１°２θ、１１．７°２θ、１２．２°２θ、１３．５°２θ、１５．２°２θ、１５．６°２θ、１６．２°２θ、１７．２°２θ、１８．２°２θ、１８．５°２θ、１９．０°２θ、１９．３°２θ、１９．５°２θ、２０．３°２θ、２０．６°２θ、および２１．７°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。
形態Ｋ多形は、典型的には、およそ５．１°２θ、６．１°２θ、１８．２°２θ、１９．３°２θ、および２０．６°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｋ多形は、およそ５．１°２θ、５．８°２θ、６．１°２θ、１１．７°２θ、１６．２°２θ、１８．２°２θ、１８．５°２θ、１９．３°２θ、２０．６°２θ、および２１．７°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおより典型的には、形態Ｋ多形は、およそ５．１°２θ、５．８°２θ、６．１°２θ、９．１°２θ、１０．１°２θ、１１．７°２θ、１２．２°２θ、１３．５°２θ、１５．２°２θ、１５．６°２θ、１６．２°２θ、１７．２°２θ、１８．２°２θ、１８．５°２θ、１９．０°２θ、１９．３°２θ、１９．５°２θ、２０．３°２θ、２０．６°２θ、および２１．７°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。
【0120】
形態Ｋ多形は、典型的には、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：５．１°２θ、５．８°２θ、６．１°２θ、９．１°２θ、１０．１°２θ、１１．７°２θ、１２．２°２θ、１３．５°２θ、１５．２°２θ、１５．６°２θ、１６．２°２θ、１７．２°２θ、１８．２°２θ、１８．５°２θ、１９．０°２θ、１９．３°２θ、１９．５°２θ、２０．３°２θ、２０．６°２θ、および２１．７°２θ。より典型的には、形態Ｋ多形は、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：５．１°２θ、５．８°２θ、６．１°２θ、１１．７°２θ、１６．２°２θ、１８．２°２θ、１８．５°２θ、１９．３°２θ、２０．６°２θ、および２１．７°２θ。
【0121】
形態Ｋ多形は、以下の表１１にほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る：
【表11】
【0122】
形態Ｋ多形は、図１９にほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る。
【0123】
形態Ｋ多形はｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）溶媒和物であると考えられている。
【0124】
形態Ｋ多形は、
（ａ）１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩（好ましくは形態Ａ）をｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）に懸濁させて、懸濁液を形成する（好ましくは、密閉容器内で）こと；および
（ｂ）懸濁液から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ｋ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
（ａ）１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩（好ましくは形態Ａ）をｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）に懸濁させて、懸濁液を形成する（好ましくは、密閉容器内で）こと；および
（ｂ）懸濁液から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ｋ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
【0125】
好ましい実施形態では、工程（ａ）において、懸濁液は、好ましくは密閉容器内で、約１５～２５℃（好ましくは約２３℃）の温度で約１～２４時間（好ましくは約２時間）維持する。
【0126】
形態Ｌ多形
形態Ｌ多形は、典型的には、およそ５．０°２θ、１０．０°２θ、１１．６°２θ、１８．１°２θ、および１８．５°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｌ多形は、およそ５．０°２θ、５．９°２θ、１０．０°２θ、１１．６°２θ、１８．１°２θ、１８．３°２θ、１８．５°２θ、１９．３°２θ、２０．２°２θ、および２０．８°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおより典型的には、形態Ｌ多形は、およそ５．０°２θ、５．９°２θ、１０．０°２θ、１１．６°２θ、１７．４°２θ、１８．１°２θ、１８．３°２θ、１８．５°２θ、１８．９°２θ、１９．１°２θ、１９．３°２θ、２０．２°２θ、２０．８°２θ、２１．５°２θ、２３．６°２θ、２４．６°２θ、２５．１°２θ、２７．８°２θ、２８．８°２θ、および３０．３°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。
形態Ｌ多形は、典型的には、およそ５．０°２θ、１０．０°２θ、１１．６°２θ、１８．１°２θ、および１８．５°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｌ多形は、およそ５．０°２θ、５．９°２θ、１０．０°２θ、１１．６°２θ、１８．１°２θ、１８．３°２θ、１８．５°２θ、１９．３°２θ、２０．２°２θ、および２０．８°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおより典型的には、形態Ｌ多形は、およそ５．０°２θ、５．９°２θ、１０．０°２θ、１１．６°２θ、１７．４°２θ、１８．１°２θ、１８．３°２θ、１８．５°２θ、１８．９°２θ、１９．１°２θ、１９．３°２θ、２０．２°２θ、２０．８°２θ、２１．５°２θ、２３．６°２θ、２４．６°２θ、２５．１°２θ、２７．８°２θ、２８．８°２θ、および３０．３°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。
【0127】
形態Ｌ多形は、典型的には、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：５．０°２θ、５．９°２θ、１０．０°２θ、１１．６°２θ、１７．４°２θ、１８．１°２θ、１８．３°２θ、１８．５°２θ、１８．９°２θ、１９．１°２θ、１９．３°２θ、２０．２°２θ、２０．８°２θ、２１．５°２θ、２３．６°２θ、２４．６°２θ、２５．１°２θ、２７．８°２θ、２８．８°２θ、および３０．３°２θ。より典型的には、形態Ｌ多形は、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：５．０°２θ、５．９°２θ、１０．０°２θ、１１．６°２θ、１８．１°２θ、１８．３°２θ、１８．５°２θ、１９．３°２θ、２０．２°２θ、および２０．８°２θ。
