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特表2024-525232２，３，５－トリメチル－６－ノニルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオンを含む医薬組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-10
(54)【発明の名称】２，３，５－トリメチル－６－ノニルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオンを含む医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/122 20060101AFI20240703BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240703BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240703BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240703BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240703BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20240703BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20240703BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240703BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20240703BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20240703BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20240703BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20240703BHJP
【ＦＩ】
A61K31/122
A61P25/00
A61P25/28
A61P1/16
A61P9/00
A61P21/00
A61K47/14
A61K47/26
A61K47/44
A61K9/48
A61P9/10
A61P25/16
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024501100
(86)(22)【出願日】2022-07-08
(85)【翻訳文提出日】2024-02-28
(86)【国際出願番号】 US2022036589
(87)【国際公開番号】W WO2023283466
(87)【国際公開日】2023-01-12
(31)【優先権主張番号】63/219,784
(32)【優先日】2021-07-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】524009082
【氏名又は名称】ピーティーシー セラピューティクス、インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100136629
【弁理士】
【氏名又は名称】鎌田 光宜
(74)【代理人】
【識別番号】100080791
【弁理士】
【氏名又は名称】高島 一
(74)【代理人】
【識別番号】100125070
【弁理士】
【氏名又は名称】土井 京子
(74)【代理人】
【識別番号】100121212
【弁理士】
【氏名又は名称】田村 弥栄子
(74)【代理人】
【識別番号】100174296
【弁理士】
【氏名又は名称】當麻 博文
(74)【代理人】
【識別番号】100137729
【弁理士】
【氏名又は名称】赤井 厚子
(74)【代理人】
【識別番号】100152308
【弁理士】
【氏名又は名称】中 正道
(74)【代理人】
【識別番号】100201558
【弁理士】
【氏名又は名称】亀井 恵二郎
(74)【代理人】
【識別番号】100118371
【弁理士】
【氏名又は名称】▲駒▼谷 剛志
(72)【発明者】
【氏名】ピンナマネニ、スワティ
(72)【発明者】
【氏名】ダリ、マンダール ヴィー．
(72)【発明者】
【氏名】パテル、ダヴァル
(72)【発明者】
【氏名】ウディン、アクム ナシル
【テーマコード（参考）】
4C076
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA14
4C076AA54
4C076BB01
4C076CC01
4C076CC16
4C076DD09
4C076DD46
4C076EE23
4C076EE51
4C076EE53
4C076FF36
4C076FF63
4C076GG45
4C076GG46
4C206AA01
4C206AA02
4C206CB27
4C206MA03
4C206MA05
4C206MA36
4C206MA57
4C206MA72
4C206NA03
4C206ZA02
4C206ZA15
4C206ZA16
4C206ZA75
4C206ZA94
(57)【要約】
本明細書において開示するのは、化合物１、および／またはそのヒドロキノン形態の医薬組成物、並びにそのような医薬組成物を使用する対象における、α－シヌクレイン症、タウオパチー、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、肝疾患、および肝損傷などの疾患若しくは障害を治療するまたは抑制するのに有用な方法である。
【選択図】図４Ａ
【選択図】図４Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ａ）約４８重量／重量％から約７０重量／重量％の薬学的に許容される油、約１２重量／重量％から約２５重量／重量％のラウリン酸プロピレングリコール組成物、および約８重量／重量％から約２０重量／重量％のポリソルベート８０；ｂ）約１重量／重量％から約１５重量／重量％の化合物１：
【化1】
および／またはそのヒドロキノン形態（ここで、化合物１、および／またはそのヒドロキノンは任意に、その水和物、および／またはその溶媒和物であり；化合物１、および／またはそのヒドロキノンが、水和物および／または溶媒和物の形態であるとき、そのときは、該約１重量／重量％から約１５重量／重量％の化合物１、および／またはそのヒドロキノンは、該水和物中の水の重量または該溶媒和物中の溶媒の重量を含まない）；並びに
ｃ）０重量／重量％から約２重量／重量％の任意の香味料
を含み；
ここで、化合物１、該薬学的に許容される油、該ラウリン酸プロピレングリコール組成物、該ポリソルベート８０、および任意の香味料の重量／重量％は、合計で１００％となる、医薬組成物。
【請求項2】
ａ）約５２重量／重量％から約６５重量／重量％の薬学的に許容される油、約１７重量／重量％から約２０重量／重量％のラウリン酸プロピレングリコール組成物、および約１３重量／重量％から約２０重量／重量％のポリソルベート８０；ｂ）約１重量／重量％から約１２重量／重量％の化合物１：
【化2】
および／またはそのヒドロキノン形態（ここで、化合物１、および／またはそのヒドロキノンは任意に、その水和物、および／またはその溶媒和物であり；化合物１、および／またはそのヒドロキノンが、水和物および／または溶媒和物の形態であるとき、そのときは、該約１重量／重量％から約１２重量／重量％の化合物１、および／またはそのヒドロキノンは、該水和物中の水の重量または該溶媒和物中の溶媒の重量を含まない）；並びに
ｃ）０重量／重量％から約２重量／重量％の任意の香味料
を含み；
ここで、化合物１、該薬学的に許容される油、該ラウリン酸プロピレングリコール組成物、該ポリソルベート８０、および任意の香味料の重量／重量％は、合計で１００％となる、請求項１の医薬組成物。
【請求項3】
薬学的に許容される油とラウリン酸プロピレングリコール組成物とポリソルベート８０との比が、約５５～７５重量部の薬学的に許容される油、
約１５～２５重量部のラウリン酸プロピレングリコール組成物、
約１０～２０重量部のポリソルベート８０であるか、または
該比が重量で５５～７５：１５～２５：１０～２０であり；および
該薬学的に許容される油とラウリン酸プロピレングリコール組成物とポリソルベート８０との比における該部が、合計で１００となる、請求項１または２の医薬組成物。
【請求項4】
薬学的に許容される油とラウリン酸プロピレングリコール組成物とポリソルベート８０との比が、約６０～６５重量部の薬学的に許容される油、
約２０～２５重量部のラウリン酸プロピレングリコール組成物、
約１５～２０重量部のポリソルベート８０であるか、または
該比が６０～６５：２０～２５：１５～２０であり；および
該薬学的に許容される油とラウリン酸プロピレングリコール組成物とポリソルベート８０との比における該部が、合計で１００となる、請求項１～３のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項5】
薬学的に許容される油とラウリン酸プロピレングリコール組成物とポリソルベート８０との比が、約６０重量部の薬学的に許容される油、
約２０重量部のラウリン酸プロピレングリコール組成物、
約２０重量部のポリソルベート８０であるか、または
該比が６０：２０：２０である、請求項１～４のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項6】
薬学的に許容される油とラウリン酸プロピレングリコール組成物とポリソルベート８０との比が、約６５重量部の薬学的に許容される油、
約２０重量部のラウリン酸プロピレングリコール組成物、
約１５重量部のポリソルベート８０であるか、または
該比が６０：２０：１５である、請求項１～４のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項7】
薬学的に許容される油が、Ｌａｂｒａｆａｃ様油（Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９またはＬａｂｒａｆａｃ ＰＧ）、ゴマ油、綿実油、大豆油、オリーブ油、およびコーン油：の１つ以上からなる群から選択されるか；または
Ｌａｂｒａｆａｃ様油（Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９またはＬａｂｒａｆａｃ ＰＧ）、綿実油、大豆油、およびコーン油：の１つ以上からなる群から選択され；並びに
任意に、１つの薬学的に許容される油が選択される、請求項１～６のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項8】
薬学的に許容される油がＬａｂｒａｆａｃ様油（Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９またはＬａｂｒａｆａｃ ＰＧ）である、請求項１～７のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項9】
薬学的に許容される油がゴマ油である、請求項１～７のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項10】
薬学的に許容される油が大豆油である、請求項１～７のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項11】
薬学的に許容される油がＬａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９である、請求項１～７のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項12】
薬学的に許容される油がオリーブ油である、請求項１～７のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項13】
薬学的に許容される油がコーン油である、請求項１～７のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項14】
薬学的に許容される油が綿実油である、請求項１～７のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項15】
ラウリン酸プロピレングリコール組成物がＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０である、請求項１～１４のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項16】
ポリソルベート８０がＴｗｅｅｎ ８０である、請求項１～１５のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項17】
医薬組成物が、約１重量／重量％から約１２重量／重量％、約４重量／重量％から約１２重量／重量％、または約５重量／重量％から約１０重量／重量％の化合物１を含む、請求項１～１６のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項18】
医薬組成物が、約５重量／重量％、約６重量／重量％、約７重量／重量％、約８重量／重量％、約９重量／重量％、または約１０重量／重量％の化合物１を含む、請求項１～１７のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項19】
医薬組成物が約５重量／重量％の化合物１を含む、請求項１～１８のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項20】
医薬組成物が約６重量／重量％の化合物１を含む、請求項１～１８のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項21】
医薬組成物が約１０重量／重量％の化合物１を含む、請求項１～１８のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項22】
医薬組成物が、該組成物中に約５０ｍｇから約１２０ｍｇの化合物１を、該組成物中に約５０ｍｇから約１００ｍｇの化合物１を、該組成物中に約６０ｍｇから約１００ｍｇの化合物１を、該組成物中に約１００ｍｇから約１２０ｍｇの化合物１を、該組成物中に約５０ｍｇの化合物１を、該組成物中に約６０ｍｇの化合物１を、または該組成物中に約１００ｍｇの化合物１を含有する、請求項１～２１のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項23】
医薬組成物が、約１５℃から約２５℃でまたは約２５℃および約６０％の相対湿度でまたは約４０℃および約７５％の相対湿度で、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約３ヶ月、または少なくとも約６ヶ月の期間保存したときに、安定である、請求項１～２２の医薬組成物。
【請求項24】
医薬組成物が、約１５℃から約２５℃でまたは約２５℃および約６０％の相対湿度でまたは約４０℃および約７５％の相対湿度で、少なくとも約１ヶ月の期間保存したときに、複屈折結晶を何ら示さない、請求項１～２２のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項25】
医薬組成物が、約１５℃から約２５℃でまたは約２５℃および約６０％の相対湿度で、少なくとも約１ヶ月または少なくとも約６ヶ月の期間保存したときに、複屈折結晶を何ら示さない、請求項１～２２のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項26】
医薬組成物が、約４０℃および約７５％の相対湿度で少なくとも約１ヶ月の期間保存したときに、複屈折結晶を何ら示さない、請求項１～２２のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項27】
約４０℃および約７５％の相対湿度で少なくとも約３ヶ月間保存したときに、総不純物レベルが初期の総不純物レベルから後の総不純物レベルまで２５％以下増加し、任意にここで、該初期の総不純物レベルは、医薬組成物が調製される日に、およびそれが調製されるのと同じ日にそれが保存される前に測定され、並びに、該後の総不純物レベルは、保存約３ヶ月後に試験される、請求項１～２６のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項28】
後の総不純物レベルが、約１％以下、約０．５％以下、または約０．４％以下である、請求項１～２７のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項29】
医薬組成物が、約１５℃から２５℃でまたは約２５℃および約６０％の相対湿度でまたは約４０℃および約７５％の相対湿度で、少なくとも１ヶ月の期間保存した後、初期の効力から効力における約２％以下の変化を示し、任意にここで、該初期の効力は、医薬組成物が調製される日に、およびそれが調製されるのと同じ日にそれが保存される前に測定される、請求項２７または２８の医薬組成物。
【請求項30】
医薬組成物が、約１５℃から２５℃でまたは約２５℃および約６０％の相対湿度でまたは約４０℃および約７５％の相対湿度で、少なくとも１ヶ月の期間保存した後、初期の分解レベルから約１％以下の分解を示し、任意にここで、該初期の分解レベルは、医薬組成物が調製される日に、およびそれが調製されるのと同じ日にそれが保存される前に測定される、請求項２７または２８の医薬組成物。
【請求項31】
医薬組成物が、約５℃で少なくとも約４週間の期間保存したときに、安定である、請求項１～２２のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項32】
ｂ）が、【化3】
またはその水和物およびその溶媒和物からなる群から選択される１つ以上のメンバーである、請求項１～３１のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項33】
ｂ）が【化4】
である、請求項１～３２のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項34】
ｂ）が、【化5】
のヒドロキノン形態、またはその水和物、およびその溶媒和物からなる群から選択される１つ以上のメンバーである、請求項１～３１のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項35】
ｂ）が【化6】
のヒドロキノン形態である、請求項１～３１、および３４のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項36】
医薬組成物が経口医薬組成物である、請求項１～３５のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項37】
経口医薬組成物がカプセル中にある、請求項３６の医薬組成物。
【請求項38】
カプセルがハードゼラチンカプセルである、請求項３７の医薬組成物。
【請求項39】
ハードゼラチンカプセルのゼラチン中の任意の水分含量が、約１ヶ月、約１ヶ月以上、約３ヶ月、または約３ヶ月以上の間保存したときに、約２０％以下、約１０％から約２０％、または約１１％から約１６％である、請求項４０の医薬組成物。
【請求項40】
経口医薬組成物が溶液である、請求項１～３６の医薬組成物。
【請求項41】
医薬組成物が、試験用低脂肪食品とともに投与されたときに、試験用中脂肪食品とともに投与されたときのバイオアベイラビリティと約９０％以下、約８５％以下、約８０％以下、約７５％以下、約７０％以下、または約６５％以下のパーセンテージ差で異なるバイオアベイラビリティを有し、任意にここで、薬学的に許容される油は、Ｌａｂｒａｆａｃ様油（好ましくは、Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９）であり、ラウリン酸プロピレングリコール組成物は、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０であり、ポリソルベート８０はＴｗｅｅｎ ８０であり、さらに任意にここで、該薬学的に許容される油と該ラウリン酸プロピレングリコール組成物と該ポリソルベート８０との重量比は、約６５：２０：１５である、請求項３６～４０のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項42】
試験用中脂肪食品についての経口バイオアベイラビリティが、約４５％から約５５％、約４０から約５０％、約４９％であり；任意にここで、薬学的に許容される油は、Ｌａｂｒａｆａｃ様油（好ましくは、Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９）であり、ラウリン酸プロピレングリコール組成物は、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０であり、ポリソルベート８０は、Ｔｗｅｅｎ ８０であり、さらに任意にここで、該Ｌａｂｒａｆａｃ様油（好ましくは、Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９）と該Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０と該ポリソルベート８０との重量比は、約６０：２０：２０である、請求項３６～４０のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項43】
試験用低脂肪食品についての経口バイオアベイラビリティが、約１０％から約１５％、いくつかの実施態様においては、約１３％であり；任意にここで、薬学的に許容される油は、Ｌａｂｒａｆａｃ様油（好ましくは、Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９）であり、ラウリン酸プロピレングリコール組成物は、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０であり、ポリソルベート８０は、Ｔｗｅｅｎ ８０であり、さらに任意にここで、該薬学的に許容される油と該ラウリン酸プロピレングリコール組成物と該ポリソルベート８０との重量比は、約６０：２０：２０である、請求項３６～４０および４２の医薬組成物。
【請求項44】
