特表 2024-524690 アデノシン誘導体を含む胆管炎（ＣＨＯＬＡＮＧＩＴＩＳ）または胆管炎による肝疾患の予防または治療用の薬学的組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-05

(54)【発明の名称】アデノシン誘導体を含む胆管炎（ＣＨＯＬＡＮＧＩＴＩＳ）または胆管炎による肝疾患の予防または治療用の薬学的組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20240628BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240628BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240628BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20240628BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20240628BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20240628BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20240628BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240628BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

A61P1/16

A61K47/38

A61P17/04

A61P3/06

A61P19/10

A61P1/02

A61P35/00

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024501896

(86)(22)【出願日】2022-01-25

(85)【翻訳文提出日】2024-01-16

(86)【国際出願番号】 KR2022001293

(87)【国際公開番号】W WO2023286963

(87)【国際公開日】2023-01-19

(31)【優先権主張番号】10-2021-0092863

(32)【優先日】2021-07-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520188684

【氏名又は名称】フューチャー・メディシン・カンパニー・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＦＵＴＵＲＥ ＭＥＤＩＣＩＮＥ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(74)【代理人】

【識別番号】100176474

【弁理士】

【氏名又は名称】秋山 信彦

(72)【発明者】

【氏名】イ，ヒョクウ

(72)【発明者】

【氏名】アン，サンヨプ

(72)【発明者】

【氏名】チョ，ヒョンドク

(72)【発明者】

【氏名】チェ，ユンピョ

(72)【発明者】

【氏名】ソ，ソンウク

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA53

4C076BB01

4C076CC16

4C076EE32

4C076FF68

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB07

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA37

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZA68

4C086ZA75

4C086ZA89

4C086ZA97

4C086ZB26

4C086ZC33

(57)【要約】

本発明は胆管炎（ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ）または胆管炎による肝疾患の予防または治療に有用に使用され得るアデノシン誘導体を含む薬学的組成物に関し、前記組成物は、化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む。前記化学式１は明細書に詳細に記述される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、
薬学的に許容可能な担体と、を含む、
胆管炎（ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ）または胆管炎による肝疾患の予防及び／または治療用の薬学的組成物。

【化1】

化学式１
（前記式において、
ＡはＯまたはＳであり、
Ｒは非置換のＣ_１～Ｃ_５のアルキル；一つ以上のＣ_６～Ｃ_１０のアリールに置換されたＣ_１～Ｃ_５のアルキル；非置換のベンジル；ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_４のアルコキシからなる群より選択される一つ以上に置換されたベンジル；またはヒドロキシカルボニル（ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）に置換されたベンジルであり、
ＹはＨまたはハロゲン元素である。）

【請求項2】

前記化学式１において、
前記ＡはＯまたはＳであり、
前記Ｒはメチル；エチル；プロピル；ナフチルメチル；ベンジル；ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_３のアルコキシからなる群より選択される一つ以上に置換されたベンジル；またはトルイル酸（ｔｏｌｕｉｃ ａｃｉｄ）であり、
前記ＹはＨまたはＣｌである、
請求項１に記載の胆管炎または胆管炎による肝疾患の予防及び／または治療用の薬学的組成物。

【請求項3】

前記化学式１において、
前記ＡはＳであり、
前記Ｒはメチル、エチル、１－ナフチルメチル、ベンジル、２－クロロベンジル、３－フルオロベンジル、３－クロロベンジル、３－ブロモベンジル、３－ヨードべジル、２－メトキシ－５－クロロベンジル、２－メトキシベンジル、または３－トルイル酸であり、
前記ＹはＣｌである、
請求項２に記載の胆管炎または胆管炎による肝疾患の予防及び／または治療用の薬学的組成物。

【請求項4】

前記化学式１は下記化学式Ａである、
請求項３に記載の胆管炎または胆管炎による肝疾患の予防及び／または治療用の薬学的組成物。

【化2】

化学式Ａ

【請求項5】

前記胆管炎は胆汁うっ滞性疾患（Ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ）である、
請求項１に記載の胆管炎または胆管炎による肝疾患の予防及び／または治療用の薬学的組成物。

【請求項6】

前記胆汁うっ滞性疾患は、原発性胆汁性胆管炎（Ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ、ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（Ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ、ＰＳＣ）、胆嚢炎（ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｉｔｉｓ）、薬物誘発性胆汁うっ滞、肝臓移植後の胆汁うっ滞、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｆａｍｉｌｉａｌ ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ、ＰＦＩＣ）、アラジール症候群（Ａｌａｇｉｌｌｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＡＬＧＳ）、胆道閉鎖症（ｂｉｌｉａｒｙ ａｔｒｅｓｉａ）、妊娠性肝内胆汁うっ滞症（ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ、ＩＣＰ）、胆石症（ｃｈｏｌｅｌｉｔｈｉａｓｉｓ）、伝染性胆管炎（ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ）、ランゲルハンス細胞組織球症に関連する胆管炎（ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｌａｎｇｅｒｈａｎｓ ｃｅｌｌ ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ）、非症候群性導管減少（ｎｏｎ－ｓｙｎｄｒｏｍｉｃ ｄｕｃｔａｌ ｐａｕｃｉｔｙ）、及び総非経口栄養関連胆汁うっ滞（ｔｏｔａｌ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ）からなる群より選択される一つ以上を含む、
請求項５に記載の胆管炎または胆管炎による肝疾患の予防及び／または治療用の薬学的組成物。

【請求項7】

前記胆汁うっ滞性疾患は、胆汁うっ滞性疾患による合併症を更に含むが、前記合併症は、痒み症、高コレステロール血症、Ｓｉｃｃａ症候群、Ｒａｙｎａｕｄ症候群、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、及び大腸がんからなる群より選択される一つ以上を含む、
請求項６に記載の胆管炎または胆管炎による肝疾患の予防及び／または治療用の薬学的組成物。

【請求項8】

前記胆管炎による肝疾患は、肝線維症（ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、肝硬変症（ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）、及び肝炎（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ）のうち一つ以上を含む、
請求項１に記載の胆管炎または胆管炎による肝疾患の予防及び／または治療用の薬学的組成物。

【請求項9】

前記組成物を投与した個体の肝組織または血液内のＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＡＲ、ヒアルロン酸、及びヒドロキシプロリンのうち一つ以上の数値を下げ得る、
請求項１に記載の胆管炎または胆管炎による肝疾患の予防及び／または治療用の薬学的組成物。

【請求項10】

経口投与剤として剤形化される、
請求項１に記載の胆管炎または胆管炎による肝疾患の予防及び／または治療用の薬学的組成物。

【請求項11】

前記経口投与剤はメチルセルロース（Ｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＭＣ）を更に含む、
請求項１０に記載の胆管炎または胆管炎による肝疾患の予防及び／または治療用の薬学的組成物。

【請求項12】

前記経口投与剤は、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が粉末状態でカプセル剤内に充填されているものである、
請求項１０に記載の胆管炎または胆管炎による肝疾患の予防及び／または治療用の薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は胆管炎または胆管炎による肝疾患の予防または治療に有用に使用され得るアデノシン誘導体を含む薬学的組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

