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▶ ノイラックスファーム、ファーマスーティカルズ、ソシエダッド、リミターダの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-05
(54)【発明の名称】多粒子医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4015 20060101AFI20240628BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20240628BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240628BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20240628BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240628BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20240628BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240628BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240628BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20240628BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20240628BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240628BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20240628BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4015
A61P25/08
A61K9/20
A61K9/14
A61K47/38
A61K47/14
A61K47/10
A61K47/12
A61K47/04
A61K47/36
A61K47/32
A61K47/34
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024504161
(86)(22)【出願日】2022-07-22
(85)【翻訳文提出日】2024-03-19
(86)【国際出願番号】 EP2022070585
(87)【国際公開番号】W WO2023002004
(87)【国際公開日】2023-01-26
(31)【優先権主張番号】21382672.0
(32)【優先日】2021-07-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524029091
【氏名又は名称】ノイラックスファーム、ファーマスーティカルズ、ソシエダッド、リミターダ
【氏名又は名称原語表記】ＮＥＵＲＡＸＰＨＡＲＭ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， Ｓ．Ｌ．
(74)【代理人】
【識別番号】110003421
【氏名又は名称】弁理士法人フィールズ国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】デヴェンドラ、リドゥカー
(72)【発明者】
【氏名】カルメン、ウベダ、ペレス
(72)【発明者】
【氏名】イグナシオ、ディエス、マルティン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA31
4C076AA36
4C076BB01
4C076CC01
4C076DD22
4C076DD38
4C076DD41
4C076DD45
4C076DD47
4C076EE16
4C076EE23
4C076EE32
4C076EE36
4C076EE38
4C076FF33
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC08
4C086GA16
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA52
4C086NA20
4C086ZA06
(57)【要約】
本発明は、改変放出層により被覆される、レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む即時放出コアを含んでなる多粒子組成物の形態での経口用固体医薬組成物、本発明の組成物の調製するための方法、および治療におけるその使用を提供する。
【選択図】図５
【選択図】図５
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩と、希釈剤、結合剤、流動促進剤および滑沢剤から選択される１つまたは複数の賦形剤とを含んでなる複数の個別即時放出コアを含んでなる多粒子医薬組成物であって、ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも約５０％が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を２０℃での２％（ｗ／ｗ）水溶液において有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、エチルセルロースのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が約４：１～約２０：１であり、かつ、前記組成物がミニ錠剤、ペレットおよび／または顆粒の形態、好ましくはミニ錠剤の形態である、多粒子医薬組成物
【請求項2】
すべての個別即時放出コアの少なくとも約９０％、好ましくは約１００％が、エチルセルロースと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる前記混合物により被覆される、請求項１に記載の多粒子組成物。
【請求項3】
エチルセルロースのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が約５：１～約１８：１、好ましくは約８：１～約１５：１、より好ましくは約１１：１～約１５：１、一層より好ましくは約１２．５：１である、請求項１または２に記載の多粒子組成物。
【請求項4】
エチルセルロースと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる前記被覆混合物がさらに、Ｉ）中鎖トリグリセリド、オレイン酸、エチレングリコール、グリコール、１，２－ブチレングリコール、２，３－ブチレングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール２０、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ソルビトールラクタート、エチルラクタート、ブチルラクタート、エチルグリコラート、ジブチルセバカート、アセチルトリブチルシトラート、トリエチルシトラート、アセチルトリエチルシトラート、トリブチルシトラートおよびアリルグリコレート、および／またはそれらの混合物を含む群から選択される可塑剤、好ましくは、中鎖トリグリセリド、オレイン酸、および／またはそれらの混合物から選択される可塑剤と、ＩＩ）水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムおよび／またはそれらの混合物を含む群から選択される安定剤、好ましくは、水酸化アンモニウムから選択される安定剤とを含んでなる、請求項１～３のいずれか一項に記載の多粒子組成物。
【請求項5】
前記被覆層が、組成物の総重量に対して約５重量％～約２０重量％、好ましくは組成物の総重量に対して約７重量％～約１５重量％、より好ましくは約８重量％～約１３重量％、より好ましくは約９重量％～約１２重量％、最も好ましくは約１１．５重量％に相当する、請求項１～４のいずれか一項に記載の多粒子組成物。
【請求項6】
前記希釈剤が、セルロース誘導体、例えば、セルロース粉末、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど；天然デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；アルファ化デンプンおよびそれらの混合物から選択され、好ましくは前記希釈剤が、メチルセルロース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースから選択されるセルロース誘導体；アルファ化デンプンおよび／またはそれらの混合物であり、より好ましくは微結晶セルロースである、請求項１～５のいずれか一項に記載の多粒子組成物。
【請求項7】
前記結合剤が、ポビドン、コポビドン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、アルギン酸、修飾トウモロコシデンプンおよび／またはそれらの混合物から選択され、好ましくは、ポビドン、コポビドンおよび／またはそれらの混合物から選択され、より好ましくはコポビドンである、請求項１～６のいずれか一項に記載の多粒子組成物。
【請求項8】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、鉱油、ステアリン酸および／またはそれらの混合物から選択され、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛および／またはそれらの混合物から選択され、より好ましくはステアリン酸マグネシウムである、請求項１～７のいずれか一項に記載の多粒子組成物。
【請求項9】
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩と、必要に応じて、希釈剤、結合剤、流動促進剤および滑沢剤からなる群から選択される１つまたは複数の賦形剤とを含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、ｂ）前記個別即時放出コアａ）のすべてが、エチルセルロースと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が約８：１～約１５：１であり、
前記被覆層が、組成物の総重量に対して約５重量％～約２０重量％、好ましくは組成物の総重量に対して約７重量％～約１５重量％、より好ましくは約８重量％～約１３重量％、より好ましくは約９重量％～約１２重量％、最も好ましくは約１１．５重量％に相当する、請求項１～８のいずれか一項に記載の多粒子組成物。
【請求項10】
請求項１～９のいずれか一項に記載の多粒子医薬組成物において、レベチラセタムを、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇまたは約３０００ｍｇの量で含有する投薬形を提供するために十分である量で当該組成物の粒子のいくつかを含んでなる、患者に投与されるための投薬形の形態である、多粒子医薬組成物。
【請求項11】
サシェ（ｓａｃｈｅｔ）に詰められる、請求項１～１０のいずれか一項に記載の多粒子医薬組成物。
【請求項12】
請求項１～１１のいずれか一項に記載の多粒子医薬組成物を調製する方法であって、ｉ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を提供する工程、
ｉｉ）必要に応じて、前記レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を希釈剤と約１分～約１０分、より好ましくは約２分～約７分、一層より好ましくは約５分間にわたって混合する工程、
ｉｉｉ）必要に応じて、工程ｉｉ）から生じる混合物を、結合剤を含む溶液とともに顆粒にする工程、
ｉｖ）必要に応じて、工程（ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程（ｉｉ）および工程（ｉｉｉ）から生じる製造物を好ましくは約５５℃～７０℃の温度で、好ましくは約６０℃～約６５℃の温度で、より好ましくは約６０℃の温度で乾燥する工程、
ｖ）必要に応じて、工程（ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程（ｉｉ）、工程（ｉｉｉ）および工程（ｉｖ）から生じる製造物を流動促進剤と、好ましくは約５分～約３０分、より好ましくは１０分～２０分、一層より好ましくは約１５分間にわたって混合する工程、
ｖｉ）必要に応じて、工程（ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程（ｉｉ）、工程（ｉｉｉ）および工程（ｉｖ）から生じる製造物を滑沢剤と、好ましくは約１分～約１０分、より好ましくは約２分～約７分、一層より好ましくは約５分間にわたって混合する工程、
ｖｉｉ）必要に応じて、工程（ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程（ｉｉ）、工程（ｉｉｉ）、工程（ｉｖ）、工程（ｖ）および工程（ｖｉ）から生じる製造物を圧縮する工程、
ｖｉｉｉ）工程（ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程（ｉｉ）、工程（ｉｉｉ）、工程（ｉｖ）、工程（ｖ）、工程（ｖｉ）および工程（ｖｉｉ）から生じる製造物を、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの粘度を２０℃での２％（ｗ／ｗ）水溶液において有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆し、さらには、エチルセルロースのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が約４：１～約２０：１であり、
ｉｘ）工程ｖｉｉｉ）から生じる被覆された混合物を好ましくは約１５℃～約３０℃の温度で、より好ましくは２０℃～２５℃の温度で硬化させる工程
を含んでなる、方法。
【請求項13】
工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）、工程ｖ）、工程ｖｉ）および工程ｖｉｉ）が行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
てんかんの処置に使用するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の多粒子医薬組成物。
【請求項15】
１日に１回の投与方針における、請求項１４に記載の多粒子医薬組成物。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明は、放出調整層により被覆される、レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む即時放出コアを含んでなる多粒子組成物の形態での経口用固体医薬組成物、本発明の組成物を調製するための方法、および治療におけるその使用を提供する。
本発明は、放出調整層により被覆される、レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む即時放出コアを含んでなる多粒子組成物の形態での経口用固体医薬組成物、本発明の組成物を調製するための方法、および治療におけるその使用を提供する。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
レベチラセタムは（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミドのＩＵＰＡＣ化学名を有しており（式（１））、ＵＣＢによって開発された薬物であって、てんかんを単独療法として、または併用でそのどちらでも処置するための、Ｋｅｐｐｒａ（登録商標）の商標名で販売されている薬物である。
