▶ ブループリント メディシンズ コーポレイションの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-10
(54)【発明の名称】上皮成長因子受容体阻害剤の医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20240703BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240703BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240703BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20240703BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20240703BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20240703BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240703BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240703BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240703BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20240703BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20240703BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20240703BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240703BHJP
A61K 9/32 20060101ALI20240703BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240703BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61K47/38
A61K47/32
A61K47/34
A61K47/36
A61K47/04
A61K47/02
A61K47/12
A61K47/26
A61K47/18
A61K47/20
A61K9/48
A61K9/20
A61K9/32
A61P35/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023579156
(86)(22)【出願日】2022-06-22
(85)【翻訳文提出日】2024-02-21
(86)【国際出願番号】 US2022034433
(87)【国際公開番号】W WO2022271765
(87)【国際公開日】2022-12-29
(31)【優先権主張番号】63/214,099
(32)【優先日】2021-06-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】515010246
【氏名又は名称】ブループリント メディシンズ コーポレイション
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100187540
【弁理士】
【氏名又は名称】國枝 由紀子
(72)【発明者】
【氏名】キンキマ，ケイトリン・エヌ
(72)【発明者】
【氏名】マザイク，デブラ・エル
(72)【発明者】
【氏名】メデンドープ，クレア・オーブリー
(72)【発明者】
【氏名】バゼ，オンカー・シュリパッド
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076AA44
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC27
4C076DD07
4C076DD24
4C076DD26
4C076DD27
4C076DD28
4C076DD29
4C076DD38
4C076DD41C
4C076DD43
4C076DD47C
4C076DD51
4C076DD55C
4C076DD67
4C076EE06
4C076EE06H
4C076EE09H
4C076EE16
4C076EE16B
4C076EE16H
4C076EE23
4C076EE23C
4C076EE23H
4C076EE30
4C076EE31
4C076EE32
4C076EE32B
4C076EE32H
4C076EE33
4C076EE38
4C076EE38B
4C076EE48
4C076FF06
4C076FF07
4C076FF09
4C076FF43
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC42
4C086GA07
4C086GA16
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA52
4C086NA02
4C086ZB26
(57)【要約】
本開示は、（ｉ）化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるポリマーを含む非晶質固体分散体、ならびに（ｉｉ）界面活性剤を含む粒内相と、界面活性剤を含む粒外相とを含む、医薬組成物に関する。本開示はまた、種々の障害の治療において該組成物を使用する方法に関する。
【選択図】図４
【選択図】図４
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ｉ）化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるポリマーを含む非晶質固体分散体、ならびに（ｉｉ）界面活性剤
を含む粒内相と、
界面活性剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、及び充填剤のうちの少なくとも１つを含む粒外相と、
を含む、医薬組成物。
【請求項2】
前記粒外相が界面活性剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記粒内相及び前記粒外相中の前記界面活性剤が同じである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）またはポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ－ＶＡ）である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記ポリマーが、ポリ（１－ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル（またはポリビニルピロリドン／酢酸ビニル－６４、ＰＶＰＶＡ－６４）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート－Ｍ（ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ）である、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート－ＭＧ（ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ）である、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記化合物（Ｉ）遊離塩基または当量のその薬学的に許容される塩と前記ポリマーが、約１：１の重量パーセント比である、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記組成物が、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約２０重量％～約８０重量％（例えば、約４０重量％～約６０重量％）の前記非晶質固体分散体を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記非晶質固体分散体が、ホットメルト押出、凍結乾燥、噴霧乾燥、溶媒キャスト、または溶融急冷によって調製される、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記界面活性剤が、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８、及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記界面活性剤がポロキサマー４０７である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記界面活性剤が、約５０μｍの平均粒径を有するポロキサマー４０７マイクロである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記界面活性剤が、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０．２５重量％～約２０重量％（例えば、約０．２５重量％～約５重量％または約０．２５重量％～約３重量％）である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記界面活性剤が、前記粒内相において、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０．１重量％～約２０重量％（例えば、約０．１重量％～約５重量％）であり、前記粒外相において、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０重量％～約２０重量％（例えば、約０重量％～約５重量％）であり、前記組成物における前記粒内相及び前記粒外相を合わせた中での前記界面活性剤の総量が、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０．２５重量％～約２０重量％（例えば、約０．２５重量％～約１０重量％）である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記界面活性剤が、前記粒内相において、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０．１重量％～約３重量％であり、前記粒外相において、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０．１重量％～約２重量％であり、前記組成物における前記粒内相及び前記粒外相を合わせた中での前記界面活性剤の総量が、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０．２５重量％～約５重量％である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記組成物が崩壊剤をさらに含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項18】
前記崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及びデンプングリコール酸ナトリウムから選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項19】
前記崩壊剤がクロスポビドンである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項20】
前記崩壊剤が、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０重量％～約３０重量％（例えば、約１重量％～約７重量％または約５重量％～約１０重量％）である、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項21】
前記崩壊剤が、前記粒内相において、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０重量％～約３０重量％（例えば、約０重量％～約１０重量％）であり、前記粒外相において、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０重量％～約３０重量％（例えば、約０重量％～約１０重量％）であり、前記組成物における前記粒内相及び前記粒外相を合わせた中での前記崩壊剤の総量が、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０．２重量％～約３０重量％（例えば、約０．２重量％～約２０重量％）である、請求項１７～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項22】
前記崩壊剤が、前記粒内相において、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０．１重量％～約５重量％であり、前記粒外相において、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０．１重量％～約５重量％であり、前記組成物における前記粒内相及び前記粒外相を合わせた中での前記崩壊剤の総量が、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約５．１重量％～約１０重量％である、請求項１７～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項23】
前記組成物が流動化剤を含む、請求項１～２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項24】
前記流動化剤が、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、タルク、三塩基性リン酸カルシウム、粉末セルロース、及び三ケイ酸マグネシウム、ならびにこれらの混合物から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項25】
前記流動化剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項26】
前記流動化剤が、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０重量％～約５重量％（例えば、約０重量％～約３重量％または約０．５重量％～約２重量％）である、請求項２３～２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項27】
前記流動化剤が、前記粒内相において、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０重量％～約５重量％であり、前記粒外相において、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０重量％～約５重量％であり、前記組成物における前記粒内相及び前記粒外相を合わせた中での前記流動化剤の総量が、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０．１重量％～約５重量％である、請求項２３～２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項28】
前記流動化剤が、前記粒内相において、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０．１重量％～約２重量％であり、前記粒外相において、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０．１重量％～約２重量％であり、前記組成物における前記粒内相及び前記粒外相を合わせた中での前記流動化剤の総量が、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０．５重量％～約２重量％である、請求項２３～２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項29】
前記組成物が滑沢剤をさらに含む、請求項１～２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項30】
前記滑沢剤が、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、及びそれらの混合物から選択される、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項31】
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項32】
前記滑沢剤が、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０重量％～約５重量％（例えば、約０重量％～約３重量％または約０．５重量％～約２重量％）である、請求項２９～３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項33】
前記滑沢剤が、前記粒内相において、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０重量％～約５重量％であり、前記粒外相において、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０重量％～約５重量％であり、前記組成物における前記粒内相及び前記粒外相を合わせた中での前記滑沢剤の総量が、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０．１重量％～約５重量％である、請求項２９～３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項34】
前記滑沢剤が、前記粒内相において、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０．１重量％～約２重量％であり、前記粒外相において、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０．１重量％～約２重量％であり、前記組成物における前記粒内相及び前記粒外相を合わせた中での前記滑沢剤の総量が、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０．５重量％～約２重量％である、請求項２９～３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項35】
前記組成物が１つ以上の充填剤をさらに含む、請求項１～３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項36】
前記１つ以上の充填剤が、無水ラクトースまたはラクトース一水和物；デンプン、例えば直接打錠用デンプン及び加水分解デンプン；マンニトール、例えば直接打錠用噴霧乾燥及び結晶マンニトール；ソルビトール；キシリトール；デキストロース及びデキストロース一水和物；スクロース系希釈剤、例えば粉砂糖；カルシウム系希釈剤、例えば一塩基性硫酸カルシウム一水和物、二塩基性リン酸カルシウム二水和物；硫酸カルシウム二水和物（ｃａｌｃｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）；顆粒乳酸カルシウム三水和物；デキストラン；イノシトール；加水分解穀類固形物；アミロース；セルロース（例えば、食品グレードの非晶質セルロースの供給源及び粉末セルロース、微結晶セルロース、修飾または共処理された微結晶セルロース、粒外微結晶セルロース、及びケイ化微結晶セルロース）；炭酸カルシウム；グリシン；ベントナイト；ポリビニルピロリドン；ならびにこれらの混合物から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項37】
前記１つ以上の充填剤が、マンニトール及び微結晶セルロースである、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項38】
前記組成物が、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０重量％～約８０重量％（例えば、約３０重量％～約５０重量％または約３５重量％～約４５重量％）の前記１つ以上の充填剤を含む、請求項３５～３７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項39】
前記１つ以上の充填剤が、前記粒内相において、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０重量％～約９０重量％（例えば、約２０重量％～約６０重量％）であり、前記粒外相において、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０重量％～約９０重量％（例えば、約０重量％～約２０重量％）であり、前記組成物における前記粒内相及び前記粒外相を合わせた中での前記１つ以上の充填剤の総量が、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約５重量％～約９０重量％（例えば、約２０重量％～約６０重量％）である、請求項３５～３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項40】