胆管炎は胆管系統に発生する急性または慢性の炎症疾患であって、胆管内部の炎症によって下部胆道が閉鎖されたら胆汁がうっ滞することで発生し得る。胆汁がうっ滞された環境で特定の胆汁酸が肝臓に蓄積したら、肝臓の損傷を誘発し得る炎症反応が発生する。

【0003】

特に、胆管炎の一種であって希少疾患である原発性胆汁性胆管炎（Ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ、ＰＢＣ；または原発性胆汁性肝硬変（Ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ））は、胆汁の分泌に影響を及ぼす自己免疫性慢性肝疾患であって、大人の慢性胆嚢炎に関連して最も頻発する疾患である。ＰＢＣは肝臓の胆管を囲む胆管細胞という上皮細胞の損傷を特徴とするが、胆管が損傷することで胆汁うっ滞を引き起こし、胆汁が肝臓に蓄積されたら炎症反応が起こって肝線維症、肝硬変症などの肝臓の損傷を誘発する。

【0004】

現在公開されているＰＢＣの治療剤としてはＵＤＣＡ（Ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）とＯＣＡ（Ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）があり、これらはいずれも胆管細胞の炎症性胆汁うっ滞性損傷を予防するのに使用される合成胆汁酸である。しかし、患者の最大５０％はＵＤＣＡ治療の４ヶ月後には効果を経験することができず、ＯＣＡは肝硬変患者に急性肝不全を誘発する恐れがあって、末期肝損傷患者への使用が制限されている。

【0005】

一方、アデノシン（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ）は一般にストレス領域に蓄積され、アデノシン受容体（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＡＲ）と相互作用するが、このようなアデノシン受容体は炎症性肝組織で発現が上向きに調節されると考えられるＧ結合タンパク質受容体として知られている。Ａ_３アデノシン受容体（Ａ_３ＡＲ）調節経路の下流成分は炎症及び線維症の経路に寄与し得るため、アデノシンの経路はＰＢＣの線維性及び炎症性側面に関連し得る。

【0006】

そこで、本発明者らは、ＰＢＣのような胆管炎の予防及び治療剤としてＡ_３ＡＲ拮抗薬（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）及び作用薬（ａｇｏｎｉｓｔ）を最初に研究し、特定のアデノシン誘導体化合物が胆管炎及び胆管炎による肝損傷に効能があることを発見することで本発明を完成した。

【0007】

Ａｇｕｉｌａｒ，Ｍ．Ｔ．，＆Ｃｈａｓｃｓａ，Ｄ．Ｍ．（２０２０）．Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｏｐｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｂｉｌｉａｒｙ Ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ．Ｈｅｐａｔ Ｍｅｄ，１２，６９－７７．ｄｏｉ：１０．２１４７／ＨＭＥＲ．Ｓ２０５４３１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

そこで、本発明が解決しようとする課題は、胆管炎または胆管炎による肝疾患を予防または治療し得るアデノシン誘導体を含む薬学的組成物を提供することである。

【0009】

本発明の課題は上述した技術的課題に限らず、言及されていない他の技術的課題は以下の記載から当業者に明確に理解されるはずである。

【課題を解決するための手段】

【0010】

前記課題を解決するための本発明の一実施例による胆管炎または胆管炎による肝疾患の予防及び／または治療用の薬学的組成物は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む。

【化1】

前記式において、ＡはＯまたはＳであり、Ｒは非置換のＣ_１～Ｃ_５のアルキル；一つ以上のＣ_６～Ｃ_１０のアリールに置換されたＣ_１～Ｃ_５のアルキル；非置換のベンジル；ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_４のアルコキシからなる群より選択される一つ以上に置換されたベンジル；またはヒドロキシカルボニル（ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）に置換されたベンジルであり、ＹはＨまたはハロゲン元素である。

【0011】

前記化学式１において、前記ＡはＯまたはＳであり、前記Ｒはメチル；エチル；プロピル；ナフチルメチル；ベンジル；ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_３のアルコキシからなる群より選択される一つ以上に置換されたベンジル；またはトルイル酸（ｔｏｌｕｉｃ ａｃｉｄ）であり、ＹはＨまたはＣｌであり得る。

【0012】

前記化学式１において、前記ＡはＳで、前記Ｒはメチル、エチル、１－ナフチルメチル、ベンジル、２－クロロベンジル、３－フルオロベンジル、３－クロロベンジル、３－ブロモベンジル、３－ヨードべジル、２－メトキシ－５－クロロベンジル、２－メトキシベンジル、または３－トルイル酸であり、前記ＹはＣｌであり得る。

【0013】

前記化学式１は下記化学式Ａであり得る。

【化2】

学式Ａ

【0014】

前記胆管炎は胆汁うっ滞性疾患（Ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ）であり得る。
前記胆汁うっ滞性疾患は、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（Ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ、ＰＳＣ）、胆嚢炎（ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｉｔｉｓ）、薬物誘発性胆汁うっ滞、肝臓移植後の胆汁うっ滞、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｆａｍｉｌｉａｌ ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ、ＰＦＩＣ）、アラジール症候群（Ａｌａｇｉｌｌｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＡＬＧＳ）、胆道閉鎖症（ｂｉｌｉａｒｙ ａｔｒｅｓｉａ）、妊娠性肝内胆汁うっ滞症（ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ、ＩＣＰ）、胆石症（ｃｈｏｌｅｌｉｔｈｉａｓｉｓ）、伝染性胆管炎（ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ）、ランゲルハンス細胞組織球症に関連する胆管炎（ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｌａｎｇｅｒｈａｎｓ ｃｅｌｌ ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ）、非症候群性導管減少（ｎｏｎ－ｓｙｎｄｒｏｍｉｃ ｄｕｃｔａｌ ｐａｕｃｉｔｙ）、及び総非経口栄養関連胆汁うっ滞（ｔｏｔａｌ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ）からなる群より選択される少なくとも一つ以上を含み得る。

【0015】

前記胆汁うっ滞性疾患は、胆汁うっ滞性疾患による合併症を更に含むが、前記合併症は、痒み症、高コレステロール血症、Ｓｉｃｃａ症候群、Ｒａｙｎａｕｄ症候群、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、及び大腸がんからなる群より選択される一つ以上を含み得る。

【0016】

前記胆管炎による肝疾患は、肝線維症（ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、肝硬変症（ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）、及び肝炎（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ）のうち一つ以上を含み得る。

【0017】

前記組成物を投与した個体の肝組織または血液内のＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＡＲ、ヒアルロン酸、及びヒドロキシプロリンのうち一つ以上の数値を下げ得る。
前記薬学的組成物は経口投与剤として剤形化され得る。
前記経口投与剤はメチルセルロース（Ｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＭＣ）を更に含み得る。
前記経口投与剤は、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が粉末状態でカプセル剤内に充填されているものであり得る。
その他の実施例の具体的な事項は詳細な説明に含まれている。

