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特表2024-524433白内障および老眼眼疾患を予防および治療するための薬理学的薬剤

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-05

(54)【発明の名称】白内障および老眼眼疾患を予防および治療するための薬理学的薬剤

(51)【国際特許分類】

C07F 9/38 20060101AFI20240628BHJP

A61K 31/662 20060101ALI20240628BHJP

A61K 31/24 20060101ALI20240628BHJP

A61K 31/661 20060101ALI20240628BHJP

A61P 27/10 20060101ALI20240628BHJP

A61P 27/12 20060101ALI20240628BHJP

A61P 27/02 20060101ALI20240628BHJP

【ＦＩ】

C07F9/38 D CSP

A61K31/662

A61K31/24

A61K31/661

A61P27/10

A61P27/12

A61P27/02

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023580804

(86)(22)【出願日】2022-06-28

(85)【翻訳文提出日】2024-02-28

(86)【国際出願番号】 US2022035336

(87)【国際公開番号】W WO2023278464

(87)【国際公開日】2023-01-05

(31)【優先権主張番号】63/215,818

(32)【優先日】2021-06-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520061480

【氏名又は名称】プレックスファーマスーティカルズ，インク

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100187540

【弁理士】

【氏名又は名称】國枝由紀子

(72)【発明者】

【氏名】シンハ，サントシュ・シー

(72)【発明者】

【氏名】プラサド，スリドハー・ゴビンダ

【テーマコード（参考）】

4C086

4C206

4H050

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA34

4C086GA13

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA33

4C206AA01

4C206AA02

4C206DB03

4C206DB58

4C206MA01

4C206MA04

4C206NA14

4C206ZA33

4H050AA01

4H050AA03

4H050AB20

4H050AC40

(57)【要約】

それを必要とする対象における老眼または白内障を治療する方法が提供される。該方法は、ヒトα－Ａ－クリスタリンの高分子量凝集体の形成を阻害するまたはそれを溶解する化合物を含む有効量の組成物を対象に投与することを必要とする。ある特定の化合物を含有する組成物は、トランスサイレチン（ＴＴＲ）関連アミロイドーシス、プリオン病、クロイツフェルトヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、および眼瞼癒着－外胚葉形成不全－口唇／口蓋裂症候群の治療にも有効であると考えられる。
【選択図】図１Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

【化1】

（式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、同じであるかまたは異なっており、Ｒ_１およびＲ_２の各々は独立に、水素、Ｒ_４Ｃ＝Ｏ、

【化2】

からなる群から選択され；
－Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ、Ｒ_３ｃ、およびＲ_３ｄは各々、同じであるかまたは異なっており、各々独立に、水素、分枝または線形（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から選択され；
－Ｒ_４は、分枝または線形（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル；ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル；（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル；ハロ（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル；アリール；ハロアリールからなる群から選択され；
－Ｒ_５ａおよびＲ_５ｂは各々、同じであるかまたは異なっており、独立に、分枝または線形（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、
－Ｒ_６は、分枝もしくは線形（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、アリール、またはポリエチレングリコール基、あるいは

【化3】

（式中、ｑは、１～１０であり；
－ｐは、０～１０の数であり、
－ｎは、０～１０の数であり、
－Ｘは、ＣまたはＯである）である）である化合物、またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ_１およびＲ_２の少なくとも一方が、

【化4】

（式中、Ｒ_５ａは（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ_６は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、アリール、または

【化5】

（式中、ｑは１～１０である）である）からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩。

【請求項3】

式（Ｉａ）：

【化6】

の化合物またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩。

【請求項4】

式（Ｉｂ）：

【化7】

の化合物またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩。

【請求項5】

式（Ｉｃ）：

【化8】

の化合物またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩。

【請求項6】

式（Ｉｄ）：

【化9】

の化合物またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩。

【請求項6】

式（Ｉｅ）：

【化10】

の化合物またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩。

【請求項7】

式（Ｉｆ）：

【化11】

の化合物またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩。

【請求項8】

【化12】

からなる群から選択される化合物、またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩。

【請求項9】

請求項１から８のいずれかに記載の化合物と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項10】

老眼、白内障、トランスサイレチン（ＴＴＲ）関連アミロイドーシス、または眼に関連する他の状態もしくは障害に関連する症状を治療する、予防する、その発生率を低減する、もしくは低減する、改善する、または軽減する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１から８のいずれかに記載の化合物、または請求項９に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