前記１つ以上の充填剤が、前記粒内相において、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約３０重量％～約４５重量％であり、前記粒外相において、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約１重量％～約１０重量％であり、前記組成物における前記粒内相及び前記粒外相を合わせた中での前記１つ以上の充填剤の総量が、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約３１重量％～約５０重量％である、請求項３５～３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項41】
前記組成物が２つの充填剤を含み、第１の充填剤が、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約１５重量％～約３０重量％であり、第２の充填剤が、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約１５重量％～約２５重量％である、請求項３５～４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項42】
前記粒内相が、マンニトール及び微結晶セルロースから選択される２つの充填剤を含み、前記粒外相が、マンニトールから選択される前記充填剤を含む、請求項３５～４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項43】
前記粒内相が、マンニトール及び微結晶セルロースから選択される２つの充填剤を含み、前記粒外相が、マンニトール及び微結晶セルロースから選択される２つの充填剤を含む、請求項３５～４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項44】
前記組成物が非機能性ポリマーコーティングをさらに含む、請求項１～４３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項45】
前記非機能性ポリマーコーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン－ポリ酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールコポリマー、アクリルポリマー、及びポリエチレングリコールから選択される、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項46】
前記非機能性ポリマーコーティングが、マクロゴール（ＰＥＧ）ＰＶＡグラフトコポリマー及びポリビニルアルコールから選択される、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項47】
前記非機能性ポリマーコーティングが、ポリビニルアルコールである、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項48】
前記組成物が、前記組成物の総重量に基づいて、前記組成物の約０重量％～約１０重量％（例えば、約０．５重量％～約６重量％または約２重量％～約５重量％）の前記非機能性コーティングポリマーを含む、請求項４４～４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項49】
前記非機能性ポリマーコーティングが顔料を含む、請求項４４～４８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項50】
前記顔料が酸化鉄系顔料である、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項51】
前記非機能性ポリマーコーティングが顔料を含まない、請求項４４～４８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項52】
前記組成物が経口剤形で調製される、請求項１～５１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項53】
前記経口剤形が、（ａ）化合物（Ｉ）遊離塩基またはその薬学的に許容される塩；及びポリマーの非晶質固体分散体と、（ｂ）界面活性剤と、（ｃ）崩壊剤と、（ｄ）流動化剤と、（ｅ）滑沢剤と、（ｆ）１つ以上の充填剤とを含む、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項54】
前記経口剤形が、（ａ）化合物（Ｉ）遊離塩基またはその薬学的に許容される塩；及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の非晶質固体分散体と、（ｂ）ポロキサマー４０７と、（ｃ）クロスポビドンと、（ｄ）コロイド状二酸化ケイ素と、（ｅ）ステアリン酸マグネシウムと、（ｆ）微結晶セルロース（ＭＣＣ）及び（ｇ）マンニトールとを含む、請求項５２または５３に記載の医薬組成物。
【請求項55】
前記粒内相が、（ａ）化合物（Ｉ）遊離塩基またはその薬学的に許容される塩；及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の非晶質固体分散体と、（ｂ）ポロキサマー４０７と、（ｃ）クロスポビドンと、（ｄ）コロイド状二酸化ケイ素と、（ｅ）ステアリン酸マグネシウムと、（ｆ）微結晶セルロース（ＭＣＣ）及びマンニトールとを含み、前記粒外相が、（ｂ）ポロキサマー４０７と、（ｃ）クロスポビドンと、（ｄ）コロイド状二酸化ケイ素と、（ｅ）ステアリン酸マグネシウムと、（ｆ）マンニトールとを含む、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項56】
前記粒内相が、（ａ）化合物（Ｉ）遊離塩基またはその薬学的に許容される塩；及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の非晶質固体分散体と、（ｂ）ポロキサマー４０７と、（ｃ）クロスポビドンと、（ｄ）コロイド状二酸化ケイ素と、（ｅ）ステアリン酸マグネシウムと、（ｆ）微結晶セルロース（ＭＣＣ）と、（ｇ）マンニトールとを含み、前記粒外相が、（ｂ）ポロキサマー４０７と、（ｃ）クロスポビドンと、（ｄ）コロイド状二酸化ケイ素と、（ｅ）ステアリン酸マグネシウムと、（ｆ）微結晶セルロース（ＭＣＣ）及び（ｇ）マンニトールとを含む、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項57】
前記経口剤形が、ａ）化合物（Ｉ）遊離塩基または当量のその薬学的に許容される塩及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含む非晶質固体分散体であって、前記化合物（Ｉ）遊離塩基または当量のその薬学的に許容される塩と前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが約１：１の重量比である、前記非晶質固体分散体と、
ｂ）界面活性剤と、任意選択で、
ｃ）充填剤；崩壊剤、流動化剤、及び／または滑沢剤と、
を含む、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項58】
前記経口剤形が、ａ）化合物（Ｉ）遊離塩基または当量のその薬学的に許容される塩及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含む非晶質固体分散体であって、前記化合物（Ｉ）遊離塩基または当量のその薬学的に許容される塩と前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが約１：１の重量比である、前記非晶質固体分散体と、
ｂ）界面活性剤であって、ここで、前記組成物は粒内相及び粒外相を含み、前記界面活性剤が前記粒内相及び前記粒外相に存在する、前記界面活性剤と、
ｃ）崩壊剤と、
ｄ）流動化剤と、
ｅ）滑沢剤と、
ｆ）１つ以上の充填剤と、
を含む、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項59】
前記粒内相が、（ａ）化合物（Ｉ）遊離塩基またはその薬学的に許容される塩；及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の非晶質固体分散体と、（ｂ）ポロキサマー４０７と、（ｃ）クロスポビドンと、（ｄ）コロイド状二酸化ケイ素と、（ｅ）ステアリン酸マグネシウムと、（ｆ）微結晶セルロース（ＭＣＣ）及びマンニトールとを含み、前記粒外相が、（ｂ）ポロキサマー４０７と、（ｃ）クロスポビドンと、（ｄ）コロイド状二酸化ケイ素と、（ｅ）ステアリン酸マグネシウムと、（ｆ）マンニトールとを含む、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項60】
前記粒内相が、（ａ）化合物（Ｉ）遊離塩基またはその薬学的に許容される塩；及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の非晶質固体分散体と、（ｂ）ポロキサマー４０７と、（ｃ）クロスポビドンと、（ｄ）コロイド状二酸化ケイ素と、（ｅ）ステアリン酸マグネシウムと、（ｆ）微結晶セルロース（ＭＣＣ）及びマンニトールとを含み、前記粒外相が、（ｂ）ポロキサマー４０７と、（ｃ）クロスポビドンと、（ｄ）コロイド状二酸化ケイ素と、（ｅ）ステアリン酸マグネシウムと、（ｆ）微結晶セルロース（ＭＣＣ）及びマンニトールとを含む、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項61】
前記粒内相が、（ａ）化合物（Ｉ）遊離塩基またはその薬学的に許容される塩；及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の非晶質固体分散体と、（ｂ）ポロキサマー４０７と、（ｃ）クロスポビドンと、（ｄ）コロイド状二酸化ケイ素と、（ｅ）ステアリン酸マグネシウムと、（ｆ）微結晶セルロース（ＭＣＣ）及びマンニトールとを含み、前記粒外相が、（ｂ）ポロキサマー４０７と、（ｃ）クロスポビドンと、（ｄ）コロイド状二酸化ケイ素と、（ｅ）ステアリン酸マグネシウムと、（ｆ）微結晶セルロース（ＭＣＣ）及びマンニトールとを含み、非機能性コーティングがポリビニルアルコールを含む、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項62】
前記経口剤形がカプセル剤である、請求項５２～６１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項63】
前記カプセル剤のサイズが０である、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項64】
前記カプセル剤のサイズが０ＥＬである、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項65】
前記経口剤形が錠剤である、請求項５２～６１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項66】
前記経口剤形が、非機能性ポリマーコーティングを有する錠剤である、請求項５２～６１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項67】
前記錠剤のサイズが６．１ｍｍの円形両凸であるか、前記錠剤のサイズが６．３５ｍｍの円形両凸であるか、前記錠剤のサイズが９．０ｍｍの円形両凸であるか、または前記錠剤のサイズが９．５ｍｍの円形両凸である、請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項68】
前記錠剤のサイズが６．９×１６．９ｍｍの楕円形両凸であり、前記錠剤のサイズが８×１６ｍｍの楕円形両凸であり、前記錠剤のサイズが９×１８ｍｍの楕円形両凸であり、前記錠剤のサイズが９．５×１８．４ｍｍの楕円形両凸であり、前記錠剤のサイズが１０×１９ｍｍの楕円形両凸である、請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項69】
前記組成物が、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇの化合物（Ｉ）の遊離塩基または当量の薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１～６８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項70】
前記化合物（Ｉ）遊離塩基または前記その薬学的に許容される塩を前記ポリマーと約１：１の比率で混合することと、１種以上の溶媒を添加することと、加熱により前記溶媒（複数可）を除去することとを含む、請求項１～６９のいずれか１項に記載の非晶質固体分散体を調製するための方法。
【請求項71】
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるポリマーを含む、非晶質固体分散体。
【請求項72】
前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）（例えば、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはＮ－ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの６：４線状ランダムコポリマー（例えば、ＰＶＰＶＡ－６４）である、請求項７１に記載の非晶質固体分散体。
【請求項73】
前記化合物（Ｉ）遊離塩基または当量のその薬学的に許容される塩と前記ポリマーが、約１：１の重量パーセント比である、請求項７１または７２に記載の非晶質固体分散体。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年６月２３日に出願された米国仮特許出願第６３／２１４，０９９号に対する優先権を主張する。前述の出願の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年６月２３日に出願された米国仮特許出願第６３／２１４，０９９号に対する優先権を主張する。前述の出願の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
以下に構造を示す化合物（Ｉ）は、特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０６６６２９号において、多くのＥＧＦＲ阻害剤化合物の１つとして開示されている。化合物（Ｉ）は、特定のがん患者、例えば、Ｌ８５８Ｒ及び／またはエクソン１９欠失変異、Ｔ７９０Ｍ変異、及び／またはＣ７９７Ｓ変異を含む１つ以上の改変を有するＥＧＦＲを保持するがんを有する患者において、発がん性ＥＧＦＲ変異を選択的に標的化するために経口剤形で提供される強力かつ選択的なＥＧＦＲ阻害剤である。化合物（Ｉ）は、Ｎ－（２－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－５－イソプロピル－８－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジン－１－イル）イソキノリン－３－アミンとも称され得、以下の化学構造を有する。
【化1】
【0003】
医学的使用に適した化合物（Ｉ）の医薬組成物の開発が必要とされている。
【発明の概要】
【0004】
本開示は、（ｉ）化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるポリマーを含む非晶質固体分散体、ならびに（ｉｉ）界面活性剤を含む粒内相と、界面活性剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、及び充填剤のうちの少なくとも１つを含む粒外相とを含む、医薬組成物を特徴とする。
【図面の簡単な説明】
【0005】
【図1】生体関連媒体、すなわち胃内ｐＨ及び腸内ｐＨでの、５０：５０の化合物（Ｉ）：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ単独（すなわちＡＳＤ単独）と比較した、製剤１及び製剤２の溶解プロファイルを比較したものである。
【図2】生体関連媒体、すなわち胃内ｐＨ及び腸内ｐＨでの、５０：５０の化合物（Ｉ）：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ単独（すなわちＡＳＤ単独）と比較した、製剤３の溶解プロファイルを比較したものである。
【図3】生体関連媒体、すなわち胃内ｐＨ及び腸内ｐＨでの、５０：５０の化合物（Ｉ）：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ単独（すなわちＡＳＤ単独）と比較した、製剤４及び製剤５の溶解プロファイルを比較したものである。
【図4】５０：５０の化合物（Ｉ）：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ単独（すなわち、ＡＳＤ単独）、錠剤製剤Ｔ１及びＴ２及びＴ３間のイヌＰＫ血漿濃度プロファイルを比較したものである。
【発明を実施するための形態】
【0006】
化合物（Ｉ）は強力なキナーゼ阻害剤であるが、水溶性が低いことが発見された。バイオアベイラビリティを向上させるため、化合物（Ｉ）をポリマーマトリックス系に分子分散させ、固体分散体を作製し、溶解速度を向上させた。難水溶性の医薬品有効成分（ＡＰＩ）をポリマーに溶解させると全体的な溶解度は向上するが、ポリマーマトリックスによっては、ＡＰＩをマトリックスから放出する必要があるため、ＡＰＩの溶解開始が遅れる可能性がある。賦形剤の特性はさらに、固体分散体の溶解挙動に影響を与える。しかし、粒内相での界面活性剤の添加、ならびに医薬組成物の界面活性剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、及び充填剤のうちの少なくとも１つからなる粒外相により、即時放出固体剤形に適した速度で化合物（Ｉ）の湿潤、分散、及び溶解が可能になることは予想外であった。
【0007】
医薬組成物
「粒外」は、造粒後に製剤に組み込まれる追加の賦形剤、すなわち顆粒構造の外部に位置する成分を有するか、またはそれに関するものである。
「粒外」は、造粒後に製剤に組み込まれる追加の賦形剤、すなわち顆粒構造の外部に位置する成分を有するか、またはそれに関するものである。
【0008】
「粒内」は、造粒前に製剤に組み込まれる追加の賦形剤、すなわち顆粒構造の内部に位置する成分を有するか、またはそれに関するものである。
【0009】