【発明の効果】

【0018】

本発明の実施例によるアデノシン誘導体は、胆管炎及びそれによる肝線維症のような間損傷を改善する効果があるため、このようなアデノシン誘導体を含む薬学的組成物は胆管炎または胆管炎による肝疾患の予防または治療剤として使用され得る。

【0019】

また、経口投与の際に薬物の吸収に優れ、体内毒性が殆どないため生体にやさしく、経口投与剤として剤形化する際に保管安定性に優れるため、胆管炎または胆管炎による肝疾患の予防または治療のための経口投与剤として使用され得る。

【0020】

本発明に実施例による効果は以上で例示した内容に限らず、より多様な効果が本明細書内に含まれている。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】実験例１における実験動物Ｇ１乃至Ｇ４群の血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、ＧＧＴ、及びＴ－ＢＩＬを測定した結果を示すグラフである。

【図2】実験例１における実験動物Ｇ１乃至Ｇ４群のＡｃｔａ２、Ｃｏｌ１ａ１、及びＴｉｍｐ１ ｍＲＮＡの発現レベルを測定した結果を示すグラフである。

【図3】実験例１における実験動物Ｇ１乃至Ｇ４群のＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、及びヒアルロン酸のレベルを測定した結果を示すグラフである。

【図4】実験例１における実験動物Ｇ１乃至Ｇ４群のヒドロキシプロリンの数値を測定した結果を示すグラフである。

【図5】実験例３の血中濃度－時間データから得たグラフである。

【図6】実験例４の血中濃度－時間データから得たグラフである。

【図7】実験例６の血中濃度－時間データから得たグラフである。

【図8】実験例６の血中濃度－時間データから得たグラフである。

【図9】実験例７の血中濃度－時間データから得たグラフである。

【図10】本発明のアデノシン誘導体の動物実験による抗炎症活性を示す図である。

【図11】本発明のアデノシン誘導体の動物実験による抗炎症活性を示す図である。

【図12】本発明のアデノシン誘導体の動物実験による抗炎症活性を示す図である。

【図13】本発明のアデノシン誘導体の動物実験による抗炎症活性を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0022】

本発明の利点及び特徴、そしてそれらを達成する方法は、詳細に後述する実施例を参照すると明確になるはずである。しかし、本発明は以下に開示される実施例に限らず、互いに異なる様々な形態に具現され得るが、単に実施例は本発明の開示が完全になるようにし、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者に発明の範疇を完全に知らせるために提供されるものであって、本発明は特許請求の範囲によって定義されるのみである。

【0023】

本明細書で使用された用語は実施例を説明するためのものであって、本発明を制限するものではない。本明細書において、「及び／または」は言及されたアイテムそれぞれ及び一つ以上の全ての組み合わせを含む。また、単数形は文の中で特に言及されない限り複数形も含む。明細書で使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び／または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、言及された構成要素以外にも一つ以上の他の構成要素の存在または追加を排除しない。「－」または「乃至」を使用して示した数値範囲は他の言及がない限り、その前後に記載の値をそれぞれ下限と上限として含む数値範囲を示す。「約」または「おおよそ」は、その後に記載の値及び数値範囲の２０％以内の値または数値範囲を意味する。

【0024】

また、本発明の実施例の構成要素を説明するに当たって、第１、第２、Ａ、Ｂ、（ａ）、（ｂ）などの用語を使用し得る。このような用語はその構成要素を他の構成要素と区別するためのものに過ぎず、その用語によって該当構成要素の本質や順番などは限られない。

【0025】

他の定義がなければ、本明細書で使用される全ての用語（技術及び科学的用語を含む）は本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者に共通に理解できる意味で使用され得る。また、一般に使用される辞書に定義されている用語は明白に特別に定義されていない限り理想的にまたは過度に解釈されない。

【0026】

そして、本発明の実施例を説明するに当たって、関連する公知構成または機能に関する具体的な説明が本発明の実施例に関する理解を妨げると判断されれば、その詳細な説明は省略する。

【0027】

本発明において、用語「薬学的に許容可能な塩」とは、該当技術分野における通常の方法によって製造された塩を意味し、このような製造方法は当業者に公知である。詳しくは、前記薬学的に許容可能な塩は薬理学的または生理学的に許容される無機酸と有機酸及び塩基から誘導された塩を含むが、これに限らない。

【0028】

本発明において、「予防」とは、症状または疾患はまだないが、このような症状または疾患にかかる可能性がある個体で症状または疾患の発生を抑制するか遅延することを意味する。

【0029】

本明細書において、「治療」とは、個体で症状が好転するか良く変更される全ての行為を意味するが、例えば、（ａ）症状または疾患の発展（悪化）の抑制、（ｂ）症状または疾患の軽減または改善、または（ｃ）症状または疾患の除去を意味する。

【0030】

本明細書において、「個体」とは、本発明の組成物を投与することで「予防」または「治療」され得る症状または疾患を有するヒトを含む動物、特に哺乳類を意味する。

【0031】

本明細書において、「置換されたＣ_ｎ乃至Ｃ_ｎ＋ｍ」の化合物とは、置換された部分を含む化合物の全ての炭素の個数がｎ乃至ｎ＋ｍである場合はもちろん、置換された部分を除外した化合物の炭素の個数がｎ乃至ｎ＋ｍも含む。

【0032】

以下、本発明を詳細に説明する。

【0033】

本発明は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、胆管炎または胆管炎による肝疾患の予防及び／または治療用の薬学的組成物を提供する。

【化3】

前記式において、
AはＯまたはＳであり、
Ｒは非置換のＣ_１～Ｃ_５のアルキル；一つ以上のＣ_６～Ｃ_１０のアリールに置換されたＣ_１～Ｃ_５のアルキル；非置換のベンジル；ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_４のアルコキシからなる群より選択される一つ以上に置換されたベンジル；またはヒドロキシカルボニルに置換されたベンジルであり、
ＹはＨまたはハロゲン元素である。

【0034】

好ましくは、
前記ＡはＯまたはＳであり、
前記Ｒはメチル；エチル；プロピル；ナフチルメチル；ベンジル；ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_３のアルコキシからなる群より選択される一つ以上に置換されたベンジル；またはトルイル酸であり、
前記ＹはＨまたはＣｌである。

【0035】

より好ましくは、
前記ＡはＳであり、
前記Ｒはメチル、エチル、１－ナフチルメチル、ベンジル、２－クロロベンジル、３－フルオロベンジル、３－クロロベンジル、３－ブロモベンジル、３－ヨードべジル、２－メトキシ－５－クロロベンジル、２－メトキシベンジル、または３－トルイル酸であり、
前記ＹはＣｌである。

