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▶ キューペックス バイオファーマ， インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-05
(54)【発明の名称】セフチブテンの結晶形態
(51)【国際特許分類】
C07D 501/20 20060101AFI20240628BHJP
A61K 31/546 20060101ALI20240628BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20240628BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240628BHJP
A61P 11/04 20060101ALI20240628BHJP
A61P 27/16 20060101ALI20240628BHJP
A61P 13/02 20060101ALI20240628BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20240628BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240628BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240628BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240628BHJP
【ＦＩ】
C07D501/20
A61K31/546
A61P31/04
A61P11/00
A61P11/04
A61P27/16
A61P13/02 105
A61P1/00
A61P29/00
A61P43/00 121
A61K45/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023580449
(86)(22)【出願日】2022-06-17
(85)【翻訳文提出日】2024-02-26
(86)【国際出願番号】 US2022073019
(87)【国際公開番号】W WO2023278945
(87)【国際公開日】2023-01-05
(31)【優先権主張番号】63/217,710
(32)【優先日】2021-07-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518438335
【氏名又は名称】キューペックス バイオファーマ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ヘッカー， スコット ジェイ．
(72)【発明者】
【氏名】ジョナイティス， デイビッド
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084MA02
4C084NA05
4C084ZA34
4C084ZA59
4C084ZA66
4C084ZA81
4C084ZB11
4C084ZB32
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB29
4C086GA10
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA05
4C086ZA34
4C086ZA59
4C086ZA66
4C086ZA81
4C086ZB11
4C086ZB32
(57)【要約】
セフチブテンの結晶形態、そのような結晶形態を作製する方法、およびそのような結晶形態を使用する方法が、本明細書において開示される。セフチブテンの結晶形態は、細菌感染症の処置のためにβ－ラクタマーゼインヒビターと組み合わせて使用され得る。本明細書において提供されるさらなる実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、１種または複数種の薬学的に受容可能な添加剤とを含む、薬学的組成物を含む。一部の実施形態において、その薬学的組成物はβ－ラクタマーゼインヒビターをさらに含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：【化13】
【請求項2】
請求項１に記載の結晶形態であって、該結晶形態は少なくとも１個の特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを示し、該特性ピークはおよそ６．４° ２θ、およそ８．０° ２θ、およそ１０．０° ２θ、およそ１２．８° ２θ、およそ１３．１° ２θ、およそ１５．５° ２θ、およそ１６．１° ２θ、およそ１７．０° ２θ、およそ１９．１° ２θ、およそ１９．３° ２θ、およそ２０．５° ２θ、およそ２２．１° ２θ、およそ２２．５° ２θ、およそ２３．５° ２θ、およそ２５．０° ２θ、およびおよそ２６．４° ２θからなる群より選択される、結晶形態。
【請求項3】
請求項２に記載の結晶形態であって、該結晶形態は少なくとも３個の特性ピークを含むＸ線回折粉末回折パターンを示し、該特性ピークは６．４° ２θ、８．０° ２θ、１０．０° ２θ、１２．８° ２θ、１３．１° ２θ、１５．５° ２θ、１６．１° ２θ、１７．０° ２θ、１９．１° ２θ、１９．３° ２θ、２０．５° ２θ、２２．１° ２θ、２２．５° ２θ、２３．５° ２θ、２５．０° ２θ、および２６．４° ２θからなる群より選択される、結晶形態。
【請求項4】
請求項１～２のいずれか一項に記載の結晶形態を含む組成物であって、該組成物中の式（Ｉ）の化合物の総重量は５０重量％よりも多い該結晶形態を含む、組成物。
【請求項5】
請求項１～２のいずれか一項に記載の組成物であって、該組成物中の式（Ｉ）の化合物の総重量は８５重量％よりも多い該結晶形態を含む、組成物。
【請求項6】
請求項１～２のいずれか一項に記載の組成物であって、該組成物中の式（Ｉ）の化合物の総重量は９０重量％よりも多い該結晶形態を含む、組成物。
【請求項7】
前記結晶形態が水和物である、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項8】
細菌感染症を処置する方法であって、該細菌感染症を処置することを必要とする対象に、治療有効量の請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項9】
疾患または障害を処置する方法であって、該疾患または障害を処置することを必要とする対象に、治療有効量の請求項１～２のいずれか一項に記載の結晶形態を投与する工程を含み、該疾患または障害は、慢性気管支炎の急性細菌性憎悪；急性細菌性中耳炎；咽頭炎；扁桃炎；肺炎；尿路感染症；腸炎；および胃腸炎からなる群より選択される、方法。
【請求項10】
前記疾患または障害が慢性気管支炎の急性細菌性憎悪；急性細菌性中耳炎；咽頭炎；および扁桃炎からなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
請求項９に記載の方法であって、該処置の方法はβ－ラクタマーゼインヒビターを投与する工程をさらに含む、方法。
【請求項12】
治療有効量の請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶形態と、１種または複数種の薬学的に受容可能な添加剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項13】
β－ラクタマーゼインヒビターをさらに含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項14】
真空下および窒素気流下で式（Ｉ）の化合物を乾燥する工程を含む、請求項２または３に記載の結晶形態を調製する方法。
【請求項15】
前記乾燥する工程が少なくとも８時間において行われる、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記乾燥する工程が、３％未満のカール・フィッシャー含水量が達成されるまで行われる、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項17】
乾燥された化合物を空気への曝露によって再水和する工程を含む、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記空気への曝露が少なくとも４時間である、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記空気への曝露が、７％と９％との間のカール・フィッシャー含水量が達成されるまでである、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項20】
式（Ｉ）：【化14】
【請求項21】
前記乾燥する工程が前記化合物に窒素を流すことを含まない、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記乾燥する工程が、６％と１２％との間のカール・フィッシャー含水量が達成されるまで行われる、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項23】
前記乾燥する工程が、８％と１２％との間のカール・フィッシャー含水量が達成されるまで行われる、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記乾燥する工程が３時間と８時間との間において行われる、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（あらゆる優先権出願の参照による援用）
本出願とともに提出された出願データシートにおいて外国優先権主張または国内優先権主張が示されているあらゆるすべての出願は、米国特許法施行規則の下で参照によって本明細書により援用される。
本出願は、２０２１年７月１日に出願された米国仮出願第６３／２１７，７１０号（これは、その全体が援用される）の利益を主張する。
本出願とともに提出された出願データシートにおいて外国優先権主張または国内優先権主張が示されているあらゆるすべての出願は、米国特許法施行規則の下で参照によって本明細書により援用される。
本出願は、２０２１年７月１日に出願された米国仮出願第６３／２１７，７１０号（これは、その全体が援用される）の利益を主張する。
【0002】
（米国政府により支援された研究開発に関する陳述）
本発明は、保健福祉省契約番号ＨＨＳＯ１００２０１６０００２６Ｃの下で米国政府の支援によりなされた。米国政府は、本発明において特定の権利を有する。
本発明は、保健福祉省契約番号ＨＨＳＯ１００２０１６０００２６Ｃの下で米国政府の支援によりなされた。米国政府は、本発明において特定の権利を有する。
【背景技術】
【0003】
（発明の背景）
（発明の分野）
本出願は、製薬化学、生化学、および医薬の分野に関する。本出願は、特に、セフチブテンの結晶形態ならびにその作製方法および使用方法に関する。
（関連分野の説明）
セフチブテンは、第三世代セファロスポリン系抗生物質であり、種々の感染症（例えば、咽頭炎、扁桃炎、および肺炎）を処置するために使用される。特にβ－ラクタマーゼインヒビターとともに使用するための、セフチブテンの改善された調合物の必要性が存在する。
（発明の分野）
本出願は、製薬化学、生化学、および医薬の分野に関する。本出願は、特に、セフチブテンの結晶形態ならびにその作製方法および使用方法に関する。
（関連分野の説明）
セフチブテンは、第三世代セファロスポリン系抗生物質であり、種々の感染症（例えば、咽頭炎、扁桃炎、および肺炎）を処置するために使用される。特にβ－ラクタマーゼインヒビターとともに使用するための、セフチブテンの改善された調合物の必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
（概要）
一部の実施形態は、式（Ｉ）：
の化合物の結晶形態またはその溶媒和物を提供する。
一部の実施形態は、式（Ｉ）：
【化1】
【0005】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、およそ６．３° ２θ、およそ９．９° ２θ、およそ１０．６° ２θ、およそ１２．５° ２θ、およそ１５．２° ２θ、およそ１８．８° ２θ、およそ２０．３° ２θ、およそ２１．０° ２θ、およそ２１．３° ２θ、およそ２１．４° ２θ、およそ２６．１° ２θ、およそ２６．３° ２θ、およびおよそ３０．０° ２θからなる群より選択される少なくとも１個の特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを示し得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は少なくとも３個の特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを示し得、その特性ピークは６．３° ２θ、９．９° ２θ、１０．６° ２θ、１２．５° ２θ、１５．２° ２θ、１８．８° ２θ、２０．３° ２θ、２１．０° ２θ、２１．３° ２θ、２１．４° ２θ、２６．１° ２θ、２６．３° ２θ、および３０．０° ２θからなる群より選択される。
【0006】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、およそ６．４° ２θ、およそ８．０° ２θ、およそ１０．０° ２θ、およそ１２．８° ２θ、およそ１３．１° ２θ、およそ１５．５° ２θ、およそ１６．１° ２θ、およそ１７．０° ２θ、およそ１９．１° ２θ、およそ１９．３° ２θ、およそ２０．５° ２θ、およそ２２．１° ２θ、およそ２２．５° ２θ、およそ２３．５° ２θ、およそ２５．０° ２θ、およびおよそ２６．４° ２θからなる群より選択される少なくとも１個の特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを示し得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、およそ６．４° ２θ、およそ８．０° ２θ、およそ１０．０° ２θ、およそ１２．８° ２θ、およそ１３．１° ２θ、およそ１５．５° ２θ、およそ１６．１° ２θ、およそ１７．０° ２θ、およそ１９．１° ２θ、およそ１９．３° ２θ、およそ２０．５° ２θ、およそ２２．１° ２θ、およそ２２．５° ２θ、およそ２３．５° ２θ、およそ２５．０° ２θ、およびおよそ２６．４° ２θからなる群より選択される少なくとも３個の特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを示し得る。
【0007】
本明細書において提供される追加の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を含む組成物を含む。一部の実施形態において、その組成物中の式（Ｉ）の化合物の総重量は、５０重量％よりも多いその結晶形態を含み得る。一部の実施形態において、その組成物中の式（Ｉ）の化合物の総重量は、８５重量％よりも多いその結晶形態を含み得る。一部の実施形態において、その組成物中の式（Ｉ）の化合物の総重量は、９０重量％よりも多いその結晶形態を含み得る。一部の実施形態において、その組成物中の式（Ｉ）の化合物の総重量は、その結晶形態を本質的に含み得る。
【0008】
本明細書において提供される追加の実施形態は、細菌感染症を処置する方法を含み、その方法は、対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の結晶形態を投与する工程を含む。一部の実施形態において、その疾患または障害は、慢性気管支炎の急性細菌性憎悪；急性細菌性中耳炎；咽頭炎；扁桃炎；肺炎；尿路感染症；腸炎；および胃腸炎からなる群より選択され得る。一部の実施形態において、その処置の方法は、β－ラクタマーゼインヒビターを投与する工程をさらに含み得る。
【0009】
本明細書において提供されるさらなる実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、１種または複数種の薬学的に受容可能な添加剤とを含む、薬学的組成物を含む。一部の実施形態において、その薬学的組成物はβ－ラクタマーゼインヒビターをさらに含む。
【0010】
本明細書において提供されるさらなる実施形態は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を作製する方法を含む。一部の実施形態において、その方法は、真空下および窒素気流下でその化合物を乾燥する工程を含む。一部の実施形態において、その方法は、その化合物に窒素を流すことなく、真空下でその化合物を乾燥する工程を含む。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【0012】
【0013】
【0014】
【0015】
【0016】
【0017】
【0018】
【0019】
【0020】
【0021】
【0022】
【0023】
【0024】
【0025】
【0026】
【0027】
【0028】
【0029】
【0030】
【0031】
【0032】
【0033】
【0034】
【0035】
【0036】
【0037】
【発明を実施するための形態】
【0038】
（詳細な説明）
セフチブテンの結晶形態またはその溶媒和物、セフチブテンの結晶形態を結晶化する方法、ならびにセフチブテンの投与を介する処置の方法が、本明細書において開示される。セフチブテンは、以下に示される式（Ｉ）：
の構造を有する。
セフチブテンの結晶形態またはその溶媒和物、セフチブテンの結晶形態を結晶化する方法、ならびにセフチブテンの投与を介する処置の方法が、本明細書において開示される。セフチブテンは、以下に示される式（Ｉ）：
【化2】
【0039】
本明細書において記載される結晶形態は、細菌感染症を処置するための調合物において使用され得る。一部の実施形態において、その結晶形態は、同じ調合物または別個の調合物のいずれか中でβ－ラクタマーゼインヒビターと併用投与される。
【0040】
（定義）
本明細書において使用される場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃａ～Ｃｂ」または「Ｃａ～ｂ」とは、指定された基における炭素原子の数を指す。すなわち、その基は、「ａ」個～「ｂ」個（両端の数値を含む）の炭素原子を含み得る。したがって、例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」基または「Ｃ１～４アルキル」基とは、１個～４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３－、ＣＨ３ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－、（ＣＨ３）２ＣＨ－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－および（ＣＨ３）３Ｃ－を指す。