レベチラセタムは（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミドのＩＵＰＡＣ化学名を有しており（式（１））、ＵＣＢによって開発された薬物であって、てんかんを単独療法として、または併用でそのどちらでも処置するための、Ｋｅｐｐｒａ（登録商標）の商標名で販売されている薬物である。
【化1】
【0003】
正確な作用機構は正しくは理解されておらず、だが、レベチラセタムが脳においてシナプス小胞タンパク質ＳＶ２Ａへの結合を介して作用すると考えられている。レベチラセタムは経口投与時には迅速かつほぼ完全に吸収され、最大血漿中濃度におよそ１時間後に達し、血漿タンパク質への結合は最小限である。
【0004】
てんかんは、てんかん発作、すなわち、脳におけるニューロンの異常な過剰放電から生じるその臨床的な症状発現によって特徴づけられる慢性状態である。てんかん発作は、３つのカテゴリー、すなわち、痙攣性または非痙攣性の症状発現を引き起こしかねない焦点発作、全身発作および非分類てんかん発作に分類することができ、また、意識が（完全にまたは部分的に）損なわれかねない。
【0005】
慢性状態として、てんかんは多くの患者では薬物療法を生涯にわたって必要とする。この点に関して、単回服用レジメンが、患者コンプライアンスを増大させるために、同様にまた、身体における薬物の定常レベルを保ち、それによって薬物レベルにおける望ましくない変動を回避するために好都合である。
【0006】
レベチラセタムについての標準的な初期薬量学は１日に２回の５００ｍｇであり、これは許容度および臨床応答に基づいて、１日に２回の１５００ｍｇにまで増大することができる。欧州において、レベチラセタムが、（異なる強度での）様々な錠剤の形態で、注入用溶液として、および経口用溶液として利用可能である。レベチラセタムの長期放出処方物が、米国ではＫｅｐｐｒａ（登録商標）ＸＲとして利用可能であるにもかかわらず、欧州では利用できない。
【0007】
Ｋｅｐｐｒａ ＸＲは、錠剤コアが、親水性の速度制御ポリマー（例えば、高粘度ヒプロメロースなど）を含むマトリックス錠剤であるフィルム被覆された錠剤の形態で、５００ｍｇおよび７５０ｍｇの強度で利用可能である。しかしながら、これらの錠剤は、割れたり、砕けたりしてはならないため、用量の容易な小分けを許しておらず、また、そのサイズが、患者のコンプライアンスについての問題を、例えば、小児集団において引き起こすことがある。そのうえ、この錠剤の経口投与の後では、レベチラセタムの苦味を、レベチラセタム活性薬物自体のかすかな匂いおよび苦味に起因して経験することがある。
【0008】
国際公開ＷＯ２００６／０８８８６４（Ａ１）は、２つ以上のレベチラセタム投薬形を逐次的に投与することによってもたらされる血漿中プロファイルに類似する血漿中プロファイルをもたらすことが可能である、レベチラセタムを含む制御放出組成物を開示する。しかしながら、実験結果も、実施例も、この文献には提供されていない。
【0009】
国際公開ＷＯ２００９／０６９０８９（Ａ１）には、被覆された錠剤の形態でのレベチラセタム制御放出処方物が開示される。開示に従う錠剤の様々な実施例が提供され、しかし、それらにおいて、高用量の錠剤（例えば、１０００ｍｇ）は、とりわけ小児集団では患者コンプライアンスに対する障害となり得る大きな錠剤をもたらすことを認めることができる。
【0010】
米国特許出願公開第２０１１／０２１７３７４号（Ａ１）は、第１の有効成分を含む、疎水性ポリマーにより被覆される持続放出部分と、第２の有効成分を含む即時放出部分とを含むことによって、迅速かつ長時間作用する特性を同時に有する組成物を開示する。
【0011】
米国特許出願公開第２０１０／０１７２９７９号（Ａ１）には、コアが、有効成分（例えば、レベチラセタムなど）と、蝋賦形剤とを含み、その多くがその物理的特性（すなわち、融点）のために特定の取り扱いおよび／またはプロセス条件を必要とする、制御放出処方物が開示される。
【0012】
国際公開ＷＯ２０１１／１０７８５５（Ａ２）は、ａ）密封被覆によって囲まれる不活性なペレットと、ｂ）薬学的有効成分を１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含む、前記密封被覆された不活性なペレットを囲む薬物層と、ｃ）速度制御ポリマーを含む、前記薬物層を囲む被覆層とを含んでなり、持続放出ペレットが、緩衝剤の有無によらず維持される好適なｐＨで懸濁媒体において、他の薬学的に許容可能な賦形剤に加えて、粘度調整剤または懸濁化剤または増粘剤または懸濁安定剤とともに懸濁される、味覚遮蔽された持続放出型の経口用液体懸濁剤形に関する。
【0013】
国際出願公開ＷＯ２０１４／０２５５９３（Ａ１）は、１日に１回の投薬方針を可能にするための延長放出レベチラセタム医薬組成物に関する。開示された組成物は、放出調整剤ポリマーによりさらに被覆され得る、放出調整剤を有するリザーバー微粒子に依拠している。
【0014】
上記にもかかわらず、治療方針に関する患者のコンプライアンスを、患者におけるレベチラセタムの治療レベルを維持しながら容易な投与スケジュール（例えば、１日に１回の投与など）と一緒に、その安易な投与および容易な薬量学妥当性に起因して改善することができる、レベチラセタムを含む医薬組成物の開発が依然として求められている。
【発明の概要】
【0015】
本発明者らは、１日に１回の治療方針のために好適である、レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む即時放出コアを含んでなる多粒子組成物であって、前記コアが、エチルセルロースと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む混合物により被覆され、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、多粒子組成物を開発した。
【0016】
第１の態様において、本発明は、
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記即時放出コアａ）の少なくとも５０％が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆される、多粒子医薬組成物に関する。
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記即時放出コアａ）の少なくとも５０％が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆される、多粒子医薬組成物に関する。
【0017】
第２の態様において、本発明は、第１の態様による固体医薬組成物を調製するための方法を提供する。
【0018】
第３の態様において、本発明は、てんかんの処置における使用のための第１の態様による多粒子組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【0019】
【図1】Ｋｅｐｐｒａ（登録商標）による参照処置と比較して実施例１による組成物の平均血漿中濃度を示すグラフである。
【図2】Ｋｅｐｐｒａ（登録商標）による参照処置と比較して実施例４による組成物の平均血漿中濃度を示すグラフである。
【図3】Ｋｅｐｐｒａ（登録商標）による参照処置と比較して実施例５による組成物の平均血漿中濃度を示すグラフである。
【図4】Ｋｅｐｐｒａ（登録商標）による参照処置と比較して実施例６による組成物の平均血漿中濃度を示すグラフである。
【図5】Ｋｅｐｐｒａ（登録商標）による参照処置と比較して実施例１による組成物の平均血漿中濃度を示すグラフである。
【図6】実施例１～６で得られたミニ錠剤の写真である。
【発明を実施するための形態】
【0020】
定義
用語「約」は、本明細書中で使用される場合、値の統計学的に意味のある範囲（典型的には１０％以内）を示す。そのような範囲は、所与の値または範囲の測定および／または決定のために使用される標準的な方法に典型的な実験誤差の範囲内にあることが可能である。１つの実施形態において、範囲は、示された値の５％以内である。別の実施形態において、範囲は、示された値の１％以内である。さらに別の実施形態において、範囲は、示された値の０．５％以内である。
用語「約」は、本明細書中で使用される場合、値の統計学的に意味のある範囲（典型的には１０％以内）を示す。そのような範囲は、所与の値または範囲の測定および／または決定のために使用される標準的な方法に典型的な実験誤差の範囲内にあることが可能である。１つの実施形態において、範囲は、示された値の５％以内である。別の実施形態において、範囲は、示された値の１％以内である。さらに別の実施形態において、範囲は、示された値の０．５％以内である。
【0021】
用語「薬学上許容可能な」は、本明細書中で使用される場合、妥当な医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題的な合併症を伴わない動物（特にヒト）の組織との接触のために好適であり、かつ合理的な利益／リスク比に見合うそのような化合物、材料、組成物および／または投薬形を示す。
【0022】
用語「処置する」（treating）は、本明細書中で使用される場合、別途示されている場合を除き、疾患または障害の改善、治癒、および／または治癒の維持（すなわち、疾患または障害の再発の防止または遅延）を包含する。障害が生じた後での処置は、当該障害および／またはその関連症状を軽減すること、緩和すること、改善すること、または完全に排除すること、当該障害が悪化することを防止すること、進行速度を遅くすること、あるいは当該障害が最初に排除されると、当該障害が再び生じることを防止すること（すなわち、再発を防止すること）を目的とする。
【0023】
用語「長期放出」は、本明細書中で使用される場合、即時放出投薬形について観察される放出速度と比較して薬物物質の放出速度を引き延ばすために意図的に改変される投薬形を示す。長期放出投薬における放出パターンは、即時放出を模倣するバースト効果で始まり、その後に、投薬形における残りの薬物物質のより遅い放出が続く場合がある。
【0024】
用語「即時放出」は、本明細書中で使用される場合、パドル試験（５０ｒｐｍ）を使用して２５℃の水において、活性な医薬成分の少なくとも８０％を３０分以内に放出する医薬処方物を示す。
【0025】
用語「多粒子医薬組成物」は、本明細書中で使用される場合、多数の固体単位物の形態における医薬組成物、例えば、ペレット、ミニ錠剤、顆粒および／またはそれらの混合物などの形態における医薬組成物を示す。
【0026】
用語「ペレット」は、本明細書中で使用される場合、９０マイクロメートル～２０００マイクロメートルのサイズを有し、微細な粉末または顆粒の凝集によって好ましくは製造される、易流動性の実質的に球状の微粒子を示す。
【0027】
本発明の実施形態において、用語「ミニ錠剤」は、圧縮によって製造される、すなわち、小さいサイズの錠剤加圧成形に合うように改造される従来の打錠機で製造することができる、典型的には≦３ｍｍの直径、好ましくは３ｍｍ以下の直径、より好ましくは２．５ｍｍ以下の直径、一層より好ましくは約２．０ｍｍ～少なくとも１．０ｍｍの間の直径を有する固体の医薬用投薬形を示す。ミニ錠剤は、平らな円形、両凸型円形、楕円型凸形および円筒形から選択されるいずれかの一般的な錠剤形状で、好ましくは両凸型円形形状で圧縮されることがある。前記ミニ錠剤の形状が図６に示される。
【0028】
本発明の別の実施形態において、用語「ミニ錠剤」は、表面積が２０ｍｍ２未満であり、好ましくは１６～１８ｍｍ２であり、より好ましくは１２～１５ｍｍ２であり、容積が１０ｍｍ３未満であり、好ましくは７～１０ｍｍ３であり、より好ましくは４～６ｍｍ３である、圧縮によって製造される固体形態を示す。
【0029】
用語「顆粒」は、本明細書中で使用される場合、取扱いに耐えるために十分に堅固であるより大きい粒子を形成するように凝集している粉末粒子を含む、不規則な形状である固体の医薬品剤形を示す。
【0030】
用語「被覆」は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの溶液被覆物、分散被覆物または懸濁被覆物の基体への付着および／または吸着、好ましくは均一な付着および／または吸着を示す。基体上の被覆物は、どのような厚さであってもよい。好ましくは、被覆物は、基体に施される薄い均一な薄膜である。薄い均一な薄膜は、「フィルム被覆」または／および「孤立フィルム被覆」または／および「外面フィルム被覆」のタイプであることが可能である。
【0031】
用語「硬化させる」は、本明細書中で使用される場合、どのような方法によってであれ、例えば、冷却および／または乾燥などによる物理的または化学的な硬化（ｈａｒｄｅｎｉｎｇ）のプロセスを示す。特に、被覆混合物の物理的硬化（フィルム被覆）が本発明の多粒子医薬組成物の即時放出コアに適用される。
【0032】
用語「薬学上許容可能な塩」は、本明細書中で使用される場合、化合物の比較的非毒性の無機および有機の酸付加塩または塩基付加塩を示す。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製の期間中にその場で、あるいは別個にその遊離塩基／酸形態での精製された化合物を好適な有機または無機の酸／塩基と反応させ、このようにして形成される塩を単離することによって調製することができる。
【0033】
用語「生物学的同等性」は、本明細書中で使用される場合、別の医薬製造物（１つまたは複数）と薬学的に同等である、あるいは別の医薬製造物（１つまたは複数）に対して薬学的に代替となる医薬製造物を示し、それらの生物学的利用能が、同じ条件のもとでの同じモル用量の投与の後における吸収の速度（Ｃｍａｘおよびｔｍａｘ）および程度（曲線下面積）の点では、それらの効果が本質的に同じであると予想され得るような程度に類似している。比較されている製造物の間で、ＡＵＣ０－ｔとＣｍａｘとの間の比の９０％信頼区間が８０～１２５％の範囲にあるならば、このことが証明されると見なされる。
【0034】
発明の詳細な説明
本発明の発明者らは、意外にも、レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含んでなる即時放出コアを、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆することにより、１日に１回の服用レジメンのために好適である改変された放出を有する経口用の固体医薬組成物を調製することが可能となることを見出した。
本発明の発明者らは、意外にも、レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含んでなる即時放出コアを、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆することにより、１日に１回の服用レジメンのために好適である改変された放出を有する経口用の固体医薬組成物を調製することが可能となることを見出した。
【0035】
注目すべきことに、本発明による組成物は、Ｋｅｐｐｒａ（登録商標）を用いたレベチラセタムについて現在推奨されている１日に２回の投薬により達成されるレベチラセタムの血漿中濃度と同一である、１日に１回の服用方針でのレベチラセタムの血漿中濃度の維持を可能にしている。さらに、本発明の組成物は、エタノールに曝されたときには過量放出（ｄｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ）に対する抵抗性を示す。
【0036】
したがって、本発明の第１の態様は、
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記即時放出コアａ）の少なくとも約５０％が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆される、多粒子医薬組成物に関する。
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記即時放出コアａ）の少なくとも約５０％が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆される、多粒子医薬組成物に関する。