【0036】

本発明によるアデノシン誘導体は前記化学式１で表される化合物であって、好ましい例は以下のようである。
１）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（２－クロロ－６－（３－フルオロベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロチオフェン－３，４－ジオール；（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（２－ｃｈｌｏｒｏ－６－（３－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）－９Ｈ－ｐｕｒｉｎ－９－ｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎ－３，４－ｄｉｏｌ；
２）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（２－クロロ－６－（３－クロロベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロチオフェン－３，４－ジオール；（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（２－ｃｈｌｏｒｏ－６－（３－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）－９Ｈ－ｐｕｒｉｎ－９－ｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎ－３，４－ｄｉｏｌ；
３）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（６－（３－ブロモベンジルアミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロチオフェン－３，４－ジオール；（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（６－（３－ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）－２－ｃｈｌｏｒｏ－９Ｈ－ｐｕｒｉｎ－９－ｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎ－３，４－ｄｉｏｌ；
４）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（２－クロロ－６－（３－ヨードベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロチオフェン－３，４－ジオール；（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（２－ｃｈｌｏｒｏ－６－（３－ｉｏｄｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）－９Ｈ－ｐｕｒｉｎ－９－ｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎ－３，４－ｄｉｏｌ；
５）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（２－クロロ－６－（２－クロロベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロチオフェン－３，４－ジオール；（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（２－ｃｈｌｏｒｏ－６－（２－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）－９Ｈ－ｐｕｒｉｎ－９－ｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎ－３，４－ｄｉｏｌ；
６）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（２－クロロ－６－（５－クロロ－２－メトキシベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロチオフェン－３，４－ジオール；（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（２－ｃｈｌｏｒｏ－６－（５－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）－９Ｈ－ｐｕｒｉｎ－９－ｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎ－３，４－ｄｉｏｌ；
７）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（２－クロロ－６－（２－メトキシベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロチオフェン－３，４－ジオール；（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（２－ｃｈｌｏｒｏ－６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）－９Ｈ－ｐｕｒｉｎ－９－ｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎ－３，４－ｄｉｏｌ；
８）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（２－クロロ－６－（ナフタレン－１－イルメチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロチオフェン－３，４－ジオール；（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（２－ｃｈｌｏｒｏ－６－（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－１－ｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）－９Ｈ－ｐｕｒｉｎ－９－ｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎ－３，４－ｄｉｏｌ；
９）３－（（２－クロロ－９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）メチル）安息香酸；３－（（２－ｃｈｌｏｒｏ－９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌ）－９Ｈ－ｐｕｒｉｎｅ－６－ｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ；
１０）２－（２－クロロ－６－メチルアミノ－プリン－９－イル）テトラヒドロチオフェン－３，４－ジオール；２－（２－ｃｈｌｏｒｏ－６－ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ－ｐｕｒｉｎ－９－ｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎ－３，４－ｄｉｏｌ；
１１）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（６－（３－フルオロベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロチオフェン－３，４－ジオール；（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（６－（３－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）－９Ｈ－ｐｕｒｉｎ－９－ｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎ－３，４－ｄｉｏｌ；
１２）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（６－（３－クロロベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロチオフェン－３，４－ジオール；（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（６－（３－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）－９Ｈ－ｐｕｒｉｎ－９－ｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎ－３，４－ｄｉｏｌ；
１３）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（６－（３－ブロモベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロチオフェン－３，４－ジオール；（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（６－（３－ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）－９Ｈ－ｐｕｒｉｎ－９－ｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎ－３，４－ｄｉｏｌ；
１４）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（６－（３－ヨードベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロチオフェン－３，４－ジオール；（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（６－（３－ｉｏｄｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）－９Ｈ－ｐｕｒｉｎ－９－ｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎ－３，４－ｄｉｏｌ；
１５）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（６－（３－ブロモベンジルアミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（６－（３－ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）－２－ｃｈｌｏｒｏ－９Ｈ－ｐｕｒｉｎ－９－ｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－３，４－ｄｉｏｌ；または
１６）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（２－クロロ－６－（３－ヨードベンジルアミン）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（２－ｃｈｌｏｒｏ－６－（３－ｉｏｄｏｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）－９Ｈ－ｐｕｒｉｎ－９－ｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－３，４－ｄｉｏｌ．

【0037】

前記化学式１で表されるアデノシン誘導体の好ましい例は、下記化学式Ａで表される化合物である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（２－クロロ－６－（３－クロロベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロチオフェン－３，４－ジオールであり得る。

【化4】

化学式Ａ

【0038】

本発明によるアデノシン誘導体は、韓国登録特許第１０－１３９６０９２号に記載の方法によって合成され得る。

【0039】

本発明による前記化学式１で表されるアデノシン誘導体は、薬学的に許容可能な塩の形態で使用され得る。前記塩としては、公知の薬学的に許容される多様な有機酸または無機酸によって形成される酸付加塩が有用である。

【0040】

本発明による前記化学式１で表されるアデノシン誘導体は、薬学的に許容可能な塩だけでなく、通常の方法によって製造され得る全ての塩、水和物、及び溶媒和物をいずれも含み得る。

【0041】

本発明の薬学的組成物はまた、薬学的に許容可能な担体を更に含み得る。薬学的に許容可能な担体は全ての適合した補強剤、担体、賦形剤、または安定化剤を意味し、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁剤、またはエマルジョン剤のような固体や液体状を取り得る。例えば、潤滑剤及び無活性充填剤、カプセルなどであり得る。錠剤、カプセル剤などは結合剤；賦形剤；崩壊剤；潤滑剤；及び甘味剤を含み得る。投与量単位の形態がカプセルであれば、上述したタイプの物質以外にも液体担体を含み得る。注射剤として投与する場合は水、エタノール、ポリオール、またはこれらの適正な混合物を含む溶媒または分散媒質であり得る。

【0042】

胆管炎は胆管系統に発生する急性または慢性の炎症疾患を意味するが、これに限らない。胆管炎は詳しくは胆汁うっ滞性疾患を含むが、前記胆汁うっ滞性疾患は、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ；または原発性胆汁性肝硬変）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、胆嚢炎、薬物誘発性胆汁うっ滞、肝臓移植後の胆汁うっ滞、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）、アラジール症候群（ＡＬＧＳ）、胆道閉鎖症、妊娠性肝内胆汁うっ滞症（ＩＣＰ）、胆石症、伝染性胆管炎、ランゲルハンス細胞組織球症に関連する胆管炎、非症候群性導管減少、及び総非経口栄養関連胆汁うっ滞のうち一つ以上を含み得る。また、胆汁うっ滞性疾患は胆汁うっ滞性疾患による合併性も含み得るが、ＰＢＣの合併症としては痒み症、高コレステロール血症、Ｓｉｃｃａ症候群、Ｒａｙｎａｕｄ症候群、及び骨粗鬆症のうち一つ以上を含み得て、ＰＳＣの合併症として潰瘍性大腸炎及び大腸がんのうち一つ以上を含み得る。