本明細書において使用される場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃａ～Ｃｂ」または「Ｃａ～ｂ」とは、指定された基における炭素原子の数を指す。すなわち、その基は、「ａ」個～「ｂ」個（両端の数値を含む）の炭素原子を含み得る。したがって、例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」基または「Ｃ１～４アルキル」基とは、１個～４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３－、ＣＨ３ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－、（ＣＨ３）２ＣＨ－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－および（ＣＨ３）３Ｃ－を指す。
【0041】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、本明細書において使用される場合、元素の周期表の７列目の放射安定性（ｒａｄｉｏ－ｓｔａｂｌｅ）原子のいずれか１つ、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味し、フッ素および塩素が好ましい。
【0042】
本明細書において使用される場合、「アルキル」とは、完全に飽和した（すなわち、二重結合も三重結合も全く含まない）直鎖または分枝の炭化水素鎖を指す。アルキル基は１個～２０個の炭素原子を有し得る（アルキル基が本明細書において出現する場合はいつでも、「１～２０」などの数値範囲は所定の範囲にある各整数を指し、例えば、「１個～２０個の炭素原子」とは、そのアルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、２０個まで（２０個を含む）の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義はまた、何の数値範囲も示されていない用語「アルキル」の存在も含む）。アルキル基はまた、１個～９個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルであり得る。アルキル基はまた、１個～４個の炭素原子を有する低級アルキルであり得る。アルキル基は、「Ｃ１～４アルキル」または類似の名称で呼ばれ得る。単に例示を目的として、「Ｃ１～４アルキル」は、そのアルキル鎖に１個～４個の炭素原子が存在すること、すなわち、そのアルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる群より選択されることを、示す。代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、それらには決して限定されない。
【0043】
本明細書において使用される場合、「アルコキシ」とは、Ｒが上記で定義されているアルキルである式－ＯＲ（例えば「Ｃ１～９アルコキシ」）を指し、これには、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、およびｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられるが、それらに限定はされない。
【0044】
本明細書において使用される場合、「アルキルチオ」とは、Ｒが上記で定義されているアルキルである式－ＳＲ（例えば「Ｃ１～９アルキルチオ」など）を指し、それには、メチルメルカプト、エチルメルカプト、ｎ－プロピルメルカプト、１－メチルエチルメルカプト（イソプロピルメルカプト）、ｎ－ブチルメルカプト、イソブチルメルカプト、ｓｅｃ－ブチルメルカプト、ｔｅｒｔ－ブチルメルカプトなどが挙げられるが、それらに限定はされない。
【0045】
本明細書において使用される場合、「アルケニル」とは、１個または複数個の二重結合を含む、直鎖または分枝の炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、２個～２０個の炭素原子を有し得るが、本定義はまた、何の数値範囲も示されていない用語「アルケニル」の存在も含む。アルケニル基はまた、２個～９個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルケニルであり得る。アルケニル基はまた、２個～４個の炭素原子を有する低級アルケニルであり得る。アルケニル基は、「Ｃ２～４アルケニル」または類似の名称で呼ばれ得る。単に例示を目的として、「Ｃ２～４アルケニル」は、そのアルケニル鎖に２個～４個の炭素原子が存在すること、すなわち、そのアルケニル鎖がエテニル、プロペン－１－イル、プロペン－２－イル、プロペン－３－イル、ブテン－１－イル、ブテン－２－イル、ブテン－３－イル、ブテン－４－イル、１－メチル－プロペン－１－イル、２－メチル－プロペン－１－イル、１－エチル－エテン－１－イル、２－メチル－プロペン－３－イル、ブタ－１，３－ジエニル、ブタ－１，２－ジエニル、およびブタ－１，２－ジエン－４－イルからなる群より選択されることを、示す。代表的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルなどが挙げられるが、それらには決して限定されない。
【0046】
本明細書において使用される場合、「アルキニル」とは、１個もしくは複数個の三重結合を含む、直鎖または分枝の炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、２個～２０個の炭素原子を有し得るが、本定義はまた、何の数値範囲も示されていない用語「アルキニル」の存在も含む。アルキニル基はまた、２個～９個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキニルであり得る。アルキニル基はまた、２個～４個の炭素原子を有する低級アルキニルであり得る。アルキニル基は、「Ｃ２～４アルキニル」または類似の名称で呼ばれ得る。単に例示を目的として、「Ｃ２～４アルキニル」とは、そのアルキニル鎖に２個～４個の炭素原子が存在すること、すなわち、そのアルキニル鎖がエチニル、プロピン－１－イル、プロピン－２－イル、ブチン－１－イル、ブチン－３－イル、ブチン－４－イル、および２－ブチニルからなる群より選択されることを、示す。代表的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどが挙げられるが、それらには決して限定されない。
【0047】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアルキル」とは、１個または複数個のヘテロ原子（すなわち、炭素以外の元素であり、これには、窒素、酸素および硫黄が挙げられるが、それらに限定はされない）をその鎖骨格に含む、直鎖または分枝の炭化水素鎖を指す。ヘテロアルキル基は１個～２０個の炭素原子を有し得るが、本定義はまた、何の数値範囲も示されていない用語「ヘテロアルキル」の存在も含む。ヘテロアルキル基はまた、１個～９個の炭素原子を有する中程度の大きさのヘテロアルキルであり得る。ヘテロアルキル基はまた、１個～４個の炭素原子を有する低級ヘテロアルキルであり得る。ヘテロアルキル基は、「Ｃ１～４ヘテロアルキル」または類似の名称で呼ばれ得る。ヘテロアルキル基は１個または複数個のヘテロ原子を含み得る。単に例示を目的として、「Ｃ１～４ヘテロアルキル」とは、そのヘテロアルキル鎖に１個～４個の炭素原子が存在し、その鎖の骨格に１個または複数個のヘテロ原子がさらに存在することを、示す。
【0048】
本明細書において使用される場合、「アルキレン」とは、２つの結合点によってその分子の残りと結合された、炭素および水素だけを含む、分枝または直鎖の完全に飽和したジラジカル化学基（すなわち、アルカンジイル）を意味する。アルキレン基は１個～２０個の炭素原子を有し得るが、本定義はまた、何の数値範囲も示されていないアルキレンという用語の存在も含む。アルキレン基はまた、１個～９個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキレンであり得る。アルキレン基はまた、１個～４個の炭素原子を有する低級アルキレンであり得る。アルキレン基は、「Ｃ１～４アルキレン」または類似の名称で呼ばれ得る。単に例示を目的として、「Ｃ１～４アルキレン」とは、そのアルキレン鎖に１個～４個の炭素原子が存在すること、すなわち、そのアルキレン鎖が、メチレン、エチレン、エタン－１，１－ジイル、プロピレン、プロパン－１，１－ジイル、プロパン－２，２－ジイル、１－メチル－エチレン、ブチレン、ブタン－１，１－ジイル、ブタン－２，２－ジイル、２－メチル－プロパン－１，１－ジイル、１－メチル－プロピレン、２－メチル－プロピレン、１，１－ジメチル－エチレン、１，２－ジメチル－エチレン、および１－エチル－エチレンからなる群より選択されることを、示す。
【0049】
本明細書において使用される場合、「アルケニレン」とは、２つの結合点によってその分子の残りと結合された、炭素および水素だけを含み少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖のジラジカル化学基を意味する。アルケニレン基は２個～２０個の炭素原子を有し得るが、本定義はまた、何の数値範囲も示されていないアルケニレンという用語の存在も含む。アルケニレン基はまた、２個～９個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルケニレンであり得る。アルケニレン基はまた、２個～４個の炭素原子を有する低級アルケニレンであり得る。アルケニレン基は、「Ｃ２～４アルケニレン」または類似の名称で呼ばれ得る。単に例示を目的として、「Ｃ２～４アルケニレン」とは、そのアルケニレン鎖に２個～４個の炭素原子が存在すること、すなわち、そのアルケニレン鎖が、エテニレン、エテン－１，１－ジイル、プロペニレン、プロペン－１，１－ジイル、プロパ－２－エン－１，１－ジイル、１－メチル－エテニレン、ブタ－１－エニレン、ブタ－２－エニレン、ブタ－１，３－ジエニレン、ブテン－１，１－ジイル、ブタ－１，３－ジエン－１，１－ジイル、ブタ－２－エン－１，１－ジイル、ブタ－３－エン－１，１－ジイル、１－メチル－プロパ－２－エン－１，１－ジイル、２－メチル－プロパ－２－エン－１，１－ジイル、１－エチル－エテニレン、１，２－ジメチル－エテニレン、１－メチル－プロペニレン、２－メチル－プロペニレン、３－メチル－プロペニレン、２－メチル－プロペン－１，１－ジイル、および２，２－ジメチル－エテン－１，１－ジイルからなる群より選択されることを、示す。
【0050】
用語「芳香族」とは、共役π電子系を有する環または環系を指し、それは、炭素環式芳香族基（例えば、フェニル）および複素環式芳香族基（例えば、ピリジン）の両方を含む。この用語は、環系全体が芳香族である場合に限り、単環基または縮合多環（すなわち、隣接する原子対を共有する環）基を含む。
【0051】
本明細書において使用される場合、「アリール」とは、その環骨格に炭素だけを含む、芳香環または芳香環系（すなわち、隣接する２個の炭素原子を共有する２個またはそれより多くの縮合した環）を指す。アリールが環系である場合、その系にあるどの環も芳香族である。アリール基は６個～１８個の炭素原子を有し得るが、本定義はまた、何の数値範囲も示されていない用語「アリール」の存在も含む。一部の実施形態において、アリール基は６個～１０個の炭素原子を有する。アリール基は、「Ｃ６～１０アリール」、「Ｃ６もしくはＣ１０アリール」、または類似の名称で呼ばれ得る。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アズレニル、およびアントラセニルが挙げられるが、それらに限定はされない。
【0052】
本明細書において使用される場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」とは、Ｒが上記で定義されているアリールである、ＲＯ－およびＲＳ－（例えば「Ｃ６～１０アリールオキシ」または「Ｃ６～１０アリールチオ」など）を指し、それらにはフェニルオキシが挙げられるが、それに限定はされない。
【0053】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、置換基として、アルキレン基によって結合されたアリール基（例えば「Ｃ７～１４アラルキル」など）であり、それにはベンジル、２－フェニルエチル、３－フェニルプロピル、およびナフチルアルキルが挙げられるが、それらに限定はされない。一部の場合において、そのアルキレン基は低級アルキレン基（すなわち、Ｃ１～４アルキレン基）である。
【0054】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」とは、その環骨格に１個もしくは複数個のヘテロ原子（すなわち、炭素以外の元素であり、これには、窒素、酸素および硫黄が挙げられるが、それらに限定はされない）を含む、芳香環または芳香環系（すなわち、隣接する２個の原子を共有する２個またはそれより多くの縮合した環）を指す。ヘテロアリールが環系である場合、その系にあるどの環も芳香族である。ヘテロアリール基は５個～１８個の環員（すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含めた、その環骨格を構成する原子の数）を有し得るが、本定義はまた、何の数値範囲も示されていない用語「ヘテロアリール」の存在も含む。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は５個～１０個の環員または５個～７個の環員を有する。ヘテロアリール基は、「５～７員ヘテロアリール」、「５～１０員ヘテロアリール」、または類似の名称で呼ばれ得る。ヘテロアリール環の例としては、フリル、チエニル、フタラジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル（ｉｓｏｑｕｉｎｌｉｎｙｌ）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリル、およびベンゾチエニルが挙げられるが、それらに限定はされない。
【0055】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」とは、置換基として、アルキレン基によって結合されたヘテロアリール基である。例としては、２－チエニルメチル、３－チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル（ｉｓｏｘａｚｏｌｌｙｌａｌｋｙｌ）、およびイミダゾリルアルキルが挙げられるが、それらに限定はされない。一部の場合において、そのアルキレン基は低級アルキレン基（すなわち、Ｃ１～４アルキレン基）である。
【0056】
本明細書において使用される場合、「カルボシクリル」とは、その環系骨格に炭素原子だけを含む、非芳香環式環または非芳香環式環系を意味する。カルボシクリルが環系である場合、２個またはそれより多くの環が縮合様式、架橋様式またはスピロ結合様式で一緒に結合され得る。カルボシクリルは、環系の少なくとも１個の環が芳香族ではないことを条件として、いくらかの飽和度を有し得る。したがって、カルボシクリルとしては、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルが挙げられる。カルボシクリル基は3個～２０個の炭素原子を有し得るが、本定義はまた、何の数値範囲も示されていない用語「カルボシクリル」の存在も含む。カルボシクリル基はまた、3個～1０個の炭素原子を有する中程度の大きさのカルボシクリルであり得る。カルボシクリル基はまた、３個～６個の炭素原子を有するカルボシクリルであり得る。カルボシクリル基は、「Ｃ３～６カルボシクリル」または類似の名称で呼ばれ得る。カルボシクリル環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，３－ジヒドロ－インデン、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（ｂｉｃｙｃｌｅ［２．２．２］ｏｃｔａｎｙｌ）、アダマンチル、およびスピロ［４．４］ノナニルが挙げられるが、それらに限定はされない。
【0057】
「（カルボシクリル）アルキル」とは、置換基として、アルキレン基によって結合されたカルボシクリル基（例えば「Ｃ４～１０（カルボシクリル）アルキル」など）であり、それには、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチルなどが挙げられるが、それらに限定はされない。一部の場合において、そのアルキレン基は低級アルキレン基である。
【0058】
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」とは、完全に飽和したカルボシクリル環またはカルボシクリル環系を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【0059】
本明細書において使用される場合、「シクロアルケニル」とは、その環系のどの環も芳香族ではない、少なくとも１個の二重結合を有するカルボシクリル環またはカルボシクリル環系を意味する。例はシクロヘキセニルである。
【0060】
