特表 2024-524277 ＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含む医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-05

(54)【発明の名称】ＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含む医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20240628BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20240628BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240628BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20240628BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20240628BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20240628BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240628BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240628BHJP

   A61K 38/26 20060101ALI20240628BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240628BHJP

   C07K 14/605 20060101ALI20240628BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61P19/02

A61K9/08

A61K9/10

A61K47/18

A61K47/04

A61K47/26

A61K47/10

A61K38/26

A61P43/00 111

C07K14/605 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023579378

(86)(22)【出願日】2022-06-23

(85)【翻訳文提出日】2024-02-14

(86)【国際出願番号】 EP2022067269

(87)【国際公開番号】W WO2022269001

(87)【国際公開日】2022-12-29

(31)【優先権主張番号】21305865.4

(32)【優先日】2021-06-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】21306467.8

(32)【優先日】2021-10-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521208712

【氏名又は名称】４ムービング バイオテック

【氏名又は名称原語表記】４ＭＯＶＩＮＧ ＢＩＯＴＥＣＨ

【住所又は居所原語表記】Ｃａｍｐｕｓ ｄｅ ｌ’Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｐａｓｔｅｕｒ ｄｅ Ｌｉｌｌｅ，１ ｒｕｅ ｄｕ Ｐｒｏｆｅｓｓｅｕｒ Ｃａｌｍｅｔｔｅ，５９０００ Ｌｉｌｌｅ（ＦＲ）

(71)【出願人】

【識別番号】518170446

【氏名又は名称】ソルボンヌ ウニベルシテ

(71)【出願人】

【識別番号】523480691

【氏名又は名称】アシスタンス パブリック オピトー ド パリ

(71)【出願人】

【識別番号】521442659

【氏名又は名称】インスティテュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ ルシェルシュ メディカル

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】ラッテンバッハ，リバイタル

(72)【発明者】

【氏名】ベレンバウム，フランシス

(72)【発明者】

【氏名】ビスマス，ケレン

(72)【発明者】

【氏名】マーティン，セリーヌ

(72)【発明者】

【氏名】ミウロ，コラリ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076AA22

4C076BB21

4C076CC09

4C076DD26Z

4C076DD38D

4C076DD50Z

4C076DD67D

4C076EE23D

4C076FF31

4C084AA17

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA19

4C084BA23

4C084BA44

4C084DB35

4C084MA05

4C084MA17

4C084MA23

4C084MA56

4C084NA03

4C084ZA96

4C084ZC41

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA18

4H045BA19

4H045DA30

4H045EA20

(57)【要約】

本発明は、リラグルチドまたはセマグルチドなどのＧＬＰ－１Ｒアゴニストと、トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液から選択される緩衝液と、グルコース、ポリエチレングリコールおよびグリセロールから選択される等張剤を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、関節疾患を治療するための方法における使用のための上記医薬組成物にも関する。
【選択図】図なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

関節疾患、特に変形性関節症および／または関節痛、より具体的には炎症性関節痛を治療するための方法における使用のための医薬組成物であって、
関節内注射により、特に関節腔中への関節内注射により投与される溶液または懸濁液であり、かつ
－ＧＬＰ－１Ｒアゴニストと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む、医薬組成物。

【請求項2】

－前記ＧＬＰ－１Ｒアゴニストが、リラグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、アルビグルチド、ベイナグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、ペガパモジュチド（ｐｅｇａｐａｍｏｄｕｔｉｄｅ）、タスポグルチドおよびそれらの組み合わせからなる群から選択され、好ましくは前記ＧＬＰ－１Ｒアゴニストが、リラグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチドおよびそれらの組み合わせからなる群から選択され、より好ましくは前記ＧＬＰ－１Ｒアゴニストが、リラグルチド、セマグルチドおよびそれらの組み合わせからなる群から選択され、さらにより好ましくは前記ＧＬＰ－１Ｒアゴニストが、リラグルチドであり、
－前記緩衝液が、リン酸緩衝液、好ましくは緩衝剤として第二リン酸ナトリウム二水和物を含むリン酸緩衝液であり、
－前記等張剤が、プロピレングリコールである、
請求項１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項3】

－ＧＬＰ－１Ｒアゴニストであって、好ましくはリラグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、アルビグルチド、ベイナグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、ペガパモジュチド、タスポグルチドおよびそれらの組み合わせからなる群から選択され、より好ましくはリラグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチドおよびそれらの組み合わせからなる群から選択され、さらにより好ましくはリラグルチド、セマグルチドおよびそれらの組み合わせからなる群から選択され、よりよくはリラグルチドである、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコール、およびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項4】

前記ＧＬＰ－１Ｒアゴニストが、リラグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、アルビグルチド、ベイナグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、ペガパモジュチド（ｐｅｇａｐａｍｏｄｕｔｉｄｅ）、タスポグルチドおよびそれらの組み合わせからなる群から選択され、好ましくは前記ＧＬＰ－１Ｒアゴニストが、リラグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチドおよびそれらの組み合わせからなる群から選択され、より好ましくは前記ＧＬＰ－１Ｒアゴニストが、リラグルチド、セマグルチドおよびそれらの組み合わせからなる群から選択され、さらにより好ましくは前記ＧＬＰ－１Ｒアゴニストが、リラグルチドである、
請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項5】

前記ＧＬＰ－１Ｒアゴニストが、リラグルチドでありかつ好ましくは０．０２４５ｍｇ～６．３ｍｇのリラグルチドの用量で、好ましくは０．７ｍｇ～６．３ｍｇのリラグルチドの用量で、より好ましくは０．３ｍｇ、１．０ｍｇ、３．０ｍｇまたは６．０ｍｇのリラグルチドの用量で投与される予定である、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項6】

前記ＧＬＰ－１Ｒアゴニストが、リラグルチドでありかつ好ましくは０．０２４５ｍｇ～６．３ｍｇのセマグルチドの用量で、好ましくは０．７ｍｇ～６．３ｍｇのセマグルチドの用量で、より好ましくは０．２５ｍｇ、０．５ｍｇまたは１ｍｇのセマグルチドの用量で投与される予定である、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項7】

前記医薬組成物の前記用量が、１回または少なくとも２回の関節内注射で投与される予定である、請求項５または６に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項8】

前記医薬組成物の用量が、毎月投与される予定である、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項9】

１年で投与されるＧＬＰ－１Ｒアゴニストの総用量が、０．１８ｍｇ～７２ｍｇ、好ましくは０．７ｍｇ～８．４ｍｇである、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項10】

－ＧＬＰ－１Ｒアゴニストと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む、医薬組成物。

【請求項11】

前記ＧＬＰ－１Ｒアゴニストが、リラグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、アルビグルチド、ベイナグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、ペガパモジュチド（ｐｅｇａｐａｍｏｄｕｔｉｄｅ）、タスポグルチドおよびそれらの組み合わせからなる群から選択され、好ましくは前記ＧＬＰ－１Ｒアゴニストが、リラグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチドおよびそれらの組み合わせからなる群から選択され、より好ましくは前記ＧＬＰ－１Ｒアゴニストが、リラグルチド、セマグルチドおよびそれらの組み合わせからなる群から選択され、さらにより好ましくは前記ＧＬＰ－１Ｒアゴニストが、リラグルチドである、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

２ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約６ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含む、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

０．０１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１ｍｇ／ｍＬ～１．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１．３４ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含む、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記緩衝液が、緩衝剤としてトロメタミンを含むトロメタミン緩衝液であり、好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約０．９７ｍｇ／ｍＬのトロメタミンを含む、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記緩衝液が、緩衝剤として第二リン酸ナトリウムを含むリン酸緩衝液であり、好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．７５ｍｇ／ｍＬ～１．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１．１４ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウムを含む、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記等張剤が、グルコースであり、好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約３０ｍｇ／ｍＬのグルコースを含む、請求項１０～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記等張剤が、８００ｇ．ｍｏｌ^－１未満、好ましくは１００ｇ．ｍｏｌ－１～６００ｇ．ｍｏｌ^－１である分子量を有するポリエチレングリコールであり、好ましくは前記等張剤が、ＰＥＧ４００であり、かつ
好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約６０ｍｇ／ｍＬのポリエチレングリコールを含む、請求項１０～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記等張剤が、グリセロールであり、好ましくは５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１７ｍｇ／ｍＬまたは約１８ｍｇ／ｍＬのグリセロールを含む、請求項１０～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、リラグルチドまたはセマグルチドなどのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含む医薬組成物に関する。本発明はまた、関節疾患の治療における使用のためのリラグルチドまたはセマグルチドなどのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含む医薬組成物に関し、医薬組成物は、例えば関節内注射によって投与される。

【背景技術】

【0002】

グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）は、膵臓ベータ細胞上で発現されるＧＬＰ－１受容体に結合するペプチドホルモンであり、血糖濃度の上昇に応答して、グルコーストランスポーター２の発現およびインスリンの分泌を増加させる。さらに、ＧＬＰ－１は、一部の炎症誘発性サイトカインの分泌を減少させる。ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、２型糖尿病の治療薬として一般に使用されている。

【0003】

慢性関節疾患の中で、変形性関節症（ＯＡ）は、最も一般的な疾患であり、６５歳を超える人のほぼ５０％が罹患しており、解剖学的異常、関節損傷後、または肥満の場合に、若年者でも発症する。世界中で約２億５，０００万人がＯＡに罹患し；この疾患は、経済的、社会的に影響を有する。

【0004】

近年、リラグルチドなどのＧＬＰ－１Ｒアゴニストが、ＯＡに関連する炎症、抗分解、および再生プロセスに関連するメカニズムを標的とすることが判明した。国際公開第２０２０１０４８３３号はしたがって、関節疾患、例えばＯＡの治療における使用のための、リラグルチドなどのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含む医薬組成物に関する。国際公開第２０２０１０４８３３号による医薬組成物は特に、リラグルチドおよびアルブミンを含むゲルの形態である。

【0005】

しかし、すでに市販されている製剤と少なくとも同程度の効果があり、さらに関節内注射により投与されると長期効果、具体的には少なくとも３週間持続する効果、より具体的には少なくとも４週間持続する効果を誘導できる、リラグルチドまたはセマグルチドなどのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含む新規製剤を見つける必要がある。実際に、関節内注射の頻度を制限することは、患者の治療を簡素化し患者の快適さを向上させ、かつ介護者の介入を必要とする医療処置の数を制限するであろう。

【0006】

本発明者らは驚くべきことに、本発明によるリラグルチドまたはセマグルチドなどのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含む医薬組成物の製剤が、関節内注射を介して投与されると長期効果、具体的には少なくとも３週間持続する効果、より具体的には少なくとも４週間持続する効果を誘導できることを見出した。

【発明の概要】

【0007】

本発明は、関節疾患、特に変形性関節症および／または関節痛、より具体的には炎症性関節痛を治療するための方法における使用のための医薬組成物に関し、
ここで、上記医薬組成物は、関節内注射により、特に関節腔中への関節内注射により投与される液相であり、
ここで、上記医薬組成物は：
－ＧＬＰ－１Ｒアゴニストと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0008】

有利には、液相は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンからなる群から選択され得る。

【0009】

本発明は、関節疾患、特に変形性関節症および／または関節痛、より具体的には炎症性関節痛を治療するための方法における使用のための医薬組成物に関し、
ここで、上記医薬組成物は、関節内注射により、特に関節腔中への関節内注射により投与される溶液または懸濁液であり、
ここで、上記医薬組成物は：
－ＧＬＰ－１Ｒアゴニストと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0010】

一実施形態では、医薬組成物は、溶液である。

【0011】

別の実施形態では、医薬組成物は、懸濁液である。

【0012】

有利には：
－ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、アルビグルチド、ベイナグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、ペガパモジュチド（ｐｅｇａｐａｍｏｄｕｔｉｄｅ）、タスポグルチド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；好ましくは、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；より好ましくは、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチド、セマグルチド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；さらにより好ましくは、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチドであり；
－緩衝液は、リン酸緩衝液、好ましくは緩衝剤として第二リン酸ナトリウム二水和物を含むリン酸緩衝液であり、
－等張剤は、プロピレングリコールである。

【0013】

有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチドまたはセマグルチドであり、緩衝液は、リン酸緩衝液、好ましくは緩衝剤として第二リン酸ナトリウム二水和物を含むリン酸緩衝液であり、等張剤は、プロピレングリコールである。

【0014】

より有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチドであり、緩衝液は、リン酸緩衝液、好ましくは緩衝剤として第二リン酸ナトリウム二水和物を含むリン酸緩衝液であり、等張剤は、プロピレングリコールである。

【0015】

より有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、セマグルチドであり、緩衝液は、リン酸緩衝液、好ましくは緩衝剤として第二リン酸ナトリウム二水和物を含むリン酸緩衝液であり、等張剤は、プロピレングリコールである。

【0016】

有利には、上記医薬組成物は、
－ＧＬＰ－１Ｒアゴニスト、好ましくはＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、アルビグルチド、ベイナグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、ペガパモジュチド、タスポグルチド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；より好ましくはＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；さらにより好ましくはＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチド、セマグルチド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；よりよくはＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチドであり、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液、および
－グルコース、ポリエチレングリコール、およびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0017】

有利には、上記医薬組成物は、
－ＧＬＰ－１Ｒアゴニスト、好ましくはＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチドまたはセマグルチドであり、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液、および
－グルコース、ポリエチレングリコール、およびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0018】

有利には、上記医薬組成物は、
－ＧＬＰ－１Ｒアゴニスト、好ましくはＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチドであり、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液、および
－グルコース、ポリエチレングリコール、およびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0019】

有利には、上記医薬組成物は、
－ＧＬＰ－１Ｒアゴニスト、好ましくはＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、セマグルチドであり、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液、および
－グルコース、ポリエチレングリコール、およびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0020】

有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、アルビグルチド、ベイナグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、ペガパモジュチド、タスポグルチド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；好ましくはＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、より好ましくはＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチド、セマグルチド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、さらにより好ましくはＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチドである。

【0021】

より有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチドである。さらにより有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチドであり、上記医薬組成物は、０．０２４５ｍｇ～６．３ｍｇのリラグルチドの用量で、好ましくは０．７ｍｇ～６．３ｍｇのリラグルチドの用量で投与される。

【0022】

より有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチドである。さらにより有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチドであり、上記医薬組成物は、０．０２４５ｍｇ～６．３ｍｇのリラグルチドの用量で、好ましくは０．３ｍｇ、１．０ｍｇ、３．０ｍｇまたは６．０ｍｇのリラグルチドの用量で投与される。

【0023】

より有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、セマグルチドである。さらにより有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、セマグルチドであり、上記医薬組成物は、０．０２４５ｍｇ～６．３ｍｇのセマグルチドの用量で、好ましくは０．７ｍｇ～６．３ｍｇのセマグルチドの用量で、より好ましくは０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、または１ｍｇのセマグルチドの用量で投与される。

【0024】

より有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、エキセナチドである。

【0025】

より有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リキシセナチドである。

【0026】

より有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、アルビグルチドである。

【0027】

より有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、ベイナグルチドである。

【0028】

より有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、デュラグルチドである。

【0029】

より有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、ペガパモジュチドである。

【0030】

より有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、タスポグルチドである。

【0031】

有利には、上記医薬組成物のある用量は、１回または少なくとも２回の関節内注射で投与される。

【0032】

好ましくは、上記医薬組成物の用量は、毎月投与される。

【0033】

有利には、１年間に投与されるＧＬＰ－１Ｒアゴニストの総用量は、０．１８ｍｇ～７２ｍｇ、好ましくは０．７ｍｇ～８．４ｍｇである。

【0034】

本発明はまた、医薬組成物にも関し、上記医薬組成物は、液相であり、
－ＧＬＰ－１Ｒアゴニストと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコール、およびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0035】

有利には、液相は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンからなる群から選択され得る。

【0036】

本発明はまた、医薬組成物にも関し、上記医薬組成物は、溶液または懸濁液であり、
－ＧＬＰ－１Ｒアゴニストと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコール、およびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0037】

一実施形態では、医薬組成物は、溶液である。

【0038】

別の実施形態では、医薬組成物は、懸濁液である。

【0039】

有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、アルビグルチド、ベイナグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、ペガパモジュチド、タスポグルチド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；好ましくはＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、より好ましくはＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチド、セマグルチド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、さらにより好ましくはＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチドである。

【0040】

より有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチドまたはセマグルチドである。

【0041】

さらにより有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、セマグルチドである。

【0042】

さらにより有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチドである。

【0043】

さらにより有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、エキセナチドである。

【0044】

さらにより有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リキシセナチドである。

【0045】

さらにより有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、アルビグルチドである。

【0046】

さらにより有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、ベイナグルチドである。

【0047】

さらにより有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、デュラグルチドである。

【0048】

さらにより有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、ペガパモジュチドである。

【0049】

さらにより有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、タスポグルチドである。

【0050】

有利には、医薬組成物は、２ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約６ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含む。

【0051】

有利には、医薬組成物は、０．０１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１ｍｇ／ｍＬ～１．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１．３４ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含む。

【0052】

有利には、緩衝液は、緩衝剤としてトロメタミンを含むトロメタミン緩衝液であり、好ましくは医薬組成物は、０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約０．９７ｍｇ／ｍＬのトロメタミンを含む。

【0053】

より有利には、緩衝液は、緩衝剤として第二リン酸ナトリウムを含むリン酸緩衝液であり、好ましくは医薬組成物は、０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．７５ｍｇ／ｍＬ～１．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１．１４ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウムを含む。

【0054】

有利には、等張剤は、グルコースであり、好ましくは上記医薬組成物は、１０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約３０ｍｇ／ｍＬのグルコースを含む。

【0055】

有利には、等張剤は、８００ｇ．ｍｏｌ^－１未満、好ましくは１００ｇ．ｍｏｌ^－１～６００ｇ．ｍｏｌ^－１の分子量を有するポリエチレングリコールであり、好ましくは、等張剤は、ＰＥＧ４００である。好ましくは、医薬組成物は、２０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは４０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約６０ｍｇ／ｍＬのポリエチレングリコールを含む。

【0056】

有利には、等張剤は、グリセロールであり、好ましくは上記医薬組成物は、５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１７ｍｇ／ｍＬまたは約１８ｍｇ／ｍＬのグリセロールを含む。

【0057】

定義
本発明において、以下の用語は、以下の意味を有する：
数字または数字の前にある「約」は、その数字または数の額面のプラス１０％またはマイナス１０％を指す。一実施形態では、数字または数の前の「約」は、その数字または数の額面のプラス５％またはマイナス５％を指す。

【0058】

「活性剤」は、治療効果を有する剤を指す。剤は、化学物質または生物学的物質であり得る。治療効果は、病的状態に関連する少なくとも１つの症状の重症度および／もしくは頻度における予防、遅延、低減またはその抑制、もしくは病的状態の根本原因の予防、減速もしくは抑制、または損傷の改善もしくは修復であり得る。

【0059】

「急性疾患」は、非慢性疾患を指す。

【0060】

「組み合わせでの投与」は、少なくとも２つの活性剤の連続の、同時のまたは別々の投与を指す。組み合わせでの投与が同時である場合、同時に投与される活性剤は、同じ医薬組成物中に存在し得る。

【0061】

「緩衝液」は、弱酸とその共役塩基、または弱塩基とその共役酸の混合物を指し、そのｐＨは、少量の強酸または強塩基がそれに添加されるときに一定に維持される。一実施形態では、緩衝液は、リン酸緩衝液である。一実施形態では、緩衝液は、トロメタミン緩衝液である。「リン酸緩衝液」は、緩衝剤としてリン酸塩またはその誘導体を含む緩衝液である。「トロメタミン緩衝液」は、緩衝剤としてトロメタミンまたはその誘導体を含む緩衝液である。

【0062】

「緩衝剤」は、緩衝液中に酸性形態および塩基性形態の両方で存在し、医薬組成物のｐＨが一定に維持されるようにする、特定の化学物質を指す。一実施形態では、緩衝剤は、リン酸塩またはその誘導体である。一実施形態では、緩衝剤は、トロメタミンまたはその誘導体である。

【0063】

「軟骨」または「軟骨基質」または「関節軟骨」は、ヒトを含む哺乳動物における弾性のある半透明の結合組織を指す。軟骨は、軟骨細胞、ＩＩ型コラーゲン、少量の他の型のコラーゲン、他の非コラーゲン性タンパク質、プロテオグリカン、および水で構成される。ほとんどの軟骨は成熟時に骨になるが、いくらかの軟骨は、鼻、耳、膝などのいくつかの場所において、その元の形態で残る。軟骨には、血液または神経の供給がない。

【0064】

「慢性疾患」は、障害および重篤な合併症の脅威をしばしば伴う、長期の進行性疾病を指す。慢性疾患は、少なくとも数ヶ月間、特に少なくとも３ヶ月間で、いくぶん急速に進行する。

【0065】

「ＧＬＰ－１Ｒアゴニストの複合体」は、相互作用する、１つ以上の独立した実体（イオンまたは分子）からなる多原子構造を指し、この構造は、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含む。

【0066】

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」は、オープンで包括的な意味で解釈されるが、これに限定されない。一実施形態では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」を意味する。一実施形態では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」を意味し、これに限定されると解釈されるものとする。

【0067】

「用量」は、２週間～１ヶ月で投与されるＧＬＰ－１Ｒアゴニストの累積量を指す。一実施形態では、１つの「用量」は、２週間で投与されるＧＬＰ－１Ｒアゴニストの累積量を指す。別の実施形態では、１つの「用量」は、３週間で投与されるＧＬＰ－１Ｒアゴニストの累積量を指す。別の実施形態では、１つの「用量」は、１ヶ月で投与されるＧＬＰ－１Ｒアゴニストの累積量を指す。

