特表 2024-524253 疾患の治療のためのトランスフォーミング増殖因子ベータリガンドトラップ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-05

(54)【発明の名称】疾患の治療のためのトランスフォーミング増殖因子ベータリガンドトラップ

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/16 20060101AFI20240628BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240628BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240628BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20240628BHJP

   A61P 1/14 20060101ALI20240628BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240628BHJP

   A61P 13/00 20060101ALI20240628BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240628BHJP

   C07K 14/705 20060101ALN20240628BHJP

   C12Q 1/6851 20180101ALN20240628BHJP

   C12Q 1/686 20180101ALN20240628BHJP

   C12Q 1/6869 20180101ALN20240628BHJP

【ＦＩ】

A61K38/16

A61K39/395 U

A61P35/00

A61P1/00

A61P1/14

A61P11/00

A61P13/00

A61K45/00

C07K14/705 ZNA

C12Q1/6851 Z

C12Q1/686 Z

C12Q1/6869 Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023579200

(86)(22)【出願日】2022-06-23

(85)【翻訳文提出日】2024-02-21

(86)【国際出願番号】 US2022034671

(87)【国際公開番号】W WO2022271915

(87)【国際公開日】2022-12-29

(31)【優先権主張番号】63/214,588

(32)【優先日】2021-06-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/214,585

(32)【優先日】2021-06-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】391015708

【氏名又は名称】ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ－ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100122301

【弁理士】

【氏名又は名称】冨田 憲史

(74)【代理人】

【識別番号】100170520

【弁理士】

【氏名又は名称】笹倉 真奈美

(72)【発明者】

【氏名】ペレス，レイモンド

(72)【発明者】

【氏名】フィッシャー，ブルース エス

(72)【発明者】

【氏名】ハムロ，ローラ

【テーマコード（参考）】

4B063

4C084

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B063QA01

4B063QA19

4B063QQ02

4B063QQ08

4B063QQ53

4B063QR08

4B063QR55

4B063QR62

4B063QS25

4B063QS32

4B063QS34

4B063QX02

4C084AA02

4C084AA22

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA22

4C084BA23

4C084CA59

4C084MA66

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA591

4C084ZA592

4C084ZA661

4C084ZA662

4C084ZA751

4C084ZA752

4C084ZA811

4C084ZA812

4C084ZB261

4C084ZB262

4C085AA14

4C085BB11

4C085EE01

4C085EE03

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA50

4H045EA20

(57)【要約】

本出願は、トランスフォーミング増殖因子Ｐ（ＴＧＦ－Ｐ）リガンドトラップを使用する方法に関する。本明細書に記載のＴＧＦ－Ｐリガンドトラップは、癌などの疾患又は障害を治療するための、免疫療法との併用療法に適し得る。本明細書に記載のＴＧＦ－Ｐリガンドトラップはまた、癌などの疾患又は障害を治療するための単剤療法にも適し得る。特に、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせてＴＧＦ－Ｐリガンドトラップを投与することによって、癌などの疾患又は障害を治療するための方法及び組成物が本明細書で提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

それを必要とする対象の癌を治療する方法であって、ニボルマブ治療、及び配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドによる治療を施すことを含み；
（ｉ）前記ニボルマブ治療が、投与サイクルの約１日目に約３６０～４８０ｍｇのニボルマブを前記対象に投与することを含み；且つ
（ｉｉ）配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドによる前記治療が、投与サイクルの約１日目に約４００～１，６００ｍｇの用量の前記ポリペプチドを前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項2】

前記ニボルマブ治療が、約３６０ｍｇのニボルマブを前記対象に投与することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ニボルマブ治療が、ニボルマブを投与サイクル当たり１回、前記対象に投与することを含む、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドによる前記治療が、前記ポリペプチドを投与サイクル当たり１回、前記対象に投与することを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記投与サイクルが、１日目に始まり、２１日目に終了する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記投与サイクルが、約１０回～約２０回繰り返される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記投与サイクルが、約１５回～約２５回繰り返される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記投与サイクルが、約２０回～約３０回繰り返される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記投与サイクルが、約２５回～約３５回繰り返される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記投与サイクルが、約３０回～約４０回繰り返される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記投与サイクルが、約３５回繰り返される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

それを必要とする対象の癌を治療する方法であって、ニボルマブ治療、及び配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドによる治療を施すことを含み；
（ｉ）前記ニボルマブ治療が、投与サイクルの約１日目に約３６０～４８０ｍｇのニボルマブを前記対象に投与することを含み；且つ
（ｉｉ）配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドによる前記治療が、投与サイクルの約１日目に約４００～１，６００ｍｇの用量の前記ポリペプチド、及び投与サイクルの約１５日目に約４００～１，６００ｍｇの用量の前記ポリペプチドを前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項13】

約１日目に投与される前記ポリペプチドの用量と約１５日目に投与される前記ポリペプチドの用量が同じである、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記ニボルマブ治療が、約４８０ｍｇのニボルマブを前記対象に投与することを含む、請求項１２又は１３に記載の方法。

【請求項15】

前記ニボルマブ治療が、ニボルマブを投与サイクル当たり１回、前記対象に投与することからなる、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドによる前記治療が、前記ポリペプチドを投与サイクル当たり２回、前記対象に投与することからなる、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記投与サイクルが、１日目に始まり、２８日目に終了する、請求項１２～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記投与サイクルが、約１０回～約２０回繰り返される、請求項１２～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記投与サイクルが、約１５回～約２５回繰り返される、請求項１２～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記投与サイクルが、約２０回～約３０回繰り返される、請求項１２～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記投与サイクルが、約２５回～約３５回繰り返される、請求項１２～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記投与サイクルが、約３０回～約４０回繰り返される、請求項１２～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記投与サイクルが、約２６回繰り返される、請求項１２～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む前記ポリペプチドの用量が約４００ｍｇである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドの用量が約８００ｍｇである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドの用量が約１，２００ｍｇである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドの用量が約１，６００ｍｇである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記ニボルマブが、賦形剤をさらに含む医薬組成物中に存在する、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む前記ポリペプチドが、賦形剤をさらに含む医薬組成物中に存在する、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記ニボルマブ、及び配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む前記ポリペプチドが、賦形剤をさらに含む単一の医薬組成物中に一緒に製剤化される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記ポリペプチドが、配列番号１からなるアミノ酸配列を含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記ポリペプチドが、配列番号２からなるアミノ酸配列を含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記ポリペプチドが、配列番号３からなるアミノ酸配列を含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記ポリペプチドが、配列番号４からなるアミノ酸配列を含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記ポリペプチドが、配列番号５からなるアミノ酸配列を含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記癌が、進行性固形腫瘍を含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、尿路上皮癌（ＵＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ＭＳＳ ＣＲＣ）、及び膵管腺癌（ＰＤＡＣ）からなる群から選択される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記癌に関連する腫瘍のサイズ又は腫瘍の数の減少をもたらす、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記対象が、臨床上の利益をもたらすことが知られている既存の標準的な癌治療に対して抵抗性若しくは難治性、又は不耐性である、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記対象が、ＰＤ－１シグナル伝達を阻害する免疫療法に対して抵抗性又は難治性である、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記対象が、抗ＰＤ－（Ｌ）１ベースの免疫療法に対して抵抗性又は難治性である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

対象の癌を予防又は治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のＴＧＦ－βリガンドトラップ及びニボルマブを投与することを含む、方法。

【請求項43】

前記癌が、抗ＰＤ１ベースの免疫療法又は抗ＰＤ－Ｌ１ベースの免疫療法に対して抵抗性又は難治性である、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

前記抗ＰＤ１ベースの免疫療法が抗ＰＤ－１抗体を含む、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記抗ＰＤ－１抗体がニボルマブである、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記ニボルマブが、賦形剤をさらに含む医薬組成物中に存在する、請求項４２～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記ＴＧＦ－βリガンドトラップが、賦形剤をさらに含む医薬組成物中に存在する、請求項４２～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記ニボルマブ及び前記ＴＧＦ－βリガンドトラップが、賦形剤をさらに含む単一の医薬組成物中に一緒に製剤化される、請求項４２～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

前記ＴＧＦ－βリガンドトラップが、配列番号１～５の配列のいずれか１つのアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項４２～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記ＴＧＦ－βリガンドトラップが、配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

前記ＴＧＦ－βリガンドトラップが、配列番号２のアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項４９に記載の方法。

【請求項52】

前記ＴＧＦ－βリガンドトラップが、配列番号３のアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項４９に記載の方法。

【請求項53】

前記ＴＧＦ－βリガンドトラップが、配列番号４のアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項４９に記載の方法。

【請求項54】

前記ＴＧＦ－βリガンドトラップが、配列番号５のアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項４９に記載の方法。

【請求項55】

前記ＴＧＦ－βリガンドトラップがＡＶＩＤ２００である、請求項４２～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

治療有効量の前記ＴＧＦ－βリガンドトラップを前記対象に投与することを含む、請求項４２～５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

前記治療有効量が、約４００ｍｇ～約１，６００ｍｇの前記対象への前記ＴＧＦ－βリガンドトラップである、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

前記治療有効量が、約４００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１，２００ｍｇ、及び約１，６００ｍｇからなる群から選択される少なくとも１つの用量を含む、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

前記治療有効量が約４００ｍｇである、請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

前記治療有効量が約８００ｍｇである、請求項５８に記載の方法。

【請求項61】

前記治療有効量が約１，２００ｍｇである、請求項５８に記載の方法。

【請求項62】

前記治療有効量が約１，６００ｍｇである、請求項５８に記載の方法。

【請求項63】

前記ＴＧＦ－βリガンドトラップを２週間間隔（Ｑ２Ｗ）で投与することを含む、請求項４２～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

前記ＴＧＦ－βリガンドトラップを３週間間隔（Ｑ３Ｗ）で投与することを含む、請求項４２～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

前記ＴＧＦ－βリガンドトラップが、静脈内注射によって投与される、請求項４２～６４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

ニボルマブが、３６０ｍｇの用量で投与される、請求項４２～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

ニボルマブが、４８０ｍｇの用量で投与される、請求項４２～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

ニボルマブが、３週間間隔Ｑ３Ｗで投与される、請求項４２～６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項69】

ニボルマブが、４週間間隔（Ｑ４Ｗ）で投与される、請求項４２～６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項70】

ニボルマブが、静脈内注射によって投与される、請求項４２～６９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項71】

前記癌が、再発性又は難治性である、請求項４２～７０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項72】

前記癌が、再発性であるか、又は化学療法、放射線療法、若しくは免疫療法に対して難治性である、請求項７１に記載の方法。

【請求項73】

前記再発性又は難治性の癌が、ニボルマブによる治療に対して抵抗性である、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、尿路上皮癌（ＵＣ）、結腸直腸癌、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、卵巣癌、乳癌、及び膵臓癌からなる群から選択される、請求項４２～７３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項75】

前記癌に関連する腫瘍のサイズ又は腫瘍の数の減少をもたらす、請求項４２～７４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項76】

前記癌の存在又は進行の兆候の軽減をもたらす、請求項４２～７５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項77】

少なくとも１つの治療薬を投与することをさらに含む、請求項１～７６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項78】

前記少なくとも１つの治療薬が治療用抗体を含む、請求項７７に記載の方法。

【請求項79】

前記癌が、高レベルのＴＧＦ－βと関連している、請求項１～７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項80】

前記対象が：
（ａ）参照集団におけるバイオマーカーのレベルと比較して高いレベルの前記バイオマーカー；又は
（ｂ）参照集団におけるバイオマーカーのレベルと比較して低いレベルの前記バイオマーカーを有し；且つ
前記バイオマーカーのレベルが、前記ニボルマブ治療及び／又は前記ポリペプチドによる治療に対する反応性の徴候である、請求項１～７９のいずれか一項に記載の方法：

【請求項81】

前記バイオマーカーの高いレベルが、前記参照集団における前記バイオマーカーのレベルよりも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、２００％、又は５００％高い、請求項８０に記載の方法。

【請求項82】

前記バイオマーカーの高いレベルが、前記参照集団における上位１０％、上位５％、上位４％、上位３％、上位２％、又は上位１％の前記バイオマーカーのレベルと等しいか、又はそれよりも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、２００％、又は５００％高い、請求項８０に記載の方法。

【請求項83】

前記バイオマーカーの低いレベルが、前記参照集団における前記バイオマーカーのレベルよりも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、又は１００％低い、請求項８０に記載の方法。

【請求項84】

前記バイオマーカーの低いレベルが、前記参照集団における下位１０％、下位５％、下位４％、下位３％、下位２％、又は下位１％の前記バイオマーカーのレベルと等しいか、又はそれよりも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、又は１００％低い、請求項８０に記載の方法。

【請求項85】

前記バイオマーカーのレベルが：
（ａ）ＴＧＦ－β上皮間葉移行／癌関連線維芽細胞（ＥＭＴ／ＣＡＦ）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）シグネチャ、分化８クラスター（ＣＤ８）腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、及び／又はＴ／ＮＫ細胞の遺伝子発現プロファイリング；
（ｂ）ＴＧＦ－βシグナル伝達経路のモニタリング；
（ｃ）腫瘍及び／又は末梢におけるサイトカインプロファイリング；
（ｄ）組織中のペプチド又はタンパク質プロファイリング；
（ｅ）循環マイクロリボ核酸のプロファイリング；
（ｆ）循環デオキシリボ核酸（ｃｔＤＮＡ）のプロファイリング；
（ｇ）全エクソーム配列決定；及び／又は
（ｈ）バイオマーカー免疫染色によって決定される、請求項８０～８４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項86】

前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーのタンパク質レベルである、請求項８０～８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項87】

前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーのｍＲＮＡレベルである、請求項８０～８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項88】

前記ｍＲＮＡレベルが、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ－ＰＣＲ）によって決定される、請求項８７に記載の方法。

【請求項89】

前記バイオマーカーのレベルが組織中のレベルである、請求項８０～８８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項90】

前記対象がヒトである、請求項８０～８９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項91】

前記バイオマーカーがコラーゲンである、請求項８０～９０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項92】

前記バイオマーカーが、ＣＤ８腫瘍浸潤リンパ球である、請求項８０～９０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項93】

前記参照集団が、１、５、１０、２５、５０、７５、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、又は１，０００の個体からなる、請求項８０～９２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項94】

前記参照集団が、健康な人からなる、請求項８０～９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項95】

前記参照集団が、前記対象と同じ年齢、体重、及び／又は性別の人からなる、請求項８０～９４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項96】

前記参照集団が、癌に罹患していない人からなる、請求項８０～９５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項97】

前記対象における前記バイオマーカーのレベルをモニタリングすることをさらに含む、請求項１～９６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項98】

それを必要とする対象の癌を治療する方法であって、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドを約４００～１，６００ｍｇの用量で前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項99】

約３６０ｍｇのニボルマブをＱ３Ｗで前記対象に投与することをさらに含む、請求項９８に記載の方法。

【請求項100】

約４８０ｍｇのニボルマブをＱ４Ｗで前記対象に投与することをさらに含む、請求項９８に記載の方法。

【請求項101】

配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドによる治療が、前記ポリペプチドを投与サイクル当たり１回、前記対象に投与することを含む、請求項９８～１００のいずれか一項に記載の方法。

【請求項102】

前記投与サイクルが、１日目に始まり、２１日目に終了する、請求項９８～１０１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項103】

前記投与サイクルが、約１０回～約２０回繰り返される、請求項９８～１０２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項104】

前記投与サイクルが、約１５回～約２５回繰り返される、請求項９８～１０２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項105】

前記投与サイクルが、約２０回～約３０回繰り返される、請求項９８～１０２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項106】

前記投与サイクルが、約２５回～約３５回繰り返される、請求項９８～１０２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項107】

前記投与サイクルが、約３０回～約４０回繰り返される、請求項９８～１０２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項108】

前記投与サイクルが、約３５回繰り返される、請求項９８～１０２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項109】

配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む前記ポリペプチドの用量が約４００ｍｇである、請求項９８～１０８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項110】

配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む前記ポリペプチドの用量が約８００ｍｇである、請求項９８～１０８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項111】

配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む前記ポリペプチドの用量が約１，２００ｍｇである、請求項９８～１０８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項112】

配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む前記ポリペプチドの用量が約１，６００ｍｇである、請求項９８～１０８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項113】

前記ポリペプチドがＱ３Ｗで投与される、請求項９８～１１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項114】

前記ポリペプチドがＱ４Ｗで投与される、請求項９８～１１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項115】

前記ニボルマブ、及び配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む前記ポリペプチドが、賦形剤をさらに含む単一の医薬組成物中に一緒に製剤化される、請求項９８～１１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項116】

前記ポリペプチドが、配列番号１からなるアミノ酸配列を含む、請求項９８～１１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項117】

前記ポリペプチドが、配列番号２からなるアミノ酸配列を含む、請求項９８～１１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項118】

前記ポリペプチドが、配列番号３からなるアミノ酸配列を含む、請求項９８～１１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項119】

前記ポリペプチドが、配列番号４からなるアミノ酸配列を含む、請求項９８～１１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項120】

前記ポリペプチドが、配列番号５からなるアミノ酸配列を含む、請求項９８～１１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項121】

前記癌が、進行性固形腫瘍を含む、請求項９８～１２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項122】

前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、尿路上皮癌（ＵＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ＭＳＳ ＣＲＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、及び膵管腺癌（ＰＤＡＣ）からなる群から選択される、請求項９８～１２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項123】

前記癌に関連する腫瘍のサイズ又は腫瘍の数の減少をもたらす、請求項９８～１２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項124】

前記対象が、臨床上の利益をもたらすことが知られている既存の標準的な癌治療に対して抵抗性若しくは難治性、又は不耐性である、請求項９８～１２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項125】

前記対象が、ＰＤ－１シグナル伝達を阻害する免疫療法に対して抵抗性又は難治性である、請求項９８～１２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項126】

前記対象が、抗ＰＤ－（Ｌ）１ベースの免疫療法に対して抵抗性又は難治性である、請求項９８～１２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項127】

請求項１～９７のいずれか一項に記載の癌を治療する方法における、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド及びニボルマブの使用。

【請求項128】

請求項９８～１２６のいずれか一項に記載の癌を治療する方法における、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドの使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

優先権
本出願は、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０２１年６月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／２１４，５８５号及び２０２１年６月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／２１４，５８８号の優先権の利益を主張する。

【0002】

配列表
本出願は、２０２２年６月１７日に作成され、サイズが３２，７２２バイトである「１４２４７－６６９－２２８＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」という名称のテキストファイルとして本出願と共に提出する配列表を参照により組み込む。

【0003】

分野
本発明は、癌などの疾患又は障害を治療するための、ＴＧＦ－βリガンドトラップと免疫療法との組み合わせを含む、トランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）リガンドトラップの使用方法に関する。

【背景技術】

【0004】

１．背景
癌は、免疫系の著しい抑制を誘導し、宿主の免疫監視機構から逃れることができる。宿主免疫系の異常調節は現在、癌の重要な特徴の１つと考えられている（非特許文献１）。癌と宿主免疫系との相互作用は、広く研究されており、多くの種類の免疫療法が癌治療のために研究されている。免疫療法の１つのクラスは、Ｔ細胞の活性化と増殖の調節において重要な役割を果たす特定の免疫チェックポイントタンパク質を標的とする薬剤である。これらのタンパク質は、Ｔ細胞の表面上の共受容体として機能し、Ｔ細胞活性化後のＴ細胞応答の調節を助ける（非特許文献２）。最もよく特徴付けられた２つのチェックポイントタンパク質は、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）及びプログラム死－１（ＰＤ－１）であり、どちらもＴ細胞活性化の負の調節因子として機能する。

【0005】

チェックポイント阻害剤による免疫療法は多くの癌患者の生存期待を変えたが、すべての患者が免疫療法に反応するわけではなく、時間の経過と共に反応を停止する患者もいる（非特許文献３）。免疫チェックポイント阻害剤に対する耐性の機構の研究において、腫瘍は、免疫系の先天性アーム（ｉｎｎａｔｅ ａｒｍ）及び適応アーム（ａｄａｐｔｉｖｅ ａｒｍ）の両方を回避するように進化し、それによって免疫チェックポイント阻害剤による免疫療法が無効になり得ることが判明した（非特許文献４；非特許文献５）。免疫チェックポイント阻害剤による免疫療法に対する先天耐性及び獲得耐性の両方に打ち勝つための効果的な併用療法が依然として必要である。

【0006】

ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、Ｍ７８２４（非特許文献６）又はＡＶＩＤ２００（非特許文献７））は、単離されたＴＧＦ－β受容体で構成され、ＴＧＦ－βリガンドと細胞上の同族受容体との結合を阻害する。ＴＧＦ－βリガンドトラップは、ＴＧＦリガンドがＴＧＦ受容体に結合するのを防止し、それによってＴＧＦ－βを介したシグナル伝達を防止する。ＴＧＦ－βリガンドは、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２、及びＴＧＦ－β３の３つの既知のアイソフォームで存在し得る。ＴＧＦ－β１とＴＧＦ－β３は、発癌性アイソフォームとして同定されているが、ＴＧＦ－β２は、正常な心機能を促進する。加えて、転移におけるＴＧＦ－βの役割が、（非特許文献８）に記載されている。従って、癌治療薬として使用するためのＴＧＦ－βリガンドトラップの設計において、リガンドトラップが、ＴＧＦ－βアイソフォームＴＧＦ－β１及びＴＧＦ－β３に特異的に結合して隔離するが、ＴＧＦ－β２には結合しないことが有益である。ＴＧＦ－βリガンドトラップは、望ましい抗腫瘍免疫を強化する新しい免疫療法として期待されている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｈａｎａｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１１，１４４，６４６－６７４

