知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ エヌエルエス、ファーマシューティクス、アクチエンゲゼルシャフトの特許一覧
特表2024-524605クライネ－レヴィン症候群の治療における使用のためのベネジン、ピペリジン，２－ベンズヒドリル－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－，塩酸塩およびその誘導体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-05
(54)【発明の名称】クライネ－レヴィン症候群の治療における使用のためのベネジン、ピペリジン，２－ベンズヒドリル－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－，塩酸塩およびその誘導体
(51)【国際特許分類】
A61K 31/445 20060101AFI20240628BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240628BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240628BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20240628BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240628BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240628BHJP
【ＦＩ】
A61K31/445
A61K9/08
A61K9/20
A61K9/48
A61P25/00
A61P25/28
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024500682
(86)(22)【出願日】2022-07-08
(85)【翻訳文提出日】2024-03-05
(86)【国際出願番号】 EP2022069188
(87)【国際公開番号】W WO2023281103
(87)【国際公開日】2023-01-12
(31)【優先権主張番号】21305946.2
(32)【優先日】2021-07-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524009015
【氏名又は名称】エヌエルエス、ファーマシューティクス、アクチエンゲゼルシャフト
【氏名又は名称原語表記】ＮＬＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ＡＧ
(74)【代理人】
【識別番号】100120031
【弁理士】
【氏名又は名称】宮嶋 学
(74)【代理人】
【識別番号】100120617
【弁理士】
【氏名又は名称】浅野 真理
(74)【代理人】
【識別番号】100126099
【弁理士】
【氏名又は名称】反町 洋
(72)【発明者】
【氏名】エリク、コノファル
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA11
4C076AA36
4C076AA53
4C076BB01
4C076BB11
4C076BB31
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC21
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA35
4C086MA52
4C086MA55
4C086MA63
4C086MA66
4C086NA14
4C086ZA02
(57)【要約】
本発明は、クライネ－レヴィン症候群の予防および／または治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１＝ＨまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群から選択されるハロゲン原子である。）、または薬学的に許容されるその異性体、塩および／もしくは溶媒和物に関する。
［化１］
［化１］
【特許請求の範囲】
【請求項1】
クライネ－レヴィン症候群の予防および／または治療における使用のための、式（Ｉ）【化1】
の化合物、または薬学的に許容されるその異性体、塩および／もしくは溶媒和物。
【請求項2】
０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００５～０．０５ｍｇ／ｋｇ／日である治療用量が、それを必要とする患者に投与される、請求項１に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項3】
Ｒ１＝Ｈである、請求項１または２のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項4】
クライネ－レヴィン症候群の予防および／または治療における使用のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその異性体、塩および／もしくは溶媒和物、ならびに薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項5】
０．１２５ｍｇ～６ｍｇ、好ましくは０．２５ｍｇ～３ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項6】
経口または非経口投与に好適な、請求項４または５に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項7】
注射可能な溶液のような溶液剤、もしくは錠剤もしくはカプセル剤の形態、または経皮送達システムである、請求項６に記載の使用のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、クライネ－レヴィン症候群の予防および／または治療におけるベネジン（Ｂｅｎｅｄｉｎ）、ピペリジン，２－ベンズヒドリル－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－，塩酸塩およびその誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
過眠症の中枢性障害（ＣＤＨ）は、病理学的な日中の眠気および／または不適切な覚醒状態により特徴付けられる。Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｌｅｅｐ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第３版（ＩＣＳＤ－３）は、８個の異なる過眠症の中枢性障害：ナルコレプシー１型、ナルコレプシー２型、特発性過眠症、クライネ－レヴィン症候群、精神障害に関連する過眠症、医学的障害による過眠症、薬または物質による過眠症、および睡眠不全症候群に分類する１。
【0003】
これらの障害の基礎をなす病理生理学は、明らかではない。
【0004】
クライネ－レヴィン症候群（ＫＬＳ）は、重度過眠症の再発性で再発寛解型エピソード、過剰な量の睡眠（すなわち１日当たり１８～２０時間）の必要性（過眠症）；過剰な食物摂取（強迫性過食、むちゃ食い）；ならびに、認知障害、無感情、現実感消失、気分変化、および異常に抑制されない性欲のような行動の変化で特徴付けられる希少疾患である２。
【0005】
５００例未満のＫＬＳが医学文献で報告されている。しかし、ＫＬＳの症例が多くの場合認識されていないので、本障害は、過少診断され、一般集団にその真の頻度を決定することが難しい３。
【0006】
本障害は、女性より３倍多く影響を受けるように見え、通常１６歳ぐらいである青年男性に主に影響を及ぼす。起床時、影響を受けた個人は、易刺激性、エネルギー欠乏（嗜眠）、および／または情緒欠如（無感情）を呈す場合がある。彼らはまた、精神病状態を含む錯乱される（見当識を喪失される）幻覚経験を出現し得る４。
【0007】
ＫＬＳの症状は周期性である。影響を受けた個人は、症状を経験せずに数週間または数か月進行し得る。存在する場合、症状は、数日から数週間持続し得る。
【0008】
ＫＬＳの正確な原因は知られていない。しかし、研究者は、一部の場合では、遺伝性要因が原因で、一部の個体が本障害を発症する遺伝的素因を有するようになると考えている。ＫＬＳの症状が、睡眠、食欲、および体温のような機能を調節する助けとなる脳の一部（視床下部）の機能不全に関連し得ると考えられている３，４。
【0009】
ムスカリン系は、睡眠、体温、摂食の調節で重要な役割を担う。
【0010】
ムスカリン受容体は、アセチルコリンの覚醒状態に関する効果の媒介において十分に文書化されている役割を有する５～７。シナプス前ムスカリンＭ２受容体の活性化は、背外側被蓋（ＬＤＴ）および脚橋（ＰＰＴ）の末端からのアセチルコリン放出を促進し５，８，９、アセチルコリン放出およびＥＥＧ徐波ならびにマウスの前前頭皮質における紡錘体を調節する１０。
【0011】
より具体的に、ＰＰＴでのＭ２受容体は、ムスカリンＭ２受容体アンタゴニストが特定のＭ２受容体アゴニスト（例えばカルバコール）により誘発される長期的なＲＥＭ睡眠を遮断するため５，１２、急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠の生成に寄与し８，１１、カタプレキシーを低減する１３。Ｍ２受容体の遮断は、その潜伏期間を増加し、その百分率を低減することにより脱同期化された睡眠に拮抗し、徐波睡眠を低減し、覚醒状態を向上させ７，１４、カタプレキシーを著しく増悪させる１３。
【0012】
徐波睡眠（ＳＷＳ）での重要な低減を伴うＫＬＳ症例報告で観察される脱同期化された睡眠は、臨床症状の持続にもかかわらず、ＫＬＳの第２の半周期の間、正常に戻る進行性が常に存在する。ＲＥＭ睡眠は、エピソードの第１の半周期で正常を保つが、第２の半周期で軽減する１５。
【0013】
ムスカリン系は、食欲調節（例えば摂食の必要性を抑制する選択的Ｍ１アンタゴニスト受容体スコポラミン）１８として、体温を調節すること１６，１７に関与する。
【0014】
強迫性過食、統合失調症様の精神症状を伴う異常に抑制されない性欲のような行動の変化は、ＫＬＳにおいて発作性過眠症に関連する。
【0015】
男性の性行動の調節でのコリン作動性の関与は、ムスカリン系を通して主に媒介され１９、ＫＬＳにおいて男性が完全にではなくとも多くが影響される性的な出来事において、ムスカリン活性はこの役割においても原因となり得る。
【0016】
腰髄に存在するムスカリン受容体は、射精の過程に重要な影響を伴う雄のラットの性行動に促進効果を誘発する２０。
【0017】
Ｍ２（およびＭ３）受容体の関与は、これらの効果の実行で決定要因であることが同定されている。
【0018】
以前、一部の研究者は、ＫＬＳがＮＴ１として自己免疫障害であり得ると推測した３。
【0019】
遺伝学、炎症、および自己免疫起源が疑われるが、ＫＬＳ機構は未だに知られていない。ＫＬＳは、（少なくとも神経病理学的な場合では、炎症マーカーが髄液内で存在しないが）多発性硬化症の再発寛解経過を共有し、炎症となる可能性があるからである。リチウム塩（強力な抗炎症薬として考えられる）および静脈内ステロイドは、制御された観察コホートにおいて部分的な利点を見出した。他方、いくつかの複雑な神経学的および精神医学的症候群は、現在、新たに同定された自己抗体により引き起こされた自己免疫脳炎として認識される２１。
【0020】
免疫系の調節におけるムスカリン受容体の影響力の強い役割は、コリン作動系の活性化が、免疫系を抑制させ、病原性感染症に対する罹患率を増大させ２２、病原性感染症がまた、ＫＬＳの疾患の発症で認められている２３と報告されている一方で、ＫＬＳの原因として推測されていない。
【0021】
ムスカリン受容体に対する抗体は、ランバートイートン筋無力症候群（ＬＥＭＳ）２４および重症筋無力症２５におけるＭ１、シェーグレン症候群２６～２８におけるＭ１およびＭ３、ならびにグレーブス病２９，３０におけるＭ２を含む自己免疫疾患において記載された。
【0022】
ムスカリン受容体に対する抗体は、ＫＬＳにおいて文書化されていない。
【0023】
これらの疾患は、カテコールアミン作動性刺激剤（例えばアンフェタミン塩）に応答しない、または応答が鈍い疲労および自律神経機能異常３１を含む慢性疲労症候群（ＣＦＳ）との類似性を共有する。
【0024】
ＫＬＳでは、ナルコレプシーおよび特発性過眠症の症状の治療で見出されるものとは異なり、対症療法および予防的治療の有効性の欠如は、患者－対照試行を提供することができない。
【0025】
症例報告およびコホートのみに基づいて、アンフェタミン塩は、眠気を著しく改善したが、他の症状を改善せず３２、カテコールアミン作動性系のみに作用する他の刺激剤（例えばメチルフェニデート、モダフィニル）は、短い症状の期間の後に効果的ではなかった３３，３４。抗うつ薬は、１つの症例を除いて、再発を予防する効果はないが、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（モクロベミド）が以前は使用された３５。抗てんかん薬は、単一の症例では、カルバマゼピンが使用された場合、異常行動における改善を示した３６。
【0026】
相違して、炭酸リチウムは、異常行動の軽度の改善を含む再発の適度な軽減（エピソードの期間の短縮および再発の軽減）を生じるように見える３７～３９。
【0027】
アマンタジンは、おそらく最も著しい応答を有し、刺激剤の残りと比較して、４１％であること（ＫＬＳの頻回なエピソードの患者におけるエピソードの数を低減すること）を見出される３，４０。
【0028】
中でも、炭酸リチウムが非常に強い抗双極性および抗うつ剤として考えられる一方で、アマンタジンまたはリチウム塩の作用の別の機構がＫＬＳでのこれらの所見を説明することができるとは推測されておらず、ムスカリンＭ２受容体が気分障害に対する治療応答に遺伝的に関わるとも推測されていない４１。