【0043】

また、胆管炎による肝疾患は、詳しくは肝線維症、肝硬変症、及び肝炎のような肝損傷を意味し得る。特に、ＰＢＣとＰＳＣのような胆管炎の場合、胆管の上皮細胞が損傷して胆汁うっ滞性環境が発生し、それによって胆汁酸が肝に蓄積して肝の炎症、線維症、硬変症などを引き起こし得る。前記胆管炎による肝疾患は、例えば、ＮＡＳＨ（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ）、ＡＳＨ（ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ）、ＮＡＳＨにかかった哺乳動物のアルコール摂取に関連するかそれによる肝損傷（ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｏｒ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ａｌｃｏｈｏｌ ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｍａｍｍａｌ ａｆｆｌｉｃｔｅｄ ｗｉｔｈ ＮＡＳＨ）、アルコール性肝炎（ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ）、薬物性肝障（ｄｒｕｇ ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ）、ウィルス性肝炎（ｖｉｒａｌ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ）、中毒性肝疾患（ｔｏｘｉｃ ｌｉｖｅｒ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）などを含み得るが、これに限らない。

【0044】

このような胆管炎または胆管炎による肝疾患は、個体の肝組織または血液内のＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＡＲ（ＡＳＴ／ＡＬＴ）、ヒアルロン酸、及びヒドロキシプロリンのうち一つ以上のマーカーの数値を上げ得る。よって、本発明による薬学的組成物を投与した個体は胆管炎または胆管炎による肝疾患が改善されることで、肝組織または血液内の前記マーカーのうち一つ以上の数値が下がり得る。

【0045】

本発明による薬学的組成物は全身的または局部的に投与されるが、投与のために一般に使用される充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの賦形剤（または希釈剤）を使用して剤型化され得る。

【0046】

本発明の胆管炎または胆管炎による肝疾患の予防及び／または治療用の薬学的組成物は、特に経口投与剤として剤形化され得る。

【0047】

経口投与剤は、前記化学式１で表される化合物及び／またはその薬学的に許容可能な塩と賦形剤を含み得る。賦形剤は、メチルセルロース（ＭＣ）、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ、ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ、ＰＥＧ）、蒸留水（Ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ ｗａｔｅｒ、ＤＷ）、カプセル剤などからなる群より選択される一つ以上を含み得る。賦形剤の好ましい例は０．５ｗｔ％のメチルセルロースであり得る。

【0048】

経口投与剤は、前記化学式１で表される化合物及び／またはその薬学的に許容可能な塩が、粉末状態または賦形剤に溶解された状態でカプセル剤内に充填されているものであり得る。

【0049】

本発明による薬学的組成物の好ましい投与量は、患者の状態及び体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路及び期間など多数の因子によって異なるが、当業者によって適切に選択され得る。また、投与経路は患者の状態及びその重症度によって変化し得る。

【0050】

以下、本発明の実施例を製造例と実験例を介して詳細に説明するが、本発明の効果が下記実験例によって制限されないことは明らかである。

【実施例】

【0051】

実験例１：本発明のアデノシン誘導体の胆管炎及び胆管炎による肝疾患に対する効能実験
実験方法
２３匹のＣ５７ＢＬ／６マウスを用意し、隔離及び適応期間を経た後、群を分けて胆管結紮（Ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｌｉｇａｔｉｏｎ、ＢＤＬ）手術及び偽手術（ｓｈａｍ ｓｕｒｇｅｒｙ）を行った。

【0052】

ＢＤＬ齧歯類（ｒｏｄｅｎｔ）モデルは閉鎖性胆汁うっ滞性損傷（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ ｉｎｊｕｒｙ）を誘発するために多く使用される方法のうち一つである（Ｔａｇ，Ｃ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｌｅ Ｄｕｃｔ Ｌｉｇａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ：Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｂｙ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ，＜ｅｍ＞Ｊ．Ｖｉｓ．Ｅｘｐ．＜／ｅｍ＞（９６），ｅ５２４３８，ｄｏｉ：１０．３７９１／５２４３８（２０１５））。ＢＤＬモデルは閉鎖性胆汁うっ滞を引き起こして肝線維症と炎症を誘発するが、このような症状は一般に２期以降のＰＢＣ患者から観察されるため、該当モデルはＰＢＣ病理（ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）の重要な様相を適切に反映し得る。ＢＤＬモデルの長所は、技術的妥当性（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｖａｌｉｄｉｔｙ）、再現性（ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ）、そしてヒト門脈圧亢進症（ｈｕｍａｎ ｐｏｒｔａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）に関連する病理状態（ｐａｔｈｏｇｅｎｏｍｏｎｉｃ ｓｔａｔｕｓ）に達する短い時間である。

【0053】

手術日を０日と設定し、１日から１４日まで２週間試験物質を１日１回経口投与した。投与量は投与前に測定された体重を基準に１０ｍＬ／ｋｇを投与した。試験物質として化学式Ａの化合物を賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）である０．５％メチルセルロース（ＭＣ）と混合したものを使用し、対照群には賦形剤のみを使用した。
各群の処理内容をまとめると下記表１のようである。

【0054】

【表1】

【0055】

１４日に呼吸麻酔下で腹部静脈を介して血液を採取し、血清を分離した。採血後、肝組織を採取して体重を測定し、そのうち左葉の半分をチューブに入れて液体窒素に浸し、残りの半分は中性ホルマリンに固定した。

【0056】

－血液生化学的分析：血清生化学的分析装置（Ａｃｃｕｔｅ、Ｔｏｓｈｉｂａ）を使用し、ＡＳＴ（ａｓｐａｒｔａｔｅ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）、ＡＬＴ（ａｌａｎｉｎｅ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）、ＡＬＰ（ａｌｋａｌｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）、ＧＧＴ（γ－ｇｌｕｔａｍｙｌ ｔｒａｎｓｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、及びＴ－ＢＩＬ（Ｔｏｔａｌ ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ）を測定した。また、採血後、肝組織を採取して体重を測定した。

【0057】

－ｍＲＮＡの発現：肝組織から除去した左葉（ｌｅｆｔ ｌａｔｅｒａｌ ｌｏｂｅ）の一部を使用してＲＮＡを抽出し、ＲＮａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＤＲ２２－Ｒ１０ｋ、Ｓｏｌｇｅｎｔ、Ｋｏｒｅａ）、及びＤｉａＳｔａｒ^ＴＭ ＲＴ Ｋｉｔを利用してｃＤＮＡを合成し、Ｐｏｗｅｒ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ｂｙ Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＳＡ）を利用してｑＲＴ－ＰＣＲを行った。

【0058】

下記表２は、ｑＲＴ－ＰＣＲに使用されたマウスＧａｐｄｈ、Ａｃｔａ２（ａｃｔｉｎ ａｌｐｈａ ２ ｃｈａｉｎ）、Ｃｏｌ１ａ１（ｐｒｏａｌｐｈａ１（Ｉ） ｃｈａｉｎ）、及びＴｉｍｐ１（ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ－１）プライマーの配列である。

【0059】

【表2】

【0060】

－サイトカインレベルの分析：ＥＬＩＳＡキットを利用し、血清内のＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、及びヒアルロン酸（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）のレベルを測定した。

【0061】

－ヒドロキシプロリン（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ）の分析：肝組織の左葉一部を抽出し、ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ ａｓｓａｙ ｋｉｔ（Ａｂｃａｍ）を使用するｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ＡＢＳ Ｐｌｕｓ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で肝溶解物（ｌｙｓａｔｅ）のヒドロキシプロリン数値を測定した。

