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特表2024-524658４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステルの合成方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-05
(54)【発明の名称】４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステルの合成方法
(51)【国際特許分類】
C07F 9/6558 20060101AFI20240628BHJP
A61K 31/675 20060101ALI20240628BHJP
【ＦＩ】
C07F9/6558
A61K31/675
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024501708
(86)(22)【出願日】2022-07-11
(85)【翻訳文提出日】2024-02-29
(86)【国際出願番号】 EP2022069238
(87)【国際公開番号】W WO2023285342
(87)【国際公開日】2023-01-19
(31)【優先権主張番号】PCT/EP2021/069486
(32)【優先日】2021-07-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】517248845
【氏名又は名称】イドルシア・ファーマシューティカルズ・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＩＤＯＲＳＩＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＬＴＤ
【住所又は居所原語表記】ＨＥＧＥＮＨＥＩＭＥＲＭＡＴＴＷＥＧ ９１， ４１２３ ＡＬＬＳＣＨＷＩＬ， ＳＷＩＴＺＥＲＬＡＮＤ
(74)【代理人】
【識別番号】100090398
【弁理士】
【氏名又は名称】大渕 美千栄
(74)【代理人】
【識別番号】100090387
【弁理士】
【氏名又は名称】布施 行夫
(72)【発明者】
【氏名】ニコル ブルメール
(72)【発明者】
【氏名】ロマン クラヴォー
(72)【発明者】
【氏名】ファビアン フェイアン
(72)【発明者】
【氏名】リアン ホール
(72)【発明者】
【氏名】スティーブン ヒューズ
(72)【発明者】
【氏名】ステファン リーバー
【テーマコード（参考）】
4C086
4H050
【Ｆターム（参考）】
4C086AA03
4C086AA04
4C086DA38
4C086GA13
4C086GA15
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA66
4C086NA20
4C086ZA40
4C086ZC42
4H050AA02
4H050AA03
4H050AB20
4H050AC50
4H050AC80
4H050AD15
4H050BB16
4H050BB17
4H050BB31
4H050WA13
4H050WA23
(57)【要約】
本発明は、４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル又はその塩酸塩の合成方法；及び４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶形に関する。
【化１】
【選択図】 なし
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル（「化合物」）又はその塩酸塩の製造方法であって、【化1】
【化2】
を、有機溶媒及び水を有する混合物中において塩酸塩と反応させる工程を有し、
上記有機溶媒は、アセトン、トルエン、Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４又はそれらの任意の混合物であり、
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１－２）アルキルを表し、Ｒ４は、水素又は（Ｃ１－３）アルキルを表し；
上記水の量が、式（Ｉ）の化合物の量に対して１２当量未満である；
方法。
【請求項2】
Ｒ１及びＲ２が同じであり、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルを表す、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
Ｒ１及びＲ２がいずれもエチルを表す、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記塩酸塩を、塩酸塩ガスとして前記反応混合物に加えるか、又は、前記塩酸塩が、求電子クロリド源のプロトン性求核剤との反応によりｉｎ－ｓｉｔｕで生成される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
前記塩酸塩が、求電子クロリド源のプロトン性求核剤との反応によりｉｎ－ｓｉｔｕで生成される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
前記塩酸塩が、（Ｃ１－３）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｃｌから選択される求電子クロリド源の、水及び（Ｃ１－４）アルカノールから選択されるプロトン性求核剤との反応によりｉｎ－ｓｉｔｕで生成される、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項7】
前記反応混合物に塩酸塩ガスとして加えられるか、又は、求電子クロリド源のプロトン性求核剤との反応によりｉｎ－ｓｉｔｕで生成される前記塩酸塩の量が、式（Ｉ）の化合物の量に対して、０．９から５．０当量の間である、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
前記有機溶媒が、Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４又はその任意の混合物であり、Ｒ３は、水素又は（Ｃ１－２）アルキルを表し、Ｒ４は、水素又は（Ｃ１－３）アルキルを表す、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
前記有機溶媒が酢酸である、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
前記水の量が、式（Ｉ）の化合物の量に対して、０．８から２．０当量の間である、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
前記反応が２０℃から４０℃の間の温度で行われる、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
貧溶媒を前記反応混合物に加え、前記貧溶媒が、アセトン、酢酸エチル又はそれらの任意の混合物から選択される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
結晶形（Ｉ）の「化合物」・ＨＣｌを、アセトンと水の混合物から再結晶化させる工程をさらに有する、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．７°、５．９°及び１２．９°におけるピークの存在により特徴づけられる、４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶形。
【請求項15】
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．１°、５．７°、５．９°、１１．０°及び１２．９°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項１４に記載の結晶形。
【請求項16】
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：３．７°、５．１°、５．７°、５．９°、１１．０°、１２．９°、１５．２°、１８．３°、２０．２°及び２１．０°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項１４に記載の結晶形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル（４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－ｍｅｔｈｏｘｙ－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｎｙｌ］－ａｍｉｎｏ｝－３－ｐｈｏｓｐｈｏｎｏ－ｐｒｏｐｉｏｎｙｌ）－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ）（セラトグレル（ｓｅｌａｔｏｇｒｅｌ）としても知られており、以下、「化合物」とも記載する。）又はその塩酸塩の合成方法に；４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル塩酸塩（以下、「化合物」・ＨＣｌとも記載する。）の結晶形に、及び、医薬として使用するための又は医薬の製造において使用するための「化合物」・ＨＣｌの結晶形に関する。
【0002】
【化1】
【背景技術】
【0003】
「化合物」の製造及び医学的使用は、ＷＯ２００９／０６９１００；ＷＯ２０１８／１６７１３９；Ｂａｌｄｏｎｉ Ｄら、Ｃｌｉｎ Ｄｒｕｇ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ（２０１４）、３４（１１）、８０７－８１８；Ｃａｒｏｆｆ Ｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１５）、５８、９１３３－９１５３；Ｓｔｏｒｅｙ Ｒ Ｆら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ、ｅｈｚ８０７、ｄｏｉ：１０．１０９３／ｅｕｒｈｅａｒｔｊ／ｅｈｚ８０７；及びＳｉｎｎａｅｖｅ Ｐ Ｒら、Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ（２０２０）、７５（２０）、２５８８－９７（ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｃ．２０２０．０３．０５９）に記載されている。
例えば、「化合物」・ＨＣｌはスキーム１に示す手順に従って製造することができる：化合物３は、Ｔ３Ｐ又はＥＤＣ、ＨＯＢｔ等のカップリング試薬の存在下、ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル又はその塩酸塩の（Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－プロピオン酸（化合物２）とのアミドカップリングにより得ることができる。化合物３中のアミノ保護基は、ＤＣＭ中ＴＦＡ又は
ジオキサン中ＨＣｌ等の適切な酸性条件下で除くことができ、４－［（Ｒ）－２－アミノ－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－プロピオニル］－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル（化合物４）を与える。化合物４は、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ等のカップリング試薬の存在下、（Ｓ）－６－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボン酸ナトリウム塩（化合物６）とカップリングすることができ、化合物７を与える。化合物６は、例えば、（Ｓ）－６－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボニトリル（化合物５）を、２－プロパノール等の溶媒中で、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基でけん化することにより得ることができる。
例えば、「化合物」・ＨＣｌはスキーム１に示す手順に従って製造することができる：化合物３は、Ｔ３Ｐ又はＥＤＣ、ＨＯＢｔ等のカップリング試薬の存在下、ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル又はその塩酸塩の（Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－プロピオン酸（化合物２）とのアミドカップリングにより得ることができる。化合物３中のアミノ保護基は、ＤＣＭ中ＴＦＡ又は
ジオキサン中ＨＣｌ等の適切な酸性条件下で除くことができ、４－［（Ｒ）－２－アミノ－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－プロピオニル］－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル（化合物４）を与える。化合物４は、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ等のカップリング試薬の存在下、（Ｓ）－６－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボン酸ナトリウム塩（化合物６）とカップリングすることができ、化合物７を与える。化合物６は、例えば、（Ｓ）－６－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボニトリル（化合物５）を、２－プロパノール等の溶媒中で、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基でけん化することにより得ることができる。
【0004】
【化2】
【0005】
「化合物」は、例えば、４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル（化合物７）から、アセトニトリル中においてＴＭＳＢｒで処理し、逆相のカラムクロマトグラフィーで精製することにより製造することができる（Ｃａｒｏｆｆ Ｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１５）、５８、９１３３－９１５３）。この方法は、脱保護に高価なＴＭＳＢｒを大量に使用し、カラムクロマトグラフィーによる精製工程を行うため、大量合成には不利である。これらの欠点は、ＤＣＭ／ＴＨＦ混合物中において濃塩酸で４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－
ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステルを脱保護して「化合物」・ＨＣｌを製造し、得られた生成物をＷＯ２０１８／０５５０１６に記載のように結晶化することにより克服することができる。たとえこの方法が大量合成により適していたとしても、これらの反応条件下では、「化合物」がかなりの程度加水分解を受け、（Ｒ）－２－（６－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボキサミド）－３－ホスホノプロパン酸（以下、「加水分解生成物」とも記載する。）となることが見出された。例えば、４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステルのＤＣＭ（４ｖｏｌ）及び３２％ｗ／ｗ ＨＣｌ水溶液（３．６ｖｏｌ）中の溶液は、ＲＴにて４時間撹拌した後、ＨＰＬＣで分析すると、２．８％ａ／ａの「加水分解生成物」と９３．５％ａ／ａの「化合物」・ＨＣｌの混合物となる。２０時間後、上記混合物中の「加水分解生成物」の量は１５．２％ａ／ａにさらに増大する。従って、濃塩酸中における脱保護は、所望の生成物の急速な分解という欠点を有し、より徹底した精製を必要とし、収率の低下を引き起こす。
ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステルを脱保護して「化合物」・ＨＣｌを製造し、得られた生成物をＷＯ２０１８／０５５０１６に記載のように結晶化することにより克服することができる。たとえこの方法が大量合成により適していたとしても、これらの反応条件下では、「化合物」がかなりの程度加水分解を受け、（Ｒ）－２－（６－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボキサミド）－３－ホスホノプロパン酸（以下、「加水分解生成物」とも記載する。）となることが見出された。例えば、４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステルのＤＣＭ（４ｖｏｌ）及び３２％ｗ／ｗ ＨＣｌ水溶液（３．６ｖｏｌ）中の溶液は、ＲＴにて４時間撹拌した後、ＨＰＬＣで分析すると、２．８％ａ／ａの「加水分解生成物」と９３．５％ａ／ａの「化合物」・ＨＣｌの混合物となる。２０時間後、上記混合物中の「加水分解生成物」の量は１５．２％ａ／ａにさらに増大する。従って、濃塩酸中における脱保護は、所望の生成物の急速な分解という欠点を有し、より徹底した精製を必要とし、収率の低下を引き起こす。
【0006】
驚くべきことに、触媒量の水のみを含む特定の有機溶媒中で塩酸塩を用いてこの反応を行うと、副生成物である（Ｒ）－２－（６－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボキサミド）－３－ホスホノプロパン酸の量が顕著に減少し、「化合物」・ＨＣｌがより高収率及び良好な反応速度で得られることが見出された。この反応は、（例えば、ヘプタン、アセトニトリル、２－メチル－テトラヒドロフラン又はエタノール等の溶媒中でＨＣｌを用いると）非常に遅く及び／又は大量の副生成物を生じさせるが、トルエン、アセトン、カルボン酸エステル、特にカルボン酸（例えば酢酸）中でＨＣｌを用いると驚くべきほど良好な結果を与える。
【図面の簡単な説明】
【0007】