【0029】
ＫＬＳでの炭酸リチウム治療は、症状の頻度ではなく重症度を軽減するのに最も効果的であると考えられるが、ＫＬＳの深い性質および気分障害のその関係性の問題が起こる４２。長期的なリチウム治療がマウスモデルの皮質でのコリン作動性ニューロンの活性を低減し４３、ラットの脳の一部の領域でのコリン作動性ニューロンの活性にも影響を及ぼし４４，４５、その全ては、リチウムがムスカリン受容体への影響を有し得ることを示唆する４６一方で、ムスカリン系での長期的なリチウム治療の潜在的な活性に基づいた相補的な調査は行われていない。
【0030】
アマンタジンは、ＫＬＳ症状で使用される別の薬剤である。ＫＬＳ症状でのその推測される治療効果は、依然として明らかではなく、さらに、エピソードそれ自体の間ならびにエピソード間、その後のエピソードにおいて多くの場合失われる３。
【0031】
アマンタジンは、ドーパミン合成および放出を増大し、シナプス前ドーパミン再取込みを遮断し、低親和性の不適合ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとしてではなくＮＭＤＡ受容体で作用する４７。ムスカリン系の作用のその機構は、この強力な利点が提案されていないことが説明することができ、中でも、試験されたＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまさにそのものがＫＬＳ症状に作用することが報告されている。
【0032】
リラキシン－３は、Ｃｅｌｅｒａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＳｙｓｔｅｍおよびＣｅｌｅｒａ Ｇｅｎｏｍｉｃｓデータベース４８においてリラキシン遺伝子の相同体を捜索することにより２００１年に発見され、脳でのその優勢な発現により、その後神経ペプチドとして分類された。
【0033】
リラキシンファミリーペプチド受容体ＲＸＦＰ３は、インスリン／リラキシンスーパーファミリーに属する神経ペプチドであるリラキシン－３（ＩＮＳＬ７としても知られる）の同族の受容体である。リラキシン－３／ＲＸＦＰ３系は、食物摂取、ストレス応答、ならびに海馬のシータ律動ならびに関連する学習および記憶を含む覚醒および探索行動の調節に関与する４９。
【0034】
ｉｎ ｖｉｔｒｏでは、リラキシン－３はまた、その内因性リガンドが、例えば、過食に関与するＤＲＤ４であるリラキシンファミリーペプチド受容体ＲＸＦＰ１およびＲＸＦＰ４を結合し、活性化することができ、肥満をもたらすことができる５０。
【0035】
ＤＲＤ４遺伝子での多型は、ＡＤＨＤ症状、物質乱用および過剰な性行動を含む、様々な行動学的表現型に関連することが以前は示されており５１、ＫＬＳにおける過眠症の期間にドーパミン作動性の減色に関与している５２。
【0036】
以前の研究がリラキシンファミリーペプチド受容体３（リラキシン／ＲＸＦＰ３）であるＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）が、ストレス応答、摂食および代謝、動機付けおよび報酬、ならびに性行動に関与することを以前に示唆している場合、リラキシン－３（ＲＸＦＰ３）およびＫＬＳに基づいた証拠、刊行物または報告は存在しない。覚醒、ストレス、および摂食に関連した行動ならびに関連した神経基質およびシグナル伝達ネットワークへのリンクにおけるその神経解剖学的およびその推定上の役割を精査することによる神経内分泌軸の重要な「外因性」調節因子としてのリラキシン－３／ＲＸＦＰ３系５３～５５。
【0037】
カロリー制限の期間、食欲調節で明らかになる役割を伴う結腸直腸で表されるリラキシン－４／ＲＸＦＰ４は、特定の食欲促進の役割を有する４８，５６。
【0038】
ヒトリラキシン－３／ＲＸＦＰ３が、肥満にも関連し得るリラキシン－４／ＲＸＦＰ４を活性化することが見出されたので、ＫＬＳ患者での食欲制御でのＲＸＦＰ３の潜在的な役割は、潜在的に考えられることができる。
【0039】
現在の証拠は、神経内分泌障害および関連する行動機能不全の治療のための潜在的な治療標的としてＲＸＦＰ３を同定するが５３，５７、リラキシン－３／ＲＸＦＰ３系およびＫＬＳに基づく証拠は報告されていない。他の所見は、重要な視床下部および辺縁系回路でのリラキシン－３／ＲＸＦＰ３シグナル伝達が、食欲促進および目標指向（動機付けられた）の行動を担うネットワークを調節することにより、ストレス関連の外部および内部情報の統合を可能にすることを示唆している５８。
【0040】
概日リズムおよび覚醒では、一連の完了行動を促進するリラキシン－３／ＲＸＦＰ３シグナル伝達は、より広範に覚醒および動機付けられた行動を駆動するその主たる役割と直結している５５，５８，５９。
【0041】
ベネジンの薬理学的結合プロファイルは研究されていない。
【0042】
ＤＡＴおよびＮＥＴ再取込み阻害剤として、ムスカリンＭ１、Ｍ２およびＭ３アンタゴニスト、カッパ－オピオイド（ＫＯＰ）、ミュー－オピオイド（ｏｐｉｏｄ）（ＭＯＰ）ならびにＲＸＦＰ３部分アゴニストとして作用するベネジン、ピペリジン，２－ベンズヒドリル－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－，塩酸塩は、神経学的疾患および睡眠障害、過眠症の中枢性障害、好ましくはクライネ－レヴィン症候群の分野で関心がある強力な薬理学的薬剤である。
【発明の概要】
【0043】
発明の概要
本発明の目的は、クライネ－レヴィン症候群の予防および／または治療における使用のための、式（Ｉ）
（式中、Ｒ１＝ＨまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群から選択されるハロゲン原子である）
の化合物、または薬学的に許容されるその異性体、塩および／もしくは溶媒和物である。
本発明の目的は、クライネ－レヴィン症候群の予防および／または治療における使用のための、式（Ｉ）
【化1】
の化合物、または薬学的に許容されるその異性体、塩および／もしくは溶媒和物である。
【0044】
本発明の別の目的は、クライネ－レヴィン症候群の予防および／または治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその異性体、塩および／もしくは溶媒和物、ならびに薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物である。
図
図
【図面の簡単な説明】
【0045】
【図1】試験のタイムスケジュール。
【図2】識別指標（ＤＩ；平均±ＳＥＭおよび個々の値）でのドネペジル、ベネジンの効果。差対対照群：ｎｓ＝有意差なし；＊ｐ≦０．０５；＊＊ｐ≦０．０１。差対ドネペジル２群：対照群を除いて全ての場合で有意差なし（図示せず）。差対０：＃ｐ≦０．０５；＃＃＃ｐ≦０．００１；他方：有意差なし。
【図3】新規な物体と見慣れた物体との間の探索時間の差（Ｎ－Ｆ；平均±ＳＥＭおよび個々の値）でのドネペジル、ベネジンの効果。差対対照群：ｎｓ＝有意差なし；＊ｐ≦０．０５；＊＊ｐ≦０．０１。差対ドネペジル２群：対照群を除いて全ての場合で有意差なし（図示せず）。差対０：＃ｐ≦０．０５；＃＃ｐ≦０．０１；＃＃＃ｐ≦０．００１；他方：有意差なし。
【図4】サンプル試行の間の探索時間（ＳＴ；平均±ＳＥＭおよび個々の値）でのドネペジル、ベネジンの効果。比較対対照群。差対対照群：ｎｓ＝有意差なし；＊＊ｐ≦０．０１。
【図5】サンプル試行の間の探索時間（ＳＴ；平均±ＳＥＭおよび個々の値）でのドネペジル、ベネジンの効果。比較対ドネペジル２群。差対ドネペジル２群：ｎｓ＝有意差なし；＊ｐ≦０．０５；＊＊ｐ≦０．０１；＊＊＊ｐ≦０．００１。
【図6】選択試行の間の探索時間（ＣＴ＝Ｎ＋Ｆ；平均±ＳＥＭおよび個々の値）でのドネペジル、ベネジンの効果。差対対照群：ｎｓ＝有意差なし。差対ドネペジル２群：全ての場合で有意差なし（図示せず）。
【発明を実施するための形態】
【0046】
発明の詳細な説明
本発明の第１の主題は、クライネ－レヴィン症候群の予防および／または治療における使用のための、式（Ｉ）
（式中、Ｒ１＝ＨまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群から選択されるハロゲン原子、好ましくはＲ１＝Ｈである）
の化合物、または薬学的に許容されるその異性体、塩および／もしくは溶媒和物に関する。
本発明の第１の主題は、クライネ－レヴィン症候群の予防および／または治療における使用のための、式（Ｉ）
【化2】
の化合物、または薬学的に許容されるその異性体、塩および／もしくは溶媒和物に関する。
【0047】
式（Ｉ）はキラル中心を有する。
【0048】
ゆえに、「異性体」とは、好ましくは「エナンチオマー」を意味する。
【0049】
本発明によると、別段指定されない場合、用語「式（Ｉ）の化合物」とは、そのラセミ体またはそのエナンチオマーの形態で式（Ｉ）の化合物を指す。
【0050】
「光学的に純粋な式（Ｉ）の化合物」とは、９５％より高い、好ましくは９６％より高い、より好ましくは９７％より高い、さらにより好ましくは９８％より高い、特に好ましくは９９％より高いエナンチオマー過剰率でのエナンチオマーを意味する。
【0051】
Ｒ１＝Ｈの場合、式（Ｉ）の化合物は、ベネジン、２－ベンズヒドリル－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－ピペリジン、１：１のラセミ混合物ならびにそのＲ－およびＳ－エナンチオマー、それらの塩、特にそれらの塩酸塩である。
【0052】
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～０．５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．００５～０．０５ｍｇ／ｋｇ／日である、それを必要とする患者に投与される治療用量で使用される。
【0053】
本発明の第２の主題は、クライネ－レヴィン症候群の予防および／または治療の方法であって、上記に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその異性体、塩および／もしくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。
【0054】
本発明の第３の主題は、クライネ－レヴィン症候群の予防および／または治療における使用のための、上記に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその異性体、塩および／もしくは溶媒和物、ならびに薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物に関する。
【0055】
好ましくは、本発明による使用のための医薬組成物は、０．１２５ｍｇ～６ｍｇ、好ましくは０．２５ｍｇ～３ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。
【0056】
好ましくは、本発明による使用のための医薬組成物は、経口投与、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、溶液剤、散剤の形態で、または非経口投与、例えば注射可能な溶液のような溶液剤の形態および経皮送達システム（ＴＤＳ）に好適である。
【0057】
本発明の第４の主題は、クライネ－レヴィン症候群の予防および／または治療の方法であって、上記に定義される医薬組成物をそれを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。
【実施例】
【0058】
実施例
ベネジンは、以下に示す通り、９工程で調製された。
ベネジンは、以下に示す通り、９工程で調製された。
【化3】
【0059】
ベネジンは、各標的に特異的な放射性標識されたリガンドの対照特異的結合の阻害％として計算された１０－５Ｍで試験した。
【0060】
この結合プロファイルパネルは、ユーロフィン標準操作手順にしたがって細胞周期調節に関与する天然の動物組織、放射性リガンドおよび特異的な酵素を含む、大まかに等しい数の選択的な中心および末梢の治療に関連する標的で広く定義された。
【0061】
放射性リガンド結合実験に対して、半最大阻害濃度（ＩＣ５０）および半最大有効濃度（ＥＣ５０）値は、Ｈｉｌｌの式の曲線適合を使用して競合曲線の非線形回帰分析により（コンピューターソフトウェアを介して）決定された。阻害定数（Ｋｉ）は、Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ））を使用して計算され、Ｌはアッセイにおける放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは受容体に対する放射性リガンドの親和性である６０。
【0062】
結果は、対照特異的結合％（［実測特異的結合／対照特異的結合］×１００）として、および試験化合物の存在下で得られる対照特異的結合（１００－［（実測特異的結合／対照特異的結合）×１００］）の阻害％として表される。
【0063】
ベネジンは、ヒトＡ１、Ａ２Ａ、およびＡ３アデノシン受容体、α１－およびα２－アドレナリン作用性受容体、ヒトβ１－アドレナリン作用性受容体、ヒトＡＴ１アンギオテンシン受容体、ベンゾジアゼピン受容体、ヒトブラジキニン受容体、ヒトＣＣＫ１コレシストキニン受容体、ヒトＤ１およびＤ２ドーパミン受容体、ヒトエンドセリン受容体Ａ型、ＧＡＢＡＡ受容体、ヒトガラクトーストランスポーター、ヒトＣＸＣケモカイン受容体、ヒトＣ－Ｃケモカイン受容体１型、Ｈ１およびＨ２ヒスタミン受容体、ヒトＭＣ４メラノコルチン受容体、ＭＴ１メラトニン受容体、ヒトＭ１、Ｍ２、およびＭ３ムスカリンアセチルコリン受容体、ヒトＮＫ１およびＮＫ３ニューロキニン受容体、ヒトＹ１およびＹ２神経ペプチド受容体、ヒトＮＴＳ１ニューロテンシン受容体、ヒトμ－、δ－、およびκ－オピオイド受容体ならびにオピオイド様受容体、ヒト５－ＨＴ１Ａ、５－ＨＴ１Ｂ、５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ３，５－ＨＴ５Ａ、５－ＨＴ６、および５－ＨＴ７セロトニン受容体、ソマトスタチン受容体、ヒト血管作用性小腸ペプチド受容体、ヒトバソプレシン受容体、Ｃａ２＋チャネル、Ｋ＋ｖチャネル、ＳＫ＋Ｃａチャネル、Ｎａ＋チャネル、およびＣｌ－チャネルを含んだＣＥＲＥＰ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ、フランス）による放射性リガンド結合の阻害に対する一連の追加のアッセイで試験された。