【0062】

実験結果
実験結果は平均±ＳＤで表示されており、試験物質投与群は賦形剤対照群（ＢＤＬ、Ｇ２）と比較した。統計分析は単方向ＡＮＯＶＡを使用した後、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（バージョン５．０１）及びＳＰＳＳ（バージョン２４）ソフトウェアを使用したＦｉｓｈｅｒの最小有意差テスト（ｌｅａｓｔ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｔｅｓｔ）を使用した行った。Ｐ＜０．０５は統計的に有意なものとみなされた。

【0063】

１）血液生化学的分析
肝胆道系障害（ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）を調べるために、血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、ＧＧＴ、及びＴ－ＢＩＬを測定した。図１は、Ｇ１乃至Ｇ４群の血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、ＧＧＴ、及びＴ－ＢＩＬを測定した結果を示すグラフである。（全てのグラフにおいて、＊：ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｆｒｏｍ ＢＤＬ（Ｇ２）（Ｐ＜０．０５）、＊＊：ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｆｒｏｍ ＢＤＬ（Ｇ２）（Ｐ＜０．０１））

【0064】

ＢＤＬ対照群（Ｇ２）ではＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＡＲ（ＡＳＴ／ＡＬＴの割合）、ＡＬＰ、ＧＧＴ、及びＴ－ＢＩＬのレベルが偽薬群（Ｇ１）に比べ有意に増加していた。

【0065】

ＢＤＬ対照群（Ｇ２）に比べ、ＡＬＴとＡＡＲは化学式Ａの化合物を１０ｍｇ／ｋｇ投与した群（Ｇ３）でそれぞれ３７％、２１％減少しており、ＡＳＴも化学式Ａの化合物を１０ｍｇ／ｋｇ投与した群（Ｇ３）及び３０ｍｇ／ｋｇ投与した群（Ｇ４）でそれぞれ４８％及び３８％減少していた。ＡＬＴ、ＡＡＲ、及びＡＳＴはＢＤＬによって誘発された肝損傷及び線維症のマーカーとして使用されるため（Ａｆｄｈａｌ ＮＨ， Ｎｕｎｅｓ Ｄ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｃｏｎｃｉｓｅ ｒｅｖｉｅｗ．Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２００４；９９：１１６０－１１７４．ｖ）、このような結果は化学式Ａの化合物を投与したＢＤＬ群（Ｇ３、Ｇ４）で肝損傷及び線維症が減少したことを示す。

【0066】

２）ｍＲＮＡの発現レベル
図２は、Ｇ１乃至Ｇ４群のＡｃｔａ２、Ｃｏｌ１ａ１、及びＴｉｍｐ１ ｍＲＮＡの発現レベルを測定した結果を示すグラフである。

【0067】

Ａｃｔａ２ ｍＲＮＡのレベルは全てのＢＤＬ群から誘導されており、化学式Ａの化合物を投与したＢＤＬ群（Ｇ３、Ｇ４）で減少していた。肝星細胞（ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ、ＨＳＣ）は胆管炎でＴｉｍｐ１、類型１コラーゲン（Ｔｙｐｅ １ ｃｏｌｌａｇｅｎ）、Ｃｏｌ１ａ１、及びＡｃｔａ２のような線維症促進因子を調節するため、このような結果は化学式Ａの化合物を処理したＢＤＬ群（Ｇ３、Ｇ４）で肝損傷及び線維症が減少したことを示す。

【0068】

３）サイトカインレベル
図３は、Ｇ１乃至Ｇ４群のＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、及びヒアルロン酸のレベルを測定した結果を示すグラフである。
ＴＮＦ－αとヒアルロン酸はＢＤＬ対照群（Ｇ２）で偽薬群（Ｇ１）に比べ有意に誘導されていた。ヒアルロン酸の数値は化学式Ａの化合物を処理した全ての群（Ｇ３、Ｇ４）でＢＤＬ対照群（Ｇ２）に比べそれぞれ５１％及び４７％減少していた。

【0069】

血清内ヒアルロン酸の量は肝線維化の程度と有意な相関関係があるため（Ａｆｄｈａｌ ＮＨ，Ｎｕｎｅｓ Ｄ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｃｏｎｃｉｓｅ ｒｅｖｉｅｗ．Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２００４；９９：１１６０－１１７４．ｖ）、このような結果は化学式Ａの化合物を処理したＢＤＬ群（Ｇ３、Ｇ４）で肝線維症及び硬変症が減少したことを示す。

【0070】

４）ヒドロキシプロリンの分析：
図４は、Ｇ１乃至Ｇ４群のヒドロキシプロリンの数値を測定した結果を示すグラフである。
肝ヒドロキシプロリンの含量はＢＤＬ対照群（Ｇ２）で偽薬群（G１）に比べ有意に誘導されており、化学式Ａの化合物を１０ｍｇ／ｋｇ投与した群（Ｇ３）で３９％減少していた。

【0071】

肝組織におけるヒドロキシプロリンの定量化は肝組織における線維症の進行を比較し得る方法であるため（Ａｒｊｍａｎｄ， Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ－Ａ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ．Ａｐｐｌ．Ｓｃｉ．２０２０，１０，４４７）、このような結果は化学式Ａの化合物を処理したＢＤＬ群（Ｇ３）でヒドロキシプロリンが抑制されて肝線維症が減少したことを示す。

【0072】

このように、本発明のアデノシン誘導体は、肝線維症が誘発されたＢＤＬマウスモデルからＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＡＲ（ＡＳＴ／ＡＬＴ）、ヒアルロン酸、及びヒドロキシプロリンなどを抑制することで肝機能及び線維症の改善を誘導し得るため、胆管炎または胆管炎による肝疾患の予防または治療剤として活用され得ることが分かる。

【0073】

実験例２：本発明のアデノシン誘導体の物理化学的特性試験
本発明のアデノシン誘導体の物理化学的特性を試験するために、生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で化学式Ａの化合物に対する実験を実施し、その結果を表３に示した。血漿（ｐｌａｓｍａ）安定性（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）及びタンパク質結合度（ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ）はＲａｔとヒトの血漿を利用して測定した。

【0074】

【表3】

【0075】

表３に示したように、本発明のアデノシン誘導体は経口製剤による経口投与に適合した吸収、分布、代謝、及び排泄（ＡＤＭＥ）特性値を有するという点を確認し得る。

【0076】

実験例３～７：本発明のアデノシン誘導体の経口投与に対する薬物動態学試験
本発明のアデノシン誘導体の経口投与後の吸収、分布、代謝、及び排泄（ＡＤＭＥ）特性を試験するために、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で化学式Ａの化合物のＰＫ（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）特性を測定した。

【0077】

表４のように実験動物に化学式Ａの化合物を投与方法を異なるようにして投与した。静脈投与は大腿静脈に挿入したｔｕｂｅを介して投与し、経口投与はｏｒａｌ ｇａｖａｇｅを利用して口腔で投入する方式で行った。