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリル」とは、その環骨格に少なくとも１個のヘテロ原子を含む、非芳香環式環または非芳香環式環系を意味する。ヘテロシクリルは、縮合様式、架橋様式またはスピロ結合様式で一緒に結合され得る。ヘテロシクリルは、その環系の少なくとも１個の環が芳香族ではないことを条件として、いくらかの飽和度を有し得る。そのヘテロ原子（複数可）は、その環系の非芳香環または芳香環のいずれかに存在してもよい。ヘテロシクリル基は３個～２０個の環員（すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含めた、その環骨格を構成する原子の数）を有し得るが、本定義はまた、何の数値範囲も示されていない用語「ヘテロシクリル」の存在も含む。ヘテロシクリル基はまた、３個～１０個の環員を有する中程度の大きさのヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基はまた、３個～６個の環員を有するヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基は、「３～６員ヘテロシクリル」または類似の名称で呼ばれ得る。好ましい６員単環式ヘテロシクリルにおいて、そのヘテロ原子（複数可）はＯ、ＮまたはＳのうちの１個～３個までから選択され、好ましい５員単環式ヘテロシクリルにおいて、そのヘテロ原子（複数可）は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子から選択される。ヘテロシクリル環の例としては、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、キシラニル、オキセパニル、チエパニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジオニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｏｎｙｌ）、４－ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１，３－ジオキシニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキシニル、１，４－ジオキサニル、１，３－オキサチアニル、１，４－オキサチイニル、１，４－オキサチアニル、２Ｈ－１，２－オキサジニル、トリオキサニル、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジニル、１，３－ジオキソリル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオリル、１，３－ジチオラニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、１，３－オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ－１，４－チアジニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、およびテトラヒドロキノリンが挙げられるが、それらに限定はされない。
【0061】
「(ヘテロシクリル)アルキル」とは、置換基として、アルキレン基によって結合されたヘテロシクリル基である。例としては、イミダゾリニルメチルおよびインドリニルエチルが挙げられるが、それらに限定はされない。
【0062】
本明細書において使用される場合、「アシル」とは－Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指し、この式においてＲは、本明細書において定義されている、水素、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、ハロゲン、必要に応じて置換されたＣ２～６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリール、および必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリルから選択される。非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、およびアクリルが挙げられる。
【0063】
「Ｏ－カルボキシ」基とは「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ」基を指し、この式においてＲは、本明細書において定義されている、水素、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、ハロゲン、必要に応じて置換されたＣ２～６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリール、および必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリルから選択される。
【0064】
「Ｃ－カルボキシ」基とは「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、この式においてＲは、本明細書において定義されている、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリール、および必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリルから選択される。非限定的な例としては、カルボキシル（すなわち、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）が挙げられる。
【0065】
「シアノ」基とは「－ＣＮ」基を指す。
【0066】
「シアナト」基とは「－ＯＣＮ」基を指す。
【0067】
「イソシアナト」基とは「－ＮＣＯ」基を指す。
【0068】
「チオシアナト」基とは「－ＳＣＮ」基を指す。
【0069】
「イソチオシアナト」基とは「－ＮＣＳ」基を指す。
【0070】
「スルフィニル」基とは「－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ」基を指し、この式においてＲは、本明細書において定義されている、水素、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリール、および必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリルから選択される。
【0071】
「スルホニル」基とは「－ＳＯ２Ｒ」基を指し、この式においてＲは、本明細書において定義されている、水素、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリール、および必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリルから選択される。
【0072】
「Ｓ－スルホンアミド」基とは「－ＳＯ２ＮＲＡＲＢ」基を指し、この式においてＲＡおよびＲＢは各々、本明細書において定義されている、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１～６アルコキシ、必要に応じて置換されたＣ２～６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリール、および必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリルから独立的に選択される。
【0073】
「Ｎ－スルホンアミド」基とは「－Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ」基を指し、この式においてＲＡおよびＲＢは各々、本明細書において定義されている、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリール、および必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリルから独立的に選択される。
【0074】
「Ｃ－アミド」基とは「－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基を指し、この式においてＲＡおよびＲＢは各々、本明細書において定義されている、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１～６アルコキシ、必要に応じて置換されたＣ２～６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリール、および必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリルから独立的に選択される。
【0075】
「Ｎ－アミド」基とは「－Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ」基を指し、この式においてＲＡおよびＲＢは各々、本明細書において定義されている、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１～６アルコキシ、必要に応じて置換されたＣ２～６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリール、および必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリルから独立的に選択される。
【0076】
「Ｏ－カルバミル」基とは「－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基を指し、この式においてＲＡおよびＲＢは各々、本明細書において定義されている、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７カルボシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、および５～１０員ヘテロシクリルから独立的に選択される。
【0077】
「Ｎ－カルバミル」基とは「－Ｎ（ＲＡ）ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ」基を指し、この式においてＲＡおよびＲＢは各々、本明細書において定義されている、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７カルボシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、および５～１０員ヘテロシクリルから独立的に選択される。
【0078】
「Ｏ－チオカルバミル」基とは「－ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲＡＲＢ」基を指し、この式においてＲＡおよびＲＢは各々、本明細書において定義されている、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７カルボシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、および５～１０員ヘテロシクリルから独立的に選択される。
【0079】
「Ｎ－チオカルバミル」基とは「－Ｎ（ＲＡ）ＯＣ（＝Ｓ）ＲＢ」基を指し、この式においてＲＡおよびＲＢは各々、本明細書において定義されている、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７カルボシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、および５～１０員ヘテロシクリルから独立的に選択される。
【0080】
「アミノ」基とは「－ＮＲＡＲＢ」基を指し、この式においてＲＡおよびＲＢは各々、本明細書において定義されている、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリール、および必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリルから独立的に選択される。非限定的な例としては、遊離アミノ（すなわち、－ＮＨ２）が挙げられる。
【0081】
「アミノアルキル」基とは、アルキレン基によって結合されたアミノ基を指す。
【0082】
「アルコキシアルキル」基とは、アルキレン基によって結合されたアルコキシ基（例えば、「Ｃ２～８アルコキシアルキル」など）を指す。
【0083】
本明細書において使用される場合、置換された基は、１個または複数個の水素原子を別の原子または基にする交換が行われた、非置換親基に由来する。そうではないと示されない限りは、ある基が「置換された（置換されている）」とみなされる場合、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ７カルボシクリル（ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルコキシで、必要に応じて置換されている）、Ｃ３～Ｃ７カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルコキシで、必要に応じて置換されている）、３～１０員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルコキシで、必要に応じて置換されている）、３～１０員ヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルコキシで、必要に応じて置換されている）、アリール（ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルコキシで、必要に応じて置換されている）、アリール（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルコキシで、必要に応じて置換されている）、５～１０員ヘテロアリール（ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルコキシで、必要に応じて置換されている）、５～１０員ヘテロアリール（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルコキシで、必要に応じて置換されている）、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（すなわち、エーテル）、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（例えば、－ＣＦ３）、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ（例えば、－ＯＣＦ３）、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ニトロ、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、ならびにオキソ（＝Ｏ）から独立的に選択される１個または複数個の置換基で、その基が置換されていることが、意味される。ある基が「必要に応じて置換された」と記載される場合はいつでも、その基は上記の置換基で置換されたものであり得る。
【0084】
特定のラジカル命名規則は、文脈に依存してモノラジカルまたはジラジカルのいずれかを含み得ることが、理解されるべきである。例えば、置換基がその分子の残りへの２個の結合点を必要とする場合、その置換基がジラジカルであることが、理解される。例えば、２個の結合点を必要とする、アルキルとして同定された置換基としては、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－などのジラジカルが挙げられる。他のラジカル命名規則は、そのラジカルが「アルキレン」または「アルケニレン」などのジラジカルであることを明示する。
【0085】
２個のＲ基が「それらが結合されている原子と一緒に」環（例えば、カルボシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環）を形成すると言われる場合、その原子とその２個のＲ基との集合的単位がその記載された環であることが、意味される。その環は、個別にみた場合に各Ｒ基の定義によって他の方法で限定はされない。例えば、以下の部分構造：
が存在し、Ｒ１およびＲ２が水素およびアルキルからなる群より選択されると定義されるか、またはＲ１およびＲ２がそれらが結合されている窒素と一緒にヘテロシクリルを形成する場合、Ｒ１およびＲ２が水素またはアルキルから選択され得ること、あるいは、その部分構造が構造：
を有し、この構造において環Ａは、示された窒素を含むヘテロアリール環であることが、意味される。
【化3】
【化4】
【0086】
同様に、「隣接する」２個のＲ基が「それらが結合されている原子と一緒に」環を形成すると言われる場合、その原子と、介在する結合と、その２個のＲ基との集合的単位がその記載された環であることが、意味される。例えば、以下の部分構造：
が存在し、Ｒ１およびＲ２が水素およびアルキルからなる群より選択されると定義されるか、またはＲ１およびＲ２がそれらが結合されている原子と一緒にアリールもしくはカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｌｙｌ）を形成する場合、Ｒ１およびＲ２が水素またはアルキルから選択され得ること、あるいは、その部分構造が構造：
を有し、この構造においてＡは、示された二重結合を含むアリール環またはカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｌｙｌ）であることが、意味される。
【化5】
【化6】
【0087】
置換基がジラジカル（すなわち、その分子の残りへの２個の結合点を有する)として示される場合はいつでも、そうではないと示されない限りはその置換基は任意の方向配置で結合され得ることが、理解されるべきである。したがって、例えば、－ＡＥ－または
として示される置換基は、このＡがこの分子の最も左の結合点で結合されるように方向付けられている置換基、ならびにＡがこの分子の最も右の結合点で結合される事例を含む。
【化7】
【0088】
本明細書において開示される化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それらは個別のエナンチオマーおよびジアステレオマーとして、またはそのような異性体の混合物（ラセミ体が挙げられる）として、存在し得る。それらの個別の異性体の分離またはそれらの個別の異性体の選択的合成は、当業者にとって周知である種々の方法の適用によって達成される。そうではないと示されない限りは、すべてのそのような異性体およびそれらの混合物は、本明細書において開示される化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書において開示される化合物は、１種もしくは複数種の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。そうではないと示されない限りは、すべてのそのような形態は、あらゆる多形形態を含めた、本明細書において開示される化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書において開示される化合物の一部は、水（すなわち、水和物）または一般的有機溶媒で溶媒和物を形成し得る。そうではないと示されない限りは、そのような溶媒和物は、本明細書において開示される化合物の範囲に含まれる。
【0089】
当業者は、本明細書において記載される一部の構造が、動力学によるものさえ含めた他の化学構造によって正しく示され得る化合物の共鳴形態または互変異性体であり得ることを認識し、当業者は、そのような構造がそのような化合物（複数可）のサンプルのごく一部を示し得るに過ぎないことを認識する。そのような共鳴形態も互変異性体も本明細書において示されていないが、そのような化合物は、示された構造の範囲内にあると考えられる。
【0090】
