(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-05
(54)【発明の名称】歪んだ二官能化ｔｒａｎｓ－シクロオクテン
(51)【国際特許分類】
C07C 69/757 20060101AFI20240628BHJP
C07C 271/34 20060101ALI20240628BHJP
C07C 62/06 20060101ALI20240628BHJP
C07C 69/96 20060101ALI20240628BHJP
A61K 47/54 20170101ALI20240628BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240628BHJP
A61K 38/02 20060101ALI20240628BHJP
C07D 311/20 20060101ALI20240628BHJP
C07H 15/252 20060101ALI20240628BHJP
A61K 31/706 20060101ALI20240628BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240628BHJP
【ＦＩ】
C07C69/757 Z CSP
C07C271/34
C07C62/06
C07C69/96 Z
A61K47/54
A61K39/395 Y
A61K38/02
C07D311/20
C07H15/252
A61K31/706
A61P35/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024500238
(86)(22)【出願日】2022-07-08
(85)【翻訳文提出日】2024-01-25
(86)【国際出願番号】 EP2022069029
(87)【国際公開番号】W WO2023281040
(87)【国際公開日】2023-01-12
(31)【優先権主張番号】21184908.8
(32)【優先日】2021-07-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】515300930
【氏名又は名称】スティッチング ラドバウド ウニベルシテイト
(74)【代理人】
【識別番号】100107456
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 成人
(74)【代理人】
【識別番号】100162352
【弁理士】
【氏名又は名称】酒巻 順一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100123995
【弁理士】
【氏名又は名称】野田 雅一
(72)【発明者】
【氏名】ルチェス， フロリス ペトルス ヨハネス テオドロス
(72)【発明者】
【氏名】マールテンセ， ルーク
(72)【発明者】
【氏名】ブランコ‐アニア， ダニエル
【テーマコード（参考）】
4C057
4C076
4C084
4C085
4C086
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C057BB02
4C057BB05
4C057CC04
4C057DD01
4C057JJ50
4C076AA95
4C076CC27
4C076CC41
4C076DD34
4C076DD44
4C076EE59
4C076FF63
4C084AA02
4C084BA31
4C084NA03
4C084NA13
4C084ZB26
4C085AA25
4C085AA26
4C085BB11
4C085EE01
4C086AA01
4C086AA10
4C086EA10
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA03
4C086NA13
4C086ZB26
4H006AA01
4H006AA03
4H006AB20
4H006AC14
4H006AC48
4H006AC56
4H006BJ30
4H006BM71
4H006BN20
4H006RA18
4H006RA30
4H006RB04
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）の新規な二官能化ｔｒａｎｓ－シクロオクテンに関する。本発明は、コンジュゲート、組成物、このような化合物の医学的使用及びこのような化合物を製造する方法並びにこのような化合物のコンジュゲートにも関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）：【化1】
（式中、
Ｘ１及びＸ２の一方は、－Ｒａ又は－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであり、及び他方は、－Ｈであり；
Ｙは、－Ｃ（＝Ｚ３）－Ｒｃ又は－ＣＨ２－Ｒｄから選択され；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、それぞれの場合、Ｏ、Ｓ又はＮＱＮから独立して選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれの場合、－Ｏ－Ｐｒ、－Ｓ－Ｐｒ、－ＮＱＮ１ＱＮ２、脱離基、薬学的に活性な物質又は標的部分から独立して選択され；
Ｐｒは、それぞれの場合、－Ｈ、直鎖状、分枝鎖状若しくは環状Ｃ１～６アルキル若しくはアシル又は保護基から独立して選択され、アシル又はアルキルは、任意選択的に不飽和であり、且つハロゲン、アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｈ又はハロアルコキシで任意選択的に置換され；
Ｑ、ＱＮ、ＱＮ１及びＱＮ２は、それぞれの場合、－Ｈ又は直鎖状、分枝鎖状若しくは環状Ｃ１～６アルキルから独立して選択され、アルキルは、任意選択的に不飽和であり、且つハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシで任意選択的に置換され；及び
ｍは、０、１、２、３又は４である）
の化合物又はその塩。
【請求項2】
ｍは、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｘ２は、－Ｒａ又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂであり、及びＸ１は、－Ｈである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項4】
Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｃ又は－ＣＨ２－Ｒｄである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
前記保護基は、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、β－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ジメトキシトリチル、ビス－（４－メトキシフェニル）フェニルメチル（ＤＭＴ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ－メトキシフェニル（ＰＭＰ）、メチルチオメチル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、トリチル（Ｔｒ）、シリル、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）及びトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）又はエトキシエチル（ＥＥ）である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
前記脱離基は、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素、より好ましくは塩素であるか、又は前記脱離基は、【化2】
である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
一般式（Ｖ－ＯＯ）、（Ｖ－ＨＯ）、（Ｖ－ＯＨ）又は（Ｖ－ＨＨ）：【化3】
のものである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
一般式（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ｃ）又は（ＩＩＩ－ｅ）：【化4】
のものである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
一般式（ＩＩ－ａ）若しくは（ＶＩ－ａ）：【化5】
のもの又はその鏡像異性体である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
一般式（ＶＩＩ－Ｏ）若しくは（ＶＩＩ－ＯＨ）：【化6】
（式中、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれの場合、－ＯＨ又は脱離基から独立して選択される）
のもの又はその鏡像異性体である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物にコンジュゲートされた部分を含むコンジュゲートであって、好ましくは、前記部分は、有機小分子、薬学的に活性な物質、高分子又は生体分子であり、より好ましくは、前記部分は、タンパク質であり、最も好ましくは、前記部分は、抗体である、コンジュゲート。
【請求項12】
請求項１１に記載のコンジュゲートを製造する方法であって、ｉ）請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を提供する工程；
ｉｉ）第２の化合物を提供する工程であって、好ましくは、前記第２の化合物は、有機小分子、薬学的に活性な物質、高分子又は生体分子であり、より好ましくは、前記第２の化合物は、タンパク質であり、最も好ましくは、前記第２の化合物は、抗体である、工程；
ｉｉｉ）工程ｉ）で提供された前記化合物を前記第２の化合物と反応させて、コンジュゲートを形成する工程；及び、任意選択的に、
ｉｖ）工程ｉｉｉ）で得られた前記コンジュゲートを単離する工程
を含む方法。
【請求項13】
請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１１に記載のコンジュゲートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物であって、好ましくはテトラジン、より好ましくはジピリジルテトラジンを含む組成物。
【請求項14】
好ましくは、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの少なくとも１つは、薬学的に活性な物質であり、好ましくは、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの少なくとも１つは、標的部分であり、
前記薬学的に活性な物質は、好ましくは、化学療法剤であり、及び前記標的部分は、好ましくは、抗体又はその断片である、薬剤として使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１１に記載のコンジュゲート、又は請求項１３に記載の組成物。
【請求項15】
薬学的に活性な物質を放出する方法であって、ｉ）請求項１１に記載のコンジュゲートを提供する工程であって、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの少なくとも１つは、前記薬学的に活性な物質である、工程；
ｉｉ）前記提供されたコンジュゲートを１，２，４，５－テトラジンと接触させる工程
を含み、請求項１１に記載のコンジュゲートは、好ましくは、一般式（ＩＩ－ａ）、又は（ＶＩ－ａ）、又は（ＶＩＩ－Ｏ）、又は（ＶＩＩ－ＯＨ）のもの、より好ましくは一般式（ＶＩ－ａ）、又は（ＶＩＩ－Ｏ）、又は（ＶＩＩ－ＯＨ）のもの、さらにより好ましくは一般式（ＶＩＩ－Ｏ）又は（ＶＩＩ－ＯＨ）のもの、最も好ましくは一般式（ＶＩＩ－Ｏ）のものである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、式（Ｉ）の新規な二官能化ｔｒａｎｓ－シクロオクテンに関する。本発明は、コンジュゲート、組成物、このような化合物の医学的使用及びこのような化合物を製造する方法並びにこのような化合物のコンジュゲートにも関する。
【背景技術】
【0002】
インビボクリックケミストリーなどのクリックケミストリーは、特に抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）で使用される場合、診断及び治療上の使用のための魅力的なプラットフォームとして実証されている。例えば、抗体で官能化された放射性標識テトラジンとｔｒａｎｓ－シクロオクテン（ＴＣＯ）との間のインビボクリック反応がこの目的のために示されている（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．２０１９ Ａｕｇ ９；７５（３２）：４３０７－４３１７）。しかしながら、ｔｒａｎｓ－シクロオクテンの臨床能力を高めるために、それらは、複数のハンドルを含み、迅速なクリック反応を示す必要があり、それにより、クリック反応は、放出可能な部分の放出を誘発する。現在入手可能なｔｒａｎｓ－シクロオクテンは、全てのこれらの基準を満たすわけではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
結果として、これらの基準を満たす二官能化ｔｒａｎｓ－シクロオクテンが必要とされている。直接的経路を介して合成的に入手可能な二官能性ＴＣＯが必要とされている。少なくとも１つの基がクリック後に放出される二官能性ＴＣＯが必要とされている。クリック後に迅速な放出速度を有する二官能性ＴＣＯが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明は、一般式（Ｉ）：
（式中、Ｘ１及びＸ２の一方は、－Ｒａ又は－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであり、及び他方は、－Ｈであり；Ｙは、－Ｃ（＝Ｚ３）－Ｒｃ又は－ＣＨ２－Ｒｄから選択され；Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、それぞれの場合、Ｏ、Ｓ又はＮＱＮから独立して選択され；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれの場合、－Ｏ－Ｐｒ、－Ｓ－Ｐｒ、－ＮＱＮ１ＱＮ２、脱離基、有機小分子、薬学的に活性な物質又は標的部分から独立して選択され；Ｐｒは、それぞれの場合、－Ｈ、直鎖状、分枝鎖状若しくは環状Ｃ１～６アルキル若しくはアシル又は保護基から独立して選択され、アシル又はアルキルは、任意選択的に不飽和であり、且つハロゲン、アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｈ又はハロアルコキシで任意選択的に置換され；Ｑ、ＱＮ、ＱＮ１及びＱＮ２は、それぞれの場合、－Ｈ又は直鎖状、分枝鎖状若しくは環状Ｃ１～６アルキルから独立して選択され、アルキルは、任意選択的に不飽和であり、且つハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシで任意選択的に置換され；及びｍは、０、１、２、３又は４である）
の化合物又はその塩を提供する。
【化1】
（式中、Ｘ１及びＸ２の一方は、－Ｒａ又は－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであり、及び他方は、－Ｈであり；Ｙは、－Ｃ（＝Ｚ３）－Ｒｃ又は－ＣＨ２－Ｒｄから選択され；Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、それぞれの場合、Ｏ、Ｓ又はＮＱＮから独立して選択され；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれの場合、－Ｏ－Ｐｒ、－Ｓ－Ｐｒ、－ＮＱＮ１ＱＮ２、脱離基、有機小分子、薬学的に活性な物質又は標的部分から独立して選択され；Ｐｒは、それぞれの場合、－Ｈ、直鎖状、分枝鎖状若しくは環状Ｃ１～６アルキル若しくはアシル又は保護基から独立して選択され、アシル又はアルキルは、任意選択的に不飽和であり、且つハロゲン、アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｈ又はハロアルコキシで任意選択的に置換され；Ｑ、ＱＮ、ＱＮ１及びＱＮ２は、それぞれの場合、－Ｈ又は直鎖状、分枝鎖状若しくは環状Ｃ１～６アルキルから独立して選択され、アルキルは、任意選択的に不飽和であり、且つハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシで任意選択的に置換され；及びｍは、０、１、２、３又は４である）
の化合物又はその塩を提供する。
【0005】
好ましくは、ｍが０である。好ましくは、Ｘ２が－Ｒａ又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂであり、及びＸ１が－Ｈである。好ましくは、Ｙが－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｃ又は－ＣＨ２－Ｒｄである。好ましくは、保護基は、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、β－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ジメトキシトリチル、ビス－（４－メトキシフェニル）フェニルメチル（ＤＭＴ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ－メトキシフェニル（ＰＭＰ）、メチルチオメチル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、トリチル（Ｔｒ）、シリル、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）及びトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）又はエトキシエチル（ＥＥ）である。好ましくは、脱離基は、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素であり、より好ましくは塩素又は活性エステルである。ある実施形態において、化合物は、一般式（Ｖ－ＯＯ）、（Ｖ－ＨＯ）、（Ｖ－ＯＨ）又は（Ｖ－ＨＨ）：
のものである。
【化2】
のものである。
【0006】
ある実施形態において、化合物は、一般式（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ｃ）又は（ＩＩＩ－ｅ）：
のものである。
【化3】
のものである。
【0007】
好ましい実施形態において、化合物は、一般式（ＩＩ－ａ）若しくは（ＶＩ－ａ）：
のもの又はその鏡像異性体である。
【化4】
のもの又はその鏡像異性体である。
【0008】
好ましくは、化合物は、一般式（ＶＩＩ－Ｏ）若しくは（ＶＩＩ－ＯＨ）：
（式中、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれの場合、－ＯＨ又は脱離基から独立して選択される）
のもの又はその鏡像異性体である。
【化5】
（式中、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれの場合、－ＯＨ又は脱離基から独立して選択される）
のもの又はその鏡像異性体である。
【0009】
上に定義される化合物にコンジュゲートされた部分を含むコンジュゲートであって、好ましくは、前記部分は、有機小分子、薬学的に活性な物質、高分子又は生体分子であり、より好ましくは、前記部分は、タンパク質であり、最も好ましくは、前記部分は、抗体である、コンジュゲートも提供される。本発明は、上に定義されるコンジュゲートを製造する方法であって、ｉ）上に定義される化合物を提供する工程；ｉｉ）第２の化合物を提供する工程であって、好ましくは、前記第２の化合物は、有機小分子、薬学的に活性な物質、高分子又は生体分子であり、より好ましくは、前記第２の化合物は、タンパク質であり、最も好ましくは、前記第２の化合物は、抗体である、工程；ｉｉｉ）工程ｉ）で提供された化合物を第２の化合物と反応させて、コンジュゲートを形成する工程；及び任意選択的に、ｉｖ）工程ｉｉｉ）で得られたコンジュゲートを単離する工程を含む方法をさらに提供する。
【0010】
本発明は、上に定義される化合物又は上に定義されるコンジュゲートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物であって、好ましくはテトラジン、より好ましくはジピリジルテトラジンを含む組成物をさらに提供する。好ましくは、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの少なくとも１つが薬学的に活性な物質であり、好ましくは、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの少なくとも１つが標的部分であり、薬学的に活性な物質が好ましくは化学療法剤であり、及び標的部分が好ましくは抗体又はその断片である、薬剤として使用するための、上に定義される化合物、又は上に定義されるコンジュゲート、又は上に定義される組成物も提供される。
【0011】
本発明は、有機小分子又は薬学的に活性な物質を放出する方法であって、ｉ）上に定義されるコンジュゲートを提供する工程であって、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの少なくとも１つは、有機小分子又は薬学的に活性な物質である、工程；ｉｉ）提供されたコンジュゲートを１，２，４，５－テトラジンと接触させる工程を含み、上に定義されるコンジュゲートは、好ましくは、一般式（ＩＩ－ａ）、又は（ＶＩ－ａ）、又は（ＶＩＩ－Ｏ）、又は（ＶＩＩ－ＯＨ）のもの、より好ましくは一般式（ＶＩ－ａ）、又は（ＶＩＩ－Ｏ）、又は（ＶＩＩ－ＯＨ）のもの、さらにより好ましくは一般式（ＶＩＩ－Ｏ）又は（ＶＩＩ－ＯＨ）のもの、最も好ましくは一般式（ＶＩＩ－Ｏ）のものである、方法をさらに提供する。
【0012】
化合物
本発明は、一般式（Ｉ）：
（式中、
Ｘ１及びＸ２の一方は、－Ｒａ又は－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであり、及び他方は、－Ｈであり；
Ｙは、－Ｃ（＝Ｚ３）－Ｒｃ又は－ＣＨ２－Ｒｄから選択され；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、それぞれの場合、Ｏ、Ｓ又はＮＱＮから独立して選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれの場合、－Ｏ－Ｐｒ、－Ｓ－Ｐｒ、－ＮＱＮ１ＱＮ２、脱離基、有機小分子、薬学的に活性な物質又は標的部分から独立して選択され；任意選択的に、それぞれの場合、－Ｏ－Ｐｒ、－Ｓ－Ｐｒ、－ＮＱＮ１ＱＮ２、脱離基、薬学的に活性な物質又は標的部分から独立して選択され；
Ｐｒは、それぞれの場合、－Ｈ、直鎖状、分枝鎖状若しくは環状Ｃ１～６アルキル若しくはアシル又は保護基から独立して選択され、アシル又はアルキルは、任意選択的に不飽和であり、且つハロゲン、アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｈ又はハロアルコキシで任意選択的に置換され；好ましい任意選択的な置換は、ハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシであり；好ましい－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｈは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。
Ｑ、ＱＮ、ＱＮ１及びＱＮ２は、それぞれの場合、－Ｈ又は直鎖状、分枝鎖状若しくは環状Ｃ１～６アルキルから独立して選択され、アルキルは、任意選択的に不飽和であり、且つハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシで任意選択的に置換され；及び
ｍは、０、１、２、３又は４である）
の化合物又はその塩に関する。このような化合物は、本出願に関連して、本発明に係る化合物と呼ばれる。
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化6】
（式中、
Ｘ１及びＸ２の一方は、－Ｒａ又は－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであり、及び他方は、－Ｈであり；
Ｙは、－Ｃ（＝Ｚ３）－Ｒｃ又は－ＣＨ２－Ｒｄから選択され；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、それぞれの場合、Ｏ、Ｓ又はＮＱＮから独立して選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれの場合、－Ｏ－Ｐｒ、－Ｓ－Ｐｒ、－ＮＱＮ１ＱＮ２、脱離基、有機小分子、薬学的に活性な物質又は標的部分から独立して選択され；任意選択的に、それぞれの場合、－Ｏ－Ｐｒ、－Ｓ－Ｐｒ、－ＮＱＮ１ＱＮ２、脱離基、薬学的に活性な物質又は標的部分から独立して選択され；
Ｐｒは、それぞれの場合、－Ｈ、直鎖状、分枝鎖状若しくは環状Ｃ１～６アルキル若しくはアシル又は保護基から独立して選択され、アシル又はアルキルは、任意選択的に不飽和であり、且つハロゲン、アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｈ又はハロアルコキシで任意選択的に置換され；好ましい任意選択的な置換は、ハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシであり；好ましい－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｈは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。
Ｑ、ＱＮ、ＱＮ１及びＱＮ２は、それぞれの場合、－Ｈ又は直鎖状、分枝鎖状若しくは環状Ｃ１～６アルキルから独立して選択され、アルキルは、任意選択的に不飽和であり、且つハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシで任意選択的に置換され；及び
ｍは、０、１、２、３又は４である）
の化合物又はその塩に関する。このような化合物は、本出願に関連して、本発明に係る化合物と呼ばれる。
【0013】
本発明に係る化合物は、（４Ｅ）－ビシクロ［６．１．０］ノナ－４－エン部分を含む。換言すると、一般式ｅ（Ｉ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｄ）、（ＩＩ－ｅ）、（ＩＩ－ｆ）、（ＩＩ－ｇ）、（ＩＩ－ｈ）、（ＩＩ－ｉ）、（ＩＩ－ｊ）、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｄ）、（ＩＩＩ－ｅ）、（ＩＩＩ－ｆ）、（ＩＩＩ－ｇ）、（ＩＩＩ－ｈ）、（ＩＶ－０）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶ－１ｂ）、（ＩＶ－２ａ）、（ＩＶ－２ｂ）、（ＩＶ－２ｃ）、（ＩＶ－３ａ）、（ＩＶ－３ｂ）、（ＩＶ－４）、（Ｖ－ＯＯ）、（Ｖ－ＨＯ）、（Ｖ－ＯＨ）、（Ｖ－ＨＨ）、（ＶＩ－ａ）、（ＶＩ－ｂ）、（ＶＩＩ－ＯＯ）、（ＶＩＩ－ＨＯ）、（ＶＩＩ－ＯＨ）、（ＶＩＩ－ＨＨ）、（ＶＩＩＩ－ＯＯ）、（ＶＩＩＩ－ＨＯ）、（ＶＩＩＩ－ＯＨ）及び（ＶＩＩＩ－ＨＨ）に示される炭素－炭素二重結合は、Ｅ立体配置を有する。本発明に係る化合物は、少なくとも、Ｙ及びＸ部分の１つがいずれも官能基化を可能にすることができるか、又はいずれも官能基化を表し得るため、二官能化ｔｒａｎｓ－シクロオクテンと見なされ得る。
【0014】
化合物のＸ１及びＸ２部分
本発明に係る化合物は、一般式（Ｉ）中の８員環に結合された部分Ｘ１及びＸ２を含む。Ｘ１及びＸ２の一方が－Ｒａ又は－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであり、及び他方が－Ｈである。Ｘ１及びＸ２の１つのみがＨでないため、これらの部分は、一緒にＸと呼ばれることがあり得る。最も好ましくは、それは、ＨであるＸ１及び他の箇所に定義されるとおりであるＸ２である。本明細書において、Ｚ１及びＺ２が、それぞれの場合、Ｏ、Ｓ又はＮＱＮから独立して選択され；Ｒａ及びＲｂが、それぞれの場合、－Ｏ－Ｐｒ、－Ｓ－Ｐｒ、－ＮＱＮ１ＱＮ２、脱離基、有機小分子、薬学的に活性な物質又は標的部分から独立して選択され；Ｐｒが、それぞれの場合、－Ｈ、直鎖状、分枝鎖状若しくは環状Ｃ１～６アルキル若しくはアシル又は保護基から独立して選択され、アシル又はアルキルが任意選択的に不飽和であり、且つハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシ及び任意選択的に－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｈで任意選択的に置換され；ＱＮ、ＱＮ１及びＱＮ２が、それぞれの場合、－Ｈ又は直鎖状、分枝鎖状若しくは環状Ｃ１～６アルキルから独立して選択され、アルキルが任意選択的に不飽和であり、且つハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシ及び任意選択的に－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｈで任意選択的に置換される。
本発明に係る化合物は、一般式（Ｉ）中の８員環に結合された部分Ｘ１及びＸ２を含む。Ｘ１及びＸ２の一方が－Ｒａ又は－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであり、及び他方が－Ｈである。Ｘ１及びＸ２の１つのみがＨでないため、これらの部分は、一緒にＸと呼ばれることがあり得る。最も好ましくは、それは、ＨであるＸ１及び他の箇所に定義されるとおりであるＸ２である。本明細書において、Ｚ１及びＺ２が、それぞれの場合、Ｏ、Ｓ又はＮＱＮから独立して選択され；Ｒａ及びＲｂが、それぞれの場合、－Ｏ－Ｐｒ、－Ｓ－Ｐｒ、－ＮＱＮ１ＱＮ２、脱離基、有機小分子、薬学的に活性な物質又は標的部分から独立して選択され；Ｐｒが、それぞれの場合、－Ｈ、直鎖状、分枝鎖状若しくは環状Ｃ１～６アルキル若しくはアシル又は保護基から独立して選択され、アシル又はアルキルが任意選択的に不飽和であり、且つハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシ及び任意選択的に－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｈで任意選択的に置換され；ＱＮ、ＱＮ１及びＱＮ２が、それぞれの場合、－Ｈ又は直鎖状、分枝鎖状若しくは環状Ｃ１～６アルキルから独立して選択され、アルキルが任意選択的に不飽和であり、且つハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシ及び任意選択的に－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｈで任意選択的に置換される。
【0015】
Ｘ１又はＸ２に含まれる場合、Ｃ１～６アルキルは、Ｃ１～４アルキル、より好ましくはＣ２～４アルキル、最も好ましくはＣ２アルキルであり得る。Ｘ１又はＸ２に含まれる場合、アルキルは、好ましくは、不飽和でない。Ｘ１又はＸ２に含まれる場合、アルキルは、好ましくは、任意選択的に置換されない。
【0016】
好ましい実施形態において、Ｘ１が－Ｒａ又は－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであり、Ｘ２が－Ｈである。より好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０である。
【0017】
好ましい実施形態において、Ｘ２が－Ｒａ又は－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであり、及びＸ１が－Ｈである。より好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０である。
【0018】
好ましい実施形態において、Ｘ１が－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであり、Ｘ２が－Ｈであり、Ｚ１及びＺ２が、それぞれの場合、Ｏ、Ｓ又はＮＱＮから、より好ましくはＯ及びＳから独立して選択され、さらにより好ましくは、Ｚ１及びＺ２がＯである。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０である。
【0019】
好ましい実施形態において、Ｘ２が－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであり、Ｘ１が－Ｈであり、Ｚ１及びＺ２が、それぞれの場合、Ｏ、Ｓ又はＮＱＮから、より好ましくはＯ及びＳから独立して選択され、さらにより好ましくは、Ｚ１及びＺ２がＯである。最も好ましくは、これらの実施形態において、ｍが０である。
【0020】
好ましい実施形態において、Ｘ１が－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであり、－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂが－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂ、－Ｓ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂ、－ＮＱＮ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－ＮＱＮ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ及び－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂから選択される。より好ましくは、これらの実施形態において、ｍが０である。
【0021】
好ましい実施形態において、Ｘ２が－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであり、－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂが－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂ、－Ｓ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂ、－ＮＱＮ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－ＮＱＮ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ及び－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂから選択される。より好ましくは、これらの実施形態において、ｍが０である。
【0022】
好ましい実施形態において、Ｘ１及びＸ２の一方が－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであり、及び他方が－Ｈであり、Ｒｂが－Ｏ－Ｐｒ及び－Ｓ－Ｐｒから選択され、好ましくはＰｒが保護基であり、より好ましくは、保護基は、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、β－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ジメトキシトリチル、ビス－（４－メトキシフェニル）フェニルメチル（ＤＭＴ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ－メトキシフェニル（ＰＭＰ）、メチルチオメチル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、トリチル（Ｔｒ）、シリル、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）及びトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）又はエトキシエチル（ＥＥ）である。さらにより好ましくは、これらの好ましい実施形態において、－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂが－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂ、－Ｓ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂ、－ＮＱＮ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－ＮＱＮ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ及び－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂから選択される。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0023】