【0078】

【表4】

【0079】

投与後２４時間の間、所定時間間隔に採血して血液を遠心分離してから血漿を分離し、適正の有機溶媒を使用して血漿資料を前処理した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで濃度を分析した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、ＵＳＡ）を利用して化学式Ａの化合物の血中濃度－時間データを分析して、それに対するグラフを図５乃至図９に示し、それから算出したｎｏｎｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒに対する結果を表５乃至９に示した。表５乃至９において、Ｉ．Ｖ．は静脈投与群、Ｐ．Ｏ．は口腔投与群を示し、表５乃至９の各パラメータに対する定義は表１０に示した。

【0080】

【表5】

【0081】

【表6】

【0082】

【表7】

【0083】

【表8】

【0084】

【表9】

【0085】

【表10】

【0086】

図５と表５は実験例３（３－１及び３－２）の血中濃度－時間データから得たグラフ及びパラメータ値であり、図６と表６は実験例４（４－１及び４－２）の血中濃度－時間データから得たグラフ及びパラメータ値である。図５及び図６と表５及び表６に示したように、本発明のアデノシン誘導体は半減期（Ｔ１／２）が最大３．３４時間以上に長時間露出され、静脈投与に比べ生体利用率（Ｆｔ）が最大９９．９％以上であって、経口投与に適合した特性を有することを確認し得る。

【0087】

図７と表７は実験例５の血中濃度－時間データから得たグラフ及びパラメータ値である。図７の表７に示したように、本発明のアデノシン誘導体はｍｉｃｅでも半減期（Ｔ１／２）が３．６１時間程度に長時間露出されて、経口投与に適合した特性を有することを確認し得る。

【0088】

図８と表８は実験例６（６－１、６－２、及び６－３）の血中濃度－時間データから得たグラフ及びパラメータ値である。図８において、Ｇ２及びＧ３はそれぞれ溶媒に溶解させて経口投与した場合とカプセル内粉末状態で経口投与した場合を示す。図８と表８に示したように、本発明のアデノシン誘導体はｄｏｇで半減期（Ｔ１／２）が最大５．５３時間以上であって、ｒａｔやｍｉｃｅより長時間露出されて経口投与に適合した特性を有し、特にカプセル内に粉末状態で充填して投与した場合、半減期（Ｔ１／２）及び生体利用率（Ｆｔ）などの特性がより向上されることを確認し得る。

【0089】

図９と表９は実験例７（７－１及び７－２）の血中濃度－時間データから得たグラフ及びパラメータ値である。図９と表９に示したように、本発明のアデノシン誘導体は経口投与においてメチルセルロース（ＭＣ）と共に投与されることが、従来の賦形剤であるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、蒸留水（Ｄ．Ｗ．）などと共に投与されるより優れた特性を有するという点を確認し得る。

【0090】

実験例８：本発明のアデノシン誘導体の毒性試験
本発明のアデノシン誘導体の毒性を試験するために動物実験を行った。２５±５ｇのＩＣＲ系マウス（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｌａｂ．Ａｎｉｍａｌ Ｉｎｃ．）と２３５±１０ｇの特定病原性部材（ＳＰＦ）スプラグーダウリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ、Ｃｅｎｔｒａｌ Ｌａｂ．Ａｎｉｍａｌ Ｉｎｃ．）ラットをそれぞれ３匹ずつ３群に分け、化学式Ａの化合物をそれぞれ２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇのっ容量で腹腔投与した後、２４時間の間毒性可否を観察した。

【0091】

実験結果、３群共に死亡した例を全く観察することができず、体重の増加、試料の摂取量などで外見上対照群と変わった症状を見つけることができなかったため、本発明のアデノシン誘導体が安全な薬物であることを確認し得た。

【0092】

また、化学式Ａの化合物に対して細胞毒性（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）、心毒性（ｈＥＲＧ ｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｓｓａｙ）、遺伝毒性、及び単回毒性を評価した。

【0093】

まず、化学式Ａの化合物の細胞毒性を試験するために、Ｃｙｔｏ ＸＴＭ ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ａｓｓａｙ ｋｉｔを利用した。試験結果、化学式Ａの化合物に対するＩＣ５０がそれぞれの細胞株から１０μＭ以上であって、一般細胞毒性に対して安全であると評価された。

【0094】

化学式Ａの化合物の心毒性を試験するために、ｒｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｈＥＲＧ ｃｈａｎｎｅｌ ｌｉｇａｎｄ ｔｒａｃｅｒのｈＥＲＧ ｃｈａｎｎｅｌ ｐｒｏｔｅｉｎ結合程度による蛍光偏光（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）評価によって心臓安定性を評価するｎｏｎ－ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ試験法を使用した。試験結果、化学式Ａの化合物１０μＭに対する阻害率は基準値である５０％以下であって、心毒性に対して安全であると評価された。

【0095】

化学式Ａの化合物の遺伝毒性を試験するために、ヒスチジン要求性のサルモネラ菌（ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１５３５、及びＴＡ１５３７菌株）、及びトリプトファン要求性大腸菌（ＷＰ２ｕｖｒＡ（ｐＫＭ１０１）菌株）を利用し、代謝活性化の非存在下及び存在下それぞれの場合に対して化学式Ａの化合物の遺伝子突然変異の誘発性を評価した。評価結果、化学式Ａの化合物は代謝活性化の有無にかかわらずに各菌株の全ての容量で復帰変位コロニー数が陰性対照群の２倍を超過しておらず、容量依存的な増加も観察されておらず、陽性対照群では各菌株に対する復帰変位コロニー数が陰性対照群に比べ２倍以上確実に増加していた。以上の結果から、化学式Ａの化合物は遺伝毒性に対して安全であると評価された。

【0096】

化学式Ａの化合物の単回毒性を試験するために、ｍａｌｅ ｒａｔとｆｅｍａｌｅ ｒａｔ５匹それぞれに化学式Ａの化合物２，０００ｍｇ／ｋｇを単回投与した。試験結果、死亡した実験動物はおらず、前記結果によって化学式Ａの化合物は単回毒性に対して安全であると評価された。

【0097】

表１１は以上の本発明のアデノシン誘導体に対する毒性試験の結果をまとめたものである。表１１に示したように、本発明のアデノシン誘導体は細胞毒性、心毒性、遺伝毒性、及び単回毒性に対して安全であるという点を確認し得る。

【0098】

【表11】

【0099】

実験例９：本発明のアデノシンを含む経口投与剤の安定性評価
本発明のアデノシン誘導体を含む経口投与剤の安定性を評価するために下記のように実験した。
経口投与剤の賦形剤として使用し得る０．５ｗｔ％メチルセルロースを化学式Ａの化合物に加え、音波処理（ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ）して均質化した後、室温で保管する菌と４℃で保管する菌に分けて、それぞれ１、３、７、及び１０日後にＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣを利用して対照群である０．５％メチルセルロースと濃度を比較することで安定性（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）を測定し、その結果を表１２に示した。