【非特許文献2】Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．，２０１０，１６，３１１－３１７

【非特許文献3】Ｊｅｎｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１８，１１８（１），９－１６

【非特許文献4】Ｐｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０１６，４４（６），１２５５－１２６９

【非特許文献5】Ｒｅｓｔｉｆｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１６，１２（２），１２１－１２６

【非特許文献6】Ｋｎｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ７（５）：ｅ１４２６５１９（２０１８）

【非特許文献7】Ｔｈｗａｉｔｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ１３０：２５３２（２０１７）

【非特許文献8】Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ－ＭｃＣｏｕｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１８，１７５９

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

２．概要
本明細書では、それを必要とする対象の癌を治療する方法が提供され、この方法は、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドを約４００ｍｇ～約１，６００ｍｇの用量で対象に投与することを含む。本明細書では、それを必要とする対象の癌を治療する方法が提供され、この方法は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５のアミノ酸配列のいずれか１つと少なくとも８０～９９％、例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である約４００ｍｇ～約１，６００ｍｇの用量のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。様々な実施形態では、本方法で使用される用量は、治療有効量である。

【0009】

様々な実施形態では、この方法は、約３６０ｍｇのニボルマブをＱ３Ｗで対象に投与することをさらに含む。

【0010】

様々な実施形態では、この方法は、約４８０ｍｇのニボルマブをＱ４Ｗで対象に投与することをさらに含む。

【0011】

様々な実施形態では、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドによる治療は、ポリペプチドを投与サイクル当たり１回、対象に投与することを含む。

【0012】

様々な実施形態では、ポリペプチドは、スケジュール、レジメン、及び／又は投与サイクルを使用して投与される。様々な実施形態では、スケジュール、レジメン、及び／又は投与サイクルは、１日目に始まり、２１日目に終了する。

【0013】

様々な実施形態では、スケジュール、レジメン、及び／又は投与サイクルは、約１０回～約２０回繰り返される。様々な実施形態では、スケジュール、レジメン、及び／又は投与サイクルは、約１５回～約２５回繰り返される。様々な実施形態では、スケジュール、レジメン、及び／又は投与サイクルは、約２０回～約３０回繰り返される。様々な実施形態では、スケジュール、レジメン、及び／又は投与サイクルは、約２５回～約３５回繰り返される。様々な実施形態では、スケジュール、レジメン、及び／又は投与サイクルは、約３０回～約４０回繰り返される。様々な実施形態では、スケジュール、レジメン、及び／又は投与サイクルは、約３５回繰り返される。

【0014】

様々な実施形態では、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドの用量は約４００ｍｇである。様々な実施形態では、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドの用量は約８００ｍｇである。様々な実施形態では、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドの用量は約１，２００ｍｇである。様々な実施形態では、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドの用量は約１，６００ｍｇである。

【0015】

様々な実施形態では、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドの用量は４００ｍｇである。様々な実施形態では、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドの用量は８００ｍｇである。様々な実施形態では、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドの用量は１，２００ｍｇである。様々な実施形態では、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドの用量は１，６００ｍｇである。

【0016】

様々な実施形態では、ポリペプチドは、Ｑ３Ｗで投与される。様々な実施形態では、ポリペプチドは、４００ｍｇの用量で、Ｑ３Ｗで投与される。様々な実施形態では、ポリペプチドは、８００ｍｇの用量で、Ｑ３Ｗで投与される。様々な実施形態では、ポリペプチドは、１，２００ｍｇの用量で、Ｑ３Ｗで投与される。様々な実施形態では、ポリペプチドは、１，６００ｍｇの用量で、Ｑ３Ｗで投与される。様々な実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１～５のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。様々な実施形態では、ポリペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列を含む。

【0017】

様々な実施形態では、ポリペプチドは、Ｑ４Ｗで投与される。様々な実施形態では、ポリペプチドは、４００ｍｇの用量で、Ｑ４Ｗで投与される。様々な実施形態では、ポリペプチドは、８００ｍｇの用量で、Ｑ４Ｗで投与される。様々な実施形態では、ポリペプチドは、１，２００ｍｇの用量で、Ｑ４Ｗで投与される。様々な実施形態では、ポリペプチドは、１，６００ｍｇの用量で、Ｑ４Ｗで投与される。様々な実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１～５のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。様々な実施形態では、ポリペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列を含む。

【0018】

様々な実施形態では、ニボルマブ、及び配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドは、別々に製剤化される。様々な実施形態では、ニボルマブ、及び配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドは、賦形剤をさらに含む単一の医薬組成物中に一緒に製剤化される。

【0019】

様々な実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１からなるアミノ酸配列を含む。様々な実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２からなるアミノ酸配列を含む。様々な実施形態では、ポリペプチドは、配列番号３からなるアミノ酸配列を含む。様々な実施形態では、ポリペプチドは、配列番号４からなるアミノ酸配列を含む。様々な実施形態では、ポリペプチドは、配列番号５からなるアミノ酸配列を含む。

【0020】

様々な実施形態では、癌は、進行性固形腫瘍を含む。

【0021】

様々な実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、尿路上皮癌（ＵＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ＭＳＳ ＣＲＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、及び膵管腺癌（ＰＤＡＣ）からなる群から選択される。

【0022】

様々な実施形態では、この方法は、腫瘍のサイズ及び／若しくは増殖の減少、又は癌に関連する腫瘍の数の減少をもたらす。

【0023】

様々な実施形態では、対象は、臨床上の利益をもたらすことが知られている既存の標準的な癌治療に対して抵抗性若しくは難治性、又は不耐性である。

【0024】

様々な実施形態では、対象は、ＰＤ－１シグナル伝達を阻害する免疫療法に対して抵抗性又は難治性である。

【0025】

様々な実施形態では、対象は、抗ＰＤ－（Ｌ）１ベースの免疫療法に対して抵抗性又は難治性である。

【0026】

本明細書では、癌治療の療法で使用するための、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドの単独での使用、及び／又は上記のニボルマブと組み合わせた使用が提供される。

【0027】

本明細書では、それを必要とする対象の癌を治療する方法が提供され、この方法は、ニボルマブ治療及びＴＧＦβトラップによる治療を施すことを含む。様々な実施形態では、ＴＧＦβトラップによる治療は、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド若しくはその断片、又は配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５のアミノ酸配列のいずれか１つと少なくとも８０～９９％、例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。様々な実施形態では、
（ｉ）ニボルマブ治療は、投与サイクルの約１日目に約３６０ｍｇ～約４８０ｍｇのニボルマブを対象に投与することを含み；且つ
（ｉｉ）配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドによる治療は、投与サイクルの約１日目に約４００ｍｇ～約１，６００ｍｇの用量のポリペプチドを対象に投与することを含む。配列番号（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：）及び配列番号（ＳＥＱ ＩＤ：）は、本明細書では互換的に使用される。

【0028】

特定の実施形態では、ニボルマブ治療は、約３６０ｍｇのニボルマブを対象に投与することを含む。特定の実施形態では、ニボルマブ治療は、約３６０ｍｇのニボルマブを対象に投与することからなる。特定の実施形態では、ニボルマブ治療は、３６０ｍｇのニボルマブを対象に投与することを含む。特定の実施形態では、ニボルマブ治療は、３６０ｍｇのニボルマブを対象に投与することからなる。

【0029】

特定の実施形態では、ニボルマブ治療は、ニボルマブを投与サイクル当たり１回、対象に投与することを含む。特定の実施形態では、ニボルマブ治療は、ニボルマブを投与サイクル当たり１回、対象に投与することからなる。特定の実施形態では、ニボルマブは、投与サイクルの１日目に１回投与される。

【0030】

特定の実施形態では、ニボルマブは、２週間に１回投与される。特定の実施形態では、ニボルマブは、４週間に１回投与される。

【0031】

特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）は、１週間間隔、２週間間隔、３週間間隔、又は４週間間隔に１回投与される。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）は、１週間に１回投与される。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）は、２週間に１回投与される。別の特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）は、３週間に１回投与される。別の特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）は、４週間に１回投与される。

【0032】

特定の実施形態では、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドによる治療は、ポリペプチドを投与サイクル当たり１回、対象に投与することを含む。特定の実施形態では、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドによる治療は、ポリペプチドを投与サイクル当たり１回、対象に投与することからなる。特定の実施形態では、ポリペプチドは、投与サイクルの１日目に１回投与される。

【0033】

特定の実施形態では、投与サイクルは、１日目に始まり、２１日目に終了する。

【0034】

特定の実施形態では、投与サイクルは、約１０回～約２０回繰り返される。

【0035】

特定の実施形態では、投与サイクルは、約１５回～約２５回繰り返される。

【0036】

特定の実施形態では、投与サイクルは、約２０回～約３０回繰り返される。

【0037】

特定の実施形態では、投与サイクルは、約２５回～約３５回繰り返される。

【0038】

特定の実施形態では、投与サイクルは、約３０回～約４０回繰り返される。

【0039】

特定の実施形態では、投与サイクルは、約３５回繰り返される。

【0040】

また本明細書では、それを必要とする対象の癌を治療する方法が提供され、この方法は、ニボルマブ治療、及び配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド若しくはその断片、又は配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号４、配列番号５のアミノ酸配列のいずれか１つと少なくとも８０％～９９％、例えば８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチド若しくはその断片による治療を施すことを含み；
（ｉ）ニボルマブ治療は、投与サイクルの約１日目に約３６０ｍｇ～約４８０ｍｇのニボルマブを対象に投与することを含み；且つ
（ｉｉ）配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドによる治療は、投与サイクルの約１日目に約４００ｍｇ～約１，６００ｍｇの用量のポリペプチド、及び投与サイクルの約１５日目に約４００～１，６００ｍｇの用量のポリペプチドを対象に投与することを含む。

【0041】

特定の実施形態では、約１日目に投与されるポリペプチドの用量と約１５日目に投与されるポリペプチドの用量は同じである。特定の実施形態では、１日目に投与されるポリペプチドの用量と１５日目に投与されるポリペプチドの用量は同じである。

【0042】

特定の実施形態では、ニボルマブ治療は、約４８０ｍｇのニボルマブを対象に投与することを含む。特定の実施形態では、ニボルマブ治療は、約４８０ｍｇのニボルマブを対象に投与することからなる。特定の実施形態では、ニボルマブ治療は、４８０ｍｇのニボルマブを対象に投与することを含む。特定の実施形態では、ニボルマブ治療は、対象に４８０ｍｇのニボルマブを投与することからなる。

【0043】

特定の実施形態では、ニボルマブ治療は、ニボルマブを投与サイクル当たり１回、対象に投与することを含む。特定の実施形態では、ニボルマブ治療は、ニボルマブを投与サイクルごとに１回、対象に投与することからなる。特定の実施形態では、ニボルマブは、投与サイクルの１日目に１回投与される。

【0044】

特定の実施形態では、ポリペプチドによる治療は、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を投与サイクル当たり２回、対象に投与することを含む。特定の実施形態では、ポリペプチドによる治療は、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を投与サイクル当たり２回、対象に投与することを含む。特定の実施形態では、ポリペプチドによる治療は、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を投与サイクル当たり２回投与することからなる。特定の実施形態では、ポリペプチドは、投与サイクルの１日目及び１５日目に投与される。

【0045】

特定の実施形態では、投与サイクルは、１日目に始まり、２８日目に終了する。

【0046】

特定の実施形態では、投与サイクルは、約１０回～約２０回繰り返される。

【0047】

特定の実施形態では、投与サイクルは、約１５回～約２５回繰り返される。

【0048】

特定の実施形態では、投与サイクルは、約２０回～約３０回繰り返される。

【0049】

特定の実施形態では、投与サイクルは、約２５回～約３５回繰り返される。

【0050】

特定の実施形態では、投与サイクルは、約３０回～約４０回繰り返される。

【0051】

特定の実施形態では、投与サイクルは、約２６回繰り返される。

【0052】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドの用量は約４００ｍｇである。特定の実施形態では、用量は４００ｍｇである。

【0053】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドの用量は約８００ｍｇである。特定の実施形態では、用量は８００ｍｇである。

【0054】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドの用量は、約１，２００ｍｇである。特定の実施形態では、用量は１，２００ｍｇである。

【0055】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドの用量は約１，６００ｍｇである。特定の実施形態では、用量は１，６００ｍｇである。

【0056】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、ニボルマブは、賦形剤をさらに含む医薬組成物中に存在する。

【0057】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドは、賦形剤をさらに含む医薬組成物中に存在する。様々な実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、使い捨てバイアル中の溶液として製剤化される。様々な実施形態では、製剤中のＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの単位用量強度（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）は８０ｍｇ（８ｍｇ／ｍＬ）である。様々な実施形態では、ニボルマブは、使い捨てバイアル中の溶液として製剤化される。様々な実施形態では、ニボルマブの単位用量強度は、１００ｍｇ（１０ｍｇ／ｍＬ）である。

【0058】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、ニボルマブ、及び配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドは、単一の医薬組成物中に一緒に製剤化される。様々な実施形態では、単一の医薬組成物は、さらに賦形剤を含む。

【0059】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５のアミノ酸配列のいずれか１つと少なくとも８０％～８５％、８５％～９０％、９０％～９５％、又は９５％～９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその断片である。

【0060】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその断片を含む。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその断片である。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号１のアミノ酸配列からなるポリペプチド又はその断片である。特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１からなるアミノ酸配列を含む。

【0061】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号２のアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその断片を含む。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号２のアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその断片である。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号２のアミノ酸配列からなるポリペプチド又はその断片である。特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２からなるアミノ酸配列を含む。

【0062】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号３のアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその断片を含む。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号３のアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその断片である。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号３のアミノ酸配列からなるポリペプチド又はその断片である。特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号３からなるアミノ酸配列を含む。

【0063】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号４のアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその断片を含む。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号４のアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその断片である。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号４のアミノ酸配列からなるポリペプチド又はその断片である。特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号４からなるアミノ酸配列を含む。

【0064】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号５のアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその断片を含む。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号５のアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその断片である。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号５のアミノ酸配列からなるポリペプチド又はその断片である。特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号５からなるアミノ酸配列を含む。

【0065】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、癌は、固形腫瘍、例えば進行性固形腫瘍を含む。

【0066】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、尿路上皮癌（ＵＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ＭＳＳ ＣＲＣ）、及び膵管腺癌（ＰＤＡＣ）からなる群から選択される。

【0067】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、この方法は、腫瘍のサイズ又は癌に関連する腫瘍の数の減少をもたらす。

【0068】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、対象は、臨床上の利益をもたらすことが知られている既存の標準的な癌治療に対して抵抗性若しくは難治性、又は不耐性である。

【0069】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、対象は、ＰＤ－１シグナル伝達を阻害する免疫療法に対して抵抗性又は難治性である。

【0070】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、対象は、抗ＰＤ－（Ｌ）１ベースの免疫療法に対して抵抗性又は難治性である。

【0071】

また、本明細書では、対象の癌を予防又は治療する方法も提供され、この方法は、それを必要とする対象に有効量のＴＧＦ－βリガンドトラップ及びニボルマブを投与することを含む。

【0072】

特定の実施形態では、癌は、抗ＰＤ１ベースの免疫療法又は抗ＰＤ－Ｌ１ベースの免疫療法に対して抵抗性又は難治性である。

【0073】

特定の実施形態では、抗ＰＤ１ベースの免疫療法は抗ＰＤ－１抗体を含む。

【0074】

特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。

【0075】

特定の実施形態では、ニボルマブは、賦形剤をさらに含む医薬組成物中に存在する。

【0076】

特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、賦形剤をさらに含む医薬組成物中に存在する。

【0077】

特定の実施形態では、ニボルマブ及びＴＧＦ－βリガンドトラップは、単一の医薬組成物中に一緒に製剤化される。様々な実施形態では、医薬組成物はさらに賦形剤を含む。

【0078】

特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド若しくその断片、又は配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５のアミノ酸配列のいずれか１つと少なくとも８０％～９９％、例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５のアミノ酸配列のいずれか１つと少なくとも８０％～８５％、８５％～９０％、９０％～９５％、若しくは９５％～９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその断片である。

【0079】

特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその断片を含む。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその断片である。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号１のアミノ酸配列からなるポリペプチド又はその断片である。特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１からなるアミノ酸配列を含む。

【0080】

特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号２のアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその断片を含む。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号２のアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその断片である。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号２のアミノ酸配列からなるポリペプチド又はその断片である。特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２からなるアミノ酸配列を含む。

【0081】

特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号３のアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその断片を含む。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号３のアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその断片である。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号３のアミノ酸配列からなるポリペプチド又はその断片である。特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号３からなるアミノ酸配列を含む。

【0082】

特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号４のアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその断片を含む。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号４のアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその断片である。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号４のアミノ酸配列からなるポリペプチド又はその断片である。特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号４からなるアミノ酸配列を含む。

【0083】

特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号５のアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその断片を含む。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号５のアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその断片である。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号５のアミノ酸配列からなるポリペプチド又はその断片である。特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号５からなるアミノ酸配列を含む。

【0084】

特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップはＡＶＩＤ２００である。

【0085】

特定の実施形態では、この方法は、治療有効量のＴＧＦ－βリガンドトラップを対象に投与することを含む。

【0086】

特定の実施形態では、治療有効量は、約４００ｍｇ～約１，６００ｍｇの対象へのＴＧＦ－βリガンドトラップである。

【0087】

特定の実施形態では、治療有効量は、約４００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１，２００ｍｇ、及び約１，６００ｍｇからなる群から選択される少なくとも１つの用量を含む。特定の実施形態では、治療有効量は、４００ｍｇ、８００ｍｇ、１，２００ｍｇ、及び１，６００ｍｇからなる群から選択される少なくとも１つの用量を含む。

【0088】

特定の実施形態では、治療有効量は約４００ｍｇである。特定の実施形態では、治療有効量は４００ｍｇである。

【0089】

特定の実施形態では、治療有効量は約８００ｍｇである。特定の実施形態では、治療有効量は８００ｍｇである。

【0090】

特定の実施形態では、治療有効量は約１，２００ｍｇである。特定の実施形態では、治療有効量は１，２００ｍｇである。

【0091】

特定の実施形態では、治療有効量は約１，６００ｍｇである。特定の実施形態では、治療有効量は１，６００ｍｇである。

【0092】

特定の実施形態では、この方法は、ＴＧＦ－βリガンドトラップを２週間間隔（Ｑ２Ｗ）で投与することを含む。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップはＱ２Ｗで投与される。

【0093】

特定の実施形態では、この方法は、ＴＧＦ－βリガンドトラップを３週間間隔（Ｑ３Ｗ）で投与することを含む。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、Ｑ３Ｗで投与される。

【0094】

特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、静脈内注射によって投与される。様々な実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップの静脈内注射は、３０～９０分間かけて行われる。例えば、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、Ｑ２Ｗ又はＱ３Ｗで投与され、３０分間かけて注入される。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドは、Ｑ２Ｗ又はＱ３Ｗで投与され、６０～９０分間かけて注入される。様々な実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップの静脈内注射は、３０～９０分間かけて行われ、各参加者に対するサイクル１でのすべての注入後の観察期間を含む。例えば、観察期間は６０分である。例えば、この方法は、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド単剤療法である。或いは、この方法は、ＴＧＦβリガンドトラップ及び第２の治療薬、例えばニボルマブを含む併用療法である。

【0095】

特定の実施形態では、ニボルマブは、約３６０ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、用量は３６０ｍｇである。

【0096】

特定の実施形態では、ニボルマブは、約４８０ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、用量は４８０ｍｇである。

【0097】

特定の実施形態では、ニボルマブは、３週間間隔Ｑ３Ｗで投与される。

【0098】

特定の実施形態では、ニボルマブは４週間間隔（Ｑ４Ｗ）で投与される。

【0099】

特定の実施形態では、ニボルマブは、静脈内注射によって投与される。様々な実施形態では、ニボルマブの静脈内注射は、３０分間かけて行われる。例えば、ニボルマブは、Ｑ３Ｗ又はＱ４Ｗで投与され、３０分間かけて注入される。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、Ｑ２Ｗで投与され、ニボルマブはＱ３Ｗで投与される。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップはＱ２Ｗで投与され、ニボルマブはＱ４Ｗで投与される。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドは、４００ｍｇ、８００ｍｇ、１，２００ｍｇ、又は１，６００ｍｇの用量レベルで投与される。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド（例えば、４００ｍｇ、８００ｍｇ、１，２００ｍｇ、又は１，６００ｍｇ）は、Ｑ３Ｗ又はＱ２Ｗの投与サイクルスケジュールのいずれかに従って投与される。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド（４００ｍｇ、８００ｍｇ、１，２００ｍｇ、又は１，６００ｍｇ）のＱ３Ｗ投与の特定の実施形態では、３６０ｍｇのニボルマブは、Ｑ３Ｗの投与サイクルスケジュールに従って投与される。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド（４００ｍｇ、８００ｍｇ、１，２００ｍｇ、又は１，６００ｍｇ）のＱ２Ｗ投与の特定の実施形態では、４８０ｍｇのニボルマブは、Ｑ４Ｗの投与サイクルスケジュールに従って投与される。

