特表 2024-525222 ＥＲＫ１／２阻害剤併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-10

(54)【発明の名称】ＥＲＫ１／２阻害剤併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/506 20060101AFI20240703BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240703BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240703BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240703BHJP

【ＦＩ】

A61K31/506

A61K39/395 T

A61P35/00

A61P43/00 107

A61P43/00 121

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023579857

(86)(22)【出願日】2022-06-23

(85)【翻訳文提出日】2024-02-26

(86)【国際出願番号】 US2022034702

(87)【国際公開番号】W WO2022271935

(87)【国際公開日】2022-12-29

(31)【優先権主張番号】63/214,764

(32)【優先日】2021-06-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】523485353

【氏名又は名称】アサナ バイオサイエンシーズ，エルエルシー

(71)【出願人】

【識別番号】592017633

【氏名又は名称】ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション

(74)【代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】グプタ，サンディープ

(72)【発明者】

【氏名】デニス，ルイス

(72)【発明者】

【氏名】レディ，サンジーバ

(72)【発明者】

【氏名】コーコラン，ライアン，ビー．

【テーマコード（参考）】

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C085AA14

4C085BB01

4C085BB11

4C085DD62

4C085EE01

4C085GG02

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC42

4C086BC82

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA10

4C086GA14

4C086GA16

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA05

4C086ZB26

4C086ZC20

4C086ZC41

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明は概して、がん、具体的に固形腫瘍を処置するための、ＥＲＫ１／２阻害剤とエンコラフェニブまたはダブラフェニブであるＢ－Ｒａｆ阻害剤との併用に関する。
【選択図】図２Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、
（ｉ）化合物１

【化1】

またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）エンコラフェニブまたはダブラフェニブであるＢＲＡＦ阻害剤と
を治療上有効量で前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項2】

前記ＢＲＡＦ阻害剤がエンコラフェニブである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記エンコラフェニブが約４５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記ＢＲＡＦ阻害剤がダブラフェニブである、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記ダブラフェニブが約１５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

パニツムマブを投与することをさらに含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記パニツムマブが約６ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、
（ｉ）化合物１

【化2】

またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）エンコラフェニブまたはダブラフェニブであるＢＲＡＦ阻害剤と、
（ｉｉｉ）パニツムマブと
を治療有効量で前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項9】

前記ＢＲＡＦ阻害剤がエンコラフェニブである、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記エンコラフェニブが約４５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記ＢＲＡＦ阻害剤がダブラフェニブである、請求項８に記載の方法。

【請求項12】

前記ダブラフェニブが約１５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記パニツムマブが６ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項８～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、
（ｉ）化合物１

【化3】

またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）パニツムマブと
を治療上有効量で前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項15】

前記パニツムマブが６ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記化合物１の前記薬学的に許容可能な塩がマンデル酸塩である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記がんが、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路駆動がんである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記がんが、ＢＲＡＦ駆動がん、ＨＲＡＳ駆動がん、またはＮＲＡＳ駆動がんである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記がんが、脱調節ＥＲＫによって駆動される少なくとも１つのがん細胞を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記がんが、ＲＡＳに少なくとも１つの変異を有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記がんが、ＲＡＦに少なくとも１つの変異を有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記がんが、ＭＥＫに少なくとも１つの変異を有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記がんがＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記がんがＧ１２Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記がんがＧ１２Ｓ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記がんがＧ１２Ｖ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記がんがＧ１３Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記がんがＱ１６Ｈ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記がんがＱ１６Ｋ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記がんがＱ６１Ｒ ＮＲＡＳ変異を有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記がんが、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異腫瘍である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記がんがＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブ汎がんである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記がんが、ＥＧＦＲ遺伝子コピー数増加、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、７番染色体の多染色体性、Ｌ８５８Ｒ、エクソン１９欠失／挿入、Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ａ、Ｖ７６５Ａ、Ｔ７８３Ａ、エクソン２０挿入、ＥＧＦＲのスプライスバリアント（Ｖｉｉｉ、Ｖｖｉ、およびＶｉｉ）、Ａ２８９Ｄ、Ａ２８９Ｔ、Ａ２８９Ｖ、Ｇ５９８Ａ、Ｇ５９８Ｖ、Ｔ７９０Ｍ、およびＣ７９７Ｓからなる群から選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記がんが、Ｌ８５８Ｒ、エクソン１９欠失、およびＴ７９０Ｍからなる群から選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記がんが固形腫瘍である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、膵臓がん、唾液腺腫瘍、甲状腺がん、大腸がん（ＣＲＣ）、または食道がんである、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記ＮＳＣＬＣがＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣである、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記ＮＳＣＬＣが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣである、請求項３７に記載の方法。

【請求項40】

前記ＮＳＣＬＣが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異ＮＳＣＬＣである、請求項３７に記載の方法。

【請求項41】

前記ＮＳＣＬＣが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異ＮＳＣＬＣである、請求項３７に記載の方法。

【請求項42】

前記ＮＳＣＬＣが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異ＮＳＣＬＣである、請求項３７に記載の方法。

【請求項43】

前記ＮＳＣＬＣが、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異ＮＳＣＬＣである、請求項３７に記載の方法。

【請求項44】

前記ＮＳＣＬＣが、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異ＮＳＣＬＣである、請求項３７に記載の方法。

【請求項45】

前記ＮＳＣＬＣが、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異ＮＳＣＬＣである、請求項３７に記載の方法。

【請求項46】

前記ＮＳＣＬＣが、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異ＮＳＣＬＣである、請求項３７に記載の方法。

【請求項47】

前記がんが、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブＮＳＣＬＣである、請求項３７に記載の方法。

【請求項48】

前記がんが、ＢＲＡＦｉで処置されたＶ６００ ＮＳＣＬＣである、請求項３７に記載の方法。

【請求項49】

前記がんが、ＫＲＡＳで処置されたＧ１２Ｃ ＮＳＣＬＣである、請求項３７に記載の方法。

【請求項50】

前記がんが、ＫＲＡＳで処置されたＧ１２Ｄ ＮＳＣＬＣである、請求項３７に記載の方法。

【請求項51】

前記がんが、ＫＲＡＳで処置されたＧ１２Ｓ ＮＳＣＬＣである、請求項３７に記載の方法。

【請求項52】

前記がんが、ＫＲＡＳで処置されたＧ１２Ｖ ＮＳＣＬＣである、請求項３７に記載の方法。

【請求項53】

前記がんが、ＫＲＡＳで処置されたＧ１３Ｄ ＮＳＣＬＣである、請求項３７に記載の方法。

【請求項54】

前記がんが、ＫＲＡＳで処置されたＱ６１Ｈ ＮＳＣＬＣである、請求項３７に記載の方法。

【請求項55】

前記がんが、ＫＲＡＳで処置されたＱ６１Ｋ ＮＳＣＬＣである、請求項３７に記載の方法。

【請求項56】

前記がんが、ＮＲＡＳで処置されたＱ６１Ｒ ＮＳＣＬＣである、請求項３７に記載の方法。

【請求項57】

前記がんが膵臓がんである、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

前記がんがＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブ膵臓がんである、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