「薬学的に許容されるポリマー」は、非イオン性ポリマーまたはイオン性ポリマーであり得る。一般に、選択する場合、ポリマーは、ＡＰＩの特性及び製剤の製造態様と共に高分子化学に基づいて選択されるべきである。本開示の非晶質固体分散体において使用するのに好適なポリマーとしては、限定されないが、Ｎ－ビニルラクタムのホモポリマーもしくはコポリマー、例えば、Ｎ－ビニルピロリドンのホモポリマーもしくはコポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、またはＮ－ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー（ＰＶＰＶＡ）、またはＮ－ビニルピロリドンとプロピオン酸ビニルのコポリマー）；セルロースエステルもしくはセルロースエーテル、例えば、アルキルセルロース（例えば、メチルセルロースまたはエチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、及びセルロースフタレートもしくはスクシネート（例えば、セルロースアセテートフタレート、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート）；高分子ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー；ポリアクリレートもしくはポリメタクリレート、例えばメタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸ブチル／メタクリル酸２－ジメチルアミノエチルコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、及びポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；ポリアクリルアミド；酢酸ビニルポリマー、例えば酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマー、及び部分的に加水分解したポリ酢酸ビニル（部分ケン化「ポリビニルアルコール」とも呼ばれる）；ポリビニルアルコール；オリゴ糖もしくは多糖、例えばカラギーナン、ガラクトマンナン、及びキサンタンガム；ポリヒドロキシアルキルアクリレート；ポリヒドロキシアルキル－メタクリレート；メタクリル酸メチルとアクリル酸のコポリマー；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えばポリビニルグラフコポリマー（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｇｒａｐｈ ｃｏｐｌｏｙｍｅｒ）；またはそれらの任意の混合物が挙げられる。一態様では、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、例えばＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ、及びＨＰＭＣＡＳ－Ｈ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５（ＨＰＭＣ－Ｅ５）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ３（ＨＰＭＣ－Ｅ３）、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、ＨＰＭＣ Ｅ３ＬＶ、ＨＰＭＣＰ－ＨＰ５５、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（ＫＯＬＬＩＤＯＮ ＶＡ６４またはＫＯＬＬＩＤＯＮ Ｋ３０）、メタクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＥＰＯ）、Ｅｕｄｒａｇｒｉｔ １００、Ｅｕｄｒａｇｒｉｔ Ｌ、ポリ（エチレン）オキシド（ＰＯＬＹＯＸ）、またはポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＳＯＬＵＰＬＵＳ）である。特定の態様では、ポリマーは、Ｎ－ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの６：４線状ランダムコポリマー（例えば、ＰＶＰＶＡ－６４）、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、及びＨＰＭＣ Ｅ３ＬＶである。特定の態様では、ポリマーはＰＶＰＶＡ－６４及びＨＰＭＣＡＳである。特定の態様では、ポリマーはＨＰＭＣＡＳである。特定の態様では、ポリマーはＰＶＰＶＡ－６４及びＨＰＭＣＡＳ－Ｍである。特定の態様では、ポリマーはＨＰＭＣＡＳ－Ｍである。特定の態様では、ポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0010】
ＨＰＭＣ Ｅ３は、約２．４～３．６ｍＰａ ｓの粘度（水中２％）を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを指す。ＨＰＭＣ Ｅ５は、約４～６ｍＰａ ｓの粘度（水中２％）を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを指す。ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ、及びＨＰＭＣＡＳ－Ｈは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを指し、ここで、Ｍ、Ｌ、及びＨは、ポリマーの異なるグレードであり、アセチル及びサクシノイル含有量が異なる。ＨＰＭＣ Ｅ３ＬＶは、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを指し、Ｅ３は、メトキシル基及びヒドロキシプロピル基の平均含量によって決定されるグレードである。特定の態様では、ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである。特定の態様では、親水性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）である。
【0011】
一態様では、本開示は、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるポリマーを含む非晶質固体分散体を特徴とする。いくつかの実施形態では、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはＮ－ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの６：４線状ランダムコポリマー（例えば、ＰＶＰＶＡ－６４）である。
【0012】
一態様では、非晶質固体分散体を調製するために使用される溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンとメタノールの比は、１００：０（例えば、ＤＣＭのみ）；９０：１０ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；８０：２０ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；７０：３０ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；または６０：４０ ＤＣＭ：ＭｅＯＨである。
【0013】
一態様では、非晶質固体分散体を調製するために使用される溶媒は、アセトンもしくは水、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、アセトンと水の比は、１００：０アセトン：水（例えば、１００％アセトン）、９５：５アセトン：水、または９０：１０アセトン：水である。
【0014】
一態様では、非晶質固体分散体を調製するための噴霧溶液の固体含有量（すなわち、非晶質固体分散体を調製するために使用される溶媒中の化合物（Ｉ）及びポリマーの総濃度（ｗ／ｗ））は、４ｗ／ｗ％～１５ｗ／ｗ％、例えば、４ｗ／ｗ％、４．５ｗ／ｗ％、５ｗ／ｗ％、５．５ｗ／ｗ％、６ｗ／ｗ％、６．５ｗ／ｗ％、７．０ｗ／ｗ％、７．５ｗ／ｗ％、８．０ｗ／ｗ％、８．５ｗ／ｗ％、９ｗ／ｗ％、９．５ｗ／ｗ％、１０ｗ／ｗ％、１０．５ｗ／ｗ％、１１ｗ／ｗ％、１１．５ｗ／ｗ％、１２ｗ／ｗ％、１２．５ｗ／ｗ％、１３ｗ／ｗ％、１３．５ｗ／ｗ％、１４ｗ／ｗ％、１４．５ｗ／ｗ％、または１５ｗ／ｗ％である。
【0015】
一態様では、化合物（Ｉ）遊離塩基または当量のその薬学的に許容される塩とポリマーは、約１：１の重量パーセント比であり、例えば、開示される組成物は、約１００ｍｇの化合物（Ｉ）遊離塩基及び約１００ｍｇの本明細書に開示されるようなポリマー（または５０ｍｇの化合物（Ｉ）及び約５０ｍｇのポリマーまたは２５ｍｇの化合物（Ｉ）及び約２５ｍｇのポリマー）を含み得る。別の態様では、化合物（Ｉ）遊離塩基または当量のその薬学的に許容される塩とポリマーは、約１：５～約５：１の重量パーセント比である。別の態様では、化合物（Ｉ）遊離塩基または当量のその薬学的に許容される塩とポリマーは、約１：３～約３：１の重量パーセント比である。別の態様では、化合物（Ｉ）遊離塩基または当量のその薬学的に許容される塩とポリマーは、約１：２～約２：１の重量パーセント比である。別の態様では、化合物（Ｉ）遊離塩基または当量のその薬学的に許容される塩とポリマーは、約１：１．５～約１．５：１の重量パーセント比である。別の態様では、化合物（Ｉ）遊離塩基または当量のその薬学的に許容される塩とポリマーは、約１：１．１～約１．１：１の重量パーセント比である。別の態様では、化合物（Ｉ）遊離塩基または当量のその薬学的に許容される塩とポリマーは、約２：３の重量パーセント比である。別の態様では、化合物（Ｉ）遊離塩基または当量のその薬学的に許容される塩とポリマーは、約３：７の重量パーセント比である。
【0016】
一態様では、化合物（Ｉ）遊離塩基または当量のその薬学的に許容される塩とポリマーは、約１０％：９０％、２０％：８０％、約３０％：７０％、４０％：６０％、５０％：５０％、約６０％：４０％、約７０％：３０％、約８０％：２０％、または約９０％：１０％の重量パーセント比である。特定の態様では、ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ １００、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ、またはＨＰＭＣ Ｅ３ＬＶであり、約７０％、約６０％、及び約５０％であり、化合物（Ｉ）遊離塩基は、約３０％、約４０、及び約５０％の薬物負荷量である。
【0017】
一態様では、本明細書に開示される組成物は、経口剤形で調製される。
【0018】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約２０重量％～約８０重量％の非晶質固体分散体を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約２５重量％～約７５重量％の非晶質固体分散体を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約３５重量％～約６５重量％の非晶質固体分散体を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約４５重量％～約５５重量％の非晶質固体分散体を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約４０重量％～約５０重量％の非晶質固体分散体を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、または約７５重量％で非晶質固体分散体を含む。一態様では、非晶質固体分散体は、粒内相中にある。
【0019】
一態様では、非晶質固体分散体は、ホットメルト押出、凍結乾燥、共沈殿、噴霧乾燥、ホットメルト凝固、溶媒キャスト、または溶融急冷によって調製される。したがって、これらの異なる方法から調製された固体分散体は、分散体ポリマーで形成されたマトリックスに基づく特性、例えば多孔度、表面積、密度、安定性、吸湿性、溶解、したがって生物学的利用能が異なり得る。特定の態様では、非晶質固体分散体は、噴霧乾燥によって調製される。
【0020】
一態様では、組成物または固体剤形は、界面活性剤を含む。好適な界面活性剤の非限定的な例としては、カチオン性、アニオン性、双性イオン性、または非イオン性及びこれらの混合物が挙げられる。使用することができる界面活性剤の非限定的な例としては、第四級アンモニウム化合物、例えばジオクチルソジウムスルホスクシネート、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えばノノキシノール９、ノノキシノール１０及びオクトキシノール９、ポロキサマー（ポリオキシエチレン（ｐｏｌｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ）とポリプロピレンブロックコポリマー、例えばポロキサマー４０７）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び油、例えばポリオキシエチレン（８）、カプリル酸／カプリン酸モノグリセリド及びジグリセリド、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油及びポリオキシエチレン（４０）水添ヒマシ油、ポリエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（４０）ステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリソルベート２０及びポリソルベート８０（例えばＴｗｅｅｎ ８０）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばラウリン酸プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸及びその塩、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウム及びオレイン酸トリエタノールアミン、グリセリル脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート及びソルビタンモノステアレート、チロキサポール、ならびにこれらの混合物が挙げられる。特定の態様では、界面活性剤は、ポロキサマー、例えばポロキサマー４０７である。より特定の態様では、界面活性剤は、約５０μｍの平均粒径を有するポロキサマー４０７マイクロである。
【0021】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．２５重量％～約２０重量％の界面活性剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．２５重量％～約１５重量％の界面活性剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．２５重量％～約１０重量％の界面活性剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．２５重量％～約５重量％の界面活性剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．２５重量％～約３重量％の界面活性剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．２５重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．７５重量％、約１重量％、約１．２５重量％、約１．５重量％、約１．７５重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％の界面活性剤を含む。
【0022】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約２０重量％の界面活性剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約２０重量％の界面活性剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での界面活性剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．２５重量％～約２０重量％である。
【0023】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約１５重量％の界面活性剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約１５重量％の界面活性剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での界面活性剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．２５重量％～約１５重量％である。
【0024】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約１０重量％の界面活性剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約１０重量％の界面活性剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での界面活性剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．２５重量％～約１０重量％である。
【0025】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約５重量％の界面活性剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約５重量％の界面活性剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での界面活性剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．２５重量％～約５重量％である。
【0026】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約３重量％の界面活性剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約２重量％の界面活性剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での界面活性剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．２５重量％～約５重量％である。
【0027】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約２０重量％の界面活性剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約１５重量％の界面活性剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約１０重量％の界面活性剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約５重量％の界面活性剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約３重量％の界面活性剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約２重量％の界面活性剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％、約０．２５重量％、約０．５重量％、約０．７５重量％、約１重量％、約１．２５重量％、約１．５重量％、約１．７５重量％、約２重量％、約２．２５重量％、約２．５重量％、約２．７５重量％、または約３重量％で界面活性剤を含む。
【0028】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約２０重量％の界面活性剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１５重量％の界面活性剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１０重量％の界面活性剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約５重量％の界面活性剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約２重量％の界面活性剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の０重量％、約０．１重量％、約０．２５重量％、約０．５重量％、約０．７５重量％、約１重量％、約１．２５重量％、約１．５重量％、約１．７５重量％、約２重量％、約２．２５重量％、約２．５重量％、約２．７５重量％、または約３重量％で界面活性剤を含む。
【0029】
一態様では、組成物または固体剤形は、崩壊剤をさらに含む。好適な崩壊剤の非限定的な例としては、個別にまたは組み合わせて、デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム及びアルファー化トウモロコシデンプン、粘土、セルロース、例えば精製セルロース、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、クロスポビドン、及びガム、例えば寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン及びトラガカントガムが挙げられる。特定の態様では、崩壊剤はクロスポビドンである。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、組成物の調製中の任意の適切な工程、特に造粒の前、または圧縮前の滑沢化工程で添加され得る。
【0030】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約３０重量％の崩壊剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約２０重量％の崩壊剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１０重量％の崩壊剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１重量％～約１０重量％の崩壊剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１重量％～約７重量％の崩壊剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約５重量％～約１０重量％の崩壊剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約５．５重量％、約６重量％、約６．５重量％、約７重量％、約７．５重量％、約８重量％、約８．５重量％、約９重量％、約９．５重量％、または約１０重量％で崩壊剤を含む。
