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特表2024-524531２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸のコリン塩
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-05
(54)【発明の名称】２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸のコリン塩
(51)【国際特許分類】
C07D 231/12 20060101AFI20240628BHJP
A61K 31/415 20060101ALI20240628BHJP
A61P 1/18 20060101ALI20240628BHJP
A61P 13/10 20060101ALI20240628BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240628BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20240628BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240628BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20240628BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20240628BHJP
A61P 31/22 20060101ALI20240628BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240628BHJP
A61P 19/00 20060101ALI20240628BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20240628BHJP
A61P 1/02 20060101ALI20240628BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240628BHJP
A61P 11/04 20060101ALI20240628BHJP
A61P 17/02 20060101ALI20240628BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20240628BHJP
A61P 19/04 20060101ALI20240628BHJP
A61P 19/06 20060101ALI20240628BHJP
A61P 5/00 20060101ALI20240628BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20240628BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20240628BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240628BHJP
A61P 11/14 20060101ALI20240628BHJP
A61P 11/02 20060101ALI20240628BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20240628BHJP
A61P 19/10 20060101ALI20240628BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240628BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20240628BHJP
A61P 21/02 20060101ALI20240628BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20240628BHJP
A61P 25/06 20060101ALI20240628BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20240628BHJP
A61P 31/18 20060101ALI20240628BHJP
A61P 31/06 20060101ALI20240628BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20240628BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20240628BHJP
A61P 7/10 20060101ALI20240628BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20240628BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20240628BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20240628BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20240628BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20240628BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240628BHJP
【ＦＩ】
C07D231/12 C CSP
A61K31/415
A61P1/18
A61P13/10
A61P13/12
A61P13/08
A61P29/00
A61P25/04
A61P15/00
A61P31/22
A61P25/00
A61P19/00
A61P19/02
A61P1/02
A61P35/00
A61P11/04
A61P17/02
A61P21/00
A61P29/00 101
A61P19/04
A61P19/06
A61P5/00
A61P37/08
A61P11/06
A61P11/00
A61P11/14
A61P11/02
A61P17/06
A61P19/10
A61P25/28
A61P25/16
A61P21/02
A61P25/08
A61P25/06
A61P9/10
A61P31/18
A61P31/06
A61P3/10
A61P3/04
A61P7/10
A61P27/02
A61P9/04
A61P3/06
A61P31/04
A61P1/00
A61P1/16
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024500122
(86)(22)【出願日】2022-07-04
(85)【翻訳文提出日】2024-03-04
(86)【国際出願番号】 EP2022068421
(87)【国際公開番号】W WO2023280765
(87)【国際公開日】2023-01-12
(31)【優先権主張番号】21183771.1
(32)【優先日】2021-07-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516245885
【氏名又は名称】バイエル、アクチエンゲゼルシャフト
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＹＥＲ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】100120031
【弁理士】
【氏名又は名称】宮嶋 学
(74)【代理人】
【識別番号】100126099
【弁理士】
【氏名又は名称】反町 洋
(72)【発明者】
【氏名】シュテファン、ボイルレ
(72)【発明者】
【氏名】ハンス－ゲオルク、レルヒェン
(72)【発明者】
【氏名】ブリッタ、オレニク
(72)【発明者】
【氏名】ギヨーム、レビラン
(72)【発明者】
【氏名】ビルギット、カイル
(72)【発明者】
【氏名】シルビア、ドホラツェク
(72)【発明者】
【氏名】アンチェ、ロットマン
(72)【発明者】
【氏名】アンドレア、ロートゲリ
(72)【発明者】
【氏名】ロバート、クレイグ、メリング
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC36
4C086GA14
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA03
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA02
4C086ZA06
4C086ZA08
4C086ZA15
4C086ZA16
4C086ZA23
4C086ZA33
4C086ZA36
4C086ZA37
4C086ZA45
4C086ZA59
4C086ZA62
4C086ZA66
4C086ZA67
4C086ZA70
4C086ZA75
4C086ZA81
4C086ZA83
4C086ZA89
4C086ZA94
4C086ZA96
4C086ZA97
4C086ZB11
4C086ZB13
4C086ZB15
4C086ZB26
4C086ZB33
4C086ZB35
4C086ZC03
4C086ZC31
4C086ZC33
4C086ZC35
4C086ZC55
(57)【要約】
本発明は、２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸のコリン塩（コリン塩）に関する。特に、本発明は、式（ＩＩ）による化合物
【化１】
またはその互変異性体、溶媒和物もしくは水和物、および本発明によるコリン塩の医学的使用に関する。
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸のコリン塩。
【請求項2】
式（ＩＩ）による、請求項１に記載のコリン塩【化1】
【請求項3】
結晶形態である、請求項１または２に記載のコリン塩。
【請求項4】
多形形態Ａである、請求項３に記載の結晶性コリン塩。
【請求項5】
図１と実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、請求項３または４に記載の結晶性コリン塩。
【請求項6】
２５℃でＣｕ－Ｋα１を放射線源として用いて測定したＸ線粉末回折図が、２θ値±０．２°で示して、少なくとも次の反射：１２．９９°、２０．４２°、および２０．６４°を示すことを特徴とする、請求項３～５のいずれか一項に記載の結晶性コリン塩。
【請求項7】
２５℃でＣｕ－Ｋα１を放射線源として用いて測定したＸ線粉末回折図が、２θ値±０．２°で示して、少なくとも次の反射：１２．９９°、２０．４２°、２０．６４°、１８．８４°、および２２．３２°を示すことを特徴とする、請求項３～６のいずれか一項に記載の結晶性コリン塩。
【請求項8】
２５℃でＣｕ－Ｋα１を放射線源として用いて測定したＸ線粉末回折図が、２θ値で示して、少なくとも次の反射：１２．９９°、２０．４２°、２０．６４°、１８．８４°、２２．３２°、１５．７４°、および２０．７５°を示すことを特徴とする、請求項３～７のいずれか一項に記載の結晶性コリン塩。
【請求項9】
図２と実質的に同じＩＲパターンを特徴とする、請求項３または４に記載の結晶性コリン塩。
【請求項10】
ＩＲパターンが、単位ｃｍ－１のピーク最大値で示して、少なくとも次のバンド：１１２３、１３０９、１０８３を示すことを特徴とする、請求項３、４、または９のいずれか一項に記載の結晶性コリン塩。
【請求項11】
ＩＲパターンが、単位ｃｍ－１のピーク最大値で示して、少なくとも次のバンド：１１２３、１３０９、１０８３、１３２４、および８０８を示すことを特徴とする、請求項３、４、９、または１０のいずれか一項に記載の結晶性コリン塩。
【請求項12】
ＩＲパターンが、単位ｃｍ－１のピーク最大値で示して、少なくとも次のバンド：１１２３、１３０９、１０８３、１３２４、８０８、１０９１、および８７４を示すことを特徴とする、請求項３、４、または９～１１のいずれか一項に記載の結晶性コリン塩。
【請求項13】
ＩＲパターンが、単位ｃｍ－１のピーク最大値で示して、少なくとも次のバンド：１１２３、１３０９、１０８３、１３２４、８０８、１０９１、８７４、１５３０、９５４、および８３５を示すことを特徴とする、請求項３、４、または９～１２のいずれか一項に記載の結晶性コリン塩。
【請求項14】
請求項１～１３のいずれか一項に記載の前記コリン塩を調製する方法であって、式（Ｉ）の化合物に、【化2】
【化3】
【化4】
【請求項15】
以下のステップ：－前記得られたコリン塩を乾燥させて固体を形成させ、任意選択で、得られた固体を洗浄すること；
－前記得られた固体を、例えば、アセトニトリル、エタノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル、ヘプタン、トルエン、テトラヒドロフラン、ブタノール、アセトン、水およびそれらの混合物からなる群より選択される溶媒などの溶媒に溶かすこと；
－前記溶液を、攪拌しながら、４８℃（＋／－２℃）など塩結晶の析出を可能にする温度に冷やすこと；ならびに
－任意選択で、４℃（＋／－１℃）の温度に、一定時間、例えば１時間さらに冷やすこと；
－任意選択で、結果として生じたコリン塩を濾別し、任意選択で、アセトニトリル、エタノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル、ヘプタン、トルエン、テトラヒドロフラン、ブタノール、アセトン、または水、またはそれらの混合物で洗浄すること、
－任意選択で、得られた固体を乾燥させること
をさらに含んでなり、
そのようにして式（ＩＩ）による結晶性コリン塩を得る
請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
式（Ｉ）の化合物の使用であって、【化5】
【化6】
【請求項17】
請求項１～１３のいずれか一項に記載のコリン塩および薬学的に許容される希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項18】
医薬品の調製のための、請求項１～１３のいずれか一項に記載のコリン塩または請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項19】
疾患もしくは疾患症候群、病態、または症状の治療または予防に使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載のコリン塩または請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項20】
前記疾患もしくは疾患症候群、病態、または症状が、疼痛および／または炎症に関連する、請求項１９に記載の使用のためのコリン塩。
【請求項21】
前記疾患もしくは疾患症候群、病態、または症状が、・例えば、膵炎、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群、腎仙痛、または前立腺炎、慢性骨盤痛、または浸潤子宮内膜症痛に関連した内臓痛；
・帯状疱疹後神経痛、急性帯状疱疹痛、神経損傷に関連した疼痛、外陰部痛を含む痛み、幻肢痛、神経根引き抜きに関連した疼痛、神経根症に関連した疼痛、有痛性外傷性単神経障害、有痛性絞扼性神経障害、手根管症候群に関連した疼痛、尺骨神経障害、足根管症候群に関連した疼痛、有痛性糖尿病性神経障害、有痛性多発神経障害、三叉神経痛、または家族性アミロイド多発神経障害に関連した疼痛などの神経障害性疼痛；
・限定されないが、脳卒中、多発性硬化症、および脊髄損傷に関連した痛みを含む、神経系のどのレベルにおいても実質的にどんな病変によっても引き起こされる可能性がある中枢性疼痛症候群；
・術後疼痛症候群（乳房切除後疼痛症候群、開胸後疼痛症候群、断端痛を含む）、骨および関節の疼痛（変形性関節症）、脊椎痛（急性および慢性の腰痛、頸部痛、脊柱管狭窄症に関連した疼痛を含む）、肩痛、反復運動痛、歯痛、咽頭炎に関連した疼痛、がん性疼痛、日焼けによる疼痛を含む熱傷による疼痛、筋筋膜痛（筋損傷に関連する疼痛、線維筋痛症）、術後および周術期疼痛（一般外科、整形外科、および婦人科手術を含むがそれらに限定されない）；ならびに
・急性および慢性疼痛、慢性骨盤痛、子宮内膜症関連痛、月経困難症関連痛（原発性および続発性）、子宮筋腫に関連した疼痛、外陰部痛関連痛、および狭心症に関連した疼痛、または様々な原因による炎症性疼痛（変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎、痛風、強直性脊椎炎、および滑液包炎に関連した疼痛を含むがそれらに限定されない）
からなる群より選択される疼痛に関連する、請求項１９または２０に記載の使用のためのコリン塩。
【請求項22】
前記疾患もしくは疾患症候群、病態、または症状が、・子宮内膜症、子宮筋腫、子癇前症、ホルモン欠乏症、子宮の痙攣、または過多月経出血を含む女性の健康に悪い影響を与える婦人科の障害および／または疾患または影響および／または症状；