【0064】
２５％より低い阻害（または刺激）を示す結果は、有意であるとは考えられず、対照レベルぐらいのシグナルの変異性に大部分が起因する。低度から中程度の負の値は、現実の意味を有さず、対照レベルぐらいのシグナルの変異性に起因する。
【0065】
５０％より高い阻害または刺激は、試験化合物の著しい効果と考えられ、２５％～５０％は、より大きな実験間の変異性が起こり得る範囲内である場合にさらに試験することにより確認されるべき軽度から中程度の効果を示している。
【0066】
５０パーセントは、さらなる調査に対して通常のカットオフである（すなわち、濃度－応答曲線からＩＣ５０またはＥＣ５０値の決定）。
【0067】
これらの結合アッセイの主要で重要または適切な所見は、表１にベネジンに対してそれぞれ提示される。
【表1】
【0068】
これらの結合アッセイの主要な効果は、ベネジンが１０－５Ｍの濃度でドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）およびノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）について認識可能な有効性を呈したことを確認した。また、ベネジンは、ムスカリンＭ１およびＭ２受容体アンタゴニスト活性を提示したが、これは１０－５Ｍでそれぞれ７５％および６５％である（表１）。Ｍ２よりもＭ１受容体アンタゴニストは、認識要件を改善することを示しており、中でもＭ２アンタゴニストは、行動障害の治療に有用であり得、ならびに認知障害を標的化し得る。
【0069】
ベネジンは、ＲＸＦＰ４およびＲＸＦＰ３受容体（試験ＦＲ０９５－００２４７４９－Ｑ Ｅｕｒｏｆｉｎｓ／ｌｅａｄＨｕｎｔｅｒ６／２５／２１；未公表データ）と弱く結合することが見出される（表２）。
【表2】
【0070】
これらのアッセイの化合物は、ＧＰＣＲバイオセンサーアッセイを伴い、この設計に適しているアゴニストおよびアンタゴニスト様式で試験した。
【0071】
細胞操作
１． ｃＡＭＰ Ｈｕｎｔｅｒ細胞株は、標準的な手順によりフリーザー保存液から拡張させた。
２． 細胞は、２０μＬの総体積で白色壁の３８４ウェルマイクロプレートに播種させ、試験前の適切な時間３７℃でインキュベートさせた。
３． ｃＡＭＰ調節は、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ ｃＡＭＰ ＸＳ＋アッセイを使用して決定された。
１． ｃＡＭＰ Ｈｕｎｔｅｒ細胞株は、標準的な手順によりフリーザー保存液から拡張させた。
２． 細胞は、２０μＬの総体積で白色壁の３８４ウェルマイクロプレートに播種させ、試験前の適切な時間３７℃でインキュベートさせた。
３． ｃＡＭＰ調節は、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ ｃＡＭＰ ＸＳ＋アッセイを使用して決定された。
【0072】
Ｇｓアゴニストフォーマット
１． アゴニスト決定のために、細胞は、サンプルとインキュベートして、応答を誘発させた。
２． 媒体は細胞から吸引し、１５μＬの２：１ＨＢＳＳ／１０ｍＭのＨｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ ＸＳ＋Ａｂ試薬で置き換えられた。
３． サンプルストックの中間希釈は行われ、アッセイ緩衝液において４×サンプルを生成させた。
４． ５μＬの４×サンプルは細胞に添加され、３７℃または室温で３０または６０分間インキュベートさせた。ビヒクル濃度は１％であった。
１． アゴニスト決定のために、細胞は、サンプルとインキュベートして、応答を誘発させた。
２． 媒体は細胞から吸引し、１５μＬの２：１ＨＢＳＳ／１０ｍＭのＨｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ ＸＳ＋Ａｂ試薬で置き換えられた。
３． サンプルストックの中間希釈は行われ、アッセイ緩衝液において４×サンプルを生成させた。
４． ５μＬの４×サンプルは細胞に添加され、３７℃または室温で３０または６０分間インキュベートさせた。ビヒクル濃度は１％であった。
【0073】
Ｇｉアゴニストフォーマット
１． アゴニスト決定のために、細胞は、ＥＣ８０フォルスコリンの存在でサンプルとインキュベートして、応答を誘発させた。
２． 媒体は細胞から吸引し、１５μＬの２：１ＨＢＳＳ／１０ｍＭのＨｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ ＸＳ＋Ａｂ試薬で置き換えられた。
３． サンプルストックの中間希釈は行われ、４×ＥＣ８０フォルスコリンを含有するアッセイ緩衝液において４×サンプルを生成させた。
４． ５μＬの４×サンプルは細胞に添加され、３７℃または室温で３０または６０分間インキュベートさせた。最終アッセイビヒクル濃度は１％であった。
１． アゴニスト決定のために、細胞は、ＥＣ８０フォルスコリンの存在でサンプルとインキュベートして、応答を誘発させた。
２． 媒体は細胞から吸引し、１５μＬの２：１ＨＢＳＳ／１０ｍＭのＨｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ ＸＳ＋Ａｂ試薬で置き換えられた。
３． サンプルストックの中間希釈は行われ、４×ＥＣ８０フォルスコリンを含有するアッセイ緩衝液において４×サンプルを生成させた。
４． ５μＬの４×サンプルは細胞に添加され、３７℃または室温で３０または６０分間インキュベートさせた。最終アッセイビヒクル濃度は１％であった。
【0074】
アロステリック調節フォーマット
１． アロステリック決定に対して、細胞は、サンプルで予めインキュベートされ、続いてＥＣ２０濃度でアゴニスト導入させた。
２． 媒体は細胞から吸引し、１０μＬの１：１ＨＢＳＳ／１０ｍＭのＨｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ ＸＳ＋Ａｂ試薬で置き換えられた。
３． サンプルストックの中間希釈は行われ、アッセイ緩衝液において４×サンプルを生成させた。
４． ５μＬの４×化合物は細胞に添加され、室温または３７℃で３０分間インキュベートさせた。
５． ５μＬの４×ＥＣ２０アゴニストは細胞に添加され、室温または３７℃で３０または６０分間インキュベートさせた。Ｇｉ共役型ＧＰＣＲのために、ＥＣ８０フォルスコリンは含まれた。
１． アロステリック決定に対して、細胞は、サンプルで予めインキュベートされ、続いてＥＣ２０濃度でアゴニスト導入させた。
２． 媒体は細胞から吸引し、１０μＬの１：１ＨＢＳＳ／１０ｍＭのＨｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ ＸＳ＋Ａｂ試薬で置き換えられた。
３． サンプルストックの中間希釈は行われ、アッセイ緩衝液において４×サンプルを生成させた。
４． ５μＬの４×化合物は細胞に添加され、室温または３７℃で３０分間インキュベートさせた。
５． ５μＬの４×ＥＣ２０アゴニストは細胞に添加され、室温または３７℃で３０または６０分間インキュベートさせた。Ｇｉ共役型ＧＰＣＲのために、ＥＣ８０フォルスコリンは含まれた。
【0075】
逆アゴニストフォーマット（Ｇｉのみ）
１． 逆アゴニスト決定のために、細胞は、ＥＣ２０フォルスコリンの存在でサンプルと予めインキュベートさせた。
２． 媒体は細胞から吸引し、１５μＬの２：１ＨＢＳＳ／１０ｍＭのＨｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ ＸＳ＋Ａｂ試薬で置き換えられた。
３． サンプルストックの中間希釈は行われ、４×ＥＣ２０フォルスコリンを含有するアッセイ緩衝液において４×サンプルを生成させた。
４． ５μＬの４×サンプルは細胞に添加され、３７℃または室温で３０または６０分間インキュベートさせた。最終アッセイビヒクル濃度は１％であった。
１． 逆アゴニスト決定のために、細胞は、ＥＣ２０フォルスコリンの存在でサンプルと予めインキュベートさせた。
２． 媒体は細胞から吸引し、１５μＬの２：１ＨＢＳＳ／１０ｍＭのＨｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ ＸＳ＋Ａｂ試薬で置き換えられた。
３． サンプルストックの中間希釈は行われ、４×ＥＣ２０フォルスコリンを含有するアッセイ緩衝液において４×サンプルを生成させた。
４． ５μＬの４×サンプルは細胞に添加され、３７℃または室温で３０または６０分間インキュベートさせた。最終アッセイビヒクル濃度は１％であった。
【0076】
アンタゴニストフォーマット
１． アンタゴニスト決定に対して、細胞は、サンプルで予めインキュベートされ、続いてＥＣ８０濃度でアゴニスト攻撃させた。
２． 媒体は細胞から吸引し、１０μＬの１：１ ＨＢＳＳ／Ｈｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ ＸＳ＋Ａｂ試薬で置き換えられた。
３． ５μＬの４×化合物は細胞に添加され、３７℃または室温で３０分間インキュベートさせた。
４． ５μＬの４×ＥＣ８０アゴニストは細胞に添加され、３７℃または室温で３０または６０分間インキュベートさせた。Ｇｉ共役型ＧＰＣＲのために、ＥＣ８０フォルスコリンは含まれた。
１． アンタゴニスト決定に対して、細胞は、サンプルで予めインキュベートされ、続いてＥＣ８０濃度でアゴニスト攻撃させた。
２． 媒体は細胞から吸引し、１０μＬの１：１ ＨＢＳＳ／Ｈｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ ＸＳ＋Ａｂ試薬で置き換えられた。
３． ５μＬの４×化合物は細胞に添加され、３７℃または室温で３０分間インキュベートさせた。
４． ５μＬの４×ＥＣ８０アゴニストは細胞に添加され、３７℃または室温で３０または６０分間インキュベートさせた。Ｇｉ共役型ＧＰＣＲのために、ＥＣ８０フォルスコリンは含まれた。
【0077】
シグナル検出
１． 適切な化合物をインキュベートした後、アッセイシグナルは、２０μＬのｃＡＭＰ ＸＳ＋ＥＤ／ＣＬ溶解カクテルで１時間インキュベートし、続いて室温で３時間、２０μＬのｃＡＭＰ ＸＳ＋ＥＡ試薬でインキュベートしながら生成させた。
２． マイクロプレートは、化学発光シグナル検出のためにＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）装置とのシグナル生成に続いて読み出した。
１． 適切な化合物をインキュベートした後、アッセイシグナルは、２０μＬのｃＡＭＰ ＸＳ＋ＥＤ／ＣＬ溶解カクテルで１時間インキュベートし、続いて室温で３時間、２０μＬのｃＡＭＰ ＸＳ＋ＥＡ試薬でインキュベートしながら生成させた。
２． マイクロプレートは、化学発光シグナル検出のためにＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）装置とのシグナル生成に続いて読み出した。
【0078】
データ分析
１． 化合物活性は、ＣＢＩＳデータ分析スイート（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）を使用して分析させた。
２． Ｇｓアゴニスト様式アッセイのために、活性百分率は、以下の式：活性％＝１００％×（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ－ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）を使用して計算される。
３． Ｇｓの正のアロステリック様式アッセイのために、調節百分率は、以下の式：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｕｒｏｆｉｎｓｄｉｓｃｏｖｅｒｙｓｅｒｖｉｃｅｓ．ｃｏｍ Ｃｏｎｆｉｄｅｎｔｉａｌ ６／２５／２０２１ ５％の調節＝１００％×（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ＥＣ２０対照の平均ＲＬＵ）／（ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ－ＥＣ２０の平均ＲＬＵ）を使用して計算させる。
４． Ｇｓアンタゴニストまたは負のアロステリック様式アッセイのために、阻害百分率は、以下の式：阻害％＝１００％×（１－（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（ＥＣ８０対照の平均ＲＬＵ－ビヒクル対照の平均ＲＬＵ））を使用して計算される。
５． Ｇｉアゴニスト様式アッセイのために、活性百分率は、以下の式：活性％＝１００％×（１－（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ）／（ビヒクル対照の平均ＲＬＵ－ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ））を使用して計算される。
６． Ｇｉの正のアゴニスト様式アッセイのために、調節百分率は、以下の式：調節％＝１００％×（１－（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ）／（ＥＣ２０対照の平均ＲＬＵ－ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ））を使用して計算される。