本明細書において使用される際、保護基は、その反応性を低下させるか、又は特定の条件からそれを保護するようにヘテロ原子に結合された基のその通常の意味を有する。それらの機能を果たした後、保護基は、一般に、通例の化学反応を用いて再度除去され得る。当業者は、保護基を熟知しており、保護されるべき特定の基若しくは原子、反応条件、貯蔵条件、精製技術又は利用可能な脱保護技術のために有用な保護基を選択することができる。これに関して有用な参考文献は、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｕｔｓ＆Ｇｒｅｅｎｅ，ＤＯＩ：１０．１００２／０４７００５３４８８である。
【0024】
好ましい実施形態において、Ｘ１及びＸ２の一方が－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであり、及び他方が－Ｈであり、Ｒｂが脱離基であり、より好ましくは、脱離基は、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素、より好ましくは塩素であるか、又は脱離基は、（ＬＧ－１）、（ＬＧ－２）、（ＬＧ－３）、（ＬＧ－４）、（ＬＧ－５）、（ＬＧ－６）、（ＬＧ－７）若しくは（ＬＧ－８）である。さらにより好ましくは、これらの好ましい実施形態において、－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂが－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂ、－Ｓ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂ、－ＮＱＮ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－ＮＱＮ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ及び－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂから選択される。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１がＨである。
【0025】
脱離基は、本明細書においてそれらの通常の意味を有する。当業者は、適切な脱離基を選択することが可能である。好ましい脱離基は、ヘテロリシスによってアニオンとして残り、結合ヘテロリシスから生じるさらなる電子密度を安定させることができる。好ましい脱離基は、活性エステル及びハロゲンであり、好ましい活性エステルは、（ハロ）フェニルエステル、例えばペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジルエステル、チオ（ハロ）フェニルエステル及びニトロフェニルエステル、例えばパラニトロフェニルエステルである。
【0026】
好ましい実施形態において、脱離基は、（ＬＧ－１）、（ＬＧ－２）、（ＬＧ－３）、（ＬＧ－４）、（ＬＧ－５）、（ＬＧ－６）、（ＬＧ－７）又は（ＬＧ－８）：
である。
【化7】
である。
【0027】
上記の脱離基は、Ｒｂ及びＲｃに特に適している。Ｒａ及びＲｄについて、脱離基は、好ましくは、カルボニル部分を介して、例えば－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｐ’を介して結合され、Ｐ’は、例えば、上に示される部分を表す。
【0028】
特に好ましいのは、ＬＧ－１、ＬＧ－２及びＬＧ－８であり、さらにより好ましくはＬＧ－１及びＬＧ－２であり、ＬＧ－１が最も好ましい。
【0029】
好ましい実施形態において、Ｘ１及びＸ２の一方が－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであり、及び他方が－Ｈであり、Ｒｂが－Ｏ－Ｐｒ、－Ｓ－Ｐｒ及び脱離基から、より好ましくは－Ｏ－Ｐｒ及び脱離基から、さらにより好ましくは－Ｏ－Ｈ及び脱離基から選択される。本明細書において、最も好ましくは、ｍが０であり、及び／又はＸ１がＨである。
【0030】
好ましい実施形態において、Ｘ１が－Ｒａであり、Ｘ２が－Ｈであり、より好ましくは、ｍが０である。他の好ましい実施形態において、Ｘ２が－Ｒａであり、Ｘ１が－Ｈであり、より好ましくは、ｍが０である。好ましい実施形態において、Ｘ１及びＸ２の一方が－Ｒａであり、他方が－Ｈであり、Ｒａが－Ｏ－Ｐｒ及び－Ｓ－Ｐｒから選択され、好ましくはＰｒが保護基であり、より好ましくは、保護基は、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、β－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ジメトキシトリチル、ビス－（４－メトキシフェニル）フェニルメチル（ＤＭＴ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ－メトキシフェニル（ＰＭＰ）、メチルチオメチル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、トリチル（Ｔｒ）、シリル、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）及びトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）又はエトキシエチル（ＥＥ）である。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0031】
好ましい実施形態において、Ｘ１及びＸ２の一方が－Ｒａであり、他方が－Ｈであり、Ｒａが脱離基であり、より好ましくは、脱離基は、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素、より好ましくは塩素であるか、又は脱離基は、（ＬＧ－１）、（ＬＧ－２）、（ＬＧ－３）、（ＬＧ－４）、（ＬＧ－５）、（ＬＧ－６）、（ＬＧ－７）若しくは（ＬＧ－８）である。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１がＨである。
【0032】
好ましい実施形態において、Ｘ１及びＸ２の一方が－Ｒａであり、他方が－Ｈであり、Ｒａが－Ｏ－Ｐｒ、－Ｓ－Ｐｒ及び脱離基から、より好ましくは－Ｏ－Ｐｒ及び脱離基から、さらにより好ましくは－Ｏ－Ｈ及び脱離基から選択される。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１がＨである。
【0033】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｄ）、（ＩＩ－ｅ）、（ＩＩ－ｆ）、（ＩＩ－ｇ）、（ＩＩ－ｈ）、（ＩＩ－ｉ）若しくは（ＩＩ－ｊ）のもの又はそれらの鏡像異性体であり、好ましくは、式中、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【化8】
【0034】
上記のうち、ＩＩ－ａ、ＩＩ－ｂ、ＩＩ－ｃ、ＩＩ－ｄ及びＩＩ－ｊが好ましい。他の実施形態において、化合物は、式ＩＩ－ｅ、ＩＩ－ｆ、ＩＩ－ｇ、ＩＩ－ｈ又はＩＩ－ｉの１つのものである。上記のうち、ＩＩ－ａ及びＩＩ－ｂ及びＩＩ－ｊが最も好ましく、ＩＩ－ａ及びＩＩ－ｂがより好ましく、ＩＩ－ａが最も好ましい。
【0035】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＩＩ－ａ）のものであり、式中、Ｘ１及びＸ２の一方が－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであり、及び他方が－Ｈであり、Ｚ１及びＺ２が、それぞれの場合、Ｏ、Ｓ又はＮＱＮから、より好ましくはＯ及びＳから独立して選択され、さらにより好ましくは、Ｚ１及びＺ２がＯである。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0036】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＩＩ－ａ）のものであり、式中、Ｘ１及びＸ２の一方が－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであり、及び他方が－Ｈであり、－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂが－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂ、－Ｓ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂ、－ＮＱＮ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－ＮＱＮ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ及び－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂから選択される。より好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0037】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＩＩ－ａ）のものであり、式中、Ｘ１及びＸ２の一方が－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであり、及び他方が－Ｈであり、Ｒｂが－Ｏ－Ｐｒ及び－Ｓ－Ｐｒから選択され、好ましくはＰｒが保護基であり、より好ましくは、保護基は、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、β－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ジメトキシトリチル、ビス－（４－メトキシフェニル）フェニルメチル（ＤＭＴ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ－メトキシフェニル（ＰＭＰ）、メチルチオメチル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、トリチル（Ｔｒ）、シリル、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）及びトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）又はエトキシエチル（ＥＥ）である。さらにより好ましくは、これらの好ましい実施形態において、－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂが－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂ、－Ｓ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂ、－ＮＱＮ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－ＮＱＮ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ及び－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂから選択される。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0038】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＩＩ－ａ）のものであり、式中、Ｘ１及びＸ２の一方が－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであり、及び他方が－Ｈであり、Ｒｂが脱離基であり、より好ましくは、脱離基は、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素、より好ましくは塩素であるか、又は脱離基は、（ＬＧ－１）、（ＬＧ－２）、（ＬＧ－３）、（ＬＧ－４）、（ＬＧ－５）、（ＬＧ－６）、（ＬＧ－７）若しくは（ＬＧ－８）である。さらにより好ましくは、これらの好ましい実施形態において、－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂが－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂ、－Ｓ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂ、－ＮＱＮ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－ＮＱＮ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ及び－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒｂから選択される。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１がＨである。
【0039】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＩＩ－ａ）のものであり、式中、Ｘ１及びＸ２の一方が－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであり、及び他方が－Ｈであり、Ｒｂが－Ｏ－Ｐｒ、－Ｓ－Ｐｒ及び脱離基から、より好ましくは－Ｏ－Ｐｒ及び脱離基から、さらにより好ましくは－Ｏ－Ｈ及び脱離基から選択される。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１がＨである。
【0040】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＩＩ－ａ）のものであり、式中、Ｘ１及びＸ２の一方が－Ｒａであり、他方が－Ｈであり、より好ましくは、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0041】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＩＩ－ａ）のものであり、式中、Ｘ１及びＸ２の一方が－Ｒａであり、他方が－Ｈであり、Ｒａが－Ｏ－Ｐｒ及び－Ｓ－Ｐｒから選択され、好ましくはＰｒが保護基であり、より好ましくは、保護基は、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、β－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ジメトキシトリチル、ビス－（４－メトキシフェニル）フェニルメチル（ＤＭＴ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ－メトキシフェニル（ＰＭＰ）、メチルチオメチル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、トリチル（Ｔｒ）、シリル、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）及びトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）又はエトキシエチル（ＥＥ）である。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0042】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＩＩ－ａ）のものであり、式中、Ｘ１及びＸ２の一方が－Ｒａであり、他方が－Ｈであり、Ｒａが脱離基であり、より好ましくは、脱離基は、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素、より好ましくは塩素であるか、又は脱離基は、（ＬＧ－１）、（ＬＧ－２）、（ＬＧ－３）、（ＬＧ－４）、（ＬＧ－５）、（ＬＧ－６）、（ＬＧ－７）若しくは（ＬＧ－８）である。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0043】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＩＩ－ａ）のものであり、式中、Ｘ１及びＸ２の一方が－Ｒａであり、他方が－Ｈであり、Ｒａが－Ｏ－Ｐｒ、－Ｓ－Ｐｒ及び脱離基から、より好ましくは－Ｏ－Ｐｒ及び脱離基から、さらにより好ましくは－Ｏ－Ｈ及び脱離基から選択される。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１がＨである。
【0044】
好ましい実施形態において、－ＮＱＮ１ＱＮ２が－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３）又は－ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。
【0045】
化合物のＹ部分
本発明に係る化合物は、一般式（Ｉ）中の３員環に結合された部分Ｙを含む。Ｙが－Ｃ（＝Ｚ３）－Ｒｃ又は－ＣＨ２－Ｒｄから選択される。当業者は、後者の部分が、例えばＺ３がＯである場合、還元により、前者の部分から容易に合成により入手可能であることを理解するであろう。本明細書において、Ｚ３がＯ、Ｓ又はＮＱＮから選択され；Ｒｃが－Ｏ－Ｐｒ、－Ｓ－Ｐｒ、－ＮＱＮ１ＱＮ２、脱離基、有機小分子、薬学的に活性な物質又は標的部分から選択され；Ｐｒが、それぞれの場合、－Ｈ、直鎖状、分枝鎖状若しくは環状Ｃ１～６アルキル若しくはアシル又は保護基から独立して選択され、アシル又はアルキルが任意選択的に不飽和であり、且つハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシ及び任意選択的に－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｈで任意選択的に置換され；ＱＮ、ＱＮ１及びＱＮ２が、それぞれの場合、－Ｈ又は直鎖状、分枝鎖状若しくは環状Ｃ１～６アルキルから独立して選択され、アルキルが任意選択的に不飽和であり、且つハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシ及び任意選択的に－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｈで任意選択的に置換される。
本発明に係る化合物は、一般式（Ｉ）中の３員環に結合された部分Ｙを含む。Ｙが－Ｃ（＝Ｚ３）－Ｒｃ又は－ＣＨ２－Ｒｄから選択される。当業者は、後者の部分が、例えばＺ３がＯである場合、還元により、前者の部分から容易に合成により入手可能であることを理解するであろう。本明細書において、Ｚ３がＯ、Ｓ又はＮＱＮから選択され；Ｒｃが－Ｏ－Ｐｒ、－Ｓ－Ｐｒ、－ＮＱＮ１ＱＮ２、脱離基、有機小分子、薬学的に活性な物質又は標的部分から選択され；Ｐｒが、それぞれの場合、－Ｈ、直鎖状、分枝鎖状若しくは環状Ｃ１～６アルキル若しくはアシル又は保護基から独立して選択され、アシル又はアルキルが任意選択的に不飽和であり、且つハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシ及び任意選択的に－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｈで任意選択的に置換され；ＱＮ、ＱＮ１及びＱＮ２が、それぞれの場合、－Ｈ又は直鎖状、分枝鎖状若しくは環状Ｃ１～６アルキルから独立して選択され、アルキルが任意選択的に不飽和であり、且つハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシ及び任意選択的に－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｈで任意選択的に置換される。
【0046】
Ｙに含まれる場合、Ｃ１～６アルキルは、Ｃ１～４アルキル、より好ましくはＣ２～４アルキル、最も好ましくはＣ２アルキルであり得る。Ｙに含まれる場合、アルキルは、好ましくは、不飽和でない。Ｙに含まれる場合、アルキルは、好ましくは、任意選択的に置換されない。
【0047】
好ましい実施形態において、Ｙが－Ｃ（＝Ｚ３）－Ｒｃである。より好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0048】
好ましい実施形態において、Ｙが－Ｃ（＝Ｚ３）－Ｒｃであり、Ｚ３がＯ、Ｓ又はＮＱＮから、より好ましくはＯ及びＳから選択され、さらにより好ましくは、Ｚ３がＯである。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0049】
好ましい実施形態において、Ｙが－Ｃ（＝Ｚ３）－Ｒｃであり、Ｒｃが－Ｏ－Ｐｒ及び－Ｓ－Ｐｒから選択され、好ましくはＰｒが保護基であり、より好ましくは、保護基は、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、β－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ジメトキシトリチル、ビス－（４－メトキシフェニル）フェニルメチル（ＤＭＴ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ－メトキシフェニル（ＰＭＰ）、メチルチオメチル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、トリチル（Ｔｒ）、シリル、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）及びトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）又はエトキシエチル（ＥＥ）である。さらにより好ましくは、これらの好ましい実施形態において、Ｚ３がＯ及びＳから選択される。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0050】
好ましい実施形態において、Ｙが－Ｃ（＝Ｚ３）－Ｒｃであり、Ｒｃが脱離基であり、より好ましくは、脱離基は、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素、より好ましくは塩素であるか、又は脱離基は、（ＬＧ－１）、（ＬＧ－２）、（ＬＧ－３）、（ＬＧ－４）、（ＬＧ－５）、（ＬＧ－６）、（ＬＧ－７）若しくは（ＬＧ－８）である。さらにより好ましくは、これらの好ましい実施形態において、Ｚ３がＯ及びＳから選択される。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0051】
好ましい実施形態において、Ｙが－Ｃ（＝Ｚ３）－Ｒｃであり、Ｒｃが－Ｏ－Ｐｒ、－Ｓ－Ｐｒ及び脱離基から、より好ましくは－Ｏ－Ｐｒ及び脱離基から、さらにより好ましくは－Ｏ－Ｈ及び脱離基から選択される。さらにより好ましくは、これらの好ましい実施形態において、Ｚ３がＯ及びＳから選択される。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0052】
好ましい実施形態において、Ｙが－ＣＨ２－Ｒｄである。より好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１がＨである。
【0053】
好ましい実施形態において、Ｙが－ＣＨ２－Ｒｄであり、Ｒｄが－Ｏ－Ｐｒ及び－Ｓ－Ｐｒから選択され、好ましくはＰｒが保護基であり、より好ましくは、保護基は、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、β－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ジメトキシトリチル、ビス－（４－メトキシフェニル）フェニルメチル（ＤＭＴ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ－メトキシフェニル（ＰＭＰ）、メチルチオメチル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、トリチル（Ｔｒ）、シリル、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）及びトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）又はエトキシエチル（ＥＥ）である。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0054】
好ましい実施形態において、Ｙが－ＣＨ２－Ｒｄであり、Ｒｄが脱離基であり、より好ましくは、脱離基は、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素、より好ましくは塩素であるか、又は脱離基は、（ＬＧ－１）、（ＬＧ－２）、（ＬＧ－３）、（ＬＧ－４）、（ＬＧ－５）、（ＬＧ－６）、（ＬＧ－７）若しくは（ＬＧ－８）である。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0055】
好ましい実施形態において、Ｙが－ＣＨ２－Ｒｄであり、Ｒｄが－Ｏ－Ｐｒ、－Ｓ－Ｐｒ及び脱離基から、より好ましくは－Ｏ－Ｐｒ及び脱離基から、さらにより好ましくは－Ｏ－Ｈ及び脱離基から選択される。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0056】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｄ）、（ＩＩＩ－ｅ）、（ＩＩＩ－ｆ）、（ＩＩＩ－ｇ）若しくは（ＩＩＩ－ｈ）のものであり、好ましくは、式中、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【化9】
【0057】
上記のうち、ＩＩＩ－ａ、ＩＩＩ－ｃ及びＩＩＩ－ｅが好ましい。他の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩ－ｂ、ＩＩＩ－ｄ、ＩＩＩ－ｆ、ＩＩＩ－ｇ又はＩＩＩ－ｈの１つのものである。上記のうち、ＩＩＩ－ａ及びＩＩＩ－ｅが非常に好ましく、ＩＩＩ－ｅが最も好ましい。本明細書において使用される際、化合物が、立体化学が示された一般式のものである場合、その立体化学への言及が主に意図される。したがって、一般式ＩＩＩ－ａの化合物は、２つの架橋された水素原子の立体化学によって主に特徴付けられる。化合物は、一般式ＩＩＩ－ｅ及びＩＩ－ａの両方のもの、例えば－特に好ましい組合せであり得ることが明らかであるはずである。
【0058】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＩＩＩ－ｅ）のものであり、式中、Ｙが－Ｃ（＝Ｚ３）－Ｒｃである。より好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0059】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＩＩＩ－ｅ）のものであり、式中、Ｙが－Ｃ（＝Ｚ３）－Ｒｃであり、Ｚ３がＯ、Ｓ又はＮＱＮから、より好ましくはＯ及びＳから選択され、さらにより好ましくは、Ｚ３がＯである。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0060】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＩＩＩ－ｅ）のものであり、式中、Ｙが－Ｃ（＝Ｚ３）－Ｒｃであり、Ｒｃが－Ｏ－Ｐｒ及び－Ｓ－Ｐｒから選択され、好ましくはＰｒが保護基であり、より好ましくは、保護基は、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、β－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ジメトキシトリチル、ビス－（４－メトキシフェニル）フェニルメチル（ＤＭＴ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ－メトキシフェニル（ＰＭＰ）、メチルチオメチル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、トリチル（Ｔｒ）、シリル、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）及びトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）又はエトキシエチル（ＥＥ）である。さらにより好ましくは、これらの好ましい実施形態において、Ｚ３がＯ及びＳから選択される。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0061】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＩＩＩ－ｅ）のものであり、式中、Ｙが－Ｃ（＝Ｚ３）－Ｒｃであり、Ｒｃが脱離基であり、より好ましくは、脱離基は、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素、より好ましくは塩素であるか、又は脱離基は、（ＬＧ－１）、（ＬＧ－２）、（ＬＧ－３）、（ＬＧ－４）、（ＬＧ－５）、（ＬＧ－６）、（ＬＧ－７）若しくは（ＬＧ－８）である。さらにより好ましくは、これらの好ましい実施形態において、Ｚ３がＯ及びＳから選択される。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0062】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＩＩＩ－ｅ）のものであり、式中、Ｙが－Ｃ（＝Ｚ３）－Ｒｃであり、Ｒｃが－Ｏ－Ｐｒ、－Ｓ－Ｐｒ及び脱離基から、より好ましくは－Ｏ－Ｐｒ及び脱離基から、さらにより好ましくは－Ｏ－Ｈ及び脱離基から選択される。さらにより好ましくは、これらの好ましい実施形態において、Ｚ３がＯ及びＳから選択される。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0063】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＩＩＩ－ｅ）のものであり、式中、Ｙが－ＣＨ２－Ｒｄである。より好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１がＨである。
【0064】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＩＩＩ－ｅ）のものであり、式中、Ｙが－ＣＨ２－Ｒｄであり、Ｒｄが－Ｏ－Ｐｒ及び－Ｓ－Ｐｒから選択され、好ましくはＰｒが保護基であり、より好ましくは、保護基は、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、β－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ジメトキシトリチル、ビス－（４－メトキシフェニル）フェニルメチル（ＤＭＴ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ－メトキシフェニル（ＰＭＰ）、メチルチオメチル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、トリチル（Ｔｒ）、シリル、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）及びトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）又はエトキシエチル（ＥＥ）である。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0065】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＩＩＩ－ｅ）のものであり、式中、Ｙが－ＣＨ２－Ｒｄであり、Ｒｄが脱離基であり、より好ましくは、脱離基は、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素、より好ましくは塩素であるか、又は脱離基は、（ＬＧ－１）、（ＬＧ－２）、（ＬＧ－３）、（ＬＧ－４）、（ＬＧ－５）、（ＬＧ－６）、（ＬＧ－７）若しくは（ＬＧ－８）である。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0066】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＩＩＩ－ｅ）のものであり、式中、Ｙが－ＣＨ２－Ｒｄであり、Ｒｄが－Ｏ－Ｐｒ、－Ｓ－Ｐｒ及び脱離基から、より好ましくは－Ｏ－Ｐｒ及び脱離基から、さらにより好ましくは－Ｏ－Ｈ及び脱離基から選択される。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0067】
化合物の（Ｑ）ｍ部分
本発明に係る化合物は、一般式（Ｉ）中の８員環に結合された０、１、２、３又は４つのＱ部分を含み得る。８員環に結合されたＱ部分の数は、ｍである。
本発明に係る化合物は、一般式（Ｉ）中の８員環に結合された０、１、２、３又は４つのＱ部分を含み得る。８員環に結合されたＱ部分の数は、ｍである。
【0068】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＩＶ－０）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶ－１ｂ）、（ＩＶ－２ａ）、（ＩＶ－２ｂ）、（ＩＶ－２ｃ）、（ＩＶ－３ａ）、（ＩＶ－３ｂ）若しくは（ＩＶ－４）のものであり、好ましくは、式中、Ｘ１が－Ｈである。
【化10】
【0069】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶ－１ｂ）、（ＩＶ－２ａ）、（ＩＶ－２ｂ）、（ＩＶ－２ｃ）、（ＩＶ－３ａ）、（ＩＶ－３ｂ）若しくは（ＩＶ－４）のものであり、式中、Ｑが、それぞれの場合、直鎖状、分枝鎖状若しくは環状Ｃ１～６アルキルから独立して選択され、アルキルが任意選択的に不飽和であり、且つハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシで任意選択的に置換され、好ましくは、Ｘ１が－Ｈである。
【0070】
ある実施形態において、ｍが０、１、２又は３である。ある実施形態において、ｍが１、２又は３である。ある実施形態において、ｍが１又は２である。ある好ましい実施形態において、ｍが０又は１である。ある実施形態において、ｍが１である。ある実施形態において、ｍが２である。最も好ましくは、ｍが０である。
【0071】
化合物の好ましい置換及び立体配置
好ましい実施形態において、Ｘ１及びＸ２の一方が－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであり、Ｘ１及びＸ２の他方が－Ｈであり、Ｙが－Ｃ（＝Ｚ３）－Ｒｃである。より好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
好ましい実施形態において、Ｘ１及びＸ２の一方が－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであり、Ｘ１及びＸ２の他方が－Ｈであり、Ｙが－Ｃ（＝Ｚ３）－Ｒｃである。より好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0072】
好ましい実施形態において、Ｘ１及びＸ２の一方が－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであり、Ｘ１及びＸ２の他方が－Ｈであり、Ｙが－ＣＨ２－Ｒｄである。より好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0073】
好ましい実施形態において、Ｘ１及びＸ２の一方が－Ｒａであり、Ｘ１及びＸ２の他方が－Ｈであり、Ｙが－Ｃ（＝Ｚ３）－Ｒｃである。より好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0074】
好ましい実施形態において、Ｘ１及びＸ２の一方が－Ｒａであり、Ｘ１及びＸ２の他方が－Ｈであり、Ｙが－ＣＨ２－Ｒｄである。より好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0075】
好ましい実施形態において、Ｘ１及びＸ２の一方が－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであり、Ｘ１及びＸ２の他方が－Ｈであり、Ｙが－Ｃ（＝Ｚ３）－Ｒｃであり、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が、それぞれの場合、Ｏ、Ｓ又はＮＱＮから、より好ましくはＯ及びＳから独立して選択され、さらにより好ましくは、Ｚ１、Ｚ２及びＺ２がＯである。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0076】
好ましい実施形態において、Ｘ１及びＸ２の一方が－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであり、Ｘ１及びＸ２の他方が－Ｈであり、Ｙが－ＣＨ２－Ｒｄであり、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が、それぞれの場合、Ｏ、Ｓ又はＮＱＮから、より好ましくはＯ及びＳから独立して選択され、さらにより好ましくは、Ｚ１、Ｚ２及びＺ２がＯである。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0077】
好ましい実施形態において、Ｘ１及びＸ２の一方が－Ｒａであり、Ｘ１及びＸ２の他方が－Ｈであり、Ｙが－Ｃ（＝Ｚ３）－Ｒｃであり、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が、それぞれの場合、Ｏ、Ｓ又はＮＱＮから、より好ましくはＯ及びＳから独立して選択され、さらにより好ましくは、Ｚ１、Ｚ２及びＺ２がＯである。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【0078】