・炎症性過敏気道、炎慢性閉塞性肺疾患のような気道疾患に伴う炎症性事象、アレルギー性喘息（アトピー性または非アトピー性）を含む喘息および運動誘発性気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルス性または細菌性増悪、他の非アレルギー性喘息および喘鳴乳児症候群、肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺炎、咳、肺損傷、肺線維症、アレルギー性鼻炎（季節性および通年性）、血管運動性鼻炎、血管性浮腫（遺伝性血管浮腫およびオマパトリラトのようなアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）またはＡＣＥ／中性エンドペプチダーゼ阻害薬によって引き起こされるものを含む薬剤性血管浮腫を含む）、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、石粉肺症、睫毛脱落症、鉄肺症、珪肺症、タバコ中毒症および綿肺症を含む塵肺症、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む腸疾患、過敏性腸症候群、膵炎、腎炎、膀胱炎、間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、腎線維症、腎不全、高活動膀胱、および過活動膀胱のいずれかを含む呼吸器系または排泄系；
・そう痒症、かゆみ、乾癬、湿疹、およびアトピー性皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患を含む皮膚科学；
・関節リウマチ、痛風、骨粗鬆症、変形性関節症、および強直性脊椎炎を含む関節または骨の疾患；
・パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む神経変性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん、認知症、群発頭痛を含む頭痛、予防的および急性使用を含む片頭痛、脳卒中、閉鎖性頭部外傷、および多発性硬化症を含む中枢神経系および末梢神経系の疾患；
・ＨＩＶ感染症および結核を含む感染症；
・脳浮腫、熱傷、日焼け、および捻挫または骨折を含む浮腫を伴う外傷；
・アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、石粉肺症、睫毛脱落症、鉄肺症、珪肺症、タバコ中毒症、および綿肺症ぶどう膜炎を含む中毒；
・１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、後毛細血管抵抗または膵島炎に伴う糖尿病症状（例えば、高血糖、利尿、タンパク尿および亜硝酸塩およびカリクレインの尿中排泄の増加）、糖尿病黄斑浮腫、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、肥満、または脂肪もしくは筋肉代謝のような糖尿病クラスターまたは代謝；
・がん、ＡＩＤＳ、セリアック病、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、うっ血性心不全、結核、家族性アミロイド多発神経障害、水銀中毒（先端疼痛症）、およびホルモン欠乏症のいずれかに関連する、または誘発される悪液質；
・うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全、心筋梗塞、および心臓線維症を含む心血管系；ならびに
・原発性腹膜炎、続発性腹膜炎、敗血症性ショック、敗血症、筋萎縮、消化管の痙攣、良性前立腺肥大、および非アルコール性およびアルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性およびアルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、または肝硬変を含む肝疾患を含む他の病態
からなる群のいずれか１つから選択される、またはそれに関連する、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の使用のためのコリン塩。
【請求項23】
前記疾患もしくは疾患症候群、病態、または症状が、糖尿病性神経障害性疼痛、間質性（ｉｎｔｅｓｔｉｃｉａｌ）膀胱炎／膀胱痛症候群、子宮内膜症または子宮内膜症関連痛に関連する、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の使用のためのコリン塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸のコリン塩（コリン塩）に関する。２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸は、式（Ｉ）の化合物である。
【0002】
【化1】
【0003】
特に、本発明は、式（Ｉ）のコリン塩の化合物、またはその溶媒和物もしくは水和物に関する。
【0004】
本発明は、２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム－２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアート（以下、「本発明のコリン塩（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）」、または「本発明のコリン塩（ｃｈｏｌｉｎｅ ｓａｌｔ）」とも呼ばれる）に関する。本発明のコリン塩は、式（ＩＩ）による化合物
【0005】
【化2】
【0006】
またはその互変異性体、溶媒和物もしくは水和物である。
【0007】
さらに、本発明は、
－２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（本発明によるコリン塩）の結晶性コリン塩、好ましくは形態Ａの結晶性コリン塩；
－前記本発明によるコリン塩を調製する方法；
－疾患の治療および／または予防のための前記本発明によるコリン塩；
－疾患の治療および／または予防のための医薬品（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）の調製のための前記本発明によるコリン塩の使用；
－前記本発明によるコリン塩を含んでなる医薬組成物；ならびに
－前記本発明によるコリン塩および１つまたは複数の更なる医薬品（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ）を含んでなる薬学的な組み合わせ
に関する。
－２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（本発明によるコリン塩）の結晶性コリン塩、好ましくは形態Ａの結晶性コリン塩；
－前記本発明によるコリン塩を調製する方法；
－疾患の治療および／または予防のための前記本発明によるコリン塩；
－疾患の治療および／または予防のための医薬品（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）の調製のための前記本発明によるコリン塩の使用；
－前記本発明によるコリン塩を含んでなる医薬組成物；ならびに
－前記本発明によるコリン塩および１つまたは複数の更なる医薬品（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ）を含んでなる薬学的な組み合わせ
に関する。
【背景技術】
【0008】
２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸は、式（Ｉ）の化合物であり、
【0009】
【化3】
【0010】
（以下、「式（Ｉ）の化合物」または「遊離酸」と呼ばれる）、ヒトブラジキニンＢ１受容体（遺伝子名ＢＤＫＲＢ１、遺伝子ＩＤ６２３；２０１７年１２月１８日に出願された国際特許出願の国際公開第２０１８／１１４７８６（Ａ１）号の実施例３を参照）の専有のアンタゴニストである。ブラジキニンＢ１受容体は膜結合型Ｇタンパク質共役型受容体であり、細胞内カルシウム濃度の増加を引き起こすセカンドメッセンジャー系に連結している。主なシグナル伝達経路は、Ｇｑタンパク質およびホスホリパーゼＣに関連している（Ｌｅｅｂ－Ｌｕｎｄｂｅｒｇ， Ｌ． Ｍ． ｅｔ ａｌ． （２００５）， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ５７（１）： ２７－７７）。式（Ｉ）の化合物は、子宮内膜症、神経障害性疼痛、過活動膀胱などブラジキニンＢ１受容体関連障害および疾患に対して、インビトロおよび生体内の両方で活性の幅広いスペクトルを示す。
【0011】
式（Ｉ）の前記化合物は、２０１７年１２月１８日に出願された国際特許出願の国際公開第２０１８／１１４７８６（Ａ１）号（これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、例えば１１３頁以降に示されている方法、特に国際公開第２０１８／１１４７８６（Ａ１）号の実施例３について開示の方法に従って合成することができる。
【0012】
医薬開発に必要な実験には毒性試験が含まれる。それに向けて、生体内で信頼性の高い毒性試験を行うための十分な曝露量が得られるように、広い投与量範囲にわたって良好な薬物動態特性、すなわちバイオアベイラビリティを有することが望ましい。しかし、驚くべきことに、遊離酸は、毒性に関して化合物をさらに試験できると思われる高い投与量では十分なバイオアベイラビリティを示さないことが判明した。さらに、医薬用途に向けた化合物を開発する期間を通して、治療対象の患者において十分な曝露量に得るために、良好な薬物動態特性、すなわちバイオアベイラビリティを備えていることが望ましい。そのような十分な曝露、すなわち疾患を寛解させる、または治癒するのに十分な曝露量は、それぞれの試験の前には不明であるので、広い投与量範囲にわたって前記の良好な薬物動態特性を示す形態で化合物を提供することが望ましい。
【0013】
塩を生成することによって化合物のバイオアベイラビリティを高めようとしたところ、試験した塩の大部分が少なくとも部分的に非晶質であることが明らかになった。塩が医薬開発に適するためには、結晶形態であることが望ましい。非晶質塩は通常、製薬プロセス条件下で自由に流れないので、取り扱いが難しい。
【0014】
したがって、広い投与量範囲にわたって十分なバイオアベイラビリティを備え、製薬プロセスおよび医薬組成物において有利に使用できる結晶形態を有し、吸湿性がない２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸の形態が必要とされている。
【発明の概要】
【0015】
本発明の発明者らは、驚くべきことに、２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸のコリン塩が、広い投与量範囲にわたって、すなわち高投与量でも、化合物の良好なバイオアベイラビリティと結晶性の両方を可能にすることを見出した。
【0016】
さらに、本発明の発明者らは、意外にも、本発明によるコリン塩が、合理的な努力で完全に結晶化した形態を示す唯一の塩であることを発見した。本明細書の実施例の項に示されるように、本発明によるコリン塩以外の塩は、非晶質で出現する、もしくは部分的にしか結晶化しない、または収率が一切の合理的な予測をはるかに下回る。
【0017】
驚くべきことに、コリン塩は非晶質塩または部分結晶塩よりも高い溶解度を示した。
【0018】
さらに、本発明によるコリン塩は、他の塩よりも吸湿性が低く、特に通常の大気相対湿度の範囲においても吸湿性が低く、それにより、例えば保存安定性が向上する。さらに、結晶性コリン塩は、遊離酸よりも速く溶解するだけでなく、部分結晶性または非晶質の形態で得られた化合物の他の塩よりも速く溶解する。
【0019】
したがって、本発明は、上で概説した利点を有する塩を提供するという課題を解決するだけでなく、時間および収率において産業用途に適した方法で、その塩を得るための方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【0020】
したがって、本発明は、２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸のコリン塩に関する。
【0021】
「コリン塩」、「コリン塩」および「２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム塩」という用語は、本明細書において交換可能に使用される。それらは、２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウムを対イオンとして有する塩に関する。
【0022】
したがって、本発明に関連して、「２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸の」「コリン塩」、「コリン塩」および「２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム塩」、または「式（Ｉ）の化合物の」「コリン塩」、「コリン塩」および「２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム塩」、ならびに「本発明によるコリン塩」、「本発明によるコリン塩」および「本発明による２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム塩」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、「２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアート」を指すことを意味する。
【0023】
したがって、本発明は特に、２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアートに関する。
【0024】
本発明の特定の実施形態では、２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアートは、式（ＩＩ）
【0025】
【化4】
【0026】
またはその互変異性体、溶媒和物もしくは水和物にあたる。
【0027】
本発明によるコリン塩は、式（Ｉ）の化合物の他の塩とは違って、十分な時間、労力および収率で、結晶形態で得ることができ、多形／擬多形を示すことが見出された。
【0028】
形態Ａは、医薬用途での使用によく適した最も安定した形態であることがわかっている。したがって、同じく本発明は、本発明によるコリン塩の結晶形態、好ましくは２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアートの結晶形態に関する。好ましくは、本発明は、本発明によるコリン塩の多形形態Ａ、その調製のための方法、それを含んでなる医薬組成物、および障害を抑えるにあたってのその使用に関する。
【0029】
多形である、本発明によるコリン塩の以下の結晶形態が明らかにされている：形態Ａおよび無水形態Ｃ、およびモノ２－プロパノール溶媒和物（形態Ｂ）およびヘキサフルオロ－２－プロパノール溶媒和物（形態Ｄ）。この文脈では、変態、多形形態および多形体は同じ意味を有する。くわえて非晶質形態も存在する。多形形態、擬多形形態および非晶質形態はすべて、本発明によるコリン塩の相異なる固体形態である。
【0030】
本発明による結晶性コリン塩の多形形態Ａは、室温および少なくとも３５℃まで熱力学的に安定である。
【0031】
したがって、多形形態Ａは、本発明によるコリン塩の他の固体形態または結晶形態よりも、医薬分野での使用に好適で好ましく、特に医薬組成物に適している。
【0032】
特に、本発明によるコリン塩の多形形態Ａは、本発明のコリン塩の他の形態への望ましくない変換および上記の特性における関連した変化を確実に防止する。これにより、本発明のコリン塩を含んでなる調製物および製剤の安全性および品質が向上し、患者に対するリスクが低減する。
【0033】
本発明によるコリン塩の相異なる結晶形態は、Ｘ線粉末回折、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、およびＩＲ分光法で識別することができる。
【0034】
本発明によるコリン塩の多形形態Ａは、Ｘ線粉末回折図（２５℃で、放射線源としてＣｕ－Ｋα１を用いる）が、それぞれ２θ値±０．２で示して、少なくとも次の反射：１２．９９°、２０．４２°、および２０．６４°、好ましくは少なくとも次の反射：１２．９９°、２０．４２°、２０．６４°、１８．８４°、および２２．３２°、より好ましくは少なくとも次の反射：１２．９９°、２０．４２°、２０．６４°、１８．８４°、２２．３２°、１５．７４°、および２０．７５°、最も好ましくは少なくとも次の反射：１２．９９°、２０．４２°、２０．６４°、１８．８４°、２２．３２°、１５．７４°、２０．７５°、２４．４２°、１７．６２°、および１８．４１°を示すことによって明確に特徴づけることができる。本発明によるコリン塩の多形形態Ａはまた、図１に示されるＸ線粉末回折図（２５℃で、放射線源としてＣｕ－Ｋα１を用いる）によっても明確に特徴づけることができる。
【0035】
本発明によるコリン塩の多形形態Ａは、ＩＲパターン（室温で、Ｂｒｕｋｅｒ社製Ｔｅｎｓｏｒ３７装置を用いたＦＴ－ＩＲ分光光度計を用いて２ｃｍ－１の分解能で記録）、単位ｃｍ－１のピーク最大値（ｍａｘｉｍａ）で示して、少なくとも次のバンド：１１２３、１３０９および１０８３を示すこと；好ましくは、単位ｃｍ－１のピーク最大値で示して、少なくとも次のバンド：１１２３、１３０９、１０８３、１３２４、および８０８を示すこと；より好ましくは、単位ｃｍ－１のピーク最大値で示して、少なくとも次のバンド：１１２３、１３０９、１０８３、１３２４、８０８、１０９１、および８７４を示すこと；最も好ましくは、単位ｃｍ－１のピーク最大値で示して、少なくとも次のバンド：１１２３、１３０９、１０８３、１３２４、８０８、１０９１、８７４、１５３０、９５４、および８３５を示すことによって明確に特徴づけられる。多形形態Ａの本発明によるコリン塩は、図２に示されるＩＲパターン（室温で、Ｂｒｕｋｅｒ社製Ｔｅｎｓｏｒ３７装置を用いたＦＴ－ＩＲ分光光度計を用いて２ｃｍ－１の分解能で記録）によっても明確に特徴づけることができる。
【0036】
本発明によるコリン塩を調製するための方法