【0068】

活性剤の「有効量」は、毒性でないが、所望の治療効果を提供するのに十分な量の活性剤を指す。

【0069】

「賦形剤」は、好適な剤形での活性剤の製剤化に必要とされる、任意の不活性成分を指す。一実施形態では、「賦形剤」は、任意のあらゆる溶媒、希釈剤、担体、充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、ポリマー、滑剤、流動促進剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、安定剤、吸収促進剤、風味剤、防腐剤、抗酸化剤、緩衝剤、またはそれらの任意の組み合わせを指す。当業者であれば、特に粘度、溶媒などの観点から、関節内注射に好適な製剤を得るために好適な賦形剤を選択する方法に精通している。

【0070】

「Ｘ～Ｙ」は、ＸとＹの間の値の範囲を指し、ＸとＹの区域の端は、その範囲に含まれる。

【0071】

「ゲル」は、流体によりその全容積全体に拡張される非流体コロイドネットワークまたはポリマーネットワークを指し、この流体は、「膨潤剤」と呼ばれる。「ハイドロゲル」は、膨潤剤が水であるゲルを指す。「コロイドの」は、細分化された状態を指し、媒体中に分散された分子または高分子粒子が少なくとも一方向におよそ１ｎｍ～１μｍの寸法を有することを意味する。「ネットワーク」は、そこで本質的に各構成単位が、この構造内を通る多くの経路により互いの構成単位におよび巨視的な相境界に接続される、高度に分岐された構造を指し、そのような経路の数は、介在する構成単位の平均数に応じて増加し；これらの経路は平均で、この構造と同一の広がりであるはずである。

【0072】

「ＧＬＰ－１」または「グルカゴン様ペプチド１」は、「ＧＬＰ－１（１－３７）」へのプログルカゴンペプチドの翻訳後プロセシングに由来する３０または３１アミノ酸長のペプチドホルモンを指し、それはさらに、腸のＬ細胞における組織特異的翻訳後プロセシングによってＮ末端が切り詰められ、２つの切り詰められかつ等効力の生物学的活性形態、「ＧＬＰ－１（７－３６）アミド」および「ＧＬＰ－１（７－３７）」をもたらす。ヒトにおいて、ＧＬＰ－１（１－３７）は、配列番号１で表すアミノ酸配列を有し；ＧＬＰ－１（７－３６）アミドは、配列番号２で表されるアミノ酸配列を有し；ＧＬＰ－１（７－３７）は、配列番号３で表すアミノ酸配列を有する。

【0073】

「ＧＬＰ－１Ｒアゴニスト」または「ＧＬＰ－１受容体アゴニスト」は、ＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）のアゴニストを指す。ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、ＧＬＰ－１類似体であってもよい。－ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、アルビグルチド、ベイナグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、ペガパモジュチド、およびタスポグルチドからなる群から選択され得る。本発明によれば、用語「ＧＬＰ－１Ｇアゴニスト」は、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストエナンチオマー、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストエステル、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストラセミ体、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストの塩、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストの溶媒和物、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストの水和物、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストの多形体、およびＧＬＰ－１Ｒアゴニストの複合体を含む。

【0074】

「ＧＬＰ－１Ｒアゴニストエナンチオマー」は、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストと同じ分子式および結合原子配列を有するが、空間におけるその原子の三次元配向においてＧＬＰ－１Ｒアゴニストとは異なる、分子を指す。ＧＬＰ－１Ｒアゴニストおよびそのエナンチオマーは、互いに鏡像であり、重ね合わせることができない。

【0075】

「ＧＬＰ－１Ｒアゴニストエステル」は、エステル基を介して別の化学分子に結合されたＧＬＰ－１Ｒアゴニストを指す。

【0076】

「ＧＬＰ－１Ｒアゴニストラセミ体」は、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストの左旋性エナンチオマーと右旋性エナンチオマーの等しい割合の混合物を指す。

【0077】

「化合物の水和物」は、化合物と１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を指し、ここで溶媒は、水である。

【0078】

「関節内注射」は、ヒトの身体の関節の閉じた空洞中への直接の注射を指す。

【0079】

「等張剤」は、医薬組成物とその中で医薬組成物が投与される生物学的媒体の間の等張性を確保するために医薬組成物に添加される剤を指す。

【0080】

「関節（ｊｏｉｎｔ）」および「関節（ａｒｔｉｃｕｌａｔｉｏｎ）」は、互換的に使用される。

【0081】

「関節疾患」は、ヒトの身体の少なくとも１つの関節に影響を及ぼすあらゆる疾患を指す。関節疾患の例としては、これらに限定されないが、炎症性関節炎（特に、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、強直性脊椎炎、狼瘡および関連結合組織疾患、滑膜炎、結晶性関節症（痛風、軟骨石灰沈着症、ｏｏｃｈｒｏｎｓｉｓ、ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｉｓ）、ａｂａｒｔｉｃｕｌａｒ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（腱炎、関節包炎、付着部炎）、敗血症性関節炎、軟骨下骨の病状（骨壊死、不全骨折、骨髄病変）、遺伝性関節症、炎症性関節痛、または他の関節痛が挙げられる。関節疾患は、これらに限定されないが、動きの制限、関節痛、関節の炎症、関節の圧痛、関節の硬直、および関節の腫脹を含む１つまたは複数の症状によって特徴付けられ得る。

【0082】

「リラグルチド」は、３．７ｋＤａの３２アミノ酸のペプチドを指す。これは、ヒトＧＬＰ－１（７－３７）の合成アシル化類似体であり、２８位（番号付け配列番号３）のリジン残基が、アルギニン残基に置き換えられ、Ｃ１６脂肪酸（パルミチン酸）が、γ－グルタミルリンカーを介して２０位のリジン残基（番号付け配列番号３）のε－アミノ基に結合される。リラグルチドの化学構造は、次のとおりである：

【化1】

【0083】

「変形性関節症」または「ＯＡ」は、関節疾患である。変形性関節症は、身体のあらゆる可動関節、例えば、膝、腰、および／または手、に影響を及ぼし得る疾患である。それは組織の破壊および関節の細胞構造の異常な変化として現れることがあり、それらは損傷によって引き起こされ得る。関節が修復しようとすると、他の問題を生じ得る。変形性関節症はまず、関節内の生物学的プロセスの変化として現れ、次に軟骨の破壊、骨の再形成、骨のしこり、関節の炎症、および関節機能の喪失などの、関節の異常な変化が生じる。これは、疼痛、こわばり、動きの喪失を生じ得る。遺伝的要因、他の関節疾患（関節リウマチなど）、事故または手術による関節の損傷、過体重、またはスポーツもしくはヒトの仕事での激しい身体活動を行うなどの、ある人々を、変形性関節症を発症しやすくする、特定の要因が存在する。

【0084】

「医薬組成物」は、少なくとも１つの活性剤と少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤の組み合わせを指す。

【0085】

「薬学的に許容される」は、一般に安全で非毒性であり、動物、特にヒトにとって生物学的、生理学的、またはその他の点で望ましくなくないものを指す。

【0086】

「ＧＬＰ－１Ｒアゴニストの多形体」は、上記ＧＬＰ－１Ｒアゴニストの別の結晶構造を指す。

【0087】

「防腐剤」は、微生物の成長によるまたは望ましくない化学的変化による組成物の分解を防ぐために組成物に添加される、任意の物質または化学物質を指す。

【0088】

「ＧＬＰ－１Ｒアゴニストの塩」は、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストの酸付加塩または塩基付加塩を指す。酸付加塩は、薬学的に許容される有機酸または無機酸を用いて形成される；塩基付加塩は、ＧＬＰ－１Ｒアゴニスト中の酸プロトンが、金属イオンによって置換されるか、または薬学的に許容される有機塩基もしくは無機塩基と配位すると形成される。

【0089】

「溶液」は、その中で少なくとも１つの溶質が溶解される少なくとも１つの溶媒を含む液体均一相を指し、少なくとも１つの溶質は、溶液の微量成分である。本発明によれば、溶液は、ゲルではなく、そのため非流体コロイドネットワークまたはポリマーネットワークを含まない。有利には、溶液は、非イオン性界面活性剤、セルロース、ポリエーテル、グルカン、グリセロリン脂質、多糖類、タンパク質、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含まない。

【0090】

「ＧＬＰ－１Ｒアゴニストの溶媒和物」は、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストと１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を指す。「ＧＬＰ－１Ｒアゴニストの水和物」は、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストと１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を指し、ここで溶媒は、水である。

【0091】

「対象」または「患者」は、動物、特に哺乳動物を指す。一実施形態では、「対象」は、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、および非ヒト霊長類からなる群から選択される動物を指す。好ましい一実施形態では、「対象」は、ヒト（男性または女性）を指す。好ましい実施形態によれば、「対象」は、１８歳以上、好ましくは５０歳以上、より好ましくは６５歳以上のヒトを指す。

【0092】

「懸濁液」は、その中で少なくとも１つの溶質が分散される少なくとも１つの溶媒を含む液体の均一な相を指し、少なくとも１つの溶質は、固体粒子であり、かつ溶液の微量成分である。本発明によれば、懸濁液はゲルではなく、そのため非流体コロイドネットワークまたはポリマーネットワークを含まない。有利には、懸濁液は、非イオン性界面活性剤、セルロース、ポリエーテル、グルカン、グリセロリン脂質、多糖類、タンパク質、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含まない。

【0093】

活性剤の「治療的有効量」は、毒性でないが、所望の治療効果を提供するのに十分な量の活性剤を指す。

【0094】

「治療する」または「治療」は、病理学的状態に関連する少なくとも１つの症状の重症度および／もしくは頻度を予防する、遅延させる、減少させること、もしくは少なくとも１つの症状を抑制すること、または病的状態の根本原因を予防する、減速させるもしくは抑制すること、または損傷の改善もしくは修復を可能にする、あらゆる行為を指す。特に、本発明の文脈において、用語「治療する」または「治療」はより具体的には、軟骨の関節炎による破壊の阻害または減速を指し得る。特に、本発明の文脈において、用語「治療する」または「治療」はより具体的には、関節痛の低減またはさらに抑制を指し得る。一実施形態では、「治療」は、治癒的治療を指す。別の実施形態では、「治療」は、予防的治療を指す。別の実施形態では、「治療」は、予防的および／または治癒的治療を指す。

【0095】

「注射用水」は、水性ビヒクルを用いた非経口薬物の調製物（注射用バルク水）のため、または活性剤の溶解もしくは希釈のため、または非経口投与用の調製物（注射用滅菌水）のいずれかを目的とした水である。

【発明を実施するための形態】

【0096】

医薬組成物
本発明は、少なくとも１つのＧＬＰ－１Ｒアゴニスト、またはその薬学的に許容されるエステル、塩、複合体、多形体、水和物、溶媒和物、エナンチオマーもしくはラセミ体、緩衝剤および少なくとも１つの等張剤を含む医薬組成物に関する。

【0097】

上の定義で述べたように、本発明におけるＧＬＰ－１Ｒアゴニストの言及はまた、ＧＬＰ１－Ｒアゴニストの薬学的に許容される任意のエステル、塩、複合体、多形体、水和物、溶媒和物、エナンチオマーまたはラセミ体も包含する。

【0098】

本発明の医薬組成物は、活性剤としてＧＬＰ１－Ｒアゴニスト、および好ましくは関節内注射に好適な賦形剤の混合物を含み、この賦形剤の混合物は、緩衝液および少なくとも１つの等張剤を含む。

【0099】

本発明による医薬組成物は、溶液または懸濁液である。本発明による医薬組成物の溶媒は有利には、水であり得、より有利には注射用の水であり得る。

【0100】

医薬組成物の詳細な化合物
有利には、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、ポリペプチド、抗体、核酸、アプタマー、および低分子からなる群から選択される。好ましくは、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、ポリペプチドである。ポリペプチドは、リラグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、アルビグルチド、ベイナグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、およびタスポグルチドからなる群から選択され得る。好ましい実施形態では、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチドまたはセマグルチドである。より好ましい実施形態では、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチドである。別のより好ましい実施形態では、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、セマグルチドである。

【0101】

一実施形態では、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチドである。

【0102】

別の実施形態では、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、エキセナチドである。

【0103】

別の実施形態では、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リキシセナチドである。

【0104】

別の実施形態では、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、アルビグルチドである。

【0105】

別の実施形態では、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、ベイナグルチドである。

【0106】

別の実施形態では、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、デュラグルチドである。

【0107】

別の実施形態では、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、セマグルチドである。

【0108】

別の実施形態では、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、ペガパモジュチドである。

【0109】

別の実施形態では、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、タスポグルチドである。

【0110】

有利には、緩衝液は、トロメタミン緩衝液、リン酸緩衝液、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

【0111】

有利には、緩衝液は、トロメタミン緩衝液である。トロメタミン緩衝液は、トロメタミン（トリス）、酢酸トロメタミン（トリス）、リン酸トロメタミン（トリス）、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される緩衝剤を含んでよい。より好ましくは、緩衝液は、緩衝剤としてトロメタミン（トリス）を含むトロメタミン緩衝液である。

【0112】

有利には、緩衝液は、リン酸緩衝液である。リン酸緩衝液は、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、第一リン酸カリウム、第二リン酸カリウム、第一リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム二水和物、およびそれらの任意の水和物または組み合わせからなる群から選択される緩衝剤を含んでよい。より好ましくは、緩衝液は、緩衝剤として第二リン酸ナトリウムまたは第二リン酸ナトリウム二水和物を含むリン酸緩衝液である。さらにより好ましくは、緩衝液は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。

【0113】

有利には、等張剤は、グルコース、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

【0114】

有利には、等張剤は、グルコース、ポリエチレングリコール、グリセロール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

【0115】

有利には、等張剤は、プロピレングリコールである。

【0116】

有利には、等張剤は、ポリエチレングリコールである。ポリエチレングリコールは、８００ｇ．ｍｏｌ^－１未満、好ましくは１００ｇ．ｍｏｌ^－１～８００ｇ．ｍｏｌ^－１、より好ましくは１００ｇ．ｍｏｌ^－１～６００ｇ．ｍｏｌ^－１の分子量を有するポリエチレングリコール、さらにより好ましくは２００ｇ．ｍｏｌ^－１～４００ｇ．ｍｏｌ^－１の分子量を有するポリエチレングリコール、さらにより好ましくは４００ｇ．ｍｏｌ^－１（＝ＰＥＧ４００）または２００ｇ．ｍｏｌ^－１（＝ＰＥＧ２００）の分子量を有するポリエチレングリコールであり得る。一実施形態では、ポリエチレングリコールは、１００ｇ．ｍｏｌ^－１、２００ｇ．ｍｏｌ^－１、３００ｇ．ｍｏｌ^－１、４００ｇ．ｍｏｌ^－１、５００ｇ．ｍｏｌ^－１、６００ｇ．ｍｏｌ^－１、７００ｇ．ｍｏｌ^－１または８００ｇ．ｍｏｌ^－１の分子量を有するポリエチレングリコールである。

【0117】

有利には、医薬組成物は、
－ＧＬＰ－１Ｒアゴニストと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0118】

有利には、医薬組成物は、
－ＧＬＰ－１Ｒアゴニストと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコール、およびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0119】

有利には、医薬組成物は、
－ＧＬＰ－１Ｒアゴニストと、
－トロメタミン緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコール、およびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0120】

有利には、医薬組成物は、
－ＧＬＰ－１Ｒアゴニストと、
－リン酸緩衝液と、
－グルコースおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0121】

有利には、医薬組成物は、
－ＧＬＰ－１Ｒアゴニストと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－グルコース、プロピレングリコール、およびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0122】

有利には、医薬組成物は、
－ＧＬＰ－１Ｒアゴニストと、
－トロメタミン緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0123】

有利には、医薬組成物は、
－ＧＬＰ－１Ｒアゴニストと、
－トロメタミン緩衝液と、
－グルコース、プロピレングリコール、およびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0124】

有利には、医薬組成物は、
－ＧＬＰ－１Ｒアゴニストと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－グルコース、
を含む。

【0125】

有利には、医薬組成物は、
－ＧＬＰ－１Ｒアゴニストと、
－トロメタミン緩衝液と、
－グルコース、
を含む。

【0126】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－リラグルチドまたはセマグルチドと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0127】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－リラグルチドまたはセマグルチドと、
－トロメタミン緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0128】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－リラグルチドまたはセマグルチドと、
－リン酸緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0129】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－リラグルチドと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0130】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－リラグルチドと、
－トロメタミン緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0131】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－リラグルチドと、
－リン酸緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0132】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－セマグルチドと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0133】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－セマグルチドと、
－トロメタミン緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0134】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－セマグルチドと、
－リン酸緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0135】

有利には、医薬組成物は、
－ＧＬＰ－１Ｒアゴニストと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0136】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－リラグルチドまたはセマグルチドと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0137】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－リラグルチドまたはセマグルチドと、
－トロメタミン緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0138】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－リラグルチドまたはセマグルチドと、
－リン酸緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0139】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－リラグルチドまたはセマグルチドと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－等張剤としてグルコース、
を含む。

【0140】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－リラグルチドまたはセマグルチドと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－等張剤としてポリエチレングリコール、好ましくはＰＥＧ４００、
を含む。

【0141】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－リラグルチドまたはセマグルチドと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－等張剤としてグリセロールと、
を含む。

【0142】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－リラグルチドまたはセマグルチドと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－等張剤としてプロピレングリコール、
を含む。

【0143】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－リラグルチドと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0144】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－リラグルチドと、
－トロメタミン緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0145】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－リラグルチドと、
－リン酸緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0146】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－リラグルチドと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－等張剤としてグルコース、
を含む。

【0147】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－リラグルチドと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－等張剤として、ポリエチレングリコール、好ましくはＰＥＧ４００、
を含む。

【0148】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－リラグルチドと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－等張剤としてグリセロールと、
を含む。

【0149】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－リラグルチドと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－等張剤としてプロピレングリコール、
を含む。

【0150】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－セマグルチドと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0151】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－セマグルチドと、
－トロメタミン緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0152】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－セマグルチドと、
－リン酸緩衝液と、
－グルコース、ポリエチレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される等張剤、
を含む。

【0153】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－セマグルチドと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－等張剤としてグルコース、
を含む。

【0154】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－セマグルチドと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－等張剤として、ポリエチレングリコール、好ましくはＰＥＧ４００、
を含む。

【0155】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－セマグルチドと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－等張剤としてグリセロール、
を含む。

【0156】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－セマグルチドと、
－トロメタミン緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
－等張剤としてプロピレングリコール、
を含む。

【0157】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－ＧＬＰ－１Ｒアゴニストと、
－リン酸緩衝液と、
－等張剤としてプロピレングリコール、
を含む。

【0158】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－リラグルチドまたはセマグルチドと、
－リン酸緩衝液と、
－等張剤としてプロピレングリコール、
を含む。

【0159】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－リラグルチドまたはセマグルチドと、
－リン酸緩衝液と、
－等張剤としてプロピレングリコールと、
－フェノール、
を含む。

【0160】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－リラグルチドと、
－リン酸緩衝液と、
－等張剤としてプロピレングリコール、
を含む。

【0161】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－リラグルチドと、
－リン酸緩衝液と、
－等張剤としてプロピレングリコールと、
－フェノール、
を含む。

【0162】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－セマグルチドと、
－リン酸緩衝液と、
－等張剤としてプロピレングリコール、
を含む。

【0163】

好ましい一実施形態では、医薬組成物は、
－セマグルチドと、
－リン酸緩衝液と、
－等張剤としてプロピレングリコールと、
－フェノール、
を含む。

【0164】

有利には、本発明による医薬組成物は、プロピレングリコールを含まない。

【0165】

有利には、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの追加の賦形剤をさらに含む。追加の賦形剤は、防腐剤であってよい。防腐剤は、フェノール、クレゾール、レゾルシノール、パラベン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され得る。好ましくは、防腐剤は、フェノールである。

【0166】

有利には、本発明の医薬組成物は、関節疾患、特に変形性関節症の治療において使用される少なくとも１つのさらなる活性剤を含む。関節疾患、特に変形性関節症の治療において使用されるさらなる活性剤は、ＧＩＰ（グルコース依存性インスリン放出ポリペプチド）などのインクレチン、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素の阻害剤、成長因子または成長因子標的剤（ＦＧＦ－１８、ＢＭＰ７、抗ＮＧＦ剤）、Ｗｎｔ経路分子標的剤（ＤＹＲＫ１Ａ標的剤、ＣＬＫ２標的薬）、メタロプロテアーゼおよび／またはアグリカナーゼ標的化剤（ＡＤＡＭＴＳ４標的化剤、ＡＤＡＭＴＳ５標的化剤、ＭＭＰ標的化剤）、老化経路標的化剤、骨吸収分子標的化剤（カテプシンＫ標的薬）、鎮痛剤（例えば、オピオイド、トラマドール、アセトアミノフェン、カプサイシン）、非ステロイド系抗炎症薬（修飾アンジオポエチン様３（ＡＮＧＰＴＬ３）タンパク質（例えば、ＬＮＡ０４３）および抗ＩＬ１（例えば、アナキンラ、カナキヌマブ））、ステロイド系抗炎症薬、症候性遅効性抗関節炎剤（ＳＹＳＡＤＯＡ）、ヒアルロン酸、多血小板血漿（ＰＲＰ））、α－１糖タンパク質およびアルブミンからなる群から選択され得る。