好ましい実施形態において、Ｘ２が－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂであり、Ｙが－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｃである。より好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、したがって、化合物は、一般式（Ｖ－ＯＯ）のものである。最も好ましくは、Ｒｂ及びＲｃが、それぞれの場合、－Ｏ－Ｐｒ、－Ｓ－Ｐｒ及び脱離基から、又は－Ｏ－Ｐｒ及び脱離基から、又は－Ｏ－Ｈ及び脱離基から独立して選択される。
【0079】
好ましい実施形態において、Ｘ２が－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂであり、Ｙが－ＣＨ２－Ｒｄである。より好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、したがって、化合物は、一般式（Ｖ－ＯＨ）のものである。最も好ましくは、Ｒｂ及びＲｄが、それぞれの場合、－Ｏ－Ｐｒ、－Ｓ－Ｐｒ及び脱離基から、又は－Ｏ－Ｐｒ及び脱離基から、又は－Ｏ－Ｈ及び脱離基から独立して選択される。
【0080】
好ましい実施形態において、Ｘ２が－Ｒａであり、Ｙが－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｃである。より好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、したがって、化合物は、一般式（Ｖ－ＨＯ）のものである。最も好ましくは、Ｒａ及びＲｃが、それぞれの場合、－Ｏ－Ｐｒ、－Ｓ－Ｐｒ及び脱離基から、又は－Ｏ－Ｐｒ及び脱離基から、又は－Ｏ－Ｈ及び脱離基から独立して選択される。
【0081】
好ましい実施形態において、Ｘ２が－Ｒａであり、Ｙが－ＣＨ２－Ｒｄである。より好ましくは、これらの好ましい実施形態において、ｍが０であり、したがって、化合物は、一般式（Ｖ－ＨＨ）のものである。最も好ましくは、Ｒａ及びＲｄが、それぞれの場合、－Ｏ－Ｐｒ、－Ｓ－Ｐｒ及び脱離基から、又は－Ｏ－Ｐｒ及び脱離基から、又は－Ｏ－Ｈ及び脱離基から独立して選択される。
【0082】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（Ｖ－ＯＯ）、（Ｖ－ＨＯ）、Ｖ（ＯＨ）又は（Ｖ－ＨＨ）：
のものである。
【化11】
のものである。
【0083】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｄ）、（ＩＩ－ｅ）、（ＩＩ－ｆ）、（ＩＩ－ｇ）、（ＩＩ－ｈ）、（ＩＩ－ｉ）、（ＩＩ－ｊ）、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｄ）、（ＩＩＩ－ｅ）、（ＩＩＩ－ｆ）、（ＩＩＩ－ｇ）、（ＩＩＩ－ｈ）、（ＩＶ－０）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶ－１ｂ）、（ＩＶ－２ａ）、（ＩＶ－２ｂ）、（ＩＶ－２ｃ）、（ＩＶ－３ａ）、（ＩＶ－３ｂ）、（ＩＶ－４）、（Ｖ－ＯＯ）、（Ｖ－ＨＯ）、（Ｖ－ＯＨ）、（Ｖ－ＨＨ）、（ＶＩ－ａ）、（ＶＩ－ｂ）、（ＶＩＩ－ＯＯ）、（ＶＩＩ－ＨＯ）、（ＶＩＩ－ＯＨ）、（ＶＩＩ－ＨＨ）、（ＶＩＩＩ－ＯＯ）、（ＶＩＩＩ－ＨＯ）、（ＶＩＩＩ－ＯＨ）又は（ＶＩＩＩ－ＨＨ）のものであり、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの少なくとも１つが有機小分子若しくは薬学的に活性な物質であり、及び／又はＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの少なくとも１つが標的部分であり、より好ましくは、薬学的に活性な物質は、化学療法剤であり、より好ましくは、標的部分は、好ましくは、抗体又はその断片である。最も好ましくは、これらの好ましい実施形態に係る化合物は、好ましくは、癌の治療又は診断に使用するための、薬剤として使用するためのものである。
【0084】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＩＩ－ａ）及び（ＩＩＩ－ａ）若しくは（ＩＩ－ａ）及び（ＩＩＩ－ｂ）若しくは（ＩＩ－ａ）及び（ＩＩＩ－ｃ）若しくは（ＩＩ－ａ）及び（ＩＩＩ－ｄ）若しくは（ＩＩ－ａ）及び（ＩＩＩ－ｅ）若しくは（ＩＩ－ａ）及び（ＩＩＩ－ｆ）若しくは（ＩＩ－ａ）及び（ＩＩＩ－ｇ）若しくは（ＩＩ－ａ）及び（ＩＩＩ－ｈ）若しくは（ＩＩ－ｂ）及び（ＩＩＩ－ａ）若しくは（ＩＩ－ｂ）及び（ＩＩＩ－ｂ）若しくは（ＩＩ－ｂ）及び（ＩＩＩ－ｃ）若しくは（ＩＩ－ｂ）及び（ＩＩＩ－ｄ）若しくは（ＩＩ－ｂ）及び（ＩＩＩ－ｅ）若しくは（ＩＩ－ｂ）及び（ＩＩＩ－ｆ）若しくは（ＩＩ－ｂ）及び（ＩＩＩ－ｇ）若しくは（ＩＩ－ｂ）及び（ＩＩＩ－ｈ）若しくは（ＩＩ－ｃ）及び（ＩＩＩ－ａ）若しくは（ＩＩ－ｃ）及び（ＩＩＩ－ｂ）若しくは（ＩＩ－ｃ）及び（ＩＩＩ－ｃ）若しくは（ＩＩ－ｃ）及び（ＩＩＩ－ｄ）若しくは（ＩＩ－ｃ）及び（ＩＩＩ－ｅ）若しくは（ＩＩ－ｃ）及び（ＩＩＩ－ｆ）若しくは（ＩＩ－ｃ）及び（ＩＩＩ－ｇ）若しくは（ＩＩ－ｃ）及び（ＩＩＩ－ｈ）若しくは（ＩＩ－ｄ）及び（ＩＩＩ－ａ）若しくは（ＩＩ－ｄ）及び（ＩＩＩ－ｂ）若しくは（ＩＩ－ｄ）及び（ＩＩＩ－ｃ）若しくは（ＩＩ－ｄ）及び（ＩＩＩ－ｄ）若しくは（ＩＩ－ｄ）及び（ＩＩＩ－ｅ）若しくは（ＩＩ－ｄ）及び（ＩＩＩ－ｆ）若しくは（ＩＩ－ｄ）及び（ＩＩＩ－ｇ）若しくは（ＩＩ－ｄ）及び（ＩＩＩ－ｈ）若しくは（ＩＩ－ｅ）及び（ＩＩＩ－ａ）若しくは（ＩＩ－ｅ）及び（ＩＩＩ－ｂ）若しくは（ＩＩ－ｅ）及び（ＩＩＩ－ｃ）若しくは（ＩＩ－ｅ）及び（ＩＩＩ－ｄ）若しくは（ＩＩ－ｅ）及び（ＩＩＩ－ｅ）若しくは（ＩＩ－ｅ）及び（ＩＩＩ－ｆ）若しくは（ＩＩ－ｅ）及び（ＩＩＩ－ｇ）若しくは（ＩＩ－ｅ）及び（ＩＩＩ－ｈ）若しくは（ＩＩ－ｆ）及び（ＩＩＩ－ａ）若しくは（ＩＩ－ｆ）及び（ＩＩＩ－ｂ）若しくは（ＩＩ－ｆ）及び（ＩＩＩ－ｃ）若しくは（ＩＩ－ｆ）及び（ＩＩＩ－ｄ）若しくは（ＩＩ－ｆ）及び（ＩＩＩ－ｅ）若しくは（ＩＩ－ｆ）及び（ＩＩＩ－ｆ）若しくは（ＩＩ－ｆ）及び（ＩＩＩ－ｇ）若しくは（ＩＩ－ｆ）及び（ＩＩＩ－ｈ）若しくは（ＩＩ－ｇ）及び（ＩＩＩ－ａ）若しくは（ＩＩ－ｇ）及び（ＩＩＩ－ｂ）若しくは（ＩＩ－ｇ）及び（ＩＩＩ－ｃ）若しくは（ＩＩ－ｇ）及び（ＩＩＩ－ｄ）若しくは（ＩＩ－ｇ）及び（ＩＩＩ－ｅ）若しくは（ＩＩ－ｇ）及び（ＩＩＩ－ｆ）若しくは（ＩＩ－ｇ）及び（ＩＩＩ－ｇ）若しくは（ＩＩ－ｇ）及び（ＩＩＩ－ｈ）若しくは（ＩＩ－ｈ）及び（ＩＩＩ－ａ）若しくは（ＩＩ－ｈ）及び（ＩＩＩ－ｂ）若しくは（ＩＩ－ｈ）及び（ＩＩＩ－ｃ）若しくは（ＩＩ－ｈ）及び（ＩＩＩ－ｄ）若しくは（ＩＩ－ｈ）及び（ＩＩＩ－ｅ）若しくは（ＩＩ－ｈ）及び（ＩＩＩ－ｆ）若しくは（ＩＩ－ｈ）及び（ＩＩＩ－ｇ）若しくは（ＩＩ－ｈ）及び（ＩＩＩ－ｈ）若しくは（ＩＩ－ｉ）及び（ＩＩＩ－ａ）若しくは（ＩＩ－ｉ）及び（ＩＩＩ－ｂ）若しくは（ＩＩ－ｉ）及び（ＩＩＩ－ｃ）若しくは（ＩＩ－ｉ）及び（ＩＩＩ－ｄ）若しくは（ＩＩ－ｉ）及び（ＩＩＩ－ｅ）若しくは（ＩＩ－ｉ）及び（ＩＩＩ－ｆ）若しくは（ＩＩ－ｉ）及び（ＩＩＩ－ｇ）若しくは（ＩＩ－ｉ）及び（ＩＩＩ－ｈ）若しくは（ＩＩ－ｊ）及び（ＩＩＩ－ａ）若しくは（ＩＩ－ｊ）及び（ＩＩＩ－ｂ）若しくは（ＩＩ－ｊ）及び（ＩＩＩ－ｃ）若しくは（ＩＩ－ｊ）及び（ＩＩＩ－ｄ）若しくは（ＩＩ－ｊ）及び（ＩＩＩ－ｅ）若しくは（ＩＩ－ｊ）及び（ＩＩＩ－ｆ）若しくは（ＩＩ－ｊ）及び（ＩＩＩ－ｇ）若しくは（ＩＩ－ｊ）及び（ＩＩＩ－ｈ）のもの又はそれらの鏡像異性体であり、好ましくは、式中、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。本明細書において、「一般式（ＸＸ）及び（ＹＹ）の化合物」は、一般式（ＸＸ）及び一般式（ＹＹ）の両方によって表され得る化合物として解釈されるべきであることが理解される。
【0085】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＶＩ－ａ）若しくは（ＶＩ－ｂ）のもの又はその鏡像異性体であり、より好ましくは、ｍが０であり、及び／又はＸ１が－Ｈである。
【化12】
【0086】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＶＩＩ－ＯＯ）、（ＶＩＩ－ＨＯ）、（ＶＩＩ－ＯＨ）、（ＶＩＩ－ＨＨ）、（ＶＩＩＩ－ＯＯ）、（ＶＩＩＩ－ＨＯ）、（ＶＩＩＩ－ＯＨ）若しくは（ＶＩＩＩ－ＨＨ）のもの又はその鏡像異性体であり、より好ましくは、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが、それぞれの場合、－Ｏ－Ｐｒ、－Ｓ－Ｐｒ及び脱離基から、さらにより好ましくは－Ｏ－Ｐｒ及び脱離基から、最も好ましくは－Ｏ－Ｈ及び脱離基から独立して選択される。
【化13】
【0087】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＶＩＩ－ＯＯ）、（ＶＩＩ－ＨＯ）、（ＶＩＩ－ＯＨ）若しくは（ＶＩＩ－ＨＨ）のもの又はその鏡像異性体であり、より好ましくは、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが、それぞれの場合、－Ｏ－Ｐｒ、－Ｓ－Ｐｒ及び脱離基から、さらにより好ましくは－Ｏ－Ｐｒ及び脱離基から、最も好ましくは－Ｏ－Ｈ及び脱離基から独立して選択される。
【0088】
好ましい実施形態において、立体化学がシクロオクテン環の二重結合中の原子又はその二重結合に隣接する原子について示される場合、描かれる構造及びその鏡像異性体の両方が言及される。当業者は、本発明の化合物における立体中心がこれらの化合物の立体構造又は電子組織に対する影響を与え得ること、さらに完全な鏡像（鏡像異性体）が、同一の立体構造及び電子組織を有する化合物をもたらすことを理解するであろう。
【0089】
クリック及び放出
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、クリック反応を起こすことが可能であり、より好ましくは、クリック反応は、化合物及び１，２，４，５－テトラジン、最も好ましくは一般式（Ｔｚ）のテトラジン間で起こり、ＱＴｚが、それぞれの場合、－Ｈ、フェニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２，６－ピリミジル、２，５－ピリミジル、３，５－ピリミジル及び２，４－ピリミジルから独立して選択される。
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、クリック反応を起こすことが可能であり、より好ましくは、クリック反応は、化合物及び１，２，４，５－テトラジン、最も好ましくは一般式（Ｔｚ）のテトラジン間で起こり、ＱＴｚが、それぞれの場合、－Ｈ、フェニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２，６－ピリミジル、２，５－ピリミジル、３，５－ピリミジル及び２，４－ピリミジルから独立して選択される。
【0090】
好ましい実施形態において、ＱＴｚが、それぞれの場合、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジルから独立して選択される。より好ましい実施形態において、ＱＴｚが４－ピリジルである。
【0091】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、クリック反応を起こすことが可能であり、クリック反応は、一般的なスキーム（Ｉ）＋（Ｔｚ）→（Ｉ－Ｔｚ）：
によって表され得る。
【化14】
によって表され得る。
【0092】
好ましい実施形態において、クリック反応の速度は、好ましくは、実施例４に規定される条件下において、２０℃で（Ｉ）の１０μＭの濃度について、少なくとも５０Ｍ－１ ｓ－１、１００Ｍ－１ ｓ－１、１５０Ｍ－１ ｓ－１又は２００Ｍ－１ ｓ－１である。
【0093】
好ましい実施形態において、クリック反応の速度は、好ましくは、実施例４に規定される条件下において、２０℃で（Ｉ）の５０μＭの濃度について、少なくとも２５０Ｍ－１ ｓ－１、３００Ｍ－１ ｓ－１、３５０Ｍ－１ ｓ－１又は４００Ｍ－１ ｓ－１である。
【0094】
好ましい実施形態において、一般式（Ｉ－Ｔｚ）のクリック反応の生成物は、放出反応を起こすことが可能であり、式中、Ｘ２又はその部分が（Ｉ－Ｔｚ）の残りの部分から脱離され、より好ましくは、前記部分は、脱離基である。
【0095】
好ましい実施形態において、放出反応は、一般的なスキーム（Ｉ－Ｔｚ）→Ｘ２＃＋（Ｉ－Ｔｚ＃）によって表され得、式中、Ｘ２＃は、Ｘ２：
から誘導される１つ以上の部分を表す。
【化15】
から誘導される１つ以上の部分を表す。
【0096】
ある実施形態において、放出は、その代わりにＸ１の放出である。
【0097】
Ｉ－Ｔｚについて、Ｘ１又はＸ２が－Ｚ１－Ｃ（＝Ｚ２）－Ｒｂであること、好ましくは、Ｘ１又はＸ２がカルバメート又はカーボネートを含むことが好ましい。このような実施形態において、Ｘ２の放出は、Ｚ１＝Ｃ＝Ｚ２の損失下でＲｂを放出し、これは、Ｚ１及びＺ２がＯである場合、ＣＯ２の損失に等しい。したがって、Ｘ１又はＸ２が－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂであることが非常に好ましく、最も好ましくは、Ｘ２が－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂである。
【0098】
好ましい実施形態において、放出反応は、好ましくは、実施例５に規定される条件下において２０℃で自然発生し、２０℃における放出反応は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０分後に少なくとも９５％の転化をもたらす。
【0099】
好ましい実施形態において、放出反応は、好ましくは、実施例５に規定される条件下において２０℃で自然発生し、２０℃における放出反応は、２０分後に少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の転化をもたらす。
【0100】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（Ｖ－ＯＯ）のものであり、一般的なスキーム（Ｖ－ＯＯ）＋（Ｔｚ）→（Ｖ－ＯＯ－Ｔｚ）によって表されるクリック反応を起こすことが可能であり、より好ましくは、（Ｖ－ＯＯ－Ｔｚ）は、一般的なスキーム（Ｖ－ＯＯ－Ｔｚ）→Ｒｂ＋ＣＯ２＋（Ｖ－ＯＯ－Ｔｚ＃）によって表される自然発生放出反応を起こすことが可能であり、最も好ましくは、２０℃における放出反応は、２０分後に少なくとも９５％の転化をもたらす。
【化16】
【0101】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（Ｖ－ＯＨ）のものであり、一般的なスキーム（Ｖ－ＯＨ）＋（Ｔｚ）→（Ｖ－ＯＨ－Ｔｚ）によって表されるクリック反応を起こすことが可能であり、より好ましくは、（Ｖ－ＯＨ－Ｔｚ）は、一般的なスキーム（Ｖ－ＯＨ－Ｔｚ）→Ｒｂ＋ＣＯ２＋（Ｖ－ＯＨ－Ｔｚ＃）によって表される自然発生放出反応を起こすことが可能であり、最も好ましくは、２０℃における放出反応は、２０分後に少なくとも９５％の転化をもたらす。
【化17】
【0102】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＶＩＩ－ＯＯ）のものであり、一般的なスキーム（ＶＩＩ－ＯＯ）＋（Ｔｚ）→（ＶＩＩ－ＯＯ－Ｔｚ）によって表されるクリック反応を起こすことが可能であり、より好ましくは、（ＶＩＩ－ＯＯ－Ｔｚ）は、一般的なスキーム（ＶＩＩ－ＯＯ－Ｔｚ）→Ｒｂ＋ＣＯ２＋（ＶＩＩ－ＯＯ－Ｔｚ＃）によって表される自然発生放出反応を起こすことが可能であり、最も好ましくは、２０℃における放出反応は、２０分後に少なくとも９５％の転化をもたらす。
【化18】
【0103】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、一般式（ＶＩＩ－ＯＨ）のものであり、一般的なスキーム（ＶＩＩ－ＯＨ）＋（Ｔｚ）→（ＶＩＩ－ＯＨ－Ｔｚ）によって表されるクリック反応を起こすことが可能であり、より好ましくは、（ＶＩＩ－ＯＨ－Ｔｚ）は、一般的なスキーム（ＶＩＩ－ＯＨ－Ｔｚ）→Ｒｂ＋ＣＯ２＋（ＶＩＩ－ＯＨ－Ｔｚ＃）によって表される自然発生放出反応を起こすことが可能であり、最も好ましくは、２０℃における放出反応は、２０分後に少なくとも９５％の転化をもたらす。
【化19】
【0104】
放出反応に関連して、上記の一般的なスキームに描かれる単離されたＲｂは、全ての関連するイオン、塩及びプロトン化形態又は一般式（Ｉ）の部分として定義されるＲｂ部分を含むことが意図されることが明らかである。好ましくは、Ｒｂは、これに関して脱離基である。
【0105】
上記から、有機小分子又は薬学的に活性な物質を放出する方法であって、
ｉ）本発明に係るコンジュゲートを提供する工程であって、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの少なくとも１つは、有機小分子又は薬学的に活性な物質である、工程；
ｉｉ）提供されたコンジュゲートを１，２，４，５－テトラジンと接触させる工程
を含み、請求項１１に定義されるコンジュゲートは、好ましくは、一般式（ＩＩ－ａ）、又は（ＶＩ－ａ）、又は（ＶＩＩ－Ｏ）、又は（ＶＩＩ－ＯＨ）のもの、より好ましくは一般式（ＶＩ－ａ）、又は（ＶＩＩ－Ｏ）、又は（ＶＩＩ－ＯＨ）のもの、さらにより好ましくは一般式（ＶＩＩ－Ｏ）又は（ＶＩＩ－ＯＨ）のもの、最も好ましくは一般式（ＶＩＩ－Ｏ）のものである、方法も提供されることになる。好ましくは、これらの場合、有機小分子又は薬学的に活性な化合物は、Ｒａ又はＲｂ、より好ましくはＲｂに含まれる。
ｉ）本発明に係るコンジュゲートを提供する工程であって、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの少なくとも１つは、有機小分子又は薬学的に活性な物質である、工程；
ｉｉ）提供されたコンジュゲートを１，２，４，５－テトラジンと接触させる工程
を含み、請求項１１に定義されるコンジュゲートは、好ましくは、一般式（ＩＩ－ａ）、又は（ＶＩ－ａ）、又は（ＶＩＩ－Ｏ）、又は（ＶＩＩ－ＯＨ）のもの、より好ましくは一般式（ＶＩ－ａ）、又は（ＶＩＩ－Ｏ）、又は（ＶＩＩ－ＯＨ）のもの、さらにより好ましくは一般式（ＶＩＩ－Ｏ）又は（ＶＩＩ－ＯＨ）のもの、最も好ましくは一般式（ＶＩＩ－Ｏ）のものである、方法も提供されることになる。好ましくは、これらの場合、有機小分子又は薬学的に活性な化合物は、Ｒａ又はＲｂ、より好ましくはＲｂに含まれる。
【0106】
さらなる定義
本発明に関連して、本発明に係る化合物の塩は、好ましくは、薬学的に許容される塩である。このような塩は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ及びＭｎなどの無機塩基から誘導される塩；Ｎ，Ｎ’－ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、チアミン、グアニジン、ジエタノールアミン、α－フェニルエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジンなどの有機塩基の塩を含む。このような塩は、グリシン、アラニン、シスチン、システイン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、グアニジンなどのアミノ酸塩も含む。このような塩は、適切である場合、例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ＨＣｌ若しくはＨＢｒ塩などのハロゲン化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などである酸付加塩を含み得る。好ましい塩は、ＨＣｌ塩、ギ酸塩、酢酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。より好ましい塩は、ＨＣｌ塩、酢酸塩及びギ酸塩、最も好ましくはＨＣｌ塩である。
本発明に関連して、本発明に係る化合物の塩は、好ましくは、薬学的に許容される塩である。このような塩は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ及びＭｎなどの無機塩基から誘導される塩；Ｎ，Ｎ’－ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、チアミン、グアニジン、ジエタノールアミン、α－フェニルエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジンなどの有機塩基の塩を含む。このような塩は、グリシン、アラニン、シスチン、システイン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、グアニジンなどのアミノ酸塩も含む。このような塩は、適切である場合、例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ＨＣｌ若しくはＨＢｒ塩などのハロゲン化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などである酸付加塩を含み得る。好ましい塩は、ＨＣｌ塩、ギ酸塩、酢酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。より好ましい塩は、ＨＣｌ塩、酢酸塩及びギ酸塩、最も好ましくはＨＣｌ塩である。
【0107】
本発明に係る化合物は、水和物又は溶媒和物であり得る。本発明に関連して、水和物は、溶媒が水である溶媒和物を指す。溶媒和物という用語は、本明細書において使用される際、溶媒を含有する物質の結晶形態を指す。溶媒和物は、好ましくは、薬学的に許容される溶媒和物であり、水和物であり得るか又はアルコール、エーテルなどの結晶化の他の溶媒を含み得る。
【0108】
本発明に関連して、直鎖状、分枝鎖状又は環状アルキル又はアシルなどの部分における炭素原子の数は、例えばＣ１～６として示され、この非限定的な場合、１、２、３、４、５又は６つの炭素原子などの１～６つの炭素原子が想定されることを示す。同様に、Ｃ２～４アルキルは、２、３又は４つの炭素原子を有する。炭素原子の数は、さらなる置換を計数しない炭素原子の総数として、炭素原子の総数又は炭素原子の最長の連続した内部の配列に見られ得る炭素原子の数として表され得る。好ましくは、炭素原子の数は、さらなる置換を計数しない炭素原子の総数として表される。
【0109】
本発明に関連して、非置換アルキル基は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１で表され、直鎖状又は分枝鎖状であり得る。非置換アルキル基は、環状でもあり得、したがって同時に一般式ＣｎＨ２ｎ－１で表される。任意選択的に、アルキル基は、ハロゲン、アルコキシ及びハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。好適なアルキル基の例としては、限定されないが、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、１－ヘキシルなどが挙げられる。好ましいアルキル基は、直鎖状又は分枝鎖状、最も好ましくは直鎖状である。好ましい環状アルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、最も好ましくはシクロペンチルである。
【0110】
アシル又はアルキルのそれぞれの場合、個々に、任意選択的に不飽和であり、且つハロゲン、アルコキシ及びハロアルコキシで任意選択的に置換される。本発明に関連して、アシル部分は、近位炭素原子がオキソ部分（＝Ｏ）で置換されたアルキル部分である。本発明に関連して、ハロゲンは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）である。本発明に係る化合物のための好ましいハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素であり、より好ましいハロゲンは、塩素又は臭素であり、最も好ましいハロゲンは、塩素である。本発明に関連して、アルコキシは、－Ｏ－アルキルであり、好ましくは、前記アルキルは、Ｃ１～Ｃ６直鎖状又は分枝鎖状アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ４直鎖状又は分枝鎖状アルキルである。本発明に関連して、ハロアルコキシは、アルコキシであり、前記－Ｏ－アルキルに含まれる前記アルキルは、１つ以上のハロゲンで置換される。最も好ましいアルコキシルは、メトキシである。－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｈは、好ましくは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～３Ｈ、より好ましくは－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｈ、最も好ましくは－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ３である。
【0111】
本発明のアルキル及びアシル基は、任意選択的に不飽和である。好ましい実施形態において、アルキルは、不飽和でない。不飽和アルキル基は、好ましくは、アルケニル又はアルキニル基である。本発明に関連して、非置換アルケニル基は、一般式ＣｎＨ２ｎ－１で表され、直鎖状又は分枝鎖状であり得る。好適なアルケニル基の例としては、限定されないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられる。非置換アルケニル基は、環状部分も含有し得、したがって同時に一般式ＣｎＨ２ｎ－３で表される。好ましいアルケニル基は、直鎖状又は分枝鎖状、最も好ましくは直鎖状である。非常に好ましい不飽和環状アルキル基は、フェニルなどのアリール基である。本発明に関連して、非置換アルキニル基は、一般式ＣｎＨ２ｎ－３で表され、直鎖状又は分枝鎖状であり得る。非置換アルキニル基は、環状部分も含有し得、したがって同時に一般式ＣｎＨ２ｎ－５で表される。任意選択的に、アルキニル基は、本明細書においてさらに規定される１つ以上の置換基で置換される。好適なアルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル、プロパルギル、ｎ－ブタ－２－イニル及びｎ－ブタ－３－イニルが挙げられる。好ましいアルキル基は、直鎖状又は分枝鎖状、最も好ましくは直鎖状である。
【0112】
好ましい実施形態において、Ｃ１～６アルキルは、任意選択的に不飽和であり、任意選択的に置換される場合、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ及びトリフルオロメチルから選択される１つ以上の部分で任意選択的に置換される、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アシル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６環状アルキル又はＣ５～６アリールであり得る。好ましい実施形態において、Ｃ１～４アルキルは、任意選択的に不飽和であり、任意選択的に置換される場合、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ及びトリフルオロメチルから選択される１つ以上の部分で任意選択的に置換される、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アシル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル又はＣ３～４環状アルキルであり得る。
【0113】
化合物に含まれる脱離基は、本出願に関連して、穏やかな条件下で異種溶解切断され得る共有結合によって化合物の残りの部分に結合された部分として定義される。好ましい脱離基は、（ＬＧ－１）、（ＬＧ－２）、（ＬＧ－３）、（ＬＧ－４）、（ＬＧ－５）、（ＬＧ－６）、（ＬＧ－７）及び（ＬＧ－８）である。
【0114】
薬学的に活性な物質は、本出願に関連して、それが対象に導入されるとき、生物学的に活性な化合物又は部分として定義され、好ましくは、前記対象は、動物又はヒト、より好ましくはヒトである。当業者は、薬学的に活性な物質が本発明において有利に使用され得ることを理解する。好ましくは、物質は、少なくとも１つのヘテロ原子を有し、それを介して一般式Ｉに結合される。任意選択的に、薬学的に活性な物質は、好ましくは、多くても１０個の原子の長さのリンカーであるリンカーを介して一般式Ｉに結合され得、原子は、好ましくは、Ｃ、Ｏ及びＮから選択され、より好ましくは、原子は、多くても１つのＯ及び多くても１つのＮを有するＣであり、リンカーは、１つ以上のＯで任意選択的に置換される。例えば好ましいリンカーは、アミノヘキサン酸としても知られている－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－である。好ましい薬学的に活性な物質は、多くても７５０Ｄａ、より好ましくは多くても５００Ｄａの分子量を有する小分子である。好ましい種類の薬学的に活性な物質は、抗生物質及び化学療法剤である。好ましい化学療法剤は、アントラサイクリン（アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン）、アントラセンジオン（ミトキサントロン、ピクサントロン）、ストレプトマイセス（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）（アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、プリカマイシン）、トポイソメラーゼ阻害剤：カンレンボク（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａ）（カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、ベロテカン）、ポドフィルム（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｕｍ）（エトポシド、テニポシド）；チロシンキナーゼ阻害剤：アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤：アルボシジブ、セリシクリブ；光増感剤：アミノレブリン酸／アミノレブリン酸メチル、エファプロキシラル、ポルフィリン誘導体（ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン、ベルテポルフィン）であり、そのうちのアントラサイクリンが最も好ましく、好ましいアントラサイクリンは、ドキソルビシンである。ドキソルビシンは、より好ましくは、カルバメートを形成しながら、好ましくはその窒素原子を介して一般式（Ｉ）の残りの部分に結合される。
【0115】
標的部分は、好ましくは、抗体であり、抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体及びその断片、例えばＦａｂ、Ｆ（ａｂ）２、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、ｓｃＦｖ、ミニボディ、ダイアボディ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ及び親抗体の抗原結合機能を保持する他の断片を指す。したがって、標的部分は、好ましくは、免疫グロブリン若しくは糖タンパク質、又はその断片若しくは部分、又は修飾免疫グロブリン様フレームワーク内に含まれる抗原結合部分を含む構築物、又は非免疫グロブリン様フレームワーク若しくは足場を含む構築物内に含まれる抗原結合部分を指し得る。標的部分は、アプタマー又はレクチンでもあり得る。
【0116】
有機小分子は、好ましくは、多くても７５０Ｄａ、より好ましくは多くても５００Ｄａの分子量を有する。好ましい有機小分子は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む。有機小分子の例は、クマリン、好ましくは７－アミノクマリンなどのアミノクマリン、などの小さいフルオロフォアである。好ましいクマリンは、４－メチルクマリンなどのメチルクマリンである。最も好ましいクマリンは、７－アミノ－４－メチルクマリンである。
【0117】
コンジュゲート
さらなる態様において、本発明は、本発明に係る化合物にコンジュゲートされた部分を含むコンジュゲートを提供する。このようなコンジュゲートは、本出願に関連して本発明に係るコンジュゲートと呼ばれる。その部分は、これに関連してコンジュゲートされた部分と呼ばれる。
さらなる態様において、本発明は、本発明に係る化合物にコンジュゲートされた部分を含むコンジュゲートを提供する。このようなコンジュゲートは、本出願に関連して本発明に係るコンジュゲートと呼ばれる。その部分は、これに関連してコンジュゲートされた部分と呼ばれる。
【0118】
好ましい実施形態において、コンジュゲートされた部分は、薬学的に活性な物質、高分子又は生体分子、より好ましくはタンパク質、最も好ましくは抗体である。
【0119】
本出願に関連して、高分子は、好ましくは、少なくとも１０００ダルトンの分子量を有する分子として定義される。好ましくは、質量は、１００ｋＤａ以下である。生体分子は、好ましくは、天然の生物から得られるか又はそれに由来する分子として定義される。タンパク質は、任意選択的に置換（例えばグリコシル化）され得るか又は修飾（例えば架橋）され得る、アミノ酸のポリマーを指す。好ましいタンパク質は、１０～１０００のアミノ酸を含む。非常に好ましいタンパク質は、抗体又はその断片、好ましくは抗体である。
【0120】
抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体及びその断片、例えばＦａｂ、Ｆ（ａｂ）２、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、ｓｃＦｖ、ミニボディ、ダイアボディ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ及び親抗体の抗原結合機能を保持する他の断片を指す。したがって、抗体は、免疫グロブリン若しくは糖タンパク質、又はその断片若しくは部分、又は修飾免疫グロブリン様フレームワーク内に含まれる抗原結合部分を含む構築物、又は非免疫グロブリン様フレームワーク若しくは足場を含む構築物内に含まれる抗原結合部分を指し得る。
【0121】
コンジュゲートを製造する方法
さらなる態様において、本発明は、本発明に係るコンジュゲートを製造する方法であって、
ｉ）本発明に係る化合物を提供する工程；
ｉｉ）第２の化合物を提供する工程であって、好ましくは、前記第２の化合物は、有機小分子、薬学的に活性な物質、高分子又は生体分子であり、より好ましくは、前記第２の化合物は、薬学的に活性な物質、高分子又は生体分子であり、より好ましくは、前記第２の化合物は、タンパク質の薬学的に活性な物質であり、さらにより好ましくは、前記第２の化合物は、タンパク質であり、最も好ましくは、前記第２の化合物は、抗体である、工程；
ｉｉｉ）工程ｉ）で提供された化合物を第２の化合物と反応させて、コンジュゲートを形成する工程；及び、任意選択的に、
ｉｖ）工程ｉｉｉ）で得られたコンジュゲートを単離する工程
を含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、本発明に係るコンジュゲートを製造する方法であって、
ｉ）本発明に係る化合物を提供する工程；
ｉｉ）第２の化合物を提供する工程であって、好ましくは、前記第２の化合物は、有機小分子、薬学的に活性な物質、高分子又は生体分子であり、より好ましくは、前記第２の化合物は、薬学的に活性な物質、高分子又は生体分子であり、より好ましくは、前記第２の化合物は、タンパク質の薬学的に活性な物質であり、さらにより好ましくは、前記第２の化合物は、タンパク質であり、最も好ましくは、前記第２の化合物は、抗体である、工程；
ｉｉｉ）工程ｉ）で提供された化合物を第２の化合物と反応させて、コンジュゲートを形成する工程；及び、任意選択的に、
ｉｖ）工程ｉｉｉ）で得られたコンジュゲートを単離する工程
を含む方法を提供する。
【0122】
組成物
さらなる態様において、本発明は、本発明に係る少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を提供する。このような組成物は、本明細書において、本発明に係る組成物と呼ばれる。本発明に係る好ましい組成物は、医薬組成物である。好ましい実施形態において、本発明に係る組成物は、経口、舌下、非経口、血管内、静脈内、皮下又は経皮投与、任意選択的に吸入による投与；好ましくは経口投与のために製剤化される。好適な賦形剤は、注射用蒸留水などの水及びＰＢＳなどの薬学的に許容される緩衝液である。さらなる好適な薬学的に許容される賦形剤としては、加工剤及び送達調節剤、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル－Ｐ－シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂など、並びにそれらのいずれか２つ以上の組合せが挙げられる。薬学的に許容される賦形剤は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）及び“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，”Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３），２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）ａｎｄ ２２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２）に記載されており、当業者は、意図される用途に基づいて好適なものを選択することができる。