【0037】
本発明の実施形態において、即時放出コアは固体である。
【0038】
本発明の実施形態において、本発明の医薬組成物は蝋賦形剤を含まない。より具体的には、本発明の医薬組成物は、カルナウバ蝋、植物蝋、果実蝋、微結晶蝋（「石油蝋」）、蜜蝋（白色または漂白、および黄色）、炭化水素蝋、パラフィン蝋、セチルエステル蝋、非イオン性乳化蝋、アニオン性乳化蝋、カンデリラ蝋、脂肪アルコール（例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコールまたはセトステアリルアルコール）、水素化植物油、水素化ひまし油、脂肪酸（例えば、ステアリン酸など）、脂肪酸エステル（脂肪酸グリセリド（モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド）が含まれる）、約３０００を超える数平均分子量Ｍｎの分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４６００、ＰＥＧ６０００、およびＰＥＧ８０００）、または前述の蝋賦形剤のうちの少なくとも１つを含む組み合わせからなる群から選択される賦形剤をどのようなものであれ含まない。
【0039】
本発明の実施態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、８０ｍＰａ・ｓ～１２０ｍＰａ・ｓの間の粘度を有し、好ましくは約１００ｍＰａ・ｓの粘度を有する。
【0040】
本発明の実施態様において、エチルセルロースは、４００ｍＰａ・ｓ～１５００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有する。
【0041】
本発明の実施形態において、被覆混合物は、１００ｇの即時放出コアあたり９～１４ｇの間に含まれる、（乾燥物として表される）被覆溶液の量で使用される。
【0042】
本発明の実施形態において、即時放出コアは、レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、結晶形もしくは非結晶形を含み、好ましくは、即時放出コアは結晶性レベチラセタムを含む。患者への投与のために調製される最終的な投薬形は、２５０ｍｇ～約３０００ｍｇの間の量で最終的な投薬形に存在し得るレベチラセタムを含む様々な粒子（好ましくはミニ錠剤）から構成される本発明の多粒子組成物を含む。例えば、レベチラセタムは、約２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１０２５ｍｇ、１０５０ｍｇ、１０７５ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２５ｍｇ、１１５０ｍｇ、１１７５ｍｇ、１２００ｍｇ、１２２５ｍｇ、１２５０ｍｇ、１２７５ｍｇ、１３００ｍｇ、１３２５ｍｇ、１３５０ｍｇ、１３７５ｍｇ、１４００ｍｇ、１４２５ｍｇ、１４５０ｍｇ、１４７５ｍｇ、１５００ｍｇ、１５２５ｍｇ、１５５０ｍｇ、１５７５ｍｇ、１６００ｍｇ、１６２５ｍｇ、１６５０ｍｇ、１６７５ｍｇ、１７００ｍｇ、１７２５ｍｇ、１７５０ｍｇ、１７７５ｍｇ、１８００ｍｇ、１８２５ｍｇ、１８５０ｍｇ、１８７５ｍｇ、１９００ｍｇ、１９２５ｍｇ、１９５０ｍｇ、１９７５ｍｇ、２０００ｍｇ、２０２５ｍｇ、２０５０ｍｇ、２０７５ｍｇ、または３０００ｍｇのいずれかの量で最終的な投薬形に存在し得る。１つの実施形態において、レベチラセタムは約１０００ｍｇの量で最終的な投薬形に存在し得る。１つの実施形態において、レベチラセタムは約１５００ｍｇの量で最終的な投薬形に存在し得る。１つの実施形態において、レベチラセタムは約２０００ｍｇの量で最終的な投薬形に存在し得る。１つの実施形態において、レベチラセタムは約３０００ｍｇの量で最終的な投薬形に存在し得る。
【0043】
好都合には、本発明のレベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアは、好ましくはミニ錠剤の形態であり、良好な化学的特性および機械的特性、例えば、良好な均一性、破砕性、硬度（砕けにくい）、および成功した被覆適用のために好適な崩壊時間などを示す。
【0044】
加えて、投薬形は本発明の多粒子組成物を好ましくはミニ錠剤の形態で含み、その結果、前記投薬形が数個のミニ錠剤を含み、投薬形におけるレベチラセタムの総量が、約１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇまたは３０００ｍｇのレベチラセタムとなるであろう。レベチラセタムが、数個の被覆されたミニ錠剤を含む投薬形の形態であるときには、多量のレベチラセタム、例えば、約１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇまたは３０００ｍｇなどの多量のレベチラセタムを、患者がレベチラセタムの苦味、望ましくない味に気付くことなく、また、薬物の苦味または不快な味を遮蔽するために組成物に甘味剤または香味剤を加える必要性を回避して、患者への経口投与によって服用させることが可能である。
【0045】
第１の態様の実施形態において、即時放出コアの少なくとも約５５％が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む混合物により被覆され、好ましくは約少なくとも６０％、より好ましくは約少なくとも６５％、より好ましくは約少なくとも７０％、より好ましくは約少なくとも、より好ましくは約少なくとも７５％、より好ましくは約少なくとも８０％、より好ましくは約少なくとも８５％、より好ましくは約少なくとも９０％、より好ましくは約少なくとも９５％、より好ましくは約少なくとも９９％、一層より好ましくはすべて（１００％）の即時放出コアが被覆される。典型的には、被覆層は、組成物の総重量に対して約５重量％～約２０重量％、好ましくは組成物の総重量に対して約７重量％～約１５重量％、より好ましくは約８重量％～約１３重量％、より好ましくは約９重量％～約１２重量％、最も好ましくは約１１．５重量％に相当する。第１の態様の実施形態において、被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約４：１～約２０：１の間に含まれ、好ましくは約５：１～約１８：１に含まれ、より好ましくは約８：１～約１５：１に含まれ、一層より好ましくは約１１：１～約１５：１に含まれ、一層より好ましくは約１２．５：１である。
【0046】
当業者は、エチルセルロースが様々な形態で、また、種々の商標名のもとで、例えば、Ａｑｕａｌｏｎ（商標）、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）、Ｅｔｈｏｃｅｌ（商標）、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）などの商標名で入手可能であることを認識している。好ましくは、本発明の組成物のためのエチルセルロースは、エチルセルロース（例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｅ－７－１９０２９、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｅ－７－１９０３０、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｅ－７－１９０４０など、好ましくはＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｅ－７－１９０４０）の水性分散物である（この水性分散物は、中鎖トリグリセリド、オレイン酸および水酸化アンモニウムを含む、エチルセルロースの２５％（ｗ／ｗ）の水性分散物である）。これらの好ましいＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）エチルセルロースは、ｐＨ非依存性の薬物放出を得ることを可能にする。
【0047】
本発明の文脈において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは粘度が約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間である。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは粘度が約５ｍＰａ・ｓ～約４００ｍＰａ・ｓの間、より好ましくは約５０ｍＰａ・ｓ～約２５０ｍＰａ・ｓの間、一層より好ましくは約７０ｍＰａ・ｓ～約２００ｍＰａ・ｓの間、最も好ましくは約８０ｍＰａ・ｓ～約１２０ｍＰａ・ｓの間である。示される粘度値は、ＵＳＰ法に従って測定される２０℃でのヒドロキシプロピルメチルセルロースの２％（ｗ／ｗ）水溶液の測定粘度に対応する。好ましいヒドロキシプロピルメチルセルロースが、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）として（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから）、またはＢｅｎｅｃｅｌ（商標）として（Ａｓｈｌａｎｄから）市販されている、Ｅ５ＬＶ、Ｅ１５ＬＶ、Ｅ５０ＬＶおよびＫ１００ＬＶ（好ましくはＫ１００ＬＶ）として規格づけされるセルロースエーテルからなる群から選択される。
【0048】
第１の態様の実施態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、粘度が、（ＵＳＰ法に従って測定される）２０℃での２％（ｗ／ｗ）水溶液において、約８０ｍＰａ・ｓ～約１２０ｍＰａ・ｓの間である。
【0049】
第１の態様の実施形態において、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる被覆混合物はさらに、Ｉ）中鎖トリグリセリド、オレイン酸、エチレングリコール、グリコール、１，２－ブチレングリコール、２，３－ブチレングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール２０、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ソルビトールラクタート、エチルラクタート、ブチルラクタート、エチルグリコラート、ジブチルセバカート、アセチルトリブチルシトラート、トリエチルシトラート、アセチルトリエチルシトラート、トリブチルシトラートおよびアリルグリコレート、ならびに／またはそれらの混合物を含む群から選択される可塑剤、好ましくは、中鎖トリグリセリド、オレイン酸、および／またはそれらの混合物から選択される可塑剤と、ＩＩ）水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムおよび／またはそれらの混合物を含む群から選択される安定剤、好ましくは、水酸化アンモニウムから選択される安定剤とを含む。
【0050】
用語「中鎖トリグリセリド」または用語「ＭＣＴ」は、グリセロールとＣ６～Ｃ１２脂肪酸とのトリエステルを示し、前記脂肪酸の例として、カプロン酸（Ｃ６）、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）およびラウリン酸（Ｃ１２）が挙げられる。ＭＣＴの３つの脂肪酸残基は同じであること、または異なっていることが可能であり、好ましくは、２つの異なる脂肪酸残基が存在する。好ましい中鎖トリグリセリドがカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドである（これは、Ｓｔｅｌｌｉｅｓｔｅｒｓ（登録商標）ＭＣＴ ６５／３５、Ｅｓｔａｓａｎ（登録商標）、Ｃｒｏｄａｍｏｌ（登録商標）ＧＴＣ／Ｃ、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２または８１０、およびＮｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ５として上市されている）。
【0051】
第１の態様の実施形態において、被覆混合物はラウリル硫酸ナトリウムを含まない。
【0052】
本発明の多粒子組成物は、ミニ錠剤、ペレット、顆粒および／またはそれらの混合物の形態であること、好ましくはミニ錠剤の形態であることが可能である。ミニ錠剤、ペレット、顆粒および／またはそれらの混合物は、スティックパックと比較してより大きい充填容積を有するため、比較的多数のミニ錠剤を詰めるためにより好適であるカプセルまたはサシェ（ｓａｃｈｅｔ）およびスティックパックに充填するために、好ましくはサシェに充填するために使用することができる。
【0053】
第１の態様の実施形態において、多粒子医薬組成物の即時放出コアは固体の即時放出コアであり、好ましくはミニ錠剤の形態である固体の即時放出コアである。本発明の多粒子組成物はさらに、薬学上許容可能な賦形剤を含む場合がある。好適な賦形剤には、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香味剤または可塑剤が含まれるが、これらに限定されない。
【0054】
好ましくは、多粒子組成物はラクトースまたはグルテンのどちらも含有しない。第１の態様のさらなる実施形態において、本発明の組成物におけるレベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩の重量での割合が組成物の総重量に対して約６０重量％～約９０重量％であり、好ましくは約７０重量％～約８０重量％であり、より好ましくは約７３重量％～７８重量％である。
【0055】
第１の態様の実施形態において、本発明の組成物におけるレベチラセタムの重量での割合が組成物の総重量に対して約６０重量％～約９０重量％であり、好ましくは約７０重量％～約８０重量％であり、より好ましくは約７３重量％～７８重量％である。
【0056】
第１の態様の実施形態において、レベチラセタムを含む即時放出コアはさらに、希釈剤、結合剤、流動促進剤（glidants）および滑沢剤からなる群から選択される１つまたは複数の賦形剤を含む。
【0057】
第１の態様の実施形態において、即時放出コアはさらに、セルロース誘導体、例えば、セルロース粉末、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど；天然デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；アルファ化デンプンおよびそれらの混合物からなる群から選択される希釈剤を含む；好ましくは、希釈剤は、メチルセルロース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースから選択されるセルロース誘導体；アルファ化デンプンおよび／またはそれらの混合物である；より好ましくは、希釈剤は微結晶セルロースである。典型的には、希釈剤は、組成物の総重量に対して約４重量％～約１５重量％の量、好ましくは約７重量％～約１２重量％の量、より好ましくは約８重量％～約１０重量％の量で存在することができる。
【0058】
第１の態様の実施形態において、即時放出コアはさらに、ポビドン、コポビドン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、アルギン酸、修飾トウモロコシデンプンおよび／またはそれらの混合物からなる群から選択される結合剤を含む；好ましくは、結合剤は、ポビドン、コポビドンおよび／またはそれらの混合物から選択される；より好ましくは、結合剤はコポビドンである。典型的には、結合剤は、組成物の総重量に対して約０．５重量％～約５重量％の量、好ましくは約１重量％～約３重量％の量、一層より好ましくは約１．５重量％～約２重量％の量で存在することができる。
【0059】
第１の態様の実施形態において、即時放出コアはさらに、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、トウモロコシデンプン、コロイド状二酸化ケイ素、シリコンヒドロゲル、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、鉱油および／またはそれらの混合物からなる群から選択される流動促進剤を含み、好ましくはタルクを含む。典型的には、流動促進剤は、組成物の総重量に対して約０．５重量％～約５重量％の量、好ましくは約１重量％～３重量％の量、より好ましくは約２重量％の量で存在することができる。