[0001]関連出願への相互参照
本出願は、２０２１年６月２８日に出願された米国仮出願第６３／２１５，８１８号の利益を主張するものであり、その内容全体は参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

【0002】

[0002]本明細書に開示されるのは、４－ホスホノ－酪酸２－ヒドロキシ－５－（４－メチル－ベンゾイル）－３－ニトロ－フェニルエステルナトリウム塩、ならびに老眼または白内障眼疾患を治療するのに有用な他の化合物である。

【背景技術】

【0003】

[0003]世界保健機関（ＷＨＯ）によれば、白内障は、世界的に、特に低所得および中間所得国において失明の主要原因（５１％）である。この千年紀の始めまで遡るデータから、アフリカでの失明の３０～６０％および東南アジアでの６０～８０％が白内障に起因することが示された。米国では、白内障を有する者の現在の数は２５７０万を超えると推定されている。失明防止協会（ＰｒｅｖｅｎｔＢｌｉｎｄｎｅｓｓ）の調査からの予測では、その数は２０３２年までには３８５０万、２０５０年までには４５６０万に増加すると推定されている。白内障は、眼の水晶体の混濁であり、それによって眼への光の通過が妨げられたり変化したりする。白内障は、通常両眼に形成されるが、同じ速度で形成されるわけではない。それらは、緩徐に進展することもあれば急速に進展することもあり、またはあるところまで進行し、その後何も悪くならないこともある。加齢以外に、他の要因が白内障の形成を引き起こすことがある。眼の感染症、ある医薬品（ステロイドなど）、喫煙、傷害、外傷、または強い熱もしくは放射線への曝露が白内障を引き起こすことがある。不可視の太陽光（ＵＶまたは紫外光と呼ばれる）への過剰な曝露、および糖尿病または代謝障害などの様々な疾患も白内障の形成に寄与することがある。

【0004】

[0004]現在利用可能な唯一の治療は、公衆衛生上の高い負担を伴う水晶体の外科的摘出および眼内レンズ（ｉｎｔｅｒｏｃｕｌａｒｌｅｎｓ）での置き換えである。白内障手術は一般に安全と考えられているが、顕著な合併症が存在する：（ｉ）米国において白内障手術を行った患者の３０～５０％が２年以内に水晶体後嚢の混濁化を発症し、レーザー治療を必要とする；（ｉｉ）０．８％が網膜剥離を有する；（ｉｉｉ）０．６～１．３％が角膜浮腫で入院するか、または角膜移植を必要とする；そして（ｉｖ）約１％が眼内炎を呈する。加えて、世界の発展途上地域および低開発地域の多くの辺鄙な貧困地帯では、主に眼の医療へのアクセスの欠如のために、人々は依然として白内障によって失明している。

【0005】

[0005]老眼は、眼の遠近調節能力が喪失し、それによって近くの物体に焦点を合わせることができなくなることである。老眼は、４５歳を超えるすべての人に影響を与え、生活の質に顕著な悪影響を与える。老眼の現在の治療には、（ｉ）非侵襲的な手法であって、近方および遠方視力を向上させる助けになるような器具を利用するが、遠近調節の自然な過程を回復させることは何もせず、器具を常に使用することを必要とする手法、ならびに（ｉｉ）侵襲的な外科的処置であって、視力の質の低下、後退作用、不同視、角膜拡張、および濁りを含む主要合併症を伴う処置が含まれる。最も重要なのは、これらの方法はいずれも老眼を逆戻りさせることはできないことである。さらにまた、老眼の発症を予防したり遅延させたりする治療選択肢は存在しない。

【0006】

[0006]眼水晶体の硬化、ならびに水晶体嚢の弾力、眼水晶体の寸法、毛様小帯付着部（ｚｏｎｕｌａｒａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）の寸法、および毛様体筋（ＣＭ）の収縮の変化が、すべて老眼の寄与因子として提案されている。しかし、ヒトおよび非ヒト霊長類の研究から、ＣＭの機能は老眼の発症をはるかに過ぎても正常であることが示唆されている。対照的に、ヒト水晶体は、遠近調節力の喪失と直接相関するように加齢と共に硬さが増大する。遠近調節力の喪失は、可撓性ポリマーから作製された眼内レンズを移植することによって回復することができることから、水晶体の柔軟性の回復が、遠近調節を回復するのに十分であることが示唆される。したがって、水晶体の硬化を防止または逆戻りさせることができる薬理学的薬剤があれば、老眼の新規な非侵襲的治療の有望な手段となるであろう。