【0031】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約３０重量％の崩壊剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約３０重量％の崩壊剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での崩壊剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．２重量％～約３０重量％である。
【0032】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約２０重量％の崩壊剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約２０重量％の崩壊剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での崩壊剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．２重量％～約２０重量％である。
【0033】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１０重量％の崩壊剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１０重量％の崩壊剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での崩壊剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．２重量％～約１０重量％である。
【0034】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１０重量％の崩壊剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１０重量％の崩壊剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での崩壊剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１重量％～約１０重量％である。
【0035】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約７重量％の崩壊剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約７重量％の崩壊剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での崩壊剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１重量％～約７重量％である。
【0036】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１０重量％の崩壊剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１０重量％の崩壊剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での崩壊剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約５重量％～約１０重量％である。
【0037】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約５重量％の崩壊剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約５重量％の崩壊剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での崩壊剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約５．１重量％～約１０重量％である。
【0038】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約２重量％～約５重量％の崩壊剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約２重量％～約５重量％の崩壊剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での崩壊剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約４重量％～約１０重量％である。
【0039】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約３０重量％の崩壊剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約２０重量％の崩壊剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１０重量％の崩壊剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．２重量％～約１０重量％の崩壊剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１重量％～約１０重量％の崩壊剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約５重量％の崩壊剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約５重量％の崩壊剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１重量％～約５重量％の崩壊剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約５．５重量％、約６重量％、約６．５重量％、約７重量％、約７．５重量％、約８重量％、約８．５重量％、約９重量％、約９．５重量％、または約１０重量％で崩壊剤を含む。
【0040】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約３０重量％の崩壊剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約２０重量％の崩壊剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１０重量％の崩壊剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．２重量％～約１０重量％の崩壊剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１重量％～約１０重量％の崩壊剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約５重量％の崩壊剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約５重量％の崩壊剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１重量％～約５重量％の崩壊剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約５．５重量％、約６重量％、約６．５重量％、約７重量％、約７．５重量％、約８重量％、約８．５重量％、約９重量％、約９．５重量％、または約１０重量％で崩壊剤を含む。
【0041】
一態様では、組成物または固体剤形は流動化剤をさらに含む。流動化剤は、固形製剤の粉体流動性を促進するために使用できる。好適な流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、タルク、三塩基性リン酸カルシウム、粉末セルロース、及び三ケイ酸マグネシウム、ならびにこれらの混合物を含む。特定の態様では、流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
【0042】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約５重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約４重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約３重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約２重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．５重量％～約２重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約１重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、または約５重量％で流動化剤を含む。
【0043】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約５重量％の流動化剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約５重量％の流動化剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での流動化剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約５重量％である。
【0044】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約４重量％の流動化剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約４重量％の流動化剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での流動化剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約４重量％である。
【0045】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約３重量％の流動化剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約３重量％の流動化剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での流動化剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約３重量％である。
【0046】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約２重量％の流動化剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約２重量％の流動化剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での流動化剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約２重量％である。
【0047】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約２重量％の流動化剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約２重量％の流動化剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での流動化剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．５重量％～約２重量％である。
【0048】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１重量％の流動化剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１重量％の流動化剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での流動化剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約１重量％である。
【0049】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．２５重量％～約０．７５重量％の流動化剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．２５重量％～約０．７５重量％の流動化剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での流動化剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．５重量％～約１重量％である。
【0050】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約５重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約４重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約３重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約２重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約５重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約４重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約３重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約２重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約１重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．５重量％～約１重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．２５重量％～約０．７５重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、または約５重量％で流動化剤を含む。
【0051】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約５重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約４重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約３重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約２重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約５重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約４重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約３重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約２重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約１重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．５重量％～約１重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．２５重量％～約０．７５重量％の流動化剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、または約５重量％で流動化剤を含む。
【0052】
一態様では、組成物または固体剤形は滑沢剤をさらに含む。好適な滑沢剤としては、個別にまたは組み合わせて、グリセリルベハプテート（ｂｅｈａｐｔａｔｅ）；ステアリン酸及びその塩、例えばステアリン酸マグネシウム、カルシウム及びナトリウム；水添植物油；コロイド状シリカ；タルク；ワックス；ホウ酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；塩化ナトリウム；ＤＬ－ロイシン；ポリエチレングリコール；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；ジベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ ＡＴＯ）；及びラウリル硫酸マグネシウムが挙げられる。好適な滑沢剤の他の非限定的な例としては、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔｅａｒｙｌ ｆｕｍｅｒａｔｅ）、及びこれらの混合物が挙げられる。特定の態様では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。ステアリン酸マグネシウムは、錠剤製剤の圧縮中に装置と造粒混合物との間の摩擦を低減する。
【0053】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約５重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約３重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約２．５重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約２重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．５重量％～約２重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１．５重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、または約３重量％で滑沢剤を含む。
【0054】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約５重量％の滑沢剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約５重量％の滑沢剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での滑沢剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約５重量％である。
【0055】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約３重量％の滑沢剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約３重量％の滑沢剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での滑沢剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約３重量％である。
【0056】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約２．５重量％の滑沢剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約２．５重量％の滑沢剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での滑沢剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約２．５重量％である。
【0057】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約２重量％の滑沢剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約２重量％の滑沢剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での滑沢剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約２重量％である。
【0058】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約２重量％の滑沢剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約２重量％の滑沢剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での滑沢剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．５重量％～約２重量％である。