【0128】
形態Ｌ多形は、以下の表１２にほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る：
【表12】
【0129】
形態Ｌ多形は、図２０にほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る。
【0130】
形態Ｌ多形はメタノール溶媒和物であると考えられている。
【0131】
形態Ｌ多形は、
（ａ）１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩（好ましくは形態Ａ）をメタノールに懸濁させて、懸濁液を形成する（好ましくは、密閉容器内で）こと；および
（ｂ）懸濁液から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ｌ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
（ａ）１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩（好ましくは形態Ａ）をメタノールに懸濁させて、懸濁液を形成する（好ましくは、密閉容器内で）こと；および
（ｂ）懸濁液から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ｌ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
【0132】
好ましい実施形態では、工程（ａ）において、懸濁液は、好ましくは密閉容器内で、約１５～２５℃（好ましくは約２３℃）の温度で約１～２４時間（好ましくは約２時間）維持する。
【0133】
形態Ｍ多形
形態Ｍ多形は、典型的には、およそ５．５°２θ、５．７°２θ、６．４°２θ、１９．３°２θ、および１９．８°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｍ多形は、およそ４．６°２θ、５．５°２θ、５．７°２θ、６．４°２θ、１９．３°２θ、１９．８°２θ、１９．９°２θ、２０．２°２θ、２１．０°２θ、および２１．１°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおより典型的には、形態Ｍ多形は、およそ４．６°２θ、５．５°２θ、５．７°２θ、６．４°２θ、１２．８°２θ、１４．７°２θ、１５．６°２θ、１６．２°２θ、１７．３°２θ、１７．５°２θ、１９．３°２θ、１９．８°２θ、１９．９°２θ、２０．２°２θ、２０．４°２θ、２１．０°２θ、２１．１°２θ、２３．０°２θ、２４．０°２θ、および２４．５°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。
形態Ｍ多形は、典型的には、およそ５．５°２θ、５．７°２θ、６．４°２θ、１９．３°２θ、および１９．８°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｍ多形は、およそ４．６°２θ、５．５°２θ、５．７°２θ、６．４°２θ、１９．３°２θ、１９．８°２θ、１９．９°２θ、２０．２°２θ、２１．０°２θ、および２１．１°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおより典型的には、形態Ｍ多形は、およそ４．６°２θ、５．５°２θ、５．７°２θ、６．４°２θ、１２．８°２θ、１４．７°２θ、１５．６°２θ、１６．２°２θ、１７．３°２θ、１７．５°２θ、１９．３°２θ、１９．８°２θ、１９．９°２θ、２０．２°２θ、２０．４°２θ、２１．０°２θ、２１．１°２θ、２３．０°２θ、２４．０°２θ、および２４．５°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。
【0134】
形態Ｍ多形は、典型的には、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：４．６°２θ、５．５°２θ、５．７°２θ、６．４°２θ、１２．８°２θ、１４．７°２θ、１５．６°２θ、１６．２°２θ、１７．３°２θ、１７．５°２θ、１９．３°２θ、１９．８°２θ、１９．９ °２θ、２０．２°２θ、２０．４°２θ、２１．０°２θ、２１．１°２θ、２３．０°２θ、２４．０°２θ、および２４．５°２θ。より典型的には、形態Ｍ多形は、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：４．６°２θ、５．５°２θ、５．７°２θ、６．４°２θ、１９．３°２θ、１９．８°２θ、１９．９°２θ、２０．２°２θ、２１．０°２θ、および２１．１°２θ。
【0135】
形態Ｍ多形は、以下の表１３にほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る：
【表13】
【0136】
形態Ｍ多形は、図２１にほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る。
【0137】
形態Ｍ多形は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒和物であると考えられている。
【0138】
形態Ｍ多形は、
（ａ）１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩（好ましくは形態Ａ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に懸濁させて、懸濁液を形成する（好ましくは、密閉容器内で）こと；および
（ｂ）懸濁液から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ｍ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
（ａ）１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩（好ましくは形態Ａ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に懸濁させて、懸濁液を形成する（好ましくは、密閉容器内で）こと；および
（ｂ）懸濁液から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ｍ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
【0139】
好ましい実施形態では、工程（ａ）において、懸濁液は、好ましくは密閉容器内で、約１５～２５℃（好ましくは約２３℃）の温度で約１～１５日間（好ましくは約９日間）維持する。
【0140】
形態Ｎ多形