前記がんが黒色腫である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項60】

前記黒色腫が、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異腫瘍である、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

前記がんが、ＢＲＡＦｉで処置されたＶ６００黒色腫である、請求項５９に記載の方法。

【請求項62】

前記がんが唾液腺腫瘍である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

前記がんが甲状腺がんである、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

前記がんが大腸がん（ＣＲＣ）である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

前記ＣＲＣが、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣである、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

前記ＣＲＣが、ＫＲＡＳ変異ＣＲＣである、請求項６４に記載の方法。

【請求項67】

前記ＣＲＣが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異ＣＲＣである、請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

前記ＣＲＣが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異ＣＲＣである、請求項６６に記載の方法。

【請求項69】

前記ＣＲＣが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異ＣＲＣである、請求項６６に記載の方法。

【請求項70】

前記ＣＲＣが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異ＣＲＣである、請求項６６に記載の方法。

【請求項71】

前記ＣＲＣが、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異ＣＲＣである、請求項６６に記載の方法。

【請求項72】

前記ＣＲＣが、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異ＣＲＣである、請求項６６に記載の方法。

【請求項73】

前記ＣＲＣが、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異ＣＲＣである、請求項６６に記載の方法。

【請求項74】

前記ＣＲＣが、ＮＲＡＳ変異ＣＲＣである、請求項６４に記載の方法。

【請求項75】

前記ＣＲＣが、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異ＣＲＣである、請求項７４に記載の方法。

【請求項76】

前記がんが食道がんである、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項77】

前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、約２５ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～７６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項78】

前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、２５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～７７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項79】

前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項80】

前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、または約１５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～７９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項81】

前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、約２５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～７６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項82】

前記化合物１、または薬学的に許容可能な塩が１日１回（ＱＤ）投与される、請求項１～８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項83】

前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項１～８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項84】

前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が１日３回（ＴＩＤ）投与される、請求項１～８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項85】

前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が週１回投与される、請求項１～８４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項86】

前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、週１回約５０ｍｇ～週１回約４００ｍｇの量で投与される、請求項１～８４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項87】

前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が週２回投与される、請求項１～８４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項88】

前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、週２回約５０ｍｇ～週２回約４００ｍｇの量で投与される、請求項１～８４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項89】

前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、少なくとも１回の２８日周期にわたって投与される、請求項１～８８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項90】

前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、２８日周期の１日目、８日目、１５日目、および２２日目に投与される、請求項１～８９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項91】

前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、２８日周期の１日目、８日目、１５日目に投与される、請求項１～８９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項92】

前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、少なくとも１回の２１日周期にわたって投与される、請求項１～８８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項93】

前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が経口投与される、請求項１～９２のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２０２１年６月２４日に出願された米国仮出願第６３／２１４，７６４号の利益を主張するものであり、該出願は、その全体を参照することで本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

ＥＲＫ１およびＥＲＫ２（まとめて「ＥＲＫ１／２」）は、とりわけＲａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫシグナル伝達経路に関与する、関連したタンパク質－セリン／スレオニンキナーゼであり、この経路は、時に分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路として示される。この経路は、細胞の増殖、生存、接着、周期進行、遊走、分化、代謝、および転写のうちの１つまたは複数を含む多くの基本的な細胞プロセスを調節するのに中心的な役割を果たすと考えられている。ＭＡＰＫ経路の活性化は、肺がん、結腸がん膵臓がん、腎臓がん、卵巣がんを含む多くの腫瘍タイプにおいて報告されている。したがって、活性化を減弱させることのできる物質が、実行可能な処置として注目される可能性がある。

【発明の概要】

【0003】

ＥＲＫ１／２は、スレオニン残基とチロシン残基、すなわちＴｙｒ２０４／１８７とＴｈｒ２０２／１８５との両方のリン酸化を介してＭＥＫにより活性化されると考えられている。ＥＲＫ１／２は、一旦活性化されると、１００を超える基質のセリン／スレオニン残基のリン酸化を触媒し、すべてがんの表現型の特徴である、細胞の成長、増殖、生存、血管新生、および分化に関連した細胞基質タンパク質と核タンパク質との両方を活性化する。このため、腫瘍成長を阻害する方法としてＥＲＫ１／２阻害剤を開発かつ使用するために、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２を標的とすることは有益であり得る。

【0004】

さらに、ＥＲＫ阻害剤は、他のキナーゼ、例えばＭＡＰＫ阻害剤と併用することで有用であり得る。最近、研究者たちは、小分子阻害剤によるＭＥＫおよびＥＲＫの二重阻害は相乗的であり、ＭＥＫ阻害剤への獲得耐性を克服するように作用したことを報告している。Ｈａｔｚｉｖａｓｓｉｌｉｏｕ ｅｔ ａｌ．，ＥＲＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ Ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＭＥＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１２，１１，１１４３－１１５４を参照されたい。

【0005】

ＥＲＫ１／２に加えて、ＲＡＳ－ＭＡＰＫシグナル伝達経路は、タンパク質のＲａｆファミリーを含む。このファミリーは、Ｒａｓの下流エフェクターとして機能する３つの関連するキナーゼ（Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、およびＣ－Ｒａｆ）からなる。中でも、Ｂ－Ｒａｆは、ＭＡＰキナーゼ／ＥＲＫ－シグナル伝達経路を活性化するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。構造的に活性化型であるＢ－Ｒａｆ変異は、細胞を増殖させるシグナル伝達を過剰に行うことによってがんを引き起こすことが一般に知られている。例えば、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅキナーゼの活性化変異は、ヒト悪性腫瘍の約７％、黒色腫の約５０～６０％において発生する。複数の角度からシグナル伝達経路を標的とし、かつ、ＥＲＫ１／２およびＢＲＡＦを介してＲａｓ上流のフィードバックループを潜在的に改善する機会は、併用療法を用いる方法を発展させる可能性を提供する。

【0006】

本明細書に開示される本実施形態は、一般に、予想を越える程度の相乗効果を提供しながら、ＥＲＫ１／２阻害剤をエンコラフェニブまたはダブラフェニブであるＢ－Ｒａｆ阻害剤と組み合わせて使用する、がんを処置するための併用療法に関連する組成物および方法に関する。

【0007】

第１の態様では、本開示は、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法を提供し、この方法は、
（ｉ）化合物１

【0008】

【化1】

またはその薬学的に許容可能な塩、および
（ｉｉ）エンコラフェニブまたはダブラフェニブであるＢＲＡＦ阻害剤
を治療有効量で上記対象に投与することを含む。

【0009】

第２の態様では、本開示は、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法を提供し、この方法は、
（ｉ）化合物１

【0010】

【化2】

またはその薬学的に許容可能な塩、
（ｉｉ）エンコラフェニブまたはダブラフェニブであるＢＲＡＦ阻害剤、および
（ｉｉｉ）パニツムマブ
を治療有効量で上記対象に投与することを含む。

【0011】

第３の態様では、本開示は、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法を提供し、この方法は、
（ｉ）化合物１