さらなる態様において、本発明は、本発明に係る少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を提供する。このような組成物は、本明細書において、本発明に係る組成物と呼ばれる。本発明に係る好ましい組成物は、医薬組成物である。好ましい実施形態において、本発明に係る組成物は、経口、舌下、非経口、血管内、静脈内、皮下又は経皮投与、任意選択的に吸入による投与；好ましくは経口投与のために製剤化される。好適な賦形剤は、注射用蒸留水などの水及びＰＢＳなどの薬学的に許容される緩衝液である。さらなる好適な薬学的に許容される賦形剤としては、加工剤及び送達調節剤、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル－Ｐ－シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂など、並びにそれらのいずれか２つ以上の組合せが挙げられる。薬学的に許容される賦形剤は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）及び“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，”Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３），２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）ａｎｄ ２２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２）に記載されており、当業者は、意図される用途に基づいて好適なものを選択することができる。
【0123】
好ましい実施形態において、本発明に係る組成物は、テトラジン、より好ましくは１，２，４，５－テトラジン、さらにより好ましくは一般式（Ｔｚ）のテトラジンを含み、式中、ＱＴｚが、それぞれの場合、－Ｈ、フェニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２，６－ピリミジル、２，５－ピリミジル、３，５－ピリミジル及び２，４－ピリミジルから独立して選択され、最も好ましくは、ＱＴｚが、それぞれの場合、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジルから独立して選択される。本出願に関連して、ジピリジルテトラジンは、一般式（Ｔｚ）の化合物を指し、式中、ＱＴｚが、それぞれの場合、２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジルから独立して選択される。
【0124】
医学的使用
さらなる態様において、本発明は、好ましくは、癌の治療又は診断、より好ましくは治療に使用するための、薬剤として使用するための、本発明に係る化合物、本発明に係るコンジュゲート又は本発明に係る組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、好ましくは、癌の治療又は診断、より好ましくは治療に使用するための、薬剤として使用するための、本発明に係る化合物、本発明に係るコンジュゲート又は本発明に係る組成物を提供する。
【0125】
さらなる態様において、本発明は、インビボ、インビトロ又はエクスビボ方法又は治療の方法であって、本発明に係る化合物、本発明に係るコンジュゲート又は本発明に係る組成物の投与を含む方法を提供する。より好ましくは、治療の方法は、癌の治療又は診断、より好ましくは治療のためのものである。
【0126】
薬剤として使用するための化合物は、好ましくは、薬学的に活性な物質及びＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ又はＲｄにおける標的部分の少なくとも１つを含む。薬剤として使用するための化合物は、薬学的に活性な物質及びＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ又はＲｄにおける標的部分の両方も含み得る。好ましくは、薬学的に活性な物質は、Ｒａ又はＲｂにある。好ましくは、標的部分は、Ｒｃ又はＲｄにある。薬剤が治療のためのものである場合、薬学的に活性な物質が好ましくは含まれ、より好ましくは薬学的に活性な物質及び標的部分の両方が含まれる。薬剤が診断のためのものである場合、標的部分が好ましくは含まれる。
【0127】
一般的な定義
本明細書及びその特許請求の範囲において、「含む」という動詞及びその活用形がこの用語の後の項目が含まれるが、具体的に言及されていない項目は除外されることを意味するために、その非限定的な意味で使用される。さらに、「からなる」という動詞は、本明細書に定義される組合せ又は組成物が、具体的に特定されるもの以外の追加の構成要素であって、本発明の独自の特徴を変化させない追加の構成要素を含み得ることを意味する「から本質的になる」で置き換えられ得る。さらに、不定冠詞「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」による要素への言及は、文脈上明らかに１つのみの要素が存在すると解釈すべき場合を除き、２つ以上の要素が存在する可能性を除外しない。したがって、不定冠詞「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」は、通常、「少なくとも１つ」を意味する。
本明細書及びその特許請求の範囲において、「含む」という動詞及びその活用形がこの用語の後の項目が含まれるが、具体的に言及されていない項目は除外されることを意味するために、その非限定的な意味で使用される。さらに、「からなる」という動詞は、本明細書に定義される組合せ又は組成物が、具体的に特定されるもの以外の追加の構成要素であって、本発明の独自の特徴を変化させない追加の構成要素を含み得ることを意味する「から本質的になる」で置き換えられ得る。さらに、不定冠詞「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」による要素への言及は、文脈上明らかに１つのみの要素が存在すると解釈すべき場合を除き、２つ以上の要素が存在する可能性を除外しない。したがって、不定冠詞「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」は、通常、「少なくとも１つ」を意味する。
【0128】
構造式又は化学名が、キラル中心を有するが、キラリティが示されていないと当業者によって理解される場合、各不斉中心について、ラセミ混合物、純粋なＲ鏡像異性体又は純粋なＳ鏡像異性体のいずれかの３つ全てが個々に言及される。
【0129】
本明細書に記載される薬剤としての物質の使用は、薬剤の製造における前記物質の使用としても解釈され得る。同様に、物質が治療のため又は薬剤として使用されるときには常に、それは、治療のための薬剤の製造にも使用され得る。本明細書に記載される薬剤として使用するための生成物は、治療の方法において使用され得、このような治療の方法は、使用のための生成物の投与を含む。
【0130】
本発明に関連して、評価されるべきパラメータの減少又は増加は、該当するパラメータに対応する値の少なくとも５％の変化を意味する。より好ましくは、値の減少又は増加は、少なくとも１０％、さらにより好ましくは少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも９０％又は１００％の変化を意味する。この後者の場合、パラメータに関連する検出可能な値がもはや存在しない場合があり得る。
【0131】
数値（例えば約１０）に関連して使用される場合の「約」又は「およそ」という用語は、好ましくは、値が、値の５％多いか又は少ない（１０の）所与の値であり得ることを意味する。
【0132】
本明細書において特定される各実施形態は、特に示されない限り、一緒に組み合わされ得る。本発明は、いくつかの実施形態を参照して上述されている。当業者は、実施形態のいくつかの要素についてのわずかな変化を想定し得る。これらは、添付の特許請求の範囲において規定される保護の範囲に含まれる。引用される全ての特許及び参考文献は、全体が参照により本明細書に援用される。
【図面の簡単な説明】
【0133】
【図1】ＭｅＣＮ中２０℃において、１０及び５０μＭの濃度を有するＴＣＯ Ｅ－０２ａ及び３，６－ジ（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５－テトラジンの動態。
【図2】２０℃で３，６－ジ（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５－テトラジンを用いた、２０ｍＭのＴＣＯ（Ｅ－０３ａ）のクリック－放出反応の１９Ｆ－ＮＭＲ動態試験。
【発明を実施するための形態】
【0134】
実施例１ － 化合物及び中間体の合成
エチル（１Ｒ，４Ｚ，８Ｓ，９ｒ）－ビシクロ［６．１．０］ノナ－４－エン－９－カルボキシレート（Ｚ－０１）及びエチル（１Ｒ，４Ｚ，８Ｓ，９ｓ）－ビシクロ［６．１．０］ノナ－４－エン－９－カルボキシレート（Ｚ－０２）の合成。
１ｌのフラスコに１，５－シクロオクタジエン（４６６ｇ、５３０ｍＬ、６当量、４．３１ｍｏｌ）及び銅（ＩＩ）アセチルアセトナート（１４．１ｇ、０．０７５当量、５３．９ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を撹拌し、１５分間にわたってアルゴンでパージした。次に、温度を９０℃（ｅｘｔ）に上昇させた後、ピストンポンプ（０．５５５ｍｌ／分の流量）を用いて約３時間にわたってジアゾ酢酸エチル（１００．００ｇ、９０．９ｍＬ、８２．０重量％、１当量、７１９ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣ（ヘプタン中１０％のＥｔＯＡｃ）は、添加が完了した３０分後、ジアゾ酢酸エチルの完全な消費を示した。混合物を４０℃に冷却し、フラスコを、ＬＮ２中の収集フラスコ場所を備えた蒸留設備に設置した。１，５－ＣＯＤを４０℃において減圧下で反応混合物から蒸留して取り除いた。蒸留残渣に塩水（２５０ｍｌ）中の水酸化アンモニウム（２５ｇ、２８ｍＬ、２５重量％、０．２５当量、１８０ｍｍｏｌ）を加えた。水性層をジエチルエーテル（２×５００ｍｌ）で逆抽出した。その後、有機層を塩水（２５０ｍｌ）中の水酸化アンモニウム（１０ｇ、１１ｍＬ、２５重量％、０．１０当量、７１．９ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ４ＥＤＴＡ水溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、かなりの１，５－ＣＯＤ含量とともに２００ｇの収量で黄色の油として粗生成物を得た。Ｚ－０１：１Ｈ ＮＭＲ ［４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３］：５．６８－５．５９（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５－２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．２４－２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．１３－２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．６１－１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）．ＲＦ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２４：１）：０．２０．Ｚ－０２：１Ｈ ＮＭＲ ［４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３］：５．６４－５．５５（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５－２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．２４－２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．０９－１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８６－１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１－１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）．ＲＦ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２４：１）：０．３０．
エチル（１Ｒ，４Ｚ，８Ｓ，９ｒ）－ビシクロ［６．１．０］ノナ－４－エン－９－カルボキシレート（Ｚ－０１）及びエチル（１Ｒ，４Ｚ，８Ｓ，９ｓ）－ビシクロ［６．１．０］ノナ－４－エン－９－カルボキシレート（Ｚ－０２）の合成。
【化20】
１ｌのフラスコに１，５－シクロオクタジエン（４６６ｇ、５３０ｍＬ、６当量、４．３１ｍｏｌ）及び銅（ＩＩ）アセチルアセトナート（１４．１ｇ、０．０７５当量、５３．９ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を撹拌し、１５分間にわたってアルゴンでパージした。次に、温度を９０℃（ｅｘｔ）に上昇させた後、ピストンポンプ（０．５５５ｍｌ／分の流量）を用いて約３時間にわたってジアゾ酢酸エチル（１００．００ｇ、９０．９ｍＬ、８２．０重量％、１当量、７１９ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣ（ヘプタン中１０％のＥｔＯＡｃ）は、添加が完了した３０分後、ジアゾ酢酸エチルの完全な消費を示した。混合物を４０℃に冷却し、フラスコを、ＬＮ２中の収集フラスコ場所を備えた蒸留設備に設置した。１，５－ＣＯＤを４０℃において減圧下で反応混合物から蒸留して取り除いた。蒸留残渣に塩水（２５０ｍｌ）中の水酸化アンモニウム（２５ｇ、２８ｍＬ、２５重量％、０．２５当量、１８０ｍｍｏｌ）を加えた。水性層をジエチルエーテル（２×５００ｍｌ）で逆抽出した。その後、有機層を塩水（２５０ｍｌ）中の水酸化アンモニウム（１０ｇ、１１ｍＬ、２５重量％、０．１０当量、７１．９ｍｍｏｌ）、飽和Ｎａ４ＥＤＴＡ水溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、かなりの１，５－ＣＯＤ含量とともに２００ｇの収量で黄色の油として粗生成物を得た。Ｚ－０１：１Ｈ ＮＭＲ ［４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３］：５．６８－５．５９（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５－２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．２４－２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．１３－２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．６１－１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）．ＲＦ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２４：１）：０．２０．Ｚ－０２：１Ｈ ＮＭＲ ［４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３］：５．６４－５．５５（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５－２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．２４－２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．０９－１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８６－１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１－１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）．ＲＦ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２４：１）：０．３０．
【0135】
エチル（１Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，Ｚ）－ビシクロ［６．１．０］ノナ－４－エン－９－カルボキシレート（Ｚ－０１）の合成。
エチル（Ｚ）－ビシクロ［６．１．０］ノナ－４－エン－９－カルボキシレート（６．０ｇ、１当量、３１ｍｍｏｌ）を滴下漏斗中に充填した。乾燥した１００ｍｌの反応バイアルを１５分間にわたってアルゴンでパージし、ＴＨＦ及び乾燥エタノール（１．６ｇ、２．０ｍＬ、１．１当量、３４ｍｍｏｌ）中１ＭのＫＯｔＢｕ（４．５ｇ、４０ｍＬ、１．００ｍｏｌａｒ、１．３０当量、４０ｍｍｏｌ）溶液を充填した。基質溶液をアルゴン雰囲気下において室温で撹拌エタノール－ＫＯｔＢｕ溶液に滴下して加えた。完全な転化がＴＬＣにおいて観察された後、反応物をエタノール（４ｍｌ）でクエンチし、ＴＨＦ（約２０ｍｌ）の大部分を蒸留によって除去した。エタノール（４０ｍｌ）を加えた後、反応混合物を一晩還流させた。ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）、塩水（１５０ｍｌ）及び１ＭのＨＣｌ水溶液（４５ｍｌ）を反応混合物に加えた。有機層を収集した後、水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で逆抽出した。次に、組み合わされた有機層を１ＭのＮａＯＨ水溶液（１５０ｍｌ）、続いて塩水（１５０ｍｌ）で洗浄した。収集された有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、混合物を濃縮して、粗生成物を５．２ｇ（理論値の８７％）の収量で得た。混合物を１５０℃において減圧下で蒸留によって精製した。Ｚ－０１：１Ｈ ＮＭＲ ［４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３］：５．６８－５．５９（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５－２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．２４－２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．１３－２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．６１－１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）．ＲＦ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２４：１）：０．２０．
【化21】
エチル（Ｚ）－ビシクロ［６．１．０］ノナ－４－エン－９－カルボキシレート（６．０ｇ、１当量、３１ｍｍｏｌ）を滴下漏斗中に充填した。乾燥した１００ｍｌの反応バイアルを１５分間にわたってアルゴンでパージし、ＴＨＦ及び乾燥エタノール（１．６ｇ、２．０ｍＬ、１．１当量、３４ｍｍｏｌ）中１ＭのＫＯｔＢｕ（４．５ｇ、４０ｍＬ、１．００ｍｏｌａｒ、１．３０当量、４０ｍｍｏｌ）溶液を充填した。基質溶液をアルゴン雰囲気下において室温で撹拌エタノール－ＫＯｔＢｕ溶液に滴下して加えた。完全な転化がＴＬＣにおいて観察された後、反応物をエタノール（４ｍｌ）でクエンチし、ＴＨＦ（約２０ｍｌ）の大部分を蒸留によって除去した。エタノール（４０ｍｌ）を加えた後、反応混合物を一晩還流させた。ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）、塩水（１５０ｍｌ）及び１ＭのＨＣｌ水溶液（４５ｍｌ）を反応混合物に加えた。有機層を収集した後、水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で逆抽出した。次に、組み合わされた有機層を１ＭのＮａＯＨ水溶液（１５０ｍｌ）、続いて塩水（１５０ｍｌ）で洗浄した。収集された有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、混合物を濃縮して、粗生成物を５．２ｇ（理論値の８７％）の収量で得た。混合物を１５０℃において減圧下で蒸留によって精製した。Ｚ－０１：１Ｈ ＮＭＲ ［４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３］：５．６８－５．５９（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５－２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．２４－２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．１３－２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．６１－１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）．ＲＦ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２４：１）：０．２０．
【0136】
エチル（１Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）－４－アセトキシ－５－ヨードビシクロ［６．１．０］ノナン－９－カルボキシレート（Ｚ－０３）の合成。
酢酸（２５２ｇ、２４０ｍＬ、４０当量、４．２０ｍｏｌ）中のエチル（Ｚ）－ビシクロ［６．１．０］ノナ－４－エン－９－カルボキシレート（２０．４ｇ、１当量、１０５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２５．８ｇ、３．０当量、３１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌し、温度が周囲温度に安定化されるまで水浴で冷却した。次に、ＮＩＳ（２８．４ｇ、１．２当量、１２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。完全な転化がＴＬＣにおいて観察された後、塩水（５０ｍｌ）及びヘプタン（２００ｍｌ）を反応混合物に加えた。有機層を収集し、塩水（２５０ｍｌ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及び塩水（２００ｍｌ）の混合物、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。水性層を２回のさらなる分量のヘプタン（２×２００）で同様の順序で逆抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、３９ｇの粗生成物を得た。粗生成物を、ヘプタン中２５％～７５％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてシリカ（２×１２０ｇ）上で精製して、３３．２ｇ（理論値の８３％）の収量で白色の結晶として精製された生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７、６．６、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．８、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４－２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．１５－２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．０５－１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８４－１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５４－１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．４６－１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．３４－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７３．６６、１６９．７５、７３．３０、６０．４４、３７．５３、３３．７１、３３．２２、２６．１９、２６．１９、２６．０４、２５．７１、２３．６１、２１．４９、１４．２９．ＲＦ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ３：１）０．１４．
【化22】
酢酸（２５２ｇ、２４０ｍＬ、４０当量、４．２０ｍｏｌ）中のエチル（Ｚ）－ビシクロ［６．１．０］ノナ－４－エン－９－カルボキシレート（２０．４ｇ、１当量、１０５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２５．８ｇ、３．０当量、３１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌し、温度が周囲温度に安定化されるまで水浴で冷却した。次に、ＮＩＳ（２８．４ｇ、１．２当量、１２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。完全な転化がＴＬＣにおいて観察された後、塩水（５０ｍｌ）及びヘプタン（２００ｍｌ）を反応混合物に加えた。有機層を収集し、塩水（２５０ｍｌ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及び塩水（２００ｍｌ）の混合物、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。水性層を２回のさらなる分量のヘプタン（２×２００）で同様の順序で逆抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、３９ｇの粗生成物を得た。粗生成物を、ヘプタン中２５％～７５％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてシリカ（２×１２０ｇ）上で精製して、３３．２ｇ（理論値の８３％）の収量で白色の結晶として精製された生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７、６．６、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．８、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４－２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．１５－２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．０５－１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８４－１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５４－１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．４６－１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．３４－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７３．６６、１６９．７５、７３．３０、６０．４４、３７．５３、３３．７１、３３．２２、２６．１９、２６．１９、２６．０４、２５．７１、２３．６１、２１．４９、１４．２９．ＲＦ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ３：１）０．１４．
【0137】
エチル（１Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，Ｚ）－５－アセトキシビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボキシレート（Ｚ－０４）の合成。
トルエン（２４１ｇ、２７９ｍＬ、３０当量、２．６２ｍｏｌ）中のエチル４－アセトキシ－５－ヨードビシクロ［６．１．０］ノナン－９－カルボキシレート（３３．２ｇ、１当量、８７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＢＵ（３９．９ｇ、３９．５ｍＬ、３．０当量、２６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃（ｅｘｔ．）で一晩撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、ろ過して、固体を取り出した。ろ過残渣をトルエン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を塩水（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、水性層をトルエン（１００ｍｌ）で逆抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、２５ｇの粗生成物として黄色の油を得た。粗生成物を、ヘプタン中１０～２０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてシリカ（２×１２０ｇ）上で精製して、１９．６ｇ（理論値の８９％）の収量で白色の結晶として精製された生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．８１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．３、９．２、６．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４－２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９１－１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７９－１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．４４－１．２８（ｍ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７３．５０、１７０．１９、１３３．９３、１２９．１８、７５．３０、６０．３７、３６．４６、３１．２２、２８．６７、２６．９２、２６．４３、２５．４２、２１．３１、１４．２５．ＲＦ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１）０．２６．
【化23】
トルエン（２４１ｇ、２７９ｍＬ、３０当量、２．６２ｍｏｌ）中のエチル４－アセトキシ－５－ヨードビシクロ［６．１．０］ノナン－９－カルボキシレート（３３．２ｇ、１当量、８７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＢＵ（３９．９ｇ、３９．５ｍＬ、３．０当量、２６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃（ｅｘｔ．）で一晩撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、ろ過して、固体を取り出した。ろ過残渣をトルエン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を塩水（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、水性層をトルエン（１００ｍｌ）で逆抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、２５ｇの粗生成物として黄色の油を得た。粗生成物を、ヘプタン中１０～２０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてシリカ（２×１２０ｇ）上で精製して、１９．６ｇ（理論値の８９％）の収量で白色の結晶として精製された生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．８１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．３、９．２、６．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４－２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９１－１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７９－１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．４４－１．２８（ｍ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７３．５０、１７０．１９、１３３．９３、１２９．１８、７５．３０、６０．３７、３６．４６、３１．２２、２８．６７、２６．９２、２６．４３、２５．４２、２１．３１、１４．２５．ＲＦ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１）０．２６．
【0138】
エチル（１Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，Ｅ）－５－アセトキシビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボキシレート（Ｅ－０１ａ、Ｅ－０１ｂ）の合成。
特注の首長フラスコに水（１００ｍｌ）中の硝酸銀（７．００ｇ、２．９７当量、４１．２ｍｍｏｌ）の水溶液を充填した。次に、脱酸素化ヘプタン（１６０ｍｌ）及びＭＴＢＥ（４０ｍｌ）中のエチル（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，Ｚ）－５－アセトキシビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボキシレート（３．５０ｇ、９２．５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌａｒ、１当量、１３．９ｍｍｏｌ）及び安息香酸メチル（３．８４ｇ、３．５６ｍＬ、２．０３当量、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液をＵＶ照射設備中に充填した（Ｂｌａｎｃｏ－Ａｎｉａ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＰｈｏｔｏＣｈｅｍ ２０１８，２（１０），８９８－９０５に記載されるように）。連続したプロセスを１６時間にわたって一晩実行した。次に、二相反応混合物を分液漏斗中に充填し、水性層を収集した。有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄した。組み合わされた水性層をヘプタン（１００ｍｌ）で洗浄した。その後、２５％の水酸化アンモニウム水溶液（２５ｍｌ）を水性層に加えてから、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、１．６ｇの収量で透明な油としての２つの生成物の７：１３（Ｅ－０１ａ：Ｅ－０１ｂ）の比率のジアステレオマー混合物を得た。（Ｅ－０１ａ）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８、１０．９、５．９Ｈｚ、０．３５Ｈ）、５．５５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９、３．４Ｈｚ、０．３５Ｈ）、５．１５（ｑ，Ｊ＝３．１Ｈｚ、０．３５Ｈ）、４．１４－４．０５（ｍ，０．７０Ｈ）、２．６７（ｄｔ，Ｊ＝１２．６、６．０Ｈｚ、０．３５Ｈ）、２．５１－２．４５（ｍ，０．３５Ｈ）、２．２５－２．２０（ｍ，０．３５Ｈ）、２．０８（ｍ，０．３５Ｈ）、２．０５（ｑ，０．７０Ｈ）、２．００－１．９５（ｍ，０．３５Ｈ）、１．８０－１．７５（ｍ，０．３５Ｈ）、１．６０－１．５５（ｍ，０．７０Ｈ）、１．５５－１．４５（ｍ，０．３５Ｈ）、１．２４（ｄｔ，Ｊ＝１０．５、７．１Ｈｚ、１．０５Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７４．９５、１７０．０４、１３１．７７、１２９．５６、７０．７８、６０．５７、３７．２６、３１．３７、２９．２９、２６．７５、２１．１７、２０．６２、２０．６２、１４．２９．ＲＦ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）０．５４．（Ｅ－０１ｂ）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０、９．１、６．４Ｈｚ、０．６５Ｈ）、５．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６、９．７、１．５Ｈｚ、０．６５Ｈ）、５．０１（ｔｄ，Ｊ＝９．８、５．３Ｈｚ、０．６５Ｈ）、４．１４－４．０５（ｍ，１．３０Ｈ）、２．８６（ｄｔｔ，Ｊ＝１４．７、９．２、１．１Ｈｚ、０．６５Ｈ）、２．４０－２．３５（ｍ，０．６５Ｈ）、２．３８－２．３０（ｍ，０．６５Ｈ）、２．１７（ｍ，０．６５Ｈ）、１．５５－１．４５（ｍ，０．６５Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、０．６５Ｈ）、１．２５（ｄｔ，Ｊ＝１０．５、７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５－１．２０（ｍ，０．６５Ｈ）、０．７７（ｄｔ，Ｊ＝１５．４、１１．４Ｈｚ、０．６５Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７４．２８、１７０．６２、１３６．１７、１３１．２０、７７．４６、６０．４７、３７．６７、３６．４７、３４．６１、３０．２３、２９．０６、２８．４７、２１．２５、１４．２６．ＲＦ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）０．５４．