【0167】

有利には、本発明の医薬組成物は、関節疾患、特に変形性関節症の治療において使用される少なくとも１つのさらなる活性剤を含む。関節疾患、特に変形性関節症の治療において使用される少なくとも１つのさらなる活性剤は、ＧＩＰ（グルコース依存性インスリン放出ポリペプチド）などのインクレチン、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素の阻害剤、成長因子または成長因子標的剤（ＦＧＦ－１８、ＢＭＰ７、抗ＮＧＦ剤）、Ｗｎｔ経路分子標的化剤（ＤＹＲＫ１Ａ標的化剤、ＣＬＫ２標的化剤）、メタロプロテアーゼおよび／またはアグリカナーゼ標的化剤（ＡＤＡＭＴＳ４標的化剤、ＡＤＡＭＴＳ５標的化剤、ＭＭＰ標的化剤）、老化経路標的化剤、骨吸収分子標的化剤（カテプシンＫ標的化剤）、鎮痛剤（例えば、オピオイド、トラマドール、アセトアミノフェン、カプサイシン）、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、セレコキシブ、インドメタシン）、抗関節炎剤（修飾アンジオポエチン様３（ＡＮＧＰＴＬ３）タンパク質（例えば、ＬＮＡ０４３）抗ＩＬ１（例えば、アナキンラ、カナキヌマブ））、ステロイド系抗炎症薬、症候性遅効性抗関節炎剤（ＳＹＳＡＤＯＡ）、ヒアルロン酸、多血小板血漿（ＰＲＰ））、α－１糖タンパク質およびアルブミンおよび細胞療法（幹細胞の注射および間葉系間質細胞など）からなる群から選択され得る。

【0168】

グルコース依存性インスリン放出ポリペプチドは、ＧＩＰ受容体アンタゴニスト（例えば、Ａｍｇｅｎ製の抗ＧＩＰＲモノクローナル抗体）およびチルゼパチド（Ｌｉｌｌｙ製）からなる群から選択され得る。

【0169】

ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素の阻害剤は、シタグリプチン、サキサグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびリナグリプチンからなる群から選択され得る。

【0170】

成長因子は、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ－１８スプリフェルミン）、ＮＧＦおよびＢＭＰ７タンパク質からなる群から選択され得る。

【0171】

成長因子標的化剤は、線維芽細胞成長因子標的化剤、タネズマブなどの抗ＮＧＦ剤、およびＢＭＰ７タンパク質標的化剤からなる群から選択され得る。

【0172】

Ｗｎｔ経路分子の標的化剤は、ＣＬＫ２阻害剤、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤、およびロレシビビントからなる群から選択され得る。

【0173】

メタロプロテアーゼおよびアグリカナーゼは、ＡＤＡＭＴＳ５阻害剤およびＡＤＡＭＴＳ５抗体からなる群から選択され得る。

【0174】

老化経路の標的化は、ＭＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害剤であり得る。

【0175】

骨吸収分子は、カテプシンＫであり得る。

【0176】

鎮痛剤は、アセチルサリチル酸、アセチルサリチル酸リシン、フェニルブタゾン、スリンダク、ジクロフェナクカリウムまたはナトリウム、アセクロフェナク、チアプロフェン酸、イブプロフェン、ケトプロフェン、アルミノプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、インドメタシン、メフェナム酸、ニフルム酸、テノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、ＣＮＴＸ－４９７５、およびベジンベトマブからなる群から選択され得る。

【0177】

非ステロイド系抗炎症薬は、アセチルサリチル酸、アセチルサリチル酸リシン、フェニルブタゾン、スリンダク、ジクロフェナクカリウムまたはナトリウム、アセクロフェナク、チアプロフェン酸、イブプロフェン、ケトプロフェン、アルミノプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、インドメタシン、メフェナム酸、ニフルム酸、テノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、セレコキシブおよびエトリコキシブからなる群から選択され得る。

【0178】

ステロイド系抗炎症薬は、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、チキソコルトールおよびトリアムシノロンからなる群から選択され得る。

【0179】

症候性遅効性抗関節炎剤は、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、グルコサミン、グルコサミン硫酸、ジアセレイン、ならびにアボカドおよびダイズの不ケン化抽出物（市販製品Ｐｉａｓｃｌｅｄｉｎｅ（登録商標）でなどの）からなる群から選択され得る。

【0180】

一実施形態によれば、関節疾患の治療において使用される少なくとも１つのさらなる活性剤は、ヒアルロン酸、アルブミンおよびα－１糖タンパク質からなる群から選択される。

【0181】

一実施形態では、医薬組成物は、溶液である。溶液は、水性溶液であり得る。水性溶液は、注射用の水性溶液、さらに具体的には関節内注射用の水性溶液であり得る。

【0182】

一実施形態では、医薬組成物は、懸濁液である。溶液は、水性懸濁液であり得る。水性懸濁液は、注射用の水性懸濁液、さらにより具体的には関節内注射用の水性懸濁液であり得る。

【0183】

医薬組成物の化合物の濃度
有利には、医薬組成物は、２ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは４ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約６ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含む。一実施形態では、医薬組成物は、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含む。一実施形態では、医薬組成物は、約２、３、４、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含む。

【0184】

有利には、医薬組成物は、０．０１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１ｍｇ／ｍＬ～１．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１．３４ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含む。一実施形態では、医薬組成物は、約０．０１、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３０、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、３、４、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含む。

【0185】

有利には、医薬組成物は、０．０１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１．３４ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含む。一実施形態では、医薬組成物は、約０．０１、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３０、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含む。

【0186】

有利には、医薬組成物は、２ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは４ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約６ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含み、ここでＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチドである。一実施形態では、医薬組成物は、約２、３、４、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含み、ここでＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リラグルチドである。

【0187】

有利には、医薬組成物は、０．０１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１ｍｇ／ｍＬ～１．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１．３４ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含み、ここでＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、セマグルチドである。一実施形態では、医薬組成物は、約０．０１、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３０、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含み、ここでＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、セマグルチドである。

【0188】

有利には、医薬組成物は、０．０１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～４ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２．５ｍｇ／ｍＬ～３．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約３．０１ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含み、ここでＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、エキセナチドである。一実施形態では、医薬組成物は、約０．０１、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３０、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含み、ここでＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、エキセナチドである。

【0189】

有利には、医薬組成物は、０．０１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．０１ｍｇ／ｍＬ～２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．０５ｍｇ／ｍＬ～１．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約０．１ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含み、ここでＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リキシセナチドである。一実施形態では、医薬組成物は、約０．０１、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３０、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含み、ここでＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、リキシセナチドである。

【0190】

有利には、医薬組成物は、０．０１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは５０ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約６０ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含み、ここでＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、アルビグルチドである。一実施形態では、医薬組成物は、約０．０１、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３０、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含み、ここでＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、アルビグルチドである。

【0191】

有利には、医薬組成物は、０．０１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１ｍｇ／ｍＬ～１．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１．３４ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含み、ここでＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、ベイナグルチドである。一実施形態では、医薬組成物は、約０．０１、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３０、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含み、ここでＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、ベイナグルチドである。

【0192】

有利には、医薬組成物は、０．０１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１．５ｍｇ／ｍＬ～９ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは３ｍｇ／ｍＬ～９ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約９ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含み、ここでＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、デュラグルチドである。一実施形態では、医薬組成物は、約００．０１、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３０、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、３、４、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含み、ここでＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、デュラグルチドである。

【0193】

有利には、医薬組成物は、０．０１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１ｍｇ／ｍＬ～１．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１．３４ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含み、ここでＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、ペガパモジュチドである。一実施形態では、医薬組成物は、約００．０１、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３０、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、３、４、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含み、ここでＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、ペガパモジュチドである。

【0194】

有利には、医薬組成物は、０．０１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１ｍｇ／ｍＬ～１．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１．３４ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含み、ここでＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、タスポグルチドである。一実施形態では、医薬組成物は、約００．０１、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３０、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、３、４、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含み、ここでＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、タスポグルチドである。

【0195】

有利には、医薬組成物は、０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約０．９７ｍｇ／ｍＬのトロメタミンを含む。一実施形態では、医薬組成物は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、または１０．０ｍｇ／ｍＬのトロメタミンを含む。

【0196】

有利には、医薬組成物は、０．８０ｍＭ～８０ｍＭ、好ましくは２ｍＭ～２０ｍＭ、より好ましくは６ｍＭ～１０ｍＭ、さらにより好ましくは約８ｍＭのトロメタミンを含む。

【0197】

有利には、医薬組成物は、０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．７５ｍｇ／ｍＬ～１．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１．１４ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウムを含む。一実施形態では、医薬組成物は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、または１０．０ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウムを含む。一実施形態では、医薬組成物は、０．７０ｍＭ～７０ｍＭ、好ましくは２ｍＭ～２０ｍＭ、より好ましくは３ｍＭ～１０ｍＭ、さらにより好ましくは約８ｍＭまたは約３ｍＭの第二リン酸ナトリウムを含む。

【0198】

有利には、医薬組成物は、０．０５ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．２５ｍｇ／ｍＬ～２．０ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウム二水和物を含む。好ましくは、医薬組成物は、約０．４７ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウム二水和物を含む。より好ましくは、医薬組成物は、約１．４２ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウム二水和物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、約０．０５、０．１、０．２、０．３０、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４０、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、０．４９、０．５０、０．５１、０．５２、０．５３、０．５４、０．５５、０．５６、０．５７、０．５８、０．５９、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３０、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４０、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９１．５０、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、または１０．０ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウム二水和物を含む。

【0199】

有利には、医薬組成物は、１０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約３０ｍｇ／ｍＬのグルコースを含む。一実施形態では、医薬組成物は、約１０、１５、２０、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、４０、４５または５０ｍｇ／ｍＬのグルコースを含む。

【0200】

有利には、医薬組成物は、２０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約６０ｍｇ／ｍＬのポリエチレングリコール、特にＰＥＧ４００またはＰＥＧ２００、より具体的にはＰＥＧ４００を含む。一実施形態では、医薬組成物は、約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００ｍｇ／ｍＬのポリエチレングリコール、特にＰＥＧ４００またはＰＥＧ２００、より具体的にはＰＥＧ４００を含む。

【0201】

有利には、医薬組成物は、５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１７ｍｇ／ｍＬまたは約１８ｍｇ／ｍＬのグリセロールを含む。一実施形態では、医薬組成物は、約５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５または５０ｍｇ／ｍＬのグリセロールを含む。

【0202】

有利には、医薬組成物は、１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコールを含む。好ましくは、医薬組成物は、１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは４ｍｇ／ｍＬ～６ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約４．７ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコールを含む。好ましくは、医薬組成物は、１０ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１２ｍｇ／ｍＬ～１６ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１４ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコールを含む。一実施形態では、医薬組成物は、約１、２、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、８、９、１０、１１、１２．０、１２．５、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコールを含む。

【0203】

有利には、医薬組成物は、０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１ｍｇ／ｍＬ～７．５ｍｇ／ｍＬのフェノールを含む。好ましくは、医薬組成物は、１ｍｇ／ｍＬ～２．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１．８ｍｇ／ｍＬのフェノールを含む。好ましくは、医薬組成物は、２．５ｍｇ／ｍＬ～７．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノールを含む。一実施形態では、医薬組成物は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．５、４．０、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、または１０．０ｍｇ／ｍＬのフェノールを含む。

【0204】

有利には、医薬組成物は、
－２ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約６ｍｇ／ｍＬのリラグルチド、
－０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．７５ｍｇ／ｍＬ～１．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１．１４ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウム、
－１０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約３０ｍｇ／ｍＬのグルコース、および
－注射用の水
を含むかまたはそれらからなる。

【0205】

有利には、医薬組成物は、
－２ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約６ｍｇ／ｍＬのリラグルチド、
－０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約０．９７ｍｇ／ｍＬのトロメタミン、
－１０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約３０ｍｇ／ｍＬのグルコース、および
－注射用の水
を含むかまたはそれらからなる。

【0206】

有利には、医薬組成物は、
－２ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約６ｍｇ／ｍＬのリラグルチド、
－０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．７５ｍｇ／ｍＬ～１．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１．１４ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウム、
－２０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約６０ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ４００、および
－注射用の水
を含むかまたはそれらからなる。

【0207】

有利には、医薬組成物は、
－２ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約６ｍｇ／ｍＬのリラグルチド、
－０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約０．９７ｍｇ／ｍＬのトロメタミン、
－２０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約６０ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ４００、および
－注射用の水
を含むかまたはそれらからなる。

【0208】

有利には、医薬組成物は、
－２ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約６ｍｇ／ｍＬのリラグルチド、
－０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．７５ｍｇ／ｍＬ～１．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１．１４ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウム、
－５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１７ｍｇ／ｍＬのグリセロール、および
－注射用の水
を含むかまたはそれらからなる。

【0209】

有利には、医薬組成物は、
－２ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約６ｍｇ／ｍＬのリラグルチド、
－０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約０．９７ｍｇ／ｍＬのトロメタミン、
－５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１８ｍｇ／ｍＬのグリセロール、および
－注射用の水
を含むかまたはそれらからなる。

【0210】

有利には、医薬組成物は、
－２ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約６ｍｇ／ｍＬのリラグルチド、
－０．０５ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．２５ｍｇ／ｍＬ～２．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約０．４７ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウム二水和物、
－１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４ｍｇ／ｍＬ～６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約４．７ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、および
－注射用の水
を含むかまたはそれらからなる。

【0211】

有利には、医薬組成物は、
－２ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約６ｍｇ／ｍＬのリラグルチド、
－０．０５ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．２５ｍｇ／ｍＬ～２．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約０．４７ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウム二水和物、
－１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４ｍｇ／ｍＬ～６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約４．７ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、
－０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１ｍｇ／ｍＬ～２．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１．８ｍｇ／ｍＬのフェノール、および
－注射用の水
を含むかまたはそれらからなる。

【0212】

有利には、医薬組成物は、
－２ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約６ｍｇ／ｍＬのリラグルチド、
－０．０５ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．２５ｍｇ／ｍＬ～２．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１．４２ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウム二水和物、
－１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１２ｍｇ／ｍＬ～１６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１４ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、および
－注射用の水
を含むかまたはそれらからなる。

【0213】

有利には、医薬組成物は、
－２ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約６ｍｇ／ｍＬのリラグルチド、
－０．０５ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．２５ｍｇ／ｍＬ～２．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１．４２ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウム二水和物、
－１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１２ｍｇ／ｍＬ～１６ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、
－０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２．５ｍｇ／ｍＬ～７．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノール、および
－注射用の水
を含むかまたはそれらからなる。

【0214】

有利には、医薬組成物は、
－０．０１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１～１．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１．３４ｍｇ／ｍＬのセマグルチド、
－０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．７５ｍｇ／ｍＬ～１．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１．１４ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウム、
－１０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約３０ｍｇ／ｍＬのグルコース、および
－注射用の水
を含むかまたはそれらからなる。

【0215】

有利には、医薬組成物は、
－０．０１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１～１．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１．３４ｍｇ／ｍＬのセマグルチド、
－０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約０．９７ｍｇ／ｍＬのトロメタミン、
－１０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約３０ｍｇ／ｍＬのグルコース、および
－注射用の水
を含むかまたはそれらからなる。

【0216】

有利には、医薬組成物は、
－０．０１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１ｍｇ／ｍＬ～１．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１．３４ｍｇ／ｍＬのセマグルチド、
－０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．７５ｍｇ／ｍＬ～１．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１．１４ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウム、
－２０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約６０ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ４００、および
－注射用の水
を含むかまたはそれらからなる。

【0217】

有利には、医薬組成物は、
－０．０１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１～１．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１．３４ｍｇ／ｍＬのセマグルチド、
－０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約０．９７ｍｇ／ｍＬのトロメタミン、
－２０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約６０ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ４００、および
－注射用の水
を含むかまたはそれらからなる。

【0218】

有利には、医薬組成物は、
－０．０１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１～１．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１．３４ｍｇ／ｍＬのセマグルチド、
－０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．７５ｍｇ／ｍＬ～１．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１．１４ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウム、
－５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１７ｍｇ／ｍＬのグリセロール、および
－注射用の水
を含むかまたはそれらからなる。

【0219】

有利には、医薬組成物は、
－０．０１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１～１．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１．３４ｍｇ／ｍＬのセマグルチド、
－０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約０．９７ｍｇ／ｍＬのトロメタミン、
－５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１８ｍｇ／ｍＬのグリセロール、および
－注射用の水
を含むかまたはそれらからなる。

【0220】

有利には、医薬組成物は、
－０．０１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１～１．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１．３４ｍｇ／ｍＬのセマグルチド、
－０．０５ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．２５ｍｇ／ｍＬ～２．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約０．４７ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウム二水和物、
－１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４ｍｇ／ｍＬ～６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約４．７ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、および
－注射用の水
を含むかまたはそれらからなる。

【0221】

有利には、医薬組成物は、
－０．０１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１～１．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１．３４ｍｇ／ｍＬのセマグルチド、
－０．０５ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．２５ｍｇ／ｍＬ～２．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約０．４７ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウム二水和物、
－１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４ｍｇ／ｍＬ～６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約４．７ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、
－０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１ｍｇ／ｍＬ～２．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１．８ｍｇ／ｍＬのフェノール、および
－注射用の水
を含むかまたはそれらからなる。

【0222】

有利には、医薬組成物は、
－０．０１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１ｍｇ／ｍＬ～１．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１．３４ｍｇ／ｍＬのセマグルチド、
－０．０５ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．２５ｍｇ／ｍＬ～２．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１．４２ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウム二水和物、
－１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１２ｍｇ／ｍＬ～１６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１４ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、および
－注射用の水
を含むかまたはそれらからなる。

【0223】

有利には、医薬組成物は、
－０．０１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ～２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１ｍｇ／ｍＬ～１．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１．３４ｍｇ／ｍＬのセマグルチド、
－０．０５ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．２５ｍｇ／ｍＬ～２．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１．４２ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウム二水和物、
－１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１２ｍｇ／ｍＬ～１６ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、
－０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２．５ｍｇ／ｍＬ～７．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノール、および
－注射用の水
を含むかまたはそれらからなる。

【0224】

本発明者らは驚くべきことに、上記の本発明による医薬組成物が、関節内注射を介して投与されると長期効果、特に少なくとも３週間持続する効果、より具体的には少なくとも４週間持続する効果を誘導することを見出した。

【0225】

少なくとも１つの関節疾患を治療するための使用のための医薬組成物
本発明はまた、少なくとも１つの関節疾患の治療における使用のための、上記の本発明による医薬組成物に関する。

【0226】

本発明はまた、上記の本発明による医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することにより、少なくとも１つの関節疾患を治療する方法に関する。

【0227】

本発明はまた、少なくとも１つの関節疾患の治療のための医薬品の製造のための、上記の本発明による医薬組成物の使用に関する。

【0228】

本発明はまた、少なくとも１つの関節疾患の治療のための、上記の本発明による医薬組成物の使用に関する。

【0229】

本発明はまた、少なくとも１つの関節疾患を治療するための方法における使用のための、上記の本発明による医薬組成物に関する。

【0230】

本発明による医薬組成物に関連する上記のすべての特徴は、少なくとも１つの関節疾患の治療における使用のための本発明による医薬組成物に対し、本発明による医薬組成物の有効量をそれを必要とする患者に投与することにより少なくとも１つの関節疾患を治療する方法に対し、少なくとも１つの関節疾患の治療のための医薬品の製造のための本発明による医薬組成物の使用に対し、少なくとも１つの関節疾患の治療のための本発明の医薬組成物の使用に対し、および少なくとも１つの関節疾患を治療するための方法における使用のための本発明による医薬組成物に対し準用する。

【0231】

関節疾患
有利には、上記少なくとも１つの関節疾患は、慢性疾患である。慢性疾患は、変形性関節症であり得る。

【0232】

有利には、上記少なくとも１つの関節疾患は、急性疾患である。急性疾患は、急性疼痛であり得る。

【0233】

有利には、上記少なくとも１つの関節疾患は、変形性関節症、関節痛、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。好ましい実施形態では、上記少なくとも１つの関節疾患は、関節痛である。関節痛は、炎症性関節痛または非炎症性関節痛であり得る。

【0234】

治療される関節疾患、特に変形性関節症は、あらゆる関節、例えば股関節（変形性関節症）、膝関節（変形性膝関節症）、足首関節、足関節、手関節、手首関節、肘関節、肩関節、脊椎関節、および／または側頭下顎骨関節に影響を与え得る。好ましくは、治療される関節疾患、特に変形性関節症は、股関節、膝関節、手関節および／または脊柱の関節に影響を与える。

【0235】

少なくとも１つの関節疾患を治療することは、それを必要とする対象における既存の関節炎症を低減することを含み得る。

【0236】

少なくとも１つの関節疾患を治療することは、それを必要とする対象における軟骨細胞の増殖および／または軟骨細胞の分化の増加、および／または滑膜炎を減少させることを含み得る。

【0237】

投与
一実施形態では、医薬組成物は、関節内注射により、特に関節腔中への関節内注射により投与されるか、または投与される予定である。

【0238】

医薬組成物は、ヒアルロン酸、非ステロイド系抗炎症薬、幹細胞、成長因子（スプリフェルミンまたはＢＭＰ７など）、ＭＭＰ阻害剤、Ｗｎｔ阻害剤および／または鎮痛物質などの、少なくとも１つの他の局所的に作用する物質と組み合わせて投与され得る。

【0239】

有利には、医薬組成物は、０．７μｇ～１８０μｇのリラグルチド、好ましくは２０μｇ～１８０μｇ、より好ましくは２０μｇ～１２０μｇのリラグルチドの用量で投与されるか、または投与される予定である。１つの用量は、２週間～１ヶ月で投与されるＧＬＰ－１Ｒアゴニストの累積量を指す。一実施形態では、医薬組成物は、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９または１８０μｇのリラグルチドの用量で投与されるか、または投与される予定である。

【0240】

有利には、医薬組成物は、０．７μｇ～１８０μｇのリラグルチド、好ましくは２０μｇ～１８０μｇ、より好ましくは２０μｇ～１２０μｇのリラグルチドの用量で投与されるか、または投与される予定である。１つの用量は、２週間～１ヶ月で投与されるＧＬＰ－１Ｒアゴニストの累積量を指す。一実施形態では、医薬組成物は、０．７、１、２、２．２、３、４、５、６、６．７、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９または１８０μｇのリラグルチドの用量で投与されるか、または投与される予定である。

【0241】

有利には、医薬組成物は、０．７μｇ～１８０μｇのセマグルチド、好ましくは２０μｇ～１８０μｇ、より好ましくは２０μｇ～１２０μｇのセマグルチドの用量で投与されるか、または投与される予定である。１つの用量は、２週間～１ヶ月で投与されるＧＬＰ－１Ｒアゴニストの累積量を指す。一実施形態では、医薬組成物は、０．７、１、２、２．２、３、４、５、６、６．７、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９または１８０μｇのセマグルチドの用量で投与されるか、または投与される予定である。