同位体が、記載された化合物に存在し得る。化合物構造において示される各化学元素は、その元素のあらゆる同位体を含み得る。例えば、化合物構造において、水素原子は、明示的に開示され得るか、またはその化合物に存在すると理解され得る。水素原子が存在し得る化合物のあらゆる位置で、その水素原子は水素の任意の同位体（水素１（プロチウム）および水素２（重水素）が挙げられるが、それらに限定はされない）であり得る。したがって、本明細書における化合物への言及は、そうではないと文脈が明示しない限りは、可能性があるすべての同位体形態を包含する。
【0091】
「溶媒和物」とは、溶媒と本明細書において記載される化合物（代謝産物、またはその塩）との相互作用によって形成される化合物を指す。適切な溶媒和物は、薬学的に受容可能な溶媒和物（水和物が挙げられる）である。
【0092】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、医薬における使用のために生物学的に望ましくないものでも他の点で望ましくないものでもない、化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。多くの場合において、本明細書における化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシ基またはそれらに類似する基の存在によって、酸塩および／または塩基塩を形成可能である。薬学的に受容可能な酸付加塩が、無機酸および有機酸と形成され得る。塩が由来し得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が由来し得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に受容可能な塩基付加塩が、無機塩基および有機塩基と形成され得る。塩が由来し得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が特に好ましい。塩が由来し得る有機塩基としては、例えば、一級アミン、二級アミン、および三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンが挙げられる）、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンが挙げられる。多くのそのような塩が、１９８７年９月１１日に公開されたＪｏｈｎｓｔｏｎらのＷＯ８７／０５２９７（その全体が本明細書中に参照によって援用される）において記載されるとおり、当該分野において公知である。
【0093】
（式（Ｉ）の化合物の結晶形態）
式（Ｉ）の化合物の結晶形態が、本明細書において開示される。別途記載されない限りは、本明細書において提供されるＸ線粉末回折データは、Ｃｕ Ｋα放射線源を使用して決定された。
式（Ｉ）の化合物の結晶形態が、本明細書において開示される。別途記載されない限りは、本明細書において提供されるＸ線粉末回折データは、Ｃｕ Ｋα放射線源を使用して決定された。
【0094】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、棒または細長い板の形状を呈し得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、１モル当量と３モル当量との間の範囲の可変量の水をふくむ、水和した結晶物質であり得る。
【0095】
（形態Ａ）
式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａが、種々の技術を使用して特徴付けられた。これらの種々の技術は、実験方法の節においてさらに詳細に記載される。図１は形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示し、図２は図１についてのピークデータを示す。形態Ａ（これは、本明細書において開示される方法によって取得され得る）は、およそ６．３° ２θ、およそ９．９° ２θ、およそ１０．６° ２θ、およそ１２．５° ２θ、およそ１５．２° ２θ、およそ１８．８° ２θ、およそ２０．３° ２θ、およそ２１．０° ２θ、およそ２１．３° ２θ、およそ２１．４° ２θ、およそ２６．１° ２θ、およそ２６．３° ２θ、およびおよそ３０．０° ２θにおいて顕著なピークを示す。形態Ａは、６．３° ２θ、９．９° ２θ、１０．６° ２θ、および１２．５° ２θにおいて独特なピークを含む。一部の実施形態において、形態Ａは、およそ６．３° ２θ、およそ９．９° ２θ、およそ１０．６° ２θ、およそ１２．５° ２θ、およそ１５．２° ２θ、およそ１８．８° ２θ、およそ２０．３° ２θ、およそ２１．０° ２θ、およそ２１．３° ２θ、およそ２１．４° ２θ、およそ２６．１° ２θ、およそ２６．３° ２θ、およびおよそ３０．０° ２θから選択される少なくとも１個の特性ピーク（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個または１１個の特性ピーク）を有することによって特徴付けられる。一部の実施形態において、形態Ａは、およそ６．３° ２θ、およそ９．９° ２θ、およそ１０．６° ２θ、およそ１２．５° ２θ、およそ１５．２° ２θ、およそ１８．８° ２θ、およそ２０．３° ２θ、およそ２１．０° ２θ、およそ２１．３° ２θ、およそ２１．４° ２θ、およそ２６．１° ２θ、およそ２６．３° ２θ、およびおよそ３０．０° ２θから選択される少なくとも３個の特性ピークを有することによって特徴付けられる。
式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａが、種々の技術を使用して特徴付けられた。これらの種々の技術は、実験方法の節においてさらに詳細に記載される。図１は形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示し、図２は図１についてのピークデータを示す。形態Ａ（これは、本明細書において開示される方法によって取得され得る）は、およそ６．３° ２θ、およそ９．９° ２θ、およそ１０．６° ２θ、およそ１２．５° ２θ、およそ１５．２° ２θ、およそ１８．８° ２θ、およそ２０．３° ２θ、およそ２１．０° ２θ、およそ２１．３° ２θ、およそ２１．４° ２θ、およそ２６．１° ２θ、およそ２６．３° ２θ、およびおよそ３０．０° ２θにおいて顕著なピークを示す。形態Ａは、６．３° ２θ、９．９° ２θ、１０．６° ２θ、および１２．５° ２θにおいて独特なピークを含む。一部の実施形態において、形態Ａは、およそ６．３° ２θ、およそ９．９° ２θ、およそ１０．６° ２θ、およそ１２．５° ２θ、およそ１５．２° ２θ、およそ１８．８° ２θ、およそ２０．３° ２θ、およそ２１．０° ２θ、およそ２１．３° ２θ、およそ２１．４° ２θ、およそ２６．１° ２θ、およそ２６．３° ２θ、およびおよそ３０．０° ２θから選択される少なくとも１個の特性ピーク（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個または１１個の特性ピーク）を有することによって特徴付けられる。一部の実施形態において、形態Ａは、およそ６．３° ２θ、およそ９．９° ２θ、およそ１０．６° ２θ、およそ１２．５° ２θ、およそ１５．２° ２θ、およそ１８．８° ２θ、およそ２０．３° ２θ、およそ２１．０° ２θ、およそ２１．３° ２θ、およそ２１．４° ２θ、およそ２６．１° ２θ、およそ２６．３° ２θ、およびおよそ３０．０° ２θから選択される少なくとも３個の特性ピークを有することによって特徴付けられる。
【0096】
当該分野において十分に理解されるとおり、種々の機器においてＸ線回折パターンが測定される場合の実験上の変動が原因で、その２シータ（２θ）値が特定の変動度内に一致する場合は、それらのピーク位置は等しいと想定される。例えば、米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）は、最も強い１０個の回折ピークの角度設定が参照物質の角度設定の±０．２°以内に一致し、それらのピークの相対強度が２０％を超えて変化しない場合は、その同一性が確認されると記載している。したがって、一部の実施形態において、本明細書において記載されるピーク位置は、±０．５° ２θ以内の変動を含む。他の実施形態において、本明細書において記載されるピーク位置は、±０．２° ２θ以内の変動を含む。本明細書において開示される場合、用語「およそ」とは、２θの値に言及する場合は、±０．５° ２θとして定義される。
【0097】
図３は形態Ａの赤外スペクトルを示し、図４は図３についてのピークデータを示す。形態Ａは、３５７４ｃｍ－１、１７６５ｃｍ－１、１６９４ｃｍ－１、１６４７ｃｍ－１、１６１８ｃｍ－１、１５７４ｃｍ－１、１５３９ｃｍ－１、１４１２ｃｍ－１、１３５８ｃｍ－１、１２５４ｃｍ－１、１２３３ｃｍ－１、１２１１ｃｍ－１、１１６９ｃｍ－１、７６７ｃｍ－１、７４０ｃｍ－１、７１２ｃｍ－１、６８４ｃｍ－１、および６５４ｃｍ－１において顕著なピークを示す。形態Ａは、３５７４ｃｍ－１、１７６５ｃｍ－１、１６９４ｃｍ－１、１６４７ｃｍ－１、１５７４ｃｍ－１、１５３９ｃｍ－１、および１１６９ｃｍ－１において独特なピークを含む。
【0098】
図５は形態Ａについてのラマンスペクトルを示し、図６は図５についてのピークデータを示す。形態Ａは、１６４９ｃｍ－１、１５４８ｃｍ－１、１４１９ｃｍ－１、１３５９ｃｍ－１、１３３７ｃｍ－１、１３２１ｃｍ－１、１２８７ｃｍ－１、１１８０ｃｍ－１、１１７０ｃｍ－１、１１４４ｃｍ－１、８２３ｃｍ－１、７２２ｃｍ－１、６８５ｃｍ－１、５６６ｃｍ－１、５４５ｃｍ－１、４４２ｃｍ－１、４２３ｃｍ－１、３２６ｃｍ－１、２９５ｃｍ－１、２４１ｃｍ－１、２０７ｃｍ－１、１７５ｃｍ－１、および１３４ｃｍ－１において顕著なピークを示す。形態Ａは、１６４９ｃｍ－１、１４１９ｃｍ－１、７２２ｃｍ－１、および１３４ｃｍ－１において独特なピークを含む。
【0099】
図７は形態Ａについての低周波数ラマンスペクトルを示し、図８は図７についてのピークデータを示す。形態Ａは、３６．６ｃｍ－１、４１．２ｃｍ－１、５５．７ｃｍ－１、７３．７ｃｍ－１、１０４．１ｃｍ－１、１１３．１ｃｍ－１、および１３４．４ｃｍ－１において顕著なピークを示す。形態Ａは、３６．６ｃｍ－１、４１．２ｃｍ－１、５５．７ｃｍ－１、および１３４．４ｃｍ－１において独特なピークを有する。
【0100】
図９は形態Ａについての固体核磁気共鳴スペクトルを示し、図１０は図９についてのピークデータを示す。形態Ａは、１７８．１８ｐｐｍ、１７２．５８ｐｐｍ、１６７．９５ｐｐｍ、１３７．８６ｐｐｍ、１３３．２７ｐｐｍ、１２７．９３ｐｐｍ、１１６．６９ｐｐｍ、１０５．５４ｐｐｍ、５８．８１ｐｐｍ、５７．８３ｐｐｍ、３５．０６ｐｐｍ、および２３．９７ｐｐｍにおいて顕著なピークを示す。形態Ａは、１７８．１８ｐｐｍ、１６７．９５ｐｐｍ、１３７．８６ｐｐｍ、１２７．９３ｐｐｍ、および１１６．６９ｐｐｍにおいて独特なピークを有する。
【0101】
（形態Ｂ）
式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｂが、種々の技術を使用して特徴付けられた。これらの種々の技術は、実験方法の節においてさらに詳細に記載される。図１１は、形態ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示し、図１２は図１１についてのピークデータを示す。形態Ｂ（これは、本明細書において開示される方法によって取得され得る）は、およそ６．４° ２θ、およそ８．０° ２θ、およそ１０．０° ２θ、およそ１２．８° ２θ、およそ１３．１° ２θ、およそ１５．５° ２θ、およそ１６．１° ２θ、およそ１７．０° ２θ、およそ１９．１° ２θ、およそ１９．３° ２θ、およそ２０．５° ２θ、およそ２２．１° ２θ、およそ２２．５° ２θ、およそ２３．５° ２θ、およそ２５．０° ２θ、およびおよそ２６．４° ２θにおいて顕著なピークを示す。形態Ｂは、８．４° ２θ、１２．８° ２θ、１３．１° ２θ、および１７．０° ２θにおいて独特なピークを含む。一部の実施形態において、形態Ｂは、およそ６．４° ２θ、およそ８．０° ２θ、およそ１０．０° ２θ、およそ１２．８° ２θ、およそ１３．１° ２θ、およそ１５．５° ２θ、およそ１６．１° ２θ、およそ１７．０° ２θ、およそ１９．１° ２θ、およそ１９．３° ２θ、およそ２０．５° ２θ、およそ２２．１° ２θ、およそ２２．５° ２θ、およそ２３．５° ２θ、およそ２５．０° ２θ、およびおよそ２６．４° ２θから選択される少なくとも１個の特性ピーク（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個または１１個の特性ピーク）を有することによって特徴付けられる。一部の実施形態において、形態Ｂは、およそ６．４° ２θ、およそ８．０° ２θ、およそ１０．０° ２θ、およそ１２．８° ２θ、およそ１３．１° ２θ、およそ１５．５° ２θ、およそ１６．１° ２θ、およそ１７．０° ２θ、およそ１９．１° ２θ、およそ１９．３° ２θ、およそ２０．５° ２θ、およそ２２．１° ２θ、およそ２２．５° ２θ、およそ２３．５° ２θ、およそ２５．０° ２θ、およびおよそ２６．４° ２θから選択される少なくとも３個の特性ピークを有することによって特徴付けられる。一部の実施形態において、長期間の周囲温度条件下および周囲湿度条件下で、形態Ｂは、増加した安定性を示す。
式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｂが、種々の技術を使用して特徴付けられた。これらの種々の技術は、実験方法の節においてさらに詳細に記載される。図１１は、形態ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示し、図１２は図１１についてのピークデータを示す。形態Ｂ（これは、本明細書において開示される方法によって取得され得る）は、およそ６．４° ２θ、およそ８．０° ２θ、およそ１０．０° ２θ、およそ１２．８° ２θ、およそ１３．１° ２θ、およそ１５．５° ２θ、およそ１６．１° ２θ、およそ１７．０° ２θ、およそ１９．１° ２θ、およそ１９．３° ２θ、およそ２０．５° ２θ、およそ２２．１° ２θ、およそ２２．５° ２θ、およそ２３．５° ２θ、およそ２５．０° ２θ、およびおよそ２６．４° ２θにおいて顕著なピークを示す。形態Ｂは、８．４° ２θ、１２．８° ２θ、１３．１° ２θ、および１７．０° ２θにおいて独特なピークを含む。一部の実施形態において、形態Ｂは、およそ６．４° ２θ、およそ８．０° ２θ、およそ１０．０° ２θ、およそ１２．８° ２θ、およそ１３．１° ２θ、およそ１５．５° ２θ、およそ１６．１° ２θ、およそ１７．０° ２θ、およそ１９．１° ２θ、およそ１９．３° ２θ、およそ２０．５° ２θ、およそ２２．１° ２θ、およそ２２．５° ２θ、およそ２３．５° ２θ、およそ２５．０° ２θ、およびおよそ２６．４° ２θから選択される少なくとも１個の特性ピーク（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個または１１個の特性ピーク）を有することによって特徴付けられる。一部の実施形態において、形態Ｂは、およそ６．４° ２θ、およそ８．０° ２θ、およそ１０．０° ２θ、およそ１２．８° ２θ、およそ１３．１° ２θ、およそ１５．５° ２θ、およそ１６．１° ２θ、およそ１７．０° ２θ、およそ１９．１° ２θ、およそ１９．３° ２θ、およそ２０．５° ２θ、およそ２２．１° ２θ、およそ２２．５° ２θ、およそ２３．５° ２θ、およそ２５．０° ２θ、およびおよそ２６．４° ２θから選択される少なくとも３個の特性ピークを有することによって特徴付けられる。一部の実施形態において、長期間の周囲温度条件下および周囲湿度条件下で、形態Ｂは、増加した安定性を示す。
【0102】
図１３は形態Ｂの赤外スペクトルを示し、図１４は図１３についてのピークデータを示す。形態Ｂは、３２４５ｃｍ－１、１７６１ｃｍ－１、１７４９ｃｍ－１、１６９８ｃｍ－１、１６５９ｃｍ－１、１６３３ｃｍ－１、１６３０ｃｍ－１、１５８４ｃｍ－１、１５３４ｃｍ－１、１４３６ｃｍ－１、１４０８ｃｍ－１、１３５９ｃｍ－１、１３１８ｃｍ－１、１２８７ｃｍ－１、１２６７ｃｍ－１、１２５３ｃｍ－１、１２３６ｃｍ－１、１２１２ｃｍ－１、１１７７ｃｍ－１、１１６０ｃｍ－１、１１５０ｃｍ－１、１１２６ｃｍ－１、１１１６ｃｍ－１、１０５８ｃｍ－１、９９６ｃｍ－１、９５７ｃｍ－１、９２１ｃｍ－１、８５６ｃｍ－１、８２３ｃｍ－１、７９９ｃｍ－１、７８２ｃｍ－１、７６５ｃｍ－１、７４９ｃｍ－１、７０３ｃｍ－１、６８５ｃｍ－１、６５４ｃｍ－１、および６３０ｃｍ－１において顕著なピークを示す。形態Ｂは、１７４９ｃｍ－１、１６９８ｃｍ－１、１６５９ｃｍ－１、１６３３ｃｍ－１、１５８４ｃｍ－１、１５３２ｃｍ－１、および１１７７ｃｍ－１において独特なピークを含む。
【0103】
図１５は形態Ｂについてのラマンスペクトルを示し、図１６は図１５についてのピークデータを示す。形態Ｂは、１６６１ｃｍ－１、１６２９ｃｍ－１、１５４２ｃｍ－１、１４０８ｃｍ－１、１３５８ｃｍ－１、１３２０ｃｍ－１、１２９０ｃｍ－１、１２７２ｃｍ－１、１１８０ｃｍ－１、１１５１ｃｍ－１、１１２９ｃｍ－１、９９７ｃｍ－１、９３３ｃｍ－１、８２２ｃｍ－１、７３２ｃｍ－１、６８７ｃｍ－１、６３６ｃｍ－１、５８７ｃｍ－１、５４３ｃｍ－１、４３５ｃｍ－１、４１０ｃｍ－１、３１７ｃｍ－１、２９１ｃｍ－１、２５４ｃｍ－１、２３４ｃｍ－１、１４６ｃｍ－１、および１１９ｃｍ－１において顕著なピークを示す。形態Ｂは、１６６１ｃｍ－１、１６２９ｃｍ－１、および１４０８ｃｍ－１において独特なピークを含む。
【0104】
図１７は形態Ｂについての低周波数ラマンスペクトルを示し、図１８は図１７についてのピークデータを示す。形態Ｂは、１７．３ｃｍ－１、２２．０ｃｍ－１、５９．１ｃｍ－１、８１．６ｃｍ－１、および１４６．８ｃｍ－１において顕著なピークを示す。形態Ａは、１７．３ｃｍ－１、２２．０ｃｍ－１、および１４６．８ｃｍ－１において独特なピークを含む。
【0105】
図１９は形態Ｂについての固体核磁気共鳴スペクトルを示し、図２０は図１９についてのピークデータを示す。形態Ｂは、１８０．２１ｐｐｍ、１７１．７６ｐｐｍ、１６８．１１ｐｐｍ、１６５．８７ｐｐｍ、１６３．０９ｐｐｍ、１３６．０３ｐｐｍ、１３３．７３ｐｐｍ、１２８．６９ｐｐｍ、１２５．６４ｐｐｍ、１１９．２４ｐｐｍ、１０４．２９ｐｐｍ、５９．７２ｐｐｍ、３５．５１ｐｐｍ、および２４．００ｐｐｍにおいて顕著なピークを示す。形態Ｂは、１７１．７６ｐｐｍ、１６８．１１ｐｐｍ、１６５．８７ｐｐｍ、１６３．０９ｐｐｍ、１３６．０３ｐｐｍ、１３３．７３ｐｐｍ、１２５．６４ｐｐｍ、および１１９．２４ｐｐｍにおいて独特なピークを有する。
【0106】
（式（Ｉ）の化合物を結晶化する方法）