【化24】
特注の首長フラスコに水（１００ｍｌ）中の硝酸銀（７．００ｇ、２．９７当量、４１．２ｍｍｏｌ）の水溶液を充填した。次に、脱酸素化ヘプタン（１６０ｍｌ）及びＭＴＢＥ（４０ｍｌ）中のエチル（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，Ｚ）－５－アセトキシビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボキシレート（３．５０ｇ、９２．５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌａｒ、１当量、１３．９ｍｍｏｌ）及び安息香酸メチル（３．８４ｇ、３．５６ｍＬ、２．０３当量、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液をＵＶ照射設備中に充填した（Ｂｌａｎｃｏ－Ａｎｉａ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＰｈｏｔｏＣｈｅｍ ２０１８，２（１０），８９８－９０５に記載されるように）。連続したプロセスを１６時間にわたって一晩実行した。次に、二相反応混合物を分液漏斗中に充填し、水性層を収集した。有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄した。組み合わされた水性層をヘプタン（１００ｍｌ）で洗浄した。その後、２５％の水酸化アンモニウム水溶液（２５ｍｌ）を水性層に加えてから、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、１．６ｇの収量で透明な油としての２つの生成物の７：１３（Ｅ－０１ａ：Ｅ－０１ｂ）の比率のジアステレオマー混合物を得た。（Ｅ－０１ａ）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８、１０．９、５．９Ｈｚ、０．３５Ｈ）、５．５５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９、３．４Ｈｚ、０．３５Ｈ）、５．１５（ｑ，Ｊ＝３．１Ｈｚ、０．３５Ｈ）、４．１４－４．０５（ｍ，０．７０Ｈ）、２．６７（ｄｔ，Ｊ＝１２．６、６．０Ｈｚ、０．３５Ｈ）、２．５１－２．４５（ｍ，０．３５Ｈ）、２．２５－２．２０（ｍ，０．３５Ｈ）、２．０８（ｍ，０．３５Ｈ）、２．０５（ｑ，０．７０Ｈ）、２．００－１．９５（ｍ，０．３５Ｈ）、１．８０－１．７５（ｍ，０．３５Ｈ）、１．６０－１．５５（ｍ，０．７０Ｈ）、１．５５－１．４５（ｍ，０．３５Ｈ）、１．２４（ｄｔ，Ｊ＝１０．５、７．１Ｈｚ、１．０５Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７４．９５、１７０．０４、１３１．７７、１２９．５６、７０．７８、６０．５７、３７．２６、３１．３７、２９．２９、２６．７５、２１．１７、２０．６２、２０．６２、１４．２９．ＲＦ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）０．５４．（Ｅ－０１ｂ）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０、９．１、６．４Ｈｚ、０．６５Ｈ）、５．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６、９．７、１．５Ｈｚ、０．６５Ｈ）、５．０１（ｔｄ，Ｊ＝９．８、５．３Ｈｚ、０．６５Ｈ）、４．１４－４．０５（ｍ，１．３０Ｈ）、２．８６（ｄｔｔ，Ｊ＝１４．７、９．２、１．１Ｈｚ、０．６５Ｈ）、２．４０－２．３５（ｍ，０．６５Ｈ）、２．３８－２．３０（ｍ，０．６５Ｈ）、２．１７（ｍ，０．６５Ｈ）、１．５５－１．４５（ｍ，０．６５Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、０．６５Ｈ）、１．２５（ｄｔ，Ｊ＝１０．５、７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５－１．２０（ｍ，０．６５Ｈ）、０．７７（ｄｔ，Ｊ＝１５．４、１１．４Ｈｚ、０．６５Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７４．２８、１７０．６２、１３６．１７、１３１．２０、７７．４６、６０．４７、３７．６７、３６．４７、３４．６１、３０．２３、２９．０６、２８．４７、２１．２５、１４．２６．ＲＦ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）０．５４．
【0139】
エチル（１Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，Ｅ）－５－ヒドロキシビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボキシレート（Ｅ－０２ａ、Ｅ－０２ｂ）の合成。
エタノール（１５．７ｇ、１９．９ｍＬ、４３当量、３４１ｍｍｏｌ）中のエチル（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，Ｅ）－５－アセトキシビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボキシレート（２．００ｇ、１当量、７．９３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．１９ｇ、２．０当量、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。フラスコを、アルミニウム箔を用いて光から遮蔽した。完了がＴＬＣで観察された後、１：１の水－塩水混合物（５０ｍｌ）中の酢酸（２．００ｇ、１．９１ｍＬ、４．２当量、３３．３ｍｍｏｌ）を加えて、反応物をクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を加え、水性層から分離した後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍｌ）、塩水（２５ｍｌ）で洗浄した。全ての水性層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で逆抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、１．８ｇの収量で黄色の油として粗生成物を得た。ジアステレオマーをシリカ（８０ｇ、トルエン中１０％のアセトン）上で分離して、Ｅ－０２ａを４７０ｍｇの収量で及びＥ－０２ｂを９８０ｍｇの収量で得た。（Ｅ－０２ａ）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８、１０．９、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８、３．１、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｑｄ、Ｊ＝７．１、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｄｔ，Ｊ＝１２．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９－２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．１、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．００－１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９－１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５－１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４６－１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７５．２５、１３３．５５、１３０．４２、６８．５２、６０．４９、３９．７５、３１．７３、２９．１３、２７．０５、２０．５７、１９．３１、１４．２７．ＲＦ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）０．３７（Ｅ－０２ｂ）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．８、８．９、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５、９．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｄｔｔ，Ｊ＝１４．８、９．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４－２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２８－２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１６－２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．１０－２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．１、１１．４、９．７、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３２－１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８－１．１３（ｍ，１Ｈ）、０．６８（ｄｔ，Ｊ＝１５．４、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７４．５３、１４０．３４、１２９．３９、７６．１０、６０．４４、３８．０２、３７．７５、３０．３３、２９．３１、２８．６３、２８．５０、１４．２３．ＲＦ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）０．２７．
【化25】
エタノール（１５．７ｇ、１９．９ｍＬ、４３当量、３４１ｍｍｏｌ）中のエチル（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，Ｅ）－５－アセトキシビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボキシレート（２．００ｇ、１当量、７．９３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．１９ｇ、２．０当量、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。フラスコを、アルミニウム箔を用いて光から遮蔽した。完了がＴＬＣで観察された後、１：１の水－塩水混合物（５０ｍｌ）中の酢酸（２．００ｇ、１．９１ｍＬ、４．２当量、３３．３ｍｍｏｌ）を加えて、反応物をクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を加え、水性層から分離した後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍｌ）、塩水（２５ｍｌ）で洗浄した。全ての水性層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で逆抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、１．８ｇの収量で黄色の油として粗生成物を得た。ジアステレオマーをシリカ（８０ｇ、トルエン中１０％のアセトン）上で分離して、Ｅ－０２ａを４７０ｍｇの収量で及びＥ－０２ｂを９８０ｍｇの収量で得た。（Ｅ－０２ａ）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８、１０．９、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８、３．１、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｑｄ、Ｊ＝７．１、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｄｔ，Ｊ＝１２．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９－２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．１、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．００－１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９－１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５－１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４６－１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７５．２５、１３３．５５、１３０．４２、６８．５２、６０．４９、３９．７５、３１．７３、２９．１３、２７．０５、２０．５７、１９．３１、１４．２７．ＲＦ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）０．３７（Ｅ－０２ｂ）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．８、８．９、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５、９．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｄｔｔ，Ｊ＝１４．８、９．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４－２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２８－２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１６－２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．１０－２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．１、１１．４、９．７、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３２－１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８－１．１３（ｍ，１Ｈ）、０．６８（ｄｔ，Ｊ＝１５．４、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７４．５３、１４０．３４、１２９．３９、７６．１０、６０．４４、３８．０２、３７．７５、３０．３３、２９．３１、２８．６３、２８．５０、１４．２３．ＲＦ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）０．２７．
【0140】
エチル（１Ｒ，４Ｚ，８Ｓ，９ｓ）－ビシクロ［６．１．０］ノナ－４－エン－９－カルボキシレート（Ｚ－０２）：
Ｚ－０１及びＺ－０２の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけることにより、Ｚ－０２をＺ－０１から分離した。
【化26】
Ｚ－０１及びＺ－０２の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけることにより、Ｚ－０２をＺ－０１から分離した。
【0141】
エチル（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ）－４－アセトキシ－５－ヨードビシクロ［６．１．０］ノナン－９－カルボキシレート（Ｚ－０２１）：
エチル（１Ｒ，８Ｓ，９ｓ，Ｚ）－ビシクロ［６．１．０］ノナ－４－エン－９－カルボキシレート（Ｚ－０２、５０１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（６９６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で酢酸（３．０ｍＬ）に溶解させた。溶液にＡｃＯＨ溶液中の３．０ｍＬの飽和ＮａＯＡｃを加えた。反応混合物を７２時間撹拌し、その後、それを酢酸エチル（２０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）及び１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を水性層から分離し、水性層を酢酸エチル（５×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０％→２０％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、Ｚ－０２１（８００ｍｇ、８２％）を黄色の高密度液体として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン、３：７ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０．５５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８、６．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３、７．８、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０－２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．２２－２．０８（ｍ，６Ｈ）、１．９１－１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．９、８．７、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５－１．２１（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７１．８、１６９．８、７４．０、６０．２、３８．２、３３．９、３３．９、２３．６、２３．５、２１．７、２１．３、２１．３、１８．７、１４．５．
【化27】
エチル（１Ｒ，８Ｓ，９ｓ，Ｚ）－ビシクロ［６．１．０］ノナ－４－エン－９－カルボキシレート（Ｚ－０２、５０１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（６９６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で酢酸（３．０ｍＬ）に溶解させた。溶液にＡｃＯＨ溶液中の３．０ｍＬの飽和ＮａＯＡｃを加えた。反応混合物を７２時間撹拌し、その後、それを酢酸エチル（２０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）及び１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を水性層から分離し、水性層を酢酸エチル（５×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０％→２０％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、Ｚ－０２１（８００ｍｇ、８２％）を黄色の高密度液体として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン、３：７ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０．５５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８、６．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３、７．８、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０－２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．２２－２．０８（ｍ，６Ｈ）、１．９１－１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．９、８．７、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５－１．２１（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７１．８、１６９．８、７４．０、６０．２、３８．２、３３．９、３３．９、２３．６、２３．５、２１．７、２１．３、２１．３、１８．７、１４．５．
【0142】
エチル（１Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，Ｚ）－５－アセトキシビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボキシレート（Ｚ－０２２）：
エチル（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ）－４－アセトキシ－５－ヨードビシクロ［６．１．０］ノナン－９－カルボキシレート（Ｚ－０２１ ８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１０ｍＬ）に溶解させた。溶液にＤＢＵ（１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１００℃に加熱した。反応物を１００℃において合計で２日間にわたって撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。その後、組み合わされた水性層をトルエン（１０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０％→３０％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、Ｚ－０２２（２５４ｍｇ、４８％）を無色油として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン、３：７ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０．６６。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．８２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．１、９．８、７．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９、５．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８－５．３９（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．７、１２．７、９．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９－２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１１－２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．９８－１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７６－１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．２、８．７、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４－１．２２（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７２．０、１７０．２、１３４．０、１３０．２、７５．６、６０．１、３６．６、２８．５、２３．３、２２．２、２１．５、２０．６、１４．５．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１４Ｈ２０Ｏ４Ｎａについての計算値：２７５．１２５９、実測値２７５．１２４３。
【化28】
エチル（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ）－４－アセトキシ－５－ヨードビシクロ［６．１．０］ノナン－９－カルボキシレート（Ｚ－０２１ ８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１０ｍＬ）に溶解させた。溶液にＤＢＵ（１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１００℃に加熱した。反応物を１００℃において合計で２日間にわたって撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。その後、組み合わされた水性層をトルエン（１０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０％→３０％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、Ｚ－０２２（２５４ｍｇ、４８％）を無色油として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン、３：７ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０．６６。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．８２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．１、９．８、７．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９、５．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８－５．３９（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．７、１２．７、９．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９－２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１１－２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．９８－１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７６－１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．２、８．７、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４－１．２２（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７２．０、１７０．２、１３４．０、１３０．２、７５．６、６０．１、３６．６、２８．５、２３．３、２２．２、２１．５、２０．６、１４．５．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１４Ｈ２０Ｏ４Ｎａについての計算値：２７５．１２５９、実測値２７５．１２４３。
【0143】
エチル（１Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，Ｅ）－５－アセトキシビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボキシレート（Ｅ－０２１ａ／Ｅ－０２１ｂ）：
特注の首長フラスコに水（３ｍｌ）中の硝酸銀（２．６９ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）の水溶液を充填した。次に、脱酸素化ヘプタン（２０ｍｌ）中のエチル（１Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，Ｚ）－５－アセトキシビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボキシレート（Ｚ－０２２、２．００ｇ、４０ｍｍｏｌａｒ、７．９３ｍｍｏｌ）及び安息香酸メチル（４００μＬ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液をＵＶ照射設備中に充填した（Ｂｌａｎｃｏ－Ａｎｉａ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＰｈｏｔｏＣｈｅｍ ２０１８，２（１０），８９８－９０５に記載されるように）。連続したプロセスを４３時間にわたって実行した。抽出バイアルを設備から取り外し、残っている系をヘプタン（１５０ｍｌ）でフラッシュすることにより、光反応器中の残留溶液を収集した。次に、二相反応混合物を分液漏斗中に充填し、さらなる水（１５０ｍｌ）を加えてから、抽出を開始した。相分離後、有機層を水（１００ｍｌ）中の硝酸銀（１．５ｇ）の溶液で洗浄した。次に、組み合わされた水性層をヘプタン（１００ｍＬ）で逆抽出して、水性層から残っている出発材料を除去した。次に、水酸化アンモニウム（５．６ｍＬ、２５重量％、３５．６７ｍｍｏｌ）を水性層に加えて、生成物を銀イオンから脱錯化した。濁った水溶液を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、透明な油としての２つの生成物（６１０ｍｇ、３１％）の１：１の比率のジアステレオマー混合物（Ｅ－０２１ａ：Ｅ－０２１ｂ）を得た。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１４Ｈ２０Ｏ４Ｎａについての計算値：２７５．１２５９、実測値２７５．１２４１。
Ｅ－０２１ａ（アキシャル）：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン、１：１ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０．７３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．８６－５．８０（ｍ，２Ｈ）、５．０６－５．００（ｍ，１Ｈ）、４．１６－４．０９（ｍ，２Ｈ）、２．６８－２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７、９．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８－２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．２９－１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．２５－１．２２（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７１．７、１７０．７、１３４．０、１３１．３、６９．９、６０．１、３８．８、２６．１、２６．０、２４．２、２２．０、２１．４、１７．４、１４．５．
Ｅ－０２１ｂ（エクアトリアル）：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン、１：１ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０．７３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．３２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．８、８．４、６．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８、９．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５－５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．１６－４．０９（ｍ，２Ｈ）、２．７９－２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５、６．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｄｔ，Ｊ＝１２．０、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０－２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９０－１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０－１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５－１．０７（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７１．７、１７０．７、１３５．３、１３４．３、７７．９、６０．１、３５．０、３４．８、２６．１、２５．４、２４．０、２４．０、２１．４、１４．５．
【化29】
特注の首長フラスコに水（３ｍｌ）中の硝酸銀（２．６９ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）の水溶液を充填した。次に、脱酸素化ヘプタン（２０ｍｌ）中のエチル（１Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，Ｚ）－５－アセトキシビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボキシレート（Ｚ－０２２、２．００ｇ、４０ｍｍｏｌａｒ、７．９３ｍｍｏｌ）及び安息香酸メチル（４００μＬ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液をＵＶ照射設備中に充填した（Ｂｌａｎｃｏ－Ａｎｉａ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＰｈｏｔｏＣｈｅｍ ２０１８，２（１０），８９８－９０５に記載されるように）。連続したプロセスを４３時間にわたって実行した。抽出バイアルを設備から取り外し、残っている系をヘプタン（１５０ｍｌ）でフラッシュすることにより、光反応器中の残留溶液を収集した。次に、二相反応混合物を分液漏斗中に充填し、さらなる水（１５０ｍｌ）を加えてから、抽出を開始した。相分離後、有機層を水（１００ｍｌ）中の硝酸銀（１．５ｇ）の溶液で洗浄した。次に、組み合わされた水性層をヘプタン（１００ｍＬ）で逆抽出して、水性層から残っている出発材料を除去した。次に、水酸化アンモニウム（５．６ｍＬ、２５重量％、３５．６７ｍｍｏｌ）を水性層に加えて、生成物を銀イオンから脱錯化した。濁った水溶液を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、透明な油としての２つの生成物（６１０ｍｇ、３１％）の１：１の比率のジアステレオマー混合物（Ｅ－０２１ａ：Ｅ－０２１ｂ）を得た。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１４Ｈ２０Ｏ４Ｎａについての計算値：２７５．１２５９、実測値２７５．１２４１。
Ｅ－０２１ａ（アキシャル）：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン、１：１ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０．７３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．８６－５．８０（ｍ，２Ｈ）、５．０６－５．００（ｍ，１Ｈ）、４．１６－４．０９（ｍ，２Ｈ）、２．６８－２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７、９．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８－２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．２９－１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．２５－１．２２（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７１．７、１７０．７、１３４．０、１３１．３、６９．９、６０．１、３８．８、２６．１、２６．０、２４．２、２２．０、２１．４、１７．４、１４．５．