【0007】

[0007]分子レベルでは、クリスタリンとして知られるタンパク質が、眼水晶体の硬化に主要な役割を果たしている。水晶体のクリスタリンは、α、β、およびγの３つのアイソフォームを含み、眼水晶体のタンパク質含有量の９０％を占める。ＡＴＰ非依存性シャペロンであり、低分子熱ショックタンパク質（ｓＨｓｐ）ファミリーのメンバーであるαクリスタリン（ＡＣ）は、クリスタリンタンパク質含有量の４０％を構成する。それは、２つのサブユニット、αＡ－クリスタリン（ＡＡＣ）およびαＢ－クリスタリン（ＡＢＣ）のヘテロオリゴマーとして存在し、その発現は主に眼水晶体に限定されている。それは、部分的に折り畳まれていない水晶体タンパク質中に露出された立体配置的特徴を認識し、それらを互いに隔離することによって、そうしなければ加齢に関連する様々な視力障害につながる凝集しやすい種の集団を低減する。

【0008】

[0008]複数の研究から、ヒト水晶体の硬化とＡＣ機能の間の関連性があることが確立されてきた。動的機械分析測定から、加齢と共に水晶体の硬さが有意に増大することが示されており、特に水晶体核では弾力が５００～１０００分の一に減少することが観察されている。この水晶体の硬さの増大は、ほとんどのＡＣが４０～５０歳までに高分子量（ＨＭＷ）凝集体に取り込まれるようになるために、加齢に関連する遊離ＡＣシャペロン濃度の低下と相関する。この可溶性ＡＣのＨＭＷ凝集体への変換は水晶体の硬さの大きな増大を伴う。これはおそらく、存在する低レベルの可溶性ＡＣでは変性されたタンパク質にシャペロンとして付き添うのに不十分であるからである。加齢に関連する遊離ＡＣシャペロンの減少が水晶体の硬さの原因であることは、加齢に関連する可溶性ＡＣからＨＭＷ凝集体への変換を模倣するためにヒト水晶体を加熱に供し、水晶体の硬さの増大が観察された実験によって支持される。同様に、精製された可溶性ＡＣは、ＵＶ放射線に曝露されると、ＨＭＷ凝集体を形成し、シャペロン様活性を喪失する。ＨＭＷ凝集体は、システインのスルフヒドリル基（－ＳＨ）の酸化に起因する分子間架橋、特にＳ－Ｓ結合によって形成される。このジスルフィド架橋ＨＭＷ凝集体の形成が、水晶体の硬さの増大および遠近調節幅の喪失の主要寄与因子であると思われる。

【0009】

[0009]老眼は、世界における失明の主因である加齢性核（ＡＲＮ）白内障の最も早い観察可能な症状であることが示唆されている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

[0010]老眼で喪失する眼の遠近調節能力を保護し、回復させることができる非侵襲的治療に対する必要性が存在すること、およびＨＭＷＡＣ凝集体の形成が老眼の根底にある主要な原因因子であることを考慮すると、ＨＭＷＡＣ凝集体の形成を選択的に遅延および／または逆戻りさせることができる薬理学的薬剤の開発に対する必要性が存在する。

【課題を解決するための手段】

【0011】

[0011]本明細書では、ヒトＡＣＣ（ｈＡＡＣ）のＨＭＷ凝集体の形成の阻害および／またはそれを溶解することができる低分子脱凝集酵素（ＳＭＤ）を特定するための合理的な構造活性相関に基づく手法が提供される。この手法に基づいて幾つかのＳＭＤが特定された。これらのＳＭＤは、老眼の治療および管理、ならびに白内障の進行の治療および／または減速に有用であると考えられる。白内障は、加齢性（核硬化性、皮質、および後嚢下）、先天性、家族性、続発性、外傷性、喫煙関連、および放射線白内障であり得る。

