特表 2024-525044 ＩＬ－１７モジュレータとしてのイミダゾトリアジン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-09

(54)【発明の名称】ＩＬ－１７モジュレータとしてのイミダゾトリアジン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20240702BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20240702BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240702BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20240702BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240702BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20240702BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 144

C07D487/04 CSP

A61K31/53

A61K31/5377

A61K31/541

A61P29/00

A61P37/02

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023580802

(86)(22)【出願日】2022-06-30

(85)【翻訳文提出日】2024-01-16

(86)【国際出願番号】 EP2022068165

(87)【国際公開番号】W WO2023275301

(87)【国際公開日】2023-01-05

(31)【優先権主張番号】2109520.3

(32)【優先日】2021-07-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(31)【優先権主張番号】2203876.4

(32)【優先日】2022-03-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】514232085

【氏名又は名称】ユーシービー バイオファルマ エスアールエル

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ブレイス、ガレス ニール

(72)【発明者】

【氏名】ブルッキングス、ダニエル クリストファー

(72)【発明者】

【氏名】チュウ、シュユ

(72)【発明者】

【氏名】コナリー、リッキー リー

(72)【発明者】

【氏名】フォーリー、アンネ マリー

(72)【発明者】

【氏名】フロスト、ジェイムズ リチャード

(72)【発明者】

【氏名】ガリモア、エレン オリビア

(72)【発明者】

【氏名】ゴールドスミス、ポール

(72)【発明者】

【氏名】ジョンソン、ジェイムズ アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】ロイバーソン、ジェイムズ トーマス

(72)【発明者】

【氏名】ストレイカー、ロバート

(72)【発明者】

【氏名】テイラー、リチャード デイビッド

(72)【発明者】

【氏名】シュタージ、ルイージ ピエロ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB07

4C086ZB11

4C086ZC41

(57)【要約】

ヒトＩＬ－１７活性の強力なモジュレータである、一連の式（Ｉ）の置換されたイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン誘導体は、したがって炎症性障害および自己免疫障害を含む様々なヒトの病気の処置および／または予防に有益である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩であって、

【化1】

式中、
Ｅは、式（Ｅａ）、（Ｅｂ）、（Ｅｃ）、（Ｅｄ）または（Ｅｅ）：

【化2】

（式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りの部分との結合点を表す）の基を表し；
Ａは、式（Ａａ）、（Ａｂ）、（Ａｃ）、（Ａｄ）または（Ａｅ）：

【化3】

（式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りの部分との結合点を表す）の基を表し；
Ｙは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^７）－、－Ｃ（Ｒ^５ａ）（Ｒ^５ｂ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－または－Ｓ（Ｏ）（Ｎ－Ｒ^８）－を表し；
Ｚは、ヘテロアリールを表し、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^１は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ^２は、－ＯＲ^２ａを表すか；またはＲ^２は、Ｃ_３－９シクロアルキル、Ｃ_４－１２ビシクロアルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキルもしくはＣ_４－９ヘテロビシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^２ａは、Ｃ_１－６アルキルを表すか；またはＲ^２ａは、Ｃ_３－９シクロアルキルを表し、この基は、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^３は、－ＮＲ^３ａＲ^３ｂを表すか；またはＲ^３は、式（Ｗａ）：

【化4】

（式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りの部分との結合点を表す）の基を表し；
Ｗは、３～６個の炭素原子、１個の窒素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を含むが、１個以下のＯもしくはＳ原子を含む、場合により置換された飽和単環式環の残基を表すか；または
Ｗは、４～１０個の炭素原子、１個の窒素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を含むが、１個以下のＯもしくはＳ原子を含む、場合により置換された飽和二環式環系の残基を表すか；または
Ｗは、５～１０個の炭素原子、１個の窒素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を含むが、１個以下のＯもしくはＳ原子を含む、場合により置換された飽和スピロ環式環系の残基を表し；
Ｒ^３ａは、水素またはＣ_１－６アルキルを表し；
Ｒ^３ｂは、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_４－１２ビシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ_１－６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^４ａは、水素、フルオロもしくはヒドロキシを表すか；またはＲ^４ａは、Ｃ_１－６アルキルを表し、この基は、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^４ｂは、水素、フルオロもしくはＣ_１－６アルキルを表すか；または
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３－９シクロアルキルもしくはＣ_３－７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかは、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^５ａは、水素、フルオロ、メチル、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ^５ｂは、水素、フルオロ、メチルもしくはヒドロキシを表すか；または
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを表し；
Ｒ^６は、－ＯＲ^６ａもしくは－ＮＲ^６ｂＲ^６ｃを表すか；またはＲ^６は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－９シクロアルキル、Ｃ_３－９シクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ_１－６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^６ａは、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－９シクロアルキルまたはアリール（Ｃ_１－６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^６ｂは、水素もしくはＣ_１－６アルキルを表し；
Ｒ^６ｃは、水素もしくはＣ_１－６アルキルを表すか；または
Ｒ^６ｂおよびＲ^６ｃは、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、オキサゾリジン－３－イル、イソオキサゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ホモピペリジン－１－イル、ホモモルホリン－４－イルもしくはホモピペラジン－１－イルを表し、これらの基のいずれも、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^７は、－ＣＯＲ^７ａ、－ＣＯ_２Ｒ^７ａもしくは－ＳＯ_２Ｒ^７ｂを表すか；またはＲ^７は、水素を表すか；またはＲ^７は、Ｃ_１－６アルキルもしくはＣ_３－９シクロアルキルを表し、これらの基のいずれかは、１つもしくは複数のフッ素原子によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^７ａは、１つまたは複数のフッ素原子によって場合により置換されたＣ_１－６アルキルを表し；
Ｒ^７ｂは、Ｃ_１－６アルキルを表し；
Ｒ^８は、Ｃ_１－６アルキルを表す、
式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項2】

Ｅが、請求項１に記載の式（Ｅａ）、（Ｅｂ）または（Ｅｄ）の基を表す、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^６がＣ_３－９シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい、請求項１または請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

式（ＩＩＡ－１）：

【化5】

（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｒ^１６は、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルを表し、
Ａは、請求項１で定義される通りである）
によって表される、請求項１に記載の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項5】

式（ＩＩＡ－２）：

【化6】

（式中、
Ａは、請求項１で定義される通りであり、
ＸおよびＲ^１６は、請求項４で定義される通りである）
によって表される、請求項１に記載の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項6】

式（ＩＩＡ－３）：

【化7】

（式中、
Ａは、請求項１で定義される通りであり、
ＸおよびＲ^１６は、請求項４で定義される通りである）
によって表される、請求項１に記載の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項7】

式（ＩＩＢ－１）：

【化8】

（式中、
Ａは、請求項１で定義される通りであり、
ＸおよびＲ^１６は、請求項４で定義される通りである）
によって表される、請求項１に記載の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項8】

式（ＩＩＣ－１）：

【化9】

（式中、
Ａは、請求項１で定義される通りであり、
Ｒ^２６は、フルオロまたはトリフルオロメチルを表す）
によって表される、請求項１に記載の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項9】

式（ＩＩＣ－２）：

【化10】

（式中、
Ａは、請求項１で定義される通りであり、
Ｒ^２６は、請求項８で定義される通りである）
によって表される、請求項１に記載の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項10】

Ａが、請求項１に記載の式（Ａｂ）または（Ａｄ）の基を表す、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

本明細書において例のいずれか１つに具体的に開示されている、請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

治療に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項13】

ＩＬ－１７機能のモジュレータの投与が指示される障害の処置および／または予防に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項14】

炎症性障害または自己免疫障害の処置および／または予防に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項15】

請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る担体と共に含む、医薬組成物。

【請求項16】

ＩＬ－１７機能のモジュレータの投与が指示される障害の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩の使用。

【請求項17】

炎症性障害または自己免疫障害の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩の使用。

【請求項18】

ＩＬ－１７機能のモジュレータの投与が指示される障害の処置および／または予防のための方法であって、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。

【請求項19】

炎症性障害または自己免疫障害の処置および／または予防のための方法であって、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、複素環式化合物、および治療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性な置換されたイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン誘導体に関する。これらの化合物は、ＩＬ－１７活性のモジュレータとして作用し、したがって、有害な炎症性障害および自己免疫障害を含む病的症状を処置および／または予防するための医薬品として有益である。

【背景技術】

【0002】

ＩＬ－１７Ａ（元々はＣＴＬＡ－８と命名され、ＩＬ－１７としても公知）は、炎症促進性サイトカインであり、ＩＬ－１７ファミリーの初期メンバーである（Ｒｏｕｖｉｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９３、１５０、５４４５～５４５６）。その後、最も密接に関連するＩＬ－１７Ｆ（ＭＬ－１）（これはＩＬ－１７Ａとおよそ５５％のアミノ酸配列相同性を共有する）を含む、ファミリーの５つの追加のメンバー（ＩＬ－１７ＢからＩＬ－１７Ｆ）が同定された（Ｍｏｓｅｌｅｙら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．、２００３、１４、１５５～１７４）。ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆは、ＩＬ－２１およびＩＬ－２２シグネチャサイトカインも発現する、最近定義されたＴヘルパー細胞の自己免疫関連サブセットＴｈ１７によって発現される（Ｋｏｒｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００９、２７、４８５～５１７）。ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆはホモ二量体として発現されるが、ＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロ二量体としても発現され得る（Ｗｒｉｇｈｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００８、１８１、２７９９～２８０５）。ＩＬ－１７ＡおよびＦは、受容体ＩＬ－１７Ｒ、ＩＬ－１７ＲＣまたはＩＬ－１７ＲＡ／ＲＣ受容体複合体を介してシグナル伝達する（Ｇａｆｆｅｎ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ、２００８、４３、４０２～４０７）。ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆの両方は、いくつかの自己免疫疾患に関連している。

【0003】

したがって、ヒトＩＬ－１７活性の強力なモジュレータである本発明に従う化合物は、炎症性障害および自己免疫障害を含む様々なヒトの病気の処置および／または予防に有益である。

【0004】

さらに、本発明に従う化合物は、新しい生物学的試験の開発および新しい薬理学的薬剤の探索に使用するための薬理学的標準として有益であり得る。このように、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイにおける放射性リガンドとして有用であり得る。

【0005】

国際公開第２０１３／１１６６８２号および国際公開第２０１４／０６６７２６号は、ＩＬ－１７の活性を調節し、かつ炎症性疾患を含む医学的症状の処置に有用であると述べられている別個のクラスの化学化合物に関する。

【0006】

国際公開第２０１８／２２９０７９号および国際公開第２０２０／０１１７３１号は、ＩＬ－１７活性のモジュレータとして作用し、したがって有害な炎症性障害および自己免疫障害を含む病的症状の処置に有益であると述べられているスピロ環式分子を記載している。

【0007】

国際公開第２０１９／１３８０１７号、国際公開第２０２０／２６０４２５号、国際公開第２０２０／２６０４２６号および国際公開第２０２０／２６１１４１号は、ＩＬ－１７活性のモジュレータとして作用し、したがって有害な炎症性障害および自己免疫障害を含む病的症状の処置に有益であると述べられている様々なクラスの融合二環式イミダゾール誘導体を記載している。ＩＬ－１７活性のモジュレータとして動作する融合二環式イミダゾール誘導体はまた、同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０２１／０５４５１９およびＰＣＴ／ＥＰ２０２１／０５４５２３（両方とも、それぞれ国際公開第２０２１／１７０６２７号および国際公開第２０２１／１７０６３１号として２０２１年９月２日に公開された）、同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０２１／０５８９３７およびＰＣＴ／ＥＰ２０２１／０５８９４０（両方とも、それぞれ国際公開第２０２１／２０４８００号および国際公開第２０２１／２０４８０１号として２０２１年１０月１４日に公開された）、同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０２１／０８０２５０およびＰＣＴ／ＥＰ２０２１／０８０２５１（両方とも、それぞれ国際公開第２０２２／０９６４１１号および国際公開第２０２２／０９６４１２号として２０２２年５月１２日に公開された）、ならびに同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０２１／０８４４４８（国際公開第２０２２／１２８５８４号として２０２２年６月２３日に公開された）に記載されている。

【0008】

国際公開第２０２０／１２０１４０号および国際公開第２０２０／１２０１４１号は、ＩＬ－１７活性のモジュレータとして作用し、したがって有害な炎症性障害および自己免疫障害を含む病的症状の処置に有益であると述べられている別々のクラスの化学化合物を記載している。

【0009】

ＩＬ－１７Ａを阻害し、かつ免疫調節剤として有用であると述べられている複素環式化合物は、国際公開第２０１９／２２３７１８号、国際公開第２０２１／０２７７２１号、国際公開第２０２１／０２７７２２号、国際公開第２０２１／０２７７２４号、国際公開第２０２１／０２７７２９号および国際公開第２０２１／０９８８４４号に記載されている。

【0010】

ＩＬ－１７活性を調節することができると述べられている複素環式化合物はまた、国際公開第２０２０／１２７６８５号、国際公開第２０２０／１４６１９４号および国際公開第２０２０／１８２６６６号に記載されている。

【0011】

しかしながら、これまでに利用可能な先行技術のいずれも、本発明によって提供されるような置換されたイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン誘導体の正確な構造クラスを開示も示唆もしていない。

【発明の概要】

【0012】

ヒトＩＬ－１７活性の強力なモジュレータであるだけでなく、本発明に従う化合物は、他の顕著な利点を保有する。特に、本発明の化合物は、ミクロソームまたは肝細胞インキュベーションのいずれかで求められる場合、価値のある代謝安定性を示す。本発明の化合物はまた、標準的なアッセイ、例えば、Ｃａｃｏ－２透過性アッセイによって求められる場合、価値のある透過性を示す。

【0013】

本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する：

【化1】

式中、
Ｅは、式（Ｅａ）、（Ｅｂ）、（Ｅｃ）、（Ｅｄ）または（Ｅｅ）：

【化2】

（式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りの部分との結合点を表す）の基を表し；
Ａは、式（Ａａ）、（Ａｂ）、（Ａｃ）、（Ａｄ）または（Ａｅ）：

【化3】

（式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りの部分との結合点を表す）の基を表し；
Ｙは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^７）－、－Ｃ（Ｒ^５ａ）（Ｒ^５ｂ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－または－Ｓ（Ｏ）（Ｎ－Ｒ^８）－を表し；
Ｚは、ヘテロアリールを表し、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^１は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ^２は、－ＯＲ^２ａを表すか；またはＲ^２は、Ｃ_３－９シクロアルキル、Ｃ_４－１２ビシクロアルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキルもしくはＣ_４－９ヘテロビシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^２ａは、Ｃ_１－６アルキルを表すか；またはＲ^２ａは、Ｃ_３－９シクロアルキルを表し、この基は、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^３は、－ＮＲ^３ａＲ^３ｂを表すか；またはＲ^３は、式（Ｗａ）：

【化4】

（式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りの部分との結合点を表す）の基を表し；
Ｗは、３～６個の炭素原子、１個の窒素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を含むが、１個以下のＯもしくはＳ原子を含む、場合により置換された飽和単環式環の残基を表すか；または
Ｗは、４～１０個の炭素原子、１個の窒素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を含むが、１個以下のＯもしくはＳ原子を含む、場合により置換された飽和二環式環系の残基を表すか；または
Ｗは、５～１０個の炭素原子、１個の窒素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を含むが、１個以下のＯもしくはＳ原子を含む、場合により置換された飽和スピロ環式環系の残基を表し；
Ｒ^３ａは、水素またはＣ_１－６アルキルを表し；
Ｒ^３ｂは、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_４－１２ビシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ_１－６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^４ａは、水素、フルオロもしくはヒドロキシを表すか；またはＲ^４ａは、Ｃ_１－６アルキルを表し、この基は、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^４ｂは、水素、フルオロもしくはＣ_１－６アルキルを表すか；または
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３－９シクロアルキルもしくはＣ_３－７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかは、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^５ａは、水素、フルオロ、メチル、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ^５ｂは、水素、フルオロ、メチルもしくはヒドロキシを表すか；または
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを表し；
Ｒ^６は、－ＯＲ^６ａもしくは－ＮＲ^６ｂＲ^６ｃを表すか；またはＲ^６は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－９シクロアルキル、Ｃ_３－９シクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ_１－６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^６ａは、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－９シクロアルキルまたはアリール（Ｃ_１－６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^６ｂは、水素もしくはＣ_１－６アルキルを表し；
Ｒ^６ｃは、水素もしくはＣ_１－６アルキルを表すか；または
Ｒ^６ｂおよびＲ^６ｃは、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、オキサゾリジン－３－イル、イソオキサゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ホモピペリジン－１－イル、ホモモルホリン－４－イルもしくはホモピペラジン－１－イルを表し、これらの基のいずれも、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^７は、－ＣＯＲ^７ａ、－ＣＯ_２Ｒ^７ａもしくは－ＳＯ_２Ｒ^７ｂを表すか；またはＲ^７は、水素を表すか；またはＲ^７は、Ｃ_１－６アルキルもしくはＣ_３－９シクロアルキルを表し、これらの基のいずれかは、１つもしくは複数のフッ素原子によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^７ａは、１つまたは複数のフッ素原子によって場合により置換されたＣ_１－６アルキルを表し；
Ｒ^７ｂは、Ｃ_１－６アルキルを表し；
Ｒ^８は、Ｃ_１－６アルキルを表す。

【0014】

本発明はまた、上で定義された式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0015】

本発明はまた、治療に使用するための、上で定義された式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0016】

本発明はまた、ＩＬ－１７機能のモジュレータの投与が指示される障害の処置および／または予防に使用するための、上で定義された式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0017】

本発明はまた、ＩＬ－１７機能のモジュレータの投与が指示される障害の処置および／または予防のための医薬を製造するための、上で定義された式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

【0018】

本発明はまた、ＩＬ－１７機能のモジュレータの投与が指示される障害の処置および／または予防のための方法を提供し、該方法は、有効量の上で定義された式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む。

【0019】

上記の式（Ｉ）の化合物中の基のいずれかが場合により置換されていると述べられている場合、この基は、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基によって置換されていてもよい。一般に、そのような基は、非置換であるか、または１、２、３もしくは４つの置換基で置換されている。典型的には、そのような基は、非置換であるか、または１、２もしくは３つの置換基で置換されている。好適には、そのような基は、非置換であるか、または１もしくは２つの置換基で置換されている。

【0020】

医療に使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は薬学的に許容され得る塩であってもよい。しかしながら、他の塩は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩の調製において有用であり得る。薬学的に許容され得る塩の選択および調製の基礎となる標準的な原理は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ編、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２に記載されている。式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容され得る塩としては、例えば、式（Ｉ）の化合物の溶液を薬学的に許容され得る酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。

【0021】

本発明はまた、その範囲内に上記の式（Ｉ）の化合物の共結晶を含む。「共結晶」という技術用語は、中性分子コンポーネントが一定の化学量論比で結晶性化合物内に存在する状況を説明するために使用される。薬学的な共結晶の調製は、活性な薬学的成分の結晶性形態に修飾を行うことを可能にし、これにより、意図された生物学的活性を損なうことなく、その物理化学的特性を変化させることができる（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ、Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ＆Ｌ．Ｑｕｅｒｅ編、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照）。

【0022】

本発明で使用される化合物に存在し得る好適なアルキル基としては、直鎖および分岐Ｃ_１－６アルキル基、例えば、Ｃ_１－４アルキル基が挙げられる。典型的な例としては、メチルおよびエチル基、ならびに直鎖または分岐プロピル、ブチルおよびペンチル基が挙げられる。特定のアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２，２－ジメチルプロピルおよび３－メチルブチルが挙げられる。「Ｃ_１－６アルコキシ」、「Ｃ_１－６アルキルチオ」、「Ｃ_１－６アルキルスルホニル」および「Ｃ_１－６アルキルアミノ」などの派生表現は、それに応じて解釈されるべきである。

【0023】

本明細書で使用される「Ｃ_３－９シクロアルキル」という用語は、飽和単環式炭化水素に由来する３～９個の炭素原子の一価基を指し、そのベンゾ融合したアナログを含み得る。好適なＣ_３－９シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロノナニルが挙げられる。

【0024】

本明細書で使用される「Ｃ_４－１２ビシクロアルキル」という用語は、飽和二環式炭化水素に由来する４～１２個の炭素原子の一価基を指す。典型的なビシクロアルキル基としては、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルおよびビシクロ［２．２．２］オクタニルが挙げられる。

【0025】

本明細書で使用される「アリール」という用語は、単一の芳香環または複数の縮合芳香環に由来する一価の炭素環式芳香族基を指す。好適なアリール基としては、フェニルおよびナフチル、好ましくはフェニルが挙げられる。

【0026】

好適なアリール（Ｃ_１－６）アルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルが挙げられる。

【0027】

本明細書で使用される「Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル」という用語は、３～７個の炭素原子と、酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含む飽和単環式環を指し、そのベンゾ融合したアナログを含み得る。好適なヘテロシクロアルキル基としては、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ－［１，２，５］チアジアゾロ［２，３－ａ］－ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニルおよびアゾカニルが挙げられる。

【0028】

本明細書で使用される「Ｃ_４－９ヘテロビシクロアルキル」という用語は、炭素原子の１個または複数が酸素、硫黄および窒素から選択される１個または複数のヘテロ原子によって置き換えられているＣ_４－９ビシクロアルキルに対応する。典型的なヘテロビシクロアルキル基としては、６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］－ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、６－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］－ヘプタニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］－オクタニル、３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、および３，９－ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルが挙げられる。

【0029】

本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環または複数の縮合環に由来する少なくとも５個の原子を含む一価の芳香族基を指し、１個または複数の炭素原子は、酸素、硫黄および窒素から選択される１個または複数のヘテロ原子によって置き換えられている。好適なヘテロアリール基としては、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４－ｂ］－［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、インダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、プリニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］－トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニルおよびクロメニル基が挙げられる。

【0030】

本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素または臭素を含むことが意図される。

【0031】

式（Ｉ）の化合物が１つまたは複数の不斉中心を有する場合、それに応じてエナンチオマーとして存在し得る。本発明に従う化合物が２つまたはそれを超える不斉中心を保有する場合、それらは加えてジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、すべてのそのようなエナンチオマーおよびジアステレオマーの使用、ならびに任意の割合でラセミ体を含むそれらの混合物に及ぶと理解されるべきである。式（Ｉ）および以下に示される式は、別様に明記または示されない限り、すべての個々の立体異性体およびそれらのすべての可能な混合物を表すことが意図される。加えて、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えば、ケト（ＣＨ_２Ｃ＝Ｏ）←→エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体またはアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）←→ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在し得る。式（Ｉ）および以下に示される式は、別様に明記または示されない限り、すべての個々の互変異性体およびそれらのすべての可能な混合物を表すことが意図される。

【0032】

式（Ｉ）または以下に示される式に存在する各々の個々の原子は、実際には、その天然に存在する同位体のいずれかの形態で存在してもよく、最も豊富な同位体（複数可）が好ましいことを理解されたい。したがって、例として、式（Ｉ）または以下に示される式に存在する各々の個々の水素原子は、^１Ｈ、^２Ｈ（重水素）または^３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは^１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（Ｉ）または以下に示される式に存在する各々の個々の炭素原子は、^１２Ｃ、^１３Ｃまたは^１４Ｃ原子、好ましくは^１２Ｃとして存在し得る。

【0033】

第１の実施形態では、Ｅは式（Ｅａ）の基を表す。第２の実施形態では、Ｅは式（Ｅｂ）の基を表す。第３の実施形態では、Ｅは式（Ｅｃ）の基を表す。第４の実施形態では、Ｅは式（Ｅｄ）の基を表す。第５の実施形態では、Ｅは式（Ｅｅ）の基を表す。

【0034】

典型的には、Ｅは式（Ｅａ）、（Ｅｂ）または（Ｅｄ）の基を表す。

【0035】

好適には、Ｅは式（Ｅａ）または（Ｅｄ）の基を表す。

【0036】

一般に、本発明は、式（ＩＡ－１）、（ＩＡ－２）、（ＩＡ－３）、（ＩＡ－４）もしくは（ＩＡ－５）：

【化5】

（式中、Ａ、Ｒ^１およびＲ^６は、上で定義された通りである）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0037】

典型的には、本発明は、上で定義された式（ＩＡ－１）、（ＩＡ－２）もしくは（ＩＡ－４）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0038】

好適には、本発明は、上で定義された式（ＩＡ－１）もしくは（ＩＡ－４）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0039】

第１の実施形態では、Ａは式（Ａａ）の基を表す。第２の実施形態では、Ａは式（Ａｂ）の基を表す。第３の実施形態では、Ａは式（Ａｃ）の基を表す。第４の実施形態では、Ａは式（Ａｄ）の基を表す。第５の実施形態では、Ａは式（Ａｅ）の基を表す。

【0040】

好適には、Ａは式（Ａｂ）または（Ａｄ）の基を表す。

【0041】

一般に、本発明は、式（ＩＢ－１）、（ＩＢ－２）、（ＩＢ－３）、（ＩＢ－４）もしくは（ＩＢ－５）：

【化6】

（式中、Ｅ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^６は、上で定義された通りである）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0042】

好適には、本発明は、上で定義された式（ＩＢ－２）もしくは（ＩＢ－４）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0043】

第１の実施形態では、Ｙは－Ｏ－を表す。第２の実施形態では、Ｙは－Ｎ（Ｒ^７）－を表す。第３の実施形態では、Ｙは－Ｃ（Ｒ^５ａ）（Ｒ^５ｂ）－を表す。第４の実施形態では、Ｙは－Ｓ－を表す。第５の実施形態では、Ｙは－Ｓ（Ｏ）－を表す。第６の実施形態では、Ｙは－Ｓ（Ｏ）_２－を表す。第７の実施形態では、Ｙは－Ｓ（Ｏ）（Ｎ－Ｒ^８）－を表す。

【0044】

典型的には、Ｙは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^７）－、－Ｃ（Ｒ^５ａ）（Ｒ^５ｂ）－または－Ｓ（Ｏ）_２－を表し、式中、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂおよびＲ^７は、上で定義された通りである。

【0045】

好適には、Ｙは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ^５ａ）（Ｒ^５ｂ）－または－Ｓ（Ｏ）_２－を表し、式中、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、上で定義された通りである。

【0046】

一般に、Ｚは、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、インダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、プリニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニルまたはクロメニルを表し、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0047】

適切には、Ｚは、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを表し、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0048】

典型的には、Ｚは、イミダゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニルまたはテトラゾリルを表し、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0049】

好適には、Ｚは、トリアゾリルを表し、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0050】

Ｚ上の任意選択の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロ（Ｃ_１－６）アルキル、シクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルメチル、フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタニル、シアノビシクロ［１．１．１］ペンタニル、スピロ［２．２］ペンタニル、メチルスピロ［２．２］ペンタニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１－６）アルキル、オキソ、Ｃ_１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フェノキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、Ｃ_１－６アルキルチオ、Ｃ_１－６アルキルスルフィニル、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１－６）アルキル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノ（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_２－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２－６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１－６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ_１－６）アルキルスルホキシイミノから独立して選択される１、２または（可能な場合）３つの置換基が挙げられる。

【0051】

Ｚ上の任意選択の置換基の適切な例としては、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロ（Ｃ_１－６）アルキル、シクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルメチル、シアノビシクロ［１．１．１］ペンタニルおよびＣ_１－６アルキルアミノから独立して選択される１、２または（可能な場合）３つの置換基が挙げられる。

【0052】

Ｚ上の特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、２－メチル－３，３，３－トリフルオロプロピル、シクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルメチル、フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタニル、シアノビシクロ［１．１．１］ペンタニル、スピロ［２．２］ペンタニル、メチルスピロ［２．２］ペンタニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、オキソ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フェノキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニルおよびジメチルスルホキシイミノから独立して選択される１、２または（可能な場合）３つの置換基が挙げられる。

【0053】

Ｚ上の特定の置換基の適切な例としては、フルオロ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、２－メチル－３，３，３－トリフルオロプロピル、シクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルメチル、シアノビシクロ［１．１．１］ペンタニルおよびメチルアミノから独立して選択される１、２または（可能な場合）３つの置換基が挙げられる。

【0054】

Ｚの典型的な値としては、トリフルオロエチルピラゾリル、（メチル）（トリフルオロエチル）ピラゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、メチルインダゾリル、トリフルオロエチルイソオキサゾリル、（メチル）（トリフルオロエチル）イソオキサゾリル、トリフルオロエチルイソチアゾリル、トリフルオロエチルイミダゾリル、シクロプロピルメチルイミダゾリル、（メチル）（トリフルオロエチル）イミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、ジフルオロエチルトリアゾリル、トリフルオロエチルトリアゾリル、ジフルオロシクロプロピルトリアゾリル、ジフルオロシクロブチルトリアゾリル、シクロプロピルメチルトリアゾリル、シアノビシクロ［１．１．１］ペンタニルトリアゾリル、（フルオロ）（トリフルオロエチル）トリアゾリル、（メチル）（トリフルオロエチル）トリアゾリル、（ジフルオロメチル）（トリフルオロエチル）トリアゾリル、（シクロプロピルメチル）（ジフルオロメチル）トリアゾリル、（メチルアミノ）（トリフルオロエチル）トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、シアノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、トリフルオロエチルテトラゾリル、トリフルオロエチルピリジニル、トリフルオロエチルピリダジニル、トリフルオロエチルピリミジニルおよびトリフルオロエチルピラジニルが挙げられる。

【0055】

Ｚの例示的な値としては、シクロプロピルメチルイミダゾリル、ジフルオロエチルトリアゾリル、トリフルオロエチルトリアゾリル、ジフルオロシクロブチルトリアゾリル、シクロプロピルメチルトリアゾリル、シアノビシクロ［１．１．１］ペンタニルトリアゾリル、フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、シアノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニルおよびトリフルオロエチルテトラゾリルが挙げられる。

【0056】

好適には、Ｚは、式（Ｚａ）、（Ｚｂ）、（Ｚｃ）、（Ｚｄ）、（Ｚｅ）、（Ｚｆ）、（Ｚｇ）、（Ｚｈ）、（Ｚｊ）、（Ｚｋ）、（Ｚｌ）、（Ｚｍ）、（Ｚｎ）、（Ｚｐ）、（Ｚｑ）、（Ｚｒ）、（Ｚｓ）、（Ｚｔ）、（Ｚｕ）、（Ｚｖ）、（Ｚｗ）、（Ｚｘ）、（Ｚｙ）、（Ｚｚ）、（Ｚａａ）または（Ｚａｂ）：

【化7-1】

【化7-2】

（式中、
アスタリスク（＊）は、分子の残りの部分との結合点を表し；
Ｒ^１ｚは水素、Ｃ_１－６アルキル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロ（Ｃ_１－６）アルキル、シクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルメチル、フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタニル、シアノビシクロ［１．１．１］ペンタニル、スピロ［２．２］ペンタニル、メチルスピロ［２．２］ペンタニル、ヒドロキシ（Ｃ_２－６）アルキル、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、アミノ（Ｃ_２－６）アルキル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノ（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_２－６アルキルカルボニル、Ｃ_２－６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１－６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１－６アルキルアミノスルホニルまたはジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノスルホニルを表し；
Ｒ^２ｚは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロ（Ｃ_１－６）アルキル、シクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルメチル、フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタニル、シアノビシクロ［１．１．１］ペンタニル、スピロ［２．２］ペンタニル、メチルスピロ［２．２］ペンタニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フェノキシ、Ｃ_１－６アルキルチオ、Ｃ_１－６アルキルスルフィニル、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１－６）アルキル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノ（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_２－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２－６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１－６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノスルホニルまたはジ（Ｃ_１－６）アルキルスルホキシイミノを表す）
の基を表す。

【0057】

Ｚの特定の値としては、上で定義された式（Ｚｋ）、（Ｚｍ）、（Ｚｐ）、（Ｚｑ）、（Ｚｔ）、（Ｚｕ）、（Ｚｖ）、（Ｚｗ）および（Ｚｘ）の基が挙げられる。

【0058】

典型的には、Ｒ^１ｚは、水素、Ｃ_１－６アルキル、ジフルオロエチル、トリフルオロ（Ｃ_１－６）アルキル、ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルメチルまたはシアノビシクロ［１．１．１］ペンタニルを表す。