さらに、本発明は、２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアート（本発明によるコリン塩とも呼ばれる）を調製する方法に関し、前記方法は、２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウムヒドロキシドを、好適な溶媒、好ましくは、トルエン、エタノール、アセトニトリルまたはそれらの混合物、好ましくはエタノールとアセトニトリルの混合物、好ましくはエタノールとアセトニトリルの（７：１００）混合物中で、２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸に加えることを含んでなり、それにより、式（Ｉ）の化合物の前記コリン塩を形成させる。本発明によるコリン塩は、濾過することおよび／または乾燥させることによって、この段階で固体として分離することができる。
さらに、本発明は、２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアート（本発明によるコリン塩とも呼ばれる）を調製する方法に関し、前記方法は、２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウムヒドロキシドを、好適な溶媒、好ましくは、トルエン、エタノール、アセトニトリルまたはそれらの混合物、好ましくはエタノールとアセトニトリルの混合物、好ましくはエタノールとアセトニトリルの（７：１００）混合物中で、２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸に加えることを含んでなり、それにより、式（Ｉ）の化合物の前記コリン塩を形成させる。本発明によるコリン塩は、濾過することおよび／または乾燥させることによって、この段階で固体として分離することができる。
【0037】
本発明はさらに、本発明によるコリン塩を、結晶形態、好ましくは結晶形態Ａで調製する方法であって、得られた固体を、好適な溶媒、例えば、アセトニトリル、エタノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル、ヘプタン、トルエン、テトラヒドロフラン、ブタノール、アセトン、水およびそれらの混合物からなる群より選択される溶媒に、好適な温度で溶かし、続いて溶液を、塩結晶の析出を可能にする温度にまで冷やすこと、好ましくは４℃（＋／－２℃）にまで冷やすことを含んでなる方法に関する。
【0038】
特定の実施形態では、本発明によるコリン塩を調製する方法は、式（Ｉ）の化合物を
【0039】
【化5】
【0040】
式（ＩＩＩ）の化合物に加え
【0041】
【化6】
【0042】
それにより、式（ＩＩ）による２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアートを形成させること
【0043】
【化7】
【0044】
好ましい実施形態では、前記方法は、式（Ｉ）の化合物の懸濁液を
【0045】
【化8】
【0046】
式（ＩＩＩ）の化合物に
【0047】
【化9】
【0048】
それにより、式（ＩＩ）による前記コリン塩を形成させること
【0049】
【化10】
【0050】
式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物の混合は、適した媒体中で行うことができる。適した媒体は当業者によって選択されうるが、好ましくはアルコール、好ましくはＣ１－Ｃ４アルコ－ル、最も好ましくはｔｅｒｔ－ブタノールまたはイソブタノール（２－メチルプロパン－１－オール）である。
【0051】
好ましくは、添加ステップは、式（Ｉ）と（ＩＩＩ）の化合物を混合して本発明によるコリン塩を得ることを含んでなる。
【0052】
さらに、当業者は、添加および／または混合に適した条件を、例えば温度に関して選択することができる。好ましくは、前記化合物の添加温度は、混合物の凝固点と混合物の沸点との間であり、より好ましくは室温、例えば２２℃（＋／－２℃）である。
【0053】
好ましい実施形態では、得られた混合物は、混合物の凝固点と混合物の沸点との間の温度、好ましくは室温、例えば２２℃（＋／－２℃）で、１～４８時間、好ましくは１２～３６時間、より好ましくは１４～２０時間、例えば１８時間などの時間撹拌される。
【0054】
さらに好ましい実施形態では、得られた本発明によるコリン塩を乾燥させることができる。好ましくは、溶媒を蒸発させることによる。必要と判断された場合、得られた本発明によるコリン塩は１回または２回洗浄することができる。洗浄溶媒は当業者によって選択可能で、好ましくは水非混和性である。好ましくは、得られたコリン塩はトルエンで１回または２回洗浄される。
【0055】
得られた本発明による固体コリン塩を（再）結晶化させることが、特に形態Ａを得るために望ましいことがある。したがって、好ましい実施形態では、本発明によるコリン塩を、好ましくは結晶形態で、より好ましくは形態Ａで調製する方法は、以下のステップ：
－得られた固体を、例えば、アセトニトリル、エタノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル、ヘプタン、トルエン、テトラヒドロフラン、ブタノール、アセトン、水およびそれらの混合物からなる群より選択される溶媒などの溶媒に、固体が溶けるのに十分な温度で一定時間にわたって撹拌することによって溶かすこと、
－溶液を攪拌しながら、４℃（±２℃）など、塩の結晶の析出を可能にする温度にまで冷やすこと；ならびに、任意選択で、
－４℃（＋／－２℃）の温度で一定時間、例えば１時間さらに攪拌し、任意選択で、結果として生じた２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸のコリン塩を濾別し、任意選択で、アセトニトリル、エタノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル、ヘプタン、トルエン、テトラヒドロフラン、ブタノール、アセトン、または水またはそれらの混合物で洗浄し；好ましくは最初の固体を溶かすのに使用した溶媒で洗浄し、任意選択で、例えば減圧下（例えば２００ｍｂａｒ）で、例えば２０℃～６０℃の温度で乾燥させること；
を含んでなり、結果として、形態Ａの結晶性２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアートが得られる。
－得られた固体を、例えば、アセトニトリル、エタノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル、ヘプタン、トルエン、テトラヒドロフラン、ブタノール、アセトン、水およびそれらの混合物からなる群より選択される溶媒などの溶媒に、固体が溶けるのに十分な温度で一定時間にわたって撹拌することによって溶かすこと、
－溶液を攪拌しながら、４℃（±２℃）など、塩の結晶の析出を可能にする温度にまで冷やすこと；ならびに、任意選択で、
－４℃（＋／－２℃）の温度で一定時間、例えば１時間さらに攪拌し、任意選択で、結果として生じた２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸のコリン塩を濾別し、任意選択で、アセトニトリル、エタノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル、ヘプタン、トルエン、テトラヒドロフラン、ブタノール、アセトン、または水またはそれらの混合物で洗浄し；好ましくは最初の固体を溶かすのに使用した溶媒で洗浄し、任意選択で、例えば減圧下（例えば２００ｍｂａｒ）で、例えば２０℃～６０℃の温度で乾燥させること；
を含んでなり、結果として、形態Ａの結晶性２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアートが得られる。
【0056】
当業者は、式（Ｉ）の化合物を提供する方法を知っている。特に、２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸の合成のための方法は、国際公開第２０１８／１１４７８６（Ａ１）号（参照により本明細書に組み込まれる）の実施例３に開示されている。
【0057】
当業者はらに、国際公開第２０１８／１１４７８６（Ａ１）号の実施例３に開示の２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸を合成するための方法を適合させることができる。例えば、国際公開第２０１８／１１４７８６（Ａ１）号に「中間体２９Ａ」について開示されているのと比較して、一方の付加体のボロン酸エステル基を臭化物基に変え、他方の付加体の臭化物基をボロン酸エステル基に変えることによって、鈴木クロスカップリング反応における求核剤および求電子剤の反応性を交換することを選択することができる。それぞれの代替方法は、本明細書の実施例の項に開示されている。
【0058】
医薬組成物
本発明はまた、本発明によるコリン塩を含んでなる医薬組成物に関する。特に本発明は、２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアート、好ましくはその結晶形態（より好ましくは形態Ａ）、および任意選択で１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。
本発明はまた、本発明によるコリン塩を含んでなる医薬組成物に関する。特に本発明は、２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアート、好ましくはその結晶形態（より好ましくは形態Ａ）、および任意選択で１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。
【0059】
本発明による好ましい医薬組成物は、式（ＩＩ）によるコリン塩および任意選択で１つまたは複数の更なる薬学的に許容される賦形剤を含んでなる。
【0060】
本発明の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）によるコリン塩の多形形態Ａを含んでなる医薬組成物であり、さらに好ましいのは、形態Ａの式（ＩＩ）によるコリン塩を主として含んでなり、他の形態の式（ＩＩ）によるコリン塩の有意な分画を含まず、任意選択で１つまたは複数の更なる薬学的に許容される賦形剤を含んでなる組成物である。より好ましくは、医薬組成物は、組成物中に存在する式（ＩＩ）によるコリン塩のすべての形態の合計量に対して、８５重量％超、より好ましくは９０重量％超、最も好ましくは９５重量％超の多形形態Ａの式（ＩＩ）によるコリン塩を含有する。
【0061】
本発明によるコリン塩は全身活性および／または局所活性を有することが可能である。この目的のために、例えば、経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、頬、直腸、膣、皮膚、経皮、結膜、耳経路、またはインプラントもしくはステントとしてなど、好適な方法で投与することができる。
【0062】
これらの投与経路のために、本発明によるコリン塩を好適な投与形態で投与することが可能である。
【0063】
経口投与が好ましく、その経口投与のためには、本発明によるコリン塩を、例えば、錠剤（コーティングされていない錠剤、もしくは例えば遅延溶解もしくは不溶性の腸溶性コーティングもしくは放出制御コーティングが施されコーティングされた錠剤）、口腔内崩壊錠、フィルム／ウエハー、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル（例えばハードカプセルもしくはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒、ペレット、粉末、乳剤、懸濁液、エアロゾルまたは溶液など、本発明の化合物を迅速かつ／または改変された方法で送達する当該技術分野で公知の剤形に製剤化することが可能である。本発明によるコリン塩を結晶形態および／または非晶質化形態および／または溶解形態で、好ましくは結晶形態で前記剤形に組み込むことが可能である。
【0064】
非経口投与は、吸収ステップを回避して（例えば、静脈内、動脈内、心腔内、脊髄内もしくは臍内）、または吸収を含んで（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経口投与に適した投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末の形態の注射用および注入用の製剤である。
【0065】
他の投与経路に適した例は、吸入用医薬形態［とりわけ粉末吸入器、ネブライザー］、点鼻薬、点鼻溶液、点鼻スプレー；舌投与、舌下投与もしくは頬投与用の錠剤／フィルム／ウエハー／カプセル；坐剤；点眼薬、眼軟膏、眼浴、眼挿入剤、点耳薬、耳用スプレー、点耳粉剤、耳洗浄剤、耳用タンポン（ｅａｒ ｔａｍｐｏｎ）；膣カプセル、水性懸濁液（ローション、混合アギタンデ（ｍｉｘｔｕｒａｅ ａｇｉｔａｎｄａｅ）、親油性懸濁剤、エマルション、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療システム（例えばパッチなど）、乳剤、ペースト剤、フォーム、散布薬、インプラントまたはステントである。
【0066】
本発明のコリン塩は、記載の投与形態に組み込むことができる。これは、薬学的に好適な賦形剤と混合することによって、それ自体既知の方法で行うことができる。薬学的に好適な賦形剤としては、とりわけ以下が挙げられる。
・充填剤および担体（例えば、セルロース、微結晶セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）など）、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム（例えばＤｉ－Ｃａｆｏｓ（登録商標）など）、
・軟膏基剤（例えば、ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール）、
・座薬用基剤（例えば、ポリエチレングリコール、カカオバター、ハードファット）、
・溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール（例えばＬａｎｅｔｔｅ（登録商標）など）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばＳｐａｎ（登録商標）など）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）など）、
・緩衝剤、酸および塩基（例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）
・等張剤（例えば、グルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば、高分散シリカ）、
・粘度増加剤、ゲル形成剤、増粘剤および／または結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）など）；アルギン酸、ゼラチン）、
・崩壊剤（例えば、変性デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）など）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム（例えば、ＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）など）、
・流量調整剤、潤滑剤、滑空機および離型剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散シリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）など））、
・急速に溶解するまたは溶解方法が改変されたフィルムまたは拡散膜用のコーティング材料（例えば砂糖、シェラック）およびフィルムフォーマ（例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタル酸エステル、ポリアクリレート、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）などのポリメタクリレート）、
・カプセル材料（例えばゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）
・合成ポリマー（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）など）、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコールおよびそれらの共重合体およびブロック共重合体）、
・可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・浸透促進剤、
・安定剤（例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどの酸化防止剤）、
・保存料（例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサル、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色剤（例えば、酸化鉄、二酸化チタンなどの無機顔料）、
・香料、甘味料、矯味剤および／または矯臭剤。
・充填剤および担体（例えば、セルロース、微結晶セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）など）、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム（例えばＤｉ－Ｃａｆｏｓ（登録商標）など）、