形態Ｎ多形は、典型的には、およそ５．０°２θ、５．８°２θ、１７．７°２θ、２０．２°２θ、および２２．７°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｎ多形は、およそ５．０°２θ、５．４°２θ、５．８°２θ、１１．３°２θ、１７．７°２θ、１９．０°２θ、２０．２°２θ、２１．１°２θ、２１．６°２θ、および２２．７°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおより典型的には、形態Ｎ多形は、およそ５．０°２θ、５．４°２θ、５．８°２θ、６．３°２θ、７．３°２θ、１０．７°２θ、１１．３°２θ、１２．４°２θ、１３．７°２θ、１４．６°２θ、１５．２°２θ、１７．７°２θ、１９．０°２θ、２０．２°２θ、２０．９°２θ、２１．１°２θ、２１．６°２θ、２２．７°２θ、２３．３°２θ、および２５．４°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。
形態Ｎ多形は、典型的には、およそ５．０°２θ、５．８°２θ、１７．７°２θ、２０．２°２θ、および２２．７°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。より典型的には、形態Ｎ多形は、およそ５．０°２θ、５．４°２θ、５．８°２θ、１１．３°２θ、１７．７°２θ、１９．０°２θ、２０．２°２θ、２１．１°２θ、２１．６°２θ、および２２．７°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。なおより典型的には、形態Ｎ多形は、およそ５．０°２θ、５．４°２θ、５．８°２θ、６．３°２θ、７．３°２θ、１０．７°２θ、１１．３°２θ、１２．４°２θ、１３．７°２θ、１４．６°２θ、１５．２°２θ、１７．７°２θ、１９．０°２θ、２０．２°２θ、２０．９°２θ、２１．１°２θ、２１．６°２θ、２２．７°２θ、２３．３°２θ、および２５．４°２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する。
【0141】
形態Ｎ多形は、典型的には、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：５．０°２θ、５．４°２θ、５．８°２θ、６．３°２θ、７．３°２θ、１０．７°２θ、１１．３°２θ、１２．４°２θ、１３．７°２θ、１４．６°２θ、１５．２°２θ、１７．７°２θ、１９．０°２θ、２０．２°２θ、２０．９°２θ、２１．１°２θ、２１．６°２θ、２２．７°２θ、２３．３°２θ、および２５．４°２θ。より典型的には、形態Ｎ多形は、１０個の最も強いピークが以下から選択されるおよその２θ値を有する５個以上（例えば、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、または１０個）のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する：５．０°２θ、５．４°２θ、５．８°２θ、１１．３°２θ、１７．７°２θ、１９．０°２θ、２０．２°２θ、２１．１°２θ、２１．６°２θ、および２２．７°２θ。
【0142】
形態Ｎ多形は、以下の表１４にほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る：
【表14】
【0143】
形態Ｎ多形は、図２２にほぼ示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有し得る。
【0144】
形態Ｎ多形は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶媒和物であると考えられている。
【0145】
形態Ｎ多形は、
（ａ）１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩（好ましくは形態Ａ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に懸濁させて、懸濁液を形成する（好ましくは、密閉容器内で）こと；および
（ｂ）懸濁液から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ｎ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
（ａ）１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム塩（好ましくは形態Ａ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に懸濁させて、懸濁液を形成する（好ましくは、密閉容器内で）こと；および
（ｂ）懸濁液から、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性一カリウム塩を形態Ｎ多形として得ること、を含む方法によって得ることができる。
【0146】
好ましい実施形態では、工程（ａ）において、懸濁液は、好ましくは密閉容器内で、約１５～２５℃（好ましくは約２３℃）の温度で約１～１５日間（好ましくは約９日間）維持する。
【0147】
本発明の第３の態様は、本発明の第１の態様の結晶形または本発明の第２の態様の多形と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【0148】
好適な薬学的製剤の選択および調製のための従来の手順は、例えば、「Ａｕｌｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ － Ｔｈｅ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ」、Ｍ．Ｅ．ＡｕｌｔｏｎおよびＫ．Ｍ．Ｇ．Ｔａｙｌｏｒ、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、第４版、２０１３年に記載されている。本発明の医薬組成物に使用され得るアジュバント、希釈剤または担体を含む薬学的に許容される賦形剤は、薬学的製剤の分野で従来から使用されているものである。
【0149】
本発明の第４の態様は、医療における使用、および／または疾患、障害、もしくは状態の処置または予防における使用のための、本発明の第１の態様の結晶形、本発明の第２の態様の多形、または本発明の第３の態様の医薬組成物を提供する。
【0150】
本発明の第５の態様は、疾患、障害、もしくは状態の処置または予防のための医薬の製造における、本発明の第１の態様の結晶形、本発明の第２の態様の多形、または本発明の第３の態様の医薬組成物の使用を提供する。
【0151】
本発明の第６の態様は、疾患、障害もしくは状態の処置または予防方法であって、本発明の第１の態様の結晶形、本発明の第２の態様の多形、または本発明の第３の態様の医薬組成物の有効量を投与し、それによって疾患、障害もしくは状態の処置または予防する工程を含む、方法を提供する。
【0152】
典型的には、本発明の第１の態様の結晶形、本発明の第２の態様の多形、または本発明の第３の態様の医薬組成物を、疾患、障害および状態の処置または予防に使用する場合、本発明の第１の態様の結晶形または本発明の第２の態様の多形は、ＮＬＲＰ３阻害剤として作用する。
【0153】
一実施形態では、処置または予防される疾患、障害もしくは状態は、以下から選択される：
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫疾患；
（ｉｉｉ）がん；
（ｉｖ）感染症；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝性疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝臓疾患；