【0060】
第１の態様の実施形態において、即時放出コアはさらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、鉱油、ステアリン酸および／またはそれらの混合物からなる群から選択される滑沢剤、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛および／またはそれらの混合物から選択される滑沢剤、より好ましくはステアリン酸マグネシウムを含む。典型的には、滑沢剤は、組成物の総重量に対して約０．１重量％～約２重量％の量、好ましくは約０．３重量％～約１．５重量％の量、より好ましくは約０．５重量％～約１．０重量％の量、一層より好ましくは約０．５重量％の量で存在することができる。
【0061】
第１の態様の実施形態において、本発明は、
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも約５０％、好ましくは約少なくとも約６０％、より好ましくは約少なくとも６５％、より好ましくは約少なくとも７０％、より好ましくは約少なくとも７５％、より好ましくは約少なくとも８０％、より好ましくは約少なくとも約８５％、より好ましくは約少なくとも約９０％、より好ましくは約少なくとも約９５％、より好ましくは約少なくとも約９９％、一層より好ましくはすべて（１００％）が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約４：１～約２０：１、好ましくは約５：１～約１８：１、より好ましくは約８：１～約１５：１、より好ましくは約１１：１～約１５：１、一層より好ましくは約１２．５：１である、多粒子医薬組成物に関する。
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも約５０％、好ましくは約少なくとも約６０％、より好ましくは約少なくとも６５％、より好ましくは約少なくとも７０％、より好ましくは約少なくとも７５％、より好ましくは約少なくとも８０％、より好ましくは約少なくとも約８５％、より好ましくは約少なくとも約９０％、より好ましくは約少なくとも約９５％、より好ましくは約少なくとも約９９％、一層より好ましくはすべて（１００％）が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約４：１～約２０：１、好ましくは約５：１～約１８：１、より好ましくは約８：１～約１５：１、より好ましくは約１１：１～約１５：１、一層より好ましくは約１２．５：１である、多粒子医薬組成物に関する。
【0062】
第１の態様の実施形態において、本発明は、
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも約５０％、好ましくは約少なくとも約６０％、より好ましくは約少なくとも６５％、より好ましくは約少なくとも７０％、より好ましくは約少なくとも７５％、より好ましくは約少なくとも８０％、より好ましくは約少なくとも約８５％、より好ましくは約少なくとも約９０％、より好ましくは約少なくとも約９５％、より好ましくは約少なくとも約９９％、一層より好ましくはすべて（１００％）が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約８：１～約１５：１、好ましくは約１１：１～約１５：１で含まれる、多粒子医薬組成物に関する。
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも約５０％、好ましくは約少なくとも約６０％、より好ましくは約少なくとも６５％、より好ましくは約少なくとも７０％、より好ましくは約少なくとも７５％、より好ましくは約少なくとも８０％、より好ましくは約少なくとも約８５％、より好ましくは約少なくとも約９０％、より好ましくは約少なくとも約９５％、より好ましくは約少なくとも約９９％、一層より好ましくはすべて（１００％）が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約８：１～約１５：１、好ましくは約１１：１～約１５：１で含まれる、多粒子医薬組成物に関する。
【0063】
第１の態様の実施形態において、本発明は、
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも約５０％、好ましくは約少なくとも約６０％、より好ましくは約少なくとも６５％、より好ましくは約少なくとも７０％、より好ましくは約少なくとも７５％、より好ましくは約少なくとも８０％、より好ましくは約少なくとも８５％、より好ましくは約少なくとも９０％、より好ましくは約少なくとも９５％、より好ましくは約少なくとも９９％、一層より好ましくはすべて（１００％）が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約１２．５：１である、多粒子医薬組成物に関する。
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも約５０％、好ましくは約少なくとも約６０％、より好ましくは約少なくとも６５％、より好ましくは約少なくとも７０％、より好ましくは約少なくとも７５％、より好ましくは約少なくとも８０％、より好ましくは約少なくとも８５％、より好ましくは約少なくとも９０％、より好ましくは約少なくとも９５％、より好ましくは約少なくとも９９％、一層より好ましくはすべて（１００％）が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約１２．５：１である、多粒子医薬組成物に関する。
【0064】
第１の態様の実施形態において、本発明は、
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも約９０％が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約４：１～約２０：１の間に含まれ、好ましくは約５：１～約１８：１に含まれ、より好ましくは約８：１～約１５：１に含まれ、より好ましくは約１１：１～約１５：１に含まれ、一層より好ましくは約１２．５：１である、多粒子医薬組成物に関する。
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも約９０％が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約４：１～約２０：１の間に含まれ、好ましくは約５：１～約１８：１に含まれ、より好ましくは約８：１～約１５：１に含まれ、より好ましくは約１１：１～約１５：１に含まれ、一層より好ましくは約１２．５：１である、多粒子医薬組成物に関する。
【0065】
第１の態様の実施形態において、本発明は、
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも約９０％が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約１２．５：１である、多粒子医薬組成物に関する。
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも約９０％が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約１２．５：１である、多粒子医薬組成物に関する。
【0066】
第１の態様の実施形態において、本発明は、
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）のすべてが、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約４：１～約２０：１の間、好ましくは約５：１～約１８：１の間、より好ましくは約８：１～約１５：１の間、より好ましくは約１１：１～約１５：１の間、一層より好ましくは約１２．５：１である、
多粒子医薬組成物に関する。
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）のすべてが、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約４：１～約２０：１の間、好ましくは約５：１～約１８：１の間、より好ましくは約８：１～約１５：１の間、より好ましくは約１１：１～約１５：１の間、一層より好ましくは約１２．５：１である、
多粒子医薬組成物に関する。
【0067】
第１の態様の実施形態において、本発明は、
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）のすべてが、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約１２．５：１である、多粒子医薬組成物に関する。
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）のすべてが、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約１２．５：１である、多粒子医薬組成物に関する。
【0068】
第１の態様の実施形態において、本発明は、
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも５０％、好ましくは約少なくとも６０％、より好ましくは約少なくとも６５％、より好ましくは約少なくとも７０％、より好ましくは約少なくとも、より好ましくは約少なくとも７５％、より好ましくは約少なくとも８０％、より好ましくは約少なくとも８５％、より好ましくは約少なくとも９０％、より好ましくは約少なくとも９５％、より好ましくは約少なくとも９９％、一層より好ましくはすべて（１００％）が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約８：１～約１５：１の間、より好ましくは約１１：１～約１５：１の間であり、前記被覆混合物がさらに、Ｉ）中鎖トリグリセリド、オレイン酸および／またはそれらの混合物から選択される可塑剤と、ＩＩ）水酸化アンモニウムから選択される安定剤とを含む、多粒子医薬組成物に関する。
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも５０％、好ましくは約少なくとも６０％、より好ましくは約少なくとも６５％、より好ましくは約少なくとも７０％、より好ましくは約少なくとも、より好ましくは約少なくとも７５％、より好ましくは約少なくとも８０％、より好ましくは約少なくとも８５％、より好ましくは約少なくとも９０％、より好ましくは約少なくとも９５％、より好ましくは約少なくとも９９％、一層より好ましくはすべて（１００％）が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約８：１～約１５：１の間、より好ましくは約１１：１～約１５：１の間であり、前記被覆混合物がさらに、Ｉ）中鎖トリグリセリド、オレイン酸および／またはそれらの混合物から選択される可塑剤と、ＩＩ）水酸化アンモニウムから選択される安定剤とを含む、多粒子医薬組成物に関する。
【0069】
第１の態様の実施形態において、本発明は、
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも５０％、好ましくは約少なくとも６０％、より好ましくは約少なくとも６５％、より好ましくは約少なくとも７０％、より好ましくは約少なくとも、より好ましくは約少なくとも７５％、より好ましくは約少なくとも８０％、より好ましくは約少なくとも８５％、より好ましくは約少なくとも９０％、より好ましくは約少なくとも９５％、より好ましくは約少なくとも９９％、一層より好ましくはすべて（１００％）が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約１２．５：１であり、前記被覆混合物がさらに、Ｉ）中鎖トリグリセリド、オレイン酸および／またはそれらの混合物から選択される可塑剤と、ＩＩ）水酸化アンモニウムから選択される安定剤とを含む、多粒子医薬組成物に関する。
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも５０％、好ましくは約少なくとも６０％、より好ましくは約少なくとも６５％、より好ましくは約少なくとも７０％、より好ましくは約少なくとも、より好ましくは約少なくとも７５％、より好ましくは約少なくとも８０％、より好ましくは約少なくとも８５％、より好ましくは約少なくとも９０％、より好ましくは約少なくとも９５％、より好ましくは約少なくとも９９％、一層より好ましくはすべて（１００％）が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約１２．５：１であり、前記被覆混合物がさらに、Ｉ）中鎖トリグリセリド、オレイン酸および／またはそれらの混合物から選択される可塑剤と、ＩＩ）水酸化アンモニウムから選択される安定剤とを含む、多粒子医薬組成物に関する。
【0070】
第１の態様の実施形態において、本発明は、
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも９０％が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約４：１～約２０：１の間、好ましくは約５：１～約１８：１の間、より好ましくは約８：１～約１５：１の間、より好ましくは約１１：１～約１５：１の間、一層より好ましくは約１２．５：１であり、前記被覆混合物がさらに、Ｉ）中鎖トリグリセリド、オレイン酸および／またはそれらの混合物から選択される可塑剤と、ＩＩ）水酸化アンモニウムから選択される安定剤とを含む、多粒子医薬組成物に関する。
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも９０％が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約４：１～約２０：１の間、好ましくは約５：１～約１８：１の間、より好ましくは約８：１～約１５：１の間、より好ましくは約１１：１～約１５：１の間、一層より好ましくは約１２．５：１であり、前記被覆混合物がさらに、Ｉ）中鎖トリグリセリド、オレイン酸および／またはそれらの混合物から選択される可塑剤と、ＩＩ）水酸化アンモニウムから選択される安定剤とを含む、多粒子医薬組成物に関する。
【0071】
第１の態様の実施形態において、本発明は、
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）のすべてが、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約４：１～約２０：１の間、好ましくは約５：１～約１８：１の間、より好ましくは約８：１～約１５：１の間、より好ましくは約１１：１～約１５：１の間、一層より好ましくは約１２．５：１であり、前記被覆混合物がさらに、Ｉ）中鎖トリグリセリド、オレイン酸および／またはそれらの混合物から選択される可塑剤と、ＩＩ）水酸化アンモニウムから選択される安定剤とを含む、多粒子医薬組成物に関する。
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）のすべてが、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約４：１～約２０：１の間、好ましくは約５：１～約１８：１の間、より好ましくは約８：１～約１５：１の間、より好ましくは約１１：１～約１５：１の間、一層より好ましくは約１２．５：１であり、前記被覆混合物がさらに、Ｉ）中鎖トリグリセリド、オレイン酸および／またはそれらの混合物から選択される可塑剤と、ＩＩ）水酸化アンモニウムから選択される安定剤とを含む、多粒子医薬組成物に関する。
【0072】
第１の態様の実施形態において、本発明は、