【図1】図１は、結晶形（Ｉ）の「化合物」・ＨＣｌの粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示し、上記粉末Ｘ線回折ダイアグラムは実験の項に記載したＸＲＰＤ法を用いて測定され、Ｃｕ Ｋα照射に対して示す。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３－２８°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：３．７°（１２％）、５．１°（５０％）、５．７°（９３％）、５．９°（１００％）、１０．２°（１７％）、１０．４°（１６％）、１０．７°（２５％）、１１．０°（２０％）、１２．９°（２８％）、１４．７°（１３％）、１５．２°（３２％）、１５．４°（２６％）、１８．０°（２６％）、１８．３°（２３％）、１８．８°（２６％）、１９．４°（２１％）、１９．６°（３１％）、２０．２°（５８％）、２１．０°（５４％）、２１．３°（４９％）、２２．２°（４５％）、２２．６°（３３％）、２５．２°（４０％）及び２６．４°（１８％）。
【0008】
図１のＸ線回折ダイアグラムにおいては、屈折角２シータ（２θ）を横軸に、カウントを縦軸にプロットする。
【0009】
いかなる疑義をも避けるために、上記のピークは、図１に示す粉末Ｘ線回折の実験結果を記述する。上記のピークのリストとは対照的に、本発明の各結晶形の「化合物」・ＨＣｌを完全に及び明確に特徴づけるためには、選択された特徴的なピークのみが必要であることが理解されるべきである。
【発明の概要】
【0010】
本発明の記述
以下に本発明を記述し、本発明の種々の態様を記載する。
１） 第１の態様において、本発明は、４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル（「化合物」）又はその塩酸塩（「化合物」・ＨＣｌ）の製造方法に関し、
以下に本発明を記述し、本発明の種々の態様を記載する。
１） 第１の態様において、本発明は、４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル（「化合物」）又はその塩酸塩（「化合物」・ＨＣｌ）の製造方法に関し、
【0011】
【化3】
【0012】
当該方法は、式（Ｉ）の化合物
【0013】
【化4】
【0014】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、（Ｃ１－４）アルキルを表す。）
を、有機溶媒及び水を有する混合物中において塩酸塩と反応させる工程を有し、
上記有機溶媒は、アセトン、トルエン、Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４又はそれらの任意の混合物であり、Ｒ３は、水素又は（Ｃ１－２）アルキルを表し、Ｒ４は、水素又は（Ｃ１－３）アルキルを表し；
上記水の量は、式（Ｉ）の化合物の量に対して１２当量未満である。
を、有機溶媒及び水を有する混合物中において塩酸塩と反応させる工程を有し、
上記有機溶媒は、アセトン、トルエン、Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４又はそれらの任意の混合物であり、Ｒ３は、水素又は（Ｃ１－２）アルキルを表し、Ｒ４は、水素又は（Ｃ１－３）アルキルを表し；
上記水の量は、式（Ｉ）の化合物の量に対して１２当量未満である。
【0015】
ここに記載される定義は、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられな
い限り、本明細書及び請求項を通じて一律に適用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義とは独立して（及びそれらと共に）、それぞれの用語を定義し置き換えるものであってよい。
い限り、本明細書及び請求項を通じて一律に適用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義とは独立して（及びそれらと共に）、それぞれの用語を定義し置き換えるものであってよい。
【0016】
上記反応において必要とされる塩酸塩は、塩酸塩の任意の適切な供給源に由来するものであってよいものとし、上記供給源は、上記反応混合物中の水の量を、式（Ｉ）の化合物の量に対して１２当量又はそれ以上に増大させない。例えば、上記塩酸塩は、上記反応混合物に、塩酸塩ガスとして又は溶媒中の溶液として加えてよく、上記溶媒は、有機溶媒（例：ジオキサン、エタノール及びイソプロパノール、特にジオキサン）又は水（特に、水溶液、とりわけ濃縮された水溶液）であり；又は、求電子クロリド源（ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｓｏｕｒｃｅ）（すなわち、求核剤との反応においてクロリドを放出する化合物）のプロトン性求核剤（ｐｒｏｔｉｃ ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅ）（すなわち、水素原子に結合したヘテロ原子を有する官能基を有する化合物であり、上記ヘテロ原子は１又は２以上の自由電子対を有する。）との反応によりｉｎ－ｓｉｔｕで生成されてもよい。求電子クロリド源の例は、カルボン酸塩化物（特に（Ｃ１－３）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、とりわけＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３及びＰＣｌ５；好ましくは、カルボン酸塩化物（特に（Ｃ１－３）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、とりわけＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）である。プロトン性求核剤の例は、水、アルカノール（特に（Ｃ１－４）アルカノール、とりわけエタノール）、アミン（特に（Ｃ１－３）アルキル－ＮＨ２及び（（Ｃ１－３）アルキル）２－ＮＨ）及びチオール（特に（Ｃ１－４）アルキル－ＳＨ）であり；好ましくは、水及びアルカノール（特に（Ｃ１－４）アルカノール、とりわけエタノール）であり；最も好ましくはエタノールである。求電子クロリド源とプロトン性求核剤の好ましい組み合わせは、カルボン酸塩化物とアルカノール（特に、（Ｃ１－３）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｃｌと（Ｃ１－４）アルカノール、とりわけ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｃｌとエタノール）である。さらに、カルボン酸無水物（特に（（Ｃ１－３）アルキル－Ｃ（Ｏ））２Ｏ、とりわけ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ））２Ｏ）の塩酸塩水溶液との反応は、低い水含量で（例えば１２当量未満の水含量）、反応混合物中に塩酸塩を生成させるために使用することができることが理解されるべきである。「求電子クロリド源とプロトン性求核剤との反応によりｉｎ－ｓｉｔｕで生成」の文脈において、「ｉｎ－ｓｉｔｕ」という用語は、求電子クロリド源をプロトン性求核剤を有する反応混合物に加えること、又は、プロトン性求核剤を求電子クロリド源を有する反応混合物に加えることのいずれかにより、塩酸塩が反応混合物中に生成されることを意味する。
【0017】
「上記有機溶媒は、アセトン、トルエン、Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４又はそれらの任意の混合物である」という文言は、上記有機溶媒が、アセトン、トルエン、Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、１種を超える（特に２又は３種、とりわけ２種の）異なるＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４は、Ｒ３、Ｒ４のいずれか、又は、Ｒ３とＲ４の両方において異なる。）の混合物、又は、アセトン、トルエン及び１又は２種以上の（特に、１、２又は３種、とりわけ１又は２種の）Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４は、該当する場合には、Ｒ３、Ｒ４のいずれか、又は、Ｒ３とＲ４の両方において異なる。）の任意の混合物であることを意味する。上記有機溶媒が混合物である場合には、上記有機溶媒は、１種を超える（特に２又は３種、とりわけ２種の）異なるＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４は、Ｒ３、Ｒ４のいずれか、又は、Ｒ３とＲ４の両方において異なる。）の混合物であることが好ましい。好ましい有機溶媒は、Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４及び２種の異なるＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４は、Ｒ３、Ｒ４のいずれか、又は、Ｒ３とＲ４の両方において異なる。）の混合物であり；より好ましくは、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＨとＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＥｔの混合物であり；最も好ましくはＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＨ（酢酸）である。
【0018】
「第１の化合物の量は、第２の化合物の量に対して「Ｘ」当量である。」の文脈において使用される「当量」という用語は、ある混合物が、（分子の数に関する任意の単位で）「Ｘ」倍の量の第１の化合物を、（同じ単位で表された）第２の化合物の量に対して含んでいることを意味する。例えば、「当量」という用語は、「上記水の量は、式（Ｉ）の化合物の量に対して、１２当量未満（あるいは、値「ｘ」当量から値「ｙ」当量の間）である」という文脈において、上記反応混合物が、記載された範囲の当量における水の（分子の数に関する任意の単位での）量を、（同じ単位で表された）式（Ｉ）の化合物の量に対して含んでいることを意味する。例えば、上記反応混合物中の水の量が、式（Ｉ）の化合物の量に対して１２当量未満であると定義される場合、これは、上記反応混合物中における水と式（Ｉ）の化合物のモル比が１２対１未満であることを意味し；上記反応混合物中の水の量が、式（Ｉ）の化合物の量に対して０．５から３．０当量の間であると定義される場合、これは、上記反応混合物中における水と式（Ｉ）の化合物のモル比が、１対２、３対１又はその間の任意の値であることを意味する。
【0019】
好ましくは、水の量は、式（Ｉ）の化合物の量に対して、０．２から９．５当量の間（より好ましくは０．５から３．０当量の間、最も好ましくは０．５から２．０当量の間）である。水の量は、上記反応混合物中に存在する水の総量、すなわち、加えた水の量に、試薬、溶媒、反応容器及び水の他の供給源中に存在する水の量を合わせたものを意味するものとする。
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ－Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％にわたる間、特にＸ－Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％にわたる間、とりわけＸ－Ｘの２％からＸ＋Ｘの２％にわたる間を意味する。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、温度Ｙ－１０℃からＹ＋１０℃にわたる間、特にＹ－５℃からＹ＋５℃にわたる間、とりわけＹ－３℃からＹ＋３℃にわたる間を意味する。室温は約２５℃の温度を意味する。
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ－Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％にわたる間、特にＸ－Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％にわたる間、とりわけＸ－Ｘの２％からＸ＋Ｘの２％にわたる間を意味する。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、温度Ｙ－１０℃からＹ＋１０℃にわたる間、特にＹ－５℃からＹ＋５℃にわたる間、とりわけＹ－３℃からＹ＋３℃にわたる間を意味する。室温は約２５℃の温度を意味する。
【0020】
数値範囲を記述するために「間」又は「から（～）」の語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれるものとする。例えば：温度範囲が４０℃から８０℃の間（又は４０℃から（～）８０℃）であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間（又は１から（～）４）の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【0021】
％ｗ／ｗという表現は、考慮している組成物の総重量に対する重量百分率を意味する。同様に、ｖ／ｖという表現は、考慮している２つの成分の体積比を意味する。
【0022】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１～４個の炭素原子を有する、直鎖の又は分枝した飽和炭化水素鎖を意味する。「（Ｃｘ－ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１－４）アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する。（Ｃ１－４）アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．－ブチル及びｔｅｒｔ．－ブチルである。（Ｃ１－３）アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル及びイソ－プロピルである。（Ｃ１－２）アルキル基の例は、メチル及びエチルである。「Ｒ１」が「（Ｃ１－４）アルキル」基を表す場合には、「（Ｃ１－４）アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．－ブチル及びｔｅｒｔ．－ブチル、好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル及びイソプロピル、最も好ましくはエチルを意味する。「Ｒ２」が「（Ｃ１－４）アルキル」基を表す場合には、「（Ｃ１－４）アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル
、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．－ブチル及びｔｅｒｔ．－ブチル、好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル及びイソプロピル、最も好ましくはエチルを意味する。「Ｒ３」が「（Ｃ１－２）アルキル」基を表す場合には、「（Ｃ１－２）アルキル」という用語は、メチル及びエチル、好ましくはメチルを意味する。「Ｒ４」が「（Ｃ１－３）アルキル」基を表す場合には、「（Ｃ１－３）アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル及びイソプロピル、好ましくは、メチル及びエチル、最も好ましくはエチルを表す。
、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．－ブチル及びｔｅｒｔ．－ブチル、好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル及びイソプロピル、最も好ましくはエチルを意味する。「Ｒ３」が「（Ｃ１－２）アルキル」基を表す場合には、「（Ｃ１－２）アルキル」という用語は、メチル及びエチル、好ましくはメチルを意味する。「Ｒ４」が「（Ｃ１－３）アルキル」基を表す場合には、「（Ｃ１－３）アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル及びイソプロピル、好ましくは、メチル及びエチル、最も好ましくはエチルを表す。
【0023】
「（Ｃ１－３）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、炭素原子を介して－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ基に結合する、１～３個の炭素原子を有する、先に定義したアルキル基を意味する。当該基の例は、塩化アセチル（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）、塩化プロピオニル（ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）、塩化ブチリル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）及び塩化イソブチリル（ＣＨ３）２ＣＨＣ（Ｏ）Ｃｌ）である。好ましくは、塩化アセチル（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）及び塩化プロピオニル（ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）であり、最も好ましくは塩化アセチル（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）である。
【0024】
「（（Ｃ１－３）アルキル－Ｃ（Ｏ））２Ｏ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、両方の水素原子が、独立に、（Ｃ１－３）アルキル－カルボニル－基（（Ｃ１－３）アルキル－Ｃ（Ｏ）－）で置き換えられた水（Ｈ２Ｏ）を意味し、上記（Ｃ１－３）アルキル－基は先に定義した通りである。（（Ｃ１－３）アルキル－Ｃ（Ｏ））２Ｏ基の例は、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸及び無水イソ酪酸である。好ましくは無水酢酸である。
【0025】
「（Ｃ１－４）アルカノール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１～４個の炭素原子を有し、１個の水素原子がヒドロキシで置き換えられた、直鎖の又は分枝したアルカンを意味する。当該基の例は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ．－ブタノール及びｔｅｒｔ．－ブタノールである。好ましくは、メタノール、エタノール及びイソプロパノールであり、最も好ましくはエタノールである。
【0026】