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を結晶化する方法を含む。式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、制御された条件下で式（Ｉ）の化合物を結晶化することによって、一般的には取得または生成され得る。一部の実施形態において、その方法は、単一の結晶形態を生成し得る。一部の実施形態において、その方法は、２種の結晶形態の混合物を生成し得る。
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を結晶化する方法を含む。式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、制御された条件下で式（Ｉ）の化合物を結晶化することによって、一般的には取得または生成され得る。一部の実施形態において、その方法は、単一の結晶形態を生成し得る。一部の実施形態において、その方法は、２種の結晶形態の混合物を生成し得る。
【0107】
一部の実施形態において、その方法は、式（Ｉ）の化合物の粗製形態を脱塩水およびアセトン中に溶解する工程を含み得る。一部の実施形態において、その混合物は、２０℃と２５℃との間の温度に冷却され得る。一部の実施形態において、その混合物が撹拌している間に、炭酸水素ナトリウムおよび水がその混合物に添加され得る。一部の実施形態において、そのｐＨは６．５と６．９との間で平衡にされ得る。一部の実施形態において、硫酸水溶液がその溶液に添加され得る。一部の実施形態において、その硫酸は１５％水溶液であり得る。一部の実施形態において、そのｐＨは６．５と６．７との間で平衡にされ得る。一部の実施形態において、酸化アルミニウム、Ｎｏｒｉｔ炭、亜ジチオン酸ナトリウム、およびＥＤＴＡ二ナトリウムが添加され得る。一部の実施形態において、その溶液は、硫酸水溶液を使用してｐＨを６．５と６．７との間で維持しながら、２０分間と２５分間との間の時間、撹拌され得る。一部の実施形態において、その混合物が撹拌した後、その混合物は、濾過され脱塩水で洗浄され得る。一部の実施形態において、その濾過され溶液は、水とリンゴ酸と硫酸水溶液とを含む容器に経時的に添加され得る。一部の実施形態において、その濾過された溶液は、２０分間～３０分間にわたって添加され得る。一部の実施形態において、その混合物の温度は、２０℃と２５℃との間で維持され得る。一部の実施形態において、その溶液が５０分間～７０分間の範囲の時間、撹拌された後、その溶液のｐＨは、炭酸カリウムおよび脱塩水を添加することによって経時的に調節され得る。一部の実施形態において、その溶液は、２０分間と２５分間との間の時間、撹拌され得る。一部の実施形態において、炭酸カリウムおよび脱塩水を用いるそのｐＨ調節は、２．９と３．１との間のｐＨであり得る。一部の実施形態において、そのｐＨ調節は、２０℃と２５℃との間の温度で維持され得る。一部の実施形態において、その溶液は２時間と２．５時間との間の範囲の時間、撹拌され得、その後、その溶液は濾過され脱塩水で洗浄され得る。一部の実施形態において、濾過後の残渣は真空オーブン中で乾燥され得る。特定の実施形態において、そのオーブンは、２５℃、３０℃、３５℃、または４０℃に設定され得る。
【0108】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の望ましい形態は、制御された乾燥によって調製され得る。乾燥方法に依存して、式（Ｉ）の化合物の種々の形態が優先され得る。
【0109】
（形態Ａの調製方法）
結晶形態Ａは、ＨＰＬＣグレードの水を含む容器中に式（Ｉ）の化合物を配置すること、および１２時間～２４時間の範囲の時間、撹拌することによって、作製され得る。一部の実施形態において、その後、その混合物は真空濾過され得、６０分間～１２０分間の範囲の時間、周囲条件中で撹拌され得る。
結晶形態Ａは、ＨＰＬＣグレードの水を含む容器中に式（Ｉ）の化合物を配置すること、および１２時間～２４時間の範囲の時間、撹拌することによって、作製され得る。一部の実施形態において、その後、その混合物は真空濾過され得、６０分間～１２０分間の範囲の時間、周囲条件中で撹拌され得る。
【0110】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＨＰＬＣグレードの水を含む容器中に配置され得、１日間～３日間の範囲の時間、低下させた温度にて撹拌され得る。特定の実施形態において、その低下させた温度は、－１５℃、－１０℃、－５℃、０℃、もしくは５℃、またはこれらの値のうちの任意の２つの間の範囲であり得る。一部の実施形態において、その混合物は遠心分離され得、その液体層がデカントされ得る。一部の実施形態において、その後、その残渣は風乾され得る。
【0111】
一部の実施形態において、結晶形態Ａは、真空下で式（Ｉ）の化合物を乾燥することによって、取得され得る。一部の実施形態において、その乾燥する工程は、その化合物に気体（例えば、窒素）を流すことを含まない。一部の実施形態において、真空下で乾燥する工程は、望ましいカール・フィッシャー（ＫＦ）含水量が達成されるまで、行われる。種々の実施形態において、標的ＫＦ含水量は、約６％～約１４％、約６％～約１２％、約８％～約１２％、約１１％～約１２％、６％～約１０％、約７．５％～約９．５％、約８％～約９％、約６．５％～約７．５％、約８．６％、約１１．６％、または約７％である。種々の実施形態において、真空下で乾燥する工程は、約２時間～約１８時間、約４時間～約１２時間、約３時間～約１０時間、約４時間～約８時間、約４時間～約６時間、約６時間～約１０時間、または約６時間～約８時間、行われる。
【0112】
（形態Ｂの調製方法）
結晶形態Ｂは、メタノールを含む容器中に式（Ｉ）の化合物を配置すること、および５日間～１５日間の範囲の時間、撹拌されることによって、作製され得る。一部の実施形態において、その後、その混合物は真空濾過され得、その残渣が回収され得る。
結晶形態Ｂは、メタノールを含む容器中に式（Ｉ）の化合物を配置すること、および５日間～１５日間の範囲の時間、撹拌されることによって、作製され得る。一部の実施形態において、その後、その混合物は真空濾過され得、その残渣が回収され得る。
【0113】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、３日間～５日間の範囲の時間、五酸化リンを含む容器に添加され得、その最後に、結晶生成物が回収され得る。
【0114】
一部の実施形態において、結晶形態Ｂは、気体（例えば、窒素）の気流の存在下で真空下で式（Ｉ）の化合物を乾燥することによって、取得され得る。種々の実施形態において、その乾燥する工程は、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、約８時間～約２４時間、約８時間～約１８時間、約８時間～約１６時間、または約８時間～約１２時間、行われる。一部の実施形態において、真空下で乾燥する工程は、望ましいカール・フィッシャー（ＫＦ）含水量が達成されるまで、行われる。種々の実施形態において、標的ＫＦ含水量は、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約１％～約５％、約１％～約３％、または約２％である。一部の実施形態において、当初標的ＫＦ含水量を達成した後、その後、その化合物は再水和される。一部の実施形態において、再水和は、その化合物を空気に曝露することによって行われる。種々の実施形態において、その化合物は、約２時間～約１０時間、約４時間～約８時間、または約６時間、再水和される。種々の実施形態において、その化合物は、約６％～約１０％、約７．５％～約９．５％、約８％～約９％、約６．５％～約７．５％、または約８％のＫＦ含水量が達成されるまで、再水和される。
【0115】
（β－ラクタマーゼインヒビター）
一部の実施形態において、本明細書において記載される使用のためのβ－ラクタマーゼインヒビターは、式（ＩＩ）～（Ｘ）：
のいずれか１つの構造を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であり、これらの式において、
各Ｒ１は独立的にＣ１～６アルキルであるか、または各Ｒ１はそれらが結合されているジェミナル炭素原子と一緒に、必要に応じて置換されたＣ３～６シクロアルキル環もしくは必要に応じて置換された４～６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、単結合、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換された２～６員ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ５～６シクロアルキル、必要に応じて置換された５～６員ヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、および必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ４、－Ｏ－（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ４、－Ｓ－Ｒ４、－ＮＨ－Ｒ４、および－ＣＨ（－ＮＨ２）－Ｒ４）から選択され；
Ｒ４は、水素、必要に応じて置換されたＣ１～８アルキル、必要に応じて置換された２～８員ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ５～８シクロアルキル、必要に応じて置換された５～８員ヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ５～１０シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換された５～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～３アルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５～８員ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ７～１０アリールアルキル、および必要に応じて置換された５～８員ヘテロアリール－Ｃ１～３アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および
からなる群より選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、および－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群より独立的に選択される。
一部の実施形態において、本明細書において記載される使用のためのβ－ラクタマーゼインヒビターは、式（ＩＩ）～（Ｘ）：
【化8-1】
【化8-2】
【化8-3】
各Ｒ１は独立的にＣ１～６アルキルであるか、または各Ｒ１はそれらが結合されているジェミナル炭素原子と一緒に、必要に応じて置換されたＣ３～６シクロアルキル環もしくは必要に応じて置換された４～６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、単結合、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換された２～６員ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ５～６シクロアルキル、必要に応じて置換された５～６員ヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、および必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ４、－Ｏ－（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ４、－Ｓ－Ｒ４、－ＮＨ－Ｒ４、および－ＣＨ（－ＮＨ２）－Ｒ４）から選択され；
Ｒ４は、水素、必要に応じて置換されたＣ１～８アルキル、必要に応じて置換された２～８員ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ５～８シクロアルキル、必要に応じて置換された５～８員ヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ５～１０シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換された５～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～３アルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５～８員ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ７～１０アリールアルキル、および必要に応じて置換された５～８員ヘテロアリール－Ｃ１～３アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および
【化9】
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、および－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群より独立的に選択される。
【0116】
式（ＩＩ）～（Ｘ）の化合物は、米国特許第１０，０８５，９９９号（これは、その全体が参照によって本明細書において援用される）において記載される手順にしたがって作製され得る。
【0117】
他の実施形態において、本明細書において記載される使用のためのβ－ラクタマーゼインヒビターは、式（ＸＩ）～（ＸＶＩＩＩ）：
のいずれか１つの構造を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であり、これらの式において、
Ｒ８は、Ｃ１～９アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～９アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ３～７カルボシクリル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（３～７員ヘテロシクリル）、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～８アルコキシアルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～９アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ３～７カルボシクリル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（３～７員ヘテロシクリル）、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～８アルコキシアルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６～１０アリール、－ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１～３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２～３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１～３Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１～３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、および
からなる群より選択され；
各Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～４アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、および必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリールからなる群より独立的に選択され；
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、および必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリールからなる群より独立的に選択され；
Ｒ１５は、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルである。
【化10-1】
【化10-2】
【化10-3】
Ｒ８は、Ｃ１～９アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～９アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ３～７カルボシクリル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（３～７員ヘテロシクリル）、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～８アルコキシアルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～９アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ３～７カルボシクリル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（３～７員ヘテロシクリル）、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～８アルコキシアルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６～１０アリール、－ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１～３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２～３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１～３Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１～３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、および
【化11】
各Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～４アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、および必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリールからなる群より独立的に選択され；