【0059】

Ｒ^１ｚの適切な値としては、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、２－メチル－３，３，３－トリフルオロプロピル、シクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルメチル、フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタニル、シアノビシクロ［１．１．１］ペンタニル、スピロ［２．２］ペンタニル、メチルスピロ［２．２］ペンタニル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メチルスルホニル、アミノエチル、ジメチルアミノメチル、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニルおよびジメチルアミノスルホニルが挙げられる。

【0060】

Ｒ^１ｚの典型的な値としては、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、２－メチル－３，３，３－トリフルオロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルメチルおよびシアノビシクロ［１．１．１］ペンタニルが挙げられる。

【0061】

典型的には、Ｒ^２ｚは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、トリフルオロ（Ｃ_１－６）アルキル、シクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルメチルまたはＣ_１－６アルキルアミノを表す。

【0062】

好適には、Ｒ^２ｚは、水素、ハロゲンまたはシアノを表す。第１の実施形態では、Ｒ^２ｚは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^２ｚは、ハロゲン、特にフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^２ｚはシアノを表す。

【0063】

Ｒ^２ｚの適切な値としては、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、２－メチル－３，３，３－トリフルオロプロピル、シクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルメチル、フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタニル、シアノビシクロ［１．１．１］ペンタニル、スピロ［２．２］ペンタニル、メチルスピロ［２．２］ペンタニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フェノキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニルおよびジメチルスルホキシイミノが挙げられる。

【0064】

Ｒ^２ｚの典型的な値としては、水素、フルオロ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、２－メチル－３，３，３－トリフルオロプロピル、シクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルメチルおよびメチルアミノが挙げられる。

【0065】

Ｒ^２ｚの好適な値としては、水素、フルオロおよびシアノが挙げられる。

【0066】

第１の実施形態では、Ｒ^１は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^１はフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^１はクロロを表す。第４の実施形態では、Ｒ^１はメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^１はジフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ^１はトリフルオロメチルを表す。

【0067】

典型的には、Ｒ^１は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルを表す。

【0068】

一般に、Ｒ^１は、水素またはフルオロを表す。

【0069】

好適には、Ｒ^１は水素を表す。

【0070】

典型的には、Ｒ^２は、Ｃ_３－９シクロアルキル、Ｃ_４－１２ビシクロアルキルまたはＣ_３－７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0071】

好適には、Ｒ^２は、Ｃ_４－１２ビシクロアルキルまたはＣ_３－７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかは、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0072】

Ｒ^２の典型的な例としては、シクロブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが挙げられ、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0073】

Ｒ^２の好適な例としては、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルおよびテトラヒドロピラニルが挙げられ、これらの基のいずれかは、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0074】

Ｒ^２上の任意選択の置換基の典型的な例としては、ハロゲンから独立して選択される１、２、３または４つの置換基が挙げられる。

【0075】

Ｒ^２上の特定の置換基の典型的な例としては、フルオロから独立して選択される１、２、３または４つの置換基が挙げられる。

【0076】

Ｒ^２の典型的な値としては、ジフルオロシクロブチル、フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ジフルオロアゼチジニル、ジフルオロピロリジニル、テトラフルオロピロリジニル、ジフルオロテトラヒドロピラニルおよびテトラフルオロモルホリニルが挙げられる。

【0077】

Ｒ^２の好適な値としては、フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタニルおよびジフルオロテトラヒドロピラニルが挙げられる。

【0078】

第１の実施形態では、Ｒ^２ａはＣ_１－６アルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ^２ａは、場合により置換されたＣ_３－９シクロアルキルを表す。

【0079】

典型的には、Ｒ^２ａはＣ_１－６アルキルを表すか；またはＲ^２ａはシクロブチルを表し、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0080】

Ｒ^２ａ上の任意選択の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１－６）アルキル、オキソ、Ｃ_１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１－６アルキルチオ、Ｃ_１－６アルキルスルフィニル、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノ、Ｃ_２－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２－６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１－６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１－６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。

【0081】

Ｒ^２ａ上の任意選択の置換基の好適な例としては、ハロゲンから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。

【0082】

Ｒ^２ａ上の具体的な置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチルヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニルおよびジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。

【0083】

Ｒ^２ａ上の具体的な置換基の好適な例としては、フルオロから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。

【0084】

Ｒ^２ａの具体的な値の例示的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチルおよびジフルオロシクロブチルが挙げられる。

【0085】

第１の実施形態では、Ｒ^３は－ＮＲ^３ａＲ^３ｂを表す。第２の実施形態では、Ｒ^３は、上で定義された式（Ｗａ）の基を表す。

【0086】

第１の実施形態では、Ｒ^３ａは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^３ａは、Ｃ_１－６アルキル，特にメチルまたはエチルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^３ａはメチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^３ａはエチルを表す。

【0087】

典型的には、Ｒ^３ｂは、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_３－７シクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキルを表し、これらの基のいずれかは、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0088】

好適には、Ｒ^３ｂは、Ｃ_１－６アルキルを表し、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0089】

第１の実施形態では、Ｒ^３ｂは、場合により置換されたＣ_１－６アルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ^３ｂは、場合により置換されたＣ_３－７シクロアルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ^３ｂは、場合により置換されたＣ_３－７シクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^３ｂは、場合により置換されたＣ_４－１２ビシクロアルキルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^３ｂは、場合により置換されたアリールを表す。第６の実施形態では、Ｒ^３ｂは、場合により置換されたアリール（Ｃ_１－６）アルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒ^３ｂは、場合により置換されたＣ_３－７ヘテロシクロアルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ^３ｂは、場合により置換されたＣ_３－７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキルを表す。第９の実施形態では、Ｒ^３ｂは、場合により置換されたヘテロアリールを表す。第１０の実施形態では、Ｒ^３ｂは、場合により置換されたヘテロアリール（Ｃ_１－６）アルキルを表す。

【0090】

Ｒ^３ｂの典型的な例としては、エチル、プロピル、イソプロピル、２－メチルプロピルおよびシクロプロピルメチルが挙げられ、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0091】

Ｒ^３ｂの好適な例としては、プロピルが挙げられ、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0092】

Ｒ^３ｂ上の任意選択の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１－６アルキルチオ、Ｃ_１－６アルキルスルフィニル、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノ、Ｃ_２－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２－６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１－６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ_１－６）アルキルスルホキシイミノから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。

【0093】

Ｒ^３ｂ上の任意選択の置換基の好適な例としては、ハロゲンから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。

【0094】

Ｒ^３ｂ上の特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニルおよびジメチルスルホキシイミノから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。

【0095】

Ｒ^３ｂ上の特定の置換基の好適な例としては、フルオロから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。

【0096】

Ｒ^３ｂの典型的な値としては、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、メチルアミノカルボニル－２－メチルプロピル、（シクロプロピル）（トリフルオロメチル）メチルおよびジフルオロシクロプロピルメチルが挙げられる。

【0097】

Ｒ^３ｂの好適な値としては、ジフルオロプロピルが挙げられる。

【0098】

第１の実施形態では、Ｗは、３～６個の炭素原子、１個の窒素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２または３個の追加のヘテロ原子を含むが、１個以下のＯまたはＳ原子を含む、場合により置換された飽和単環式環の残基を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｗは、３または４個の炭素原子、１個の窒素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２または３個の追加のヘテロ原子を含むが、１個以下のＯまたはＳ原子を含む、場合により置換された飽和単環式環の残基を表す。

【0099】

第２の実施形態では、Ｗは、４～１０個の炭素原子、１個の窒素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２または３個の追加のヘテロ原子を含むが、１個以下のＯまたはＳ原子を含む、場合により置換された飽和二環式環系の残基を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｗは、５、６または７個の炭素原子、１個の窒素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２または３個の追加のヘテロ原子を含むが、１個以下のＯまたはＳ原子を含む、場合により置換された飽和二環式環系の残基を表す。

【0100】

第３の実施形態では、Ｗは、５～１０個の炭素原子、１個の窒素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２または３個の追加のヘテロ原子を含むが、１個以下のＯまたはＳ原子を含む、場合により置換された飽和スピロ環式環系の残基を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｗは、５、６または７個の炭素原子、１個の窒素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２または３個の追加のヘテロ原子を含むが、１個以下のＯまたはＳ原子を含む、場合により置換された飽和スピロ環式環系の残基を表す。

【0101】

好適には、Ｗは、３または４個の炭素原子、１個の窒素原子、および０または１個の酸素原子を含む、場合により置換された飽和単環式環の残基を表す。第１の実施形態では、Ｗは、３または４個の炭素原子および１個の窒素原子を含む、場合により置換された飽和単環式環の残基を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｗは、３個の炭素原子および１個の窒素原子を含む、場合により置換された飽和単環式環の残基を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｗは、４個の炭素原子および１個の窒素原子を含む、場合により置換された飽和単環式環の残基を表す。第２の実施形態では、Ｗは、４個の炭素原子、１個の窒素原子、および１個の酸素原子を含む、場合により置換された飽和単環式環の残基を表す。

【0102】

第１の実施形態では、式（Ｗａ）の基は、１個の窒素原子を含み、追加のヘテロ原子を含まない飽和単環式環を表す（すなわち、場合により置換されたアゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１－イルまたはヘキサヒドロアゼピン－１－イル環である）。第２の実施形態では、式（Ｗａ）の基は、１個の窒素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含む飽和単環式環を表す。その実施形態の第１の態様では、式（Ｗａ）の基は、場合により置換されたモルホリン－４－イル部分である。第３の実施形態では、式（Ｗａ）の基は、１個の窒素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される２個の追加のヘテロ原子を含み、そのうちの１個以下がＯまたはＳである飽和単環式環を表す。第４の実施形態では、式（Ｗａ）の基は、１個の窒素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される３個の追加のヘテロ原子を含み、そのうちの１個以下がＯまたはＳである飽和単環式環を表す。

【0103】

式（Ｗａ）の基の典型的な値としては、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、オキサゾリジン－３－イル、チアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－２－イル、イミダゾリジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、ピペラジン－１－イル、ホモピペラジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、アゼパン－１－イル、［１，４］オキサゼパン－４－イル、［１，４］ジアゼパン－１－イル、［１，４］チアジアゼパン－４－イル、アゾカン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル、６－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－３－イル、３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－イル、３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル、３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル、３，９－ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン－３－イル、３，９－ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン－９－イル、５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル、５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、３－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、６－チア－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－イル、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル、２，４，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、２，４，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－４－イルおよび２，４，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－イルが挙げられ、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0104】

式（Ｗａ）の基の好適な値としては、アゼチジン－１－イルおよびピロリジン－１－イルが挙げられ、これらの基のいずれかは、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0105】

第１の実施形態では、式（Ｗａ）の基は非置換である。第２の実施形態では、式（Ｗａ）の基は、１つまたは複数の置換基、典型的には１～６つの置換基、好適には２～４つの置換基によって置換されている。その実施形態の第１の態様では、式（Ｗａ）の基は、１つの置換基によって置換されている。その実施形態の第２の態様では、式（Ｗａ）の基は、２つの置換基によって置換されている。その実施形態の第３の態様では、式（Ｗａ）の基は、３つの置換基によって置換されている。その実施形態の第４の態様では、式（Ｗａ）の基は、４つの置換基によって置換されている。その実施形態の第５の態様では、式（Ｗａ）の基は、５つの置換基によって置換されている。その実施形態の第６の態様では、式（Ｗａ）の基は、６つの置換基によって置換されている。

【0106】

式（Ｗａ）の基上の任意選択の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１－６アルコキシ（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_１－６アルキルチオ、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、シアノ、オキソ、ホルミル、Ｃ_２－６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_２－６アルコキシカルボニル、Ｃ_２－６アルコキシカルボニル（Ｃ_１－６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノ、Ｃ_２－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ_１－６アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノカルボニルが挙げられる。

【0107】

式（Ｗａ）の基上の任意選択の置換基の選択された例としては、ハロゲンおよびトリフルオロメチルが挙げられる。

【0108】

式（Ｗａ）の基上の任意選択の置換基の好適な例としては、ハロゲンが挙げられる。

【0109】

式（Ｗａ）の基上の特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、シアノ、オキソ、ホルミル、アセチル、エチルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、カルボキシ、カルボキシメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、アミノ、アミノメチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニルおよびジメチルアミノカルボニルが挙げられる。

【0110】

式（Ｗａ）の基上の特定の置換基の選択された例としては、フルオロおよびトリフルオロメチルが挙げられる。

【0111】

式（Ｗａ）の基上の特定の置換基の好適な例としては、フルオロが挙げられる。

【0112】

式（Ｗａ）の基の選択された値としては、トリフルオロメチルアゼチジン－１－イルおよびテトラフルオロピロリジン－１－イルが挙げられる。

【0113】

一般に、Ｒ^４ａは水素もしくはフルオロを表すか；またはＲ^４ａはＣ_１－６アルキルを表し、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0114】

典型的には、Ｒ^４ａは水素を表すか；またはＲ^４ａはＣ_１－６アルキルを表し、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0115】

好適には、Ｒ^４ａは、Ｃ_１－６アルキルを表し、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0116】

第１の実施形態では、Ｒ^４ａは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^４ａはフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^４ａはヒドロキシを表す。第４の実施形態では、Ｒ^４ａは、Ｃ_１－６アルキル、特にメチルまたはエチルを表し、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^４ａは、場合により置換されたメチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^４ａは、場合により置換されたエチルを表す。

【0117】

Ｒ^４ａ上の任意選択の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１－６アルキルチオ、Ｃ_１－６アルキルスルフィニル、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノ、Ｃ_２－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２－６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１－６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ_１－６）アルキルスルホキシイミノから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。

【0118】

Ｒ^４ａ上の任意選択の置換基の好適な例としては、ハロゲンから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。

【0119】

Ｒ^４ａ上の特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニルおよびジメチルスルホキシイミノから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。

【0120】

Ｒ^４ａ上の特定の置換基の好適な例としては、フルオロから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。

【0121】

Ｒ^４ａの例示的な値としては、水素、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロエチルおよびトリフルオロエチルが挙げられる。

【0122】

第１の実施形態では、Ｒ^４ｂは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^４ｂはフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^４ｂは、Ｃ_１－６アルキル、特にメチルまたはエチルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^４ｂはメチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^４ｂはエチルを表す。

【0123】

Ｒ^４ｂの典型的な値としては、水素およびフルオロが挙げられる。

【0124】

あるいは、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、一緒になって、場合により置換された環状部分を形成してもよい。したがって、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３－７シクロアルキルまたはＣ_３－７ヘテロシクロアルキルを表すことができ、これらの基のいずれかは、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。

【0125】

第１の実施形態では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３－７シクロアルキルを好適に表すことができ、この基は、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。その実施形態の一般的な例示として、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを好適に表すことができ、これらの基のいずれも、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。その実施形態の特定の例示として、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂ、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチルまたはシクロヘキシルを好適に表すことができ、これらの基のいずれかは、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を好適に表すことができ、これは、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチル環を好適に表すことができ、これは、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。その実施形態の第３の態様では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル環を好適に表すことができ、これは、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。その実施形態の第４の態様では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシル環を好適に表すことができ、これは、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。

【0126】

第２の実施形態では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキルを好適に表すことができ、この基は、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。その実施形態の一般的な例示として、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニルまたはピペリジニルを好適に表すことができ、これらの基のいずれも、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。その実施形態の特定の例示として、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、ピロリジニル、テトラヒドロピラニルまたはピペリジニルを好適に表すことができ、これらの基のいずれも、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。その実施形態のより特定の例示として、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラニルまたはピペリジニルを好適に表すことができ、これらの基のいずれかは、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、オキセタニル環を好適に表すことができ、これは、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、ピロリジニル環を好適に表すことができ、これは、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。その実施形態の第３の態様では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラニル環を好適に表すことができ、これは、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。その実施形態の第４の態様では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、ピペリジニル環を好適に表すことができ、これは、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。

【0127】

典型的には、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニルまたはピペリジニルを表すことができ、これらの基のいずれも、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。

【0128】

適切には、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニルまたはピペリジニルを表すことができ、これらの基のいずれも、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。

【0129】

好適には、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルを表すことができ、これらの基のいずれかは、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。

【0130】

Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂによって形成された環状部分上の任意選択の置換基の典型的な例としては、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルチオ、Ｃ_１－６アルキルスルフィニル、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、Ｃ_２－６アルキルカルボニル、Ｃ_２－６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノおよびジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。追加の例としては、オキセタニルが挙げられる。

【0131】

Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂによって形成された環状部分上の任意選択の置換基の適切な例としては、ハロゲンおよびオキセタニルから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。

【0132】

Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂによって形成された環状部分上の任意選択の置換基の好適な例としては、ハロゲンから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。

【0133】

Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂによって形成された環状部分上の特定の置換基の典型的な例としては、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。追加の例としては、オキセタニルが挙げられる。

【0134】

Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂによって形成された環状部分上の特定の置換基の適切な例としては、フルオロおよびオキセタニルから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。

【0135】

Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂによって形成された環状部分上の特定の置換基の好適な例としては、フルオロから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。

【0136】

Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂによって形成された環状部分の典型的な例としては、シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロシクロヘキシル、オキセタニル、メトキシカルボニルピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルおよびメトキシカルボニルピペリジニルが挙げられる。追加の例としては、オキセタニルピペリジニルが挙げられる。

【0137】

Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂによって形成された環状部分の選択された例としては、ジフルオロシクロヘキシル、テトラヒドロピラニルおよびオキセタニルピペリジニルが挙げられる。

【0138】

Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂによって形成された環状部分の好適な例としては、ジフルオロシクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルが挙げられる。

【0139】

第１の実施形態では、Ｒ^５ａは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^５ａはフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^５ａはメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^５ａはジフルオロメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^５ａはトリフルオロメチルを表す。

【0140】

典型的には、Ｒ^５ａは、水素、フルオロ、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表す。

【0141】

適切には、Ｒ^５ａは、水素、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表す。

【0142】

好適には、Ｒ^５ａは、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表す。

【0143】

第１の実施形態では、Ｒ^５ｂは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^５ｂはフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^５ｂはメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^５ｂはヒドロキシを表す。

【0144】

典型的には、Ｒ^５ｂは、水素、フルオロまたはヒドロキシを表す。

【0145】

好適には、Ｒ^５ｂは、フルオロまたはヒドロキシ、特にヒドロキシを表す。

【0146】

あるいは、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、一緒になって、スピロ結合を形成してもよい。したがって、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを表すことができる。

【0147】

典型的には、Ｒ^６は－ＯＲ^６ａもしくは－ＮＲ^６ｂＲ^６ｃを表すか；またはＲ^６は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－９シクロアルキル、Ｃ_３－９シクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１－６）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ_１－６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0148】

適切には、Ｒ^６は－ＯＲ^６ａもしくは－ＮＲ^６ｂＲ^６ｃを表すか；またはＲ^６は、Ｃ_３－９シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0149】

好適には、Ｒ^６は－ＯＲ^６ａを表すか；またはＲ^６は、Ｃ_３－９シクロアルキルもしくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかは、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0150】

第１の実施形態では、Ｒ^６は、場合により置換されたＣ_１－６アルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ^６は、場合により置換されたＣ_３－９シクロアルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ^６は、場合により置換されたＣ_３－９シクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^６は、場合により置換されたアリールを表す。第５の実施形態では、Ｒ^６は、場合により置換されたアリール（Ｃ_１－６）アルキルを表す。第６の実施形態では、Ｒ^６は、場合により置換されたＣ_３－７ヘテロシクロアルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒ^６は、場合により置換されたＣ_３－７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ^６は、場合により置換されたヘテロアリールを表す。第９の実施形態では、Ｒ^６は、場合により置換されたヘテロアリール（Ｃ_１－６）アルキルを表す。第１０の実施形態では、Ｒ^６は－ＯＲ^６ａを表す。第１１の実施形態では、Ｒ^６は－ＮＲ^６ａＲ^６ｂを表す。

【0151】

Ｒ^６の典型的な例としては、－ＯＲ^６ａまたは－ＮＲ^６ａＲ^６ｂ；およびメチル、エチル、プロピル、２－メチルプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、トリアゾリルメチル、ベンゾトリアゾリルメチルまたはピリジニルメチルが挙げられ、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0152】

Ｒ^６の適切な例としては、－ＯＲ^６ａまたは－ＮＲ^６ａＲ^６ｂ；およびシクロプロピル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルが挙げられ、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0153】

Ｒ^６の選択された例としては、－ＯＲ^６ａ；およびシクロプロピル、ピラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルが挙げられ、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0154】

Ｒ^６の好適な例としては、－ＯＲ^６ａ；およびシクロプロピル、ピラゾリルまたはオキサジアゾリルが挙げられ、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0155】

Ｒ^６の例示的な例としては、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルが挙げられ、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0156】

Ｒ^６の一般的な例としては、ピラゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルが挙げられ、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0157】

Ｒ^６の代表的な例としては、ピラゾリルおよびオキサジアゾリルが挙げられ、これらの基のいずれかは、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0158】

Ｒ^６の特定の例としては、オキサジアゾリルが挙げられ、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0159】

Ｒ^６上の任意選択の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１－６）アルキル、オキソ、Ｃ_１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１－６アルキルチオ、Ｃ_１－６アルキルスルフィニル、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノ、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ_２－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２－６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２－６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１－６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ_１－６）アルキルスルホキシイミニルから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。

【0160】

Ｒ^６上の任意選択の置換基の適切な例としては、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキルおよびシクロプロピルから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。

【0161】

Ｒ^６上の任意選択の置換基の好適な例としては、ハロゲンおよびＣ_１－６アルキルから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。

【0162】

Ｒ^６上の特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、アセチルアミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニルおよびジメチルスルホキシイミニルから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。

【0163】

Ｒ^６上の特定の置換基の適切な例としては、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。

【0164】

Ｒ^６上の特定の置換基の好適な例としては、フルオロ、メチルおよびイソプロピルから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。

【0165】

Ｒ^６の特定の値の例示的な例としては、メチル、ジフルオロメチル、メチルスルホニルメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジフルオロエチル、カルボキシエチル、ジフルオロプロピル、２－メチルプロピル、ブチル、フルオロシクロプロピル、シアノシクロプロピル、メチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル、フェニルシクロプロピル、フルオロフェニルシクロプロピル、ヒドロキシシクロプロピル、アミノシクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチルシクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、ヒドロキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、ジメチルスルホキシイミニルフェニル、ベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、クロロベンジル、（クロロ）（フルオロ）ベンジル、ジクロロベンジル、（クロロ）（ジフルオロ）ベンジル、ブロモベンジル、シアノベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、トリフルオロメチルベンジル、フェニルベンジル、ヒドロキシベンジル、ヒドロキシメチルベンジル、ベンゾイル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、トリフルオロメトキシベンジル、メチルスルホニルベンジル、アミノメチルベンジル、アミノエチルベンジル、ジメチルアミノベンジル、ピロリジニルベンジル、（ジメチル）（ピロリジニル）ベンジル、モルホリニルベンジル、（ジメチル）（モルホリニル）ベンジル、ピペラジニルベンジル、アセチルアミノエチルベンジル、フェニルエチル、クロロフェニルエチル、メチルピラゾリル、エチルピラゾリル、イソプロピルピラゾリル、（メチル）（テトラヒドロピラニル）ピラゾリル、メチルイソオキサゾリル、エチルイソオキサゾリル、メチルオキサジアゾリル、エチルオキサジアゾリル、シクロプロピルオキサジアゾリル、イソプロピルトリアゾリル、ピリジニル、トリアゾリルメチル、ベンゾトリアゾリルメチル、ピリジニルメチルおよびアミノピリジニルメチルが挙げられる。

【0166】

Ｒ^６の典型的な値としては、フルオロシクロプロピル、メチルピラゾリル、エチルピラゾリル、イソプロピルピラゾリル、メチルイソオキサゾリル、エチルイソオキサゾリル、メチルオキサジアゾリル、エチルオキサジアゾリル、シクロプロピルオキサジアゾリルおよびイソプロピルトリアゾリルが挙げられる。

【0167】

Ｒ^６の選択された値としては、フルオロシクロプロピル、メチルピラゾリル、イソプロピルピラゾリル、メチルオキサジアゾリルおよびイソプロピルトリアゾリルが挙げられる。

【0168】

Ｒ^６の好適な値としては、フルオロシクロプロピル、イソプロピルピラゾリルおよびメチルオキサジアゾリルが挙げられる。

【0169】

第１の実施形態では、Ｒ^６ａは、場合により置換されたＣ_１－６アルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ^６ａは、場合により置換されたＣ_３－９シクロアルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ^６ａは、場合により置換されたアリール（Ｃ_１－６）アルキルを表す。

【0170】

典型的には、Ｒ^６ａは、Ｃ_１－６アルキル、シクロブチルまたはベンジルを表し、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0171】

Ｒ^６ａ上の任意選択の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１－６）アルキル、オキソ、Ｃ_１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１－６アルキルチオ、Ｃ_１－６アルキルスルフィニル、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノ、Ｃ_２－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２－６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１－６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１－６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。

【0172】

Ｒ^６ａ上の任意選択の置換基の好適な例としては、ハロゲンから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。

【0173】

Ｒ^６ａ上の具体的な置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチルヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニルおよびジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。

【0174】

Ｒ^６ａ上の具体的な置換基の好適な例としては、フルオロから独立して選択される１、２または３つの置換基が挙げられる。

【0175】

Ｒ^６ａの具体的な値の例示的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチルおよびベンジルが挙げられる。

【0176】

典型的には、Ｒ^６ａはベンジルを表す。

【0177】

典型的には、Ｒ^６ｂは、水素またはメチルを表す。

【0178】

第１の実施形態では、Ｒ^６ｂは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^６ｂは、Ｃ_１－６アルキル、特にメチルを表す。

【0179】

典型的には、Ｒ^６ｃは、水素またはメチルを表す。

【0180】

第１の実施形態では、Ｒ^６ｃは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^６ｃは、Ｃ_１－６アルキル、特にメチルを表す。

【0181】

あるいは、部分－ＮＲ^６ｂＲ^６ｃは、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、オキサゾリジン－３－イル、イソオキサゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ホモピペリジン－１－イル、ホモモルホリン－４－イルまたはホモピペラジン－１－イルを好適に表すことができ、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0182】

複素環式部分－ＮＲ^６ｂＲ^６ｃ上の好適な置換基の選択された例としては、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１－６）アルキル、アミノ（Ｃ_１－６）アルキル、シアノ、オキソ、Ｃ_２－６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_２－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２－６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルホニルアミノおよびアミノカルボニルが挙げられる。

【0183】

複素環式部分－ＮＲ^６ｂＲ^６ｃ上の具体的な置換基の選択された例としては、メチル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、シアノ、オキソ、アセチル、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノおよびアミノカルボニルが挙げられる。

【0184】

一般には、Ｒ^７は、－ＣＯＲ^７ａ、－ＣＯ_２Ｒ^７ａもしくは－ＳＯ_２Ｒ^７ｂを表すか；またはＲ^７は水素を表すか；またはＲ^７はＣ_１－６アルキルを表し、この基は、１個または複数のフッ素原子、一般には、１、２または３個のフッ素原子、典型的には２個のフッ素原子によって場合により置換されていてもよい。

【0185】

好適には、Ｒ^７は－ＣＯ_２Ｒ^７ａを表す。

【0186】

第１の実施形態では、Ｒ^７は－ＣＯＲ^７ａを表す。第２の実施形態では、Ｒ^７は－ＣＯ_２Ｒ^７ａを表す。第３の実施形態では、Ｒ^７は－ＣＯ_２Ｒ^７ａを表す。第４の実施形態では、Ｒ^７は水素を表す。第５の実施形態では、Ｒ^７は、１個または複数のフッ素原子、典型的には１、２または３個のフッ素原子によって場合により置換されたＣ_１－６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^７は、非置換Ｃ_１－６アルキル、特にメチルまたはエチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^７は、１、２または３個のフッ素原子、典型的には２個のフッ素原子によって置換されたＣ_１－６アルキルを表す。その態様の例としては、ジフルオロエチルが挙げられる。第６の実施形態では、Ｒ^７は、１個または複数のフッ素原子、典型的には１、２または３個のフッ素原子によって場合により置換されたＣ_３－９シクロアルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^７は、非置換Ｃ_３－９シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^７は、１、２または３個のフッ素原子、典型的には２個のフッ素原子によって置換されたＣ_３－９シクロアルキルを表す。その態様の例としては、ジフルオロシクロブチルが挙げられる。

【0187】

典型的には、Ｒ^７ａは、１、２または３個のフッ素原子によって場合により置換されたＣ_１－６アルキルを表す。

【0188】

好適には、Ｒ^７ａは、Ｃ_１－６アルキルまたはジフルオロ（Ｃ_１－６）アルキルを表す。

【0189】

第１の実施形態では、Ｒ^７ａは、Ｃ_１－６アルキル，特にメチルまたはエチルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^７ａはメチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^７ａはエチルを表す。第２の実施形態では、Ｒ^７ａは、ジフルオロ（Ｃ_１－６）アルキル、特にジフルオロエチルを表す。

【0190】

Ｒ^７ａの特定の値としては、メチルおよびジフルオロエチルが挙げられる。

【0191】

好適には、Ｒ^７ｂは、メチルまたはエチルを表す。第１の実施形態では、Ｒ^７ｂはメチルを表す。第２の実施形態では、Ｒ^７ｂはエチルを表す。

【0192】

好適には、Ｒ^８は、メチルまたはエチルを表す。第１の実施形態では、Ｒ^８はメチルを表す。第２の実施形態では、Ｒ^８はエチルを表す。

【0193】

本発明による化合物の様々なサブクラスは、式（ＩＩＡ－１）、（ＩＩＡ－２）、（ＩＩＡ－３）、（ＩＩＢ－１）、（ＩＩＣ－１）および（ＩＩＣ－２）：

【化8-1】

【化8-2】

（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ^１６は、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルを表し；
Ｒ^２６は、フルオロまたはトリフルオロメチルを表し；
Ａは、上で定義された通りである）
の化合物およびそのＮ－オキシド、ならびにその薬学的に許容され得る塩によって表される。

【0194】

第１の実施形態では、ＸはＣＨを表す。第２の実施形態では、ＸはＮを表す。

【0195】

第１の実施形態では、Ｒ^１６はメチルを表す。第２の実施形態では、Ｒ^１６はエチルを表す。第３の実施形態では、Ｒ^１６はイソプロピルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^１６はシクロプロピルを表す。

【0196】

典型的には、Ｒ^１６は、メチル、エチルまたはイソプロピルを表す。

【0197】

好適には、Ｒ^１６は、メチルまたはイソプロピルを表す。

【0198】

第１の実施形態では、Ｒ^２６はフルオロを表す。第２の実施形態では、Ｒ^２６はトリフルオロメチルを表す。

【0199】

本発明に従う具体的な新規化合物としては、その調製が添付の例に記載されている化合物の各々、ならびにその薬学的に許容され得る塩および溶媒和物が挙げられる。

【0200】

本発明に従う化合物は、炎症性障害および自己免疫障害を含む様々なヒトの病気の処置および／または予防に有益である。

【0201】

本発明に従う化合物は、炎症促進性ＩＬ－１７サイトカインによって媒介される、または炎症促進性ＩＬ－１７サイトカインの増加したレベルに関連する病的障害の処置および／または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）に有用である。一般に、病的症状は、感染症（ウイルス、細菌、真菌および寄生虫）、感染症に関連する内毒素ショック、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷、骨盤炎症性疾患、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、キャッスルマン病、軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎および他の脊椎関節症、皮膚筋炎、心筋炎、ブドウ膜炎、眼球突出、自己免疫性甲状腺炎、ペロニー病、セリアック病、胆嚢疾患、毛嚢炎、腹膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、化膿性汗腺炎、血管炎、外科的癒着、脳卒中、自己免疫性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ライム関節炎、髄膜脳炎、中枢神経系および末梢神経系の免疫介在性炎症性疾患、例えば、多発性硬化症およびギラン・バレー症候群、他の自己免疫障害、膵炎、外傷（手術）、移植片対宿主病、移植拒絶反応、線維化障害、例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症、強皮症または全身性硬化症、がん（黒色腫、肝芽腫、肉腫、扁平上皮癌、移行上皮癌、卵巣がんなどの固形腫瘍、および血液悪性腫瘍の両方、特に急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、胃がんおよび結腸がん）、心筋梗塞などの虚血性疾患ならびにアテローム性動脈硬化症を含む心臓病、血管内凝固、骨吸収、骨粗鬆症、歯周炎、低塩酸症ならびに疼痛（特に炎症に伴う疼痛）からなる群から選択される。