７． Ｇｉ逆アゴニスト様式アッセイのために、活性百分率は、以下の式：逆アゴニスト活性％＝１００％×（（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ＥＣ２０の平均ＲＬＵフォルスコリン）／（フォルスコリンの陽性対照の平均ＲＬＵ－ＥＣ２０対照の平均ＲＬＵ））を使用して計算される。
８． Ｇｉアンタゴニストまたは負のアロステリック様式アッセイのために、阻害百分率は、以下の式：阻害％＝１００％×（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ＥＣ８０対照の平均ＲＬＵ）／（フォルスコリンの陽性対照の平均ＲＬＵ－ＥＣ８０対照の平均ＲＬＵ）を使用して計算される。
１． 化合物活性は、ＣＢＩＳデータ分析スイート（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）を使用して分析させた。
２． Ｇｓアゴニスト様式アッセイのために、活性百分率は、以下の式：活性％＝１００％×（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ－ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）を使用して計算される。
３． Ｇｓの正のアロステリック様式アッセイのために、調節百分率は、以下の式：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｕｒｏｆｉｎｓｄｉｓｃｏｖｅｒｙｓｅｒｖｉｃｅｓ．ｃｏｍ Ｃｏｎｆｉｄｅｎｔｉａｌ ６／２５／２０２１ ５％の調節＝１００％×（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ＥＣ２０対照の平均ＲＬＵ）／（ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ－ＥＣ２０の平均ＲＬＵ）を使用して計算させる。
４． Ｇｓアンタゴニストまたは負のアロステリック様式アッセイのために、阻害百分率は、以下の式：阻害％＝１００％×（１－（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（ＥＣ８０対照の平均ＲＬＵ－ビヒクル対照の平均ＲＬＵ））を使用して計算される。
５． Ｇｉアゴニスト様式アッセイのために、活性百分率は、以下の式：活性％＝１００％×（１－（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ）／（ビヒクル対照の平均ＲＬＵ－ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ））を使用して計算される。
６． Ｇｉの正のアゴニスト様式アッセイのために、調節百分率は、以下の式：調節％＝１００％×（１－（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ）／（ＥＣ２０対照の平均ＲＬＵ－ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ））を使用して計算される。
７． Ｇｉ逆アゴニスト様式アッセイのために、活性百分率は、以下の式：逆アゴニスト活性％＝１００％×（（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ＥＣ２０の平均ＲＬＵフォルスコリン）／（フォルスコリンの陽性対照の平均ＲＬＵ－ＥＣ２０対照の平均ＲＬＵ））を使用して計算される。
８． Ｇｉアンタゴニストまたは負のアロステリック様式アッセイのために、阻害百分率は、以下の式：阻害％＝１００％×（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ＥＣ８０対照の平均ＲＬＵ）／（フォルスコリンの陽性対照の平均ＲＬＵ－ＥＣ８０対照の平均ＲＬＵ）を使用して計算される。
【0079】
これらのアッセイ（試験ＦＲ０９５－００２４７４９－Ｑ Ｅｕｒｏｆｉｎｓ／ｌｅａｄＨｕｎｔｅｒ６／２５／２１；未公表データ）では、化合物は、ＧＰＣＲバイオセンサーアッセイと共にアゴニストおよびアンタゴニスト様式で試験させた。アゴニストおよびアンタゴニストアッセイのために、データは、対照リガンドおよびビヒクルの存在で観察された最大および最小の応答に正規化させた。
【0080】
Ｇｉ ｃＡＭＰアッセイのために、以下のフォルスコリン濃度が使用された：
ＲＸＦＰ３ ｃＡＭＰ：２０μＭのフォルスコリン
ＲＸＦＰ４ ｃＡＭＰ：２０μＭのフォルスコリン
ＲＸＦＰ３ ｃＡＭＰ：２０μＭのフォルスコリン
ＲＸＦＰ４ ｃＡＭＰ：２０μＭのフォルスコリン
【0081】
以下のＥＣ８０濃度が使用された：
ＲＸＦＰ３ ｃＡＭＰ：０．０００３μＭのリラキシン－３
ＲＸＦＰ４ ｃＡＭＰ：０．０１μＭのリラキシン－３
ＲＸＦＰ３ ｃＡＭＰ：０．０００３μＭのリラキシン－３
ＲＸＦＰ４ ｃＡＭＰ：０．０１μＭのリラキシン－３
【0082】
過眠症の症状への治療効果は、ＤＡＴおよびＮＥＴに起因し得、これらの所見に対する著作者を認めないが、ＫＬＳ症状の治療は、カテコールアミン（ｃａｔａｃｈｏｌａｍｉｎｅ）の作用のこの機構を限定することはできない。
【0083】
ＫＬＳの病理生理学におけるムスカリン系の関与およびＫＬＳの治療におけるムスカリン受容体の効果に対する起源を主張する。
【0084】
完全または部分的なムスカリン受容体アンタゴニストがＫＬＳ症状、とりわけ
Ｍ１受容体アンタゴニスト：スコポラミン、プロピベリン、ベンズトロピン、ビペリデン、ピレンゼピン、テレンゼピン、ＶＵ ０２５５０３５、ＰＩＰＥ－３５９；
Ｍ２受容体アンタゴニスト：ヒンバシン、メトクトラミン、クロルプロマジン、ガラミン、ソラジン、トリミプラミン、トルテロジン、オキシブチニン、オテンゼパド、イプラトロピウム、ヒヨスチアミン、ジフェンヒドラミン、ジメチンデン、ジメンヒドリネート、ジシクロベリン、アトロピン、ＡＦ－ＤＸ １１６、ＡＦ－ＤＸ ３８４、ＡＱ－ＲＡ ７４１；
Ｍ３受容体アンタゴニスト：４－ＤＡＭＰ、ＤＡＵ ５８８４、Ｊ １０４１２９
を治療するのに有用で効果的であり得ると推測する。
Ｍ１受容体アンタゴニスト：スコポラミン、プロピベリン、ベンズトロピン、ビペリデン、ピレンゼピン、テレンゼピン、ＶＵ ０２５５０３５、ＰＩＰＥ－３５９；
Ｍ２受容体アンタゴニスト：ヒンバシン、メトクトラミン、クロルプロマジン、ガラミン、ソラジン、トリミプラミン、トルテロジン、オキシブチニン、オテンゼパド、イプラトロピウム、ヒヨスチアミン、ジフェンヒドラミン、ジメチンデン、ジメンヒドリネート、ジシクロベリン、アトロピン、ＡＦ－ＤＸ １１６、ＡＦ－ＤＸ ３８４、ＡＱ－ＲＡ ７４１；
Ｍ３受容体アンタゴニスト：４－ＤＡＭＰ、ＤＡＵ ５８８４、Ｊ １０４１２９
を治療するのに有用で効果的であり得ると推測する。
【0085】
ベネジン、ピペリジン，２－ベンズヒドリル－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－，塩酸塩が、メチルフェニデートおよびアンフェタミン塩とは異なって標的化することができ、睡眠障害および／または過眠症の中枢性障害に関連する神経学的疾患、好ましくはクライネ－レヴィン症候群の予防および／または治療に潜在的に有用であると推測する。
【0086】
ベネジン、ピペリジン，２－ベンズヒドリル－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－，塩酸塩は、ムスカリン系、好ましくはアンタゴニストとしてＭ１、Ｍ２およびＭ３ムスカリン受容体を標的化するが、これは、ＮＭＤＡ受容体に間接的に作用し、行動および認知症状、ならびに性的脱抑制、強迫性摂食障害、自律神経異常症および睡眠変化の徴候を改善する助けとなる。
【0087】
急速眼球運動（ＲＥＭ）およびノンレム（ＮＲＥＭ）睡眠は、睡眠の不安定化パターンが睡眠依存性長期記憶固定を障害する場合、記憶能力の改善に関連する。
【0088】
認知は、ＫＬＳ患者の９１％においてエピソードの間に重度に障害されるが、集中する困難さを有し、８７％が、時間、および一部の場合では空間で失われる１３，６２～６４。ＫＬＳ患者は、寝たきりであり、読む、電話に応答する、または家事を行うことが不可能であり、最終的に、エピソードの間に部分的または完全な事象の逆行性健忘も有する１３，６２～６４。
【0089】
いくつかの脳機能の画像化研究は、無症状期間でさえ、ＫＬＳ患者において異常な潅流を強調し４，６５、無症状期間の認知障害および異常な脳機能が、簡単な患者の面接により期待されるものより頻度が高いことを確認した６５。７０％ものＫＬＳ患者は、代謝低下症を有し、多くが後連合皮質および海馬に影響を及ぼす４。
【0090】
遠隔の新規物体認識記憶は、符号化後の徐波睡眠の間の紡錘体活性に通常関連し、徐波睡眠の間のニューロンの記憶の再生が長期記憶の形成に寄与するという観点と一致する６６～６８。ますます、結果は、海馬が、以前は海馬非依存性と考えられていた記憶でさえ、睡眠中の長期的な固定に重要な役割を有することを示す６７。
【0091】
符号化後の睡眠紡錘体活性との長期的ＮＯＲ能力の相関を示す最近の所見によると６７、ＮＯＲがベネジンを試験する助けとなり得、ＫＬＳ症状を有する患者において認知障害を改善し得ることを推測する。
【0092】
マウスにおける新規物体認識（ＮＯＲ）試験での長期記憶へのベネジンおよびドネペジルの効果
新規物体認識（ＮＯＲ）試験は、げっ歯類における長期的なエピソード記憶を評価する多くの研究で使用されている６９～７５。ドネペジルは、軽度の認知変化の治療のために最も使用される化合物の１つであるが７６、メマンチン（アマンタジンに近い）と比較して、ラットまたはマウスにおける長期的なエピソード記憶を改善することが示されている７０，７２，７５。ドネペジルは、傾眠およびナルコレプシーで臨床的に試験するが７７，７８、ＫＬＳ症状には行わない。
新規物体認識（ＮＯＲ）試験は、げっ歯類における長期的なエピソード記憶を評価する多くの研究で使用されている６９～７５。ドネペジルは、軽度の認知変化の治療のために最も使用される化合物の１つであるが７６、メマンチン（アマンタジンに近い）と比較して、ラットまたはマウスにおける長期的なエピソード記憶を改善することが示されている７０，７２，７５。ドネペジルは、傾眠およびナルコレプシーで臨床的に試験するが７７，７８、ＫＬＳ症状には行わない。
【0093】
本研究の目的は、ベネジンがマウスにおいて長期的なエピソード記憶を改善するか否かを試験することであった。ドネペジルは、陽性対照の薬物として使用された。
【0094】
概要
方法
ベネジン（０．１、０．５、１ｍｇ／ｋｇ）の記憶への効果は、ビヒクルおよびドネペジル（２ｍｇ／ｋｇ）のものと比較した。長期的なエピソード記憶は、習得セッション（いわゆるサンプル試行）と保持セッション（いわゆる選択試行）との間の３日間の間隔を使用した、ＮＯＲ試験で試験された。本方法は、自然な忘却状態における記憶の改善を検出することを可能にする。
方法
ベネジン（０．１、０．５、１ｍｇ／ｋｇ）の記憶への効果は、ビヒクルおよびドネペジル（２ｍｇ／ｋｇ）のものと比較した。長期的なエピソード記憶は、習得セッション（いわゆるサンプル試行）と保持セッション（いわゆる選択試行）との間の３日間の間隔を使用した、ＮＯＲ試験で試験された。本方法は、自然な忘却状態における記憶の改善を検出することを可能にする。
【0095】
結果
対照群は、見慣れた物体を認識しなかった。ドネペジル（２ｍｇ／ｋｇ）は、見慣れた物体の認識を改善した、すなわち、記憶を改善した。したがって、実験条件は、記憶の改善を検出するのに好適であった。
対照群は、見慣れた物体を認識しなかった。ドネペジル（２ｍｇ／ｋｇ）は、見慣れた物体の認識を改善した、すなわち、記憶を改善した。したがって、実験条件は、記憶の改善を検出するのに好適であった。
【0096】
ドネペジル（２ｍｇ／ｋｇ）はまた、治療の３０分後の探索時間を短縮したが、治療の３日後では短縮しなかった。
【0097】
ベネジンは、見慣れた物体の認識を改善した、すなわち、記憶を改善した。この効果は、０．５ｍｇ／ｋｇで著しく、ドネペジル（２ｍｇ／ｋｇ）のものとは著しく異なることはなかった。０．１および１ｍｇ／ｋｇで有意差はなかった。
【0098】
ベネジン（０．１、０．５、１ｍｇ／ｋｇ）は、ドネペジル（２ｍｇ／ｋｇ）とは対照的に、治療の３０分後、および治療の３日後の探索時間を著しく改変しなかった。
【0099】
結論
本試験の結果は、ベネジンが、著しく、ドネペジルにより誘発されるのと同程度である長期的な記憶改善を誘発したことを示唆する。試験した用量で、ベネジンは、ドネペジルとは対照的に、探索行動を軽減せず、ベネジンがドネペジルより小さい副作用を誘発することができることを示唆した。
本試験の結果は、ベネジンが、著しく、ドネペジルにより誘発されるのと同程度である長期的な記憶改善を誘発したことを示唆する。試験した用量で、ベネジンは、ドネペジルとは対照的に、探索行動を軽減せず、ベネジンがドネペジルより小さい副作用を誘発することができることを示唆した。
【0100】
材料および方法
全体的な点
動物の操作は、最低でもストレスを軽減するために注意深く行った。全ての実験は、実験動物での実験に対するフランス農業省のガイドライン（法律２０１３－１１８）を準拠して行った。
全体的な点
動物の操作は、最低でもストレスを軽減するために注意深く行った。全ての実験は、実験動物での実験に対するフランス農業省のガイドライン（法律２０１３－１１８）を準拠して行った。
【0101】
実験は、静かな状態（換気および実験で使用される装置により生じるもの以外のノイズはない）での人工灯を伴う標準的な条件（Ｔ°＝２２．０±１．５℃）で行った。
【0102】
実験は、盲検で行った。
【0103】
動物は、試験前に他の実験を施していない。
【0104】
動物
【表A】
【0105】
薬物
【表B】
【表C】
【0106】
新規物体認識（ＮＯＲ）試験
材料