・軟膏基剤（例えば、ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール）、
・座薬用基剤（例えば、ポリエチレングリコール、カカオバター、ハードファット）、
・溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール（例えばＬａｎｅｔｔｅ（登録商標）など）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばＳｐａｎ（登録商標）など）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）など）、
・緩衝剤、酸および塩基（例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）
・等張剤（例えば、グルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば、高分散シリカ）、
・粘度増加剤、ゲル形成剤、増粘剤および／または結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）など）；アルギン酸、ゼラチン）、
・崩壊剤（例えば、変性デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）など）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム（例えば、ＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）など）、
・流量調整剤、潤滑剤、滑空機および離型剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散シリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）など））、
・急速に溶解するまたは溶解方法が改変されたフィルムまたは拡散膜用のコーティング材料（例えば砂糖、シェラック）およびフィルムフォーマ（例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタル酸エステル、ポリアクリレート、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）などのポリメタクリレート）、
・カプセル材料（例えばゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）
・合成ポリマー（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）など）、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコールおよびそれらの共重合体およびブロック共重合体）、
・可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・浸透促進剤、
・安定剤（例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどの酸化防止剤）、
・保存料（例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサル、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色剤（例えば、酸化鉄、二酸化チタンなどの無機顔料）、
・香料、甘味料、矯味剤および／または矯臭剤。
【0067】
本発明はさらに、本発明によるコリン塩を、従来、１つまたは複数の薬学的に好適な賦形剤（複数可）と一緒に含んでなる医薬組成物、および本発明に従ったそれらの使用に関する。
【0068】
治療の方法
本発明は、ブラジキニンＢ１受容体を阻害するための、本発明によるコリン塩およびその組成物の使用方法に関する。本発明は、限定されないが、以下の哺乳動物の障害および疾患を治療するための、本発明によるコリン塩およびその組成物の使用方法に関する。
本発明は、ブラジキニンＢ１受容体を阻害するための、本発明によるコリン塩およびその組成物の使用方法に関する。本発明は、限定されないが、以下の哺乳動物の障害および疾患を治療するための、本発明によるコリン塩およびその組成物の使用方法に関する。
【0069】
特に以下からなる群より選択される疼痛および／または炎症に関連する疾患
・例えば、膵炎、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群、腎仙痛、または前立腺炎、慢性骨盤痛、または浸潤子宮内膜症痛に関連した内臓痛；
・帯状疱疹後神経痛、急性帯状疱疹痛、神経損傷に関連した疼痛、外陰部痛を含む痛み、幻肢痛、神経根引き抜きに関連した疼痛、神経根症に関連した疼痛、有痛性外傷性単神経障害、有痛性絞扼性神経障害、手根管症候群に関連した疼痛、尺骨神経障害、足根管症候群に関連した疼痛、有痛性糖尿病性神経障害、糖尿病性神経障害性疼痛、有痛性多発神経障害、三叉神経痛、または家族性アミロイド多発神経障害に関連した疼痛などの神経障害性疼痛；
・限定されないが、脳卒中、多発性硬化症、および脊髄損傷に関連した疼痛を含む、神経系のどのレベルにおいても実質的にどんな病変によっても引き起こされる可能性がある中枢性疼痛症候群；
・術後疼痛症候群（乳房切除後疼痛症候群、開胸後疼痛症候群、断端痛を含む）、骨および関節の疼痛（変形性関節症）、脊椎痛（急性および慢性の腰痛、頸部痛、脊柱管狭窄症に関連する疼痛を含む）、肩痛、反復運動痛、歯痛、咽頭炎に関連した疼痛、がん性疼痛、日焼けを含む熱傷による疼痛、筋筋膜痛（筋損傷に関連する疼痛、線維筋痛症）、術後および周術期疼痛（一般外科、整形外科、および婦人科手術を含むがそれらに限定されない）；ならびに
・急性および慢性疼痛、慢性骨盤痛、子宮内膜症関連痛痛、月経困難症関連痛（原発性および続発性）、子宮筋腫に関連する疼痛、外陰部痛関連痛、および狭心症に関連する疼痛、膀胱痛症候群、または様々な原因による炎症性疼痛（変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎、痛風、強直性脊椎炎、および滑液包炎に関連した疼痛を含むがそれらに限定されない）；ならびに
以下からなる群より選択される、またはそれに関連する疾患に類似または関連する疾患：
・子宮内膜症、子宮筋腫、子癇前症、ホルモン欠乏症、子宮の痙攣、または過多月経出血を含む女性の健康の悪い影響を与える婦人科の障害および／または疾患または影響および／または症状；
・炎症性過敏気道、炎慢性閉塞性肺疾患のような気道疾患に伴う炎症性事象、アレルギー性喘息（アトピー性またはアトピー性）を含む喘息および運動誘発性気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルス性または細菌性増悪、他の非アレルギー性喘息および喘鳴乳児症候群、肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺炎、咳、肺損傷、肺線維症、アレルギー性鼻炎（季節性および通年性）、血管運動性鼻炎、血管性浮腫（遺伝性血管浮腫およびオマパトリラト（ｏｍｅｐａｔｒｉｌａｔ）のようなアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）またはＡＣＥ／中性エンドペプチダーゼ阻害薬によって引き起こされるものを含む薬剤性血管浮腫を含む）、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、石粉肺症、睫毛脱落症（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄肺症、珪肺症、タバコ中毒症および綿肺症を含む塵肺症、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む腸疾患、過敏性腸症候群、膵炎、腎炎、膀胱炎、間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、腎線維症、腎不全、高活動膀胱（ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｅ ｂｌａｄｄｅｒ）、および過活動膀胱のいずれかを含む呼吸器系または排泄系；
・そう痒症、かゆみ、乾癬、湿疹、およびアトピー性皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患を含む皮膚科学；
・関節リウマチ、痛風、骨粗鬆症、変形性関節症、および強直性脊椎炎を含む関節または骨の疾患；
・パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む神経変性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん、認知症、群発頭痛を含む頭痛、予防的および急性使用を含む片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ａｎｄ ａｃｕｔｅ ｕｓｅ）、脳卒中、閉鎖性頭部外傷、および多発性硬化症を含む中枢神経系および末梢神経系の疾患；
・ＨＩＶ感染症および結核を含む感染症；
・脳浮腫、熱傷、日焼け、および捻挫または骨折を含む浮腫を伴う外傷；
・アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、石粉肺症、睫毛脱落症、鉄肺症、珪肺症、タバコ中毒症、および綿肺症ぶどう膜炎（ｂｙｓｓｉｎｏｓｉｓ ｕｖｅｉｔｉｓ）を含む中毒；
・１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、後毛細血管抵抗または膵島炎に伴う糖尿病症状（例えば、高血糖、利尿、タンパク尿および亜硝酸塩およびカリクレインの尿中排泄の増加）、糖尿病黄斑浮腫、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、肥満、または脂肪もしくは筋肉代謝のような糖尿病クラスターまたは代謝；
・がん、ＡＩＤＳ、セリアック病、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、うっ血性心不全、結核、家族性アミロイド多発神経障害、水銀中毒（先端疼痛症）、およびホルモン欠乏症のいずれかに関連する、または誘発される悪液質；
・うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全、心筋梗塞、および心臓線維症を含む心血管系；ならびに
・敗血症性ショック、敗血症、筋萎縮、消化管の痙攣、良性前立腺肥大、および非アルコール性およびアルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性およびアルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、または肝硬変などの肝疾患を含む他の病態。
・例えば、膵炎、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群、腎仙痛、または前立腺炎、慢性骨盤痛、または浸潤子宮内膜症痛に関連した内臓痛；
・帯状疱疹後神経痛、急性帯状疱疹痛、神経損傷に関連した疼痛、外陰部痛を含む痛み、幻肢痛、神経根引き抜きに関連した疼痛、神経根症に関連した疼痛、有痛性外傷性単神経障害、有痛性絞扼性神経障害、手根管症候群に関連した疼痛、尺骨神経障害、足根管症候群に関連した疼痛、有痛性糖尿病性神経障害、糖尿病性神経障害性疼痛、有痛性多発神経障害、三叉神経痛、または家族性アミロイド多発神経障害に関連した疼痛などの神経障害性疼痛；
・限定されないが、脳卒中、多発性硬化症、および脊髄損傷に関連した疼痛を含む、神経系のどのレベルにおいても実質的にどんな病変によっても引き起こされる可能性がある中枢性疼痛症候群；
・術後疼痛症候群（乳房切除後疼痛症候群、開胸後疼痛症候群、断端痛を含む）、骨および関節の疼痛（変形性関節症）、脊椎痛（急性および慢性の腰痛、頸部痛、脊柱管狭窄症に関連する疼痛を含む）、肩痛、反復運動痛、歯痛、咽頭炎に関連した疼痛、がん性疼痛、日焼けを含む熱傷による疼痛、筋筋膜痛（筋損傷に関連する疼痛、線維筋痛症）、術後および周術期疼痛（一般外科、整形外科、および婦人科手術を含むがそれらに限定されない）；ならびに
・急性および慢性疼痛、慢性骨盤痛、子宮内膜症関連痛痛、月経困難症関連痛（原発性および続発性）、子宮筋腫に関連する疼痛、外陰部痛関連痛、および狭心症に関連する疼痛、膀胱痛症候群、または様々な原因による炎症性疼痛（変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎、痛風、強直性脊椎炎、および滑液包炎に関連した疼痛を含むがそれらに限定されない）；ならびに
以下からなる群より選択される、またはそれに関連する疾患に類似または関連する疾患：
・子宮内膜症、子宮筋腫、子癇前症、ホルモン欠乏症、子宮の痙攣、または過多月経出血を含む女性の健康の悪い影響を与える婦人科の障害および／または疾患または影響および／または症状；
・炎症性過敏気道、炎慢性閉塞性肺疾患のような気道疾患に伴う炎症性事象、アレルギー性喘息（アトピー性またはアトピー性）を含む喘息および運動誘発性気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルス性または細菌性増悪、他の非アレルギー性喘息および喘鳴乳児症候群、肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺炎、咳、肺損傷、肺線維症、アレルギー性鼻炎（季節性および通年性）、血管運動性鼻炎、血管性浮腫（遺伝性血管浮腫およびオマパトリラト（ｏｍｅｐａｔｒｉｌａｔ）のようなアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）またはＡＣＥ／中性エンドペプチダーゼ阻害薬によって引き起こされるものを含む薬剤性血管浮腫を含む）、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、石粉肺症、睫毛脱落症（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄肺症、珪肺症、タバコ中毒症および綿肺症を含む塵肺症、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む腸疾患、過敏性腸症候群、膵炎、腎炎、膀胱炎、間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、腎線維症、腎不全、高活動膀胱（ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｅ ｂｌａｄｄｅｒ）、および過活動膀胱のいずれかを含む呼吸器系または排泄系；
・そう痒症、かゆみ、乾癬、湿疹、およびアトピー性皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患を含む皮膚科学；
・関節リウマチ、痛風、骨粗鬆症、変形性関節症、および強直性脊椎炎を含む関節または骨の疾患；
・パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む神経変性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん、認知症、群発頭痛を含む頭痛、予防的および急性使用を含む片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ａｎｄ ａｃｕｔｅ ｕｓｅ）、脳卒中、閉鎖性頭部外傷、および多発性硬化症を含む中枢神経系および末梢神経系の疾患；
・ＨＩＶ感染症および結核を含む感染症；
・脳浮腫、熱傷、日焼け、および捻挫または骨折を含む浮腫を伴う外傷；
・アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、石粉肺症、睫毛脱落症、鉄肺症、珪肺症、タバコ中毒症、および綿肺症ぶどう膜炎（ｂｙｓｓｉｎｏｓｉｓ ｕｖｅｉｔｉｓ）を含む中毒；
・１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、後毛細血管抵抗または膵島炎に伴う糖尿病症状（例えば、高血糖、利尿、タンパク尿および亜硝酸塩およびカリクレインの尿中排泄の増加）、糖尿病黄斑浮腫、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、肥満、または脂肪もしくは筋肉代謝のような糖尿病クラスターまたは代謝；
・がん、ＡＩＤＳ、セリアック病、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、うっ血性心不全、結核、家族性アミロイド多発神経障害、水銀中毒（先端疼痛症）、およびホルモン欠乏症のいずれかに関連する、または誘発される悪液質；
・うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全、心筋梗塞、および心臓線維症を含む心血管系；ならびに
・敗血症性ショック、敗血症、筋萎縮、消化管の痙攣、良性前立腺肥大、および非アルコール性およびアルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性およびアルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、または肝硬変などの肝疾患を含む他の病態。
【0070】
本発明の好ましい実施形態は、婦人科疾患、好ましくは子宮内膜症、子宮内膜症関連疼痛、または他の子宮内膜症関連症状；糖尿病性神経障害性疼痛、間質性膀胱炎および膀胱痛症候群（間質性膀胱炎／膀胱痛症候群（ＩＣ／ＢＰＳ）とも呼ばれる）、ならびに子宮内膜症を治療するための、本発明によるコリン塩またはその組成物の使用方法に関する。