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、および必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリールからなる群より独立的に選択され；
Ｒ１５は、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルである。
【0118】
式（ＸＩ）～（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１９／０９３４５０もしくは同ＷＯ２０１８／００５６６２（これらの両方は、それらの全体が参照によって本明細書において援用される）において記載される手順、または当該分野において公知である他の任意のエステル形成手順を使用して作製され得る。
【0119】
一部の実施形態において、本明細書において記載される使用のためのβ－ラクタマーゼインヒビターは、
、またはそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。これらの化合物およびそれらの合成は、米国特許第１０，０８５，９９９号、米国出願公開番号２０１９／０２０２８３２、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１９／０９３４５０、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１８／００５６６２、およびＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０２２７９９（これらのすべては、それらの全体が参照によって本明細書において援用される）において記載されている。
【化12】
【0120】
（投与および薬学的組成物）
式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、薬学的組成物中で提供され得る。本明細書において提供される薬学的組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態において、薬学的組成物は、薬学的に受容可能な添加剤を含み得る。一部の実施形態において、薬学的組成物はβ－ラクタマーゼインヒビターを含み得る。本明細書において提供される薬学的組成物は、細菌感染症または細菌に関連する疾患もしくは障害の処置において有用であり得る。
式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、薬学的組成物中で提供され得る。本明細書において提供される薬学的組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態において、薬学的組成物は、薬学的に受容可能な添加剤を含み得る。一部の実施形態において、薬学的組成物はβ－ラクタマーゼインヒビターを含み得る。本明細書において提供される薬学的組成物は、細菌感染症または細菌に関連する疾患もしくは障害の処置において有用であり得る。
【0121】
一部の実施形態において、その組成物中の式（Ｉ）の化合物の総量は、少なくとも約５０重量％の式（Ｉ）の化合物の結晶形態を含み得る。一部の実施形態において、その組成物中の式（Ｉ）の化合物の総量は、少なくとも約８５重量％の式（Ｉ）の化合物の結晶形態を含み得る。一部の実施形態において、その組成物中の式（Ｉ）の化合物の総量は、少なくとも約９０重量％の式（Ｉ）の化合物の結晶形態を含み得る。一部の実施形態において、その組成物中の式（Ｉ）の化合物の総量は、完全に式（Ｉ）の化合物の結晶形態で本質的に構成され得る。一部の実施形態において、その組成物中の式（Ｉ）の化合物の総量は、完全に式（Ｉ）の化合物の結晶形態から本質的になり得る。これらの実施形態において、その組成物中の式（Ｉ）の化合物の残りのいくらかの部分は、別の結晶形態であってもよいし、非晶質形態であってもよい。
【0122】
本明細書において開示される化合物の投与は、認容される投与様式のいずれかにより得、その投与様式としては、経口的、皮下的、静脈内、鼻腔内、局所的、経皮的、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣的、経直腸的、または眼内が挙げられるが、それらに限定はされない。経口投与および非経口投与が、好ましい実施形態の対象である適応症を処置することにおいて慣例である。
【0123】
開示される化合物は、個別にかまたは一緒にかのいずれかで、薬学的組成物へと調合され得る。標準的な薬学的調合技術、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）（その全体が参照によって援用される）において開示されている技術が、使用される。したがって、一部の実施形態は、（ａ）１種または複数種の本明細書において開示される化合物と、（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、添加剤またはそれらの組合せとを含む、薬学的組成物を含む。
【0124】
上記のとおり有用な選択された化合物に加えて、一部の実施形態は、薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を含む。用語「薬学的に受容可能なキャリア」または「薬学的に受容可能な添加剤」は、あらゆるすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的活性物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当該分野において周知である。なんらかの従来の媒体または薬剤がその活性成分と不適合性である範囲を除いて、治療組成物におけるその使用が企図される。さらに、当該分野において一般的に使用されるものなどの種々のアジュバントが、含まれ得る。薬学的組成物に種々の成分を含めることに関する考慮事項は、例えば、Ｇｉｌｍａｎら（編）（１９９０）；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（これは、その全体が参照によって本明細書において援用される）において記載されている。
【0125】
薬学的に受容可能なキャリアまたはその成分として役立ち得る物質の一部の例は、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム，エチルセルロース、およびメチルセルロース）；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；固体滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム）；硫酸カルシウム；植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ植物（ｔｈｅｏｂｒｏｍａ）の油）；ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール）；アルギン酸；乳化剤（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標））；湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；着色料；矯味矯臭剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）；錠剤化剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、安定剤；抗酸化剤；保存剤；パイロジェンフリー水；等張食塩水；ならびにリン酸緩衝溶液である。
【0126】
本主題の化合物と組み合わせて使用するための薬学的に受容可能なキャリアの選択は、基本的には、その化合物が投与される様式によって決定される。
【0127】
上記のとおり有用な組成物は、種々の投与経路のために（例えば、経口投与経路、経鼻投与経路、直腸投与経路、局所投与経路（経皮投与経路が挙げられる)、点眼投与経路、脳内投与経路、頭蓋内投与経路、髄腔内投与経路、動脈内投与経路、静脈内投与経路、筋肉内投与経路、または他の非経口投与経路のために）適切な種々の形態のいずれかであり得る。経口組成物および経鼻組成物が、吸入によって投与される組成物を含み、利用可能な方法論を使用して作製されることを、当業者は理解する。望まれる特定の投与経路に依存して、当該分野において周知である種々の薬学的に受容可能なキャリアが使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアとしては、例えば、固体または液体の充填剤、希釈剤、ハイドロトロープ剤（ｈｙｄｒｏｔｒｏｐｉｅｓ）、表面活性剤、およびカプセル化物質が挙げられる。必要に応じた薬学的に活性な物質が含まれ得、それらは、本化合物の阻害的活性を実質的に妨害しない。本化合物と組み合わせて使用されるキャリアの量は、その化合物の単位投与量につき、投与のために実用的な量の物質を提供するために十分である。本明細書において記載される方法において有用な剤形を作製するための技術および組成物は、以下の参考文献（すべてが本明細書中に参照によって援用される）：Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、第４版、第９章および第１０章（ＢａｎｋｅｒおよびＲｈｏｄｅｓ編、２００２）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８９）；ならびにＡｎｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、第８版（２００４）において記載されている。
【0128】
種々の経口剤形が使用され得、それには、錠剤、カプセル剤、顆粒剤および原末などの固体形態が挙げられる。錠剤は、圧縮錠剤、粉薬錠剤（ｔａｂｌｅｔ ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）、腸溶錠、糖衣錠、フィルムコーティング錠、または多重圧縮錠剤（ｍｕｌｔｉｐｌｅ－ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ）にされ得、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色料、矯味矯臭剤、流動誘導剤（ｆｌｏｗ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、および融解剤（ｍｅｌｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含み得る。液体経口剤形としては、水溶液、乳濁物、懸濁物、非発泡性顆粒剤から再構成された溶液および／または懸濁物、ならびに発泡性顆粒剤から再構成された発泡性調製物が挙げられ、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、融解剤（ｍｅｌｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、着色料および矯味矯臭剤を含む。液体経口溶液において、本明細書において記載される式（Ｉ）の結晶形態は、適切な溶媒中に溶解され得る。
【0129】
経口投与のための単位剤形の調製のために適切な薬学的に受容可能なキャリアは、当該分野において周知である。錠剤は、代表的には、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロース）;結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンおよびスクロース）;崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロース）;滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク）などの従来の薬学的に適合性のアジュバントを含む。滑剤（例えば、二酸化ケイ素）が、粉末混合物の流動特徴を改善するために使用され得る。着色料（例えば、ＦＤ＆Ｃ色素）が、外観のために添加され得る。甘味料および矯味矯臭剤（例えば、アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果実フレーバー）が、咀嚼錠のために有用なアジュバントである。カプセル剤は、代表的には、１種または複数種の上記に開示された固体希釈剤を含む。キャリア成分の選択は、味、費用および貯蔵安定性などの副次的考慮事項（それらは決定的ではない）に依存し、当業者によって容易に行われ得る。
【0130】
経口組成物はまた、液体の溶液、乳濁物、懸濁物などを含む。そのような組成物の調製のために適切な薬学的に受容可能なキャリアは、当該分野において周知である。シロップ、エリキシル剤、乳濁物、および懸濁物のためのキャリアの代表的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水が挙げられる。懸濁物について、代表的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられ、代表的な湿潤剤としては、レシチンおよびポリソルベート８０が挙げられ、代表的な保存剤としては、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液体組成物はまた、上記で開示された甘味料、矯味矯臭剤および着色剤などの１種または複数種の成分を含み得る。液体溶液において、本明細書において記載される式（Ｉ）の結晶形態は、適切な溶媒中に溶解され得る。
【0131】
そのような組成物はまた、従来の方法によって、代表的にはｐＨ依存的コーティングまたは時間依存的コーティングでコーティングされ得、本主題の化合物が、消化管において望ましい局所適用の付近で、または望ましい作用を延長するように種々の時点で、放出されるようになる。そのような剤形としては、代表的には、１種または複数種の酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティング、蝋およびシェラックが挙げられるが、それらに限定はされない。
【0132】
本明細書において記載される組成物は、他の薬物活性剤（ｄｒｕｇ ａｃｔｉｖｅ）を必要に応じて含み得る。
【0133】
本主題の化合物の全身送達を達成するために有用な他の組成物としては、舌下剤形、頬側（ｂｕｃｃａｌ）剤形および経鼻剤形が挙げられる。そのような組成物は、代表的には、１種または複数種の可溶性充填剤物質（例えば、スクロース、ソルビトールおよびマンニトール）；ならびに結合剤（例えば、アラビアゴム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含む。上記で開示された滑剤、滑沢剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤および矯味矯臭剤もまた、含まれ得る。
【0134】
局所的眼科用途のために調合される液体組成物は、それが眼に局所的に投与され得るように調合される。その快適さは可能な限り最大化されるべきであるが、時には、調合物の考慮事項（例えば、薬物安定性）が、最適には達しない快適さを余儀なくし得る。快適さが最大化され得ない場合、その液体が局所的眼科用途のために患者に許容可能であるように、その液体は調合されるべきである。さらに、眼科的に受容可能な液体は単回使用のために包装されるか、または複数回使用にわたって混入を防ぐために保存剤を含むかのいずれかであるべきである。液体眼科用溶液において、本明細書において記載される式（Ｉ）の結晶形態は、適切な溶媒中に溶解され得る。
【0135】
眼科的適用のために、溶液または医薬が、しばしば、生理食塩水溶液を主要媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）として使用して調製される。眼科用溶液は、好ましくは、適切な緩衝系で快適なｐＨにて維持されるべきである。その調合物はまた、従来の薬学的に受容可能な保存剤、安定剤および界面活性剤を含み得る。
【0136】
本明細書において開示される薬学的組成物において使用され得る保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀が挙げられるが、それらに限定はされない。有用な界面活性剤は、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０である。同様に、種々の有用な媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）が、本明細書において開示される眼科用調製物において使用され得る。これらの媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）としては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水が挙げられるが、それらに限定はされない。
【0137】
張度調整剤が、必要な場合または便利な場合に添加され得る。それらとしては、塩、特に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または他の任意の適切な眼科的に受容可能な張度調整剤が挙げられるが、それらに限定はされない。
【0138】
ｐＨを調整するための種々の緩衝液および手段が、生じる調製物が眼科的に受容可能な範囲で使用され得る。多くの組成物について、そのｐＨは４と９との間である。したがって、緩衝液としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液が挙げられる。酸または塩基が、必要な場合に、これらの調合物のｐＨを調整するために使用され得る。
【0139】
同様に、眼科的に受容可能な抗酸化剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソールおよびブチルヒドロキシトルエンが挙げられるが、それらに限定はされない。
【0140】
眼科用調製物に含まれ得る他の添加剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もまた、その代わりにかまたはそれと組み合わせて使用され得る。
【0141】
局所的用途のために、本明細書において開示される化合物を含むクリーム、軟膏、ゲル、溶液または懸濁物などが、使用される。局所用調合物は、一般的には、薬学的キャリア、共溶媒、乳化剤、透過促進剤、保存システム（ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍ）、および軟化剤を含み得る。
【0142】