試験は、円形の箱（直径３０ｃｍ、高さ４０ｃｍ）で行った。識別すべき物体（Ｌ≒ｌ≒ｈ≒３～４ｃｍ）は、色および形状の両方で異なり、黄色ｄｕｃｋおよび青色ｌｅｇｏと呼ばれる。これらは、２０ｃｍ離れた５ｃｍの壁で箱の床に磁石で固定させた。明らかに、これらは、マウスに対して自然の有意性は有さず、強化に関連していない。物体に残る匂いの跡の可能性を排除し、したがって嗅覚的キューへのマウスの認識能力の依存性を排除するために、物体および箱の底面は、無臭の消毒剤（水で希釈したＳａｎｉｃｉｄ（登録商標））で洗浄し、各試行の間に乾燥させた。カムコーダーは、箱の上部の天井に固定させて、動物の活動を記録した。実験は、その後に盲検で分析した。
材料
試験は、円形の箱（直径３０ｃｍ、高さ４０ｃｍ）で行った。識別すべき物体（Ｌ≒ｌ≒ｈ≒３～４ｃｍ）は、色および形状の両方で異なり、黄色ｄｕｃｋおよび青色ｌｅｇｏと呼ばれる。これらは、２０ｃｍ離れた５ｃｍの壁で箱の床に磁石で固定させた。明らかに、これらは、マウスに対して自然の有意性は有さず、強化に関連していない。物体に残る匂いの跡の可能性を排除し、したがって嗅覚的キューへのマウスの認識能力の依存性を排除するために、物体および箱の底面は、無臭の消毒剤（水で希釈したＳａｎｉｃｉｄ（登録商標））で洗浄し、各試行の間に乾燥させた。カムコーダーは、箱の上部の天井に固定させて、動物の活動を記録した。実験は、その後に盲検で分析した。
【0107】
手順
試験の前の週に、動物は、試験の時間にストレスを受けないように、実験を担当する実験者により扱われた。この目的のために、実験者は、少量の寝わらを置き、次いでその手でマウスを置いた。取扱いは約１～２分要し、マウスが操作に対してあらゆる恐れを示さなくなるまで、続けて４または５日間、毎日行った。
試験の前の週に、動物は、試験の時間にストレスを受けないように、実験を担当する実験者により扱われた。この目的のために、実験者は、少量の寝わらを置き、次いでその手でマウスを置いた。取扱いは約１～２分要し、マウスが操作に対してあらゆる恐れを示さなくなるまで、続けて４または５日間、毎日行った。
【0108】
ＮＯＲ試験は、５日にわたって完了した（図１を参照）：
－ １日目：習慣化試行。動物は、個別に、空の開放箱に１５分間の自由な探索セッションに置かれた。
－ ２日目：治療投与およびサンプル試行。マウスは、割り当てられた治療で投与された。これらは、個別に、２つの同一の物体（Ｄｕｃｋ、動物の５０％、またはＬｅｇｏ、動物の５０％）を伴う装置での６分のセッションの３０分後に置かれた。
－ ３日目：選択試行。マウスは、個別に、２つの物体（ＤｕｃｋおよびＬｅｇｏ）を伴う装置に６分セッション対して置かれたが、物体の１つは、サンプル試行（見慣れた物体と称す）および新規な物体（Ｌｅｇｏ、動物の５０％、またはＤｕｃｋ、動物の５０％）を提示した。
－ １日目：習慣化試行。動物は、個別に、空の開放箱に１５分間の自由な探索セッションに置かれた。
－ ２日目：治療投与およびサンプル試行。マウスは、割り当てられた治療で投与された。これらは、個別に、２つの同一の物体（Ｄｕｃｋ、動物の５０％、またはＬｅｇｏ、動物の５０％）を伴う装置での６分のセッションの３０分後に置かれた。
－ ３日目：選択試行。マウスは、個別に、２つの物体（ＤｕｃｋおよびＬｅｇｏ）を伴う装置に６分セッション対して置かれたが、物体の１つは、サンプル試行（見慣れた物体と称す）および新規な物体（Ｌｅｇｏ、動物の５０％、またはＤｕｃｋ、動物の５０％）を提示した。
【0109】
サンプルおよび選択試行は、装置の上部に位置したカメラで記録された。物体を探索するのにマウスにより費やされた時間は、サンプル試行および選択試行の間に測定した。物体の探索は、以下の通り定義された：２ｃｍ以内の距離で物体に鼻を向けること、および／または鼻もしくは前肢で物体に触れること；物体の周りを回る、もしくは物体をかじること、または物体に座ることは、探索行動として考えられない。
【0110】
読み出し
記録したデータ：
－ Ｌ＝サンプル試行での左の物体の探索時間
－ Ｒ＝サンプル試行での右の物体の探索時間
－ Ｎ＝サンプル試行での新規な物体の探索時間
－ Ｆ＝サンプル試行での見慣れた物体の探索時間
記録したデータ：
－ Ｌ＝サンプル試行での左の物体の探索時間
－ Ｒ＝サンプル試行での右の物体の探索時間
－ Ｎ＝サンプル試行での新規な物体の探索時間
－ Ｆ＝サンプル試行での見慣れた物体の探索時間
【0111】
物体認識のタスク指標は、以下のパラメーターを含む：
－ 探索指標：
○ ＳＴ＝Ｌ＋Ｒ＝サンプル試行での探索時間（左の物体＋右の物体）
○ ＣＴ＝Ｎ＋Ｆ＝選択試行での探索時間（新規な物体＋見慣れた物体）
－ ２つの記憶指標：
○ Ｎ－Ｆ＝選択試行での新規な物体と見慣れた物体との間の探索時間の差
○ ＤＩ＝識別指標＝１００×（Ｎ－Ｆ）／（Ｎ＋Ｆ）
－ 探索指標：
○ ＳＴ＝Ｌ＋Ｒ＝サンプル試行での探索時間（左の物体＋右の物体）
○ ＣＴ＝Ｎ＋Ｆ＝選択試行での探索時間（新規な物体＋見慣れた物体）
－ ２つの記憶指標：
○ Ｎ－Ｆ＝選択試行での新規な物体と見慣れた物体との間の探索時間の差
○ ＤＩ＝識別指標＝１００×（Ｎ－Ｆ）／（Ｎ＋Ｆ）
【0112】
群
動物（Ｎ＝８０）は、サンプル試行の３０分前、以下の注射を受けた５群（Ｎ＝１６／群）に分割させた：
－ Ｇ１－対照群：ビヒクル
－ Ｇ２－ドネペジル２群：ドネペジル（２ｍｇ／ｋｇ）
－ Ｇ３－ベネジン０．１群：ベネジン（０．１ｍｇ／ｋｇ）
－ Ｇ４－ベネジン０．５群：ベネジン（０．５ｍｇ／ｋｇ）
－ Ｇ５－ベネジン１群：ベネジン（１ｍｇ／ｋｇ）
動物（Ｎ＝８０）は、サンプル試行の３０分前、以下の注射を受けた５群（Ｎ＝１６／群）に分割させた：
－ Ｇ１－対照群：ビヒクル
－ Ｇ２－ドネペジル２群：ドネペジル（２ｍｇ／ｋｇ）
－ Ｇ３－ベネジン０．１群：ベネジン（０．１ｍｇ／ｋｇ）
－ Ｇ４－ベネジン０．５群：ベネジン（０．５ｍｇ／ｋｇ）
－ Ｇ５－ベネジン１群：ベネジン（１ｍｇ／ｋｇ）
【0113】
データ分析
統計学的分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍ ９ソフトウェアを使用して行われた。
統計学的分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍ ９ソフトウェアを使用して行われた。
【0114】
データは、平均および平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表される。
【0115】
差は、ｐ≦０．０５で統計学的に有意であると考えられる。
【0116】
統計学的分析：
－ 読み出し：ＤＩ、Ｎ－Ｆ、ＳＴ、ＣＴ、Ｎ、Ｆ
○ 非対応スチューデントｔ検定：ドネペジル２群対対照群。
○ 一元配置ＡＮＯＶＡ、ダネット検定：
● ベネジン群対対照群。
● ベネジン群対ドネペジル２群。
－ 読み出し：ＤＩおよびＮ－Ｆ、全ての群に対して、対応スチューデントｔ検定、差対０。
－ 体重：一元配置ＡＮＯＶＡ。
－ 読み出し：ＤＩ、Ｎ－Ｆ、ＳＴ、ＣＴ、Ｎ、Ｆ
○ 非対応スチューデントｔ検定：ドネペジル２群対対照群。
○ 一元配置ＡＮＯＶＡ、ダネット検定：
● ベネジン群対対照群。
● ベネジン群対ドネペジル２群。
－ 読み出し：ＤＩおよびＮ－Ｆ、全ての群に対して、対応スチューデントｔ検定、差対０。
－ 体重：一元配置ＡＮＯＶＡ。
【0117】
除外基準：劣った探索行動を提示した、すなわちサンプル試行および／または選択試行での２つの物体を探索するのに５秒未満しか費やさなかった動物は、ＤＩおよびＮ－Ｆの分析から除外された。全ての動物は、ＳＴおよびＣＴに対する分析に含まれた。
【0118】
結果
最も有効な結果のみ、すなわち記憶指標（識別指標および新規な物体と見慣れた物体との間の探索時間の差）ならびに探索指標（サンプルおよび選択試行の間の探索時間）での治療の効果は、下記に記載される。
最も有効な結果のみ、すなわち記憶指標（識別指標および新規な物体と見慣れた物体との間の探索時間の差）ならびに探索指標（サンプルおよび選択試行の間の探索時間）での治療の効果は、下記に記載される。
【0119】
体重は、群間に著しい差はなかった（ＡＮＯＶＡ：Ｆ（７；１２０）＝０．９３０３；ｐ＝０．４８６；表６を参照）。
【0120】
対照群、ドネペジルの効果
結果は、表３に提示される。
結果は、表３に提示される。
【0121】
【0122】
【0123】
概要。対照群は、見慣れた物体を認識しなかった。ドネペジル（２ｍｇ／ｋｇ）は、見慣れた物体の認識を改善した、すなわち、記憶を改善した。したがって、実験条件は、記憶の改善を検出するのに好適であった。
【0124】
ドネペジル（２ｍｇ／ｋｇ）は、サンプル試行の間の探索時間（ＳＴ；治療３０分後；図４、エラー！：参照元が見つからない）を短縮し、選択試行の間の探索時間（ＣＴ；治療７２時間後；図６）を著しく改変しなかった。
【0125】
概要。ドネペジル（２ｍｇ／ｋｇ）は、治療の３０分後に探索時間を短縮したが、治療の３日後には短縮しなかった。
【0126】
表３．対照およびドネペジル２群。記憶の指標：識別指標（ＤＩ）および新規な物体と見慣れた物体との間の探索時間の差（Ｎ－Ｆ）。探索の指標：サンプル試行の間の探索時間（ＳＴ）および選択試行の間の探索時間（ＣＴ）。結果は、平均およびＳＥＭとして表される。統計学的分析：「ｐ対無作為化」、差対０（対応スチューデントｔ検定）；「ｐ対Ｇ１－対照」、非対応スチューデントｔ検定。
【表3】
【0127】
ベネジンの効果
結果は、表４に提示される。
結果は、表４に提示される。
【0128】
識別指標（ＤＩ、図２）：
－ ベネジン０．１群：０からの著しい差はなく、対照群のものおよびドネペジル２群のものからの著しい差はなかった。
－ ベネジン０．５群：０より著しく高く、対照群のものより著しく高く、ドネペジル２群のものから著しい差はなかった。
－ ベネジン１群：０からの著しい差はなく、対照群のものおよびドネペジル２群のものからの著しい差はなかった。
－ ベネジン０．１群：０からの著しい差はなく、対照群のものおよびドネペジル２群のものからの著しい差はなかった。
－ ベネジン０．５群：０より著しく高く、対照群のものより著しく高く、ドネペジル２群のものから著しい差はなかった。
－ ベネジン１群：０からの著しい差はなく、対照群のものおよびドネペジル２群のものからの著しい差はなかった。
【0129】
新規な物体と見慣れた物体との間の探索時間の差（Ｎ－Ｆ；図３）：
－ ベネジン０．１群：０からの著しい差はなく、対照群のものおよびドネペジル２群のものからの著しい差はなかった。
－ ベネジン０．５群：０より著しく高く、対照群のものより高い傾向があり、ドネペジル２群のものから著しい差はなかった。
－ ベネジン１群：０からの著しい差はなく、対照群のものおよびドネペジル２群のものからの著しい差はなかった。
－ ベネジン０．１群：０からの著しい差はなく、対照群のものおよびドネペジル２群のものからの著しい差はなかった。
－ ベネジン０．５群：０より著しく高く、対照群のものより高い傾向があり、ドネペジル２群のものから著しい差はなかった。
－ ベネジン１群：０からの著しい差はなく、対照群のものおよびドネペジル２群のものからの著しい差はなかった。
【0130】
概要。ベネジンは、見慣れた物体の認識を改善した、すなわち、記憶を改善した。この効果は、０．５ｍｇ／ｋｇで著しく、ドネペジル（２ｍｇ／ｋｇ）のものとは著しく異なることはなかった。
【0131】
サンプル試行の間の探索時間（ＳＴ；治療３０分後）：
－ ベネジン０．１群：対照群のものからの著しい差はなく（図４）、ドネペジル２群のものからの著しい差はなかった（図５）。
－ ベネジン０．５群：対照群のものからの著しい差はなく（図４）、ドネペジル２群のものより高い傾向があった（図５）。
－ ベネジン１群：対照群のものからの著しい差はなく（図４）、ドネペジル２群のものより著しく高かった（図５）。
－ ベネジン０．１群：対照群のものからの著しい差はなく（図４）、ドネペジル２群のものからの著しい差はなかった（図５）。
－ ベネジン０．５群：対照群のものからの著しい差はなく（図４）、ドネペジル２群のものより高い傾向があった（図５）。
－ ベネジン１群：対照群のものからの著しい差はなく（図４）、ドネペジル２群のものより著しく高かった（図５）。
【0132】
ベネジン０．１、０．５および１群に対して、選択試行の間の探索時間（ＣＴ；治療７２時間後；図６）は、対照群のものからの著しい差はなく、ドネペジル２群のものからの著しい差はなかった。
【0133】
概要。ベネジン（０．１、０．５、１ｍｇ／ｋｇ）は、ドネペジル（２ｍｇ／ｋｇ）とは対照的に、治療の３０分後、および治療の３日後に探索時間を著しく改変しなかった。
【0134】
表４．対照およびベネジン０．１、０．５および１群。記憶の指標：識別指標（ＤＩ）および新規な物体と見慣れた物体との間の探索時間の差（Ｎ－Ｆ）。探索の指標：サンプル試行の間の探索時間（ＳＴ）および選択試行の間の探索時間（ＣＴ）。結果は、平均およびＳＥＭとして表される。統計学的分析：「ｐ対無作為化」、差対０（対応スチューデントｔ検定；比較ベネジン（ＮＬＳ－１１）および対照群に対する、ならびに比較ベネジン（ＮＬＳ－１１）およびドネペジル２群に対する、一元配置ＡＮＯＶＡ；「ｐ対Ｇ１－対照」、ダネット検定（ドネペジル２群を除く：非対応スチューデントｔ検定）；「ｐ対Ｇ２－ドネペジル２」、ダネット検定。
【表4】
【0135】
追加の分析
表６．体重（ＢＷ）、新規な物体の探索時間（Ｎ）および見慣れた物体の探索時間（Ｆ）。統計学的分析：「ｐ対無作為化」、差対Ｎ対Ｆ（対応スチューデントｔ検定；「ｐ対Ｇ１－対照」；他の分析；表３～表５を参照のこと。
表６．体重（ＢＷ）、新規な物体の探索時間（Ｎ）および見慣れた物体の探索時間（Ｆ）。統計学的分析：「ｐ対無作為化」、差対Ｎ対Ｆ（対応スチューデントｔ検定；「ｐ対Ｇ１－対照」；他の分析；表３～表５を参照のこと。
【表6】
【0136】
参考文献
1. American Academy of Sleep Medicine. International Classification of Sleep Disorders. American Acad. of Sleep Medicine; 2014.