【0202】

国際公開第２００９／０８９０３６号は、眼炎症性障害、特にドライアイ症候群（ＤＥＳ）を含む眼表面炎症性障害の重症度を抑止または軽減するために、ＩＬ－１７活性のモジュレータを投与し得ることを明らかにしている。その結果、本発明に従う化合物は、ＩＬ－１７媒介性眼炎症性障害、特にドライアイ症候群を含むＩＬ－１７媒介性眼表面炎症性障害の処置および／または予防に有用である。眼表面炎症性障害としては、ドライアイ症候群、全層角膜移植術、角膜移植、層状または部分厚移植、選択的内皮移植、角膜血管新生、人工角膜手術、角膜眼表面炎症症状、結膜瘢痕性障害、眼の自己免疫症状、類天疱瘡症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼アレルギー、重度のアレルギー性（アトピー性）眼疾患、結膜炎および微生物性角膜炎が挙げられる。ドライアイ症候群の特定のカテゴリーとしては、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群関連乾性角結膜炎、非シェーグレン症候群関連乾性角結膜炎、乾性角膜炎、乾性症候群、眼球乾燥症、涙液層障害、涙液量の減少、涙液欠乏症（ＡＴＤ）、マイボーム腺の機能不全および蒸発損失が挙げられる。

【0203】

例示的には、本発明の化合物は、関節炎、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎、化膿性汗腺炎、強皮症、全身性硬化症、肺線維症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎および他の脊椎関節症、がん、ならびに疼痛（特に炎症に伴う疼痛）からなる群から選択される病的障害の処置および／または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）に有用であり得る。

【0204】

好適には、本発明の化合物は、乾癬、乾癬性関節炎、化膿性汗腺炎、軸性脊椎関節炎または強直性脊椎炎の処置および／または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）に有用である。

【0205】

本発明はまた、上記の本発明に従う化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、１種または複数の薬学的に許容され得る担体と共に含む、医薬組成物を提供する。

【0206】

本発明による医薬組成物は、経口、頬側、非経口、経鼻、局所、眼もしくは直腸投与に好適な形態、または吸入もしくは吹送による投与に好適な形態をとることができる。

【0207】

経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容され得る賦形剤を用いて従来の手段により調製される、例えば、錠剤、トローチ剤またはカプセルの形態をとることができる。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングされてもよい。経口投与用の液体調製物は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態をとることができるか、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで構成するための乾燥製品として提示することができる。そのような液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクルまたは保存剤などの薬学的に許容され得る添加剤を用いて従来の手段によって調製することができる。調製物はまた、必要に応じて、緩衝塩、香味剤、着色剤または甘味剤を含有してもよい。

【0208】

経口投与用の調製物は、活性化合物の制御放出を与えるように好適に製剤化されてもよい。

【0209】

頬側投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤化された、錠剤またはトローチ剤の形態をとることができる。

【0210】

本発明による化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射または注入による非経口投与用に製剤化されてもよい。注射用の製剤は、単位剤形、例えば、ガラスアンプルまたは複数回投与容器、例えば、ガラスバイアルで提示されてもよい。注射用の組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、保存剤、および／または分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフリー水で構成するための粉末形態であってもよい。

【0211】

上記の製剤に加えて、本発明による化合物はまた、デポー調製物として製剤化されてもよい。そのような長時間作用性製剤は、移植または筋肉内注射によって投与され得る。

【0212】

経鼻投与または吸入による投与の場合、本発明による化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスまたはガスの混合物を使用して、加圧パックまたはネブライザー用のエアロゾルスプレー提示の形態で都合よく送達されてもよい。

【0213】

組成物は、所望であれば、活性成分を含有する１または複数の単位剤形を含み得る、パックまたはディスペンサーデバイスで提示されてもよい。パックまたはディスペンシングデバイスは、投与のための説明書を伴ってもよい。

【0214】

局所投与の場合、本発明による化合物は、１種または複数の薬学的に許容され得る担体に懸濁または溶解された活性コンポーネントを含有する好適な軟膏に都合よく製剤化されてもよい。特定の担体としては、例えば、鉱油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックスおよび水が挙げられる。あるいは、本発明による化合物は、１種または複数の薬学的に許容され得る担体に懸濁または溶解された活性コンポーネントを含有する好適なローションに製剤化されてもよい。特定の担体としては、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２－オクチルドデカノールおよび水が挙げられる。

【0215】

眼投与の場合、本発明による化合物は、殺菌剤または殺真菌剤、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウムまたは酢酸クロルヘキシジンなどの保存剤を含むまたは含まないのいずれかで、等張でｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として都合よく製剤化されてもよい。あるいは、眼投与のために、本発明による化合物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化されてもよい。

【0216】

直腸投与の場合、本発明による化合物は、坐剤として都合よく製剤化されてもよい。これらは、活性コンポーネントを、室温では固体であるが直腸温度では液状であり、したがって直腸内で融解して活性コンポーネントを放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような物質としては、例えば、ココアバター、ビーズワックスおよびポリエチレングリコールが挙げられる。

【0217】

特定の症状の予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）または処置に必要な本発明による化合物の量は、選定される化合物および処置される患者の症状に依存して変動し得る。しかしながら、一般に、１日投与量は、経口または頬側投与の場合、約１０ｎｇ／ｋｇ体重～１０００ｍｇ／ｋｇ体重、典型的には１００ｎｇ／ｋｇ体重～１００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与の場合、約１０ｎｇ／ｋｇ体重～５０ｍｇ／ｋｇ体重、および経鼻投与または吸入もしくは吹送による投与の場合、約０．０５ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲であり得る。

【0218】

所望であれば、本発明に従う化合物は、別の薬学的に活性な薬剤、例えば、抗炎症性分子と同時投与されてもよい。

【0219】

上記の式（Ｉ）の化合物は、式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸またはその塩（例えば、そのリチウム塩）を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含むプロセスによって調製することができる：

【化9】

式中、Ａ、Ｅ、Ｒ^１およびＲ^６は、上で定義された通りである。

【0220】

反応は、カップリング剤および塩基の存在下で都合よく達成される。好適なカップリング剤としては、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）；および２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド；および２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージドが挙げられる。好適な塩基としては、有機アミン、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン；またはピリジンが挙げられる。反応は、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル；またはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどの双極性非プロトン性溶媒；またはジクロロメタンなどの塩素化溶媒；または酢酸エチルなどの有機エステル溶媒中、周囲温度または高温で都合よく行われる。

【0221】

あるいは、反応は、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）などのカップリング剤の存在下で都合よく達成されてもよい。反応は、好適な溶媒、例えば、アセトニトリルなどの有機ニトリル溶媒中、適切な温度、例えば、０℃の領域の温度で好適に行われる。

【0222】

Ｒ^６がＣ_１－６アルキル、例えば、メチルを表す場合、上記の式（Ｉ）の化合物は、式Ｒ^６－ＣＯＣｌの化合物、例えば、塩化アセチルを、上で定義された式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含むプロセスによって調製することができる。反応は、塩基の存在下で都合よく達成される。好適な塩基としては、有機アミン、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンが挙げられる。反応は、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル中、周囲温度で都合よく行われる。

【0223】

Ｒ^６が－ＯＲ^６ａを表す場合、上記の式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）式Ｒ^６ａ－ＯＨの化合物を、理想的には塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機アミンの存在下で、Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジルカルボナートと反応させること；および（ｉｉ）得られた物質を、上で定義された式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含む、２ステッププロセスによって調製することができる。ステップ（ｉ）および（ｉｉ）は、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒、またはアセトニトリルなどの有機ニトリル溶媒中、周囲温度で都合よく行われる。

【0224】

上記の式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＶ）：

【化10】

（式中、Ａ、ＥおよびＲ^１は、上で定義された通りであり、Ｒ^ｐは、Ｎ－保護基を表す）の化合物からのＮ－保護基Ｒ^ｐの除去によって調製することができる。

【0225】

Ｎ－保護基Ｒ^ｐは、好適にはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であり、この場合、その除去は、酸、例えば、塩酸などの鉱酸、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって都合よく引き起こされてもよい。

【0226】

あるいは、Ｎ－保護基Ｒ^ｐは、ベンジルオキシカルボニルであってもよく、この場合、その除去は、接触水素化によって、典型的には水素化触媒、例えば、パラジウム炭素または水酸化パラジウム炭素の存在下、水素ガスまたはギ酸アンモニウムでの処理によって都合よく引き起こされてもよい。Ｎ－保護基Ｒ^ｐがベンジルオキシカルボニルである変形手順では、その除去は、臭化水素および酢酸での処理によって引き起こされてもよい。

【0227】

代替の手順では、Ａが式（Ａｄ）の基を表す上記の式（Ｉ）の化合物は、
（ｉ）式（Ｖ）：

【化11】

（式中、Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^６は、上で定義された通りであり、Ａｌｋ^１は、Ｃ_１－４アルキル、例えば、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ－ブチルを表す）の化合物をけん化すること；および
（ｉｉ）化合物（ＩＩＩ）および式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸の間の反応について上記のものと類似の条件下での、それによって得られたカルボン酸誘導体と式Ｒ^３－Ｈの化合物との反応
を含む、２ステッププロセスによって調製することができる。

【0228】

同様に、Ａが式（Ａｄ）の基を表す上記の式（ＩＶ）の中間体は、
（ｉ）式（ＶＩ）：

【化12】

（式中、Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^ｐおよびＡｌｋ^１は、上で定義された通りである）の化合物をけん化すること；および
（ｉｉ）化合物（ＩＩＩ）および式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸の間の反応について上記のものと類似の条件下での、それによって得られたカルボン酸誘導体と式Ｒ^３－Ｈの化合物との反応
を含む、２ステッププロセスによって調製することができる。

【0229】

Ａｌｋ^１がメチルまたはエチルを表す場合、ステップ（ｉ）におけるけん化反応は、一般に塩基での処理によって引き起こされる。好適な塩基としては、無機水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物が挙げられる。反応は、水および好適な有機溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテル、またはメタノールもしくはエタノールなどのＣ_１－４アルカノール、またはジクロロメタンなどの塩素化溶媒中、周囲温度または高温で都合よく行われる。

【0230】

あるいは、Ａｌｋ^１がｔｅｒｔ－ブチルを表す場合、ステップ（ｉ）におけるけん化反応は、一般に、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって引き起こされてもよい。反応は、好適な有機溶媒、例えば、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒中、周囲温度で都合よく行われる。

【0231】

上記の式（Ｖ）の中間体は、化合物（ＩＩＩ）および式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸の間の反応について上記のものと類似の条件下で、式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることによって調製することができる：

【化13】

式中、Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^６およびＡｌｋ^１は、上で定義された通りである。

【0232】

上記の式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＩＶ）の化合物からのＮ－保護基Ｒ^ｐの除去について上記のものと類似の条件下で、上で定義された式（ＶＩ）の化合物からＮ－保護基Ｒ^Ｐを除去することによって調製することができる。

【0233】

上記の式（ＶＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させることによって調製することができる：

【化14】

式中、Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ａｌｋ^１およびＲ^ｐは、上で定義された通りであり、Ｌ^１は、好適な脱離基を表す。

【0234】

脱離基Ｌ^１は、典型的にはハロゲン原子、例えば、ブロモである。

【0235】

反応は、典型的には塩基の存在下で達成される。好適には、塩基は、無機塩基、例えば、重炭酸ナトリウムなどの重炭酸塩；またはピリジンなどの有機塩基であってもよい。反応は、好適な溶媒、例えば、エタノールもしくはイソプロパノールなどのＣ_１－４アルカノール、または１，４－ジオキサンなどの環状エーテル中、高温で都合よく引き起こされる。

【0236】

代替の手順では、Ａが式（Ａａ）、（Ａｂ）または（Ａｃ）の基を表す上記の式（Ｉ）の化合物は、化合物（ＩＩＩ）および式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸の間の反応について上記のものと類似の条件下で、式Ｒ^２－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸を式（Ｘ）：

【化15】

（式中、
Ａ^１は、式（Ａａ－１）、（Ａｂ－１）または（Ａｃ－１）：

【化16】

（式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りの部分との結合点を表す）の基を表し；
Ｅ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６は、上で定義された通りである）
の化合物と反応させることを含むプロセスによって調製することができる。

【0237】

上記の式（Ｘ）の中間体は、式（ＸＩ）：

【化17】

（式中、
Ａ^２は、式（Ａａ－２）、（Ａｂ－２）または（Ａｃ－２）：

【化18】

（式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りの部分との結合点を表す）の基を表し；
Ｒ^ｚは、Ｎ－保護基を表し；
Ｅ、Ｙ、Ｒ^１およびＲ^６は、上で定義された通りである）
の化合物からのＮ－保護基Ｒ^ｚの除去によって調製することができる。

【0238】

Ｎ－保護基Ｒ^ｚは、好適にはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であり、この場合、その除去は、酸、例えば、塩酸などの鉱酸、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって都合よく引き起こされてもよい。

【0239】

上記の式（ＸＩ）の中間体は、以下のステップ：
（ｉ）上記のものと類似の条件下での、式（ＸＩＩ）：

【化19】

（式中、Ｅ、Ａ^２、Ｒ^１およびＲ^ｐは、上で定義された通りである）の化合物からのＮ－保護基Ｒ^ｐの除去；および
（ｉｉ）化合物（ＩＩＩ）および式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸の間の反応について上記のものと類似の条件下での、それによって得られた物質と式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸との反応
を含む、２ステップ手順によって調製することができる。

【0240】

代替の方法では、Ａが式（Ａａ）、（Ａｂ）または（Ａｃ）の基を表す上記の式（ＩＶ）の中間体は、以下のステップ：
（ｉ）上記のものと類似の条件下での、上で定義された式（ＸＩＩ）の化合物からのＮ－保護基Ｒ^ｚの除去；および
（ｉｉ）化合物（ＩＩＩ）および式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸の間の反応について上記のものと類似の条件下での、それによって得られた物質と式Ｒ^２－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸との反応
を含む、２ステップ手順によって調製することができる。

【0241】

上記の式（ＸＩＩ）の中間体は、遷移金属触媒の存在下で、式Ａ^２－ＣＯ_２Ｈの化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させることによって調製することができる：

【化20】

式中、Ｅ、Ａ^２、Ｒ^１およびＲ^ｐは、上で定義された通りである。

【0242】

反応で使用される好適な遷移金属触媒としては、［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス－｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ｝イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスファート；およびトリス［２－フェニルピリジナト－Ｃ^２，Ｎ］イリジウム（ＩＩＩ）が挙げられる。反応は、一般に、反応物を明るい光源に曝露することによって行われる。好適な明るい光源は、典型的には、ＡＣＳ Ｃｅｎｔ．Ｓｃｉ．、２０１７、３、６４７～６５３に記載されている「一体型フォトリアクタ」；またはＰｅｎｎフォトリアクタＭ２システムを含む。反応は、好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒、またはジメチルスルホキシドなどの有機ジスルフィド中、周囲温度で都合よく実行される。

【0243】

代替の方法では、上記の式（ＸＩ）の中間体は、以下のステップ：
（ｉ）上記のものと類似の条件下での、上で定義された式（ＸＩＩＩ）の化合物からのＮ－保護基Ｒ^ｐの除去；
（ｉｉ）化合物（ＩＩＩ）および式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸またはその塩（例えば、そのリチウム塩）の間の反応について上記のものと類似の条件下での、それによって得られた物質と式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸またはその塩（例えば、そのリチウム塩）との反応；および
（ｉｉｉ）化合物（ＸＩＩＩ）および式Ａ^２－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸の間の反応について上記のものと類似の条件下での、それによって得られた物質と式Ａ^２－ＣＯ_２Ｈの化合物との反応
を含む、３ステップ手順によって調製することができる。

【0244】

別の手順では、Ａが式（Ａｄ）の基を表す上記の式（Ｉ）の化合物は、以下：
（ｉ）上記のものと類似の条件下での、上で定義された式（ＸＩＩＩ）の化合物からのＮ－保護基Ｒ^ｐの除去；
（ｉｉ）化合物（ＩＩＩ）および式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸またはその塩（例えば、そのリチウム塩）の間の反応について上記のものと類似の条件下での、それによって得られた物質と式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸またはその塩（例えば、そのリチウム塩）との反応；および
（ｉｉｉ）化合物（ＸＩＩＩ）および式Ａ^２－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸の間の反応について上記のものと類似の条件下での、それによって得られた物質と式Ａ－ＣＯ_２Ｈの化合物との反応
を含む、３ステッププロセスによって調製することができる。

【0245】

上記の式（ＸＩＩＩ）の中間体は、化合物（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の間の反応について上記のものと類似の条件下で、上で定義された式（ＩＸ）の化合物を式（ＸＩＶ）：

【化21】

（式中、Ｒ^１は、上で定義された通りである）の化合物と反応させることによって調製することができる。

【0246】

代替の手順では、上で定義された通り、Ａが式（Ａｅ）の基を表し、Ｚが式（Ｚｔ）（式中、Ｒ^２ｚは水素を表す）の基を表す式（Ｉ）の化合物は、式Ｒ^１ｚ－ＮＨ_２の化合物およびオルトギ酸トリアルキルＨＣ（Ｏ－Ａｌｋ^１）_３を、式（ＸＶ）の化合物と反応させることを含むプロセスによって調製することができる：

【化22】

式中、Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^６、Ｒ^１ｚおよびＡｌｋ^１は、上で定義された通りである。

【0247】

反応は、酢酸の存在下、高温で都合よく行われる。反応は、典型的には、好適な溶媒、例えば、１，４－ジオキサンなどの環状エーテル中で実行することができる。

【0248】

上記の式（ＸＶ）の中間体は、上で定義された式（Ｖ）の化合物をヒドラジン水和物と反応させることによって調製することができる。

【0249】

反応は、好適な溶媒、例えば、エタノールなどのＣ_１－４アルカノール中、高温で都合よく行われる。

【0250】

上で定義された通り、Ａが式（Ａｅ）の基を表し、Ｚが式（Ｚｕ）の基を表す上記の式（ＩＶ）の中間体は、以下のステップ：
（ｉ）塩基での処理による、上で定義された式（ＶＩ）の化合物のけん化；
（ｉｉ）化合物（ＩＩＩ）および式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸の間の反応について上記のものと類似の条件下での、それによって得られたカルボン酸誘導体と式（ＸＶＩ）：

【化23】

（式中、Ｒ^２ｚは、上で定義された通りである）の化合物との反応；および
（ｉｉｉ）塩基の存在下、トリフェニルホスフィンで処理することによる、得られた物質の環化
を含む、３ステップ手順によって調製することができる。

【0251】

ステップ（ｉ）におけるけん化反応は、一般に、塩基での処理によって引き起こされる。好適な塩基としては、無機水酸化物、例えば、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物が挙げられる。

【0252】

ステップ（ｉｉｉ）で使用される好適な塩基としては、有機アミン、例えば、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミンが挙げられる。反応は、ヘキサクロロエタンおよび好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテルの存在下、周囲温度で都合よく行われる。

【0253】

別の手順では、上で定義された通り、Ａが式（Ａｅ）の基を表し、Ｚが式（Ｚｗ）または（Ｚｘ）（式中、Ｒ^１ｚは水素以外である）の基を表す式（Ｉ）の化合物は、以下のステップ：
（ｉ）アルカリ金属アジドを式（ＸＶＩＩ）：

【化24】

（式中、Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^６は、上で定義された通りである）の化合物と反応させること；および
（ｉｉ）得られた物質を式Ｒ^１ｚ－Ｌ^３（式中、Ｒ^１ｚは、上で定義された通りであり（かつ水素以外である）、Ｌ^３は、好適な脱離基を表す）の化合物と反応させること
を含む、２ステップ手順によって調製することができる。

【0254】

ステップ（ｉ）において、アルカリ金属アジドは、好適にはアジ化ナトリウムである。反応は、塩化アンモニウムおよび好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下、高温で都合よく行われる。

【0255】

脱離基Ｌ^３は、好適にはスルホニルオキシ誘導体、例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシであってもよい。

【0256】

ステップ（ｉｉ）は、一般に、塩基の存在下で達成される。好適な塩基としては、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムが挙げられる。反応は、好適な溶媒、例えば、アセトンなどのカルボニル含有溶媒中、高温で都合よく引き起こされる。

【0257】

上記の式（ＸＶＩＩ）の中間体は、以下のステップ：
（ｉ）上で定義された式（ＸＩＩＩ）の化合物をアンモニアと反応させること；および
（ｉｉ）ピリジンの存在下で、それによって得られた物質を無水トリフルオロ酢酸と反応させること
を含む、２ステップ手順によって調製することができる。

【0258】

ステップ（ｉ）は、好適な溶媒、例えば、メタノールなどのＣ_１－４アルカノール中、高温で都合よく行われる。

【0259】

ステップ（ｉｉ）は、好適な溶媒、例えば、１，４－ジオキサンなどの環状エーテル中、周囲温度で都合よく実行される。

【0260】

上で定義された通り、Ａが式（Ａｅ）の基を表し、Ｚが式（Ｚｑ）（式中、Ｒ^２ｚは水素である）の基を表す上記の式（ＩＶ）の中間体は、遷移金属触媒の存在下で、式Ｒ^１ｚ－Ｎ_３のアジド誘導体を式（ＸＶＩＩＩ）：

【化25】

（式中、Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^１ｚおよびＲ^ｐは、上で定義された通りである）の化合物と反応させることによって調製することができる。

【0261】

上記の反応で使用される好適な遷移金属触媒としては、クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）（シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）が挙げられる。

【0262】

反応は、好適な溶媒または溶媒の混合物中、高温で都合よく実行される。典型的な溶媒としては、アルキルエーテル、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル；または１，２－ジメトキシエタン；および環状エーテル、例えば、テトラヒドロフランが挙げられる。

【0263】

上記の式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＸ）：

【化26】

（式中、Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^ｐは、上で定義された通りである）の化合物をジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホナートと反応させることによって調製することができる。

【0264】

反応は、一般に、塩基の存在下で行われる。好適には、塩基は、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムであってもよい。反応は、好適な溶媒または溶媒の混合物中、周囲温度で都合よく引き起こされる。典型的な溶媒としては、Ｃ_１－４アルカノール、例えば、メタノール；および塩素化溶媒、例えば、ジクロロメタンが挙げられる。

【0265】

上記の式（ＸＩＸ）の中間体は、以下のステップ：
（ｉ）式（ＸＸ）：

【化27】

（式中、Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^ｐは、上で定義された通りであり、Ｒ^ｓは、Ｏ－保護基を表す）の化合物からのＯ－保護基Ｒ^ｓの除去；および
（ｉｉ）それによって得られた化合物の酸化剤での処理
を含む、２ステップ手順によって調製することができる。

【0266】

Ｏ－保護基Ｒ^ｓは、好適にはアセチルである。

【0267】

Ｒ^ｓがアセチルを表す場合、上記のステップ（ｉ）におけるその除去は、塩基での処理によって都合よく引き起こされてもよい。好適には、塩基は、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムであってもよい。反応は、好適な溶媒、例えば、メタノールなどのＣ_１－４アルカノール中、周囲温度で都合よく引き起こされる。

【0268】

上記のステップ（ｉｉ）で使用される好適な酸化剤としては、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン（デス・マーチンペルヨージナン）が挙げられる。反応は、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒中、周囲温度で都合よく引き起こされる。

【0269】

あるいは、上記のステップ（ｉｉ）で使用される酸化剤は、三酸化硫黄ピリジン錯体を含んでもよく、この場合、反応は、塩基の存在下で都合よく達成されてもよい。好適には、塩基は、有機アミン、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであってもよい。

【0270】

上記の式（ＸＸ）の中間体は、化合物（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の間の反応について上記のものと類似の条件下で、上で定義された式（ＩＸ）の化合物を式（ＸＸＩ）：

【化28】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^ｓは、上で定義された通りである）の化合物と反応させることによって調製することができる。

【0271】

それらが市販されていない場合、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＸＩ）の出発物質は、添付の例に記載されているものと類似の方法によって、または当技術分野で周知の標準的な方法によって調製されてもよい。

【0272】

上記プロセスのいずれかから最初に得られた式（Ｉ）の任意の化合物は、適切な場合には、その後、当技術分野で既知の技術によって式（Ｉ）のさらなる化合物に作られ得ることが理解されよう。例として、Ｎ－ＢＯＣ部分（ＢＯＣは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルの略語である）を含む化合物は、酸、例えば、塩酸などの鉱酸、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって、Ｎ－Ｈ部分を含む対応する化合物に変換されてもよい。

【0273】

Ｎ－Ｈ官能基を含む化合物は、典型的には、塩基、例えば、炭酸ナトリウムなどの無機炭酸塩の存在下、好適なハロゲン化アルキル、例えば、ヨードメタンでの処理によってアルキル化、例えば、メチル化されてもよい。

【0274】

Ｎ－Ｈ官能基を含む化合物は、典型的には、塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、好適なハロゲン化アシル、例えば、塩化アセチルでの処理によってアシル化、例えば、アセチル化されてもよい。同様に、Ｎ－Ｈ官能基を含む化合物は、典型的には、塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、好適なアシル無水物、例えば、無水酢酸での処理によってアシル化、例えば、アセチル化されてもよい。

【0275】

同様に、Ｎ－Ｈ官能基を含む化合物は、典型的には、塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、適切なＣ_１－４アルキルスルホニルクロリド試薬、例えば、メチルスルホニルクロリドでの処理によって、Ｎ－Ｓ（Ｏ）_２Ａｌｋ^１官能基（式中、Ａｌｋ^１は、上で定義された通りである）を含む対応する化合物に変換されてもよい。

【0276】

同様に、Ｎ－Ｈ官能基を含む化合物は、典型的には、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、適切なクロロギ酸またはカルバモイルクロリド試薬での処理によって、それぞれカルバマートまたは尿素部分を含む対応する化合物に変換されてもよい。あるいは、Ｎ－Ｈ官能基を含む化合物は、典型的には、塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、適切なアミン置換された（３－メチルイミダゾール－３－イウム－１－イル）メタノンヨージド誘導体での処理によって、尿素部分を含む対応する化合物に変換されてもよい。あるいは、Ｎ－Ｈ官能基を含む化合物は、典型的には、塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、適切なイソシアナート誘導体Ａｌｋ^１－Ｎ＝Ｃ＝Ｏでの処理によって、尿素部分Ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ａｌｋ^１（式中、Ａｌｋ^１は、上で定義された通りである）を含む対応する化合物に変換されてもよい。

【0277】

Ｎ－Ｈ官能基を含む化合物は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、適切なアルデヒドまたはケトンでの処理によって、Ｎ－Ｃ（Ｈ）官能基を含む対応する化合物に変換されてもよい。

【0278】

Ｃ_１－４アルコキシカルボニル部分－ＣＯ_２Ａｌｋ^１（式中、Ａｌｋ^１は、上で定義された通りである）を含む化合物は、塩基、例えば、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物塩での処理によって、カルボン酸（－ＣＯ_２Ｈ）部分を含む対応する化合物に変換されてもよい。あるいは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル部分を含む化合物は、トリフルオロ酢酸での処理によって、カルボン酸（－ＣＯ_２Ｈ）部分を含む対応する化合物に変換されてもよい。

【0279】

カルボン酸（－ＣＯ_２Ｈ）部分を含む化合物は、化合物（ＩＩＩ）および式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸の間の反応について上記のものと類似の条件下での、適切なアミンでの処理によって、アミド部分を含む対応する化合物に変換されてもよい。

【0280】

Ｃ_１－４アルコキシカルボニル部分－ＣＯ_２Ａｌｋ^１（式中、Ａｌｋ^１は、上で定義された通りである）を含む化合物は、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤での処理によって、ヒドロキシメチル（－ＣＨ_２ＯＨ）部分を含む対応する化合物に変換されてもよい。

【0281】

Ｃ_１－４アルキルカルボニルオキシ部分－ＯＣ（Ｏ）Ａｌｋ^１（式中、Ａｌｋ^１は、上で定義された通りである）を含む化合物、例えば、アセトキシは、塩基、例えば、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物塩での処理によって、ヒドロキシ（－ＯＨ）部分を含む対応する化合物に変換されてもよい。

【0282】

ハロゲン原子、例えば、ブロモを含む化合物は、適切に置換されたアリール、ヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロアリールボロン酸、または有機ジオール、例えば、ピナコール、１，３－プロパンジオールもしくはネオペンチルグリコールを用いて形成された、その環状エステルでの処理によって、場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール部分を含む対応する化合物に変換されてもよい。反応は、典型的には、遷移金属触媒および塩基の存在下で引き起こされる。遷移金属触媒は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であってもよい。代替では、遷移金属触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であってもよく、これは、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）と併せて有利に用いられてもよい。好適には、塩基は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの無機塩基であってもよい。

【0283】

ハロゲン原子、例えば、ブロモを含む化合物は、（ｉ）ビス（ピナコラト）ジボロンとの反応、および（ｉｉ）それによって得られた化合物と適切に置換されたブロモアリールまたはブロモヘテロアリール誘導体との反応を含む２ステップ手順によって、場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール部分を含む対応する化合物に変換されてもよい。ステップ（ｉ）は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの遷移金属触媒、および酢酸カリウムの存在下で都合よく引き起こされる。ステップ（ｉｉ）は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの遷移金属触媒、および塩基、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で都合よく引き起こされる。

【0284】

シアノ（－ＣＮ）部分を含む化合物は、（ｉ）理想的にはチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下での、塩化メチルマグネシウムとの反応、および（ｉｉ）得られた物質の、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤での処理を含む２ステッププロセスによって、１－アミノエチル部分を含む対応する化合物に変換されてもよい。過剰の塩化メチルマグネシウムがステップ（ｉ）において用いられる場合、１－アミノ－１－メチルエチル部分を含む対応する化合物を得てもよい。

【0285】

部分－Ｓ－を含む化合物は、（ジアセトキシヨード）ベンゼンおよびアンモニウムカルバマートでの処理によって、部分－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－を含む対応する化合物に変換されてもよい。

【0286】

Ｃ＝Ｃ二重結合を含む化合物は、水素化触媒、例えば、パラジウム炭素の存在下、ガス状水素での処理によって、ＣＨ－ＣＨ単結合を含む対応する化合物に変換されてもよい。

【0287】

芳香族窒素原子を含む化合物は、好適な酸化剤、例えば、３－クロロ過安息香酸での処理によって、Ｎ－オキシド部分を含む対応する化合物に変換されてもよい。

【0288】

生成物の混合物が本発明による化合物を調製するための上記のプロセスのいずれかから得られる場合、所望の生成物を、分取ＨＰＬＣ；または例えば、適切な溶媒系と併せてシリカおよび／もしくはアルミナを利用するカラムクロマトグラフィーなどの従来の方法によって適切な段階でそこから分離してもよい。

【0289】

本発明による化合物を調製するための上記のプロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は従来の技術によって分離されてもよい。特に、式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーを得ることが所望される場合、エナンチオマーを分割するための任意の好適な従来の手順を使用して、エナンチオマーの対応する混合物から生成してもよい。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば、塩を、式（Ｉ）のエナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体と適切なキラル化合物、例えば、キラル塩基との反応によって生成してもよい。次いで、ジアステレオマーを、任意の好都合な手段によって、例えば、結晶化によって分離してもよく、所望のエナンチオマーを、例えば、ジアステレオマーが塩である場合には酸での処理によって回収してもよい。別の分割プロセスでは、式（Ｉ）のラセミ体をキラルＨＰＬＣを用いて分離してもよい。さらに、所望であれば、特定のエナンチオマーは、上記のプロセスのうちの１つにおいて適切なキラル中間体を使用することによって得てもよい。あるいは、特定のエナンチオマーは、エナンチオマー特異的酵素生体内変換、例えば、エステラーゼを用いたエステル加水分解を行い、次いで、エナンチオマー的に純粋な加水分解された酸のみを未反応のエステル対掌体から精製することによって得てもよい。クロマトグラフィー、再結晶化、および他の従来の分離手順は、本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい場合、中間体または最終生成物を用いて使用してもよい。

【0290】

上記の合成シーケンスのいずれかの間、関係する分子のいずれかの感受性基または反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。これは、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第５版、２０１４に記載されているものなどの従来の保護基によって達成され得る。保護基は、当技術分野で既知の方法を利用して、任意の好都合な後続の段階で除去され得る。