「（Ｃ１－４）アルキル－ＳＨ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１～４個の炭素原子を有し、１個の水素原子がスルファニル基（－ＳＨ）で置き換えられた、直鎖の又は分枝したアルカンを意味する。当該基の例は、メタンチオール、エタンチオール、プロパンチオール、イソプロパンチオール、ブタンチオール、イソブタンチオール、ｓｅｃ．－ブタンチオール及びｔｅｒｔ．－ブタンチオールである。
【0027】
「（Ｃ１－３）アルキル－ＮＨ２」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１個の水素原子が、先に定義した（Ｃ１－３）アルキル基で置き換えられたアンモニア（ＮＨ３）を意味する。当該基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ及びイソプロピルアミノである。
【0028】
「（（Ｃ１－３）アルキル）２－ＮＨ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、２個の水素原子が、独立に、先に定義した（Ｃ１－３）アルキル基で置き換えられたアンモニア（ＮＨ３）を意味し、上記２個のアルキル基は同じであっても異なっていてもよい。当該基の例は、ジメチルアミノ、メチル－エチルアミノ、メチル－ｎ－プロピルアミノ、メチル－イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、エチル－ｎ－プロピルアミノ、エチル－イソプロピルアミノ、ジ－ｎ－プロピルアミノ、ｎ－プロピル－イソプロピルアミノ及びジ－イソプロピルアミノである。
【0029】
２） さらなる態様は、４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル塩酸塩（「化合物」・ＨＣｌ）の製造方法である、態様１）に従う方法に関する。
【0030】
３） さらなる態様は、Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルを表す、態様１）又は２）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0031】
４） さらなる態様は、Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルを表す、態様１）～３）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0032】
５） さらなる態様は、Ｒ１及びＲ２が同じであり、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルを表す、態様１）又は２）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0033】
６） さらなる態様は、Ｒ１及びＲ２がいずれもエチルを表す、態様１）又は２）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0034】
７） さらなる態様は、前記塩酸塩を、塩酸塩ガスとして前記反応混合物に加えるか、又は、前記塩酸塩が、求電子クロリド源のプロトン性求核剤との反応によりｉｎ－ｓｉｔｕで生成される、態様１）～６）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0035】
８） さらなる態様は、前記塩酸塩が、求電子クロリド源のプロトン性求核剤との反応によりｉｎ－ｓｉｔｕで生成される、態様１）～６）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0036】
９） さらなる態様は、前記求電子クロリド源が、カルボン酸塩化物（特に、（Ｃ１－３）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３及びＰＣｌ５から選択される、態様７）又は８）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0037】
１０） さらなる態様は、前記求電子クロリド源が（Ｃ１－３）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｃｌから選択される、態様７）又は８）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0038】
１１） さらなる態様は、前記求電子クロリド源が塩化アセチル（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）である、態様７）又は８）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0039】
１２） さらなる態様は、前記プロトン性求核剤が、水、アルカノール（特に（Ｃ１－４）アルカノール）、アミン（特に（Ｃ１－３）アルキル－ＮＨ２）及びチオール（特に（Ｃ１－４）アルキル－ＳＨ）から選択される、態様７）～１１）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0040】
１３） さらなる態様は、前記プロトン性求核剤が、水及び（Ｃ１－４）アルカノール（特にエタノール）から選択される、態様７）～１１）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0041】
１４） さらなる態様は、前記プロトン性求核剤が（Ｃ１－４）アルカノール（特にエタノール）から選択される、態様７）～１１）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0042】
１５） さらなる態様は、前記塩酸塩が、（Ｃ１－３）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｃｌから選択される求電子クロリド源の、水及び（Ｃ１－４）アルカノール（特に（Ｃ１－４）アル
カノール）から選択されるプロトン性求核剤との反応により、ｉｎ－ｓｉｔｕで生成される、態様７）又は８）のいずれか１つに従う方法に関する。
カノール）から選択されるプロトン性求核剤との反応により、ｉｎ－ｓｉｔｕで生成される、態様７）又は８）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0043】
１６） さらなる態様は、前記塩酸塩が、塩化アセチル（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）のエタノールとの反応によりｉｎ－ｓｉｔｕで生成される、態様７）又は８）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0044】
１７） さらなる態様は、前記求電子クロリド源（特に（Ｃ１－３）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、とりわけＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）の量が、式（Ｉ）の化合物の量に対して、０．５から２０当量の間である、態様７）～１６）のいずれか１つに従う方法に関する。前記求電子クロリド源の下限は、０．５、０．８、０．９及び１．０当量であり、上限は、２０、１０、５．０、３．０及び２．０当量である。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に開示されていることになる。
【0045】
１８） さらなる態様は、前記求電子クロリド源（特に（Ｃ１－３）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、とりわけＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）の量が、式（Ｉ）の化合物の量に対して、０．９から５．０当量（特に１．０から３．０当量）の間である、態様７）～１６）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0046】
１９） さらなる態様は、前記求電子クロリド源（特に（Ｃ１－３）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、とりわけＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）の量が、式（Ｉ）の化合物の量に対して、１．０から２．０当量の間（特に、約１．５当量）である、態様７）～１６）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0047】
２０） さらなる態様は、前記プロトン性求核剤（特に、水及び（Ｃ１－４）アルカノール、とりわけエタノール）の量が、前記求電子クロリド源の量に対して、１．０から１０当量の間である、態様７）～１９）のいずれか１つに従う方法に関する。前記プロトン性求核剤の下限は、１．０、１．２、１．４及び１．５当量であり、上限は、１０、５．０、２．５及び２．０当量である。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に開示されていることになる。
【0048】
２１） さらなる態様は、前記プロトン性求核剤（特に、水及び（Ｃ１－４）アルカノール、とりわけエタノール）の量が、前記求電子クロリド源の量に対して、１．２から５．０当量の間（特に１．４から２．５当量の間）である、態様７）～１９）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0049】
２２） さらなる態様は、前記プロトン性求核剤（特に、水及び（Ｃ１－４）アルカノール、とりわけエタノール）の量が、前記求電子クロリド源の量に対して、１．５から２．０当量の間（特に、約１．６７当量）である、態様７）～１９）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0050】
２３） さらなる態様は、前記塩酸塩が、（（Ｃ１－３）アルキル－Ｃ（Ｏ））２Ｏ（特に無水酢酸）の塩酸塩の水溶液との反応によりｉｎ－ｓｉｔｕで生成される、態様１）～６）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0051】
２４） さらなる態様は、前記塩酸塩が前記反応混合物に塩酸塩ガスとして加えられる、態様７）に従う方法に関する。
【0052】
２５） さらなる態様は、前記反応混合物に塩酸塩ガスとして加えられる；又は、求電
子クロリド源のプロトン性求核剤との反応によりｉｎ－ｓｉｔｕで生成される；又は、（（Ｃ１－３）アルキル－Ｃ（Ｏ））２Ｏの塩酸塩の水溶液との反応によりｉｎ－ｓｉｔｕで生成される；前記塩酸塩の量が、式（Ｉ）の化合物の量に対して、０．５から２０当量の間である、態様１）～１６）、２３）又は２４）のいずれか１つに従う方法に関する。前記塩酸塩の量の下限は、０．５、０．８、０．９及び１．０当量であり、上限は、２０、１０、５．０、３．０及び２．０当量である。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に開示されていることになる。
子クロリド源のプロトン性求核剤との反応によりｉｎ－ｓｉｔｕで生成される；又は、（（Ｃ１－３）アルキル－Ｃ（Ｏ））２Ｏの塩酸塩の水溶液との反応によりｉｎ－ｓｉｔｕで生成される；前記塩酸塩の量が、式（Ｉ）の化合物の量に対して、０．５から２０当量の間である、態様１）～１６）、２３）又は２４）のいずれか１つに従う方法に関する。前記塩酸塩の量の下限は、０．５、０．８、０．９及び１．０当量であり、上限は、２０、１０、５．０、３．０及び２．０当量である。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に開示されていることになる。
【0053】
２６） さらなる態様は、前記反応混合物に塩酸塩ガスとして加えられる；又は、求電子クロリド源のプロトン性求核剤との反応によりｉｎ－ｓｉｔｕで生成される；前記塩酸塩の量が、式（Ｉ）の化合物の量に対して、０．９から５．０当量の間（特に１．０から３．０当量の間）である、態様１）～１６）又は２４）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0054】
２７） さらなる態様は、前記反応混合物に塩酸塩ガスとして加えられる；又は、求電子クロリド源のプロトン性求核剤との反応によりｉｎ－ｓｉｔｕで生成される；前記塩酸塩の量が、式（Ｉ）の化合物の量に対して、１．０から２．０当量の間（特に、約１．５当量）である、態様１）～１６）又は２４）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0055】
２８） さらなる態様は、前記有機溶媒が、トルエン、Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４又はそれらの任意の混合物であり、Ｒ３は、水素又は（Ｃ１－２）アルキルを表し、Ｒ４は、水素又は（Ｃ１－３）アルキルを表す、態様１）～２７）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0056】
２９） さらなる態様は、前記有機溶媒が、Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４又はその任意の混合物であり、Ｒ３は、水素又は（Ｃ１－２）アルキルを表し、Ｒ４は、水素又は（Ｃ１－３）アルキルを表す、態様１）～２７）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0057】
３０） さらなる態様は、Ｒ３が、水素又はメチル（特にメチル）を表す、態様１）～２９）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0058】
３１） さらなる態様は、Ｒ４が、水素、メチル又はエチル（特に水素）を表す、態様１）～３０）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0059】
３２） さらなる態様は、前記有機溶媒が、酢酸（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、酢酸メチル（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）又は酢酸エチル（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ）又はそれらの任意の混合物である、態様１）～２７）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0060】
３３） さらなる態様は、前記有機溶媒が酢酸（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＨ）である、態様１）～２７）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0061】
３４） さらなる態様は、前記有機溶媒の体積が、式（Ｉ）の化合物のキログラム当たり、１．５から２０リットルの間である、態様１）～３３）のいずれか１つに従う方法に関する。前記有機溶媒の体積の下限は、式（Ｉ）の化合物のキログラム当たり、１．５、２．０、２．５及び２．８リットルであり、上限は、式（Ｉ）の化合物のキログラム当たり、２０、１０、５．０及び３．３リットルである。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に開示されていることになる。
【0062】
３５） さらなる態様は、前記有機溶媒の体積が、式（Ｉ）の化合物のキログラム当た
り、２．０から１０リットルの間（特に２．５から５．０リットルの間）である、態様１）～３３）のいずれか１つに従う方法に関する。
り、２．０から１０リットルの間（特に２．５から５．０リットルの間）である、態様１）～３３）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0063】
３６） さらなる態様は、前記有機溶媒の体積が、式（Ｉ）の化合物のキログラム当たり、２．５から３．３リットル（特に、約２．９リットル）である、態様１）～３３）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0064】
３７） さらなる態様は、前記有機溶媒中における式（Ｉ）の化合物の濃度が２０から３０％ｗ／ｗの間（特に、約２５％ｗ／ｗ）である、態様１）～３３）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0065】
３８） さらなる態様は、前記水の量が、式（Ｉ）の化合物の量に対して、０．２から９．５当量の間である、態様１）～３７）のいずれか１つに従う方法に関する。前記水の量の下限は、０．２、０．３、０．５及び０．８当量であり、上限は、９．５、５．０、３．０及び２．０当量である。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に開示されていることになる。
【0066】
３９） さらなる態様は、前記水の量が、式（Ｉ）の化合物の量に対して、０．３から５．０当量の間（特に０．５から３．０当量の間）である、態様１）～３７）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0067】
４０） さらなる態様は、前記水の量が、式（Ｉ）の化合物の量に対して、０．５から２．０当量の間（特に０．８から２．０当量の間）である、態様１）～３７）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0068】
４１） さらなる態様は、式（Ｉ）の化合物
【0069】
【化5】
【0070】
（式中、Ｒ１及びＲ２は同じであり、メチル又はエチルを表す。）
を、有機溶媒及び水を有する混合物中において塩酸塩と反応させる工程を有し；
上記塩酸塩が、塩酸塩ガスとして、式（Ｉ）の化合物の量に対して、１．０から３．０当量の間の（特に１．０から２．０当量の間の）量で、上記反応混合物に加えられ；
上記有機溶媒が、酢酸、酢酸メチル（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）又は酢酸エチル（ＣＨ３Ｃ
（Ｏ）ＯＥｔ）又はそれらの任意の混合物（特に酢酸）であり、上記有機溶媒中における式（Ｉ）の化合物の濃度が１０から４０％ｗ／ｗの間（特に２０から３０％ｗ／ｗの間）であり；