【0242】

有利には、医薬組成物は、０．０２４５ｍｇ～６．３ｍｇ、好ましくはリラグルチド０．７ｍｇ～６．３ｍｇのリラグルチドの用量で投与されるか、または投与される予定である。一実施形態によれば、医薬組成物は、０．０２４５ｍｇ～６．３ｍｇのリラグルチド、好ましくは０．３ｍｇ～６．０ｍｇのリラグルチドの用量で投与されるか、または投与される予定である。１つの用量は、２週間～１ヶ月で投与されるＧＬＰ－１Ｒアゴニストの累積量を指す。一実施形態では、医薬組成物は、０．０２４５、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３０、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４０、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、０．４９、０．５０、０．５１、０．５２、０．５３、０．５４、０．５５、０．５６、０．５７、０．５８、０．５９、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１．００、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１０、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２０、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３０、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４０、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５０、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６０、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６７、１．６８、１．６９、１．７０、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８０、１．８１、１．８２、１．８３、１．８４、１．８５、１．８６、１．８７、１．８８、１．８９、１．９０、１．９１、１．９２、１．９３、１．９４、１．９５、１．９６、１．９７、１．９８、１．９９、２．００、２．０５、２．１０、２．１５、２．２０、２．２５、２．３０、２．３５、２．４０、２．４５、２．５０、２．５５、２．６０、２．６５、２．７０、２．７５、２．８０、２．８５、２．９０、２．９５、３．００、３．０５、３．１０、３．１５、３．２０、３．２５、３．３０、３．３５、３．４０、３．４５、３．５０、３．５５、３．６０、３．６５、３．７０、３．７５、３．８０、３．８５、３．９０、３．９５、４．００、４．０５、４．１０、４．１５、４．２０、４．２５、４．３０、４．３５、４．４０、４．４５、４．５０、４．５５、４．６０、４．６５、４．７０、４．７５、４．８０、４．８５、４．９０、４．９５、５．００、５．０５、５．１０、５．１５、５．２０、５．２５、５．３０、５．３５、５．４０、５．４５、５．５０、５．５５、５．６０、５．６５、５．７０、５．７５、５．８０、５．８５、５．９０、５．９５、６．００、６．０５、６．１０、６．１５、６．２０、６．２５または６．３ｍｇのリラグルチドの用量で投与されるか、または投与される予定である。一実施形態では、医薬組成物は、０．３ｍｇ、１．０ｍｇ、３．０ｍｇまたは６．０ｍｇのリラグルチドの用量で投与されるか、または投与される予定である。

【0243】

有利には、医薬組成物は、０．０２４５ｍｇ～６．３ｍｇのセマグルチド、好ましくは０．７ｍｇ～６．３ｍｇ、好ましくは０．２５～１ｍｇのセマグルチドの用量で投与されるか、または投与される予定である。１つの用量は、２週間～１ヶ月で投与されるＧＬＰ－１Ｒアゴニストの累積量を指す。一実施形態では、医薬組成物は、０．０２４５、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３０、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４０、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、０．４９、０．５０、０．５１、０．５２、０．５３、０．５４、０．５５、０．５６、０．５７、０．５８、０．５９、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１．００、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１０、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２０、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３０、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４０、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５０、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６０、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６７、１．６８、１．６９、１．７０、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８０、１．８１、１．８２、１．８３、１．８４、１．８５、１．８６、１．８７、１．８８、１．８９、１．９０、１．９１、１．９２、１．９３、１．９４、１．９５、１．９６、１．９７、１．９８、１．９９、２．００、２．０５、２．１０、２．１５、２．２０、２．２５、２．３０、２．３５、２．４０、２．４５、２．５０、２．５５、２．６０、２．６５、２．７０、２．７５、２．８０、２．８５、２．９０、２．９５、３．００、３．０５、３．１０、３．１５、３．２０、３．２５、３．３０、３．３５、３．４０、３．４５、３．５０、３．５５、３．６０、３．６５、３．７０、３．７５、３．８０、３．８５、３．９０、３．９５、４．００、４．０５、４．１０、４．１５、４．２０、４．２５、４．３０、４．３５、４．４０、４．４５、４．５０、４．５５、４．６０、４．６５、４．７０、４．７５、４．８０、４．８５、４．９０、４．９５、５．００、５．０５、５．１０、５．１５、５．２０、５．２５、５．３０、５．３５、５．４０、５．４５、５．５０、５．５５、５．６０、５．６５、５．７０、５．７５、５．８０、５．８５、５．９０、５．９５、６．００、６．０５、６．１０、６．１５、６．２０、６．２５または６．３ｍｇのセマグルチドの用量で投与されるか、または投与される予定である。一実施形態では、医薬組成物は、０．２５、０．５または１ｍｇのセマグルチドの用量で投与されるか、または投与される予定である。

【0244】

有利には、上記の医薬組成物の上記の用量は、１回もしくは少なくとも２回の関節内注射で投与されるか、または投与される予定である。

【0245】

有利には、上記の医薬組成物の上記の用量は、同じ関節において、１回または少なくとも２回の関節内注射で投与されるか、または投与される予定である。

【0246】

一実施形態では、上記の医薬組成物の上記の用量は、１回の関節内注射で投与されるか、または投与される予定である。例えば、用量は、リラグルチドまたはセマグルチド２０μｇであり、１回の関節内注射で投与されるか、または投与される予定である。例えば、用量は、リラグルチド２０μｇであり、１回の関節内注射で投与されるか、または投与される予定である。例えば、用量は、セマグルチド２０μｇであり、１回の関節内注射で投与されるか、または投与される予定である。別の例として、用量は、リラグルチド０．３ｍｇ、１．０ｍｇ、３．０ｍｇまたは６．０ｍｇであり、１回の関節内注射で投与されるか、または投与される予定である。別の例として、用量は、セマグルチド０．２５、０．５または１ｍｇであり、１回の関節内注射で投与されるか、または投与される予定である。この関節内注射は、２週間ごとに繰り返され得る。この関節内注射は、３週間ごとに繰り返され得る。この関節内注射は、毎月繰り返され得る。

【0247】

有利には、用量は、リラグルチド０．３ｍｇであり、１回の関節内注射で投与されるか、または投与される予定であり、関節内注射は、２週間ごとに、３週間ごとに、または毎月繰り返される。

【0248】

有利には、用量は、リラグルチド１．０ｍｇであり、１回の関節内注射で投与されるか、または投与される予定であり、関節内注射は、２週間ごとに、３週間ごとに、または毎月繰り返される。

【0249】

有利には、用量は、リラグルチド３．０ｍｇであり、１回の関節内注射で投与されるか、または投与される予定であり、関節内注射は、２週間ごとに、３週間ごとに、または毎月繰り返される。

【0250】

有利には、用量は、リラグルチド６．０ｍｇであり、１回の関節内注射で投与されるか、または投与される予定であり、関節内注射は、２週間ごとに、３週間ごとに、または毎月繰り返される。

【0251】

有利には、用量は、セマグルチド０．２５ｍｇであり、１回の関節内注射で投与されるか、または投与される予定であり、関節内注射は、２週間ごとに、３週間ごとに、または毎月繰り返される。

【0252】

有利には、用量は、セマグルチド０．５ｍｇであり、１回の関節内注射で投与されるか、または投与される予定であり、関節内注射は、２週間ごとに、３週間ごとに、または毎月繰り返される。

【0253】

有利には、用量は、セマグルチド１ｍｇであり、１回の関節内注射で投与されるか、または投与される予定であり、関節内注射は、２週間ごとに、３週間ごとに、または毎月繰り返される。

【0254】

別の実施形態では、上記の医薬組成物の上記の用量は、２回の関節内注射で投与されるか、または投与される予定であり、例えば、特に同じ関節で、両方の関節内注射が、同じ日に投与されるかもしくは投与される予定である、または両方の注射が、異なる日に投与されるかもしくは投与される予定である。特に、医薬組成物の用量は、２回の関節内注射にて：例えば、１回目はＪ１で、２回目はＪ８で、または１回目はＪ１で、２回目はＪ１５で、投与され得る。

【0255】

この用量が複数回の注射で投与されるか、または投与される予定である場合、各注射は、同じ量のＧＬＰ－１Ｒアゴニストまたは異なる量のＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含み得る。例えば、用量は、２０μｇのリラグルチドであり、１０μｇのリラグルチドの２回の関節内注射：Ｊ１での１回目の注射とＪ８での２回目の注射、またはＪ１での１回目の注射とＪ１５での２回目の注射、で投与されるか、または投与される予定である；これらの２回の注射は、３週間ごとに繰り返されてよく、すなわち、さらなる１回目の注射はＪ２２である。これらの２回の注射は、毎月繰り返されてよく、すなわち、さらなる１回目の注射はＪ２９である。１回目の注射がＪ１であり２回目の注射がＪ８である場合、２回の注射は、２週間ごとに繰り返されてよく、すなわち、さらなる１回目の注射はＪ１５である。例えば、用量は、０．３ｍｇ、１．０ｍｇ、３．０ｍｇまたは６．０ｍｇのリラグルチドであり、それぞれ０．１５ｍｇ、０．５ｍｇ、１．５ｍｇまたは３．０ｍｇのリラグルチドの２回の関節内注射：Ｊ１での１回目の注射とＪ８での２回目の注射、またはＪ１での１回目の注射とＪ１５での２回目の注射、で投与されるか、または投与される予定である；これらの２回の注射は、３週間ごとに繰り返されてよく、すなわち、さらなる１回目の注射はＪ２２である。これらの２回の注射は、毎月繰り返されてよく、すなわち、さらなる１回目の注射はＪ２９である。１回目の注射がＪ１であり２回目の注射がＪ８である場合、２回の注射は、２週間ごとにを繰り返されてよく、すなわち、さらなる１回目の注射はＪ１５である。さらに別の例では、用量は、２０μｇのセマグルチドであり、１０μｇのセマグルチドの２回の関節内注射：Ｊ１での１回目の注射とＪ８での２回目の注射、またはＪ１での１回目の注射とＪ１５での２回目の注射は、で投与されるか、または投与される予定である；これらの２回の注射は、３週間ごとに繰り返されてよく、すなわち、さらなる１回目の注射はＪ２２である。これらの２回の注射は、毎月繰り返されてよく、すなわち、さらなる１回目の注射はＪ２９である。１回目の注射がＪ１であり２回目の注射がＪ８である場合、２回の注射は、２週間ごとに繰り返されてよく、すなわち、さらなる１回目の注射はＪ１５である。さらに別の例では、用量は、０．２５、０．５または１ｍｇのセマグルチドであり、それぞれ０．１２５ｍｇ、０．２５ｍｇまたは０．５ｍｇのセマグルチドの２回の関節内注射：Ｊ１での１回目の注射とＪ８での２回目の注射、またはＪ１での１回目の注射とＪ１５での２回目の注射、で投与されるか、または投与される予定である；これらの２回の注射は、３週間ごとに繰り返されてよく、すなわち、さらなる１回目の注射はＪ２２である。これらの２回の注射は、毎月繰り返されてよく、すなわち、さらなる１回目の注射はＪ２９である。１回目の注射がＪ１であり２回目の注射がＪ８である場合、２回の注射は、２週間ごとに繰り返されてよく、すなわち、さらなる１回目の注射はＪ１５である。

【0256】

実際に、本発明の発明者らは驚くべきことに、半用量のリラグルチドの２回関節内注射（Ｊ１で１回の注射およびＪ８で１回の注射）が、リラグルチドの用量の１回の関節内注射（Ｊ１で）と同じ鎮痛効果および鎮痛効果の同じ持続期間を誘導することを見出した。例えば、１０μｇのリラグルチドの２回の関節内注射（Ｊ１で１回の注射およびＪ８で１回の注射）は、２０μｇのリラグルチドの１回の関節内注射（Ｊ１で）と同じ鎮痛効果および鎮痛効果の同じ持続時間を誘導する。

【0257】

一実施形態では、いくつかの用量の医薬組成物が対象に投与されるか、または投与される予定であり、それらの用量は、２週間ごと～１ヶ月ごとに投与される。１つの好ましい実施形態では、いくつかの用量の医薬組成物が対象に投与されるか、または投与される予定であり、それらの用量は、３週間ごとに投与される。より好ましい一実施形態では、いくつかの用量の医薬組成物が対象に投与されるか、または投与される予定であり、それらの用量は、毎月投与される。

【0258】

実際に、本発明の発明者らは驚くべきことに、本発明による医薬組成物が、急性関節内投与後に３週間持続する鎮痛効果、特に急性関節内投与後に４週間持続する鎮痛効果を有することを見出した。

【図面の簡単な説明】

【0259】

【図1】ＬＰＳ刺激条件（ｎＭ）における４．１ｎＭ～３μＭの範囲の異なる濃度のリラグルチド事前製剤１によるＮＯ分泌に対するＩＣ_５０の測定。平均値±ＳＥＭ、ｎ＝４（各条件を４重で実施した）

【図2】ＬＰＳ刺激条件（ｎＭ）における４．１ｎＭ～３μＭの範囲の異なる濃度のリラグルチド事前製剤２によるＮＯ分泌に対するＩＣ_５０の測定。平均値±ＳＥＭ、ｎ＝４（各条件を４重で実施した）。

【図3】ＬＰＳ刺激条件（ｎＭ）における４．１ｎＭ～３μＭの範囲の異なる濃度のリラグルチド事前製剤３によるＮＯ分泌に対するＩＣ_５０の測定。平均値±ＳＥＭ、ｎ＝４（各条件を４重で実施した）

【図4】ＬＰＳ刺激条件（ｎＭ）における４．１ｎＭ～３μＭの範囲の異なる濃度のリラグルチド事前製剤４によるＮＯ分泌に対するＩＣ_５０の測定。平均値±ＳＥＭ、ｎ＝４（各条件を４重で実施した）

【図5】ＬＰＳ刺激条件（ｎＭ）における４．１ｎＭ～３μＭの範囲の異なる濃度のリラグルチド事前製剤５によるＮＯ分泌に対するＩＣ_５０の測定。平均値±ＳＥＭ、ｎ＝４（各条件を４重で実施した）

【図6】ＬＰＳ刺激条件（ｎＭ）における４．１ｎＭ～３μＭの範囲の異なる濃度のリラグルチド事前製剤６によるＮＯ分泌に対するＩＣ_５０の測定。平均値±ＳＥＭ、ｎ＝４（各条件を４重で実施した）

【図7】ＬＰＳ刺激条件（ｎＭ）における４．１ｎＭ～３μＭの範囲の異なる濃度のリラグルチド事前製剤７によるＮＯ分泌に対するＩＣ_５０の測定。平均値±ＳＥＭ、ｎ＝４（各条件を４重で実施した）

【図8】ＬＰＳ刺激条件（ｎＭ）における４．１ｎＭ～３μＭの範囲の異なる濃度のリラグルチド事前製剤８によるＮＯ分泌に対するＩＣ_５０の測定。平均値±ＳＥＭ、ｎ＝４（各条件を４重で実施した）

【図9】ＬＰＳ刺激条件（ｎＭ）における４．１ｎＭ～３μＭの範囲の異なる濃度のリラグルチド事前製剤９によるＮＯ分泌に対するＩＣ_５０の測定。平均値±ＳＥＭ、ｎ＝４（各条件を４重で実施した）

【図10】ＬＰＳ刺激条件（ｎＭ）における４．１ｎＭ～３μＭの範囲の異なる濃度のリラグルチド事前製剤１０によるＮＯ分泌に対するＩＣ_５０の測定。平均値±ＳＥＭ、ｎ＝４（各条件を４重で実施した）

【図11】ＬＰＳ刺激条件（ｎＭ）における４．１ｎＭ～３μＭの範囲の異なる濃度のビクトーザ（登録商標）によるＮＯ分泌に対するＩＣ_５０の測定。平均値±ＳＥＭ、ｎ＝４（各条件を４重で実施した）

【図12】ＩＬ－１β刺激条件（ｎＭ）における４．１ｎＭ～３μＭの範囲の異なる濃度のリラグルチド事前製剤２によるＮＯ分泌に対するＩＣ_５０の測定。平均値±ＳＥＭ、ｎ＝４（各条件を４重で実施した）

【図13】ＩＬ－１β刺激条件（ｎＭ）における４．１ｎＭ～３μＭの範囲の異なる濃度のリラグルチド事前製剤６によるＮＯ分泌に対するＩＣ_５０の測定。平均値±ＳＥＭ、ｎ＝４（各条件を４重で実施した）

【図14】ＩＬ－１β刺激条件（ｎＭ）における４．１ｎＭ～３μＭの範囲の異なる濃度のビクトーザ（登録商標）（ＰＢＳ）によるＮＯ分泌に対するＩＣ_５０の測定。平均値±ＳＥＭ、ｎ＝４（各条件を４重で実施した）

【図15】１１日目までの右後足での引っ込め閾値のフォンフライ試験。平均値±ＳＥＭ、ｎ＝８／群。

【図15A】対照ビヒクル、ＭＩＡ／ビヒクルおよびビクトーザ（２０μｇ）群と比較した事前製剤－２。

【図15B】対照ビヒクル、ＭＩＡ／ビヒクルおよびビクトーザ（２０μｇ）群と比較した事前製剤－６。－^＊＊＊ｐ＜０．００１ Ｄ２、Ｄ７、およびＤ１０での対照／ビヒクル（１Ｍ）対ＭＩＡ／ビヒクル群（２Ｍ）。－^＊＊＊ｐ＜０．００１ Ｄ７およびＤ１０でのビクトーザ２０μｇ群（３Ｍ）対ＭＩＡ／ビヒクル群（２Ｍ）；－^＊＊＊ｐ＜０．００１ Ｄ７およびＤ１０でのＭＩＡ／ビヒクル群（２Ｍ）対２０μｇ群および１２０μｇ群での事前製剤－２および－６（９Ｍ、８Ｍ、６Ｍおよび５Ｍ）。－^＊＊ｐ＜０．００１ Ｄ７でのＭＩＡ／ビヒクル群（２Ｍ）対３．３μｇ群（４Ｍ）での事前製剤－２；－^＊＊＊ｐ＜０．００１ Ｄ１０でのＭＩＡ／ビヒクル群（２Ｍ）対３．３μｇ群（４Ｍ）での事前製剤－２；－^＊＊ｐ＜０．０１ Ｄ７でのＭＩＡ／ビヒクル群（２Ｍ）対３．３μｇ群（７Ｍ）での事前製剤－２；－^＊＊＊ｐ＜０．０１ Ｄ１０でのＭＩＡ／ビヒクル群（２Ｍ）対３．３μｇ群（７Ｍ）での事前製剤－２；

【図16】３２日目までの右後足での引っ込め閾値のフォンフライ試験。平均値±ＳＥＭ、ｎ＝８／群。^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１対ＭＩＡ／ビヒクル群２Ｍ。

【図17】３１日目までの右後足での引っ込め閾値のフォンフライ試験。平均値±ＳＥＭ、ｎ＝８／群。図１７Ａ：対照ビヒクル、ＭＩＡ／ビヒクル、ＭＩＡ／ビクトーザ（登録商標）（２０μｇ）およびＭＩＡ／オゼンピック（登録商標）（２０μｇ）群と比較した、事前製剤－２の６用量のうちの３つ。図１７Ｂ：対照ビヒクル、ＭＩＡ／ビヒクル、ＭＩＡ／ビクトーザ（登録商標）（２０μｇ）およびＭＩＡ／オゼンピック（登録商標）（２０μｇ）群と比較した、事前製剤－２の３つの他の用量。^＊＊＊ｐ＜０．００１ Ｄ２、Ｄ７、Ｄ１０、Ｄ１８、Ｄ２５、およびＤ３１での対照／ビヒクル（１１Ｍ）対ＭＩＡ／ビヒクル群（１２Ｍ）。^＊＊ｐ＜０．０１ Ｄ７での事前製剤－２０．７μｇ群（１３Ｍ）対ＭＩＡ／ビヒクル群（２Ｍ）；^＊ｐ＜０．０５ Ｄ１０での事前製剤－２０．７μｇ群（１３Ｍ）対ＭＩＡ／ビヒクル群（２Ｍ）；^＊＊ｐ＜０．０１ Ｄ７およびＤ１０での事前製剤－２２．２μｇ群（１４Ｍ）対ＭＩＡ／ビヒクル群（２Ｍ）；^＊＊＊ｐ＜０．００１ Ｄ７およびＤ１０での事前製剤－２６．７μｇ、２０μｇ、および６０μｇ群（１５Ｍ、１６Ｍ、および１７Ｍ）対ＭＩＡ／ビヒクル群（２Ｍ）。^＊＊＊ｐ＜０．００１ Ｄ７、Ｄ１０、Ｄ１８、Ｄ２５およびＤ３１での事前製剤－２１８０μｇ群（１８Ｍ）対ＭＩＡ／ビヒクル群（２Ｍ）。^＊＊＊ｐ＜０．００１ Ｄ７、Ｄ１０、Ｄ１８、Ｄ２５およびＤ３１でのビクトーザ２０μｇ群（１９Ｍ）対ＭＩＡ／ビヒクル群（２Ｍ）。^＊＊＊ｐ＜０．００１ Ｄ７、Ｄ１０、Ｄ１８、Ｄ２５およびＤ３１でのオゼンピック２０μｇ群（１９Ｍ）対ＭＩＡ／ビヒクル群（２Ｍ）。