（ｘ）腎臓疾患；
（ｘｉ）眼疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ系の状態；
（ｘｉｖ）精神障害；
（ｘｖ）疼痛；および
（ｘｖｉ）個体がＮＬＲＰ３の生殖系列または体細胞の非サイレント変異を保有していると判定された疾患。
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫疾患；
（ｉｉｉ）がん；
（ｉｖ）感染症；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝性疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝臓疾患；
（ｘ）腎臓疾患；
（ｘｉ）眼疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ系の状態；
（ｘｉｖ）精神障害；
（ｘｖ）疼痛；および
（ｘｖｉ）個体がＮＬＲＰ３の生殖系列または体細胞の非サイレント変異を保有していると判定された疾患。
【0154】
典型的には、疾患、障害もしくは状態の処置または予防は、本発明の第１の態様の結晶形、本発明の第２の態様の多形、または本発明の第３の態様の医薬組成物の対象への投与を含む。
【0155】
本発明の第７の態様は、ＮＬＲＰ３を阻害する方法であって、ＮＬＲＰ３を阻害するための、本発明の第１の態様の結晶形、本発明の第２の態様の多形、または本発明の第３の態様の医薬組成物の使用を含む、方法を提供する。本発明の第７の態様の一実施形態では、この方法はｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで実行する。
【0156】
特に明記しない限り、本発明の第４～第７の態様のいずれにおいても、対象はヒトまたは他の動物であり得る。典型的には、対象は哺乳動物であり、より典型的には、ヒト、またはウシ、ブタ、子ヒツジ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、マウスなどの家畜哺乳動物である。最も典型的には、対象はヒトである。
【0157】
本発明で使用される医薬のいずれも、経口、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、皮内、気管内、腹腔内、関節内、頭蓋内および硬膜外を含む）、気道（エアロゾル）、直腸、膣または局所（経皮、頬側、粘膜、および舌下を含む）投与によって投与することができる。
【0158】
典型的には、選択される投与様式は、処置または予防される障害、疾患、または状態に最も適したものである。
【0159】
誤解を避けるために、実行可能な限り、本発明の所与の態様の任意の実施形態は、本発明の同じ態様の他の任意の実施形態と組み合わせて実現することができる。さらに、実行可能な限り、本発明の任意の態様の好ましい、典型的または任意選択の実施形態は、本発明の他の態様の好ましい、典型的または任意選択の実施形態としても考慮されるべきであることが理解されるべきである。
【実施例】
【0160】
すべての溶媒、試薬および化合物は、購入し、特に明記しない限りさらに精製することなく使用した。
【0161】
ＲＨは、相対湿度を意味する。
【0162】
実施例で言及したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、フーリエ変換赤外分光法と組み合わせた熱重量分析（ＴＧＡ－ＦＴＩＲ）、および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）技術は、以下の条件下で実行した：
【0163】
高分解能Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
高分解能Ｘ線粉末回折パターンを、透過幾何学的に記録した。Ｘ線回折パターンは、２０℃でＣｕＫａ１照射（１．５４０６Å）およびＭｙｔｈｅｎ位置高感度検出器を使用するＳＴＯＥＳ ＴＡＤＩＰ回折計で記録した。試料（約１０～５０ｍｇ）を、薄いポリマーフィルムの間に調製し、通常は物質をさらに処理（例えば、粉砕またはふるい分けなど）することなく分析した。
高分解能Ｘ線粉末回折パターンを、透過幾何学的に記録した。Ｘ線回折パターンは、２０℃でＣｕＫａ１照射（１．５４０６Å）およびＭｙｔｈｅｎ位置高感度検出器を使用するＳＴＯＥＳ ＴＡＤＩＰ回折計で記録した。試料（約１０～５０ｍｇ）を、薄いポリマーフィルムの間に調製し、通常は物質をさらに処理（例えば、粉砕またはふるい分けなど）することなく分析した。
【0164】
形態Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＮを、４．７°２θと６．１°２θの間の典型的な広い反射を引き起こす２枚のＫａｐｔｏｎ（登録商標）フィルム間で測定した。
【0165】
熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ熱重量分析装置ＴＧＡ／ＤＳＣ１、ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋で実行した。熱重量分析では、約５～１５ｍｇの試料をアルミニウムパンに入れ、正確に秤量し、穴あき蓋で密閉した。測定前に、穴あき蓋を自動的に穿孔し、その結果、およそ０．５ｍｍのピンホールが開けられた。次いで、試料を、約５０ｍＬ／分の窒素流下で、５Ｋ／分の加熱速度を適用して、典型的には最高温度３５０℃まで加熱した。
熱重量分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ熱重量分析装置ＴＧＡ／ＤＳＣ１、ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋で実行した。熱重量分析では、約５～１５ｍｇの試料をアルミニウムパンに入れ、正確に秤量し、穴あき蓋で密閉した。測定前に、穴あき蓋を自動的に穿孔し、その結果、およそ０．５ｍｍのピンホールが開けられた。次いで、試料を、約５０ｍＬ／分の窒素流下で、５Ｋ／分の加熱速度を適用して、典型的には最高温度３５０℃まで加熱した。
【0166】
フーリエ変換赤外分光法（ＴＧＡ－ＦＴＩＲ）と組み合わせた熱重量分析
熱重量分析を、ＴＧＡ出口で発生するガス流を分析するために、Ｂｒｕｋｅｒ Ｖｅｒｔｅｘ７０ＩＲ分光計に接続されたＮｅｔｚｓｃｈ ＴＧ２０９Ｆ１ Ｌｉｂｒａで実行した。熱重量分析では、約５～１５ｍｇの試料をアルミニウムパンに入れ、正確に秤量し、穴あき蓋で密閉した。測定前に、穴あき蓋を自動的に穿孔し、その結果、およそ０．５ｍｍのピンホールが開けられた。次いで、試料を、約２０ｍＬ／分の窒素流下で１０Ｋ／分の加熱速度を適用して、典型的には最高温度２００℃まで加熱した。
熱重量分析を、ＴＧＡ出口で発生するガス流を分析するために、Ｂｒｕｋｅｒ Ｖｅｒｔｅｘ７０ＩＲ分光計に接続されたＮｅｔｚｓｃｈ ＴＧ２０９Ｆ１ Ｌｉｂｒａで実行した。熱重量分析では、約５～１５ｍｇの試料をアルミニウムパンに入れ、正確に秤量し、穴あき蓋で密閉した。測定前に、穴あき蓋を自動的に穿孔し、その結果、およそ０．５ｍｍのピンホールが開けられた。次いで、試料を、約２０ｍＬ／分の窒素流下で１０Ｋ／分の加熱速度を適用して、典型的には最高温度２００℃まで加熱した。