【0291】

本発明に従う化合物は、ヒト真皮線維芽細胞からのＩＬ－１７誘導性ＩＬ－６の放出を強力に阻害する。したがって、下記のＨＤＦ細胞株アッセイで試験した場合、本発明の化合物は、５．０以上、一般に６．０以上、通常は７．０以上、典型的には７．２以上、好適には７．５以上、理想的には７．８以上、好ましくは８．０以上のｐＩＣ_５０値を呈する（ｐＩＣ_５０は－ｌｏｇ_１０［ＩＣ_５０］に等しく、ＩＣ_５０はモル濃度として表現されるので、当業者は、より高いｐＩＣ_５０の数値がより活性な化合物を示すことを理解するであろう）。

【0292】

真皮線維芽細胞株からのＩＬ－１７Ａ誘導性ＩＬ－６放出の阻害
このアッセイの目的は、ヒト初代細胞系において、ＩＬ－１７タンパク質に対する中和能を試験することである。ＩＬ－１７単独での正常ヒト真皮線維芽細胞（ＨＤＦ）の刺激は非常に弱いシグナルしかもたらさないが、ＴＮＦαなどのある特定の他のサイトカインと組み合わせて、炎症性サイトカイン、すなわち、ＩＬ－６の産生において相乗効果を認めることができる。

【0293】

ＨＤＦを、ＴＮＦ－α（２５ｐＭ）と組み合わせたＩＬ－１７Ａ（５０ｐＭ）で刺激した。次いで、得られたＩＬ－６の応答を、Ｃｉｓｂｉｏ製の均一時間分解ＦＲＥＴキットを使用して測定した。キットは、２つのモノクローナル抗体を利用し、１つはＥｕ－Ｃｒｙｐｔａｔｅ（ドナー）で標識され、２つ目はｄ２またはＸＬ６６５（アクセプタ）で標識されている。シグナルの強度は、試料中に存在するＩＬ－６の濃度に比例する（比率は、６６５／６２０×１０４によって計算される）。

【0294】

このアッセイでは、ヒト真皮線維芽細胞からのＩＬ－１７誘導性ＩＬ－６の放出を阻害する化合物の能力を測定する。

【0295】

ＨＤＦ細胞（Ｓｉｇｍａ＃１０６－０５ｎ）を完全培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ＋２ｍＭのＬ－グルタミン）中で培養し、標準的な技術を使用して組織培養フラスコ中で維持した。細胞を、ＴｒｙｐＬＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１２６０５０３６）を使用してアッセイ当日の朝に組織培養フラスコから回収した。完全培地（４５ｍＬ）を使用してＴｒｙｐＬＥを中和し、細胞を３００×ｇで３分間遠心分離した。細胞を完全培地（５ｍＬ）に再懸濁し、計数し、３．１２５×１０^４細胞／ｍＬの濃度に調整した後、４０μＬ／ウェルで３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３７０１）に添加した。細胞を３７℃／５％ＣＯ_２で最低３時間放置して、プレートに付着させた。

【0296】

化合物をＤＭＳＯに段階希釈した後、水性希釈液を３８４ウェル希釈プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８１）に入れ、滴定プレートからの５μＬを４５μＬの完全培地に移し、混合して、１０％ＤＭＳＯを含有する溶液を得た。

【0297】

ＴＮＦαおよびＩＬ－１７サイトカインの混合物を、完全培地中、ＴＮＦα ２５ｐＭ／ＩＬ－１７Ａ ５０ｐＭの最終濃度で調製し、次いで、３０μＬの溶液を３８４ウェル試薬プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８１）に添加した。

【0298】

水性希釈プレートからの１０μＬを、３０μＬの希釈したサイトカインを含む試薬プレートに移して、２．５％ＤＭＳＯ溶液を得た。化合物をサイトカイン混合物と共に３７℃で５時間インキュベートした。インキュベーション後、１０μＬをアッセイプレートに移して、０．５％ＤＭＳＯ溶液を得、次いで、３７℃／５％ＣＯ_２で１８～２０時間インキュベートした。

【0299】

Ｃｉｓｂｉｏ ＩＬ－６ ＦＲＥＴキット（Ｃｉｓｂｉｏ＃６２ＩＬ６ＰＥＢ）から、ユウロピウムクリプタートおよびＡｌｅｘａ ６６５を再構成緩衝液に希釈し、キットインサートに従って１：１で混合した。白色低容量３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８４０７５）にＦＲＥＴ試薬（１０μＬ）を添加し、次いで、上清（１０μＬ）をアッセイプレートからＧｒｅｉｎｅｒ試薬プレートに移した。混合物を穏やかに振盪しながら（＜４００ｒｐｍ）室温で３時間インキュベートした後、Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｎｅｏ２プレートリーダ（励起：３３０ｎｍ；発光：６１５／６４５ｎｍ）で読み取った。

【0300】

上記のＨＤＦ細胞株アッセイで試験した場合、添付の例の化合物は以下のｐＩＣ_５０値を呈することが見出された。

【表1】

【0301】

以下の例は、本発明による化合物の調製を例示する。

【0302】

例
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ：メタノール ＥｔＯＨ：エタノール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール ＤＭＡＰ：４－（ジメチルアミノ）ピリジン
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＡｃＯＨ：酢酸 ＴＢＡＦ：テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド
ＤＭＰＵ：１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ：Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩
ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン
Ｔ３Ｐ（登録商標）：無水プロピルホスホン酸溶液
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート
｛Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ）｝ＰＦ_６：［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス－｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ｝イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスファート
ｈ：時間 ｒ．ｔ．：室温
Ｍ：質量；モル濃度 ＲＴ：保持時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＦＣＣ：フラッシュカラムクロマトグラフィー

【0303】

分析および分離方法
方法１
Ｓｈｏｒｔ ｐＨ１０
固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８ ２×２０ｍｍ、３μｍ
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流量：１ｍＬ／分
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００

【0304】

方法２
固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ－ＸＢ Ｃ１８、２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
流量：０．６ｍＬ／分
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５ ５
５．３０ ０ １００
５．８０ ０ １００
５．８２ ９５ ５
７．００ ９５ ５

【0305】

方法３
固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、１００×６．４ｍｍ、３μｍ
カラム温度：３５℃
移動相Ａ：ＣＯ_２
移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ＩＰ Ａｍ）
流量：３．４ｍＬ／分
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５ ５
２．００ ６０ ４０
３．００ ６０ ４０
３．６０ ９５ ５
４．００ ９５ ５

【0306】

方法４
固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８ ２×５０ｍｍ、３μｍ
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
流量：１ｍＬ／分
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．８０ ５．００ ９５．００
２．１０ ５．００ ９５．００
２．３０ ９５．００ ５．００

【0307】

方法５
固定相：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ－Ｓｈｅｌｌ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：１．２ｍＬ／分
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５ ５
１．２０ ０ １００
１．３０ ０ １００
１．３１ ９５ ５

【0308】

方法６
固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８ ２×２０ｍｍ、３μｍ
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
流量：１ｍＬ／分
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９５．００ ５．００

【0309】

方法７
ＭＳＤＸＴ、ｐＨ１０
固定相：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流量：１．５ｍＬ／分
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
０．１０ ９５．００ ５．００
３．５０ ５．００ ９５．００
４．００ ５．００ ９５．００
４．０５ ９５．００ ５．００

【0310】

方法８
Ｌｏｎｇ ｐＨ１０
固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８ ２×２０ｍｍ、３μｍ
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流量：１ｍＬ／分
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９５．００ ５．００

【0311】

方法９
精製は、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで１４分間のラン時間を使用して、アイソクラティック７％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）法（ＡＢＰＲ ６０ ｂａｒ）で溶出するＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１ ２５０×２１．２ｍｍ、５μｍカラム、１００ｍＬ／分の流量、カラム温度４０℃で、ＳＦＣを使用して行った。

【0312】

方法１０
分析は、Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ^２ Ａｃｑｕｉｔｙシステムで６．５分間のラン時間を使用して、勾配３～４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）法（ＡＢＰＲ １２０ ｂａｒ）で溶出するＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－Ｃ１、１５０×４．６ｍｍ、３μｍカラム、流量３ｍＬ／分、カラム温度３５℃を使用して行った。

【0313】

方法１１
精製は、Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１５０ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで１０分間のラン時間を使用して、１０～２５％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）法（ＡＢＰＲ ６０ ｂａｒ）で溶出するＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４ ２５０×２１．２ｍｍ、５μｍカラム、流量１００ｍＬ／分、カラム温度４０℃で、ＳＦＣを使用して行った。

【0314】

方法１２
分析は、Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ^２ Ａｃｑｕｉｔｙシステムで６．５分間のラン時間を使用して、勾配３～４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）法（ＡＢＰＲ １２０ ｂａｒ）で溶出するＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－Ｃ４、１５０×４．６ｍｍ、３μｍカラム、流量３ｍＬ／分、カラム温度３５℃を使用して行った。

【0315】

方法１３
精製は、Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１５０ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで７．５分間のラン時間を使用して、３～４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）法（ＡＢＰＲ ６０ ｂａｒ）で溶出するＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２ ２５０×２１．２ｍｍ、５μｍカラム、流量１００ｍＬ／分、カラム温度４０℃で、ＳＦＣを使用して行った。

【0316】

方法１４
分析は、Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ^２ Ａｃｑｕｉｔｙシステムで６．５分間のラン時間を使用して、勾配３～４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）法（ＡＢＰＲ １２０ ｂａｒ）で溶出するＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－Ｃ２ １５０×４．６ｍｍ、３μｍカラム、流量３ｍＬ／分、カラム温度３５℃を使用して行った。

【0317】

方法１５
ＳＦＣ精製は、Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１５０ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで７．５分間のラン時間を使用して、３～４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）法（ＡＢＰＲ ６０ ｂａｒ）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ２５０×２０ｍｍ、５μｍカラム、流量１００ｍＬ／分、カラム温度４０℃を使用して行った。

【0318】

方法１６
分析は、Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ^２ Ａｃｑｕｉｔｙシステムで６．５分間のラン時間を使用して、３～４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）法（ＡＢＰＲ １２０ ｂａｒ）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、１５０×４．６ｍｍ、３μｍカラム、流量３ｍＬ／分、カラム温度３５℃を使用して行った。

【0319】

方法１７
精製は、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１００ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで５分間のラン時間を使用して、アイソクラティック５％ＭｅＯＨ法（ＡＢＰＲ ６０ ｂａｒ）で溶出するＴｏｒｕｓ ＤＥＡ１５０×１９ｍｍ、５μｍカラム、流量１００ｍＬ／分、カラム温度４０℃を使用して行った。

【0320】

方法１８
分析は、ＵＶ指向Ａｇｉｌｅｎｔ１２９０Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムで８分間のラン時間を使用して、５０％ＥｔＯＨ：５０％ｎ－ヘプタン（＋０．１％ジエチルアミン）のアイソクラティック法で溶出する（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１ １５０×４．６ｍｍ、３．５μｍカラム、流量１．５ｍＬ／分、カラム温度３０℃を使用して行った。

【0321】

方法１９
ＳＦＣ精製は、ＳＱＤ２質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１００ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで６．５分間のラン時間を使用して、３～４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）法（ＡＢＰＲ ６０ ｂａｒ）で溶出する、１００ｍＬ／分の流量を用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ、２５０×２０ｍｍ、５μｍカラム、カラム温度４０℃を使用して行った。

【0322】

方法２０
キラル分析は、Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ^２ Ａｃｑｕｉｔｙシステムで６．５分間のラン時間を使用して、３～４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）法（ＡＢＰＲ １２０ ｂａｒ）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｌ ＩＣ１５０×４．６ｍｍ、３μｍカラム、流量３ｍＬ／分、カラム温度３５℃を使用して行った。

【0323】

方法２１
ＳＦＣ精製は、ＱＤａ質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１５０ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで７．５分間のラン時間を使用して、３～４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）法（ＡＢＰＲ ６０ ｂａｒ）で溶出する、１００ｍＬ／分の流量を用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ、２５０×２０ｍｍ、５μｍカラム、カラム温度４０℃を使用して行った。

【0324】

方法２２
ＳＦＣ精製は、ＳＱＤ２質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１００ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで７．５分間のラン時間を使用して、３～４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）法（ＡＢＰＲ ６０ ｂａｒ）で溶出するＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍカラム、流量１００ｍＬ／分、カラム温度４０℃を使用して行った。

【0325】

方法２３
ＳＦＣ精製は、ＳＱＤ２質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１００ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで７．５分間のラン時間を使用して、３～４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）法（ＡＢＰＲ ６０ ｂａｒ）で溶出する、１００ｍＬ／分の流量を用いたＲｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１、２５０×２１．１ｍｍ、５μｍカラム、カラム温度４０℃を使用して行った。

【0326】

方法２４
キラル分析は、Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ^２ Ａｃｑｕｉｔｙシステムで６．５分間のラン時間を使用して、３～４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）法（ＡＢＰＲ １２０ ｂａｒ）で溶出するＲｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１、１５０×４．６ｍｍ、５μｍカラム、流量３ｍＬ／分、カラム温度３５℃を使用して行った。

【0327】

方法２５
キラル分析は、１５％メタノール：８５％ＣＯ_２のアイソクラティック勾配で溶出する、４ｍＬ／分の流量を用いたＣｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラムを使用して行った。

【0328】

方法２６
ＳＦＣ精製は、ＳＱＤ２質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１００ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで７．５分間のラン時間を使用して、３～４０％ＭｅＯＨ（添加剤なし）法（ＡＢＰＲ ６０ ｂａｒ）で溶出する、１００ｍＬ／分の流量を用いたＲｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１、２５０×２１．１ｍｍ、５μｍカラム、カラム温度４０°を使用して行った。

【0329】

方法２７
分析は、Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ^２ Ａｃｑｕｉｔｙシステムで６．５分間のラン時間を使用して、３～４０％ＭｅＯＨ（添加剤なし）法（ＡＢＰＲ １２０ ｂａｒ）で溶出するＲｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１、１５０×４．６ｍｍ、５μｍカラム、流量３ｍＬ／分、カラム温度３５℃を使用して行った。

【0330】

方法２８
ＳＦＣ精製は、ＳＱＤ２質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ ＳＦＣ Ｐｒｅｐ１００で１２分間にわたり、１０～２５％メタノール（添加剤なし）勾配（６０ ｂａｒ）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣ、２５０×２０．０ｍｍ、５μｍカラム、流量１００ｍＬ／分、カラム温度４０℃を使用して行った。

【0331】

方法２９
分析は、Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ^２ Ａｃｑｕｉｔｙシステムで６．５分間のラン時間を使用して、３～４０％ＭｅＯＨ（添加剤なし）法（ＡＢＰＲ １２０ ｂａｒ）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、１５０×４．６ｍｍ、３μｍカラム、流量３ｍＬ／分、カラム温度３５℃を使用して行った。

【0332】

方法３０
固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ２．０×５０ｍｍ、３μｍカラム
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
流量：１ｍＬ／分
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．４０ ５．００ ９５．００
５．４２ ９５．００ ５．００

【0333】

方法３１
固定相：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ（商標）Ｃ１８，部品番号１８６００５２９７、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍカラム
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：０．９ｍＬ／分
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．１０ ０．００ １００
１．３５８ ０．００ １００
１．４０ ９５．００ ５．００

【0334】

方法３２
分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０×１００ｍｍ、１０μｍ）を使用し、室温で、４０ｍＬ／分の流量を用いて、ｕｖ検出＠２１５ｎｍ、３０～９５％アセトニトリル＋水中０．１％ギ酸＋０．１％ギ酸の勾配で行う、Ｇｉｌｓｏｎ Ｓｙｓｔｅｍで行った。

【0335】

方法３３
分取キラルＬＣは、３２１／３２２ポンプ、ＧＸ－２４１オートサンプラー、１７１／１７２検出器および分取ＦＣフラクションコレクタを備えたＧｉｌｓｏｎシステムで実行した。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ
カラム温度：室温
流量：１８ｍＬ／分
勾配：８５％ヘプタン：１５％ＥｔＯＨ

【0336】

方法３４
キラル分析は、Ｗａｔｅｒｓ２９９８ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ２７９５で実行した。ＵＶ（２１０～４００ｎｍ）によって決定された純度および／または鏡像異性の純度ならびにＭＳによって確認された同一性。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ
カラム温度：室温
流量：１ｍＬ／分
勾配：７０％ヘプタン：３０％ＥｔＯＨ

【0337】

中間体１
ｔｅｒｔ－ブチル４－（トリフルオロメチル）－４－（トリメチルシリルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
室温のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート（２．０６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．７ｍＬ）およびＤＭＰＵ（６．４ｍＬ）中溶液に、ＣｓＦ（４７１ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（３．０６ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）をシリンジを介して１０分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（３．１２ｇ、８０％）を淡黄色油状物として得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 4.11-3.96 (m, 2H), 3.07-2.90 (m, 2H), 1.79-1.63 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 0.20 (s, 9H).Ｒ_ｆ０．５９（イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９０：１０）、非ＵＶ、ＫＭｎＯ_４。

【0338】

中間体２
１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（トリフルオロメチル）－４－（トリメチルシリルオキシ）ピペリジン－２－カルボン酸
－７８℃の中間体１（４．４０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（３．５０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１２８ｍＬ）中溶液に、ｓｅｃ－ブチルリチウム（１．３Ｍ、１７．０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、その時間の間に鈍い黄色が生じた。この時間の後、反応混合物を－４０℃に加温し（ドライアイス／アセトン浴をドライアイス／アセトニトリル浴に置換え）、－４０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を－７８℃に再冷却し、ＣＯ_２を混合物に３０分間バブリングした。この時間の後、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）（得られた沈殿物を可溶化するため）の添加によってクエンチした。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（２つのジアステレオマーの混合物と仮定される、^１Ｈ ＮＭＲによっては区別できない）（２．５８ｇ、５２％）を濃黄色油状物として得た。δ_H(400 MHz, DMSO-d₆) 13.05-12.40 (br s, 1H), 4.25 (dd, J 8.3, 6.4 Hz, 1H), 3.74-3.58 (m, 1H), 3.39-3.19 (obscured m, 1H), 2.16 (dd, J 14.2, 8.4 Hz, 1H), 2.08 (dd, J14.2, 6.5 Hz, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.15 (s, 9H).

【0339】

中間体３
１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－２－カルボン酸
室温の中間体２（１．７３ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、６．７３ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）を２分間にわたって滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その時間の後のＴＬＣ分析は異なる酸（１００％ＥｔＯＡｃ、ベースラインストリーキング、しかし出発物質よりも極性）の出現を示した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）に再溶解し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。粗物質にＥｔＯＡｃ（約１ｍＬ、可溶化する最小量）、続いてイソヘキサン（約５ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌し、次いで、ブフナー漏斗を使用して吸引下で濾過した。沈殿物をイソヘキサンで洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて、表題化合物（２つのジアステレオマーの混合物と仮定される、^１Ｈ ＮＭＲによっては区別できない）（１．１３ｇ、８０％）をベージュ色固体として得た。δ_H(400 MHz, DMSO-d₆) 13.07-12.34 (br s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.17 (dd, J 9.0, 6.1 Hz, 1H), 3.61-3.44 (m, 1H), 3.42-3.23 (obscured m, 1H), 2.09-1.93 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).

【0340】

中間体４
Ｏ^１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ^２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１，２－ジカルボキシラート
室温の中間体３（９９０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびＮ－ヒドロキシフタルイミド（５６７ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６６６ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。黄色混合物を１８時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～６０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（２つのジアステレオマーの混合物と仮定される、^１Ｈ ＮＭＲによっては区別できない）（８６１ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。δ_H (400 MHz, 373K, DMSO-d₆) 8.00-7.92 (m, 4H), 6.13 (s, 1H), 4.80 (dd, J 10.0, 5.9 Hz, 1H), 3.73 (dt, J 12.9, 6.2 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J 13.4, 7.8, 5.3 Hz, 1H), 2.35 (ddd, J14.0, 5.7, 1.2 Hz, 1H), 2.21 (dd, J 14.0, 10.1 Hz, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ－Ｈ_２Ｏ］^＋ｍ／ｚ４７６．２、ＲＴ１．４０分。

【0341】

中間体５
５－（ジシクロプロピルメチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン
炭酸ジアンモニウム（４７．１０ｇ、０．５０１ｍｏｌ）、２，２－ジシクロプロピルアセトアルデヒド（９５％、２６．１０ｇ、０．２００ｍｏｌ）およびシアン化カリウム（１３．０９ｇ、０．２０１ｍｏｌ）のエタノール（１４０ｍＬ）および水（１４０ｍＬ）の混合物中の撹拌混合物を６０℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物に、２Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）、次いで、６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を少しずつ添加した。追加の２Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。追加の２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を混合物に添加し、固体を濾別し、次いで、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（純度９５％）（３２．８１ｇ、８０％）を白色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 10.58 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.05 (d, J 1.5 Hz, 1H), 0.91-0.81 (m, 1H), 0.82-0.73 (m, 1H), 0.52-0.36 (m, 3H), 0.36-0.23 (m, 3H), 0.23-0.17 (m, 1H), 0.13-0.07 (m, 1H), 0.06-0.00 (m, 1H).ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１９５、ＲＴ１．７２分。

【0342】

中間体６
２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３，３－ジシクロプロピルプロパン酸
中間体５（９５％、１．００ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中撹拌溶液に、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１８時間加熱し、次いで、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）を添加し、混合物を１２０℃で２日間加熱した。冷却した反応混合物に、ＴＢＭＥ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加した。二相混合物を濾過した。濾液に、６Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）およびＴＢＭＥ（１０ｍＬ）を添加した。未溶解の固体を濾別した。濾液にＴＢＭＥ（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＴＢＭＥ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。水層に５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、溶液のｐＨを６Ｎ ＨＣｌ／５Ｍ ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨ７に調整した。水溶液（約４０ｍＬ）に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、次いで、ＮａＨＣＯ_３（１．０１ｇ）、次いで、炭酸二ナトリウム（１．０１ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）、次いで、１－（ベンジルオキシカルボニルオキシ）ピロリジン－２，５－ジオン（０．９０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２．５日間撹拌し、次いで、ＴＢＭＥ（２０ｍＬ）、続いて水（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水層に水（１０ｍＬ）を添加した。水層をＴＢＭＥ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、濾過し、ＴＢＭＥ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層のｐＨを６Ｎ ＨＣｌ（約４ｍＬ）を使用してｐＨ３に調整した。前のバッチからの結晶を播種し、次いで、フラスコを外部から冷却し、２時間放置した。内容物を濾別し、次いで、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（７１９ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 12.53 (s, 1H), 7.47 (d, J 8.9 Hz, 1H), 7.41-7.28 (m, 5H), 5.11-5.01 (m, 2H), 4.19 (dd, J 8.9, 4.4 Hz, 1H), 1.03-0.92 (m, 1H), 0.85-0.74 (m, 1H), 0.57-0.49 (m, 1H), 0.49-0.43 (m, 1H), 0.41-0.20 (m, 4H), 0.19-0.01 (m, 3H).ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３０４、ＲＴ３．１３分。

【0343】

中間体７および８
（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３，３－ジシクロプロピルプロパン酸（中間体７）
（２Ｒ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３，３－ジシクロプロピルプロパン酸（中間体８）
中間体６（純度１００％）（８５０ｇ、２．８０ｍｏｌ）を分取ＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［Ｎｅｕ－ＩＰＡ］；Ｂ％：４５％－４５％、６分）による分離に供し、画分を４５℃、真空中で濃縮して、表題化合物（ピーク１、３２４ｇ、１．０７ｍｏｌ、純度１００％；およびピーク２、３５１ｇ、１．１６ｍｏｌ、純度１００％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣＭＳは、中間体６のものと一致した。キラル分析（方法３）：ピーク１、ＲＴ１．９７分；ピーク２、ＲＴ２．２９分。

【0344】

中間体９
ベンジルＮ－｛（１Ｓ）－１－（ジシクロプロピルメチル）－３－［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］－２－オキソプロピル｝カルバマート
室温のトリメチルスルホキソニウムヨージド（４．５７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４２ｍＬ）中懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．１９ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を２分間にわたって分割して添加した。還流冷却器を取り付け、混合物を７０℃で２時間加熱し、次いで、－５℃（氷／水／塩浴）に冷却して、イリドを得た。一方、別個のフラスコに、中間体７（２．００ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２２．８ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１．５３ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．２０ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を順次投入し、室温で１５０分間撹拌した。得られた活性化された酸混合物を、３０分間にわたってカニューレを介してイリドに滴下し、新たに濁った混合物の内部温度を０℃未満に維持した。添加後、混合物を５分間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（２．１３ｇ、８６％）を白色固体として得た。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 7.42-7.27 (m, 5H), 6.98 (d, J 9.5 Hz, 1H), 5.11-4.99 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 2.70 (s, 6H), 0.85-0.73 (m, 1H), 0.73-0.63 (m, 1H), 0.59-0.49 (m, 1H), 0.45-0.37 (m, 1H), 0.37-0.00 (m, 7H).ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３７８．２、ＲＴ１．１８分。

【0345】

中間体１０
ベンジルＮ－［３－ブロモ－１－（ジシクロプロピルメチル）－２－オキソプロピル］カルバマート
０℃の中間体９（２．１３ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６．１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＢｒ（４９５ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。約２分後、ＬｉＢｒは完全に溶解し、メタンスルホン酸（０．３７ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）を約３０秒間にわたって滴下した。混合物を５分間撹拌し、明黄色に変わりかつ濁り、次いで、室温に加温（氷／水浴の除去）し、３０分間撹拌した。得られた混合物を６５℃で２時間加熱し、次いで、室温に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でさらに希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～２０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（６１７ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 7.82 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.27 (m, 5H), 5.09 (d, J 12.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J12.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.50 (dd, J 8.7, 4.9 Hz, 1H), 0.98-0.87 (m, 1H), 0.87-0.77 (m, 1H), 0.66 (td, J 9.6, 4.9 Hz, 1H), 0.53-0.44 (m, 1H), 0.42-0.14 (m, 5H), 0.11-0.02 (m, 1H), 0.02 to -0.06 (m 1H).ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３８０．２、３８２．２、ＲＴ１．１８分。

【0346】

中間体１１
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２，２－ジシクロプロピル－１－（イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エチル］カルバマート
室温の中間体１０（＞９９％ｅ．ｅ．）（９８４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）および１，２，４－トリアジン－３－アミン（２４８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１８ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ_３（２６０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を８０℃で２４時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（９９％ｅ．ｅ．）（３５４ｍｇ、３６％）を褐色固体として得た。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 8.63 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (d, J 9.6 Hz, 1H), 7.43-7.20 (m, 5H), 5.13-5.04 (m, 3H), 0.85-0.66 (m, 3H), 0.43-0.29 (m, 2H), 0.29-0.17 (m, 2H), 0.16-0.06 (m, 2H), 0.03 to -0.05 (m, 1H),
-0.19 to -0.28 (m, 1H).ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３７８．２、ＲＴ１．３２分。

【0347】

中間体１２および１３
ｔｅｒｔ－ブチル２－｛６－［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２，２－ジシクロプロピルエチル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（ｓｙｎ異性体）（中間体１２）
ｔｅｒｔ－ブチル２－｛６－［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２，２－ジシクロプロピルエチル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（ａｎｔｉ異性体）（中間体１３）
スクリューキャップバイアルに、中間体１１（３５６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、中間体４（６４９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１８ｍＬ）、｛Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ）｝ＰＦ_６（２２．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．１１ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を順次導入した。バイアルにキャップをし、混合物をＮ_２で５分間パージし、次いで、キャップをパラフィルムで密封し、混合物に「一体型フォトリアクタ」（ＡＣＳ Ｃｅｎｔ．Ｓｃｉ．、２０１７、３、６４７～６５３）（設定：ファン＝１６１２ｒｐｍ；撹拌＝３９２ｒｐｍ；ＬＥＤ＝１００％）を使用して２０時間照射（４５０ｎｍ）した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～６０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体１３（副、ａｎｔｉ－構成、２つの立体異性体）（５６．０ｍｇ、９％）を、いくつかの追加の不純物質と共に、黄色泡状物として得た。ジエチルエーテル／イソヘキサン（０～８０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる追加の物質のさらなる精製により、中間体１２（ｓｙｎ－構成、２つの立体異性体）（２３１ｍｇ、３８％）を白色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６４５．２、ＲＴ１．５９分（主ｓｙｎ異性体）、ＲＴ１．５５分（副ａｎｔｉ異性体）。

【0348】

中間体１４
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２，２－ジシクロプロピル－１－｛３－［４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピぺリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝エチル］カルバマートトリフルオロ酢酸塩
中間体１２（ｓｙｎ－構成、２つの立体異性体）（２３１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．６ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．４１ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）で中和した。混合物にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で再抽出し、次いで、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮して、表題化合物（２つのｓｙｎ－構成の立体異性体の混合物）（２３６ｍｇ、定量的）を橙色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５４５．２、ＲＴ１．３６分。

【0349】

中間体１５
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２，２－ジシクロプロピル－１－｛３－［１－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピぺリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝エチル］カルバマート
室温の中間体１４（２つのｓｙｎ－構成の立体異性体の混合物）（２３６ｍｇ）、３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（５１．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～８０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（２つの立体異性体の混合物）（１０４ｍｇ、４４％）を黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６５７．２、ＲＴ１．４９分。

【0350】

中間体１６
［（２Ｓ，４Ｒ）－２－｛６－［（１Ｓ）－１－アミノ－２，２－ジシクロプロピルエチル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン
室温の中間体１５（２つの立体異性体の混合物）（５０．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．２ｍＬ）中溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．０２ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を順次添加した。ベッセルを排気し、Ｈ_２で３回パージし、次いで、室温で２１０分間撹拌したままにした。混合物を排気し、Ａｒの雰囲気下に置き、Ｎａ_２ＣＯ_３（１６．１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、吸引下、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１０ｇ）のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（２つの立体異性体の混合物）（４０．０ｍｇ、定量的）を暗黄色固体として得、これをさらに精製することなく利用した。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５２３．２、ＲＴ１．２４分。

【0351】

中間体１７
Ｏ^４－ｔｅｒｔ－ブチルＯ^３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）モルホリン－３，４－ジカルボキシラート
４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（４４０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５２０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８１２ｍｇ、９９％）をオフホワイト固体として得た。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 8.02-7.92 (m, 4H), 4.99 (d, J 4.0 Hz, 1H), 4.31 (dt, J 12.2, 1.1 Hz, 1H), 3.92 (dd, J 11.6, 3.9 Hz, 1H), 3.83 (dd, J 12.3, 4.1 Hz, 1H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.51 (td, J 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.20 (td, J12.7, 3.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).