上記水の量が、式（Ｉ）の化合物の量に対して、０．３から５．０当量の間（特に０．５から３．０当量の間）である；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う方法に関する。
を、有機溶媒及び水を有する混合物中において塩酸塩と反応させる工程を有し；
上記塩酸塩が、塩酸塩ガスとして、式（Ｉ）の化合物の量に対して、１．０から３．０当量の間の（特に１．０から２．０当量の間の）量で、上記反応混合物に加えられ；
上記有機溶媒が、酢酸、酢酸メチル（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）又は酢酸エチル（ＣＨ３Ｃ
（Ｏ）ＯＥｔ）又はそれらの任意の混合物（特に酢酸）であり、上記有機溶媒中における式（Ｉ）の化合物の濃度が１０から４０％ｗ／ｗの間（特に２０から３０％ｗ／ｗの間）であり；
上記水の量が、式（Ｉ）の化合物の量に対して、０．３から５．０当量の間（特に０．５から３．０当量の間）である；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0071】
４２） さらなる態様は、式（Ｉ）の化合物
【0072】
【化6】
【0073】
（式中、Ｒ１及びＲ２は同じであり、メチル又はエチルを表す。）
を、有機溶媒及び水を有する混合物中において塩酸塩と反応させる工程を有し；
上記塩酸塩が、（Ｃ１－３）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（特に、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）と（Ｃ１－４）アルカノール（特にエタノール）の反応によりｉｎ－ｓｉｔｕで生成され、
ｉｎ－ｓｉｔｕで生成される上記塩酸塩の量が、式（Ｉ）の化合物の量に対して、１．０から３．０当量の間（特に１．０から２．０当量の間）であり；
上記有機溶媒が、酢酸、酢酸メチル（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）又は酢酸エチル（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ）又はそれらの任意の混合物（特に酢酸）であり、上記有機溶媒中における式（Ｉ）の化合物の濃度が１０から４０％ｗ／ｗの間（特に２０から３０％ｗ／ｗの間）であり；
上記水の量が、式（Ｉ）の化合物の量に対して、０．３から５．０当量の間（特に０．５から３．０当量の間）である；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う方法に関する。
を、有機溶媒及び水を有する混合物中において塩酸塩と反応させる工程を有し；
上記塩酸塩が、（Ｃ１－３）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（特に、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）と（Ｃ１－４）アルカノール（特にエタノール）の反応によりｉｎ－ｓｉｔｕで生成され、
ｉｎ－ｓｉｔｕで生成される上記塩酸塩の量が、式（Ｉ）の化合物の量に対して、１．０から３．０当量の間（特に１．０から２．０当量の間）であり；
上記有機溶媒が、酢酸、酢酸メチル（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）又は酢酸エチル（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ）又はそれらの任意の混合物（特に酢酸）であり、上記有機溶媒中における式（Ｉ）の化合物の濃度が１０から４０％ｗ／ｗの間（特に２０から３０％ｗ／ｗの間）であり；
上記水の量が、式（Ｉ）の化合物の量に対して、０．３から５．０当量の間（特に０．５から３．０当量の間）である；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0074】
４３） さらなる態様は、Ｒ１及びＲ２が同じであり、エチルを表す、態様４１）又は４２）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0075】
４４） さらなる態様は、前記有機溶媒が酢酸であり、前記有機溶媒中における式（Ｉ）の化合物の濃度が、２０から３０％ｗ／ｗの間である、態様４１）～４３）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0076】
４５） さらなる態様は、前記有機溶媒中における式（Ｉ）の化合物の濃度が約２５％ｗ／ｗである、態様４１）～４４）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0077】
４６） さらなる態様は、前記水の量が、式（Ｉ）の化合物の量に対して、０．８から２．０当量の間である、態様４１）～４５）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0078】
４７） さらなる態様は、前記反応が２０℃から４０℃の間の温度で行われる、態様１）～４６）のいずれか１つに従う方法に関する。上記反応温度の下限は、２０℃、２３℃、２５℃及び２７℃であり、上限は、４０℃、３７℃、３５℃及び３３℃である。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に開示されていることになる。
【0079】
４８） さらなる態様は、前記反応が２５℃から３５℃の間の（特に２７℃から３３℃の間の）温度で行われる、態様１）～４６）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0080】
４９） さらなる態様は、前記反応混合物を、少なくとも３時間（特に約４時間）の撹拌時間の間撹拌した後に、「化合物」・ＨＣｌのシードクリスタル（ｓｅｅｄｉｎｇ ｃｒｙｓｔａｌｓ）で処理する、態様１）～４８）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0081】
「撹拌時間」という用語は、最後の試薬／反応物質を前記反応混合物に加えた後から、前記シードクリスタルを加えるまでの時間を意味する。好ましくは、撹拌時間は、３時間から８時間の間、より好ましくは３．５時間から５時間の間、最も好ましくは約４時間である。
【0082】
好ましくは、「化合物」・ＨＣｌの前記シードクリスタルは、ＷＯ２０１８／０５５０１６に記載の結晶形２又は本明細書に記載の結晶形（Ｉ）である。
【0083】
５０） さらなる態様は、「化合物」・ＨＣｌの前記シードクリスタルが、ＷＯ２０１８／０５５０１６に記載の結晶形２である、態様４９）に従う方法に関する。
【0084】
結晶形２のシードクリスタルは、例えば、ＷＯ２０１８／０５５０１６に記載の方法から、又は、本明細書に記載の方法から得てよい。
【0085】
シードクリスタルは、ｉｎｔｅｒｎａｌ ｓｅｅｄｉｎｇ、すなわち、反応混合物から試料を除き、この試料に貧溶媒（ａｎｔｉ－ｓｏｌｖｅｎｔ）（特に酢酸エチル）を加え、得られた懸濁液を反応混合物に再添加することにより得てもよい。好ましくは、試料１グラム当たり２．０～４．０ｍＬ（最も好ましくは約２．５ｍＬ）の酢酸エチルを試料に加える。
【0086】
５１） さらなる態様は、前記シードクリスタルの量が、式（Ｉ）の化合物の量に対して、０．１％ｗ／ｗから２．０％ｗ／ｗの間である、態様４９）又は５０）のいずれか１つに従う方法に関する。シードクリスタルの量の下限は、０．１、０．２及び０．３％ｗ／ｗであり、上限は、２．０、１．０及び０．６％ｗ／ｗである。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に開示されていることになる。
【0087】
５２） さらなる態様は、前記シードクリスタルの量が、式（Ｉ）の化合物の量に対して、０．１％ｗ／ｗから１．０％ｗ／ｗの間（特に０．１％ｗ／ｗから０．６％ｗ／ｗの間）である、態様４９）又は５０）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0088】
５３） さらなる態様は、前記シードクリスタルの量が、式（Ｉ）の化合物の量に対して、０．２％ｗ／ｗから０．６％ｗ／ｗの間である、態様４９）又は５０）のいずれか１
つに従う方法に関する。
つに従う方法に関する。
【0089】
５４） さらなる態様は、貧溶媒を前記反応混合物に加え、前記貧溶媒が、トルエン、アセトン、酢酸エチル（特に、アセトン又は酢酸エチル）又はそれらの任意の混合物から選択される、態様１）～５３）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0090】
５５） さらなる態様は、前記貧溶媒が酢酸エチルである、態様５４）に従う方法に関する。
【0091】
５６） さらなる態様は、加える貧溶媒（特に酢酸エチル）の体積が、式（Ｉ）の化合物のキログラム当たり、３．０から１５リットルの間である、態様５４）又は５５）のいずれか１つに従う方法に関する。前記貧溶媒の体積の下限は、式（Ｉ）の化合物のキログラム当たり、３．０、３．５、４．０及び４．５リットルであり、上限は、式（Ｉ）の化合物のキログラム当たり、１５、１０、７．０及び６．０リットルである。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に開示されていることになる。
【0092】
５７） さらなる態様は、加える貧溶媒（特に酢酸エチル）の体積が、式（Ｉ）の化合物のキログラム当たり、３．５から７．０リットルの間である、態様５４）又は５５）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0093】
５８） さらなる態様は、加える酢酸エチル（貧溶媒）の体積が、式（Ｉ）の化合物のキログラム当たり、４．０から６．０リットルの間（特に約５．０リットル）である、態様５４）又は５５）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0094】
５９） さらなる態様は、前記貧溶媒を、１時間から５時間以内に（特に１．５時間から３時間以内に）前記反応混合物に加える、態様１）～５８）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0095】
６０） さらなる態様は、得られた沈殿物をろ過し、乾燥して（又は、ろ過し、貧溶媒（特に酢酸エチル）で洗浄し、乾燥して）、固体形態の「化合物」・ＨＣｌ（以下、沈殿「化合物」・ＨＣｌとも記載する。）を得る、態様１）～５９）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0096】
酢酸（約３ｖｏｌ）中、水（約２当量）の存在下、約３０℃にて、式（Ｉ）の化合物を塩化アセチル（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、約１．５当量）及びエタノール（約２．５当量）と反応させると、撹拌、（ＷＯ２０１８／０５５０１６に記載の）結晶形２の「化合物」・ＨＣｌによるシーディング（ｓｅｅｄｉｎｇ）、酢酸エチル（約５ｖｏｌ）による処理、ろ過、酢酸エチルによる洗浄及び乾燥の後、結晶形（Ｉ）の「化合物」・ＨＣｌが得られる。
【0097】
６１） さらなる態様は、沈殿「化合物」・ＨＣｌ（特に、結晶形（Ｉ）の「化合物」・ＨＣｌ）を、アセトンと水の混合物から再結晶化させる工程をさらに有する、態様１）～６０）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0098】
６２） さらなる態様は、沈殿「化合物」・ＨＣｌ（特に、結晶形（Ｉ）の「化合物」・ＨＣｌ）を、３５℃から６５℃の間の温度にて、沈殿「化合物」・ＨＣｌのキログラム当たり、３．０から２５リットルの間の体積のアセトンと水の前記混合物中に溶解させる、態様６１）に従う方法に関する。前記アセトン／水混合物の体積の下限は、沈殿「化合物」・ＨＣｌのキログラム当たり、３．０、３．２、３．４及び３．５リットルであり、
上限は、沈殿「化合物」・ＨＣｌのキログラム当たり、２５、１０、７．０及び５．０リットルである。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に開示されていることになる。上記温度の下限は、３５℃、４０℃及び４５℃であり、上限は、６５℃、６０℃及び５５℃である。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に開示されていることになる。
上限は、沈殿「化合物」・ＨＣｌのキログラム当たり、２５、１０、７．０及び５．０リットルである。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に開示されていることになる。上記温度の下限は、３５℃、４０℃及び４５℃であり、上限は、６５℃、６０℃及び５５℃である。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に開示されていることになる。
【0099】
好ましくは、沈殿「化合物」・ＨＣｌ（特に、結晶形（Ｉ）の「化合物」・ＨＣｌ）を、アセトンと水の混合物であって、各温度（例えば３５℃から６５℃の間の温度）に予め温めた混合物に加える。
【0100】
６３） さらなる態様は、アセトンと水の前記混合物の体積が、沈殿「化合物」・ＨＣｌ（特に、結晶形（Ｉ）の「化合物」・ＨＣｌ）のキログラム当たり、３．２から７．０リットルの間である、態様６２）に従う方法に関する。
【0101】
６４） さらなる態様は、アセトンと水の前記混合物の体積が、沈殿「化合物」・ＨＣｌ（特に、結晶形（Ｉ）の「化合物」・ＨＣｌ）のキログラム当たり、３．４から５．０リットルの間（特に３．５±０．１リットル）である、態様６２）に従う方法に関する。
【0102】
６５） さらなる態様は、前記温度が４０℃から６０℃の間である、態様６２）～６４）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0103】
６６） さらなる態様は、前記温度が４５℃から５５℃の間（特に５０℃±２℃）である、態様６２）～６４）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0104】
６７） さらなる態様は、アセトンと水の比が、２：１ｖ／ｖから２０：１ｖ／ｖの間である、態様６１）～６６）のいずれか１つに従う方法に関する。アセトンと水の上記比の下限は、２：１ｖ／ｖ、５：２ｖ／ｖ、３：１ｖ／ｖ及び７：２ｖ／ｖであり、上限は、２０：１ｖ／ｖ、１０：１ｖ／ｖ、７：１ｖ／ｖ及び５：１ｖ／ｖである。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に開示されていることになる。
【0105】
６７） さらなる態様は、アセトンと水の前記比が、３：１ｖ／ｖから７：１ｖ／ｖの間である、態様６１）～６６）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0106】
６８） さらなる態様は、アセトンと水の前記比が、７：２ｖ／ｖから７：１ｖ／ｖの間（特に７：２ｖ／ｖから５：１ｖ／ｖの間）である、態様６１）～６６）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0107】
６９） さらなる態様は、アセトンと水の混合物中の沈殿「化合物」・ＨＣｌ（特に、結晶形（Ｉ）の「化合物」・ＨＣｌ）の前記溶液を、２５℃から５５℃の間の温度にて、アセトンで希釈し及び／又は「化合物」・ＨＣｌのシードクリスタルで処理する、態様６１）～６８）のいずれか１つに従う方法に関する。上記温度の下限は２５℃及び３０℃であり、上限は、５５℃、４５℃及び３５℃である。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に開示されていることになる。
【0108】
上記溶液をアセトンで希釈し、かつ、シードクリスタルで処理する場合には、上記溶液をアセトンで希釈する前に、シードクリスタルを加えてよく、又は、シードクリスタルを加える前に、上記溶液をアセトンで希釈してよいものとする。好ましくは、アセトンで希
釈する前にシードクリスタルを加える。
釈する前にシードクリスタルを加える。
【0109】
７０） さらなる態様は、アセトンによる希釈及び／又は「化合物」・ＨＣｌのシードクリスタルによる処理の間の、沈殿「化合物」・ＨＣｌ（特に、結晶形（Ｉ）の「化合物」・ＨＣｌ）の前記溶液の温度が、２５℃から３５℃の間（特に３０℃±２℃）である、態様６９）に従う方法に関する。
【0110】
７１） さらなる態様は、アセトンと水の混合物中の沈殿「化合物」・ＨＣｌ（特に、結晶形（Ｉ）の「化合物」・ＨＣｌ）の前記溶液を、アセトンで希釈し、かつ、「化合物」・ＨＣｌのシードクリスタルで処理する、態様６９）又は７０）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0111】
７２） さらなる態様は、アセトンと水の混合物中の沈殿「化合物」・ＨＣｌ（特に、結晶形（Ｉ）の「化合物」・ＨＣｌ）の前記溶液を、まずアセトンで希釈し、次いで、「化合物」・ＨＣｌのシードクリスタルで処理する、態様６９）～７１）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0112】
７３） さらなる態様は、アセトンと水の混合物中の沈殿「化合物」・ＨＣｌ（特に、結晶形（Ｉ）の「化合物」・ＨＣｌ）の前記溶液を、まず「化合物」・ＨＣｌのシードクリスタルで処理し、次いでアセトンで希釈する、態様６９）～７１）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0113】
７４） さらなる態様は、アセトンと水の混合物中の沈殿「化合物」・ＨＣｌ（特に、結晶形（Ｉ）の「化合物」・ＨＣｌ）の前記溶液を、沈殿「化合物」・ＨＣｌのキログラム当たり、６．０から２０リットルの間の量のアセトンで希釈する、態様６９）～７３）のいずれか１つに従う方法に関する。アセトンの量の下限は、沈殿「化合物」・ＨＣｌのキログラム当たり、６．０、８．０及び１０リットルであり、上限は、沈殿「化合物」・ＨＣｌのキログラム当たり、２０、１７及び１４リットルである。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に開示されていることになる。
【0114】