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも９０％が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約８：１～約１５：１の間に、より好ましくは約１１：１～約１５：１の間であり、前記被覆混合物がさらに、Ｉ）中鎖トリグリセリド、オレイン酸および／またはそれらの混合物から選択される可塑剤と、ＩＩ）水酸化アンモニウムから選択される安定剤とを含み、前記被覆層が、組成物の総重量に対して約５重量％～約２０重量％、好ましくは組成物の総重量に対して約７重量％～約１５重量％、より好ましくは約８重量％～約１３重量％、より好ましくは約９重量％～約１２重量％、最も好ましくは約１１．５重量％に相当する、多粒子医薬組成物に関する。
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも９０％が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約８：１～約１５：１の間に、より好ましくは約１１：１～約１５：１の間であり、前記被覆混合物がさらに、Ｉ）中鎖トリグリセリド、オレイン酸および／またはそれらの混合物から選択される可塑剤と、ＩＩ）水酸化アンモニウムから選択される安定剤とを含み、前記被覆層が、組成物の総重量に対して約５重量％～約２０重量％、好ましくは組成物の総重量に対して約７重量％～約１５重量％、より好ましくは約８重量％～約１３重量％、より好ましくは約９重量％～約１２重量％、最も好ましくは約１１．５重量％に相当する、多粒子医薬組成物に関する。
【0073】
第１の態様の実施形態において、本発明は、
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記即時放出コアａ）の少なくとも９０％が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約１２．５：１である、前記被覆混合物がさらに、Ｉ）中鎖トリグリセリド、オレイン酸および／またはそれらの混合物から選択される可塑剤と、ＩＩ）水酸化アンモニウムから選択される安定剤とを含み、前記被覆層が、組成物の総重量に対して約５重量％～約２０重量％、好ましくは組成物の総重量に対して約７重量％～約１５重量％、より好ましくは約８重量％～約１３重量％、より好ましくは約９重量％～約１２重量％、最も好ましくは約１１．５重量％に相当する、多粒子医薬組成物に関する。
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記即時放出コアａ）の少なくとも９０％が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約１２．５：１である、前記被覆混合物がさらに、Ｉ）中鎖トリグリセリド、オレイン酸および／またはそれらの混合物から選択される可塑剤と、ＩＩ）水酸化アンモニウムから選択される安定剤とを含み、前記被覆層が、組成物の総重量に対して約５重量％～約２０重量％、好ましくは組成物の総重量に対して約７重量％～約１５重量％、より好ましくは約８重量％～約１３重量％、より好ましくは約９重量％～約１２重量％、最も好ましくは約１１．５重量％に相当する、多粒子医薬組成物に関する。
【0074】
第１の態様の実施形態において、本発明は、
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）のすべてが、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約８：１～約１５：１の間、より好ましくは約１１：１～約１５：１間であり、前記被覆混合物がさらに、Ｉ）中鎖トリグリセリド、オレイン酸および／またはそれらの混合物から選択される可塑剤と、ＩＩ）水酸化アンモニウムから選択される安定剤とを含み、前記被覆層が、組成物の総重量に対して約５重量％～約２０重量％、好ましくは組成物の総重量に対して約７重量％～約１５重量％、より好ましくは約８重量％～約１３重量％、より好ましくは約９重量％～約１２重量％、最も好ましくは約１１．５重量％に相当する、多粒子医薬組成物に関する。
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）のすべてが、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約８：１～約１５：１の間、より好ましくは約１１：１～約１５：１間であり、前記被覆混合物がさらに、Ｉ）中鎖トリグリセリド、オレイン酸および／またはそれらの混合物から選択される可塑剤と、ＩＩ）水酸化アンモニウムから選択される安定剤とを含み、前記被覆層が、組成物の総重量に対して約５重量％～約２０重量％、好ましくは組成物の総重量に対して約７重量％～約１５重量％、より好ましくは約８重量％～約１３重量％、より好ましくは約９重量％～約１２重量％、最も好ましくは約１１．５重量％に相当する、多粒子医薬組成物に関する。
【0075】
第１の態様の実施形態において、本発明は、
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記即時放出コアａ）のすべてが、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約１２．５：１である、前記被覆混合物がさらに、Ｉ）中鎖トリグリセリド、オレイン酸および／またはそれらの混合物から選択される可塑剤と、ＩＩ）水酸化アンモニウムから選択される安定剤とを含み、前記被覆層が、組成物の総重量に対して約５重量％～約２０重量％、好ましくは組成物の総重量に対して約７重量％～約１５重量％、より好ましくは約８重量％～約１３重量％、より好ましくは約９重量％～約１２重量％、最も好ましくは約１１．５重量％に相当する、多粒子医薬組成物に関する。
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記即時放出コアａ）のすべてが、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約１２．５：１である、前記被覆混合物がさらに、Ｉ）中鎖トリグリセリド、オレイン酸および／またはそれらの混合物から選択される可塑剤と、ＩＩ）水酸化アンモニウムから選択される安定剤とを含み、前記被覆層が、組成物の総重量に対して約５重量％～約２０重量％、好ましくは組成物の総重量に対して約７重量％～約１５重量％、より好ましくは約８重量％～約１３重量％、より好ましくは約９重量％～約１２重量％、最も好ましくは約１１．５重量％に相当する、多粒子医薬組成物に関する。
【0076】
第１の態様の実施形態において、本発明は、
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩と、必要に応じて、希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤から選択される１つまたは複数の賦形剤とを含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも約９０％が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約８：１～約１５：１の間、より好ましくは約１１：１～約１５：１の間である、多粒子医薬組成物に関する。
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩と、必要に応じて、希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤から選択される１つまたは複数の賦形剤とを含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも約９０％が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約８：１～約１５：１の間、より好ましくは約１１：１～約１５：１の間である、多粒子医薬組成物に関する。
【0077】
第１の態様の実施形態において、本発明は、
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩と、必要に応じて、希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤から選択される１つまたは複数の賦形剤とを含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも約９０％が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約１２．５である、多粒子医薬組成物に関する。
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩と、必要に応じて、希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤から選択される１つまたは複数の賦形剤とを含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも約９０％が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約１２．５である、多粒子医薬組成物に関する。
【0078】
第１の態様の実施形態において、本発明は、
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩と、必要に応じて、希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤から選択される１つまたは複数の賦形剤とを含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも約９０％が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約８：１～約１５：１の間、より好ましくは約１１：１～約１５：１間であり、前記被覆層が、組成物の総重量に対して約５重量％～約２０重量％、好ましくは組成物の総重量に対して約７重量％～約１５重量％、より好ましくは約８重量％～約１３重量％、より好ましくは約９重量％～約１２重量％、最も好ましくは約１１．５重量％に相当する、多粒子医薬組成物に関する。
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩と、必要に応じて、希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤から選択される１つまたは複数の賦形剤とを含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも約９０％が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約８：１～約１５：１の間、より好ましくは約１１：１～約１５：１間であり、前記被覆層が、組成物の総重量に対して約５重量％～約２０重量％、好ましくは組成物の総重量に対して約７重量％～約１５重量％、より好ましくは約８重量％～約１３重量％、より好ましくは約９重量％～約１２重量％、最も好ましくは約１１．５重量％に相当する、多粒子医薬組成物に関する。
【0079】
第１の態様の実施形態において、本発明は、
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩と、必要に応じて、希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤から選択される１つまたは複数の賦形剤とを含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも約９０％が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約１２．５：１であり、前記被覆層が、組成物の総重量に対して約５重量％～約２０重量％、好ましくは組成物の総重量に対して約７重量％～約１５重量％、より好ましくは約８重量％～約１３重量％、より好ましくは約９重量％～約１２重量％、最も好ましくは約１１．５重量％に相当する、多粒子医薬組成物に関する。
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩と、必要に応じて、希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤から選択される１つまたは複数の賦形剤とを含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）の少なくとも約９０％が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約１２．５：１であり、前記被覆層が、組成物の総重量に対して約５重量％～約２０重量％、好ましくは組成物の総重量に対して約７重量％～約１５重量％、より好ましくは約８重量％～約１３重量％、より好ましくは約９重量％～約１２重量％、最も好ましくは約１１．５重量％に相当する、多粒子医薬組成物に関する。
【0080】
第１の態様の実施形態において、本発明は、
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩と、必要に応じて、希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤から選択される１つまたは複数の賦形剤とを含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）のすべてが、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約８：１～約１５：１の間、より好ましくは約１１：１～約１５：１の間であり、前記被覆層が、組成物の総重量に対して約５重量％～約２０重量％、好ましくは組成物の総重量に対して約７重量％～約１５重量％、より好ましくは約８重量％～約１３重量％、より好ましくは約９重量％～約１２重量％、最も好ましくは約１１．５重量％に相当する、多粒子医薬組成物に関する。
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩と、必要に応じて、希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤から選択される１つまたは複数の賦形剤とを含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）のすべてが、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約８：１～約１５：１の間、より好ましくは約１１：１～約１５：１の間であり、前記被覆層が、組成物の総重量に対して約５重量％～約２０重量％、好ましくは組成物の総重量に対して約７重量％～約１５重量％、より好ましくは約８重量％～約１３重量％、より好ましくは約９重量％～約１２重量％、最も好ましくは約１１．５重量％に相当する、多粒子医薬組成物に関する。
【0081】
第１の態様の実施形態において、本発明は、
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩と、必要に応じて、希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤から選択される１つまたは複数の賦形剤とを含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）のすべてが、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約１２．５：１であり、前記被覆層が、組成物の総重量に対して約５重量％～約２０重量％、好ましくは組成物の総重量に対して約７重量％～約１５重量％、より好ましくは約８重量％～約１３重量％、より好ましくは約９重量％～約１２重量％、最も好ましくは約１１．５重量％に相当する、多粒子医薬組成物に関する。