【0352】

中間体１８
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］カルバマート
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－３－ブロモ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－オキソプロピル］カルバマート（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、１，２，４－トリアジン－３－アミン（７０．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（７５．０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（５ｍＬ）中混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中０～６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって２回精製して、表題化合物（１１１ｍｇ、３６％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４０２．２、ＲＴ１．２７分。

【0353】

中間体１９
ｔｅｒｔ－ブチル３－｛６－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル｝モルホリン－４－カルボキシラート
中間体１７（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、中間体１８（１３５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、｛Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ）｝ＰＦ_６（８．０ｍｇ、７．１μｍｏｌ）およびＴＦＡ（４０．０μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液を、窒素ガスで５分間パージした。反応混合物を４５０ｎｍ照射下に３時間置き、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１５６ｍｇ、７９％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５８７．２、ＲＴ１．４７分。

【0354】

中間体２０
（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メタンアミン
中間体１８（９００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ中の臭化水素（３５％、３．３ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた沈殿物を真空濾過によって回収した。粘着性残渣をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、水ですすぐことによって濾紙から分液漏斗に移した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化した。得られた物質をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４３５ｍｇ、７８％）を得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.42 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.07 (d, J 6.3 Hz, 1H), 2.38-1.87 (m, 6H), 1.82-1.58 (m, 3H), 1.56-1.36 (m, 2H).ＬＣＭＳ（方法４）：［Ｍ＋Ｈ］^＋２６８．２、ＲＴ１．２６分。

【0355】

中間体２１
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体２０（４３５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（２２２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（７２０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４６０ｍｇ、７７％）を得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.49 (d, J 1.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, J 9.0 Hz, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.85-1.61 (m, 3H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.44-1.32 (m, 1H).ＬＣＭＳ（方法４）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３７８．２、ＲＴ２．０９分。

【0356】

中間体２２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）モルホリン－４－カルボキシラート
中間体１７（１．３４ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、中間体２１（９４０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）および｛Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ）｝ＰＦ_６（５３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４５ｍＬ）中溶液を、２つの４０ｍＬバイアル間に等しく分けた。各バイアルにＴＦＡ（１３６μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、撹拌しながら窒素をバブリングすることによって１０分間パージし、次いで、パラフィルムを用いて窒素下で密封し、およそ２１℃（ファン付きの温度維持）で撹拌しながら青色ＬＥＤランプ（４０Ｗ、Ｋｅｓｓｉｌ Ａ１６０ＷＥ ＬＥＤ Ａｑｕａｒｉｕｍ Ｌｉｇｈｔ；Ｔｕｎａ Ｂｌｕｅ；最大強度およびより大きい青色設定で設定された光）を照射した。バイアルを最も近い光からおよそ５ｃｍに配置した。２４時間後、溶液を合わせ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、水（２×１００ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（９５０ｍｇ、６６％）を得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.34-8.27 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 1H), 5.35-5.12 (m, 2H), 4.80-4.63 (m, 1H), 4.04-3.80 (m, 3H), 3.67-3.54 (m, 1H), 3.54-3.08 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 3H), 2.32-1.99 (m, 4H), 1.86-1.59 (m, 3H), 1.59-1.30 (m, 11H).ＬＣＭＳ（方法４）：［Ｍ＋Ｈ］^＋５６３．２、ＲＴ２．３６分。

【0357】

中間体２３
ベンジルＮ－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［３－（モルホリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］メチル｝カルバマートトリフルオロ酢酸塩
中間体１９（４８８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．９ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．９４ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１６０分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で中和した。混合物にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で再抽出し、次いで、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、定量的）を橙色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４８７．２、ＲＴ１．２２分。

【0358】

中間体２４
Ｎ－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［３－（モルホリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］メチル｝－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩
中間体２２（１．００ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（１．０４ｇ、９９％）を得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 10.57-10.41 (m, 1H), 9.97-9.82 (m, 1H), 9.57 (d, J 8.9 Hz, 1H), 9.01-8.91 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 5.29-5.19 (m, 1H), 4.92-4.83 (m, 1H), 4.43-4.28 (m, 1H, obs. by water), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.88-3.72 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.32-3.19 (m, 1H), 2.48-2.45 (m, 3H), 2.28-2.15 (m, 1H), 2.13-1.95 (m, 2H), 1.95-1.60 (m, 4H), 1.50-1.37 (m, 1H), 1.37-1.24 (m, 1H).ＬＣＭＳ（方法４）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４６３．２、ＲＴ１．７９分。

【0359】

中間体２５
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［４－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）モルホリン－３－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］カルバマート
室温の中間体２３（５００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（１２４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６０ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（４０８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を４５分間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（４４４ｍｇ、２ステップにわたって８９％）を橙色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５９９．２、ＲＴ１．３６分。

【0360】

中間体２６
（３－｛６－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル｝モルホリン－４－イル）（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン
室温の中間体２５（４４４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２２ｍＬ）中溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．２３ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（８５ｍｇ）を順次添加した。ベッセルを排気し、Ｈ_２で３回パージし、次いで、室温で約５時間撹拌したままにした。混合物を、吸引下、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）を用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１０ｇ）のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（ＬＣ－ＭＳにより純度７１％）（４０５ｍｇ、定量的）を得、これをさらに精製することなく利用した。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４６５．２、ＲＴ１．１０分。

【0361】

中間体２７
ｔｅｒｔ－ブチル３－｛６－［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２，２－ジシクロプロピルエチル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル｝モルホリン－４－カルボキシラート
スクリューキャップバイアルに、中間体１１（３５５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、中間体１７（５３１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１８ｍＬ）、｛Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ）｝ＰＦ_６（２１．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．１１ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を順次導入した。バイアルにキャップをし、混合物をＮ_２で５分間パージし、次いで、キャップをパラフィルムで密封し、混合物に「一体型フォトリアクタ」（ＡＣＳ Ｃｅｎｔ．Ｓｃｉ．、２０１７、３、６４７～６５３）（設定：ファン＝１６１２ｒｐｍ；撹拌＝３９２ｒｐｍ；ＬＥＤ＝１００％）を使用して１６時間照射（４５０ｎｍ）した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（２つの立体異性体の混合物、１：１の比）（２７８ｍｇ、５２％）を橙色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５６３．２、ＲＴ１．４５分。

【0362】

中間体２８
ｔｅｒｔ－ブチル３－｛６－［（１Ｓ）－１－アミノ－２，２－ジシクロプロピルエチル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル｝モルホリン－４－カルボキシラート
室温の中間体２７（２７８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２２ｍＬ）中溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．１５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２８ｍｇ）を順次添加した。ベッセルを排気し、Ｈ_２で３回パージし、次いで、室温で約３時間撹拌したままにした（ＬＣ－ＭＳにより出発物質の９５％変換）。混合物を、吸引下、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）を用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１０ｇ）のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（）２つの立体異性体の混合物、１：１の比）（ＬＣ－ＭＳにより純度８５％）（２４９ｍｇ、定量的）を得、これをさらに精製することなく利用した。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４２９．２、ＲＴ１．２３分。

【0363】

中間体２９
ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－｛（１Ｓ）－２，２－ジシクロプロピル－１－［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］エチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）モルホリン－４－カルボキシラート
室温の中間体２８（２４９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、４－メチル－１．２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（７５．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２７４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～７５％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（２つの立体異性体の混合物、１：１の比）（１７５ｍｇ、２ステップにわたって５６％）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５３９．２、ＲＴ１．４３分。

【0364】

中間体３０
Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジシクロプロピル－１－［３－（モルホリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］エチル｝－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
中間体２９（１７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．９ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．３７ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１３０分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で中和した。混合物にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物（２つの立体異性体の混合物、１：１の比）（２０６ｍｇ、定量的）を橙色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４３９．２、ＲＴ１．２１分。

【0365】

中間体３１および３２
ｔｅｒｔ－ブチル２－｛６－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（ｓｙｎ異性体）（中間体３１）
ｔｅｒｔ－ブチル２－｛６－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（ａｎｔｉ異性体）（中間体３２）
中間体４（８５６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、中間体１８（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および｛Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ）｝ＰＦ_６（２８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１４３μＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、撹拌しながら窒素を１０分間バブリングすることによってパージし、次いで、パラフィルムを用いて窒素下で密封し、Ｐｅｎｎ Ｍ２フォトリアクタ（ＬＥＤ１００％、撹拌５０％、ファン５０％）において４５０ｎｍで５０時間照射した。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、続いてブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（ｓｙｎ異性体、３９０ｍｇ、４４％；およびａｎｔｉ異性体、１４０ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］^＋６６９．２、ＲＴ２．５１分（ｓｙｎ異性体）。ＬＣＭＳ（方法４）：［Ｍ＋Ｈ］^＋６６９．２、ＲＴ２．４５分（ａｎｔｉ異性体）。

【0366】

中間体３３
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピぺリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］カルバマート塩酸塩
中間体３１（ｓｙｎ異性体）（３９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（ｓｙｎ立体異性体の混合物）（４１５ｍｇ、８９％）を得た。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 10.58-9.89 (m, 1H), 9.71-9.48 (m, 1H), 8.97-8.90 (m, 1H), 8.30-8.15 (m, 1H), 7.97-7.86 (m, 1H), 7.42-7.16 (m, 5H), 5.19-5.11 (m, 1H), 5.11-4.97 (m, 2H), 4.85-4.70 (m, 1H), 3.43-3.27 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 2.15-1.86 (m, 5H), 1.86-1.55 (m, 4H), 1.48-1.32 (m, 1H), 1.32-1.20 (m, 1H).１つの交換可能なプロトンシグナルは観察されなかった。ＬＣＭＳ（方法４）：［Ｍ＋Ｈ］^＋５６９．２、ＲＴ１．９５分。

【0367】

中間体３４
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［１－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピぺリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］カルバマート
３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５５μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）および中間体３３（４１５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２２２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって２回精製して、表題化合物（ｓｙｎ立体異性体の混合物）（２４０ｍｇ、６７％）を得た。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 8.79-8.69 (m, 1H), 8.17-8.05 (m, 1H), 7.90-7.78 (m, 1H), 7.43-7.16 (m, 5H), 5.99-5.56 (m, 2H), 5.11-4.97 (m, 2H), 4.82-4.68 (m, 1H), 4.53-4.04 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 3H), 2.32-2.09 (m, 3H), 2.09-1.90 (m, 3H), 1.88-1.51 (m, 7H), 1.44-1.20 (m, 2H).ＬＣＭＳ（方法４）：［Ｍ＋Ｈ］^＋６８１．２、ＲＴ２．３９分。

【0368】

中間体３５
［２－｛６－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン
中間体３４（２４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５５～６５％湿潤）（５．０％、７０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素のバルーン下、室温で４時間撹拌した。フラスコを窒素で３回フラッシングし、次いで、混合物を、ＥｔＯＨを通して洗浄しながら、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物（ｓｙｎ立体異性体の混合物）（１８０ｍｇ、９０％）を得た。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 8.76-8.65 (m, 1H), 8.18-8.08 (m, 1H), 5.98-5.54 (m, 2H), 4.56-3.65 (m, 4H), 2.49-2.06 (m, 6H), 2.06-1.47 (m, 12H), 1.47-1.26 (m, 2H).ＬＣＭＳ（方法４）：［Ｍ＋Ｈ］^＋５４７．２、ＲＴ１．８５分。

【0369】

中間体３６
Ｏ^４－ｔｅｒｔ－ブチルＯ^３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－３，４－ジカルボキシラート
室温の４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－３－カルボン酸（１．２５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（１．０３ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．３２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を分割して添加した。得られた白色懸濁液を撹拌し、ゆっくりと黄色溶液が生じ、これを１８時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた黄色シロップを、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）の間で分配した。水相をさらなるＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。揮発性物質を真空中で除去した。得られた泡状淡色固体を、ヘキサン中０～８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．６２ｇ、８５％）を白色固体として得た。δ_H(400 MHz, DMSO-d₆) 8.23-7.88 (m, 4H), 6.13-5.80 (m, 1H), 4.65-4.30 (m, 1H), 3.94-3.73 (m, 1H), 3.70-3.36 (m, 3H), 3.29-3.07 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).

【0370】

中間体３７
（ＮＥ）２－メチル－Ｎ－｛［トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチレン｝プロパン－２－スルフィンアミド
トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（１６．１ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（８．７０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）、続いて、チタン（ＩＶ）エトキシド（５２ｍＬ、２２３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で２時間加熱し、次いで、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で処理した。激しく撹拌した後、きめ細かい懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮して、表題化合物（１８．８ｇ、８９％）をオフホワイト固体として得た。［α］^２５ _Ｄ＋１４５°（ｃ１．００、ＤＣＭ）。δ_H(300 MHz, CDCl₃) 8.00 (d, J 4.3 Hz, 1H), 2.57-2.40 (m, 1H), 2.17-1.96 (m, 5H), 1.54-1.28 (m, 4H), 1.21 (s, 9H). ¹⁹F {¹H} NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -73.84 (s, 3F).

【0371】

中間体３８
Ｎ－｛（Ｓ）－シアノ［トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
２５℃の中間体３７（１８．８ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８０ｍＬ）中溶液に、フッ化セシウム（１．００ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、続いてトリメチルシリルシアニド（１８．０ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１７時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。二相混合物を分離し、有機層を真空中で濃縮した。得られた淡黄色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製し、次いで、ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン（１：２；９０ｍＬ）から再結晶化して、表題化合物（単一ジアステレオ異性体）（７．２０ｇ、３５％）を白色固体として得た。δ_H(400 MHz, CDCl₃) 4.05 (dd, J 8.0, 6.4 Hz, 1H), 3.66 (d, J 8.0 Hz, 1H), 2.15-1.99 (m, 5H), 1.91-1.74 (m, 1H), 1.45-1.32 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.26-1.11 (m, 2H). ¹⁹F {¹H} NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -73.80 (s, 3F).

【0372】

中間体３９
（２Ｓ）－２－アミノ－２－［トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アセトニトリル塩酸塩
中間体３８（７．００ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中溶液に、１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、１２ｍＬ）を添加すると、白色沈殿が生じた。４時間後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた油性スラリーにイソヘキサン（１００ｍＬ）を添加した。激しく撹拌した後、得られた白色固体を濾別して、表題化合物（５．２０ｇ、９５％）を得た。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 9.15 (s, 3H), 4.57 (d, J 5.5 Hz, 1H), 2.39-2.20 (m, 1H), 2.11-1.79 (m, 5H), 1.40-1.01 (m, 4H).

【0373】

中間体４０
（２Ｓ）－２－アミノ－２－［トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］酢酸塩酸塩
酢酸（３５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ中のＨＣｌ（３３％、５０ｍＬ）を中間体３９（５．２０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を還流下で４時間加熱し、次いで、撹拌しながら２０℃に冷却した。１８時間後、白色沈殿物を濾別し、空気流下で乾燥させて、表題化合物（４．４０ｇ、７４％）を白色固体として得た。［α］^２５ _Ｄ＋２２．１°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。δ_H(300 MHz, DMSO-d₆) 13.81 (s, 1H), 8.46 (s, 3H), 3.75 (d, J 4.3 Hz, 1H), 2.34-2.05 (m, 1H), 2.03-1.66 (m, 5H), 1.47-1.04 (m, 4H). ¹⁹F {¹H} NMR (282-MHz, DMSO-d₆) δ -72.33 (s, 3F).

【0374】

中間体４１
（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］酢酸
０℃の中間体４０（５．００ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ、７１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ－（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（４．４７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応混合物を一晩室温に加温した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、５％塩酸（２×１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮して、表題化合物（６．３４ｇ、９２％）を白色固体として得た。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 12.65 (s, 1H), 7.54 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 3.89 (dd, J8.4, 5.9 Hz, 1H), 2.26-2.05 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.80-1.59 (m, 3H), 1.32-1.07 (m, 4H).

【0375】

中間体４２
ベンジルＮ－｛（１Ｓ）－３－［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］－２－オキソ－１－［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］プロピル｝カルバマート
トリメチルスルホキソニウムヨージド（７０．００ｇ、０．３１８ｍｏｌ）をＴＨＦ（３５０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中の１Ｍカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３００ｍＬ、０．３００ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下、７０℃（外部温度）で２時間撹拌し、次いで、窒素下、氷／塩浴中で－５℃に冷却して、イリドを得た。一方、別個のフラスコで、中間体４１（３７．００ｇ、０．１０３ｍｏｌ）をＴＨＦ（３５０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（４９．００ｇ、０．１２９ｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２４ｍＬ、０．１３７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で１５０分間撹拌し、次いで、冷却したイリドの溶液に約５０分間にわたって滴下し、内部温度を１℃未満に維持した。反応混合物を窒素下、－４℃で５分間撹拌し、次いで、水（７００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（７００ｍＬ）の添加によって－４℃でクエンチした。得られた懸濁液をＴＢＭＥ（３Ｌ）で抽出した。有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮乾固した。残渣をＴＢＭＥ（５００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に懸濁し、次いで、５０℃に加熱し、室温に冷却し、次いで、濾過し、次いで、ＴＢＭＥ（１００ｍＬ）およびヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄した。毎回、濾液中で溶液からより多くの固体が沈殿したので、追加で３つのクロップが得られた。固体の４つのクロップを合わせ、次いで、水（４００ｍＬ）を添加した。混合物を超音波処理して大きな塊を破壊し、次いで、０℃に冷却し、濾過し、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。残渣を真空オーブン中で一晩乾燥させて、表題化合物（３６．１５ｇ、８１％）を無色固体として得た。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 7.42-7.27 (m, 5H), 7.06 (d, J 9.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 3.67 (dd, J 9.1, 6.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 6H), 2.20-2.03 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.76-1.54 (m, 3H), 1.26-0.99 (m, 4H).ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４３４．２、ＲＴ２．７０分。

【0376】

中間体４３
ベンジルＮ－｛（１Ｓ）－３－ブロモ－２－オキソ－１－［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］プロピル｝カルバマート
中間体４２（２８．０８ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、窒素下で０℃（外部温度）に冷却した。ＬｉＢｒ（５．６９ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を完全に溶解するまで撹拌した（約２分間）。メタンスルホン酸（４．２ｍＬ、６４．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下、０℃で５分間撹拌し、次いで、室温に加温し、窒素下で３０分間撹拌した。得られた懸濁液をおよそ３０分間かけて５８℃（内部温度；６５℃の加熱ブロック）に加温し、窒素下、この温度で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＢｒ水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（７５０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰ－Ｓｉｌカートリッジ、１５０ｍＬのＤＣＭに湿式ロード、ヘプタン中１０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、生成物画分を真空下で濃縮乾固して、表題化合物（１９．８０ｇ、６８％）を無色固体として得た。混合した画分を単離し、真空下で濃縮乾固し、次いで、ＦＣＣ（１００ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ Ｄｕｏカートリッジ、２０ｍＬのＤＣＭに湿式ロード、ヘプタン中１０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって再精製し、生成物画分を真空下で濃縮乾固して、表題化合物の第２のクロップ（４．９０ｇ、１７％）を無色固体として得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 7.44-7.29 (m, 5H), 5.31 (d, J 8.7 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.66 (dd, J8.7, 4.6 Hz, 1H), 4.03 (q, J 13.3 Hz, 2H), 2.03-1.92 (m, 3H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.63 (d, J 13.0 Hz, 1H), 1.42-1.18 (m, 3H), 1.06 (qd, J 13.0, 3.2 Hz, 1H).ＬＣＭＳ（方法４）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４３６．０／４３８．０、ＲＴ３．２７分。

【0377】

中間体４４
ベンジルＮ－｛（Ｓ）－（イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝カルバマート
周囲温度の中間体４３（５．０９ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中懸濁液に、３－アミノ－１，２，４－トリアジン（アセトニトリルから再結晶化）（２．３ｇ、２３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を８０℃に加熱すると、懸濁液は赤色溶液になった。１時間後、反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の混合物に注いだ。有機相を分離した。水相をブライン（２００ｍＬ）で希釈し、さらなるＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで２回洗浄し、次いで、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。揮発性物質を真空中で除去した。得られた褐色固体を、（ヘキサン中０～８０％）ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．８ｇ、３６％）を赤褐色結晶性固体として得た。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 8.64 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J 2.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.82 (d, J 9.2 Hz, 1H), 7.55-7.04 (m, 5H), 5.03 (d, J 2.3 Hz, 2H), 4.69 (dd, J 9.2, 7.2 Hz, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.85 (dd, J16.6, 7.2 Hz, 4H), 1.59 (d, J 12.6 Hz, 1H), 1.30-0.95 (m, 4H).

【0378】

中間体４５
ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－｛（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）－１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボキシラート
窒素下の中間体４４（５１７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、中間体３６（７７７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および｛Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ）｝ＰＦ_６（３５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１４０μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を窒素で５分間パージし、次いで、フォトリアクタに入れ、周囲温度で２０時間、４５０ｎｍで照射した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ）の混合物に注いだ。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で除去した。得られた褐色残渣をシリカのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出ヘキサン中０～８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（４０２ｍｇ、５１％）を淡橙色固体として得た。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 8.81 (d, J 4.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.33 (m, 5H), 6.10-5.93 (m, 1H), 5.17-4.92 (m, 2H), 4.68 (t, J 8.1 Hz, 1H), 4.53-4.33 (m, 1H), 4.20-3.96 (m, 1H), 3.92-3.63 (m, 2H), 3.36 (td, J 12.9, 11.6, 4.2 Hz, 1H), 3.17-3.01 (m, 1H), 2.27-2.07 (m, 1H), 1.85 (m, 4H), 1.64 (d, J12.4 Hz, 1H), 1.44 (m, 10H), 1.30-0.93 (m, 3H).ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋６６７、ＲＴ１．５０分。

【0379】

中間体４６
ベンジルＮ－｛（Ｓ）－［３－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝カルバマート
氷／水浴上で冷却した中間体４５（４８３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくり添加した。山吹色溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をトルエン（２×３０ｍＬ）と共沸させた。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで、溶媒を真空中で除去して、表題化合物（４５０ｍｇ、定量的）を山吹色ガラス状固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋５６７、ＲＴ１．３３分。

【0380】

中間体４７
［３－（６－｛（Ｓ）－アミノ［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）－１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル］（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン
例１２（１２０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）に、ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３３％溶液）（５ｍＬ、３０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色懸濁液を短時間超音波処理して溶液を確保し、反応混合物を周囲温度で撹拌した。１０分後、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、次いで、固体をフリットに回収し、追加のジエチルエーテルで洗浄し、吸引下で乾燥させた。固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア（３０ｍＬ）で溶出する２ｇ ＳＣＸカラムにロードした。黄色のメタノール性アンモニア部分を真空中で濃縮して、表題化合物（５９ｍｇ、５２％）を黄色フィルムとして得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋５４５、ＲＴ１．１８分。

【0381】

中間体４８
エチル１－アセチル－４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボキシラート
－７８℃のエチル４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボキシラート（１１ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５７ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（２．０ｍｏｌ／Ｌ、３１ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下した。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、無水酢酸（８．１ｍＬ、８５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、３時間撹拌した。反応混合物に、水（２００ｍＬ）およびヘキサン（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をヘキサン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＦＡＲ ＨＣ ＤＵＯ、３５０ｇ、Ｉｓｏｌｅｒａ、イソヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（６．３７ｇ、４８％）を黄色油状物として得た。δ_H(300 MHz, CDCl₃) 4.36-4.17 (m, 2H), 2.45-2.21 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15-1.74 (m, 6H), 1.30 (td, J 7.1, 4.7 Hz, 3H).

【0382】

中間体４９
エチル１－（２，２－ジブロモアセチル）－４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボキシラート
中間体４８（５．５ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２３ｍＬ）中溶液に、臭素（２．４ｍＬ、４６．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＦＡＲ ＨＣ ＤＵＯ、２５０ｇ、Ｉｓｏｌｅｒａ、イソヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（７．８５ｇ、８５％）を無色油状物として得た。δ_H (300 MHz, CDCl₃) 6.26 (s, 1H), 4.28 (q, J 7.1 Hz, 2H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.27-1.79 (m, 6H), 1.33 (t, J 7.2 Hz, 3H).

【0383】

中間体５０
エチル１－（３－アミノ－１，２，４－トリアジン－５－イル）－４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボキシラート
中間体４９（７ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液を含むバイアルに、モルホリン（６．２ｍＬ、７１．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。得られた懸濁液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄しながら、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、橙色油状物を得た。ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中の重炭酸アミノグアニジン（２．４８ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）を含む別個のバイアルに、ＡｃＯＨ（４．１ｍＬ、７１．４２３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で１８時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中の前述の橙色油状物の溶液に添加した。反応混合物を還流温度で４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。水層をさらなるＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）を用いて研和し、固体を濾過し、真空中で乾燥させて、表題化合物（１．５２ｇ、３０％）を無色アモルファス固体として得た。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 8.71 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 4.15 (q, J 7.1 Hz, 2H), 2.42-2.08 (m, 5H), 2.08-1.72 (m, 5H), 1.14 (t, J 7.1 Hz, 3H).ＬＣＭＳ（方法８）：［Ｍ＋Ｈ］^＋２８７．２、ＲＴ１．３７分。

【0384】

中間体５１
エチル１－｛６－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル｝－４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボキシラート
中間体５０（４９０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ベンジルＮ－［（１Ｓ）－３－ブロモ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－オキソプロピル］カルバマート（１．０４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（２８８ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＩＰＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。追加のＮａＨＣＯ_３（７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃での加熱を５時間続けた。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＦＡＲ ＨＣ ＤＵＯ、２５ｇ、Ｉｓｏｌｅｒａ、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（５９０ｍｇ、５８％）を得た。δ_H (300 MHz, CDCl₃) 8.62 (d, J 12.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.51-7.04 (m, 5H), 6.42-6.22 (m, 1H), 5.22-5.00 (m, 4H), 4.25 (qd, J 7.1, 3.5 Hz, 2H), 2.63 (d, J14.1 Hz, 2H), 2.57-2.27 (m, 3H), 2.29-1.90 (m, 6H), 1.96-1.35 (m, 4H), 1.35-0.98 (m, 3H).ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋５９２．２、ＲＴ１．５３分。

【0385】

中間体５２
１－｛６－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル｝－４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩
室温の中間体５１（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して（水浴、３０℃）、表題化合物（２００ｍｇ、定量的）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく迅速に利用した。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋５６４．２、ＲＴ１．１０分。

【0386】

中間体５３
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［１－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）－４，４－ジフルオロシクロヘキシル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］カルバマート
ＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁した粗中間体５２（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）および２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＨＡＴＵ（１５５．６ｍｇ、０．４０９２ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。得られた黄色油状物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＦＡＲ ＨＣ ＤＵＯ、２５ｇ、Ｉｓｏｌｅｒａ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（不純混合物）（２００ｍｇ、９１％）を透明油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。ＬＣＭＳ（方法３）：［Ｍ＋Ｈ］^＋６４１．２、ＲＴ１．４６分。

【0387】

中間体５４
１－｛６－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル｝－Ｎ－（２，２－ジフルオロプロピル）－４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド
排気し、Ｎ_２下に置いた、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の粗中間体５３（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０質量％）（２０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコをＨ_２の雰囲気下に置き、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、定量的）を粗褐色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋５０７．２、ＲＴ１．２４分。

【0388】

中間体５５
メチル４－アセチルテトラヒドロピラン－４－カルボキシラート
－７５℃（内部温度）のメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシラート（０．９１ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の激しく撹拌している溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬＤＡ（３．９ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加した。５０分後、無水酢酸（０．９８ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に５分間にわたって添加した。反応混合物を室温で７５分間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。ヘプタン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加した。二相混合物を分液漏斗に移し、ヘプタン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）でさらに希釈した。相を分離し、水相をヘプタン（２×３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、真空中で濃縮した。得られた粗黄色油状物を自動ＦＣＣ（Ｉｓｏｌｅｒａ４、Ｓｆａｒ Ｄｕｏ １００ｇ、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．８５ｇ、５９％）を黄色油状物として得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 3.81-3.72 (m, 5H), 3.63-3.53 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 5H), 2.02-1.94 (m, 2H).

【0389】

中間体５６
メチル４－（２，２－ジブロモアセチル）テトラヒドロピラン－４－カルボキシラート
室温の中間体５５（０．８４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、臭素（０．５２ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。６時間後、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（３０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機抽出物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（相分離器）、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物（１．４６ｇ、９４％）を黄橙色油状物として得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 6.24 (s, 1H), 3.85-3.74 (m, 5H), 3.70-3.57 (m, 2H), 2.29-2.18 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H).

【0390】

中間体５７
メチル４－［２，２－ジ（モルホリン－４－イル）アセチル］テトラヒドロピラン－４－カルボキシラート
室温の中間体５６（１．４４ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、モルホリン（１．８ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４５分間かけて５５℃に加温し、５５℃でさらに１８時間加熱した。追加のモルホリン（０．９ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を５５℃で３時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、一晩撹拌し、次いで、懸濁液を濾過し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。油性の橙色残渣をヘプタン（３×３０ｍＬ）と共沸し、次いで、室温で３時間真空中で乾燥させて、表題化合物（^１Ｈ ＮＭＲにより純度約６５％）（１．５９ｇ、７７％）を橙色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。δ_H(500 MHz, CDCl₃) 3.89-3.84 (m, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.78-3.53 (m, 8H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 4H), 2.59-2.51 (m, 4H), 2.24-2.17 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 2H).

【0391】

中間体５８
メチル４－（３－アミノ－１，２，４－トリアジン－５－イル）テトラヒドロピラン－４－カルボキシラート
丸底フラスコに、中間体５７（６５％、１．５５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、アミノグアニジン塩酸塩（０．３２ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．３３ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、６５℃で２４時間加熱し、次いで、室温に冷却し、室温で一晩放置した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、真空中で濃縮した。残渣を自動クロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ４、Ｓｆａｒ Ｄｕｏ ５０ｇ、溶出液としてのＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、表題化合物（^１Ｈ ＮＭＲにより純度約６５％）（６５０ｍｇ、６３％）を黄橙色固体として得、これをさらに精製することなく利用した。δ_H(400 MHz, DMSO-d₆) 8.69 (s, 1H), 7.37-7.18 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 5H), 3.57-3.44 (m, 2H), 2.27-2.16 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H).

【0392】

中間体５９
メチル４－｛６－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル｝テトラヒドロピラン－４－カルボキシラート
中間体５８（６５％、０．６５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ベンジルＮ－［（１Ｓ）－３－ブロモ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－オキソプロピル］カルバマート（１．０８ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（０．２９ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（８．３８ｍＬ）中懸濁液を、窒素下に置き、６５℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物を水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、次いで、有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、真空中で濃縮した。粗残渣を自動ＦＣＣ（Ｉｓｏｌｅｒａ４、Ｓｆａｒ Ｄｕｏ １００ｇ、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．６４ｇ、５７％）を赤褐色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 8.83 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.42-7.25 (m, 5H), 5.05 (d, J 12.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J 12.5 Hz, 1H), 4.80-4.72 (m, 1H), 3.78-3.64 (m, 5H), 3.63-3.47 (m, 2H), 2.41-1.49 (m, 11H), 1.46-1.20 (m, 2H).

【0393】

中間体６０
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［４－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）テトラヒドロピラン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］カルバマート
２０℃の中間体５９（２００ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ中ＮａＯＨの３Ｍ溶液（１１８μＬ、０．３５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ中ＮａＯＨの追加の３Ｍ溶液（１１８μＬ、０．３５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに２５分間撹拌した。この手順をさらに３回繰り返し、次いで、反応混合物を窒素流下で濃縮乾固した。得られたカルボン酸ナトリウム塩（１９５ｍｇ）をＤＣＭ（３．８ｍＬ）に取り入れ、次いで、２，２－ジフルオロプロパン－１－アミン塩酸塩（１：１）（５２ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３７μＬ、０．７８５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１９ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を室温で６４時間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（３．８ｍＬ）および追加の２，２－ジフルオロプロパン－１－アミン塩酸塩（１：１）（５２ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３７μＬ、０．７８５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１９ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を素早く続けて添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。二相混合物を室温で２０分間撹拌した。層を分離し、次いで、有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、真空中で濃縮した。粗残渣を自動ＦＣＣ（Ｉｓｏｌｅｒａ４、Ｓｆａｒ Ｄｕｏ ５０ｇ、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（４７％）およびベンジルＮ－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［３－（テトラヒドロピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］メチル｝カルバマート（５３％）（１１７ｍｇ、３４％）として同定される分離不可能な不純物の混合物を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。ＬＣＭＳ（方法８）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６０７、ＲＴ３．９０分。

【0394】

中間体６１
４－｛６－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル｝－Ｎ－（２，２－ジフルオロプロピル）テトラヒドロピラン－４－カルボキサミド
窒素下（３サイクルの真空／窒素ガス）の中間体６０（４６％、１０７ｍｇ、０．０８１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）（５．０％、３５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を水素（３サイクルの真空／窒素ガス、続いて３サイクルの真空／水素ガス）下で３時間撹拌した。反応混合物を、追加のＭｅＯＨを通して洗浄しながら、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、次いで、自動クロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ４、Ｓｆａｒ ＫＰ Ａｍｉｎｏ Ｄ、１１ｇ、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、表題化合物（純度８９．０％）（３３ｍｇ、７７％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。ＬＣＭＳ（方法８）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４７３、ＲＴ２．９３分。

【0395】

中間体６２
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛１－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－２－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］カルバマート
室温の中間体３３（２つのｓｙｎ立体異性体の１：１比の混合物）（３１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、中間体７９（９４．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２４２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（２つのｓｙｎ立体異性体の１：１比の混合物、ＬＣＭＳによっては区別できない）（２４６ｍｇ、６７％）を黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ７１７．２、ＲＴ１．４６分。

【0396】

中間体６３
［２－｛６－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－イル］メタノン
室温の中間体６２（２つのｓｙｎ立体異性体の１：１比の混合物）（２４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を添加した。ベッセルを排気し、Ｈ_２で３回パージし、次いで、室温でおよそ２５５分間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）を通して洗浄しながら、吸引下でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１０ｇ）のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）、次いで、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰ－ＮＨカラム）による精製によって、表題化合物（２つの立体異性体の１：１比の混合物、ＬＣＭＳによっては区別できない）（純度８５％）（１６２ｍｇ、６９％）を黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５８３．２、ＲＴ１．２１分。

【0397】

中間体６４
ｔｅｒｔ－ブチル４－（ジフルオロメチル）－４－（トリメチルシリルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
室温のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート（２．０６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．７ｍＬ）およびＤＭＰＵ（６．４ｍＬ）中溶液に、ＣｓＦ（４７１ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、（ジフルオロメチル）トリメチルシラン（２．８２ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）をシリンジを介して２分間にわたって滴下した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（２．３２ｇ、６９％）を白色固体として得た。Ｒ_ｆ０．５０（イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９０：１０）、非ＵＶ、ＫＭｎＯ_４。δ_H(400 MHz, CDCl₃) 5.49 (t, J 56.0 Hz, 1H), 4.09-3.90 (m, 2H), 3.11-2.94 (m, 2H), 1.67-1.53 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 0.18 (s, 9H).