試験用中脂肪食品についての経口バイオアベイラビリティが、約１５％から約４０％、２５％から約３５％、約２９％であり；任意にここで、薬学的に許容される油とラウリン酸プロピレングリコール組成物とポリソルベート８０との重量比は、約６５：２０：１５であり；およびさらに任意にここで、該薬学的に許容される油は、Ｌａｂｒａｆａｃ様油（Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９またはＬａｂｒａｆａｃ ＰＧ）、綿実油、大豆油、オリーブ油、またはコーン油であり；該ラウリン酸プロピレングリコール組成物は、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０であり；ポリソルベート８０は、Ｔｗｅｅｎ ８０である、請求項３６～４０のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項45】
試験用低脂肪食品についての経口バイオアベイラビリティが、約１０％から約１５％、いくつかの実施態様においては、約１４％であり；任意にここで、薬学的に許容される油は、Ｌａｂｒａｆａｃ様油（好ましくは、Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９）であり、ラウリン酸プロピレングリコール組成物は、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０であり、ポリソルベート８０はＴｗｅｅｎ ８０であり；さらに任意にここで、該薬学的に許容される油と該ラウリン酸プロピレングリコール組成物と該ポリソルベート８０との重量比は、約６５：２０：１５である、請求項３６～４０および４４の医薬組成物。
【請求項46】
医薬組成物が香味料を含む、請求項１～４５のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項47】
香味料の量が１％重量／重量％未満である、請求項１～４６の医薬組成物。
【請求項48】
香味料が、天然香料、天然フルーツ香料、人工香料、人工フルーツ香料、香料増強剤およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４６および４７の医薬組成物。
【請求項49】
香味料が油溶性である、請求項４６～４８のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項50】
香味料が、ラズベリー、パンチ、チェリー、イチゴ、およびブルーベリーからなる群から選択される香料を有する、請求項４６～４９のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項51】
香味料が、ラズベリー、パンチ、チェリー、イチゴ、およびブルーベリーからなる群から選択される香りを有する、請求項４６～５０のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項52】
医薬組成物が香味料を含まない、請求項１～４５のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項53】
医薬組成物が経皮医薬組成物である、請求項１～３５のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項54】
工程ａ）約４８重量／重量％から約７０重量／重量％の薬学的に許容される油、約１２重量／重量％から約２５重量／重量％のラウリン酸プロピレングリコール組成物、約８重量／重量％から約２０重量／重量％のポリソルベート８０、および０重量／重量％から約２％重量／重量％の任意の香味料を混合すること；工程ｂ）約１重量／重量％から約１５％、の化合物１および／またはそのヒドロキノン形態（ここで、化合物１および／またはそのヒドロキノン形態は任意に、その水和物および／または溶媒和物である）を；工程ａ）からの混合物に添加して混合すること
を含み、
並びにここで、該化合物１、および／またはそのヒドロキノンが、水和物および／または溶媒和物の形態であるとき、そのときは、該約１重量／重量％から約１５重量／重量％の化合物１および／またはそのヒドロキノンは、該水和物中の何らの水の重量もまたは該溶媒和物中の溶媒の重量を含まず、および
化合物１、、該薬学的に許容される油、該ラウリン酸プロピレングリコール組成物、該ポリソルベート８０、および任意の香味料の重量／重量％は、合計で１００％となる、請求項１～５３のいずれか一項の医薬組成物を製造する方法。
【請求項55】
工程ｂ）が室温で起こる、請求項５４の方法。
【請求項56】
工程ｂ）における化合物１が２，３，５－トリメチル－６－ノニルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオンの無水物の多形体であって、ここで、該多形体についての粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、ここで、該角度位置は、±０．２だけ変動し得：４．１０、１２．１２、および１６．１４であり、該特徴的なピークは、１．５４０５９８Åの波長のＣｕＫα１線源で、および室温でまたは２３～２５℃の温度で、測定される、請求項５４または５５の方法。
【請求項57】
混合が、透明な製剤溶液が形成されるまで起こる、請求項５４～５６のいずれか一項の方法。
【請求項58】
溶液が、化合物１の結晶の不存在について目視でおよび顕微鏡下で評価される、請求項５７の方法。
【請求項59】
化合物１が、遮光または黄色光下で添加されおよび混合される、請求項５４～５８のいずれか一項の方法。
【請求項60】
請求項５４～５８のいずれか一項の方法により製造される医薬組成物。
【請求項61】
請求項１～５３のいずれか一項の医薬組成物または請求項６０の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、α－シヌクレイン症、タウオパチー、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、肝疾患、肝損傷、認知症、および再灌流傷害からなる群から選択される疾患若しくは障害を治療するまたは抑制する方法。
【請求項62】
α－シヌクレイン症が：パーキンソン病（特発性および遺伝性）、認知症を伴うパーキンソン病（ＰＤＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、ゴーシェ病（ＧＤ）、脳鉄蓄積を伴う神経変性（ＮＢＩＡ）、および神経軸索ジストロフィー（ＰＬＡ２Ｇ６関連神経変性）からなる群から選択される、請求項６１の方法。
【請求項63】
パーキンソン病が、患者が以下の遺伝子：ＭＡＰＴ（微小管関連タンパク質タウ）、ＰＲＫＮ（パーキン）、ＰＩＮＫ１（ＰＩＮＫ１）、ＬＲＲＫ２（ロイシン－リッチリピートキナーゼ２）、ＧＢＡ（グルコセレブロシダーゼ）、ＳＮＣＡ（アルファシヌクレイン）、ＰＡＲＫ７（ＤＪ－１）、および／またはＵＣＨＬ１（ユビキチンカルボキシル末端エステラーゼＬ１）の１つ以上において突然変異を有するものである、請求項６２の方法。
【請求項64】
タウオパチーが：アルツハイマー病、拳闘士認知症、グアム筋萎縮性側索硬化症－パーキンソニズム－認知症（Ｇｕａｍ ＡＬＳ／ＰＤ）、ピック病、好銀性穀物認知症、ニーマンピックＣ型、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、皮質脳節変性症、パーキンソニズム－１７を伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、後脳炎性パーキンソニズム（ＰＥＰ）、および常染色体劣性パーキンソニズムからなる群から選択される、請求項６１の方法。
【請求項65】
肝疾患が、ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬ、小児ＮＡＦＬＤ、アルコール性肝炎、胆汁うっ滞性肝疾患、ウイルス性肝炎、薬物誘導性肝毒性、血色素症、ウィルソン病、肝移植再灌流傷害、肝機能不全（ここで、該肝機能不全は、傷害、ＳＩＲＳ、敗血症、または深刻な疾患に起因する）；並びにシスプラチン誘導性肝毒性およびアセトアミノフェン誘導性肝毒性などの、薬物誘導性肝毒性からなる群から選択される、請求項６１の方法。
【請求項66】
自閉症スペクトラム障害または広汎性発達障害が、自閉症障害、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害（ＣＤＤ）、レット障害、レット症候群（ＲＴＴ）、特定不能ＰＤＤ（ＰＤＤ－ＮＯＳ）、および注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）からなる群から選択される、請求項６１の方法。
【請求項67】
再灌流傷害が、心臓再灌流傷害、腎臓再灌流傷害、および脳卒中からなる群から選択される、請求項６１の方法。
【請求項68】
医薬組成物が経口投与される、請求項６１～６７のいずれか一項の方法。
【請求項69】
医薬組成物が、少なくとも２４週間または少なくとも２８週間投与される、請求項６１～６８のいずれか一項の方法。
【請求項70】
医薬組成物が、１５０ｍｇ ＢＩＤおよび２５０ｍｇ ＢＩＤから選択される用量で投与される、請求項６９の方法。
【請求項71】
医薬組成物が１日あたり合計１０カプセルの用量で投与され、ここで、各カプセル中の化合物１の重量は、５０ｍｇである、請求項７０の方法。
【請求項72】
医薬組成物が１日あたり合計６カプセルの用量で投与され、ここで、各カプセル中の化合物１の重量は、５０ｍｇである、請求項７０の方法。
【請求項73】
患者が、緊急の重篤な有害事象（ＴＥＡＥ）を何ら経験していない、医薬組成物の中止につながるＴＥＡＥが何らない、および／または死につながるＴＥＡＥが何らない、請求項６１～７２のいずれか一項の方法。
【請求項74】
医薬組成物が、１日あたり約１００ｍｇから約１０００ｍｇの範囲の用量で少なくとも１４日の期間投与される、請求項６１～６８のいずれか一項の方法。
【請求項75】
医薬組成物が任意の香味料を含まず、かつ医薬組成物が食品中でまたは食品とともに投与される、請求項６１～７４のいずれか一項の方法。
【請求項76】
食品が低脂肪食品または中脂肪食品である、請求項７５の方法。
【請求項77】
食品が低脂肪食品である、請求項７６の方法。
【請求項78】
食品が中脂肪食品である、請求項７６の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願への相互参照
この出願は、２０２１年７月８日に出願された米国仮出願第６３／２１９，７８４号の利益を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
この出願は、２０２１年７月８日に出願された米国仮出願第６３／２１９，７８４号の利益を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
分野
本明細書において提供するのは、２，３，５－トリメチル－６－ノニルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン（化合物１）、および／またはそのヒドロキノン形態の医薬組成物（ここで、化合物１は任意に、その水和物、および／または溶媒和物として提供される）、並びにそのような医薬組成物を使用する対象における、α－シヌクレイン症、タウオパチー、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、肝疾患、肝損傷、認知症、および再灌流傷害などの疾患若しくは障害を治療するまたは抑制するのに有用な方法である。
本明細書において提供するのは、２，３，５－トリメチル－６－ノニルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン（化合物１）、および／またはそのヒドロキノン形態の医薬組成物（ここで、化合物１は任意に、その水和物、および／または溶媒和物として提供される）、並びにそのような医薬組成物を使用する対象における、α－シヌクレイン症、タウオパチー、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、肝疾患、肝損傷、認知症、および再灌流傷害などの疾患若しくは障害を治療するまたは抑制するのに有用な方法である。
【背景技術】
【0003】
背景
米国公開第２００７／００７２９４３号は、特定のキノン化合物、医薬組成物、および特定のミトコンドリア障害を治療する方法を記載する。米国公開第２０１０／００６３１６１号は、化合物２，３，５－トリメチル－６－ノニルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、医薬組成物、並びに広汎性発達障害および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療するための方法を記載する。米国公開第米国公開第２０２０／０１２１６１８号は、炎症および／または酸化ストレスによって引き起こされ損傷に対して生体系を治療するまたは保護するのに有用な、化合物２，３，５－トリメチル－６－ノニルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、組成物および方法を記載する。米国特許第１１，１７４，２１２Ｂ２号は、α－シヌクレイン症、タウオパチー、ＡＬＳ、外傷性脳損傷、および再灌流傷害からなる群からから選択される障害を治療するまたは抑制するのに有用な、化合物２，３，５－トリメチル－６－ノニルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオンの多形体、組成物および方法を記載する。
米国公開第２００７／００７２９４３号は、特定のキノン化合物、医薬組成物、および特定のミトコンドリア障害を治療する方法を記載する。米国公開第２０１０／００６３１６１号は、化合物２，３，５－トリメチル－６－ノニルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、医薬組成物、並びに広汎性発達障害および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療するための方法を記載する。米国公開第米国公開第２０２０／０１２１６１８号は、炎症および／または酸化ストレスによって引き起こされ損傷に対して生体系を治療するまたは保護するのに有用な、化合物２，３，５－トリメチル－６－ノニルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、組成物および方法を記載する。米国特許第１１，１７４，２１２Ｂ２号は、α－シヌクレイン症、タウオパチー、ＡＬＳ、外傷性脳損傷、および再灌流傷害からなる群からから選択される障害を治療するまたは抑制するのに有用な、化合物２，３，５－トリメチル－６－ノニルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオンの多形体、組成物および方法を記載する。
【0004】
自己乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）は、油、界面活性剤、共界面活性剤、および可溶化された化合物の混合物である、脂質ベースの製剤である。ＳＥＤＤＳは、劣った水溶解度を有する高度に親油性の化合物の経口吸収を改善する重要な方法である。経口投与に続いて、ＳＥＤＤＳは、自発的に乳化し、急速に胃腸液中で分散し、可溶化された化合物を含有するマイクロエマルジョンまたはナノエマルジョンを生じる。
【0005】
必要とされているのは、２，３，５－トリメチル－６－ノニルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオンを含む医薬組成物、例えば、ＳＥＤＤＳ製剤である。本明細書において提供する医薬組成物は、観察される食品によるプラスの効果の良好な緩和、良好なバイオアベイラビリティ、保存したときに複屈折が何らないこと、保存中に２，３，５－トリメチル－６－ノニルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオンの分解がほとんどまたは全くないこと、および／または効力における低下がほとんどまたは全くないことを示す。
【発明の概要】
【0006】
概要
第１の態様においては、本明細書において提供するのは、
ａ）約４８重量／重量％から約７０重量／重量％の薬学的に許容される油、約１２重量／重量％から約２５重量／重量％のラウリン酸プロピレングリコール組成物、および約８重量／重量％から約２０重量／重量％のポリソルベート８０；
ｂ）約１重量／重量％から約１５重量／重量％の化合物１：
第１の態様においては、本明細書において提供するのは、
ａ）約４８重量／重量％から約７０重量／重量％の薬学的に許容される油、約１２重量／重量％から約２５重量／重量％のラウリン酸プロピレングリコール組成物、および約８重量／重量％から約２０重量／重量％のポリソルベート８０；
ｂ）約１重量／重量％から約１５重量／重量％の化合物１：
【0007】
【化1】
【0008】
および／またはそのヒドロキノン形態（ここで、化合物１、および／またはそのヒドロキノンは任意に、その水和物、および／またはその溶媒和物であり；化合物１、および／またはそのヒドロキノンが、水和物および／または溶媒和物の形態であるとき、そのときは、該約１重量／重量％から約１５重量／重量％の化合物１、および／またはそのヒドロキノンは、該水和物中の水の重量または該溶媒和物中の溶媒の重量を含まない）；並びに
ｃ）０重量／重量％から約２重量／重量％の任意の香味料
を含み；
ここで、化合物１、該薬学的に許容される油、該ラウリン酸プロピレングリコール組成物、該ポリソルベート８０、および任意の香味料の重量／重量％は、合計で１００％となる、医薬組成物である。
ｃ）０重量／重量％から約２重量／重量％の任意の香味料
を含み；
ここで、化合物１、該薬学的に許容される油、該ラウリン酸プロピレングリコール組成物、該ポリソルベート８０、および任意の香味料の重量／重量％は、合計で１００％となる、医薬組成物である。
【0009】
第２の態様においては、本明細書において提供するのは、
工程ａ）約４８重量／重量％から約７０重量／重量％の薬学的に許容される油、約１２重量／重量％から約２５重量／重量％のラウリン酸プロピレングリコール組成物、約８重量／重量％から約２０重量／重量％のポリソルベート８０組成物、および０重量／重量％から約２％重量／重量％の任意の香味料を混合すること；
工程ｂ）約１重量／重量％から約１５％、の化合物１および／またはそのヒドロキノン形態（ここで、化合物１および／またはそのヒドロキノン形態は任意に、その水和物および／または溶媒和物である）を；工程ａ）からの混合物に添加して混合すること
を含み、
並びにここで、該化合物１、および／またはそのヒドロキノンが、水和物および／または溶媒和物の形態であるとき、そのときは、該約１重量／重量％から約１５重量／重量％の化合物１および／またはそのヒドロキノンは、該水和物中の何らの水の重量もまたは該溶媒和物中の溶媒の重量を含まず、および
化合物１、、該薬学的に許容される油、該ラウリン酸プロピレングリコール組成物、該ポリソルベート８０、および任意の香味料の重量／重量％は、合計で１００％となる、医薬品製剤を製造する方法である。
工程ａ）約４８重量／重量％から約７０重量／重量％の薬学的に許容される油、約１２重量／重量％から約２５重量／重量％のラウリン酸プロピレングリコール組成物、約８重量／重量％から約２０重量／重量％のポリソルベート８０組成物、および０重量／重量％から約２％重量／重量％の任意の香味料を混合すること；
工程ｂ）約１重量／重量％から約１５％、の化合物１および／またはそのヒドロキノン形態（ここで、化合物１および／またはそのヒドロキノン形態は任意に、その水和物および／または溶媒和物である）を；工程ａ）からの混合物に添加して混合すること
を含み、
並びにここで、該化合物１、および／またはそのヒドロキノンが、水和物および／または溶媒和物の形態であるとき、そのときは、該約１重量／重量％から約１５重量／重量％の化合物１および／またはそのヒドロキノンは、該水和物中の何らの水の重量もまたは該溶媒和物中の溶媒の重量を含まず、および
化合物１、、該薬学的に許容される油、該ラウリン酸プロピレングリコール組成物、該ポリソルベート８０、および任意の香味料の重量／重量％は、合計で１００％となる、医薬品製剤を製造する方法である。
【0010】
第３の態様においては、本明細書において提供するのは、本明細書において記載する医薬組成物（単数）または医薬組成物（複数）を使用する方法である。いくつかの実施態様においては、該方法は、そのような医薬組成物を使用する対象における、α－シヌクレイン症、タウオパチー、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、肝疾患、肝損傷、認知症、および再灌流傷害などの疾患若しくは障害を治療するまたは抑制するのに有用である。
【0011】
第４の態様においては、本明細書において提供するのは、
ａ）約８５重量／重量％から約９９重量／重量％の薬学的に許容される油；
ｂ）約１重量／重量％から約１５重量／重量％の化合物１：
ａ）約８５重量／重量％から約９９重量／重量％の薬学的に許容される油；
ｂ）約１重量／重量％から約１５重量／重量％の化合物１：
【0012】
【化2】
【0013】
および／またはそのヒドロキノン形態（ここで、化合物１、および／またはそのヒドロキノンは任意に、その水和物、および／またはその溶媒和物であり；化合物１、および／またはそのヒドロキノンが、水和物および／または溶媒和物の形態であるとき、そのときは、該約１重量／重量％から約１５重量／重量％の化合物１、および／またはそのヒドロキノンは、該水和物中の水の重量または該溶媒和物中の溶媒の重量を含まない）；並びに
ｃ）０重量／重量％から約２重量／重量％の任意の香味料
を含み；
ここで、化合物１、該薬学的に許容される油、および任意の香味料の重量／重量％は、合計で１００％となる、医薬組成物である。
ｃ）０重量／重量％から約２重量／重量％の任意の香味料
を含み；
ここで、化合物１、該薬学的に許容される油、および任意の香味料の重量／重量％は、合計で１００％となる、医薬組成物である。
【0014】
第５の態様においては、本明細書において提供するのは、
ａ）約４８重量／重量％から約７０重量／重量％の薬学的に許容される油、約１２重量／重量％から約２５重量／重量％の共界面活性剤、および約８重量／重量％から約２０重量／重量％の界面活性剤；
ｂ）約１重量／重量％から約１５重量／重量％の化合物１：