【0071】
さらに好ましいのは、糖尿病性神経障害性疼痛、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群、および子宮内膜症からなる群より選択される疾患の治療のための、本発明によるコリン塩またはその組成物の使用方法である。特定の好ましい実施形態では、本発明は、糖尿病性神経障害性疼痛、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群、および子宮内膜症からなる群より選択される疾患の治療のための、本発明によるコリン塩を含んでなる本発明によるコリン塩または組成物の使用方法に関する。
【0072】
さらに、本発明は、変形性関節症、関節リウマチ、痛風、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、喘息、咳嗽、肺損傷、肺線維症、肺炎、腎線維症、腎不全そう痒症、過敏性腸疾患、過活動膀胱、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、メタボリックシンドローム、肥満、心臓線維症、悪液質、筋萎縮、アルツハイマー病、膀胱痛症候群、および間質性膀胱炎を治療するための、本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。
【0073】
特定の好ましい実施形態では、本発明は、疾患、好ましくは、痛みおよび／または炎症に関連する疾患の治療のための、２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアートまたはそれを含んでなる組成物の使用方法に関する。したがって、本発明はまた、疾患、好ましくは、痛みおよび／または炎症に関連する疾患の治療のために使用するための２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアートまたはそれを含んでなる組成物に関する。
【0074】
これらの疾患はヒトにおいてよく特徴づけられているが、他の哺乳動物においても同様の病因で存在し、本発明のコリン塩または医薬組成物を投与することによって治療することができる。本明細書全体を通して述べられている「治療する」または「治療」という用語は、慣用的に使用され、例えば、婦人科疾患などの疾患または障害の状態との闘い、その状態の緩和、軽減、緩和、改善などを目的とした対象の管理またはケアである。
【0075】
投与量および投与
ブラジキニンＢ１受容体によって媒介される障害および／または疾患の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的な実験室技術に基づき、哺乳類における上記で特定された状態の治療を決定するための標準的な毒性試験および標準的な薬理学的アッセイによって、かつ、それらの結果を、これらの状態を治療するために使用されている既知の医薬品の結果と比較することによって、本発明によるコリン塩の有効投与量は、各所望の適応症の治療のために容易に決定することができる。それらの病態の１つの治療において投与される有効成分の量は、使用される投与単位、投与方法、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される病態の性質および程度などの考慮事項によって多様でありうる。
ブラジキニンＢ１受容体によって媒介される障害および／または疾患の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的な実験室技術に基づき、哺乳類における上記で特定された状態の治療を決定するための標準的な毒性試験および標準的な薬理学的アッセイによって、かつ、それらの結果を、これらの状態を治療するために使用されている既知の医薬品の結果と比較することによって、本発明によるコリン塩の有効投与量は、各所望の適応症の治療のために容易に決定することができる。それらの病態の１つの治療において投与される有効成分の量は、使用される投与単位、投与方法、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される病態の性質および程度などの考慮事項によって多様でありうる。
【0076】
当業者であれば、投与量に関して、薬学的に活性のある化合物の投与量が重要であることを認識するであろう。本発明によるコリン塩は、薬学的に活性のある化合物、すなわち２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸の塩である。２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（「有効成分」とも呼ばれる）。したがって、投与量は、好ましくは、投与されるこの遊離酸の量を意味する。投与される有効成分の総量は、一般に、遊離酸の約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ体重を送達するような範囲であることになる。本発明の化合物の好ましい投与量としては、１日あたり０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ体重が挙げられるが、これに限定されない。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１～３回の投与から４週間毎に１回の投与まで多岐にわたることになる。
【0077】
さらに、ある一定期間、患者が薬物の投与を受けない「薬物休薬（ｄｒｕｇ ｈｏｌｉｄａｙｓ）」は、薬理効果と忍容性の間の全体的なバランスにとって有益なことがある。
【0078】
１日の総投与量は、有効成分の約０．５ｍｇから約２０００ｍｇの範囲とすることができ、１日あたり１回もしくは複数回または１日１回未満で投与することができる。
【0079】
本発明によるコリン塩は、特に経口投与された場合に、有効成分の驚くべき良好なバイオアベイラビリティをもたらした。したがって、剤形は好ましくは経口剤形である。
【0080】
有効成分の好ましい１日投与量は、０．５ｍｇ～２０００ｍｇ、好ましくは１００ｍｇ～１６００ｍｇの範囲であり、例えば１００ｍｇや、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、１６００ｍｇなどである。
【0081】
当業者であれば、有効成分のそのような投与量を達成するために、コリン塩が添加する質量を考慮した本発明によるコリン塩の投与量が使用されるべきであることを認識するであろう。有効成分の例えば１ｍｇの投与量を提供するために、本発明のコリン塩の約１．２ｍｇ（例えば、１．２０ｍｇ～１．２５ｍｇ、または１．２１ｍｇまたは１．２４ｍｇ）の投与量、すなわち、それぞれの量の約１．２倍（１．２０～１．２５倍、または１．２０９倍、または１．２４倍など）が使用されるべきである。
【0082】
したがって、好ましい実施形態では、本発明によるコリン塩の１日投与量は、約０．６ｍｇ～約２４８０ｍｇ、好ましくは、約１２４ｍｇ～約１９８４ｍｇ、例えば、本発明によるコリン塩の約１２４ｍｇや、約１８６ｍｇ、約２４８ｍｇ、約４９６ｍｇ、約５５８ｍｇ、約７４４ｍｇ、約９９２ｍｇ、約１９８４ｍｇなどの１日投与量である。「約」という用語は、医薬用途として許容される量を意味し、好ましくは、それぞれの所与の量／投与量の＋／－１０％または＋／－５％の範囲内、好ましくは－１０％と＋５％の範囲内である。
【0083】
所望の１日投与量は、所望の１日投与量の量を含んでなる１日単回投与単位を投与すること、または所望の１日投与量の一部を含んでなる単回投与単位を、合計して所望の１日投与量になる回数で投与することによって達成することができる。例えば、１日投与量１５０ｍｇを投与するために、１５０ｍｇの有効成分を含んでなる単回投与単位を投与することも、各５０ｍｇの有効成分を含んでなる単回投与単位を３回投与することもできる。
【0084】
単回投与単位内の有効成分の量は、所望の１日投与量によって様々でありうる。好ましくは、単回投与単位は、１０ｍｇ～１６００ｍｇの有効成分（または約１２．４ｍｇ～約１９８４ｍｇの本発明によるコリン塩）、好ましくは５０ｍｇ～４５０ｍｇの有効成分、より好ましくは５０ｍｇ～１５０ｍｇの有効成分（約６２ｍｇ～約１８６ｍｇの本発明によるコリン塩）を含んでなる。特定の好ましい実施形態では、単回投与単位は、５０ｍｇまたは１５０ｍｇの有効成分（約６２ｍｇまたは約（ａｂｉｔ）１８６ｍｇの本発明によるコリン塩）を含んでなる。
【0085】
もちろん、各患者に対する具体的な初回および継続投与レジメンは、担当診断医によって決定される病態の性質および重症度、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与の時間、投与の経路、薬物の排泄の速度、薬物の組み合わせなどによって様々であることになる。本発明またはその組成物のコリン塩の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認されうる。
【0086】
組み合わせ療法
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に公知のように使用され、固定組み合わせ（ｆｉｘｅｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、非固定組み合わせ（ｎｏｎ ｆｉｘｅｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、または部品のキットとして存在しうる。
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に公知のように使用され、固定組み合わせ（ｆｉｘｅｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、非固定組み合わせ（ｎｏｎ ｆｉｘｅｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、または部品のキットとして存在しうる。
【0087】
本発明における「固定組み合わせ」は、当業者に公知のように使用され、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が、１つの単位投与量中または単一の実体で一緒に存在する組み合わせとして定義される。「固定組み合わせ」の一例は、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が、製剤などの同時投与のための混合物中に存在する医薬組成物である。「固定組み合わせ」の別の例は、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が、混合物中に存在せずに１つの単位で存在する医薬の組み合わせである。
【0088】
本発明における非固定の組み合わせまたは「部品のキット」は、当業者に公知のように使用され、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が２つ以上の単位で存在する組み合わせとして定義される。非固定組み合わせまたは部品のキットの一例は、前記第１の活性成分および前記第２の活性成分が別々に存在する組み合わせである。非固定組み合わせまたは部品のキットの構成要素は、別々に、連続的に、同時に、同時並行で、または時系列的にずらして投与することができる。
【0089】
本発明によるコリン塩は、単独の医薬品として、または組み合わせが許容できない有害作用を引き起こさない１つまたは複数の他の医薬品と組み合わせて投与することができる。本発明は、そのような組み合わせにも関する。
【0090】
本発明によるコリン塩は、ブラジキニンＢ１受容体に関連する、またはブラジキニンＢ１受容体によって媒介される疾患の治療および／または予防のために、既に承認されている、または現在も開発中の治療薬または有効成分と組み合わせることができる。
【0091】
尿路疾患の治療および／または予防のために、本発明によるコリン塩は、以下の適応症の治療薬として適用できる任意の物質との組み合わせまた併用療法として投与することができる。膀胱出口部閉塞に関連する尿路疾患状態；膀胱容量減少などの尿失禁状態、排尿回数の増加、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、または膀胱過敏症；良性前立腺肥大；前立腺肥大症；前立腺炎；排尿筋反射亢進；過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状であって、前記症状が特に頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感または切迫性尿失禁であるもの；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎；前立腺痛；膀胱炎、特に間質性膀胱炎／膀胱痛症候群（ＩＣ／ＢＰＳ）；特発性膀胱過敏症。
【0092】
過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状の治療および／または予防のために、本発明の化合物は、食事、生活様式または膀胱訓練といった行動療法にくわえて、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トロスピウム、フェソテルジンのような抗コリン薬；ミラベグロンなどのβ３作動薬；オナボツリナムトキシン（ｏｎａｂｕｔｏｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎ）Ａなどの神経毒；またはイミプラミン、デュロキセチンのような抗うつ薬と組み合わせてまた併用療法として投与することができる。
【0093】
間質性膀胱炎の治療および／または予防のために、本発明の化合物は、食事、生活様式または膀胱訓練といった行動療法にくわえて、エルミロンのようなペントサン；アミトリプチリン、イミプラミンのような抗うつ薬；またはロラタジンのような抗ヒスタミン薬と組み合わせてまた併用療法として投与することができる。
【0094】
婦人科疾患の治療および／または予防のために、本発明の化合物は、以下の適応症の治療薬として適用できる任意の物質との組み合わせまた併用療法として投与することができる。月経困難症（原発性および続発性を含む）；性交疼痛症；子宮内膜症；子宮内膜症関連痛；子宮内膜症関連症状、特に月経困難症、性交疼痛症、排尿障害、または排便障害など。
【0095】
月経困難症（原発性および続発性を含む）；性交疼痛症；子宮内膜症および子宮内膜症関連痛の治療および／または予防のために、本発明の化合物は、排卵抑制治療、特に上記のＣＯＣや、オルソ・エヴラもしくはＡｐｌｅｅｋ（Ｌｉｓｖｙ）のような避妊用パッチ；またはジエノゲスト（Ｖｉｓａｎｎｅ）のような黄体ホルモン遺伝子；またはＧｎＲＨ類似体、特にＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、例えば、リュープロレリン、ナファレリン、ゴセレリン、セトロレリックス、アバレリックス、ガニレリックス、デガレリックス；またはアンドロゲン：ダナゾールと組み合わせて投与することができる。
【0096】
疼痛または疼痛症候群に関連する疾患の治療および／または予防のために、本発明によるコリン塩は、以下の適応症の治療剤として適用できる任意の物質との組み合わせまたは併用療法として投与することができる。痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害（過敏性腸症候群など）および関節炎（変形性関節症や、関節リウマチ、強直性脊椎炎など）、口腔灼熱症候群、熱傷、片頭痛または群発性頭痛、神経損傷、外傷性神経損傷、外傷後損傷（骨折およびスポーツ外傷を含む）、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、ウイルス性三叉神経痛、小線維神経障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性神経障害性疼痛、慢性関節炎および関連する神経痛、ＨＩＶおよびＨＩＶ治療誘発性神経障害などの疼痛関連疾患または障害。
【0097】
本発明によるコリン塩は、炎症性疾患、炎症性疼痛または一般的な疼痛の病態を治療することを意図した他の薬理学的薬剤および化合物と組み合わせることができる。
【0098】
すでに承認され市場にある周知の医薬品にくわえて、本発明によるコリン塩は、Ｐ２Ｘプリン受容体ファミリー（Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４）の阻害剤、ＩＲＡＫ４の阻害剤、およびプロスタノイドＥＰ４受容体のアンタゴニストと組み合わせて投与することができる。
【0099】
特に、本発明によるコリン塩は、炎症性疾患、炎症性疼痛または一般的な疼痛の状態を治療すること、および／または子宮内膜増殖および子宮内膜症に関連する症状を抑制することを意図した薬理学的子宮内膜症治療剤、つまり具体的には、アルド－ケト－還元酵素１Ｃ３（ＡＫＲ１Ｃ３）の阻害剤およびプロラクチン受容体の機能的遮断抗体と組み合わせて投与することができる。
【0100】
本発明によるコリン塩は、がんの治療、予防または管理を目的とする他の薬理学的薬剤および化合物と組み合わせることができる。
【0101】