静脈内投与のために、本明細書において記載される化合物および組成物は、薬学的に受容可能な希釈剤、例えば（生理食塩水またはデキストロース溶液）に溶解または分散され得る。適切な添加剤が、望ましいｐＨを達成するために含まれ得、それには、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、およびクエン酸が挙げられるが、それらに限定はされない。種々の実施形態において、最終組成物のｐＨは、２～８の範囲または好ましくは４～７の範囲である。抗酸化物添加剤としては、重亜硫酸ナトリウム、アセトン重亜硫酸ナトリウム（ａｃｅｔｏｎｅ ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）、ホルムアルデヒドスルホキシラートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ，ｓｕｌｆｏｘｙｌａｔｅ）、チオ尿素、およびＥＤＴＡが挙げられ得る。最終静脈内組成物において見出される適切な添加剤の他の非限定的な例としては、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、ならびに糖質（例えば、デキストロース、マンニトール、およびデキストラン）が挙げられ得る。さらなる受容可能な添加剤が、Ｐｏｗｅｌｌら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ、ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ、１９９８、５２、２３８～３１１、およびＮｅｍａら、Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｕｓａｇｅ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ、ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ、２０１１、６５、２８７～３３２（これらの両方は、それらの全体が参照によって本明細書において援用される）において記載されている。抗微生物剤もまた、静菌性溶液または静真菌性溶液を達成するために含まれ得、その抗微生物剤としては、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、およびクロロブタノールが挙げられるが、それらに限定はされない。液体静脈内溶液において、本明細書において記載される式（Ｉ）の結晶形態は、適切な溶媒中に溶解され得る。
【0143】
静脈内投与のための組成物は、投与の直前に適切な希釈剤（例えば、滅菌水、水中の生理食塩水またはデキストロース）で再構成される１種または複数種の固体の形態で、介護従事者に提供され得る。例えば、本明細書において記載される式（Ｉ）の結晶形態は、再構成のために容器中で提供され得る。他の実施形態において、その組成物は、非経口的に投与する用意ができている溶液で提供される。例えば、式（Ｉ）の結晶形態は、介護従事者に調合物を提供する前に、溶媒中に溶解され得る。さらに他の実施形態において、その組成物は、投与前にさらに希釈される溶液で提供される。本明細書において記載される化合物と別の薬剤との組合せ物を投与することを含む実施形態において、その組合せ物が介護従事者に混合物として提供され得るか、または介護従事者がその２種の薬剤を投与前に混合し得るか、またはその２種の薬剤が別個に投与され得る。
【0144】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物とβ－ラクタマーゼインヒビターとは、併用投与され得る。「併用投与される」によって、それらの２種の薬剤が、それらが実際にいつまたはどのように投与されるかに関わらず、同時に生物学的効果を有するように投与されることが、意味される。一部の実施形態において、それらの２種の薬剤は同時に患者の血流において見出され得る。一実施形態において、それらの薬剤は同時に投与される。そのような一実施形態において、併用投与が、それらの薬剤を単一剤形に組み合わせることによって達成される。別の実施形態において、それらの薬剤は連続的に投与される。一実施形態において、それらの薬剤は同じ経路を通じて（例えば、経口的に）投与される。別の実施形態において、それらの薬剤は異なる経路を通じて投与され、例えば、一方の薬剤は経口投与され、別の薬剤は静脈内（ｉ．ｖ．）投与される。
【0145】
本明細書において提供される化合物に有効量は当業者によって決定され得、その有効量としては、哺乳動物のための例示的な投与量である１日につき約０．０５ｍｇ／体重ｋｇ～約１００ｍｇ／体重ｋｇの活性化合物が挙げられ、これは単回投与で、または個別の分割投与（例えば、１日につき１回～４回）の形態で、投与され得る。任意の特定の対象のための具体的な投与レベルおよび投与頻度は変動し得、種々の要因（使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性およびその化合物の作用の長さ、その対象の種、その対象の年齢、その対象の体重、その対象の全体的健康感、その対象の性別、およびその対象の食事、投与様式および投与回数、排泄速度、薬物の組合せならびに特定の状態の重篤度が挙げられる）に依存することが、理解される。一部の実施形態において、本明細書において提供される化合物の１日投与量は、１日につきヒト成人１人当たり約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇという広い範囲にわたって変動し得る。例えば、投与量は、約０．１ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日の範囲であり得る。一部の実施形態において、その投与量は、１日につき０．２ｍｇ～２００ｍｇの範囲であり得る。一部の実施形態において、その投与量は、１日につき０．５ｍｇ～１００ｍｇの範囲であり得る。一部の実施形態において、その１日投与量は、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、もしくは８００ｍｇ、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲であり得る。経口投与のために、その組成物は、処置されるべき対象への投与量の対症的調節のために、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、０．０１ミリグラム、０．０５ミリグラム、０．０７５ミリグラム、０．１ミリグラム、０．２５ミリグラム、０．５ミリグラム、０．７５ミリグラム、１ミリグラム、２ミリグラム、２．５ミリグラム、３ミリグラム、４ミリグラム、５ミリグラム、６ミリグラム、７ミリグラム、８ミリグラム、９ミリグラム、１０ミリグラム、１５ミリグラム、２０ミリグラム、２５ミリグラム、５０ミリグラム、７５ミリグラム、１００ミリグラム、１２５ミリグラム、１５０ミリグラム、１７５ミリグラム、１８０ミリグラム、１９０ミリグラム、２００ミリグラム、２２５ミリグラム、２５０ミリグラム、３００ミリグラム、４００ミリグラム、５００ミリグラム、７５０ミリグラム、８００ミリグラム、８５０ミリグラム、９００ミリグラム、９５０ミリグラムおよび１０００ミリグラム、もしくはこれらの値の任意の２つの間の範囲などの活性成分を含む、錠剤またはカプセル剤または液剤などの単位投与量の形態で、提供され得る。一部の実施形態において、その組成物は、処置されるべき対象への投与量の対症的調節のために、約０．０１μｇ～約１０００μｇ、例えば、０．０１マイクログラム、０．０５マイクログラム、０．０７５マイクログラム、０．１マイクログラム、０．２５マイクログラム、０．５マイクログラム、０．７５マイクログラム、１マイクログラム、２．５マイクログラム、３マイクログラム、４マイクログラム、５マイクログラム、６マイクログラム、７マイクログラム、８マイクログラム、９マイクログラム、１０マイクログラム、１５マイクログラム、２０マイクログラム、２５マイクログラム、５０マイクログラム、７５マイクログラム、１００マイクログラム、１２５マイクログラム、１５０マイクログラム、１７５マイクログラム、１８０マイクログラム、１９０マイクログラム、２００マイクログラム、２２５マイクログラム、２５０マイクログラム、３００マイクログラム、３５０マイクログラム、４００マイクログラム、４５０マイクログラム、５００マイクログラム、５５０マイクログラム、６００マイクログラム、６５０マイクログラム、７００マイクログラム、７５０マイクログラム、８００マイクログラム、８５０マイクログラム、９００マイクログラム、９５０マイクログラムおよび１０００マイクログラム、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を含む、錠剤またはカプセル剤または液剤などの単位投与量の形態で、提供され得る。
【0146】
（処置方法）
本明細書において提供される化合物および組成物の使用方法もまた、提供する。その方法は、細菌活性を除去するため、および細菌活性の除去を通じて軽減されるかまたは細菌活性が関係する、疾患または障害の１種もしくは複数種の症状の処置、予防、もしくは軽減のための、上記化合物および組成物のインビトロでの使用およびインビボでの使用を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される化合物を投与することによって対象を処置する方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、そのような対象は、細菌媒介性状態の症状または徴候を示す。特定の実施形態において、対象は、状態の発生を減少または防止するために予防的に処置される。一部の実施形態は、細菌感染症を処置することを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物を投与することによって細菌感染症を処置する方法を含む。一部の実施形態は、慢性気管支炎の急性細菌性憎悪；急性細菌性中耳炎；咽頭炎；扁桃炎；肺炎；尿路感染症；腸炎；または胃腸炎が挙げられるが、それらに限定はされない状態を処置するために、対象に式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む。
本明細書において提供される化合物および組成物の使用方法もまた、提供する。その方法は、細菌活性を除去するため、および細菌活性の除去を通じて軽減されるかまたは細菌活性が関係する、疾患または障害の１種もしくは複数種の症状の処置、予防、もしくは軽減のための、上記化合物および組成物のインビトロでの使用およびインビボでの使用を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される化合物を投与することによって対象を処置する方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、そのような対象は、細菌媒介性状態の症状または徴候を示す。特定の実施形態において、対象は、状態の発生を減少または防止するために予防的に処置される。一部の実施形態は、細菌感染症を処置することを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物を投与することによって細菌感染症を処置する方法を含む。一部の実施形態は、慢性気管支炎の急性細菌性憎悪；急性細菌性中耳炎；咽頭炎；扁桃炎；肺炎；尿路感染症；腸炎；または胃腸炎が挙げられるが、それらに限定はされない状態を処置するために、対象に式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む。
【0147】
本明細書において使用される「対象」とは、ヒトもしくは非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類）または鳥類（例えば、ニワトリ）、ならびに他の任意の脊椎動物または無脊椎動物を意味する。
【0148】
用語「哺乳動物」は、その通常の生物学的意味で使用される。したがって、その哺乳動物としては、詳細には、霊長類（サル（ｓｉｍｉａｎ）（チンパンジー、類人猿、サル（ｍｏｎｋｅｙ））およびヒトを含む）、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、齧歯類、ラット、マウス、モルモットなどが挙げられるが、それらに限定はされない。
【0149】
本明細書において使用される「処置する」、「処置」、または「処置すること」とは、予防目的および／または治療目的のために化合物もしくは薬学的組成物を対象に投与することを指す。用語「予防的処置」とは、疾患もしくは状態の症状を未だ示していないが特定の疾患もしくは状態に感受性であるかまたはその他何であろうとその特定の疾患もしくは状態のリスクがある対象を処置し、それにより、その患者がその疾患もしくは状態を発症する可能性をその処置が減少することを指す。用語「治療的処置」とは、ある疾患もしくは状態に既に罹患している対象に処置を施すことを指す。
【0150】
本明細書において記載される化合物、組成物および方法で処置され得る細菌感染症は、広範囲の細菌を含み得る。生物の例としては、グラム陽性菌、グラム陰性菌、好気性菌および嫌気性菌、例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓａｒｃｉｎａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｎｉｓｓｅｒｉａ、Ｂａｃｃｉｌｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａおよび他の生物が挙げられる。
【0151】
細菌感染症のさらなる例としては、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ３４５２Ａ相同性群、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｙｉｃｕｓ ｓｕｂｓｐ． ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｏｍｉｎｉｓ、またはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓが挙げられる。
【実施例】
【0152】
（実施例）
追加の実施形態が以下の実施例においてさらに詳細に開示され、これらは、特許請求の範囲を限定することは決して意図されない。
追加の実施形態が以下の実施例においてさらに詳細に開示され、これらは、特許請求の範囲を限定することは決して意図されない。
【0153】
（実施例１：粗製式（Ｉ）からのセフチブテン水和物の調製）
反応容器に、２０℃～２５℃にて４００ｍＬの脱塩水、３７．０ｇの粗製セフチブテンおよび１９０ｍＬアセトンを満たす。この混合物に、２２．１ｇのＮａＨＣＯ３の溶液および２５２．２ｍＬの脱塩水を撹拌しながら添加し、そのｐＨを６．５～６．９で維持する。その後、１５％のＨ２ＳＯ４水溶液を使用して、そのｐＨを６．５～６．７に調節する。生じた溶液に、１３．８ｇの酸化アルミニウム、５ｇのＮｏｒｉｔ炭、１．５ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ４および０．２５ｇのＥＤＴＡ二ナトリウムを満たす。その混合物を２０分間～２５分間撹拌して、１５％のＨ２ＳＯ４水溶液でｐＨを６．５～６．７で維持し、その後、濾過し、２００ｍＬの脱塩水で洗浄する。６３０ｍＬの水と８１ｇのリンゴ酸と１７５ｇの１５％のＨ２ＳＯ４水溶液とを含む第２の容器に、その濾液を２０分間～３０分間かけて添加し、その温度は２０℃～２５℃で維持する。５０分間～７０分間撹拌した後、３０ｇのＫ２ＣＯ３と７０ｇの脱塩水とによって構成された溶液で、２０℃～２５℃にて２０分間～２５分間かけてそのｐＨを２．９～３．１に調節する。この混合物を２時間～２．５時間撹拌し、その後、それを濾過し、脱塩水（各２５０ｍＬ）で５回洗浄する。その湿った生成物を真空オーブン中で３０℃にて乾燥する。乾燥の程度に依存して、生じる生成物は、形態Ａ、形態Ｂ、または形態Ａと形態Ｂとの混合物であり得る。この手順によって調製した３つのバッチを以下の表１に示す。周囲温度および周囲湿度にて保管／輸送した場合、バッチ１は混合物からすべて形態Ｂへと変換した。これは、形態Ｂの増加した安定性を示す。
反応容器に、２０℃～２５℃にて４００ｍＬの脱塩水、３７．０ｇの粗製セフチブテンおよび１９０ｍＬアセトンを満たす。この混合物に、２２．１ｇのＮａＨＣＯ３の溶液および２５２．２ｍＬの脱塩水を撹拌しながら添加し、そのｐＨを６．５～６．９で維持する。その後、１５％のＨ２ＳＯ４水溶液を使用して、そのｐＨを６．５～６．７に調節する。生じた溶液に、１３．８ｇの酸化アルミニウム、５ｇのＮｏｒｉｔ炭、１．５ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ４および０．２５ｇのＥＤＴＡ二ナトリウムを満たす。その混合物を２０分間～２５分間撹拌して、１５％のＨ２ＳＯ４水溶液でｐＨを６．５～６．７で維持し、その後、濾過し、２００ｍＬの脱塩水で洗浄する。６３０ｍＬの水と８１ｇのリンゴ酸と１７５ｇの１５％のＨ２ＳＯ４水溶液とを含む第２の容器に、その濾液を２０分間～３０分間かけて添加し、その温度は２０℃～２５℃で維持する。５０分間～７０分間撹拌した後、３０ｇのＫ２ＣＯ３と７０ｇの脱塩水とによって構成された溶液で、２０℃～２５℃にて２０分間～２５分間かけてそのｐＨを２．９～３．１に調節する。この混合物を２時間～２．５時間撹拌し、その後、それを濾過し、脱塩水（各２５０ｍＬ）で５回洗浄する。その湿った生成物を真空オーブン中で３０℃にて乾燥する。乾燥の程度に依存して、生じる生成物は、形態Ａ、形態Ｂ、または形態Ａと形態Ｂとの混合物であり得る。この手順によって調製した３つのバッチを以下の表１に示す。周囲温度および周囲湿度にて保管／輸送した場合、バッチ１は混合物からすべて形態Ｂへと変換した。これは、形態Ｂの増加した安定性を示す。
【表1】
【0154】
（実施例２：形態Ａの調製）
（方法１）：形態Ａは、形態Ａと形態Ｂとの混合物から調製され得る。この混合形態を、以下のとおりに純粋な形態Ａへと変換した：１９２ｍｇのセフチブテン形態Ａ／Ｂをガラスバイアル中に配置し、５ｍＬのＨＰＬＣグレードの水を添加した。形成したスラリーを周囲温度にて１６時間、磁気的撹拌し、真空濾過した。その湿ったケーキを、周囲条件にて９０分間、濾紙上で乾燥させて、１５６ｍｇのセフチブテン形態Ａを得た。
（方法１）：形態Ａは、形態Ａと形態Ｂとの混合物から調製され得る。この混合形態を、以下のとおりに純粋な形態Ａへと変換した：１９２ｍｇのセフチブテン形態Ａ／Ｂをガラスバイアル中に配置し、５ｍＬのＨＰＬＣグレードの水を添加した。形成したスラリーを周囲温度にて１６時間、磁気的撹拌し、真空濾過した。その湿ったケーキを、周囲条件にて９０分間、濾紙上で乾燥させて、１５６ｍｇのセフチブテン形態Ａを得た。
【0155】