ａ）約４８重量／重量％から約７０重量／重量％の薬学的に許容される油、約１２重量／重量％から約２５重量／重量％の共界面活性剤、および約８重量／重量％から約２０重量／重量％の界面活性剤；
ｂ）約１重量／重量％から約１５重量／重量％の化合物１：
【0015】
【化3】
【0016】
および／またはそのヒドロキノン形態（ここで、化合物１、および／またはそのヒドロキノンは任意に、その水和物、および／またはその溶媒和物であり；化合物１、および／またはそのヒドロキノンが、水和物および／または溶媒和物の形態であるとき、そのときは、該約１重量／重量％から約１５重量／重量％の化合物１、および／またはそのヒドロキノンは、該水和物中の水の重量または該溶媒和物中の溶媒の重量を含まない）；並びに
ｃ）０重量／重量％から約２重量／重量％の任意の香味料
を含み；
ここで、化合物１、該薬学的に許容される油、該界面活性剤、該共界面活性剤、および該任意の香味料の重量／重量％は、合計で１００％となる、医薬組成物である。
ｃ）０重量／重量％から約２重量／重量％の任意の香味料
を含み；
ここで、化合物１、該薬学的に許容される油、該界面活性剤、該共界面活性剤、および該任意の香味料の重量／重量％は、合計で１００％となる、医薬組成物である。
【0017】
第６の態様においては、本明細書において提供するのは、
ａ）約６５重量／重量％から約８０重量／重量％のＧｅｌｕｃｉｒｅ様油、約８重量／重量％から約１０重量／重量％のＴＰＧＳのような賦形剤、および約８重量／重量％から約１０重量／重量％のポリソルベート８０；
ｂ）約１重量／重量％から約１７重量／重量％若しくは約１重量／重量％から約１３重量／重量％若しくは約１重量／重量％から約１０重量／重量％の化合物１：
ａ）約６５重量／重量％から約８０重量／重量％のＧｅｌｕｃｉｒｅ様油、約８重量／重量％から約１０重量／重量％のＴＰＧＳのような賦形剤、および約８重量／重量％から約１０重量／重量％のポリソルベート８０；
ｂ）約１重量／重量％から約１７重量／重量％若しくは約１重量／重量％から約１３重量／重量％若しくは約１重量／重量％から約１０重量／重量％の化合物１：
【0018】
【化4】
【0019】
および／またはそのヒドロキノン形態（ここで、化合物１、および／またはそのヒドロキノンは任意に、その水和物、および／またはその溶媒和物であり；化合物１、および／またはそのヒドロキノンが、水和物および／または溶媒和物の形態であるとき、そのときは、該約１重量／重量％から約１５重量／重量％の化合物１、および／またはそのヒドロキノンは、該水和物中の水の重量または該溶媒和物中の溶媒の重量を含まない）；並びに
ｃ）０重量／重量％から約２重量／重量％の任意の香味料
を含み；
ここで、化合物１、該薬学的に許容される油、該界面活性剤、該共界面活性剤、および該任意の香味料の重量／重量％は、合計で１００％となる、医薬組成物である。
ｃ）０重量／重量％から約２重量／重量％の任意の香味料
を含み；
ここで、化合物１、該薬学的に許容される油、該界面活性剤、該共界面活性剤、および該任意の香味料の重量／重量％は、合計で１００％となる、医薬組成物である。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【発明を実施するための形態】
【0021】
詳細な説明
本開示は、化合物１、および／またはそのヒドロキノン形態の医薬組成物、並びにそのような医薬組成物を使用する対象における、α－シヌクレイン症、タウオパチー、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、肝疾患、肝損傷、認知症、および再灌流傷害などの疾患若しくは障害を治療するまたは抑制するのに有用な方法を提供する。
本開示は、化合物１、および／またはそのヒドロキノン形態の医薬組成物、並びにそのような医薬組成物を使用する対象における、α－シヌクレイン症、タウオパチー、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、肝疾患、肝損傷、認知症、および再灌流傷害などの疾患若しくは障害を治療するまたは抑制するのに有用な方法を提供する。
【0022】
定義
本明細書において提供する化合物に言及するとき、以下の用語は、他に示さない限り、以下の意味を有する。他に定義しない限り、本明細書において使用する全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書における用語について複数の定義がある事案においては、他に明言しない限り、このセクションにおけるものが優先する。
本明細書において提供する化合物に言及するとき、以下の用語は、他に示さない限り、以下の意味を有する。他に定義しない限り、本明細書において使用する全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書における用語について複数の定義がある事案においては、他に明言しない限り、このセクションにおけるものが優先する。
【0023】
本明細書における単数形の使用は、そうでないことを明示的に述べていない限り、または文脈からそのようなものを意図していないことが明らかでない限り、複数形を含み、逆もまた同様である。すなわち、「ａ」および「ｔｈｅ」は、該単語が修飾するものが何であれその１つ以上を指す。例えば、「治療剤（単数形）」は、１つの治療剤、２つの治療剤等を含む。同様に、「カプセル（単数形）」は、１つ、２つまたはそれ以上のカプセルを指し得、「疾患（単数形）」は、１つの疾患または複数の疾患を意味し得る。さらに、限定なしに、「カプセル（複数形）」および「治療剤（複数形）」などの単語は、再び、明示的に述べていない限りまたは文脈からそのようなものを意図していないことが明らかでない限り、１つのカプセルまたは１つの治療剤並びに複数のカプセルまたは複数の治療剤を指すであろう。
【0024】
本明細書において使用する場合、他に具体的に定義しない限り、温度、用量、量、または組成物若しくは剤形の成分の重量パーセントなどのさまざまな用語に関連して使用するとき、限定なしに、「約」、「本質的に」、「実質的に」などの近似の単語は、例えば、特定の温度用量、量、または重量パーセントから得られる効果と同等の効果を提供すると当業者によって認識される温度、用量、量、または重量パーセントを意味する。具体的には、用語「約」および「おおよそ」は、この文脈において使用するとき、特定の温度、用量、量、または重量パーセント等の１５％以内、１０％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内、または０．５％以内の温度、用量、量、または重量パーセント等を企図する。さらに、範囲または数が「約」で表される、本明細書における実施態様のいずれも、すなわち「約４８重量／重量％から約７０重量／重量％」は、「約」を記載しない範囲または数、すなわち「４８重量／重量％から７０重量／重量％」で置き換えることができる。
【0025】
本明細書において使用する場合、提示するいかなる範囲も、終点を含む。例えば、「１０℃と３０℃との間の温度」または「１０℃から３０℃の温度」は、１０℃および３０℃、並びにその間の任意の特定の温度を含む。同様に、２０℃±１０℃の温度は、「１０℃と３０℃との間の温度」と同じ範囲をカバーするであろう。
【0026】
「アルファ－シヌクレイン」および「α－シヌクレイン」は、本明細書においては互換的に使用する。
【0027】
本明細書において使用する場合、「複屈折結晶」は、非立方晶系結晶を指す。
【0028】
「ヒドロキノン形態」は、キノン環の２電子還元がもたらされ、２つのオキソ基の２つのヒドロキシ基への正味変換を提供するときの化合物の形態を示す。例えば、キノン化合物：
【0029】
【化5】
【0030】
のヒドロキノン形態は、以下の：
【0031】
【化6】
【0032】
である。
【0033】
本明細書において使用する「初期の効力」は、医薬組成物を調製する日、およびそれを調製するのと同じ日にそれを保存する前に測定する。
【0034】
本明細書において使用する「初期の総不純物レベル」は、医薬組成物を調製する日、およびそれを調製するのと同じ日に、それを保存する前に測定する。
【0035】
本明細書において使用する「初期の分解レベル」は、医薬組成物を調製する日、およびそれを調製するのと同じ日にそれを保存する前に測定する。
【0036】
本明細書において使用する場合、「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ様油」は、ラウリン酸（Ｃ１２）の少量のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド並びに主にＰＥＧ－３２（ＭＷ １５００）モノエステルおよびジエステルを含む組成物を指す。いくつかのまたは任意の実施態様においては、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ様油は、ラウリン酸（Ｃ１２）の少量のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド並びに主にＰＥＧ－３２（ＭＷ １５００）モノエステルおよびジエステルからなる組成物を指す。いくつかのまたは任意の実施態様においては、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ様油は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４である。
【0037】
本明細書において使用する「Ｌａｂｒａｆａｃ様油」は、１のＨＬＢを有する、分画された植物性Ｃ８脂肪酸およびＣ１０脂肪酸の中鎖トリグリセリドの油（主に分画されたココナッツ油またはパーム核油）を指す。いくつかの実施態様においては、Ｌａｂｒａｆａｃブランド油は、中鎖トリグリセリドを含む別の油で置き換えることができる。いくつかのまたは任意の実施態様においては、Ｌａｂｒａｆａｃ様油は、Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９（あるいはＬａｂｒａｆａｃ Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９とも呼ばれる）またはＬａｂｒａｆａｃ ＰＧを意味する。いくつかのまたは任意の実施態様においては、Ｌａｂｒａｆａｃ様油は、Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９を意味する。いくつかのまたは任意の実施態様においては、Ｌａｂｒａｆａｃ様油は、Ｌａｂｒａｆａｃ ＰＧを意味する。
【0038】
本明細書において使用する「ラウリン酸プロピレングリコール組成物」は、ＨＬＢ値３を有する、主にモノエステルおよび少量のジエステルから構成される、ラウリン酸（Ｃ１２）のプロピレングリコールモノエステルおよびジエステルを含む組成物を指し、非イオン性水不溶性共界面活性剤として使用することができる。いくつかの実施態様においては、ラウリン酸プロピレングリコール組成物は、主にモノエステルおよび少量のジエステルから構成される、ラウリン酸（Ｃ１２）のプロピレングリコールモノエステルおよびジエステルからなる。いくつかの実施態様においては、ラウリン酸プロピレングリコール組成物は、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０である。他の実施態様においては、当業者は、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０を、例えばＣａｐｍｕｌ ＰＧ－１２を含む、別のラウリン酸プロピレングリコール組成物で置き換えることができることを認識するであろう。
【0039】
本明細書において使用する「ポリソルベート８０」は、乳化剤として使用することができる、親水性、吸湿性、非イオン性界面活性剤である、２０単位のオキシエチレンを含有するポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを指す。いくつかの実施態様においては、ポリソルベートは、Ｔｗｅｅｎ ８０である。他の実施態様においては、当業者は、Ｔｗｅｅｎ ８０を別のポリソルベート８０で置き換えることができることを認識するであろう。
【0040】
本明細書において使用する「試験用低脂肪食品」は、いくつかの実施態様においては、１１．４％の脂肪（カロリーによる）；いくつかの実施態様においては、１５％の脂肪（カロリーによる）を有する食品を指す。一つの例を、実施例１０において提供する。「試験用低脂肪食品」の調製を、実施例１３ａにおいて提供する。「試験用低脂肪食品」は、単品の食物として提供し得るかまたは食事の形態で提供し得る。
【0041】
本明細書において使用する「試験用中脂肪食品」は、いくつかの実施態様においては、３７．９％の脂肪（カロリーによる）；いくつかの実施態様においては、３８％の脂肪（カロリーによる）を有する食品を指す。一つの例を、実施例１０において提供する。「試験用中脂肪食品」の調製を、実施例１３ｂにおいて提供する。「試験用中脂肪食品」は、単品の食物として提供し得るかまたは食事の形態で提供し得る。
【0042】
本明細書において使用する「低脂肪食品」は、２５％以下の脂肪（カロリーによる）、約１００～１２５ｋｃａｌ以下（４００～５００ｋｃａｌの総食事に基づく）、いくつかの実施態様においては１１．４％の脂肪（カロリーによる）；いくつかの実施態様においては、１５％の脂肪（カロリーによる）を有する食品を指す。「低脂肪食品」は、単品の食物として提供し得るかまたは食事の形態で提供し得る。
【0043】
本明細書において使用する「中脂肪食品」は、２５～５０％の脂肪（カロリーによる）、いくつかの実施態様においては、３７．９％の脂肪（カロリーによる）；いくつかの実施態様においては、３８％の脂肪（カロリーによる）を有する食品を指す。一つの例を、表２２の直後の段落［００２１３］において提供する。別の例を、実施例１３ｂにおいて提供する。「中脂肪食品」は、単品の食物として提供し得るかまたは食事の形態で提供し得る。
【0044】
本明細書において使用する「高脂肪食品」は、５０％以上の脂肪（カロリーによる）、約５００～６００ｋｃａｌ以上（８００～１０００ｋｃａｌの総食事に基づく）を有する食品を指す。「高脂肪食品」は、単品の食物として提供し得るかまたは食事の形態で提供し得る。
【0045】
本明細書において使用する用語「薬学的に許容される油」は、ヒトによって経口的に消費することができるＧＭＰグレードの油である。いくつかの実施態様においては、薬学的に許容される油は、中鎖トリグリセリドを含む。いくつかの実施態様においては、薬学的に許容される油は、室温で化合物１を可溶化するものである。いくつかの実施態様においては、薬学的に許容される油は、Ｌａｂｒａｆａｃ様油（Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９およびＬａｂｒａｆａｃ ＰＧを含む）、ゴマ油、綿実油、大豆油、オリーブ油、およびコーン油からなる群の１つ以上から選択される。いくつかの実施態様においては、薬学的に許容される油は、Ｌａｂｒａｆａｃ様油（Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９およびＬａｂｒａｆａｃ ＰＧを含む）、綿実油、大豆油、オリーブ油、およびコーン油からなる群の１つ以上から選択される。いくつかの実施態様においては、薬学的に許容される油は、Ｌａｂｒａｆａｃ様油（Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９およびＬａｂｒａｆａｃ ＰＧを含む）、ゴマ油、綿実油、大豆油、およびコーン油からなる群の１つ以上から選択される。いくつかの実施態様においては、薬学的に許容される油は、Ｌａｂｒａｆａｃ様油（Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９およびＬａｂｒａｆａｃ ＰＧを含む）、綿実油、大豆油、およびコーン油からなる群の１つ以上から選択される。いくつかのまたは任意の実施態様においては、１つの薬学的に許容される油が、選択される。
【0046】
本明細書において使用する効力＝（１００％－ＨＰＬＣによる総不純物）×（１００％－水分含量％－総残留溶媒％－強熱時の残留物％）。効力は、以下のように計算し得る（ＨＰＬＣによる％面積純度／１００）＊（１００－重量／重量％水分含量（ＫＦ）－重量／重量％残留溶媒－重量／重量％＝強熱時の残留物（ＲＯＩ））。さまざまな実施態様においては、２，３，５－トリメチル－６－ノニルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオンの効力は、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または少なくとも約９９．５％である。
【0047】
本明細書において使用する「溶媒和物」は、非共有結合性分子間力によって結合された化学量論的または非化学量論的量の溶媒をさらに含む、本明細書において記載する化合物を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物である。
【0048】
本明細書において使用する用語「製剤化する」は、哺乳類患者、いくつかの実施態様においては、ヒトへの経口または経皮投与に適した形態での薬物、例えば、化合物１の調製を指す。すなわち、「製剤」は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体の添加を含み得る。
【0049】
医薬組成物は、単位用量製剤を含み得、ここで、該単位用量は、治療効果を有するのに十分な用量である。
【0050】
「安定な医薬組成物」によって、医薬品としての有用性を有するのに十分な安定性を有する任意の医薬組成物が、意味される。いくつかの実施態様においては、安定な医薬組成物は、使いやすい温度、いくつかの実施態様においては、－２０℃と４０℃との間、いくつかの実施態様においては、約２℃から約３０℃での、合理的な期間、例えば、１ヶ月と短くもあり得るが、典型的には６ヶ月以上、いくつかの実施態様においては、１年以上、いくつかの実施態様においては、２４ヶ月以上、およびいくつかの実施態様においては、３６ヶ月以上である、製品の保存期間の保存を可能にするのに十分な安定性を有する。保存期間または有効期間は、有効成分が９０％の純度未満の点まで分解する時間の長さであり得る。本説明の目的については、安定な医薬組成物は、本明細書において記載する特定の範囲の不純物を有する医薬組成物への言及を含む。いくつかの実施態様においては、安定な医薬組成物は、活性成分の最小限の分解を有するものであり、例えば、それは、２～３０℃での２～３年の期間の保存後に、未分解の活性の少なくとも約８５％、いくつかの実施態様においては、少なくとも約９０％、およびいくつかの実施態様においては、少なくとも約９５％を保持する。
【0051】
本明細書において使用する用語「薬学的に許容される」は、薬学的に許容されるもの、例えば、医薬組成物の、容器を含む成分が、許容できない薬理活性の損失または許容できない有害な副作用を引き起こさないことを意味する。薬学的に許容される成分の例は、米国薬局方（ＵＳＰ）、１９９０年にメリーランド州ロックビルにおいて開催された米国薬局方会議で採択された、国家処方集（ＮＦ）、および米国食品医薬品局によって発行されたＦＤＡ不活性成分ガイド１９９０年、１９９６年（任意の図面を含め、両方とも参照により本明細書に組み込まれる）に提供されている。ＵＳＰ／ＮＦの外である必要な制限および／または仕様を満たす他のグレードの溶液または成分もまた、使用することができる。
【0052】
本明細書において使用する用語「医薬組成物」は、それがヒトへの投与に適する、例えば、それが適正製造基準（ＧＭＰ）条件下で製造されるような条件下で作製され、薬学的に許容される賦形剤、例えば、限定なしに、安定剤、増量剤、緩衝剤、担体、希釈剤、ビヒクル、可溶化剤、および結合剤を含有する、組成物を意味するものとする。本明細書において使用する「医薬組成物」は、乾燥前溶液（複数可）または分散液（複数可）、並びに乾燥粉末製剤の再構成後にすぐに注射または注入できる液体形態を含むが、これらに限定されない。
【0053】
本明細書において使用する「医薬剤形」は、カプセル（通常、単回経口固形剤形と呼ばれる）の形態である、または容器に入っていて、かつ再構成、および１回以上の用量、典型的には約１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～１０、または約１～２０回用量の投与に適した量である、本明細書において開示する医薬組成物を意味する。最終的な剤形は、無菌で流動性があり、製造および保存の条件下で安定であり得る。微生物の増殖の防止は、さまざまな抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって達成することができる。
【0054】