Ｅ－０２１ｂ（エクアトリアル）：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン、１：１ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０．７３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．３２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．８、８．４、６．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８、９．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５－５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．１６－４．０９（ｍ，２Ｈ）、２．７９－２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５、６．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｄｔ，Ｊ＝１２．０、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０－２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９０－１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０－１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５－１．０７（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７１．７、１７０．７、１３５．３、１３４．３、７７．９、６０．１、３５．０、３４．８、２６．１、２５．４、２４．０、２４．０、２１．４、１４．５．
【0144】
エチル（１Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，Ｅ）－５－（（（パーフルオロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボキシレート（Ｅ－０３ａ）の合成。
ＤＣＭ（１．３０ｇ、９８８μＬ、８５当量、１５．４ｍｍｏｌ）中のエチル（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，Ｅ）－５－ヒドロキシビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボキシレート（Ｅ－０２ａ、３８．０ｍｇ、１当量、１８１μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０．１ｍｇ、９４．４μＬ、３．０当量、５４２μｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＤＰＦＰＣ（１９６ｍｇ、２．７５当量、４９７μｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、混合物を光から遮蔽し、周囲温度に温めた。完了後、水（１ｍｌ）を加え、その後、混合物を酸性酸で中和した。有機層を水（２ｍｌ）で洗浄した。収集された有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を１９０ｍｇの収量で得た。シリカ上における精製（ヘプタン中１０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配、４ｇのシリカ）により、２４ｍｇの単離収量（理論値の３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９、１０．９、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｄｔ，Ｊ＝１２．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７－２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．３４－２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，１Ｈ）、１．８８（ｔ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４－１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７４．７０、１５０．３１、１４２．４６、１４１．０１、１４０．１１、１３９．１２、１３８．４９、１３６．６５、１３３．２６、１２７．５４、７７．１０、６０．６６、３７．３１、３１．２５、２９．４１、２６．４２、２０．４７、１４．１９．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －１５３．２２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ、２Ｆ）、－１５７．５０（ｔ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ、１Ｆ）、－１６２．０４（ｄｄ，Ｊ＝２１．８、１７．０Ｈｚ、２Ｆ）．ＲＦ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）０．５５．
【化30】
ＤＣＭ（１．３０ｇ、９８８μＬ、８５当量、１５．４ｍｍｏｌ）中のエチル（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，Ｅ）－５－ヒドロキシビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボキシレート（Ｅ－０２ａ、３８．０ｍｇ、１当量、１８１μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０．１ｍｇ、９４．４μＬ、３．０当量、５４２μｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＤＰＦＰＣ（１９６ｍｇ、２．７５当量、４９７μｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、混合物を光から遮蔽し、周囲温度に温めた。完了後、水（１ｍｌ）を加え、その後、混合物を酸性酸で中和した。有機層を水（２ｍｌ）で洗浄した。収集された有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を１９０ｍｇの収量で得た。シリカ上における精製（ヘプタン中１０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配、４ｇのシリカ）により、２４ｍｇの単離収量（理論値の３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９、１０．９、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｄｔ，Ｊ＝１２．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７－２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．３４－２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，１Ｈ）、１．８８（ｔ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４－１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７４．７０、１５０．３１、１４２．４６、１４１．０１、１４０．１１、１３９．１２、１３８．４９、１３６．６５、１３３．２６、１２７．５４、７７．１０、６０．６６、３７．３１、３１．２５、２９．４１、２６．４２、２０．４７、１４．１９．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －１５３．２２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ、２Ｆ）、－１５７．５０（ｔ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ、１Ｆ）、－１６２．０４（ｄｄ，Ｊ＝２１．８、１７．０Ｈｚ、２Ｆ）．ＲＦ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）０．５５．
【0145】
エチル（１Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，Ｅ）－５－（（（パーフルオロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボキシレート（Ｅ－０３ｂ）の合成。
ＤＣＭ（１．７９ｇ、１．３５ｍＬ、８５当量、２１．０ｍｍｏｌ）中のエチル（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，Ｅ）－５－ヒドロキシビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボキシレート（Ｅ－０２ｂ、５２．０ｍｇ、１当量、２４７μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９５．９ｍｇ、１２９μＬ、３．０当量、７４２μｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＤＰＦＰＣ（２６８ｍｇ、２．７５当量、６８０μｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、混合物を光から遮蔽し、周囲温度に温めた。完了後、水（１ｍｌ）を加え、その後、混合物を酸性酸で中和した。有機層を水（２ｍｌ）で洗浄した。収集された有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を２７０ｍｇの収量で得た。シリカ上における精製（ヘプタン中１０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配、４ｇのシリカ）により、４５ｍｇの単離収量（理論値の４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０、９．０、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６、９．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｔｄ，Ｊ＝９．９、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．２６－２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｄｔ，Ｊ＝１２．９、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０－１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．７８（ｄｔ，Ｊ＝１５．１、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７４．１８、１５０．６２、１４２．５７、１４０．９７、１４０．１４、１３９．１６、１３８．４５、１３６．４１、１３４．５６、１３２．９７、８３．５７、６０．６３、３７．５０、３４．３２、３０．０６、２８．７９、２８．７２、２８．４９、１４．２２．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －１５３．１６（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ）、－１５７．６６（ｔ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ）、－１６２．１５（ｄｄ，Ｊ＝２１．７、１７．０Ｈｚ）．ＲＦ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）０．５７．
【化31】
ＤＣＭ（１．７９ｇ、１．３５ｍＬ、８５当量、２１．０ｍｍｏｌ）中のエチル（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，Ｅ）－５－ヒドロキシビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボキシレート（Ｅ－０２ｂ、５２．０ｍｇ、１当量、２４７μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９５．９ｍｇ、１２９μＬ、３．０当量、７４２μｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＤＰＦＰＣ（２６８ｍｇ、２．７５当量、６８０μｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、混合物を光から遮蔽し、周囲温度に温めた。完了後、水（１ｍｌ）を加え、その後、混合物を酸性酸で中和した。有機層を水（２ｍｌ）で洗浄した。収集された有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を２７０ｍｇの収量で得た。シリカ上における精製（ヘプタン中１０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配、４ｇのシリカ）により、４５ｍｇの単離収量（理論値の４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０、９．０、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６、９．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｔｄ，Ｊ＝９．９、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．２６－２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｄｔ，Ｊ＝１２．９、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０－１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．７８（ｄｔ，Ｊ＝１５．１、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７４．１８、１５０．６２、１４２．５７、１４０．９７、１４０．１４、１３９．１６、１３８．４５、１３６．４１、１３４．５６、１３２．９７、８３．５７、６０．６３、３７．５０、３４．３２、３０．０６、２８．７９、２８．７２、２８．４９、１４．２２．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －１５３．１６（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ）、－１５７．６６（ｔ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ）、－１６２．１５（ｄｄ，Ｊ＝２１．７、１７．０Ｈｚ）．ＲＦ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）０．５７．
【0146】
ＣＯＯＥｔ－Ｅｘｏ－アキシャル－ＴＣＯ－ＡＭＣ（Ｅ－０２２ａ）：
７－アミノ－４－メチルクマリン（１２１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（４４２μＬ、２．５４ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（２０５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌し、室温に冷却させた。ＣＯＯＥｔ－Ｒ－ＴＣＯ－ＯＨ（Ｅ－０２ａ、１１６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＡＰ（２０２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。冷却された７－アミノ－４－メチルクマリン溶液を氷上でＤＣＭ中のＴＣＯ混合物に滴下して加えた。反応混合物を暗所で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中で懸濁させた。１ＭのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を加え、水性相を分離した。有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。組み合わされた水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ペンタン中５％→５０％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、Ｅ－０２２ａ（１４２．３ｍｇ、６３％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ペンタン、１：１ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０．５４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８－７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．２５－６．１６（ｍ，１Ｈ）、５．６３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７－４．１１（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｄｔ，Ｊ＝１２．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５－２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．３０－２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．１、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７５．０、１６１．２、１５４．５、１５２．４、１５２．１、１４１．６、１３２．４、１２９．４、１２５．５、１１５．６、１１４．５、１１３．３、１０６．０、７２．２、６０．７、３７．６、３１．５、２９．５、２６．８、２１．１、２０．８、１８．７、１４．４．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ１Ｏ６Ｎａについての計算値：４３４．１５７９、実測値４３４．１５７５。
【化32】
７－アミノ－４－メチルクマリン（１２１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（４４２μＬ、２．５４ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（２０５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌し、室温に冷却させた。ＣＯＯＥｔ－Ｒ－ＴＣＯ－ＯＨ（Ｅ－０２ａ、１１６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＡＰ（２０２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。冷却された７－アミノ－４－メチルクマリン溶液を氷上でＤＣＭ中のＴＣＯ混合物に滴下して加えた。反応混合物を暗所で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中で懸濁させた。１ＭのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を加え、水性相を分離した。有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。組み合わされた水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ペンタン中５％→５０％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、Ｅ－０２２ａ（１４２．３ｍｇ、６３％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ペンタン、１：１ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０．５４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８－７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．２５－６．１６（ｍ，１Ｈ）、５．６３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７－４．１１（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｄｔ，Ｊ＝１２．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５－２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．３０－２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．１、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７５．０、１６１．２、１５４．５、１５２．４、１５２．１、１４１．６、１３２．４、１２９．４、１２５．５、１１５．６、１１４．５、１１３．３、１０６．０、７２．２、６０．７、３７．６、３１．５、２９．５、２６．８、２１．１、２０．８、１８．７、１４．４．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ１Ｏ６Ｎａについての計算値：４３４．１５７９、実測値４３４．１５７５。
【0147】
ＣＯＯＥｔ－Ｅｘｏ－アキシャル－ＴＣＯ－グリシン－ＯＭｅ（Ｅ－０２３ａ）：
０℃で乾燥アセトニトリル（３ｍＬ）中のエチル（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，Ｅ）－５－ヒドロキシビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボキシレート（Ｅ－０２ａ、４６ｍｇ、２１９μｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＰＦＰＣ（１７２ｍｇ、４３８μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９１μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．７ｍｇ、２１．９μｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、混合物を光から遮蔽し、一晩、周囲温度に温めた。完了後、反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。さらに精製せずに生成物を乾燥アセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解させ、これに乾燥アセトニトリル（２．５ｍＬ）中のグリシンメチルエステル塩酸塩（５５ｍｇ、４３８μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９５．４μＬ、５４７μｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を光から遮蔽した。完了後、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン中５％のアセトン）を用いて精製して、Ｅ－０２３ａ（１９ｍｇ、２７％）を黄色がかった油として得た。ＴＬＣ（アセトン／トルエン、１：９ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０．２１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９、１１．０、５．９、１Ｈ）、５．５６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９、３．３、１Ｈ）、５．２２（ｔ，Ｊ＝５．６、１Ｈ）、５．０８（ｑ，Ｊ＝３．１、１Ｈ）、４．１１（ｑｄ、Ｊ＝７．２、２．６、２Ｈ）、３．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．６、３．１、２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｄｔ，Ｊ＝９．８、６．０、１Ｈ）、２．４６（ｔ，Ｊ＝１１．９、１Ｈ）、２．２４－２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２、６．７、２．８、１Ｈ）、２．０１－１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｔ，Ｊ＝１３．８、１Ｈ）、１．６５－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４８－１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１、３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７５．１、１７０．６、１５５．５、１３１．８、１２９．９、７１．８、６０．７、５２．５、４２．７、３１．６、２９．４、２７．１、２０．６、１４．４．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ６Ｎａについての計算値：３４８．１４２３、実測値３４８．１４１３。
【化33】
０℃で乾燥アセトニトリル（３ｍＬ）中のエチル（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，Ｅ）－５－ヒドロキシビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボキシレート（Ｅ－０２ａ、４６ｍｇ、２１９μｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＰＦＰＣ（１７２ｍｇ、４３８μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９１μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．７ｍｇ、２１．９μｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、混合物を光から遮蔽し、一晩、周囲温度に温めた。完了後、反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。さらに精製せずに生成物を乾燥アセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解させ、これに乾燥アセトニトリル（２．５ｍＬ）中のグリシンメチルエステル塩酸塩（５５ｍｇ、４３８μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９５．４μＬ、５４７μｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を光から遮蔽した。完了後、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン中５％のアセトン）を用いて精製して、Ｅ－０２３ａ（１９ｍｇ、２７％）を黄色がかった油として得た。ＴＬＣ（アセトン／トルエン、１：９ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０．２１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９、１１．０、５．９、１Ｈ）、５．５６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９、３．３、１Ｈ）、５．２２（ｔ，Ｊ＝５．６、１Ｈ）、５．０８（ｑ，Ｊ＝３．１、１Ｈ）、４．１１（ｑｄ、Ｊ＝７．２、２．６、２Ｈ）、３．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．６、３．１、２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｄｔ，Ｊ＝９．８、６．０、１Ｈ）、２．４６（ｔ，Ｊ＝１１．９、１Ｈ）、２．２４－２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２、６．７、２．８、１Ｈ）、２．０１－１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｔ，Ｊ＝１３．８、１Ｈ）、１．６５－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４８－１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１、３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７５．１、１７０．６、１５５．５、１３１．８、１２９．９、７１．８、６０．７、５２．５、４２．７、３１．６、２９．４、２７．１、２０．６、１４．４．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ６Ｎａについての計算値：３４８．１４２３、実測値３４８．１４１３。
【0148】
ＣＯＯＥｔ－Ｅｘｏ－アキシャル－ＴＣＯ－サルコシン－ＯＭｅ（Ｅ－０２４ａ）：
０℃で乾燥アセトニトリル（３ｍＬ）中のエチル（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，Ｅ）－５－ヒドロキシビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボキシレート（Ｅ－０２ａ、５０．３ｍｇ、２３９μｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＰＦＰＣ（１９１ｍｇ、４８５μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０８μＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．６ｍｇ、２９μｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、混合物を光から遮蔽し、一晩、周囲温度に温めた。完了後、反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。さらに精製せずに生成物を乾燥アセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解させ、これに乾燥アセトニトリル（２．５ｍＬ）中のサルコシンメチルエステル塩酸塩（６６．４ｍｇ、４７６μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０４μＬ、５９５μｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を光から遮蔽した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、それを水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン中５％のアセトン）を用いて精製して、Ｅ－０２４ａを無色油（３１ｍｇ、３１％）として得た。ＴＬＣ（アセトン／トルエン、１：９ｖ／ｖ）Ｒｆ＝０．３２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）回転異性体１：δ ６．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８、１０．９、５．９、１Ｈ）、５．５６（ｔｄ，Ｊ＝１６．７、３．３、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．９、３．０、１Ｈ）、４．１１（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．１、７．１、２．８、２Ｈ）、４．０６－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｔｔ，Ｊ＝１２．４、６．２、１Ｈ）、２．５２－２．４２（ｍ，１Ｈ）２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．２、１１．８、１Ｈ）、２．１５－２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．１０－２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｔｄ，Ｊ＝１１．３、１０．４、５．８、２Ｈ）、１．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０、９．９、６．１、１Ｈ）、１．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．１、２．１、３Ｈ）、回転異性体２：δ ５．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８、１０．９、５．９、１Ｈ）、５．５６（ｔｄ，Ｊ＝１６．７、３．３、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．９、３．０、１Ｈ）、４．１１（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．１、７．１、２．８、２Ｈ）、４．０６－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｔｔ，Ｊ＝１２．４、６．２、１Ｈ）、２．５２－２．４２（ｍ，１Ｈ）２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．２、１１．８、１Ｈ）、２．１５－２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．１０－２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｔｄ，Ｊ＝１１．３、１０．４、５．８、２Ｈ）、１．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０、９．９、６．１、１Ｈ）、１．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．１、２．１、３Ｈ）１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）回転異性体１：δ １７５．１、１７０．１、１５５．９、１３１．５、１３０．１、７２．３、６０．７、５２．２、５０．６、３７．６、３５．３、３１．６、２９．４、２６．９、２０．７、１４．４、回転異性体２：δ １７５．２、１７０．２、１５５．２、１３１．６、１２９．９、７２．２、６０．７、５２．３、５０．７、３７．６、３６．２、３１．６、２９．４、２６．９、２０．６、１４．４３．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ６Ｎａについての計算値：３６２．１５７９、実測値３６２．１５９８。
【化34】