７５） さらなる態様は、アセトンと水の混合物中の沈殿「化合物」・ＨＣｌ（特に、結晶形（Ｉ）の「化合物」・ＨＣｌ）の前記溶液を、沈殿「化合物」・ＨＣｌのキログラム当たり、８．０から１７リットルの間の（特に１０から１４リットルの間の）量のアセトンで希釈する、態様６９）～７３）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0115】
７６） さらなる態様は、アセトンの総体積（すなわち、沈殿「化合物」・ＨＣｌの溶解に使用されたアセトン／水混合物中のアセトンの体積に、アセトンと水の混合物中の沈殿「化合物」・ＨＣｌの前記溶液の希釈に使用されたアセトンの体積を合わせたもの）が、沈殿「化合物」・ＨＣｌ（特に、結晶形（Ｉ）の「化合物」・ＨＣｌ）のキログラム当たり、１２から３５リットルの間である、態様６９）～７５）のいずれか１つに従う方法に関する。アセトンの総体積の下限は、沈殿「化合物」・ＨＣｌのキログラム当たり、１２、１３．５及び１５リットルであり、上限は、沈殿「化合物」・ＨＣｌのキログラム当たり、３５、２５、２０及び１７リットルである。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に開示されていることになる。
【0116】
７７） さらなる態様は、アセトンの総体積が、沈殿「化合物」・ＨＣｌ（特に、結晶形（Ｉ）の「化合物」・ＨＣｌ）のキログラム当たり、１３．５から２０リットルの間（特に、１５から２０リットルの間）である、態様６９）～７５）のいずれか１つに従う方
法に関する。
法に関する。
【0117】
７８） さらなる態様は、アセトンの総体積が、沈殿「化合物」・ＨＣｌ（特に、結晶形（Ｉ）の「化合物」・ＨＣｌ）のキログラム当たり、１５から１７リットルの間である、態様６９）～７５）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0118】
７９） さらなる態様は、アセトンと水の混合物中の沈殿「化合物」・ＨＣｌ（特に、結晶形（Ｉ）の「化合物」・ＨＣｌ）の溶液の前記希釈を、１時間から１０時間以内に（特に、３時間から６時間以内に、とりわけ３時間から４時間の間に）行う、態様６９）～７８）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0119】
８０） さらなる態様は、「化合物」・ＨＣｌの前記シードクリスタルが、ＷＯ２０１８／０５５０１６に記載の「化合物」・ＨＣｌの結晶形２である、態様６９）～７９）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0120】
８１） さらなる態様は、「化合物」・ＨＣｌの（特に、ＷＯ２０１８／０５５０１６に記載の結晶形２の「化合物」・ＨＣｌの）前記シードクリスタルの量が、沈殿「化合物」・ＨＣｌ（特に、結晶形（Ｉ）の「化合物」・ＨＣｌ）の量に対して、０．０５％ｗ／ｗから５．０％ｗ／ｗの間である、態様６９）～８０）のいずれか１つに従う方法に関する。シードクリスタルの量の下限は、０．０５、０．１、０．２及び０．４％ｗ／ｗであり、上限は、５．０、２．０、１．０及び０．６％ｗ／ｗである。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に開示されていることになる。
【0121】
結晶形２のシードクリスタルは、例えば、ＷＯ２０１８／０５５０１６に記載の方法から、又は、本明細書に記載の方法から得てよい。シードクリスタルは、ｉｎｔｅｒｎａｌ
ｓｅｅｄｉｎｇ、すなわち、アセトンと水の混合物中の沈殿「化合物」・ＨＣｌ（特に、結晶形（Ｉ）の「化合物」・ＨＣｌ）の溶液から試料を除き、この溶液をアセトンに加え、得られた懸濁液を、アセトンと水の混合物中の沈殿「化合物」・ＨＣｌの溶液に再添加することにより得てもよい。好ましくは、１ミリリットルの試料当たり、５～４０ｍＬ（より好ましくは１０～２０ｍＬ、最も好ましくは約１５ｍＬ）のアセトンを、ＲＴにおいてｉｎｔｅｒｎａｌ ｓｅｅｄｉｎｇに使用する。
ｓｅｅｄｉｎｇ、すなわち、アセトンと水の混合物中の沈殿「化合物」・ＨＣｌ（特に、結晶形（Ｉ）の「化合物」・ＨＣｌ）の溶液から試料を除き、この溶液をアセトンに加え、得られた懸濁液を、アセトンと水の混合物中の沈殿「化合物」・ＨＣｌの溶液に再添加することにより得てもよい。好ましくは、１ミリリットルの試料当たり、５～４０ｍＬ（より好ましくは１０～２０ｍＬ、最も好ましくは約１５ｍＬ）のアセトンを、ＲＴにおいてｉｎｔｅｒｎａｌ ｓｅｅｄｉｎｇに使用する。
【0122】
８２） さらなる態様は。前記シードクリスタルの量が、沈殿「化合物」・ＨＣｌ（特に、結晶形（Ｉ）の「化合物」・ＨＣｌ）の量に対して、０．１％ｗ／ｗから２．０％ｗ／ｗの間（特に、０．４％ｗ／ｗから２．０％ｗ／ｗの間）である、態様８１）に従う方法に関する。
【0123】
８３） さらなる態様は、前記シードクリスタルの量が、沈殿「化合物」・ＨＣｌ（特に、結晶形（Ｉ）の「化合物」・ＨＣｌ）の量に対して、０．２％ｗ／ｗから１．０％ｗ／ｗの間（特に、０．４％ｗ／ｗから０．６％ｗ／ｗの間）である、態様８１）に従う方法に関する。
【0124】
８４） さらなる態様は、前記混合物（特に、アセトンと水の混合物中の沈殿「化合物」・ＨＣｌ（特に、結晶形（Ｉ）の「化合物」・ＨＣｌ）の前記溶液から、アセトンによる希釈及び／又は「化合物」・ＨＣｌのシードクリスタルによる処理の後に得られる前記懸濁液）を、０℃から２０℃の間の（特に０℃から１０℃の間の）温度に冷却し、沈殿物を単離し、任意でアセトンで洗浄する、態様６１）～８３）のいずれか１つに従う方法に関する。母液からの沈殿物の単離は、ろ過（好ましい）又は遠心分離等の、液体から固体を分離するために適切な任意の手段により行ってよい。「沈殿物を単離し、任意でアセト
ンで洗浄する」という文脈で使用される「任意で」という用語は、上記沈殿物をアセトンで洗浄する工程が、前記方法中に存在しても存在しなくてもよいことを意味する。
ンで洗浄する」という文脈で使用される「任意で」という用語は、上記沈殿物をアセトンで洗浄する工程が、前記方法中に存在しても存在しなくてもよいことを意味する。
【0125】
８５） さらなる態様は、単離された沈殿物中の水含量が４．０％ｗ／ｗから８．２％ｗ／ｗの間（好ましくは５．０％ｗ／ｗから７．０％ｗ／ｗの間）になるまで、単離された沈殿物を真空下で乾燥する、態様８４）に従う方法に関する。水含量はＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）により測定してよい。得られた生成物は、ＷＯ２０１８／０５５０１６に記載の結晶形２の「化合物」・ＨＣｌである。
【0126】
８６） さらなる態様は、式（ＩＩ）の化合物
【0127】
【化7】
【0128】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、（Ｃ１－４）アルキルを表す。）
を式（ＩＩＩ）の化合物
を式（ＩＩＩ）の化合物
【0129】
【化8】
【0130】
（式中、Ｒ５は、水素、ナトリウム又はカリウム（特にナトリウム）を表す。）
と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程をさらに有する、態様１）～８５）のいずれか１つに従う方法に関する。
と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程をさらに有する、態様１）～８５）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0131】
８７） さらなる態様は、Ｒ１及びＲ２がいずれもエチルを表す、態様８６）に従う方法に関する。
【0132】
８８） さらなる態様は、Ｒ５がナトリウムを表す、態様８６）又は８７）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0133】
好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物は、三水和物形態等の水和物形態におけるナトリウム塩（Ｒ５はナトリウムを表す。）として使用される。
【0134】
８９） さらなる態様は、前記反応が、ＥＤＣとＨＯＢｔの混合物の存在下で行われる、態様８６）～８８）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0135】
９０） さらなる態様は、前記反応が、ＴＨＦ、トルエン及び水の２又は３種から選択される溶媒（特にＴＨＦと水）の混合物中で行われる、態様８６）～８９）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0136】
９１） さらなる態様は、前記反応が、４．５から６．０の間（特に、４．８から５．５の間）のｐＨ値で行われる、態様８６）～９０）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0137】
式（ＩＩＩ）の化合物は、２－プロパノール中における、式（ＩＶ）の化合物の水酸化ナトリウム水溶液との反応により得てよい。
【0138】
【化9】
【0139】
前記反応は高温にて（例えば約８０℃にて）行ってよく、式（ＩＩＩ）の化合物は（例えば、約８０℃から約２０℃に冷却することによる）結晶化により単離してよい。好ましくは、反応混合物を、得られた結晶のろ過性を改善するために、約８０℃から約２０℃にゆっくりと（少なくとも４ｈ）冷却する。例えば、反応混合物を、２ｈで約８０℃から約５０℃に冷却し、約５０℃にさらに３０ｍｉｎに保ち、４ｈ以内に約２０℃にさらに冷却する。得られた結晶はトルエンで洗浄し、乾燥してよい。
【0140】
９１） さらなる態様は、式（Ｖ）の化合物
【0141】
【化10】
【0142】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、（Ｃ１－４）アルキルを表す。）
をＴＦＡと反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る工程をさらに有する、態様１）～９０）のいずれか１つに従う方法に関する。
をＴＦＡと反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る工程をさらに有する、態様１）～９０）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0143】
９２） さらなる態様は、Ｒ１及びＲ２がいずれもエチルを表す、態様９１）に従う方法に関する。
【0144】
９３） さらなる態様は、式（Ｖ）の化合物のトルエン中の溶液を、３０℃から６０℃の間の温度にてＴＦＡに加える、態様９１）又は９２）のいずれか１つに従う方法に関する。上記温度の下限は、３０℃、３５℃及び４０℃であり、上限は、６０℃、５５℃及び５０℃である。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に開示されていることになる。
【0145】
９４） さらなる態様は、式（Ｖ）の化合物のトルエン中の溶液を、４０℃から５０℃の間の（特に約４５℃の）温度にてＴＦＡに加える、態様９１）又は９２）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0146】
９５） さらなる態様は、トルエン中の前記溶液中の式（Ｖ）の化合物の量が、５０％ｗ／ｗから８５％ｗ／ｗの間である、態様９３）又は９４）のいずれか１つに従う方法に関する。トルエン中の前記溶液中の式（Ｖ）の化合物の量の下限は、５０％ｗ／ｗ、６０％ｗ／ｗ及び７０％ｗ／ｗであり、上限は、８５％ｗ／ｗ及び８０％ｗ／ｗである。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に開示されていることになる。
【0147】
９６） さらなる態様は、トルエン中の前記溶液中の式（Ｖ）の化合物の量が、６０％ｗ／ｗから８５％ｗ／ｗの間（特に約７０％ｗ／ｗ）である、態様９３）又は９４）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0148】
９７） さらなる態様は、ＴＦＡの体積が、式（Ｖ）の化合物のキログラム当たり、０．５から１．５リットルの間である、態様９１）～９６）のいずれか１つに従う方法に関する。ＴＦＡの体積の下限は、式（Ｖ）の化合物のキログラム当たり、０．５、０．７及び０．９リットルであり、上限は、式（Ｖ）の化合物のキログラム当たり、１．５、１．３及び１．１リットルである。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に開示されていることになる。
【0149】
９８） さらなる態様は、ＴＦＡの体積が、式（Ｖ）の化合物のキログラム当たり、０．７から１．３リットルの間（特に約１．０リットル）である、態様９１）～９６）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0150】
９９） さらなる態様は、式（ＶＩ）の化合物
【0151】
【化11】
【0152】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、（Ｃ１－４）アルキルである。）
を式（ＶＩＩ）の化合物
を式（ＶＩＩ）の化合物
【0153】
【化12】
【0154】
と反応させて、式（Ｖ）の化合物を得る工程をさらに有する、態様１）～９８）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0155】
１００） さらなる態様は、Ｒ１及びＲ２がいずれもエチルを表す、態様９９）に従う方法に関する。
【0156】
１０１） さらなる態様は、前記反応が、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２λ５，４λ５，６λ５－トリオキサトリホスフィナン ２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ）、又は、ＥＤＣとＨＯＢｔの混合物の存在下で行われる、態様９９）又は１００）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0157】
１０２） さらなる態様は、前記反応が、酢酸エチル、トルエン、及び、ＴＨＦと水の混合物から選択される溶媒中で行われる、態様９９）～１０１）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0158】
１０３） さらなる態様は、前記反応が、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２λ５，４λ５，６λ５－トリオキサトリホスフィナン ２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ）の存在下、かつ、酢酸エチル及びトルエンから選択される溶媒（特にトルエン）中で行われる、態様９９）又は１００）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0159】
１０４） さらなる態様は、前記溶媒の体積が、式（ＶＩ）の化合物のキログラム当た
り、３．５リットルから７．５リットルの間（特に約３．９リットル）である、態様１０２）又は１０３）のいずれか１つに従う方法に関する。
り、３．５リットルから７．５リットルの間（特に約３．９リットル）である、態様１０２）又は１０３）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0160】
１０５） さらなる態様は、Ｔ３Ｐ（特に、式（ＶＩ）の化合物の量に対して、約１．０３当量の量のＴ３Ｐ）のトルエン中の溶液を、式（ＶＩ）の化合物、式（ＶＩＩ）の化合物（特に、式（ＶＩ）の化合物の量に対して、約１．０３当量の量の式（ＶＩＩ）の化合物）及びトリエチルアミン（特に、式（ＶＩ）の化合物の量に対して、約３．５当量の量のトリエチルアミン）のトルエン中の混合物に加える、態様９９）～１０４）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0161】
１０６） さらなる態様は、前記反応が、－５℃から２５℃の間の（特に１０℃から２０℃の間の）温度にて行われる、態様９９）～１０５）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0162】
１０７） 本発明のさらなる態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．７°、５．９°及び１２．９°におけるピークの存在により特徴づけられる、４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル塩酸塩（「化合物」・ＨＣｌ）の結晶形（Ｉ）に関する。
【0163】
態様１０７）に従う結晶形は、塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ ｓａｌｔ）（塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））の形態の「化合物」・ＨＣｌを包含するものとする。さらに、当該結晶形は、非配位及び／又は配位溶媒（特に、非配位及び／又は配位水）を含有してよい。配位溶媒（特に配位水）は、本明細書において、結晶性溶媒和物（特に結晶性水和物）についての用語として使用される。疑義を避けるために、本出願において、「結晶性水和物」という用語は、不定比水和物（ｎｏｎ－ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ ｈｙｄｒａｔｅｓ）を包含する。同様に、非配位溶媒は、本明細書において、物理吸着又は物理補足溶媒についての用語として使用される（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ｅｄ．Ｒ．Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、ＶＣＨ、２００６）、Ｃｈａｐｔｅｒ ８：Ｕ．Ｊ．Ｇｒｉｅｓｓｅｒ：Ｔｈｅ Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ Ｓｏｌｖａｔｅｓによる定義）。
【0164】
１０８） 別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．１°、５．７°、５．９°、１１．０°及び１２．９°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１０７）に従う「化合物」・ＨＣｌの結晶形に関する。
【0165】