使用することができる１回または複数回の投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重から約６００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１．０ｍｇ／ｋｇ体重から約５００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１．０ｍｇ／ｋｇ体重から約４００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１．０ｍｇ／ｋｇ体重から約３００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１．０ｍｇ／ｋｇ体重から約２００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１．０ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１．０ｍｇ／ｋｇ体重から約５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１．０ｍｇ／ｋｇ体重から約３０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１．０ｍｇ／ｋｇ体重から約１０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１０ｍｇ／ｋｇ体重から約６００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１０ｍｇ／ｋｇ体重から約５００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１０ｍｇ／ｋｇ体重から約４００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１０ｍｇ／ｋｇ体重から約３００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１０ｍｇ／ｋｇ体重から約２００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１０ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、または約５０ｍｇ／ｋｇ体重から約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１００ｍｇ／ｋｇ体重から約２００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１５０ｍｇ／ｋｇ体重から約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約２００ｍｇ／ｋｇ体重から約３００ｍｇ／ｋｇ体重、または約２５０ｍｇ／ｋｇ体重から約３５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約２００ｍｇ／ｋｇ体重から約４００ｍｇ／ｋｇ体重、または約３００ｍｇ／ｋｇ体重から約４００ｍｇ／ｋｇ体重、または約２５０ｍｇ／ｋｇ体重から約３００ｍｇ／ｋｇ体重、または約３００ｍｇ／ｋｇ体重から独立して選択される、化合物１の量を含む。いくつかの実施態様においては、化合物１の量は、用量あたり約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、または約１２０ｍｇである。いくつかの実施態様においては、化合物１の量は、用量あたり約１００ｍｇである。いくつかの実施態様においては、最大臨床用量は、１０００ｍｇ／日である。本開示の化合物は、１日１回の用量で投与し得るか、または１日の総投与量を、１日２回、３回または４回の分割投与量で投与し得る。
【0055】
１回または複数回の用量を、投与することができる。いくつかの実施態様においては、用量は、１回、２回、３回、４回、５回、または６回投与する。いくつかの実施態様においては、用量は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与する。いくつかの実施態様においては、用量は、１時間ごと、２時間ごと、３時間ごと、４時間ごと、６時間ごと、１２時間ごと、または２４時間ごとに投与する。
【0056】
提供するのはまた、本明細書において記載する方法のいずれかにおける使用のための、化合物１および／またはそのヒドロキノン形態を含む医薬組成物を含む製造品およびキットである。
【0057】
本明細書において使用する用語「賦形剤」は、有効医薬品成分（ＡＰＩ）を医薬製剤に製剤化するために使用する物質を意味し；一実施態様においては、賦形剤は、ＡＰＩの主な治療効果を低下させたり妨げたりしない。いくつかの実施態様においては、賦形剤は、治療的に不活性である。用語「賦形剤」は、担体、希釈剤、ビヒクル、可溶化剤、安定剤、増量剤、および結合剤を包含する。賦形剤はまた、製造プロセスの間接的なまたは意図しない結果として医薬製剤中に存在する物質であり得る。いくつかの実施態様においては、賦形剤は、ヒトおよび動物への投与について承認されているか、または安全であると考えられており、例えば、一般に安全とみなされる（ＧＲＡＳ）物質である。ＧＲＡＳ物質は、参照により本明細書に組み込まれる、連邦規則集（Ｃ．Ｆ．Ｒ．）の２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１８２および２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１８４において食品医薬品局によってリストされている。いくつかの実施態様においては、賦形剤は、マンニトール等を含む、ヘキシトールを含むが、これらに限定されない。
【0058】
本明細書において使用する用語「対象」および「患者」は、本明細書においては互換的に使用する。用語「対象（単数形）」および「対象（複数形）」は、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、およびマウス）および霊長類（例えば、カニクイザルなどのサル、チンパンジーおよびヒト）、並びに例えば、ヒトを含む哺乳動物などの、動物を指す。特定の実施態様においては、対象は、ヒトである。
【0059】
本明細書において使用する用語「治療剤（単数形）」および「治療剤（複数形）」は、疾患若しくはその１つ以上の症状の治療または予防において使用することができる任意の薬剤（複数可）を指す。特定の実施態様においては、用語「治療剤」は、本明細書において記載する化合物を含む。特定の実施態様においては、治療剤は、疾患若しくはその１つ以上の症状の治療または予防について有用であることが知られているか、または使用されてきた若しくは現在使用されている薬剤である。
【0060】
本明細書において論じる化合物の「治療的使用」は、本明細書において定義する、障害を治療するまたは抑制するために、本明細書において論じる化合物の１つ以上を使用することとして定義される。Ａ
【0061】
本明細書において使用する、化合物の「治療有効量」は、対象に投与したときに、障害若しくは障害の１つ以上の症状のいずれかを低下させる若しくは除去するか、または障害の若しくは障害の１つ以上の症状の進行を遅らせるか、または障害の若しくは障害の１つ以上の症状の重症度を低下させるか、または障害の臨床兆候を抑制するか、または障害の有害な症状の兆候を抑制するのに十分である、化合物の量である。治療有効量は、１回以上の投与において与えることができる。
【0062】
本明細書において使用する、本明細書において論じる医薬組成物および方法を用いた障害を「治療すること」または「その治療」は、障害若しくは障害の１つ以上の症状のいずれかを低下させる若しくは除去するか、または障害の若しくは障害の１つ以上の症状の進行を遅らせるか、または障害の若しくは障害の１つ以上の症状の重症度を低下させるために、追加の治療剤の有無にかかわらず、本明細書において論じる医薬組成物を投与することとして定義される。本明細書において論じる医薬組成物および方法での障害の「抑制」は、障害の臨床兆候を抑制するか、または障害の有害な症状の兆候を抑制するために、追加の治療剤の有無にかかわらず、本明細書において論じる医薬組成物を投与することとして定義される。治療と抑制との間の区別は、治療は障害の有害な症状が対象において明白である後に起こり、一方、抑制は障害の有害な症状が対象において明白である前に起こることである。抑制は、部分的、実質的に全体、または全体であり得る。いくつかの実施態様においては、遺伝子スクリーニングを使用して、障害のリスクのある患者を同定することができる。本明細書において開示する医薬組成物および方法を次いで、任意の有害な症状の出現を抑制するために、障害の臨床兆候を発症するリスクのある無症候性の患者に投与することができる。
【0063】
特定の実施態様においては、医薬組成物は、約１５℃から約２５℃および約６０％の相対湿度で、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、または少なくとも６ヶ月の期間保存したときに、安定である。特定の実施態様においては、医薬組成物は、約２５℃および約６０％の相対湿度で、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、または少なくとも３ヶ月の期間保存したときに、安定である。特定の実施態様においては、医薬組成物は、約４０℃および約７５％の相対湿度で、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、または少なくとも６ヶ月の期間保存したときに、安定である。特定の実施態様においては、医薬組成物は、約４０℃および約７５％の相対湿度で、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、または少なくとも３ヶ月の期間保存したときに、安定である。
【0064】
特定の実施態様においては、医薬組成物は、経口医薬組成物である。特定の実施態様においては、医薬組成物は、経皮医薬組成物である。
【0065】
特定の実施態様においては、医薬組成物は、経口医薬組成物であり、低脂肪食品とともに投与したときに、中脂肪食品とともに投与したときのバイオアベイラビリティと約９０％以下、約８５％以下、約８０％以下、約７５％以下、約７０％以下、または約６５％以下のパーセンテージ差で異なるバイオアベイラビリティを有する。
【0066】
特定の実施態様においては、試験用中脂肪食品についての経口医薬組成物のバイオアベイラビリティは、ａ）：約６０重量／重量％の薬学的に許容される油（例えばＬａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９、ゴマ油、綿実油、大豆油、Ｌａｂｒａｆａｃ ＰＧ、オリーブ油、またはコーン油）、約２０重量／重量％のラウリン酸プロピレングリコール組成物（例えばＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０）、および約２０重量／重量％のポリソルベート８０（例えばＴｗｅｅｎ ８０）（ここで、ａ）における成分の重量％は、合計で１００％となる）を含むビヒクルから作製した医薬製剤について、いくつかの実施態様においては、約４５から約５５％、またはいくつかの実施態様においては約４０％から約５０％である。特定の実施態様においては、試験用中脂肪食品についての経口医薬組成物のバイオアベイラビリティは、ａ）：約６０重量／重量％の薬学的に許容される油（例えばＬａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９、ゴマ油、綿実油、大豆油、Ｌａｂｒａｆａｃ ＰＧ、オリーブ油、またはコーン油）、約２０重量／重量％のラウリン酸プロピレングリコール組成物（例えばＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０）、および約２０重量／重量％のポリソルベート８０（例えばＴｗｅｅｎ ８０）（ここで、ａ）における成分の重量％は、合計で１００％となる）を含むビヒクルから作製した医薬製剤について、いくつかの実施態様においては、約４９％から約５０％である。特定の実施態様においては、試験用低脂肪食品についての経口医薬組成物のバイオアベイラビリティは、ａ）：約６０重量／重量％の薬学的に許容される油（例えばＬａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９、ゴマ油、綿実油、大豆油、Ｌａｂｒａｆａｃ ＰＧ、オリーブ油、またはコーン油）、約２０重量／重量％のラウリン酸プロピレングリコール組成物（例えばＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０）、および約２０重量／重量％のポリソルベート８０（例えばＴｗｅｅｎ ８０）（ここで、ａ）における成分の重量％は、合計で１００％となる）を含むビヒクルから作製した医薬製剤について、いくつかの実施態様においては、約１０から約１５％である。特定の実施態様においては、試験用低脂肪食品についての経口医薬組成物のバイオアベイラビリティは、ａ）：約６０重量／重量％の薬学的に許容される油（例えばＬａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９、ゴマ油、綿実油、大豆油、Ｌａｂｒａｆａｃ ＰＧ、オリーブ油、またはコーン油）、約２０重量／重量％のラウリン酸プロピレングリコール組成物（例えばＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０）、および約２０重量／重量％のポリソルベート８０（例えばＴｗｅｅｎ ８０）（ここで、ａ）における成分の重量％は、合計で１００％となる）を含むビヒクルから作製した医薬製剤について、いくつかの実施態様においては、約１３％である。
【0067】
特定の実施態様においては、試験用中脂肪食品についての経口医薬組成物のバイオアベイラビリティは、ａ）：約６５重量／重量％の薬学的に許容される油（例えばＬａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９、ゴマ油、綿実油、大豆油、Ｌａｂｒａｆａｃ ＰＧ、オリーブ油、またはコーン油）、約２０重量／重量％のラウリン酸プロピレングリコール組成物（例えばＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０）、および約１５重量／重量％のポリソルベート８０（例えばＴｗｅｅｎ ８０）（ここで、ａ）における成分の重量％は、合計で１００％となる）を含むビヒクルから作製した医薬製剤について、いくつかの実施態様においては、約２５％から約３５％である。特定の実施態様においては、試験用中脂肪食品についての経口医薬組成物のバイオアベイラビリティは、ａ）：約６５重量／重量％の薬学的に許容される油（例えばＬａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９、ゴマ油、綿実油、大豆油、Ｌａｂｒａｆａｃ ＰＧ、オリーブ油、またはコーン油）、約２０重量／重量％のラウリン酸プロピレングリコール組成物（例えばＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０）、および約１５重量／重量％のポリソルベート８０（例えばＴｗｅｅｎ ８０）（ここで、ａ）における成分の重量％は、合計で１００％となる）を含むビヒクルから作製した医薬製剤について、約２９％である。特定の実施態様においては、試験用低脂肪食品についての経口医薬組成物のバイオアベイラビリティは、ａ）：約６５重量／重量％の薬学的に許容される油（例えばＬａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９、ゴマ油、綿実油、大豆油、Ｌａｂｒａｆａｃ ＰＧ、オリーブ油、またはコーン油）、約２０重量／重量％のラウリン酸プロピレングリコール組成物（例えばＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０）、および約１５重量／重量％のポリソルベート８０（例えばＴｗｅｅｎ ８０）（ここで、ａ）における成分の重量％は、合計で１００％となる）を含むビヒクルから作製した医薬製剤について、約１０％から約１５％である。特定の実施態様においては、試験用中脂肪食品についての経口医薬組成物のバイオアベイラビリティは、ａ）：約６５重量／重量％の薬学的に許容される油（例えばＬａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９、ゴマ油、綿実油、大豆油、Ｌａｂｒａｆａｃ ＰＧ、オリーブ油、またはコーン油）、約２０重量／重量％のラウリン酸プロピレングリコール組成物（例えばＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０）、および約１５重量／重量％のポリソルベート８０（例えばＴｗｅｅｎ ８０）（ここで、ａ）における成分の重量％は、合計で１００％となる）を含むビヒクルから作製した医薬製剤について、約１４％である。
【0068】
特定の実施態様においては、医薬組成物は、約１５℃から約２５℃および約６０％の相対湿度でまたは約４０℃および約７５％の相対湿度で少なくとも約１ヶ月の期間保存したときに、複屈折結晶を何ら示さない。特定の実施態様においては、医薬組成物は、約２５℃および約６０％の相対湿度でまたは約４０℃および約７５％の相対湿度で少なくとも約１ヶ月の期間保存したときに、複屈折結晶を何ら示さない。特定の実施態様においては、医薬組成物は、約１５℃から約２５℃および約６０％の相対湿度で少なくとも約１ヶ月の期間保存したときに、複屈折を何ら示さなかった。特定の実施態様においては、医薬組成物は、約２５℃および約６０％の相対湿度で少なくとも約１ヶ月の期間保存したときに、複屈折を何ら示さなかった。特定の実施態様においては、医薬組成物は、約４０℃および約７５％の相対湿度で、少なくとも約１ヶ月、少なくとも３ヶ月、または少なくとも６ヶ月の期間保存したときに、複屈折を何ら示さなかった。特定の実施態様においては、医薬組成物は、約４０℃および約７５％の相対湿度で少なくとも約１ヶ月の期間保存したときに、複屈折を何ら示さなかった。
【0069】
特定の実施態様においては、医薬組成物の総不純物レベルは、初期の総不純物レベルから後の総不純物レベルまで２５％以下増加する。いくつかの実施態様においては、医薬組成物は、約４０℃および約７５％の相対湿度で、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、または少なくとも約３ヶ月の間保存する。特定の実施態様においては、任意に、初期の総不純物レベルは、医薬組成物を調製する日に、およびそれを保存する前に（それを調製するのと同じ日に）、４０℃および約７５％の相対湿度で測定する。いくつかのまたは任意の実施態様においては、後の総不純物レベルは、保存約１ヶ月、約２ヶ月、または約３ヶ月後に試験する。特定の実施態様においては、初期の総不純物レベルは、約２％以下、約１％以下、約０．５％以下、約０．４％以下、または約０．３％以下である。いくつかの実施態様においては、医薬組成物の総不純物レベルは、初期の総不純物レベルから後の不純物レベルまで、２５％以下、２０％以下、１５％以下増加する。
【0070】
特定の実施態様においては、医薬組成物中のビヒクルａ）は、約６０％重量／重量の薬学的に許容される油（例えば、Ｌａｂｒａｆａｃ様油（Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９またはＬａｂｒａｆａｃ ＰＧ）、ゴマ油、綿実油、大豆油、オリーブ油、またはコーン油）；約２０重量／重量％のラウリン酸プロピレングリコール組成物（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０）；および約２０重量／重量％のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ ８０）を含み；ここで、ａ）における成分の重量％は、合計で１００％となる。特定の実施態様においては、医薬組成物中のビヒクルａ）は、約６５重量／重量％の薬学的に許容される油（例えば、Ｌａｂｒａｆａｃ様油（Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９またはＬａｂｒａｆａｃ ＰＧ）、ゴマ油、綿実油、大豆油、オリーブ油、またはコーン油）；約２０重量／重量％のラウリン酸プロピレングリコール組成物（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０）；および約１５重量／重量％のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ ８０）を含み；ここで、ａ）における成分の重量％は、合計で１００％となる。
【0071】
特定の実施態様においては、医薬組成物は、１ｇのａ）＋ｂ）＋ｃ）あたり、約１００ｍｇから約１２０ｍｇの化合物１を含む。特定の実施態様においては、医薬組成物は、１ｇのａ）に対して、約１００ｍｇの化合物１を含む。特定の実施態様においては、医薬組成物は、１ｇのａ）＋ｂ）＋ｃ）に対して、約１２０ｍｇの化合物１を含む。
【0072】
特定の実施態様においては、化合物１は、カプセル中で提供し、該カプセル中の化合物１の重量は、約５０ｍｇおよび約６０ｍｇからなる群から選択される。特定の実施態様においては、化合物１は、カプセル中で提供し、該カプセル中の化合物１の重量は、約５０ｍｇである。特定の実施態様においては、カプセル中の化合物１の重量は、約６０ｍｇである。
【0073】
特定の実施態様においては、医薬組成物は、約１５℃から約２５℃および約６０％の相対湿度でまたは約４０℃および約７５％の相対湿度で少なくとも１ヶ月の期間保存した後、初期の効力から効力における約２％以下の変化を示す。特定の実施態様においては、医薬組成物は、約２５℃および約６０％の相対湿度でまたは約４０℃および約７５％の相対湿度で少なくとも１ヶ月の期間保存した後、初期の効力から効力における約２％以下の変化を示す。特定の実施態様においては、医薬組成物は、約１５℃から約２５℃および約６０％の相対湿度で少なくとも１ヶ月の期間保存した後、初期の効力から効力における約２％以下の変化を示す。特定の実施態様においては、医薬組成物は、約２５℃および約６０％の相対湿度で少なくとも１ヶ月の期間保存した後、初期の効力から効力における約２％以下の変化を示す。特定の実施態様においては、医薬組成物は、約４０℃および約７５％の相対湿度で少なくとも１ヶ月の期間保存した後、初期の効力から効力における約２％以下の変化を示す。特定の実施態様においては、任意に、初期の効力は、医薬組成物を調製する日に、およびそれを調製するのと同じ日にそれを保存する前に測定する。
【0074】
特定の実施態様においては、医薬組成物は、約１５℃から約２５℃および約６０％の相対湿度でまたは約４０℃および約７５％の相対湿度で少なくとも１ヶ月の期間保存した後、初期の分解レベルから約１％以下の分解を示す。特定の実施態様においては、医薬組成物は、約２５℃および約６０％の相対湿度でまたは約４０℃および約７５％の相対湿度で少なくとも１ヶ月の期間保存した後、初期の分解レベルから約１％以下の分解を示す。特定の実施態様においては、医薬組成物は、約１５℃から約２５℃および約６０％の相対湿度で少なくとも１ヶ月の期間保存した後、初期の分解レベルから約１％以下の分解を示す。特定の実施態様においては、医薬組成物は、約２５℃および約６０％の相対湿度で少なくとも１ヶ月の期間保存した後、初期の分解レベルから約１％以下の分解を示す。特定の実施態様においては、医薬組成物は、約４０℃および約７５％の相対湿度で少なくとも１ヶ月の期間保存した後、初期の分解レベルから約１％以下の分解を示す。特定の実施態様においては、任意に、初期の分解レベルは、医薬組成物を調製する日に、およびそれを調製するのと同じ日にそれを保存する前に測定する。
【0075】
特定の実施態様においては、医薬組成物は、カプセル中にある。特定の実施態様においては、医薬組成物は、ハードゼラチンカプセルである。特定の実施態様においては、ハードゼラチンカプセルのゼラチン中の任意の水分含量は、約１ヶ月、約１ヶ月以上、約３ヶ月、または約３ヶ月以上の間保存したときに、約２０％以下、約１０％から約２０％、または約１１％から約１６％である。
【0076】