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩と、必要に応じて、希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤から選択される１つまたは複数の賦形剤とを含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）のすべてが、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約１２．５：１であり、前記被覆層が、組成物の総重量に対して約５重量％～約２０重量％、好ましくは組成物の総重量に対して約７重量％～約１５重量％、より好ましくは約８重量％～約１３重量％、より好ましくは約９重量％～約１２重量％、最も好ましくは約１１．５重量％に相当する、多粒子医薬組成物に関する。
【0082】
第１の態様の実施形態において、本発明は、
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩と、必要に応じて、希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤から選択される１つまたは複数の賦形剤とを含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）のすべてが、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約８：１～約１５：１の間、より好ましくは約１１：１～約１５：１の間であり、前記被覆混合物がさらに、Ｉ）中鎖トリグリセリド、オレイン酸および／またはそれらの混合物から選択される可塑剤と、ＩＩ）水酸化アンモニウムから選択される安定剤とを含み、前記被覆層が、組成物の総重量に対して約５重量％～約２０重量％、好ましくは組成物の総重量に対して約７重量％～約１５重量％、より好ましくは約８重量％～約１３重量％、より好ましくは約９重量％～約１２重量％、最も好ましくは約１１．５重量％に相当する、多粒子医薬組成物に関する。
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩と、必要に応じて、希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤から選択される１つまたは複数の賦形剤とを含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）のすべてが、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約８：１～約１５：１の間、より好ましくは約１１：１～約１５：１の間であり、前記被覆混合物がさらに、Ｉ）中鎖トリグリセリド、オレイン酸および／またはそれらの混合物から選択される可塑剤と、ＩＩ）水酸化アンモニウムから選択される安定剤とを含み、前記被覆層が、組成物の総重量に対して約５重量％～約２０重量％、好ましくは組成物の総重量に対して約７重量％～約１５重量％、より好ましくは約８重量％～約１３重量％、より好ましくは約９重量％～約１２重量％、最も好ましくは約１１．５重量％に相当する、多粒子医薬組成物に関する。
【0083】
第１の態様の実施形態において、本発明は、
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩と、必要に応じて、希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤から選択される１つまたは複数の賦形剤とを含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）のすべてが、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約１２．５：１であり、前記被覆混合物がさらに、Ｉ）中鎖トリグリセリド、オレイン酸および／またはそれらの混合物から選択される可塑剤と、ＩＩ）水酸化アンモニウムから選択される安定剤とを含み、前記被覆層が、組成物の総重量に対して約５重量％～約２０重量％、好ましくは組成物の総重量に対して約７重量％～約１５重量％、より好ましくは約８重量％～約１３重量％、より好ましくは約９重量％～約１２重量％、最も好ましくは約１１．５重量％に相当する、多粒子医薬組成物に関する。
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩と、必要に応じて、希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤から選択される１つまたは複数の賦形剤とを含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアａ）のすべてが、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約１２．５：１であり、前記被覆混合物がさらに、Ｉ）中鎖トリグリセリド、オレイン酸および／またはそれらの混合物から選択される可塑剤と、ＩＩ）水酸化アンモニウムから選択される安定剤とを含み、前記被覆層が、組成物の総重量に対して約５重量％～約２０重量％、好ましくは組成物の総重量に対して約７重量％～約１５重量％、より好ましくは約８重量％～約１３重量％、より好ましくは約９重量％～約１２重量％、最も好ましくは約１１．５重量％に相当する、多粒子医薬組成物に関する。
【0084】
第１の態様の実施形態において、必要に応じた１つまたは複数の賦形剤が存在し、希釈剤が微結晶セルロースであり、結合剤がコポビドンであり、流動促進剤がタルクであり、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである。
【0085】
第１の態様の実施形態において、本発明は、
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩と、希釈剤、結合剤、流動促進剤および滑沢剤から選択される１つまたは複数の賦形剤とを含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアの少なくとも約９０％、好ましくは前記個別即時放出コアａ）のすべて（１００％）が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、エチルセルロースのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が約４：１～約２０：１の間、好ましくは約５：１～約１８：１の間、より好ましくは約８：１～約１５：１の間、より好ましくは約１１：１～約１５：１の間、一層より好ましくは約１２．５：１である、多粒子医薬組成物であって、ミニ錠剤、ペレットおよび／または顆粒の形態、好ましくはミニ錠剤の形態である、多粒子医薬組成物に関する。
ａ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩と、希釈剤、結合剤、流動促進剤および滑沢剤から選択される１つまたは複数の賦形剤とを含む複数の個別即時放出コアを含んでなり、
ｂ）前記個別即時放出コアの少なくとも約９０％、好ましくは前記個別即時放出コアａ）のすべて（１００％）が、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆され、さらには、エチルセルロースのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が約４：１～約２０：１の間、好ましくは約５：１～約１８：１の間、より好ましくは約８：１～約１５：１の間、より好ましくは約１１：１～約１５：１の間、一層より好ましくは約１２．５：１である、多粒子医薬組成物であって、ミニ錠剤、ペレットおよび／または顆粒の形態、好ましくはミニ錠剤の形態である、多粒子医薬組成物に関する。
【0086】
第２の態様において、本発明は、第１の態様の多粒子組成物を調製するための方法であって、下記の工程：
ｉ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を提供する工程、
ｉｉ）必要に応じて、レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を希釈剤と約１分～約１０分、好ましくは約２分～約７分、より好ましくは約５分間にわたって混合する工程、
ｉｉｉ）必要に応じて、工程ｉｉ）から生じる混合物を、結合剤を含む溶液とともに顆粒にする工程、
ｉｖ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）および工程ｉｉｉ）から生じる製造物を好ましくは約５５℃～７０℃の温度で、好ましくは約６０℃～約６５℃の温度で、より好ましくは約６０℃の温度で乾燥する工程、
ｖ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）および工程ｉｖ）から生じる製造物を流動促進剤と、好ましくは約５分～約３０分、より好ましくは約１０分～約２０分、一層より好ましくは約１５分間にわたって混合する工程、
ｖｉ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）もしくは工程ｖ）から生じる製造物を滑沢剤と、約１分～約１０分、好ましくは約２分～約７分、より好ましくは約５分間にわたって混合する工程、
ｖｉｉ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）、工程ｖ）および工程ｖｉ）から生じる製造物を圧縮する工程、
ｖｉｉｉ）工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）、工程ｖ）、工程ｖｉ）および工程ｖｉｉ）から生じる製造物を、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆する工程、
ｉｘ）工程ｖｉｉｉ）の被覆された製造物を約１５℃～約３０℃の温度で、好ましくは約２０℃～約２５℃の温度で硬化させる工程
を含んでなる方法に関する。
ｉ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を提供する工程、
ｉｉ）必要に応じて、レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を希釈剤と約１分～約１０分、好ましくは約２分～約７分、より好ましくは約５分間にわたって混合する工程、
ｉｉｉ）必要に応じて、工程ｉｉ）から生じる混合物を、結合剤を含む溶液とともに顆粒にする工程、
ｉｖ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）および工程ｉｉｉ）から生じる製造物を好ましくは約５５℃～７０℃の温度で、好ましくは約６０℃～約６５℃の温度で、より好ましくは約６０℃の温度で乾燥する工程、
ｖ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）および工程ｉｖ）から生じる製造物を流動促進剤と、好ましくは約５分～約３０分、より好ましくは約１０分～約２０分、一層より好ましくは約１５分間にわたって混合する工程、
ｖｉ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）もしくは工程ｖ）から生じる製造物を滑沢剤と、約１分～約１０分、好ましくは約２分～約７分、より好ましくは約５分間にわたって混合する工程、
ｖｉｉ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）、工程ｖ）および工程ｖｉ）から生じる製造物を圧縮する工程、
ｖｉｉｉ）工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）、工程ｖ）、工程ｖｉ）および工程ｖｉｉ）から生じる製造物を、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆する工程、
ｉｘ）工程ｖｉｉｉ）の被覆された製造物を約１５℃～約３０℃の温度で、好ましくは約２０℃～約２５℃の温度で硬化させる工程
を含んでなる方法に関する。
【0087】
第２の態様の実施形態において、方法は、
ｉ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を提供する工程、
ｉｉ）必要に応じて、レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を希釈剤と約５分間にわたって混合する工程、
ｉｉｉ）必要に応じて、工程ｉｉ）から生じる混合物を、結合剤を含む溶液とともに顆粒にする工程、
ｉｖ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）および工程ｉｉｉ）から生じる製造物を約６０℃～約６５℃の温度で乾燥する工程、
ｖ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）および工程ｉｖ）から生じる製造物を流動促進剤と約１０分～約２０分、混合する工程、
ｖｉ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）もしくは工程ｖ）から生じる製造物を滑沢剤と約５分間にわたって混合する工程、
ｖｉｉ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）、工程ｖ）および工程ｖｉ）から生じる製造物を圧縮する工程、
ｖｉｉｉ）工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）、工程ｖ）、工程ｖｉ）および工程ｖｉｉ）から生じる製造物を、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆する工程、
ｉｘ）工程ｖｉｉｉ）の被覆された製造物を約２０℃～約２５℃の温度で硬化させる工程
を含んでなる。
ｉ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を提供する工程、
ｉｉ）必要に応じて、レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を希釈剤と約５分間にわたって混合する工程、
ｉｉｉ）必要に応じて、工程ｉｉ）から生じる混合物を、結合剤を含む溶液とともに顆粒にする工程、
ｉｖ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）および工程ｉｉｉ）から生じる製造物を約６０℃～約６５℃の温度で乾燥する工程、
ｖ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）および工程ｉｖ）から生じる製造物を流動促進剤と約１０分～約２０分、混合する工程、
ｖｉ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）もしくは工程ｖ）から生じる製造物を滑沢剤と約５分間にわたって混合する工程、
ｖｉｉ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）、工程ｖ）および工程ｖｉ）から生じる製造物を圧縮する工程、
ｖｉｉｉ）工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）、工程ｖ）、工程ｖｉ）および工程ｖｉｉ）から生じる製造物を、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆する工程、
ｉｘ）工程ｖｉｉｉ）の被覆された製造物を約２０℃～約２５℃の温度で硬化させる工程
を含んでなる。
【0088】
第２の態様の実施形態において、方法は、
ｉ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を提供する工程、
ｉｉ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩と、希釈剤とを約５分間にわたって混合する工程、