特に、本発明によるコリン塩は、１３１Ｉ－ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アドトラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸ヘキシル、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオールチオン、アンジオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタント、アルキツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、セツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセット、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デクレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エトレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、ホルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセチン酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム、ＧＭ－ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ－１２５シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブタート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、イアソコリン、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミゾール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メプチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテフォシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、ナビロン、ナビキシモル、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オクタムマブ、オメセタキシンメペスクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、ＰＥＧ－エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ－エポエチンベータ）、ペムブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニル、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライドＫ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、レニウム１８６エチドロネート、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプルセルＴ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブメルペンタン、９９ｍＴｃ－ＨＹＮＩＣ－［Ｔｙｒ３］－オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チロトロピンアルファ、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム９０ガラスガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、またはゾルビシンと組み合わせて投与することができる。
【0102】
さらに、本発明によるコリン塩は、がん関連痛および慢性疼痛の治療に周知の有効成分と組み合わせることができる。そのような組み合わせとしては、コデインリン酸、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン、トラマドールなどのステップＩＩオピオイド、モルヒネ、フェンタニル、ブプレノルフィン、オキシモルフォン、オキシコドンおよびヒドロモルフォンのようなステップＩＩＩのオピオイド；デキサメタゾンやメチルプレドニゾロンなどのステロイドのようながんの痛みの治療に使用される他の薬；エチドロネート、クロドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、およびゾレドロネートのようなビスホスホネート；アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミンおよびドキセピンのような三環系抗うつ薬；メキシレチンやリドカインなどのクラスＩ抗不整脈薬；カルバマゼピン、ガバペンチン、オキサカルバゼピン、フェニトイン、プレガバリン、トピラマート、アルプラゾラム、ジアゼパム、フルラゼパム、ペントバルビタールおよびフェノバルビタールのような抗痙攣薬が挙げられるが、それらに限定されない。
【0103】
上記のものにくわえて、本発明による本発明のコリン塩は、以下の有効成分のいずれかと組み合わせることもできる。アルツハイマー治療法のための有効成分、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン）、ＮＭＤＡ（Ｎ－メチル－Ｄ－アスパルテート）受容体アンタゴニスト（例えばメマンチン）；パーキンソン病の治療のためのＬ－ＤＯＰＡ／カルビドパ（Ｌ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン）、ＣＯＭＴ（カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ）阻害剤（例えばエンタカポン）、ドーパミンアゴニスト（例えばロピノール、プラミペキソール、ブロモクリプチン）、ＭＡＯ－Ｂ（モノアミノオキシダーゼ－Ｂ）阻害剤（例えばセレギリン）、抗コリン薬（例えばトリヘキシフェニジル）およびＮＭＤＡ拮抗薬（例えばアマンタジン）；多発性硬化症の治療のためのベータ－インターフェロン（ＩＦＮベータ）（例えばＩＦＮベータ－１ｂ、ＩＦＮベータ－１ａアボネックス（登録商標）およびベタフェロン（登録商標））、酢酸グラチラマー、免疫グロブリン、ナタリズマブ、フィンゴリモドおよびミトキサントロンや、アザチオプリン、シクロホスファミドなどの免疫抑制剤；肺障害の治療のための物質、例えば、β２交感神経刺激薬（例えばサルブタモール）、抗コリン薬（例えばグリコピロニウム）、メチルキサンチン（例えばテオフィリン）、ロイコトリエン受容体拮抗薬（例えばモンテルカスト）、ＰＤＥ－４（ホスホジエステラーゼ４型）阻害剤（例えばロフルミラスト）、メトトレキサート、ＩｇＥ抗体、アザチオプリンおよびシクロホスファミド、コルチゾール含有製剤；非ステロイド性抗炎症物質（ＮＳＡＩＤ）などの変形性関節症の治療のための物質。関節リウマチや若年性特発性関節炎などのリウマチ性障害に対しては、前述の２つの治療法にくわえて、メトトレキサートならびにＢ細胞およびＴ細胞に対する生物学的製剤（例えば、リツキシマブ、アバタセプト）についても言及されるべきである。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えばドネペジル）や、ＭＡＯ（モノアミノオキシダーゼ）阻害薬（例えばセレギリン）、インターフェロン、抗痙攣薬（例えばガバペンチン）などの神経栄養物質；β遮断薬（例えばメトプロロール）、ＡＣＥ阻害薬（例えばベナゼプリル）、利尿薬（例えばヒドロクロロチアジド）、カルシウムチャネル遮断剤（例えばニフェジピン）、スタチン（例えばシンバスタチン）などの心血管障害の治療のための有効成分；抗糖尿病薬、例えばメトホルミンおよびグリベンクラミド、スルホニル尿素薬（例えばトルブタミド）、ならびに糖尿病およびメタボリックシンドロームの治療のためのインスリン療法。メサラジン、スルファサラジン、アザチオプリン、６－メルカプトプリンまたはメトトレキサート、プロバイオティクス細菌（ムタフロール、ＶＳＬ＃３（登録商標）、ラクトバシラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）ＧＧ、ラクトバシラス・プランタルム（ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、Ｌ．アシドフィルス（ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）、Ｌ．カゼイ（ｃａｓｅｉ）、ビフィドバクテリウム・インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｆａｎｔｉｓ）３５６２４、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆｅｃｉｕｍ）ＳＦ６８、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）、エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ニッスル（Ｎｉｓｓｌｅ）１９１７）、抗生物質、例えばシプロフロキサシンおよびメトロニダゾール、下痢止め薬、例えばロペラミド、または慢性炎症性腸疾患の治療のための下剤（ビサコジル）などの有効成分。グルココルチコイドおよび非ステロイド性抗炎症物質（ＮＳＡＩＤ）などの免疫抑制薬、コルチゾン、クロロキン、シクロスポリン、アザチオプリン、ベリムマブ、リツキシマブ、エリテマトーデスの治療のためのシクロホスファミド。例として、限定されないが、カルシニューリン阻害薬（例えば、タクロリムスおよびシクロスポリン）、細胞分裂阻害薬（例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、エベロリムスまたはシロリムス）、ラパマイシン、バシリキシマブ、ダクリズマブ、抗ＣＤ３抗体、臓器移植のための抗Ｔリンパ球グロブリン／抗リンパ球グロブリン、ビタミンＤ３類似体、例えばカルシポトリオール、タカルシトールまたはカルシトリオール、サリチル酸、尿素、シクロスポリン、メトトレキサート、皮膚障害のためのエファリズマブ。
【0104】
本発明は、以下の図および実施例によってさらに説明されるが、これらの図および実施例は本発明を限定するとみなされるものではなく、例示的な性質のものにすぎない。
【図面の簡単な説明】
【0105】
【図3】図３：非晶質２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸ナトリウムのＸＲＰＤパターン
【図4】図４：部分結晶性２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸ナトリウムのＸＲＰＤパターン
【図5】図５：結晶性２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸ナトリウムのＸＲＰＤパターン
【図6】図６：２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアートモノ２－プロパノール溶媒和物（形態Ｂ）のＸＲＰＤパターン
【図7】図７：２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアート（形態Ｃ）のＸＲＰＤパターン
【実施例】
【0106】
一般的な方法：
ＤＳＣ／ＴＧ
パーキンエルマー製の示差走査熱量計（モデルＤＳＣ７、Ｐｙｒｉｓ－１またはＤｉａｍｏｎｄ）を使用してＤＳＣサーモグラムを記録した。非気密アルミニウムパンを使用して、２０Ｋ分－１の加熱速度で測定を行った。フローガスは窒素であった。試料の調製はなかった。
ＤＳＣ／ＴＧ
パーキンエルマー製の示差走査熱量計（モデルＤＳＣ７、Ｐｙｒｉｓ－１またはＤｉａｍｏｎｄ）を使用してＤＳＣサーモグラムを記録した。非気密アルミニウムパンを使用して、２０Ｋ分－１の加熱速度で測定を行った。フローガスは窒素であった。試料の調製はなかった。
【0107】
パーキンエルマー製の熱天秤（モデルＴＧＡ７およびＰｙｒｉｓ１）を使用してＴＧＡサーモグラムを記録した。開口白金パンを使用して、１０Ｋ分－１の加熱速度で測定を行った。フローガスは窒素であった。試料の調製はなかった。
【0108】
ＸＲＰＤ
ＸＲＤ回折計Ｘ｀Ｐｅｒｔ ＰＲＯ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社）を使用して室温でＸ線回折パターンを記録した（放射線Ｃｕ Ｋα１、波長１．５４０６Å）。試料の調製はなかった。Ｘ線反射はすべて、±０．２°の分解能で°２θ（シータ）値（ピーク最大値）で示す。
ＸＲＤ回折計Ｘ｀Ｐｅｒｔ ＰＲＯ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社）を使用して室温でＸ線回折パターンを記録した（放射線Ｃｕ Ｋα１、波長１．５４０６Å）。試料の調製はなかった。Ｘ線反射はすべて、±０．２°の分解能で°２θ（シータ）値（ピーク最大値）で示す。
【0109】
分析ＬＣＭＳ法
方法１：計器：ウォーターズＡｃｑｕｉｔｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＺＱ４０００；カラム：ウォーターズＢＥＨＣ１８、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ；溶離液Ａ：水／０．０５％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ギ酸；勾配：０．０分９８％Ａ→０．２分：９８％Ａ→１．７分：１０％Ａ→１．９分：１０％Ａ→２分：９８％Ａ→２．５分：９８％Ａ；流速：１．３ｍｌ／分；カラム温度：６０℃；ＵＶ検出２００～４００ｎｍ
方法１：計器：ウォーターズＡｃｑｕｉｔｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＺＱ４０００；カラム：ウォーターズＢＥＨＣ１８、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ；溶離液Ａ：水／０．０５％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ギ酸；勾配：０．０分９８％Ａ→０．２分：９８％Ａ→１．７分：１０％Ａ→１．９分：１０％Ａ→２分：９８％Ａ→２．５分：９８％Ａ；流速：１．３ｍｌ／分；カラム温度：６０℃；ＵＶ検出２００～４００ｎｍ
【0110】
方法２：計器：アジレント１２００ＨＰＬＣシステム；カラム：Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ Ｃ１８ ＨＴＥＣシリカ／Ｃ１８、５０ｍｍ×２ｍｍ、２．０μｍ；溶離液Ａ：リン酸バッファー ｐＨ２．４、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０分９５％Ａ→３分：６０％Ａ→３．５分：５５％Ａ→４．０分：５０％Ａ→４．５分：４５％Ａ→５．０分：２０％Ａ→６．０分：２０％Ａ→６．０１分：９５％Ａ→７．０分：９５％Ａ；流速：１．０ｍｌ／分；カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ
【0111】
溶解度の測定は方法２で行った。他の測定はすべて、方法１で行った。
【0112】
メチル－５－アミノ－２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾアートを生成するための鈴木クロスカップリングの代替法：
スキーム
スキーム
【0113】
【化11】
【0114】
反応容器Ａに、メチル－５－アミノ－２－ブロモベンゾアート（１．００ｗｔ、１．０当量；ＣＡＳ番号：６９４２－３７－６）を入れ、続いてメタノール（８．０ｖｏｌ）を１５℃～２５℃の温度で入れた。得られた溶液を窒素でパージした。反応容器Ｂに、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４ｗｔ、１．３当量；ＣＡＳ番号：７３１８３－３４－３）、および［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２二量体（０．０２ｗｔ；ＣＡＳ１２１３１－４４－１）、およびｍｅＣｇＰＰｈ（０．０５ｗｔ、０．０４当量）を入れた。反応容器Ｂも窒素でパージした。次いで、反応容器Ａの溶液を反応容器Ｂに混合し、続いてライン／容器リンスとしてメタノール（２．０ｖｏｌ、１．６ｗｔ）を加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを加え（２．３ｖｏｌ、３．０当量）、窒素でプレパージし、１５℃～４５℃の温度に維持した。溶液を４０℃～４５℃の温度に加熱し、１Ｈ ＮＭＲ分析で確認して、反応が完了するまで２～４時間撹拌した。
【0115】
次いで、この溶液を５５℃～６５℃の温度で１０分間加熱して保持し、メタノール（２．０ｖｏｌ）に溶解した４－ブロモ－１－シクロブチルピラゾール（１．１４ｗｔ、１．３当量；ＣＡＳ番号：１００２３０９－５０－３）の予め窒素でスパージした溶液を入れた。次いで、予め窒素でスパージした５．２Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４（水）溶液（５．０ｖｏｌ、６．０当量）と、５５～６５℃を維持しながら３０分間混合する。
【0116】
反応混合物を７０℃～７５℃に加熱し、１６～２０時間撹拌した。その後、反応混合物を１５℃～２５℃に冷却し、１５℃～２５℃の温度を維持しながら精製水（３．７ｖｏｌ）を入れた。２相を分離し、１μｍフィルターを使用して有機相を清澄化し、容器／フィルターをメタノール（１．０ｖｏｌ）で洗浄した。
【0117】
清澄化した有機層を５０℃～６０℃の温度で蒸発させることによって、１２．０ｖｏｌにまで濃縮した。酢酸イソプロピル（１２．０ｖｏｌ）を加え、次いで混合物を５０～６０℃で１２ｖｏｌにまで濃縮した。これを連続４回、または１Ｈ ＮＭＲ分析で（５－アミノ－２－（１－シクロブチルピラゾール－４－イル）安息香酸メチル）と比較して残留メタノールが≦３．０％（重量／重量）になるまで繰り返した。