特定の実施態様においては、経口医薬組成物は、溶液である。特定の実施態様においては、経口医薬組成物は、１ｇのａ）＋ｂ）＋ｃ）あたり約５０ｍｇから約１２０ｍｇの化合物１を含む。特定の実施態様においては、経口医薬組成物の強度は、約６０ｍｇ／ｍＬの化合物１および約１００ｍｇ／ｍＬの化合物１からなる群から選択される。
【0077】
特定の実施態様においては、経口医薬組成物は、約２５℃および約６０％の相対湿度でまたは約４０℃および約７５％の相対湿度で、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約３ヶ月、または少なくとも約６ヶ月の期間保存したときに、安定である。特定の実施態様においては、経口医薬組成物は、約５℃で少なくとも約４週間の期間保存したときに、安定である。特定の実施態様においては、安定性研究は、ＩＣＨ安定性ガイドラインに従って実施する。
【0078】
特定の実施態様においては、経口医薬組成物は、任意の香味料を含む。特定の実施態様においては、任意の香味料の量は、約０重量／重量％から約２％重量／重量％である。特定の実施態様においては、任意の香味料の量は、約０重量／重量％から約１重量／重量％である。特定の実施態様においては、任意の香味料は、１％重量／重量％未満である。特定の実施態様においては、香味料は、油溶性香味料である。
【0079】
特定の実施態様においては、香味料は、天然香料、天然フルーツ香料、人工香料、人工フルーツ香料、香味増強剤およびそれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施態様においては、香味料は、天然香料の１つ以上から選択される。特定の実施態様においては、香味料は、天然フルーツ香料の１つ以上から選択される。特定の実施態様においては、香味料は、人工香料の１つ以上から選択される。特定の実施態様においては、香味料は、人工フルーツ香料の１つ以上から選択される。特定の実施態様においては、香味料は、香味増強剤の１つ以上から選択される。
【0080】
特定の実施態様においては、香味料は、ラズベリー、パンチ、チェリー、イチゴ、およびブルーベリーからなる群から選択される香料を有する。特定の実施態様においては、香味料は、ラズベリーの香料を有する。特定の実施態様においては、香味料は、パンチの香料を有する。特定の実施態様においては、香味料は、チェリーの香料を有する。特定の実施態様においては、香味料は、イチゴの香料を有する。特定の実施態様においては、香味料は、ブルーベリーの香料を有する。
【0081】
特定の実施態様においては、香味料は、ラズベリー、パンチ、チェリー、イチゴ、およびブルーベリーからなる群から選択される香りを有する。特定の実施態様においては、香味料は、ラズベリーの香りを有する。特定の実施態様においては、香味料は、パンチの香りを有する。特定の実施態様においては、香味料は、チェリーの香りを有する。特定の実施態様においては、香味料は、イチゴの香りを有する。特定の実施態様においては、香味料は、ブルーベリーの香りを有する。
【0082】
特定の実施態様においては、薬学的に許容される油は、Ｌａｂｒａｆａｃ様油（Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９およびＬａｂｒａｆａｃ ＰＧを含む）、ゴマ油、綿実油、大豆油、オリーブ油、およびコーン油：からなる群の１つ以上（いくつかの実施態様においては、１つ、２つ、または３つ；いくつかの実施態様においては、１つまたは２つ；いくつかの実施態様においては、１つ）から選択される。いくつかの実施態様においては、薬学的に許容される油は、Ｌａｂｒａｆａｃ様油（Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９およびＬａｂｒａｆａｃ ＰＧを含む）、綿実油、大豆油、オリーブ油、およびコーン油：からなる群の１つ以上（いくつかの実施態様においては、１つ、２つ、または３つ；いくつかの実施態様においては、１つまたは２つ；いくつかの実施態様においては、１つ）から選択される。いくつかの実施態様においては、薬学的に許容される油は、Ｌａｂｒａｆａｃ様油（Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９およびＬａｂｒａｆａｃ ＰＧを含む）、ゴマ油、綿実油、大豆油、およびコーン油：からなる群の１つ以上（いくつかの実施態様においては、１つ、２つ、または３つ；いくつかの実施態様においては、１つまたは２つ；いくつかの実施態様においては、１つ）から選択される。いくつかの実施態様においては、薬学的に許容される油は、Ｌａｂｒａｆａｃ様油（Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９およびＬａｂｒａｆａｃ ＰＧを含む）、綿実油、大豆油、およびコーン油：からなる群の１つ以上（いくつかの実施態様においては、１つ、２つ、または３つ；いくつかの実施態様においては、１つまたは２つ；いくつかの実施態様においては、１つ）から選択される。
【0083】
いくつかのまたは任意の実施態様においては、薬学的に許容される油は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ様油でない。
【0084】
第６の態様のいくつかのまたは任意の実施態様においては、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ様油は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４である。第６の態様のいくつかのまたは任意の実施態様においては、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ様油と界面活性剤（例えばＴＰＧＳ）とポリソルベート８０との比は、約８０：１０：１０である。
【0085】
特定の実施態様においては、医薬組成物は、ｂ）
【0086】
【化7】
【0087】
またはその水和物および溶媒和物からなる群から選択される１つ以上のメンバーを含む。
【0088】
特定の実施態様においては、医薬組成物は、ｂ）
【0089】
【化8】
【0090】
（その溶媒和物の水和物としてではない）を含む。
【0091】
特定の実施態様においては、医薬組成物は、ｂ）、
【0092】
【化9】
【0093】
のヒドロキノン形態、またはその水和物および溶媒和物からなる群から選択される１つ以上のメンバーを含む。
【0094】
特定の実施態様においては、医薬組成物は、ｂ）、
【0095】
【化10】
【0096】
のヒドロキノン形態（その水和物または溶媒和物としてではない）を含む。
【0097】
本明細書において開示する医薬組成物を調製するために本明細書において使用することができる多形体の説明は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０２０／０８１８７９号において提供されている。
【0098】
粒子サイズ分布は、Ｍａｌｖｅｒｎ ３０００ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを使用するレーザー回折によって決定することができる。設定を、表Ａに示す。
【0099】
【0100】
【0101】
粒子は一般に、多分散であり、すなわち、全てが同じサイズではない。多分散性の１つの尺度は、比Ｄ９０／Ｄ１０である。Ｄ１０は、１０％累積（０から１００％）のアンダーサイズ粒子サイズ分布に対応する粒子直径を表す（すなわちＤ１０より小さい粒子のパーセンテージは、１０％である）。Ｄ９０は、９０％累積（０から１００％）のアンダーサイズ粒子サイズ分布に対応する粒子直径を表す（すなわちＤ９０より小さい粒子のパーセンテージは９０％である）。Ｄ９０およびＤ１０は、他に明示的に述べていない限り、上で論じたレーザー回折によって決定する。
【0102】
いくつかの実施態様においては、本明細書において開示する医薬組成物を調製するために本明細書において使用することができる多形体は、実施態様１～１０のいずれか１つによる。
【0103】
実施態様１Ａ．特定の実施態様においては、提供するのは、１ｇのａ）＋ｂ）＋ｃ）あたり、約１重量／重量％から約１２重量／重量％、約４重量／重量％から約１２重量／重量％、約５重量／重量％から約１０重量／重量％、５重量／重量％、約６重量／重量％、約７重量／重量％、約８重量／重量％、約９重量／重量％、若しくは約１０重量／重量％の化合物１および／またはそのヒドロキノン形態（ここで、化合物１および／またはそのヒドロキノン形態は任意に、その水和物、および／またはその溶媒和物である）を工程ａ）＋ｂ）＋ｃ）からの混合物に添加することを含む、概要における第２の態様に従う、本明細書において記載する医薬組成物を調製する方法である。
【0104】
実施態様１Ｂ．特定の実施態様においては、提供するのは、１ｇのａ）＋ｂ）＋ｃ）あたり、約１重量／重量％から約１２重量／重量％、約４重量／重量％から約１２重量／重量％、約５重量／重量％から約１０重量／重量％、５重量／重量％、約６重量／重量％、約７重量／重量％、約８重量／重量％、約９重量／重量％、若しくは約１０重量／重量％の化合物１および／またはそのヒドロキノン形態（ここで、化合物１および／またはそのヒドロキノン形態は任意に、その水和物、および／またはその溶媒和物である）を工程ａ）＋ｂ）＋ｃ）からの混合物に添加することを含む、概要における第２の態様に従う、本明細書において記載する医薬組成物を調製する方法である。特定の実施態様においては、提供するのは、概要における第２の態様に従う、工程ｂ）が室温で起こる、本明細書において記載する医薬組成物を調製する方法である。
【0105】
実施態様２．概要における第１の態様、概要における第２の態様、並びに実施態様１Ａおよび１Ｂの実施態様においては、化合物１は、２，３，５－トリメチル－６－ノニルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオンの無水物の多形体であり、ここで、該多形体についての粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、ここで、該角度位置は、±０．２だけ変動し得：４．１０、１２．１２、および１６．１４であり、該特徴的なピークは、ＣｕＫα１線源、および１．５４０５９８Åの波長を使用して測定する。いくつかの実施態様においては、特徴的なピークは、室温で、いくつかの実施態様においては２３～２５℃の温度で測定する。いくつかの実施態様においては、工程ｂ）における化合物１は、２，３，５－トリメチル－６－ノニルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオンの無水物の多形体であり、ここで、該多形体についての粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、ここで、該角度位置は、±０．２だけ変動し得：４．１０、１２．１２、および１６．１４であり、該特徴的なピークは、ＣｕＫα１線源、および１．５４０５９８Aの波長を使用して測定する。いくつかの実施態様においては、特徴的なピークは、室温で、いくつかの実施態様においては２３～２５℃の温度で測定する。
【0106】
実施態様２Ａ．少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含む、実施態様２の多形体であって、ここで、該角度位置は、±０．２だけ変動し得：４．１０、１１．７７、１２．１２、および１６．１４である、多形体。
【0107】
実施態様３．少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含む、実施態様２の多形体であって、ここで、該角度位置は、±０．２だけ変動し得：４．１０、１１．７７、１２．１２、１６．１４、および２２．４１である、多形体。
【0108】
実施態様４．角度位置が±０．１だけ変動し得る、実施態様２～３のいずれか１つの多形体。
【0109】
実施態様５．角度位置が±０．０５だけ変動し得る、実施態様２～３のいずれか１つの多形体。
【0110】
実施態様６．多形体が、ＷＯ２０２０／０８１８７９において提供される、図５、１１、１４、および１６のいずれか１つに実質的に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する、実施態様２～５のいずれか１つの多形体。
【0111】
実施態様７．ＷＯ２０２０／０８１８７９において提供される図７に実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、実施態様２～６のいずれか１つの多形体。
【0112】
実施態様８．ＤＳＣサーモグラムが、約４７℃から約５３℃に単一の吸熱ピークを有する、実施態様２～７のいずれか１つの多形体。
【0113】
実施態様９．ＷＯ２０２０／０８１８７９において提供される図８に実質的に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する、実施態様２～８のいずれか１つの多形体。
【0114】
実施態様１０．ＷＯ２０２０／０８１８７９において提供される図６に実質的に示される１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、実施態様２～９のいずれか１つの多形体。
【0115】
実施態様１１．少なくとも約９５モル％の２，３，５－トリメチル－６－ノニルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオンが、いかなる溶媒、担体または賦形剤をも含まない多形体である、実施態様２～１０のいずれか１つの多形体を含む組成物。
【0116】
実施態様１２．少なくとも約９９モル％の２，３，５－トリメチル－６－ノニルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオンが、いかなる溶媒、担体または賦形剤をも含まない多形体である、実施態様２～１０のいずれか１つの多形体を含む組成物。
【0117】
実施態様１３．組成物のＨＰＬＣによって測定される少なくとも約９５％ａ／ａが、いかなる溶媒、担体または賦形剤をも含まない、２，３，５－トリメチル－６－ノニルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオンである、実施態様２～１０のいずれか１つの多形体を含む組成物、または実施態様１１若しくは１２の組成物。
【0118】
実施態様１４．組成物のＨＰＬＣによって測定される少なくとも約９９％ａ／ａが、いかなる溶媒、担体または賦形剤をも含まない、２，３，５－トリメチル－６－ノニルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオンである、実施態様２～１０のいずれか１つの多形体を含む組成物、または実施態様１１若しくは１２の組成物。
【0119】
実施態様１５．２，３，５－トリメチル－６－ノニルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオンの効力が、少なくとも約９５％である、実施態様２～１０のいずれか１つの多形体を含む組成物、または実施態様１１～１４のいずれか１つの組成物。
【0120】
実施態様１６．２，３，５－トリメチル－６－ノニルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオンの効力が、少なくとも約９９％である、実施態様２～１０のいずれか１つの多形体を含む組成物、または実施態様１１～１４のいずれか１つの組成物。
【0121】
実施態様１７．実施態様２～１０のいずれか１つの多形体を含む組成物、または実施態様１１～１６のいずれか１つの組成物であって、ここで、該多形体は、複数の粒子として存在し、ここで、該粒子は、約１１：１未満のＤ９０：Ｄ１０の比を有する、組成物。
【0122】
実施態様１８．実施態様２～１０のいずれか１つの多形体を含む組成物、または実施態様１１～１６のいずれか１つの組成物であって、ここで、該多形体は、複数の粒子として存在し、ここで、該粒子は、約７：１未満のＤ９０：Ｄ１０の比を有する、組成物。
【0123】
実施態様１９．実施態様２～１０のいずれか１つの多形体を含む組成物、または実施態様１１～１８のいずれか１つの組成物であって、ここで、該多形体は、約７５～８５％のＩＰＡ／水を含む溶媒によって再結晶化された、組成物。
【0124】
実施態様２０．実施態様２～１０のいずれか１つの多形体を含む組成物、または実施態様１１～１９のいずれか１つの組成物であって、ここで、該多形体は、約８０～８５％のＩＰＡ／水を含む溶媒によって再結晶化された、組成物。
【0125】
実施態様２１．実施態様２～１０のいずれか１つの多形体を含む組成物、または実施態様１１～１９のいずれか１つの組成物であって、ここで、該多形体は、約８５％のＩＰＡ／水を含む溶媒によって再結晶化された、組成物。
【0126】
追加の実施態様
実施態様２１Ａ．本明細書において提供するのは：
ａ）５５～７５重量／重量％のＬａｂｒａｆａｃ、１５～２５重量／重量％のＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０、および１０～２０重量／重量％のＴｗｅｅｎ ８０（ここで、Ｌａｂｒａｆａｃ、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０、およびＴｗｅｅｎ ８０の重量／重量％は、合計で１００％となる）；並びに
ｂ）１ｇのａ）あたり、約９０ｍｇから約１２０ｍｇの化合物１：
実施態様２１Ａ．本明細書において提供するのは：
ａ）５５～７５重量／重量％のＬａｂｒａｆａｃ、１５～２５重量／重量％のＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０、および１０～２０重量／重量％のＴｗｅｅｎ ８０（ここで、Ｌａｂｒａｆａｃ、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０、およびＴｗｅｅｎ ８０の重量／重量％は、合計で１００％となる）；並びに
ｂ）１ｇのａ）あたり、約９０ｍｇから約１２０ｍｇの化合物１：
【0127】
【化11】
【0128】
および／またはそのヒドロキノン形態（ここで、該化合物１、および／または該そのヒドロキノンは任意に、その水和物、および／またはその溶媒和物であり；化合物１、および／またはそのヒドロキノンが、水和物および／または溶媒和物の形態であるとき、そのときは、該約９０ｍｇから約１２０ｍｇの重量の化合物１、および／またはそのヒドロキノンは、該水和物中の水の重量または該溶媒和物中の溶媒の重量を含まない）を含む医薬組成物である。
【0129】
実施態様２２．医薬組成物が、約２５℃および約６０％の相対湿度でまたは約４０℃および約７５％の相対湿度で少なくとも約１ヶ月の期間保存したときに、安定である、実施態様２１Ａの医薬組成物。
【0130】
実施態様２３．医薬組成物が、約２５℃および約６０％の相対湿度でまたは約４０℃および約７５％の相対湿度で少なくとも約１ヶ月の期間保存したときに、複屈折結晶を何ら示さない、実施態様２１Ａ～２２のいずれか１つの医薬組成物。
【0131】
実施態様２４．医薬組成物が、約２５℃および約６０％の相対湿度で少なくとも約１ヶ月の期間保存したときに、複屈折結晶を何ら示さない、実施態様２１Ａ～２３のいずれか１つの医薬組成物。
【0132】
実施態様２５．医薬組成物が、約４０℃および約７５％の相対湿度で少なくとも約１ヶ月の期間保存したときに、複屈折結晶を何ら示さない、実施態様２１Ａ～２３のいずれか１つの医薬組成物。
【0133】
実施態様２６．約４０℃および約７５％の相対湿度で少なくとも約３ヶ月間保存したときに、総不純物レベルが初期の総不純物レベルから後の総不純物レベルまで２５％以下増加し、任意にここで、該初期の総不純物レベルは、該医薬組成物を調製する日に、およびそれを調製するのと同じ日に、それを保存する前に、４０℃および約７５％の相対湿度で測定し、該後の総不純物レベルは、保存約３ヶ月後に試験する、実施態様２１Ａ～２５のいずれか１つの医薬組成物。
【0134】
実施態様２７．後の総不純物レベルが、約１％以下、約０．５％以下、または約０．４％以下である、実施態様２６の医薬組成物。
【0135】
実施態様２８．ａ）が、約６０重量／重量％のＬａｂｒａｆａｃ；約２０重量／重量％のＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０；および約２０重量／重量％のＴｗｅｅｎ ８０を含む、実施態様２１Ａ～２７のいずれか１つの医薬組成物。
【0136】
実施態様２９．ａ）が、約６５重量／重量％のＬａｂｒａｆａｃ；約２０重量／重量％のＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０；および約１５重量／重量％のＴｗｅｅｎ ８０を含む、実施態様２１Ａ～２７のいずれか１つの医薬組成物。
【0137】
実施態様３０．医薬組成物が、１ｇのａ）に対して約１００ｍｇの化合物１を含む、実施態様２１Ａ～２９のいずれか１つの医薬組成物。
【0138】
実施態様３１．医薬組成物の総重量が、約５０ｍｇから約６０ｍｇからなる群から選択される、実施態様２１Ａ～３０のいずれか１つの医薬組成物。
【0139】
実施態様３２．医薬組成物の総重量が約５０ｍｇである、実施態様２１Ａ～３１のいずれか１つの医薬組成物。
【0140】
実施態様３３．医薬組成物が約６０ｍｇである、実施態様２１Ａ～３１のいずれか１つの医薬組成物。
【0141】
実施態様３４．医薬組成物が、約２５℃および約６０％の相対湿度でまたは約４０℃および約７５％の相対湿度で少なくとも１ヶ月の期間保存した後、初期の効力から効力における約２％以下の変化を示し、任意にここで、該初期の効力は、該医薬組成物を調製する日に、およびそれを調製するのと同じ日にそれを保存する前に測定する、実施態様２１Ａ～３２または２１Ａ～３３の医薬組成物。
【0142】
実施態様３５．医薬組成物が、約２５℃および約６０％の相対湿度でまたは約４０℃および約７５％の相対湿度で少なくとも１ヶ月の期間保存した後、初期の分解レベルから約１％以下の分解を示し、任意にここで、該初期の分解レベルは、該医薬組成物を調製する日に、およびそれを調製するのと同じ日にそれを保存する前に測定する、実施態様２１Ａ～３２または２１Ａ～３３の医薬組成物。
【0143】
実施態様３６．ｂ）が
【0144】
【化12】
【0145】
またはその水和物およびその溶媒和物からなる群から選択される１つ以上のメンバーである、実施態様１～３５のいずれか１つの医薬組成物。
【0146】
実施態様３７．ｂ）が
【0147】
【化13】
【0148】
である、実施態様１～３６のいずれか１つの医薬組成物。