【0398】

中間体６５
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（ジフルオロメチル）－４－（トリメチルシリルオキシ）ピペリジン－２－カルボン酸
－７８℃の中間体６４（２．９５ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（２．４７ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（９１ｍＬ）中溶液に、ｓｅｃ－ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．３Ｍ、１２．０ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、その時間の間に明るいオレンジ色が生じた。この時間の後、反応混合物を－４０℃に加温し（ドライアイス／アセトン浴をドライアイス／アセトニトリル浴に置換え）、－４０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を－７８℃に再冷却し、ＣＯ_２を混合物に３０分間バブリングした。この時間の後、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）（得られた沈殿物を可溶化するため）の添加によってクエンチした。層を分離し、次いで、水層をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）、次いで、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（２つのジアステレオマーの混合物、^１Ｈ ＮＭＲによっては区別できない）（１．９７ｇ、５９％）を濃黄色油状物として得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 5.58 (t, J 55.8 Hz, 1H), 4.43 (dd, J 9.0, 5.9 Hz, 1H), 3.76-3.64 (m, 1H), 3.44 (ddd, J 13.6, 8.6, 4.8 Hz, 1H), 2.16 (dd, J 14.1, 9.0 Hz, 1H), 2.10-2.01 (obscured dd, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.18 (s, 9H).カルボン酸のプロトンシグナルは観察されなかった。

【0399】

中間体６６
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸
室温の中間体６５（１．９７ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、８．０４ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）を２分間にわたって滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、濃縮乾固し、ＳｉＯ_２にロードした。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）、次いで、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（２つのジアステレオマーの混合物、^１Ｈ ＮＭＲによっては区別できない）（１．５４ｇ、９７％）をベージュ色泡状物として得た。δ_H(400 MHz, 373K, DMSO-d₆) 12.69-11.65 (br s, 1H), 5.72 (t, J56.0 Hz, 1H), 5.34-5.97 (br s, 1H), 4.27 (dd, J 8.6, 6.3 Hz, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).

【0400】

中間体６７
Ｏ^１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ^２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１，２－ジカルボキシラート
室温の中間体６６（８００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびＮ－ヒドロキシフタルイミド（４８６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５７１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。黄色混合物を１８時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～６０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（２つのジアステレオマーの混合物、ＬＣＭＳまたは^１Ｈ ＮＭＲによっては区別できない）（５６６ｍｇ、４７％）を白色泡状物として得た。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 8.00-7.93 (m, 4H), 5.83 (t, J 55.9 Hz, 1H), 5.48-5.33 (br s, 1H), 4.78 (dd, J 9.9, 6.0 Hz, 1H), 3.73 (dt, J 13.6, 6.0 Hz, 1H), 3.34 (ddd, J 13.6, 8.3, 5.1 Hz, 1H), 2.21 (dd, J 14.2, 5.9 Hz, 1H), 2.12 (dd, J 14.0, 9.9 Hz, 1H), 1.88 (dt, J 14.2, 5.7 Hz, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ－ＢＯＣ］^＋ｍ／ｚ３４１．０、ＲＴ１．３０分。

【0401】

中間体６８および６９
ｔｅｒｔ－ブチル２－｛６－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル｝－４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（ｓｙｎ異性体）（中間体６８）
ｔｅｒｔ－ブチル２－｛６－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル｝－４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（ａｎｔｉ異性体）（中間体６９）
スクリューキャップバイアルに、中間体１８（３４５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、中間体６７（５６８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１７ｍＬ）、｛Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ）｝ＰＦ_６（２０．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．１０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を順次導入した。バイアルにキャップをし、混合物をＮ_２で５分間パージし、次いで、キャップをパラフィルムで密封し、混合物に「一体型フォトリアクタ」（ＡＣＳ Ｃｅｎｔ．Ｓｃｉ．、２０１７、３、６４７～６５３）（設定：ファン＝１６１２ｒｐｍ；撹拌＝３９２ｒｐｍ；ＬＥＤ＝１００％）を使用して２０時間照射（４５０ｎｍ）した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～７０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体６８（ｓｙｎ－構成、主）（１：１比の２つの立体異性体、ＬＣＭＳまたは^１Ｈ ＮＭＲによっては区別できない）（１９２ｍｇ、３４％）および中間体６９（ａｎｔｉ－構成、副）（１：１の比の２つの立体異性体、ＬＣＭＳまたは^１Ｈ ＮＭＲによっては区別できない）（５６．０ｍｇ、１０％）を黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６５１．２、ＲＴ１．４６分（副ａｎｔｉジアステレオマー）、ＲＴ１．５０分（主ｓｙｎジアステレオマー）。

【0402】

中間体７０
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシピぺリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］カルバマート塩酸塩（ｓｙｎ異性体）
中間体６８（２つのｓｙｎ立体異性体の１：１比の混合物）（１９２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２．７０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で慎重に中和した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物（２つのｓｙｎ立体異性体の１：１比の混合物、ＬＣＭＳまたは^１Ｈ ＮＭＲによっては区別できない）（１６９ｍｇ、９８％）を黄色泡状物として得、これをさらに精製することなく利用した。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５５１．２、ＲＴ１．２３分。

【0403】

中間体７１
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛４－（ジフルオロメチル）－１－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－２－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］カルバマート（ｓｙｎ異性体）
室温の中間体７０（２つのｓｙｎ立体異性体の１：１比の混合物）（１６９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、中間体７９（５３．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１３６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を４５分間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（２つのｓｙｎ立体異性体の１：１比の混合物、ＬＣＭＳによっては区別できない）（１７７ｍｇ、８８％）を黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６９９．２、ＲＴ１．４２分。

【0404】

中間体７２
［２－｛６－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル｝－４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－イル］メタノン（ｓｙｎ異性体）
室温の中間体７１（２つのｓｙｎ立体異性体の１：１比の混合物）（１７７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１７ｍｇ）を添加した。ベッセルを排気し、Ｈ_２で３回パージし、次いで、室温でおよそ９０分間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）を通して洗浄しながら、吸引下でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１０ｇ）のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）、次いで、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰ－ＮＨカラム）による精製によって、表題化合物（２つの立体異性体の１：１比の混合物、ＬＣＭＳによっては区別できない）（１２４ｍｇ、８８％）を黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５６５．２、ＲＴ１．１４分。

【0405】

中間体７３
ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－｛（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）モルホリン－４－カルボキシラート
スクリューキャップバイアルに、中間体４４（９９％ｅ．ｅ．）（４００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、中間体１７（５２１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１８ｍＬ）、｛Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ）｝ＰＦ_６（２１．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．１１ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を順次導入した。バイアルにキャップをし、混合物をＮ_２で５分間パージし、次いで、キャップをパラフィルムで密封し、混合物にＨｅｐａｔｏｃｈｅｍ「ＰｈｏｔｏＲｅｄＯｘ Ｂｏｘ」フォトリアクタ（米国特許第１０，９０６，０２２号）を使用して４８時間照射（４５０ｎｍ）した。次に、混合物を「一体型フォトリアクタ」（ＡＣＳ Ｃｅｎｔ．Ｓｃｉ．、２０１７、３、６４７～６５３）（設定：ファン＝１６１２ｒｐｍ；撹拌＝３９２ｒｐｍ；ＬＥＤ＝１００％）に移し、さらに５時間照射した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２つの立体異性体の１：１比の混合物、ＬＣＭＳまたは^１Ｈ ＮＭＲによっては区別できない）（４００ｍｇ、７０％）を橙色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６１９．２、ＲＴ１．４８分。

【0406】

中間体７４
ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－｛（Ｓ）－アミノ［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）モルホリン－４－カルボキシラート
室温の中間体７３（１：１比の２つの立体異性体）（４００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２２ｍＬ）中溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．２０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を順次添加した。ベッセルを排気し、Ｈ_２で３回パージし、次いで、室温でおよそ３３０分間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）を通して洗浄しながら、吸引下でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１０ｇ）のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）、次いで、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰ－ＮＨカラム）による精製によって、表題化合物（２つの立体異性体の１：１比の混合物、ＬＣＭＳまたは^１Ｈ ＮＭＲによっては区別できない）（純度８５％）（２４０ｍｇ、６５％）を橙色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４８５．２、ＲＴ１．３１分。

【0407】

中間体７５
ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－｛（Ｓ）－［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）モルホリン－４－カルボキシラート
室温の中間体７４（１：１比の２つの立体異性体）（純度８５％）（２４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（６４．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を５０分間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～７５％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（２つの立体異性体の１：１比の混合物、ＬＣＭＳまたは^１Ｈ ＮＭＲによっては区別できない）（１５９ｍｇ、５４％）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５９５．２、ＲＴ１．５０分。

【0408】

中間体７６
４－メチル－Ｎ－｛（Ｓ）－［３－（モルホリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
中間体７５（１：１比の２つの立体異性体）（１５９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．９ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１６５分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で中和した。混合物にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物（２つの立体異性体の１：１比の混合物、ＬＣＭＳまたは^１Ｈ ＮＭＲによっては区別できない）（１８７ｍｇ、定量的）を橙色泡状物として得、これをさらに精製することなく利用した。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４９５．２、ＲＴ１．２５分。

【0409】

中間体７７および７８
［（３Ｒ）－４，４－ジメチル－２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル］（２Ｒ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボキシラート（中間体７７）
［（３Ｒ）－４，４－ジメチル－２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル］（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボキシラート（中間体７８）
５，５－ジフルオロオキサン－２－カルボン酸（５．００ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（－）－パントラクトン（４．００ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１７６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１４５ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６．３５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＤＣＭおよび水で希釈し、相分離器に通した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。０～５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（ピーク１、３．３４ｇ、４２％；ピーク２、２．９１ｇ、３６％）を得た。
ピーク１：δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 5.65 (s, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.16 (d, J 8.6 Hz, 1H), 4.08 (d, J8.6 Hz, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.83-3.68 (m, 1H), 2.29-2.06 (m, 3H), 1.93-1.78 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.00 (s, 3H).
ピーク２：δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 5.67 (s, 1H), 4.51 (dd, J 9.9, 2.9 Hz, 1H), 4.16 (d, J 8.6 Hz, 1H), 4.08 (d, J 8.6 Hz, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.84-3.69 (m, 1H), 2.29-2.07 (m, 3H), 1.95-1.81 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.00 (s, 3H).

【0410】

中間体７９
（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボン酸
中間体７８（２．９１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４．３８ｇ、１０４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物を濃ＨＣｌでｐＨ２に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で２回洗浄し、得られた水層を濃ＨＣｌでｐＨ２に調整した。ＥｔＯＡｃでの３回抽出、および有機相の真空中での濃縮により、表題化合物（１．１０ｇ、６３％）を得た。δ_H(400 MHz, DMSO-d₆) 12.92 (s, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.97-3.85 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 2.22-1.96 (m, 3H), 1.86-1.70 (m, 1H).

【0411】

中間体８０および８１
ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）－４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（ｓｙｎ異性体）（中間体８０）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）－４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（ａｎｔｉ異性体）（中間体８１）
スクリューキャップバイアルに、中間体２１（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、中間体６７（８７５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０．５ｍＬ）、｛Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ）｝ＰＦ_６（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．１２ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を順次導入した。バイアルにキャップをし、混合物をＮ_２で５分間パージし、次いで、キャップをパラフィルムで密封し、混合物に「一体型フォトリアクタ」（ＡＣＳ Ｃｅｎｔ．Ｓｃｉ．、２０１７、３、６４７～６５３）（設定：ファン＝１６１２ｒｐｍ；撹拌＝３９２ｒｐｍ；ＬＥＤ＝１００％）を使用して２０時間照射（４５０ｎｍ）した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を疎水性フリットで相分離し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、中間体８０（主ｓｙｎ異性体、３７０ｍｇ、４５％）および中間体８１（副ａｎｔｉ異性体、１０２ｍｇ、１２％）を黄色泡状物として得た。
中間体８０：ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５２７．２、ＲＴ１．４７分。
中間体８１：ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５２７．２、ＲＴ１．４３分。

【0412】

中間体８２
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシピぺリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩（ｓｙｎ異性体）
中間体８０（２つのｓｙｎ立体異性体の１：１比の混合物）（３３７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（４．９０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２５分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で慎重に中和した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物（２つのｓｙｎ立体異性体の１：１比の混合物、ＬＣＭＳまたは^１Ｈ ＮＭＲによっては区別できない）（３０３ｍｇ、定量的）を黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５２７．２、ＲＴ１．１７分。

【0413】

中間体８３
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシピぺリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩（ａｎｔｉ異性体）
中間体８１（２つのａｎｔｉ立体異性体の１：１比の混合物）（１０４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１．５１ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で７０分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で慎重に中和した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物（２つのａｎｔｉ立体異性体の１：１比の混合物、ＬＣＭＳまたは^１Ｈ ＮＭＲによっては区別できない）（９３．４ｍｇ、定量的）を黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５２７．２、ＲＴ１．１９分。

【0414】

中間体８４および８５
ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（ｓｙｎ異性体）（中間体８４）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（ａｎｔｉ異性体）（中間体８５）
スクリューキャップバイアルに、中間体２１（２１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、中間体４（３８３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０．５ｍＬ）、｛Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ）｝ＰＦ_６（１３．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．０６ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を順次導入した。バイアルにキャップをし、混合物をＮ_２で５分間パージし、次いで、キャップをパラフィルムで密封し、混合物に「一体型フォトリアクタ」（ＡＣＳ Ｃｅｎｔ．Ｓｃｉ．、２０１７、３、６４７～６５３）（設定：ファン＝１６１２ｒｐｍ；撹拌＝３９２ｒｐｍ；ＬＥＤ＝１００％）を使用して４０時間照射（４５０ｎｍ）した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～８０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、中間体８４（主ｓｙｎ異性体、２５０ｍｇ、７０％）および中間体８５（副ａｎｔｉ異性体、４３．０ｍｇ、１２％）を黄色泡状物として得た。
中間体８４：ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６４５．２、ＲＴ１．５２分。
中間体８５：ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６４５．２、ＲＴ１．４９分。

【0415】

中間体８６
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピぺリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩（ａｎｔｉ異性体）
中間体８５（２つのａｎｔｉ立体異性体の１：１比の混合物）（４３．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．６１ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で慎重に中和した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物（２つのａｎｔｉ立体異性体の１：１比の混合物、ＬＣＭＳまたは^１Ｈ ＮＭＲによっては区別できない）（３８．８ｍｇ、定量的）を黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５４５．２、ＲＴ１．２５分。

【0416】

中間体８７
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－２－カルボン酸
－４０℃の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソピペリジン－２－カルボン酸（５．２４ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中の３Ｍ塩化メチルマグネシウム溶液（２１ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ガスが発生しなくなるまで水を注意深く添加した。激しく撹拌しながら等量のＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物を濃ＨＣｌでｐＨ３に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（３．６８ｇ、６８％）を得た。δ_H (400 MHz, 373K, DMSO-d₆) 11.78 (s, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 1H), 2.14 (dt, J 13.8, 2.3 Hz, 1H), 1.62 (dd, J 13.8, 7.1 Hz, 1H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.43-1.38 (m, 10H), 1.14 (s, 3H).ＯＨのプロトンシグナルは観察されなかった。

【0417】

中間体８８および８９
ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（ｓｙｎ異性体）（中間体８８）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（ａｎｔｉ異性体）（中間体８９）
中間体２１（４８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、中間体８６（６９４ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）および｛Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ）｝ＰＦ_６（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解した。溶液を窒素で１０分間パージし、次いで、ＰｅｎｎフォトリアクタＭ２システムで３時間照射した（４５０ｎｍ波長；ファン＝３０００ｒｐｍ；撹拌＝５００ｒｐｍ；ＬＥＤ＝１００％）。同じ手順をバッチ式で３回行い、得られた反応混合物を合わせた。合わせた混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインの間で分配し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。２０～６０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、中間体８８（ｓｙｎ異性体）（５５０ｍｇ、２５％）および中間体８９（ａｎｔｉ異性体）（２５５ｍｇ、１１％）を得た。
中間体８８（ｓｙｎ異性体）：δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.49 (d, J 9.0 Hz, 1H), 8.65-8.60 (m, 1H), 8.24-8.19 (m, 1H), 5.49-5.25 (m, 3H), 5.23-5.14 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.87 (br d, J 12.8 Hz, 1H), 2.49-2.44 (m, 3H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.11-1.70 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.53-1.20 (m, 14H), 1.13 (s, 3H).ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５９１．２、ＲＴ１．４０分。
中間体８９（ａｎｔｉ異性体）：δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.49 (dd, J 8.9, 1.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 5.39 (br s, 1H), 5.20 (t, J 8.5 Hz, 1H), 5.00 (dd, J 7.9, 5.7 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.09-1.69 (m, 3H), 1.66-1.55 (m, 3H), 1.47-1.24 (m, 5H), 1.20 (s, 9H), 1.03 (s, 3H).ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５９１．２、ＲＴ１．３３分。

【0418】

中間体９０
Ｎ－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［３－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］メチル｝－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩（ｓｙｎ異性体）
中間体８８（６６５ｍｇ、１．１２６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（ｓｙｎ立体異性体のペア、１：１比と仮定される）（５０４ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４９１．２、ＲＴ１．０９分。

【0419】

中間体９１
Ｎ－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［３－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］メチル｝－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩（ａｎｔｉ異性体）
中間体８９（２７０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（４．５ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（ａｎｔｉ立体異性体のペア、１：１比と仮定される）（２２４ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４９１．２、ＲＴ１．１０分。

【0420】

中間体９２
ｔｅｒｔ－ブチル４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシピペリジン－１－カルボキシラート
氷水浴で冷却した、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（４．９９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．７０ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリルトリフルオロメタンスルホナート（５．２０ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を冷却しながら１時間撹拌し、次いで、浴を除去した。溶液を室温に到達させ、次いで、合計６時間撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）および半飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を追加の半飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５．４１ｇ、７６％）を得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 3.86 (tt, J 7.0, 3.4 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J 11.9, 7.5, 3.6 Hz, 2H), 3.24 (ddd, J 13.1, 7.6, 3.7 Hz, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).

【0421】

中間体９３
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシピペリジン－２－カルボン酸（ラセミ）
窒素下、－７８℃の中間体９２（５．４１ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１２０ｍＬ）中溶液に、ＴＭＥＤＡ（４．６ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ヘキサン中の１．３Ｍ ｓｅｃ－ブチルリチウム（２４ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。混合物を－７８℃で２．５時間撹拌し、次いで、固体ＣＯ_２（中サイズのペレット５個、およそ１０ｇ）を添加した。混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで、室温に加温した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）を慎重に添加した。有機層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、層を分離した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．９６ｇ、５７％）を得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 12.14 (s, 1H), 4.40 (dd, J 45.1, 6.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.30-3.14 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.67-1.44 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

【0422】

中間体９４
Ｏ^１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ^２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシピペリジン－１，２－ジカルボキシラート（ラセミ）
中間体９３（８９％、１．６５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびＮ－ヒドロキシフタルイミド（１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１：１）（１．１７ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を添加した。濁った混合物は透明な黄色溶液になり、室温で２時間撹拌した。追加のＮ－ヒドロキシフタルイミド（０．６７ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１：１）（０．７８ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で２時間続けた。溶液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭを通して洗浄しながら、疎水性フリットに通した。得られた物質を減圧下で濃縮し、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．６５ｇ、６７％）を得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 7.91-7.84 (m, 2H), 7.82-7.73 (m, 2H), 5.26-4.97 (m, 1H), 4.21-4.10 (m, 1H), 4.04-3.75 (m, 1H), 3.71-3.41 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.12-0.06 (m, 6H).ＬＣＭＳ（方法１９）：［Ｍ－ＢＯＣ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４０５．２、ＲＴ２．８２分。

【0423】

中間体９５
ｔｅｒｔ－ブチル４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－（６－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
中間体９４（８４％、１．５３ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、中間体２１（８００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびトリス［２－フェニルピリジナト－Ｃ^２，Ｎ］イリジウム（ＩＩＩ）（２８ｍｇ、４２．４μｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２４３μＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、撹拌しながら窒素を１０分間バブリングすることによってパージし、次いで、パラフィルムを用いて窒素下で密封した。反応混合物に、Ｐｅｎｎ Ｍ２フォトリアクタ（４５０ｎｍ；ＬＥＤ１００％；撹拌５０％；ファン１００％）にて室温で４時間照射した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた物質をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（ジアステレオマーの未分割混合物）（９７０ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法４）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６９１．４、ＲＴ２．７６分（副異性体）；［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６９１．４、ＲＴ２．８５分（主異性体）。

【0424】

中間体９６
ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート
中間体９５（５６％、９７０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦ（１．０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２１時間撹拌した。ＴＨＦ中の追加の１Ｍ ＴＢＡＦ（１ｍＬ）を添加し、撹拌を２６時間続けた。ＴＨＦ中の追加の１Ｍ ＴＢＡＦ（０．５ｍＬ）を添加し、撹拌を１９時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、半飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２０ｍＬ）、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（異性体の未分割混合物）（３５０ｍｇ、７３％）を得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.47-8.33 (m, 1H), 7.92-7.82 (m, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 5.88-5.50 (m, 1H), 5.33-5.21 (m, 1H), 4.32-3.91 (m, 2H), 3.30-2.67 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.48-2.11 (m, 3H), 2.12-1.86 (m, 3H), 1.86-1.31 (m, 16H).ＬＣＭＳ（方法４）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５７７．２、ＲＴ２．２７分。

【0425】

中間体９７
Ｎ－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［３－（４－ヒドロキシピペリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］メチル｝－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩
中間体９６（９４％、３５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で４時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗物質を１６時間放置した。残渣を１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（３６０ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（方法４）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４７７．２、ＲＴ１．７６分。

【0426】

中間体９８
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
中間体２０（９．４０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）、リチウム２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシラート（５．９０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１５．００ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、ブライン（４×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（５～６５％）の勾配で溶出する自動クロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ４、３５０ｇ ＳＦＡＲ ＨＣ Ｄｕｏカラム）を使用して精製して、表題化合物（１３．９０ｇ、９３％）を橙色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.99 (d, J 9.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (d, J 0.6 Hz, 1H), 5.53 (hept, J 6.6 Hz, 1H), 5.20 (t, J8.7 Hz, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.09-1.94 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.86-1.68 (m, 2H), 1.61 (d, J 13.6 Hz, 1H), 1.42 (d, J 6.6 Hz, 3H), 1.37 (d, J 6.6 Hz, 3H), 1.35-1.25 (m, 2H).ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４０５、ＲＴ２．９０分。

【0427】

中間体９９および１００
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（６－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－２－（６－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート
スクリューキャップバイアルに、中間体９８（４５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸（４１０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１１．１ｍＬ）、｛Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ）｝ＰＦ_６（２５．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５４４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を順次導入した。バイアルにキャップをし、混合物をＮ_２で１０分間パージし、次いで、キャップをパラフィルムで密封し、混合物に「一体型フォトリアクタ」（ＡＣＳ Ｃｅｎｔ．Ｓｃｉ．、２０１７、３、６４７～６５３）（設定：ファン＝１６１２ｒｐｍ；撹拌＝３９２ｒｐｍ；ＬＥＤ＝１００％）を使用して照射（４５０ｎｍ）し、２０時間激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）、次いで、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（２つの立体異性体のおよそ３：１ａｎｔｉ：ｓｙｎ比の混合物）（２３７ｍｇ、３５％）を橙色油状物／泡状物として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６０４．４、６０４．２、ＲＴ１．３６分。

【0428】

中間体１０１および１０２
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピぺリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピぺリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩
中間体９９および１００（およそ３：１比のａｎｔｉ：ｓｙｎ立体異性体の混合物）（２３７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３．６０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で撹拌した。１０分後、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）を添加し、沈殿を生じさせた。混合物を１０分間撹拌し、次いで、吸引下で濾過した。粘着性固体濾過ケークを多量のジエチルエーテルで洗浄した。濾液を廃棄した。固体をＭｅＯＨに再溶解し、真空中で濃縮して、表題化合物（およそ３：１比のａｎｔｉ：ｓｙｎ立体異性体の混合物）（２３５ｍｇ、定量的）を橙色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５０４．２、ＲＴ１．０９分。

【0429】

中間体１０３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボキシラート
中間体８７（４５８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、中間体９８（３５３ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）、｛Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ）｝ＰＦ_６（１８ｍｇ、１６．１μｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（７８６ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ＤＭＦ（１６ｍＬ）を添加した。混合物を、撹拌しながら窒素を１０分間バブリングすることによって脱気し、次いで、Ｐｅｎｎ Ｍ２フォトリアクタ（４５０ｎｍ、ＬＥＤ１００％、撹拌１００％、ファン１００％）において室温で２×３時間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り入れ、二酸化マンガン（１．４０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー、続いて０．１％ギ酸を含む水中アセトニトリルの勾配で溶出する逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（ｓｙｎ異性体の混合物）（８７ｍｇ、１６％）を得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.36 (s, 1H), 8.29-8.11 (m, 1H), 8.10-7.67 (m, 3H), 5.79-5.70 (m, 1H), 5.69-5.35 (m, 1H), 5.24-5.13 (m, 1H), 4.10-3.89 (m, 1H), 3.28-3.05 (m, 1H), 2.85-2.70 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.99 (dd, J 14.2, 6.5 Hz, 2H), 1.80-1.57 (m, 4H), 1.55-1.33 (m, 19H), 1.31 (s, 3H).ＬＣＭＳ（方法４）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６１８．０２、ＲＴ２．４１分。

【0430】

中間体１０４
Ｎ－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［３－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］メチル｝－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩
中間体１０３（８７ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサンでの４Ｍ ＨＣｌ（０．９ｍＬ）中溶液を１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（７１ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法４）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５１８．２、ＲＴ１．７９分。

【0431】

中間体１０５
Ｏ^１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ^４－メチル４－（３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン－１－カルボニル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシラート
室温の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メトキシカルボニルピペリジン－４－カルボン酸（１．０５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン塩酸塩（１：１）（０．７２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．８１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６４時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（フリット）、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（純度９０％）（０．７０ｇ、４２％）を黄色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 4.19-4.00 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.49-3.24 (obs. m, 4H), 2.01-1.83 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).ＬＣＭＳ（方法３０）：［Ｍ－ＢＯＣ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３１３、ＲＴ４．００分。

【0432】

中間体１０６
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸
室温の中間体１０５（０．７０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｍ水酸化リチウム（４．６ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。追加の１Ｍ水酸化リチウム（４．６ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を３．５時間撹拌した。追加の１Ｍ水酸化リチウム（４．６ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を１時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．６０ｇ、９９％）を白色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 14.66-12.36 (m, 1H), 4.19-4.00 (m, 4H), 3.52-3.09 (obs. m, 4H), 1.99-1.83 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).ＬＣＭＳ（方法３０）：［Ｍ－ＢＯＣ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２９９、ＲＴ３．３３分。

【0433】

中間体１０７
Ｏ^１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ^４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）４－（３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン－１－カルボニル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシラート
室温の中間体１０６（０．７８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（０．３５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．４１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた透明な黄色溶液をＮ_２下で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（純度９０％）（０．８０ｇ、６８％）を白色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.06-8.00 (m, 2H), 8.00-7.94 (m, 2H), 4.61-4.09 (m, 4H), 3.68-3.53 (m, 2H), 3.46-3.23 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).ＬＣＭＳ（方法３０）：［Ｍ－ＢＯＣ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４４４、ＲＴ３．９８分。

【0434】

中間体１０８
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）－４－（３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート
室温の中間体２１（２７５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、中間体１０７（７９２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および｛Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ）｝ＰＦ_６（１６．５ｍｇ、１４．７μｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２４．５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（８４ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、撹拌しながらＮ_２を１０分間バブリングすることによってパージし、次いで、パラフィルムを用いてＮ_２下で密封し、Ｐｅｎｎ Ｍ２フォトリアクタ（４５０ｎｍ、ＬＥＤ１００％、撹拌５０％、ファン１００％）において１８時間照射した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（純度７７％）（３７４ｍｇ、５０％）を黄橙色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.54 (d, J 9.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 5.23 (t, J 8.6 Hz, 1H), 4.43-3.84 (m, 5H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.25-2.95 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.32-1.55 (m, 10H), 1.40 (s, 9H), 1.36-1.21 (m, 2H).ＬＣＭＳ（方法３１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ７３０、ＲＴ１．０３分。

【0435】

中間体１０９
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［４－（３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
室温の中間体１０８（３７０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（３．３ｍＬ）を添加した。溶液を２時間撹拌し、次いで、２０ｇ ＳＣＸ－２カートリッジに通し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ_３で溶出した。後者の相を真空中で濃縮して、表題化合物（純度９０％）（２８５ｍｇ、定量的）を黄橙色油状物として得、これは静置すると固化した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.53 (d, J 9.1 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 5.23 (t, J 8.6 Hz, 1H), 4.23-3.80 (m, 4H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.27-2.17 (m, 3H), 2.07 (s, 4H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.87-1.71 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.51-1.25 (m, 2H).ＬＣＭＳ（方法３０）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６３０、ＲＴ３．２０分。

【0436】

中間体１１０
Ｏ^１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ^４－メチル４－［３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］ピペリジン－１，４－ジカルボキシラート
ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、３－（トリフルオロメチル）アゼチジン塩酸塩（１．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）および１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メトキシカルボニルピペリジン－４－カルボン酸（１．９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩放置し、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。得られた物質を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１～５０％勾配、２５ｇシリカカートリッジ）によって精製して、表題化合物（１．７ｇ、６７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ－Ｏ^ｔＢｕ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３３９．０、ＲＴ１．０６分。

【0437】

中間体１１１
リチウム１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－［３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキシラート
水酸化リチウム一水和物（１３８ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶解し、中間体１１０（１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を一晩撹拌した。水（約０．５ｍＬ）中の追加の水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ）を添加し、溶解を助けるためにＭｅＯＨ（１ｍＬ）も添加した。反応混合物をさらに５時間撹拌し、次いで、真空中で蒸発させ、ＭｅＯＨおよびジエチルエーテルと共沸させて、表題化合物（９８５ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ－Ｏ^ｔＢｕ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３２５．０、ＲＴ０．６１分。

【0438】

中間体１１２
Ｏ^１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ^４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）４－［３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］ピペリジン－１，４－ジカルボキシラート
中間体１１１（１ｇ、２．４４７ｍｍｏｌ）を、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（６２０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に添加し、次いで、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（７２０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、追加のＮ－ヒドロキシフタルイミド（３００ｍｇ）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３００ｍｇ）を添加した。反応混合物をさらに２時間放置し、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた物質を疎水性フリットに通し、真空中で蒸発させた。残渣を、２５ｇシリカカラムでヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（１～３３％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７８０ｍｇ、５５％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ－ＢＯＣ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４２６．２、ＲＴ１．２５分。

【0439】

中間体１１３
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）－４－［３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシラート
中間体２１（１２５ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、中間体１１２（３６５ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．０３０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、次いで｛Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ）｝ＰＦ_６（６ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ_２をバブリングし、次いで、混合物をＭｅｒｃｋ Ｐｅｎｎフォトリアクタに入れ、４５０ｎｍで７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）の間で分離した。有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。得られた黄色固体をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１～１００％勾配、２５ｇシリカカラム）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法８）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ７１２．２、ＲＴ２．７１分。

【0440】

中間体１１４
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛４－［３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体１１３（７０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。混合物を３時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および０．５Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を疎水性フリットに通し、真空中で蒸発させて、表題化合物（４７ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６１２．４、ＲＴ１．６８分。

【0441】

中間体１１５
Ｏ^１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ^４－メチル４－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシラート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メトキシカルボニルピペリジン－４－カルボン酸（１．００ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（５７２ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．８２ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１．６２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗物質を、イソヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．２６ｇ、９９％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ－ＢＯＣ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２６５．２、ＲＴ０．９８分。

【0442】

中間体１１６
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）ピペリジン－４－カルボン酸
中間体１１５（１．２６ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（２９４ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の水（３．５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。水酸化リチウム一水和物の第２の部分（２９４ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌し、次いで、２．０Ｍ ＨＣｌ水溶液（７ｍＬ）でｐＨ４に酸性化し、水（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．１２ｇ、９３％）を無色アモルファス固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ－ＢＯＣ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２５１．２、ＲＴ０．５７分。