【0012】

【化3】

またはその薬学的に許容可能な塩、および
（ｉｉ）パニツムマブ
を治療有効量で上記対象に投与することを含む。

【0013】

いくつかの実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤はエンコラフェニブである。いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、約４５０ｍｇ／日の量で投与される。

【0014】

いくつかの実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤はダブラフェニブである。いくつかの実施形態では、ダブラフェニブは、約１５０ｍｇ／日の量で投与される。

【0015】

いくつかの実施形態では、上記方法は、パニツムマブを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、パニツムマブは約６ｍｇ／ｋｇの量で投与される。

【0016】

いくつかの実施形態では、化合物１の薬学的に許容可能な塩はマンデル酸塩である。

【0017】

いくつかの実施形態では、がんは、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路駆動がんである。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＡＦ駆動がん、ＨＲＡＳ駆動がん、またはＮＲＡＳ駆動がんである。

【0018】

いくつかの実施形態では、がんは、脱調節ＥＲＫによって駆動される少なくとも１つのがん細胞を含む。

【0019】

いくつかの実施形態では、がんは、ＲＡＳに少なくとも１つの変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＡＦに少なくとも１つの変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＭＥＫに少なくとも１つの変異を有する。

【0020】

いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｓ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｖ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１３Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、Ｑ１６Ｈ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、Ｑ１６Ｋ ＫＲＡＳ変異を有する。

【0021】

いくつかの実施形態では、がんは、Ｑ６１Ｒ ＮＲＡＳ変異を有する。

【0022】

いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異腫瘍である。

【0023】

いくつかの実施形態では、がんは、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブ汎がんである。

【0024】

いくつかの実施形態では、がんは、ＥＧＦＲ遺伝子コピー数増加、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、７番染色体の多染色体性、Ｌ８５８Ｒ、エクソン１９欠失／挿入、Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ａ、Ｖ７６５Ａ、Ｔ７８３Ａ、エクソン２０挿入、ＥＧＦＲのスプライスバリアント（Ｖｉｉｉ、Ｖｖｉ、およびＶｉｉ）、Ａ２８９Ｄ、Ａ２８９Ｔ、Ａ２８９Ｖ、Ｇ５９８Ａ、Ｇ５９８Ｖ、Ｔ７９０Ｍ、およびＣ７９７Ｓからなる群から選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を含む。

【0025】

いくつかの実施形態では、がんは、Ｌ８５８Ｒ、エクソン１９欠失、およびＴ７９０Ｍからなる群から選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を含む。

【0026】

いくつかの実施形態では、がんは固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、膵臓がん、唾液腺腫瘍、甲状腺がん、大腸がん（ＣＲＣ）、または食道がんである。

【0027】

いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣはＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣはＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣはＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣはＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異ＮＳＣＬＣである。

【0028】

いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣはＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異ＮＳＣＬＣである。

【0029】

いくつかの実施形態では、がんは、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブＮＳＣＬＣである。

【0030】

いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＡＦｉで処置されたＶ６００ ＮＳＣＬＣである。

【0031】

いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳで処置されたＧ１２Ｃ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳで処置されたＧ１２Ｄ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳで処置されたＧ１２Ｓ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳで処置されたＧ１２Ｖ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳで処置されたＧ１３Ｄ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳで処置されたＱ６１Ｈ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳで処置されたＱ６１Ｋ ＮＳＣＬＣである。

【0032】

いくつかの実施形態では、がんは、ＮＲＡＳで処置されたＱ６１Ｒ ＮＳＣＬＣである。

【0033】

いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんである。いくつかの実施形態では、がんは、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブ膵臓がんである。

【0034】

いくつかの実施形態では、がんは黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異腫瘍である。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＡＦｉで処置されたＶ６００黒色腫である。

【0035】

いくつかの実施形態では、がんは唾液腺腫瘍である。

【0036】

いくつかの実施形態では、がんは甲状腺がんである。

【0037】

いくつかの実施形態では、がんは大腸がん（ＣＲＣ）である。いくつかの実施形態では、ＣＲＣはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣである。

【0038】

いくつかの実施形態では、ＣＲＣはＫＲＡＳ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異ＣＲＣである。

【0039】

いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＮＲＡＳ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異ＣＲＣである。

【0040】

いくつかの実施形態では、がんは食道がんである。

【0041】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日の量で投与される。

【0042】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日の量で投与される。

【0043】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、または約１５０ｍｇ／日の量で投与される。

【0044】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日１回（ＱＤ）投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回（ＢＩＤ）投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日３回（ＴＩＤ）投与される。

【0045】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、週１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、週２回投与される。

【0046】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、週１回約５０ｍｇ～週１回約４００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、週２回約５０ｍｇ～週２回約４００ｍｇの量で投与される。

【0047】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも１回の２８日周期にわたって投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日周期の１日目、８日目、１５日目、および２２日目に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日周期の１日目、８日目、１５日目に投与される。

【0048】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも１回の２１日周期にわたって投与される。

【0049】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、経口投与される。

【0050】

参照による引用
本明細書において言及されるすべての出版物、特許、および特許出願は、あたかも個々の出版物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により具体的かつ個別に組み込まれることが示されているのと同じ程度にまで、参照により本明細書に組み込まれる。

【図面の簡単な説明】

【0051】

本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲において具体的に説明される。本発明の特徴および利点は、本発明の原理が使用される例示的な実施形態を説明する以下の詳細な記載および添付の図面を参照することによって、よりよく理解されるであろう。

【図1A】ＲＫＯ細胞における化合物１およびエンコラフェニブの細胞生存率アッセイデータを示す。

【図1B】ＨＴ－２９細胞における化合物１およびエンコラフェニブの細胞生存率アッセイデータを示す。

【図1C】ＷｉＤｒ細胞における化合物１およびエンコラフェニブの細胞生存率アッセイデータを示す。

【図1D】ＭＤＳＴ８細胞における化合物１およびエンコラフェニブの細胞生存率アッセイデータを示す。

【図1E】ＬＩＭ２４０５細胞における化合物１およびエンコラフェニブの細胞生存率アッセイデータを示す。

【図2A】エンコラフェニブ難治性ＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｅ} ＲＫＯ ＣＤＸモデルにおける、化合物１にエンコラフェニブを加えたｉｎ ｖｉｖｏデータを示す。

【図2B】エンコラフェニブ難治性ＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｅ} ＷｉＤｒ ＣＤＸモデルにおける、化合物１にエンコラフェニブを加えたｉｎ ｖｉｖｏデータを示す。

【図3A】エンコラフェニブをビニメチニブと併用した場合の、２つのＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異ＣＲＣ細胞株、ＲＫＯ（上）とＨＴ－２９（下）とを使用した、ＲＳＫ（Ｐ－ＲＳＫ）およびＥＲＫ（Ｐ－ＥＲＫ）のリン酸化を図示するウェスタンブロットゲルを示す。

【図3B】化合物１をエンコラフェニブと併用した場合の、２つのＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異ＣＲＣ細胞株、ＲＫＯ（上）とＨＴ－２９（下）とを使用した、ＲＳＫ（Ｐ－ＲＳＫ）およびＥＲＫ（Ｐ－ＥＲＫ）のリン酸化を図示するウェスタンブロットゲルを示す。