ｉｉｉ）工程ｉ）から生じる製造物を、結合剤を含む溶液とともに顆粒にする工程、
ｉｖ）工程ｉｉ）から生じる製造物を約６０℃の温度で乾燥させる工程、
ｖ）工程ｉｉｉ）から生じる製造物を流動促進剤と約１５分間にわたって混合する工程、
ｖｉ）工程ｉｖ）から生じる製造物を滑沢剤と約５分間にわたって混合する工程、
ｖｉｉ）工程ｖ）から生じる製造物を圧縮する工程、
ｖｉｉｉ）工程ｖｉ）からの製造物を、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆する工程、
ｉｘ）工程ｖｉｉ）の製造物を約２０℃～約２５℃の温度で硬化させる工程
を含んでなる。
ｉ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を提供する工程、
ｉｉ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩と、希釈剤とを約５分間にわたって混合する工程、
ｉｉｉ）工程ｉ）から生じる製造物を、結合剤を含む溶液とともに顆粒にする工程、
ｉｖ）工程ｉｉ）から生じる製造物を約６０℃の温度で乾燥させる工程、
ｖ）工程ｉｉｉ）から生じる製造物を流動促進剤と約１５分間にわたって混合する工程、
ｖｉ）工程ｉｖ）から生じる製造物を滑沢剤と約５分間にわたって混合する工程、
ｖｉｉ）工程ｖ）から生じる製造物を圧縮する工程、
ｖｉｉｉ）工程ｖｉ）からの製造物を、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆する工程、
ｉｘ）工程ｖｉｉ）の製造物を約２０℃～約２５℃の温度で硬化させる工程
を含んでなる。
【0089】
第２の態様の実施形態において、被覆層は、組成物の総重量に対して約５重量％～約２０重量％、好ましくは組成物の総重量に対して約７重量％～約１５重量％、より好ましくは約８重量％～約１３重量％、より好ましくは約９重量％～約１２重量％、最も好ましくは約１１．５重量％に相当する。
【0090】
第２の態様の実施形態において、方法は、
ｉ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を提供する工程、
ｉｉ）必要に応じて、レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を希釈剤と約２分～約７分、混合する工程、
ｉｉｉ）必要に応じて、工程ｉｉ）から生じる混合物を、結合剤を含む溶液とともに顆粒にする工程、
ｉｖ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）および工程ｉｉｉ）から生じる製造物を約６０℃～約６５℃の温度で乾燥する工程、
ｖ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）および工程ｉｖ）から生じる製造物を流動促進剤と約１０分～約２０分、混合する工程、
ｖｉ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）もしくは工程ｖ）から生じる製造物を滑沢剤と約２分～約７分、混合する工程、
ｖｉｉ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）、工程ｖ）および工程ｖｉ）から生じる製造物を圧縮する工程、
ｖｉｉｉ）工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）、工程ｖ）、工程ｖｉ）および工程ｖｉｉ）から生じる製造物を、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆する工程であって、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約８：１～約１５：１の間に含まれ、好ましくは約１１：１～約１５：１に含まれ、より好ましくは約１２．５：１である、工程、
ｉｘ）工程ｖｉｉｉ）の被覆された製造物を約２０℃～約２５℃の温度で硬化させる工程
を含んでなる。
ｉ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を提供する工程、
ｉｉ）必要に応じて、レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を希釈剤と約２分～約７分、混合する工程、
ｉｉｉ）必要に応じて、工程ｉｉ）から生じる混合物を、結合剤を含む溶液とともに顆粒にする工程、
ｉｖ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）および工程ｉｉｉ）から生じる製造物を約６０℃～約６５℃の温度で乾燥する工程、
ｖ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）および工程ｉｖ）から生じる製造物を流動促進剤と約１０分～約２０分、混合する工程、
ｖｉ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）もしくは工程ｖ）から生じる製造物を滑沢剤と約２分～約７分、混合する工程、
ｖｉｉ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）、工程ｖ）および工程ｖｉ）から生じる製造物を圧縮する工程、
ｖｉｉｉ）工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）、工程ｖ）、工程ｖｉ）および工程ｖｉｉ）から生じる製造物を、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆する工程であって、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約８：１～約１５：１の間に含まれ、好ましくは約１１：１～約１５：１に含まれ、より好ましくは約１２．５：１である、工程、
ｉｘ）工程ｖｉｉｉ）の被覆された製造物を約２０℃～約２５℃の温度で硬化させる工程
を含んでなる。
【0091】
第２の態様の実施形態において、方法は、
ｉ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を提供する工程、
ｉｉ）必要に応じて、レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を希釈剤と約５分間にわたって混合する工程、
ｉｉｉ）必要に応じて、工程ｉｉ）から生じる混合物を、結合剤を含む溶液とともに顆粒にする工程、
ｉｖ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）および工程ｉｉｉ）から生じる製造物を約６０℃の温度で乾燥する工程、
ｖ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）および工程ｉｖ）から生じる製造物を流動促進剤と約１５分間にわたって混合する工程、
ｖｉ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）もしくは工程ｖ）から生じる製造物を滑沢剤と約５分間にわたって混合する工程、
ｖｉｉ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）、工程ｖ）および工程ｖｉ）から生じる製造物を圧縮する工程、
ｖｉｉｉ）工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）、工程ｖ）、工程ｖｉ）および工程ｖｉｉ）から生じる製造物を、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆する工程であって、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約８：１～約１５：１の間に含まれ、好ましくは約１１：１～約１５：１に含まれ、より好ましくは約１２．５：１である、工程、
ｉｘ）工程ｖｉｉｉ）の被覆された製造物を約２０℃～約２５℃の温度で硬化させる工程
を含んでなる。
ｉ）レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を提供する工程、
ｉｉ）必要に応じて、レベチラセタムまたはその薬学上許容可能な塩を希釈剤と約５分間にわたって混合する工程、
ｉｉｉ）必要に応じて、工程ｉｉ）から生じる混合物を、結合剤を含む溶液とともに顆粒にする工程、
ｉｖ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）および工程ｉｉｉ）から生じる製造物を約６０℃の温度で乾燥する工程、
ｖ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）および工程ｉｖ）から生じる製造物を流動促進剤と約１５分間にわたって混合する工程、
ｖｉ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）もしくは工程ｖ）から生じる製造物を滑沢剤と約５分間にわたって混合する工程、
ｖｉｉ）必要に応じて、工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）、工程ｖ）および工程ｖｉ）から生じる製造物を圧縮する工程、
ｖｉｉｉ）工程ｉ）から生じる製造物、または工程が存在するときには、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）、工程ｖ）、工程ｖｉ）および工程ｖｉｉ）から生じる製造物を、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる混合物により被覆する工程であって、前記被覆混合物におけるエチルセルロースの、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、約８：１～約１５：１の間に含まれ、好ましくは約１１：１～約１５：１に含まれ、より好ましくは約１２．５：１である、工程、
ｉｘ）工程ｖｉｉｉ）の被覆された製造物を約２０℃～約２５℃の温度で硬化させる工程
を含んでなる。
【0092】
第２の態様の実施形態において、非被覆の即時放出コアが所望されるならば、工程ｖｉｉｉ）および工程ｉｘ）は行われない。
【0093】
第２の態様の実施形態において、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）、工程ｖ）、工程ｖｉ）および工程ｖｉｉ）が行われる（すなわち、存在する）。
【0094】
第２の態様の実施形態において、工程ｉｉ）～工程ｉｘ）が行われる（すなわち、存在する）。
【0095】
第２の態様の実施形態において、工程ｉｉ）の希釈剤は、セルロース誘導体、例えば、セルロース粉末、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど；天然デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；アルファ化デンプンおよびそれらの混合物から選択される；好ましくは、希釈剤は、メチルセルロース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースから選択されるセルロース誘導体；アルファ化デンプンおよび／またはそれらの混合物であり、好ましくは微結晶セルロースである。
【0096】
第２の態様の実施形態において、工程ｉｉｉ）の結合剤は、ポビドン、コポビドン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、アルギン酸、修飾トウモロコシデンプンおよび／またはそれらの混合物から選択され、好ましくは、ポビドン、コポビドンおよび／またはそれらの混合物から選択され、好ましくはコポビドンである。
【0097】
第２の態様の実施形態において、工程ｖ）の流動促進剤は、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、トウモロコシデンプン、コロイド状二酸化ケイ素、シリコンヒドロゲル、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、鉱油および／またはそれらの混合物から選択され、好ましくはタルクである。
【0098】
第２の態様の実施形態において、工程ｖｉ）の滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、鉱油、ステアリン酸および／またはそれらの混合物から選択され、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛および／またはそれらの混合物から選択され、より好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
【0099】
第２の態様の実施形態において、結合剤はコポビドンであり、希釈剤は微結晶セルロースであり、流動促進剤はタルクであり、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【0100】
第２の態様の実施態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、粘度が、（ＵＳＰ法に従って測定される）２０℃での２％（ｗ／ｗ）水溶液において、約８０ｍＰａ・ｓ～約１２０ｍＰａ・ｓの間である。
【0101】
第２の態様の実施形態において、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む工程ｖｉｉ）の被覆混合物はさらに、Ｉ）中鎖トリグリセリド、オレイン酸、エチレングリコール、グリコール、１，２－ブチレングリコール、２，３－ブチレングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール２０、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ソルビトールラクタート、エチルラクタート、ブチルラクタート、エチルグリコラート、ジブチルセバカート、アセチルトリブチルシトラート、トリエチルシトラート、アセチルトリエチルシトラート、トリブチルシトラートおよびアリルグリコレート、ならびに／またはそれらの混合物を含む群から選択される可塑剤、好ましくは、中鎖トリグリセリド、オレイン酸、および／またはそれらの混合物から選択される可塑剤と、ＩＩ）水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムおよび／またはそれらの混合物を含む群から選択される安定剤、好ましくは、水酸化アンモニウムおよび／またはその混合物から選択される安定剤とを含む。
【0102】
第２の態様の実施態様において、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む工程ｖｉｉ）の被覆混合物はさらに、Ｉ）中鎖トリグリセリド、オレイン酸および／またはそれらの混合物を含む群から選択される可塑剤と、ＩＩ）水酸化アンモニウムから選択される安定剤とを含む。
【0103】
１つの実施形態において、工程ｖｉｉｉ）の被覆混合物は、多孔パンコーティング方法または流動層コーティング方法によって、好ましくは、小粒子の被覆のための一般に使用されている技術である流動層コーティング方法によって塗布されることがある。
【0104】
本発明の第１および／または第２の態様の実施形態において、多粒子組成物はミニ錠剤の形態である。第３の態様において、本発明は、てんかんの処置における使用のための第１の態様による多粒子組成物に関する。
【0105】
第３の態様の実施形態において、第１の態様による組成物は、てんかんを１日に１回の投与方針で処置する際の使用のためのものである。１つの実施形態において、本発明の多粒子組成物は、てんかんを処置するための１日に１回の投与のために、約１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇまたは３０００ｍｇの投薬量強度のレベチラセタムを含む。
【実施例】
【0106】
実験
一般的方法
多媒体溶解試験
溶解試験を、欧州薬局方に記載されるバスケット法に従って下記のように行った：