【0118】
反応混合物を１５℃～２５℃に冷却し、１５℃～２５℃を維持しながら精製水（１０．０ｖｏｌ）および酢酸イソプロピル（１０．０ｖｏｌ）を入れた。反応容器内の混合物を１０～２０分間撹拌した。その後、２つの相が分離した。有機層を４０℃～４５℃に加熱し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（０．２ｗｔ；Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ；Ｒ１０３０Ｂ）を入れた。反応混合物を４０℃～４５℃で少なくとも１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過してシリカを除去し、４０℃～４５℃で酢酸イソプロピル（２．０ｖｏｌ）を用いて連続して２回洗浄した。濾液を合わせ、次いで５０℃～６０℃に加熱し、蒸発によって３．０ｖｏｌにまで濃縮した。
【0119】
ｎ－ヘプタン（６．０ｖｏｌ）を、濃縮した清澄濾液に、５０℃～６０℃に保ちながら少なくとも３０分かけて加えた。その後、混合物を少なくとも９０分かけて０℃～５℃に冷やし、次いで４時間超攪拌した。次いで、混合物を０℃～５℃で２０μｍのクロスで濾過し、フィルターケーキを０℃～５℃で、予め混合した酢酸イソプロピル（０．６６ｖｏｌ）とｎ－ヘプタン（１．３４ｖｏｌ）で洗浄した。フィルターケーキを精製水（２．０ｖｏｌ）で１５℃～２５℃にて少なくとも２０分間スラリー洗浄し、続いてフィルターケーキをｎ－ヘプタン（２．０ｖｏｌ）で１５℃～２５℃にて少なくとも２０分間スラリー洗浄した。次いで、フィルターケーキをｎ－ヘプタン（２．０ｖｏｌ、１．４ｗｔ）で再度洗浄した。生成物（５－アミノ－２－（１－シクロブチルピラゾール－４－イル）安息香酸メチル）と比較して、真空下で窒素流のもと、５０℃で少なくとも６時間、または含水量が≦１．５％重量／重量、酢酸イソプロピルが≦１．０％重量／重量、ｎ－ヘプタンが≦１．０％重量／重量になるまで物質を試した。５－アミノ－２－（１－シクロブチルピラゾール－４－イル）安息香酸メチルを、固体として５０％～７０％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｑｕｉｎｔ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２－４８－２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｑｕｉｎｔ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２－４８－２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）
【0120】
実施例１：
実施例１ａ）およびｂ）として記載されている２つの代替的なアプローチによって、本発明によるコリン塩を形態Ａで得た。
ａ）２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアート形態Ａ
実施例１ａ）およびｂ）として記載されている２つの代替的なアプローチによって、本発明によるコリン塩を形態Ａで得た。
ａ）２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアート形態Ａ
【0121】
【化12】
【0122】
２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸を、国際公開第２０１８／１１４７８６（Ａ１）号、実施例３に開示のように調製した。
【0123】
２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（１０．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を９８ｍＬのイソブタノールに懸濁し、水酸化コリン溶液（ＣＡＳ１２３－４１－１、水中４６重量％、５．４５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加え、２２℃で１０分間撹拌した後、混合物は透明になった。透明な溶液を２２℃で１８時間攪拌し、その後２×５０ｍＬのトルエンの共蒸留によって溶媒を蒸発させた。得られた固体を１７０ｍＬの還流アセトニトリルに３時間かけて溶解した。穏やかに攪拌しながら溶液を冷やし、４８℃で析出を観察した。次いで、混合物を５℃に冷やし、１時間撹拌した。形成した結晶を濾過によって単離し、同じ温度で２×１０ｍＬのアセトニトリルで洗浄し、乾燥キャビネット（４０℃、２００ｍＢａｒ）で一晩乾燥して、１１．２ｇ（収率９１．９％）の２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ｙｌ）５－［（｛１－［２－フルオロ－４（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアートを無色結晶固体として得て、形態Ａとして結晶化した。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］ １．１５ － １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ － ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ９Ｈ）， ３．３８ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｑｕｉｎｔ， １Ｈ）， ５．６６ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］ １．１５ － １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ － ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ９Ｈ）， ３．３８ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｑｕｉｎｔ， １Ｈ）， ５．６６ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）
【0124】
ｂ）２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアート形態Ａ
２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸を、国際公開第２０１８／１１４７８６（Ａ１）号、実施例３に開示のように調製した。
２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸を、国際公開第２０１８／１１４７８６（Ａ１）号、実施例３に開示のように調製した。
【0125】
実施例１ｂ）に対する代替として、塩形成の更なるプロセスを用いた。したがって、４８７ｍｇの２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸を２００ｍＬのアセトニトリルに７０℃で溶解した。清澄化した後、２４２ｍｇの水酸化コリン水溶液（ＣＡＳ１２３－４１－１、約５０％）を加え、清澄溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、溶媒を室温でゆっくりと蒸発させ、乾燥固体を得た。その固体は、２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアートの形態Ａに相当した。
【0126】
実施例２：２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアートモノ２－プロパノール溶媒和物（形態Ｂ）の結晶化
実施例１に従って得られた２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアートの２５．２７ｍｇを、４０倍量の２－プロパノールに室温で懸濁した。８０℃に加熱すると、その固体は５０℃で完全に溶解した（透明点）。－１５℃まで冷却すると、２５℃で結晶化が認められた。懸濁液を濾過し、１７．７４ｍｇの固体を得た。ＸＲＰＤパターンは２－プロパノール溶媒和物にあたる。この溶媒和物は「形態Ｂ」とも呼ばれる。
実施例１に従って得られた２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアートの２５．２７ｍｇを、４０倍量の２－プロパノールに室温で懸濁した。８０℃に加熱すると、その固体は５０℃で完全に溶解した（透明点）。－１５℃まで冷却すると、２５℃で結晶化が認められた。懸濁液を濾過し、１７．７４ｍｇの固体を得た。ＸＲＰＤパターンは２－プロパノール溶媒和物にあたる。この溶媒和物は「形態Ｂ」とも呼ばれる。
【0127】
実施例３：２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアート形態Ｃ
実施例１に従って得られた２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアートの１５０ｍｇを、５ｍＬの２－プロパノール／水混合物（９：１体積：体積）に溶解した。溶液を２μｍ ＰＴＦＥシリンジフィルターを通した濾過によって清澄化し、次いで溶媒が完全に蒸発するまで、２回穴を開けたアルミニウムのキャップで密閉したシンチレーションバイアルに２０℃で静置した。得られた固体は形態Ｃにあたる。
実施例１に従って得られた２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアートの１５０ｍｇを、５ｍＬの２－プロパノール／水混合物（９：１体積：体積）に溶解した。溶液を２μｍ ＰＴＦＥシリンジフィルターを通した濾過によって清澄化し、次いで溶媒が完全に蒸発するまで、２回穴を開けたアルミニウムのキャップで密閉したシンチレーションバイアルに２０℃で静置した。得られた固体は形態Ｃにあたる。
【0128】
実施例４：２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアート
実施例１に従って得られた２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアートの１２５．４８ｍｇを、小型容器内で０．５ｍＬのヘキサフルオロプロパン－２－オールに溶かした。小さい方の容器を、ジエチルエーテルが入った大きい方の容器内に、開いた状態で入れた。容器のセットアップを室温で乱すことなく静置して、溶媒を小さい容器全体に拡散させ、１２５．４８ｍｇの２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアートの結晶化を促進した。数日後、９２．１８ｍｇの固体を濾過によって単離し、減圧下で４０℃にて約２０時間乾燥させた。この固体は形態Ｄとも名付けた。しかし、これはヘキサフルオロプロパン－２－オール溶媒和物であることが判明した。
実施例１に従って得られた２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアートの１２５．４８ｍｇを、小型容器内で０．５ｍＬのヘキサフルオロプロパン－２－オールに溶かした。小さい方の容器を、ジエチルエーテルが入った大きい方の容器内に、開いた状態で入れた。容器のセットアップを室温で乱すことなく静置して、溶媒を小さい容器全体に拡散させ、１２５．４８ｍｇの２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアートの結晶化を促進した。数日後、９２．１８ｍｇの固体を濾過によって単離し、減圧下で４０℃にて約２０時間乾燥させた。この固体は形態Ｄとも名付けた。しかし、これはヘキサフルオロプロパン－２－オール溶媒和物であることが判明した。
【0129】
実施例５：非晶質２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸ナトリウム
４８７ｍｇの２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸を、３００ｍＬのアセトニトリルに７０℃で溶かした。次いで、１ｍＬの水酸化ナトリウムのモル水溶液を加えた。次いで、溶媒を室温で蒸発させ、固体を得た。その固体は、非晶質２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸ナトリウムに相当する。
４８７ｍｇの２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸を、３００ｍＬのアセトニトリルに７０℃で溶かした。次いで、１ｍＬの水酸化ナトリウムのモル水溶液を加えた。次いで、溶媒を室温で蒸発させ、固体を得た。その固体は、非晶質２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸ナトリウムに相当する。
【0130】
実施例６：部分結晶性２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸ナトリウム
【0131】
【化13】
【0132】
２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（５４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびと水酸化ナトリウム（４４．３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を１１ｍＬの水中で８０℃にて透明な溶液が形成されるまで撹拌した。混合物を蒸発乾固した。トルエン（２０ｍＬ）を用いた共沸蒸留の反復によって残留水を除去した。得られた固体はＸＲＰＤ測定で証明されたように非晶質であった（データは示さず）。その固体をアセトン（５ｍＬ）に溶かし、フリーザー（－１８℃）で６週間保存した。形成した非晶質固体を濾取し、乾燥キャビネット（４０℃）で乾燥して、１４０ｍｇ（収率２５％）の２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸ナトリウムを固体として得た。それは部分的にしか結晶化していないことが判明した。図５を参照。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］ １．１５ － １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７５ （ｑｕｉｎｔ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ： Ｒｔ ＝ １．２４ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩＰｏｓ） ｍ／ｚ ＝ ４８８ （Ｍ＋Ｈ 酸（ａｃｉｄ））＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］ １．１５ － １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７５ （ｑｕｉｎｔ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ： Ｒｔ ＝ １．２４ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩＰｏｓ） ｍ／ｚ ＝ ４８８ （Ｍ＋Ｈ 酸（ａｃｉｄ））＋
【0133】
実施例７：結晶性２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸ナトリウム
０．１１６５ｇの実施例６で得られた固体を、０．６６９ｇのアセトンに懸濁し、薄い懸濁液を得た。次いで、溶媒を室温で１週間超かけて、固体が得られるまでゆっくりと蒸発させた。試料の結晶性はＸＰＲＤで評価した；実施例１０参照。
０．１１６５ｇの実施例６で得られた固体を、０．６６９ｇのアセトンに懸濁し、薄い懸濁液を得た。次いで、溶媒を室温で１週間超かけて、固体が得られるまでゆっくりと蒸発させた。試料の結晶性はＸＰＲＤで評価した；実施例１０参照。
【0134】
実施例８：非晶質２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸カリウム
国際公開第２０１８／１１４７８６（Ａ１）号、実施例３に開示のように調製した２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸４８７ｍｇを、３００ｍＬのアセトニトリルに７０℃で溶かした。清澄化した後、１ｍＬの水酸化カリウムのモル水溶液を加えた。次いで、乾燥固体が得られるまで溶媒を室温でゆっくりと蒸発させた。得られた固体のＸＰＲＤ分析は、非晶質物質に特徴的であった。
国際公開第２０１８／１１４７８６（Ａ１）号、実施例３に開示のように調製した２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸４８７ｍｇを、３００ｍＬのアセトニトリルに７０℃で溶かした。清澄化した後、１ｍＬの水酸化カリウムのモル水溶液を加えた。次いで、乾燥固体が得られるまで溶媒を室温でゆっくりと蒸発させた。得られた固体のＸＰＲＤ分析は、非晶質物質に特徴的であった。
【0135】
実施例９：２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアートの非晶質アルギニン塩
国際公開第２０１８／１１４７８６（Ａ１）号、実施例３に開示のように調製した２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸の４８７ｍｇを、２００ｍＬのアセトニトリルに７０℃で溶かした。清澄化した後、１７４ｍｇのアルギニンを加えた。次いで、乾燥固体を得られるまで溶媒を室温でゆっくりと蒸発させた。得られた固体のＸＰＲＤ分析は、非晶質物質に特徴的であった。