【0059】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１．５重量％の滑沢剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１．５重量％の滑沢剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での滑沢剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約１．５重量％である。
【0060】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１重量％の滑沢剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１重量％の滑沢剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での滑沢剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約１重量％である。
【0061】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．２５重量％～約０．７５重量％の滑沢剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．２５重量％～約０．７５重量％の滑沢剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での滑沢剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．５重量％～約１．５重量％である。
【0062】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約５重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約３重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約２．５重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約２重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１．５重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約３重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約２．５重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約２重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約１．５重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約１重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．５重量％～約１重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．２５重量％～約０．７５重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、または約５重量％で滑沢剤を含む。
【0063】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約５重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約３重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約２．５重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約２重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１．５重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約３重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約２．５重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約２重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約１．５重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％～約１重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．５重量％～約１重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．２５重量％～約０．７５重量％の滑沢剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、または約５重量％で滑沢剤を含む。
【0064】
一態様では、組成物は、１つ以上の充填剤（希釈剤とも呼ばれる）をさらに含む。好適な充填剤は、単独でまたは組み合わせて、ラクトース、例えば無水ラクトースまたはラクトース一水和物；デンプン、例えば直接打錠用デンプン及び加水分解デンプン；マンニトール、例えば直接打錠用噴霧乾燥及び結晶マンニトール；ソルビトール；キシリトール；デキストロース及びデキストロース一水和物；スクロース系希釈剤、例えば粉砂糖；カルシウム系希釈剤、例えば一塩基性硫酸カルシウム一水和物、無水二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム二水和物；硫酸カルシウム二水和物、または顆粒乳酸カルシウム三水和物；デキストラン；イノシトール；加水分解穀類固形物（ｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ ｃｅｒｅａｌ ｓｏｌｉｄ）；アミロース；セルロース、例えば食品グレードの非晶質セルロースの供給源及び粉末セルロース：微結晶セルロース、修飾または共処理された微結晶セルロース、粒外微結晶セルロース、またはケイ化微結晶セルロース；炭酸カルシウム；グリシン；ベントナイト；ポリビニルピロリドンなどから選択され得る。好適な充填剤の他の例は、デンプン（例えば、セルロース、ジャガイモデンプンまたはトウモロコシデンプン）、塩（例えば、リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム）、ラクトースのような糖（例えば、ラクトース一水和物）、ケイ酸塩（例えば、二酸化ケイ素）、タルク、イソマルト、またはポリビニルアルコールである。具体的な態様では、組成物は、マンニトール及び微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ １０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ １０２）から選択される２つの充填剤を含む。
【0065】
選択された充填剤（複数可）は、好ましくは、好適な流動特性を示し、錠剤が望まれる場合には、圧縮性を改善する。充填剤の混合物を使用して、所望の特性を最適化することができる。例えば、材料は、通常、塑性変形または脆性破壊のいずれかによって圧縮される。マンニトールは脆性破壊充填剤であり、微結晶セルロースなどの塑性変形充填剤と組み合わせると、圧縮後にその形状を保持し、緩み／破砕性をほとんど有さない最適な圧縮製剤が得られる。微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ １０２）を、塑性変形充填剤として選択した。
【0066】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約９０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約５重量％～約９０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１０重量％～約８０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約２０重量％～約７０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約３０重量％～約６０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約４０重量％～約５０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約５重量％～約１５重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１０重量％～約２０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１５重量％～約２５重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約２０重量％～約３０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約２５重量％～約３５重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約３０重量％～約５０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約３０重量％～約４０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約３５重量％～約４５重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約４５重量％～約５５重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約５５重量％～約６５重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約６５重量％～約７５重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約７５重量％～約８５重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約５０重量％～約６０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約６０重量％～約７０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約７０重量％～約８０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約８０重量％～約９０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％、または約９０重量％で１つ以上の充填剤を含む。
【0067】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約９０重量％（例えば、約２０重量％～約６０重量％）の１つ以上の充填剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約９０重量％（例えば、約０重量％～約２０重量％）の１つ以上の充填剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での１つ以上の充填剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約５重量％～約９０重量％（例えば、約２０重量％～約６０重量％）である。
【0068】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約８０重量％の１つ以上の充填剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約８０重量％の１つ以上の充填剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での１つ以上の充填剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約５重量％～約８０重量％である。
【0069】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約７０重量％の１つ以上の充填剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約７０重量％の１つ以上の充填剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での１つ以上の充填剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約５重量％～約７０重量％である。
【0070】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約６０重量％の１つ以上の充填剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約６０重量％の１つ以上の充填剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での１つ以上の充填剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約５重量％～約６０重量％である。
【0071】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約５０重量％の１つ以上の充填剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約５０重量％の１つ以上の充填剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での１つ以上の充填剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約５重量％～約５０重量％である。
【0072】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約３０重量％～約５０重量％の１つ以上の充填剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１０重量％の１つ以上の充填剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での１つ以上の充填剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約３０重量％～約６０重量％である。
【0073】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約３０重量％～約４５重量％の１つ以上の充填剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１重量％～約１０重量％の１つ以上の充填剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での１つ以上の充填剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約３１重量％～約５０重量％である。
【0074】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約４０重量％の１つ以上の充填剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約４０重量％の１つ以上の充填剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での１つ以上の充填剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約５重量％～約４０重量％である。
【0075】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約３０重量％の１つ以上の充填剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約３０重量％の１つ以上の充填剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での１つ以上の充填剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約５重量％～約３０重量％である。
【0076】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約２０重量％の１つ以上の充填剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約２０重量％の１つ以上の充填剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での１つ以上の充填剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約５重量％～約２０重量％である。
【0077】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１０重量％の１つ以上の充填剤、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１０重量％の１つ以上の充填剤を含み、該組成物または経口剤形における粒内相及び粒外相を合わせた中での１つ以上の充填剤の総量は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約５重量％～約１０重量％である。
【0078】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約９０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約８０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約７０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約６０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約５０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１０重量％～約５０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約２０重量％～約５０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約３０重量％～約５０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約３５重量％～約４５重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約４０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約３０重量％～約４０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約３０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約２０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒内相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％、または約９０重量％で１つ以上の充填剤を含む。
【0079】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約９０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約８０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約７０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約６０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約５０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約４０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約３０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約２０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０重量％～約１０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．５重量％～約１０重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．５重量％～約５重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１重量％～約５重量％の１つ以上の充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、粒外相において、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％、または約９０重量％で１つ以上の充填剤を含む。