【0100】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、配列番号１～５及びＡＶＩＤ２００）が最初に投与され、本明細書で提供されるニボルマブが次に投与される。或いは、本明細書で提供されるニボルマブが最初に投与され、本明細書で提供されるＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、配列番号１～５及びＡＶＩＤ２００）が次に投与される。

【0101】

特定の実施形態では、癌は、再発性又は難治性である。

【0102】

特定の実施形態では、癌は、再発性であるか、又は化学療法、放射線療法、若しくは免疫療法に対して難治性である。

【0103】

特定の実施形態では、再発性又は難治性の癌は、ニボルマブによる治療に対して抵抗性である。

【0104】

特定の実施形態では、癌は、ＮＳＣＬＣ、ＵＣ、結腸直腸癌、ＳＣＣＨＮ、ＨＣＣ、卵巣癌、乳癌、及び膵臓癌からなる群から選択される。

【0105】

特定の実施形態では、ニボルマブを投与すること及びＴＧＦβトラップを投与することを含む方法は、腫瘍のサイズ又は癌に関連する腫瘍の数の減少をもたらす。

【0106】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、ニボルマブを投与すること及びＴＧＦβトラップを投与することを含む方法は、癌の存在又は進行の少なくとも１つの兆候の軽減及び／又は調節をもたらす。特定の実施形態では、癌の存在又は進行の少なくとも１つの兆候の軽減又は調節には、限定されるものではないが、バイオマーカー、例えば、ＴＧＦ－β上皮間葉移行／癌関連線維芽細胞（ＥＭＴ／ＣＡＦ）、及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）シグネチャ、分化８クラスター（ＣＤ８）腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、Ｔ／ＮＫ細胞の遺伝子発現プロファイリング、ＴＧＦ－βシグナル伝達経路への影響、腫瘍及び／又は末梢におけるサイトカインプロファイリング、組織におけるペプチド又はタンパク質プロファイリング、循環マイクロリボ核酸、循環デオキシリボ核酸（ｃｔＤＮＡ）、及び全エクソーム配列決定などのバイオマーカーが含まれ得る。一実施形態では、バイオマーカーは、コラーゲン、ＴＧＦβ１、及び／又はＴＧＦβ３などのタンパク質である。

【0107】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、この方法は、少なくとも１つの治療薬を投与することをさらに含む。

【0108】

特定の実施形態では、少なくとも１つの治療薬には、治療用抗体、ワクチン（例えば、ヒトパピローマウイルスワクチン）、抗癌治療薬、又は免疫調節薬が含まれる。様々な実施形態では、本明細書に開示される治療法（例えば、ニボルマブ及びＴＧＦ－βリガンドトラップ）は、単独で、又は放射線療法と組み合わせて使用することができる。

【0109】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、癌は、ＴＧＦ－βの発現、例えば、ＴＧＦ－βの高い発現レベルに関連している。例えば、癌は、ＴＧＦ－β１及び／又はＴＧＦ－β３の発現と関連している。

【0110】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、この方法は、ニボルマブ及びＴＧＦ－βトラップを投与された対象についての少なくとも１つの臨床エンドポイントを決定することをさらに含む。様々な実施形態では、少なくとも１つの臨床エンドポイントには、限定されるものではないが、有害事象、重篤な有害事象、用量制限毒性基準を満たす有害事象、中止につながる有害事象、及び死亡の発生率；プロトコルで定義された最大耐量又は最大投与量を決定することが含まれる。特定の実施形態では、少なくとも１つの臨床エンドポイントを決定することは、ＴＧＦ－βリガンドトラップ、例えば、ポリペプチドを含むＴＧＦ－βトラップの薬物動態パラメータの測定を含む。特定の実施形態では、少なくとも１つの臨床エンドポイントを決定することは、この方法に対する客観的な応答率及び応答期間を決定することを含む。特定の実施形態では、少なくとも１つの臨床エンドポイントを決定することは、この方法の結果として生じる関連する全生存、無増悪生存、又は無増悪生存率を決定することを含む。特定の実施形態では、少なくとも１つの臨床エンドポイントを決定することは、ベースラインサンプル（則ち、記載される方法による治療前の対象からのサンプル）と治療後のサンプルとの間の腫瘍バイオマーカー及び／又は末梢バイオマーカーの変化を評価及び／又は検出することを含む。特定の実施形態では、少なくとも１つの臨床エンドポイントを決定することは、選択された有効性、バイオマーカー、又は安全性尺度（ｓａｆｅｔｙ ｍｅｓｕｒｅ）を用いて、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド曝露応答分析からの関連尺度を評価することを含む。特定の実施形態では、少なくとも１つの臨床エンドポイントを決定することは、ＴＧＦ－βリガンドトラップの抗薬物抗体（ＡＤＡ）の発生率を決定することを含む。様々な実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップのＡＤＡは、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドが対象である。特定の実施形態では、少なくとも１つの臨床エンドポイントを決定することは、ニボルマブトラフ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ ｔｒｏｕｇｈ）観察血清濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）及びニボルマブに対するＡＤＡの発生率の集約尺度（ｓｕｍｍａｒｙ ｍｅａｓｕｒｅ）を決定することを含む。特定の実施形態では、少なくとも１つの臨床エンドポイントを決定することは、用量によるベースラインからの補正されたＱＴ間隔の変化の集約尺度、及びＴＧＦ－βリガンドトラップの薬物動態学的曝露による補正されたＱＴ間隔の変化の関連尺度（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｍｅｓｕｒｅ）を含む。例えば、ＴＧＦ－βリガンドトラップの薬物動態学的曝露は、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの薬物動態学的曝露である。特定の実施形態では、少なくとも１つの臨床エンドポイントを決定することは、ＴＧＦ－βリガンドトラップの代謝産物の薬物動態パラメータの集約尺度を決定することを含む。例えば、ＴＧＦ－βリガンドトラップの代謝産物は、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの代謝産物である。特定の実施形態では、少なくとも１つの臨床エンドポイントを決定することは、薬物動態パラメータの集約尺度のｅｖａｌａパワーモデル（ｅｖａｌａ ｐｏｗｅｒ ｍｏｄｅｌ）を決定することを含む。

【0111】

本明細書に記載の方法のいずれかの特定の実施形態では、この方法は、癌の少なくとも１つの症状、例えば腫瘍サイズの改善をもたらす。様々な実施形態では、この方法は、有効性評価を実行することを含む。様々な実施形態では、有効性評価は、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド）の抗腫瘍活性の有効性評価を含む。例えば、有効性評価は、例えばＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して腫瘍測定を行うこと、又は腫瘍の画像化を行うことを含む。特定の実施形態では、画像化により、記載された方法による治療後の腫瘍の反応又は進行を実証することができる。特定の実施形態では、腫瘍の測定又は腫瘍の画像化は、胸部、腹部、骨盤、並びに他のすべての既知の、及び／又は疑いのある疾患部位の造影コンピュータ断層撮影（ＣＴ）を含み、腫瘍評価のために実行される。特定の実施形態では、対象（例えば、ＳＣＣＨＮを有する対象）の頸部のＣＴ又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）が行われる。特定の実施形態では、対象にとって、ＣＴ静脈造影剤は禁忌であるが、胸部の非造影ＣＴ、並びに頸部（ＳＣＣＨＮ参加者の場合）、腹部、骨盤、及び他の既知の／疑いのある疾患部位の造影ＭＲＩは行われる。特定の実施形態では、対象にとって、ＭＲＩ及びＣＴ静脈造影剤の両方が禁忌であるが、胸部の非造影ＣＴ、並びに頸部（ＳＣＣＨＮ参加者の場合）、腹部、骨盤、及び他の既知の／疑いのある疾患部位の非造影ＭＲＩは行われる。特定の実施形態では、対象にとって、ＣＴ静脈内造影が禁忌であるのに加えて、ＭＲＩ（例えば、不適合なペースメーカー）も禁忌であるが、頸部（ＳＣＣＨＮ参加者の場合）、胸部、腹部、骨盤、及び他の既知の／疑いのある疾患部位の非造影ＣＴは行われる。特定の実施形態では、ＰＥＴ－ＣＴのＣＴ部分は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１測定に使用される。

【0112】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、方法／治療に関連する有害事象の発生頻度は、臨床上の利益をもたらすことが知られている既存の標準治療で観察されるよりも低い。本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、方法／治療に関連する有害事象の発生頻度は、臨床上の利益をもたらすことが知られている化学療法、放射線療法、又は他の免疫療法で観察されるよりも低い。

【0113】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、方法／治療は、最小限の免疫原性が観察され、且つ／又は最小限の免疫原性である。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法／治療の免疫原性は、検証された方法を使用して行われる、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド）又はニボルマブに対する抗体の検出及び特徴付けによって決定される。特定の実施形態では、この抗体は、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド又はニボルマブの活性を中和する能力についてさらに特徴付け及び／又は評価することができる。

【0114】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド又はニボルマブのＰＫ、ＰＫ／ＰＤ、及び曝露応答（ＥＲ）分析が行われる。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドとニボルマブとの併用治療のＰＫ、ＰＫ／ＰＤ、及び曝露応答（ＥＲ）測定値は、いずれかの治療単独で観察されたものと比較して改善されている。評価されるＰＫパラメーターには、限定されるものではないが、観察された最大血清濃度（Ｃｍａｘ）、観察された最大血清濃度の時間（Ｔｍａｘ）、時間ゼロから最後の定量可能な濃度の時間までの血清濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）、Ｃｔｒｏｕｇｈ、注入終了時の血清濃度（Ｃｅｏｉ）、１回の投与間隔における濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ（ＴＡＵ））、時間ゼロから無限時間までの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ（ＩＮＦ））が含まれる。

【0115】

また、本明細書では、それを必要とする対象の癌を治療するためのキットが提供され、このキットは、ＴＧＦβトラップ（例えば、約４００ｍｇ～１，６００ｍｇの配列番号１～５のポリペプチドのいずれか１つ及びＡＶＩＤ２００）による治療を含む。例えば、治療は、本明細書に記載のＴＧＦβトラップを用いたＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド単剤療法である。また、本明細書では、それを必要とする対象の癌を治療するためのキットが提供され、このキットは、併用療法、例えば、ニボルマブ治療（例えば、３６０ｍｇ又は４８０ｍｇ）と本明細書に記載のＴＧＦβトラップによる治療（例えば、約４００ｍｇ～約１，６００ｍｇ）を含む。様々な実施形態では、このキットは、使用説明書、例えば、本明細書に記載の方法（例えば、ＴＧＦβトラップによる単剤療法、及びＴＧＦβトラップとニボルマブによる併用療法）を説明する取扱説明書を含む。様々な実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、使い捨てバイアル中の溶液として製剤化される。様々な実施形態では、製剤中のＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの単位用量強度は、８０ｍｇ（８ｍｇ／ｍＬ）である。様々な実施形態では、ニボルマブは、使い捨てバイアル中の溶液として製剤化される。様々な実施形態では、ニボルマブの単位用量強度は、１００ｍｇ（１０ｍｇ／ｍＬ）である。

【0116】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、対象は：
（ａ）参照集団におけるバイオマーカーのレベルと比較して高いレベルのバイオマーカー；又は
（ｂ）参照集団におけるバイオマーカーのレベルと比較して低いレベルのバイオマーカーを有し；且つ
バイオマーカーのレベルは、ニボルマブ治療及び／又はポリペプチドによる治療に対する反応性の徴候である。特定の実施形態では、バイオマーカーの上昇したレベルは、参照集団におけるバイオマーカーのレベルよりも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、２００％、又は５００％高い。特定の実施形態では、バイオマーカーの上昇したレベルは、参照集団における上位１０％、上位５％、上位４％、上位３％、上位２％、又は上位１％のバイオマーカーのレベルに等しいか、又はそれよりも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、２００％、又は５００％高い。特定の実施形態では、バイオマーカーの低下したレベルは、参照集団におけるバイオマーカーのレベルよりも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、又は１００％低い。特定の実施形態では、バイオマーカーの低下したレベルは、参照集団における下位１０％、下位５％、下位４％、下位３％、下位２％、又は下位１％のバイオマーカーのレベルに等しいか、又はそれよりも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、又は１００％低い。

【0117】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、バイオマーカーのレベルは：
（ａ）ＴＧＦ－β上皮間葉移行／癌関連線維芽細胞（ＥＭＴ／ＣＡＦ）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）シグネチャ、分化８クラスター（ＣＤ８）腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、及び／又はＴ／ＮＫ細胞の遺伝子発現プロファイリング；
（ｂ）ＴＧＦ－βシグナル伝達経路のモニタリング；
（ｃ）腫瘍及び／又は末梢におけるサイトカインプロファイリング；
（ｄ）組織中のペプチド又はタンパク質プロファイリング；
（ｅ）循環マイクロリボ核酸のプロファイリング；
（ｆ）循環デオキシリボ核酸（ｃｔＤＮＡ）のプロファイリング；
（ｇ）全エクソーム配列決定；及び／又は
（ｈ）バイオマーカー免疫染色によって決定される。
特定の実施形態では、バイオマーカーのレベルは、バイオマーカーのタンパク質レベルである。特定の実施形態では、バイオマーカーのレベルは、バイオマーカーのｍＲＮＡレベルである。特定の実施形態では、ｍＲＮＡレベルは、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ－ＰＣＲ）によって決定される。特定の実施形態では、バイオマーカーのレベルは組織中のレベルである。例えば、組織中のバイオマーカーのレベルは、組織染色によって決定される。特定の実施形態では、対象はヒトである。特定の実施形態では、バイオマーカーはコラーゲンである。特定の実施形態では、バイオマーカーは、ＣＤ８腫瘍浸潤リンパ球である。

【0118】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、参照集団は、１、５、１０、２５、５０、７５、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、又は１，０００の個体からなる。特定の実施形態では、参照集団は健常者からなる。特定の実施形態では、参照集団は、対象と同じ年齢、体重、及び／又は性別の人からなる。特定の実施形態では、参照集団は、癌に罹患していない人からなる。

【0119】

本明細書で提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、この方法は、対象におけるバイオマーカーのレベルをモニタリングすることをさらに含む。

【0120】

また、本明細書では、本明細書で提供される癌を治療する方法のいずれかにおける、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドの単独での使用、及び／又はニボルマブと組み合わせた使用も提供される。

【0121】

また、本明細書では、本明細書で提供される癌を治療する方法のいずれかにおいて、単独で及び／又はニボルマブと組み合わせて使用するための配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドも提供される。

【図面の簡単な説明】

【0122】

３．図面の簡単な説明

【図1】図１は、ＴＧＦ－βパルス後のＡ５４９細胞の相対的なＩＬ－１１放出をＴＧＦ－β濃度の関数として示す。Ａ５４９細胞を、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの段階希釈の非存在下又は存在下で、固定濃度のＴＧＦ－β（２０ｐＭ）で処理した。次いで、細胞上清を収集し、ＩＬ－１１放出についてアッセイした。

【0123】

【図2】図２は、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドについての１ヶ月及び６ヶ月のＧＬＰ毒性試験の投与スケジュールを示す。

【0124】

【図3】図３は、ＴＧＦ－β１ ＥＬＩＳＡアッセイで利用される方法／ステップを示す。

【0125】

【図4】図４Ａは、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの薬物動態プロファイルを示す。図４Ｂは、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの静脈内投与後のカニクイザル血清からの（酸活性化によって放出される）ＴＧＦ－β１の隔離を示す。

【0126】

【図5】図５は、ＰＢＳのみ（図５Ａ）、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドのみ（図５Ｂ）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体のみ（図５Ｃ）、及びＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドと抗ＰＤ－Ｌ１抗体の両方（図５Ｄ）を投与したサンプルのＣＤ８ ＩＨＣ染色画像を示す。

【0127】

【図6】図６は、インビボ有色癌モデルにおける腫瘍サイズに対するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド／抗ＰＤ－Ｌ１抗体併用療法の効果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0128】

４．詳細な説明
本明細書では、過剰増殖性悪性腫瘍、例えば、癌などの疾患又は障害を治療するための免疫療法が提供される。本明細書で提供される免疫療法には、様々な方法及び組成物が含まれる。より具体的には、本明細書では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（セクション４．２を参照）と免疫チェックポイント阻害剤（セクション４．３．１を参照）を用いた併用治療が提供される。

【0129】

特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ、例えば、配列番号１～５（表１を参照）のアミノ酸配列のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列又は配列番号１～５のアミノ酸配列のいずれか１つと少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその断片、及び免疫チェックポイント阻害剤を使用して、癌などの疾患又は障害を治療するための方法及び組成物が本明細書で提供される。特定の実施形態では、配列番号３のアミノ酸配列を含むポリペプチド、又はＡＶＩＤ２００ＴＧＦ－βリガンドトラップを使用して、癌などの疾患又は障害を治療するための方法及び組成物が本明細書で提供される。このような免疫チェックポイント阻害剤は、負のチェックポイント調節因子の活性を阻害する、低下させる、又は妨害することができる。本明細書で提供されるＴＧＦ－βリガンドトラップ及び免疫チェックポイント阻害剤の併用方法及び使用は、以下のセクション４．３でより詳細に説明される。

【0130】

４．１ 定義
本明細書に記載又は参照される技術及び手順には、当業者によって一般によく理解され、及び／又は従来の方法論を使用して一般的に使用されるものが含まれる。本明細書で別途定義しない限り、本説明で使用される科学技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。本明細書を解釈するために、以下の用語の説明が適用され、必要に応じて、単数形で使用される用語には複数形も含まれ、その逆も同様である。記載される用語の説明が参照により本明細書に組み込まれる文書と矛盾する場合には、以下に記載される用語の説明が優先されるものとする。

【0131】

本明細書で使用される「有効量」又は「治療有効量」という用語は、所望の結果をもたらすのに十分な、本明細書で提供される治療用化合物、治療用化合物の組み合わせ、又はその医薬組成物の量を指す。

【0132】

「対象」及び「患者」という用語は、互換的に使用することができる。本明細書で使用される場合、特定の実施形態では、対象は哺乳動物である。特定の実施形態では、対象はヒトである。一実施形態では、対象は、疾患又は障害と診断されたか、又はそれに罹患している哺乳動物、例えば、ヒトである。別の実施形態では、対象は、疾患又は障害を発症するリスクのある哺乳動物、例えば、ヒトである。

【0133】

「投与する」又は「投与」は、例えば粘膜送達、皮内送達、静脈内送達、筋肉内送達、及び／又は本明細書に記載若しくは当技術分野で既知のその他の物理的送達方法によって、体外に存在する物質を患者に注射する、又は他の方法で物理的に送達する行為を指す。

【0134】

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」、及び「治療すること」という用語は、１つ又は複数の治療法を施すことに起因する疾患又は障害の進行、重症度、及び／又は期間の軽減又は改善を指す。治療は、患者が依然として基礎疾患に罹患してたとしても患者に改善が観察されるような、基礎疾患に関連する１つ又は複数の症状の減少、軽減、及び／又は緩和があったかどうかを評価することによって決定することができる。「治療すること」という用語には、疾患の管理と改善の両方が含まれる。

【0135】

「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、疾患、障害、状態、又は関連する症状の発症（又は再発）の可能性を低減することを指す。

【0136】

「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」という用語は、ポリペプチド若しくはタンパク質（例えば、ＴＧＦβ１及びＴＧＦβ３）の活性若しくは発現の減少、又は疾患、障害、若しくは状態、若しくはその症状の減少若しくは改善を指す。本明細書で使用される阻害には、部分的又は完全に刺激を遮断すること、活性化を減少、防止、又は遅延させること、又はタンパク質若しくは酵素の活性を不活化、脱感作、若しくは下方制御することが含まれ得る。

【0137】

「免疫チェックポイント阻害剤」という用語は、負のチェックポイント調節因子の活性を阻害、減少、又は妨害する分子を指す。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物と共に使用するための免疫チェックポイント阻害剤は、負のチェックポイント調節因子の活性を直接阻害する、又は負のチェックポイント調節因子の発現を減少させる、又は負のチェックポイント調節因子と結合パートナー（例えば、リガンド）との相互作用を妨害することができる。本明細書に開示される方法及び組成物と共に使用するための免疫チェックポイント阻害剤には、負のチェックポイント調節因子の発現を標的とするタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、抗体断片、又は阻害性ＲＮＡ分子が含まれる。

【0138】

「負のチェックポイント調節因子」とは、リガンド又はカウンター受容体による係合後のＴ細胞への負のシグナルの送達によって免疫応答（例えば、Ｔ細胞活性化）を下方制御する分子を指す。負のチェックポイント調節因子の例示的な機能は、不均衡な免疫活性化を防止し、付随的損傷を最小限に抑え、及び／又は末梢自己寛容を維持することである。特定の実施形態では、負のチェックポイント調節因子は、抗原提示細胞によって発現されるリガンド又は受容体である。特定の実施形態では、負のチェックポイント調節因子は、Ｔ細胞によって発現されるリガンド又は受容体である。特定の実施形態では、負のチェックポイント調節因子は、抗原提示細胞とＴ細胞の両方によって発現されるリガンド又は受容体である。