【0443】

中間体１１７
Ｏ^１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ^４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）４－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシラート
中間体１１６（１．１２ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）およびＮ－ヒドロキシフタルイミド（５９１ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６８１ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗物質を、イソヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．２２ｇ、７７％）を無色アモルファス固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ－ＢＯＣ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３９６．２、ＲＴ１．１９分。

【0444】

中間体１１８
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）－４－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシラート
Ｎ_２ガスを、中間体２１（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、中間体１１７（１０５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、｛Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ）｝ＰＦ_６（２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１２１μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２１ｍＬ）中溶液に５分間バブリングした。反応混合物を室温で４５０ｎｍ照射下に４５時間置き、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗物質を、イソヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５００ｍｇ、６９％）を橙色アモルファス固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６８２．４、ＲＴ１．２５分。

【0445】

中間体１１９
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［４－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）ピペリジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体１１８（５００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３．５時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通し、真空中で濃縮して、表題化合物（３１６ｍｇ、７４％）を無色アモルファス固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５８２．４、ＲＴ０．９２分。

【0446】

例１および２

【化29】

Ｎ－［（１Ｓ）－２，２－ジシクロプロピル－１－｛３－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピぺリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝エチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（１Ｓ）－２，２－ジシクロプロピル－１－｛３－［（２Ｒ，４Ｓ）－１－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピぺリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝エチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
室温の中間体１６（２つの立体異性体の混合物）（４０．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（１０．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（３６．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～７５％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質（３５．０ｍｇ）をキラル精製（方法９）に供して、凍結乾燥後、表題化合物（ピーク１、９．０ｍｇ、収率１８．７％、＞９９％ｄ．ｅ．；およびピーク２、９．０ｍｇ、収率１８．７％、８２．９％ｄ．ｅ．）を得た。
ピーク１：δ_Ｈ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）９．２６－９．１６（ｍ，１Ｈ，主および副回転異性体），８．７７（ｄ，Ｊ １１．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ １１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－５．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，および ａｐｐ．ｄ，Ｊ ６．９ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），５．６１（ａｐｐ．ｄ，Ｊ ６．３ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），５．５７－５．４７（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４３（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），４．１４－４．０２（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），３．８２－３．６９（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），３．２４－３．１１（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），２．６６－２．４０（２ ｘ 不明瞭 ｍ，４Ｈ，および 不明瞭 ｓ，３Ｈ），２．３２－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．６６（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．３４（ｍ，２Ｈ），０．３３－０．１６（ｍ，４Ｈ），０．１３－０．０６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６３３．４、ＲＴ２．１５分。キラル分析（方法１０）：ＲＴ８．０７分。
ピーク２：δ_Ｈ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）９．２６－９．１６（ｍ，１Ｈ，主および副回転異性体），８．７６（ｄ，Ｊ １２．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ ９．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０－５．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，および ａｐｐ．ｄ，Ｊ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），５．６１（ａｐｐ．ｄ，Ｊ ６．３ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），５．５６－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４３（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），４．１４－４．０２（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），３．８１－３．６８（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），３．２７－３．１４（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），２．６６－２．４０（２ ｘ 不明瞭 ｍ，４Ｈ，および 不明瞭 ｓ，３Ｈ），２．３１－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．６８（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．３４（ｍ，２Ｈ），０．３３－０．１５（ｍ，４Ｈ），０．１２ ｔｏ－０．０７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６３３．４、ＲＴ２．１５分。キラル分析（方法１０）：ＲＴ９．３１分。

【0447】

例３および４

【化30】

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［（３Ｒ）－４－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）モルホリン－３－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［（３Ｓ）－４－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）モルホリン－３－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
室温の中間体２６（４０５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、４－メチル－１．２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（９５．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（３４９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～７５％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質（２４４ｍｇ）をキラル精製（方法１１）に供して、凍結乾燥後、表題化合物（ピーク１、１３．０ｍｇ、収率３％、＞９７．８％ｄ．ｅ．；およびピーク２、１３．０ｍｇ、収率３％、８９．３％ｄ．ｅ．）を得た。
ピーク１：δ_H (400 MHz, 373K, DMSO-d₆) 9.06 (d, J 8.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 5.56-5.32 (br s, 1H), 5.27 (t, J 8.2 Hz, 1H), 4.53 (app. d, J 12.3 Hz, 1H), 4.11-3.93 (br s, 1H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.57 (app. t, J 11.1 Hz, 1H), 2.65-2.46 (obscured s, 3H), 2.46-2.37 (m, 7H), 2.31-2.18 (m, 1H), 2.16-1.91 (m, 3H), 1.91-1.68 (m, 3H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 1H).ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５７５．２、ＲＴ１．８３分。キラル分析（方法１２）：ＲＴ２．５１分。
ピーク２：δ_H (400 MHz, 373K, DMSO-d₆) 9.07 (d, J 8.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 5.54-5.41 (br s, 1H), 5.27 (t, J 8.2 Hz, 1H), 4.53 (app. d, J 12.3 Hz, 1H), 4.11-3.92 (br s, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.57 (app. t, J 11.0 Hz, 1H), 2.58-2.47 (obscured s, 3H), 2.47-2.37 (m, 7H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.15-1.91 (m, 3H), 1.91-1.68 (m, 3H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.42-1.31 (m, 1H).ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５７５．２、ＲＴ１．８８分。キラル分析（方法１２）：ＲＴ２．６１分。

【0448】

例５および６

【化31】

Ｎ－［（１Ｓ）－２，２－ジシクロプロピル－１－（３－｛（３Ｒ）－４－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］モルホリン－３－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（１Ｓ）－２，２－ジシクロプロピル－１－（３－｛（３Ｓ）－４－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］モルホリン－３－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）エチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
室温の中間体３０（９７．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、中間体７９（２９．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（８３．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を２０時間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質（９１．０ｍｇ）をキラル精製（方法１３）に供して、凍結乾燥後、表題化合物（ピーク１、２６．０ｍｇ、収率２５．１％、９８．０％ｄ．ｅ．；およびピーク２、３０．０ｍｇ、収率２９．０％、９５．５％ｄ．ｅ．）を得た。
ピーク１：δ_H (400 MHz, 373K, DMSO-d₆) 8.74 (d, J 9.0 Hz, 1H), 8.70-8.57 (br s, 1H), 8.34-8.27 (m, 1H), 5.65-5.49 (m, 2H), 4.71-4.47 (m, 2H), 4.15-3.73 (m, 5H), 3.66-3.51 (m, 1H), 3.07-2.91 (obscured m, 1H), 2.64-2.45 (obscured s, 3H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.18-1.84 (m, 3H), 1.10 (td, J 8.9, 5.5 Hz, 1H), 0.89-0.75 (m, 2H), 0.51-0.38 (m, 2H), 0.38-0.30 (m, 2H), 0.30-0.22 (m, 2H), 0.21-0.07 (m, 2H).ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５８７．２、ＲＴ２．１０分。キラル分析（方法１４）：ＲＴ４．４６分。
ピーク２：δ_Ｈ（４００ ＭＨｚ，３７３Ｋ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）８．７３（ｄ，Ｊ ８．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ ｓ，３Ｈ，アンモニウム付加物），５．６７－５．４２（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ ８．１，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ａｐｐ．ｄ，Ｊ １２．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－３．３４（ｍ，６Ｈ），３．０９－２．８９（不明瞭 ｍ，１Ｈ），２．６６－２．４２（不明瞭 ｓ，３Ｈ），２．３２－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｔｄ，Ｊ ９．０，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），０．９４－０．７３（ｍ，２Ｈ），０．５２－０．３９（ｍ，２Ｈ），０．３９－０．３０（ｍ，２Ｈ），０．３０－０．２２（ｍ，２Ｈ），０．２０－０．０６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５８７．４、ＲＴ２．０８分。キラル分析（方法１４）：ＲＴ５．０２分。

【0449】

例７および８

【化32】

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛（３Ｒ）－４－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］モルホリン－３－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛（３Ｓ）－４－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］モルホリン－３－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体７９（１４７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、中間体２４（５００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２０μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（３６６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、追加の中間体７９（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２．５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって２回精製して、第１のバッチ（単一の立体異性体）（２１０ｍｇ、純度９８％）を固体として、第２のバッチ（立体異性体の１：１混合物）（１８０ｍｇ、純度９４％）を固体として得た。第１のバッチをＨＰＬＣ精製（逆相ＨＰＬＣ：５～９５％アセトニトリル／水（＋０．１％ギ酸）、Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ、１００×３０ｍｍ、５μｍ＠４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物の１つ（ジアステレオマー１、９２ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。第２のバッチを逆相ＨＰＬＣ（５～９５％アセトニトリル／水（＋０．１％ギ酸）、Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ、１００×３０ｍｍ、５μｍ＠４０ｍＬ／分）によってさらに精製して、前述の表題化合物（ジアステレオマー１、３８ｍｇ、８％）および他の表題化合物（ジアステレオマー２、３８ｍｇ、８％）からなる物質の追加のクロップを得た。
ジアステレオマー１（任意に例７として割り当てられた）：δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.55-9.45 (m, 1H), 8.77-8.62 (m, 1H), 8.35-8.29 (m, 1H), 5.61-5.38 (m, 1H), 5.25-5.14 (m, 1H), 4.63-4.50 (m, 2H), 4.27-3.42 (m, 7H), 2.46 (s, 3H), 2.31-1.68 (m, 10H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.47-1.20 (m, 2H).ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］^＋６１１．３、ＲＴ３．３２分。
ジアステレオマー２（任意に例８として割り当てられた）：δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.61-9.48 (m, 1H), 8.93-8.58 (m, 1H), 8.37-8.28 (m, 1H), 5.65-5.43 (m, 1H), 5.26-5.13 (m, 1H), 4.76-4.23 (m, 2H), 4.17-3.02 (m, 7H), 2.46 (s, 3H), 2.31-1.68 (m, 10H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.46-1.25 (m, 2H).ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］^＋６１１．３、ＲＴ３．３２分。

【0450】

例９および１０

【化33】

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピぺリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［（２Ｒ，４Ｓ）－１－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピぺリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体３５（６０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０３２ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（１７６μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液：水（１：１、２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を疎水性フリットに通し、ＤＣＭで通して洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質をキラルＨＰＬＣ（９０：１０ヘプタン：ＥｔＯＨ、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ＠９ｍＬ／分）によってさらに精製して、表題化合物（ピーク１、３．７ｍｇ、６％；およびピーク２、５．７ｍｇ、８％）を得た。
ピーク１：δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.55-9.46 (m, 1H), 8.80-8.74 (m, 1H), 8.32-8.23 (m, 1H), 5.97-5.56 (m, 2H), 5.26-5.12 (m, 1H), 4.53-4.01 (m, 1H), 3.80-3.13 (m, 1H), 2.65-2.51 (m, 5H, obs. by DMSO), 2.48-2.44 (m, 3H), 2.32-1.52 (m, 12H), 1.47-1.19 (m, 2H).ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］^＋６５７．３、ＲＴ３．５７分。キラル分析（方法：９０：１０ヘプタン：ＥｔＯＨ、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ＠０．５ｍＬ／分）：ＲＴ２０．９２分。
ピーク２：δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.56-9.44 (m, 1H), 8.81-8.73 (m, 1H), 8.33-8.23 (m, 1H), 5.96-5.57 (m, 2H), 5.24-5.12 (m, 1H), 4.53-4.02 (m, 1H), 3.81-3.11 (m, 1H), 2.64-2.51 (m, 5H, obs. by DMSO), 2.47-2.44 (m, 3H), 2.31-1.55 (m, 12H), 1.47-1.20 (m, 2H).ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］^＋６５７．３、ＲＴ３．５７分。キラル分析（方法：９０：１０ヘプタン：ＥｔＯＨ、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ＠０．５ｍＬ／分）：ＲＴ２７．５５分。

【0451】

例１１および１２

【化34】

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－１－フルオロシクロプロパンカルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［（２Ｒ，４Ｓ）－１－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－１－フルオロシクロプロパンカルボキサミド
中間体３５（６０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、１－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（１２ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０３２ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（１７６μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液：水（１：１、２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を疎水性フリットに通し、ＤＣＭで通して洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質をキラルＬＣ（方法：９０：１０ヘプタン：ＥｔＯＨ、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ＠１８ｍＬ／分）によってさらに精製して、表題化合物（ピーク１、６．３ｍｇ、１０％；およびピーク２、１２ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。
ピーク１：δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.79-8.72 (m, 1H), 8.59-8.50 (m, 1H), 8.27-8.19 (m, 1H), 5.96-5.58 (m, 2H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.54-4.03 (m, 1H), 3.79-3.17 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 5H, obs. by DMSO), 2.33-1.85 (m, 7H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.53 (d, J 14.8 Hz, 1H), 1.39-1.09 (m, 6H).ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］^＋６３３．３、ＲＴ３．３６分。キラル分析（方法：９０：１０ヘプタン：ＥｔＯＨ、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ＠０．５ｍＬ／分）：ＲＴ２０．７８分。
ピーク２：δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.79-8.72 (m, 1H), 8.62-8.50 (m, 1H), 8.28-8.19 (m, 1H), 5.99-5.59 (m, 2H), 5.12-4.98 (m, 1H), 4.53-4.02 (m, 1H), 3.81-3.17 (m, 1H), 2.63-2.51 (m, 5H, obs. by DMSO), 2.33-1.85 (m, 7H), 1.85-1.64 (m, 4H), 1.63-1.47 (m, 1H), 1.42-1.08 (m, 6H).ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］^＋６３３．３、ＲＴ３．３６分。キラル分析（方法：９０：１０ヘプタン：ＥｔＯＨ、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ＠０．５ｍＬ／分）：ＲＴ２８．６２分。

【0452】

例１３

【化35】

ベンジルＮ－［（Ｓ）－｛３－［４－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）－１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－３－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル］カルバマート
３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（１１７ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１３μＬ、０．７６５ｍｍｏｌ）、続いて２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド（２２８ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色懸濁液を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで、中間体４６（１７０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中０～１００％）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、５９％）を淡黄色固体として得た。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 8.91 (dd, J 43.4, 2.6 Hz, 1H), 8.31-8.02 (m, 1H), 7.79 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.56-6.97 (m, 5H), 6.42 (s, 1H), 5.24-4.80 (m, 2H), 4.65 (q, J8.3 Hz, 1H), 4.52-4.13 (m, 2H), 4.03-3.69 (m, 2H), 3.41 (1H, m, obs by DMSO), 3.10 (d, J 13.2 Hz, 1H), 2.43-2.07 (m, 6H), 1.89 (m, 4H), 1.61 (d, J14.1 Hz, 1H), 1.20 (m, 5H).ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋６７９、ＲＴ２．２３分。

【0453】

例１４および１５

【化36】

１－フルオロ－Ｎ－［（Ｓ）－｛３－［（３Ｒ）－４－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）－１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－３－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
１－フルオロ－Ｎ－［（Ｓ）－｛３－［（３Ｓ）－４－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）－１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－３－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体４７（５９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、１－フルオロシクロプロパンカルボン酸（３５ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７５μＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた黄色溶液を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０～８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、アセトニトリル／水からフリーズドライした。得られた淡黄色固体をキラル分離（方法１５）に供して、表題化合物（ピーク１、１７ｍｇ、収率２５％、８２％ｄ．ｅ．；およびピーク２、１５ｍｇ、収率２２％、８５％ｄ．ｅ．）を得た。
ピーク１：δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.14-8.80 (m, 1H), 8.66-8.43 (m, 1H), 8.39-8.11 (m, 1H), 6.69-5.80 (m, 1H), 4.97 (m, 1.5H), 4.59-4.11 (m, 1.5H), 4.08-3.69 (m, 2H), 3.50-3.30 (1H, m, obs by DMSO), 3.10 (d, J 12.9 Hz, 1H), 2.45-2.13 (m, 5H), 2.11-1.71 (m, 4H), 1.69-1.47 (m, 1H), 1.43-0.93 (m, 10H).約３：２比の回転異性体の混合物が^１Ｈ ＮＭＲスペクトルで観察された。ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋６３１、ＲＴ１．９５分。キラル分析（方法１６）：ＲＴ３．９７分。
ピーク２：δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.14-8.80 (m, 1H), 8.66-8.43 (m, 1H), 8.39-8.11 (m, 1H), 6.69-5.80 (m, 1H), 4.97 (m, 1.5H), 4.59-4.11 (m, 2H), 4.08-3.69 (m, 2H), 3.50-3.30 (1H, m, obs by DMSO), 3.10 (d, J 12.9 Hz, 1H), 2.45-2.13 (m, 5H), 2.11-1.71 (m, 4H), 1.69-1.47 (m, 1H), 1.43-0.93 (m, 10H).約３：２比の回転異性体の混合物が^１Ｈ ＮＭＲスペクトルで観察された。ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋６３１、ＲＴ１．９５分。キラル分析（方法１６）：ＲＴ４．４４分。

【0454】

例１６

【化37】

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［１－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）－４，４－ジフルオロシクロヘキシル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－２－イソプロピルピラゾール－３－カルボキサミド
中間体５４（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（５８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。粗物質をＳＦＣ分取クロマトグラフィー（方法１７）によって精製して、表題化合物（４１ｍｇ、２１．５％）を白色固体として得た。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 8.82 (dd, J 9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J2.0 Hz, 1H), 8.17 (t, J 6.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J 2.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J 2.1 Hz, 1H), 5.39 (pd, J 6.6, 2.0 Hz, 1H), 5.21 (td, J8.7, 2.0 Hz, 1H), 3.50 (dt, J 12.6, 9.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.43-2.33 (m, 4H), 2.22 (d, J 10.3 Hz, 1H), 2.11-1.98 (m, 6H), 1.92 (d, J13.1 Hz, 1H), 1.85-1.72 (m, 1H), 1.66 (d, J 13.2 Hz, 1H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.48-1.23 (m, 7H).ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋６４３．４、ＲＴ２．０５分。

【0455】

例１７

【化38】

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［４－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）テトラヒドロピラン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（３３μＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）を、中間体６１（８９％、３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（１０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．０９３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（７ｍＬ）でクエンチした。二相混合物を室温で２０分間撹拌した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×７ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酸性オープンアクセス分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ４、標準的な方法；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ．Ｃ１８ １０μｍ ＯＢＤＴＭ、３０×１００ｍｍ；移動相：１０分間にわたり、水（０．１％ギ酸）中３０～９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）；流量：４０ｍＬ／分；ＵＶ：２１５および２５４ｎｍ）によって精製して、フリーズドライ後、表題化合物（１９ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.52 (d, J 9.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (t, J 6.2 Hz, 1H), 5.21 (t, J 8.5 Hz, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.56-3.45 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.28-2.14 (m, 3H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.88-1.68 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.49 (t, J 19.0 Hz, 3H), 1.43-1.18 (m, 2H).ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］^＋５８３、ＲＴ３．２３分。

【0456】

例１８および１９

【化39】

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－２－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛（２Ｒ，４Ｓ）－１－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－２－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
室温の中間体６３（１：１比の２つの立体異性体）（純度８５％）（８２．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（１８．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（６７．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた白色泡状物（７７．０ｍｇ）のさらなるキラル精製をＳＦＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１５０ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで１０分間のラン時間を使用して、３～４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）法（ＡＢＰＲ ６０ ｂａｒ）で溶出するＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１ ２５０×２１．２ｍｍ、５μｍカラム、流量１００ｍＬ／分、カラム温度４０℃）により行って、凍結乾燥後、分離した表題化合物（ピーク１、１５．０ｍｇ、収率１５．４％、９６．７％ｄ．ｅ．；およびピーク２、１４．０ｍｇ、収率１４．４％、９５．７％ｄ．ｅ．）を得た。
ピーク１（^１Ｈ ＮＭＲにより２．２：１比の回転異性体の混合物）：δ_Ｈ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）９．５１（ｄ，Ｊ ９．３ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），９．４８（ｄ，Ｊ ９．０ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），８．８１（ｓ，１Ｈ，主回転異性体），８．７１（ｓ，１Ｈ，副回転異性体），８．２８（ｓ，１Ｈ），５．９４－５．８９（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），６．１１－５．８１（ｖ ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６５－５．６０（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），５．２０（不明瞭 ｔ，Ｊ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），５．１８（ｔ，Ｊ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），４．７５－４．６８（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），４．６１－４．５２（ｍ，２Ｈ，２ ｘ 副回転異性体），４．１５－４．０５（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），４．０２－３．８２（ｍ，１Ｈ および １Ｈ，主回転異性体），３．７４－３．６３（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），３．５８－３．４３（ｍ，２Ｈ，２ ｘ 副回転異性体），２．７０－２．５７（不明瞭 ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３２－１．５７（ｍ，１４Ｈ），１．４８－１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６９３．２、ＲＴ２．０１分。キラル分析（方法１０）：ＲＴ３．１５分。
ピーク２（^１Ｈ ＮＭＲにより１．４：１比の回転異性体の混合物）：δ_Ｈ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）９．５１（ｄ，Ｊ ８．９ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），９．５０（ｄ，Ｊ ８．９ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），８．８７（ｓ，１Ｈ，副回転異性体），８．７１（ｓ，１Ｈ，主回転異性体），８．２８（ｓ，１Ｈ，副回転異性体），８．２６（ｓ，１Ｈ，主回転異性体），６．１１－５．８４（ｖ ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ ６．９ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），５．７３（ｄ，Ｊ ６．２ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），５．１９（ｔ，Ｊ ８．５ Ｈｚ，２Ｈ，主および副回転異性体），４．７２－４．６６（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），４．５１－４．４２（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），４．３３－４．２５（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），４．１６－３．９９（ｍ，２Ｈ，２ ｘ 主回転異性体），３．９８－３．６９（ｍ，１Ｈ および ２Ｈ，主および副回転異性体），３．２５－３．１２（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），２．７９（ａｐｐ ｄ，Ｊ １４．４ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），２．６２（ａｐｐ ｄ，Ｊ １４．２ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３１－１．５７（ｍ，１４Ｈ），１．４７－１．２２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６９３．２、ＲＴ２．０２分。キラル分析（方法１０）：ＲＴ３．７４。

【0457】

例２０および２１

【化40】

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－２－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－１－フルオロシクロプロパンカルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛（２Ｒ，４Ｓ）－１－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－２－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－１－フルオロシクロプロパンカルボキサミド
室温の中間体６３（１：１比の２つの立体異性体）（純度８５％）（８０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１－フルオロシクロプロパンカルボン酸（１５．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（６５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた白色泡状物（７７ｍｇ）のさらなるキラル精製をＳＦＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１５０ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで１０分間のラン時間を使用して、３～４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）法（ＡＢＰＲ ６０ ｂａｒ）で溶出するＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１ ２５０×２１．２ｍｍ、５μｍカラム、流量１００ｍＬ／分、カラム温度４０℃）により行って、凍結乾燥後、分離した表題化合物（ピーク１、２０．０ｍｇ、収率２１．８％、９８．６％ｄ．ｅ．；およびピーク２、１７．０ｍｇ、収率１８．５％、９８．５％ｄ．ｅ．）を得た。
ピーク１（^１Ｈ ＮＭＲにより２．６：１比の回転異性体の混合物）：δ_Ｈ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）８．８１（ｓ，１Ｈ，主回転異性体），８．７０（ｓ，１Ｈ，副回転異性体），８．５６（ｄ，Ｊ ９．０ Ｈｚ，副回転異性体），８．５３（ｄ，Ｊ ９．５ Ｈｚ，主回転異性体），８．２４（ｓ，１Ｈ），５．９２（ａｐｐ ｄ，Ｊ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），５．９４－５．８１（ｖ ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６３（ａｐｐ ｄ，Ｊ ６．３ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），５．０７（不明瞭 ｔ，Ｊ ９．０ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），５．０５（ｔ，Ｊ ８．９ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），４．７２（ｔ，Ｊ ６．４ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），４．６２－４．５２（ｍ，２Ｈ，２ ｘ 副回転異性体），４．１５－４．０５（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），４．０２－３．８２（ｍ，１Ｈ および １Ｈ，主回転異性体），３．７６－３．６５（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），３．６０－３．４２（ｍ，２Ｈ，２ ｘ 副回転異性体），２．７０－２．５６（不明瞭 ｍ，１Ｈ），２．３２－１．６３（ｍ，１３Ｈ），１．６２－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．１１（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６６９．２、ＲＴ１．９２分。キラル分析（方法１０）：ＲＴ３．００分。
ピーク２（^１Ｈ ＮＭＲにより１．３：１比の回転異性体の混合物）：δ_Ｈ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）８．８６（ｓ，１Ｈ，副回転異性体），８．７０（ｓ，１Ｈ，主回転異性体），８．５４（ａｐｐ ｔ，Ｊ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ，主および副回転異性体），８．２４（ｓ，１Ｈ，副回転異性体），８．２３（ｓ，１Ｈ，主回転異性体），５．９７－５．９１（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），５．９２－５．８５（ｖ ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７６－５．７０（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），５．０６（ｔ，Ｊ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），５．０５（ｔ，Ｊ ８．９ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），４．７３－４．６６（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），４．５２－４．４２（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），４．３４－４．２６（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），４．１７－４．００（ｍ，２Ｈ，２ ｘ 主回転異性体），３．９７－３．６８（ｍ，１Ｈ および ２Ｈ，主および副回転異性体），３．２７－３．１６（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），２．７８（ａｐｐ ｄ，Ｊ １４．４ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），２．６２（ａｐｐ ｄ，Ｊ １４．２ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），２．３２－１．６３（ｍ，１３Ｈ），１．６２－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．０９（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６６９．２、ＲＴ１．９１分。キラル分析（方法１０）：ＲＴ３．５４分。

【0458】

例２２および２３

【化41】

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメチル）－１－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－２－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛（２Ｒ，４Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－１－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－２－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
室温の中間体７２（１：１比の２つの立体異性体）（１２４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（２８．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を４５分間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた白色泡状物（１４０ｍｇ）のさらなるキラル精製をＳＦＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１５０ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで１０分間のラン時間を使用して、３～４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）法（ＡＢＰＲ ６０ ｂａｒ）で溶出するＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１ ２５０×２１．２ｍｍ、５μｍカラム、流量１００ｍＬ／分、カラム温度４０℃）により行って、凍結乾燥後、分離した表題化合物（ピーク１、３７．０ｍｇ、収率２５％、９８．９％ｄ．ｅ．；およびピーク２、２７．０ｍｇ、収率１８．２％、９４．２％ｄ．ｅ．）を得た。
ピーク１（^１Ｈ ＮＭＲにより２．８：１比の回転異性体の混合物）：δ_Ｈ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）９．５０（ｄ，Ｊ ９．４ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），９．４７（ｄ，Ｊ ８．９ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），８．７６（ｓ，１Ｈ，主回転異性体），８．６５（ｓ，１Ｈ，副回転異性体），８．２６（ｓ，１Ｈ），５．９０－５．８４（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），５．７８（ｔ，Ｊ ５６．０ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），５．７５（ｔ，Ｊ ５６．１ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），５．６０－５．５５（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），５．２６－５．０７（不明瞭 ｖ ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１８（ａｐｐ ｔ，Ｊ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ，主および副回転異性体），４．７０（ａｐｐ ｔ，Ｊ ６．３ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），４．６１－４．４４（ｍ，２Ｈ，２ ｘ 副回転異性体），４．１１－３．８０（ｍ，１Ｈ および ２Ｈ，２ ｘ 主回転異性体），３．７３－３．６０（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），３．５９－３．４０（ｍ，２Ｈ，２ ｘ 副回転異性体），２．６４－２．４１（不明瞭 ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３１－１．５１（ｍ，１４Ｈ），１．４７－１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６７５．２、ＲＴ１．８８分。キラル分析（方法１０）：ＲＴ３．５２分。
ピーク２（^１Ｈ ＮＭＲにより１．３：１比の回転異性体の混合物）：δ_Ｈ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）９．５１（ｄ，Ｊ ８．９ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），９．５０（ｄ，Ｊ ９．０ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），８．８０（ｓ，１Ｈ，副回転異性体），８．６５（ｓ，１Ｈ，主回転異性体），８．２７（ｓ，１Ｈ，副回転異性体），８．２５（ｓ，１Ｈ，主回転異性体），５．９１－５．８６（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），５．７８（ｔ，Ｊ ５５．７ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），５．７７（ｔ，Ｊ ５６．０ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），５．６９－５．６５（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），５．２８－５．１０（不明瞭 ｖ ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），５．１９（ｔ，Ｊ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），４．７２－４．６５（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），４．４６－４．３６（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），４．３１－４．２３（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），４．１１－３．９８（ｍ，２Ｈ，２ ｘ 主回転異性体），３．９４－３．６７（ｍ，１Ｈ および ２Ｈ，主および副回転異性体），３．２２－３．１０（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），２．６７－２．４２（不明瞭 ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３２－１．５２（ｍ，１４Ｈ），１．４７－１．２２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６７５．２、ＲＴ１．８９分。キラル分析（方法１０）：ＲＴ４．０４分。

【0459】

例２４および２５

【化42】

Ｎ－｛（Ｓ）－（３－｛（３Ｒ）－４－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］モルホリン－３－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－｛（Ｓ）－（３－｛（３Ｓ）－４－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］モルホリン－３－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
室温の中間体７６（１：１比の２つの立体異性体）（９１．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、中間体７９（２５．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（７１．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１６時間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた白色泡状物（５７．０ｍｇ）のさらなるキラル精製（ＵＶ指向Ａｇｉｌｅｎｔ１１００／１２００ハイブリッドシステムで１９分間のラン時間を使用して、４０％ＥｔＯＨ：６０％ｎ－ヘプタン（＋０．１％ジエチルアミン）アイソクラティック法で溶出する（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１ ２５０×１０ｍｍ、５μｍカラム、流量４．７ｍＬ／分、カラム温度周囲を使用）を行って、凍結乾燥後、分離した表題化合物（ピーク１、７．３ｍｇ、収率７．６％、＞９９％ｄ．ｅ．；およびピーク２、１２．０ｍｇ、収率１２．５％、９９％ｄ．ｅ．）を得た。
ピーク１：δ_H (400 MHz, 373K, DMSO-d₆) 8.96 (d, J 8.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 5.64-5.39 (v br s, 1H), 5.18 (t, J 8.2 Hz, 1H), 4.61 (dd, J 8.2, 4.0 Hz, 1H), 4.56 (app d, J 12.2 Hz, 1H), 4.12-3.44 (m, 6H), 3.07-2.93 (obscured m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.31-1.85 (m, 9H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.37-1.16 (m, 4H).ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６４３．２、ＲＴ２．０７分。キラル分析（方法１８）：ＲＴ３．７５分。
ピーク２：δ_H (400 MHz, 373K, DMSO-d₆) 8.98 (d, J 8.8 Hz, 1H), 8.74-8.53 (v br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 5.61-5.50 (br s, 1H), 5.18 (t, J 8.2 Hz, 1H), 4.71-4.42 (m, 2H), 4.15-3.73 (m, 5H), 3.67-3.51 (m, 1H), 3.07-2.93 (obscured m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.31-1.85 (m, 9H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.38-1.13 (m, 4H).ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６４３．２、ＲＴ２．０９分。キラル分析（方法１８）：ＲＴ４．８０分。