2. Trotti LM, Arnulf I. Idiopathic Hypersomnia and Other Hypersomnia Syndromes. Neurotherapeutics. Published online September 8, 2020. doi:10.1007/s13311-020-00919-1
3. Arnulf I. Kleine-Levin Syndrome. Sleep Med Clin. 2015;10(2):151-161. doi:10.1016/j.jsmc.2015.02.001
4. Dudoignon B, Tainturier LE, Dodet P, et al. Functional brain imaging using 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computerized tomography in 138 patients with Kleine-Levin syndrome: an early marker? Brain Commun. 2021;3(2):fcab130. doi:10.1093/braincomms/fcab130
5. Baghdoyan HA, Lydic R. M2 muscarinic receptor subtype in the feline medial pontine reticular formation modulates the amount of rapid eye movement sleep. Sleep. 1999;22(7):835-847. doi:10.1093/sleep/22.7.835
6. Brischoux F, Mainville L, Jones BE. Muscarinic-2 and orexin-2 receptors on GABAergic and other neurons in the rat mesopontine tegmentum and their potential role in sleep-wake state control. J Comp Neurol. 2008;510(6):607-630. doi:10.1002/cne.21803
7. Turner J, Hughes LF, Toth LA. Sleep, activity, temperature and arousal responses of mice deficient for muscarinic receptor M2 or M4. Life Sci. 2010;86(5-6):158-169. doi:10.1016/j.lfs.2009.11.019
8. Coleman CG, Lydic R, Baghdoyan HA. M2 muscarinic receptors in pontine reticular formation of C57BL/6J mouse contribute to rapid eye movement sleep generation. Neuroscience. 2004;126(4):821-830. doi:10.1016/j.neuroscience.2004.04.029
9. Stenberg D. Neuroanatomy and neurochemistry of sleep. Cell Mol Life Sci. 2007;64(10):1187-1204. doi:10.1007/s00018-007-6530-3
10. Douglas CL, Baghdoyan HA, Lydic R. Prefrontal cortex acetylcholine release, EEG slow waves, and spindles are modulated by M2 autoreceptors in C57BL/6J mouse. J Neurophysiol. 2002;87(6):2817-2822. doi:10.1152/jn.2002.87.6.2817
11. Yeomans JS. Muscarinic receptors in brain stem and mesopontine cholinergic arousal functions. Handb Exp Pharmacol. 2012;(208):243-259. doi:10.1007/978-3-642-23274-9_11
12. Datta S, Quattrochi JJ, Hobson JA. Effect of specific muscarinic M2 receptor antagonist on carbachol induced long-term REM sleep. Sleep. 1993;16(1):8-14.
13. Arnulf I, Lecendreux M, Franco P, Dauvilliers Y. Le syndrome de Kleine-Levin. Revue Neurologique. 2008;164(8-9):658-668. doi:10.1016/j.neurol.2008.04.020
14. Imeri L, Bianchi S, Angeli P, Mancia M. Selective blockade of different brain stem muscarinic receptor subtypes: effects on the sleep-wake cycle. Brain Res. 1994;636(1):68-72. doi:10.1016/0006-8993(94)90176-7
15. Huang YS, Lin YH, Guilleminault C. Polysomnography in Kleine-Levin syndrome. Neurology. 2008;70(10):795-801. doi:10.1212/01.wnl.0000304133.00875.2b
16. Ghanta VK, Demissie S, Hiramoto NS, Hiramoto RN. Conditioning of body temperature and natural killer cell activity with arecoline, a muscarinic cholinergic agonist. Neuroimmunomodulation. 1996;3(4):233-238. doi:10.1159/000097276
17. Calogero AE, Kamilaris TC, Gomez MT, et al. The muscarinic cholinergic agonist arecoline stimulates the rat hypothalamic-pituitary-adrenal axis through a centrally-mediated corticotropin-releasing hormone-dependent mechanism. Endocrinology. 1989;125(5):2445-2453. doi:10.1210/endo-125-5-2445
18. Perry ML, Pratt WE, Baldo BA. Overlapping striatal sites mediate scopolamine-induced feeding suppression and mu-opioid-mediated hyperphagia in the rat. Psychopharmacology (Berl). 2014;231(5):919-928. doi:10.1007/s00213-013-3317-0
19. Retana-Marquez S, Salazar ED, Velazquez-Moctezuma J. Muscarinic and nicotinic influences on masculine sexual behavior in rats: effects of oxotremorine, scopolamine, and nicotine. Pharmacol Biochem Behav. 1993;44(4):913-917. doi:10.1016/0091-3057(93)90024-n
20. Gomez-Martinez LE, Cueva-Rolon R. Muscarinic receptor antagonism at the spinal cord level causes inhibitory effects on male rat sexual behavior. Behav Brain Res. 2009;203(2):247-255. doi:10.1016/j.bbr.2009.05.010
21. Arnulf I, Groos E, Dodet P. Speculating on Kleine-Levin Syndrome mechanisms. J Clin Sleep Med. 2021;17(3):611-612. doi:10.5664/jcsm.9104
22. Razani-Boroujerdi S, Behl M, Hahn FF, Pena-Philippides JC, Hutt J, Sopori ML. Role of muscarinic receptors in the regulation of immune and inflammatory responses. Journal of Neuroimmunology. 2008;194(1):83-88. doi:10.1016/j.jneuroim.2007.11.019
23. Merriam AE. Kleine-Levin syndrome following acute viral encephalitis. Biol Psychiatry. 1986;21(13):1301-1304. doi:10.1016/0006-3223(86)90313-6
24. Suzuki S. Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS). Brain and nerve= Shinkei kenkyu no shinpo. 2010;62(4):419-426.
25. Takamori M, Motomura M, Fukudome T, Yoshikawa H. Autoantibodies against M1 muscarinic acetylcholine receptor in myasthenic disorders. European journal of neurology. 2007;14(11):1230-1235.
26. Abe S, Tsuboi H, Kudo H, et al. M3 muscarinic acetylcholine receptor-reactive Th17 cells in primary Sjoegren’s syndrome. JCI Insight. 2020;5(15):135982. doi:10.1172/jci.insight.135982
27. Schegg V, Vogel M, Didichenko S, et al. Evidence that anti-muscarinic antibodies in Sjoegren’s syndrome recognise both M3R and M1R. Biologicals. 2008;36(4):213-222.
28. Sumida T, Tsuboi H, Iizuka M, Asashima H, Matsumoto I. Anti-M3 muscarinic acetylcholine receptor antibodies in patients with Sjoegren’s syndrome. Modern rheumatology. 2013;23(5):841-845.
29. Galloway A, Li H, Vanderlinde-Wood M, et al. Activating autoantibodies to the β1/2-adrenergic and M2 muscarinic receptors associate with atrial tachyarrhythmias in patients with hyperthyroidism. Endocrine. 2015;49(2):457-463.
30. Stavrakis S, Yu X, Patterson E, et al. Activating autoantibodies to the beta-1 adrenergic and m2 muscarinic receptors facilitate atrial fibrillation in patients with Graves’ hyperthyroidism. Journal of the American College of Cardiology. 2009;54(14):1309-1316.
31. Halder N, Lal G. Cholinergic System and Its Therapeutic Importance in Inflammation and Autoimmunity. Front Immunol. 2021;12:660342. doi:10.3389/fimmu.2021.660342
32. EARLE BV. PERIODIC HYPERSOMNIA AND MEGAPHAGIA (THE KLEINE-LEVIN SYNDROME). Psychiatr Q. 1965;39:79-83. doi:10.1007/BF01569450
33. Rezvanian E, Watson NF. Kleine-levin syndrome treated with clarithromycin. J Clin Sleep Med. 2013;9(11):1211-1212. doi:10.5664/jcsm.3176
34. de Oliveira MM, Conti C, Prado GF. Pharmacological treatment for Kleine-Levin syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2016;2016(5):CD006685. doi:10.1002/14651858.CD006685.pub4
35. Chaudhry HR. Clinical use of moclobemide in Kleine-Levin syndrome. Br J Psychiatry. 1992;161:720. doi:10.1192/bjp.161.5.720a
36. Mukaddes NM, Kora ME, Bilge S. Carbamazepine for Kleine-Levin syndrome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1999;38(7):791-792. doi:10.1097/00004583-199907000-00001
37. Poppe M, Friebel D, Reuner U, Todt H, Koch R, Heubner G. The Kleine-Levin syndrome - effects of treatment with lithium -. Neuropediatrics. 2003;34(3):113-119. doi:10.1055/s-2003-41273
38. Smolik P, Roth B. [Diagnosis, etiopathogenesis and treatment of the Kleine-Levin syndrome]. Cesk Psychiatr. 1986;82(2):127-130.
39. Abe K. Lithium prophylaxis of periodic hypersomnia. Br J Psychiatry. 1977;130:312-313. doi:10.1192/bjp.130.3.312
40. Ortega-Albas JJ, Lopez R, Martinez A, Carratala S, Echeverria I, Ortega P. Kleine-Levin syndrome, GABA, and glutamate. J Clin Sleep Med. 2021;17(3):609-610. doi:10.5664/jcsm.9058
41. Gibbons AS, Jeon WJ, Scarr E, Dean B. Changes in Muscarinic M2 Receptor Levels in the Cortex of Subjects with Bipolar Disorder and Major Depressive Disorder and in Rats after Treatment with Mood Stabilisers and Antidepressants. Int J Neuropsychopharmacol. 2016;19(4):pyv118. doi:10.1093/ijnp/pyv118
42. Lemire I. Revue du syndrome de Kleine-Levin: vers une approche integree. The Canadian Journal of Psychiatry. 1993;38(4):277-284.
43. Miyauchi T, Oikawa S, Kitada Y. Effects of lithium chloride on the cholinergic system in different brain regions in mice. Biochem Pharmacol. 1980;29(4):654-657. doi:10.1016/0006-2952(80)90393-7
44. Jope RS. Lithium selectively potentiates cholinergic activity in rat brain. Prog Brain Res. 1993;98:317-322. doi:10.1016/s0079-6123(08)62414-0
45. Jope RS. High affinity choline transport and acetylCoA production in brain and their roles in the regulation of acetylcholine synthesis. Brain Res. 1979;180(3):313-344. doi:10.1016/0165-0173(79)90009-2
46. Hruska RE, Ludmer LM, Pert A, Bunney WEJ. Effects of lithium on [3H](-)quinuclidinyl benzilate [( 3H](-)QNB) binding to rat brain muscarinic cholinergic receptors. J Neurosci Res. 1984;11(2):171-177. doi:10.1002/jnr.490110206
47. Kornhuber J, Weller M, Schoppmeyer K, Riederer P. Amantadine and memantine are NMDA receptor antagonists with neuroprotective properties. J Neural Transm Suppl. 1994;43:91-104.