１０９） 別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：３．７°、５．１°、５．７°、５．９°、１１．０°、１２．９°、１５．２°、１８．３°、２０．２°及び２１．０°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１０７）に従う「化合物」・ＨＣｌの結晶形に関する。
【0166】
１１０） 別の態様は、図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、態様１０７）に従う「化合物」・ＨＣｌの結晶形に関する。
【0167】
本明細書で使用される略語及び用語
略語：
下記の略語が本明細書及び実施例を通じて使用される：
Ａｃ アセチル
ＡｃＣｌ 塩化アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡｃＯＥｔ 酢酸エチル
ＡｃＯＭｅ 酢酸メチル
Ａｑ 水性
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ．－ブチルオキシカルボニル
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＥＤＣ Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチル－カルボジイミド塩酸塩
ｅｑ． 当量
Ｅｔ エチル
ｈ 時間
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ ２－プロパノール
ＩＰＡｃ 酢酸イソプロピル
ＩＰＣ インプロセス制御
ＪＴ ジャケット温度
Ｍ モル濃度
Ｍｅ メチル
ｍｉｎ 分
ＮＭＰ １－メチル－２－ピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｏｒｇ． 有機
ｏ．ｔ． 理論上の
ＲＴ 室温
％ａ／ａ 面積比により決定された百分率
Ｔ３Ｐ ２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２λ５，４λ５，６λ５－トリオキサトリホスフィナン ２，４，６－トリオキシド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＭＳＢｒ トリメチルシリルブロミド
ｖｏｌ １ｖｏｌは、関連する出発物質１ｋｇ当たり１Ｌの溶媒を意味する
略語：
下記の略語が本明細書及び実施例を通じて使用される：
Ａｃ アセチル
ＡｃＣｌ 塩化アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡｃＯＥｔ 酢酸エチル
ＡｃＯＭｅ 酢酸メチル
Ａｑ 水性
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ．－ブチルオキシカルボニル
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＥＤＣ Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチル－カルボジイミド塩酸塩
ｅｑ． 当量
Ｅｔ エチル
ｈ 時間
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ ２－プロパノール
ＩＰＡｃ 酢酸イソプロピル
ＩＰＣ インプロセス制御
ＪＴ ジャケット温度
Ｍ モル濃度
Ｍｅ メチル
ｍｉｎ 分
ＮＭＰ １－メチル－２－ピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｏｒｇ． 有機
ｏ．ｔ． 理論上の
ＲＴ 室温
％ａ／ａ 面積比により決定された百分率
Ｔ３Ｐ ２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２λ５，４λ５，６λ５－トリオキサトリホスフィナン ２，４，６－トリオキシド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＭＳＢｒ トリメチルシリルブロミド
ｖｏｌ １ｖｏｌは、関連する出発物質１ｋｇ当たり１Ｌの溶媒を意味する
【0168】
実験の項
粉末Ｘ線回折分析（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折パターンは、反射モード（結合２シータ／シータ）で作動するＬｙｎｘｅｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計上で収集した。典型的には、Ｃｕ－Ｘ－線チューブを４０ｋＶ／４０ｍＡで走査させた。３～５０°の２θの走査範囲にわたって、０．０２°（２θ）のステップサイズ及び７６．８秒のステップタイムを適用した。発散スリットは、ｆｉｘｅｄ ｓａｍｐｌｅ ｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ（可変スリットサイズ（ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｉｔ ｓｉｚｅ））に設定し、散乱防止スリット（ａｎｔｉｓｃａｔｔｅｒ ｓｌｉｔ）は０．３°に設定した。粉末を、０．５ｍｍの深さのシリコン単結晶サンプルホルダー内にわずかにプレスし、測定の間、試料をそれ自体のプレイン中で回転させた。回折データは、Ｃｕ Ｋα（λ＝１．５４１８Å）照射を用いてレポートされる。これまでに記録された粉末Ｘ線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される２θ値の精度は、＋／－０．１～０．２°の範囲内である。
粉末Ｘ線回折分析（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折パターンは、反射モード（結合２シータ／シータ）で作動するＬｙｎｘｅｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計上で収集した。典型的には、Ｃｕ－Ｘ－線チューブを４０ｋＶ／４０ｍＡで走査させた。３～５０°の２θの走査範囲にわたって、０．０２°（２θ）のステップサイズ及び７６．８秒のステップタイムを適用した。発散スリットは、ｆｉｘｅｄ ｓａｍｐｌｅ ｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ（可変スリットサイズ（ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｉｔ ｓｉｚｅ））に設定し、散乱防止スリット（ａｎｔｉｓｃａｔｔｅｒ ｓｌｉｔ）は０．３°に設定した。粉末を、０．５ｍｍの深さのシリコン単結晶サンプルホルダー内にわずかにプレスし、測定の間、試料をそれ自体のプレイン中で回転させた。回折データは、Ｃｕ Ｋα（λ＝１．５４１８Å）照射を用いてレポートされる。これまでに記録された粉末Ｘ線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される２θ値の精度は、＋／－０．１～０．２°の範囲内である。
【0169】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
ＨＰＬＣシステム：オンラインデガッサ（ｏｎｌｉｎｅ ｄｅｇａｓｓｅｒ）、低圧クオータナリーポンプ、オートサンプラー、温度制御カラムコンパートメント及びダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００／１２００／１２６０シリーズシステム流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：１５℃
オートサンプラー温度：５±１℃
注入体積：１０μＬ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ１８、１５０ｘ４．６ｍｍ、３．５μｍ
波長：２６３ｎｍ
溶媒Ａ：水／メタノール／ＴＦＡ ９５：５：０．５ ｖ／ｖ／ｖ
溶媒Ｂ：水／メタノール／ＴＦＡ ５：９５：０．５ ｖ／ｖ／ｖ
ＨＰＬＣシステム：オンラインデガッサ（ｏｎｌｉｎｅ ｄｅｇａｓｓｅｒ）、低圧クオータナリーポンプ、オートサンプラー、温度制御カラムコンパートメント及びダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００／１２００／１２６０シリーズシステム流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：１５℃
オートサンプラー温度：５±１℃
注入体積：１０μＬ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ１８、１５０ｘ４．６ｍｍ、３．５μｍ
波長：２６３ｎｍ
溶媒Ａ：水／メタノール／ＴＦＡ ９５：５：０．５ ｖ／ｖ／ｖ
溶媒Ｂ：水／メタノール／ＴＦＡ ５：９５：０．５ ｖ／ｖ／ｖ
【0170】
【表1】
【0171】
【表2】
【0172】
実施例１：
（Ｓ）－６－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボニトリルの合成：
１００ｍＬのシュレンク管を窒素で３回フラッシュした。管にＮＭＰ（３０．０ｍｌ、１．５ｖｏｌ）を仕込み、ＮＭＰに３サイクル（真空／窒素）の脱気を行い、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．３８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．００６ｅｑ．）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．５７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、０．０１５ｅｑ．）を加え、ＪＴ≦３０℃にて混合物に再び３サイクル（真空／窒素）の脱気を行った。次いで、混合物に窒素を１５ｍｉｎ通気し、次いで溶液を２０～３０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。
（Ｓ）－６－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボニトリルの合成：
１００ｍＬのシュレンク管を窒素で３回フラッシュした。管にＮＭＰ（３０．０ｍｌ、１．５ｖｏｌ）を仕込み、ＮＭＰに３サイクル（真空／窒素）の脱気を行い、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．３８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．００６ｅｑ．）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．５７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、０．０１５ｅｑ．）を加え、ＪＴ≦３０℃にて混合物に再び３サイクル（真空／窒素）の脱気を行った。次いで、混合物に窒素を１５ｍｉｎ通気し、次いで溶液を２０～３０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。
【0173】
５００ｍＬの反応器に、（Ｓ）－４－クロロ－６－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン（２０．０ｇ、６９．０２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４．４６ｇ、３７．９６ｍｍｏｌ、０．５５ｅｑ．）、トルエン（６０ｍＬ、３．０ｖｏｌ）及びＮＭＰ（３０ｍｌ、１．５ｖｏｌ）を仕込んだ。ゆるいスラリーに、ＪＴ≦３０℃にて３サイクル（真空／窒素）の脱気を行った。その後、混合物に窒素を１５ｍｉｎ通気し、次いで溶液を２０～３０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。混合物を８０～１１５℃（目標：１１０℃）に温め、触媒溶液を８０～１１５℃（目標：１１０℃）にて２ｈにわたって加えた。添加完了後、混合物を１０５～１１５℃（目標：１１０℃）
にて３０ｍｉｎ撹拌した。
にて３０ｍｉｎ撹拌した。
【0174】
５００ｍＬの反応器に、トルエン（２００．０ｍＬ、１０．０ｖｏｌ）、アンモニア２５％（４４．０ｍＬ、２．２ｖｏｌ）及び水（１００．０ｍＬ、５．０ｖｏｌ）を仕込み、３０～４０℃にて撹拌し、反応混合物をこの乳濁液に３０～４０℃にて加えた。添加完了後、乳濁液を３０～４０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで相を５ｍｉｎ分離させた。次いで、有機相を、予め調製した（調製中にガスが発生する！）Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン（５．６ｇ、３４．３２ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）、ソーダ（８．０ｇ、６６．０４ｍｍｏｌ、０．９６ｅｑ．）及び水（１００．０ｍｌ、５．０ｖｏｌ）の溶液で２５～３５℃にて３０ｍｉｎ、３回抽出し、相を５ｍｉｎ分離させた。その後、有機相を３０～３５℃にて水（１００．０ｍＬ、５．０ｖｏｌ）で２回抽出し、相を５ｍｉｎ分離させた。次いで、有機相を、減圧下（通常：１５０～３００ｍｂａｒ）、４０～６０℃にて５．０ｖｏｌに濃縮した。ＩＰＡ（５００．０ｍＬ、２５．０ｖｏｌ）を加えることにより一定の体積を維持しながら、蒸留を減圧下（通常：５０～２００ｍｂａｒ）で４０～６０℃にて継続した。蒸留の間に生成物が沈殿物した。ＩＰＡ（４０．０ｍＬ、２．０ｖｏｌ）を加え、スラリーを７５～８２℃に温め、この温度にて３０ｍｉｎ後撹拌（ｐｏｓｔ ｓｔｉｒｒｅｄ）を行った。次いで、溶液を６０ｍｉｎで６０～７０℃に冷却し、６０～７０℃にて６０ｍｉｎ、後撹拌を行った。次いで、スラリーを４ｈで０～１０℃に冷却し、０～１０℃で２ｈ、後撹拌を行った。固体を０～１０℃にてろ過し、フィルターケークを０～２５℃にてＩＰＡ（４０．０ｍＬ、２．０ｖｏｌ）で２回洗浄した（置換（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ））。水分を含んだ生成物を、一定の重量になるまで、キャビネット内で５０℃にて乾燥し、生成物（１６．２ｇ）を固体として得た。
【0175】
再結晶化：
５００ｍＬの反応器を窒素で３回フラッシュし、粗製（Ｓ）－６－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボニトリル（２０．０ｇ、７１．３４ｍｍｏｌ）、活性炭（Ｎｏｒｉｔ ＣＧＰ Ｓｕｐｅｒ）及びＩＰＡｃ（２００ｍＬ、１０．０ｖｏｌ）をＪＴ≦４０℃にて仕込んだ。次いで、スラリーを６５～７５℃に温め、６５～７５℃にて６０ｍｉｎ、後撹拌を行った。溶液を、調整した（約７５℃）加圧フィルター（ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｆｉｌｔｅｒ）を通して第２の５００ｍＬ反応器内にろ過した。第１の反応器及びフィルターをＩＰＡｃ（４０．０ｍｌ、２．０ｖｏｌ）でリンスした。溶液を、８５～９５℃にて常圧で４～５ｖｏｌに濃縮した。ヘプタン（１６０．０ｍＬ、８．０ｖｏｌ）を８５～９５℃にて加え、次いで、溶液を６０ｍｉｎで６５～７５℃に冷却した。得られたスラリーを３ｈで０～１０℃に冷却し、０～１０℃にて２ｈ、後撹拌を行った。固体を０～１０℃にてろ過し、フィルターケークを、０～２５℃にて、ＩＰＡｃ／ヘプタン １：２ｖ／ｖで２回洗浄（置換）した。水分を含んだ生成物を、一定の重量になるまで、キャビネット内で５０℃にて乾燥し、生成物（１６．８ｇ）を固体として得た。
５００ｍＬの反応器を窒素で３回フラッシュし、粗製（Ｓ）－６－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボニトリル（２０．０ｇ、７１．３４ｍｍｏｌ）、活性炭（Ｎｏｒｉｔ ＣＧＰ Ｓｕｐｅｒ）及びＩＰＡｃ（２００ｍＬ、１０．０ｖｏｌ）をＪＴ≦４０℃にて仕込んだ。次いで、スラリーを６５～７５℃に温め、６５～７５℃にて６０ｍｉｎ、後撹拌を行った。溶液を、調整した（約７５℃）加圧フィルター（ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｆｉｌｔｅｒ）を通して第２の５００ｍＬ反応器内にろ過した。第１の反応器及びフィルターをＩＰＡｃ（４０．０ｍｌ、２．０ｖｏｌ）でリンスした。溶液を、８５～９５℃にて常圧で４～５ｖｏｌに濃縮した。ヘプタン（１６０．０ｍＬ、８．０ｖｏｌ）を８５～９５℃にて加え、次いで、溶液を６０ｍｉｎで６５～７５℃に冷却した。得られたスラリーを３ｈで０～１０℃に冷却し、０～１０℃にて２ｈ、後撹拌を行った。固体を０～１０℃にてろ過し、フィルターケークを、０～２５℃にて、ＩＰＡｃ／ヘプタン １：２ｖ／ｖで２回洗浄（置換）した。水分を含んだ生成物を、一定の重量になるまで、キャビネット内で５０℃にて乾燥し、生成物（１６．８ｇ）を固体として得た。
【0176】
実施例２：
（Ｓ）－６－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボン酸ナトリウム塩の合成：
５００ｍＬの反応器を窒素で３回フラッシュし、水（３２３ｍＬ、６．５ｖｏｌ）を仕込み、２０～４０℃に温めた。（Ｓ）－６－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボニトリル（５０．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び２－プロパノール（５３２ｍＬ、１０．６ｖｏｌ）を加え、反応混合物を７０～８５℃に温めた。水酸化ナトリウム水溶液（３０％、２９ｍＬ、０．５８ｖｏｌ）を、添加漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）を介して３０ｍｉｎにわたって加え、漏斗を水（５．０ｍＬ、０．１ｖｏｌ）でリンスした。反応混合物を７５～８５℃にて少なくとも６ｈ撹拌し、少なくとも２ｈにわたって４５～５５℃に冷却し、４５～５５℃にてさらに
３０ｍｉｎ撹拌した。得られた懸濁液を、少なくとも４ｈにわたって１５～２５℃に冷却し、１５～２５℃にて少なくとも３０ｍｉｎ撹拌した。生成物をろ過し、フィルターケークを、２－プロパノール（１３６ｍＬ）と水（１４ｍＬ）の混合物でまず洗浄し、次いでトルエン（１５０ｍＬ）で洗浄した。水分を含んだ生成物を４５～５５℃にて真空下で乾燥し、生成物を固体として得た。
（Ｓ）－６－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボン酸ナトリウム塩の合成：