【0100】

【表12】

【0101】

表１２に示したように、本発明のアデノシン誘導体は経口投与剤として調製される際、その安定性が保管条件及び保管時間によって有意な差を示さなかったため、本発明のアデノシン誘導体は経口製剤による経口投与に適合していることを確認し得る。

【0102】

実験例１０：アデノシン受容体に対する結合親和度（Ｂｉｎｄｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ）の評価
本発明の誘導体のヒトアデノシン受容体（ｈＡＲ）のうちＡ１、Ａ２Ａ、及びＡ３受容体に対する親和度及び選択制を評価するために下記のような実験を行った。
アデノシンＡ１及びＡ３受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ、ＡＴＣＣ；米国細胞株銀行、Ｎｏ．ＣＣＬ－６１）細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）とペニシリン／ストレプトマイシン（１００ユニット／ｍｌと１００ｍｇ／ｍｌ）を含むＦ－１２（Ｇｉｂｃｏ社、米国）培地で３７℃、５％二酸化炭素の条件下で培養されて使用された。５０／１０／１緩衝溶液を試験管に入れ、適合したｈＡＲが発現されたＣＨＯ細胞一定量と各アデノシンＡ１及びＡ３受容体に選択的に結合する標識リガンド（１ｎＭ［３Ｈ］ＣＣＰＡ及び０．５ｎＭ［１２５Ｉ］ＡＢ－ＭＥＣＡを混合した。様々な濃度の本発明の誘導体をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に先に溶解させてから緩衝溶液と希釈するが、ＤＭＳＯの最終濃度は１％を超過しないように注意し、３７℃の恒温槽で１時間培養させた後、細胞収集器（ＴＯＭＴＥＣ社、米国）を使用して迅速に減圧濾過した。次に、試験管は３ｍｌの緩衝液で３回洗浄した後、放射性をγ－カウンターを使用して決定した。非特異的結合（Ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃ ｂｉｎｄｉｎｇ）は全体の結合を測定するための条件と同じ条件で、非標識リガンドである５’－Ｎ－メチルカルボキサミドマデノシン（ＮＥＣＡ）１０μＭの存在下で決定され、平衡定数であるＫｉ値は［１２５Ｉ］ＡＢ－ＭＥＣＡのＫｄ値が１．４８ｎＭであるという仮定の下でチェン－プルソフ（Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ）方程式によって決定した。特異的結合は全体結合から非特異的結合を減算して算出した。このように測定された特異的結合から、様々な受容体に対するそれぞれの試料の結合親和度を求めた。

【0103】

また、ＨＥＫ２９３細胞（ヒト腎臓内皮細胞株）から発現されたＡ２Ａ受容体と標識リガンド、［３Ｈ］ＣＧＳ－２１６８０（２－（（（４－（２－カルボキシエチル）フェニル）エチルアミノ）－５’－Ｎ－エチルカルバモイル）アデノシン）の結合測定は以下のように行われるが、アデノシンデアミナーゼ（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｄｅａｍｉｎａｓｅ）は脳膜を３０℃で３０分間培養する際と放射性リガンドを入れて培養する間に共に入れ、少なくとも６回の異なる濃度で個々の実施例化合物に対するＩＣ５０値を決めて、その数値をフロートプログラムを利用してＫｉ値を決定した。本発明による実施例化合物の構造、置換基、及び結合親和度の測定結果で得られたＫｉ値を表１３に共に示した。

【0104】

【表13】

【0105】

【化5】

【0106】

表１３に示したように、本発明の実施例化合物はヒトアデノシンＡ３受容体に対して高い結合親和度を示しており、アデノシンＡ１及びＡ２Ａ受容体に対しては大体低い親和力、つまり、高い選択性を示していた。

【0107】

実験例１１～１４：本発明の誘導体による抗炎症活性の測定
本発明の誘導体の抗炎症活性を調べるために下記のような動物実験を行った。生後７週の雄ＩＣＲマウスは、右耳にＴＰＡ（１２－Ｏ－ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｙｌｐｈｏｒｂｏｌ １３－ａｃｅｔａｔｅ、２０μｌ）が処理された。１５分以内に本発明の実施例１～１６の化合物を、アセトン（２０μｌ）または蒸留水、或いはＤＭＳＯとアセトンを混合した混合溶媒（その組成は表１４乃至表１７に示す）に０．５％の濃度で希釈してマウスに投与した。対照群としては炎症治療剤として利用されるヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）を同じ濃度で処理し、同じ実験を行った。

【0108】

次に、ＴＰＡ処理から６時間後に本発明のアデノシン誘導体化合物を２回目に処理した。更にＴＰＡ処理から２４時間後、実験動物を頸椎脱臼法（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｄｉｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）を利用して安楽死させた。次に、直径６ｍｍのパンチを利用して右耳のサンプルを得た。その活性は微量はかりを利用して重量を測定することで確認し得た。阻害率（％）は下記数式１を利用して計算された。実験例１１乃至１４の処理組成及び処理量は表１４乃至表１７に示しており、その抗炎症活性の測定結果を図１１乃至図１４に示した。
阻害率（％）＝１－（実施例化合物を処理したサンプルの重量－無処理サンプルの重量）／ＴＰＡのみ処理したサンプルの重量－無処理サンプルの重量

【0109】

【表14】

【表15】

【表16】

【表17】

【0110】

図１０に示したように、対照群として利用されたヒドロコルチゾンに比べると極めて小さい変化であるが、実施例２、３、及び４の化合物をアセトンに希釈して処理してから抗炎症活性を調べた結果、ＴＰＡによって損傷したマウスの耳細胞の炎症が少量減少していることを確認し得た。図１１に示したように、本発明の実施例１及び６の化合物をアセトンに希釈して処理してから調べた抗炎症活性は増加された阻害率を示すことが分かった。

【0111】

図１２に示したように、蒸留水とアセトンの混合溶媒（１：４）に０．５％に希釈した本発明の実施例５、６、及び７の化合物を利用して調べた抗炎症活性は、それぞれ１７％、３４％、及び５３％の炎症阻害率を示した。

【0112】

図１３に示したように、ＤＭＳＯとアセトンの混合溶媒（１：９）に０．５％に希釈した本発明の実施例１５及び１６の化合物を利用して調べた炎症阻害率はそれぞれ５９％及び７９％であって、前記化合物が抗炎症活性を有することが分かった。

【0113】

これまで本発明の実施例を中心に説明したが、これは単なる例示であって本発明を限定するものではなく、本発明の属する分野における通常の知識を有する者であれば、本発明の実施例の本質的な特性を逸脱しない範囲内で前記の例示されていない様々な変更と応用が可能であることを理解できるはずである。例えば、本発明の実施例に具体的に示した各構成要素は変形して実施してもよい。そして、このような変形と応用に関する差は、添付した特許請求の範囲で規定する本発明の範囲に含まれると解釈すべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【配列表】

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【国際調査報告】