・装置：８５０－ＤＳサンプリングステーションと統合される、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ７０８－ＤＳ；
・撹拌速度：１００ｒｐｍ
・温度：３７℃±０．５℃
一般的方法
多媒体溶解試験
溶解試験を、欧州薬局方に記載されるバスケット法に従って下記のように行った：
・装置：８５０－ＤＳサンプリングステーションと統合される、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ７０８－ＤＳ；
・撹拌速度：１００ｒｐｍ
・温度：３７℃±０．５℃
【0107】
サンプルをバスケットに入れ、その後、７５０ｍＬのＨＣｌ（０．１Ｎ）において２時間、続いて９００ｍＬのｐＨ４．５の酢酸緩衝液において２時間、最後に９００ｍＬのｐＨ６．８またはｐＨ６．０のリン酸緩衝液において８時間、１００ｒｐｍで撹拌する。代替では、最後の段階を完全溶解まで行うことができる。
【0108】
リン酸緩衝液（ｐＨ６．０）の調製：６．８ｇのリン酸二水素カリウムと、０．２ｇの水酸化ナトリウムとを１０００ｍＬの脱イオン水に溶解する。必要であれば、１Ｎの水酸化ナトリウムによりｐＨ６．０に調節する。
リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）の調製：６．８ｇのリン酸二水素カリウムと、０．８９６ｇの水酸化ナトリウムとを９００ｍＬの脱イオン水に溶解する。必要であれば、ｐＨ６．８にリン酸または水酸化ナトリウムにより調節する。
リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）の調製：６．８ｇのリン酸二水素カリウムと、０．８９６ｇの水酸化ナトリウムとを９００ｍＬの脱イオン水に溶解する。必要であれば、ｐＨ６．８にリン酸または水酸化ナトリウムにより調節する。
【0109】
アルコール過量放出アッセイ：サンプルをバスケットに入れ、その後、対応するエタノール％（ｖ／ｖ）の存在下、７５０ｍＬのＨＣｌ（０．１Ｎ）または９００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）において１００ｒｐｍで撹拌し、サンプルを１５分毎に採取する。
【0110】
ＨＰＬＣ法
溶解試験で放出される有効成分の量を下記のような高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって求める：
ＨＰＬＣシステム：ポンプ、ダイオードアレイ検出器およびオートサンプラーを備える、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ。
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ ５μｍ、１５０×４．６ｍｍ
オーブン温度：２０℃
波長：２３０ｎｍ
溶離液：８５％緩衝剤溶液（ｐＨ５．５）：１５％アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／分
注入体積：５μＬ
溶解試験で放出される有効成分の量を下記のような高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって求める：
ＨＰＬＣシステム：ポンプ、ダイオードアレイ検出器およびオートサンプラーを備える、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ。
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ ５μｍ、１５０×４．６ｍｍ
オーブン温度：２０℃
波長：２３０ｎｍ
溶離液：８５％緩衝剤溶液（ｐＨ５．５）：１５％アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／分
注入体積：５μＬ
【0111】
緩衝剤溶液（ｐＨ５．５）：０．２６ｇのリン酸二水素カリウムを１０００ｍＬの水に溶解する。０．１Ｍの水酸化カリウムによりｐＨ５．５に調節する。０．４５μｍのフィルターでろ過する。
標準溶液：約０．１５ｍｇ／ｍＬの正確に計算された濃度を含有するレベチラセタム水溶液を調製する。
試験溶液：少なくとも５つのサシェを選び、重量を測定し、平均重量を計算する。ミニ錠剤を粉砕して、微細な均一粉末にする。溶媒における粉末の溶液を約０．１５ｍｇ／ｍＬのレベチラセタムの濃度で調製する。３０分間撹拌する。遠心分離する。
標準溶液：約０．１５ｍｇ／ｍＬの正確に計算された濃度を含有するレベチラセタム水溶液を調製する。
試験溶液：少なくとも５つのサシェを選び、重量を測定し、平均重量を計算する。ミニ錠剤を粉砕して、微細な均一粉末にする。溶媒における粉末の溶液を約０．１５ｍｇ／ｍＬのレベチラセタムの濃度で調製する。３０分間撹拌する。遠心分離する。
【0112】
実施例
実施例１～６
実施例１～６
【表1】
【0113】
【表2】
【0114】
【表3】
【0115】
すべての実施例を、非被覆コアの重量が５ｍｇであるミニ錠剤の形態で調製した。実施例６については、ミニ錠剤コアの１０％が非被覆のままにされ、それによって、９０％の被覆されたミニ錠剤と、１０％の非被覆のミニ錠剤との組み合わせとした。得られたミニ錠剤は両凸型円形形状を有する。
【0116】
ミニ錠剤を下記のように調製した：
ｉ）微結晶セルロースＰＨ１０１と、レベチラセタムとを０．８ｍｍのふるいに通してふるい分けした。
ｉｉ）微結晶セルロースＰＨ１０１と、レベチラセタムとを高剪断造粒機において５分間にわたって混合した。
ｉｉｉ）コポビドンを、プロペラ撹拌機による撹拌を行いながら精製水に溶解した。
ｉｖ）工程ｉｉ）から生じる混合物を、工程ｉｉｉ）から生じるコポビドン溶液を使用して高剪断造粒機において顆粒にした。
ｖ）工程ｉｖ）から生じる顆粒を約６０℃～６５℃の温度で流動床乾燥機において乾燥した。
ｖｉ）工程ｖ）から生じる乾燥させた顆粒を、０．８ｍｍのステンレススチールふるいに通す選別ミルを使用してふるい分けした。
ｖｉｉ）タルクをコンテナミキサーにおいて１５分間、工程ｖｉ）から生じる顆粒に加えた。
ｖｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウムをコンテナミキサーにおいて５分間、工程ｖｉｉ）から生じる混合物に加えた。
ｉｘ）工程ｖｉｉｉ）から生じる混合物を、５ｍｇ重量のそれぞれのミニ錠剤を得る２ｍｍマルチユニットパンチを使用する錠剤圧縮機で圧縮した。
ｘ）工程ｉｘ）から生じるミニ錠剤を、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、または実施例２ではグアーガムとの水における懸濁物により被覆した。
ｘｉ）工程ｘ）から生じるミニ錠剤を室温で硬化させた。
ｉ）微結晶セルロースＰＨ１０１と、レベチラセタムとを０．８ｍｍのふるいに通してふるい分けした。
ｉｉ）微結晶セルロースＰＨ１０１と、レベチラセタムとを高剪断造粒機において５分間にわたって混合した。
ｉｉｉ）コポビドンを、プロペラ撹拌機による撹拌を行いながら精製水に溶解した。
ｉｖ）工程ｉｉ）から生じる混合物を、工程ｉｉｉ）から生じるコポビドン溶液を使用して高剪断造粒機において顆粒にした。
ｖ）工程ｉｖ）から生じる顆粒を約６０℃～６５℃の温度で流動床乾燥機において乾燥した。
ｖｉ）工程ｖ）から生じる乾燥させた顆粒を、０．８ｍｍのステンレススチールふるいに通す選別ミルを使用してふるい分けした。
ｖｉｉ）タルクをコンテナミキサーにおいて１５分間、工程ｖｉ）から生じる顆粒に加えた。
ｖｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウムをコンテナミキサーにおいて５分間、工程ｖｉｉ）から生じる混合物に加えた。
ｉｘ）工程ｖｉｉｉ）から生じる混合物を、５ｍｇ重量のそれぞれのミニ錠剤を得る２ｍｍマルチユニットパンチを使用する錠剤圧縮機で圧縮した。
ｘ）工程ｉｘ）から生じるミニ錠剤を、エチルセルロースと、約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、または実施例２ではグアーガムとの水における懸濁物により被覆した。
ｘｉ）工程ｘ）から生じるミニ錠剤を室温で硬化させた。
【0117】
実施例１～６で得られた、直径が２ｍｍの、白色または灰白色の円形両凸型の機能的な被覆されたミニ錠剤は、０．７１～０．７５ｇ／ｍｌの嵩密度、および１．３３～１．４１ｍｌ／ｇの見かけ体積を示した。見かけ体積を、ミニ錠剤の嵩密度（すなわち、１ｇのミニ錠剤あたりのｍｌでの単位）を考慮して計算した。
【0118】
実施例６．溶解プロフィル
【表4】
【0119】
認められ得るように、グアーガムを、粘度が約１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓの間に含まれるヒドロキシプロピルメチルセルロースの代わりに含有する実施例２は、レベチラセタムのｐＨ依存的な放出を示し、これに対して、実施例１および実施例３はｐＨ非依存的な遊離プロフィルを示し、これは、市販の参照製造物であるＫｅｐｐｒａ ＸＲ（登録商標）について観察される溶解プロフィルと一致している。
【0120】
実施例７．安定性実験
調製時（０日目）、ならびに４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）で３ヶ月後および６ヶ月後、そして２５℃／６０％ＲＨで１２ヶ月後の条件での実施例１による組成物の安定性データが下記に示される。
調製時（０日目）、ならびに４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）で３ヶ月後および６ヶ月後、そして２５℃／６０％ＲＨで１２ヶ月後の条件での実施例１による組成物の安定性データが下記に示される。
【0121】
上記の一般的方法に従う溶解試験（多媒体溶解試験：ＨＣｌ（０．１Ｎ）で２時間、その後、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液で２時間、続いて、完全溶解までｐＨ６．８のリン酸緩衝液）。
【0122】
【表5】
【0123】
実施例１による組成物をさらに、レベチラセタム含有量、および貯蔵条件の期間中に生じていたかもしれない不純物または分解産物について評価した。安定性試験後におけるレベチラセタム含有量および関連不純物の（一般的方法に従う）ＨＰＬＣ分析。
【0124】
【表6】
【0125】
表５から認められ得るように、本発明による錠剤は、溶解プロフィルが０日目とほぼ同一であるため、加速貯蔵条件のもとでの６ヶ月の貯蔵の後でさえ良好な安定性を示す。加えて、組成物は、表６に示されるように、レベチラセタム分解の優れた防止能を示した。
【0126】
実施例８．アルコール誘発過量放出
本発明による組成物を、レベチラセタムの全量または著しい一部の短期間における意図されない迅速な放出に対するその抵抗性を求めるために試験した。試験を様々な割合のエタノールの存在下で実施し、異なるｐＨで行った。
本発明による組成物を、レベチラセタムの全量または著しい一部の短期間における意図されない迅速な放出に対するその抵抗性を求めるために試験した。試験を様々な割合のエタノールの存在下で実施し、異なるｐＨで行った。
【0127】
【表7】
【0128】
表７において認められ得るように、実施例１の組成物は、レベチラセタムを媒体に著しく放出することなく（有効成分の５０％未満の遊離）、２０％に至るまでの増大するアルコール濃度に耐えることができる。
【0129】
実施例９．インビボ薬物動態学アッセイ
インビボ研究を、実施例１、実施例４、実施例５および実施例６に従って配合されるレベチラセタムの血漿中濃度を、即時放出レベチラセタム錠剤のＫｅｐｐｒａ（登録商標）による参照処置と比較して評価するために、健康なヒト志願者において実施した。
インビボ研究を、実施例１、実施例４、実施例５および実施例６に従って配合されるレベチラセタムの血漿中濃度を、即時放出レベチラセタム錠剤のＫｅｐｐｒａ（登録商標）による参照処置と比較して評価するために、健康なヒト志願者において実施した。
【0130】
研究を、絶食条件下での経口投与による、健康なヒト（男女）志願者に対する非盲検、４期間、４方向クロスオーバー、ブロックランダム化単回服用生物学的同等性として設計した。参加者には１０００ｍｇのレベチラセタムを経口により与えた。即時放出錠剤については、Ｋｅｐｐｒａ（登録商標）錠剤を、１日に２回（午前中に１回、および夕方に、すなわち、午前中の投与の１２時間後に１回）の５００ｍｇの推奨薬量学に従って与えた。実施例１、実施例４、実施例５および実施例６による長期放出処方物を単回服用として午前中に投与した。
【0131】
レベチラセタムの平均血漿中レベルを、それぞれの参加者から採血される血液サンプルから、ＭＳ／ＭＳ検出を用いる検証済みＨＰＬＣ法を使用して求めた。
【0132】
結果が、図１、図２、図３および図４に示される。グラフにおいて認められ得るように、実施例１、実施例４、実施例５および実施例６による処方物の単回服用により得られるレベチラセタムの平均血漿中濃度はそれぞれ、Ｋｅｐｐｒａ（登録商標）による１日に２回の摂取により達成されるレベチラセタムレベルに匹敵する対象の血漿におけるレベチラセタムレベルを維持し、かつ／または達成している。
【0133】
このことから明らかに、本発明による組成物は、レベチラセタムについての単回服用薬量学方針に好適であることが示される。
【0134】
実施例１０．インビボ多回服用生物学的同等性研究
インビボ研究を、実施例１に従って配合される長期放出レベチラセタム（試験＝サシェにおけるレベチラセタムの１０００ｍｇ延長放出ミニ錠剤、これを絶食条件で午前中に３０００ｍｇの服用として摂取させた）と、対応する服用量の参照薬用製造物（Ｋｅｐｐｒａ（登録商標）５００ｍｇ即時放出型フィルム被覆錠剤、これを絶食条件で１日に２回、それぞれの処置日に投与した：午前中での１回目の服用（３錠のＫｅｐｐｒａ（登録商標）５００ｍｇ錠剤）、および午前中の服用の１２時間後における夕方での２回目の服用（３錠のＫｅｐｐｒａ（登録商標）５００ｍｇ錠剤）との間における定常状態の生物学的同等性を明らかにするために、健康なヒト志願者において実施した。研究を、連続する５日間にわたる絶食条件下での投与による、ヒト志願者に対する非盲検、２期間、２方向クロスオーバー、ブロックランダム化多回服用生物学的同等性ピボタル研究として設計した。生物学的同等性の評価は、それぞれの参加者から採血される血液サンプルから、ＭＳ／ＭＳ検出を用いる検証済みＨＰＬＣ法を使用して求められるレベチラセタムの血漿中薬物レベルに基づいた。
インビボ研究を、実施例１に従って配合される長期放出レベチラセタム（試験＝サシェにおけるレベチラセタムの１０００ｍｇ延長放出ミニ錠剤、これを絶食条件で午前中に３０００ｍｇの服用として摂取させた）と、対応する服用量の参照薬用製造物（Ｋｅｐｐｒａ（登録商標）５００ｍｇ即時放出型フィルム被覆錠剤、これを絶食条件で１日に２回、それぞれの処置日に投与した：午前中での１回目の服用（３錠のＫｅｐｐｒａ（登録商標）５００ｍｇ錠剤）、および午前中の服用の１２時間後における夕方での２回目の服用（３錠のＫｅｐｐｒａ（登録商標）５００ｍｇ錠剤）との間における定常状態の生物学的同等性を明らかにするために、健康なヒト志願者において実施した。研究を、連続する５日間にわたる絶食条件下での投与による、ヒト志願者に対する非盲検、２期間、２方向クロスオーバー、ブロックランダム化多回服用生物学的同等性ピボタル研究として設計した。生物学的同等性の評価は、それぞれの参加者から採血される血液サンプルから、ＭＳ／ＭＳ検出を用いる検証済みＨＰＬＣ法を使用して求められるレベチラセタムの血漿中薬物レベルに基づいた。
【0135】
結果が表８および図５に示される。認められ得るように、実施例１によるレベチラセタム処方物の３０００ｍｇの服用量と、参照処方物の対応する服用量とは、絶食条件における多数回の服用の後のレベチラセタムの吸収程度（ＡＵＣ０－ｔａｕ）に関して生物学的同等である。
【0136】
【表8】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【国際調査報告】