48. Bathgate RAD, Halls ML, van der Westhuizen ET, Callander GE, Kocan M, Summers RJ. Relaxin family peptides and their receptors. Physiol Rev. 2013;93(1):405-480. doi:10.1152/physrev.00001.2012
49. Liu C, Chen J, Sutton S, et al. Identification of relaxin-3/INSL7 as a ligand for GPCR142. J Biol Chem. 2003;278(50):50765-50770. doi:10.1074/jbc.M308996200
50. Barth B, Bizarro L, Miguel PM, et al. Genetically predicted gene expression of prefrontal DRD4 gene and the differential susceptibility to childhood emotional eating in response to positive environment. Appetite. 2020;148:104594. doi:10.1016/j.appet.2020.104594
51. Halley AC, Boretsky M, Puts DA, Shriver M. Self-Reported Sexual Behavioral Interests and Polymorphisms in the Dopamine Receptor D4 (DRD4) Exon III VNTR in Heterosexual Young Adults. Arch Sex Behav. 2016;45(8):2091-2100. doi:10.1007/s10508-015-0646-6
52. Chesson ALJ, Levine SN, Kong LS, Lee SC. Neuroendocrine evaluation in Kleine-Levin syndrome: evidence of reduced dopaminergic tone during periods of hypersomnolence. Sleep. 1991;14(3):226-232.
53. Ganella DE, Ma S, Gundlach AL. Relaxin-3/RXFP3 Signaling and Neuroendocrine Function - A Perspective on Extrinsic Hypothalamic Control. Front Endocrinol (Lausanne). 2013;4:128. doi:10.3389/fendo.2013.00128
54. Smith CM, Shen PJ, Banerjee A, et al. Distribution of relaxin-3 and RXFP3 within arousal, stress, affective, and cognitive circuits of mouse brain. J Comp Neurol. 2010;518(19):4016-4045. doi:10.1002/cne.22442
55. de Avila C, Chometton S, Ma S, et al. Effects of chronic silencing of relaxin-3 production in nucleus incertus neurons on food intake, body weight, anxiety-like behaviour and limbic brain activity in female rats. Psychopharmacology (Berl). 2020;237(4):1091-1106. doi:10.1007/s00213-019-05439-1
56. Grosse J, Heffron H, Burling K, et al. Insulin-like peptide 5 is an orexigenic gastrointestinal hormone. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(30):11133-11138. doi:10.1073/pnas.1411413111
57. Ganella DE, Ryan PJ, Bathgate RAD, Gundlach AL. Increased feeding and body weight gain in rats after acute and chronic activation of RXFP3 by relaxin-3 and receptor-selective peptides: functional and therapeutic implications. Behav Pharmacol. 2012;23(5-6):516-525. doi:10.1097/FBP.0b013e3283576999
58. Ma S, Smith CM, Blasiak A, Gundlach AL. Distribution, physiology and pharmacology of relaxin-3/RXFP3 systems in brain. Br J Pharmacol. 2017;174(10):1034-1048. doi:10.1111/bph.13659
59. Kumar JR, Rajkumar R, Jayakody T, et al. Relaxin’ the brain: a case for targeting the nucleus incertus network and relaxin-3/RXFP3 system in neuropsychiatric disorders. Br J Pharmacol. 2017;174(10):1061-1076. doi:10.1111/bph.13564
60. Cheng Y, Prusoff WH. Relationship between the inhibition constant (K1) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (I50) of an enzymatic reaction. Biochem Pharmacol. 1973;22(23):3099-3108. doi:10.1016/0006-2952(73)90196-2
62. Lavault S, Golmard JL, Groos E, et al. Kleine-Levin syndrome in 120 patients: differential diagnosis and long episodes. Ann Neurol. 2015;77(3):529-540. doi:10.1002/ana.24350
63. Huang YS, Guilleminault C, Lin KL, Hwang FM, Liu FY, Kung YP. Relationship between Kleine-Levin syndrome and upper respiratory infection in Taiwan. Sleep. 2012;35(1):123-129. doi:10.5665/sleep.1600
64. Arnulf I, Rico TJ, Mignot E. Diagnosis, disease course, and management of patients with Kleine-Levin syndrome. Lancet Neurol. 2012;11(10):918-928. doi:10.1016/S1474-4422(12)70187-4
65. Uguccioni G, Lavault S, Chaumereuil C, Golmard JL, Gagnon JF, Arnulf I. Long-Term Cognitive Impairment in Kleine-Levin Syndrome. Sleep. 2016;39(2):429-438. doi:10.5665/sleep.5458
66. Tononi G, Cirelli C. Sleep and the price of plasticity: from synaptic and cellular homeostasis to memory consolidation and integration. Neuron. 2014;81(1):12-34.
67. Sawangjit A, Oyanedel CN, Niethard N, Salazar C, Born J, Inostroza M. The hippocampus is crucial for forming non-hippocampal long-term memory during sleep. Nature. 2018;564(7734):109-113. doi:10.1038/s41586-018-0716-8
68. Stickgold R. Sleep-dependent memory consolidation. Nature. 2005;437(7063):1272-1278.
69. Birks JS, Harvey RJ. Donepezil for dementia due to Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018;6(6):CD001190. doi:10.1002/14651858.CD001190.pub3
70. Prickaerts J, Heckman PRA, Blokland A. Investigational phosphodiesterase inhibitors in phase I and phase II clinical trials for Alzheimer’s disease. null. 2017;26(9):1033-1048. doi:10.1080/13543784.2017.1364360
71. Chao OY, Huston JP, Li JS, Wang AL, de Souza Silva MA. The medial prefrontal cortex-lateral entorhinal cortex circuit is essential for episodic-like memory and associative object-recognition. Hippocampus. 2016;26(5):633-645. doi:10.1002/hipo.22547
72. de Bruin NMWJ, Prickaerts J, Lange JHM, et al. SLV330, a cannabinoid CB1 receptor antagonist, ameliorates deficits in the T-maze, object recognition and Social Recognition Tasks in rodents. Neurobiol Learn Mem. 2010;93(4):522-531. doi:10.1016/j.nlm.2010.01.010
73. Ennaceur A, Cavoy A, Costa JC, Delacour J. A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. II: Effects of piracetam and pramiracetam. Behav Brain Res. 1989;33(2):197-207. doi:10.1016/s0166-4328(89)80051-8
74. Pichat P, Bergis OE, Terranova JP, et al. SSR180711, a novel selective alpha7 nicotinic receptor partial agonist: (II) efficacy in experimental models predictive of activity against cognitive symptoms of schizophrenia. Neuropsychopharmacology. 2007;32(1):17-34. doi:10.1038/sj.npp.1301188
75. Terry AVJ, Beck WD, Lin PC, Callahan PM, Rudic RD, Hamrick MW. Manganese-enhanced magnetic resonance imaging method detects age-related impairments in axonal transport in mice and attenuation of the impairments by a microtubule-stabilizing compound. Brain Res. 2022;1789:147947. doi:10.1016/j.brainres.2022.147947
76. Arvanitakis Z, Shah RC, Bennett DA. Diagnosis and Management of Dementia: Review. JAMA. 2019;322(16):1589-1599. doi:10.1001/jama.2019.4782
77. Kogure T, Sumitani M, Ikegami K, et al. Donepezil, an Acetylcholinesterase Inhibitor, Can Attenuate Gabapentinoid-Induced Somnolence in Patients with Neuropathic Pain: A Retrospective Chart Review. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2017;31(1):4-9. doi:10.1080/15360288.2017.1279500
78. Niederhofer H. Donepezil in the treatment of narcolepsy. J Clin Sleep Med. 2006;2(1):71-72.
1. American Academy of Sleep Medicine. International Classification of Sleep Disorders. American Acad. of Sleep Medicine; 2014.
2. Trotti LM, Arnulf I. Idiopathic Hypersomnia and Other Hypersomnia Syndromes. Neurotherapeutics. Published online September 8, 2020. doi:10.1007/s13311-020-00919-1
3. Arnulf I. Kleine-Levin Syndrome. Sleep Med Clin. 2015;10(2):151-161. doi:10.1016/j.jsmc.2015.02.001
4. Dudoignon B, Tainturier LE, Dodet P, et al. Functional brain imaging using 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computerized tomography in 138 patients with Kleine-Levin syndrome: an early marker? Brain Commun. 2021;3(2):fcab130. doi:10.1093/braincomms/fcab130
5. Baghdoyan HA, Lydic R. M2 muscarinic receptor subtype in the feline medial pontine reticular formation modulates the amount of rapid eye movement sleep. Sleep. 1999;22(7):835-847. doi:10.1093/sleep/22.7.835
6. Brischoux F, Mainville L, Jones BE. Muscarinic-2 and orexin-2 receptors on GABAergic and other neurons in the rat mesopontine tegmentum and their potential role in sleep-wake state control. J Comp Neurol. 2008;510(6):607-630. doi:10.1002/cne.21803
7. Turner J, Hughes LF, Toth LA. Sleep, activity, temperature and arousal responses of mice deficient for muscarinic receptor M2 or M4. Life Sci. 2010;86(5-6):158-169. doi:10.1016/j.lfs.2009.11.019
8. Coleman CG, Lydic R, Baghdoyan HA. M2 muscarinic receptors in pontine reticular formation of C57BL/6J mouse contribute to rapid eye movement sleep generation. Neuroscience. 2004;126(4):821-830. doi:10.1016/j.neuroscience.2004.04.029
9. Stenberg D. Neuroanatomy and neurochemistry of sleep. Cell Mol Life Sci. 2007;64(10):1187-1204. doi:10.1007/s00018-007-6530-3
10. Douglas CL, Baghdoyan HA, Lydic R. Prefrontal cortex acetylcholine release, EEG slow waves, and spindles are modulated by M2 autoreceptors in C57BL/6J mouse. J Neurophysiol. 2002;87(6):2817-2822. doi:10.1152/jn.2002.87.6.2817
11. Yeomans JS. Muscarinic receptors in brain stem and mesopontine cholinergic arousal functions. Handb Exp Pharmacol. 2012;(208):243-259. doi:10.1007/978-3-642-23274-9_11
12. Datta S, Quattrochi JJ, Hobson JA. Effect of specific muscarinic M2 receptor antagonist on carbachol induced long-term REM sleep. Sleep. 1993;16(1):8-14.
13. Arnulf I, Lecendreux M, Franco P, Dauvilliers Y. Le syndrome de Kleine-Levin. Revue Neurologique. 2008;164(8-9):658-668. doi:10.1016/j.neurol.2008.04.020
14. Imeri L, Bianchi S, Angeli P, Mancia M. Selective blockade of different brain stem muscarinic receptor subtypes: effects on the sleep-wake cycle. Brain Res. 1994;636(1):68-72. doi:10.1016/0006-8993(94)90176-7
15. Huang YS, Lin YH, Guilleminault C. Polysomnography in Kleine-Levin syndrome. Neurology. 2008;70(10):795-801. doi:10.1212/01.wnl.0000304133.00875.2b
16. Ghanta VK, Demissie S, Hiramoto NS, Hiramoto RN. Conditioning of body temperature and natural killer cell activity with arecoline, a muscarinic cholinergic agonist. Neuroimmunomodulation. 1996;3(4):233-238. doi:10.1159/000097276
17. Calogero AE, Kamilaris TC, Gomez MT, et al. The muscarinic cholinergic agonist arecoline stimulates the rat hypothalamic-pituitary-adrenal axis through a centrally-mediated corticotropin-releasing hormone-dependent mechanism. Endocrinology. 1989;125(5):2445-2453. doi:10.1210/endo-125-5-2445
18. Perry ML, Pratt WE, Baldo BA. Overlapping striatal sites mediate scopolamine-induced feeding suppression and mu-opioid-mediated hyperphagia in the rat. Psychopharmacology (Berl). 2014;231(5):919-928. doi:10.1007/s00213-013-3317-0
19. Retana-Marquez S, Salazar ED, Velazquez-Moctezuma J. Muscarinic and nicotinic influences on masculine sexual behavior in rats: effects of oxotremorine, scopolamine, and nicotine. Pharmacol Biochem Behav. 1993;44(4):913-917. doi:10.1016/0091-3057(93)90024-n
20. Gomez-Martinez LE, Cueva-Rolon R. Muscarinic receptor antagonism at the spinal cord level causes inhibitory effects on male rat sexual behavior. Behav Brain Res. 2009;203(2):247-255. doi:10.1016/j.bbr.2009.05.010
21. Arnulf I, Groos E, Dodet P. Speculating on Kleine-Levin Syndrome mechanisms. J Clin Sleep Med. 2021;17(3):611-612. doi:10.5664/jcsm.9104
22. Razani-Boroujerdi S, Behl M, Hahn FF, Pena-Philippides JC, Hutt J, Sopori ML. Role of muscarinic receptors in the regulation of immune and inflammatory responses. Journal of Neuroimmunology. 2008;194(1):83-88. doi:10.1016/j.jneuroim.2007.11.019
23. Merriam AE. Kleine-Levin syndrome following acute viral encephalitis. Biol Psychiatry. 1986;21(13):1301-1304. doi:10.1016/0006-3223(86)90313-6
24. Suzuki S. Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS). Brain and nerve= Shinkei kenkyu no shinpo. 2010;62(4):419-426.