５００ｍＬの反応器を窒素で３回フラッシュし、水（３２３ｍＬ、６．５ｖｏｌ）を仕込み、２０～４０℃に温めた。（Ｓ）－６－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボニトリル（５０．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び２－プロパノール（５３２ｍＬ、１０．６ｖｏｌ）を加え、反応混合物を７０～８５℃に温めた。水酸化ナトリウム水溶液（３０％、２９ｍＬ、０．５８ｖｏｌ）を、添加漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）を介して３０ｍｉｎにわたって加え、漏斗を水（５．０ｍＬ、０．１ｖｏｌ）でリンスした。反応混合物を７５～８５℃にて少なくとも６ｈ撹拌し、少なくとも２ｈにわたって４５～５５℃に冷却し、４５～５５℃にてさらに
３０ｍｉｎ撹拌した。得られた懸濁液を、少なくとも４ｈにわたって１５～２５℃に冷却し、１５～２５℃にて少なくとも３０ｍｉｎ撹拌した。生成物をろ過し、フィルターケークを、２－プロパノール（１３６ｍＬ）と水（１４ｍＬ）の混合物でまず洗浄し、次いでトルエン（１５０ｍＬ）で洗浄した。水分を含んだ生成物を４５～５５℃にて真空下で乾燥し、生成物を固体として得た。
【0177】
実施例３： （ＷＯ２０１８／０５５０１６に記載の）結晶形２の４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の合成：
段階１： ４－［（Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－プロピオニル］－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステルの合成：メカニカルスターラー及び滴下漏斗を備えた２．５Ｌのガラス反応器に、トルエン（７８０ｍＬ、３．９ｖｏｌ）、（Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－プロピオン酸（２００ｇ、６１４．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル塩酸塩（１４１．０ｇ、６３３．３ｍｍｏｌ、１．０３ｅｑ．）及びトリエチルアミン（２１７．７５ｇ、２１５２ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）を仕込み、軽めのスラリーの温度を１０～２０℃に調整した。トルエン中５０％ｗ／ｗ Ｔ３Ｐ（４３０．４ｇ、６７６．３０ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）を、１０～２０℃にて１～２ｈにわたって、反応混合物中に直接投入した。次いで、投入システム（ｄｏｓａｇｅ ｓｙｓｔｅｍ）を２０ｍＬのトルエン（０．１ｖｏｌ）でリンスした。反応混合物を少なくとも１ｈねかせた。反応混合物をエルレンマイヤーフラスコ中に移し、水（８００ｍＬ、４ｖｏｌ）を反応器に仕込んだ。反応混合物を、反応器に仕込んだ水の上で、１０～２５℃にて、少なくとも１０ｍｉｎにわたってクエンチした。次いで、３０％ｗ／ｗの苛性ソーダ（１２３．０ｇ、９２２．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を、１０～２５℃にて、少なくとも１０ｍｉｎにわたって仕込んだ。最大体積：２．６Ｌ、１３ｖｏｌ。下側の水層を１５～２５℃にて排出した（速やかな相分離、中間層（ｉｎｔｅｒｐｈａｓｅ）なし）。水（２００ｍＬ、１ｖｏｌ）を有機層に加え、ｐＨを、１５～２５℃にて、３０％ｗ／ｗの硫酸（約２４１ｇ）で２．５～３．０に調整した。下側の水層を排出した（速やかな相分離、中間層なし）。水（２００ｍＬ、１ｖｏｌ）を有機層に加え、混合物を少なくとも５ｍｉｎ撹拌した。相を少なくとも３０ｍｉｎ分離させ、下側の水層を排出した。有機層を、４０～６０℃（ｐ＝１００～３００ｍｂａｒ）にて約３０％ｗ／ｗに濃縮し、澄んだ黄色の溶液を得た。
段階１： ４－［（Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－プロピオニル］－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステルの合成：メカニカルスターラー及び滴下漏斗を備えた２．５Ｌのガラス反応器に、トルエン（７８０ｍＬ、３．９ｖｏｌ）、（Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－プロピオン酸（２００ｇ、６１４．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル塩酸塩（１４１．０ｇ、６３３．３ｍｍｏｌ、１．０３ｅｑ．）及びトリエチルアミン（２１７．７５ｇ、２１５２ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）を仕込み、軽めのスラリーの温度を１０～２０℃に調整した。トルエン中５０％ｗ／ｗ Ｔ３Ｐ（４３０．４ｇ、６７６．３０ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）を、１０～２０℃にて１～２ｈにわたって、反応混合物中に直接投入した。次いで、投入システム（ｄｏｓａｇｅ ｓｙｓｔｅｍ）を２０ｍＬのトルエン（０．１ｖｏｌ）でリンスした。反応混合物を少なくとも１ｈねかせた。反応混合物をエルレンマイヤーフラスコ中に移し、水（８００ｍＬ、４ｖｏｌ）を反応器に仕込んだ。反応混合物を、反応器に仕込んだ水の上で、１０～２５℃にて、少なくとも１０ｍｉｎにわたってクエンチした。次いで、３０％ｗ／ｗの苛性ソーダ（１２３．０ｇ、９２２．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を、１０～２５℃にて、少なくとも１０ｍｉｎにわたって仕込んだ。最大体積：２．６Ｌ、１３ｖｏｌ。下側の水層を１５～２５℃にて排出した（速やかな相分離、中間層（ｉｎｔｅｒｐｈａｓｅ）なし）。水（２００ｍＬ、１ｖｏｌ）を有機層に加え、ｐＨを、１５～２５℃にて、３０％ｗ／ｗの硫酸（約２４１ｇ）で２．５～３．０に調整した。下側の水層を排出した（速やかな相分離、中間層なし）。水（２００ｍＬ、１ｖｏｌ）を有機層に加え、混合物を少なくとも５ｍｉｎ撹拌した。相を少なくとも３０ｍｉｎ分離させ、下側の水層を排出した。有機層を、４０～６０℃（ｐ＝１００～３００ｍｂａｒ）にて約３０％ｗ／ｗに濃縮し、澄んだ黄色の溶液を得た。
【0178】
段階２： ４－［（Ｒ）－２－アミノ－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－プロピオニル］－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステルの合成
バッチを、段階１の製造で使用した（Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－プロピオン酸の量に基づいて計算した。
メカニカルスターラー、滴下漏斗及び蒸留アダプター（ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ ａｄａｐｔｏｒ）を備えた１．０Ｌのガラス反応器に、トルエン中の段階１の溶液（５００ｇ、１００ｇの（Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－プロピオン酸から調製）を仕込んだ。溶液を、４０～６０℃（５０～２５０ｍｂａｒ）にて、２１５ｇに濃縮し、滴下漏斗に移した。次いで、反応器に、ＴＦＡ（１５０ｍＬ、（Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－プロピオン酸に対して１．５ｖｏｌ）を仕込み、温度を４５℃に調整した。その後、段階１の溶液を、４５℃にて２ｈにわたって滴下により加えた（ガスの発生を調整しながら添加）。バッチを１ｈねかせ、次いで蒸留を４５～５０℃、１５０ｍｂａｒにて開始した。温度を４５～５０℃に維持しながら、圧力を徐々に１００ｍｂａｒに低下させた。蒸留を含む総後撹拌時間は４ｈであった。水（３００ｍＬ、３ｖｏｌ）と２５％アンモニア（１６７．６ｇ、８．０ｅｑ．）の混合物で、反応混合物を１０～２５℃にてク
エンチした。ジクロロメタン（３００ｍＬ、３ｖｏｌ）を１０～２５℃にて加えた。下側のＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭ（１５０ｍｌ、１．５ｖｏｌ）で２回再抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、２０％ＫＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ、１ｖｏｌ）で洗浄した。トルエンを加え（９２ｍＬ、０．９ｖｏｌ）、有機層を４０～６０℃にて濃縮した（＞６０℃で蒸留を止める。）。次いで、より多くのトルエン（２５８ｍＬ、２．６ｖｏｌ）を加え、溶液を、４０～６０℃（１００～４００ｍｂａｒ）にて３００ｇに濃縮して、生成物を黄色の溶液として得た。
バッチを、段階１の製造で使用した（Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－プロピオン酸の量に基づいて計算した。
メカニカルスターラー、滴下漏斗及び蒸留アダプター（ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ ａｄａｐｔｏｒ）を備えた１．０Ｌのガラス反応器に、トルエン中の段階１の溶液（５００ｇ、１００ｇの（Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－プロピオン酸から調製）を仕込んだ。溶液を、４０～６０℃（５０～２５０ｍｂａｒ）にて、２１５ｇに濃縮し、滴下漏斗に移した。次いで、反応器に、ＴＦＡ（１５０ｍＬ、（Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－プロピオン酸に対して１．５ｖｏｌ）を仕込み、温度を４５℃に調整した。その後、段階１の溶液を、４５℃にて２ｈにわたって滴下により加えた（ガスの発生を調整しながら添加）。バッチを１ｈねかせ、次いで蒸留を４５～５０℃、１５０ｍｂａｒにて開始した。温度を４５～５０℃に維持しながら、圧力を徐々に１００ｍｂａｒに低下させた。蒸留を含む総後撹拌時間は４ｈであった。水（３００ｍＬ、３ｖｏｌ）と２５％アンモニア（１６７．６ｇ、８．０ｅｑ．）の混合物で、反応混合物を１０～２５℃にてク
エンチした。ジクロロメタン（３００ｍＬ、３ｖｏｌ）を１０～２５℃にて加えた。下側のＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭ（１５０ｍｌ、１．５ｖｏｌ）で２回再抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、２０％ＫＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ、１ｖｏｌ）で洗浄した。トルエンを加え（９２ｍＬ、０．９ｖｏｌ）、有機層を４０～６０℃にて濃縮した（＞６０℃で蒸留を止める。）。次いで、より多くのトルエン（２５８ｍＬ、２．６ｖｏｌ）を加え、溶液を、４０～６０℃（１００～４００ｍｂａｒ）にて３００ｇに濃縮して、生成物を黄色の溶液として得た。
【0179】
段階３： ４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステルの合成：
段階２（１００ｇ、２５４．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、滴定に基づく。）を、トルエン中の溶液（約２２６ｇ、４４．２％ｗ／ｗ）として仕込み、水（２００ｍＬ、２ｖｏｌ）を加えた。ｐＨを、１５～２５℃にて、３３％ＨＣｌ水溶液（約２８ｇ）で４．０～５．０に調整した。水層を含む段階２を分離し、有機層を廃棄した。段階２の水溶液をＴＨＦ中の３％ＨＯＢｔ一水和物（２７４．８ｇ、７．８ｇＨＯＢｔ一水和物＋３００ｍＬＴＨＦ）で希釈し、（Ｓ）－６－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボン酸ナトリウム塩（８３．３ｇ、２５９ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑ．）を加えた。軽めのスラリーのｐＨを３３％ＨＣｌで５．０～５．５（目標：５．２）に調整した。１５～２５℃にて、ＥＤＣ（５８．４７ｇ、３０５．０２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を、少なくとも１０分量にして、少なくとも１ｈにわたって加えた。反応混合物のｐＨをモニターし、１０％Ｋ２ＣＯ３又は３３％ＨＣｌ水溶液（数ミリリットル）の添加により、４．５～５．５の範囲に維持した。ｐＨは添加の間ほとんど安定であり、添加の終盤に＜５．０に下がったのみであった。添加の間に、反応混合物が二相性となり、固体が徐々に溶解した。反応混合物を１５～２５℃にて３ｈ撹拌した。反応混合物をトルエン（１５０ｍＬ、１．５ｖｏｌ）で希釈し、水層を１５～２５℃にて排出した。トルエン（１５０ｍＬ、１．５ｖｏｌ）を１５～２５℃にて加え、有機層を、１０％ｗ／ｗ Ｋ２ＣＯ３水溶液（２ｘ１５０ｍＬ、２ｘ１．５ｖｏｌ）及び水（１００ｍｌ、１ｖｏｌ）で順次洗浄した。有機相にトルエン（１５０ｍＬ、１．５ｖｏｌ）を加え、生成物の溶液を４０～６０℃（１５０～３００ｍｂａｒ）にて＜３００ｇに濃縮し、酢酸（５００ｍＬ、５ｖｏｌ）で希釈し、４０～６０℃（５０～２００ｍｂａｒ）にて＜５５０ｇに濃縮した；ＩＰＣ：ＴＨＦ≦０．５％ａ／ａ、トルエン≦５．０％ａ／ａ、水≦０．５％ｗ／ｗ。酢酸の添加により、溶液の重量を６８６ｇに調整した（２５％ｗ／ｗ、理論収率に基づいて算出。）。
段階２（１００ｇ、２５４．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、滴定に基づく。）を、トルエン中の溶液（約２２６ｇ、４４．２％ｗ／ｗ）として仕込み、水（２００ｍＬ、２ｖｏｌ）を加えた。ｐＨを、１５～２５℃にて、３３％ＨＣｌ水溶液（約２８ｇ）で４．０～５．０に調整した。水層を含む段階２を分離し、有機層を廃棄した。段階２の水溶液をＴＨＦ中の３％ＨＯＢｔ一水和物（２７４．８ｇ、７．８ｇＨＯＢｔ一水和物＋３００ｍＬＴＨＦ）で希釈し、（Ｓ）－６－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボン酸ナトリウム塩（８３．３ｇ、２５９ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑ．）を加えた。軽めのスラリーのｐＨを３３％ＨＣｌで５．０～５．５（目標：５．２）に調整した。１５～２５℃にて、ＥＤＣ（５８．４７ｇ、３０５．０２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を、少なくとも１０分量にして、少なくとも１ｈにわたって加えた。反応混合物のｐＨをモニターし、１０％Ｋ２ＣＯ３又は３３％ＨＣｌ水溶液（数ミリリットル）の添加により、４．５～５．５の範囲に維持した。ｐＨは添加の間ほとんど安定であり、添加の終盤に＜５．０に下がったのみであった。添加の間に、反応混合物が二相性となり、固体が徐々に溶解した。反応混合物を１５～２５℃にて３ｈ撹拌した。反応混合物をトルエン（１５０ｍＬ、１．５ｖｏｌ）で希釈し、水層を１５～２５℃にて排出した。トルエン（１５０ｍＬ、１．５ｖｏｌ）を１５～２５℃にて加え、有機層を、１０％ｗ／ｗ Ｋ２ＣＯ３水溶液（２ｘ１５０ｍＬ、２ｘ１．５ｖｏｌ）及び水（１００ｍｌ、１ｖｏｌ）で順次洗浄した。有機相にトルエン（１５０ｍＬ、１．５ｖｏｌ）を加え、生成物の溶液を４０～６０℃（１５０～３００ｍｂａｒ）にて＜３００ｇに濃縮し、酢酸（５００ｍＬ、５ｖｏｌ）で希釈し、４０～６０℃（５０～２００ｍｂａｒ）にて＜５５０ｇに濃縮した；ＩＰＣ：ＴＨＦ≦０．５％ａ／ａ、トルエン≦５．０％ａ／ａ、水≦０．５％ｗ／ｗ。酢酸の添加により、溶液の重量を６８６ｇに調整した（２５％ｗ／ｗ、理論収率に基づいて算出。）。
【0180】
段階４： 結晶形（Ｉ）の４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の合成：
段階３（１７１．５ｇ、２５４．１８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４９０ｍＬ、２．９ｖｏｌ）中の溶液に、エタノール（２９．３ｇ、６３５．４５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を加えた。次いで、温度を２５～３５℃に維持しながら、塩化アセチル（２９．９ｇ、３８１．２７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を、少なくとも２０ｍｉｎにわたって滴下により加えた。反応混合物を３０℃にて４～５ｈ撹拌し、次いで、０．５ｇの４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル塩酸塩のシードクリスタル（ｓｅｅｄ ｃｒｙｓｔａｌｓ）でシードし、３０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。得られたスラリーを３０℃にてさらに１４ｈ後撹拌した。３０℃にて、少なくとも２ｈにわたって、ＡｃＯＥｔ（８６０ｍＬ、５ｖｏｌ）を滴下により加えた。スラリーを１ｈにわたって２０℃に冷却し、少なくとも２ｈねかせ、次いでろ過した。水分を含んだ生成物をＡｃＯＥｔ（３４５ｍＬ、２ｖｏｌ、置換洗浄（ｄｉ
ｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｗａｓｈ））及びＡｃＯＥｔ（３４５ｍＬ、２ｖｏｌ、スラリー洗浄）で洗浄した。水分を含んだ生成物を、一定の重量になるまで、キャビネット内で４５℃にてｃａｒｒｙｉｎｇ ｇａｓで乾燥し、生成物（１５９．４ｇ、非補正）を白色～灰白色の結晶性固体として得た。