【0080】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は１つの充填剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は２つの充填剤を含む。一態様では、１つの充填剤は粒内相にあり、第２の充填剤は粒外相にある。一態様では、１つの充填剤は、粒内相と粒外相の両方にあり、第２の充填剤は粒外相のみにある。一態様では、１つの充填剤は、粒内相と粒外相の両方にあり、第２の充填剤は粒内相のみにある。一態様では、両方の充填剤は粒内相と粒外相の両方にある。
【0081】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形において、粒内相は、マンニトール及び微結晶セルロースから選択される２つの充填剤を含み、粒外相は、マンニトールから選択される充填剤を含む。
【0082】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形において、粒内相及び粒外相の両方が、マンニトール及び微結晶セルロースから選択される２つの充填剤の両方を含む。
【0083】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は２つの充填剤を含み、第１の充填剤は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約５重量％～約３０重量％であり、第２の充填剤は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１０重量％～約３０重量％である。
【0084】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は２つの充填剤を含み、第１の充填剤は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１５重量％～約３０重量％であり、第２の充填剤は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１５重量％～約２５重量％である。
【0085】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、非機能性ポリマーコーティングをさらに含む。「非機能性フィルムコーティング」は、錠剤の外観、服用性（ｓｗａｌｌｏｗａｂｉｌｉｔｙ）を変化させ、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の味を遮蔽し、湿度、酸化、及び光の影響などの負の環境的影響から錠剤を保護し、薬物製品の安定性を潜在的に改善するために使用される。しかしながら、錠剤からの薬物分子の放出速度は変化させない（延長または遅延させない）。好適な非機能性ポリマーコーティングは、単独でまたは組み合わせて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン－ポリ酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールコポリマー、アクリルポリマー、及びポリエチレングリコールから選択され得る。いくつかの実施形態では、非機能性ポリマーコーティングは、マクロゴール（ＰＥＧ）ＰＶＡグラフトコポリマー及びポリビニルアルコールから選択される。具体的な実施形態では、非機能性ポリマーコーティングは、ポリビニルアルコールである。
【0086】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物の総重量に基づいて、組成物の約０重量％～約１０重量％（例えば、約０．５重量％～約６重量％または約２重量％～約５重量％）の非機能性コーティングポリマーをさらに含む。
【0087】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、非機能性ポリマーコーティングをさらに含み、該非機能性ポリマーコーティングは顔料を含む。いくつかの実施形態では、顔料は、酸化鉄系顔料である。
【0088】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、非機能性ポリマーコーティングをさらに含み、該非機能性ポリマーコーティングは顔料を含まない。
【0089】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は２つの充填剤を含み、第１の充填剤は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１５重量％～約２５重量％であり、第２の充填剤は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１５重量％～約２５重量％である。
【0090】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は２つの充填剤を含み、第１の充填剤は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、粒内相において組成物または経口剤形の約１０重量％～約２０重量％であり、粒外相において約１重量％～約１０重量％であり、第２の充填剤は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、粒内相において組成物または経口剤形の約１０重量％～約３０重量％である。
【0091】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は２つの充填剤を含み、第１の充填剤は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、粒内相において組成物または経口剤形の約１０重量％～約３０重量％であり、粒外相において約１重量％～約１０重量％であり、第２の充填剤は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、粒内相において組成物または経口剤形の約１０重量％～約３０重量％であり、粒外相において約１重量％～約１０重量％である。
【0092】
一態様では、組成物は水分捕捉剤をさらに含む。好適な水分捕捉剤の非限定的な例としては、デンプン、セルロース、セルロース誘導体、シリカ及びシリカ誘導体が挙げられる。具体例としては、トウモロコシデンプン、米デンプン、セルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メソポーラスシリカ、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、またはシリカ、例えばヒュームド二酸化ケイ素である。特に、微結晶セルロースはＡｖｉｃｅｌ（商標）であり得、及び／またはヒュームド二酸化ケイ素はＣａｂｏｓｉｌ（商標）であり得る。一態様では、水分捕捉剤はデンプンである。特定の態様では、デンプンはアルファー化デンプンである。
【0093】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の０重量％～約３０重量％の水分捕捉剤を含む。別の態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．５重量％～約３０重量％の水分捕捉剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．５重量％～約５重量％の水分捕捉剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約５重量％～約１０重量％の水分捕捉剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１０重量％～約１５重量％の水分捕捉剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１５重量％～約２０重量％の水分捕捉剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約２０重量％～約２５重量％の水分捕捉剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約２５重量％～約３０重量％の水分捕捉剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約５重量％～約１５重量％の水分捕捉剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約２重量％～約４重量％の水分捕捉剤を含む。一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、または約３０重量％の水分捕捉剤を含む。代替の態様では、組成物は水分捕捉剤を含まない。
【0094】
本明細書で使用される場合、「経口剤形の総重量」は、経口剤形内（例えば、カプセル剤内）、またはいかなるコーティングも有さない（例えば、錠剤コーティングを有さない）経口剤形の材料を意味する。
【0095】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、組成物または剤形中の成分の量、重量パーセント、または比率に関連して使用される場合、指定された量、または重量パーセント、または比率から得られる薬理効果と同等の薬理効果を提供することが当業者によって認識される、指定された量、重量パーセント、または比率の値（または量、重量パーセント、もしくは比率の範囲）を含む。
【0096】
経口剤形は、カプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、粉末剤、または錠剤などの任意の適切な剤形に調製することができる。特定の態様では、経口剤形はカプセル剤である。一実施形態では、カプセル剤のサイズは、サイズ４～サイズ０ＥＬである。一実施形態では、カプセル剤のサイズは、サイズ４～サイズ００である。別の実施形態では、カプセル剤のサイズは、サイズ４～サイズ０である。ある特定の実施形態では、カプセル剤のサイズはサイズ３～サイズ０である。いくつかの実施形態では、カプセル剤のサイズは０である。他の実施形態では、カプセル剤のサイズは０ＥＬである。他の実施形態では、カプセル剤のサイズは００である。ある特定の実施形態では、カプセル剤のサイズは１である。いくつかの実施形態では、カプセル剤のサイズは２である。他の実施形態では、カプセル剤のサイズは３である。ある特定の実施形態では、カプセル剤のサイズは４である。特定の態様では、経口剤形は錠剤である。一実施形態では、経口剤形は、非機能性ポリマーコーティングを有する錠剤である。一実施形態では、錠剤のサイズは６．１ｍｍの円形両凸であるか、錠剤のサイズは６．３５ｍｍの円形両凸であるか、錠剤のサイズは９．０ｍｍの円形両凸であるか、または錠剤のサイズは９．５ｍｍの円形両凸である。一実施形態では、錠剤のサイズは６．９×１６．９ｍｍの楕円形両凸であるか、錠剤のサイズは８×１６ｍｍの楕円形両凸であるか、錠剤のサイズは９×１８ｍｍの楕円形両凸であるか、錠剤のサイズは９．５×１８．４ｍｍの楕円形両凸であるか、または錠剤のサイズは１０×１９ｍｍの楕円形両凸である。
【0097】
一態様では、本明細書に記載の経口剤形または組成物は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、または約２００ｍｇの化合物（Ｉ）遊離塩基または当量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、経口剤形（例えば、錠剤）は、約５０ｍｇの化合物（Ｉ）遊離塩基または当量のその薬学的に許容される塩を含む。
【0098】
いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇの化合物（Ｉ）遊離塩基または当量のその薬学的に許容される塩を含む。
【0099】
いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、約１００ｍｇ～２００ｍｇの化合物（Ｉ）遊離塩基または当量のその薬学的に許容される塩を含む。
【0100】
一態様では、本明細書に記載の組成物または経口剤形は、（ｉ）化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるポリマーを含む非晶質固体分散体、ならびに（ｉｉ）界面活性剤を含む粒内相と、界面活性剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、及び充填剤のうちの少なくとも１つを含む粒外相とを含み、該粒内相は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約８０重量％～約９５重量％であり、該粒外相は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約５重量％～約２０重量％である。
【0101】
一実施形態では、粒内相は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約８５重量％～約９５重量％であり、粒外相は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約５重量％～約１５重量％である。ある具体的な実施形態では、経口剤形はカプセル剤である。
【0102】
一実施形態では、粒内相は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約８０重量％～約９０重量％であり、粒外相は、組成物または経口剤形の総重量に基づいて、組成物または経口剤形の約１０重量％～約２０重量％である。ある具体的な実施形態では、経口剤形は錠剤である。
【0103】
一実施形態では、本開示は、（ａ）化合物（Ｉ）遊離塩基またはその薬学的に許容される塩；及びポリマーの非晶質固体分散体と、（ｂ）界面活性剤と、（ｃ）崩壊剤と、（ｄ）流動化剤と、（ｅ）滑沢剤と、（ｆ）１つ以上の充填剤とを含む経口剤形を特徴とする。一態様では、非晶質固体分散体の量は、上述した通りである（例えば、約４０％～約６０％）。一態様では、界面活性剤の量は、界面活性剤について上述した通りである（例えば、約０．２５％～約５％）。一態様では、崩壊剤の量は、崩壊剤について上述した通りである（例えば、約５．１％～約１０％）。一態様では、流動化剤の量は、流動化剤について上述した通りである（例えば、約０．５％～約２％）。一態様では、滑沢剤の量は、滑沢剤について上述した通りである（例えば、約０．５％～約２％）。一態様では、充填剤の量は、充填剤について上述した通りである（例えば、約３１％～約５０％）。
【0104】
一実施形態では、本開示は、（ａ）化合物（Ｉ）遊離塩基またはその薬学的に許容される塩；及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の非晶質固体分散体と、（ｂ）ポロキサマー４０７と、（ｃ）クロスポビドンと、（ｄ）コロイド状二酸化ケイ素と、（ｅ）ステアリン酸マグネシウムと、（ｆ）微結晶セルロース（ＭＣＣ）及び（ｇ）マンニトールとを含む経口剤形を特徴とする。一態様では、非晶質固体分散体の量は、上述した通りである（例えば、約４０％～約６０％）。一態様では、ポロキサマー４０７の量は、界面活性剤について上述した通りである（例えば、約０．２５％～約５％）。一態様では、クロスポビドンの量は、崩壊剤について上述した通りである（例えば、約５．１％～約１０％）。一態様では、コロイド状二酸化ケイ素の量は、流動化剤について上述した通りである（例えば、約０．５％～約２％）。一態様では、ステアリン酸マグネシウムの量は、滑沢剤について上述した通りである（例えば、約０．５％～約２％）。一態様では、微結晶セルロース及びマンニトールの量は、充填剤について上述した通りである（例えば、約３１％～約５０％）。
【0105】
一態様では、本開示は、ａ）化合物（Ｉ）遊離塩基または当量のその薬学的に許容される塩及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含む非晶質固体分散体であって、化合物（Ｉ）遊離塩基または当量のその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが約１：１の重量比である、非晶質固体分散体と、ｂ）界面活性剤と、任意選択で、ｃ）充填剤；崩壊剤、流動化剤、及び／または滑沢剤とを含む経口剤形を提供する。
【0106】
一態様では、本開示は、ａ）化合物（Ｉ）遊離塩基または当量のその薬学的に許容される塩及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含む非晶質固体分散体であって、化合物（Ｉ）遊離塩基または当量のその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが約１：１の重量比である、非晶質固体分散体と、ｂ）界面活性剤であって、ここで、組成物は粒内相及び粒外相を含み、該界面活性剤が粒内相及び粒外相に存在する、界面活性剤と、ｃ）崩壊剤と、ｄ）流動化剤と、ｅ）滑沢剤と、ｆ）１つ以上の充填剤とを含む、経口剤形を提供する。
【0107】
一態様では、本明細書に開示される経口剤形において、粒内相は、（ａ）化合物（Ｉ）遊離塩基またはその薬学的に許容される塩；及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の非晶質固体分散体と、（ｂ）ポロキサマー４０７と、（ｃ）クロスポビドンと、（ｄ）コロイド状二酸化ケイ素と、（ｅ）ステアリン酸マグネシウムと、（ｆ）微結晶セルロース（ＭＣＣ）及び（ｇ）マンニトールとを含み、粒外相は、（ｂ）ポロキサマー４０７と、（ｃ）クロスポビドンと、（ｄ）コロイド状二酸化ケイ素と、（ｅ）ステアリン酸マグネシウムと、（ｇ）マンニトールとを含む。
【0108】
一態様では、本明細書に開示される経口剤形において、粒内相は、（ａ）化合物（Ｉ）遊離塩基またはその薬学的に許容される塩；及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の非晶質固体分散体と、（ｂ）ポロキサマー４０７と、（ｃ）クロスポビドンと、（ｄ）コロイド状二酸化ケイ素と、（ｅ）ステアリン酸マグネシウムと、（ｆ）微結晶セルロース（ＭＣＣ）と、（ｇ）マンニトールとを含み、粒外相は、（ｂ）ポロキサマー４０７と、（ｃ）クロスポビドンと、（ｄ）コロイド状二酸化ケイ素と、（ｅ）ステアリン酸マグネシウムと、（ｆ）微結晶セルロース（ＭＣＣ）及び（ｇ）マンニトールとを含む。
【0109】
一態様では、本明細書に開示される経口剤形において、粒内相は、（ａ）化合物（Ｉ）遊離塩基またはその薬学的に許容される塩；及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の非晶質固体分散体と、（ｂ）ポロキサマー４０７と、（ｃ）クロスポビドンと、（ｄ）コロイド状二酸化ケイ素と、（ｅ）ステアリン酸マグネシウムと、（ｆ）微結晶セルロース（ＭＣＣ）と、マンニトールとを含み、粒外相は、（ｂ）ポロキサマー４０７と、（ｃ）クロスポビドンと、（ｄ）コロイド状二酸化ケイ素と、（ｅ）ステアリン酸マグネシウムと、（ｆ）微結晶セルロース（ＭＣＣ）及びマンニトールとを含み、非機能性コーティングは、ポリビニルアルコールを含む。
【0110】
ある特定の実施形態では、剤形はＵＳＰ＜７０１＞を使用して１５分未満（例えば、３分、例えば、約５分、約７分、約１０分、約１５分）で崩壊するカプセル剤であり、その際、コーティングされていない錠剤またはプレーンコーティングされた錠剤についての手順が使用され、その際、カプセル剤は、ディスクと共にバスケット（バスケットタイプＡ）の６本のチューブのそれぞれに入れられ、分析用グレードの水が添加され、温度は３７℃±２℃に維持された。特定の実施形態では、カプセル剤は、１５分未満で崩壊する。
【0111】
いくつかの実施形態では、剤形はカプセル剤または錠剤であり、化合物（Ｉ）の少なくとも５０％、少なくと６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくと８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％は、ＵＳＰ ＩＩ装置を、生体関連媒体（０．０１Ｎ ＨＣｌ；または１００ｍＭ ＰＢＳ緩衝液ｐＨ６．８中のＦａＳＳＩＦ２．２４ｍｇ／ｍＬ）と、容器容量１００ｍＬ、及びパドル速度１００ｒｐｍ±２ｒｐｍ、及び温度３７．０±０．５℃で使用して約３０分で放出される。