（方法２）：４０ｍｇのセフチブテン形態Ａ／Ｂをガラスバイアル中に配置し、０．５ｍＬのＨＰＬＣグレードの水を添加した。形成したスラリーを０℃にて２日間、磁気的撹拌した。そのスラリーを含むバイアルを遠心分離し、その水をデカントして、セフチブテン形態Ａを湿ったケーキとして得、それを風乾した。
【0156】
（方法３）：推定上のセフチブテン形態Ａを回転式乾燥機中で８．６％のＫＦまで乾燥して、セフチブテン形態Ａを得た。７％のＫＦまでのさらなる乾燥は、形態Ａの持続を示した。図２１は、この手順後のＸ線粉末回折パターンを含み、これは形態Ａを示す。
【0157】
（実施例３：形態Ｂの調製）
（方法１）：約２０ｍｇのセフチブテン形態Ａをガラスバイアル中に配置し、１ｍＬのメタノールを添加した。形成したスラリーを周囲温度にて１１日間撹拌し、真空濾過して、オフホワイト色の固体のセフチブテン形態Ｂを得た。
（方法１）：約２０ｍｇのセフチブテン形態Ａをガラスバイアル中に配置し、１ｍＬのメタノールを添加した。形成したスラリーを周囲温度にて１１日間撹拌し、真空濾過して、オフホワイト色の固体のセフチブテン形態Ｂを得た。
【0158】
（方法２）：開口したバイアル中にある約２０ｍｇのセフチブテン形態Ａを、五酸化リンを含む密封したジャー中に４日間配置して、セフチブテン形態Ｂを得た。
【0159】
（方法３）：開口したバイアル中にある約２０ｍｇのセフチブテン形態Ａを、五酸化リンを含む密封したジャー中に４日間配置して、セフチブテン形態Ｂを得た。
【0160】
（方法４）：セフチブテン形態Ａのサンプルを真空下および３０℃のＮ２気流下で２％のＫＦまで一晩乾燥し、その後、空気への曝露（６時間）によって８％のＫＦまで再水和して、セフチブテン形態Ｂを得た。図２２は、この手順後のＸ線粉末回折パターンを含み、これは形態Ｂを示す。
【0161】
（実施例４：物理的安定性）
式（Ｉ）の化合物の形態Ａは、中程度に吸湿性であり得、一定範囲の湿度条件下で安定であり得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態Ａは、２モル当量～３モル当量の間の水を含み得る。式（Ｉ）の化合物の形態Ａのサンプルを、１５％相対湿度～１００％相対湿度の範囲のいくつかの相対湿度条件に１４日間曝露し、その後、Ｘ線粉末回折を行った。
式（Ｉ）の化合物の形態Ａは、中程度に吸湿性であり得、一定範囲の湿度条件下で安定であり得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態Ａは、２モル当量～３モル当量の間の水を含み得る。式（Ｉ）の化合物の形態Ａのサンプルを、１５％相対湿度～１００％相対湿度の範囲のいくつかの相対湿度条件に１４日間曝露し、その後、Ｘ線粉末回折を行った。
【0162】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態Ａのサンプルを、いくつかの相対湿度条件（１５％相対湿度、３０％相対湿度、４５％相対湿度、６０％相対湿度、７５％相対湿度、および１００％相対湿度を含む）に１４日間曝露し、その後、Ｘ線粉末回折を行った。図２３（相対湿度実験後に行ったＸ線粉末回折）は、式（Ｉ）の化合物の形態Ａと一致するピークを示す。
【0163】
式（Ｉ）の化合物の形態Ｂは、中程度に吸湿性であり得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態Ｂは、２モル当量～３モル当量の間の水を含み得る。一部の実施形態において、極度の乾燥条件（例えば、０％相対湿度）下で、式（Ｉ）の化合物の形態Ａは、式（Ｉ）の化合物の形態Ｂへと変換し得る。
【0164】
一実施形態において、水分収着・脱着実験を行った後に、水分収着・脱着分析を行った。図２４において示される式（Ｉ）の化合物の形態Ａについての水分収着・脱着分析において、式（Ｉ）の化合物の形態Ａは、式（Ｉ）の化合物の形態Ｂに変換することが示されている。図２５において示される式（Ｉ）の化合物の形態Ｂについての水分収着・脱着分析において、式（Ｉ）の化合物の形態Ｂは、安定で不変の状態を維持することが示されている。
【0165】
（実施例５：示差走査熱量測定（ＤＳＣ））
ＤＳＣ分析を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２５００ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｉｅｓの機器を使用して実行した。この機器の温度の較正は、インジウムを使用して実施した。そのＤＳＣセルを、この分析中は約５０ｍＬ／分の窒素パージ下で維持した。サンプルを標準的な圧着型アルミニウムパン中に配置し、１０℃／分の速度でおよそ２５℃から３５０℃に加熱した。
ＤＳＣ分析を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２５００ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｉｅｓの機器を使用して実行した。この機器の温度の較正は、インジウムを使用して実施した。そのＤＳＣセルを、この分析中は約５０ｍＬ／分の窒素パージ下で維持した。サンプルを標準的な圧着型アルミニウムパン中に配置し、１０℃／分の速度でおよそ２５℃から３５０℃に加熱した。
【0166】
式（Ｉ）の化合物の形態Ａは、およそ１００℃での加熱中に脱水し、２２０℃と２７０℃との間で、融解事象を示すことなく分解する。図２６（式（Ｉ）の化合物の形態Ａの示差走査熱量測定サーモグラム）は、その脱水および分解を示す。
【0167】
式（Ｉ）の化合物の形態Ｂは、およそ１００℃での加熱中に脱水し、２２０℃と２７０℃との間で、融解事象を示すことなく分解する。図２７（式（Ｉ）の化合物の形態Ｂの示差走査熱量測定サーモグラム）は、形態Ｂの脱水および分解を示す。
【0168】
（実施例６：Ｘ線粉末回折）
Ｘ線回折を使用して、式（Ｉ）の化合物を特徴付けた。Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂ Ｘ線回折システムを、線状線源Ｘ線ビームを使用して、ブラッグ・ブレンターノ反射配置のための構成にした。そのＸ線源は、４０ｋＶおよび４４ｍＡで作動され得るＣｕ Ｌｏｎｇ Ｆｉｎｅ Ｆｏｃｕｓ管であった。そのＸ線源は、高角度での狭い線から低角度での広い長方形へと変化する入射ビームプロファイルをそのサンプルで提供する。ビーム調整スリットを線状Ｘ線源上で使用して、その線に沿った方向およびその線と垂直の方向の両方で最大ビームサイズが１０ｍｍ未満であることを確実にし得る。ブラッグ・ブレンターノ配置は、受動発散および受光スリットによって制御される平行集中型（ｐａｒａ－ｆｏｃｕｓｉｎｇ）配置であり、サンプル自体が光学素子（ｏｐｔｉｃｓ）のための集中部品として作用した。ブラッグ・ブレンターノ配置の固有の分解能は、回折計の半径および使用する受光スリットの幅によって部分的には支配される。典型的には、Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂは、ピーク幅０．１° ２θまたはそれ未満を生じるように作動させる。Ｘ線ビームの軸発散は、入射ビーム経路および回折ビーム経路の両方において５．０度ソーラースリットによって制御する。
Ｘ線回折を使用して、式（Ｉ）の化合物を特徴付けた。Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂ Ｘ線回折システムを、線状線源Ｘ線ビームを使用して、ブラッグ・ブレンターノ反射配置のための構成にした。そのＸ線源は、４０ｋＶおよび４４ｍＡで作動され得るＣｕ Ｌｏｎｇ Ｆｉｎｅ Ｆｏｃｕｓ管であった。そのＸ線源は、高角度での狭い線から低角度での広い長方形へと変化する入射ビームプロファイルをそのサンプルで提供する。ビーム調整スリットを線状Ｘ線源上で使用して、その線に沿った方向およびその線と垂直の方向の両方で最大ビームサイズが１０ｍｍ未満であることを確実にし得る。ブラッグ・ブレンターノ配置は、受動発散および受光スリットによって制御される平行集中型（ｐａｒａ－ｆｏｃｕｓｉｎｇ）配置であり、サンプル自体が光学素子（ｏｐｔｉｃｓ）のための集中部品として作用した。ブラッグ・ブレンターノ配置の固有の分解能は、回折計の半径および使用する受光スリットの幅によって部分的には支配される。典型的には、Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂは、ピーク幅０．１° ２θまたはそれ未満を生じるように作動させる。Ｘ線ビームの軸発散は、入射ビーム経路および回折ビーム経路の両方において５．０度ソーラースリットによって制御する。
【0169】
式（Ｉ）の化合物の粉末サンプルを、軽い手の圧力を使用して低バックグラウンドＳｉホルダー中に調製して、そのサンプル表面が平坦でサンプルホルダーの基準面と同じ高さにあることを維持した。各サンプルを、有効ステップサイズ０．０２° ２θで６° ２θ／分の連続スキャンを使用して、２° ２θから４０° ２θまで分析した。
【0170】
【0171】
（実施例７：動的蒸気収着（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＤＶＳ）分析）
ＤＶＳ分析を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ分析器で実施した。この機器を、標準重量および臭化ナトリウム標準で湿度について較正した。５％ ＲＨから９５％ ＲＨ（吸着サイクル）へ、および９５％ ＲＨから５％ ＲＨ（脱着サイクル）への１０％相対湿度（ＲＨ）ステップで、最大平衡時間６０分間で、サンプルを２５℃にて分析した。
ＤＶＳ分析を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ分析器で実施した。この機器を、標準重量および臭化ナトリウム標準で湿度について較正した。５％ ＲＨから９５％ ＲＨ（吸着サイクル）へ、および９５％ ＲＨから５％ ＲＨ（脱着サイクル）への１０％相対湿度（ＲＨ）ステップで、最大平衡時間６０分間で、サンプルを２５℃にて分析した。
【0172】
【0173】
（実施例８：赤外（ＩＲ）分光法）
重水素化硫酸トリグリシン（ＤＴＧＳ）検出器を備えたＮｉｃｏｌｅｔ ＳＭＡＲＴ ｉＴＲ全反射測定（ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ｔｏｔａｌ ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ）デバイスを使用して、赤外スペクトルをＮｉｃｏｌｅｔ ６７００ ＦＴ－ＩＲシステムで得た。スペクトル分解能２ｃｍ－１、および累積（ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ）１２８／スペクトルでスペクトル範囲４０００ｃｍ－１～４００ｃｍ－１を使用して、分析を実施した。
重水素化硫酸トリグリシン（ＤＴＧＳ）検出器を備えたＮｉｃｏｌｅｔ ＳＭＡＲＴ ｉＴＲ全反射測定（ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ｔｏｔａｌ ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ）デバイスを使用して、赤外スペクトルをＮｉｃｏｌｅｔ ６７００ ＦＴ－ＩＲシステムで得た。スペクトル分解能２ｃｍ－１、および累積（ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ）１２８／スペクトルでスペクトル範囲４０００ｃｍ－１～４００ｃｍ－１を使用して、分析を実施した。
【0174】
【0175】
（実施例９：ラマン分光法）
ラマン分光法分析を、Ｒｅｎｉｓｈａｗ ｉｎＶｉａ（商標）Ｑｏｎｔｏｒ（商標）共焦点顕微鏡を使用して実施した。このシステムは、Ｌｅｉｃａ ＤＭ２７００Ｍ顕微鏡を分散型ラマン分光計にインターフェースで接続する。試験物質を、この顕微鏡の２０×対物レンズの下にあるモーター駆動型ＸＹＺステージに配置した。この顕微鏡を通る７８５ｎｍ偏光ダイオードレーザーによって各サンプルを励起し、１８０°後方散乱配置を使用して、入射レーザーと同じ光路に沿って散乱光を収集した。そのサンプルからの散乱光は、それが電荷結合素子（ＣＣＤ）に分散される、ノッチフィルターおよび１２００ライン／ｍｍのグレーティングを通過した。スペクトル分解能およそ３ｃｍ－１でスペクトル範囲３２００ｃｍ－１～１００ｃｍ－１（ラマンシフト）にわたって１０秒の露光時間を使用して、各サンプルを分析した。８回の累積を収集した。
ラマン分光法分析を、Ｒｅｎｉｓｈａｗ ｉｎＶｉａ（商標）Ｑｏｎｔｏｒ（商標）共焦点顕微鏡を使用して実施した。このシステムは、Ｌｅｉｃａ ＤＭ２７００Ｍ顕微鏡を分散型ラマン分光計にインターフェースで接続する。試験物質を、この顕微鏡の２０×対物レンズの下にあるモーター駆動型ＸＹＺステージに配置した。この顕微鏡を通る７８５ｎｍ偏光ダイオードレーザーによって各サンプルを励起し、１８０°後方散乱配置を使用して、入射レーザーと同じ光路に沿って散乱光を収集した。そのサンプルからの散乱光は、それが電荷結合素子（ＣＣＤ）に分散される、ノッチフィルターおよび１２００ライン／ｍｍのグレーティングを通過した。スペクトル分解能およそ３ｃｍ－１でスペクトル範囲３２００ｃｍ－１～１００ｃｍ－１（ラマンシフト）にわたって１０秒の露光時間を使用して、各サンプルを分析した。８回の累積を収集した。
【0176】
【0177】
（実施例１０：低周波数（ＬＦ）ラマン分光法）
低周波数ラマンスペクトルを、Ｏｎｄａｘ ＴＨｚ－Ｒａｍａｎシステム（ＴＲ－ＰＲＯＢＥ；励起レーザー ８５３．１ｎｍ、ノッチフィルター）を備えたＲｅｎｉｓｈａｗ ｉｎＶｉａ Ｒａｍａｎ顕微鏡を使用して得た。プローブチップアタッチメントを使用して、サンプル粉末を開放空気で分析した。１００％出力、露光時間１秒、および累積３２でスペクトル範囲－５７５ｃｍ－１～５７５ｃｍ－１にわたって収集する３６ｃｍ－１を中心とする静的スキャンを使用して、スペクトルを取得した。波長較正は、硫黄標準品を使用して確認した。データ取得は、ＷｉＲＥ ３．４ソフトウェアを使用して実施した。
低周波数ラマンスペクトルを、Ｏｎｄａｘ ＴＨｚ－Ｒａｍａｎシステム（ＴＲ－ＰＲＯＢＥ；励起レーザー ８５３．１ｎｍ、ノッチフィルター）を備えたＲｅｎｉｓｈａｗ ｉｎＶｉａ Ｒａｍａｎ顕微鏡を使用して得た。プローブチップアタッチメントを使用して、サンプル粉末を開放空気で分析した。１００％出力、露光時間１秒、および累積３２でスペクトル範囲－５７５ｃｍ－１～５７５ｃｍ－１にわたって収集する３６ｃｍ－１を中心とする静的スキャンを使用して、スペクトルを取得した。波長較正は、硫黄標準品を使用して確認した。データ取得は、ＷｉＲＥ ３．４ソフトウェアを使用して実施した。
【0178】
【0179】
（実施例１１：カール・フィッシャー（ＫＦ）分析）
Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ Ｃ２０ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ ＫＦ滴定装置を使用して、カール・フィッシャー分析を実行した。その機器は、１％の水を含むＨｙｄｒａｎａｌ水標準品を使用して較正した。その滴定剤はＨｙｄｒａｎａｌメタノール溶液であった。
Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ Ｃ２０ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ ＫＦ滴定装置を使用して、カール・フィッシャー分析を実行した。その機器は、１％の水を含むＨｙｄｒａｎａｌ水標準品を使用して較正した。その滴定剤はＨｙｄｒａｎａｌメタノール溶液であった。
【0180】
（実施例１２：１３Ｃ固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法）
固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを、１３Ｃラーモア周波数１００．６ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ ４００ＭＨｚ（９．４ Ｔ）分光計で測定した。すべての実験は、４ｍｍ Ｓｉ３Ｎ４ローターとともにＤｏｔｙプローブを使用して実施した。ＴｏｐＳｐｉｎ ｖ３．２を使用して各スペクトルを処理し、１３Ｃ化学シフトを、ＴＭＳスケールで３８．４８ｐｐｍにおけるアダマンタンのメチレンシグナルに外部参照した。
固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを、１３Ｃラーモア周波数１００．６ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ ４００ＭＨｚ（９．４ Ｔ）分光計で測定した。すべての実験は、４ｍｍ Ｓｉ３Ｎ４ローターとともにＤｏｔｙプローブを使用して実施した。ＴｏｐＳｐｉｎ ｖ３．２を使用して各スペクトルを処理し、１３Ｃ化学シフトを、ＴＭＳスケールで３８．４８ｐｐｍにおけるアダマンタンのメチレンシグナルに外部参照した。
【0181】
種々の磁場（例えば、９．４テスラ（１３Ｃについて１００ＭＨｚ、１Ｈについて４００ＭＨｚ）またはそれより高い）を用いてＮＭＲ分光計で１３Ｃ ＣＰＭＡＳ分析を実施することが、可能である。取得時間、画素滞在時間（ｄｗｅｌｌ ｔｉｍｅ）、待ち時間（ｒｅｃｙｃｌｅ ｄｅｌａｙ）、スピン速度、およびスキャンの数などのパラメータの数は、そのＮＭＲ分光計に依存して改変および最適化し得る。
【0182】
【0183】
（実施例１３：調合物のスペクトル分析）
式（Ｉ）の化合物を含む固形製剤（ｓｏｌｉｄ ｄｏｓａｇｅ ｄｒｕｇ）生成物について、調合された生成物をＸＲＰＤによって分析して、その生成物中の結晶形態を同定し得る。これは、その調合された生成物から得られたＸＲＰＤデータをデコンボリューション（ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｅ）し、その調合された生成物のＸＲＰＤデータから既知の添加剤シグナルを減算することによって、達成し得る。さらに、種々の計量化学技術（例えば、主成分分析）を使用して、その生成物中の化合物を同定し得る。
式（Ｉ）の化合物を含む固形製剤（ｓｏｌｉｄ ｄｏｓａｇｅ ｄｒｕｇ）生成物について、調合された生成物をＸＲＰＤによって分析して、その生成物中の結晶形態を同定し得る。これは、その調合された生成物から得られたＸＲＰＤデータをデコンボリューション（ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｅ）し、その調合された生成物のＸＲＰＤデータから既知の添加剤シグナルを減算することによって、達成し得る。さらに、種々の計量化学技術（例えば、主成分分析）を使用して、その生成物中の化合物を同定し得る。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【国際調査報告】