【0012】

[0012]一態様では、本明細書では、老眼の治療もしくは管理、または白内障の進行の減速および／または治療を、それを必要とする対象において行うための化合物が提供される。該化合物は、式（Ｉ）

【0013】

【化1】

【0014】

（式中、
－Ｒ_１およびＲ_２は、同じであるかまたは異なっており、Ｒ_１およびＲ_２の各々は独立に、
水素、Ｒ_４Ｃ＝Ｏ、

【0015】

【化2】

【0016】

【0017】

【化3】

【0018】

（式中、ｑは、１～１０であり；
－ｐは、０～１０の数であり、
－ｎは、０～１０の数であり、
－Ｘは、ＣまたはＯである）である）を有する化合物またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩を含む有効量の組成物を対象に投与することを含む。

【0019】

[0013]いくつかの態様では、Ｒ_１およびＲ_２は同じである。いくつかの態様では、Ｒ_１およびＲ_２の少なくとも一方は水素である。いくつかの態様では、Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ、Ｒ_３ｃ、およびＲ_３ｄの少なくとも１つは水素である。いくつかの態様では、Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ、Ｒ_３ｃ、およびＲ_３ｄの各々は水素である。

【0020】

[0014]一態様では、式（１）の化合物が提供され、Ｒ_１およびＲ_２の少なくとも一方は、

【0021】

【化4】

【0022】

（式中、Ｒ_５ａは（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ_６は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、アリール、または

【0023】

【化5】

【0024】

（式中、ｑは１～１０である）である）からなる群から選択される、
化合物またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩である。
[0015]一態様では、式（Ｉ）の化合物が提供され、
－Ｒ_１およびＲ_２の一方は、

【0025】

【化6】

【0026】

（式中、ＸはＣであり、ｐは１または２であり、
－Ｒ_１およびＲ_２の他方は水素であり、
－Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ、Ｒ_３ｃ、およびＲ_３ｄの各々は水素である）
である。

【0027】

[0016]一態様では、式（Ｉ）の化合物が提供され、
－Ｒ_１およびＲ_２の一方はＲ_４Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ４は分枝（Ｃ_３～Ｃ_６）アルキル、例えばイソプロピルである）であり、
－Ｒ_１およびＲ_２の他方は水素であり；
－Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ、Ｒ_３ｃ、およびＲ_３ｄの各々は水素である。一態様では、Ｒ_１はＲ_４Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ_４はイソプロピルである）であり、Ｒ_２、Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ、Ｒ_３ｃ、およびＲ_３ｄの各々は水素である。

【0028】

[0017]一態様では、式（Ｉ）の化合物が提供され、
－Ｒ_１およびＲ_２は、同じであるかまたは異なっており、各々独立にＲ_４Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ_４は分枝（Ｃ_３～Ｃ_６）アルキル、例えばイソプロピルである）であり、
－Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ、Ｒ_３ｃ、およびＲ_３ｄの各々は水素である。一態様では、Ｒ_１およびＲ_２は各々Ｒ_４Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ_４はイソプロピルである）であり、Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ、Ｒ_３ｃ、およびＲ_３ｄの各々は水素である。

【0029】

[0018]一態様では、式（Ｉ）の化合物が提供され、
－Ｒ_１およびＲ_２は、同じであるかまたは異なっており、各々独立に、

【0030】

【化7】

【0031】

（式中、Ｒ_６は、分枝（Ｃ_３～Ｃ_６）アルキル、例えばイソプロピルである）であり、
－Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ、Ｒ_３ｃ、およびＲ_３ｄの各々は水素である。
[0019]一態様では、式（Ｉ）の化合物が提供され、
－Ｒ_１およびＲ_２の一方は、

【0032】

【化8】

【0033】

（式中、Ｒ_６は、分枝（Ｃ_３～Ｃ_６）アルキル、例えばイソプロピルである）であり、
－Ｒ_１およびＲ_２の他方は水素であり；
－Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ、Ｒ_３ｃ、およびＲ_３ｄの各々は水素である。いくつかの態様では、Ｒ_１は、

【0034】

【化9】

【0035】

（式中、Ｒ_６はイソプロピルである）であり、Ｒ_２、Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ、Ｒ_３ｃ、およびＲ_３ｄの各々は水素である。
[0020]別の態様では、本明細書では、以下の式（Ｉａ）：

【0036】

【化10】

【0037】

の化合物またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
[0021]別の態様では、本明細書では、式（Ｉｂ）：