【0260】

【図18】右後足での引っ込め閾値のフォンフライ・フィラメント試験の結果。^＄＄＄ｐ＜０．００１ ２日目の対照／ビヒクル群（３１Ｍ）対ＭＩＡ／ビヒクル群および処置群（３２Ｍ、３３Ｍ、３４Ｍ、３５Ｍ、３６Ｍ、および３７Ｍ）。^＊ｐ＜０．０５ ７日目のＭＩＡ／ビヒクル群（３２Ｍ）対エキセナチド（Ｅ２）処置群（３５Ｍ）。^＊＊ｐ＜０．０１ ７日目のＭＩＡ／ビヒクル群（３２Ｍ）対リキシセナチド処置群（３６Ｍ）。^＊＊ｐ＜０．０１ １０日目および３０日目のＭＩＡ／ビヒクル群（３２Ｍ）対エキセナチド（Ｅ１）処置群（３４Ｍ）。^＊＊＊ｐ＜０．００１ ７日目、１０日目、１８日目、２４日目および３０日目のＭＩＡ／ビヒクル群（３２Ｍ）対リラグルチド処置群（３７Ｍ）。^＊＊＊ｐ＜０．００１ ７日目、１０日目、１８日目、２４日目および３０日目のＭＩＡ／ビヒクル群（３２Ｍ）対リキシセナチド処置群（３６Ｍ）。^＊＊＊ｐ＜０．００１ １０日目、１８日目、２４日目及び３０日目のＭＩＡ／ビヒクル群（３２Ｍ）対エキセナチド（Ｅ２）処置群（３５Ｍ）。^＊＊＊ｐ＜０．００１ １０日目、１８日目および２４日目のＭＩＡ／ビヒクル群（３２Ｍ）対エキセナチド（Ｅ１）処置群（３４Ｍ）。^＊＊＊ｐ＜０．００１ ７日目、１０日目、１８日目、２４日目および３０日目のＭＩＡ／ビヒクル群（３２Ｍ）対デュラグルチド処置群（３３Ｍ）。^＊＊＊ｐ＜０．００１ ２日目、７日目、１０日目、１８日目、２４日目、および３０日目のＭＩＡ／ビヒクル群（３２Ｍ）対ビヒクル／対照群（３１Ｍ）。７日目までの、平均±ＳＥＭ、ｎ＝４／群。１０日目以降の、平均±ＳＥＭ、ｎ＝７～８／群。３１Ｍ－ビヒクル群のスコアは、すべて１５（ｇ）以上であった。

【図19】群４１Ｍ、４２Ｍ、４３Ｍ、および４４Ｍについての機械的疼痛の評価（インキャパシタンステスト）。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１。対照群４１Ｍと処置群４３Ｍおよび４４Ｍの間に有意差はなかったので、それらは図１９で示されない。

【図20】右後足での引っ込め閾値のフォンフライ試験の結果。ＭＩＡ／ビヒクル（４６Ｍ）対対照／ビヒクル（４５Ｍ）（マンホイットニー検定；^＊＊＊ｐ＜０，００１）。ＭＩＡ／ビヒクル（４６Ｍ）対ＭＩＡ事前製剤２および事前製剤１１（４７Ｍおよび４８Ｍ）（マンホイットニー検定；^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０，００１）。

【図21】群５１Ｍ、５２Ｍ、および５３Ｍについてのリラグルチドの血漿用量。

【図22】群５４Ｍ、５５Ｍ、および５６Ｍについてのリラグルチドの滑液用量。

【0261】

実施例
本発明は、以下の実施例によりさらに説明される。
実施例１：本発明による組成物のｐＨおよび重量オスモル濃度
６つの医薬組成物を調製した。

【0262】

事前製剤１は以下を含んだ：６ｍｇ／ｍＬリラグルチド、８ｍＭ第二リン酸ナトリウム、３０ｍｇ／ｍＬグルコースおよび注射用水。

【0263】

事前製剤２は以下を含んだ：６ｍｇ／ｍＬリラグルチド、８ｍＭトロメタミン、３０ｍｇ／ｍＬグルコースおよび注射用水。

【0264】

事前製剤５は以下を含んだ：６ｍｇ／ｍＬリラグルチド、８ｍＭ第二リン酸ナトリウム、６０ｍｇ／ｍＬＰＥＧ４００および注射用水。

【0265】

事前製剤６は以下を含んだ：６ｍｇ／ｍＬリラグルチド、８ｍＭトロメタミン、６０ｍｇ／ｍＬ ＰＥＧ４００および注射用水。

【0266】

事前製剤７は以下を含んだ：６ｍｇ／ｍＬリラグルチド、８ｍＭ第二リン酸ナトリウム、１７ｍｇ／ｍＬグリセロールおよび注射用水。

【0267】

事前製剤８は以下を含んだ：６ｍｇ／ｍＬリラグルチド、８ｍＭトロメタミン、１８ｍｇ／ｍＬグリセロールおよび注射用水。

【0268】

組成物のｐＨおよび重量オスモル濃度を、測定した。

【0269】

【表1】

【0270】

重量オスモル濃度および粒子径の測定結果を、次表に示す。

【0271】

【表2】

【0272】

６つの組成物は、リラグルチドの可溶化を可能にするｐＨを有したと考えられる。さらに、４８時間後および１ヶ月後の重量オスモル濃度の値は、Ｔ０で得られた値と同様であった。組成物の重量オスモル濃度はしたがって、安定であった。

【0273】

実施例２：マウスマクロファージ細胞株ＲＡＷ２６４．７に対する本発明による１０の組成物のｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性
テストシステム
使用した細胞株は、ＲＡＷ２６４．７（Ａｂｅｌｓｏｎマウス白血病ウイルスにより形質転換されたＢａｌｂ／Ｃ雄マウスからのマクロファージ）であり、そのＡＴＣＣ参照番号は、ＴＩＢ－７１である。

【0274】

試験品および試験品ビヒクル

【0275】

【表3】

【0276】

実施例２の事前製剤１、２、５、６、７および８は、それぞれ実施例１の事前製剤１、２、５、６、７および８と同一である。

【0277】

製剤
別の参照が示される場合を除き、１０種類の事前製剤について、グルコースは、Ｓｉｇｍａ１６３２５－ＳＺＢＦ２８６０Ｖであり、第二リン酸ナトリウムは、Ｓｉｇｍａ－０４２７６－９０９００であり、トロメタミンは、ＳｉｇｍａＴ６６８７－ＷＸＢＣ２５６９Ｖであり、ダルベッコのリン酸緩衝食塩水は、ＳｉｇｍａＤ８６６２－ＲＮＢＪ０６００であり、プロピレングリコールは、Ｓｉｇｍａ１６０３３－ＳＺＢＣ２９００Ｖであり、ＰＥＧ４００は、Ｓｉｇｍａ８１１７２－ＢＣＢＴ２８２５であり、グリセロールは、Ｆｌｕｋａ４９７８３－ＢＣＢＤ０４２３である。

【0278】

粉末として供給されるＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ）を、ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌで調製した。濃縮されたストック溶液を、実験のためにＤＭＥＭ処理培地中で１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度に希釈した。

【0279】

６ｍｇ／ｍｌのリラグルチドで溶液として供給されたリラグルチドの事前製剤（１～１０）を、ストック溶液としてＰＢＳ中で希釈した。濃縮ストック溶液を次いで、ＤＭＥＭ処理培地中で希釈して、３μＭ、１μＭ、３３３．３ｎＭ、１１１．１ｎＭ、３７．０ｎＭ、１２．３ｎＭおよび４．１ｎＭの最終濃度に達した。

【0280】

ビクトーザ（登録商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）は、市販のリラグルチド薬である。６ｍｇ／ｍｌで溶液として供給された試験品を、ストック溶液としてＰＢＳ中で希釈した。濃縮ストック溶液を次いで、ＤＭＥＭ処理培地中で希釈して、３μＭ、１μＭ、３３３．３ｎＭ、１１１．１ｎＭ、３７．０ｎＭ、１２．３ｎＭおよび４．１ｎＭの最終濃度に達した。ビクトーザ（登録商標）およびビクトーザ（登録商標）から得られる試験品は、それらがＧＬＰ－１Ｒアゴニスト（リラグルチド）、リン酸緩衝液および等張剤としてプロピレングリコールを含むため、本発明による組成物である。

【0281】

ビヒクル（ＰＢＳ）を、「ｒｅａｄｙ ｔｏ ｕｓｅ」で提供し、１：１００の最終濃度にて細胞処理培地中で希釈した。

【0282】

実験デザイン

【0283】

細胞培養
細胞を、８０％コンフルエントまで培養し、セルスクレーパーを使用して採取し、試験を開始するのに十分な細胞が得られるまで新しいフラスコ中で再懸濁した。

【0284】

播種
細胞を、セルスクレーパーを使用して７０～８０％コンフルエントで採取し、カウントし、播種培地（ＤＭＥＭ高グルコース＋１％Ｐ／Ｓ）中で１ｘ１０^６細胞／ｍｌの最終濃度に再懸濁した。次に、細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートに播種した（１００μｌ／ウェル～１００，０００細胞／ウェル）。細胞培養物を、５％ＣＯ_２、３７℃にて２４時間インキュベーター中にて滅菌条件下で維持した。

【0285】

処置
播種培地を、９６マイクロタイタープレートから吸引した。次に、異なる用量の事前に製剤化されたリラグルチドまたはビクトーザ（登録商標）（４．１ｎＭ～３μＭ）またはビヒクルと共にビヒクルまたは００ｎｇ／ｍｌでＬＰＳを含む培地の２００μｌを、試験デザインについて表４に従い、試験タイムラインについて表５に従い、各ウェルに添加した。プレートを、３７℃、５％ＣＯ_２で２４時間インキュベートした。

【0286】

【表4】

【0287】

各条件の処置を、４重で行なった。

【0288】

【表5】

【0289】

試験および評価
試験終了時に、各ウェルの培養培地（±２００μｌ）を、１．５ｍｌチューブ（１チューブ／ウェル）に収集し、室温にて４０００ｒｐｍで遠心分離し、上清を、新しい１．５ｍｌチューブに加えた。

【0290】

亜硝酸酸化物の投与量（Ｇｒｉｅｓｓ試薬）
亜硝酸塩試薬アッセイを、製造業者の指示に従って実施した（亜硝酸塩試薬アッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ）。この試験システムは、亜硝酸イオン（ＮＯ_２－）およびＮ－１－ナフチルエチレンジアミン二塩酸塩（ＮＥＤ）の存在下でスルファニルアミドをアゾ化合物に変換する化学反応に基づく。アゾ化合物の着色は、５４０ｎｍで検出可能である。この溶液は、「ｒｅａｄｙ ｔｏ ｕｓｅ」型である。亜硝酸塩標準物質を、培養培地で希釈して、定量化のための参照曲線（０～１００μＭ）を得た。５０μｌのブランク、標準、または培養上清を、９６マイクロタイタープレートのウェルに添加した。５０μｌのスルファニルアミド溶液を、ウェルに添加し、プレートを、暗所で５～１０分間インキュベートした。次に、５０μｌのＮＥＤ溶液を、ウェルに添加し、プレートを、暗所で５～１０分間インキュベートした。紫／マゼンタ色がすぐに生じ、吸光度を、５４０ｎｍで３０分以内に測定した。読み取ったブランクウェルの平均光学密度（ＯＤ）を、各読み取り値から引いた。亜硝酸イオンの濃度を、参照曲線から計算した。

【0291】

予想どおり、ビヒクル条件でのＮＯの産生は、検出限界を下回り、その値は１．５６μＭであった。ＬＰＳ刺激条件では、培養培地中の亜硝酸酸化物の検出は、ビヒクルと比較して大幅に増加される。この分泌は、ＬＰＳ単独条件と比較して、本発明によるリラグルチド組成物の各試験用量（すなわち、事前製剤１～１０およびビクトーザ（登録商標）試験品）により有意に減少され、シグモイド用量応答パターンを有した。結果を図１～１１に示す。ＩＣ_５０を、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して各製剤について計算し、結果の概要を表６に示す。

【0292】

高グルコース条件で培養されたＲＡＷ２６４．７細胞について、ＮＯ分泌に対するリラグルチド事前製剤１のＩＣ_５０用量は、５３ｎＭであり、４８ｎＭ～５９ｎＭの信頼区間を有する（図１）；ＮＯ分泌に対するリラグルチド事前製剤２のＩＣ_５０用量は、５１ｎＭであり、４４ｎＭ～５９ｎＭの信頼区間を有する（図２）；ＮＯ分泌に対するリラグルチド事前製剤３のＩＣ_５０用量は、５０ｎＭであり、４３Ｍ～５９ｎＭの信頼区間を有する（図３）；ＮＯ分泌に対するリラグルチド事前製剤４のＩＣ_５０用量は、６１ｎＭであり、５２Ｍ～７２ｎＭの信頼区間を有する（図４）；ＮＯ分泌に対するリラグルチド事前製剤５のＩＣ_５０用量は、５３ｎＭであり、４７Ｍ～６１ｎＭの信頼区間を有する（図５）；ＮＯ分泌に対するリラグルチド事前製剤６のＩＣ_５０用量は、４９ｎＭであり、４２Ｍ～５７ｎＭの信頼区間を有する（図６）；ＮＯ分泌に対するリラグルチド事前製剤７のＩＣ_５０用量は、５４ｎＭであり、４７Ｍ～６２ｎＭの信頼区間を有する（図７）；ＮＯ分泌に対するリラグルチド事前製剤８のＩＣ_５０用量は、４８ｎＭであり、４３Ｍ～５５ｎＭの信頼区間を有する（図８）；ＮＯ分泌に対するリラグルチド事前製剤９のＩＣ_５０用量は、５３ｎＭであり、４７Ｍ～５９ｎＭの信頼区間を有する（図９）；ＮＯ分泌に対するリラグルチド事前製剤１０のＩＣ_５０用量は、５０ｎＭであり、４２Ｍ～５８ｎＭの信頼区間を有する（図１０）；ＮＯ分泌に対するビクトーザ（登録商標）（ＰＢＳ）のＩＣ_５０用量は、５２ｎＭであり、４６ｎＭ～５８ｎＭの信頼区間を有する（図１１）。

【0293】

【表6】

【0294】

結論
本試験の目的は、マウスマクロファージ細胞株であるＲＡＷ２６４．７細胞において、市販のリラグルチド薬（４．１ｎＭ～３μＭ）であるビクトーザ（登録商標）と比較して、１０種のリラグルチド事前製剤の７つの用量を試験することであった。

【0295】

本発明者らは、本発明によるすべての組成物（すなわち、リラグルチド事前製剤１～１０およびビクトーザ（登録商標）試験品）が、ＲＡＷ２６４．７細胞におけるＬＰＳ誘導性のＮＯ産生を用量依存的に阻害できることを実証した。

【0296】

ＬＰＳ刺激条件でのＲＡＷ２６４．７細胞株モデルにおけるＮＯ産生に対するリラグルチド事前製剤１～１０、リラグルチドＡＰＩおよびビクトーザ（登録商標）のＩＣ_５０用量を、計算した。本発明者らは、試験した１０種のリラグルチド事前製剤１～１０が、全般的にビクトーザ（登録商標）と同じ抗炎症効果を有することを確認した。

【0297】

事前製剤１～１０のｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性が実証され、４８ｎＭ～６１ｎＭの平均ＩＣ_５０値を有する。

【0298】

実施例３：マウス初代軟骨細胞に対する実施例２の事前製剤２および６のｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性
テストシステム

【0299】

Ｃ５７Ｂｌ／６新生マウス由来のマウス初代軟骨細胞。

【0300】

試験品および試験品ビヒクル

【表7】

【0301】

事前製剤２および６は、それぞれ実施例１の事前製剤２および６と同一である。

【0302】

製剤化：
粉末として供給されるインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）を、０．１ｍｇ／ｍｌでストック溶液として水に溶解した。濃縮したストック溶液を次いで、補充物（Ｐ／Ｓ、ＢＳＡ、＋／－リラグルチド）を含む培地中に最終濃度（２ｎｇ／ｍｌ）で希釈した。

【0303】

６ｍｇ／ｍｌで溶液として供給されるリラグルチドの事前製剤（２および６）を、ストック溶液としてＰＢＳ中で希釈した。濃縮したストック溶液を次いで、ＤＭＥＭ培地中で希釈して、３μＭ、１μＭ、３３３．３ｎＭ、１１１．１ｎＭ、３７．０ｎＭ、１２．３ｎＭおよび４．１ｎＭの最終濃度に達した。

【0304】

ビクトーザ（登録商標）は、市販のリラグルチド薬である。６ｍｇ／ｍｌで溶液として供給される試験品を、ストック溶液としてＰＢＳ中で希釈した。濃縮したストック溶液を次いで、ＤＭＥＭ培地中で希釈して、３μＭ、１μＭ、３３３．３ｎＭ、１１１．１ｎＭ、３７．０ｎＭ、１２．３ｎＭおよび４．１ｎＭの最終濃度に達した。ビクトーザ（登録商標）およびビクトーザ（登録商標）から得られる試験品は、それらがＧＬＰ－１Ｒアゴニスト（リラグルチド）、リン酸緩衝液および等張剤としてプロピレングリコールを含むため、本発明による組成物である。

【0305】

ビヒクル（ＰＢＳ）を、「ｒｅａｄｙ ｔｏ ｕｓｅ」で提供し、１：１００の最終濃度で細胞播種培地中にて希釈した。

【0306】

実験デザイン
マウス関節軟骨の単離
未熟なマウス軟骨細胞は、新生子マウス（生後５～６日のＣ５７Ｂｌ／６）に由来した。関節を、メスにより周囲組織から取り除き、次にそれを半分に切断して２つの球体に分離し、次いで半分に切断した。これは、消化を容易にする。大腿骨頭、関節丘、脛骨プラトーもまた、３０ｍｌの１ＸＰＢＳ中に入れた。

【0307】

未熟マウス軟骨細胞の単離
軟骨片を、ペトリ皿１００ｍｍ中で、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーター中にて４５分間、１０ｍｌの消化溶液（ＤＭＥＭ、２ｍＭＬ－グルタミン、１ｇ／Ｌのグルコース＋１％Ｐ／Ｓ＋コラゲナーゼ３ｍｇ／ｍｌ）中で２回インキュベートした。２回の消化と消化の間に、軟骨片を、取り出し、新しいペトリ皿に置いた。２回の消化後に、凝集体の分散を行って、単離された細胞の懸濁液を得た。軟骨片を、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーター中で一晩、１０ｍｌのＤＭＥＭ、２ｍＭＬ－グルタミン、１ｇ／Ｌのグルコース＋０．５ｍｇ／ｍｌでコラゲナーゼＤ溶液（１／６に希釈）を含む１％Ｐ／Ｓ中でインキュベートした。

【0308】

軟骨細胞の播種
一晩の消化後に、１０ｍｌのＤＭＥＭ、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１ｇ／Ｌのグルコース＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｐ／Ｓを、ペトリ皿に添加してコラゲナーゼＤの作用を停止させた。ピペットサイズを小さくして凝集体を分散させた後、単離された細胞の懸濁液を得て、滅菌７０μｍセルストレーナーで濾過した。次に、細胞を、２０℃、４００ｇで１０分間遠心分離した。培地を除去し、ペレットを、５ｍｌのＰＢＳに再懸濁して細胞を洗浄した。細胞を、２０℃、４００ｇで１０分間遠心分離し、ＰＢＳを、１５ｍｌのＤＭＥＭ、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１ｇ／Ｌのグルコース＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｐ／Ｓにより置き換えた。軟骨細胞を、ノイバウエル血球計でカウントし、抽出された細胞の生存率を評価するために観察した。軟骨細胞を、１２ウェルプレート中の１ウェルあたり、２ｍＭのＬ－グルタミン、１ｇ／Ｌのグルコース＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｐ／ＳのＤＭＥＭ２ｍｌ中に４０ｘ１０^３細胞の密度で播種した。培養物を、３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベーター中にて滅菌条件下で維持した。

【0309】

軟骨細胞の培養
未熟なマウス関節軟骨細胞は、培養６～７日までにコンフルエントに達すると予想される。培養培地を、３日間の培養後に交換した。７日目に、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地を、除去し、ウェルを、１ｍｌのＰＢＳで２回すすぎ、１ｍｌのＤＭＥＭ、２ｍＭＬ－グルタミン、１ｇ／Ｌのグルコース＋１％Ｐ／Ｓ＋０．１％ＢＳＡを、添加した。８日目に、培地を除去した。２ｎｇ／ｍｌのＩＬ－１β±リラグルチド事前製剤またはビクトーザ（登録商標）を含む、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１ｇ／Ｌのグルコース＋１％Ｐ／Ｓ＋０．１％ＢＳＡを含む５００μｌの新鮮ＤＭＥＭを、表８に従って各ウェルに添加した。プレートを、２４時間３７℃＋５％ＣＯ_２でインキュベートした。

【0310】

【表8】

【0311】

各条件の処置を、４重で行なった。

【0312】

【表9】

【0313】

試験および評価
試験終了時に、各ウェルの培養培地（±５００μｌ）を１．５ｍｌチューブ（１チューブ／ウェル）に収集し、室温にて４０００ｒｐｍで遠心分離し、上清を、新しい１．５ｍｌチューブに加えた。サンプルを、２～８℃で２～３日間保存するか、同日にグリース試薬アッセイを行わない場合は－７０℃で凍結した。

【0314】

予想どおり、ビヒクル条件でのＮＯの産生は、検出限界を下回り、その値は１．５６μＭであった。ＩＬ－１β刺激条件では、培養培地中の亜硝酸酸化物の検出は、ビヒクルと比較して大幅に増加される。この分泌は、ＩＬ－１β単独条件と比較して、リラグルチド事前製剤またはビクトーザ（登録商標）の各試験用量により顕著に減少され、シグモイド用量応答パターンを有した。ＩＣ_５０を、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して各製剤について計算し、要約結果を表１０に示す。

【0315】

低グルコース条件で培養されたマウス初代軟骨細胞について、ＮＯ分泌に対するリラグルチド事前製剤２のＩＣ_５０用量は、６０ｎＭであり、５３Ｍ～６９ｎＭの信頼区間を有する（図１２）；ＮＯ分泌に対するリラグルチド事前製剤６のＩＣ_５０用量は、５５ｎＭであり、４６Ｍ～６４ｎＭの信頼区間を有する（図１３）；ＮＯ分泌に対するビクトーザ（登録商標）のＩＣ_５０用量は、５２ｎＭであり、４６ｎＭ～５９ｎＭの信頼区間を有する（図１４）。