０℃で乾燥アセトニトリル（３ｍＬ）中のエチル（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，Ｅ）－５－ヒドロキシビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボキシレート（Ｅ－０２ａ、５０．３ｍｇ、２３９μｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＰＦＰＣ（１９１ｍｇ、４８５μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０８μＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．６ｍｇ、２９μｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、混合物を光から遮蔽し、一晩、周囲温度に温めた。完了後、反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。さらに精製せずに生成物を乾燥アセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解させ、これに乾燥アセトニトリル（２．５ｍＬ）中のサルコシンメチルエステル塩酸塩（６６．４ｍｇ、４７６μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０４μＬ、５９５μｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を光から遮蔽した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、それを水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン中５％のアセトン）を用いて精製して、Ｅ－０２４ａを無色油（３１ｍｇ、３１％）として得た。ＴＬＣ（アセトン／トルエン、１：９ｖ／ｖ）Ｒｆ＝０．３２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）回転異性体１：δ ６．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８、１０．９、５．９、１Ｈ）、５．５６（ｔｄ，Ｊ＝１６．７、３．３、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．９、３．０、１Ｈ）、４．１１（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．１、７．１、２．８、２Ｈ）、４．０６－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｔｔ，Ｊ＝１２．４、６．２、１Ｈ）、２．５２－２．４２（ｍ，１Ｈ）２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．２、１１．８、１Ｈ）、２．１５－２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．１０－２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｔｄ，Ｊ＝１１．３、１０．４、５．８、２Ｈ）、１．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０、９．９、６．１、１Ｈ）、１．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．１、２．１、３Ｈ）、回転異性体２：δ ５．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８、１０．９、５．９、１Ｈ）、５．５６（ｔｄ，Ｊ＝１６．７、３．３、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．９、３．０、１Ｈ）、４．１１（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．１、７．１、２．８、２Ｈ）、４．０６－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｔｔ，Ｊ＝１２．４、６．２、１Ｈ）、２．５２－２．４２（ｍ，１Ｈ）２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．２、１１．８、１Ｈ）、２．１５－２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．１０－２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｔｄ，Ｊ＝１１．３、１０．４、５．８、２Ｈ）、１．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０、９．９、６．１、１Ｈ）、１．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．１、２．１、３Ｈ）１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）回転異性体１：δ １７５．１、１７０．１、１５５．９、１３１．５、１３０．１、７２．３、６０．７、５２．２、５０．６、３７．６、３５．３、３１．６、２９．４、２６．９、２０．７、１４．４、回転異性体２：δ １７５．２、１７０．２、１５５．２、１３１．６、１２９．９、７２．２、６０．７、５２．３、５０．７、３７．６、３６．２、３１．６、２９．４、２６．９、２０．６、１４．４３．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ６Ｎａについての計算値：３６２．１５７９、実測値３６２．１５９８。
【0149】
ＣＯＯＥｔ－Ｅｘｏ－エクアトリアル－ＴＣＯ－ＡＭＣ（Ｅ－０２２ｂ）：
７－アミノ－４－メチルクマリン（１５ｍｇ、８６μｍｏｌ）を乾燥トルエン（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５５μＬ、３１７μｍｏｌ）及びトリホスゲン（２５ｍｇ、８６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌し、室温に冷却させた。ＣＯＯＥｔ－ＮＲ－ＴＣＯ－ＯＨ（Ｅ－０２ｂ、１４ｍｇ、６７μｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＡＰ（２６ｍｇ、２１４μｍｏｌ）を加えた。冷却された７－アミノ－４－メチルクマリン溶液を氷上でＤＣＭ中のＴＣＯ混合物に滴下して加えた。反応混合物を暗所で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ペンタン中１０％→６０％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、Ｅ－０２２ｂ（１４ｍｇ、４２％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ペンタン、１：１ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０．４０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２－６．０３（ｍ，１Ｈ）、５．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６、９．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｔｄ，Ｊ＝９．９、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｄｔ，Ｊ＝１４．４、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．３２－２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｄｔ，Ｊ＝１２．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８－２．００（ｍ，１Ｈ）、１．５６－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４－１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １７３．５、１６０．０、１５３．８、１５３．２、１５２．７、１４２．８、１３５．６、１３１．８、１１４．３、１１４．２、１１１．８、１０４．４、７７．８、５９．９、３７．１、３４．６、２８．５、２８．０、１７．９、１４．１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ１Ｏ６Ｎａについての計算値：４３４．１５７９、実測値４３４．１５７８。
【化35】
７－アミノ－４－メチルクマリン（１５ｍｇ、８６μｍｏｌ）を乾燥トルエン（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５５μＬ、３１７μｍｏｌ）及びトリホスゲン（２５ｍｇ、８６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌し、室温に冷却させた。ＣＯＯＥｔ－ＮＲ－ＴＣＯ－ＯＨ（Ｅ－０２ｂ、１４ｍｇ、６７μｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＡＰ（２６ｍｇ、２１４μｍｏｌ）を加えた。冷却された７－アミノ－４－メチルクマリン溶液を氷上でＤＣＭ中のＴＣＯ混合物に滴下して加えた。反応混合物を暗所で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ペンタン中１０％→６０％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、Ｅ－０２２ｂ（１４ｍｇ、４２％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ペンタン、１：１ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０．４０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２－６．０３（ｍ，１Ｈ）、５．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６、９．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｔｄ，Ｊ＝９．９、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｄｔ，Ｊ＝１４．４、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．３２－２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｄｔ，Ｊ＝１２．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８－２．００（ｍ，１Ｈ）、１．５６－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４－１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １７３．５、１６０．０、１５３．８、１５３．２、１５２．７、１４２．８、１３５．６、１３１．８、１１４．３、１１４．２、１１１．８、１０４．４、７７．８、５９．９、３７．１、３４．６、２８．５、２８．０、１７．９、１４．１．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ１Ｏ６Ｎａについての計算値：４３４．１５７９、実測値４３４．１５７８。
【0150】
ＣＯＯＥｔ－Ｅｘｏ－エクアトリアル－ＴＣＯ－グリシン－ＯＭｅ（Ｅ－０２３ｂ）：
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＤＰＦＰＣ（３５６ｍｇ、９０４μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２７６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＦ（１ｍＬ）中のエチル（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，Ｅ）－５－ヒドロキシビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボキシレート（Ｅ－０２ｂ、９５ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３９３ｕＬ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。添加が完了した後、混合物を光から遮蔽した。一晩撹拌した後、反応物の半分（１ｍＬ）を新しい火炎乾燥されたフラスコに移した。グリシンメチルエステル塩酸塩（３０．２ｍｇ、３３９μｍｏｌ）をこの溶液に加えた。２．５時間後、さらなる２当量のグリシンメチルエステル塩酸塩及びさらなる２．５当量のＤＩＰＥＡを加えた。反応が完了したとき、反応混合物をＤＣＭで希釈し、５％のＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）及び塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中３０％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、Ｅ－０２３ｂ（２０．２ｍｇ、４２％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン、１：１ｖ／ｖ）Ｒｆ＝０．３３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０、９．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５、９．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｔｄ，Ｊ＝９．３、８．７、４．９、１Ｈ）、４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１、２Ｈ）、３．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．９、２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．９１－２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４０－２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｄｔ，Ｊ＝１２．８、６．３、１Ｈ）、２．１６（ｑ，Ｊ＝７．７、１Ｈ）、１．５５－１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝５．６、１Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１、３Ｈ）、１．２２－１．１７（ｍ，１Ｈ）、０．８２－０．７２（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７４．５、１７０．６、１５６．０、１３６．５、１３１．１、８１．１、６０．６、５２．４、４２．６、３７．８、３５．０、３０．３、２９．２、２８．６、２６．５、１４．４．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ６Ｎａについての計算値：３４８．１４２３、実測値３４８．１４１７。
【化36】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＤＰＦＰＣ（３５６ｍｇ、９０４μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２７６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＦ（１ｍＬ）中のエチル（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，Ｅ）－５－ヒドロキシビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボキシレート（Ｅ－０２ｂ、９５ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３９３ｕＬ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。添加が完了した後、混合物を光から遮蔽した。一晩撹拌した後、反応物の半分（１ｍＬ）を新しい火炎乾燥されたフラスコに移した。グリシンメチルエステル塩酸塩（３０．２ｍｇ、３３９μｍｏｌ）をこの溶液に加えた。２．５時間後、さらなる２当量のグリシンメチルエステル塩酸塩及びさらなる２．５当量のＤＩＰＥＡを加えた。反応が完了したとき、反応混合物をＤＣＭで希釈し、５％のＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）及び塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中３０％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、Ｅ－０２３ｂ（２０．２ｍｇ、４２％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン、１：１ｖ／ｖ）Ｒｆ＝０．３３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０、９．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５、９．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｔｄ，Ｊ＝９．３、８．７、４．９、１Ｈ）、４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１、２Ｈ）、３．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．９、２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．９１－２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４０－２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｄｔ，Ｊ＝１２．８、６．３、１Ｈ）、２．１６（ｑ，Ｊ＝７．７、１Ｈ）、１．５５－１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝５．６、１Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１、３Ｈ）、１．２２－１．１７（ｍ，１Ｈ）、０．８２－０．７２（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７４．５、１７０．６、１５６．０、１３６．５、１３１．１、８１．１、６０．６、５２．４、４２．６、３７．８、３５．０、３０．３、２９．２、２８．６、２６．５、１４．４．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ６Ｎａについての計算値：３４８．１４２３、実測値３４８．１４１７。
【0151】
ＣＯＯＥｔ－Ｅｘｏ－エクアトリアル－ＴＣＯ－サルコシン－ＯＭｅ（Ｅ－０２４ｂ）：
０℃で乾燥アセトニトリル（１．５ｍＬ）中のエチル（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，Ｅ）－５－ヒドロキシビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボキシレート（Ｅ－０２ｂ、３７ｍｇ、１７７μｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＰＦＰＣ（１４０ｍｇ、３５５μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７７．２μＬ、４４３μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．１７ｍｇ、１８μｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、混合物を光から遮蔽し、一晩、周囲温度に温めた。完了後、反応混合物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。さらに精製せずに生成物を乾燥アセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解させ、これに乾燥アセトニトリル（２．５ｍＬ）中のサルコシンメチルエステル塩酸塩（４９．５ｍｇ、３５５μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７７．２μＬ、４４４μｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を光から遮蔽した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン中２％→５％のアセトン）を用いて精製して、Ｅ－０２４ｂ（１５．１ｍｇ、２５％）を油として得た。ＴＬＣ（アセトン／トルエン、１：９ｖ／ｖ）Ｒｆ＝０．３４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）回転異性体１：δ ５．９６－５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５、９．６、１．４、１Ｈ）、４．９６（ｔｄ，Ｊ＝９．８、５．３、１Ｈ）、４．０９（ｑ，Ｊ＝７．３、２Ｈ）、４．０５－３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｄｑ、Ｊ＝１７．８、９．１、１Ｈ）、２．４２－２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２８－２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．３８－１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２、３Ｈ）、１．２２－１．１２（ｍ，１Ｈ）、０．８５－０．７２（ｍ，１Ｈ）、回転異性体２：δ ５．９６－５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５、９．７、１．４、１Ｈ）、４．９６（ｔｄ，Ｊ＝９．８、５．３、１Ｈ）、４．０９（ｑ，Ｊ＝７．３、２Ｈ）、４．０５－３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｄｑ、Ｊ＝１７．８、９．１、１Ｈ）、２．４２－２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２８－２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．３８－１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２、３Ｈ）、１．２２－１．１２（ｍ，１Ｈ）、０．８５－０．７２（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）回転異性体１：δ １７４．５、１７０．２、１５５．８、１３６．８、１３１．６、７８．８、６０．６、５２．２、５０．６、３７．８、３５．３、３５．０、３０．３ ２９．３、２９．２、２８．６、１４．４、回転異性体２：δ １７４．５、１７０．２、１５６．６、１３６．６、１３１．６、７９．０、６０．６、５２．２、５０．６、３７．８、３５．９、３５．０、３０．３ ２９．３、２９．２、２８．６、１４．４．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ６Ｎａについての計算値：３６２．１５７９、実測値３６２．１５６５。
【化37】
０℃で乾燥アセトニトリル（１．５ｍＬ）中のエチル（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，Ｅ）－５－ヒドロキシビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボキシレート（Ｅ－０２ｂ、３７ｍｇ、１７７μｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＰＦＰＣ（１４０ｍｇ、３５５μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７７．２μＬ、４４３μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．１７ｍｇ、１８μｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、混合物を光から遮蔽し、一晩、周囲温度に温めた。完了後、反応混合物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。さらに精製せずに生成物を乾燥アセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解させ、これに乾燥アセトニトリル（２．５ｍＬ）中のサルコシンメチルエステル塩酸塩（４９．５ｍｇ、３５５μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７７．２μＬ、４４４μｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を光から遮蔽した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン中２％→５％のアセトン）を用いて精製して、Ｅ－０２４ｂ（１５．１ｍｇ、２５％）を油として得た。ＴＬＣ（アセトン／トルエン、１：９ｖ／ｖ）Ｒｆ＝０．３４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）回転異性体１：δ ５．９６－５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５、９．６、１．４、１Ｈ）、４．９６（ｔｄ，Ｊ＝９．８、５．３、１Ｈ）、４．０９（ｑ，Ｊ＝７．３、２Ｈ）、４．０５－３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｄｑ、Ｊ＝１７．８、９．１、１Ｈ）、２．４２－２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２８－２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．３８－１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２、３Ｈ）、１．２２－１．１２（ｍ，１Ｈ）、０．８５－０．７２（ｍ，１Ｈ）、回転異性体２：δ ５．９６－５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５、９．７、１．４、１Ｈ）、４．９６（ｔｄ，Ｊ＝９．８、５．３、１Ｈ）、４．０９（ｑ，Ｊ＝７．３、２Ｈ）、４．０５－３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｄｑ、Ｊ＝１７．８、９．１、１Ｈ）、２．４２－２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２８－２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．３８－１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２、３Ｈ）、１．２２－１．１２（ｍ，１Ｈ）、０．８５－０．７２（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）回転異性体１：δ １７４．５、１７０．２、１５５．８、１３６．８、１３１．６、７８．８、６０．６、５２．２、５０．６、３７．８、３５．３、３５．０、３０．３ ２９．３、２９．２、２８．６、１４．４、回転異性体２：δ １７４．５、１７０．２、１５６．６、１３６．６、１３１．６、７９．０、６０．６、５２．２、５０．６、３７．８、３５．９、３５．０、３０．３ ２９．３、２９．２、２８．６、１４．４．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ６Ｎａについての計算値：３６２．１５７９、実測値３６２．１５６５。
【0152】
ＣＯＯＥｔ－Ｅｘｏ－アキシャル－ＴＣＯ－ＰＮＰ（Ｅ－０２５ａ）：
ＣＯＯＥｔ－Ｒ－ＴＣＯ－ＯＨ（Ｅ－０２ａ、９９ｍｇ、４７１μｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（９５μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中のクロロギ酸４－ニトロフェニル（８５ｍｇ、４２４μｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を４時間撹拌してから、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）でクエンチした。相を分離し、水性相をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ペンタン中０％→１０％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、中間体カーボネート（６５ｍｇ、７０％）を生成物及び出発クロロギ酸４－ニトロフェニルの分離できない混合物として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ペンタン、１：９ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０．２７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３０－８．２４（ｍ，２Ｈ）、７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９、１０．９、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｑｄ、Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１２．７、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６－２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．３３－２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．０９－２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７４．９、１５５．６、１５０．１、１４６．０、１３３．３、１２８．２、１２５．４、１２１．８、７５．９、６０．８、３７．５、３１．４、２９．５、２６．６、２０．７、１４．４．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１９Ｈ２１Ｎ１Ｏ７Ｎａについての計算値：３９８．１２１５、実測値３９８．１２２８。中間体カーボネート（６．５ｍｇ、１７μｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２．６μＬ、１９μｍｏｌ）及びドキソルビシン塩酸塩（９．０ｍｇ、１６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を暗所で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが依然としてかなりの量の出発材料を示したため、温度を４０℃に上昇させ、反応物をもう一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｉｌｉＱ（０．１％のギ酸）中０→１００％のＭｅＣＮ（０．１％のギ酸））を用いて精製し、凍結乾燥させて、Ｅ－０２５ａ（３．８ｍｇ、３０％）を得た。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１ ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０．０７．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １４．０２（ｓ，１Ｈ）、１３．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｔｄ，Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４－７．３９（ｍ，１Ｈ）、６．１６－５．９９（ｍ，１Ｈ）、５．５８－５．４８（ｍ，２Ｈ）、５．３７－５．３０（ｍ，１Ｈ）、５．１８－５．１１（ｍ，１Ｈ）、５．０３－４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．６１－４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．２１－４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、４．０９－４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９２－３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７３－３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．３５－３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１１－３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．４７－２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．０９－２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９３－１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｄ，７Ｈ）、１．２８－１．２６（ｍ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２１４．０、１８７．３、１８６．９、１７５．１、１６１．２、１５６．３、１５５．８、１５４．９、１３５．９、１３５．７、１３３．７、１３１．５、１２９．９、１２９．７、１２１．０、１２０．０、１１８．６、１１１．７、１１１．６、１００．８、７１．４、６９．７、６７．４、６５．６、６０．６、５６．８、５０．９、４７．０、４６．０、３７．５、３５．８、３４．９、３２．０、３１．０、２９．８、２６．９、２２．８、２１．０、１７．０、１４．２．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ４０Ｈ４５Ｎ１Ｏ１５Ｎａについての計算値：８０２．２６８６、実測値８０２．２７１０。
【化38】