【0038】

【化11】

【0039】

の化合物またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
[0022]別の態様では、本明細書では、式（Ｉｃ）：

【0040】

【化12】

【0041】

の化合物またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
[0023]別の態様では、本明細書では、式（Ｉｄ）：

【0042】

【化13】

【0043】

の化合物またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
[0024]別の態様では、本明細書では、式（Ｉｅ）：

【0044】

【化14】

【0045】

の化合物またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
[0025]別の態様では、本明細書では、式（Ｉｆ）：

【0046】

【化15】

【0047】

の化合物またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
[0026]別の態様では、以下：

【0048】

【化16】

【0049】

の化合物またはその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
[0027]一態様では、式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的な反応によって生成される：
[0028]プロドラッグを作製するための一般スキーム：

【0050】

【化17】

【0051】

[0029]一態様では、老眼、白内障、トランスサイレチン（ＴＴＲ）関連アミロイドーシス、または眼に関連する他の状態もしくは障害に関連する症状を治療する、予防する、その発生率を低減する、もしくは低減する、改善する、または軽減する方法であって、それを必要とする対象に、開示される化合物の各々ならびに式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、および（Ｉｆ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む方法が提供される。いくつかの態様では、開示される化合物の各々ならびに式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、および（Ｉｆ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物と、１種以上の医薬的賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。いくつかの態様では、開示される化合物の各々ならびに式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、および（Ｉｆ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物は、ヒトα－Ａ－クリスタリンの高分子量凝集体の形成を低減するもしくは阻害する、またはそれを溶解する、あるいはヒトα－Ａ－クリスタリンに関係する状態に関連する症状を治療する、予防する、またはその発生率を低減する、もしくは低減する、改善する、または軽減するのに有効な量で、それを必要とする対象に投与されてもよい。いくつかの態様では、この状態として、限定するものではないが、トランスサイレチン（ＴＴＲ）関連アミロイドーシス、プリオン、クロイツフェルトヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、および眼瞼癒着－外胚葉形成不全－口唇／口蓋裂症候群が挙げられる。

【0052】

[0030]いくつかの態様では、開示される化合物の各々ならびに式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、および（Ｉｆ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物は、限定するものではないが経口、経鼻、鼻腔内、筋肉内、静脈内、皮下、直腸、舌下、髄腔内、経皮、眼内、吸入、または他の局所を含む、任意の投与経路を通して投与されてもよい。いくつかの態様では、開示される化合物の各々ならびに式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、および（Ｉｆ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物は、眼内に、または眼に局所的に投与される。いくつかの態様では、本医薬的組成物は、式（Ｉ）の化合物と、眼への投与に適した１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む眼科用液剤または懸濁剤である。

【0053】

[0031]本明細書に開示される任意の構造に関して、化合物の範囲は、形成され得る任意の互変異性体も含む。特に指示がない限り、化合物への言及は、図示される構造または化学名の化学的実体の医薬的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、代替固体形態、非共有結合複合体、およびそれらの組み合わせを含むと広く解釈されるものとする。

【0054】

[0032]医薬的に許容される塩は、動物またはヒトへの投与に適した、親化合物の任意の塩である。医薬的に許容される塩は、酸、別の塩、または酸もしくは塩に変換されるプロドラッグの投与の結果としてｉｎｖｉｖｏで形成し得る任意の塩も指す。塩は、１種以上の対応する対イオンと結合した、化合物の１種以上のイオン形態、例えば、共役酸または塩基を含む。塩は、１種以上の脱プロトン化された酸性基（例えば、カルボン酸）、１種以上のプロトン化された塩基性基（例えば、アミン）、または両方（例えば、両性イオン）から形成することができるか、またはそれらを組み込むことができる。

【0055】

[0033]プロドラッグは、投与後に治療的に活性な化合物に変換される化合物である。例えば、変換は、生物学的に不安定な基の除去によって生じ得る。プロドラッグの調製は、当技術分野で周知である。例えば、ＲｉｃｈａｒｄＢ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ、ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎａｎｄＤｒｕｇＡｃｔｉｏｎ、第２版、ＥｌｓｅｖｉｅｒＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ：アムステルダム、２００４、４９６～５５７頁の「ＰｒｏｄｒｕｇｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ」という章には、主題についてのさらなる詳細が示される。