【0112】
いくつかの実施形態では、剤形はカプセル剤であり、化合物（Ｉ）の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％は、約３０分で、生体関連媒体中で以下の溶解プロトコルで放出される。
【表1】
【0113】
本開示の別の実施形態は、本明細書に記載の非晶質固体分散体を調製するための方法であって、化合物（Ｉ）遊離塩基または当量のその薬学的に許容される塩をポリマーと約１：１の比率で混合することと、１種以上の溶媒を添加することと、加熱により溶媒（複数可）を除去することとを含む、方法を特徴とする。
【0114】
治療方法
本開示の別の実施形態は、ＥＧＦＲ改変がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の本明細書に開示される組成物及び経口剤形を投与することを含む、方法を特徴とする。
本開示の別の実施形態は、ＥＧＦＲ改変がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の本明細書に開示される組成物及び経口剤形を投与することを含む、方法を特徴とする。
【0115】
本開示の別の実施形態は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の特定の変異型を阻害することを必要とする対象においてＥＧＦＲの特定の変異型を阻害する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の本明細書に開示される組成物及び経口剤形を投与することを含む、方法を特徴とする。ＥＧＦＲの変異型は、例えば、ＬＲＴＭＣＳ変異（エクソン１９欠失（ｄｅｌ１９）またはエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換変異、Ｔ７９０Ｍ変異、及びＣ７９７Ｓ変異）を有するＥＧＦＲを含む。「ＥＧＦＲを阻害する必要がある」対象は、少なくとも１つの変異ＥＧＦＲを阻害することによって有益な治療効果、例えば、疾患の進行の遅延、疾患に関連する１つ以上の症状の緩和、または疾患を考慮した対象の寿命の延伸を達成することができる疾患を有する対象である。
【0116】
いくつかの実施形態では、本開示は、変異ＥＧＦＲに関連するか、または変異ＥＧＦＲによって調節される疾患／病状／またはがんを治療する方法であって、該変異ＥＧＦＲの阻害が、治療を必要とする対象におけるがんの治療を含むがこれらに限定されない治療上の利益を有するものである、方法を提供する。本方法は、治療有効量の本明細書に開示される組成物及び経口剤形を対象に投与することを含む。
【0117】
別の実施形態では、本開示は、がんを有する対象を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の本明細書に開示される組成物及び経口剤形を投与することを含む、方法を提供する。開示される方法に従って治療されるがんとしては、肺癌、結腸癌、尿路上皮癌、乳癌、前立腺癌、脳腫瘍、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、及び中皮腫が挙げられ、列挙された全てのがんの転移（特に脳転移）を含む。典型的には、がんは、本明細書に記載の１つ以上のＥＧＦＲ変異を特徴とする。具体的な実施形態では、がんは、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）療法時または後に進行している。具体的な実施形態では、疾患は、オシメルチニブによる一次治療時または後に進行している。
【0118】
具体的な実施形態では、治療されるがんは肺癌である。より具体的な実施形態では、がんは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、肺癌は、局所進行または転移性ＮＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ腺癌、扁平上皮組織構造を有するＮＳＣＬＣ、及び非扁平上皮組織構造を有するＮＳＣＬＣである。別の実施形態では、肺癌はＮＳＣＬＣ腺癌である。別の具体的な実施形態では、肺癌（または非小細胞肺癌）は脳に転移している。
【0119】
対象に「治療有効量」を提供するために投与される化合物の正確な量は、投与様式、がんの種類及び重症度、ならびに対象の特徴、例えば全体的な健康、年齢、性別、体重、及び薬物に対する耐性に依存する。当業者は、これら及び他の要因に応じて適切な投与量を決定することができるであろう。他の治療薬と組み合わせて投与される場合、例えば、抗がん剤と組み合わせて投与される場合、任意の追加の治療薬（複数可）の「治療有効量」は、使用される薬物の種類に依存する。好適な投与量は、承認された治療薬について既知であり、対象の病状、治療されている病状（複数可）の種類、ならびに例えば、文献で報告されており、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（５７ｔｈ ｅｄ．，２００３）で推奨されている投与量に従って使用される式（Ｉ）の化合物の量に応じて、当業者によって調節され得る。
【0120】
「治療すること」または「治療」は、所望の薬理効果及び／または生理学的効果を得ることを指す。効果は治療的であり得、これには、以下の結果：疾患、病状、もしくはがんの程度を部分的もしくは実質的に減少させること；疾患、病状、もしくはがんに関連する臨床症状もしくは指標を軽快もしくは改善すること；疾患、病状、もしくはがんの進行の可能性を遅延、阻害、もしくは減少させること；または疾患、状態、もしくはがんの再発の可能性を減少させることのうちの１つ以上を部分的または実質的に達成することが含まれる。
【0121】
以下の実施例は、例示を意図するものであり、いかなる意味においても本開示の範囲を限定することは意図するものではない。
【実施例】
【0122】
実施例１：Ｎ－（２－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－５－イソプロピル－８－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジン－１－イル）イソキノリン－３－アミン［化合物（Ｉ）］の合成
１．１ （２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（メチルスルホニルメチル）アゼチジンの合成：
１．１ （２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（メチルスルホニルメチル）アゼチジンの合成：
【化2】
【0123】
工程１：（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－２－メチルアゼチジン－３－イルメタンスルホネートの合成：
【0124】
（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－２－メチルアゼチジン－３－オール（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、２０ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＴＥＡ（９．５５ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴で冷却した。メシルクロリド（９．９３ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）を滴加し、撹拌し、ゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物２６ｇ（９８％）を粘性黄色油状物として得た。分析データ：ＬＣ－ＭＳ: （ＥＳ， ｍ／ｚ） ＝ ３３２ ［Ｍ＋１］。
【0125】
工程２：（Ｓ）－メチル２－（（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－２－メチルアゼチジン－３－イル）－２－（メチルスルホニル）アセテートの合成：
【0126】
（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－２－メチルアゼチジン－３－イルメタンスルホネート（２６ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）及び２－（メチルスルホニル）酢酸メチル（１５．３ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を２６０ｍＬのＤＭＦに溶解し、次いでＮａＨ（鉱油中の６０％分散液３．７５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を加え、水素発生が停止するまで約１５分間撹拌した。反応混合物を一晩８０℃に加熱した。反応物を冷却し、次いで約２００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。残留物をクロマトグラフィー（０～７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発させて、表題化合物２４ｇ（８０％）を淡黄色の泡状物として得た。
【0127】
工程３：（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－２－メチル－３－（メチルスルホニルメチル）アゼチジンの合成：
【0128】
（Ｓ）－メチル－２－（（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－２－メチルアゼチジン－３－イル）－２－（メチルスルホニル）アセテート（２４ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）を２４０ｍＬのＤＭＡに溶解し、塩化リチウム（２０．９ｇ、４９５ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを１５０℃に維持した予熱ブロックに入れた。ＬＣ／ＭＳは、出発物質が１．５時間後に消費されたことを示した。室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、蒸発させて粗生成物を得、クロマトグラフィー（０～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によりさらに精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発させて、１９ｇ（９３％）の表題化合物を淡黄色の泡状物として得た。分析データ：ＬＣ－ＭＳ: （ＥＳ， ｍ／ｚ） ＝ ３３０ ［Ｍ＋１］。
【0129】
工程４：（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（メチルスルホニルメチル）アゼチジンの合成：
【0130】
ＭｅＯＨ（２７０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－１－（ジフェニルメチル）－３－（メタンスルホニルメチル）－２－メチルアゼチジン（１ ９ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（９ｍＬ）及びＰｄ（ＯＨ）２（５．７ｇ）を加え、反応物をＨ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させて、粗表題化合物（１７ｇ）を淡褐色の油状物として得た。分析データ：ＬＣ－ＭＳ: （ＥＳ， ｍ／ｚ） ＝ １６４ ［Ｍ＋１］。
１．２ ２－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－アミンの合成
１．２ ２－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－アミンの合成
【化3】
【0131】
工程１：（３Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－メトキシピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
【0132】
水素化ナトリウム（２１８．９０ｍｇ、９．１２２ｍｍｏｌ、４当量）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２８０ｍｍｏｌ、１当量）に０℃で加えた。２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１２９４．７３ｍｇ、９．１２２ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。得られた溶液を０℃でさらに１時間撹拌した。次いで、１０ｍＬの水を添加して反応をクエンチした。固体を濾過して除去した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮した。これにより、５００ｍｇ（９４．１％）の表題化合物を淡黄色の油状物として得た。分析データ：ＬＣ－ＭＳ: （ＥＳ， ｍ／ｚ） ＝ １７８ ［Ｍ＋１－５６］。
【0133】
工程２：（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－メトキシピペリジンの合成：
【0134】
ＴＦＡ／ＤＣＭ（３／１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－メトキシピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．１４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、５００ｍｇ（粗製）の表題化合物を固体として得た。
【0135】
工程３：２－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－アミンの合成
【0136】
ＩＰＡ（３ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－メトキシピペリジン（３ｇ、２２．５２８ｍｍｏｌ、１当量）、２－クロロピリミジン－４－アミン（２．３３ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．８当量）及びＴＥＡ（６．８４ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を１００℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＦＬＡＳＨ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物３．３ｇ（６６％）を淡黄色の固体として得た。分析データ： ＬＣ－ＭＳ: （ＥＳ， ｍ／ｚ） ＝ ２２７ ［Ｍ＋１］。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ６ｄ－ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ ７．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ４．８３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４９．３ Ｈｚ）， ４．６０ - ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．３ Ｈｚ）， ３．５５ - ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．３ Ｈｚ）， ３．２０ - ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ - １．４８ （ｍ， ２Ｈ）
１．３ ８－ブロモ－３－クロロ－５－イソプロピルイソキノリンの合成
１．３ ８－ブロモ－３－クロロ－５－イソプロピルイソキノリンの合成
【化4】
【0137】
工程１：８－ブロモ－３－クロロイソキノリン－５－イルトリフルオロメタンスルホネートの合成：
【0138】
トリフルオロメタンスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（４５．７ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中８－ブロモ－３－クロロイソキノリン－５－オール（１４ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２１．８ｇ、２１６ｍｍｏｌ）に、－６０℃で滴加した。得られた混合物を室温まで自然加温し、室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ：ＥＡ＝５：１を用いたシリカゲルカラムにより精製して、１８ｇ（８５％）の表題化合物を白色固体として得た。分析データ：ＬＣ－ＭＳ: （ＥＳ， ｍ／ｚ） ＝ ３９２ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ）， ８．２０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．９３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ）。
【0139】
工程２：８－ブロモ－３－クロロ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリンの合成：
【0140】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２００／２０ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（６ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、８－ブロモ－３－クロロイソキノリン－５－イルトリフルオロメタンスルホネート（１７ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７．３０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２．８３ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で３時間撹拌した。混合物を５００ｍＬのＥＡで希釈し、ブライン２００ｍＬ＊２で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１を用いたシリカゲルカラムにより精製して、８．０ｇ（６７％）の表題化合物をオフホワイト固体として得た。分析データ：ＬＣ－ＭＳ: （ＥＳ， ｍ／ｚ） ＝ ２８２ ［Ｍ＋１］。
【0141】
工程３： ８－ブロモ－３－クロロ－５－イソプロピルイソキノリンの合成：
【0142】
ＥＡ（３００ｍＬ）中のＰｔＯ２（１．７ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）及び８－ブロモ－３－クロロ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン（７．１ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を、室温でＨ２バルーンの雰囲気下で撹拌し、１時間撹拌した。固体を濾過して除去した。母溶媒を真空下で濃縮した。粗生成物をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１を用いたシリカゲルカラムにより精製して、６．７ｇ（９３％）の表題化合物を褐色固体として得た。分析データ：ＬＣ－ＭＳ: （ＥＳ， ｍ／ｚ） ＝ ２８４ ［Ｍ＋１］。
１．４ ３－クロロ－５－イソプロピル－８－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジン－１－イル）イソキノリンの合成
１．４ ３－クロロ－５－イソプロピル－８－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジン－１－イル）イソキノリンの合成
【化5】
【0143】
１，４－ジオキサン（１３０ｍＬ）中、８－ブロモ－３－クロロ－５－（プロパン－２－イル）イソキノリン（９ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｒ，３Ｓ）－３－（メタンスルホニルメチル）－２－メチルアゼチジン（５．１５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ，）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０．６ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１．５１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。混合物を、窒素下１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水３００ｍＬで希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～６０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、７．２ｇ（６２．６％）の３－クロロ－８－［（２Ｒ，３Ｓ）－３－（メタンスルホニルメチル）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－５－（プロパン－２－イル）イソキノリンを黄色固体として得た。