【0167】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣサーモグラムは、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ示差走査熱量計ＤＳＣ２を使用して記録した。測定では、約２～６ｍｇの試料をアルミニウムパンに入れ、正確に秤量し、穴あき蓋で密閉した。測定前に、穴あき蓋を穿孔し、その結果、およそ０．５ｍｍのピンホールが開けられた。加圧下で試料を測定するために、密閉蓋を使用することもできる。次いで、試料を、約１００ｍＬ／分の窒素流下で、典型的には１～２０Ｋ／分、通常は１０Ｋ／分の加熱速度を適用して、典型的には最高温度１８０～３５０℃（分解温度に応じて）まで加熱した。
ＤＳＣサーモグラムは、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ示差走査熱量計ＤＳＣ２を使用して記録した。測定では、約２～６ｍｇの試料をアルミニウムパンに入れ、正確に秤量し、穴あき蓋で密閉した。測定前に、穴あき蓋を穿孔し、その結果、およそ０．５ｍｍのピンホールが開けられた。加圧下で試料を測定するために、密閉蓋を使用することもできる。次いで、試料を、約１００ｍＬ／分の窒素流下で、典型的には１～２０Ｋ／分、通常は１０Ｋ／分の加熱速度を適用して、典型的には最高温度１８０～３５０℃（分解温度に応じて）まで加熱した。
【0168】
比較例１：非晶質１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウムは、ＷＯ２０１９／００８０２５に記載されているように調製することができる（実施例６）。
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウムは、ＷＯ２０１９／００８０２５に記載されているように調製することができる（実施例６）。
【0169】
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウムの調製に関してＷＯ２０１９／００８０２５に記載されている手順（実施例６）を、そこに記載されているように繰り返した。具体的には、冷却した（０℃）ＴＨＦ中の１－エチルピペリジン－４－スルホンアミドの溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を撹拌しながら、４０分かけて室温まで温めた。ＴＨＦ中の４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセンの溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水を加えた。懸濁液を脱脂綿で濾過し、続いて自動逆相カラムクロマトグラフィー（水を５分間使用し、続いて２５分かけて水：ＭｅＯＨを３０：７０の比率に徐々に変更）による精製にかけて、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウムを白色の固体として得て、これをＸＲＰＤで分析したところ、非晶質であることが判明した。非晶質形態のＸＲＰＤを図１１に示す。
【0170】
実施例１：１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ａ
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム（５０ｍｇ、１ｗｔ．）の一部および表１５に列挙した適切な溶媒（１０００μｌ、２０体積）を別々の容器に充填し、２０℃で７日間撹拌した。この後、生成物を濾過によって単離し、再循環した熟成溶媒（ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ｓｏｌｖｅｎｔ）で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥させ、ＸＲＰＤによって分析した。
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム（５０ｍｇ、１ｗｔ．）の一部および表１５に列挙した適切な溶媒（１０００μｌ、２０体積）を別々の容器に充填し、２０℃で７日間撹拌した。この後、生成物を濾過によって単離し、再循環した熟成溶媒（ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ｓｏｌｖｅｎｔ）で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥させ、ＸＲＰＤによって分析した。
【表15】
【0171】
形態ＡのＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびＤＳＣスペクトルをそれぞれ図１～３に示す。形態Ａは、ＤＳＣによれば無水である。
【0172】
実施例２：１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ａ
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウムを反応容器に充填した。メタノール（１１６．４ｋｇ）を容器に充填し、必要に応じて温度を１５～２５℃に調節し、１０～２０分間撹拌した（固体の塊が存在しない均一な濁った溶液が形成されるまで）。溶液を１５～２５℃で１μｍフィルターに通して濾過した。フィルターを１５～２５℃にてメタノール（１１．３ｋｇ）で洗浄した。溶液を、２５～３５℃で約４４Ｌまで濃縮した。アセトニトリル（１１６．６ｋｇ）を混合物に充填し、溶液を、２５～３５℃で約７４Ｌまで濃縮した。アセトニトリル（５８．７ｋｇ）を混合物に加え、混合物を≦３５℃で約７４Ｌまで濃縮した。混合物を、１Ｈ ＮＭＲにより残留メタノール含有量について分析した。合格基準 ≦３．０％ｗ／ｗメタノール。
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウムを反応容器に充填した。メタノール（１１６．４ｋｇ）を容器に充填し、必要に応じて温度を１５～２５℃に調節し、１０～２０分間撹拌した（固体の塊が存在しない均一な濁った溶液が形成されるまで）。溶液を１５～２５℃で１μｍフィルターに通して濾過した。フィルターを１５～２５℃にてメタノール（１１．３ｋｇ）で洗浄した。溶液を、２５～３５℃で約４４Ｌまで濃縮した。アセトニトリル（１１６．６ｋｇ）を混合物に充填し、溶液を、２５～３５℃で約７４Ｌまで濃縮した。アセトニトリル（５８．７ｋｇ）を混合物に加え、混合物を≦３５℃で約７４Ｌまで濃縮した。混合物を、１Ｈ ＮＭＲにより残留メタノール含有量について分析した。合格基準 ≦３．０％ｗ／ｗメタノール。
【0173】
アセトニトリル（５８．８ｋｇ）を容器に充填し、温度を１５～２５℃に調整した。スラリーを、１５～２５℃で少なくとも１時間（目標１～２時間）熟成させ、その後１５～２５℃で２０μｍの布で濾過した。濾過ケーキを１５～２５℃でアセトニトリル（２３．９ｋｇ、２３．６ｋｇ）により２回洗浄した。
【0174】
湿った濾過ケーキを、ＨＰＬＣにより残留フェノールについて分析した。合格基準 ≦面積０．２０％フェノール。固体を窒素流下、最高５０℃で少なくとも２時間乾燥させ、ＫＦを使用して残留水分含有量について分析した。合格基準 ≦２．０％ｗ／ｗ水。試料を分析している間、乾燥を継続した。
【0175】