【0056】

[0034]互変異性体は、互いに速い平衡状態にある異性体である。例えば、互変異性体は、プロトン、水素原子、または水素化物イオンの移動によって関係付けることができる。
[0035]特に立体化学が明示的に図示されない限り、構造は、純粋なまたは任意の可能な混合物の両方での、あらゆる可能な立体異性体を含むことが意図される。
代替固体形態は、本明細書に記載の手順の実践から得ることができるものとは異なる固体形態である。例えば、代替固体形態は、多形、異なる種類の非晶質固体形態、ガラス質などであり得る。

【0057】

[0036]非共有結合複合体は、化合物と１種以上の追加の化学種との間で形成し得る複合体であって、化合物と追加の化学種との間に共有結合相互作用が関与しないものである。該複合体は、化合物と追加の化学種との間に特定の比率を有しても有さなくてもよい。例として、溶媒和物、水和物、電荷移動錯体などを挙げることができるであろう。

【0058】

[0037]値の範囲が開示されるとき、および「ｎ１～ｎ２」（ｆｒｏｍｎ１．．．ｔｏｎ２）または「ｎ１～ｎ２（ｎ１．．．ｔｏｎ２）（ここで、ｎ１およびｎ２は数である）という表記が使用されるとき、特に指定されない限り、この表記は、その数自体とそれらの間の範囲とを含むことが意図される。この範囲は、その端の値を含めてその間の整数であっても連続していてもよい。例として、「３～１１員のシクロアルキル」という範囲は、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１個の環原子を有するシクロアルキルを含むことが意図される。「０個の炭素原子」という文脈でｎが０に設定されるとき、それは結合または無しを示すことが意図される。

【0059】

[0038]単独でまたは組み合わせて、本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、単結合によってのみ連結された１～２０個の炭素原子を含有し、いかなる環状構造も有さない直鎖または分枝鎖炭化水素を含む官能基を指す。アルキル基は、本明細書で定義される通りに任意選択で置換されていてもよい。アルキル基の例として、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルなどが挙げられる。

【0060】

[0039]単独でまたは組み合わせて、本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、２～２０個の炭素原子を含有し、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有し、いかなる環状構造も有さない直鎖または分枝鎖炭化水素を含む官能基を指す。アルケニル基は、本明細書で定義される通りに任意選択で置換されていてもよい。アルケニル基の例として、限定するものではないが、エテニル、プロペニル、２－メチルプロペニル、ブテニル、１，４－ブタジエニル、ペンテニル、ヘキセニル、へプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニルなどが挙げられる。結合点は、二重結合の炭素上であっても、または任意の単結合の炭素上であってもよい。

【0061】

[0040]単独でまたは組み合わせて、本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、２～２０個の炭素原子を含有し、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有し、いかなる環状構造も有さない直鎖または分枝鎖炭化水素を含む官能基を指す。アルキニル基は、本明細書で定義される通りに任意選択で置換されていてもよい。アルキニル基の例として、限定するものではないが、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチニル、ブチン－１－イル、ブチン－２－イル、３－メチルブチン－１－イル、ペンチニル、ペンチン－１－イル、ヘキシニル、ヘキシン－２－イル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ヘキサデシニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ノナデシニル、エイコシニルなどが挙げられる。結合点は、三重結合の炭素上であっても、または任意の単結合の炭素上であってもよい。

【0062】

[0041]単独でまたは組み合わせて、本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－アルケニル、または－Ｏ－アルキニル（ａｌｋｎｙｌ）を指し、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、上で定義される通りである。

【0063】

[0042]単独でまたは組み合わせて、本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」という用語は、上で定義される通りのアルコキシ基（一態様では１種または２種のアルコキシ基）で置換された、上で定義される通りアルキルを意味する。Ｃ_２～６アルコキシアルキルは、炭素原子の総数を意味する。例として、限定するものではないが、２－メトキシエチル、１－、２－、または３－メトキシプロピル、２－エトキシエチルなどが挙げられる。