【0149】
実施態様３８．ｂ）が
【0150】
【化14】
【0151】
のヒドロキノン形態、またはその水和物、およびその溶媒和物からなる群から選択される１つ以上のメンバーである、実施態様１～３５のいずれか１つの医薬組成物。
【0152】
実施態様３９．ｂ）が
【0153】
【化15】
【0154】
のヒドロキノン形態である、実施態様１～３５および３８のいずれか１つの医薬組成物。
【0155】
実施態様４０．医薬組成物が経口医薬組成物である、実施態様２１Ａ～３９のいずれか１つの医薬組成物。
【0156】
実施態様４１．経口医薬組成物がカプセル中にある、実施態様４０の医薬組成物。
【0157】
実施態様４２．カプセルがハードゼラチンカプセルである、実施態様４１の医薬組成物。
【0158】
実施態様４３．ハードゼラチンカプセルのゼラチン中の任意の水分含量が、約１ヶ月、約１ヶ月以上、約３ヶ月、または約３ヶ月以上の間保存したときに、約２０％以下、約１０％から約２０％、または約１１％から約１６％である、実施態様４２の医薬組成物。
【0159】
実施態様４４．医薬組成物が、低脂肪食品とともに投与したときに、中脂肪食品とともに投与したときのバイオアベイラビリティと約９０％以下、約８５％以下、約８０％以下、約７５％以下、約７０％以下、または約６５％以下のパーセンテージ差で異なるバイオアベイラビリティを有する、実施態様４０～４３のいずれか１つの医薬組成物。
【0160】
実施態様４５．中脂肪食品についての経口バイオアベイラビリティが約４０から約５０％、いくつかの実施態様においては、約４９％である、実施態様４０～４３のいずれか１つの医薬組成物。
【0161】
実施態様４６．低脂肪食品についての経口バイオアベイラビリティが約１０％から約１５％、いくつかの実施態様においては、約１３％である、実施態様４０～４３および４５の医薬組成物。
【0162】
実施態様４７．中脂肪食品についての経口バイオアベイラビリティが約２５％から約３５％、いくつかの実施態様においては、約２９％である、実施態様２０～２３のいずれか１つの医薬組成物。
【0163】
実施態様４８．低脂肪食品についての経口バイオアベイラビリティが約１０％から約１５％、いくつかの実施態様においては、約１４％である、実施態様４０～４３および４７の医薬組成物。
【0164】
実施態様４９．経口医薬組成物が、１ｇのａ）あたり約１００ｍｇから約１２０ｍｇの化合物１を含む、実施態様２１Ａ～４８のいずれか１つの医薬組成物。
【0165】
実施態様５０．医薬組成物が経皮医薬組成物である、実施態様２１Ａ～４２のいずれか１つの医薬組成物。
【0166】
実施態様５１．
工程ａ）５５～７５重量／重量％のＬａｂｒａｆａｃ、１５～２５重量／重量％のＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０、および１０～２０重量／重量％のＴｗｅｅｎ ８０を混合すること（ここで、Ｌａｂｒａｆａｃ、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０、およびＴｗｅｅｎ ８０の重量／重量％は、合計で１００％となる）；
工程ｂ）１ｇのａ）あたり約９０ｍｇから約１２０ｍｇの化合物１および／またはそのヒドロキノン形態（ここで、化合物１および／またはそのヒドロキノン形態は任意に、その水和物および／または溶媒和物である）を工程ａ）からの混合物に添加して混合すること
を含み；
およびここで、該化合物１、および／またはそのヒドロキノンが、水和物および／または溶媒和物の形態であるとき、そのときは、該約９０から約１２０ｍｇの重量の化合物１および／またはそのヒドロキノンは、該水和物中の何らの水の重量もまたは該溶媒和物中の溶媒の重量を含まない、実施態様２１Ａ～５０のいずれか１つの医薬組成物を製造する方法。
工程ａ）５５～７５重量／重量％のＬａｂｒａｆａｃ、１５～２５重量／重量％のＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０、および１０～２０重量／重量％のＴｗｅｅｎ ８０を混合すること（ここで、Ｌａｂｒａｆａｃ、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０、およびＴｗｅｅｎ ８０の重量／重量％は、合計で１００％となる）；
工程ｂ）１ｇのａ）あたり約９０ｍｇから約１２０ｍｇの化合物１および／またはそのヒドロキノン形態（ここで、化合物１および／またはそのヒドロキノン形態は任意に、その水和物および／または溶媒和物である）を工程ａ）からの混合物に添加して混合すること
を含み；
およびここで、該化合物１、および／またはそのヒドロキノンが、水和物および／または溶媒和物の形態であるとき、そのときは、該約９０から約１２０ｍｇの重量の化合物１および／またはそのヒドロキノンは、該水和物中の何らの水の重量もまたは該溶媒和物中の溶媒の重量を含まない、実施態様２１Ａ～５０のいずれか１つの医薬組成物を製造する方法。
【0167】
実施態様５２．工程ｂ）が室温で起こる、実施態様５１の方法。
【0168】
実施態様５３．工程ｂ）における化合物１が２，３，５－トリメチル－６－ノニルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオンの無水物の多形体であって、ここで、該多形体についての粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、ここで、該角度位置は、±０．２だけ変動し得：４．１０、１２．１２、および１６．１４であり、並びにデータは、ＣｕＫα１線源、１．５４０５９８Åの波長を用いて、および２３～２５℃の温度で得られる、実施態様５１または５２の方法。
【0169】
実施態様５４．化合物１を遮光または黄色光下で添加して混合する、請求項５１～５３のいずれか一つの方法。
【0170】
実施態様５５．実施態様５１～５４のいずれか１つの方法によって製造される医薬組成物。
【0171】
実施態様５６．実施態様１～４９のいずれか１つの医薬組成物または実施態様５５の医薬組成物を投与することを含む、αシヌクレイン症、タウオパチー、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、肝疾患、肝損傷、認知症、および再灌流傷害からなる群から選択される疾患若しくは障害を治療するまたは抑制する方法。
【0172】
実施態様５７．α－シヌクレイン症が：パーキンソン病（特発性および遺伝性）、認知症を伴うパーキンソン病（ＰＤＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、ゴーシェ病（ＧＤ）、脳鉄蓄積を伴う神経変性（ＮＢＩＡ）、および神経軸索ジストロフィー（ＰＬＡ２Ｇ６関連神経変性）からなる群から選択される、実施態様５６の方法。
【0173】
実施態様５８．パーキンソン病が、患者が以下の遺伝子：ＭＡＰＴ（微小管関連タンパク質タウ）、ＰＲＫＮ（パーキン）、ＰＩＮＫ１（ＰＩＮＫ１）、ＬＲＲＫ２（ロイシンリッチリピートキナーゼ２）、ＧＢＡ（グルコセレブロシダーゼ）、ＳＮＣＡ（アルファシヌクレイン）、ＰＡＲＫ７（ＤＪ－１）、および／またはＵＣＨＬ１（ユビキチンカルボキシル末端エステラーゼＬ１）の１つ以上において突然変異を有するものである、実施態様５７の方法。
【0174】
実施態様５９．タウオパチーが：アルツハイマー病、拳闘士認知症、グアム筋萎縮性側索硬化症－パーキンソニズム－認知症（Ｇｕａｍ ＡＬＳ／ＰＤ）、ピック病、好銀性穀物認知症、ニーマンピックＣ型、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、皮質脳節変性症、パーキンソニズム－１７を伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、後脳炎性パーキンソニズム（ＰＥＰ）、および常染色体劣性パーキンソニズムからなる群から選択される、実施態様５６の方法。
【0175】
実施態様６０．肝疾患が、ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬ、小児ＮＡＦＬＤ、アルコール性肝炎、胆汁うっ滞性肝疾患、ウイルス性肝炎、薬物誘導性肝毒性、血色素症、ウィルソン病、肝移植再灌流傷害、肝機能不全（ここで、該肝機能不全は、傷害、ＳＩＲＳ、敗血症、または深刻な疾患に起因する）；並びにシスプラチン誘導性肝毒性およびアセトアミノフェン誘導性肝毒性などの、薬物誘導性肝毒性からなる群から選択される、実施態様５６の方法。
【0176】
実施態様６１．自閉症スペクトラム障害または広汎性発達障害が、自閉症障害、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害（ＣＤＤ）、レット障害、特定不能ＰＤＤ（ＰＤＤ－ＮＯＳ）、および注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）からなる群から選択される、実施態様５６の方法。
【0177】
実施態様６２．医薬組成物が経口投与される、実施態様５６～６１のいずれか１つの方法。
【0178】
特定の実施態様においては、本明細書において提供するのは、本明細書において提供する医薬組成物を投与することを含む、α－シヌクレイン症、タウオパチー、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、肝疾患、肝損傷、認知症、および再灌流傷害からなる群から選択される疾患若しくは障害を治療するまたは抑制する方法である。特定の実施態様においては、本明細書において提供するのは、本明細書において提供する経皮医薬組成物を投与することを含む、α－シヌクレイン症、タウオパチー、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、肝疾患、肝損傷、認知症、および再灌流傷害からなる群から選択される疾患若しくは障害を治療するまたは抑制する方法である。
【0179】
特定の実施態様においては、本明細書において提供するのは、α－シヌクレイン症を治療するまたは抑制するための医薬組成物を使用する方法である。特定の実施態様においては、α－シヌクレイン症は：パーキンソン病（特発性および遺伝性）、認知症を伴うパーキンソン病（ＰＤＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、ゴーシェ病（ＧＤ）、脳鉄蓄積を伴う神経変性（ＮＢＩＡ）、および神経軸索ジストロフィー（ＰＬＡ２Ｇ６関連神経変性）からなる群から選択される。
【0180】
特定の実施態様においては、パーキンソン病は、患者が以下の遺伝子：ＭＡＰＴ（微小管関連タンパク質タウ）、ＰＲＫＮ（パーキン）、ＰＩＮＫ１（ＰＩＮＫ１）、ＬＲＲＫ２（ロイシン－リッチリピートキナーゼ２）、ＧＢＡ（グルコセレブロシダーゼ）、ＳＮＣＡ（アルファシヌクレイン）、ＰＡＲＫ７（ＤＪ－１）、および／またはＵＣＨＬ１（ユビキチンカルボキシル末端エステラーゼＬ１）の１つ以上において突然変異を有するものである。
【0181】
特定の実施態様においては、本明細書において提供するのは、タウオパチーを治療するまたは抑制するための医薬組成物を使用する方法である。特定の実施態様においては、タウオパチーは：アルツハイマー病、拳闘士認知症、グアム筋萎縮性側索硬化症－パーキンソニズム－認知症（Ｇｕａｍ ＡＬＳ／ＰＤ）、ピック病、好銀性穀物認知症、ニーマンピックＣ型、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、皮質脳節変性症、パーキンソニズム－１７を伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、後脳炎性パーキンソニズム（ＰＥＰ）、および常染色体劣性パーキンソニズムからなる群から選択される。
【0182】
特定の実施態様においては、本明細書において提供するのは、肝疾患または肝損傷を治療するまたは抑制するための医薬組成物を使用する方法である。特定の実施態様においては、肝疾患または肝損傷は、ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬ、小児ＮＡＦＬＤ、アルコール性肝炎、胆汁うっ滞性肝疾患、ウイルス性肝炎、薬剤誘導性肝毒性、血色素症、ウィルソン病、肝移植再灌流傷害、肝機能不全（ここで、該肝機能不全は、傷害、ＳＩＲＳ、敗血症、または深刻な疾患に起因する）；並びにシスプラチン誘導性肝毒性およびアセトアミノフェン誘導性肝毒性などの、薬物誘導性肝毒性からなる群から選択される。
【0183】
特定の実施態様においては、本明細書において提供するのは、自閉症スペクトラム障害若しくは広汎性発達障害を治療するまたは抑制するための医薬組成物を使用する方法である。特定の実施態様においては、自閉症スペクトラム障害または広汎性発達障害は、自閉症障害、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害（ＣＤＤ）、レット障害、特定不能ＰＤＤ（ＰＤＤ－ＮＯＳ）、および注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）からなる群から選択される。
【0184】
特定の実施態様においては、本明細書において提供するのは、認知症を治療するまたは抑制する方法である。特定の実施態様においては、認知症は、血管性認知症、ハンチントン病に関連する認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病に関連する認知症、正常圧水頭症に関連する認知症、ウェルニッケ・コルサコフ症候群に関連する認知症、および後頭部皮質萎縮（ＰＣＡ）に関連する認知症からなる群から選択される。
【0185】
特定の実施態様においては、本明細書において提供するのは、本明細書において提供する医薬組成物を経口投与することを含む、α－シヌクレイン症、タウオパチー、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、肝疾患、肝損傷、認知症、および再灌流傷害からなる群から選択される疾患若しくは障害を治療するまたは抑制する方法である。
【0186】
化合物１の調製
化合物１およびその多形体は、当技術分野において知られている方法、例えば、全ての目的のために、いかなる図も含む、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０５６８３６号（ＷＯ２０２０／０８１８７９）において記載される実施例１Ａ、１Ｂ、２、３Ａ、および３Ｂによって製造することができる。
化合物１およびその多形体は、当技術分野において知られている方法、例えば、全ての目的のために、いかなる図も含む、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０５６８３６号（ＷＯ２０２０／０８１８７９）において記載される実施例１Ａ、１Ｂ、２、３Ａ、および３Ｂによって製造することができる。
【0187】
医薬組成物の製造
典型的な剤形は、第２の態様に従って調製する。特定の実施態様においては、工程ｂ）は、室温で起こる。特定の実施態様においては、工程ａ）は、重量で約６５：２０：１５の薬学的に許容される油：ラウリン酸プロピレングリコール組成物：ポリソルベート８０を混合することである。特定の実施態様においては、工程ａ）は、重量で約６５：２０：１５のＬａｂｒａｆａｃ様油（Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９）：Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０：Ｔｗｅｅｎ ８０を混合することである。特定の実施態様においては、工程ａ）は、重量で約６５：２０：２０の薬学的に許容される油：ラウリン酸プロピレングリコール組成物：ポリソルベート８０を混合することである。特定の実施態様においては、工程ａ）は、重量で約６５：２０：２０のＬａｂｒａｆａｃ様油（Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９）：Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０：Ｔｗｅｅｎ ８０を混合することである。特定の実施態様においては、工程ｂ）における化合物１は、２，３，５－トリメチル－６－ノニルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオンの無水物の多形体である。いくつかの実施態様においては、化合物１は、遮光または黄色光下で測定する。いくつかの実施態様においては、製剤は、カプセルに添加する。いくつかの実施態様においては、製剤溶液は、カプセル化の前に、遮光または黄色光下で保存する。いくつかの実施態様においては、製剤は、遮光または黄色光下でカプセルに添加する。
典型的な剤形は、第２の態様に従って調製する。特定の実施態様においては、工程ｂ）は、室温で起こる。特定の実施態様においては、工程ａ）は、重量で約６５：２０：１５の薬学的に許容される油：ラウリン酸プロピレングリコール組成物：ポリソルベート８０を混合することである。特定の実施態様においては、工程ａ）は、重量で約６５：２０：１５のＬａｂｒａｆａｃ様油（Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９）：Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０：Ｔｗｅｅｎ ８０を混合することである。特定の実施態様においては、工程ａ）は、重量で約６５：２０：２０の薬学的に許容される油：ラウリン酸プロピレングリコール組成物：ポリソルベート８０を混合することである。特定の実施態様においては、工程ａ）は、重量で約６５：２０：２０のＬａｂｒａｆａｃ様油（Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９）：Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０：Ｔｗｅｅｎ ８０を混合することである。特定の実施態様においては、工程ｂ）における化合物１は、２，３，５－トリメチル－６－ノニルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオンの無水物の多形体である。いくつかの実施態様においては、化合物１は、遮光または黄色光下で測定する。いくつかの実施態様においては、製剤は、カプセルに添加する。いくつかの実施態様においては、製剤溶液は、カプセル化の前に、遮光または黄色光下で保存する。いくつかの実施態様においては、製剤は、遮光または黄色光下でカプセルに添加する。
【0188】
投与量および単位剤形
ヒトの治療学においては、医師は、治療に従って、並びに年齢、体重、感染の段階および治療する対象に特有の他の要因に従って、最も適切と考えられる薬量学を決定するであろう。特定の実施態様においては、本開示の医薬組成物は、推奨される最大臨床用量でまたはより低い用量で投与することができる。本開示の組成物中の活性化合物の用量レベルは、障害の重症度および個人の反応に依存して、所望の反応を得るように変化させ得る。
ヒトの治療学においては、医師は、治療に従って、並びに年齢、体重、感染の段階および治療する対象に特有の他の要因に従って、最も適切と考えられる薬量学を決定するであろう。特定の実施態様においては、本開示の医薬組成物は、推奨される最大臨床用量でまたはより低い用量で投与することができる。本開示の組成物中の活性化合物の用量レベルは、障害の重症度および個人の反応に依存して、所望の反応を得るように変化させ得る。
【0189】
特定の実施態様においては、医薬組成物は、少なくとも２４週間投与する。特定の実施態様においては、医薬組成物は、少なくとも２８週間投与する。特定の実施態様においては、医薬組成物は、１５０ｍｇ ＢＩＤおよび２５０ｍｇ ＢＩＤから選択される用量で投与する。特定の実施態様においては、医薬組成物は、１５０ｍｇ ＢＩＤの用量で投与する。特定の実施態様においては、医薬組成物は、２５０ｍｇ ＢＩＤの用量で投与する。特定の実施態様においては、医薬組成物は、１００ｍｇ ＢＩＤおよび５００ｍｇ ＢＩＤから選択される用量で投与する。特定の実施態様においては、医薬組成物は、１００ｍｇ ＢＩＤの用量で投与する。特定の実施態様においては、医薬組成物は、５００ｍｇ ＢＩＤの用量で投与する。特定の実施態様においては、医薬組成物は、各日について合計１０カプセルの用量で投与し、ここで、各カプセル中の該医薬組成物の重量は、各日について５０ｍｇである。特定の実施態様においては、医薬組成物は、各日について合計６カプセルの用量で投与し、ここで、各カプセル中の該医薬組成物の重量は、５０ｍｇである。特定の実施態様においては、医薬組成物は、少なくとも１４日の期間、約１００ｍｇから約１０００ｍｇの１日投与量の範囲の用量で投与する。この段落において提供する化合物１の重量は、化合物１の水和物中の何らの水の重量も、または化合物１の溶媒和物中の何らの溶媒の重量も含まない。
【0190】
特定の実施態様においては、医薬組成物の投与量は、治療により発生する重篤な有害事象（ＴＥＡＥ）を何ら示さない。特定の実施態様においては、医薬組成物の投与量は、該医薬組成物の中止につながるＴＥＡＥを何ら示さない。特定の実施態様においては、医薬組成物の投与量は、死につながるＴＥＡＥを何ら示さない。
【0191】
投与の方法
本明細書において開示する医薬組成物は、用量単位製剤で、腸内に、経口で、舌下に、直腸に、または局所的に投与し得る。いくつかの実施態様においては、適切な投与の様式は、経口、経皮、経粘膜、イオン導入、腹腔内、直腸内、および胃腸内を含む。
本明細書において開示する医薬組成物は、用量単位製剤で、腸内に、経口で、舌下に、直腸に、または局所的に投与し得る。いくつかの実施態様においては、適切な投与の様式は、経口、経皮、経粘膜、イオン導入、腹腔内、直腸内、および胃腸内を含む。
【0192】
経口投与は、好ましい投与の経路であり、経口投与に適した製剤は、好ましい製剤である。
【0193】
経口投与は、低脂肪食品中での投与を含み得る。経口投与は、中脂肪食品中での投与を含み得る。経口投与は、柔らかい食品または半固体食品などの食品中での投与を含み得る。柔らかい食品および半固体食品は、アップルソース、プリン（チョコレートを含む）、およびジャムまたはスプレッド（イチゴ味を含む）を含む。
【0194】