【図3C】ＬＹ３２１４９９６をエンコラフェニブと併用した場合の、２つのＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異ＣＲＣ細胞株、ＲＫＯ（上）とＨＴ－２９（下）とを使用した、ＲＳＫ（Ｐ－ＲＳＫ）およびＥＲＫ（Ｐ－ＥＲＫ）のリン酸化を図示するウェスタンブロットゲルを示す。

【図3D】ラボキサルチニブをエンコラフェニブと併用した場合の、２つのＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異ＣＲＣ細胞株、ＲＫＯ（上）とＨＴ－２９（下）とを使用した、ＲＳＫ（Ｐ－ＲＳＫ）およびＥＲＫ（Ｐ－ＥＲＫ）のリン酸化を図示するウェスタンブロットゲルを示す。

【発明を実施するための形態】

【0052】

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明白に規定されていない限り、複数の参照対象を含む。したがって、例えば、「薬剤（ａｇｅｎｔ）」に対する言及は、複数のそのような薬剤を含み、「細胞」に対する言及は、当業者には既知の１つまたは複数の細胞（または複数の細胞）およびその等価物などに対する言及を含む。本明細書において、分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性について範囲が使用される場合、その範囲および範囲内の特定の実施形態のすべての組み合せならびに下位の組み合せ（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）が含まれることが意図される。数値または数値範囲に言及する場合の「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、言及された数値または数値範囲が、実験上の変動の範囲内（または統計的実験誤差の範囲内）での近似値であることを意味し、したがって、数値または数値範囲は、場合によっては、記載された数値または数値範囲の１％～１５％の間で変動する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）は、他の特定の実施形態、例えば、本明細書に記載される任意の物質、組成物、方法、または工程などの実施形態において、記載される特徴から「なる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」または「本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを除外することを意図するものではない。

【0053】

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、特に別段の規定がない限り、次の用語は下記の意味を有する。

【0054】

本明細書で使用される場合、「治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」という用語は、患者の望ましくない疾病または疾患を処置、阻止、緩和、防止、または改善するために利用される薬剤を意味する。いくつかの実施形態では、化合物１などの治療薬剤は、がんの処置および／または緩和を対象とする。

【0055】

治療薬とともに使用される場合の「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、治療薬を全身または局所投与すること、例えば、直接標的組織内もしくは標的組織上に投与すること、または治療薬を患者に投与することで、治療薬が標的とする組織にプラスの影響を与えることを意味する。したがって、本明細書で使用されるように、「投与」という用語は、本明細書に記載される組成物とともに使用される場合、組成物を標的組織内または標的組織上に提供すること、例えば経口投与によって組成物を患者の全身にわたって提供することで治療薬が標的組織または標的細胞に到達することを含み得るが、これらに限定されない。組成物の「投与」は、注射、局所投与、経口投与、または他の方法を単独で、もしくは他の既知の技術と組み合わせることによって行うことができる。

【0056】

本明細書で使用される場合、「動物」という用語は、ヒト、ならびに野生動物、飼育動物、および家畜動物などのヒト以外の脊椎動物を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「患者」、「対象」、および「個体」という用語は、本明細書に記載されるような特定の疾病が起こりうる生体を含むことが意図される。例としては、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、およびそれらのトランスジェニック種が挙げられる。好ましい実施形態では、患者は霊長類である。特定の実施形態では、霊長類、すなわち対象はヒトである。特定の例では、ヒトは成人である。特定の例では、ヒトは子供である。さらなる例では、ヒトは１２歳未満である。特定の例では、ヒトは高齢者である。その他の例では、ヒトは６０歳以上である。対象のその他の例としては、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウシなどの実験動物が挙げられる。実験動物は、障害の動物モデル、例えば、高血圧病態を有するトランスジェニックマウスであり得る。

【0057】

「薬学的に許容可能な（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」とは、担体、希釈剤、または賦形剤が、製剤の他の成分と適合性がなければならず、かつ、その受容者にとって有害であってはならないことを意味する。

【0058】

「医薬組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」という用語は、少なくとも１つの有効成分を含む組成物を意味し、これにより、組成物は、哺乳動物（例えば、限定はされないが、ヒト）において、特定の有効な結果を得るために研究され得る。当業者であれば、当業者の必要性に基づいて有効成分が所望の効能を有するか否かを決定するのに適切な技術を理解し、かつ正しく認識するであろう。

【0059】

「治療上有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」または「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、本明細書で使用する場合、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床医が得ようとしている、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて、生物学的または医薬的反応を惹起する活性化合物または医薬剤の量を指し、次に挙げるものの１つまたは複数を含む。（１）疾患の予防、例えば、疾患、疾病、または障害に対する素因はあるが、まだ疾患の病態または症状を経験または発現していない個体において、疾患、疾病、または障害を予防すること、（２）疾患の抑制、例えば、疾患、疾病、または障害の病態または症状を経験または発現している個体において、疾患、疾病、または障害を抑制すること（すなわち、病理および／または症状のさらなる進展を抑制すること）、および（３）疾患の改善、例えば、疾患、疾病、または障害の病態または症状を経験または発現している個体において、疾患、疾病、または障害を緩和すること（つまり、病態および／または症状を好転させること）。

【0060】

本明細書で使用される「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、または「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、いくつかの実施形態における治療的処置と、他の実施形態における防止的または予防的措置の両方を意味し、その目的は、望ましくない生理学的疾病、障害、もしくは疾患を予防または遅らせる（軽減する）こと、あるいは有益なまたは所望の臨床結果を得ることである。本明細書に記載される目的のために、有益なまたは所望の臨床結果は、症状の緩和、疾病、障害または疾患の程度の減弱化、疾病、障害または疾患の状態の安定化（すなわち、悪化させないこと）、疾病、障害または疾患の発症の遅延または進行の減速、疾病、障害または疾患の状態の改善、および、検出可能であれ検出不可能であれ（部分的であれ全体的であれ）寛解、あるいは疾病、障害または疾患の向上または改善を含むが、これらに限定されるものではない。処置は、過度な副作用を伴わずに臨床的に有意な反応を引き出すことを含む。処置はまた、処置を受けなかった場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延ばすことを含む。処置の予防的な利点は、疾病の予防、疾病の進行阻止、疾病の安定化、または疾病の発生の可能性を低減することを含む。本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置された」、「処置」または「処置している」は、いくつかの実施形態では、予防を含む。

【0061】

「実質的に同じ」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で図示したものと同一ではないが、当業者が考慮した場合、実験誤差限界の範囲内に収まる粉末Ｘ線回折パターンまたは示差走査熱量測定パターンを指す。

【0062】

化合物１
本明細書では、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド

【0063】

【化4】

またはその薬学的に許容可能な塩が開示される。

【0064】

いくつかの実施形態では、化合物１の塩はマンデル酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の塩はベンゼンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の塩は塩酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の塩はｐ－トルエンスルホン酸塩である。