【0064】

[0043]単独でまたは組み合わせて、本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、合計して５～１４個の環原子を有する、単環式、二環式（縮合）、および三環式（縮合またはスピロ）炭化水素環系を指す。アリールが単環式であるとき、単環式は芳香族であり、かつヘテロ原子を含有しない。アリールが二環式または三環式であるとき、二環式または三環式における環の少なくとも１つは芳香族であり、かつヘテロ原子を含有せず、そして他方の環（複数可）が芳香族であるとき、他方の環（複数可）はヘテロ原子を含有しないが、他方の環（複数可）が芳香族でないとき、その他方の環（複数可）はヘテロ原子を含有してもしなくてもよい。結合点は、任意の環原子上であり得る。アリールの例として、限定するものではないが、ベンゼン、ナフタレン、インダン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、クロマン、イソクロマン、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、チオクロマン１，１－ジオキシド、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン、および２，３－ジヒドロベンゾフランが挙げられる。

【0065】

[0044]単独でまたは組み合わせて、本明細書で使用される場合、「アラルキル」という用語は、Ｃ_１～６アルキルの水素の代わりに置換された、本明細書で定義される通りの５～１２員のヘテロアリールまたは６～１２員のアリールを指す。

【0066】

[0045]単独でまたは組み合わせて、本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、合計して３～１４個の環原子を有する、単環式、二環式（縮合、架橋、またはスピロ）、または三環式（縮合またはスピロ）炭化水素環系であって、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を含有するが、単環式、二環式、または三環式炭化水素における個々の環はいずれも芳香族ではなく、環原子のいずれもヘテロ原子ではない炭化水素環系を指す。結合点は、飽和炭素上でも不飽和炭素上でもよい。架橋二環式シクロアルキルは、３つ以上の炭素原子を共有する２つの炭化水素環であって、少なくとも１つの原子を含有する橋によって２つの橋頭炭素原子が分離されているものを指す。シクロアルキルの例として、限定するものではないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［４．５］デカン、およびスピロ［５．５］ウンデカンが挙げられる。

【0067】

[0046]単独でまたは組み合わせて、本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１個または１～５個の水素がハロゲン原子（複数可）で置き換えられた、上で定義される通りのアルキルを指し、それには異なるハロゲン原子で置換されたものが含まれる。ハロアルキルの例として、限定するものではないが、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＨＦ_２、および－ＣＦ_２ＣＦ_３が挙げられる。

【0068】

[0047]単独でまたは組み合わせて、本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、１個または１～５個の水素がハロゲン原子（複数可）で置き換えられた、上で定義される通りのアルコキシを指し、それには異なるハロゲン原子で置換されたものが含まれる。ハロアルコキシの例として、限定するものではないが、－ＯＣＦ_３および－ＯＣＨＦ_２が挙げられる。

【0069】

[0048]単独でまたは組み合わせて、本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味し、一態様では、フルオロまたはクロロを意味する。

【0070】

[0049]単独でまたは組み合わせて、本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、１つの共通の原子を共有する２つの環を含む部分を指す。

【図面の簡単な説明】

【0071】

【図1】[0050]図１Ａは、ＵＶに曝露された様々な濃度のＣＡＰ１１６０を示す図である。図１Ｂは、ＵＶに曝露された様々な濃度のＣＡＰ１１６０の６００ｎｍでの吸光度を示す図である。

【実施例】

【0072】

実施例１
[0052]ウシ水晶体抽出物のＵＶＣ／Ｈ_２Ｏ_２誘導凝集のＣＡＰ１１６０による防止
[0053]ウシ水晶体溶解物（２ｍｇ／ｍｌ、５０μｌ）を様々な濃度のＣＡＰ１１６０（以下に構造を示す）またはビヒクル（０．５％ＤＭＳＯ）と共にインキュベートし、次いで曝露しないで放置するか（曝露無し）またはＵＶに曝露した（ＵＶ照射）。図１Ａを参照されたい。様々な時点でウシ水晶体溶解物を含有するウェルを撮影し、対応する６００ｎｍでの吸光度（Ａ６００）を測定した。図１Ａおよび１Ｂを参照されたい。最初のＵＶ曝露から７分後のウェルの代表的な明視野像（図１Ａ）および対応するＡ６００（図１Ｂ）。

【0073】

[0054]この結果から、ＵＶ照射によって誘導されるウシ水晶体タンパク質溶解物の混濁化をＣＡＰ１１６０が用量依存的に遅延させることが示される。

【0074】

【化18】