固体を、１Ｈ ＮＭＲにより残留アセトニトリルについて分析した。合格基準 ≦０．２％ｗ／ｗＭｅＣＮ。固体を、１Ｈ ＮＭＲにより残留ＤＭＳＯについて分析した。合格基準 ≦０．４％ｗ／ｗ ＤＭＳＯ。固体を、ＧＣにより残留溶媒レベルについて分析した。合格基準 ≦３７５０ｐｐｍ ＤＭＳＯ、≦２２５０ｐｐｍ、ＭｅＯＨ、および≦３０８ｐｐｍ ＭｅＣＮ。
【0176】
生成物１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ａを、以下により得た：
放出：１４．４２ｋｇ
収率：９８％
ＨＰＬＣ純度：９９．５％
図１～３のものと同様のＸＲＰＤ、ＴＧＡ、およびＤＳＣスペクトルが観察された。
放出：１４．４２ｋｇ
収率：９８％
ＨＰＬＣ純度：９９．５％
図１～３のものと同様のＸＲＰＤ、ＴＧＡ、およびＤＳＣスペクトルが観察された。
【0177】
実施例３：１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｄ
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウムをバイアルに充填し、メチルエチルケトンを加えた（７５０μｌ、１０体積）。懸濁液を８５℃に設定したホットプレート上で加熱し、完全な溶解が達成されるまで水共溶媒（６０μｌ）を加えた。溶液を冷却し、２４時間静置した。生成物１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｄを遠心分離により単離し、ペレットを減圧下、４０℃で２０時間オーブン乾燥させ、取り出してＸＲＰＤにより分析した。収率５６％。
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウムをバイアルに充填し、メチルエチルケトンを加えた（７５０μｌ、１０体積）。懸濁液を８５℃に設定したホットプレート上で加熱し、完全な溶解が達成されるまで水共溶媒（６０μｌ）を加えた。溶液を冷却し、２４時間静置した。生成物１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｄを遠心分離により単離し、ペレットを減圧下、４０℃で２０時間オーブン乾燥させ、取り出してＸＲＰＤにより分析した。収率５６％。
【0178】
形態ＤのＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびＤＳＣスペクトルをそれぞれ図４～６に示す。形態Ｄは、ＤＳＣによれば水和物である。
【0179】
実施例４：１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｄ
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウムをバイアルに充填し、アセトンを加えた（７５０μｌ、１０体積）。懸濁液を８５℃に設定したホットプレート上で加熱し、完全な溶解が達成されるまで水共溶媒（１００μｌ）を加えた。溶液を冷却し、２４時間静置した。生成物１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｄを遠心分離により単離し、ペレットを減圧下、４０℃で２０時間オーブン乾燥させ、取り出してＸＲＰＤにより分析した。収率４６％。
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウムをバイアルに充填し、アセトンを加えた（７５０μｌ、１０体積）。懸濁液を８５℃に設定したホットプレート上で加熱し、完全な溶解が達成されるまで水共溶媒（１００μｌ）を加えた。溶液を冷却し、２４時間静置した。生成物１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｄを遠心分離により単離し、ペレットを減圧下、４０℃で２０時間オーブン乾燥させ、取り出してＸＲＰＤにより分析した。収率４６％。
【0180】
図４～６のものと同様のＸＲＰＤ、ＴＧＡ、およびＤＳＣスペクトルが観察された。
【0181】
実施例５：１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｂ
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム（５０１．６ｍｇ）を、周囲条件でメタノール（４ｍＬ）に溶解した。得られた濁った溶液を、０．２２μｍＰＶＤＦシリンジフィルターに通して濾過し、溶媒がエバポレートするまで周囲条件（約３０％ＲＨ、２２℃）にて撹拌（１００ｒｐｍ）下でエバポレーションさせ、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｂを得た。
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム（５０１．６ｍｇ）を、周囲条件でメタノール（４ｍＬ）に溶解した。得られた濁った溶液を、０．２２μｍＰＶＤＦシリンジフィルターに通して濾過し、溶媒がエバポレートするまで周囲条件（約３０％ＲＨ、２２℃）にて撹拌（１００ｒｐｍ）下でエバポレーションさせ、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｂを得た。
【0182】
形態ＢのＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびＤＳＣスペクトルをそれぞれ図７～９に示す。形態Ｂは、ＴＧＡ－ＦＴＩＲによれば水和物である。
【0183】
実施例６：１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｃ
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ａ（５０ｍｇ）を、２３℃にて、密閉容器内で、純水上、相対湿度１００％で１３日間保存した。得られた白色の固体を高湿度保存庫から取り出し、直ちにＸＲＰＤで、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｃとして分析した。
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ａ（５０ｍｇ）を、２３℃にて、密閉容器内で、純水上、相対湿度１００％で１３日間保存した。得られた白色の固体を高湿度保存庫から取り出し、直ちにＸＲＰＤで、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｃとして分析した。
【0184】
形態ＣのＸＲＰＤを図１２に示す。
【0185】
実施例７：１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｅ
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ａ（５００ｍｇ）を、アセトニトリル／水 ５／９５（ｖ／ｖ）（３ｍＬ）に、密閉容器内で、２３℃で６日間懸濁させた。白色のスラリーを濾過し、得られた１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｅをさらに乾燥させることなく、得られた固体を直ちにＸＲＰＤで分析した。