【0065】

エンコラフェニブ
エンコラフェニブ

【0066】

【化5】

は、特定の黒色腫の処置のための医薬品である。エンコラフェニブは、ＭＡＰＫシグナル伝達経路の鍵酵素を標的とする小分子のＢＲＡＦ阻害剤である。この経路は、黒色腫や大腸がんを含む多くの異なるがんにおいて発生する。エンコラフェニブは、２０１８年６月、切除不可能または遠隔転移を有するＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異陽性黒色腫患者の処置のために、ビニメチニブとの併用でＦＤＡによる承認を受けた。エンコラフェニブは、ファイザーによりＢｒａｆｔｏｖｉ（登録商標）として販売されている。

【0067】

ダブラフェニブ
ダブラフェニブ

【0068】

【化6】

は、ＢＲＡＦ遺伝子の変異型に関連するがんの治療薬である。ダブラフェニブは、細胞増殖の制御に影響を及ぼす、関連するＢ－Ｒａｆ酵素の阻害剤として作用する。ダブラフェニブは、ＢＲＡＦ（Ｖ６００）変異性の、遠隔転移を有する黒色腫患者における第１相および第２相臨床試験において、管理可能な安全性プロファイルに臨床活性を有する。ダブラフェニブは、ノバルティスによりＴａｆｉｎｌａｒ（登録商標）として販売されている。

【0069】

パニツムマブ
パニツムマブ、旧名ＡＢＸ－ＥＧＦは、上皮成長因子受容体（ヒトにおけるＥＧＦ受容体、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ－１、およびＨＥＲ１としても知られる）に特異的な完全ヒトモノクローナル抗体である。

【0070】

パニツムマブは、野生型ＫＲＡＳ（エクソン２）遠隔転移を有する大腸がん（ｍＣＲＣ）の処置に適応される上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）アンタゴニストであり、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、およびイリノテカンを含有する化学療法での前処置後の疾患進行に次ぐ第一選択処置のための、または単剤療法としてのＦＯＬＦＯＸと併用するこの使用法は、ＦＤＡ承認の試験によって決定されている。パニツムマブは、アムジェンによりＶｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）として販売されている。

【0071】

併用
本明細書では、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、
（ｉ）化合物１

【0072】

【化7】

またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）エンコラフェニブまたはダブラフェニブであるＢＲＡ阻害剤と
を治療有効量で上記対象に投与することを含む、方法が開示される。いくつかの実施形態では、化合物１はエンコラフェニブと併用される。いくつかの実施形態では、化合物１はダブラフェニブと併用される。

【0073】

本明細書では、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、
（ｉ）化合物１

【0074】

【化8】

またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）エンコラフェニブであるＢＲＡ阻害剤と
を治療有効量で上記対象に投与することを含む、方法が開示される。

【0075】

本明細書では、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、
（ｉ）化合物１

【0076】

【化9】

またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）ダブラフェニブであるＢＲＡＦ阻害剤と
を治療有効量で上記対象に投与することを含む、方法が開示される。

【0077】

本明細書では、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、
（ｉ）化合物１

【0078】

【化10】

またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）エンコラフェニブまたはダブラフェニブであるＢＲＡＦ阻害剤と、
（ｉｉｉ）パニツムマブと
を治療有効量で上記対象に投与することを含む、方法が開示される。

【0079】

本明細書では、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、
（ｉ）化合物１

【0080】

【化11】

またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）エンコラフェニブであるＢＲＡＦ阻害剤と、
（ｉｉｉ）パニツムマブと
を治療有効量で上記対象に投与することを含む、方法が開示される。

【0081】

本明細書では、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、
（ｉ）化合物１

【0082】

【化12】

またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）ダブラフェニブであるＢＲＡＦ阻害剤と、
（ｉｉｉ）パニツムマブと
を治療有効量で上記対象に投与することを含む、方法が開示される。

【0083】

本明細書では、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、
（ｉ）化合物１

【0084】

【化13】

またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉｉ）パニツムマブと
を治療有効量で上記対象に投与することを含む、方法が開示される。

【0085】

がん
本明細書では、本明細書に開示される併用を使用してがんを治療する方法が開示される。

【0086】

「がん」は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、癌腫、および肉腫を含むがこれらに限定されない、哺乳動物（例えばヒト）に見られるあらゆる種類のがん、新生物または悪性腫瘍を指す。本明細書で提供される化合物または方法で処置され得るがんの例としては、脳腫瘍、神経膠腫、膠芽腫、神経芽腫、前立腺がん、大腸がん、膵臓がん（膵臓腺癌、ＰＤＡＣなど）、髄芽腫、黒色腫、子宮頸がん、胃がん、卵巣がん、肺がん、頭部がん、ホジキン病、非ホジキン病リンパ腫が挙げられる。本明細書で提供される化合物または方法で処置され得るがんの例としては、血液、甲状腺、内分泌系、脳、乳房、子宮頸部、大腸、頭頸部、肝臓、腎臓、肺、卵巣、膵臓、直腸、胃、および子宮のがんが挙げられる。さらなる例としては、甲状腺癌、胆管癌、膵臓腺癌、皮膚黒色腫、結腸腺癌、直腸腺癌、胃腺癌、食道癌、頭頸部扁平上皮癌、浸潤性乳癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、非小細胞肺癌、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽腫、神経膠腫、多形性神経膠芽腫、卵巣がん、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱がん、前癌性皮膚病変、精巣がん、甲状腺がん、神経芽腫、食道がん、泌尿生殖器がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質がん、膵内分泌または膵外分泌の新生物、甲状腺髄様がん、甲状腺髄様癌、黒色腫、大腸がん、甲状腺乳頭がん、肝細胞癌、または前立腺がんが挙げられる。

【0087】

いくつかの実施形態では、がんは、クラス１のＢ－Ｒａｆ変異を有する。

【0088】

いくつかの実施形態では、がんは、ＥＧＦＲ変異、ＫＲＡＳ変異、ＢＲＡＦ（例えば、ＢＲＡＦ クラス３）変異および／またはＮＦ１（例えば、機能喪失）変異のうちの少なくとも１つを有する。

【0089】

いくつかの実施形態では、変異体Ｂ－ＲａｆはＶ６００変異を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ－Ｒａｆの変異体はＶ６００Ｅ変異を含む。いくつかの実施形態では、変異はＶ６００Ｋである。いくつかの実施形態では、変異はＶ６００Ｄである。いくつかの実施形態では、変異はＶ６００Ｌである。いくつかの実施形態では、変異はＶ６００Ｒである。いくつかの実施形態では、がんはＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異腫瘍である。

【0090】

いくつかの実施形態では、がんは、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路駆動がんである。

【0091】

いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＡＦ駆動がん、ＨＲＡＳ駆動がん、またはＮＲＡＳ駆動がんである。
いくつかの実施形態では、がんは、脱調節ＥＲＫによって駆動される少なくとも１つのがん細胞を含む。

【0092】

いくつかの実施形態では、がんは、ＲＡＳに少なくとも１つの変異を有する。

【0093】

いくつかの実施形態では、がんは、ＲＡＦに少なくとも１つの変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＭＥＫに少なくとも１つの変異を有する。