栄養チューブは水ですすぐのが難しくあり得るため、ＳＥＤＤＳ製剤は、栄養チューブを介した投与に、より受け入れられ得る。本明細書において提供し特許請求するＳＥＤＤＳ製剤の利点は、栄養チューブを、水で効果的にすすぐことができることである。特定の実施態様においては、投与は、１００ｍｇ／ｍＬ溶液の、約０．２５ｍＬから約１０ｍＬ、約０．２５ｍＬから約７．５ｍＬ、または約２．５ｍＬの用量で、栄養チューブにより得る。特定の実施態様においては、投与は、約３６ｍｇ／ｍＬから約１２０ｍｇ／ｍＬの濃度の溶液を用いる、栄養チューブにより得る。特定の実施態様においては、用量は、製剤１～６において提供するビヒクル中で投与する。いくつかのまたは任意の実施態様においては、油とラウリン酸プロピレングリコール組成物とポリソルベート８０との比は、約６５：２０：１５である。
【0195】
局所投与は、別の好ましい投与の経路であり、局所投与に適した製剤は、好ましい製剤である。
局所投与用の製剤は、ローション、チンキ、クリーム、エマルジョン、軟膏、スプレー、ジェル等を含み、さらに日焼け止めクリーム、保湿ローションおよびクリーム、顔用ジェルおよびクリームなどの他の適切な製剤に製剤化し得る。局所投与はまた、経皮パッチまたはイオン導入装置などの経皮投与の使用を含み得る。
局所投与用の製剤は、ローション、チンキ、クリーム、エマルジョン、軟膏、スプレー、ジェル等を含み、さらに日焼け止めクリーム、保湿ローションおよびクリーム、顔用ジェルおよびクリームなどの他の適切な製剤に製剤化し得る。局所投与はまた、経皮パッチまたはイオン導入装置などの経皮投与の使用を含み得る。
【実施例】
【0196】
以下の実施例においては、略語は、以下の表において提供する意味を有する。
【0197】
特定の密度を、以下に提供し、ここで、それぞれについてのビヒクルは、６５：２０：１５のＬａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０、Ｔｗｅｅｎ ８０である。
【0198】
密度は、当業者に知られている手順を使用して測定した。
【0199】
実施例１
可溶化剤のスクリーニング
種々の可溶化剤を、化合物１の製剤についてスクリーニングした。表１は、化合物１の製剤についての賦形剤のスクリーニングを示した。エントリー６、９、１１、１５、および１６の化合物は、両方の濃度で可溶性であった。エントリー７（２００ｍｇ／ｍＬ希釈）、８（２００ｍｇ／ｍＬ希釈）、および１７（４００ｍｇ／ｍＬ希釈）の化合物は、最初は可溶性であったが、後に（一晩後）クラッシュアウトした。エントリー１～５、１０、および１２～１４の化合物は、不溶性であった。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４およびＬａｂｒａｆａｃ Ｌｉｐｏ ＷＬ １３４９は、化合物１についての可溶化剤として有望であると思われ、すなわちさらなる実験を、それらで行った（それぞれエントリー１６および１１）。カプロイルもまた有望に見えたが、それは、サルにおいて有毒であることがわかり、すなわち、追求しなかった。
可溶化剤のスクリーニング
種々の可溶化剤を、化合物１の製剤についてスクリーニングした。表１は、化合物１の製剤についての賦形剤のスクリーニングを示した。エントリー６、９、１１、１５、および１６の化合物は、両方の濃度で可溶性であった。エントリー７（２００ｍｇ／ｍＬ希釈）、８（２００ｍｇ／ｍＬ希釈）、および１７（４００ｍｇ／ｍＬ希釈）の化合物は、最初は可溶性であったが、後に（一晩後）クラッシュアウトした。エントリー１～５、１０、および１２～１４の化合物は、不溶性であった。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４およびＬａｂｒａｆａｃ Ｌｉｐｏ ＷＬ １３４９は、化合物１についての可溶化剤として有望であると思われ、すなわちさらなる実験を、それらで行った（それぞれエントリー１６および１１）。カプロイルもまた有望に見えたが、それは、サルにおいて有毒であることがわかり、すなわち、追求しなかった。
【0200】
【表1】
【0201】
表１に示す初期のスクリーニングに基づいて、およびＦＤＡによって許可された賦形剤の制限に基づいて、表１Ａにおける油中の化合物１の溶解度を、測定した。溶解度データに基づいて、Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９をさらに、追求した。
【0202】
【表1A】
【0203】
実施例２
Ｇｅｌｕｃｉｒｅベースの製剤のスクリーニング
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４のＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５、ＴＰＧＳおよびＴｗｅｅｎ ８０との特定の組合せを、表２に示すように、２００ｍｇ／ｇ濃度の化合物１でスクリーニングした。物理的安定性を、２５℃／６０％ＲＨでおよび５℃で１週間目に顕微鏡で観察した。生体性能は、ＦａＳＳＩＦ中での１０倍希釈後に目視観察で評価した。ＦａＳＳＩＦでの１０倍希釈で実施した耐衝突性試験に基づき、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４についての最も有望な製剤組合せは、８０重量／重量％のＧｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、１０重量／重量％のＴＰＧＳおよび１０重量／重量％のＴｗｅｅｎ ８０であるように見えた。
Ｇｅｌｕｃｉｒｅベースの製剤のスクリーニング
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４のＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５、ＴＰＧＳおよびＴｗｅｅｎ ８０との特定の組合せを、表２に示すように、２００ｍｇ／ｇ濃度の化合物１でスクリーニングした。物理的安定性を、２５℃／６０％ＲＨでおよび５℃で１週間目に顕微鏡で観察した。生体性能は、ＦａＳＳＩＦ中での１０倍希釈後に目視観察で評価した。ＦａＳＳＩＦでの１０倍希釈で実施した耐衝突性試験に基づき、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４についての最も有望な製剤組合せは、８０重量／重量％のＧｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、１０重量／重量％のＴＰＧＳおよび１０重量／重量％のＴｗｅｅｎ ８０であるように見えた。
【0204】
【表2】
【0205】
上記の表においておよびこの段落において、重量／重量％は、化合物なしのビヒクルの総重量に基づいている。８０重量／重量％のＧｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、１０重量／重量％のＴＰＧＳおよび１０重量／重量％のＴｗｅｅｎ ８０製剤ビヒクルをさらに、保存時の結晶化リスクを最小化するために、１５０ｍｇ／ｇ（すなわち１ｇの化合物１＋ビヒクル中の１５０ｍｇの化合物１）および１００ｍｇ／ｇ（すなわち１ｇの化合物１＋ビヒクル中の１００ｍｇの化合物１）のより低い化合物１濃度で試験した。物理的安定性は、２５℃／６０％ＲＨでおよび５℃で１週間目に顕微鏡で観察した。生体性能は、ＦａＳＳＩＦ中での１０倍希釈後に目視観察で評価した。表３に示すように、結晶化は、それぞれ、１５０ｍｇ／ｇ（すなわち１ｇの化合物１＋ビヒクル中の１５０ｍｇの化合物１）および１００ｍｇ／ｇ（すなわち１ｇの化合物１＋ビヒクル中の１お０ｍｇの化合物１）の化合物１濃度について、１時間および１．５時間後に観察する。
【0206】
【表3】
【0207】
上記の表において、重量／重量％は、化合物なしのビヒクルの総重量に基づいている。
【0208】
実施例３
Ｌａｂｒａｆａｃベースの製剤のスクリーニング
化合物１のＳＥＤＤＳ製剤を開発するために、Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９の共界面活性剤Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０（低ＨＬＢ値）および界面活性剤Ｔｗｅｅｎ ８０（高ＨＬＢ値）との組合せを、ＳＥＤＤＳ製剤を形成するために試験した（表４）。
Ｌａｂｒａｆａｃベースの製剤のスクリーニング
化合物１のＳＥＤＤＳ製剤を開発するために、Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９の共界面活性剤Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０（低ＨＬＢ値）および界面活性剤Ｔｗｅｅｎ ８０（高ＨＬＢ値）との組合せを、ＳＥＤＤＳ製剤を形成するために試験した（表４）。
【0209】
【表4】
【0210】
上記の表において、重量／重量％は、化合物なしのビヒクルの総重量に基づいている。製剤Ａは、透明な単一相溶液ビヒクルを形成したが、一方、製剤Ｂは、Ｔｗｅｅｎ ８０が別個の相を形成して、単一相を形成しなかった。
【0211】
製剤Ａをさらに、化合物１の見込みのあるＳＥＤＤＳ製剤として評価した。
【0212】
実施例４
Ｇｅｌｕｃｉｒｅベースの製剤対Ｌａｂｒａｆａｃベースの製剤の比較
表５におけるＧｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４製剤は、４５℃で溶融し、必要量のＴＰＧＳ（３７℃で溶融）およびＴｗｅｅｎ ８０をＲＴで混合して、４５℃で透明な溶液ビヒクルを形成することによって調製した。化合物１を次いで、４５℃で混合することによって可溶化して、透明な溶液を形成した。
Ｇｅｌｕｃｉｒｅベースの製剤対Ｌａｂｒａｆａｃベースの製剤の比較
表５におけるＧｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４製剤は、４５℃で溶融し、必要量のＴＰＧＳ（３７℃で溶融）およびＴｗｅｅｎ ８０をＲＴで混合して、４５℃で透明な溶液ビヒクルを形成することによって調製した。化合物１を次いで、４５℃で混合することによって可溶化して、透明な溶液を形成した。
【0213】
表５におけるＬａｂｒａｆａｃベースの製剤は、Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９をＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０およびＴｗｅｅｎ ８０とＲＴで混合して透明な溶液ビヒクルを形成することによって調製した。化合物１を次いで、ＲＴで有利に混合することによって可溶化して、透明な溶液を形成した。以下の表において、重量／重量％は、化合物なしのビヒクルの総重量に基づいている。
【0214】
１００ｍｇ／ｇの化合物１（すなわち１ｇの化合物１＋ビヒクル中の１００ｍｇの化合物１）を有するＧｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ベースの製剤ビヒクルおよびＬａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤ビヒクルについて選択した２つの製剤を、表５において、示し、比較する。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ベースの製剤は、ＲＴで半固体であるが、一方、Ｌａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤は有利に、ＲＴで液体である。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ベースの製剤は、ＦａＳＳＩＦで１０倍に希釈するとき、透明な溶液を形成する。しかしながら、化合物１の沈殿が、約１．５時間後に観察される。Ｌａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤は、水で１０倍に希釈するとき、水中油型エマルジョンを形成し、化合物１は、少なくとも約２４時間は耐衝突性があり、油相において大部分は可溶化している。
【0215】
【表5】
【0216】
実施例４Ａ
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ベースの製剤ビヒクルおよびＬａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤ビヒクルの両方の物理的安定性評価を、偏光顕微鏡下で行った。図１に示すＧｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ベースの製剤は、２５℃／６０％ＲＨで１ヶ月で明らかに結晶化し、液相分離が目視で観察された。それゆえ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ベースの製剤は、１ヶ月間の保存時に物理的に不安定であった。図２に示すＬａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤は、複屈折結晶が２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨの両方で１ヶ月間何ら観察されず、依然として透明な溶液であった。従って、Ｌａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤は、保存時に物理的に安定であった。
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ベースの製剤ビヒクルおよびＬａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤ビヒクルの両方の物理的安定性評価を、偏光顕微鏡下で行った。図１に示すＧｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ベースの製剤は、２５℃／６０％ＲＨで１ヶ月で明らかに結晶化し、液相分離が目視で観察された。それゆえ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ベースの製剤は、１ヶ月間の保存時に物理的に不安定であった。図２に示すＬａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤は、複屈折結晶が２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨの両方で１ヶ月間何ら観察されず、依然として透明な溶液であった。従って、Ｌａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤は、保存時に物理的に安定であった。
【0217】
実施例４Ｂ
化学的安定性評価も、実施した。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ベースの製剤およびＬａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤は両方とも、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで１ヶ月で化学的に安定であり、それぞれ表６および７に示すように、いずれの製剤においても０．０５パーセントポイント未満の分解が観察された。
化学的安定性評価も、実施した。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ベースの製剤およびＬａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤は両方とも、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで１ヶ月で化学的に安定であり、それぞれ表６および７に示すように、いずれの製剤においても０．０５パーセントポイント未満の分解が観察された。
【0218】
溶解度、および物理的安定性のデータに基づいて、Ｌａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤を、さらに追求し、本明細書において論じた。
【0219】
【表6】
【0220】
上記の表において、１Ｍは、１ヶ月を意味する。
【0221】
【表7】
【0222】
上記の表において、１Ｍは、１ヶ月を意味する。
【0223】
実施例５
ゴマ油ベースの製剤と比較した、Ｌａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤の安定性
ゴマ油製剤は、１ｇの化合物１およびゴマ油あたり１００ｍｇの化合物１を混合することによって、調製した。
ゴマ油ベースの製剤と比較した、Ｌａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤の安定性
ゴマ油製剤は、１ｇの化合物１およびゴマ油あたり１００ｍｇの化合物１を混合することによって、調製した。
【0224】
１００ｍｇ／ｇの化合物１のビヒクルＣ Ｌａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤およびゴマ油ベースの製剤の物理的および化学的安定性を、実施した。
【0225】
両方の製剤とも、２５℃／６０％ＲＨ条件および４０℃／７５％ＲＨ条件で最長３ヶ月間、偏光顕微鏡下で複屈折結晶は何ら観察されず（データは示さず）、物理的に安定であった。
【0226】
表８に示すように、製剤は、比較的安定であり、総不純物レベルは、４０℃／７５％ＲＨで初期の０．３１％から３ヶ月時の０．３８％までのみ増加した。表１０は、使用した製剤ビヒクルを示した。
【0227】
【表8】
【0228】
上記の表において、１Ｍ、３Ｍ、および６Ｍは、それぞれ１ヶ月、３ヶ月および６ヶ月を意味する。
【0229】
【表8a】
【0230】
上記の表において、１Ｍおよび３Ｍは、それぞれ１ヶ月および３ヶ月を意味する。
【0231】
実施例６
Ｌａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤成分についてのＡＤＩ制限
Ｌａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤Ｃ－１の賦形剤または成分のそれぞれについての許容一日摂取量（ＡＤＩ）値を、表９に示す。化合物１の１０００ｍｇ／日の最大可能臨床用量で、ビヒクルＣについてのＡＤＩ制限は、Ｔｗｅｅｎ ８０について超えている（１８００ｍｇ対１５００ｍｇ ＡＤＩ制限）。Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９およびＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０のレベルは、この最高用量レベルで十分に制限内にある。Ｔｗｅｅｎ ８０レベルを、ＡＤＩ制限内に保つために、ビヒクル（ビヒクルＤ）中で２０重量／重量％から１５重量／重量％に低下させた。最適化されたビヒクルＤの組成は、Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９ ６５重量／重量％、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０ ２０重量／重量％および Ｔｗｅｅｎ ８０ １５重量／重量％である。このビヒクルは依然として、ＲＴで透明な単一相溶液を形成する。
Ｌａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤成分についてのＡＤＩ制限
Ｌａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤Ｃ－１の賦形剤または成分のそれぞれについての許容一日摂取量（ＡＤＩ）値を、表９に示す。化合物１の１０００ｍｇ／日の最大可能臨床用量で、ビヒクルＣについてのＡＤＩ制限は、Ｔｗｅｅｎ ８０について超えている（１８００ｍｇ対１５００ｍｇ ＡＤＩ制限）。Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９およびＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０のレベルは、この最高用量レベルで十分に制限内にある。Ｔｗｅｅｎ ８０レベルを、ＡＤＩ制限内に保つために、ビヒクル（ビヒクルＤ）中で２０重量／重量％から１５重量／重量％に低下させた。最適化されたビヒクルＤの組成は、Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９ ６５重量／重量％、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０ ２０重量／重量％および Ｔｗｅｅｎ ８０ １５重量／重量％である。このビヒクルは依然として、ＲＴで透明な単一相溶液を形成する。
【0232】
【表9】
【0233】
表１０のＩＩＧ値は、ＦＤＡウェブサイト上の賦形剤の制限である。
【0234】
化合物１（１００ｍｇ／ｇ濃度の、すなわち１ｇの化合物１＋ビヒクル中の１００ｍｇの化合物１）の１８％ Ｔｗｅｅｎ ８０との（６０：２０：２０ Ｌａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９：Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０：Ｔｗｅｅｎ ８０）（製剤Ｃ－１）および１３．５％ Ｔｗｅｅｎ ８０との（６５：２０：１５ Ｌａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９：Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０：Ｔｗｅｅｎ ８０）（製剤Ｄ－１）実際の組成物を、それぞれ、表１０および表１１に示す。
【0235】
【表10】
【0236】
【表11】
【0237】
化合物１（６０ｍｇ／ｍＬ濃度の）の１４．０７％ Ｔｗｅｅｎ ８０との（６５：２０：１５ Ｌａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９：Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０：Ｔｗｅｅｎ ８０）（製剤Ｅ－１）、および化合物１（１００ｍｇ／ｍＬ濃度の）の１３．４４％ Ｔｗｅｅｎ ８０との（６５：２０：１５ Ｌａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９：Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０：Ｔｗｅｅｎ ８０）（製剤Ｆ－１）実際の組成物を、それぞれ、表１２および表１３に示す。
【0238】
【表12】
【0239】
【表13】
【0240】