ＣＯＯＥｔ－Ｒ－ＴＣＯ－ＯＨ（Ｅ－０２ａ、９９ｍｇ、４７１μｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（９５μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中のクロロギ酸４－ニトロフェニル（８５ｍｇ、４２４μｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を４時間撹拌してから、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）でクエンチした。相を分離し、水性相をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ペンタン中０％→１０％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、中間体カーボネート（６５ｍｇ、７０％）を生成物及び出発クロロギ酸４－ニトロフェニルの分離できない混合物として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ペンタン、１：９ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０．２７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３０－８．２４（ｍ，２Ｈ）、７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９、１０．９、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｑｄ、Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１２．７、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６－２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．３３－２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．０９－２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７４．９、１５５．６、１５０．１、１４６．０、１３３．３、１２８．２、１２５．４、１２１．８、７５．９、６０．８、３７．５、３１．４、２９．５、２６．６、２０．７、１４．４．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１９Ｈ２１Ｎ１Ｏ７Ｎａについての計算値：３９８．１２１５、実測値３９８．１２２８。中間体カーボネート（６．５ｍｇ、１７μｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２．６μＬ、１９μｍｏｌ）及びドキソルビシン塩酸塩（９．０ｍｇ、１６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を暗所で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが依然としてかなりの量の出発材料を示したため、温度を４０℃に上昇させ、反応物をもう一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｉｌｉＱ（０．１％のギ酸）中０→１００％のＭｅＣＮ（０．１％のギ酸））を用いて精製し、凍結乾燥させて、Ｅ－０２５ａ（３．８ｍｇ、３０％）を得た。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１ ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０．０７．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １４．０２（ｓ，１Ｈ）、１３．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｔｄ，Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４－７．３９（ｍ，１Ｈ）、６．１６－５．９９（ｍ，１Ｈ）、５．５８－５．４８（ｍ，２Ｈ）、５．３７－５．３０（ｍ，１Ｈ）、５．１８－５．１１（ｍ，１Ｈ）、５．０３－４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．６１－４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．２１－４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、４．０９－４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９２－３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７３－３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．３５－３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１１－３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．４７－２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．０９－２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９３－１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｄ，７Ｈ）、１．２８－１．２６（ｍ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２１４．０、１８７．３、１８６．９、１７５．１、１６１．２、１５６．３、１５５．８、１５４．９、１３５．９、１３５．７、１３３．７、１３１．５、１２９．９、１２９．７、１２１．０、１２０．０、１１８．６、１１１．７、１１１．６、１００．８、７１．４、６９．７、６７．４、６５．６、６０．６、５６．８、５０．９、４７．０、４６．０、３７．５、３５．８、３４．９、３２．０、３１．０、２９．８、２６．９、２２．８、２１．０、１７．０、１４．２．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ４０Ｈ４５Ｎ１Ｏ１５Ｎａについての計算値：８０２．２６８６、実測値８０２．２７１０。
【0153】
（１Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，Ｅ）－５－ヒドロキシビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボン酸（Ｅ－０４ａ）の合成。
ＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（４ｍｌ）中のＥ－０２ａ（５００ｍｇ、１当量、２．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬｉＯＨ（１７２ｍｇ、３．０当量、７．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で撹拌し、アルミニウム箔で覆った。完了がＴＬＣにおいて見られた後、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）及び１ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を混合物に加えた。有機層を塩水（５ｍｌ）で洗浄し、両方の水性層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）で逆抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を３７６ｍｇ（理論値の８７％）の収量で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ６．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９、１０．８、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄｔ，Ｊ＝１２．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．３、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０－１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．４４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８－１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．２８－１．２１（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ １８６．８３、１３４．８０、１３３．１４、７０．４８、４１．１３、３２．１０、３１．０７、２７．６８、２５．４０、２１．３５．ＲＦ（メタノール／ジクロロメタン １：９）０．２３．
【化39】
ＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（４ｍｌ）中のＥ－０２ａ（５００ｍｇ、１当量、２．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬｉＯＨ（１７２ｍｇ、３．０当量、７．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で撹拌し、アルミニウム箔で覆った。完了がＴＬＣにおいて見られた後、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）及び１ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を混合物に加えた。有機層を塩水（５ｍｌ）で洗浄し、両方の水性層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）で逆抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を３７６ｍｇ（理論値の８７％）の収量で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ６．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９、１０．８、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄｔ，Ｊ＝１２．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．３、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０－１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．４４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８－１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．２８－１．２１（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ １８６．８３、１３４．８０、１３３．１４、７０．４８、４１．１３、３２．１０、３１．０７、２７．６８、２５．４０、２１．３５．ＲＦ（メタノール／ジクロロメタン １：９）０．２３．
【0154】
（１Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，Ｅ）－５－ヒドロキシビシクロ［６．１．０］ノナ－３－エン－９－カルボン酸（Ｅ－０４ｂ）の合成。
ＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（４ｍｌ中のＥ－０２ｂ（５００ｍｇ、１当量、２．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬｉＯＨ（１７２ｍｇ、３．０当量、７．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で撹拌し、アルミニウム箔で覆った。完了がＴＬＣにおいて見られた後、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）及び１ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を混合物に加えた。有機層を塩水（５ｍｌ）で洗浄し、両方の水性層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）で逆抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を３７０ｍｇ（理論値の８５％）の収量で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ５．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９、９．０、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５、９．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｔｄ，Ｊ＝９．７、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６－２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．３０－２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８、６．９、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．００－１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｄｔ，Ｊ＝１２．９、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．９５（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．３、８．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、０．７０（ｄｔ，Ｊ＝１５．５、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ １８４．１９、１３８．６１、１３１．７８、７５．５１、３７．５７、３６．７６、３１．８７、２９．９３、２８．１８、２８．１４．ＲＦ（メタノール／ジクロロメタン １：９）０．２０．
【化40】
ＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（４ｍｌ中のＥ－０２ｂ（５００ｍｇ、１当量、２．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬｉＯＨ（１７２ｍｇ、３．０当量、７．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で撹拌し、アルミニウム箔で覆った。完了がＴＬＣにおいて見られた後、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）及び１ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を混合物に加えた。有機層を塩水（５ｍｌ）で洗浄し、両方の水性層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）で逆抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を３７０ｍｇ（理論値の８５％）の収量で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ５．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９、９．０、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５、９．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｔｄ，Ｊ＝９．７、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６－２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．３０－２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８、６．９、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．００－１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｄｔ，Ｊ＝１２．９、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．９５（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．３、８．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、０．７０（ｄｔ，Ｊ＝１５．５、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ １８４．１９、１３８．６１、１３１．７８、７５．５１、３７．５７、３６．７６、３１．８７、２９．９３、２８．１８、２８．１４．ＲＦ（メタノール／ジクロロメタン １：９）０．２０．
【0155】
（１Ｒ，４Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，Ｅ）－９－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［６．１．０］ノナ－５－エン－４－オール（Ｅ－０５ａ）の合成。
乾燥ジエチルエーテル（７５０μｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（１４．２ｍｇ、２．４当量、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で乾燥ジエチルエーテル（７５０μｌ）中のＥ－０２ａ（４０ｍｇ、２当量、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。完了がＴＬＣにおいて見られた後、１．０ＭのＨＣｌの水溶液（８００μｌ）を反応混合物に滴下して加えた。追加のジエチルエーテル（５ｍｌ）及び１．０ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を反応混合物に加えた。有機層を収集し、塩水（５ｍｌ）で洗浄した。水性層をジエチルエーテル（２×５ｍｌ）で逆抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を２６ｍｇの収量で得た。粗生成物をＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨを用いてシリカ（８ｇ）上で精製して、透明な油を２０ｍｇ（理論値の６２％）の収量で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．７、１０．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２－３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｄｔ，Ｊ＝１２．８、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．３、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９－１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．８８－１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７７－１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｐ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、０．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．７、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．６５（ｔｄ，Ｊ＝８．８、６．２Ｈｚ、１Ｈ）．１３Ｃ（ＮＭＲ １０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １３２．９２、１３１．２８、６８．６８、６７．７２、３９．９０、２９．７０、２５．９８、２２．４１、２２．４０、１９．８８．ＲＦ（メタノール／ジクロロメタン １：９）０．２２．
【化41】
乾燥ジエチルエーテル（７５０μｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（１４．２ｍｇ、２．４当量、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で乾燥ジエチルエーテル（７５０μｌ）中のＥ－０２ａ（４０ｍｇ、２当量、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。完了がＴＬＣにおいて見られた後、１．０ＭのＨＣｌの水溶液（８００μｌ）を反応混合物に滴下して加えた。追加のジエチルエーテル（５ｍｌ）及び１．０ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を反応混合物に加えた。有機層を収集し、塩水（５ｍｌ）で洗浄した。水性層をジエチルエーテル（２×５ｍｌ）で逆抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を２６ｍｇの収量で得た。粗生成物をＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨを用いてシリカ（８ｇ）上で精製して、透明な油を２０ｍｇ（理論値の６２％）の収量で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．７、１０．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２－３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｄｔ，Ｊ＝１２．８、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．３、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９－１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．８８－１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７７－１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｐ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、０．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．７、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．６５（ｔｄ，Ｊ＝８．８、６．２Ｈｚ、１Ｈ）．１３Ｃ（ＮＭＲ １０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １３２．９２、１３１．２８、６８．６８、６７．７２、３９．９０、２９．７０、２５．９８、２２．４１、２２．４０、１９．８８．ＲＦ（メタノール／ジクロロメタン １：９）０．２２．
【0156】
実施例３ － 安定性試験
ＮＭＲ管に重水素化ＰＢＳ緩衝液（５００μｌ）中のＥ－０４ａ（４１ｍｇ）の溶液を充填した。ＮＭＲ試料を、アルミニウム箔によって光から遮蔽しながら３７℃で水浴に入れた。試料は、７日後に１Ｈ－ＮＭＲスペクトルの変化を示さなかった。
ＮＭＲ管に重水素化ＰＢＳ緩衝液（５００μｌ）中のＥ－０４ａ（４１ｍｇ）の溶液を充填した。ＮＭＲ試料を、アルミニウム箔によって光から遮蔽しながら３７℃で水浴に入れた。試料は、７日後に１Ｈ－ＮＭＲスペクトルの変化を示さなかった。
【0157】
実施例４ － クリック反応の動態試験
Ｅ－０２ａのＴＣＯ－Ｔｚクリック反応における反応速度を、Ｖｅｒｓｔｅｅｇｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２０１３，５２（５２），１４１１２－１４１１６に記載されるのと同様の条件下で測定した。３，６－ジ（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５－テトラジン及びＥ－０２ａ間の反応の二次反応定数をＵＶ分光法によって２０℃でＭｅＣＮ中において二次条件下で決定した。キュベットにＭｅＣＮ（２．８ｍＬ）を充填し、２０℃で平衡化した。ＤＭＳＯ（１００μｌ）中のテトラジンのストック溶液をキュベットに加えた。テトラジン部分の吸収を５４０ｎｍで測定した。次に、キュベットを装置から取り外して、ＤＭＳＯ中（１００μｌ）のＥ－０２ａのストック溶液を加え、キュベットを振とうしてからそれを装置内に戻すことにより、溶液を短時間混合した。５４０ｎｍにおける吸収を１５分間にわたって測定した。５４０ｎｍにおけるこの吸収から、テトラジンの濃度を、ε＝４３０Ｍ－１ｃｍ－１のモル吸収係数を用いて計算した。二次速度定数ｋ２は、時間に対する（１／ｃ－１／ｃ０）のプロットの傾きから得られた。１０μＭ及び５０μＭの濃度で計算された反応速度はそれぞれ、２４９Ｍ－１ ｓ－１及び４３７Ｍ－１ ｓ－１であった。図１は、ＭｅＣＮ中２０℃において、１０及び５０μＭの濃度を有するＴＣＯ Ｅ－０２ａ及び３，６－ジ（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５－テトラジンの動態がそれぞれ２４９Ｍ－１ｓ－１及び４３７Ｍ－１ｓ－１の速度を示したことを示す。先行技術（Ｖｅｒｓｔｅｅｇｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２０１３，５２（５２），１４１１２－１４１１６，ＤＯＩ：１０．１００２／ａｎｉｅ．２０１３０５９６９）から公知のＴＣＯ反応を８３．３μＭで評価し、同様の条件下で６２．５Ｍ－１ ｓ－１のより低い速度を得た。
Ｅ－０２ａのＴＣＯ－Ｔｚクリック反応における反応速度を、Ｖｅｒｓｔｅｅｇｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２０１３，５２（５２），１４１１２－１４１１６に記載されるのと同様の条件下で測定した。３，６－ジ（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５－テトラジン及びＥ－０２ａ間の反応の二次反応定数をＵＶ分光法によって２０℃でＭｅＣＮ中において二次条件下で決定した。キュベットにＭｅＣＮ（２．８ｍＬ）を充填し、２０℃で平衡化した。ＤＭＳＯ（１００μｌ）中のテトラジンのストック溶液をキュベットに加えた。テトラジン部分の吸収を５４０ｎｍで測定した。次に、キュベットを装置から取り外して、ＤＭＳＯ中（１００μｌ）のＥ－０２ａのストック溶液を加え、キュベットを振とうしてからそれを装置内に戻すことにより、溶液を短時間混合した。５４０ｎｍにおける吸収を１５分間にわたって測定した。５４０ｎｍにおけるこの吸収から、テトラジンの濃度を、ε＝４３０Ｍ－１ｃｍ－１のモル吸収係数を用いて計算した。二次速度定数ｋ２は、時間に対する（１／ｃ－１／ｃ０）のプロットの傾きから得られた。１０μＭ及び５０μＭの濃度で計算された反応速度はそれぞれ、２４９Ｍ－１ ｓ－１及び４３７Ｍ－１ ｓ－１であった。図１は、ＭｅＣＮ中２０℃において、１０及び５０μＭの濃度を有するＴＣＯ Ｅ－０２ａ及び３，６－ジ（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５－テトラジンの動態がそれぞれ２４９Ｍ－１ｓ－１及び４３７Ｍ－１ｓ－１の速度を示したことを示す。先行技術（Ｖｅｒｓｔｅｅｇｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２０１３，５２（５２），１４１１２－１４１１６，ＤＯＩ：１０．１００２／ａｎｉｅ．２０１３０５９６９）から公知のＴＣＯ反応を８３．３μＭで評価し、同様の条件下で６２．５Ｍ－１ ｓ－１のより低い速度を得た。
【0158】
実施例５ － 放出反応の動態試験
ＣＤＣｌ３（５００μｌ）中のＥ－０３ａ（５ｍｇ、１．０当量、１１．９μｍｏｌ）の溶液が充填されたＮＭＲ管の１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ）スペクトルを測定した。次に、ＣＤＣｌ３（１００μｌ）中の３，６－ジ（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５－テトラジン（３．１ｍｇ、１．１当量、１３μｍｏｌ）の溶液をＮＭＲ管に加えた。管を激しく振とうし、ＮＭＲ装置中に戻した。試料を第２の化合物の添加後２分以内に測定した。４８秒おきに試料の測定（スキャンの回数：４、弛緩遅延：５．８秒、範囲：－１４７．０～－１７８．５ｐｐｍ）を取った。１６０分後、測定を停止した。ＰＦＰのほぼ完全な放出が２０分後に見られた。図２は、２０℃で３，６－ジ（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５－テトラジンとの２０ｍＭのＴＣＯ（Ｅ－０３ａ）のクリック－放出反応の１９Ｆ－ＮＭＲ動態試験の結果を示す。ペンタフルオロフェノレートの完全な放出は、ジピリジルテトラジンとのクリック反応時、２０分後に観察された。代わりにＥ－０３ｂを用いた場合、放出は、いくつかの因子でより遅くなることが分かった。
ＣＤＣｌ３（５００μｌ）中のＥ－０３ａ（５ｍｇ、１．０当量、１１．９μｍｏｌ）の溶液が充填されたＮＭＲ管の１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ）スペクトルを測定した。次に、ＣＤＣｌ３（１００μｌ）中の３，６－ジ（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５－テトラジン（３．１ｍｇ、１．１当量、１３μｍｏｌ）の溶液をＮＭＲ管に加えた。管を激しく振とうし、ＮＭＲ装置中に戻した。試料を第２の化合物の添加後２分以内に測定した。４８秒おきに試料の測定（スキャンの回数：４、弛緩遅延：５．８秒、範囲：－１４７．０～－１７８．５ｐｐｍ）を取った。１６０分後、測定を停止した。ＰＦＰのほぼ完全な放出が２０分後に見られた。図２は、２０℃で３，６－ジ（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５－テトラジンとの２０ｍＭのＴＣＯ（Ｅ－０３ａ）のクリック－放出反応の１９Ｆ－ＮＭＲ動態試験の結果を示す。ペンタフルオロフェノレートの完全な放出は、ジピリジルテトラジンとのクリック反応時、２０分後に観察された。代わりにＥ－０３ｂを用いた場合、放出は、いくつかの因子でより遅くなることが分かった。
【0159】
より低い温度におけるＥ－０３クリック－放出反応のさらなる調査は、放出がクリック生成物からの互変異性化時に即時に起こったことを示した。ジピリジルテトラジンによる４０ｍＭのクリック反応の１９Ｆ－ＮＭＲ動態試験を制御された温度で行った。－２０℃において、本発明の化合物及びジピリジルテトラジンのクリックコンジュゲートが観察され、ペンタフルオロフェノールの形成を全く示さなかった。温度を＋１０℃に上昇させた後のみ、炭酸ペンタフルオロフェニルは、コンジュゲートされた生成物から放出された。
【0160】
本発明の化合物からのペイロードの放出は、迅速であるだけでなく、完全でもあることが分かった。Ｖｅｒｓｔｅｅｇｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２０１８，５７（３３），１０４９４－１０４９９ ＤＯＩ：１０．１００２／ａｎｇｅ．２０１８００４０２）は、先行技術から公知のＴＣＯ化合物のアリル位における様々なペイロードを試験し、本発明者らの１９Ｆ－ＮＭＲ試験において使用されるものと同等の条件下で最大でわずか６０％の放出を観察した。それらの化合物で観察された最も速いペイロード放出により、２５０分間にわたって２０％未満の放出が得られた。本発明の化合物は、２０分以内にほぼ完全な放出を示した。
【0161】
実施例６ － フルオロフォア放出の動態試験
先行技術から適合された手順に従った（Ｆａｎ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ ｔｅｔｒａｚｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ ｒａｐｉｄ ｂｉｏｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｄｅｃａｇｉｎｇ ｉｎ ｌｉｖｉｎｇ ｃｅｌｌｓ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．２０１６，１２８（４５），１４２５２－１４２５６）。
ストック溶液（全てＤＭＳＯ中）
・ストックＡ（Ｒ）：Ｅ－０２２ａ（１０ｍｍｏｌａｒ）
・ストックＡ（ＮＲ）：Ｅ－０２２ｂ（１０ｍｍｏｌａｒ）
・ストックＢ（ＤＭ）：３，６－ジメチル－１，２，４，５－テトラジン（ＤＭ）（２０ｍｍｏｌａｒ）
・ストックＢ（ＢＰ）：３，６－ジ－２－ピリジル－１，２，４，５－テトラジン（ＢＰ）（２０ｍｍｏｌａｒ）
・ストックＰＣ：７－アミノ－４－メチルクマリン（１０ｍｍｏｌａｒ）
２．５μＬのテトラジンストック（ＤＭ又はＢＰ）を３９５．５μＬのＰＢＳ（ｐＨ＝７．２）と混合した。２μＬのＴＣＯストック（Ａ（Ｒ）又はＡ（ＮＲ））をこれに加えた。反応混合物を混合しながら（３００ｒｐｍ）３７℃でインキュベートした。その後、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、黒色非結合平底）中で３０μＬのアリコートを取り、Ｔｅｃａｎ Ｓｐａｒｋプレートリーダーで直接測定することにより、ＴＣＯの添加後の特定の時点で、蛍光（Ｆ１）を測定した（ｅｘ：３８０ｎｍ、ｅｍ．４５０ｎｍ）。対照実験として、放出されたＡＭＣの最大量を測定した（Ｆ２、テトラジン又はＴＣＯを含まないストックＰＣ）。陰性対照実験は、テトラジン又はＴＣＯのいずれかのみについて有意な蛍光信号を示さなかった。放出効率（％）を計算した：Ｆ１／Ｆ２×１００％。全ての実験を三連で行い、データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ｖｅｒｓｉｏｎ ９．０）を用いて処理した。Ｋｅｌｉｍ．値を一次指数関数的一相減衰の概算によって決定した。ＤＭを含むＥ－０２２ａは、８．１５＊１０－５Ｓ－１のＫｅｌｉｍ．値を示した。ＢＰについて、この値は、２．９６＊１０－６Ｓ－１であった。実施例５に関して、放出は、Ｅ－０２２ｂ類似体についてより遅いことが分かった。
【化42】
先行技術から適合された手順に従った（Ｆａｎ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ ｔｅｔｒａｚｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ ｒａｐｉｄ ｂｉｏｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｄｅｃａｇｉｎｇ ｉｎ ｌｉｖｉｎｇ ｃｅｌｌｓ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．２０１６，１２８（４５），１４２５２－１４２５６）。
ストック溶液（全てＤＭＳＯ中）
・ストックＡ（Ｒ）：Ｅ－０２２ａ（１０ｍｍｏｌａｒ）
・ストックＡ（ＮＲ）：Ｅ－０２２ｂ（１０ｍｍｏｌａｒ）
・ストックＢ（ＤＭ）：３，６－ジメチル－１，２，４，５－テトラジン（ＤＭ）（２０ｍｍｏｌａｒ）
・ストックＢ（ＢＰ）：３，６－ジ－２－ピリジル－１，２，４，５－テトラジン（ＢＰ）（２０ｍｍｏｌａｒ）
・ストックＰＣ：７－アミノ－４－メチルクマリン（１０ｍｍｏｌａｒ）
２．５μＬのテトラジンストック（ＤＭ又はＢＰ）を３９５．５μＬのＰＢＳ（ｐＨ＝７．２）と混合した。２μＬのＴＣＯストック（Ａ（Ｒ）又はＡ（ＮＲ））をこれに加えた。反応混合物を混合しながら（３００ｒｐｍ）３７℃でインキュベートした。その後、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、黒色非結合平底）中で３０μＬのアリコートを取り、Ｔｅｃａｎ Ｓｐａｒｋプレートリーダーで直接測定することにより、ＴＣＯの添加後の特定の時点で、蛍光（Ｆ１）を測定した（ｅｘ：３８０ｎｍ、ｅｍ．４５０ｎｍ）。対照実験として、放出されたＡＭＣの最大量を測定した（Ｆ２、テトラジン又はＴＣＯを含まないストックＰＣ）。陰性対照実験は、テトラジン又はＴＣＯのいずれかのみについて有意な蛍光信号を示さなかった。放出効率（％）を計算した：Ｆ１／Ｆ２×１００％。全ての実験を三連で行い、データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ｖｅｒｓｉｏｎ ９．０）を用いて処理した。Ｋｅｌｉｍ．値を一次指数関数的一相減衰の概算によって決定した。ＤＭを含むＥ－０２２ａは、８．１５＊１０－５Ｓ－１のＫｅｌｉｍ．値を示した。ＢＰについて、この値は、２．９６＊１０－６Ｓ－１であった。実施例５に関して、放出は、Ｅ－０２２ｂ類似体についてより遅いことが分かった。
【0162】
実施例７ － ドキソルビシン放出の動態試験
ストック溶液（全てＤＭＳＯ中）
・ストックＥ－０２５ａ：Ｅ－０２５ａ（１０ｍｍｏｌａｒ）
・ストックＴｔｚ：３，６－ジメチル－１，２，４，５－テトラジン（ＸＡ、２０ｍｍｏｌａｒ）
手順：１００μＬのＴＣＯ－Ｄｏｘストックを９００μＬのＰＢＳ（ｐＨ＝７．２）に加え、ＨＰＬＣ分析を行い、これは、出発材料（ｔ＝１３．０８分）のみを示した。その後、反応物を混合しながら（３００ｒｐｍ）３７℃でインキュベートし、５００μＬのＴｔｚストックを加えた。Ｔｔｚの添加後の特定の時点で、反応混合物を２００μＬのアリコートを取り、ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳによる分析によって分析した。テトラジンの添加の直後（ｔ＝６．１１分）、ドキソルビシンのほぼ即時の放出（ｔ＝７．５７分）及び脱離生成物の形成（ｔ＝７．１９分）が観察された。
【化43】
ストック溶液（全てＤＭＳＯ中）
・ストックＥ－０２５ａ：Ｅ－０２５ａ（１０ｍｍｏｌａｒ）
・ストックＴｔｚ：３，６－ジメチル－１，２，４，５－テトラジン（ＸＡ、２０ｍｍｏｌａｒ）
手順：１００μＬのＴＣＯ－Ｄｏｘストックを９００μＬのＰＢＳ（ｐＨ＝７．２）に加え、ＨＰＬＣ分析を行い、これは、出発材料（ｔ＝１３．０８分）のみを示した。その後、反応物を混合しながら（３００ｒｐｍ）３７℃でインキュベートし、５００μＬのＴｔｚストックを加えた。Ｔｔｚの添加後の特定の時点で、反応混合物を２００μＬのアリコートを取り、ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳによる分析によって分析した。テトラジンの添加の直後（ｔ＝６．１１分）、ドキソルビシンのほぼ即時の放出（ｔ＝７．５７分）及び脱離生成物の形成（ｔ＝７．１９分）が観察された。
【図1】
【図2】
【国際調査報告】