【0139】

本明細書で使用される免疫グロブリンとしても知られる「抗体」という用語は、抗原及び／又は標的に結合する大きな（例えば、Ｙ字型）タンパク質を指す。抗体は、細菌やウイルスなどの異物を識別し、中和するために免疫系によって使用される。抗体の「Ｙ」の各先端には抗原上の部位に特異的な部位を含むため、抗体は、抗原の固有の部分を認識し、これら２つの構造が正確に結合することを可能にする。抗体（例えば、多鎖抗体）は、鎖間システインジスルフィド結合によって接続された４つのポリペプチド鎖、２つの重鎖、及び２つの軽鎖からなり得る。例えば、抗体（例えば、多鎖抗体）には、４つの鎖間ジスルフィド結合（例えば、２つの重鎖－軽鎖間ジスルフィド結合及び２つのヒンジ重鎖－重鎖間ジスルフィド結合）を有するヒトＩｇＧ１及びヒトＩｇＧ４、６つの鎖間ジスルフィド結合（例えば、４つの重鎖－軽鎖間ジスルフィド結合及び２つのヒンジ重鎖－重鎖間ジスルフィド結合）を有するヒトＩｇＧ２、及び１３の鎖間ジスルフィド結合（例えば、１１の重鎖－軽鎖間ジスルフィド結合及び２つのヒンジ重鎖－重鎖間ジスルフィド結合）を有するヒトＩｇＧ３が含まれる。

【0140】

「完全長抗体」、「無傷の抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書では互換的に使用され、実質的に無傷の形態の抗体を指し、以下に定義する抗体断片ではない。この用語は、特に、Ｆｃ領域を含む重鎖を有する抗体を指す。

【0141】

「抗体断片」は、無傷の抗体の一部のみを含み、その部分は、無傷の抗体中に存在する場合、その部分に通常関連する機能の少なくとも１つ、２つ、３つ、及びほとんどすべてを保持する。一態様では、抗体断片は、無傷の抗体の抗原結合部位を含み、従って抗原に結合する能力を保持する。別の態様では、Ｆｃ領域を含む抗体断片などの抗体断片は、無傷の抗体中に存在する場合、Ｆｃ領域に通常関連する生物学的機能の少なくとも１つを保持する。このような機能には、ＦｃＲｎ結合、抗体半減期調節、ＡＤＣ機能、及び補体結合が含まれ得る。別の態様では、抗体断片は、無傷の抗体と実質的に同様のインビボ半減期を有する一価抗体である。例えば、そのような抗体断片は、断片にインビボ安定性を付与することができるＦｃ配列に連結された抗原結合アームを含み得る。

【0142】

「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体、例えば、起こり得る突然変異、例えば、少量中に存在し得る自然発生の突然変異を除いて同一である集団を構成する個々の抗体を指す。

【0143】

「約」及び「およそ」という用語は、所与の値又は範囲の２０％以内、１５％以内、１０％以内、９％以内、８％以内、７％以内、６％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内、又はそれ以下を意味する。投与サイクル計画の文脈において、「約」という用語は、記載された日から５日以内、４日以内、３日以内、２日以内、又は１日以内を意味する。

【0144】

本開示及び特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数形を含む。

【0145】

「ＡとＢの間」又は「ＡＢの間」などの語句で使用される「～の間」という用語は、ＡとＢの両方を含む範囲を指す。

【0146】

本明細書で使用される場合、数値は、この文書全体にわたって範囲の形式で表されることが多い。範囲の形式の使用は、単に便宜上及び簡潔さのためであり、文脈が明確に別段の指示をしない限り、本発明の範囲をかたくなに制限するものとして解釈されるべきではない。従って、範囲の使用には、文脈が明確に別段の指示をしない限り、すべての可能な部分範囲、その範囲内のすべての個々の数値、並びにそのような範囲内の整数及び範囲内の値又は整数の分数を含むすべての数値又は数値範囲が明確に含まれる。この解釈は、範囲の広さにかかわらず、この特許文書全体のすべての文脈に適用される。

【0147】

４．２ トランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）リガンドトラップ
本明細書に開示される方法及び組成物と共に使用できるトランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）リガンドトラップは、ＴＧＦ－β受容体の１つの細胞外結合ドメイン（ＥＣＤ）を含み得る。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、国際公開第２０２０／０６９３７２号パンフレット（ＥｌｓｔａｒＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）及び米国特許出願公開第２０１５／０２２５４８３号明細書（Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧＭＢＨ）に記載されているＴＧＦ－βリガンドトラップなどの、ＴＧＦ－β受容体の２つ以上のＥＣＤを含み得る。既知の３つのＴＧＦ－β受容体タイプが存在し、ＴＧＦ－βＩ型受容体は、シグナル伝達鎖であり、リガンドには結合せず；ＴＧＦ－βＩＩ型受容体は、リガンドＴＧＦ－β１及びＴＧＦ－β３に高い親和性で結合するが、ＴＧＦ－β２には弱くしか結合せず；ＴＧＦ－βＩＩＩ型受容体は、共受容体として機能する。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物と共に使用することができるＴＧＦ－βリガンドトラップは、ＴＧＦ－βＩＩ型受容体（ＴＧＦ－βＲＩＩ）の少なくとも１つの細胞外ドメインを含む（受託番号Ｐ３７１７３）。

【0148】

ＴＧＦ－βリガンドトラップが２つ以上のＴＧＦ－β ＥＣＤを含む場合、ドメインは、ペプチドリンカー、例えば短いペプチドリンカーによって互いに結合することができる。特定の実施形態では、リンカーは、国際公開第２００８／１５７３６７号パンフレット（Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に記載されているリンカーなどの複数のグリシン残基を含み得る。或いは、特定の実施形態では、ＴＧＦ－β ＥＣＤは、天然リンカーを介して一緒に結合することができる。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップのＴＧＦ－β結合ドメインは、追加のタンパク質又はドメインに融合又は連結することができる。追加のタンパク質は、国際公開第１９９８／４８０２４号パンフレット（Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｎｃ）；国際公開第２０１１／１０９７８９号パンフレット（Ｔｈｅ Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；国際公開第２０１５／０７７５４０号パンフレット（Ｔｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｉｎｃ．）；米国特許出願公開第２０２００００２４２５号明細書（Ａｌｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；及び米国特許第１０，３１６，０７６号明細書（Ａｃｃｅｌｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａ， Ｉｎｃ．）に開示されているように、免疫グロブリンの定常領域であり得る。ＴＧＦ－βリガンドトラップに融合されたＦｃドメインは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４に由来し得る。

【0149】

ＴＧＦ－βリガンドトラップは、本明細書に開示される方法及び組成物と共に使用することができる。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップはポリペプチドである。様々な実施形態では、ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端にかけて、（ｉ）配列番号１～５のいずれか１つのアミノ酸Ｉ１～Ｄ２７２からなるアミノ酸配列；及び（ｉｉ）抗体重鎖のＦｃ領域を含む。特定の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１抗体のＦｃ領域である。特定の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ２抗体のＦｃ領域である。特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列の抗体Ｆｃ部分のＮ末端に融合されたグリシンリッチリンカーをさらに含む。

【0150】

本明細書に開示される方法及び組成物で使用できる例示的なＴＧＦ－βリガンドトラップを表１に提供する。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号１～５のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号１～５から選択される配列と９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、表１に記載のアミノ酸配列のセット、又は表１に記載の配列と９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号１～５のアミノ酸配列（表１を参照）から選択されるアミノ酸配列からなるポリペプチドである。

【0151】

【表1-1】

【表1-2】

【0152】

特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、表１に正確に示されるように、配列番号１～５のいずれか１つのＮ末端を有するポリペプチドである。他の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、表１に正確に示されるように、配列番号１～５のいずれか１つのＣ末端を有するポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、表１に正確に示されるように、配列番号１～５のいずれか１つのＮ末端及びＣ末端を有するポリペプチドである。

【0153】

ポリペプチドが様々な方法で翻訳後修飾できることが当技術分野で理解されている。一般に観察される翻訳後修飾の例には、限定されるものではないが、リン酸化、グリコシル化、シアリル化、ユビキチン化、ニトロシル化、メチル化、アセチル化、脂質化、ジスルフィド結合の形成、及びアミノ酸の架橋が含まれる。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物と共に使用できるＴＧＦ－βリガンドトラップは、配列番号１～５のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列、又は表１に示される配列番号１～５から選択された配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一の配列を含むポリペプチドであり、このポリペプチドは、１つ又は複数の翻訳後修飾をさらに含む。

【0154】

本明細書に開示される方法及び組成物と共に使用できるＴＧＦ－βリガンドトラップは、他の免疫調節ドメイン又は標的ドメインに融合又は連結することができる。これらの得られたポリペプチドは、国際公開第２０１９２４１６２５号パンフレット（Ａｃｃｅｌｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）；米国特許出願公開第２０１５／０２２５４８３号明細書（Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧＭＢＨ）；若しくはＤａｖｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２０１７に記載されているもののように二官能性であるか；又は米国特許出願公開第２０２００１４０５４７号明細書（Ｔｈｅ Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；若しくは国際公開第２０２０／０６９３７２号パンフレット（Ｅｌｓｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）のように多官能性であり得る。本明細書に開示される方法及び組成物と共に使用できるＴＧＦ－βリガンドトラップは、低いｐＭ効力でＴＧＦ－β１及びＴＧＦ－β３に結合する。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、１０マイクロモル（μＭ）、５μＭ、１μＭ、５００ナノモル（ｎＭ）、１００ｎＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、１００ピコモル（ｐＭ）、５０ｐＭ、１０ｐＭ、１ｐＭ、又はそれ以下の結合親和性（Ｋ_Ｄ）でＴＧＦ－β１及びＴＧＦ－β３に結合する。特定の実施形態では、ＴＧＦ－β２アイソフォームに対するＴＧＦ－βリガンドトラップのＫ_Ｄは、１ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、又はそれ以上である。本明細書に開示されるＴＧＦ－βリガンドトラップに対する結合親和性を決定するために、限定されるものではないが、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）及び／又はＢｉａｃｏｒｅ ｓｙｓｔｅｍなどの表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）法を含む様々なアッセイを使用することができる。

【0155】

加えて、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、細胞上のその受容体へのＴＧＦ－βリガンドの結合を阻害することができ、その結果、ＴＧＦ－βの生物学的活性が中和される。特定の実施形態では、ＴＧＦ－β１又はＴＧＦ－β３アイソフォームに対するＴＧＦ－βリガンドトラップのＩＣ_５０は、１μＭ、５００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、１００ｐＭ、５０ｐＭ、１０ｐＭ、１ｐＭ、又はそれ以下である。ＴＧＦ－βリガンドトラップがＴＧＦ－βを中和する能力を決定するために、限定されるものではないが、国際公開第２００８／１５７３６７号パンフレット（Ｇｅｎｚｙｍｅ，Ｉｎｃ．）に記載のインビトロバイオアッセイを含む様々なアッセイを使用することができる。ＴＧＦ－βアイソフォームは、Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｌｕｍｉｎｅｘ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ａｓｓａｙなどのインビトロアッセイを使用して決定することができる。

【0156】

本明細書に開示される方法及び組成物と共に使用できるＴＧＦ－βリガンドトラップは、流入領域リンパ節から単離されたＴ細胞の、腫瘍細胞を特異的に認識して殺す能力を増強することができる。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、高い抗腫瘍Ｔ細胞活性化能力を有する。具体的な実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物と共に使用できるＴＧＦ－βリガンドトラップは、汎中和ＴＧＦ－β抗体１Ｄ１１よりも高い抗腫瘍Ｔ細胞活性化能力を有する（Ｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１３， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．８（１）：ｅ５４４９９；Ｗａｔａｎａｂｅ Ｈ ｅｔ ａｌ．２０２０ Ｓｃｉ Ｒｅｐ １０（１）：９２１１）。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物と共に使用できるＴＧＦ－βリガンドトラップはＡＶＩＤ２００であり得る。

【0157】

４．３ 併用療法
本明細書では、トランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）リガンドトラップ（例えば、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド、及びＡＶＩＤ２００）と免疫療法との組み合わせに関連する方法及び組成物が提供される。特定の実施形態では、免疫療法は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む。ＰＤ－１阻害剤などのＰＤ－１媒介シグナル伝達の阻害剤として使用できる薬剤を含む免疫チェックポイント阻害剤は、セクション４．３．１に記載される。

【0158】

４．３．１ 免疫チェックポイント阻害剤
細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）及びプログラム細胞死受容体－１（ＰＤ－１）及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１を標的とする腫瘍免疫薬の臨床での使用は、多くの種類の癌の治療における標準治療と比べて改善をもたらした。これらのチェックポイント阻害剤は、そのような特定の癌において臨床反応の改善をもたらしたが、持続的な臨床反応は、患者の約１０～４５％でしか起こらない。さらに、かなりの数の腫瘍が、耐性を示すか、又は難治性になる。

【0159】

ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）と組み合わせて投与される免疫チェックポイント阻害剤は、阻害性免疫チェックポイント分子の活性を阻害又はブロックする任意の医薬品であり得る。具体的な実施形態では、活性は、免疫チェックポイント分子の天然の結合パートナーへの結合である。免疫チェックポイント分子が受容体である場合、その活性は、リガンド結合活性であり得る。免疫チェックポイント分子がリガンドである場合、その活性は、受容体結合活性であり得る。

【0160】

具体的な実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）と組み合わせて投与される免疫チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞活性化に関与する負のチェックポイント調節因子（例えば、アンタゴニスト）、又はＴ細胞の活性化に関与する正若しくは刺激性のチェックポイント調節因子（例えば、アゴニスト）である。特定のより具体的な実施形態では、そのような負のチェックポイント調節因子、又は正若しくは刺激性のチェックポイント調節因子は、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）、ＣＤ８０、ＣＤ８６、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、プログラム細胞死リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３；ＣＤ２２３としても知られる）、ガレクチン３、Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、Ｔ細胞膜タンパク質３（ＴＩＭ３）、ガレクチン－９（ＧＡＬ９）、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ／Ｖｓｔｍ３／ＷＵＣＡＭ／ＶＳＩＧ９）、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇ抑制因子（ＶＩＳＴＡ）、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体関連（ＧＩＴＲ）タンパク質、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＣＧＥＮ－１５００１Ｔ、ＣＧＥＮ－１５０２２、ＣＧＥＮ－１５０２７、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＧＥＮ－１５０５２、又はＣＧＥＮ－１５０９２である。このようなチェックポイント調節因子及びそれらを標的とする薬物の概要を表２に示す。具体的な実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ－３、ＶＩＳＴＡ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＩＤＯ、又はＴＤＯの阻害剤である。

【0161】

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【0162】

特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗体、小分子、又はオリゴヌクレオチド（アプタマー、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、又はアンチセンスＤＮＡなど）であり得る。具体的な実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、癌又は病原体によって引き起こされる疾患の治療のために、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）又は外国の同等機関によって承認されている。

【0163】

具体的な実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントに結合してその活性を阻害する抗体である。免疫チェックポイント阻害剤であり得る抗体には、限定されるものではないが、モノクローナル抗体（Ｆｃ最適化モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、抗原結合活性を保持する抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、線状抗体、単鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）、抗体断片から形成される多重特異性抗体、及び抗体断片を含む融合タンパク質が含まれる。具体的な実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。様々な実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。

【0164】

特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤である。具体的な実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１に結合し、ＰＤ－１の活性（例えば、リガンド結合活性）を阻害するモノクローナル抗体である。

【0165】

特定の実施形態では、モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ペムブロリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、ＳＴＩ－Ａ１１１０、ＴＳＲ－０４２、ＡＵＲ－０１２、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、及びトリパリマブからなる群から選択される。

【0166】

具体的な実施形態では、モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、又はペムブロリズマブである。さらに具体的な実施形態では、モノクローナル抗体はニボルマブである。別の具体的な実施形態では、ＰＤ－１の阻害剤である免疫チェックポイント阻害剤はＡＭＰ－２２４である。別の具体的な実施形態では、ＰＤ－１の阻害剤である免疫チェックポイント阻害剤はピジリズマブである。別の具体的な実施形態では、ＰＤ－１の阻害剤である免疫チェックポイント阻害剤はペムブロリズマブである。別の具体的な実施形態では、ＰＤ－１の阻害剤である免疫チェックポイント阻害剤はＭＥＤＩ０６８０である。別の具体的な実施形態では、ＰＤ－１の阻害剤である免疫チェックポイント阻害剤はＳＴＩ－Ａ１１１０である。別の具体的な実施形態では、ＰＤ－１の阻害剤である免疫チェックポイント阻害剤はＴＳＲ－０４２である。別の具体的な実施形態では、ＰＤ－１の阻害剤である免疫チェックポイント阻害剤はＡＵＲ－０１２である。

【0167】

特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤である。具体的な実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１に結合してその活性（例えば、受容体結合活性）を阻害するモノクローナル抗体である。

【0168】

特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ｍｐｄｌ３２８０Ａ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、ＲＧ７４４６、及びＳＴＩ－Ａ１０１０からなる群から選択される。

【0169】

具体的な実施形態では、モノクローナル抗体は、ｍｐｄｌ３２８０Ａ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、又はアテゾリズマブである。別の具体的な実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤である免疫チェックポイント阻害剤はＲＧ７４４６である。別の具体的な実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤である免疫チェックポイント阻害剤はＳＴＩ－Ａ１０１０である。

【0170】

特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ４の阻害剤（例えば、イピリムマブ）である。

【0171】

特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤（例えば、ＢＭＳ－９８６０１６）である。

【0172】

特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）と組み合わせて投与される免疫チェックポイント阻害剤には、限定されるものではないが：ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）（ニボルマブ）；ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）（イピリムマブ）；レラトリマブ；リンロドスタット；ＥＭＰＬＩＣＩＴＩ（登録商標）（エロツズマブ）；ＢＭＳ－９８６２５８；ＢＭＳ ９８６３１５；ＢＭＳ－９８６２０７；ＢＭＳ－９８６２４９；及びＢＭＳ－９８６２１８が含まれる。

【0173】

本明細書に記載の組み合わせに有用なＰＤ－１阻害剤には、ＰＤ－１の活性又は発現を阻害、ブロック、排除、又は妨害できる任意の分子が含まれる。特に、抗ＰＤ－１阻害剤は、小分子化合物、核酸、ポリペプチド、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、単一ドメイン抗体若しくはナノボディ、単鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、又はその機能的断片若しくは変異体であり得る。一例では、ＰＤ－１阻害剤は、小分子化合物（例えば、約１，０００Ｄａ未満の分子量を有する化合物）である。他の実施形態では、本明細書に記載の組み合わせにおける有用なＰＤ－１阻害剤には、核酸及びポリペプチドが含まれる。

【0174】

４．３．２ ニボルマブ
具体的な実施形態では、本明細書で提供される抗ＰＤ－１抗体はニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。

【0175】

ニボルマブの重鎖及び軽鎖の配列を表３に示す。

【0176】

【表3】

【0177】

ニボルマブの重鎖可変領域は、ＣＤＲ１（配列番号２３）領域、ＣＤＲ２（配列番号３０）領域、及びＣＤＲ３（配列番号３７）領域を含む配列番号９のアミノ酸配列を有する。ニボルマブの軽鎖可変領域は、ＣＤＲ１（配列番号４４）領域、ＣＤＲ２（配列番号５１）領域、及びＣＤＲ３（配列番号５８）領域を含む配列番号１６のアミノ酸配列を有する。ニボルマブの重鎖可変領域、軽鎖可変領域、並びにＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、及びＣＤＲ３領域の配列を以下の表４に示す。

【0178】

【表4】

【0179】

４．３．３ アゴニスト及び刺激因子受容体
いくつかの態様では、治療は、チェックポイントタンパク質又は受容体に結合し、且つ／又はその活性を調節する、例えば刺激及び／又は増加させる薬剤である免疫調節剤を投与することを含む。様々な実施形態では、免疫調節剤は、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、及びＣＤ１３７のいずれか１つに結合し、且つ／又はそれを調節する。腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーであるＯＸ４０は、Ｔ細胞の活性化、増殖、生存、特に記憶細胞の分化に重要な第２のシグナルを提供する。Ｃｒｏｆｔ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ，２２９（１）（２００９），ｐｐ．１７３－１９１。腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）ファミリーの５５ｋＤａのＩ型膜貫通タンパク質であるＣＤ２７は、そのリガンドＣＤ７０に結合した後にＴ細胞の活性化を共刺激する。ヒトでは、ＣＤ２７は、ナイーブＴ細胞によって構成的且つ排他的に発現され、活性化Ｔ細胞及びＢ細胞で上方制御されるが、ＩＩ型膜貫通タンパク質であるＣＤ７０の発現は、高度に制御されており、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び樹状細胞（ＤＣ）で一時的にしか起こらない（Ｗａｊａｎｔ，２０１６）。ＣＤ２７は、ナイーブＴ細胞の増殖、エフェクター機能の強化、及びＴ細胞免疫とレスポンダーＴ細胞プールの生成と長期維持において重要な役割を果たす（Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓ ｅｔ ａｌ．，２００３ Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，１９８，ｐｐ．１３６９－１３８０）。ＣＤ２８は、ユニークなリン酸化及び転写シグナル伝達、代謝、並びにＴ細胞の長期増殖と分化に不可欠な重要なサイトカイン、ケモカイン、及び生存シグナルの生成を含む重要な細胞内生化学的事象を駆動する。Ｂｏｕｒ－Ｊｏｒｄａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．２０１１；２４１：１８０－２０５。腫瘍壊死因子遺伝子スーパーファミリーの膜貫通受容体であるＤ４０は、単球、Ｂ細胞、抗原提示細胞、内皮細胞、平滑筋細胞、及び線維芽細胞などの様々な細胞で発現される。ＣＤ４０とＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）との間の相互作用は、主に核因子κＢの刺激を通じて、サイトカイン、ケモカイン、マトリックスメタロプロテイナーゼ、増殖因子、及び接着分子の発現を促進する。Ｃｈａｔｚｉｇｅｏｒｇｉｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｆａｃｔｏｒｓ．Ｎｏｖ－Ｄｅｃ ２００９；３５（６）：４７４－８３。ＣＤ１３７、又は４－１ＢＢ／腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ９）は、抗原への曝露後すぐにＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞上で発現され、ＣＤ１３７と活性化されたＴ細胞上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）との架橋が、Ｔ細胞に共刺激シグナルを伝達することができ、その結果、Ｔ細胞の増殖、生存、記憶形成、及び細胞毒性とサイトカイン産生に対するより強力なエフェクター機能がもたらされることが示された。Ｗｏｒｔｚｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２０１３；２５５：１２５－１４８。