国際公開第２０１８／１１４７８６（Ａ１）号、実施例３に開示のように調製した２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸の４８７ｍｇを、２００ｍＬのアセトニトリルに７０℃で溶かした。清澄化した後、１７４ｍｇのアルギニンを加えた。次いで、乾燥固体を得られるまで溶媒を室温でゆっくりと蒸発させた。得られた固体のＸＰＲＤ分析は、非晶質物質に特徴的であった。
【0136】
実施例１０：２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸の多形および擬多形の塩のＸＲＰＤによる特徴付け
ＸＲＤ回折計Ｘ｀Ｐｅｒｔ ＰＲＯ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社）を使用して室温で、コリン塩の多形形態Ａおよび実施例５～７で得られた固体、すなわちナトリウム塩のＸ線回折パターンを記録した（放射線Ｃｕ Ｋα１、波長１．５４０６Å）。試料の更なる調製はなかった。Ｘ線反射はすべて、±０．２°の分解能で°２θ（シータ）値（ピーク最大値）で示す。
ＸＲＤ回折計Ｘ｀Ｐｅｒｔ ＰＲＯ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社）を使用して室温で、コリン塩の多形形態Ａおよび実施例５～７で得られた固体、すなわちナトリウム塩のＸ線回折パターンを記録した（放射線Ｃｕ Ｋα１、波長１．５４０６Å）。試料の更なる調製はなかった。Ｘ線反射はすべて、±０．２°の分解能で°２θ（シータ）値（ピーク最大値）で示す。
【0137】
ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ２ Ｐｈａｓｅｒ粉末回折計を使用して、コリン塩の形態Ｂ、形態Ｃおよび形態ＤのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を行った。試料は最小限の調製を受けたが、必要であれば、取得（ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ）前に乳棒および乳鉢で軽く粉砕した。５ｍｍのポケット内シリコン製試料ホルダーの中心に試料を置いた（約５～１０ｍｇ）。
【0138】
【表1】
【0139】
実施例１１：形態Ａの本発明によるコリン塩のＩＲデータ
ＩＲ
実施例１に概説した通りに調製した形態Ａの本発明によるコリン塩のＩＲ－ＡＴＲ－スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ製のＴｅｎｓｏｒ３７装置を用いたＦＴ－ＩＲ－分光光度計を使用して、室温で記録した。分解能は２ｃｍ－１であった。
ＩＲ
実施例１に概説した通りに調製した形態Ａの本発明によるコリン塩のＩＲ－ＡＴＲ－スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ製のＴｅｎｓｏｒ３７装置を用いたＦＴ－ＩＲ－分光光度計を使用して、室温で記録した。分解能は２ｃｍ－１であった。
【0140】
【表2】
【表2-2】
【0141】
実施例１２：溶解度 遊離酸対塩
国際公開第２０１８／１１４７８６（Ａ１）号の実施例３に記載のように調製した結晶性２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（遊離酸）、およびコリン塩形態Ａの溶解度を、２５℃でシェイクフラスコ法（１ｍＬスケール、一晩撹拌）に従って測定した。
国際公開第２０１８／１１４７８６（Ａ１）号の実施例３に記載のように調製した結晶性２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（遊離酸）、およびコリン塩形態Ａの溶解度を、２５℃でシェイクフラスコ法（１ｍＬスケール、一晩撹拌）に従って測定した。
【0142】
【表3】
【0143】
実施例１３：胃内投与後のラットにおける曝露量の測定
方法
体重が０．２ｋｇ（最小）～０．２５ｋｇ（最大）の雌覚醒ラットで試験化合物の胃内投与後の曝露量を測定した。試験化合物をビヒクルエタノール／溶媒／水（体積／体積／体積１０／４０／５０）中の溶液または懸濁液で、非給餌雌ラットに胃内プローブを介してボーラスとして適用した。
方法
体重が０．２ｋｇ（最小）～０．２５ｋｇ（最大）の雌覚醒ラットで試験化合物の胃内投与後の曝露量を測定した。試験化合物をビヒクルエタノール／溶媒／水（体積／体積／体積１０／４０／５０）中の溶液または懸濁液で、非給餌雌ラットに胃内プローブを介してボーラスとして適用した。
【0144】
投与後８分～２４時間の指定された時点で、頸静脈からカテーテルを介して１５０μｌの血液を採取した。試料を抗凝固剤としてＫ－ＥＤＴＡで処理し、さらにプロセスするまで冷却して保存した（冷蔵庫、４℃）。試料を遠心分離し（１５分、３０００ｒｐｍ）、次いで上清（血漿）から１００μＬのアリコートを採取し、４００μＬの冷アセトニトリルまたはメタノール（ａｂｓ．）を加えることによって沈殿させ、を－２０℃で一晩凍結させた。試料を遠心分離し（１５分、３０００ｒｐｍ）、次いで透明上清１５０μＬを分析試験のために取った。分析は、ＬＣＭＳ／ＭＳ検出を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２００ ＨＰＬＣシステムを使用して行った。
【0145】
ＰＫパラメータの計算（ＰＫ計算ソフトウェア、例えばＷｉｎＮｏｎＬｉｎ（登録商標）による）：
ＡＵＣ（０－ｔｌａｓｔ）：時点ゼロから最終時点２４時間までの血漿中濃度－時間プロファイル下面積（単位ｋｇ＊Ｌ／時）；
ＡＵＣ（０－ｔｌａｓｔ）ｎｏｒｍ：体重で正規化した投与量で割った、時点ゼロから最終時点２４時間までの血漿中濃度－時間プロファイルの積分面積（単位ｋｇ＊Ｌ／ｈ）；
Ｃｍａｘ：血漿中の試験化合物の最大濃度（単位μｇ／Ｌ）；
Ｃｍａｘ，ｎｏｒｍ：体重で正規化した投与量で割った、血漿中の試験化合物の最大濃度（単位ｋｇ／Ｌ）
ＡＵＣ（０－ｔｌａｓｔ）：時点ゼロから最終時点２４時間までの血漿中濃度－時間プロファイル下面積（単位ｋｇ＊Ｌ／時）；
ＡＵＣ（０－ｔｌａｓｔ）ｎｏｒｍ：体重で正規化した投与量で割った、時点ゼロから最終時点２４時間までの血漿中濃度－時間プロファイルの積分面積（単位ｋｇ＊Ｌ／ｈ）；
Ｃｍａｘ：血漿中の試験化合物の最大濃度（単位μｇ／Ｌ）；
Ｃｍａｘ，ｎｏｒｍ：体重で正規化した投与量で割った、血漿中の試験化合物の最大濃度（単位ｋｇ／Ｌ）
【0146】
結果
２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（遊離酸）のラット血漿中曝露量を、遊離酸自体または２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアート（コリン塩）のいずれかを様々な投与量で適用した後に測定した。本発明によるコリン塩の適用投与量は、遊離酸と比較して分子量の差に応じて調整した。結果として得られた同等の投与量を比較に使用した。
２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（遊離酸）のラット血漿中曝露量を、遊離酸自体または２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタンアミニウム２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］ベンゾアート（コリン塩）のいずれかを様々な投与量で適用した後に測定した。本発明によるコリン塩の適用投与量は、遊離酸と比較して分子量の差に応じて調整した。結果として得られた同等の投与量を比較に使用した。
【0147】
それぞれ得られたＡＵＣまたはＡＵＣｎｏｒｍを投与量の関数として比較した。
【0148】
【表4】
【0149】
図４に示されるように、本発明による遊離酸自体またはコリン塩をラットに投与した後のラット血漿中の遊離酸の曝露量は、３０ｍｇ／ｋｇまでの低投与量で同様であることが観察された。高投与量の遊離酸を投与した後、曝露量の増加は投与量に比例した増加よりもはるかに小さいことが観察された。対照的に、驚くべきことに、コリン塩の適用後、活性医薬成分としての遊離酸の血漿曝露量は、約１００ｍｇ／ｋｇの投与量まで投与量に比例した曝露量の増加を示した。また、高投与量（２４９および４９５ｍｇ／ｋｇ）でも、投与量に比例しない暴露量の増加がコリン塩の投与後に観察された。しかし、１００ｍｇ／ｋｇの遊離酸の投与後の曝露量と比較して、曝露量は絶対値および投与量で正規化したＡＵＣの点で、依然として有意に高かった（表４ならびに図９および図１０を参照）。したがって、コリン塩用では、驚くべきことに、ラットにおいて毒性試験に十分な高濃度の暴露を達成することができたが、遊離酸の投与では毒性試験に適さないレベルで血漿暴露量がプラトーに達した。
【0150】
実施例１４：遊離酸および他の塩と対比したコリン塩の溶解度（単位ｍｇ遊離酸／Ｌ）
方法
以下のように進めて、それぞれの塩の溶解度を調べた。
国際公開第２０１８／１１４７８６（Ａ１）号の実施例３に記載のように調製した結晶性２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（遊離酸）、本明細書の実施例１ｂに従って調製したコリン塩形態Ａ、本明細書の実施例６に記載のように得た部分結晶性ナトリウム塩、本明細書の実施例８による非晶質カリウム塩および本明細書の実施例９による非晶質アルギニン塩の溶解度を、別段の言及がない限り、シェイクフラスコ法（欧州薬局方に準拠、１ｍＬスケールで、一晩攪拌）に従って２５℃で測定した。
方法
以下のように進めて、それぞれの塩の溶解度を調べた。
国際公開第２０１８／１１４７８６（Ａ１）号の実施例３に記載のように調製した結晶性２－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（｛１－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（遊離酸）、本明細書の実施例１ｂに従って調製したコリン塩形態Ａ、本明細書の実施例６に記載のように得た部分結晶性ナトリウム塩、本明細書の実施例８による非晶質カリウム塩および本明細書の実施例９による非晶質アルギニン塩の溶解度を、別段の言及がない限り、シェイクフラスコ法（欧州薬局方に準拠、１ｍＬスケールで、一晩攪拌）に従って２５℃で測定した。
【0151】
ＦａＳＳＩＦ（絶食時模擬腸液）ブランク溶液の調製：４．２ｇのＮａＯＨ、４４．７ｇのＮａＨ２ＰＯ４
＊２ Ｈ２Ｏ、および６１．８６ｇのＮａＣｌを約９．５Ｌの脱塩水に溶かした。次いで、この溶液のｐＨをそれぞれＨＣｌまたはＮａＯＨを使用して６．５０＋／－０．０５に調整した。最後のステップでは、脱塩水を加えて最終量を１０．０Ｌに調整した。
【0152】
最終ＦａＳＳＩＦ溶液の調製：４．４８ｇのＳＩＦ（模擬腸液）粉末（供給元：ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ、製品コード：ＦＦＦ０１（２０２２年５月））を約５００ｍＬのＦａＳＳＩＦブランク溶液に溶かし、次いでＦａＳＳＩＦブランク溶液を加えて最終量を２．０Ｌに調整した。２時間後、溶液は使用可能と判断され、４８時間以内に使用した。
【0153】
ＦｅＳＳＩＦ（摂食時模擬腸液）ブランク溶液の調製：４０．４ｇのＮａＯＨ、１１８．７４ｇのＮａＣｌ、および８２．４ｍＬの氷酢酸を、約９．５Ｌの脱塩水に溶かした。次いで、この溶液のｐＨをそれぞれＨＣｌまたはＮａＯＨを使用して５．００＋／－０．０５に調整した。最後のステップでは、脱塩水を加えて最終量を１０．０Ｌに調整した。
【0154】
最終ＦｅＳＳＩＦ溶液の調製：２２．４ｇのＳＩＦ粉末（供給元：ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ、製品コード：ＦＦＦ０１（２０２２年５月））を約５００ｍＬのＦｅＳＳＩＦブランク溶液に溶かし、次いでＦｅＳＳＩＦブランク溶液を加えて最終量を２．０Ｌに調整した。その溶液は、製造後すぐに使用可能と判断され、４８時間以内に使用した。
【0155】
結果
【0156】
【表5】
【0157】
ｐＨ４．５以上での測定および生体関連媒体（ＦｅＳＳＩＦおよびＦａＳＳＩＦ）での測定を含め、塩の水溶解度は遊離酸の溶解度よりも有意に高いことが観察された。
【0158】
驚くべきことに、唯一完全に結晶化した塩であるコリン塩は、試験したほとんどの水性媒体、特にＦａＳＳＩＦにおいて、非晶質塩や部分結晶性塩よりも高い溶解度を示した。
【0159】
結晶形態の塩が非晶質の塩よりも溶解度が高いというのは意外であった。
【0160】
実施例１５ 遊離酸および他の塩と対比したコリン塩の吸湿性
方法
水の収着等温線は、ＤＶＳ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ重量収着分析器（ロンドン、英国）またはＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ計器（Ｓｕｒｆａｃｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して測定した。試料を相対湿度（Ｒ．Ｈ．）０％で１０００分間乾燥させた。その後、乾燥重量を記録した。湿度を１０％のステップで９０％にまで増加させ、次いで９５％にまで増加させ、最後に同じステップに従って再び０％Ｒ．Ｈ．にまで減少させた。各相対湿度設定点の平衡基準は、時間の関数として毎分０．００２％の相対質量変化であった。動的蒸気収着等温線を図１１ａ～１１ｅに示す。
方法
水の収着等温線は、ＤＶＳ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ重量収着分析器（ロンドン、英国）またはＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ計器（Ｓｕｒｆａｃｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して測定した。試料を相対湿度（Ｒ．Ｈ．）０％で１０００分間乾燥させた。その後、乾燥重量を記録した。湿度を１０％のステップで９０％にまで増加させ、次いで９５％にまで増加させ、最後に同じステップに従って再び０％Ｒ．Ｈ．にまで減少させた。各相対湿度設定点の平衡基準は、時間の関数として毎分０．００２％の相対質量変化であった。動的蒸気収着等温線を図１１ａ～１１ｅに示す。
【0161】
【表6】
【0162】
【表7】
【0163】
結果
ＤＶＳ測定の等温線プロットを図１１ａ～ｅに示す。これらの塩を比較すると、コリン塩は他の塩よりも吸湿性が低く、特に通常の大気相対湿度範囲（３０～５０％）では吸湿性が低かった。コリン塩はまた、他の塩に比べて、高相対湿度（＞８０％）での顕著な増加が少なかった。
ＤＶＳ測定の等温線プロットを図１１ａ～ｅに示す。これらの塩を比較すると、コリン塩は他の塩よりも吸湿性が低く、特に通常の大気相対湿度範囲（３０～５０％）では吸湿性が低かった。コリン塩はまた、他の塩に比べて、高相対湿度（＞８０％）での顕著な増加が少なかった。
【0164】
実施例１６：遊離酸および他の塩と対比したコリン塩の溶解プロファイル
方法
測定の前に、窒素雰囲気下、ジェットミル（ＭＣ ＤＥＣＪＥＴ３０）を使用して、インジェクターの圧力４．５Ｂａｒ、粉砕圧力４．０Ｂａｒで試料を微粒子化した。
方法
測定の前に、窒素雰囲気下、ジェットミル（ＭＣ ＤＥＣＪＥＴ３０）を使用して、インジェクターの圧力４．５Ｂａｒ、粉砕圧力４．０Ｂａｒで試料を微粒子化した。
【0165】
次いで、Ｓｏｔａｘ社製のフロースルーセル（ＦＴＣ）を使用して薬物の溶解速度を測定した。実験はすべて３連で行った。
【0166】
実験では、１ｍｇの遊離酸に相当する量の固体（遊離酸に関して＋／－２％）をセルに充填した。次いで、それぞれの媒体（ＦａＳＳＩＦまたはＦｅＳＳＩＦ）を、セルを通して２ｍＬ／分のポンプ速度で合計１４分間送液し、その結果、総量は２８ｍＬとなった。この量を２分の時間増分で集め、各４ｍＬの７つの分画を得た。各分画の医薬品原薬濃度をＨＰＬＣ（外部標準）で測定した。集めたデータから、時間依存性の濃度プロファイルが得られ、塩を比較するために使用した。
【0167】
結果
ＦｅＳＳＩＦおよびＦａＳＳＩＦにおいて測定した溶解曲線を図１２ａ～ｅに示す。
ＦｅＳＳＩＦおよびＦａＳＳＩＦにおいて測定した溶解曲線を図１２ａ～ｅに示す。
【0168】
図１３ａは、ＦｅＳＳＩＦにおける遊離酸と様々な塩形態の溶解曲線を重ね合わせたものである。遊離酸の溶解は有意によりゆっくりと溶解し、１４分後の累積溶解量も塩形態と比較して少なかった。カリウム塩を除いて、塩形態はＦｅＳＳＩＦにおいて類似した溶解プロファイルを示した。
【0169】
図１３ｂは、ＦａＳＳＩＦにおける遊離酸と様々な塩形態の溶解曲線を重ね合わせたものである。やはり、遊離酸の溶解は有意によりゆっくりと溶解し、１４分後の累積溶解量も塩形態と比較して少なかった。驚くべきことに、結晶性であるにもかかわらず、コリン塩は他の塩よりも良好な溶解プロフィールを示した。
【0170】
部分結晶性であるナトリウム塩の溶解プロファイルと、非晶質であるカリウム塩およびアルギニン塩との間に違いはなかった。
【0171】
意外にも、結晶性コリン塩は遊離酸よりも溶解が速かっただけでなく、部分結晶性形態または非晶質形態しか得られなかった他の塩の化合物よりも溶解が速かった。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図11D】
【図11E】
【図12A】
【図12B】
【図12C】
【図12D】
【図12E】
【図13A】
【図13B】
【国際調査報告】