【0094】

いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｓ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｖ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、がんはＧ１３Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、Ｑ１６Ｈ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、Ｑ１６Ｋ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、がんはＱ６１Ｒ ＮＲＡＳ変異を有する。

【0095】

いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異腫瘍である。

【0096】

いくつかの実施形態では、がんは、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブ汎がんである。

【0097】

いくつかの実施形態では、がんは、ＥＧＦＲ遺伝子コピー数増加、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、７番染色体の多染色体性、Ｌ８５８Ｒ、エクソン１９欠失／挿入、Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ａ、Ｖ７６５Ａ、Ｔ７８３Ａ、エクソン２０挿入、ＥＧＦＲのスプライスバリアント（Ｖｉｉｉ、Ｖｖｉ、およびＶｉｉ）、Ａ２８９Ｄ、Ａ２８９Ｔ、Ａ２８９Ｖ、Ｇ５９８Ａ、Ｇ５９８Ｖ、Ｔ７９０Ｍ、およびＣ７９７Ｓからなる群から選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｌ８５８Ｒ、エクソン１９欠失、およびＴ７９０Ｍからなる群から選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を含む。

【0098】

いくつかの実施形態では、がんは固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は進行性または遠隔転移を有する固形腫瘍である。

【0099】

いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、膵臓がん、唾液腺腫瘍、甲状腺がん、大腸がん（ＣＲＣ）、または食道がんである。

【0100】

いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣはＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異ＮＳＣＬＣである。

【0101】

いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣはＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がんは、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＡＦｉで処置されたＶ６００ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳで処置されたＧ１２Ｃ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳで処置されたＧ１２Ｄ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳで処置されたＧ１２Ｓ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳで処置されたＧ１２Ｖ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳで処置されたＧ１３Ｄ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳで処置されたＱ６１Ｈ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳで処置されたＱ６１Ｋ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がんは、ＮＲＡＳで処置されたＱ６１Ｒ ＮＳＣＬＣである。

【0102】

いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんである。いくつかの実施形態では、がんはＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブ膵臓がんである。いくつかの実施形態では、膵臓がんは膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である。いくつかの実施形態では、ＰＤＡＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異によって示される。

【0103】

いくつかの実施形態では、がんは黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異腫瘍である。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＡＦｉで処置されたＶ６００黒色腫である。

【0104】

いくつかの実施形態では、がんは唾液腺腫瘍である。

【0105】

いくつかの実施形態では、がんは甲状腺がんである。

【0106】

いくつかの実施形態では、がんは大腸がん（ＣＲＣ）である。いくつかの実施形態では、ＣＲＣはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣはＫＲＡＳ変異ＣＲＣである。

【0107】

いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＮＲＡＳ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異ＣＲＣである。

【0108】

いくつかの実施形態では、がんは食道がんである。

【0109】

いくつかの実施形態では、がんは、大腸がん（ＣＲＣ）、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）、胆管がん、虫垂がん、胃がん、食道がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部がん、卵巣がん、子宮がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または黒色腫である。

【0110】

いくつかの実施形態では、がんは消化管がんである。いくつかの実施形態では、消化管がんは、肛門がん、胆管がん、結腸がん、直腸がん、食道がん、肝臓がん、膵臓がん、小腸がん、または胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）（胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ））である。

【0111】

いくつかの実施形態では、がんは、大腸がん（ＣＲＣ）、膵管腺がん（ＰＤＡＣ）、胆管がん、虫垂がん、胃がん、食道がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部がん、卵巣がん、子宮がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または黒色腫である。

【0112】

いくつかの実施形態では、がんは消化管がんである。いくつかの実施形態では、消化管がんは、肛門がん、胆管がん、結腸がん、直腸がん、食道がん、肝臓がん、膵臓がん、小腸がん、または胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）（胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ））である。

【0113】

投与
一態様では、本明細書に記載される組成物は、本明細書に記載される疾患および疾病の処置に使用される。さらに、そのような処置を必要とする対象における、本明細書に記載される疾病または疾患のいずれかを処置するための方法は、この対象への組成物の治療有効量での投与を含む。

【0114】

本明細書に記載される組成物の投与量は、任意の適切な方法によって決定され得る。化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の最大耐用量（ＭＴＤ）および最大反応量（ＭＲＤ）は、本明細書に記載される実施例と同様に、確立された動物およびヒトの実験プロトコルを介して決定され得る。例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の毒性および治療有効性は、ＬＤ５０（集団の５０％にとっての致死量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効な用量）を決定するためのものを含むがこれらに限定されない、細胞培養物または実験動物での標準的な薬学的手順によって決定され得る。毒性効果と治療効果との用量比が治療指数であり、これは、ＬＤ５０とＥＤ５０との比で表すことができる。細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトに使用するための投与量の範囲の調剤に使用することができる。そのような化合物の投与量は、好ましくは、最小限の毒性でＥＤ５０を含む、循環濃度の範囲内にある。投与量は、使用される投薬形態および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変化してもよい。最大反応量または最大耐容量のパーセンテージで表される、さらなる相対投与量は、プロトコルから容易に入手できる。

【0115】

いくつかの実施形態では、そのような量に相当する化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む所与の製剤の量は、特定の塩または形態、病状およびその重症度、処置を必要とする対象または宿主の身元（例えば、年齢、体重、性別）などの要因によって異なるとはいえ、例えば、投与される特定の製剤、液体製剤の種類、処置される疾患、および処置される対象または宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況によって決定することができる。

【0116】

いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、約１００ｍｇ／日～５００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、約４５０ｍｇ／日の量で投与される。

【0117】

いくつかの実施形態では、ダブラフェニブは、約５０ｍｇ／日～２００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、ダブラフェニブは、約１５０ｍｇ／日の量で投与される。

【0118】

いくつかの実施形態では、パニツムマブは６ｍｇ／ｋｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、パニツムマブは１４日毎に投与される。いくつかの実施形態では、パニツムマブは、６０分間（１０００ｍｇ以下）または９０分間（１０００ｍｇ超）にわたる静脈内注入として投与される。

【0119】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、経口投与される。

【0120】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日の量で投与される。

【0121】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日の量で投与される。

【0122】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日の量で投与される。

【0123】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、または約１５０ｍｇ／日の量で投与される。

【0124】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約３００ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。

【0125】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。

【0126】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約２００ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。

【0127】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。

【0128】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。

【0129】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。

【0130】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約５０ｍｇ～約３００ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。

【0131】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。

【0132】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。

【0133】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。

【0134】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。

【0135】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。

【0136】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。

【0137】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約１００ｍｇ～約２００ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。

【0138】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。

【0139】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。

【0140】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。

【0141】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。

【0142】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約１７５ｍｇ～約３００ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。

【0143】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約１７５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。

【0144】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約１７５ｍｇ～約２００ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。

【0145】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２００ｍｇ～約３００ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。

【0146】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。

【0147】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２２５ｍｇ～約３００ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。

【0148】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２２５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。

【0149】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５０ｍｇの量で、１日１回、週１回投与される。