【0180】

４．３．４ 併用療法
本明細書では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、配列番号１～５のポリペプチドのいずれか１つ及びＡＶＩＤ２００）及び本明細書に記載の免疫チェックポイント阻害剤を対象に投与することを含む、対象の疾患又は障害（例えば、癌）を予防及び／又は治療する方法が提供される。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）及び本明細書に記載の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ニボルマブ）を対象に投与することを含む、対象の疾患又は障害（例えば、癌）を予防する方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）及び本明細書に記載の免疫チェックポイント阻害剤を対象に投与することを含む、対象の疾患又は障害（例えば、癌）を治療する方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、薬学的有効量のＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）が投与される。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）及び免疫チェックポイント阻害剤が同時に投与される。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）と免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ニボルマブ）の同時投与は、疾患又は障害（例えば、癌）を治療するのに薬学的に有効である。

【0181】

特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、配列番号１～５のポリペプチドのいずれか１つ及びＡＶＩＤ２００）及び本明細書に記載のＰＤ－１媒介シグナル伝達の阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を対象に投与することを含む、対象の疾患又は障害（例えば、癌）を予防及び／又は治療する方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）及び本明細書に記載のＰＤ－１媒介シグナル伝達の阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を対象に投与することを含む、対象の疾患又は障害（例えば、癌）を予防する方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）及び本明細書に記載のＰＤ－１媒介シグナル伝達の阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を対象に投与することを含む、対象の疾患又は障害（例えば、癌）を治療する方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、薬学的有効量のＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）が投与される。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）及びＰＤ－１媒介シグナル伝達の阻害剤が同時に投与される。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）及びＰＤ－１媒介シグナル伝達の阻害剤の同時投与は、疾患又は障害（例えば、癌）を治療するのに薬学的に有効である。

【0182】

特定の実施形態では、ＰＤ－１媒介シグナル伝達の阻害剤は、抗ＰＤ－１阻害剤である。

【0183】

特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、配列番号１～５のポリペプチドのいずれか１つ及びＡＶＩＤ２００）及び本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）を対象に投与することを含む、対象の疾患又は障害（例えば、癌）を予防及び／又は治療する方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、配列番号１～５のポリペプチドのいずれか１つ及びＡＶＩＤ２００）及び本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）を対象に投与することを含む、対象の疾患又は障害（例えば、癌）を予防する方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）及び本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）を対象に投与することを含む、対象の疾患又は障害（例えば、癌）を治療する方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、薬学的有効量のＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）が投与される。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）及び抗ＰＤ－１抗体が同時に投与される。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）と本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）との同時投与は、疾患又は障害（例えば、癌）を治療するのに薬学的に有効である。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。

【0184】

特定の実施形態では、ＡＶＩＤ２００及びニボルマブを対象に投与することを含む、対象の疾患又は障害（例えば、癌）を予防及び／又は治療する方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、ＡＶＩＤ２００及びニボルマブを対象に投与することを含む、対象の疾患又は障害（例えば、癌）を予防する方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、ＡＶＩＤ２００及びニボルマブを対象に投与することを含む、対象の疾患又は障害（例えば、癌）を治療する方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、薬学的有効量のＡＶＩＤ２００が投与される。特定の実施形態では、ＡＶＩＤ２００とニボルマブが同時投与される。特定の実施形態では、ＡＶＩＤ２００とニボルマブの同時投与は、疾患又は障害（例えば、癌）を治療するのに薬学的に有効である。

【0185】

適応症
本明細書に記載の方法及び組成物を使用して治療又は予防できる疾患及び障害には、以下に列挙する腫瘍学的適応症が含まれる。具体的には、これらの適応症は、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（セクション３．２を参照）と免疫療法（セクション４．３．１を参照）の併用療法、及び本明細書に記載のＴＧＦ－βリガンドトラップの単剤療法（セクション４．４を参照）で治療することができる。

【0186】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物で治療される疾患又は障害は、異常な細胞増殖及び／又はアポトーシス異常調節の疾患である。このような疾患の例には、限定されるものではないが、癌、中皮腫、膀胱癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部の癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、消化管（胃、結腸直腸、及び／又は十二指腸）癌、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部肉腫、尿道癌、陰茎癌、精巣癌、肝細胞（肝及び／又は胆管）癌、原発性又は二次性中枢神経系腫瘍、原発性又は二次性脳腫瘍、ホジキン病、慢性又は急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ性悪性腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎臓及び／又は尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、又はそれらの組み合わせが含まれる。

【0187】

いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ性悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、及び脾臓癌からなる群から選択される。

【0188】

いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫などの血液癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、活性化Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性中心リンパ腫、形質転換リンパ腫、中分化型リンパ球性リンパ腫、中間リンパ球性リンパ腫（ＩＬＬ）、びまん性低分化型リンパ球性リンパ腫（ＰＤＬ）、中心細胞性リンパ腫、びまん性小開裂細胞リンパ腫（ＤＳＣＣＬ：ｄｉｆｆｕｓｅ ｓｍａｌｌ－ｃｌｅａｖｅｄ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、マントル帯リンパ腫（ｍａｎｔｌｅ ｚｏｎｅ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、低悪性度濾胞性リンパ腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性Ｔ細胞性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、前駆Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、バーキット白血病（バーキットリンパ腫）、急性混合型白血病、慢性骨髄性リンパ腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び慢性単球性白血病からなる群から選択される。具体的な実施形態では、疾患又は障害は骨髄腫である。具体的な実施形態では、疾患又は障害は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。別の具体的な実施形態では、疾患又は障害は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。別の具体的な実施形態では、疾患又は障害は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。さらに別の具体的な実施形態では、骨髄腫は、多発性骨髄腫（ＭＭ）である。

【0189】

他の実施形態では、疾患又は障害は、固形悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形悪性腫瘍は、癌、腺癌、副腎皮質癌、結腸腺癌、結腸直腸腺癌、結腸直腸癌、膵管癌、肺癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、及び肺癌からなる群から選択される。

【0190】

いくつかの実施形態では、固形悪性腫瘍は、進行性非ＣＮＳ原発性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形悪性腫瘍は、胃／胃食道接合部（ＧＥＪ）癌、膀胱／尿路上皮癌、及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）からなる群から選択される。

【0191】

特定の実施形態では、疾患又は障害は、悪性固形腫瘍又は骨髄線維症である。特定の実施形態では、骨髄線維症は、中間２以上の原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、本態性血小板血から移行した骨髄線維症、又は真性赤血球増加症関連ＭＦ（ＰＯＳＴ ＥＴ／ＰＶ ＭＦ）である。他の実施形態では、疾患又は障害は、進行性又は転移性悪性腫瘍である。

【0192】

いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＴＧＦ－βを発現する癌である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、癌を有さない正常な患者と比較して、ＴＧＦ－βの高い発現レベル又は上昇した発現レベルに関連する癌である。このような疾患の例には、限定されるものではないが、膵臓癌、肉腫、中皮腫、子宮頸癌、骨髄線維症、ＮＳＣＬＣ、ＵＣ、結腸直腸癌、ＳＣＣＨＮ、肝細胞癌（ＨＣＣ）、卵巣癌、及び乳癌が含まれる。

【0193】

いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、癌、例えば、血液悪性腫瘍と診断された対象である。

【0194】

投与及びレジメン
疾患又は症状の予防及び／又は治療に有効となる予防薬又は治療薬（本明細書で提供されるＴＧＦ－βリガンドトラップ及び免疫チェックポイント阻害剤）、又は本明細書で提供される組成物の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。製剤に使用される正確な用量は、投与経路、疾患又は状態の重症度にも依存し、いくつかの実施形態では、医師の判断及び各患者の状況に従って決定されるべきである。

【0195】

本開示の文脈において対象に投与される用量は、治療反応に影響を与えるのに十分であるべきである。当業者であれば、用量は、特定の化合物の効力、患者の年齢、状態、及び体重、並びに疾患の段階／重症度を含む様々な要因に依存することを認識するであろう。用量はまた、投与経路（投与形態）、投与時期、及び投与頻度によって決まる。

【0196】

ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、配列番号１～５のポリペプチドのいずれか１つ及びＡＶＩＤ２００）及び免疫チェックポイント阻害剤は、異なる医薬組成物に製剤化し、それを必要とする対象に別々に投与することができる。或いは、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）及び免疫チェックポイント阻害剤は、同じ医薬組成物中で一緒に投与される。

【0197】

いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、配列番号１～５のポリペプチドのいずれか１つ及びＡＶＩＤ２００）及び免疫チェックポイント阻害剤が同時に投与される。「同時に」という用語は、同時であるか、又は、例えば、１時間未満、２時間未満、３時間未満、４時間未満、若しくは１２時間未満の短い期間内を意味する。

【0198】

いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、配列番号１～５のポリペプチドのいずれか１つ及びＡＶＩＤ２００）及び免疫チェックポイント阻害剤は同時に投与されるのではなく、２つの化合物が異なる時間に投与される。様々な実施形態では、ＴＧＦ－βリガンド（例えば、ＡＶＩＤ２００）トラップは、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ニボルマブ）の投与前に投与される。或いは、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＧＦ－βリガンドトラップの投与前に投与される。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）及び免疫チェックポイント阻害剤は、投与期間中に少なくとも１回投与される。本明細書で使用される投与期間は、各治療薬が少なくとも１回投与される期間を意味する。投与サイクルは、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、又は３０日であり得る。いくつかの実施形態では、投与サイクルは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、又は１０週間である。特定の実施形態では、投与期間は投与サイクルである。

【0199】

予防薬又は治療薬（本明細書で提供されるＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド（例えば、ＡＶＩＤ２００）及び免疫チェックポイント阻害剤）は、単回用量（例えば、単回ボーラス注射）として、又は時間をかけて送達（例えば、時間をかけた連続注入又は時間をかけた分割ボーラス投与）することができる。薬剤は、必要に応じて、例えば、患者が疾患の安定若しくは退行を経験するまで、又は患者が疾患の進行若しくは許容できない毒性を経験するまで、繰り返し投与することができる。疾患の安定又は欠如は、患者の症状の評価、身体検査、及びＸ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、ＭＲＩスキャン、又は他の一般的に受け入れられている評価手段を使用して画像化された腫瘍の視覚化などの当技術分野で公知の方法によって決定される。

【0200】

予防薬又は治療薬（本明細書で提供されるＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）及び免疫チェックポイント阻害剤）は、１日１回（ＱＤ）、又は１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＩＤ）などの１日複数回の用量に分割して投与することができる。加えて、投与は、連続的（則ち、連日又は毎日）であってもよいし、断続的、例えば周期的（則ち、薬物を使用しない数日、数週間、又は数ヶ月の休止を含む）であってもよい。本明細書で使用される場合、「毎日」という用語は、治療用化合物が、例えば一定期間、毎日１回又は複数回投与されることを意味する。「連続的」という用語は、治療用化合物が、例えば少なくとも１０日間の連続した期間にわたって毎日投与されることを意味する。本明細書で使用される「断続的」又は「断続的に」という用語は、定期的又は不規則な間隔で停止及び開始することを意味する。例えば、化合物の断続的投与は、週に１～６日の投与、周期的投与（例えば、２～８週間連続して毎日投与し、その後、最大１週間投与しない休止期間）、又は１日置きの投与である。

【0201】

いくつかの実施形態では、投与頻度は、ほぼ毎日の投与からほぼ毎月の投与の範囲である。特定の実施形態では、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日置きに１回、週２回、週１回、２週間に１回、３週間に１回、又は４週間に１回である。

【0202】

特定の実施形態では、予防薬又は治療薬（ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、配列番号１～５のポリペプチドのいずれか１つ及びＡＶＩＤ２００）及び本明細書で提供される免疫チェックポイント阻害剤）は、１日～６ヶ月、１週間～３ヶ月、１週間～４週間、１週間～３週間、又は１週間～２週間、１日に１回投与される。

【0203】

いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、配列番号１～５のポリペプチドのいずれか１つ及びＡＶＩＤ２００）及び免疫チェックポイント阻害剤は１～１０サイクル投与される。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、配列番号１～５のポリペプチドのいずれか１つ及びＡＶＩＤ２００）及び免疫チェックポイント阻害剤は、１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、又は１０サイクル投与される。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、配列番号１～５のポリペプチドのいずれか１つ及びＡＶＩＤ２００）及び免疫チェックポイント阻害剤は、１１サイクル以上投与される。

【0204】

本明細書に記載の併用投与のためのレジメンは、必要に応じて、ＴＧＦ－βリガンドトラップ及び／又は免疫チェックポイント阻害剤の投与を含むように修正することができる。このような活性薬剤、例えば、ＴＧＦ－βリガンドトラップ及び／又は免疫チェックポイント阻害剤の投与は、ＱＤ、ＱＷ、ＱＭ、ＢＩＤ、ＢＩＷ、ＴＩＷ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、若しくはＱ４Ｗで行ってもよいし、例えば添付文書に記載されているような免疫チェックポイント阻害剤についての処方情報に従って行ってもよい。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ニボルマブ）は、１週間、２週間、３週間、又は４週間に１回投与される。具体的な実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ニボルマブ）は、毎週１回投与される。別の具体的な実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ニボルマブ）は、２週間に１回投与される。別の具体的な実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ニボルマブ）は、３週間に１回投与される。別の具体的な実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ニボルマブ）は、４週間に１回投与される。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）は、１週間、２週間、３週間、又は４週間に１回投与される。具体的な実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）は、毎週１回投与される。具体的な実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）は、２週間に１回投与される。別の具体的な実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）は、３週間に１回投与される。別の具体的な実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）は、４週間に１回投与される。

【0205】

特定の実施形態では、組み合わせには、約：１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、又は２００ｍｇを超える量で投与されるＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、配列番号１～５のポリペプチドのいずれか１つ及びＡＶＩＤ２００）が含まれる。特定の実施形態では、組み合わせには、約：２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、又は４００ｍｇ以上の量で投与されるＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、配列番号１～５のポリペプチドのいずれか１つ及びＡＶＩＤ２００）が含まれる。例えば、ＴＧＦ－βリガンドトラップは、約４００ｍｇ、８００ｍｇ、１，２００ｍｇ、又は１，６００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載の組み合わせには、約１００ｍｇ／ｍ^２、２００ｍｇ／ｍ^２、３００ｍｇ／ｍ^２、４００ｍｇ／ｍ^２、５００ｍｇ／ｍ^２、６００ｍｇ／ｍ^２、７００ｍｇ／ｍ^２、８００ｍｇ／ｍ^２、９００ｍｇ／ｍ^２、１，０００ｍｇ／ｍ^２、１５００ｍｇ／ｍ^２、２，０００ｍｇ／ｍ^２、２５００ｍｇ／ｍ^２、３，０００ｍｇ／ｍ^２、３５００ｍｇ／ｍ^２、４，０００ｍｇ／ｍ^２、４５００ｍｇ／ｍ^２、５，０００ｍｇ／ｍ^２、５，５００ｍｇ／ｍ^２、６，０００ｍｇ／ｍ^２、６，５００ｍｇ／ｍ^２、７，０００ｍｇ／ｍ^２、８，０００ｍｇ／ｍ^２、９，０００ｍｇ／ｍ^２、又は１，０００ｍｇ／ｍ^２を超える量で投与されるＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）が含まれる。具体的な実施形態では、組み合わせには、約７０ｍｇ／ｍ^２、約１８０ｍｇ／ｍ^２、約５５０ｍｇ／ｍ^２、又は約１，１００ｍｇ／ｍ^２の量で投与されるＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、ＡＶＩＤ２００）が含まれ得る。

【0206】

特定の実施形態では、本明細書に記載の組み合わせには、１００ｍｇ～２００ｍｇ、２００ｍｇ～３００ｍｇ、３００ｍｇ～４００ｍｇ、４００ｍｇ～５００ｍｇ、５００ｍｇ～６００ｍｇ、６００ｍｇ～７００ｍｇ、７００ｍｇ～８００ｍｇ、８００ｍｇ～９００ｍｇ、又は９００ｍｇ～１，０００ｍｇの量で投与される免疫チェックポイント阻害剤が含まれる。具体的な実施形態では、本明細書に記載の組み合わせには、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、又は約４８０ｍｇの量で投与される免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ニボルマブ）が含まれる。具体的な実施形態では、本明細書に記載の組み合わせには、約２４０ｍｇの量で投与される免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ニボルマブ）が含まれる。具体的な実施形態では、本明細書に記載の組み合わせには、約４８０ｍｇの量で投与される免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ニボルマブ）が含まれる。

【0207】

特定の実施形態では、本明細書に記載の組み合わせにおける免疫チェックポイント阻害剤の用量は、患者の体重に比例する（則ち、ｍｇ／ｋｇ）。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、約：０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、又は０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、又は０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、又は０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇに等しい量で投与される。

【0208】

具体的な実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ニボルマブ）は、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、又は約３．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。具体的な実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ニボルマブ）は、約３．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。具体的な実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ニボルマブ）は、約４．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。例えば、ニボルマブは、約４．５ｍｇ／ｋｇの用量で、Ｑ３Ｗで投与される。具体的な実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ニボルマブ）は、約６．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。例えば、実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ニボルマブ）は、約６ｍｇ／ｋｇの用量で、Ｑ４Ｗで投与される。

【0209】

特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の治療有効量は、ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）と共に提供される添付文書に記載の量として決定される。添付文書という用語は、米国食品医薬品局（ＵＳ ＦＤＡ）又は米国以外の国の同様の規制当局（例えば、欧州医薬品庁（ＥＭＡ））によって承認された市販の医薬品パッケージに慣例的に含まれる説明書を指し、この添付文書には、例えば、そのような医薬品の使用法、用量、投与、禁忌、及び／又は警告に関する情報が含まれている。

【0210】

患者集団
本明細書に記載の方法に従って治療された対象は、げっ歯類及び霊長類などの任意の哺乳動物、好ましい実施形態では、ヒトであり得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、げっ歯類及び霊長類などの任意の哺乳動物、好ましい実施形態ではヒト対象又はヒト患者の癌を治療するために使用することができる。

【0211】

特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って治療された対象は、参照集団におけるバイオマーカーのレベルと比較して、バイオマーカーのレベル及び／又は活性が上昇しており、バイオマーカーのレベルは、ニボルマブ治療及び／又はポリペプチドによる治療に対する反応性の徴候である。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って治療された対象は、（ｉ）癌に罹患し；且つ（ｉｉ）参照集団におけるバイオマーカーのレベルと比較してバイオマーカーの異常なレベル及び／又は活性を有し、このバイオマーカーのレベルは、ニボルマブ治療及び／又はポリペプチドによる治療に対する反応性の徴候である。特定の実施形態では、バイオマーカーの異常なレベル及び／又は活性は、参照集団におけるバイオマーカーのレベルと比較して上昇している。特定の実施形態では、バイオマーカーの異常なレベル及び／又は活性は、参照集団におけるバイオマーカーのレベルと比較して低下する。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って治療された対象は、（ｉ）癌に罹患し；且つ（ｉｉ）参照集団におけるバイオマーカーのレベルと比較してバイオマーカーのレベル及び／又は活性の上昇を有し、このバイオマーカーのレベルは、ニボルマブ治療及び／又はポリペプチドによる治療に対する反応性の徴候である。特定の実施形態では、バイオマーカーの上昇したレベルは、参照集団のバイオマーカーのレベルよりも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、２００％、又は５００％高い。特定の実施形態では、バイオマーカーの上昇したレベルは、参照集団における上位１０％、上位５％、上位４％、上位３％、上位２％、又は上位１％のバイオマーカーのレベルに等しいか、又はそれよりも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、２００％、又は５００％高い。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療された対象は、バイオマーカーレベルの上昇に関連する疾患を有する。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って治療された対象は、参照集団におけるバイオマーカーのレベルと比較してバイオマーカーのレベルが減少しており、このバイオマーカーのレベルは、ニボルマブ治療及び／又はポリペプチドによる治療に対する反応性の徴候である。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って治療された対象は、（ｉ）癌に罹患し；且つ（ｉｉ）参照集団におけるバイオマーカーのレベルと比較してバイオマーカーのレベル及び／又は活性の低下を有し、このバイオマーカーのレベルは、ニボルマブ治療及び／又はポリペプチドによる治療に対する反応性の徴候である。特定の実施形態では、バイオマーカーの低下したレベルは、参照集団におけるバイオマーカーのレベルよりも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、又は１００％低い。特定の実施形態では、参照集団における下位１０％、下位５％、下位４％、下位３％、下位２％、又は下位１％のバイオマーカーのレベルよりも６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、又は１００％低い。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療された対象は、バイオマーカーレベルの低下に関連する疾患に罹患している。特定の実施形態では、疾患及び／又は癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、尿路上皮癌（ＵＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ＭＳＳ ＣＲＣ）、又は膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である。特定の実施形態では、バイオマーカーはコラーゲンである。特定の実施形態では、バイオマーカーは、ＣＤ８腫瘍浸潤リンパ球である。