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ａ（５００ｍｇ）を、アセトニトリル／水 ５／９５（ｖ／ｖ）（３ｍＬ）に、密閉容器内で、２３℃で６日間懸濁させた。白色のスラリーを濾過し、得られた１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｅをさらに乾燥させることなく、得られた固体を直ちにＸＲＰＤで分析した。
【0186】
形態ＥのＸＲＰＤを図１３に示す。
【0187】
実施例８：１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｆ
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ａ（２００ｍｇ）を、アセトニトリル／水 ９５／５（ｗ／ｗ）（２．６ｇ）に、密閉容器内で、２１℃で３日間懸濁させた。白色の均一な懸濁液のアリコートをろ紙上に置き、液相を除去した。得られた１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｆをさらに乾燥させることなく、固体材料を直ちにＸＲＰＤで分析した。
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ａ（２００ｍｇ）を、アセトニトリル／水 ９５／５（ｗ／ｗ）（２．６ｇ）に、密閉容器内で、２１℃で３日間懸濁させた。白色の均一な懸濁液のアリコートをろ紙上に置き、液相を除去した。得られた１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｆをさらに乾燥させることなく、固体材料を直ちにＸＲＰＤで分析した。
【0188】
形態ＦのＸＲＰＤを図１４に示す。
【0189】
実施例９：１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｇ
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｇを、５日間２３℃にて、０％ＲＨで乾燥させることによって得た。得られた白色の固体材料を、乾燥雰囲気から取り出し、直ちにＸＲＰＤで、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｇとして分析した。
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｇを、５日間２３℃にて、０％ＲＨで乾燥させることによって得た。得られた白色の固体材料を、乾燥雰囲気から取り出し、直ちにＸＲＰＤで、１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｇとして分析した。
【0190】
形態ＧのＸＲＰＤを図１５に示す。
【0191】
実施例１０：１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｈ
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ａ（１２４ｍｇ）を、アセトニトリル／水 ８５／１５（ｖ／ｖ）（０．５ｍＬ）に、密閉容器内で、２３℃で１３日間懸濁させた。白色のスラリーを濾過し、得られた１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｈをさらに乾燥させることなく、得られた固体を直ちにＸＲＰＤで分析した。
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ａ（１２４ｍｇ）を、アセトニトリル／水 ８５／１５（ｖ／ｖ）（０．５ｍＬ）に、密閉容器内で、２３℃で１３日間懸濁させた。白色のスラリーを濾過し、得られた１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｈをさらに乾燥させることなく、得られた固体を直ちにＸＲＰＤで分析した。
【0192】
形態ＨのＸＲＰＤを図１６に示す。
【0193】
実施例１１：１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｉ
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ａ（１００ｍｇ）を、ｎ－プロパノール（１ｍＬ）に、密閉容器内で、２３℃で２時間懸濁させた。白色のスラリーを濾過し、得られた１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｉをさらに乾燥させることなく、得られた固体を直ちにＸＲＰＤで分析した。
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ａ（１００ｍｇ）を、ｎ－プロパノール（１ｍＬ）に、密閉容器内で、２３℃で２時間懸濁させた。白色のスラリーを濾過し、得られた１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｉをさらに乾燥させることなく、得られた固体を直ちにＸＲＰＤで分析した。
【0194】
形態ＩのＸＲＰＤを図１７に示す。
【0195】
実施例１２：１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｊ
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ａ（１００ｍｇ）を、エタノール（１ｍＬ）に、密閉容器内で、２３℃で２時間懸濁させた。白色のスラリーを濾過し、得られた１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｊをさらに乾燥させることなく、得られた固体を直ちにＸＲＰＤで分析した。
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ａ（１００ｍｇ）を、エタノール（１ｍＬ）に、密閉容器内で、２３℃で２時間懸濁させた。白色のスラリーを濾過し、得られた１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｊをさらに乾燥させることなく、得られた固体を直ちにＸＲＰＤで分析した。
【0196】
形態ＪのＸＲＰＤを図１８に示す。
【0197】
実施例１３：１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｋ
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ａ（５０ｍｇ）を、ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）（０．１ｍＬ）に、密閉容器内で、２３℃で２時間懸濁させた。白色のスラリーを濾過し、得られた１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｋをさらに乾燥させることなく、得られた固体を直ちにＸＲＰＤで分析した。
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ａ（５０ｍｇ）を、ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）（０．１ｍＬ）に、密閉容器内で、２３℃で２時間懸濁させた。白色のスラリーを濾過し、得られた１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｋをさらに乾燥させることなく、得られた固体を直ちにＸＲＰＤで分析した。