【0316】

【表10】

【0317】

結論
本試験の目的は、マウス初代軟骨細胞において、市販のリラグルチド薬（４．１ｎＭ～３μＭ）であるビクトーザ（登録商標）と比較して、２つの選択されたリラグルチド事前製剤２および６の７つの用量を試験することであった。

【0318】

本発明者は、本発明による組成物（すなわち、リラグルチド事前製剤２および６、ならびにビクトーザ（登録商標）試験品）が、マウス初代軟骨細胞におけるＩＬ－１β誘導性ＮＯ産生を用量依存的に阻害できることを実証した。ＩＬ－１β刺激条件でのマウス初代軟骨細胞モデルにおけるＮＯ産生に対するリラグルチド事前製剤２および６およびビクトーザ（登録商標）のＩＣ_５０用量を、計算した。本発明者らは、試験した２つのリラグルチド事前製剤が、全般的にビクトーザ（登録商標）と同じ抗炎症効果および抗分解効果を有することを確認した。

【0319】

組成物２および６のｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性が実証され、５２ｎＭ～６０ｎＭの平均ＩＣ_５０値を有する。

【0320】

実施例４：ラットにおける変形性関節症および炎症性疼痛のＭＩＡ誘導モデルを利用する、事前製剤２および６の３つの漸増用量の単回関節内（ＩＡ）膝注射の有効性

【0321】

テストシステム

【0322】

Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット。

【0323】

試験品

【表11】

【0324】

事前製剤２および６は、それぞれ実施例１の事前製剤２および６と同一である。

【0325】

製剤化：
６ｍｇ／ｍｌで溶液として供給されるリラグルチドの事前製剤（２および６）を、ＰＢＳ中で希釈して、３０μＬ中３、３μｇ、２０μｇ、および１２０μｇの最終濃度に達した。

【0326】

ビクトーザ（登録商標）は、市販のリラグルチド薬である。６ｍｇ／ｍｌで溶液として供給される試験品を、ＰＢＳ中で希釈して、３０μＬ中２０μｇの最終濃度に達した。ビクトーザ（登録商標）およびビクトーザ（登録商標）から得られる試験品は、それらがＧＬＰ－１Ｒアゴニスト（リラグルチド）、リン酸緩衝液および等張剤としてプロピレングリコールを含むため、本発明による組成物である。

【0327】

ビヒクル（ＰＢＳ）を、「ｒｅａｄｙ ｔｏ ｕｓｅ」で提供し、１：１００の最終濃度で細胞播種培地中にて希釈した。

【0328】

実験デザイン
ＭＩＡ（ヨード酢酸一ナトリウム）の関節内（ＩＡ）注射によるＯＡ誘導
動物を、吸入麻酔（５％イソフルラン）を使用するチャンバー導入技術によって麻酔した。処置中、動物を、空気流量１～２リットル／分で１．５～３％のレベルのイソフルラン下で維持した。麻酔導入後に、右後肢の皮膚表面から、動物用電気バリカンを使用して毛を切り取った。剃毛後に、膝関節周囲領域を、アルコールで拭いた。３ｍｇのＭＩＡ（ヨード酢酸一ナトリウム）を含む容量３０μＬを、膝蓋腱を介して膝関節に関節内（ＩＡ）注射した。カニューレ挿入チューブを取り付けた２９ゲージ、０．５インチのニードルを使用して、ニードルの３～４ｍｍのみが関節を刺すことができるようにした。注射後に、膝を、マッサージして溶液の均一な分布を確実にした。動物に、１日目に１回注射した（群２Ｍ、３Ｍ、４Ｍ、５Ｍ、６Ｍ、７Ｍ、８Ｍ、９Ｍ）。群１Ｍ（偽対照）では、３０μＬの注射用生理食塩水を、膝関節中に注射した。

【0329】

機械的疼痛評価（フォンフライ試験）
ＭＩＡ（ヨード酢酸一ナトリウム）注射後のラットにおけるフォンフライ試験を、４Ｐ－Ｐｈａｒｍａの標準操作手順（ＳＯＰ）に従って実施した。ラットを、指定された透明なプレキシガラスチャンバーに個別に入れ、１０～１５分間順応させた。機械的刺激に対する引っ込め応答を、プラスチックメッシュ床の開口部（１２ｘ１２ｍｍ）を介してケージの下から適用される刺激装置ハンドル上に直径０．５ｍｍの先端を備えた電子フォンフライ装置（ＢＩＯ－ＥＶＦ５，Ｂｉｏｓｅｂ）を使用して測定した。各ラットについての重量グラムでの引っ込め応答を、３回の試験から計算した。フォンフライ試験を、合計３回、２日目（群の割り付けのための、治療前のベースラインとして）、７日目および１０日目（それぞれ、治療後４日目および７日目）に、動物に対し実施した。実験者（複数可）は、群の識別情報（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）に関して知らされなかった。

【0330】

【表12】

【0331】

【表13】

【0332】

統計計画
統計に関しては、中心となるマンホイットニー（ノンパラメトリック）検定を保持しながら、実験の期待値を反映する逐次検定戦略を適用した。逐次統計を、次の順序で比較するために作成した：
１．対照／ビヒクル群（１Ｍ）およびＭＩＡ／ビヒクル群（２Ｍ）。
２．ＭＩＡ／ビヒクル群（２Ｍ）およびＭＩＡ／ビクトーザ（登録商標）処置動物（２０μｇ）（３Ｍ）。
３．ＭＩＡ／ビヒクル群（２Ｍ）およびより高い用量の事前製剤－２または－６（１２０μｇ）（６Ｍおよび９Ｍ）。その後、ＭＩＡ／ビヒクル群（２Ｍ）を比較する。

【0333】

試験および評価
機械的疼痛評価（フォンフライ試験）

【0334】

１日目のＯＡ誘導後のラットの異痛症を、群割り当てのベースラインとして２日目に評価し、その後、機械的誘導疼痛に対する治療の効果を評価するために７日目および１０日目に評価した。各群について、左および右の後足についての、電子フォンフライ装置によって得られる、引っ込め応答の平均を計算した。群平均の動物の引っ込め応答の結果を、右後足について表１４に示す。右後足での結果を、図１５に示す。図１５Ａは、ビヒクル対照群、ＭＩＡ／ビヒクル群およびＭＩＡ／ビクトーザ（登録商標）群（１Ｍ～３Ｍ）を事前製剤２の３つの群（４Ｍ～６Ｍ）と比較し、図１５Ｂは、ビヒクル対照群、ＭＩＡ／ビヒクル群およびＭＩＡ／ビクトーザ（登録商標）群（１Ｍ～３Ｍ）を事前製剤６の３つの群（７Ｍ～９Ｍ）と比較する。

【0335】

７日目に、ＭＩＡ注射動物における足引っ込め閾値の有意な増加が、ビクトーザ（登録商標）処置群３ＭとＭＩＡ／ビヒクル群２Ｍの間であった（平均±ＳＤ；ｐ＜０．００１）。有意な用量効果が、７日目に、事前製剤群１２０μｇ（９Ｍおよび６Ｍ）、２０μｇ（８Ｍおよび５Ｍ）、および３．３μｇ（７Ｍおよび４Ｍ）対ＭＩＡ／ビヒクル群２Ｍで観察された（１２０μｇおよび２０μｇ用量について平均±ＳＤ；ｐ＜０．００１、３．３μｇ用量について平均±ＳＤ；ｐ＜０．０１）。

【0336】

Ｄ７～Ｄ１０の引っ込め閾値の有意な減少が、２０μｇの事前製剤－２（５Ｍ）を使用して観察された（平均±ＳＤ；ｐ＜０．０５）。引っ込め閾値効果は、３．３、および１２０μｇで事前製剤２（４Ｍおよび６Ｍ）および事前製剤６（７Ｍ、８Ｍ、および９Ｍ）を使用してＤ７～Ｄ１０で持続した。なぜなら非統計的差異が、これらの群（４Ｍ、６Ｍ、７Ｍ、８Ｍ、および９Ｍ）においてＤ７～Ｄ１０で観察されたためである。より高い足引っ込め閾値が、２０μｇのビクトーザ（登録商標）ＩＡ注射剤と２０μｇの事前製剤２および６を比較した場合に観察された。

【0337】

【表14】

ＭＩＡ／ビヒクル（２Ｍ）対対照／ビヒクル（１Ｍ）（マンホイットニー検定；^＊＊＊ｐ＜０，００１）。
ＭＩＡ／ビヒクル（２Ｍ）対ＭＩＡ事前製剤２および６（４Ｍ、５Ｍ、６Ｍ、７Ｍ、８Ｍおよび９Ｍ）（マンホイットニー検定；^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０，００１）。

【0338】

結論
結論として、２０μｇのビクトーザ（登録商標）のＩＡ注射と事前製剤２および６の３用量（３．３、２０、および１２０μｇ）の間のこの比較試験において、事前製剤２および６の両方が、用量依存的な鎮痛効果を示すことを観察した。

【0339】

実施例５：ラットにおける変形性関節症および炎症性疼痛のＭＩＡ誘導モデルを利用するビクトーザ（登録商標）の関節内（ＩＡ）膝注射の有効性

【0340】

目的：
本試験の目的は２つであった：ラットのモノヨード酢酸塩（ＭＩＡ）誘導変形性関節症および炎症性疼痛モデルを利用して、ビクトーザ（登録商標）を使用する用量応答試験を実施して、５０％効果濃度ＥＣ５０を計算すること（短期ＭＩＡモデル）、およびビクトーザ（登録商標）の単回関節内投与後の鎮痛効果の持続期間を選択した５つの群について決定すること（長期ＭＩＡモデル）。デキサメタゾンを、この試験において参照陽性対照群として使用した。

【0341】

方法：
８匹／群のＳＤラットを含む９つの群を、４サイクルで実施されるこの試験に割り当てた。化学的に誘導されるＯＡ疾患を、９つの群のうち８つの群に行った。１日目に、３０μＬ中の３ｍｇのＭＩＡを、右膝関節の関節内（ＩＡ）に注射した。最後の群（偽対照）は、右膝関節に３０μＬの生理食塩水ＩＡを受けた。９つの群は、次のとおりであった：ビヒクル（水）で処理した１つの偽対照群（１Ｍ）、ビヒクル（２Ｍ）、０．７μｇ（３Ｍ）、２．２μｇ（４Ｍ）、６．７μｇ（５Ｍ）、２０μｇ（６Ｍ）、６０μｇ（７Ｍ）または１８０μｇ（８Ｍ）のビクトーザ（登録商標）、１２０μｇ（９Ｍ）のデキサメタゾンで処理した８つのＭＩＡ群。ビクトーザ（登録商標）およびビクトーザ（登録商標）から得られる試験品は、それらがＧＬＰ－１Ｒアゴニスト（リラグルチド）、リン酸緩衝液および等張剤としてプロピレングリコールを含むため、本発明による組成物である。すべての動物に、３日目に１回ＩＡ注射した。試験の間、死亡率および罹患率の観察、ならびに電子フォンフライ装置を使用するフォンフライ試験を行った。群の割り当てを、フォンフライの結果に基づき、２日目に実施した。膝採取を、試験終了時（短期ＭＩＡモデルについて１１日目、長期ＭＩＡモデルについて３２日目）に、随意の分析のために行った。

【0342】

結果：
ＥＣ５０、全群についての短期ＭＩＡモデル（１１日目まで）：
死亡率／罹患率：死亡または罹患は、試験の間に観察されなかった。

【0343】

フォンフライ試験：予想どおり、偽対照（群１Ｍ）と比較して、ＭＩＡ注射後に足引っ込め閾値の顕著な減少があり、モデル誘導を確認した。この効果は、群２Ｍの試験終了まで持続した。７日目に、足引っ込め閾値の有意な用量依存的増加が、ＭＩＡ／ビクトーザ（登録商標）処置群５Ｍ、６Ｍ、７Ｍおよび８Ｍならびにデキサメタゾン１２０μｇで処置した群９ＭとＭＩＡ／ビヒクル群２Ｍの間で観察された。計算されたＥＣ５０は、３．３μｇであった。１０日目に、足引っ込め閾値の顕著な用量依存的増加が、ＭＩＡ／ビクトーザ（登録商標）処置群４Ｍ、５Ｍ、６Ｍ、７Ｍ、および８Ｍならびに群９Ｍ（デキサメタゾン）とＭＩＡ／ビヒクル群２Ｍの間で観察された。計算されたＥＣ５０は、２．１μｇであった。

【0344】

選択した５つの群の長期ＭＩＡモデル（３２日目まで）：
選択した５つの群は：１Ｍ（偽／ビヒクル）、２Ｍ（ＭＩＡ／ビヒクル）、７Ｍ（ＭＩＡ／ビクトーザ（登録商標）６０μｇ）、８Ｍ（ＭＩＡ／ビクトーザ（登録商標）１８０μｇ）、および９Ｍ（ＭＩＡ／デキサメタゾン）、であった。

【0345】

死亡率／罹患率：死亡または罹患は、試験の間にも観察されなかった。

【0346】

フォンフライ試験：１０日目（すなわち、急性処置後１週間）の後で、フォンフライ試験を、試験終了まで１８日目、２５日目、３１日目で週に１回実施した。ＭＩＡ注射後の足引っ込め閾値の顕著な減少が、偽対照群１Ｍと比較して、群２Ｍで試験終了まで続き、３１日目までモデルの誘導および維持を確認した。他の群について、結果は、ビクトーザ（登録商標）６０μｇ（群７Ｍ）および１８０μｇ（群８Ｍ）ならびにデキサメタゾン１２０μｇ（群９Ｍ）の鎮痛効果が、２５日目（すなわち、急性期後３週間）まで有意に維持されたが、３１日目（すなわち、急性注射後４週間）に消失したことを示した。結果を図１６に示す。

【0347】

結論：
結論として、この試験は、局所的に投与される本発明による組成物（例えば、ビクトーザ（登録商標））が、ラットにおけるＭＩＡ誘導性ＯＡおよび炎症性疼痛モデルにおける疼痛に関与する関連機構を標的とすることを確認する。計算された５０％効果濃度は、７日目で２．１μｇおよび１０日目で３．３μｇである。さらに、ここで、デキサメタゾン陽性対照の鎮痛効果に匹敵する、急性ＩＡ投与後の本発明による組成物（例えば、ビクトーザ（登録商標））の４週間持続する鎮痛効果を、実証する。

【0348】

実施例６：ラットにおける変形性関節症および炎症性疼痛のＭＩＡ誘導モデルを利用するオゼンピック（登録商標）および事前製剤２の６つの漸増用量の単回関節内（ＩＡ）膝注射の有効性

【0349】

テストシステム
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット。

【0350】

試験品

【表15】

【0351】

事前製剤２は、実施例１の事前製剤２と同一である。

【0352】

製剤化：

【0353】

６ｍｇ／ｍｌで溶液として供給されるリラグルチドの事前製剤２を、ＰＢＳ中で希釈して、３０μＬ中０．７μｇ、２．２μｇ、６．７μｇ、２０μｇ、６０μｇ、および１８０μｇの最終濃度に達した。

【0354】

ビクトーザ（登録商標）は、市販のリラグルチド薬である。６ｍｇ／ｍｌで溶液として供給される試験品を、ＰＢＳ中で希釈して、３０μＬ中２０μｇの最終濃度に達した。ビクトーザ（登録商標）およびビクトーザ（登録商標）から得られる試験品は、それらがＧＬＰ－１Ｒアゴニスト（リラグルチド）、リン酸緩衝液および等張剤としてプロピレングリコールを含むため、本発明による組成物である。

【0355】

オゼンピック（登録商標）は、市販のセマグルチド薬である。１．３４ｍｇ／ｍｌで溶液として供給される試験品を、ＰＢＳ中で希釈して、３０μＬ中２０μｇの最終濃度に達した。

【0356】

ビヒクル（ＰＢＳ）を、「ｒｅａｄｙ ｔｏ ｕｓｅ」で提供し、１：１００の最終濃度で細胞播種培地中で希釈した。

【0357】

実験デザイン
ＭＩＡ（ヨード酢酸一ナトリウム）の関節内（ＩＡ）注射によるＯＡ誘導

【0358】

動物を、吸入麻酔（５％イソフルラン）を使用するチャンバー導入技術によって麻酔した。処置の間、動物を、空気流量１～２リットル／分で１．５～３％のレベルのイソフルラン下で維持した。麻酔の導入後に、右後肢の皮膚表面から、動物用電気バリカンを使用して毛を切り取った。剃毛後に、膝関節周囲領域を、アルコールで拭いた。３ｍｇのＭＩＡ（ヨード酢酸一ナトリウム）を含む容量３０μＬを、膝蓋腱を介して膝関節中に関節内（ＩＡ）注射した。カニューレ挿入チューブを取り付けた２９ゲージ、０．５インチのニードルを使用して、ニードルの３～４ｍｍのみが関節を刺すことができるようにした。注射後に、膝を、溶液の均一な分布を確実にするためにマッサージした。動物に、１日目に１回注射した（群１２Ｍ、１３Ｍ、１４Ｍ、１５Ｍ、１６Ｍ、１７Ｍ、１８Ｍ、１９Ｍおよび２０Ｍ）。群１１Ｍ（偽対照）では、３０μＬの注射用生理食塩水を、膝関節中に注射した。

【0359】

機械的疼痛評価（フォンフライ試験）
ＭＩＡ（ヨード酢酸一ナトリウム）注射後のラットにおけるフォンフライ試験を、４Ｐ－Ｐｈａｒｍａの標準操作手順（ＳＯＰ）に従って実施した。ラットを、指定された透明なプレキシガラスチャンバーに個別に入れ、１０～１５分間順応させた。機械的刺激に対する引っ込め応答を、プラスチックメッシュ床の開口部（１２ｘ１２ｍｍ）を介してケージの下から適用される刺激装置ハンドル上に直径０．５ｍｍの先端を備えた電子フォンフライ装置（ＢＩＯ－ＥＶＦ５，Ｂｉｏｓｅｂ）を使用して測定した。各ラットの重量グラムでの引っ込め応答を、３回の試験から計算した。フォンフライ試験を、合計６回、２日目（群の割り付けのための、治療前のベースラインとして）、７日目、１０日目、１８日目、２５日目、および３１日目（それぞれ、治療後４、７、１５、２２、２８日目）に、動物に対し実施した。実験者（複数可）は、群の識別情報（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）に関して知らされなかった。

【0360】

【表16】

【0361】

Ｎ＝動物の数

【0362】

【表17】

【0363】

統計計画
統計に関しては、中心となるマンホイットニー（ノンパラメトリック）検定を保持しながら、実験の期待値を反映する逐次検定戦略を適用した。逐次統計を、次の順序で比較するために作成した：
１．対照／ビヒクル群（１１Ｍ）およびＭＩＡ／ビヒクル群（１２Ｍ）。
２．ＭＩＡ／ビヒクル群（１２Ｍ）およびＭＩＡ／ビクトーザ（登録商標）処置動物（２０μｇ）（１９Ｍ）。
３．ＭＩＡ／ビヒクル群（１２Ｍ）およびより高用量の事前製剤２（１８０μｇ）（１８Ｍ）。その後、ＭＩＡ／ビヒクル群（１２Ｍ）とＭＩＡ／オゼンピック（登録商標）処置動物（２０μｇ）（２０Ｍ）を比較した。

【0364】

試験および評価
機械的疼痛評価（フォンフライ試験）

【0365】

１日目のＯＡ誘導後のラットにおける異痛症を、群割り当てのベースラインとして２日目に評価し、その後、機械的に誘導された疼痛に対する治療の効果を評価するために、７日目、１０日目、１８日目、２５日目及び３１日目に評価した。各群について、左および右の後足についての、電子フォンフライ装置によって得られる、引っ込め応答の平均を、計算した。群平均の動物の引っ込め応答結果を、右後足について表１８Ａおよび表１８Ｂに示す。右後足での結果を、図１７に示す。図１７Ａは、ビヒクル対照群、ＭＩＡ／ビヒクル群、ＭＩＡ／ビクトーザ（登録商標）群およびＭＩＡ／オゼンピック（登録商標）群（１１Ｍ、１２Ｍ、１９Ｍ、２０Ｍ）を、事前製剤－２の６つの群のうちの３つ（１３Ｍ～１５Ｍ）と比較し、図１７Ｂは、ビヒクル対照、ＭＩＡ／ビヒクル、ＭＩＡ／ビクトーザ（登録商標）およびＭＩＡ／オゼンピック（登録商標）群（１１Ｍ、１２Ｍ、１９Ｍ、２０Ｍ）を事前製剤－２の他の３つの群（１６Ｍ～１８Ｍ）と比較する。

【0366】

７日目、１０日目、１８日目、２５日目、および３１日目に、ビクトーザ（登録商標）処置群１９ＭとＭＩＡ／ビヒクル群１２Ｍの間で、ＭＩＡ注射動物における足引っ込め閾値の有意な増加があった（平均±ＳＤ；ｐ＜０．００１）。有意な用量効果が、７日目、１０日目、１８日目、２５日目および３１日目目に、事前製剤群（１３Ｍ～１８Ｍ）対ＭＩＡ／ビヒクル群１２Ｍ（平均±ＳＤ；ｐ＜０．００１、ｐ＜０．０１およびｐ＜０．０５）で観察された。有意な用量効果が、７日目、１０日目、１８日目、２５日目、および３１日目に、オゼンピック（登録商標）処置群（２０Ｍ）とＭＩＡ／ビヒクル群１２Ｍ（平均±ＳＤ；ｐ＜０．００１）で観察された。すべての処置群（１３Ｍ群～２０Ｍ群）の間で、足引っ込め閾値における有意差はなかった。