【0212】

特定の実施形態では、本明細書に記載の参照集団から得られるデータ（例えば、バイオマーカーのレベル又は臨床症状）を利用して、本明細書で提供される方法に従って治療される、又は治療されるべき対象から得られる類似データが病理学的に高いか（例えば、上昇）又は低いか（例えば、低下）を判定する。

【0213】

特定の実施形態では、参照集団の規模は、１人、５人、１０人、２５人、５０人、７５人、１００人、２００人、２５０人、３００人、４００人、５００人、又は１，０００人の個人であり得る。特定の実施形態では、参照集団は、無作為のボランティアからなる。特定の実施形態では、参照集団は健康な人からなる。特定の実施形態では、参照集団は、患者集団と同じ年齢、体重、及び／又は性別の人からなる。特定の実施形態では、参照集団は、癌に罹患していない人からなる。特定の実施形態では、参照集団は、癌の１つ又は複数の症状の発症前に、本明細書で提供される方法に従って治療された対象を指す。

【0214】

特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って治療された対象は、バイオマーカーのレベル及び／又は活性が、癌の症状の発症又は診断の１ヶ月前、２ヶ月前、３ヶ月前、４ヶ月前、５ヶ月前、６ヶ月前、８ヶ月前、１０ヶ月前、１２ヶ月前、１８ヶ月前、２４ヶ月前、又は４８ヶ月前の対象の以前のバイオマーカーのレベルと比較して上昇し、このバイオマーカーのレベルは、ニボルマブ治療及び／又はポリペプチドによる治療に対する反応性の徴候である。特定の実施形態では、バイオマーカーの上昇したレベルは、癌の症状の発症又は診断の１ヶ月前、２ヶ月前、３ヶ月前、４ヶ月前、５ヶ月前、６ヶ月前、８ヶ月前、１０ヶ月前、１２ヶ月前、１８ヶ月前、２４ヶ月前、又は４８ヶ月前の対象の以前のバイオマーカーのレベルよりも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、２００％、又は５００％高い。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療された対象は、バイオマーカーレベルの上昇に関連する疾患を有する。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って治療された対象は、癌の症状の発症又は診断の１ヶ月前、２ヶ月前、３ヶ月前、４ヶ月前、５ヶ月前、６ヶ月前、８ヶ月前、１０ヶ月前、１２ヶ月前、１８ヶ月前、２４ヶ月前、又は４８ヶ月前の対象の以前のバイオマーカーのレベルと比較してバイオマーカーのレベル及び／又は活性が低下し、このバイオマーカーのレベルは、ニボルマブ治療及び／又はポリペプチドによる治療に対する反応性の徴候である。特定の実施形態では、バイオマーカーの低下したレベルは、癌の症状の発症又は診断の１ヶ月前、２ヶ月前、３ヶ月前、４ヶ月前、５ヶ月前、６ヶ月前、８ヶ月前、１０ヶ月前、１２ヶ月前、１８ヶ月前、２４ヶ月前、又は４８ヶ月前の対象の以前のバイオマーカーのレベルの約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、又は１００％未満である。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療された対象は、バイオマーカーレベルの低下に関連する疾患に罹患している。特定の実施形態では、バイオマーカーはコラーゲンである。特定の実施形態では、バイオマーカーは、ＣＤ８腫瘍浸潤リンパ球である。特定の実施形態では、疾患及び／又は癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、尿路上皮癌（ＵＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ＭＳＳ ＣＲＣ）、又は膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である。

【0215】

当業者によって認識されるように、バイオマーカーのレベル及び／又は活性はそれぞれ、対応する参照集団におけるバイオマーカーのレベル及び／若しくは活性、並びに／又は対象の以前のレベルと独立して比較することができる。特定の実施形態では、バイオマーカーのレベル及び／又は活性は：（ａ）ＴＧＦ－β上皮間葉移行／癌関連線維芽細胞（ＥＭＴ／ＣＡＦ）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）シグネチャ、分化８クラスター（ＣＤ８）腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、及び／又はＴ／ＮＫ細胞の遺伝子発現プロファイリング；（ｂ）ＴＧＦ－βシグナル伝達経路のモニタリング；（ｃ）腫瘍及び／又は末梢におけるサイトカインプロファイリング；（ｄ）組織中のペプチド又はタンパク質プロファイリング；（ｅ）循環マイクロリボ核酸のプロファイリング；（ｆ）循環デオキシリボ核酸（ｃｔＤＮＡ）のプロファイリング；（ｇ）全エクソームの配列決定；及び／又は（ｈ）バイオマーカーの測定及び／又は評価によって決定される。例えば、バイオマーカーの測定及び／又は評価は、対象からのサンプルを免疫染色することを含む。特定の実施形態では、バイオマーカーのレベルは、バイオマーカーのタンパク質レベルである。特定の実施形態では、バイオマーカーのレベルは、バイオマーカーのｍＲＮＡレベルである。特定の実施形態では、ｍＲＮＡレベルは、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ－ＰＣＲ）によって決定される。

【0216】

４．４ 単剤療法
別の態様では、治療有効量のＴＧＦβトラップ（例えば、配列番号１～５のアミノ酸配列のポリペプチドのいずれか及びＡＶＩＤ２００）を対象に投与することを含む、対象の疾患又は障害（例えば、癌）を治療する方法が本明細書で提供され、この疾患又は障害（例えば、ＰＤ－１及び／又はＰＤＬ１を発現する癌）は、再発性又は難治性である。特定の実施形態では、再発性又は難治性の疾患又は障害（例えば、癌）は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）による治療に対して抵抗性である。特定の実施形態では、対象は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）で以前に治療されていた。

【0217】

特定の実施形態では、疾患又は障害（例えば、ＰＤ－１及び／又はＰＤＬ１を発現する癌）は、本明細書に開示される併用療法によって治療される、セクション４．３．４に開示される疾患又は障害（例えば、癌）である。

【0218】

特定の実施形態では、再発性又は難治性の疾患又は障害（例えば、癌）は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸癌、肝細胞癌、卵巣癌、乳癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、及び膵臓癌からなる群から選択される。

【0219】

さらに別の態様では、治療有効量のＴＧＦβトラップ（例えば、配列番号１～５のアミノ酸配列のポリペプチドのいずれか及びＡＶＩＤ２００）を投与することによって、再発性又は難治性の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法が本明細書で提供され、この再発性又は難治性ＮＳＣＬＣは、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）による治療に対して抵抗性である。特定の実施形態では、対象は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、再発性又は難治性のＮＳＣＬＣは、ステージＩＩＡ又はステージＩＩＢである。この再発性又は難治性ＮＳＣＬＣは、ステージＩＩＩＡ又はステージＩＩＩＢの癌であり得る。ＮＳＣＬＣは、ステージＩＶの癌であり得る。本明細書に記載の癌の病期分類は、当技術分野でよく理解されているように、米国癌合同委員会による悪性腫瘍のＴＮＭ分類の癌病期分類表記によって記載される。

【0220】

さらに別の態様では、治療有効量のＴＧＦβトラップ（例えば、配列番号１～５のアミノ酸配列のポリペプチドのいずれか及びＡＶＩＤ２００）を投与することによって、再発性又は難治性の結腸直腸癌を治療する方法が本明細書で提供され、この再発性又は難治性の結腸直腸癌は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）による治療に対して抵抗性である。特定の実施形態では、対象は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、結腸直腸癌は、ステージＩの癌である。別の実施形態では、結腸直腸癌は、ステージＩＩＡ、ステージＩＩＢ、又はステージＩＩＣの癌である。さらに別の実施形態では、結腸直腸癌は、ステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢ、又はステージＩＩＩＣの癌である。さらに別の実施形態では、結腸直腸癌は、ステージＩＶＡ又はステージＩＶＢの癌である。場合によっては、結腸直腸癌は、癌の悪性度によってさらに特徴付けられる。結腸直腸癌は、本明細書で提供されるいずれかのステージにおけるグレード１、グレード２、グレード３、又はグレード４の癌であり得る。

【0221】

さらに別の態様では、治療有効量のＴＧＦβトラップ（例えば、配列番号１～５のアミノ酸配列のポリペプチドのいずれか及びＡＶＩＤ２００）を投与することによって、再発性又は難治性の肝細胞癌を治療する方法が本明細書で提供され、この再発性又は難治性の肝細胞癌は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）による治療に対して抵抗性である。特定の実施形態では、対象は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、再発性又は難治性の肝細胞癌は、ステージＩＩの癌である。再発性又は難治性の肝細胞癌は、ステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢ、又はステージＩＩＩＣの癌であり得る。肝細胞癌は、ステージＩＶＡ又はステージＩＶＢの癌であり得る。

【0222】

さらに別の態様では、治療有効量のＴＧＦβトラップ（例えば、配列番号１～５のアミノ酸配列のポリペプチドのいずれか及びＡＶＩＤ２００）を投与することによって、再発性又は難治性の黒色腫を治療する方法が本明細書で提供され、この再発性又は難治性の黒色腫は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）による治療に対して抵抗性である。特定の実施形態では、対象は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、再発性又は難治性の黒色腫は、ステージＩＩＡ、ＩＩＢ、又はＩＩＣの癌である。再発性又は難治性の黒色腫は、ステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢ、又はステージＩＩＩＣの癌であり得る。黒色腫はステージＩＶの癌であり得る。

【0223】

さらに別の態様では、治療有効量のＴＧＦβトラップ（例えば、配列番号１～５のアミノ酸配列のポリペプチドのいずれか及びＡＶＩＤ２００）を投与することによって、再発性又は難治性の卵巣癌を治療する方法が本明細書で提供され、この再発性又は難治性の卵巣癌は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）による治療に対して抵抗性である。特定の実施形態では、対象は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、卵巣癌は、ＦＩＧＯ卵巣癌病期分類基準によって定義されるステージＩの癌である。卵巣癌は、ステージＩＡ、ＩＢ、又はＩＣ（例えば、ＩＣ１、ＩＣ２、又はＩＣ３）の癌であり得る。別の実施形態では、卵巣癌は、ステージＩＩの癌である。卵巣癌は、ステージＩＩＡ又はＩＩＢの癌であり得る。

【0224】

さらに別の態様では、治療有効量のＴＧＦβトラップ（例えば、配列番号１～５のアミノ酸配列のポリペプチドのいずれか及びＡＶＩＤ２００）を投与することによって、再発性又は難治性の乳癌を治療する方法が本明細書で提供され、この再発性又は難治性の乳癌は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）による治療に対して抵抗性である。特定の実施形態では、対象は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）で以前に治療されていた。乳癌は、ＨＥＲ２陰性乳癌であり得る。乳癌は、ＨＥＲ２陽性乳癌であり得る。乳癌は、トリプルネガティブ乳癌であり得る。いくつかの実施形態では、乳癌は、ステージＩＡ又はステージＩＢの癌である。別の実施形態では、乳癌は、ステージＩＩＡ又はステージＩＩＢの癌である。さらに別の実施形態では、乳癌は、ステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢ、又はステージＩＩＩＣの癌である。さらに別の実施形態では、乳癌は、ステージＩＶの癌である。

【0225】

さらに別の態様では、治療有効量のＴＧＦβトラップ（例えば、配列番号１～５のアミノ酸配列のポリペプチドのいずれか及びＡＶＩＤ２００）を投与することによって、再発又は難治性の膵臓癌を治療する方法が本明細書で提供され、この再発性又は難治性の膵臓癌は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）による治療に対して抵抗性である。特定の実施形態では、対象は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、膵臓癌は、局所進行性の外科的に切除済み若しくは未切除の膵臓癌、又は転移性膵腺癌である。いくつかの実施形態では、膵臓癌は、ステージＩＡ又はステージＩＢの癌である。別の実施形態では、膵臓癌は、ステージＩＩＡ又はステージＩＩＢの癌である。さらに別の実施形態では、膵臓癌は、ステージＩＩＩの癌である。さらに別の実施形態では、膵臓癌は、ステージＩＶの癌である。

【0226】

４．５ 医薬組成物
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、連邦政府若しくは州政府の規制当局によって承認されているか、又は米国薬局方、ヨーロッパ薬局方、若しくは動物、特にヒトに使用するためにその他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。

【0227】

「賦形剤」は、液体又は固体の充填剤、希釈剤、溶媒、又はカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物、又はビヒクルを意味する。賦形剤には、例えば、カプセル化材料又は添加剤、例えば、吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、担体、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、着香剤、湿潤剤、潤滑剤、香料、防腐剤、推進剤、離型剤、滅菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤、及びそれらの混合物が含まれる。「賦形剤」という用語はまた、希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全又は不完全））、又はビヒクルを指し得る。

【0228】

いくつかの実施形態では、賦形剤は、薬学的に許容される賦形剤である。薬学的に許容される賦形剤の例には、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸を含む抗酸化物質；低分子量（例えば、約１０アミノ酸残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、又はリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、又はデキストリンを含むその他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトール又はソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩を形成する対イオン；及び／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）など非イオン性界面活性剤が含まれる。薬学的に許容される賦形剤の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ ｅｄ．１９９０）に記載されている。

【0229】

一実施形態では、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合するという意味で「薬学的に許容される」ものであり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、又はその他の問題や合併症を伴うことなく、ヒト及び動物の組織又は器官と接触して使用するのに適して、合理的なベネフィット／リスク比に見合っている。例えば、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ： Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ ｅｄ．；Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００９；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．；Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００９を参照されたい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、使用される用量及び濃度で、この賦形剤に曝露される細胞又は哺乳動物に対して無毒である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ｐＨ緩衝水溶液である。

【0230】

ＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、配列番号１～５のアミノ酸配列又はＡＶＩＤ２００を含むＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド）は、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化することができる。同様に、免疫チェックポイント阻害剤は、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を用いて医薬組成物に製剤化することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、配列番号１～５のアミノ酸配列又はＡＶＩＤ２００を含むＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド）及び第１の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物と、本明細書で提供される免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ニボルマブ）及び第２の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物とを含む併用療法が本明細書で提供される。第１及び第２の薬学的に許容される賦形剤は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、配列番号１～５のアミノ酸配列又はＡＶＩＤ２００を含むＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド）及び本明細書で提供される免疫チェックポイント阻害剤は、単一の医薬組成物中に一緒に製剤化される。他の実施形態では、本明細書で提供されるＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、配列番号１～５のアミノ酸配列又はＡＶＩＤ２００を含むＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド）、本明細書で提供される免疫チェックポイント阻害剤、及び１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。

【0231】

本明細書で提供されるＴＧＦ－βリガンドトラップ及び／又は免疫チェックポイント阻害剤は、注射（皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内、骨内、心臓内、関節内、及び海綿体内）、舌下及び頬側、直腸、膣、眼、耳、鼻、吸入、噴霧、皮膚、又は経皮などの様々な投与経路に適した医薬組成物に製剤化することができる。上述の化合物は、当技術分野で周知の技術及び手順を用いて医薬組成物に製剤化することができる（例えば、Ａｎｓｅｌ， Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， （７ｔｈ ｅｄ． １９９９）を参照されたい）。

【0232】

組成物では、有効濃度の１つ又は複数の化合物（則ち、本明細書で提供されるＴＧＦ－βリガンドトラップ又は免疫チェックポイント阻害剤）又は薬学的に許容される塩が、適切な薬学的賦形剤と混合される。特定の実施形態では、組成物中の化合物の濃度は、投与時に、本明細書で提供される疾患又は障害（例えば、固形癌及び血液由来癌を含む癌）の１つ又は複数の症状及び／又は進行を治療、予防、又は改善する量の送達に有効である。

【0233】

活性化合物は、治療される患者に対して治療上有用な効果を発揮するのに十分な量である。治療有効濃度は、インビトロ及びインビボ系で化合物を試験することによって経験的に決定され、次いで、それからヒトに対する用量を推定することができる。医薬組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、組織分布、不活化、及び排出速度、化合物の物理化学的特性、投薬スケジュール、及び投与量、並びに当業者に公知の他の要因に依存するであろう。

【0234】

治療の正確な用量及び期間は、治療される疾患の関数であり、既知の試験プロトコルを使用して経験的に、又はインビボ若しくはインビトロ試験データからの推定によって決定できることを理解されたい。濃度及び投与量の値は、緩和すべき状態の重症度によっても変化し得ることに留意されたい。任意の特定の対象について、具体的な用量レジメンは、個々の必要性、及び組成物の投与を管理又は監督する人の専門的判断に従って時間経過と共に調整されるべきであること、並びに本明細書に記載の濃度範囲が、単なる例示であり、請求される組成物の範囲又は医療行為を制限することを意図するものではないことをさらに理解されたい。

【0235】

本明細書で提供されるＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、配列番号１～５のアミノ酸配列のポリペプチド及びＡＶＩＤ２００のいずれか）及び／又は免疫チェックポイント阻害剤は、患者にとって都合のよい形態、又は患者への投与を容易にする形態の医薬組成物で提供することができる。例えば、いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤が本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体である場合、ＰＤ－１阻害剤は、非経口投与用のすぐに使用できる溶液として製剤化することができる。他の実施形態では、例えば抗ＰＤ－１抗体を含むＰＤ－１阻害剤は、非経口投与に適した液体中に再懸濁できる粉末（例えば、凍結乾燥粉末）として製剤化することができる。一実施形態では、ＰＤ－１抗体は、静脈内投与用に製剤化される。別の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ及びＰＤ－１阻害剤は共に、静脈内投与用に製剤化される。別の実施形態では、ＴＧＦ－βリガンドトラップ及びＰＤ－１阻害剤は共に、静脈内注射投与用に製剤化することができる。

【0236】

本明細書に記載の組み合わせは、放出制御医薬品として提供することができ、これは、非制御の対応物によって達成されるものよりも薬物療法を改善するという目標を有する。放出制御製剤は、薬物の活性を延長し、投与頻度を減らし、対象のコンプライアンスを高めることができる。加えて、放出制御製剤は、作用の発現時間又は薬物の血中濃度などの他の特性に影響を与えるために使用でき、従って、副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を与えることができる。

【0237】

本明細書に記載の組み合わせ及び医薬組成物は、キットの一部として提供することができる。このようなキットは、例えば、患者のコンプライアンスを改善したり、組み合わせを投与するための調製の精度又は容易さを改善したりすることができる。キットは、本明細書に記載のＴＧＦ－βリガンドトラップを含む。キットは、本明細書に記載の抗ＰＤ－１阻害剤も含む。キットは、ＡＭＰ－２２４を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０、ＰＤＲ００１、又はＭＥＤＩ０６８０などを含む。キットは、本明細書に記載の癌患者などのそれを必要とする患者への併用投与に有用な添付文書又は他の情報（例えば、処方情報）を含み得る。

【0238】

本発明のキットは、同じ又は異なる剤形を有する本明細書に記載の組み合わせ（例えば、ＴＧＦ－βリガンドトラップと抗ＰＤ－１抗体）を含み得る。キット内の本明細書に記載の組み合わせの各成分は、別個の容器で供給することができる。代替的又は追加的に、本明細書に記載の組み合わせの成分は、単一の容器で供給することができる。このような場合、容器は、例えば、ＩＶバッグ、アンプル、又は注射器など、それを必要とする患者にすぐに投与できる容器であり得る。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、例えば、粉末（例えば、凍結乾燥粉末）として、又は非経口投与用の溶液として供給することができる。特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、例えば静脈内投与などの非経口投与用に製剤化された、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体である。

【0239】

本明細書で提供されるＴＧＦ－βリガンドトラップ（例えば、配列番号１～５のアミノ酸配列のポリペプチドのいずれか及びＡＶＩＤ２００）又は免疫チェックポイント阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、治療されるべき対象の体の特定の組織、受容体、又はその他の領域を標的とするように製剤化することもできる。このような標的方法の多くは、当業者に周知である。すべてのこのような標的方法は、本発明の組成物での使用が本明細書で企図される。一実施形態では、腫瘍標的化リポソームなどの組織標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液もまた、薬学的に許容される賦形剤として適切であり得る。これらは、当業者に公知の方法に従って調製することができる。

【0240】

本発明は、多数の実施形態を説明するために肯定的な言語を使用して本明細書に一般的に開示される。本発明はまた、具体的には、物質又は材料、方法のステップ及び条件、プロトコル、手順、アッセイ、又は分析などの特定の主題が完全又は部分的に除外される実施形態を含む。従って、本発明は一般に、本発明が含まないものに関しては本明細書で述べていないが、それでもなお本発明に明示的に含まれていない態様も本明細書に開示される。

【0241】

以上のことから、具体的な実施形態が、説明目的で本明細書に記載されているが、本明細書で提供される内容の精神及び範囲から逸脱することなく様々な修正を行うことができることを理解されたい。上記で参照した参考文献はすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【実施例】