段階３（１７１．５ｇ、２５４．１８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４９０ｍＬ、２．９ｖｏｌ）中の溶液に、エタノール（２９．３ｇ、６３５．４５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を加えた。次いで、温度を２５～３５℃に維持しながら、塩化アセチル（２９．９ｇ、３８１．２７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を、少なくとも２０ｍｉｎにわたって滴下により加えた。反応混合物を３０℃にて４～５ｈ撹拌し、次いで、０．５ｇの４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル塩酸塩のシードクリスタル（ｓｅｅｄ ｃｒｙｓｔａｌｓ）でシードし、３０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。得られたスラリーを３０℃にてさらに１４ｈ後撹拌した。３０℃にて、少なくとも２ｈにわたって、ＡｃＯＥｔ（８６０ｍＬ、５ｖｏｌ）を滴下により加えた。スラリーを１ｈにわたって２０℃に冷却し、少なくとも２ｈねかせ、次いでろ過した。水分を含んだ生成物をＡｃＯＥｔ（３４５ｍＬ、２ｖｏｌ、置換洗浄（ｄｉ
ｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｗａｓｈ））及びＡｃＯＥｔ（３４５ｍＬ、２ｖｏｌ、スラリー洗浄）で洗浄した。水分を含んだ生成物を、一定の重量になるまで、キャビネット内で４５℃にてｃａｒｒｙｉｎｇ ｇａｓで乾燥し、生成物（１５９．４ｇ、非補正）を白色～灰白色の結晶性固体として得た。
【0181】
【表3】
【0182】
段階５： （ＷＯ２０１８／０５５０１６に記載の）結晶形２の４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の合成：
段階４（３０．０ｇ、９１．７％ｗ／ｗ、４２．０ｍｍｏｌ）を反応器に仕込み、アセトン／水 ４：１ｖ／ｖ（１０５ｍＬ、３．５ｖｏｌ、予め５０℃に加温）を加え、澄んだ溶液を形成させた。溶液を３０℃に冷却し、４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル塩酸塩のシードクリスタル０．５ｇでシードし、２５～３５℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。得られたスラリーに、２５～３５℃にて、アセトン（３６０ｍＬ、１２ｖｏｌ）を３ｈにわたって加えた。スラリーを２ｈにわたって０～１０℃に冷却し、０～１０℃にて６０ｍｉｎ、後撹拌を行い、次いでろ過した。水分を含んだ生成物をアセトン（２ｘ７５ｍＬ、２．５ｖｏｌ）で洗浄した。水分を含んだ生成物を、一定の重量になるまで、ロータリーエバポレータ内で２０～３５℃にてｃａｒｒｙｉｎｇ ｇａｓ（水で飽和させた窒素ガス）で乾燥し、生成物を、９２％の収率で、（ＷＯ２０１８／０５５０１６に記載の）結晶形２の白色の固体として得た。
段階４（３０．０ｇ、９１．７％ｗ／ｗ、４２．０ｍｍｏｌ）を反応器に仕込み、アセトン／水 ４：１ｖ／ｖ（１０５ｍＬ、３．５ｖｏｌ、予め５０℃に加温）を加え、澄んだ溶液を形成させた。溶液を３０℃に冷却し、４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル塩酸塩のシードクリスタル０．５ｇでシードし、２５～３５℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。得られたスラリーに、２５～３５℃にて、アセトン（３６０ｍＬ、１２ｖｏｌ）を３ｈにわたって加えた。スラリーを２ｈにわたって０～１０℃に冷却し、０～１０℃にて６０ｍｉｎ、後撹拌を行い、次いでろ過した。水分を含んだ生成物をアセトン（２ｘ７５ｍＬ、２．５ｖｏｌ）で洗浄した。水分を含んだ生成物を、一定の重量になるまで、ロータリーエバポレータ内で２０～３５℃にてｃａｒｒｙｉｎｇ ｇａｓ（水で飽和させた窒素ガス）で乾燥し、生成物を、９２％の収率で、（ＷＯ２０１８／０５５０１６に記載の）結晶形２の白色の固体として得た。
【0183】
あるいは、水分を含んだ生成物を、８．２％ｗ／ｗ以下の水含量まで、ｃａｒｒｙｉｎｇ ｇａｓの非存在下で乾燥してもよい。
【0184】
参照実施例１： ＤＣＭと濃塩酸の混合物中における４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステルのジエトキシ－ホスホリル基の開裂：
４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ
－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル（１．０５ｇ）のＤＣＭ（４．０ｖｏｌ）中の溶液を、２５ｍＬのスクリュートップバイアル（ｓｃｒｅｗ ｔｏｐｐｅｄ ｖｉａｌ）２本に均等に分けた。溶液を、１．８ｖｏｌ又は３．６ｖｏｌの３２％ｗ／ｗ ＨＣｌ水溶液で処理し、ＲＴにて撹拌した。試料を表２に記載の時点で採取し、ＨＰＬＣで分析して、加水分解生成物（Ｒ）－２－（６－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボキサミド）－３－ホスホノプロパン酸（「加水分解生成物」）の相対量を決定した：
４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ
－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル（１．０５ｇ）のＤＣＭ（４．０ｖｏｌ）中の溶液を、２５ｍＬのスクリュートップバイアル（ｓｃｒｅｗ ｔｏｐｐｅｄ ｖｉａｌ）２本に均等に分けた。溶液を、１．８ｖｏｌ又は３．６ｖｏｌの３２％ｗ／ｗ ＨＣｌ水溶液で処理し、ＲＴにて撹拌した。試料を表２に記載の時点で採取し、ＨＰＬＣで分析して、加水分解生成物（Ｒ）－２－（６－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボキサミド）－３－ホスホノプロパン酸（「加水分解生成物」）の相対量を決定した：
【0185】
【表4】
【0186】
参照実施例２： 濃塩酸中における４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステルのジエトキシ－ホスホリル基の開裂：
４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の３７％ｗ／ｗ ＨＣｌ水溶液中の混合物を、表３に記載の条件下で撹拌した。試料を表３に記載の時点で採取し、ＨＰＬＣで分析して、加水分解生成物（Ｒ）－２－（６－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボキサミド）－３－ホスホノプロパン酸（「加水分解生成物」）の相対量を決定した：
４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の３７％ｗ／ｗ ＨＣｌ水溶液中の混合物を、表３に記載の条件下で撹拌した。試料を表３に記載の時点で採取し、ＨＰＬＣで分析して、加水分解生成物（Ｒ）－２－（６－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボキサミド）－３－ホスホノプロパン酸（「加水分解生成物」）の相対量を決定した：
【0187】
【表5】
【0188】
参照実施例３： 希釈塩酸中における４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステルのジエトキシ－ホスホリル基の開裂：
３７％ｗ／ｗ ＨＣｌ水溶液と水の混合物中の４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物（表４参照）を、表４に
記載の条件下でＲＴにて撹拌した。試料を表４に記載の時点で採取し、ＨＰＬＣで分析して、加水分解生成物（Ｒ）－２－（６－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボキサミド）－３－ホスホノプロパン酸（「加水分解生成物」）の相対量を決定した：
３７％ｗ／ｗ ＨＣｌ水溶液と水の混合物中の４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物（表４参照）を、表４に
記載の条件下でＲＴにて撹拌した。試料を表４に記載の時点で採取し、ＨＰＬＣで分析して、加水分解生成物（Ｒ）－２－（６－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボキサミド）－３－ホスホノプロパン酸（「加水分解生成物」）の相対量を決定した：
【0189】
【表6】
【0190】
実施例４： ４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステルのジエトキシ－ホスホリル基のアセトン中ＨＣｌによる開裂：
アセトン及びＨＣｌ中の４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物（表５参照）を、表５に記載の条件下でＲＴにて撹拌した。試料を表５に記載の時点で採取し、ＨＰＬＣで分析して、加水分解生成物（Ｒ）－２－（６－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボキサミド）－３－ホスホノプロパン酸（「加水分解生成物」）の相対量を決定した：
アセトン及びＨＣｌ中の４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物（表５参照）を、表５に記載の条件下でＲＴにて撹拌した。試料を表５に記載の時点で採取し、ＨＰＬＣで分析して、加水分解生成物（Ｒ）－２－（６－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボキサミド）－３－ホスホノプロパン酸（「加水分解生成物」）の相対量を決定した：
【0191】
【表7】
【0192】
実施例５： ４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステルのジエトキシ－ホスホリル基の、異なる溶媒中のＨＣｌによる開裂：
ＨＣｌガスを、４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステルの各溶媒（表６参照）中の溶液に穏やかに２０ｍｉｎ通気させ、混合物を表６に記載の条件下でＲＴ
にて撹拌した。試料を表６に記載の時点で採取し、ＨＰＬＣで分析して、加水分解生成物（Ｒ）－２－（６－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボキサミド）－３－ホスホノプロパン酸（「加水分解生成物」）の相対量を決定した：
ＨＣｌガスを、４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステルの各溶媒（表６参照）中の溶液に穏やかに２０ｍｉｎ通気させ、混合物を表６に記載の条件下でＲＴ
にて撹拌した。試料を表６に記載の時点で採取し、ＨＰＬＣで分析して、加水分解生成物（Ｒ）－２－（６－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボキサミド）－３－ホスホノプロパン酸（「加水分解生成物」）の相対量を決定した：
【0193】
【表8】
【0194】
実施例６： ４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステルのジエトキシ－ホスホリル基の、ｉｎ－ｓｉｔｕで生成したＨＣｌによる開裂：
４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル（１．０ｇ）、Ａｃ２Ｏ（４．９５ｅｑ．）及び濃ＨＣｌ水溶液（３２％ｗ／ｗ、１．５ｅｑ）のＡｃＯＨ（２．０ｖｏｌ）中の混合物を、ＲＴにて１．５ｈ撹拌し、４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶でシードし、ＲＴにてさらに撹拌した。１４ｈ後、反応液をＡｃＯＨ（４ｖｏｌ）で希釈し、試料を表７に記載の時点で採取して、加水分解生成物（Ｒ）－２－（６－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボキサミド）－３－ホスホノプロパン酸（「加水分解生成物」）の相対量を決定した：
４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル（１．０ｇ）、Ａｃ２Ｏ（４．９５ｅｑ．）及び濃ＨＣｌ水溶液（３２％ｗ／ｗ、１．５ｅｑ）のＡｃＯＨ（２．０ｖｏｌ）中の混合物を、ＲＴにて１．５ｈ撹拌し、４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶でシードし、ＲＴにてさらに撹拌した。１４ｈ後、反応液をＡｃＯＨ（４ｖｏｌ）で希釈し、試料を表７に記載の時点で採取して、加水分解生成物（Ｒ）－２－（６－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボキサミド）－３－ホスホノプロパン酸（「加水分解生成物」）の相対量を決定した：
【0195】
【表9】
【0196】
実施例７： ４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステルのジエトキシ－ホスホリル基の、ｉｎ－ｓｉｔｕで生成したＨＣｌによる開裂：
４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル（１．０ｇ）、ＡｃＣｌ（１．５ｅｑ．）及びエタノール（２．５ｅｑ）の、異なる体積のＡｃＯＨ（表８参照）中の混合物を、ＲＴにて撹拌した。試料を表８に記載の時点で採取して、加水分解生成物（Ｒ）－２－（６－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボキサミド）－３－ホスホノプロパン酸（「加水分解生成物」）の相対量を決定した：
４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル（１．０ｇ）、ＡｃＣｌ（１．５ｅｑ．）及びエタノール（２．５ｅｑ）の、異なる体積のＡｃＯＨ（表８参照）中の混合物を、ＲＴにて撹拌した。試料を表８に記載の時点で採取して、加水分解生成物（Ｒ）－２－（６－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボキサミド）－３－ホスホノプロパン酸（「加水分解生成物」）の相対量を決定した：
【0197】
【表10】
【0198】
実施例８： ４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステルのジエトキシ－ホスホリル基の、ｉｎ－ｓｉｔｕで生成したＨＣｌによる開裂：
出発物質（ＳＭ） ４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル（２０ｇ）、ＡｃＣｌ（１．５ｅｑ．）及びエタノール（２．５ｅｑ）のＡｃＯＨ（３ｖｏｌ）中の混合物を、３５℃にて４ｈ撹拌し、４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶でシードし、３５℃にてさらに４ｈ撹拌し、ＲＴに冷却した。試料を表９に記載の時点で採取して、加水分解生成物（Ｒ）－２－（６－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボキサミド）－３－ホスホノプロパン
酸（「加水分解生成物」）の相対量を決定した：
出発物質（ＳＭ） ４－（（Ｒ）－３－（ジエトキシ－ホスホリル）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル（２０ｇ）、ＡｃＣｌ（１．５ｅｑ．）及びエタノール（２．５ｅｑ）のＡｃＯＨ（３ｖｏｌ）中の混合物を、３５℃にて４ｈ撹拌し、４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶でシードし、３５℃にてさらに４ｈ撹拌し、ＲＴに冷却した。試料を表９に記載の時点で採取して、加水分解生成物（Ｒ）－２－（６－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボキサミド）－３－ホスホノプロパン
酸（「加水分解生成物」）の相対量を決定した：
【0199】
【表11】
【0200】
実施例９：（ＷＯ２０１８／０５５０１６に記載の）結晶形２の４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の合成の別の手順：
ａ） 「化合物」・ＨＣｌ（２．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、４４ｍＬのアセトン及び２．３ｍＬの水中に６５℃にて溶解させた。溶液を５５℃に冷却し、結晶形２の「化合物」・ＨＣｌ、３％でシードし、１ｈ撹拌した。混合物を３℃／ｈにて１５℃に冷却して、結晶形２の「化合物」・ＨＣｌを得た（収率６０％）。
ａ） 「化合物」・ＨＣｌ（２．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、４４ｍＬのアセトン及び２．３ｍＬの水中に６５℃にて溶解させた。溶液を５５℃に冷却し、結晶形２の「化合物」・ＨＣｌ、３％でシードし、１ｈ撹拌した。混合物を３℃／ｈにて１５℃に冷却して、結晶形２の「化合物」・ＨＣｌを得た（収率６０％）。
【0201】
ｂ） 「化合物」・ＨＣｌ（２．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、６ｍＬのアセトン及び３．５ｍＬの水中にＲＴにて溶解させた。溶液を、結晶形２の「化合物」・ＨＣｌのシードクリスタル５０ｍｇを含む６０ｍＬのアセトンの冷却した混合物（５℃）に１０ｍＬ／ｈの速度で加え、一晩撹拌して、結晶形２の「化合物」・ＨＣｌを得た（収率７８％）。
【0202】
ｃ） 「化合物」・ＨＣｌ（５．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、アセトンと水の混合物（４：１ｖ／ｖ、２０ｍＬ）中に５０℃にて溶解させた。溶液をアセトン（３２．５ｍＬ）で希釈し、結晶形２の「化合物」・ＨＣｌのシードクリスタル（１００ｍｇ）で処理した。アセトン（３８ｍＬ）を混合物に１ｈ以内に加え、混合物を２．８℃／ｈにて５℃に冷却して、結晶形２の「化合物」・ＨＣｌを得た（収率７８％）。
【0203】
ｄ） 「化合物」・ＨＣｌ（１８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を、アセトンと水の混合物（４：１ｖ／ｖ、６３ｍＬ）中に６５℃にて溶解させた。溶液を３０℃に冷却し、結晶形２の「化合物」・ＨＣｌのシードクリスタル（９０ｍｇ）で処理し、１ｈ撹拌した。アセトン（２１６ｍＬ）を混合物に１．５ｈ以内に加えた。混合物を１ｈ撹拌し、５℃／ｈにて５℃に冷却し、さらに２ｈ撹拌して、結晶形２の「化合物」・ＨＣｌを得た（収率８７％）。
【図1】
【国際調査報告】