１．５ Ｎ－（２－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－５－イソプロピル－８－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジン－１－イル）イソキノリン－３－アミンの合成
１．５ Ｎ－（２－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－５－イソプロピル－８－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジン－１－イル）イソキノリン－３－アミンの合成
【化6】
【0144】
１，４－ジオキサン（０．８２ｍｌ）中、２－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－アミン（１８．５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１当量）、３－クロロ－５－イソプロピル－８－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジン－１－イル）イソキノリン（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（５３．３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（Ｇｅｎ ＩＶ）（３．７６ｍｇ、４．０９μｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下で添加し、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。粗混合物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含有する０～６０％アセトニトリル／水）により精製した。純粋な画分を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、次いで１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１７．４ｍｇの表題化合物（３８％）を黄色固体として得た。得られた生成物のＸＲＰＤディフラクトグラムは、固体が結晶性物質であることを示し、これを形態Ａとして表記した。
【0145】
実施例２：化合物（Ｉ）遊離塩基の結晶形態Ｂの調製
約２５～３５ｍｇの非晶質化合物（Ｉ）を、主に室温でジメチルアセトアミド（溶媒）に溶解した。２倍量の水（反溶媒）を別のバイアルに入れ、そこに溶液を急速に撹拌しながら１回の移動として加えた。例えば、固体が０．５ｍＬの溶媒に溶解した場合、溶液を１．０ｍＬの反溶媒に、激しく撹拌しながら１回の移動として加えた。固体が形成されると、濃厚な淡黄色のスラリーを濾過し、１×２．０体積の水で洗浄し、アスピレータから能動的に吸引しながら５分間濾紙上に放置した。次いで、試料を５０℃のオーブンに能動的真空下で１５分間置き、次いでベンチトップ上に一晩放置して乾燥させた。得られた生成物のＸＲＰＤディフラクトグラムは、固体が結晶性物質であることを示し、これを形態Ｂとして表記した。
約２５～３５ｍｇの非晶質化合物（Ｉ）を、主に室温でジメチルアセトアミド（溶媒）に溶解した。２倍量の水（反溶媒）を別のバイアルに入れ、そこに溶液を急速に撹拌しながら１回の移動として加えた。例えば、固体が０．５ｍＬの溶媒に溶解した場合、溶液を１．０ｍＬの反溶媒に、激しく撹拌しながら１回の移動として加えた。固体が形成されると、濃厚な淡黄色のスラリーを濾過し、１×２．０体積の水で洗浄し、アスピレータから能動的に吸引しながら５分間濾紙上に放置した。次いで、試料を５０℃のオーブンに能動的真空下で１５分間置き、次いでベンチトップ上に一晩放置して乾燥させた。得られた生成物のＸＲＰＤディフラクトグラムは、固体が結晶性物質であることを示し、これを形態Ｂとして表記した。
【0146】
実施例３：化合物（Ｉ）非晶質固体分散体調製物（ＡＳＤ）
ジクロロメタン：メタノール（８０：２０）を供給容器に加えた。この供給容器に、化合物（Ｉ）遊離塩基（例えば、本明細書に記載の結晶形態（例えば、形態Ａ及びＢ）のいずれか、または非晶質形態として）とヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を１：１のｗ／ｗ比で加え、混合物を撹拌して溶液を得、次いで噴霧乾燥して５０：５０化合物（Ｉ）：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＤ（噴霧乾燥分散体）を得た。
実施例４．化合物（Ｉ）製剤１及び２のカプセル剤
ジクロロメタン：メタノール（８０：２０）を供給容器に加えた。この供給容器に、化合物（Ｉ）遊離塩基（例えば、本明細書に記載の結晶形態（例えば、形態Ａ及びＢ）のいずれか、または非晶質形態として）とヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を１：１のｗ／ｗ比で加え、混合物を撹拌して溶液を得、次いで噴霧乾燥して５０：５０化合物（Ｉ）：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＤ（噴霧乾燥分散体）を得た。
【表2】
【表3】
【0147】
製剤１及び製剤２の製造プロセスは以下の通りである。
１）粒内成分を、適切なサイズの容器中で、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーを使用して２３ｒｐｍで１０分間ブレンドした
２）粒内ブレンドを、０．８７５インチのツーリングを備えたシングルステーションプレスを用いて高密度化により乾式造粒した
３）得られた物質を、０４０Ｇスクリーンを備えたＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ Ｕ５を用いて粉砕した
４）顆粒のかさ密度を決定し、０．４５＋０．０２ｇ／ｍＬの範囲内になければ、所望のかさ密度が達成されるまで高密度化及び粉砕を繰り返した
５）粒外成分を、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー中で顆粒と２０ｒｐｍで５分間ブレンドした
６）最終ブレンドをサイズ４及びサイズ０のＨＰＭＣカプセル（Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ）に手作業で充填した
崩壊時間。製剤１及び製剤２として記載されているカプセル剤を崩壊させる時間をＵＳＰ＜７０１＞崩壊を使用して決定し、特に、コーティングされていない錠剤またはプレーンコーティングされた錠剤についての手順を用いた。具体的には、単一のカプセルをディスクと共にバスケット（バスケットタイプＡ）の６本のチューブのそれぞれに入れた。分析用グレードの水を添加し、温度を３７℃±２℃に維持した。製剤１及び２のカプセル剤の崩壊時間は１５分未満であった。
１）粒内成分を、適切なサイズの容器中で、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーを使用して２３ｒｐｍで１０分間ブレンドした
２）粒内ブレンドを、０．８７５インチのツーリングを備えたシングルステーションプレスを用いて高密度化により乾式造粒した
３）得られた物質を、０４０Ｇスクリーンを備えたＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ Ｕ５を用いて粉砕した
４）顆粒のかさ密度を決定し、０．４５＋０．０２ｇ／ｍＬの範囲内になければ、所望のかさ密度が達成されるまで高密度化及び粉砕を繰り返した
５）粒外成分を、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー中で顆粒と２０ｒｐｍで５分間ブレンドした
６）最終ブレンドをサイズ４及びサイズ０のＨＰＭＣカプセル（Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ）に手作業で充填した
崩壊時間。製剤１及び製剤２として記載されているカプセル剤を崩壊させる時間をＵＳＰ＜７０１＞崩壊を使用して決定し、特に、コーティングされていない錠剤またはプレーンコーティングされた錠剤についての手順を用いた。具体的には、単一のカプセルをディスクと共にバスケット（バスケットタイプＡ）の６本のチューブのそれぞれに入れた。分析用グレードの水を添加し、温度を３７℃±２℃に維持した。製剤１及び２のカプセル剤の崩壊時間は１５分未満であった。
【0148】
溶解時間。製剤１及び製剤２の溶解時間を、生体関連媒体中で以下の溶解プロトコルを使用して決定した。
【表4】
【0149】
図１は、生体関連媒体、すなわち胃内ｐＨ及び腸内ｐＨでの、５０：５０の化合物（Ｉ）：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ単独（すなわちＡＳＤ単独）と比較した、製剤１及び製剤２の溶解プロファイルを比較したものである。製剤２は、両方の生体関連媒体においてわずかに高い溶解性を示した。製剤１は、製剤２よりも溶解性が低かったが、依然として許容可能であった。これらの製剤をイヌＰＫ試験で評価したところ、２５ｍｇ含量（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）の製剤１と、２５ｍｇ及び１００ｍｇの両方の製剤２が、懸濁液中のＡＳＤと比較して９０％を超える相対的バイオアベイラビリティを達成したという点で、この溶解性はｉｎ ｖｉｖｏ挙動を予測するものであった。
Ｔ１及びＴ２の製造プロセスは以下の通りであった。
１）粒内成分を、適切なサイズの容器中で、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーを使用して２５ｒｐｍで１０．５分間ブレンドした。滑沢剤を添加した後、成分を、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーを使用して２５ｒｐｍで２．５分間さらにブレンドした。
２）粒内ブレンドを、シングルステーションプレスを用いて高密度化により乾式造粒して、スラッグ（硬度：２～５ｋｐ及び厚さ約３～４ｍｍ）を調製した
３）得られたスラッグを穏やかに破砕し、３５メッシュの篩を通過させて顆粒を得た。
４）粒外成分を、滑沢剤を加えずに、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー中で顆粒と２５ｒｐｍで１０分間ブレンドした。滑沢剤を添加した後、成分を、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーを使用して２５ｒｐｍで２．５分間さらにブレンドした。
５）最終ブレンドを使用して、Ｋｏｒｓｃｈ打錠機を使用して錠剤を製造した。
Ｔ３の製造プロセスは以下の通りであった。
１）粒内成分を適切なサイズのブレンダー中で１５ｒｐｍで２５０回転ブレンドし、次いでｃｏｍｉｌによって解砕（ｄｅｌｕｍｐ）し、再び２５０回転ブレンドした。滑沢剤を添加した後、成分を１５ｒｐｍで６０回転さらにブレンドした。
２）粒内ブレンドを、ロール力７．５ｋＮ／ｃｍ、ロール速度１．５ｒｐｍ、及びロールギャップ１．５ｍｍでＧｅｒｔｅｉｓローラーコンパクターを使用して乾式造粒し、粒内リボンを形成した。次いで、これらのリボンを０．８ｍｍのスクリーンサイズを用いて粉砕して、粒内顆粒を形成した。
３）粒外成分を、滑沢剤を加えずに、ブレンダー中で顆粒と１５ｒｐｍで２００分間ブレンドした。滑沢剤を添加した後、成分を１５ｒｐｍで６０回転さらにブレンドした。
４）最終ブレンドを使用して、Ｋｏｒｓｃｈ打錠機を使用して錠剤を製造した。
崩壊時間。組成物Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３として記載されている錠剤を崩壊させる時間をＵＳＰ＜７０１＞崩壊を使用して決定し、特に、コーティングされていない錠剤またはプレーンコーティングされた錠剤についての手順を用いた。具体的には、単一の錠剤を、ディスクと共にバスケット（バスケットタイプＡ）の３本のチューブのそれぞれに入れた。分析用グレードの水を添加し、温度を３７℃±２℃に維持した。錠剤の崩壊時間は、１分３０秒未満であった。
溶解。製剤Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３の生体関連媒体中の溶解プロファイルを、以下の方法を用いて決定した。
製剤Ｔ１は、ＦａＳＳＩＦ生体関連媒体中でわずかに長い過飽和をもたらした。製剤Ｔ２は、製剤Ｔ１よりも長く過飽和を維持することができないが、依然として許容可能であった。これらの製剤をイヌＰＫ試験で評価した。
【表5】
１）粒内成分を、適切なサイズの容器中で、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーを使用して２５ｒｐｍで１０．５分間ブレンドした。滑沢剤を添加した後、成分を、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーを使用して２５ｒｐｍで２．５分間さらにブレンドした。
２）粒内ブレンドを、シングルステーションプレスを用いて高密度化により乾式造粒して、スラッグ（硬度：２～５ｋｐ及び厚さ約３～４ｍｍ）を調製した
３）得られたスラッグを穏やかに破砕し、３５メッシュの篩を通過させて顆粒を得た。
４）粒外成分を、滑沢剤を加えずに、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー中で顆粒と２５ｒｐｍで１０分間ブレンドした。滑沢剤を添加した後、成分を、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーを使用して２５ｒｐｍで２．５分間さらにブレンドした。
５）最終ブレンドを使用して、Ｋｏｒｓｃｈ打錠機を使用して錠剤を製造した。
Ｔ３の製造プロセスは以下の通りであった。
１）粒内成分を適切なサイズのブレンダー中で１５ｒｐｍで２５０回転ブレンドし、次いでｃｏｍｉｌによって解砕（ｄｅｌｕｍｐ）し、再び２５０回転ブレンドした。滑沢剤を添加した後、成分を１５ｒｐｍで６０回転さらにブレンドした。
２）粒内ブレンドを、ロール力７．５ｋＮ／ｃｍ、ロール速度１．５ｒｐｍ、及びロールギャップ１．５ｍｍでＧｅｒｔｅｉｓローラーコンパクターを使用して乾式造粒し、粒内リボンを形成した。次いで、これらのリボンを０．８ｍｍのスクリーンサイズを用いて粉砕して、粒内顆粒を形成した。
３）粒外成分を、滑沢剤を加えずに、ブレンダー中で顆粒と１５ｒｐｍで２００分間ブレンドした。滑沢剤を添加した後、成分を１５ｒｐｍで６０回転さらにブレンドした。
４）最終ブレンドを使用して、Ｋｏｒｓｃｈ打錠機を使用して錠剤を製造した。
崩壊時間。組成物Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３として記載されている錠剤を崩壊させる時間をＵＳＰ＜７０１＞崩壊を使用して決定し、特に、コーティングされていない錠剤またはプレーンコーティングされた錠剤についての手順を用いた。具体的には、単一の錠剤を、ディスクと共にバスケット（バスケットタイプＡ）の３本のチューブのそれぞれに入れた。分析用グレードの水を添加し、温度を３７℃±２℃に維持した。錠剤の崩壊時間は、１分３０秒未満であった。
溶解。製剤Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３の生体関連媒体中の溶解プロファイルを、以下の方法を用いて決定した。
【表6】
【0150】
図４は、５０：５０の化合物（Ｉ）：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ単独（すなわち、ＡＳＤ単独）、錠剤製剤Ｔ１、Ｔ２及びＴ３間のイヌＰＫ血漿濃度プロファイルを比較したものである。１００ｍｇ含量の製剤Ｔ１及び製剤Ｔ２の錠剤は、懸濁液中のＡＳＤと比較して８５％を超える相対的バイオアベイラビリティを達成した。これら２つの製剤のＰＫ結果は、それらが互いに有意に異ならないことを示唆した（ｐ＜０．０５）。しかしながら、Ｔ２と比較してより早い時点で製剤Ｔ１においてより高い変動が観察され、このことは製剤中に存在する総界面活性剤のレベルが異なることに起因する可能性がある。製剤Ｔ２及びＴ３のＰＫ結果は同様である。
【0151】
実施例５．化合物（Ｉ）製剤３、４、及び５のカプセル剤（製剤比較）
実施例１に記載の化合物（Ｉ）非晶質固体分散体を含むカプセル組成物３、４、及び５も調製した。
実施例１に記載の化合物（Ｉ）非晶質固体分散体を含むカプセル組成物３、４、及び５も調製した。
【表7】
【0152】
製剤３、４、及び５の製造プロセスは以下の通りである。
１）粒内成分（製剤３、４、及び５）を、適切なサイズの容器中で、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーを使用して２３ｒｐｍで１０分間ブレンドした
２）粒内ブレンドを、０．８７５インチのツーリングを備えたシングルステーションプレスを用いて高密度化により乾式造粒した
３）得られた物質を、０４０Ｇスクリーンを備えたＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ Ｕ５を用いて粉砕した
４）顆粒のかさ密度を決定し、０．４５＋０．０２ｇ／ｍＬの範囲内になければ、所望のかさ密度が達成されるまで高密度化及び粉砕を繰り返した
５）粒外成分（４及び５の場合。粒外成分を含まないため３には適用されない）を、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー中、２０ｒｐｍで５分間、顆粒とブレンドした
６）最終ブレンドをサイズ４（２５ｍｇ含量）及びサイズ０（１００ｍｇ含量）のＨＰＭＣカプセル（Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ）に手作業で充填した
１）粒内成分（製剤３、４、及び５）を、適切なサイズの容器中で、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーを使用して２３ｒｐｍで１０分間ブレンドした
２）粒内ブレンドを、０．８７５インチのツーリングを備えたシングルステーションプレスを用いて高密度化により乾式造粒した
３）得られた物質を、０４０Ｇスクリーンを備えたＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ Ｕ５を用いて粉砕した
４）顆粒のかさ密度を決定し、０．４５＋０．０２ｇ／ｍＬの範囲内になければ、所望のかさ密度が達成されるまで高密度化及び粉砕を繰り返した
５）粒外成分（４及び５の場合。粒外成分を含まないため３には適用されない）を、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー中、２０ｒｐｍで５分間、顆粒とブレンドした
６）最終ブレンドをサイズ４（２５ｍｇ含量）及びサイズ０（１００ｍｇ含量）のＨＰＭＣカプセル（Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ）に手作業で充填した
【0153】
崩壊時間。製剤３、４、及び５を崩壊させる時間を、製剤１及び２について上述したように決定した。カプセル剤の崩壊時間は、１５分未満であった。
【0154】
溶解時間。製剤３、４、及び５の生体関連媒体中の溶解プロファイルを、製剤１及び２について上述したのと同じプロトコルを使用して決定した。
【0155】
図２は、生体関連媒体、すなわち胃内ｐＨ及び腸内ｐＨでの、５０：５０の化合物（Ｉ）：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ単独（すなわちＡＳＤ単独）と比較した、異なる投与量での製剤３の溶解プロファイルを比較したものである。製剤３は、ＡＳＤと比較して製剤３の溶解度が低いことから明らかなように、ＡＳＤ単独と比較して性能が劣っていた。製剤３はまた、サルＰＫ試験でも評価され、約４２％の相対的バイオアベイラビリティしか達成されなかった。
【0156】
図３は、生体関連媒体、すなわち胃内ｐＨ及び腸内ｐＨでの、５０：５０の化合物（Ｉ）：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ単独（すなわちＡＳＤ単独）と比較した、異なる投与量での製剤４及び５の溶解プロファイルを比較したものである。製剤４及び５は、ＡＳＤと比較して製剤４及び５の溶解度が低いことから明らかなように、ＡＳＤ単独と比較して性能が劣っていた。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【国際調査報告】