【0242】

５．実施例
５．１ 実施例１
プロトコルの概要－治験の概説
これは、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを、選択された進行固形腫瘍：ＮＳＣＬＣ、ＵＣ、ＨＣＣ、ＭＳＳ ＣＲＣ、及びＰＤＡＣを有する参加者に、単剤として及びニボルマブと組み合わせて投与する治験である。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを、従来の治療法（αＰＤ－Ｌ１ベースの免疫療法を含む）に抵抗性又は難治性である進行性／転移性ＮＳＣＬＣ、ＵＣ、ＳＣＣＨＮ、ＨＣＣ、ＭＳＳ ＣＲＣ、又はＰＤＡＣの参加者において評価する。この治験は、パート１Ａ（ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの単剤療法の用量漸増）、及びパート１Ｂ（ニボルマブと組み合わせたＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの用量決定）の２つのパートから構成される。各パートで、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを、３週間間隔（Ｑ３Ｗ）の投与スケジュール（ニボルマブを含む場合、Ｑ３Ｗ）及び２週間間隔（Ｑ２Ｗ）の投与スケジュール（ニボルマブを含む場合、Ｑ４Ｗ）で評価する。

【0243】

パート１Ａ：単剤療法
治験の単剤療法の漸増部分（パート１Ａ）は、連続コホートにおいて配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの用量の増加を評価して、最大耐量（ＭＴＤ）／最大投与量（ＭＡＡＤ）を決定する。配列番号１～５のＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドは、細胞上のその同族受容体へのＴＧＦ－βリガンドの結合を阻害し、インビボでの腫瘍増殖を阻害することが観察された、単離されたＴＧＦ－β受容体から構成される（国際公開第２０１７／０３７６３４号パンフレット、Ｔｈｗａｉｔｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ １３０：２５３２ （２０１７）、及び図１～図５）。

【0244】

パート１Ａは、漸増決定を導くための時間－事象ベイズ最適間隔（ＴＩＴＥ－ＢＯＩＮ）設計を使用して、用量制限毒性（ＤＬＴ）に基づくＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド単剤療法の安全性及び耐容性、並びに利用可能な安全性、ＰＫ、及びＰＤデータの全体的な評価を判断する。具体的には、パート１Ａは、４００ｍｇ、８００ｍｇ、及び１，６００ｍｇの用量のＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを（一定用量、Ｑ３Ｗ、又はＱ２Ｗで）評価する。計画された用量レベルが許容できない安全性プロファイルに関連している場合、中間用量レベル（限定されるものではないが、例として１，２００ｍｇ）を評価する。

【0245】

参加者は、疾患の進行、許容できない毒性、同意の撤回、治療の３５サイクル（Ｑ３Ｗ）又は２６サイクル（Ｑ２Ｗスケジュール、４週間のサイクル長）の完了（治療の遅延に関係なく）、又は治験の終了まで治療を継続する。

【0246】

パート１Ｂ：併用療法
パート１Ｂは、ニボルマブと組み合わせた、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの用量範囲にわたる安全性及び耐容性を評価する。パート１Ｂの治療は、パート１Ａに対して時間差で開始し、パート１Ａで安全性が確認された２つのＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの用量を評価する。具体的には、パート１Ｂでは、４００ｍｇ、８００ｍｇ、及び１，６００ｍｇの用量のＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド（一定用量、Ｑ３Ｗ、又はＱ２Ｗ）を評価する。どの時点でも、パート１Ｂでニボルマブと組み合わせて投与したＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの用量は、パート１Ａで耐容可能であると判断された最高用量を超えていない。パート１Ｂでは、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの用量を漸増するが、ニボルマブの用量は、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドのＱ３Ｗ投与の場合は３６０ｍｇ Ｑ３Ｗに、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドのＱ２Ｗで投与の場合は４８０ｍｇ Ｑ４Ｗに固定する。しかしながら、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの計画された用量レベルが許容できない安全性プロファイルと関連している場合は、中間用量レベル（限定されるものではないが、例として１，２００ｍｇ）を評価するが、ニボルマブの用量は同じままである。

【0247】

目的及びエンドポイント
治験の１つの目的は、進行固形腫瘍の参加者における、単剤療法としての、及びニボルマブと組み合わせた、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの安全性及び耐容性を評価することである。この治験の別の目的は、単剤療法及びニボルマブとの組み合わせで静脈内送達されたＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの薬物動態特性を評価することである。この治験の別の目的は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によって前記単剤療法及び併用療法の予備的な抗癌活性を評価することである。この治験の別の目的は、無増悪生存期間及び全生存期間に対する単剤療法及び併用療法の予備的な抗癌活性を評価することである。この治験の別の目的は、腫瘍及び末梢サンプルにおけるＴＧＦ－β及びその他の関連シグナル伝達及びシグネチャに対する、単剤療法としての、又はニボルマブと組み合わせたＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの効果を評価することである。この治験の別の目的は、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの曝露、抗腫瘍活性、選択されたバイオマーカー、薬力学的効果、及び重要な安全対策の間の潜在的な関係を調べることである。この治験の別の目的は、単剤療法として、及びニボルマブと組み合わせて静脈内投与されたＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの免疫原性を調べることである。この治験の別の目的は、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドと組み合わせたニボルマブの薬物動態特性及び免疫原性を調べることである。この治験の別の目的は、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの潜在的な補正ＱＴ間隔薬物動態濃度及び用量関連効果を評価することである。この治験の別の目的は、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの代謝産物の薬物動態特性を評価することである。この治験の別の目的は、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの用量比例性を評価することである。

【0248】

この治験の臨床エンドポイントには、有害事象、重篤な有害事象、用量制限毒性基準を満たす有害事象、中止につながる有害事象、及び死亡の発生率；配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドによる単剤療法又は併用療法に関連するプロトコル規定の最大耐量又は最大投与量を決定することが含まれる。この治験の別の臨床エンドポイントには、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの薬物動態パラメーターの測定が含まれる。他の臨床エンドポイントには、単剤療法又は併用療法に関連する客観的な奏効率と奏効期間の決定が含まれる。さらに他の臨床エンドポイントには、単剤療法又は併用療法に関連する全生存、無増悪生存、又は無増悪生存率の決定が含まれる。さらなる臨床エンドポイントには、単剤療法及び併用療法によるベースラインサンプルと治療後のサンプルとの間の腫瘍及び末梢バイオマーカーの変化を評価することが含まれる。追加の臨床エンドポイントには、選択された有効性、バイオマーカー、又は安全性尺度を用いたＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド曝露応答分析から関連尺度を評価することが含まれる。別の臨床エンドポイントには、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドのＡＤＡの発生率を決定することが含まれる。別の臨床エンドポイントには、ニボルマブＣｔｒｏｕｇｈの集約尺度及びニボルマブＡＤＡの発生率を決定することが含まれる。別の臨床エンドポイントには、用量によるベースラインからの補正ＱＴ間隔の変化の集約尺度、及びＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの薬物動態学的曝露による補正ＱＴ間隔の変化の関連尺度が含まれる。別の臨床エンドポイントには、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの代謝産物の薬物動態パラメータの集約尺度を決定することが含まれる。別の臨床エンドポイントには、パワーモデルを使用して評価された薬物動態パラメータの集約尺度を決定することが含まれる。

【0249】

治験デザイン
この治験は、最大２８日間のスクリーニング期間を含み、参加者が主要なインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名したときに開始する。参加者は、治験責任医師が治験に適格であると判断した許容可能な臨床リスクで生検できる病変を有している。スクリーニング期間中、参加者は、新鮮な生検を提出し、この生検は、中央検査室によって適切且つ評価可能な腫瘍組織について評価する。

【0250】

スクリーニング期間の後に治療期間が続く。治療期間には、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドでの単剤療法又は併用療法の投与レジメンが含まれる。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの投与レジメンは、Ｑ３Ｗ又はＱ２Ｗである。

【0251】

ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドのＱ３Ｗ投与の場合、参加者を、最大３５の治療サイクル（各サイクルは３週間の長さである）からなる最大１０５週間（治療遅延に関係なく）治療する。

【0252】

パート１Ａ（ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの単剤療法の用量漸増）における治験来院は、治験治療の最初の投与後の最初の９週間は毎週行われる。配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを３週間間隔（Ｑ３Ｗ）でＩＶ投与する。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの注入（用量レベルに応じて６０～９０分）には、各参加者に対するサイクル１のすべての注入後に６０分間の観察期間が含まれていた。

【0253】

パート１Ｂ（ニボルマブと組み合わせたＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの用量決定）では、ニボルマブをＩＶ Ｑ３Ｗによって投与し、３０分間かけて注入する。最初にニボルマブを投与し、その後３０分間の観察期間が続く。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの注入には、各参加者に対するサイクル１のすべての注入後に６０分間の観察期間が含まれる。

【0254】

ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドのＱ２Ｗ投与の場合、参加者を、最大２６の治療サイクル（各サイクルは４週間の長さである）からなる最大１０４週間（治療遅延に関係なく）治療する。併用療法では、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを、ＩＶ Ｑ４Ｗで投与するニボルマブ４８０ｍｇと共に投与する。画像化の頻度はＱ８Ｗ（２サイクルごと）であり、他の治験来院／手順のタイミング／頻度をそれに応じて調整する。

【0255】

治験対象母集団
参加者は、組織学的又は細胞学的に確認された局所進行性切除不能、転移性、又は再発性の選択された固形腫瘍を有し、治験に参加する資格がある。対象となる腫瘍の種類には、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、尿路上皮癌（ＵＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ＭＳＳ ＣＲＣ）、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）が含まれる。

【0256】

臨床上の利益を提供することが公知である既存の標準治療に対して抵抗性／難治性、又は不耐性を有する参加者は、治験に参加する資格がある。加えて、ＮＳＣＬＣ、ＳＣＣＨＮ、ＨＣＣ、又はＵＣの参加者は、抗ＰＤ－Ｌ１ベースの免疫療法に対して抵抗性又は難治性である必要がある。

【0257】

脳転移が制御されている参加者は適格である。脳転移が制御されているとは、放射線治療及び／又は外科的治療後少なくとも４週間（又は介入が臨床的に必要でない場合は４週間の観察）、Ｘ線検査で進行が見られず、治験治療の初回投与の前の少なくとも２週間ステロイドを服用しておらず、新たな又は進行性の神経学的兆候や症状がないことと定義する。

【0258】

限定されるものではないが、大動脈瘤、石灰化／変性僧帽弁膜症若しくは大動脈弁膜症、臨床的に重大な不整脈、又は心筋炎を含む、制御不能又は重大な心血管疾患の病歴を有するか、又は現在罹患している参加者は除外してもよい。マルファン症候群、エーラス・ダンロス症候群、又はロイス・ディーツ症候群などの結合組織病に罹患していることが分かっている参加者も除外してもよい。慢性的な抗凝固薬又は抗血小板薬（低用量アスピリンを除く）が医学的に必要な参加者も除外してもよい。

【0259】

治験介入
治験介入は、治験プロトコルに従って治験参加者に投与することを意図した任意の治験介入、市販製品、プラセボ、又は医療機器として定義する。

【0260】

治験介入－単剤療法の用量漸増。配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを参加者に投与する。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを、使い捨てバイアル内の溶液として製剤化する。製剤中のＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの単位用量強度は８０ｍｇ（８ｍｇ／ｍＬ）である。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを、４００ｍｇ、８００ｍｇ、１，６００ｍｇの用量レベル、任意選択により１，２００ｍｇなどの中間用量レベルで投与する。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを、Ｑ３Ｗ又はＱ２Ｗの投与サイクルスケジュールに従って投与する。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドをＩＶ注入によって投与する。ＩＶ注入は、６０～９０分（用量レベルに応じて）であり、各参加者に対するサイクル１での注入後の６０分間の観察期間を含む。投与は、予定日の３日以内に行う。例えば、Ｑ３Ｗの投与サイクルでは、参加者に、前回の投与から１９日後以降に投与することができる。

【0261】

治験介入－ニボルマブとの併用治療。配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを参加者に投与する。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを、使い捨てバイアル内の溶液として製剤化する。製剤中のＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの単位用量強度は８０ｍｇ（８ｍｇ／ｍＬ）である。ニボルマブは、使い捨てバイアルに入った溶液として製剤化する。ニボルマブの単位用量強度は１００ｍｇ（１０ｍｇ／ｍＬ）である。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを、４００ｍｇ、８００ｍｇ、１，６００ｍｇの用量レベル、任意選択により１，２００ｍｇなどの中間用量レベルで投与する。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを、Ｑ３Ｗ又はＱ２Ｗの投与サイクルスケジュールに従って投与するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドのＱ３Ｗ投与の場合、３６０ｍｇのニボルマブを、Ｑ３Ｗの投与サイクルスケジュールに従って投与する。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドのＱ２Ｗ投与の場合、４８０ｍｇのニボルマブを、Ｑ４Ｗの投与サイクルスケジュールに従って投与する。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドとニボルマブを共に、ＩＶ注入によって投与する。ニボルマブの３０分間の注入後に３０分間の観察期間が続き、その後ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの６０～９０分間の注入（用量レベルに応じて）、そして各参加者に対するサイクル１のすべての注入後の６０分間の観察期間が続く。投与は、予定日の３日以内に行う。

【0262】

投与の遅延又は中止。用量遅延基準を、すべての薬物関連ＡＥに適用する。潜在的な用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験した参加者は、ＤＬＴ関連性が明確になるまですべての治験介入を保留し、ＡＥ及び検査所見の異常を選択する。用量レベルの決定を導く目的で、ＤＬＴを、疾患の進行又は併発疾患に明らかに関連する毒性を除き、ＡＥの発生率、強さ、及び期間に基づいて定義する。参加者は、例えば、ＡＥ管理（例えば、コルチコステロイドの漸減）を完了している場合、又は１０ｍｇ以下のプレドニゾン又は同等品が投与されている場合、治験介入による治療を再開することができる。

【0263】

治験の評価
有効性の評価。配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの単独及びニボルマブとの組み合わせの抗腫瘍活性についての有効性評価は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用した腫瘍測定に基づく。スクリーニング画像を、スクリーニング期間中に得る。治験中の画像を、参加者が治験を中止するまで最初の投与日から得る。画像化は、治験の追跡調査中も継続することができる。どの画像化も、腫瘍の反応又は進行を明らかにし得る。腫瘍評価のために、胸部、腹部、骨盤、及びその他すべての既知の、及び／又は疑いのある疾患部位の造影ＣＴを行う。ＳＣＣＨＮの参加者には、頸部のＣＴ又はＭＲＩも行う。参加者にとってＣＴ静脈造影が禁忌を有する場合、胸部の非造影ＣＴ及び頸部（ＳＣＣＨＮ参加者の場合）、腹部、骨盤、及びその他の既知の／疑いのある疾患部位の造影ＭＲＩを行う。参加者にとってＭＲＩとＣＴの静脈内造影の両方が禁忌である場合、胸部の非造影ＣＴ及び頸部（ＳＣＣＨＮ参加者の場合）、腹部、骨盤、及びその他の既知の／疑いのある疾患部位の非造影ＭＲＩを行う。参加者にとって静脈造影ＣＴが禁忌であることに加えて、ＭＲＩが禁忌（例えば、不適合ペースメーカー）である場合、頸部（ＳＣＣＨＮ参加者の場合）、胸部、腹部、骨盤、及びその他の既知の／疑いのある疾患部位の非造影ＣＴは許容可能である。ＰＥＴ－ＣＴの一部として実行したＣＴが診断用ＣＴ（ＩＶ及び経口造影による）と同等の診断品質であることを画像化部位が立証できる場合、ＰＥＴ－ＣＴのＣＴ部分をＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１測定に使用することができる。

【0264】

有害事象。参加者によって報告された有害事象、例えば、治験介入又は治験に関連すると考えられる有害事象などを立証する。有害事象の発生、頻度、及び原因を評価し、判断する。

【0265】

薬物動態。配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドのＰＫ及び免疫原性評価のための血清サンプルを、単剤療法及びニボルマブとの併用療法を受けているすべての参加者で採取する。すべての濃度データを、要約統計を使用して表にまとめる。これらのデータは、集団のＰＫ、ＰＫ／ＰＤ、及び曝露応答（ＥＲ）分析のためにプールしてもよい。評価するＰＫパラメーターには、限定されるものではないが、観察された最大血清濃度（Ｃｍａｘ）、観察された最大血清濃度の時間（Ｔｍａｘ）、時間ゼロから最後の定量可能な濃度の時間までの血清濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）、トラフで観察された血清濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）、注入終了時の血清濃度（Ｃｅｏｉ）、１回の投与間隔における濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ（ＴＡＵ））、時間ゼロから無限時間までの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ（ＩＮＦ））までが含まれる。

【0266】

免疫原性の評価。配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド及びニボルマブ（関連する場合）に対する抗体を、参加者から採取した血清サンプルにおいて評価する。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド又はニボルマブに対する抗体の検出及び特徴付けを、検証された方法を使用して行う。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド又はニボルマブに対する抗体の検出のために採取したサンプルを、抗体データの解釈を可能にするために、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド又はニボルマブの血清濃度についても評価する。抗体を、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド又はニボルマブの活性を中和する能力についてさらに特徴付け及び／又は評価することができる。

【0267】

バイオマーカー。この治験では、末梢血及び腫瘍組織サンプルを、ベースライン時、治療中、及び疾患進行時（任意）に採取して、配列番号１～５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド及びニボルマブ（関連する場合）への応答に関連するＰＤマーカーを同定する。評価するバイオマーカーには、限定されるものではないが、ＴＧＦ－β上皮間葉移行／癌関連線維芽細胞（ＥＭＴ／ＣＡＦ）及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）シグネチャ、分化クラスター８（ＣＤ８）腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、Ｔ／ＮＫ細胞の遺伝子発現プロファイリング、ＴＧＦ－βシグナル伝達経路への影響、腫瘍及び／又は末梢におけるサイトカインプロファイリング、並びに組織におけるペプチド及び／又はタンパク質（例えば、コラーゲン）プロファイリングが含まれる。限定されるものではないが、単剤療法及びニボルマブとの併用療法における作用機序及び反応との結び付きに関連する循環マイクロリボ核酸、循環デオキシリボ核酸（ｃｔＤＮＡ）、及び全エクソーム配列決定を含む追加のバイオマーカーを評価する。

【0268】

５．２ 実施例２
パートＡ
概要。この治験は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドが、ピコモル効力でＴＧＦ－β１及びＴＧＦ－β３を特異的に中和することを実証した。

【0269】

方法及び材料。ＴＧＦ－β阻害を、Ａ５４９細胞ベースのＩＬ－１１放出機能アッセイ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｈｕｍａｎ ＩＬ－１１ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ，ＣＡＴ＃Ｄ１１００）を使用してモニタリングした。細胞播種から一定期間（２４時間）後、段階希釈しない又は段階希釈する、配列番号３のアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドで、Ａ５４９細胞を固定濃度のＴＧＦ－β（２０ｐＭ）で処理した。細胞上清を収集し、ＥＬＩＳＡによってＩＬ－１１についてアッセイした。

【0270】

結果。ＴＧＦ－βトラップ濃度の関数としての、ＴＧＦ－β刺激後の相対的なＩＬ－１１放出を図１に示す。このデータから、ＴＧＦ－β１及びＴＧＦ－β３のＩＣ５０値が約３ｐＭであり、ＴＧＦ－β２の阻害は最小限（約１０ｎＭ）であると決定した。従って、配列番号３のアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドは、ＴＧＦ－β１及びＴＧＦ－β３の中和において、ＴＧＦ－β２よりも１，５００倍以上強力である。

【0271】

パートＢ
概要。この治験は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドが非ヒト霊長類において十分に耐容性であることを実証した。

【0272】

方法及び材料。配列番号３のアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの非ヒト霊長類への１ヶ月又は６ヶ月にわたる投与の安全性を評価した。１ヶ月にわたる投与の毒性を、１日目、１５日目、及び２９日目に最大３０ｍｇ／ｋｇの用量でＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド又はビヒクルを静脈内投与することによって評価した。６ヶ月にわたる投与の毒性を、６ヶ月間のＱ１Ｗスケジュールの日に最大２５ｍｇ／ｋｇの用量でＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド又はビヒクルを皮下投与することによって評価した。これらの投与スケジュールを図２に例示する。

【0273】

結果。非ヒト霊長類での１ヶ月及び６ヶ月の反復投与によるＧＬＰ毒性治験では、関連する副作用は認められなかった。無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、試験した最高の用量であった。

【0274】

パートＣ
概要。この治験は、配列番号３の選択されたアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドが、非ヒト霊長類において長期の全身曝露を達成したことを実証し、投与期間全体にわたる末梢標的結合を実証した。

【0275】

方法及び材料。配列番号３のアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの単回用量をカニクイザルに１５ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。血清を、図４Ｂに示す投与後の時点で採取した。ＴＧＦ－β１ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの静脈内投与後のカニクイザル血清（酸活性化によって放出される）に含まれるすべてのＴＧＦ－β１の隔離を決定した。ＴＧＦ－β１ ＥＬＩＳＡアッセイの略図を図３に示す。