【0150】

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、または約３００ｍｇの量で投与される。

【0151】

投与
本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーの投与は、本明細書に記載される投与量で、または医師よって決定かつ熟慮された他の用量レベルおよび組成で行われる。特定の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、予防的および／または治療的処置のために投与される。特定の治療的適用では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、ある疾患に既に罹患している患者に対して、その疾患を治癒するか、または症状を少なくとも部分的に抑制もしくは改善するのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、患者の年齢、疾患の重症度、過去の治療、患者の健康状態、体重、および組成物に対する反応、ならびに処置担当医の判断により決まる。治療有効量は、用量漸増臨床試験を含むが、これに限定されない方法によって任意選択で決定される。

【0152】

予防的適用では、本明細書に記載される組成物は、特定の疾患、例えば、がんに罹患しやすいか、そうでなければ罹患する危険性のある患者に投与される。そのような量は、「予防有効量または用量」であると定義される。この使用では、正確な量はまた、患者の年齢、健康状態、体重などにより決まる。患者に使用される場合、この使用に対する有効量は、特定の疾患を発現するリスクまたは易罹患性、過去の治療、患者の健康状態および組成物に対する反応、ならびに処置担当医の判断により決まるものとする。

【0153】

患者の病状が改善しない特定の実施形態では、医師の裁量により、本明細書に記載される組成物の投与は、患者の疾患の症状を改善するか、そうでなければ制御または制限するために、慢性的に、すなわち、患者の生涯全体を含む長期間にわたって行われる。他の実施形態では、組成物の投与は、疾患の完全奏効または部分奏効まで継続される。

【0154】

いくつかの実施形態では、本明細書中で説明される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナー（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｐａｒｔｎｅｒｓ）は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書中で説明される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書中で説明される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、１日３回投与される。

【0155】

いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、約４５０ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、毎日２回投与される。いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、毎日３回投与される。

【0156】

いくつかの実施形態では、ダブラフェニブは、毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、ダブラフェニブは、毎日２回投与される。いくつかの実施形態では、ダブラフェニブは毎日３回投与される。

【0157】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、絶食状態にある対象に投与される。絶食状態とは、一定期間食物を摂取していない、または絶食している対象を指す。一般的な絶食期間として、食物を摂取せず少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、少なくとも１６時間が挙げられる。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも８時間絶食状態にある対象に投与される。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも１０時間絶食状態にある対象に投与される。さらに他の実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも１２時間絶食状態にある対象に投与される。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、一晩絶食した対象に投与される。

【0158】

他の実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、摂食状態にある対象に投与される。摂食状態とは、食物を摂取したか、または食事を取った対象を指す。特定の実施形態では、組成物は、食後５分、食後１０分、食後１５分、食後２０分、食後３０分、食後４０分、食後５０分、食後１時間、または食後２時間の摂食状態にある対象に投与される。特定の例では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、食後３０分の摂食状態にある対象に投与される。他の例では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、食後１時間の摂食状態にある対象に投与される。またさらなる実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、食物とともに対象に投与される。

【0159】

処置周期の長さは、施されている処置により決まる。いくつかの実施形態では、処置周期の長さは、２～６週間の範囲である。いくつかの実施形態では、処置周期の長さは、３～６週間の範囲である。いくつかの実施形態では、処置周期の長さは、３～４週間の範囲である。いくつかの実施形態では、処置周期の長さは、３週間（すなわち２１日間）である。いくつかの実施形態では、処置周期の長さは、４週間（２８日間）である。いくつかの実施形態では、処置周期の長さは、５週間（３５日間）である。いくつかの実施形態では、処置周期の長さは、５６日間である。いくつかの実施形態では、処置周期は、１、２、３、４、または５週間継続する。いくつかの実施形態では、処置周期は、３週間継続する。いくつかの実施形態では、処置周期は、４週間継続する。いくつかの実施形態では、処置周期は、５週間継続する。各サイクル内で予定されている処置用量の数もまた、投与される薬物により変化する。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、２１日周期で投与される。

【0160】

がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、複数回の２１日周期にわたって投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも１回の２１日周期にわたって投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも２回の２１日周期にわたって投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも３回の２１日周期にわたって投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも４回の２１日周期にわたって投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも５回の２１日周期にわたって投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも６回の２１日周期にわたって投与される。

【0161】

がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、２８日周期で投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、複数回の２８日周期にわたって投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも１回の２８日周期にわたって投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも２回の２８日周期にわたって投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも３回の２８日周期にわたって投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも４回の２８日周期にわたって投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも５回の２８日周期にわたって投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも６回の２８日周期にわたって投与される。

【0162】

がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、各２８日周期の１日目～７日目に投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、各２８日周期の１日目～１４日目に投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、各２８日周期の１日目～２１日目に投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、各２８日周期の１日目～２８日目に投与される。

【0163】

がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日周期の１日目に１日２回投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日周期の８日目に１日２回投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日周期の１５日目に１日２回投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日周期の２２日目に１日２回投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日周期の２２日目には１日２回投与されない。

【0164】

がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日周期の１日目、８日目、および１５日目に１日２回投与される。

【0165】

がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日周期の２日目～７日目、９日目～１４日目、１６日目～２１日目、２３日目～２８日目には投与されない。

【0166】

がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、３５日周期で投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、複数回の３５日周期にわたって投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも１回の３５日周期にわたって投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも２回の３５日周期にわたって投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも３回の３５日周期にわたって投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも４回の３５日周期にわたって投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも５回の３５日周期にわたって投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも６回の３５日周期にわたって投与される。

【0167】

がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、各３５日周期の１日目～７日目に投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、各３５日周期の１日目～１４日目に投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、各３５日周期の１日目～２１日目に投与される。
がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、各３５日周期の１日目～２８日目に投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、各３５日周期の１日目～３５日目に投与される。

【0168】

がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日周期の１日目に１日２回投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日周期の８日目に１日２回投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日周期の１５日目に１日２回投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日周期の２２日目に１日２回投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日周期の２９日目に１日２回投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日周期の２９日目には１日２回投与されない。

【0169】

がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日周期の１日目、８日目、１５日目、および２２日目に１日２回投与される。

【0170】

がんを処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日周期の２日目～７日目、９日目～１４日目、１６日目～２１日目、２３日目～２８日目、および３０日目～３５日目には投与されない。

【0171】

実施例
実施例１．Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ生存アッセイ
９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３９０３）において１ウェルあたり１，０００個（ＲＫＯ、ＨＴ－２９、ＷｉＤｒ、ＭＤＳＴ８）または５，０００個（ＬＩＭ２４０５）の密度で細胞を蒔いた。細胞を一晩接着させ、ＨＰ Ｔｅｃａｎ Ｄ３００ｅデジタルディスペンサー（スイス）を使用して化合物をマトリックス形式で添加した。化合物１を、１：３の希釈系列（８点用量反応）においてプレートの下から上まで添加し（行Ｂ～Ｈ）、エンコラフェニブを１：３の希釈系列（１１ポイントの用量反応）において右から左まで（列２～１１）添加した。最終ＤＭＳＯ濃度をプレート全体にわたって正規化した。Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ３Ｄ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ試薬（＃Ｇ９６８３）を製造業者のプロトコルに従って使用して、細胞生存率を処置の５日後に評価した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ３ｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を使用して発光を評価し、Ｃｏｍｂｅｎｅｆｉｔソフトウェア（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＵＫ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）におけるＢＬＩＳＳモデルを使用して併用の効果を評価した。