【0367】

【表18】

【0368】

【表19】

ＭＩＡ／ビヒクル（１２Ｍ）対対照／ビヒクル（１１Ｍ）（マンホイットニー検定；^＊＊＊ｐ＜０，００１）。
ＭＩＡ／ビヒクル（１２Ｍ）対ＭＩＡ事前製剤－２、ビクトーザおよびオゼンピック（１４Ｍ、１５Ｍ、１６Ｍ、１７Ｍ、１８Ｍ、１９Ｍおよび２０Ｍ）（マンホイットニー検定；^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０，００１）。

【0369】

結論
結論として、２０μｇのビクトーザ（登録商標）、２０μｇのオゼンピック（登録商標）、および６つの用量（０．７μｇ、２．２μｇ、６．７μｇ、２０μｇ、６０μｇおよび１８０μｇ）の事前製剤－２のＩＡ注射間のこの比較試験において、すべての事前製剤－２（すなわち、本発明による組成物）が用量依存的な鎮痛効果を示すことを観察した。さらに、ビクトーザ（登録商標）（すなわち、本発明による組成物）およびオゼンピック（登録商標）もまた、鎮痛効果を示す。

【0370】

実施例７：ラットにおける変形性関節症および炎症性疼痛のＭＩＡ誘導モデルを利用する様々なＧＬＰ－１Ｒアゴニストの鎮痛効果の評価
目的：
本試験の目的は、ラットにおける変形性関節症および炎症性疼痛のＭＩＡ誘発モデルにおいて、液体均質組成物、特に溶液中でのリラグルチドと比較して、液体均質組成物、特に溶液中でのＧＬＰ－１Ｒアゴニストであるデュラグルチド（登録商標）、エキセナチドおよびリキシセナチドの実現可能な最大用量の鎮痛効果を評価することであった。

【0371】

方法：
８匹／群のＳＤラットを含む９つの群を、２サイクルで実施されるこの試験に割り当てた（４ＳＤラット／サイクル）。化学的に誘導されるＯＡ疾患を、１日目に３０μＬ中３ｍｇのＭＩＡを右膝関節中に関節内（ＩＡ）注射することにより、７群のうち６群で実施した。対照群（偽／ビヒクル対照）は、右膝関節に３０μＬの生理食塩水ＩＡを受けた。７つの群は、次のとおりであった：ビヒクル（ＮａＣｌ ０．９％）で処置した偽／ビヒクル対照群（群３１Ｍ）、およびビヒクル（群３２Ｍ）、２７０μｇのデュラグルチド（群３３Ｍ）、９２．３１μｇのエキセナチド（Ｅ１）（群３４Ｍ）、７０．６μｇのエキセナチド（Ｅ２）（群３５Ｍ）、３μｇのアドリキシン（群３６Ｍ）、および１８０μｇのビクトーザ（登録商標）（群３７Ｍ）で処置した６つのＭＩＡ群。すべての群３１Ｍ～３７Ｍは、１日目に生理食塩水（群３１Ｍ）またはＭＩＡ（群３２Ｍ～３７Ｍ）のいずれかの１ＩＡ注射を受け、３日目に処置注射を受けた。試験の間、体重測定（週２回）、電子フォンフライ装置を使用するフォンフライ試験（Ｃ１について２、７日目）およびフォンフライ・フィラメント（Ｃ１について１０日目、１８日目、２４日目、３０日目、Ｃ２について２日目、７日目、１０日目、１８日目、２４日目、および３０日目）を、実施した。群の割り当てを、フォンフライの結果に基づき、２日目に実施した。膝採取を、３２日目の試験終了時に随意分析のために実施した。

【0372】

製剤化：
ＮａＣｌ ０．９％（ビヒクル）を、群３１Ｍおよび３２Ｍの関節内注射（３０μＬ）用に「ｒｅａｄｙ ｔｏ ｕｓｅ」状態で提供する。

【0373】

デュラグルチドを含む溶液を、製品トルリシティ（登録商標）から調製する。トルリシティ（登録商標）は、市販のデュラグルチド薬である。トルリシティ（登録商標）を、４．５ｍｇ／０．５０ｍＬで「ｒｅａｄｙ ｔｏ ｕｓｅ」溶液として提供す。それは、群３３Ｍでは、ラットあたり３０μＬ中２７０μｇの膝関節中への注射のために、適切な量のビヒクル（ＮａＣｌ ０．９％）中で希釈される。

【0374】

エキセナチド（Ｅ１）を含む溶液は、製品ビデュリオン（登録商標）から調製される。ビデュリオン（登録商標）は、市販のエキセナチド薬である。ビデュリオン（登録商標）は、２ｍｇ／０．６５ｍＬで「ｒｅａｄｙ ｔｏ ｕｓｅ」溶液として提供される。それは、群３４Ｍでは、ラットあたり３０μＬ中９２．３１μｇの膝関節中への注射のために、適切な量のビヒクル（ＮａＣｌ ０．９％）中で希釈される。

【0375】

エキセナチド（Ｅ２）を含む別の溶液を、製品Ｂｙｄｕｒｅｏｎ Ｂｃｉｓｅ（登録商標）から調製する。Ｂｙｄｕｒｅｏｎ Ｂｃｉｓｅ（登録商標）は、市販の徐放性エキセナチド薬である。Ｂｙｄｕｒｅｏｎ Ｂｃｉｓｅ（登録商標）を、２．３５ｍｇ／ｍＬで「ｒｅａｄｙ ｔｏ ｕｓｅ」溶液として提供する。それは、群３５Ｍでは、ラットあたり３０μＬ中７０．６μｇの膝関節中への注射のために、適切な量のビヒクル（ＮａＣｌ ０．９％）中で希釈される。

【0376】

リキシセナチドを含む溶液を、製品アドリキシン（登録商標）から調製する。アドリキシン（登録商標）は、市販のリキシセナチド薬である。アドリキシン（登録商標）を、１００μｇ／ｍＬで「ｒｅａｄｙ ｔｏ ｕｓｅ」溶液として提供する。それは、群３６Ｍでは、ラットあたり３０μＬ中３μｇの膝関節中への注射のために、適切な量のビヒクル（ＮａＣｌ ０．９％）中で希釈される。

【0377】

リラグルチドを含む溶液を、製品ビクトーザ（登録商標）から調製する。ビクトーザ（登録商標）は、市販のリラグルチド薬である。ビクトーザ（登録商標）を、６ｍｇ／ｍＬで「ｒｅａｄｙ ｔｏ ｕｓｅ」溶液として提供する。それは、群３７Ｍでは、ラットあたり３０μＬ中１８０μｇの膝関節中への注射のために、適切な量のビヒクル（ＮａＣｌ ０．９％）中で希釈される。

【0378】

実験デザイン
ＭＩＡ（ヨード酢酸一ナトリウム）の関節内（ＩＡ）注射によるＯＡ誘導

【0379】

９週齢の５６匹の雄ＳＤラットを、吸入麻酔（５％イソフルラン）を使用するチャンバー導入技術によって麻酔した。処置の間、動物を、空気流量１～２リットル／分で１．５～３％のレベルのイソフルラン下で維持した。麻酔の導入後に、右後肢の皮膚表面から、動物用電気バリカンを使用して毛を切り取った。剃毛後に、膝関節周囲領域を、アルコールで拭いた。３ｍｇのＭＩＡを含む容量３０μＬを、膝蓋腱を介して膝関節中に関節内（ＩＡ）注射した。カニューレ挿入チューブを取り付けた２９ゲージ、０．５インチのニードルを使用して、ニードルの３～４ｍｍのみが関節を刺すことができるようにした。注射後に、膝を、溶液の均一な分布を確実にするためにマッサージした。動物に、１日目に１回注射した（群３２Ｍ、３３Ｍ、３４Ｍ、３５Ｍ、３６Ｍ、３７Ｍ）。群３１Ｍ（偽対照）では、３０μＬの注射用生理食塩水を、膝関節中に注射した。

【0380】

本試験を、試験デザインについて表１９かつ試験タイムラインについて表２０に従い、２サイクルで実施した。群の割り当てを、フォンフライから２日目に行った。

【0381】

【表20】

【0382】

Ｎ＝動物の数

【0383】

【表21】

【0384】

機械的疼痛の評価（フォンフライ試験）
ＭＩＡ注射後のラットにおけるフォンフライ試験を、４Ｐ－Ｐｈａｒｍａの手順「機械的神経障害性疼痛評価（電子的フォンフライ）（Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ Ｐａｉｎ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ））」および４Ｐ－Ｐｈａｒｍａの手順「機械的神経障害性疼痛評価（フォンフライ）（Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ Ｐａｉｎ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ（Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ））」に従って実施した。ラットを、指定された透明なプレキシガラスチャンバーに個別に入れ、１０～１５分間順応させた。機械的刺激に対する引っ込め応答を、プラスチックメッシュ床の開口部（１２ｘ１２ｍｍ）を介してケージの下から適用される刺激装置ハンドル上に置かれる直径０．５ｍｍの先端を有する電子フォンフライ装置（ＢＩＯ－ＥＶＦ５，Ｂｉｏｓｅｂ）を使用してまたはフォンフライ・フィラメント（Ｂｉｏ－ＶＦ－Ｍ，Ｂｉｏｓｅｂ）により測定した。各ラットについての重量グラムでの引っ込め応答を、フォンフライ装置での３回の試験およびフォンフライ・フィラメントによる１回の試験から計算した。フォンフライ試験を、２日目（群の割り付けのための、治療前のベースラインとして）、７日目および１０日目（それぞれ、治療後４日目および７日目）で動物に対し実施した。実験者（複数可）は、群の識別情報に関して知らされなかった。

【0385】

統計計画
統計に関しては、中心となるマンホイットニー（ノンパラメトリック）検定を保持しながら、実験の期待値を反映する逐次検定戦略を適用して、機械的疼痛評価を実施した。まず、偽（群３１Ｍ）とＭＩＡ／ビヒクル（群３２Ｍ）の間の差を比較した。差が有意であると判明したため、次に、ＭＩＡ／リラグルチド処置動物（群３７Ｍ）とＭＩＡ／ビヒクル（群３２Ｍ）動物の間の差を比較した。結果が有意であると判明したため、本発明者らは、ＭＩＡ／ビヒクルと残りのＧＬＰ－１類似体処置動物（群３３Ｍ、３４Ｍ、３５Ｍおよび３６Ｍ）の間の統計的差を試験した。

【0386】

結果：機械的疼痛の評価（フォンフライ試験）：長期ＭＩＡモデルにおける異痛症の評価
１日目のＯＡ誘導後のラットにおける異痛症を、群割り当てのベースラインとして２日目に評価し、その後、機械的に誘導された疼痛に対する治療の効果を評価するために、７日目、１０日目、１８日目、２４日目及び３０日目に評価した。各群について、電子フォンフライ装置（サイクル１の２日目および７日目の動物）（表２１）またはフォンフライ・フィラメント（サイクル１の７日目およびサイクル２の２日目）（表２２および２２ｂｉｓ、図１８）によって得られる平均の引っ込め応答を、右後足について計算した。図１８は、ビヒクル対照およびＭＩＡ／ビヒクル群（３１Ｍ、３２Ｍ）を処置群（３３Ｍ～３７Ｍ）と比較する。

【0387】

個々の動物の引っ込め応答を、右後足について表２１に示す。１日目のＭＩＡ ＩＡ注射は、生理食塩水群（３１Ｍ）と残りのＭＩＡ群（３２Ｍ～３７Ｍ）の間で２日目に特徴付けられた足引っ込め閾値の有意な減少をもたらした（平均±ＳＤ；^＄ｐ＜０．００５、^＄＄＄ｐ＜０．００１）。群３２Ｍでは、この効果は、試験終了まで持続し、したがってラットにおける同側肢での急速な疼痛様応答に対するＭＩＡＩＡ注射およびＭＩＡラットモデルを検証する（図１８）。

【0388】

１群あたり４匹の動物のみを比較しておよび７日目にフォンフライ・フィラメント法を使用して、結果は、ＭＩＡ／ビヒクル処置群（３２Ｍ）と比較して７０．６μｇのエキセナチド（Ｅ２）、３μｇのリキシセナチドおよび１８０μｇのリラグルチドで処置したＭＩＡ注射動物（３５Ｍ、３６Ｍ、および３７Ｍ）では、足引っ込め閾値の有意な上昇があったことを示した（平均±ＳＤ；^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１）（図１８）。１０日目から３０日目までに、すべての処置群（３３Ｍ、３４Ｍ、３５Ｍ、３６Ｍ、および３７Ｍ）は、各日についてＭＩＡ／ビヒクル処置群（３２Ｍ）と比較して、足引っ込め閾値の有意な増加を示した（平均±ＳＤ；^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１）（図１８）。

【表22】

【0389】

【表23】

【0390】

【表24】

表２２および表２２ｂｉｓについて：
^＄＄＄ｐ＜０．００１ ２日目の対照／ビヒクル群（３１Ｍ）対ＭＩＡ／ビヒクル群および処置群（３２Ｍ、３３Ｍ、３４Ｍ、３５Ｍ、３６Ｍ、および３７Ｍ）。
^＊ｐ＜０．０５ ７日目のＭＩＡ／ビヒクル群（３２Ｍ）対エキセナチド（Ｅ２）処置群（３５Ｍ）。
^＊＊ｐ＜０．０１ ７日目のＭＩＡ／ビヒクル群（３２Ｍ）対リキシセナチド処置群（３６Ｍ）。
^＊＊ｐ＜０．０１ １０日目および３０日目のＭＩＡ／ビヒクル群（３２Ｍ）対エキセナチド（Ｅ１）処置群（３４Ｍ）。
^＊＊＊ｐ＜０．００１ ７日目、１０日目、１８日目、２４日目および３０日目のＭＩＡ／ビヒクル群（３２Ｍ）対リラグルチド処置群（３７Ｍ）。
^＊＊＊ｐ＜０．００１ ７日目、１０日目、１８日目、２４日目および３０日目のＭＩＡ／ビヒクル群（３２Ｍ）対リキシセナチド処置群（３６Ｍ）。
^＊＊＊ｐ＜０．００１ １０日目、１８日目、２４日目及び３０日目のＭＩＡ／ビヒクル群（３２Ｍ）対エキセナチド（Ｅ２）処置群（３５Ｍ）。
^＊＊＊ｐ＜０．００１ １０日目、１８日目および２４日目のＭＩＡ／ビヒクル群（３２Ｍ）対エキセナチド（Ｅ１）処置群（３４Ｍ）。
^＊＊＊ｐ＜０．００１ ７日目、１０日目、１８日目、２４日目および３０日目のＭＩＡ／ビヒクル群（３２Ｍ）対デュラグルチド処置群（３３Ｍ）。
^＊＊＊ｐ＜０．００１ ２日目、７日目、１０日目、１８日目、２４日目、および３０日目のＭＩＡ／ビヒクル群（３２Ｍ）対ビヒクル／対照群（３１Ｍ）。
７日目まで、平均±ＳＥＭ、ｎ＝４／群。
１０日目から、平均±ＳＥＭ、ｎ＝７～８／群。

【0391】

結論
平均して、すべての群は、試験された各時点で、左（健康な）後足についてフォンフライ・フィラメントを使用して正常範囲内（１５～５０ｇの範囲内）の応答を有した。左後足について群間の差はなかった。

【0392】

右後足について、１日目のＭＩＡ ＩＡ注射は、生理食塩水群（３１Ｍ）と残りのＭＩＡ群（３２Ｍ～３７Ｍ）の間で２日目に特徴付けられた足引っ込め閾値の有意な減少をもたらした（平均±ＳＤ；^＄ｐ＜０．００５、^＄＄＄ｐ＜０．００１）。群３２Ｍでは、この効果は、試験終了まで持続し、したがってラットにおける同側肢での急速な疼痛様応答に対するＭＩＡＩＡ注射およびＭＩＡラットモデルを検証する（図１８）。

【0393】

１群あたり４匹の動物のみを比較しておよび７日目にフォンフライ・フィラメント法を使用して、結果は、ＭＩＡ／ビヒクル処置群（３２Ｍ）と比較して７０．６μｇのエキセナチド（Ｅ２）、３μｇのリキシセナチドおよび１８０μｇのリラグルチドで処置したＭＩＡ注射動物（３５Ｍ、３６Ｍ、および３７Ｍ）では、足引っ込め閾値の有意な上昇があったことを示した（平均±ＳＤ；^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１）（図１８）。

【0394】

１０日目から３０日目までに、すべての処置群（３３Ｍ、３４Ｍ、３５Ｍ、３６Ｍ、および３７Ｍ）は、各日についてＭＩＡ／ビヒクル処置群（３２Ｍ）と比較して、足引っ込め閾値の有意な増加を示した（平均±ＳＤ；^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１）（図１８）。

【0395】

比較試験：フォンフライフィラメントｖｓ電子フォンフライ
１日目のＯＡ誘導後のラットにおける異痛症を、電子フィラメント（サイクル１用）およびフォンフライフィラメント（サイクル２用）の両方を使用して、２日目および７日目に評価した。両方の試験は、信頼性が高く、ラットの同側後足での機械的感受性の評価に有効である。さらに、フォンフライフィラメントのスコアは、同等の電子フォンフライスコア（グラム／ｍｍ^２単位の理論圧力）に近似的に置き換えることができる。得られた結果を確実にするために、３つの異なる群（３１Ｍ、３２Ｍ、および３７Ｍ）からの３匹のラットに対しフォンフライフィラメントおよび電子フォンフライ装置の両方を使用して試験を行った。フォンフライフィラメントスコアから置き換えられた同等の電子フォンフライスコアは、同じ動物で電子フォンフライ装置を使用する平均スコアに匹敵すると判明した。

【0396】

同等の電子フォンフライスコアを、フォンフライフィラメントで得られた結果から、「Ａｅｓｔｈｅｓｉｏ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｔａｃｔｉｌｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｄａｔａ ｃｈａｒｔ」を使用して計算した。したがって、電子フォンフライ装置を使用して以前の実験で得られた結果のより代表的な展望を有するために、サイクル１（２日目および７日目）から得られた電子フォンフライスコアと、サイクル１（１０日目から）およびサイクル２のフォンフライフィラメントで得られた結果から計算された同等のスコアの両方を、組み合わせた。さらに、ビヒクル群と比較して異なる処置のラットにおける足引っ込め効果の概念を有するために、以前の結果（フォンフライフィラメントからの電子的等価スコア＋サイクル１の２日目および７日目の電子フォンフライスコア）を、各日でのサイクル１またはサイクル２からの対応するビヒクル群（％）に対し正規化した。フォンフライスコアをビヒクル群（３１Ｍ）に対し正規化した場合、リラグルチド／ＭＩＡ処置群（３７Ｍ）は、１０日目に７０％のスコアに達し、２０日間このレベルを維持した。同様に、リキシセナチド／ＭＩＡ処置群（３６Ｍ）は、６０％に上昇し、それを維持した。デュラグルチド／ＭＩＡ－（３３Ｍ）、エキセナチド（Ｅ１）／ＭＩＡ－（３４Ｍ）、エキセナチド（Ｅ２）／ＭＩＡ－（３５Ｍ）処置群は、１００％に正規化されたビヒクル群（３１Ｍ）と比較した場合、３０日目で５０～６０％のスコアに徐々に達した。

【0397】

結論
結論として、１８０μｇのリラグルチド、２７０μｇのデュラグルチド、９２．３１μｇのエキセナチド（Ｅ１）、７０．６μｇのエキセナチド（Ｅ２）および３μｇのリキシセナチドを含む溶液のＩＡ注射間のこの比較試験により、次のことを観察した：
－すべてのＧＬＰ－１類似体は、同様のプロファイルを有して３０日間、増加する抗炎症／鎮痛効果を示す。
－ラットにおけるフォンフライフィラメントアッセイは、相違するが相補的な方法を使用した異なる実験を比較する目的で、「Ａｅｓｔｈｅｓｉｏ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｔａｃｔｉｌｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｄａｔａ ｃｈａｒｔ」により、類似の電子フォンフライスコアに変換できる。

【0398】

結論として、この試験は、リラグルチド１８０μｇ、デュラグルチド２７０μｇ、エキセナチド９２．３１μｇ（Ｅ１）、エキセナチド７０．６μｇ（Ｅ２）およびリキシセナチド３μｇを含む溶液の局所投与（ＩＡ投与）が、ラットにおけるＭＩＡ誘導性ＯＡおよび炎症性疼痛モデルでの疼痛に関連する関連メカニズムを標的とすることを確認する。したがって、リラグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、およびリキシセナチドなどの様々なＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含む溶液のＩＡ投与は、ラットにおけるＭＩＡ誘導性ＯＡおよび炎症性疼痛モデルでの疼痛に関連する関連メカニズムを標的にし、したがって、関節疾患、特に変形性関節症および／または関節痛を治療するための方法において使用され得る。

【0399】

実施例８：従来技術による組成物と本発明による組成物の鎮痛効果の比較
テストシステム
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット。

【0400】

試験品

【表25】

【0401】

事前製剤２は、実施例１の事前製剤２と同一である。

【0402】

【表26】

【0403】

ハイドロゲル製剤Ｐ６、Ｐ８、およびＰ２０は、特許出願国際公開第２０２０／１０４８３３号の表３、２３～２４ページにそれぞれ開示される製剤番号６、８、および２０と同一である。

【0404】

製剤化：
６ｍｇ／ｍｌで溶液として供給されるリラグルチドの事前製剤２を、ＰＢＳ中で希釈して、３０μＬ中１８０μｇの最終濃度に達した。

【0405】

リラグルチドの事前製剤１１を、市販のリラグルチド薬であるビクトーザ（登録商標）から得た。６ｍｇ／ｍｌで溶液として供給される試験品（ビクトーザ（登録商標））を、ＰＢＳ中で希釈して、３０μＬ中２０μｇの最終濃度に達した。