25. Takamori M, Motomura M, Fukudome T, Yoshikawa H. Autoantibodies against M1 muscarinic acetylcholine receptor in myasthenic disorders. European journal of neurology. 2007;14(11):1230-1235.
26. Abe S, Tsuboi H, Kudo H, et al. M3 muscarinic acetylcholine receptor-reactive Th17 cells in primary Sjoegren’s syndrome. JCI Insight. 2020;5(15):135982. doi:10.1172/jci.insight.135982
27. Schegg V, Vogel M, Didichenko S, et al. Evidence that anti-muscarinic antibodies in Sjoegren’s syndrome recognise both M3R and M1R. Biologicals. 2008;36(4):213-222.
28. Sumida T, Tsuboi H, Iizuka M, Asashima H, Matsumoto I. Anti-M3 muscarinic acetylcholine receptor antibodies in patients with Sjoegren’s syndrome. Modern rheumatology. 2013;23(5):841-845.
29. Galloway A, Li H, Vanderlinde-Wood M, et al. Activating autoantibodies to the β1/2-adrenergic and M2 muscarinic receptors associate with atrial tachyarrhythmias in patients with hyperthyroidism. Endocrine. 2015;49(2):457-463.
30. Stavrakis S, Yu X, Patterson E, et al. Activating autoantibodies to the beta-1 adrenergic and m2 muscarinic receptors facilitate atrial fibrillation in patients with Graves’ hyperthyroidism. Journal of the American College of Cardiology. 2009;54(14):1309-1316.
31. Halder N, Lal G. Cholinergic System and Its Therapeutic Importance in Inflammation and Autoimmunity. Front Immunol. 2021;12:660342. doi:10.3389/fimmu.2021.660342
32. EARLE BV. PERIODIC HYPERSOMNIA AND MEGAPHAGIA (THE KLEINE-LEVIN SYNDROME). Psychiatr Q. 1965;39:79-83. doi:10.1007/BF01569450
33. Rezvanian E, Watson NF. Kleine-levin syndrome treated with clarithromycin. J Clin Sleep Med. 2013;9(11):1211-1212. doi:10.5664/jcsm.3176
34. de Oliveira MM, Conti C, Prado GF. Pharmacological treatment for Kleine-Levin syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2016;2016(5):CD006685. doi:10.1002/14651858.CD006685.pub4
35. Chaudhry HR. Clinical use of moclobemide in Kleine-Levin syndrome. Br J Psychiatry. 1992;161:720. doi:10.1192/bjp.161.5.720a
36. Mukaddes NM, Kora ME, Bilge S. Carbamazepine for Kleine-Levin syndrome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1999;38(7):791-792. doi:10.1097/00004583-199907000-00001
37. Poppe M, Friebel D, Reuner U, Todt H, Koch R, Heubner G. The Kleine-Levin syndrome - effects of treatment with lithium -. Neuropediatrics. 2003;34(3):113-119. doi:10.1055/s-2003-41273
38. Smolik P, Roth B. [Diagnosis, etiopathogenesis and treatment of the Kleine-Levin syndrome]. Cesk Psychiatr. 1986;82(2):127-130.
39. Abe K. Lithium prophylaxis of periodic hypersomnia. Br J Psychiatry. 1977;130:312-313. doi:10.1192/bjp.130.3.312
40. Ortega-Albas JJ, Lopez R, Martinez A, Carratala S, Echeverria I, Ortega P. Kleine-Levin syndrome, GABA, and glutamate. J Clin Sleep Med. 2021;17(3):609-610. doi:10.5664/jcsm.9058
41. Gibbons AS, Jeon WJ, Scarr E, Dean B. Changes in Muscarinic M2 Receptor Levels in the Cortex of Subjects with Bipolar Disorder and Major Depressive Disorder and in Rats after Treatment with Mood Stabilisers and Antidepressants. Int J Neuropsychopharmacol. 2016;19(4):pyv118. doi:10.1093/ijnp/pyv118
42. Lemire I. Revue du syndrome de Kleine-Levin: vers une approche integree. The Canadian Journal of Psychiatry. 1993;38(4):277-284.
43. Miyauchi T, Oikawa S, Kitada Y. Effects of lithium chloride on the cholinergic system in different brain regions in mice. Biochem Pharmacol. 1980;29(4):654-657. doi:10.1016/0006-2952(80)90393-7
44. Jope RS. Lithium selectively potentiates cholinergic activity in rat brain. Prog Brain Res. 1993;98:317-322. doi:10.1016/s0079-6123(08)62414-0
45. Jope RS. High affinity choline transport and acetylCoA production in brain and their roles in the regulation of acetylcholine synthesis. Brain Res. 1979;180(3):313-344. doi:10.1016/0165-0173(79)90009-2
46. Hruska RE, Ludmer LM, Pert A, Bunney WEJ. Effects of lithium on [3H](-)quinuclidinyl benzilate [( 3H](-)QNB) binding to rat brain muscarinic cholinergic receptors. J Neurosci Res. 1984;11(2):171-177. doi:10.1002/jnr.490110206
47. Kornhuber J, Weller M, Schoppmeyer K, Riederer P. Amantadine and memantine are NMDA receptor antagonists with neuroprotective properties. J Neural Transm Suppl. 1994;43:91-104.
48. Bathgate RAD, Halls ML, van der Westhuizen ET, Callander GE, Kocan M, Summers RJ. Relaxin family peptides and their receptors. Physiol Rev. 2013;93(1):405-480. doi:10.1152/physrev.00001.2012
49. Liu C, Chen J, Sutton S, et al. Identification of relaxin-3/INSL7 as a ligand for GPCR142. J Biol Chem. 2003;278(50):50765-50770. doi:10.1074/jbc.M308996200
50. Barth B, Bizarro L, Miguel PM, et al. Genetically predicted gene expression of prefrontal DRD4 gene and the differential susceptibility to childhood emotional eating in response to positive environment. Appetite. 2020;148:104594. doi:10.1016/j.appet.2020.104594
51. Halley AC, Boretsky M, Puts DA, Shriver M. Self-Reported Sexual Behavioral Interests and Polymorphisms in the Dopamine Receptor D4 (DRD4) Exon III VNTR in Heterosexual Young Adults. Arch Sex Behav. 2016;45(8):2091-2100. doi:10.1007/s10508-015-0646-6
52. Chesson ALJ, Levine SN, Kong LS, Lee SC. Neuroendocrine evaluation in Kleine-Levin syndrome: evidence of reduced dopaminergic tone during periods of hypersomnolence. Sleep. 1991;14(3):226-232.
53. Ganella DE, Ma S, Gundlach AL. Relaxin-3/RXFP3 Signaling and Neuroendocrine Function - A Perspective on Extrinsic Hypothalamic Control. Front Endocrinol (Lausanne). 2013;4:128. doi:10.3389/fendo.2013.00128
54. Smith CM, Shen PJ, Banerjee A, et al. Distribution of relaxin-3 and RXFP3 within arousal, stress, affective, and cognitive circuits of mouse brain. J Comp Neurol. 2010;518(19):4016-4045. doi:10.1002/cne.22442
55. de Avila C, Chometton S, Ma S, et al. Effects of chronic silencing of relaxin-3 production in nucleus incertus neurons on food intake, body weight, anxiety-like behaviour and limbic brain activity in female rats. Psychopharmacology (Berl). 2020;237(4):1091-1106. doi:10.1007/s00213-019-05439-1
56. Grosse J, Heffron H, Burling K, et al. Insulin-like peptide 5 is an orexigenic gastrointestinal hormone. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(30):11133-11138. doi:10.1073/pnas.1411413111
57. Ganella DE, Ryan PJ, Bathgate RAD, Gundlach AL. Increased feeding and body weight gain in rats after acute and chronic activation of RXFP3 by relaxin-3 and receptor-selective peptides: functional and therapeutic implications. Behav Pharmacol. 2012;23(5-6):516-525. doi:10.1097/FBP.0b013e3283576999
58. Ma S, Smith CM, Blasiak A, Gundlach AL. Distribution, physiology and pharmacology of relaxin-3/RXFP3 systems in brain. Br J Pharmacol. 2017;174(10):1034-1048. doi:10.1111/bph.13659
59. Kumar JR, Rajkumar R, Jayakody T, et al. Relaxin’ the brain: a case for targeting the nucleus incertus network and relaxin-3/RXFP3 system in neuropsychiatric disorders. Br J Pharmacol. 2017;174(10):1061-1076. doi:10.1111/bph.13564
60. Cheng Y, Prusoff WH. Relationship between the inhibition constant (K1) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (I50) of an enzymatic reaction. Biochem Pharmacol. 1973;22(23):3099-3108. doi:10.1016/0006-2952(73)90196-2
62. Lavault S, Golmard JL, Groos E, et al. Kleine-Levin syndrome in 120 patients: differential diagnosis and long episodes. Ann Neurol. 2015;77(3):529-540. doi:10.1002/ana.24350
63. Huang YS, Guilleminault C, Lin KL, Hwang FM, Liu FY, Kung YP. Relationship between Kleine-Levin syndrome and upper respiratory infection in Taiwan. Sleep. 2012;35(1):123-129. doi:10.5665/sleep.1600
64. Arnulf I, Rico TJ, Mignot E. Diagnosis, disease course, and management of patients with Kleine-Levin syndrome. Lancet Neurol. 2012;11(10):918-928. doi:10.1016/S1474-4422(12)70187-4
65. Uguccioni G, Lavault S, Chaumereuil C, Golmard JL, Gagnon JF, Arnulf I. Long-Term Cognitive Impairment in Kleine-Levin Syndrome. Sleep. 2016;39(2):429-438. doi:10.5665/sleep.5458
66. Tononi G, Cirelli C. Sleep and the price of plasticity: from synaptic and cellular homeostasis to memory consolidation and integration. Neuron. 2014;81(1):12-34.
67. Sawangjit A, Oyanedel CN, Niethard N, Salazar C, Born J, Inostroza M. The hippocampus is crucial for forming non-hippocampal long-term memory during sleep. Nature. 2018;564(7734):109-113. doi:10.1038/s41586-018-0716-8
68. Stickgold R. Sleep-dependent memory consolidation. Nature. 2005;437(7063):1272-1278.
69. Birks JS, Harvey RJ. Donepezil for dementia due to Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018;6(6):CD001190. doi:10.1002/14651858.CD001190.pub3
70. Prickaerts J, Heckman PRA, Blokland A. Investigational phosphodiesterase inhibitors in phase I and phase II clinical trials for Alzheimer’s disease. null. 2017;26(9):1033-1048. doi:10.1080/13543784.2017.1364360
71. Chao OY, Huston JP, Li JS, Wang AL, de Souza Silva MA. The medial prefrontal cortex-lateral entorhinal cortex circuit is essential for episodic-like memory and associative object-recognition. Hippocampus. 2016;26(5):633-645. doi:10.1002/hipo.22547
72. de Bruin NMWJ, Prickaerts J, Lange JHM, et al. SLV330, a cannabinoid CB1 receptor antagonist, ameliorates deficits in the T-maze, object recognition and Social Recognition Tasks in rodents. Neurobiol Learn Mem. 2010;93(4):522-531. doi:10.1016/j.nlm.2010.01.010
73. Ennaceur A, Cavoy A, Costa JC, Delacour J. A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. II: Effects of piracetam and pramiracetam. Behav Brain Res. 1989;33(2):197-207. doi:10.1016/s0166-4328(89)80051-8
74. Pichat P, Bergis OE, Terranova JP, et al. SSR180711, a novel selective alpha7 nicotinic receptor partial agonist: (II) efficacy in experimental models predictive of activity against cognitive symptoms of schizophrenia. Neuropsychopharmacology. 2007;32(1):17-34. doi:10.1038/sj.npp.1301188
75. Terry AVJ, Beck WD, Lin PC, Callahan PM, Rudic RD, Hamrick MW. Manganese-enhanced magnetic resonance imaging method detects age-related impairments in axonal transport in mice and attenuation of the impairments by a microtubule-stabilizing compound. Brain Res. 2022;1789:147947. doi:10.1016/j.brainres.2022.147947
76. Arvanitakis Z, Shah RC, Bennett DA. Diagnosis and Management of Dementia: Review. JAMA. 2019;322(16):1589-1599. doi:10.1001/jama.2019.4782
77. Kogure T, Sumitani M, Ikegami K, et al. Donepezil, an Acetylcholinesterase Inhibitor, Can Attenuate Gabapentinoid-Induced Somnolence in Patients with Neuropathic Pain: A Retrospective Chart Review. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2017;31(1):4-9. doi:10.1080/15360288.2017.1279500
78. Niederhofer H. Donepezil in the treatment of narcolepsy. J Clin Sleep Med. 2006;2(1):71-72.
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【国際調査報告】