【0172】

【表1】

【0173】

ＲＫＯ細胞（図１Ａ）、ＨＴ－２９細胞（図１Ｂ）、ＷｉＤｒ細胞（図１Ｃ）、ＭＤＳＴ８細胞（図１Ｄ）、およびＬＩＭ２４０５（図１Ｅ）を、３Ｄ細胞生存率アッセイにおける化合物１対エンコラフェニブの希釈マトリクスで処理した。ビヒクル処理された対照に対する生存細胞の百分率として表される細胞生存率が、マトリクス内に示される。化合物１およびエンコラフェニブは、ＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｅ}変異を有する細胞株において、ｉｎ Ｖｉｔｒｏで併用効果を実証している。

【0174】

実施例２．Ｉｎ－Ｖｉｖｏアッセイ
ビヒクル／対照物
ビヒクル／対照物、ｐＨ４．８～５．０に調整した脱イオン水中の０．５％メチルセルロースおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０または１００ｍＭの酢酸を調製し、研究期間を通じて周囲条件下で保存した。

【0175】

試験物の配合
試験物化合物１を、０．５％メチルセルロースおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０のビヒクル中で毎週新たに調製し、周囲条件下で保存した。併用剤であるエンコラフェニブを、０．５％ＣＭＣおよび０．５％Ｔｗｅｅｎ ８０のビヒクル中で毎週新たに調製し、２～８℃で保存した。

【0176】

動物
メスのＢａｌｂ／ｃヌードマウスを、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。飼育施設の、固有の病原体を有さない（ＳＰＦ）環境でマウスを飼育し、あらゆる実験の開始に先立って少なくとも３日間新しい環境に順応させた。移植時、マウスは生後６～８週であった。

【0177】

この研究における動物の取扱い、世話、および処置に関連するすべての手順は、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎおよびＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃの施設内動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって承認されたプロトコルおよびガイドラインに従って実行された。動物施設およびプログラムは、実験動物の管理と使用に関するガイド（ＮＲＣ、２０１１）の基準に基づいて運営され、かつ、実験動物管理評価認定協会（ＡＡＡＬＡＣ）によって認定されている。具体的には、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎおよびＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃで実行されたこの研究のすべての部分は、ＩＡＣＵＣによって審査および承認された研究プロトコルならびに該当する標準運営手順（ＳＯＰ）に準拠した。

【0178】

異種移植モデルの調製
ＲＫＯは、ＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｅ}変異を有するヒトＣＲＣ腫瘍細胞株である。ＲＫＯ細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ（登録商標） ＣＲＬ－２５７７（商標））から購入した。ＲＫＯ細胞を、非必須アミノ酸を補充した１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を加えたＥＭＥＭを含有する培地中で、空気中５％ＣＯ_２の雰囲気下、３７℃で培養した。５０％マトリゲルと混合した２×１０^６個の細胞を含有する２００μＬの細胞懸濁液中のＲＫＯ細胞を、マウスに皮下移植した。腫瘍体積が平均２００ｍｍ^３に達したとき、担腫瘍マウスを、各群に８匹のマウスを有する異なる群に無作為化し、無作為化当日に処置を開始した。

【0179】

ＷｉＤｒは、ＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｅ}変異を有するヒトＣＲＣ腫瘍細胞株である。ＷｉＤｒ細胞株は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｕｔｈｅｎｔｉｃａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ、８５１１１５０１）から購入した。ＷｉＤｒ細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭグルタミンを加え、１％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）を補充したＥＭＥＭ（ＥＢＳＳ）を含有する培地中で、空気中５％ＣＯ_２の雰囲気下、３７℃で培養した。５０％マトリゲルと混合した５×１０^６個の細胞を含有する２００μＬの細胞懸濁液中のＷｉＤｒ細胞を、マウスに皮下移植した。腫瘍体積が平均１９０ｍｍ^３に達したとき、担腫瘍マウスを、各群に８匹のマウスを有する異なる群に無作為化し、無作為化当日に処置を開始した。

【0180】

処置
単剤治療処置群において、ビヒクル対照溶液、化合物１、またはエンコラフェニブを経口投与によってマウスに投与した。化合物１とエンコラフェニブを含む併用物を経口投与によってマウスに投与した。投与量は各化合物に対して５ｍＬ／ｋｇであり、ＢＩＤレジメンの間隔は８時間であった。化合物１とエンコラフェニブの併用において、化合物１は、エンコラフェニブ投与の１時間後に投与された。定期的な食物および水の供給に加えて、少なくとも２匹のマウスが１０％超のＢＷＬを示したケージにＤｉｅｔＧｅｌ（ＣｌｅａｒＨ２Ｏ、ＵＳ）を添加した。研究は、４週間の処置終了時、またはビヒクル対照群における腫瘍体積が２，０００ｍｍ^３に達した時点で終了した。

【0181】

結果
化合物１およびエンコラフェニブは、エンコラフェニブ難治性ＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｅ} ＣＤＸモデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏで併用効果を実証している。図２ＡのＲＫＯモデルおよび図２ＢのＷｉＤｒ ＣＤＸモデルの腫瘍増殖曲線。

【0182】

実施例３．エンコラフェニブとＭＥＫおよびＥＲＫ阻害剤との併用によるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異ＣＲＣ細胞株（ＲＫＯおよびＨＴ－２９）の処置
エンコラフェニブと、ＭＥＫ阻害剤のビニメチニブ、ＥＲＫ阻害剤の化合物１、ＥＲＫ阻害剤ＬＹ３２１４９９６、およびＥＲＫ阻害剤のラボキセルチニブとの併用による、２つのＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異ＣＲＣ細胞株、ＲＫＯおよびＨＴ－２９の処置。ウェスタンブロットゲルは、ＲＳＫ（Ｐ－ＲＳＫ）およびＥＲＫ（Ｐ－ＥＲＫ）のリン酸化を示している。リン酸化のレベルが高いほど、より高い（すなわち、より暗い）バンド強度で表される。総ＧＡＰＤＨタンパク質（ＧＡＰＤＨ）は、ローディングコントロールとして機能する。ＥＲＫシグナル伝達活性は、ＥＲＫの下流標的であるＲＳＫ（Ｐ－ＲＳＫ）のリン酸化状態によって表される。列の値は、最大７２時間の化合物のインキュベーション時間を示す。図３Ａ～図３Ｄ。

【0183】

ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ大腸細胞株において、化合物１は、ＭＥＫまたは他のＥＲＫとＢＲＡＦ阻害剤の併用で観察されたＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路のフィードバック再活性化を、ＭＥＫおよび他のＥＲＫ阻害剤に使用した濃度の１０分の１で遮断した。これらの結果は、化合物１によるＥＲＫの阻害が、ＥＲＫまたはＭＥＫの他の阻害剤と比較して、単独または併用で、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路のより完全かつ持続的な遮断につながる可能性があることをさらに裏付けるものである。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図1E】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【国際調査報告】