【0198】
形態ＫのＸＲＰＤを図１９に示す。
【0199】
実施例１４：１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｌ
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ａ（５０ｍｇ）を、メタノール（０．１ｍＬ）に、密閉容器内で、２３℃で２時間懸濁させた。白色のスラリーを濾過し、得られた１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｌをさらに乾燥させることなく、得られた固体を直ちにＸＲＰＤで分析した。
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ａ（５０ｍｇ）を、メタノール（０．１ｍＬ）に、密閉容器内で、２３℃で２時間懸濁させた。白色のスラリーを濾過し、得られた１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｌをさらに乾燥させることなく、得られた固体を直ちにＸＲＰＤで分析した。
【0200】
形態ＬのＸＲＰＤを図２０に示す。
【0201】
実施例１５：１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｍ
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ａ（１００ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍＬ）に、密閉容器内で、２３℃で９日間懸濁させた。最初の白色のスラリーは、撹拌できない無色の結晶の固体ブロックに変化した。得られた１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｍをさらに乾燥させることなく、湿った固体を直ちにＸＲＰＤで分析した。
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ａ（１００ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍＬ）に、密閉容器内で、２３℃で９日間懸濁させた。最初の白色のスラリーは、撹拌できない無色の結晶の固体ブロックに変化した。得られた１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｍをさらに乾燥させることなく、湿った固体を直ちにＸＲＰＤで分析した。
【0202】
形態ＭのＸＲＰＤを図２１に示す。
【0203】
実施例１６：１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｎ
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ａ（５０ｍｇ）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．１ｍＬ）に、密閉容器内で、２３℃で９日間懸濁させた。最初の白色のスラリーは、撹拌できない無色の結晶の固体ブロックに変化した。得られた１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｎをさらに乾燥させることなく、湿った固体を直ちにＸＲＰＤで分析した。
１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ａ（５０ｍｇ）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．１ｍＬ）に、密閉容器内で、２３℃で９日間懸濁させた。最初の白色のスラリーは、撹拌できない無色の結晶の固体ブロックに変化した。得られた１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド一カリウム 形態Ｎをさらに乾燥させることなく、湿った固体を直ちにＸＲＰＤで分析した。
【0204】
形態ＮのＸＲＰＤを図２２に示す。
【0205】
評価実施例１：競合懸濁液の平衡化
形態Ａ（５０ｍｇ、１ｗｔ．）および形態Ｄ（量は表１６を参照のこと）をバイアルに充填し、無水アセトニトリル（１０００μｌ、２０体積）を加えた。バイアルを、２０℃または４０℃で９６時間撹拌した。
形態Ａ（５０ｍｇ、１ｗｔ．）および形態Ｄ（量は表１６を参照のこと）をバイアルに充填し、無水アセトニトリル（１０００μｌ、２０体積）を加えた。バイアルを、２０℃または４０℃で９６時間撹拌した。
【表16】
【0206】
２０℃または４０℃で撹拌すると（表１６を参照のこと）、９６時間後に単一形態である形態Ａへの完全な転換が観察された。この研究は、これらの条件下では、形態Ａが熱力学的により安定な多形であることを示している。
【0207】
評価実施例２：形態Ａの機械的粉砕
形態Ａ（５０．４ｍｇ）を２４時間粉砕した。生成物を回収し、ＸＲＰＤによって分析して、相変化が起こったかどうかを判定した。
形態Ａ（５０．４ｍｇ）を２４時間粉砕した。生成物を回収し、ＸＲＰＤによって分析して、相変化が起こったかどうかを判定した。
【0208】
図１０は、形態Ａの粉砕前処理（下部のディフラクトグラム）と重ね合わせた形態Ａの粉砕後処理（上部のディフラクトグラム）のＸＲＰＤを示す。図１０に示すように、多形の顕著な変化は観察されなかった。この実験は、形態Ａが長時間の粉砕条件に対して物理的に安定であることを示している。
【0209】
評価実施例３：溶解度決定
結晶性１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド塩（５０ｍｇ、１ｗｔ．）または結晶性１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド遊離酸（対照として）（５０ｍｇ、１ｗｔ．）を、精製水（１０００μｌ、２０体積）中で２０℃にて撹拌した。限界溶解度（ｍｇ／ｍｌ）を、２０℃で４８時間後にＱ １Ｈ ＮＭＲにより測定して決定した（内標準、２，３，５，６－テトラクロロニトロベンゼンに対して測定）。
結晶性１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド塩（５０ｍｇ、１ｗｔ．）または結晶性１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミド遊離酸（対照として）（５０ｍｇ、１ｗｔ．）を、精製水（１０００μｌ、２０体積）中で２０℃にて撹拌した。限界溶解度（ｍｇ／ｍｌ）を、２０℃で４８時間後にＱ １Ｈ ＮＭＲにより測定して決定した（内標準、２，３，５，６－テトラクロロニトロベンゼンに対して測定）。
【表17】
【0210】
この研究は、結晶性カリウム塩がこれらの条件下で最大の溶解度を示し、加水分解が最も少ないことを示している。
【0211】
本発明は、単なる例として上に説明されたことが理解されるであろう。実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。特許請求の範囲によってのみ定義される本発明の範囲および精神から逸脱することなく、種々の修正および実施形態を行うことができる。
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【国際調査報告】