【0276】

結果。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの薬物動態プロファイルを図４Ａに示す。図４Ｂは、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの静脈内投与後のカニクイザル血清中に含まれるＴＧＦ－β１（酸活性化によって放出される）の隔離を示す。この治験は、配列番号３の選択されたアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドが、非ヒト霊長類において、長期の全身曝露を達成したことを実証し、投与期間全体にわたる末梢標的結合を実証した。配列番号３の選択されたアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドが、非ヒト霊長類において用量比例曝露を達成したことを示す追加のデータ（図示せず）が得られた。

【0277】

５．３ 実施例３
概要。この治験は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせた、配列番号３のアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドが、ＴＮＢＣモデル腫瘍におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤を可能にすることを実証した。

【0278】

方法及び材料。ＥＭＴ６細胞（１×１０^６個）を雌Ｂａｌｂ／ｃマウスの乳房脂肪体に同所注射した。治療開始時の腫瘍サイズは、７日後に平均１００ｍｍ^３（７５～１３０ｍｍ^３）であった。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド（５ｍｇ／ｋｇ）及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）を、週に２回、３週間にわたってＩＰ用量で投与した。動物は、腫瘍の組織学的分析のために治療後１４日目に屠殺した。腫瘍サンプルをホルマリン固定し、パラフィン包埋し、ＣＤ８ ＩＨＣ染色用に処理した。

【0279】

結果。図５は、ＰＢＳのみ（図５Ａ）、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドのみ（図５Ｂ）、抗ＰＤ－Ｌ１のみ（図５Ｃ）、又はＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドと抗ＰＤ－Ｌ１の両方（図５Ｄ）を投与して処理したサンプルのＣＤ８ ＩＨＣ染色画像を示す。この治験は、抗ＰＤ－Ｌ１と組み合わせた、配列番号３のアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドが、ＴＮＢＣモデル腫瘍におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤を可能にすることを実証した。

【0280】

５．４ 実施例４
概要。この治験は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドが、インビボ結腸癌モデルにおいて免疫チェックポイント遮断に対して腫瘍を感作することを実証した。

【0281】

方法及び材料。多数（３×１０^５個）のＭＣ－３８細胞を、５～６週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右脇腹に皮下注射した。平均腫瘍体積が５０ｍｍ^３～１００ｍｍ^３に達したとき、マウスを無作為に割り付け、治療を開始した（１日目）。対象の治療は、２週間にわたる、５ｍｇ／ｋｇの用量で週２回のＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド及び週３回の２００μｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与を含んでいた。

【0282】

結果。図６は、腫瘍サイズに対するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドと抗ＰＤ－Ｌ１抗体療法の併用治療の増殖阻害効果を示す。

【0283】

５．５ 実施例５
プロトコルの概要－治験の概説
実施例１に記載したように、配列番号３のアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを単剤として、及びニボルマブと組み合わせて、選択された進行性固形腫瘍：ＮＳＣＬＣ、ＵＣ、ＨＣＣ、ＭＳＳ ＣＲＣ、及びＰＤＡＣの参加者に投与する治験を計画した。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを、従来の治療法（αＰＤ－Ｌ１ベースの免疫療法を含む）に対して抵抗性又は難治性である進行性／転移性ＮＳＣＬＣ、ＵＣ、ＳＣＣＨＮ、ＨＣＣ、ＭＳＳ ＣＲＣ、又はＰＤＡＣの参加者で評価した。この治験は、２つのパート：パート１Ａ（ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの単剤療法の用量漸増）、及びパート１Ｂ（ニボルマブと組み合わせたＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの用量決定）から構成された。各パートにおいて、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを、３週間間隔（Ｑ３Ｗ）の投与スケジュール（ニボルマブ、Ｑ３Ｗ）及び２週間間隔（Ｑ２Ｗ）の投与スケジュール（ニボルマブ、Ｑ４Ｗ）で評価した。

【0284】

パート１Ａ：単剤療法
治験の単剤療法漸増部分（パート１Ａ）では、ＭＴＤ／ＭＡＡＤを決定するために、連続コホートにおいて配列番号３の選択されたアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの用量の増加を評価した。

【0285】

パート１Ａは、漸増の決定を導くためのＴＩＴＥ－ＢＯＩＮ設計、及び利用可能な安全性、ＰＫ、及びＰＤデータの全体的な評価を使用して、ＤＬＴに基づくＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド単剤療法の安全性及び耐容性を評価した。具体的には、パート１Ａでは、４００ｍｇ、８００ｍｇ、及び１，６００ｍｇの用量のＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを評価した（固定用量、Ｑ３Ｗ、又はＱ２Ｗ）。計画した用量レベルが許容できない安全性プロファイルと関連している場合、中間用量レベル（限定されるものではないが、例として１，２００ｍｇ）を評価した。

【0286】

参加者は、疾患の進行、許容できない毒性、同意の撤回、治療の３５サイクル（Ｑ３Ｗ）又は２６サイクル（Ｑ２Ｗスケジュール、４週間のサイクル長）の完了（治療の遅延に関係なく）、又は治験が終了するまで治療を継続する。

【0287】

パート１Ｂ：併用療法
パート１Ｂは、ニボルマブと組み合わせた、配列番号３の選択されたアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの用量範囲にわたる安全性及び耐容性を評価した。パート１Ｂの治療は、パート１Ａに対して時間差で開始し、パート１Ａで安全性が確認された２つのＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの用量を評価した。具体的には、パート１Ｂでは、４００ｍｇ、８００ｍｇ、及び１，６００ｍｇの用量のＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド（一定用量、Ｑ３Ｗ、又はＱ２Ｗ）を評価した。どの時点でも、パート１Ｂでニボルマブと組み合わせて投与したＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの用量は、パート１Ａで耐容可能であると判断された最高用量を超えることはなかった。パート１Ｂでは、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの用量を漸増したが、ニボルマブの用量は、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドのＱ３Ｗ投与の場合は３６０ｍｇ Ｑ３Ｗに、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドのＱ２Ｗ投与の場合は４８０ｍｇ Ｑ４Ｗに固定した。しかしながら、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの計画した用量レベルが許容できない安全性プロファイルと関連している場合は、中間用量レベル（限定されるものではないが、例として１，２００ｍｇ）を評価したが、ニボルマブの用量は同じままとした。

【0288】

目的及びエンドポイント
治験の１つの目的は、進行性固形腫瘍を有する参加者における、単剤療法としての、及びニボルマブとの併用療法での配列番号３のアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの安全性及び耐容性を評価することであった。この治験の別の目的は、単剤療法及びニボルマブとの併用で静脈内送達されたＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの薬物動態特性を評価することであった。この治験の別の目的は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によって前記単剤療法及び併用療法の予備的な抗癌活性を評価することであった。治験の別の目的は、無増悪生存期間及び全生存期間に対する単剤療法及び併用療法の予備的な抗癌活性を評価することであった。この治験の別の目的は、腫瘍及び末梢サンプルにおけるＴＧＦ－β及びその他の関連シグナル伝達及びシグネチャに対する、単剤療法又はニボルマブと組み合わせたＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの効果を評価することであった。この治験の別の目的は、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの曝露と、抗腫瘍活性と、選択されたバイオマーカーと、薬力学的効果と、重要な安全対策との間の潜在的な関係を調べることであった。この治験の別の目的は、単剤療法として、及びニボルマブとの組み合わせて静脈内投与したＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの免疫原性を調べることであった。この治験の別の目的は、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドと組み合わせたニボルマブの薬物動態特性と免疫原性を調べることであった。この治験の別の目的は、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの潜在的な補正ＱＴ間隔薬物動態濃度及び用量関連効果を評価することであった。この治験の別の目的は、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの代謝産物の薬物動態特性を評価することであった。この治験の別の目的は、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの用量比例性を評価することであった。

【0289】

この治験の臨床エンドポイントには、有害事象、重篤な有害事象、用量制限毒性基準を満たす有害事象、中止につながる有害事象、及び死亡の発生率：配列番号３のアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの単剤療法又は併用療法に関連するプロトコル規定の最大耐量又は最大投与量を決定することが含まれていた。この治験の別の臨床エンドポイントには、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの薬物動態パラメータの測定が含まれていた。他の臨床エンドポイントには、単剤療法又は併用療法に関連する客観的な奏効率及び奏効期間の決定が含まれていた。さらに他の臨床エンドポイントには、単剤療法又は併用療法に関連する全生存、無増悪生存、又は無増悪生存率を決定することが含まれていた。さらなる臨床エンドポイントには、単剤療法及び併用療法によるベースラインと治療後のサンプルとの間の腫瘍及び末梢バイオマーカーの変化を評価することが含まれていた。追加の臨床エンドポイントには、選択された有効性、バイオマーカー、又は安全性尺度を用いたＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド曝露応答分析から関連尺度を評価することが含まれていた。別の臨床エンドポイントには、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドのＡＤＡの発生率を測定することが含まれた。別の臨床エンドポイントには、ニボルマブＣｔｒｏｕｇｈの集約尺度及びニボルマブＡＤＡの発生率を決定することが含まれていた。別の臨床エンドポイントには、用量によるベースラインからの補正されたＱＴ間隔の変化の集約尺度、及びＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの薬物動態学的曝露による補正されたＱＴ間隔の変化の関連尺度が含まれていた。別の臨床エンドポイントには、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの代謝産物の薬物動態パラメータの集約尺度を決定することが含まれていた。別の臨床エンドポイントには、パワーモデルを使用して評価した薬物動態パラメータの集約尺度を決定することが含まれていた。

【0290】

治験デザイン
この治験は、最大２８日間のスクリーニング期間を含み、参加者が主要なＩＣＦに署名したときに開始した。参加者は、治験責任医師が治験に適格であると判断した許容可能な臨床リスクで生検した病変を有していた。スクリーニング期間中、参加者は、新鮮な生検を提出し、この生検を、中央検査室によって適切且つ評価可能な腫瘍組織について評価した。

【0291】

スクリーニング期間の後に治療期間が続いた。治療期間は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドでの単剤療法又は併用療法の投与レジメンを含んでいた。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの投与レジメンは、Ｑ３Ｗ又はＱ２Ｗであった。

【0292】

ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドのＱ３Ｗ投与の場合、参加者を、最大３５の治療サイクル（各サイクルは３週間の長さである）からなる最大１０５週間（治療遅延に関係なく）治療した。

【0293】

パート１Ａ（ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの単剤療法の用量漸増）における治験来院は、治験治療の最初の投与後の最初の９週間は毎週行った。配列番号３のアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを３週間間隔（Ｑ３Ｗ）でＩＶ投与した。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの注入（用量レベルに応じて６０～９０分）には、各参加者に対するサイクル１のすべての注入後に６０分間の観察期間が含まれていた。

【0294】

パート１Ｂ（ニボルマブと組み合わせたＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの用量決定）では、ニボルマブをＩＶ Ｑ３Ｗによって投与し、３０分間かけて注入した。最初にニボルマブを投与し、その後３０分間の観察期間が続いた。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド注入には、各参加者に対するサイクル１のすべての注入後に６０分間の観察期間が含まれていた。

【0295】

ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドのＱ２Ｗ投与の場合、参加者を、最大２６の治療サイクル（各サイクルは４週間の長さである）からなる最大１０４週間（治療遅延に関係なく）治療した。併用療法では、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを、ＩＶ Ｑ４Ｗで投与するニボルマブ４８０ｍｇと共に投与した。画像化の頻度はＱ８Ｗ（２サイクルごと）であり、他の治験来院／処置のタイミング／頻度をそれに応じて調整した。

【0296】

治験対象母集団
参加者は、組織学的又は細胞学的に確認された局所進行性切除不能、転移性、又は再発性の選択された固形腫瘍を有し、治験に参加する資格があった。対象となる腫瘍の種類には、ＮＳＣＬＣ、ＵＣ、ＳＣＣＨＮ、ＨＣＣ、ＭＳＳ ＣＲＣ、及びＰＤＡＣが含まれていた。

【0297】

臨床上の利益を提供することが公知である既存の標準治療に対して抵抗性／難治性、又は不耐性を有する参加者は、治験に参加する資格があった。加えて、ＮＳＣＬＣ、ＳＣＣＨＮ、ＨＣＣ、又はＵＣの参加者は、抗ＰＤ－Ｌ１ベースの免疫療法に対して抵抗性又は難治性である必要がある。

【0298】

脳転移が制御されている参加者は適格であった。脳転移が制御されているとは、放射線治療及び／又は外科的治療後少なくとも４週間（又は介入が臨床的に必要でない場合は４週間の観察）、Ｘ線検査で進行が見られず、治験治療の初回投与の前の少なくとも２週間ステロイドを服用しておらず、新たな又は進行性の神経学的兆候や症状がないことと定義した。

【0299】

限定されるものではないが、大動脈瘤、石灰化／変性僧帽弁膜症若しくは大動脈弁膜症、臨床的に重大な不整脈、又は心筋炎を含む、制御不能又は重大な心血管疾患の病歴を有する、又は現在罹患している参加者は除外してもよかった。マルファン症候群、エーラス・ダンロス症候群、又はロイス・ディーツ症候群などの結合組織病に罹患していることが分かっている参加者も除外してもよかった。慢性的な抗凝固薬又は抗血小板薬（低用量アスピリンを除く）の医学的に必要な参加者も除外してもよかった。

【0300】

治験介入
治験介入は、治験プロトコルに従って治験参加者に投与することを意図した任意の治験介入、市販製品、プラセボ、又は医療機器として定義した。

【0301】

治験介入－単剤療法の用量漸増。配列番号３のアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを参加者に投与した。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを、使い捨てバイアル内の溶液として製剤化した。製剤中のＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの単位用量強度は８０ｍｇ（８ｍｇ／ｍＬ）であった。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを、４００ｍｇ、８００ｍｇ、１，６００ｍｇの用量レベル、任意選択により１，２００ｍｇなどの中間用量レベルで投与した。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを、Ｑ３Ｗ又はＱ２Ｗの投与サイクルスケジュールに従って投与した。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドをＩＶ注入によって投与した。ＩＶ注入は、６０～９０分間（用量レベルに応じて）であり、各参加者に対するサイクル１での注入後の６０分間の観察期間を含んでいた。投与は、予定日の３日以内に行った。例えば、Ｑ３Ｗの投与サイクルでは、参加者に、前回の投与から少なくとも１９日後以降に投与することができた。

【0302】

治験介入－ニボルマブとの併用治療。配列番号３のアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを参加者に投与した。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを、使い捨てバイアル内の溶液として製剤化した。製剤中のＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの単位用量強度は８０ｍｇ（８ｍｇ／ｍＬ）であった。ニボルマブを、使い捨てバイアル内の溶液として製剤化した。ニボルマブの単位用量強度は１００ｍｇ（１０ｍｇ／ｍＬ）であった。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを、４００ｍｇ、８００ｍｇ、１，６００ｍｇの用量レベル、任意選択により１，２００ｍｇなどの中間用量レベルで投与した。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドを、Ｑ３Ｗ又はＱ２Ｗの投与サイクルスケジュールに従って投与した。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドのＱ３Ｗ投与の場合、３６０ｍｇのニボルマブを、Ｑ３Ｗの投与サイクルスケジュールに従って投与した。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドのＱ２Ｗ投与の場合、４８０ｍｇのニボルマブを、Ｑ４Ｗの投与サイクルスケジュールに従って投与した。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドとニボルマブを共に、ＩＶ注入によって投与した。ニボルマブの３０分間の注入の後に３０分間の観察期間が続き、その後ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの６０～９０分間の注入（用量レベルに応じて）、そして各参加者に対するサイクル１のすべての注入後の６０分間の観察期間が続いた。投与は、予定日の３日以内に行った。

【0303】

投与の遅延又は中止。用量遅延基準を、すべての薬物関連ＡＥに適用した。ＤＬＴを経験した参加者は、ＤＬＴ関連性が明確になるまですべての治験介入を保留し、ＡＥ及び検査所見の異常を選択する。用量レベルの決定を導く目的で、ＤＬＴを、疾患の進行又は併発疾患に明らかに関連する毒性を除き、ＡＥの発生率、強さ、及び期間に基づいて定義した。参加者は、例えば、ＡＥ管理（例、コルチコステロイドの漸減）を完了している場合、又は１０ｍｇ未満のプレドニゾン又は同等品を投与されていた場合、治験介入による治療を再開した。

【0304】

治験の評価
有効性の評価。配列番号３のアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドの単独及びニボルマブとの組み合わせの抗腫瘍活性についての有効性評価は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用した腫瘍測定に基づいていた。スクリーニング画像を、スクリーニング期間中に得た。治験中の画像を、参加者が治験を中止するまで最初の投与日から得た。画像化は、治験の追跡調査中も継続した。どの画像化も、腫瘍の反応又は進行を明らかにした。腫瘍評価のために、胸部、腹部、骨盤、及びその他すべての既知の、及び／又は疑いのある疾患部位の造影ＣＴを行った。ＳＣＣＨＮの参加者には、頸部のＣＴ又はＭＲＩも行った。参加者にとってＣＴ静脈造影が禁忌を有する場合、胸部の非造影ＣＴ及び頸部（ＳＣＣＨＮ参加者の場合）、腹部、骨盤、及びその他の既知の／疑いのある疾患部位の造影ＭＲＩを行った。参加者にとってＭＲＩとＣＴの静脈内造影の両方が禁忌である場合、胸部の非造影ＣＴ及び頸部（ＳＣＣＨＮ参加者の場合）、腹部、骨盤、及びその他の既知の／疑いのある疾患部位の非造影ＭＲＩを行った。参加者にとって静脈造影ＣＴが禁忌であることに加えて、ＭＲＩが禁忌（例えば、不適合ペースメーカー）である場合、頸部（ＳＣＣＨＮ参加者の場合）、胸部、腹部、骨盤、及びその他の既知の／疑いのある疾患部位の非造影ＣＴ疾患は許容可能であった。ＰＥＴ－ＣＴの一部として実行したＣＴが診断用ＣＴ（ＩＶ及び経口造影）と同等の診断品質であることを画像化部位が立証できた場合、ＰＥＴ－ＣＴのＣＴ部分をＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１測定に使用した。

【0305】

有害事象。参加者によって報告された有害事象、例えば、治験介入又は治験に関連すると考えられる有害事象などを立証した。有害事象の発生、頻度、及び原因を評価し、判断した。

【0306】

薬物動態。配列番号３のアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチドのＰＫ及び免疫原性評価のための血清サンプルを、単剤療法及びニボルマブとの併用療法を受けているすべての参加者で採取した。すべての濃度データを、要約統計を使用して表にまとめた。これらのデータはまた、集団のＰＫ、ＰＫ／ＰＤ、及びＥＲ分析のためにプールした。評価するＰＫパラメータには、限定されるものではないが、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ、Ｃｔｒｏｕｇｈ、Ｃｅｏｉ、ＡＵＣ（ＴＡＵ）、ＡＵＣ（ＩＮＦ）が含まれる。

【0307】

免疫原性の評価。配列番号３のＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド及びニボルマブ（関連する場合）に対する抗体を、参加者から採取した血清サンプルにおいて評価した。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド又はニボルマブに対する抗体の検出及び特徴付けを、検証された方法を使用して行った。ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド又はニボルマブに対する抗体の検出のために採取したサンプルを、抗体データの解釈を可能にするために、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド又はニボルマブの血清濃度についても評価した。抗体を、ＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド又はニボルマブの活性を中和する能力についてさらに特徴付け、且つ／又は評価した。

【0308】

バイオマーカー。この治験では、末梢血及び腫瘍組織サンプルを、ベースライン時、治療中、及び疾患進行時（任意）に採取して、配列番号３のアミノ酸配列を有するＴＧＦ－βリガンドトラップポリペプチド及びニボルマブ（関連する場合）への応答に関連するＰＤマーカーを同定した。評価するバイオマーカーには、限定されるものではないが、ＴＧＦ－β ＥＭＴ／ＣＡＦ及びＩＦＮγシグネチャ、ＣＤ８ＴＩＬ、Ｔ／ＮＫ細胞の遺伝子発現プロファイリング、ＴＧＦ－βシグナル伝達経路への影響、腫瘍及び／又は末梢におけるサイトカインプロファイリング、並びに組織におけるペプチド及び／又はタンパク質（例えば、コラーゲン）のプロファイリングが含まれる。限定されるものではないが、単剤療法及びニボルマブとの併用療法における作用機序及び反応との結び付きに関連する循環マイクロリボ核酸、ｃｔＤＮＡ、及び全エクソーム配列決定を含む追加のバイオマーカーを評価する。

【0309】

結果
上記の複数のインビトロ実験及び前臨床インビボモデルにおいて、本明細書に記載のＴＧＦβリガンドトラップ（配列番号３）は、ＴＧＦβリガンド１及びＴＧＦβリガンド３に結合し、ＴＧＦβリガンド２に対しては低い親和性で結合し、生体内での腫瘍の増殖を阻害することが観察された。いくつかの実験では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせたＴＧＦＢリガンドトラップの抗腫瘍活性が、いずれかの薬剤で個別に見られた抗腫瘍活性よりも高いことが示された。現在の臨床試験は、癌を治療するための配列番号３のＴＧＦＢリガンドトラップの単剤治療とニボルマブとの併用治療の最適化された用量、レジメン／スケジュール、及び薬力学（ＰＤ）プロファイルを調べるための最初のヒトでの解析である。２０２２年６月１４日の時点で、出願者は、上記の臨床試験の患者の募集を開始した。サンプルを収集し、データ（例えば、有効性、安全性、ＰＤ、及びＰＫ）を得た。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【配列表】

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【国際調査報告】