【0460】

例２６および２７

【化43】

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメチル）－１－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）－４－ヒドロキシピぺリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－１－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）－４－ヒドロキシピぺリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
室温の中間体８２（２つのｓｙｎ立体異性体の１：１比の混合物）（３０３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（８１．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２５３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた白色泡状物（１８４ｍｇ）をキラル精製（方法１９）に供して、凍結乾燥後、表題化合物（ピーク１、４４．０ｍｇ、収率１２．８％、＞９９％ｄ．ｅ．；およびピーク２、４７．０ｍｇ、収率１３．７％、９６．５％ｄ．ｅ．）を得た。
ピーク１（^１Ｈ ＮＭＲにより１．６：１の回転異性体の混合物）：δ_Ｈ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）９．５２（ｄ，Ｊ ９．０ Ｈｚ，１Ｈ，主および副回転異性体），８．７３（ｓ，１Ｈ，副回転異性体），８．７１（ｓ，１Ｈ，主回転異性体），８．２８（ｓ，１Ｈ，副回転異性体），８．２６（ｓ，１Ｈ，主回転異性体），５．９３－５．８７（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），５．７６（ｔ，Ｊ ５６．０ Ｈｚ，１Ｈ，主および副回転異性体），５．５９－５．５５（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），５．２５－５．０８（ｍ，２Ｈ，主および副回転異性体），４．４７－４．３９（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），４．０６－３．９７（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），３．７８－３．６５（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），３．２２－３．１０（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），２．５０－２．４１（不明瞭 ｍ，１Ｈ，主および副回転異性体），２．４８（ｓ，３Ｈ，副回転異性体），２．４７（ｓ，３Ｈ，主回転異性体），２．３２－２．１６（ｍ，７Ｈ，主および副回転異性体），２．１３－１．５２（ｍ，９Ｈ，主および副回転異性体），１．４７－１．２１（ｍ，２Ｈ，主および副回転異性体）．ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６３９．２、ＲＴ１．９０分。キラル分析（方法２０）：ＲＴ２．８３分。
ピーク２（^１Ｈ ＮＭＲにより１．６：１比の回転異性体の混合物）：δ_Ｈ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）９．５２（ｄ，Ｊ ８．９ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），９．５０（ｄｄ，Ｊ ８．９ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），８．７３（ｓ，１Ｈ，副回転異性体），８．７１（ｓ，１Ｈ，主回転異性体），８．２９（ｓ，１Ｈ，副回転異性体），８．２５（ｓ，１Ｈ，主回転異性体），５．９３－５．８７（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），５．７６（ｔ，Ｊ ５６．４ Ｈｚ，１Ｈ，主および副回転異性体），５．６０－５．５５（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），５．２５－５．０９（ｍ，２Ｈ，主および副回転異性体），４．４７－４．３９（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），４．０６－３．９７（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），３．７８－３．６５（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），３．２２－３．１０（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），２．５０－２．４１（不明瞭 ｍ，１Ｈ，主および副回転異性体），２．４７（ｓ，３Ｈ，主および副回転異性体），２．３２－２．１６（ｍ，７Ｈ，主および副回転異性体），２．１３－１．５２（ｍ，９Ｈ，主および副回転異性体），１．４７－１．２１（ｍ，２Ｈ，主および副回転異性体）．（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６３９．２、ＲＴ１．８９分。キラル分析（方法２０）：ＲＴ３．２４分。

【0461】

例２８および２９

【化44】

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－１－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）－４－ヒドロキシピぺリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメチル）－１－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）－４－ヒドロキシピぺリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
室温の中間体８３（２つのａｎｔｉ立体異性体の１：１比の混合物）（９３．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（２５．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（７８．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を８０分間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた白色泡状物（４２．０ｍｇ）をキラル精製（方法１９）に供して、凍結乾燥後、表題化合物（ピーク１、１０．０ｍｇ、収率９．４％、＞９９％ｄ．ｅ．；およびピーク２、９．０ｍｇ、収率８．５％、９８．０％ｄ．ｅ．）を得た。
ピーク１：δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.48 (d, J 8.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 5.83 (t, J56.1 Hz, 1H), 5.64-5.55 (br s, 1H), 5.18 (app. t, J 8.5 Hz, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 3.92-3.79 (m, 1H), 3.75-3.61 (m, 1H), 2.64-2.48 (obscured m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.45-2.35 (br s, 6H), 2.29-2.16 (m, 1H), 2.16-1.58 (m, 9H), 1.48-1.21 (m, 2H).ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６３９．２、ＲＴ１．８９分。キラル分析（方法２０）：ＲＴ３．１６分。
ピーク２：δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.48 (d, J 8.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 5.83 (t, J56.2 Hz, 1H), 5.66-5.55 (br s, 1H), 5.18 (app. t, J 8.5 Hz, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 3.93-3.79 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 1H), 2.62-2.48 (obscured m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.45-2.35 (br s, 6H), 2.26-2.16 (m, 1H), 2.16-1.58 (m, 9H), 1.48-1.21 (m, 2H).ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６３９．２、ＲＴ１．８９分。キラル分析（方法２０）：ＲＴ３．５９分。

【0462】

例３０および３１

【化45】

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－１－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－２－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメチル）－１－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－２－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
室温の中間体８３（２つのａｎｔｉ立体異性体の１：１比の混合物）（７３．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、中間体７９およびＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（６２．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を３５分間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、粗く分割されたａｎｔｉジアステレオマーを得た。ジアステレオマー１をキラル精製（方法２１）に供して、ピーク１（８ｍｇ、９％）を得た。ジアステレオマー２をキラル精製（方法２２）に供して、ピーク２（８ｍｇ、９％）を得た。
ピーク１：δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.48 (d, J 8.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 5.83 (t, J56.1 Hz, 1H), 5.64-5.54 (br s, 1H), 5.18 (t, J 8.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J9.1, 7.6 Hz, 1H), 4.56 (t, J 6.2 Hz, 1H), 3.97-3.75 (m, 3H), 3.69-3.57 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.29-1.58 (m, 15H), 1.47-1.20 (m, 2H).ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６７５．２、ＲＴ１．９０分。
ピーク２：δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.48 (d, J 8.7 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.03-5.54 (m, 2H), 5.19 (t, J 8.3 Hz, 1H), 5.15-5.07 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.00-3.63 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.29-1.54 (m, 15H), 1.48-1.22 (m, 2H).ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６７５．２、ＲＴ１．９１分。

【0463】

例３２および３３

【化46】

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［（２Ｓ，４Ｓ）－１－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピぺリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［（２Ｒ，４Ｒ）－１－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピぺリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
室温の中間体８６（２つのａｎｔｉ立体異性体の１：１比の混合物）（３８．８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（１０．０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（３２．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた白色泡状物（３５．０ｍｇ）をキラル精製（方法２３）に供して、凍結乾燥後、表題化合物（ピーク１、１１．０ｍｇ、収率２５．１％、＞９９％ｄ．ｅ．；およびピーク２、９．０ｍｇ、収率２０．６％、９２．６％ｄ．ｅ．）を得た。
ピーク１：δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.49 (d, J 8.9 Hz, 1H), 8.67-8.58 (br s, 1H), 8.30-8.21 (br s, 1H), 5.37-5.27 (br s, 1H), 5.18 (app. t, J 8.6 Hz, 1H), 5.17-5.08 (m, 1H), 3.95-3.81 (m, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.45-2.36 (m, 6H), 2.35-2.14 (m, 3H), 2.12-1.68 (m, 7H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.48-1.22 (m, 2H).ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６５７．２、ＲＴ２．０１分。キラル分析（方法２４）：ＲＴ４．０４分。
ピーク２：δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.48 (d, J 8.9 Hz, 1H), 8.67-8.57 (br s, 1H), 8.32-8.22 (br s, 1H), 6.37-6.26 (br s, 1H), 5.18 (t, J 8.5 Hz, 1H), 5.17-5.08 (m, 1H), 3.96-3.81 (m, 1H), 3.81-3.67 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.45-2.36 (m, 6H), 2.35-2.14 (m, 3H), 2.13-1.68 (m, 7H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.47-1.21 (m, 2H).ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６５７．２、ＲＴ２．００分。キラル分析（方法２４）：ＲＴ４．５４分。

【0464】

例３４および３５

【化47】

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－２－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛（２Ｒ，４Ｓ）－１－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－２－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体９０（２７７ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、中間体７９（１００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびブラインの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。３０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー、次いで、キラル精製（方法１９）による精製によって、凍結乾燥後、表題化合物（ピーク１、４５ｍｇ、収率１５％、１００．０％ｄ．ｅ．；およびピーク２、３７ｍｇ、収率１２％、９６．１％ｄ．ｅ．）を得た。
ピーク１：δ_H (400 MHz, 373K, DMSO-d₆) 9.03-8.96 (m, 1H), 8.62-8.58 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 5.23 (t, J8.3 Hz, 1H), 4.74-4.54 (m, 1H), 4.07-3.65 (m, 4H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.08-1.93 (m, 6H), 1.90-1.69 (m, 4H), 1.62-1.33 (m, 4H), 1.19 (s, 3H).ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６３９．４、ＲＴ１．８５分。キラル分析（方法２０）：ＲＴ３．３５分。
ピーク２：δ_H (400 MHz, 373K, DMSO-d₆) 9.02 (d, J 8.8 Hz, 1H), 8.69-8.45 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 5.69 (br s, 1H), 5.24 (t, J 8.3 Hz, 1H), 4.77-4.16 (m, 1H), 4.10-3.65 (m, 4H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.09-1.92 (m, 6H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.61-1.30 (m, 4H), 1.20 (s, 3H).ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６３９．４、ＲＴ１．８６分。キラル分析（方法２０）：ＲＴ３．７４分。

【0465】

例３６および３７

【化48】

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピぺリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［（２Ｒ，４Ｓ）－１－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピぺリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体９０（２２０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６０μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１７７ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびブラインの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。２０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー、次いで、キラル精製（方法１９）による精製によって、凍結乾燥後、表題化合物（ピーク１、１８ｍｇ、収率８％、１００．０％ｄ．ｅ．；およびピーク２、１７ｍｇ、収率７％、９７．４％ｄ．ｅ．）を得た。
ピーク１：δ_H (400 MHz, 373K, DMSO-d₆) 9.03 (d, J 8.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 5.68 (br s, 1H), 5.24 (t, J 8.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.81-3.51 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.49-2.33 (m, 6H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.11-1.94 (m, 4H), 1.91-1.67 (m, 4H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.49-1.33 (m, 2H), 1.19 (s, 3H).ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６０３．４、ＲＴ１．８５分。キラル分析（方法２０）：ＲＴ３．４１分。
ピーク２：δ_H (400 MHz, 373K, DMSO-d₆) 9.02 (d, J 8.7 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 5.66 (br s, 1H), 5.24 (t, J 7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.81-3.51 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.49-2.31 (m, 6H), 2.31-2.19 (m, 2H), 2.13-1.91 (m, 4H), 1.92-1.68 (m, 4H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.50-1.32 (m, 2H), 1.19 (s, 3H).ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６０３．４、ＲＴ１．８５分。キラル分析（方法２０）：ＲＴ３．８３分。

【0466】

例３８および３９

【化49】

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－１－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－２－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－２－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体９１（１００ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、中間体７９（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびブラインの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。５０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー、次いで、キラル精製（方法１９）による精製によって、凍結乾燥後、表題化合物（ピーク１、４．６ｍｇ、収率６％、１００．０％ｄ．ｅ．；およびピーク２、６．３ｍｇ、収率８％、９８．９％ｄ．ｅ．）を得た。
ピーク１：δ_H (400 MHz, 373K, DMSO-d₆) 9.06-8.99 (m, 1H), 8.57-8.52 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 5.41-5.33 (m, 1H), 5.25 (t, J 8.3 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.04-3.72 (m, 4H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.29-2.16 (m, 3H), 2.13-1.65 (m, 8H), 1.54-1.35 (m, 3H), 1.09 (s, 3H).ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６３９．２、ＲＴ１．８４分。キラル分析（方法２０）：ＲＴ４．３９分。
ピーク２：δ_H (400 MHz, 373K, DMSO-d₆) 9.05-8.99 (m, 1H), 8.59-8.53 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 5.41-5.33 (m, 1H), 5.25 (t, J 8.3 Hz, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.10-3.87 (m, 2H), 3.82-3.66 (m, 2H), 3.62-3.44 (m, 1H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 3H), 2.14-1.65 (m, 8H), 1.55-1.34 (m, 3H), 1.09 (s, 3H).ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６３９．２、ＲＴ１．８２分。キラル分析（方法２０）：ＲＴ４．７０分。

【0467】

例４０および４１

【化50】

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［（２Ｓ，４Ｓ）－１－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピぺリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［（２Ｒ，４Ｒ）－１－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピぺリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体９１（１００ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびブラインの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。５０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー、次いで、キラル精製（方法１９）による精製によって、凍結乾燥後、表題化合物（ピーク１、６．１ｍｇ、収率８％、１００．０％ｄ．ｅ．；およびピーク２、５．５ｍｇ、収率７％、９９．４％ｄ．ｅ．）を得た。
ピーク１：δ_H (400 MHz, 373K, DMSO-d₆) 9.05-8.99 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 5.33-5.20 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.43-2.34 (m, 6H), 2.28-2.16 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 3H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.87-1.65 (m, 5H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.41-1.31 (m, 1H), 1.10 (s, 3H).ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６０３．４、ＲＴ１．８１分。キラル分析（方法２０）：ＲＴ４．１０分。
ピーク２：δ_H (400 MHz, 373K, DMSO-d₆) 9.02 (d, J 9.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 5.33-5.20 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.02-3.84 (m, 1H), 3.62-3.43 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.42-2.35 (m, 6H), 2.28-2.14 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 3H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.88-1.66 (m, 5H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 1H), 1.10 (s, 3H).ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６０３．４、ＲＴ１．８２分。キラル分析（方法２０）：ＲＴ５．５２分。

【0468】

例４２～４５

【化51】

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－２－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛（２Ｒ，４Ｓ）－１－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－２－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－１－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－２－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－２－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体７９（１２３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）および中間体９７（８１％、３６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（３４６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、次いで、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。さらなる精製を逆相ＨＰＬＣ（５～９５％アセトニトリル／水（＋０．１％ギ酸）、Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ、３０×１００ｍｍ、５μｍ＠４０ｍＬ／分）によって実行した。得られた物質をＳＦＣ（１０％メタノール：９０％ＣＯ_２、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、１０×２５０ｍｍ、５μｍ＠１８ｍＬ／分）を用いたキラル精製に供して、凍結乾燥後、表題化合物（ピーク１、８．２ｍｇ、２％；ピーク２、７．５ｍｇ、２％；ピーク３、１．９ｍｇ、１％；およびピーク４、８．０ｍｇ、２％）を得た。
ピーク１（任意に割り当てられた２Ｓ、４Ｒ）：δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.52-9.42 (m, 1H), 8.75-8.60 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 5.99-5.60 (m, 1H), 5.45-5.11 (m, 1H), 4.77-3.47 (m, 8H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 3H), 2.29-1.49 (m, 13H), 1.47-1.18 (m, 2H).ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６２５．５、ＲＴ３．１９分。キラル分析（方法２５）：ＲＴ３．９２分。
ピーク２（任意に割り当てられた２Ｒ、４Ｓ）：δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.53-9.45 (m, 1H), 8.82-8.60 (m, 1H), 8.26-8.15 (m, 1H), 5.70-5.44 (m, 1H), 5.22-5.13 (m, 1H), 4.71-3.63 (m, 7H), 3.23-2.64 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30-1.50 (m, 13H), 1.48-1.21 (m, 2H).ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６２５．５、ＲＴ３．２１分。キラル分析（方法２５）：ＲＴ４．６２分。
ピーク３（任意に割り当てられた２Ｓ、４Ｓ）：δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.55-9.46 (m, 1H), 8.76-8.24 (m, 2H), 6.01-5.61 (m, 1H), 5.21 (t, J 8.5 Hz, 1H), 4.96-3.53 (m, 7H), 3.24-2.61 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.30-1.50 (m, 13H), 1.49-1.12 (m, 2H).ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６２５．５、ＲＴ３．０７分。キラル分析（方法２５）：ＲＴ５．７１分。
ピーク４（任意に割り当てられた２Ｒ、４Ｒ）：δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.55-9.46 (m, 1H), 8.54-8.48 (m, 1H), 8.32-8.25 (m, 1H), 6.01-5.52 (m, 1H), 5.26-5.14 (m, 1H), 4.91-3.59 (m, 7H), 3.17-2.63 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.31-1.48 (m, 13H), 1.48-1.16 (m, 2H).ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６２５．５、ＲＴ３．０６分。キラル分析（方法２５）：ＲＴ６．６０分。

【0469】

例４６および４７

【化52】

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメチル）－１－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－２－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－２－メチルピラゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－１－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－２－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－メチル］－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
室温の中間体７２（１：１比の２つの立体異性体）（１１８．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２７．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（９８．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を３５分間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた黄色固体（１１５．０ｍｇ）をキラル精製（方法２６）に供して、凍結乾燥後、表題化合物（ピーク１、３０．０ｍｇ、２１．３％、＞９９％ｄ．ｅ．；およびピーク２、３０．０ｍｇ、２１．３％、＞９９％ｄ．ｅ．）を別個のジアステレオマーとして得た。
ピーク１（任意に割り当てられた２Ｓ，４Ｒ）（室温での^１Ｈ ＮＭＲにより３．０：１の回転異性体比）：δ_Ｈ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）８．７９（ｄ，Ｊ ８．９ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），８．７７（ｄ，Ｊ ９．０ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），８．７４（ｓ，１Ｈ，主回転異性体），８．６４（ｓ，１Ｈ，副回転異性体），８．２４（ｓ，１Ｈ，主および副回転異性体），７．４６（ｄ，Ｊ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ，主および副回転異性体），７．０５（ｄ，Ｊ ２．２ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），７．０４（ｄ，Ｊ ２．１ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），５．９０－５．８４（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），５．７８（ｔ，Ｊ ５５．８ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），５．７４（ｔ，Ｊ ５６．１ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），５．５９－５．５４（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），５．２２－５．０４（ｍ，２Ｈ，主および副回転異性体），４．６９（ａｐｐ．ｔ，Ｊ ６．４ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），４．５６（ｄｄ，Ｊ ７．２，４．４ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），４．５３－４．４５（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），４．０２５（ｓ，３Ｈ，副回転異性体），４．０１９（ｓ，３Ｈ，主回転異性体），４．０９－３．９８（不明瞭 ｍ，１Ｈ，主回転異性体），３．９８－３．８１（ｍ，２Ｈ，２ ｘ 主回転異性体），３．７１－３．６０（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），３．６０－３．４１（ｍ，２Ｈ，２ ｘ 副回転異性体），３．３７－３．２５（不明瞭 ｍ，１Ｈ，副回転異性体），２．３１－１．５１（ｍ，１５Ｈ，主および副回転異性体），１．４６－１．２０（ｍ，２Ｈ，主および副回転異性体）．ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６７３．２、ＲＴ１．６９分。キラル分析（方法２７）：ＲＴ５．２１分。
ピーク２（任意に割り当てられた２Ｒ，４Ｓ）（室温での^１Ｈ ＮＭＲにより１．１：１の回転異性体比）：δ_Ｈ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）８．８０（ｄ，Ｊ ５．４ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），８．７８（ｓ，１Ｈ，副回転異性体），８．７８（ｄ，Ｊ ５．８ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），８．６４（ｓ，１Ｈ，主回転異性体），８．２４（ｓ，１Ｈ，副回転異性体），８．２３（ｓ，１Ｈ，主回転異性体），７．４５（ｄ，Ｊ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ，主および副回転異性体），７．０５（ｄ，Ｊ ２．１ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），７．０４（ｄ，Ｊ ２．１ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），５．９０－５．８６（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），５．７８（ｔ，Ｊ ５５．９ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），５．７７（ｔ，Ｊ ５６．０ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），５．６９－５．６３（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），５．２２－５．１１（ｍ，２Ｈ，主および副回転異性体），４．６８（ｄｄ，Ｊ ８．６，４．１ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），４．４５－４．３５（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），４．２９－４．２１（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），４．１０－３．９７（ｍ，２Ｈ，２ ｘ 主回転異性体），４．０２（ｓ，３Ｈ，主および副回転異性体），３．９４－３．６７（ｍ，２Ｈ，２ ｘ 副回転異性体），３．２２－３．１１（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），２．６３（ａｐｐ．ｄ，Ｊ １４．３ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），２．５６－２．４３（不明瞭 ｍ，１Ｈ，主回転異性体），２．３２－１．４９（ｍ，１４Ｈ，主および副回転異性体），１．４６－１．２０（ｍ，２Ｈ，主および副回転異性体）．ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６７３．２、ＲＴ１．６９分。キラル分析（方法２７）：ＲＴ５．５９分。

【0470】

例４８および４９

【化53】

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメチル）－１－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－２－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛（２Ｒ，４Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－１－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－２－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
室温の中間体７２（１：１比の２つの立体異性体）（１１８．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、リチウム１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキシラート（３４．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（９８．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を３５分間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた黄色固体（１３０．０ｍｇ）をキラル精製（方法２６）に供して、凍結乾燥後、表題化合物（ピーク１、３８．０ｍｇ、２５．９％、＞９９％ｄ．ｅ．；およびピーク２、３５．０ｍｇ、２３．４％、＞９９％ｄ．ｅ．）を別個のジアステレオマーとして得た。
ピーク１（任意に割り当てられた２Ｓ，４Ｒ）（室温での^１Ｈ ＮＭＲにより２．４：１の回転異性体比）：δ_Ｈ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）８．９４（ｄ，Ｊ ９．３ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），８．８９（ｄ，Ｊ ９．２ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），８．７６（ｓ，１Ｈ，主回転異性体），８．６４（ｓ，１Ｈ，副回転異性体），８．２９２（ｓ，１Ｈ，副回転異性体），８．２８６（ｓ，１Ｈ，主回転異性体），８．１０（ｓ，１Ｈ，主および副回転異性体），５．９０－５．８５（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），５．７８（ｔ，Ｊ ５５．９ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），５．７４（ｔ，Ｊ ５６．０ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），５．６１－５．４８（ｓｅｐｔ．，Ｊ ６．６ Ｈｚ，１Ｈ，主および副回転異性体；および ｍ，１Ｈ，副回転異性体），５．２１－５．０６（ｍ，２Ｈ，主および副回転異性体），４．７２（ａｐｐ．ｔ，Ｊ ６．４ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），４．５６（ｄｄ，Ｊ ７．４，４．６ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），４．５３－４．４７（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），４．００－３．８２（ｍ，２Ｈ，２ ｘ 主回転異性体），３．６８（ｔｄ，Ｊ １３．１，３．２ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），３．５９－３．４１（ｍ，２Ｈ，２ ｘ 副回転異性体），３．３９－３．２５（不明瞭 ｍ，１Ｈ，副回転異性体），２．３１－１．５２（ｍ，１５Ｈ，主および副回転異性体），１．４２（ｄ，Ｊ ６．７ Ｈｚ，３Ｈ，主および副回転異性体），１．３８（ｄ，Ｊ ６．６ Ｈｚ，３Ｈ，主および副回転異性体），１．４６－１．１９（ｍ，２Ｈ，主および副回転異性体）．ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ７０２．４、ＲＴ１．９６分。キラル分析（方法２７）：ＲＴ４．５０分。
ピーク２（任意に割り当てられた２Ｒ，４Ｓ）（室温での^１Ｈ ＮＭＲにより１．２：１の回転異性体比）：δ_Ｈ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）８．９５（ｄ，Ｊ ９．２ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），８．９３（ｄ，Ｊ ９．１ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），８．８０（ｓ，１Ｈ，副回転異性体），８．６４（ｓ，１Ｈ，主回転異性体），８．２９（ｓ，１Ｈ，副回転異性体），８．２８（ｓ，１Ｈ，主回転異性体），８．１０（ｓ，１Ｈ，主および副回転異性体），５．９１－５．８６（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），５．７８（ｔ，Ｊ ５５．９ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），５．７７（ｔ，Ｊ ５５．９ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），５．６９－５．６４（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），５．５３（ｓｅｐｔ．，Ｊ ６．７ Ｈｚ，１Ｈ，主および副回転異性体），５．２１－５．１１（ｍ，２Ｈ，主および副回転異性体），４．６９（ｄｄ，Ｊ ８．４，４．１ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），４．４７－４．３７（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），４．３０－４．２３（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），４．１１－４．００（ｍ，２Ｈ，２ ｘ 主回転異性体），３．９４－３．６７（ｍ，２Ｈ，主および副回転異性体），３．２３－３．１２（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），２．６３（ａｐｐ．ｄ，Ｊ １４．３ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），２．５８－２．４４（不明瞭 ｍ，１Ｈ，主回転異性体），２．３２－１．４９（ｍ，１４Ｈ，主および副回転異性体），１．４２（ｄ，Ｊ ６．６ Ｈｚ，３Ｈ，主および副回転異性体），１．３８（ｄ，Ｊ ６．６ Ｈｚ ３Ｈ，主および副回転異性体），１．４８－１．２０（ｍ，２Ｈ，主および副回転異性体）．ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ７０２．２、ＲＴ１．９６分。キラル分析（方法２７）：ＲＴ４．９５分。

【0471】

例５０および５１

【化54】

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－１－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－２－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛（２Ｒ，４Ｓ）－１－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－２－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
室温の中間体１０１および１０２（約３：１比のａｎｔｉ：ｓｙｎ立体異性体）（２１２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、中間体７９（７２．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（１８６．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を３５分間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％勾配）、次いで、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた褐色油状物（２３３．０ｍｇ）をキラル精製（方法２８）に供して、凍結乾燥後、表題化合物（ピーク１、２８．８ｍｇ、１１．３％、＞９９％ｄ．ｅ．；およびピーク２、８９．８ｍｇ、３５．１％、＞９９％ｄ．ｅ．）を別個のジアステレオマーとして得た。
ピーク１（任意に割り当てられた２Ｓ，４Ｓ）（室温での^１Ｈ ＮＭＲにより１．３：１の回転異性体比）：δ_Ｈ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）８．９３（ｄ，Ｊ ９．１ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），８．９１（ｄ，Ｊ ８．９ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），８．７８（ｓ，１Ｈ，副回転異性体），８．６２（ｓ，１Ｈ，主回転異性体），８．２６４（ｓ，１Ｈ，副回転異性体），８．２５６（ｓ，１Ｈ，主回転異性体），８．０９（ｓ，１Ｈ，主および副回転異性体），５．７０－５．６３（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），５．５３（ｓｅｐｔ．，Ｊ ６．６ Ｈｚ，１Ｈ，主および副回転異性体），５．５８－５．４８（不明瞭 ｍ，１Ｈ，副回転異性体），５．１５（ａｐｐ．ｔ，Ｊ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ，主および副回転異性体），４．７１－４．６１（ｍ，１Ｈ，主回転異性体），４．６１－４．４７（ｍ，１Ｈ，主および副回転異性体），４．３１－４．１８（ｍ，２Ｈ，２ ｘ 副回転異性体），４．０８－３．９５（ｍ，１Ｈ，主および副回転異性体；および ｍ，１Ｈ，主回転異性体），３．９４－３．７８（ｍ，２Ｈ，主および副回転異性体；および ｍ，１Ｈ，主回転異性体），３．２１－３．０８（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），２．７７－２．６５（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），２．３１－１．４８（ｍ，１４Ｈ，主および副回転異性体；および ｍ，１Ｈ，主回転異性体），１．４２（ｄ，Ｊ ６．６ Ｈｚ，３Ｈ，主および副回転異性体），１．３８（ｄ，Ｊ ６．６ Ｈｚ，３Ｈ，主および副回転異性体），１．４６－１．２０（不明瞭 ｍ，２Ｈ，主および副回転異性体）．ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６５２．４、ＲＴ１．８６分。キラル分析（方法２９）：ＲＴ３．７８分。
ピーク２（任意に割り当てられた２Ｒ，４Ｓ）（室温での^１Ｈ ＮＭＲにより２．２：１の回転異性体比）：δ_Ｈ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）８．９６（ｄ，Ｊ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），８．９４（ｄ，Ｊ ９．０ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），８．５２（ｓ，１Ｈ，主回転異性体），８．５０（ｓ，１Ｈ，副回転異性体），８．３３（ｓ，１Ｈ，副回転異性体），８．３１（ｓ，１Ｈ，主回転異性体），８．１１（ｓ，１Ｈ，主および副回転異性体），５．９４（ａｐｐ．ｄ，Ｊ ５．７ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），５．５９（ｄ，Ｊ ５．９ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），５．５５（ｓｅｐｔ．，Ｊ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ，主および副回転異性体），５．１８（ｔ，Ｊ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ，副回転異性体），５．１７（ｔ，Ｊ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），４．８７（ｄ，Ｊ ４．７ Ｈｚ，１Ｈ，主および副回転異性体），４．６５－４．５８（ｍ，１Ｈ，主および副回転異性体），４．４７－４．４８（ｍ，１Ｈ，副回転異性体），４．０４－３．６２（ｍ，３Ｈ，主および副回転異性体；および ｍ，１Ｈ，主回転異性体），３．１０（ａｐｐ．ｔ，Ｊ １３．１ Ｈｚ，１Ｈ，主回転異性体），２．８４－２．６５（ｍ，１Ｈ，主および副回転異性体；および ｍ，１Ｈ，副回転異性体），２．３２－１．４８（ｍ，１４Ｈ，主および副回転異性体），１．４３（ｄ，Ｊ ６．６ Ｈｚ，３Ｈ，主および副回転異性体），１．３８（ｄ，Ｊ ６．７ Ｈｚ，３Ｈ，主および副回転異性体），１．４７－１．１７（不明瞭 ｍ，２Ｈ，主および副回転異性体）．ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６５２．４、ＲＴ１．８６分。キラル分析（方法２９）：ＲＴ４．６６分。

【0472】

例５２および５３

【化55】

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－２－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛（２Ｒ，４Ｓ）－１－［（２Ｓ）－５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－２－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
中間体７９（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、中間体１０４（７１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（方法３２）によって精製した。得られた物質をキラル逆相クロマトグラフィー（方法３３）に供して、凍結乾燥後、表題化合物（ピーク１、７．１ｍｇ、８％；およびピーク２、６．９ｍｇ、８％）を別個のジアステレオマーとして得た。
ピーク１（任意に割り当てられた２Ｓ、４Ｒ）：δ_H (500 MHz, CD₃OD) 8.70-8.45 (m, 1H), 8.12-8.03 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.96-5.56 (m, 2H), 5.21 (t, J 8.4 Hz, 1H), 4.67-4.38 (m, 1H), 4.29-3.98 (m, 2H), 3.89-3.60 (m, 2H), 2.78-2.58 (m, 1H), 2.43-1.89 (m, 9H), 1.86-1.57 (m, 5H), 1.54-1.35 (m, 8H), 1.27-1.23 (m, 3H).ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６６６．１、ＲＴ３．３７分。キラル分析（方法３４）：ＲＴ８．７６分。
ピーク２（任意に割り当てられた２Ｒ、４Ｓ）：δ_H (500 MHz, CD₃OD) 8.66-8.45 (m, 1H), 8.15-8.05 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 5.94-5.56 (m, 2H), 5.22 (d, J 8.4 Hz, 1H), 4.72-4.52 (m, 1H), 4.11-3.92 (m, 2H), 3.89-3.65 (m, 2H), 2.75-2.50 (m, 1H), 2.39-1.93 (m, 9H), 1.91-1.56 (m, 5H), 1.58-1.34 (m, 8H), 1.29-1.12 (m, 3H).ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６６６．１、ＲＴ３．３５分。キラル分析（方法３４）：ＲＴ３０．９２分。

【0473】

例５４

【化56】

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［１－（オキセタン－３－イル）－４－（３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
室温の中間体１０９（２８０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、オキセタン－３－オン（８６μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（７６μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１０分間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９６ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封バイアル中５０℃で４時間撹拌した。室温に冷却したら、物質をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗物質を、メタノール／ＤＣＭ（０～５％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて０．１％ＮＨ_４ＯＨを含む水／アセトニトリル（１０～１００％勾配）で溶出する逆相塩基性フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、アセトニトリル／水からのフリーズドライ後、表題化合物（１７８ｍｇ、５７％）を橙色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.54 (d, J 9.1 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 5.23 (t, J8.6 Hz, 1H), 4.51 (t, J 6.5 Hz, 2H), 4.41 (t, J 6.1 Hz, 2H), 4.04 (s, 4H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.27-2.10 (m, 5H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.87-1.69 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.48-1.36 (m, 1H), 1.36-1.24 (m, 1H).ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６８６、ＲＴ２．３４分。

【0474】

例５５

【化57】

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３－｛１－（オキセタン－３－イル）－４－［３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］ピぺリジン－４－イル｝イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体１１４（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、オキセタン－３－オン（４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、追加のオキセタン－３－オン（４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、蒸発乾固して、表題化合物を黄色固体として得た。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.53 (d, J 9.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 5.23 (dd, J8.5, 8.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J 6.4, 6.4 Hz, 2H), 4.40 (dd, J 6.1, 6.1 Hz, 2H), 4.29-3.74 (m, 4H), 3.41 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.42-1.53 (m, 15H), 1.53-1.15 (m, 3H).ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６６８．４、ＲＴ１．９１分。

【0475】

例５６

【化58】

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛３－［４－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体１１９（３１６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．４ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（９４μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）およびオキセタン－３－オン（１０６μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５２ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物をさらに１６時間撹拌した。追加分のオキセタン－３－オン（３５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３１μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた材料を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（１９１ｍｇ、５５％）を淡黄色アモルファス固体として得た。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.06 (d, J 9.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 5.28 (t, J 8.5 Hz, 1H), 4.58-4.49 (m, 4H), 3.54 (td, J 14.0, 6.0 Hz, 2H), 2.69-2.22 (m, 12H), 2.13-1.95 (m, 3H), 1.90-1.72 (m, 3H), 1.56-1.35 (m, 5H).１つのＣＨシグナルは分割されなかった。ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６３８．４、ＲＴ１．８０分。

【国際調査報告】