【0406】

ビヒクル（ＰＢＳ）を、「ｒｅａｄｙ ｔｏ ｕｓｅ」状態で提供し、最終濃度１：１００で細胞播種培地中にて希釈した。

【0407】

実験デザイン
手術誘導性ＯＡ：内側靱帯切断（ＭＬＴ）処置およびその後の内側半月板切除（ＭＭｘ）によるＯＡの誘導：群４１Ｍ、４２Ｍ、４３Ｍ、４４Ｍ

【0408】

麻酔を、吸入麻酔（４．０％のイソフルラン）を使用するチャンバー導入技術により各ラットに導入した。手術中、動物を、１～２リットル／分の酸素流量で、１．５～２．５％のレベルのイソフルランにより維持した。眼科用軟膏を、麻酔期間中の組織の乾燥を防ぐために、目に塗布した。麻酔の導入後に、右脚の皮膚表面から、動物用電気バリカンを使用して毛を刈り取った。膝関節の剃毛後に、皮膚をヨウ素で消毒し、傍膝蓋骨皮膚切開を、関節の内側で行った。関節腔の内側を、切開した。内側靱帯を切断し、内側半月板を、顕微手術用ナイフを使用して切除した。創傷を、バイクリル５／０編組吸収性縫合糸で閉じた。すべての手術手順を、手術用顕微鏡を使用して行った。群の割り当てを表２５に、および試験タイムラインを表２６に示す。

【0409】

【表27】

【0410】

【表28】

【0411】

ＭＩＡ（ヨード酢酸一ナトリウム）の関節内（ＩＡ）注射によるＯＡ誘導：群４５Ｍ、４６Ｍ、４７Ｍ、および４８Ｍ

【0412】

群４６Ｍ、４７Ｍおよび４８Ｍに対するＭＩＡ（ヨード酢酸一ナトリウム）の関節内（ＩＡ）注射によるＯＡ誘導のためのプロトコルは、実施例６に開示したとおりであり、動物に、１日目に１回ＭＩＡを注射した。群４５Ｍ（偽対照）では、３０μＬの注射用生理食塩水を膝関節中に注射した。

【0413】

機械的疼痛の評価（フォンフライ試験）：群４５Ｍ、４６Ｍ、４７Ｍ、および４８Ｍ

【0414】

機械的疼痛評価のプロトコルは、実施例６に開示したとおりであった。

【0415】

【表29】

【0416】

Ｎ＝動物の数

【0417】

【表30】

【0418】

群４５Ｍ、４６Ｍ、４７Ｍ、および４８Ｍについての統計計画

【0419】

統計に関しては、中心となるマンホイットニー（ノンパラメトリック）検定を保持しながら、実験の期待値を反映する逐次検定戦略を適用した。逐次統計を、次の順序で比較するために作成した：
１．対照／ビヒクル群（４５Ｍ）およびＭＩＡ／ビヒクル群（４６Ｍ）。
２．ＭＩＡ／ビヒクル群（４６Ｍ）およびＭＩＡ／事前製剤１１で処置した動物（２０μｇ）（４８Ｍ）。
３．ＭＩＡ／ビヒクル群（４６Ｍ）およびＭＩＡ／事前製剤２で処置した動物（１８０μｇ）（４７Ｍ）。

【0420】

群４５Ｍ、４６Ｍ、４７Ｍ、および４８Ｍの機械的疼痛評価（フォンフライ試験）
１日目のＯＡ誘導後のラットにおける異痛症を、群割り当てのベースラインとして２日目に評価し、その後、機械的誘導疼痛に対する治療の効果を評価するために７日目、１０日目、１８日目、２５日目及び３１日目に評価した。各群について、電子フォンフライ装置によって得られる、左および右の後足に対する引っ込め応答の平均を、計算した。動物の群平均引っ込め応答結果を、右後足について表２９および表３０に示す。右後足での結果を、図２０に示す。図２０は、ＭＩＡ／ビヒクル群（４６Ｍ）をＭＩＡ／事前製剤１１（４８Ｍ）と比較し、ＭＩＡ／ビヒクル（４６Ｍ）を事前製剤－２の群（４７Ｍ）と比較する。

【0421】

７日目、１０日目、１８日目、２５日目および３１日目に、事前製剤１１処置群４８ＭとＭＩＡ／ビヒクル群４６Ｍの間で、ＭＩＡ注射動物における足引っ込め閾値の有意な増加があった（平均±ＳＤ；ｐ＜０．００１）。ＭＩＡ注射動物における有意な用量効果および足引っ込め閾値の有意な増加が、７日目、１０日目、１８日目、２５日目、３１日目に事前製剤２群（４７Ｍ）対ＭＩＡ／ビヒクル群４６Ｍで観察された（平均±ＳＤ；ｐ＜０．００１、ｐ＜０．０１およびｐ＜０．０５）。

【0422】

統計分析は、右膝での単回ＩＡ注射後最大４週間まで、対照群と本発明による液体製剤（事前製剤１１および事前製剤２）で処置した群（４７Ｍ、４８Ｍ）の間の有意差を明らかにした。事前製剤１１処置群４８Ｍと事前製剤２で処置した群４７Ｍの足引っ込め閾値の間の有意差はない。鎮痛効果は、図２０に見られ得るように、本発明による事前製剤２および１１の単回関節内注射後、最大４週間維持され、３１日目まで安定である曲線プラトーを有した。

【0423】

【表31】

【0424】

【表32】

ＭＩＡ／ビヒクル（４６Ｍ）対対照／ビヒクル（４５Ｍ）（マンホイットニー検定；^＊＊＊ｐ＜０，００１）。
ＭＩＡ／ビヒクル（４６Ｍ）対ＭＩＡ事前製剤２および事前製剤１１（４７Ｍおよび４８Ｍ）（マンホイットニー検定；^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０，００１）。

【0425】

群４１Ｍ、４２Ｍ、４３Ｍ、および４４Ｍについての機械的疼痛の評価（インキャパシタンステスト）。
ＯＡを有するラットの体重負荷変化を、インキャパシタンステスターを使用して測定した。報告によると疼痛の閾値と手足の重量配分の変化を示す、姿勢の不均衡が、低減される。各ラットを、各後足がインキャパシタンス装置上の別個のフォースプレート上に置かれるように配置し、各後肢が負担する重量を、５秒間測定した。右後肢対左後肢により負担される重量の比率を、計算する。各ラットについて５回の連続測定の平均を、記録した。体重負荷機能（インキャパシタンステスト）を、合計４回、ベースライン（－１日目）、１４日目、２８日目、および３５日目で実施した。実験者（複数可）は、群に関して知らされなかった。

【0426】

ラットを、３６日目にＣＯ_２窒息により屠殺した。膝関節構造を、さらなる組織学的分析のために、４％緩衝ホルマリン溶液中で固定した。反対側の（非損傷）膝もまた、４％緩衝ホルマリン溶液中で固定した。

【0427】

数値結果を、平均値±ＳＤとして与えた。外れ値のデータポイント（アスタリスクによりマーク）を、アルファ＝５％でのグラブス検定分析の後に特定し、群平均の計算には含めなかった。該当する場合、統計分析を、二元配置分散分析（その後ボンフェローニ事後検定）または一元配置分散分析（その後ダネット多重比較事後検定）を使用して行った。５％（ｐ＜０．０５）の確率を、有意とみなした。図では、群間の統計的有意差の程度を、^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１として示した。

【0428】

結果を、表１９に示す。統計分析は、１４日目、例えば右膝への単回ＩＡ注射後７日目でのみ、対照群４１Ｍとゲル製剤Ｐ６による処置群４２Ｍの間の有意差を明らかにした。２８日目（例えば、右膝への単回ＩＡ注射の１４日後）および３５日目（例えば、右膝への単回ＩＡ注射の２１日後）では、対照群４１Ｍとゲル製剤による処置群４２Ｍの間に有意差はなかった。したがって、先行技術による製剤Ｐ６により誘導される効果は、右膝での単回ＩＡ注射後７日目には顕著であったが、右膝への単回ＩＡ注射後１４日までは始まらなかった。これは図１９で見ることができ、ここでは１４日目（例えば、右膝への単回ＩＡ注射の７日後）に得られた効果は、その後（すなわち、２８日目（例えば、右膝への単回ＩＡ注射の１４日後））および３５日目（例えば、右膝への単回ＩＡ注射の２１日後）で）維持されない。さらに、対照群４１Ｍと処置群４３Ｍおよび４４Ｍの間に有意差はなく、これは、図１９で群４３Ｍ（製剤Ｐ８）および４４Ｍ（製剤Ｐ２０）に関連する曲線がない理由を説明する。

【0429】

結論
結論として、溶液のＩＡ注射とゲル製剤の間のこの比較試験において、本発明による溶液製剤（グループ４７Ｍおよび４８Ｍ）が、右膝での単回ＩＡ注射後に最長で４週間鎮痛効果をもたらし、一方で従来技術によるゲル製剤（群４２Ｍ、４３Ｍおよび４４Ｍ）は、統計的に有意な鎮痛効果をもたらさなかったか、または右膝への単回ＩＡ注射後１４日目、例えば７日後にのみ鎮痛効果をもたらしたことを観察した。

【0430】

実施例９：本発明による３つの事前製剤間の滑液および血漿における薬物動態の比較
テストシステム
イヌ、ビーグル、３～６歳

【0431】

試験品

【0432】

【表33】

【0433】

事前製剤２および６は、それぞれ実施例１の事前製剤２および６と同一である。事前製剤２、６および１２は、本発明による医薬組成物である。

【0434】

製剤化：
事前製剤２：注射用水中のリラグルチド６ｍｇ／ｍｌ、トロメタミン（８ｍＭ）およびグルコース（３０ｍｇ／ｍｌ）。

【0435】

事前製剤６：注射用水中のリラグルチド６ｍｇ／ｍｌ、トロメタミン（８ｍＭ）およびＰＥＧ４００（６０ｍｇ／ｍｌ）。

【0436】

事前製剤１２：ビクトーザ（登録商標）、例えば：注射用水中のリラグルチド６ｍｇ／ｍｌ、第二リン酸ナトリウム二水和物１．４２ｍｇ／ｍｌ、プロピレングリコール１４ｍｇ／ｍｌ、フェノール５．５ｍｇ／ｍｌ。ビクトーザ（登録商標）は、市販のリラグルチド薬である。

【0437】

方法：
１群あたり２匹または３匹のイヌを含む３つの群を、血漿中の薬物動態の試験に割り当て、１群あたり３匹のイヌを含む３つの群を、滑液中の薬物動態の試験に割り当てた。

【0438】

【表34】

【0439】

Ｎ＝動物の数

【0440】

【表35】

【0441】

統計計画
統計には、一元配置分散分析＋Ｔｕｋｅｙ事後検定を適用した。

【0442】

結果：
群５１Ｍ、５２Ｍ、および５３Ｍについてのリラグルチドの血漿用量。

【0443】

群５１Ｍ、５２Ｍ、および５３Ｍについてのリラグルチドの血漿用量を、図２１に示す。Ｔｕｋｅｙ多重比較検定は、事前製剤１２対事前製剤２、事前製剤１２対事前製剤６、および事前製剤２対事前製剤６のＩＡ注射後２４時間の間にリラグルチド血漿濃度のＡＵＣに有意差はないと結論付けることができた。

【0444】

測定されたＡＵＣ（＝曲線下の面積）を、以下の表にまとめる。

【0445】

【表36】

【0446】

群５４Ｍ、５５Ｍ、および５６Ｍについてのリラグルチドの滑液用量。

【0447】

群５４Ｍ、５５Ｍおよび５６Ｍについてのリラグルチドの滑液用量を、図２２に示す。

【0448】

測定されたＡＵＣ（＝曲線下の面積）を、以下の表にまとめる。

【0449】

【表37】

【0450】

結論
結論として、リラグルチドのＩＡ注射または皮下注射後の２４時間の間リラグルチド血漿濃度のＡＵＣは同様である。しかし、リラグルチドを皮下経路で投与した場合、皮内注射後２４時間の間滑液中にリラグルチドは存在しないが、リラグルチドを関節内経路で投与した場合、関節内注射後２４時間の間滑液中にリラグルチドが存在する。

【0451】

実施例１０：臨床試験フェーズ１
変形性関節症（ケルグレン・ローレンス（ＫＬ）ステージ２～４）を有する患者の標的膝関節に注射された単回の漸増用量の４Ｐ００４対プラセボの安全性、忍容性、薬物動態および有効性を評価する第Ｉ相臨床試験。４Ｐ００４は、本発明による組成物、すなわちＩＡ注射用のＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含む組成物、を指す。

【0452】

目的
主要目的
変形性関節症を有する患者において、膝関節内の（ＩＡ）、単回の漸増用量として投与される場合のリラグルチドの臨床的および生物学的安全性、ならびに一般的および局所的な忍容性を評価すること。

【0453】

副次的目的
変形性関節症を有する患者（ステージＫＬ２～４）において漸増する用量レベルで単回ＩＡ用量として投与される場合のリラグルチドの血漿ＰＫを決定すること。

【0454】

評価項目
主要評価項目
１．有害事象の数における４Ｐ００４処置対象とプラセボの間の差［期間：スクリーニングから最終フォローアップ来院まで］
２．異常なバイタルサインの数における４Ｐ００４処置対象とプラセボの間の差［期間：スクリーニングから最終フォローアップ来院まで］
３．異常な臨床検査評価の数における４Ｐ００４処置対象とプラセボの間の差［期間：スクリーニングから最終フォローアップ来院まで］
４．異常な身体検査の数における４Ｐ００４処置対象とプラセボの間の差［期間：スクリーニングから最終フォローアップ来院まで］

【0455】

副次的評価項目
ＰＫパラメータの評価：（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０－ｔ、ＡＵＣ０－∞、Ｔ１／２）１日目および２日目。

【0456】

探索的評価項目：
４Ｐ００４の作用に関連する液体バイオマーカーを評価するための体液（尿、血液、滑液）の収集。

【0457】

全体デザイン
この第Ｉ相は、以下の患者における関節内４Ｐ００４の０．３ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、および６ｍｇの単回の漸増用量の安全性および忍容性を評価するためのランダム化二重盲検プラセボ対照試験である：
・１８歳～８０歳、
・変形性関節症を有する。

【0458】

合計３２名の参加者が、４つのコホートで登録され、各コホートは、４Ｐ００４またはプラセボ（６：２）を受ける。４Ｐ００４の用量は、コホート１～４で増加する。

【0459】

包含基準
・インフォームド・コンセントを与える能力があり、かつ試験に関連するすべての手順および評価に従う意思のある患者（法的に権限を与えられた代理人による同意は受け入れられない）
・患者は、１８歳以上８０歳以下でなければならない。
・局所的に評価された原発性変形性関節症（ステージＫＬ２～４）と診断された患者。

【0460】

除外基準
・スクリーニング前の４週間以内の、１日当たり１０ｍｇを超えるプレドニゾンまたは同等量の全身性グルココルチコイドによる治療
・任意の既知の活動性感染症
・少なくとも３ヶ月間十分に制御されていない任意の慢性状態
・過去２年以内の何らかの臓器系の悪性腫瘍歴（限局性皮膚基底細胞癌または上皮内子宮頸癌を除く）
・ＧＬＰ－１類似体により管理されるＩ型およびＩＩ型糖尿病患者
・グルカゴンペプチド１類似体ホルモンに曝露された患者
・３ヶ月以内の関節内注射（ステロイド、ヒアルロン酸誘導体）による標的の膝の治療
・スクリーニングの７日以内の膝ＯＡの治療のための局所鎮痛剤（ゲル、クリーム、またはパッチ）の使用
・３ヶ月以内の吸引を必要とする標的の膝の滲出液
・４週間以内のＯＡに対する電気療法または鍼治療の使用
・標的の膝の重大でかつ臨床的に明らかな位置ずれ
・研究者の意見において、試験への参加に対するリスクもしくは禁忌を構成する、または試験の目的、実施、もしくは評価を妨げる可能性がある臨床検査所見を含む、あらゆる状態
・１２週間以内の臨床研究試験への参加
・活性物質に対するまたは賦形剤のいずれかに対する過敏症：第二リン酸ナトリウム二水和物、プロピレングリコール、フェノール。

【0461】

結果
本発明者らは、４Ｐ００４が安全であり、試験用量内の用量では、ヒトにおいて十分に許容される、ということを実証することを期待する。ならびに本発明者らは、患者の膝関節への１回の関節内注射の薬物動態パラメータを決定することを期待する。

【0462】

実施例１１：臨床試験フェーズ２
第２相試験
軽度～中等度の変形性膝関節症を有する患者における関節内注射により投与される４Ｐ００４の有効性および安全性を評価するための用量範囲試験。４Ｐ００４は、本発明による組成物、すなわちＩＡ注射用のＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含む組成物、を指す。

【0463】

目的
主要目的
変形性関節症における４Ｐ００４の有効性を実証すること、かつ最適な用量レジメンを決定すること。

【0464】

副次的目的
４Ｐ００４の異なる用量レジメン対プラセボの安全性および忍容性を評価すること。

【0465】

４Ｐ００４対プラセボの相補的な臨床有効性を評価すること。

【0466】

探索的目的

【0467】

バイオマーカー
画像による構造的変化の臨床徴候

【0468】

評価項目

【0469】

主要評価項目
３ヶ月にてプラセボに対し、Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｏｎｔａｒｉｏ ａｎｄ ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ変形性関節症指数（ＷＯＭＡＣ）の膝疼痛スコアを用いて疼痛の大幅な改善を実証すること。

【0470】

ＯＭＥＲＡＣＴ－ＯＡＲＳＩＳスコアにおけるベースラインからの変化

【0471】

副次的評価項目
－臨床のおよび実験室の安全性
－第ＩＩ相試験参加者についてのビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）を使用するベースライン疼痛からの変化
－疾患スケールの医師の全体的な評価によるベースラインからの変化
－ベースラインの患者全般評価（ＰＧＡ）からの変化
－ＯＭＥＲＡＣＴ－ＯＡＲＳＩＳスコアにおけるベースラインからの変化
－６ヶ月目および１２ヶ月目のＭＲＩ評価による滑膜炎におけるベースラインからの変化
－標的の膝で狭くなる関節腔における変化。

【0472】

包含基準
・１８歳～８０歳の男性または女性、
・臨床試験に参加する者の避妊の方法に関する各地域の規制に準拠した避妊薬を使用すること、
・書面によるインフォームド・コンセントを提供する意欲および能力を有すること
・少なくとも６ヶ月間の標的の膝関節におけるＯＡの確立された臨床診断（臨床基準およびＸ線基準）
・膝ＯＡのケルグレン・ローレンスグレードによる、標的の膝におけるレントゲンによる（Ｘ線）疾患のステージ２または３
・身体全体の疼痛の主な原因は、標的の膝におけるＯＡによる
・３０～８０ｍｍ（１００ｍｍＶＡＳ上）の疼痛ビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）スコアおよびＷＯＭＡＣ合計
・スクリーニング時に標的の膝について７２～１９２（２４０中）のスコア
・歩行；補助デバイス（例えば、杖）は、時間の５０％未満で必要ならば許可されたが、歩行器のいかなる使用も、除外された
・ＢＭＩ＜４０

【0473】

除外基準
・試験前１２ヶ月以内の標的の膝での大規模な膝手術、または試験期間中に予定される手術
・標的の膝における部分的なまたは完全な関節置換術
・現在、歩行補助デバイス（例えば、車椅子、平行棒、歩行器、杖、または松葉杖）の恒常的な使用を必要とする
・関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、痛風または偽痛風、および線維筋痛症を含むが、これらに限定されない、標的の膝の試験主要項目評価に影響を与え得る併存疾患
・Ｉ型およびＩＩ型糖尿病患者
・グルカゴンペプチド１類似体ホルモンに曝露された患者
・過去３年以内の悪性腫瘍歴
・１２週間以内の臨床研究試験への参加
・２ヶ月以内の関節内ステロイドまたは６ヶ月以内のヒアルロン酸誘導体による標的の膝の治療
・スクリーニング前の４週間以内の、１日当たり１０ｍｇを超えるプレドニゾンまたは同等量の全身性グルココルチコイドによる治療・３ヶ月以内の吸引を必要とする標的の膝の滲出液
・４週間以内のＯＡに対する電気療法または鍼治療の使用
・標的の膝の重大でかつ臨床的に明らかな位置ずれ
・任意の既知の活動性感染症
・少なくとも３ヶ月間の十分に制御されていない任意の慢性状態
・スクリーニング前の１２週間以内の中枢作用性鎮痛剤（例えば、デュロキセチン）の使用
・発作または片頭痛の予防のために使用される場合を除く、スクリーニング前１２週間以内の抗けいれん薬の使用
・スクリーニング後７日以内の膝ＯＡの治療のための局所鎮痛剤（ゲル、クリーム、またはパッチ）の使用
・研究者の意見における、試験への参加に対するリスクもしくは禁忌を構成する、または試験の目的、実施、もしくは評価を妨げる可能性がある臨床検査所見を含む、あらゆる状態

【0474】

全体デザイン
これは、
・１８歳～８０歳であり、
・軽度または中等度の変形性関節症を有する
患者における、３つの漸増用量での関節内４Ｐ００４のまたはプラセボの３つの用量の有効性および安全性を評価するための、用量範囲を調査する、無作為化された、二重盲検およびプラセボ対照試験である。

【0475】

約５００名の参加者が、４つの治療群のうちの１つに無作為に割り付けられて、３つの固定用量の４Ｐ００４またはプラセボの１つを受ける。

【0476】

結果
４Ｐ００４が、ＷＯＭＡＣ評価試験に基づきプラセボと比較して、疼痛を有意に軽減したことを実証すること、かつ変形性関節症患者における機能改善の臨床徴候を得ることを期待する。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【配列表】

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【手続補正書】

【提出日】2024-02-29

【手続補正1】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】配列表

【補正方法】追加

【補正の内容】

【配列表】

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【国際調査報告】