実施例７
それぞれ、１００ｍｇ／ｇ（製剤Ｄ－１）および１２０ｍｇ／ｇ（製剤Ｄ－２）濃度から調製した５０ｍｇ強度のカプセルおよび６０ｍｇ強度のカプセルの安定性
製剤Ｄ－１の５０ｍｇ強度のカプセル（ビヒクルＤ中１００ｍｇ／ｇ濃度、すなわち１ｇの化合物１＋ビヒクルＤ中の１００ｍｇの化合物１）の物理的および化学的安定性を、温度および湿度の加速条件で評価した。化合物１製剤Ｄ－２の６０ｍｇ強度のカプセル（ビヒクルＤ中１２０ｍｇ／ｇ濃度、すなわち１ｇの化合物１＋ビヒクルＤ中の１００ｍｇの化合物１）の物理的および化学的安定性もまた、温度および湿度の加速条件で評価した。スウェーデンオレンジ色のサイズ００ハードゼラチンカプセルを、研究用に使用した。
それぞれ、１００ｍｇ／ｇ（製剤Ｄ－１）および１２０ｍｇ／ｇ（製剤Ｄ－２）濃度から調製した５０ｍｇ強度のカプセルおよび６０ｍｇ強度のカプセルの安定性
製剤Ｄ－１の５０ｍｇ強度のカプセル（ビヒクルＤ中１００ｍｇ／ｇ濃度、すなわち１ｇの化合物１＋ビヒクルＤ中の１００ｍｇの化合物１）の物理的および化学的安定性を、温度および湿度の加速条件で評価した。化合物１製剤Ｄ－２の６０ｍｇ強度のカプセル（ビヒクルＤ中１２０ｍｇ／ｇ濃度、すなわち１ｇの化合物１＋ビヒクルＤ中の１００ｍｇの化合物１）の物理的および化学的安定性もまた、温度および湿度の加速条件で評価した。スウェーデンオレンジ色のサイズ００ハードゼラチンカプセルを、研究用に使用した。
【0241】
両方の強度は、５℃、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨ条件で最長１ヶ月間、偏光顕微鏡下で複屈折結晶は何ら観察されず（データは示さず）、物理的に安定である。
【0242】
実施例８
カプセル中の製剤の化学的安定性
ＨＰＬＣによって分析した、それぞれ、化合物１のＬａｂｒａｆａｃベースの製剤Ｄ－１およびＤ－２の５０ｍｇ強度のカプセルおよび６０ｍｇ強度のカプセルの化学的安定性を、それぞれ表１４および表１５に示す。両方の強度について、５℃、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで、初期から少なくとも１ヶ月の期間までの、効力における約２％以下の変化が、観察された。また、約１パーセントポイント以下の分解が、両方の強度について、初期から試験した全ての条件まで、観察された。
カプセル中の製剤の化学的安定性
ＨＰＬＣによって分析した、それぞれ、化合物１のＬａｂｒａｆａｃベースの製剤Ｄ－１およびＤ－２の５０ｍｇ強度のカプセルおよび６０ｍｇ強度のカプセルの化学的安定性を、それぞれ表１４および表１５に示す。両方の強度について、５℃、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで、初期から少なくとも１ヶ月の期間までの、効力における約２％以下の変化が、観察された。また、約１パーセントポイント以下の分解が、両方の強度について、初期から試験した全ての条件まで、観察された。
【0243】
【表14】
【0244】
【表15】
【0245】
実施例９
製剤溶液の化学的安定性
ＨＰＬＣによって分析した、それぞれ、化合物１のＬａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤Ｅ－１およびＦ－１の６０ｍｇ／ｍＬ強度および１００ｍｇ／ｍＬ強度の化学的安定性を、それぞれ、表１６および表１７に示す。効力における変化は、２つの試験条件（２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨのそれぞれについて、初期の測定から２週間時または１ヶ月時の測定まで何ら検出されなかった。さらに、分解も、両方の溶液について、初期から試験した全ての条件まで、何ら観察されなかった。
製剤溶液の化学的安定性
ＨＰＬＣによって分析した、それぞれ、化合物１のＬａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤Ｅ－１およびＦ－１の６０ｍｇ／ｍＬ強度および１００ｍｇ／ｍＬ強度の化学的安定性を、それぞれ、表１６および表１７に示す。効力における変化は、２つの試験条件（２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨのそれぞれについて、初期の測定から２週間時または１ヶ月時の測定まで何ら検出されなかった。さらに、分解も、両方の溶液について、初期から試験した全ての条件まで、何ら観察されなかった。
【0246】
【表16】
【0247】
【表17】
【0248】
実施例１０
サルのＰＫ研究
サルのＰＫ研究を、１００ｍｇ／ｇの化合物１のゴマ油製剤、１００ｍｇ／ｇの化合物１のＧｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ベースの製剤（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ Ｆｏｒｍ １）、および１００ｍｇ／ｇの化合物１の２つの異なるＬａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤を用いて行った。この段落においては、１００ｍｇ／ｇは、１ｇの化合物１＋ビヒクル中の１００ｍｇの化合物１である。１２５ｍｇの用量で、ＰＯで、製剤を、試験用低脂肪食品および試験用中脂肪食品とともに投与し、化合物１のＬａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤を、試験用低脂肪食品とともに投与した（表１８）。表１８における製剤のそれぞれは、４カプセル／用量として投与した。以下の表において、重量／重量％は、化合物なしのビヒクルの総重量に基づいている。コホートあたり４匹のサルを、使用した。
サルのＰＫ研究
サルのＰＫ研究を、１００ｍｇ／ｇの化合物１のゴマ油製剤、１００ｍｇ／ｇの化合物１のＧｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ベースの製剤（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ Ｆｏｒｍ １）、および１００ｍｇ／ｇの化合物１の２つの異なるＬａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤を用いて行った。この段落においては、１００ｍｇ／ｇは、１ｇの化合物１＋ビヒクル中の１００ｍｇの化合物１である。１２５ｍｇの用量で、ＰＯで、製剤を、試験用低脂肪食品および試験用中脂肪食品とともに投与し、化合物１のＬａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤を、試験用低脂肪食品とともに投与した（表１８）。表１８における製剤のそれぞれは、４カプセル／用量として投与した。以下の表において、重量／重量％は、化合物なしのビヒクルの総重量に基づいている。コホートあたり４匹のサルを、使用した。
【0249】
【表18】
【0250】
表１９に示すように、バイオアベイラビリティは、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ベースの製剤について優れているように見える（６０．０％）。Ｌａｂｒａｆａｃベースの製剤Ｐ１Ｇ２のバイオアベイラビリティ（４９．１％）は、ゴマ油ベースの製剤Ｐ１Ｇ１（約４０．８％）に匹敵し、Ｌａｂｒａｆａｃ製剤Ｐ１Ｇ２は４９．１％でわずかにより高い曝露を有する。別の観察は、ゴマ油ベースの製剤と比較した、化合物１のＧｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ベースの製剤およびＬａｂｒａｆａｃベースの製剤のＰＫプロファイルにおける第２のピークの不存在である。ゴマ油製剤におけるこの第２のピークは、未知の吸収現象を示す。
【0251】
また表１９に示すように、観察される食品によるプラスの効果のより良好な緩和（すなわち試験用低脂肪食品との投与と試験用中脂肪食品との投与との間のバイオアベイラビリティにおけるより小さな差）は、ビヒクルＣを有するＬａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤（ここで、該ビヒクルのみは、２０重量／重量％のＴｗｅｅｎ ８０を含有する）と比較して、ビヒクルＤを有するＬａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤（ここで、該ビヒクルのみは、１５重量／重量％のＴｗｅｅｎ ８０を含有する）で最善である。低脂肪食では、ビヒクルＤを有するＬａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤（ここで、該ビヒクルのみは、１５重量／重量％のＴｗｅｅｎ ８０を含有する）は、ビヒクルＣを有するＬａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤（ここで、該ビヒクルのみは、２０重量／重量％のＴｗｅｅｎ ８０を含有する）と同等のバイオベイラビリティを有する。しかしながら、試験用中脂肪食品では、ビヒクルＤを使用する製剤は、ビヒクルＣを使用する製剤で得られる４９．１％のバイオアベイラビリティと比較して、２９．４％のより低いバイオアベイラビリティを有する。すなわち、ビヒクルＣ（２０％のＴｗｅｅｎ ８０）と比較したときの、ビヒクルＤ（１５％のＴｗｅｅｎ ８０）についての試験用低脂肪食品と試験用中脂肪食品との間のバイオアベイラビリティにおけるより少ない差は、驚くべきことである。これは、ビヒクルＤ中の化合物１の製剤が、食品の有無にかかわらず有利に投与し得るであろうことを意味する。以下の表において、重量／重量％は、ビヒクル（化合物なし）中のＴｗｅｅｎの量を指す。
【0252】
【表19】
【0253】
実施例１０ａ
追加の薬学的に許容される油（「油」）、界面活性剤および共界面活性剤の溶解度スクリーニング
薬学的に許容される油、界面活性剤および共界面活性剤を含む合計３６個の種々の賦形剤を、化合物１について評価した。溶解度は、表２０に示すとおりである。油中の化合物１のより高い溶解度は、薬物負荷を増加させるために望ましい。
追加の薬学的に許容される油（「油」）、界面活性剤および共界面活性剤の溶解度スクリーニング
薬学的に許容される油、界面活性剤および共界面活性剤を含む合計３６個の種々の賦形剤を、化合物１について評価した。溶解度は、表２０に示すとおりである。油中の化合物１のより高い溶解度は、薬物負荷を増加させるために望ましい。
【0254】
【表20-1】
【0255】
【表20-2】
【0256】
ＳＥＤＤＳ製剤のスクリーニング：相の透明性および溶解度の研究
表２０に示すように、ＳＥＤＤＳ製剤は、さまざまな薬学的に許容される油で達成することができる。しかしながら、界面活性剤および共界面活性剤の選択は、いくつかの理由：（ａ）いくつかの市販の界面活性剤は、本質的に非ＧＭＰであり、それゆえヒトについて使用することができない、（ｂ）賦形剤のいくつかの半固体の物理的状態は、それらを経口溶液製剤に不適切なものとする、および／または（ｃ）いくつかの界面活性剤との相混和性の問題は、薬物の沈殿を含む物理的不安定性を引き起こす のため、制限され得る。油、界面活性剤、および共界面活性剤の組合せの最適化されたＳＥＤＤＳ製剤を実現するために、いくつかの製剤設計に関連する側面、例えば、賦形剤についての１日摂取についての安全量、ＳＥＤＤＳ製剤中の薬物溶解度、衝突耐性／薬物沈殿、物理的および化学的安定性、生体性能、および薬物動態が、考慮される。これらの前述の基準に基づいて、２つの共界面活性剤（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０およびＣａｐｒｙｏｌ ９０）および界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ ８０）を、追加のＳＥＤＤＳ製剤を調製するために選択した。ゴマ油のみの製剤は、図３に示すように第２のピークを示した。
表２０に示すように、ＳＥＤＤＳ製剤は、さまざまな薬学的に許容される油で達成することができる。しかしながら、界面活性剤および共界面活性剤の選択は、いくつかの理由：（ａ）いくつかの市販の界面活性剤は、本質的に非ＧＭＰであり、それゆえヒトについて使用することができない、（ｂ）賦形剤のいくつかの半固体の物理的状態は、それらを経口溶液製剤に不適切なものとする、および／または（ｃ）いくつかの界面活性剤との相混和性の問題は、薬物の沈殿を含む物理的不安定性を引き起こす のため、制限され得る。油、界面活性剤、および共界面活性剤の組合せの最適化されたＳＥＤＤＳ製剤を実現するために、いくつかの製剤設計に関連する側面、例えば、賦形剤についての１日摂取についての安全量、ＳＥＤＤＳ製剤中の薬物溶解度、衝突耐性／薬物沈殿、物理的および化学的安定性、生体性能、および薬物動態が、考慮される。これらの前述の基準に基づいて、２つの共界面活性剤（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０およびＣａｐｒｙｏｌ ９０）および界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ ８０）を、追加のＳＥＤＤＳ製剤を調製するために選択した。ゴマ油のみの製剤は、図３に示すように第２のピークを示した。
【0257】
合計１５個のＳＥＤＤＳ製剤を、表２１に示すように、相の透明性および溶解度の研究についてスクリーニングした。以下の表において、重量／重量％は、化合物なしのビヒクルの総重量に基づいている。ＳＥＤＤＳ製剤のほとんど（例えば、オリーブ油ベース、Ｌａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベース等）は、透明であり、高い薬物溶解度を提供した。化合物１の最も高い溶解度は、Ｌａｂｒａｆａｃ ＰＧベースの製剤およびＬａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９ベースの製剤で観察された。濁りを示したかまたは著しくより低い薬物溶解度を有したＳＥＤＤＳ製剤は、さらなるスクリーニングから除いた。それゆえ、合計６つの製剤（表２１、プロトタイプ＃４、６、１０、１２、１４、および１５）を、サルのＰＫ研究について選択した。
【0258】
【表21】
【0259】
化合物１について相の透明性および良好から優れた溶解度を示した表２１からの６つの製剤を、表２２に示すサルのＰＫ研究において評価した。以下の表において、重量／重量％は、ビヒクルおよび化合物の総重量に基づいている。全ての６つの製剤は、耐衝突性があった。表２１からのＭａｉｓｉｎｅ ＣＣベースの製剤は、これらの製剤中での化合物１の比較的より低い溶解度のため、さらには評価しなかった。Ｃａｐｒｏｙｌベースの共界面活性剤製剤は、賦形剤で見出された毒性の問題のため除外した。
【0260】
【表22】
【0261】
１群あたり３匹のサルを、評価し、それぞれの製剤で、５０ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与した。サルに、投与の３０分前に、０．２３ｇ／ｍＬの総脂肪を含有する中脂肪流動食５ｍＬ／ｋｇを給餌した。サルのＰＫ研究の結果を、図４ａ～４ｃに示す。ＳＥＤＤＳ製剤の全てが、サルにおいて経口的にバイオアベイラブルであることが見出され、同様のＴｍａｘを示した（表２３）。Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９ベースの製剤（製剤６）を含む、ＳＥＤＤＳ製剤のほとんどが、予期せぬ、第２のピークの不存在を含む、望ましいＰＫプロファイルを示した。第２のピークが、ゴマ油製剤および製剤４で観察された。最初の４時間においては、大豆ベースの製剤、Ｌａｂｒａｆａｃ ＰＧベースの製剤、およびオリーブ油ベースの製剤は、Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９ ベースの製剤と比較して、同様のＰＫプロファイルを示した（図５ａ～５ｃ）。綿実油ベースの製剤１は、最も高いＣｍａｘおよびＡＵＣを示した（図５ｂおよび５ｃ）。
【0262】
Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ １３４９ベースの製剤は、最小のピーク対トラフ比（ＣｍａｘとＣｔｒｏｕｇｈとの間の差）で、最も低いＰＫ変動性および所望の血漿レベルを示した、表２３。ゴマ油のみの製剤および製剤４で観察された排出相におけるピーク（バンプ）は、製剤１～３および、５、および６では観察されなかった。
【0263】
【表23】
【0264】
【表23a】
【0265】
本明細書において提供する特定の製剤は、本明細書において提供する、安定性について試験し、さまざまな条件下で良好な安定性を実証した。本明細書において提供する、製剤１～５などの、他の製剤は、安定性について試験しなかったが、試験したものと同等の安定性を実証することが期待されるであろう。
【0266】
特定の実施態様においては、２０重量／重量％のＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（ビヒクルの総重量に基づく重量／重量％）は、一相溶液を維持することにおいて有利に支援し得る。
【0267】
ゴマ油のみ中の化合物１の製剤と比較した製剤６についての１つの利点は、１０重量／重量％および１２重量／重量％の化合物１を有する製剤６が、ＲＴで安定であることであり、ここで、ゴマ油のみ中の化合物１の最大推奨配合量は、１０重量／重量％である。さらに、ゴマ油のみ中の化合物１の製剤は、ＲＴで良好な化学的安定性を実証したが、一方、製剤６は、加速条件でおよびより長い期間、いくらかより良好な化学的安定性を実証した。ゴマ油のみ中の化合物１の製剤と比較した製剤６のさらに別の利点は、胃腸液におけるミセル化および可溶化に関する。製剤６は、ゴマ油のみの製剤が腸内界面活性剤に頼らなければならない場合に自己乳化するように設計されている。最後に、ゴマ油製剤は、２．７倍の食品効果（低脂肪から中脂肪）を示すが、一方、製剤６は、１．９６倍の食品効果（低脂肪から中脂肪）を示す。
【0268】
実施例１１
化合物１ Ｌａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤カプセルの製造可能性
（ｉ）．Ｌａｂｒａｆａｃベースの製剤ビヒクルの粘度
ＣＰ－５１スピンドル（中～高粘度スピンドル）を有するブルックフィールド粘度計を、校正した。最も高い２００ｒｐｍ（ＣＰ－５１）では、製剤Ｄ（１５％ Ｔｗｅｅｎ ８０を有するＬａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤ビヒクル）は、２３．５６ｃＰの粘度を有する。ＤＰ－ビヒクル混合ブレンドのカプセル化についての許容される粘度は、０．２２２Ｃｐと３０００Ｃｐとの間であるべきである。
化合物１ Ｌａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤カプセルの製造可能性
（ｉ）．Ｌａｂｒａｆａｃベースの製剤ビヒクルの粘度
ＣＰ－５１スピンドル（中～高粘度スピンドル）を有するブルックフィールド粘度計を、校正した。最も高い２００ｒｐｍ（ＣＰ－５１）では、製剤Ｄ（１５％ Ｔｗｅｅｎ ８０を有するＬａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤ビヒクル）は、２３．５６ｃＰの粘度を有する。ＤＰ－ビヒクル混合ブレンドのカプセル化についての許容される粘度は、０．２２２Ｃｐと３０００Ｃｐとの間であるべきである。
【0269】
（ｉｉ）．Ｌａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤ビヒクル成分の吸湿性
ハードゼラチンカプセル中の液体製剤成分の吸湿性を、図６に示す。水分平衡は、水分／乾燥履歴に依存して図３における曲線によって説明し得る。ゼラチンの水分含量が１１％から１６％の範囲中のままである限り、カプセルの脆弱性の可能性に対する著しい効果は何ら予期されない。表２５は、吸湿性に対するＬａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤の個々の成分の分析を示す。
ハードゼラチンカプセル中の液体製剤成分の吸湿性を、図６に示す。水分平衡は、水分／乾燥履歴に依存して図３における曲線によって説明し得る。ゼラチンの水分含量が１１％から１６％の範囲中のままである限り、カプセルの脆弱性の可能性に対する著しい効果は何ら予期されない。表２５は、吸湿性に対するＬａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９ベースの製剤の個々の成分の分析を示す。
【0270】
Ｌａｂｒａｆａｃ－ＷＬ－１３４９およびＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０は両方とも、湿気を吸収する非常に低い可能性を有する。Ｔｗｅｅｎ ８０は吸湿性であるが、一方、それは、ビヒクル中では１５重量／重量％のみであり、保存時にカプセルシェルの完全性に影響を与えることは予期されない。
【0271】
【表25】
【0272】
実施例１２
化合物１の経口溶液についての製造プロセス
油、ラウリン酸プロピレングリコール組成物（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０）、およびポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ ８０）のそれぞれを、秤量して容器に添加し、均一な溶液が形成されるまで混合した。この溶液に、化合物１を添加した。結果として生じる混合物を、黄色の溶液が得られるまで撹拌した。溶液を次いで、化合物１の結晶の不存在について目視でおよび顕微鏡下で試験した。溶液を、琥珀色のガラス瓶中で充填し、ＣＲＣキャップで閉じ、密閉した。任意の香味料を、化合物１なしの混合物または化合物１を含有する混合物のいずれかに添加することができる。
化合物１の経口溶液についての製造プロセス
油、ラウリン酸プロピレングリコール組成物（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０）、およびポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ ８０）のそれぞれを、秤量して容器に添加し、均一な溶液が形成されるまで混合した。この溶液に、化合物１を添加した。結果として生じる混合物を、黄色の溶液が得られるまで撹拌した。溶液を次いで、化合物１の結晶の不存在について目視でおよび顕微鏡下で試験した。溶液を、琥珀色のガラス瓶中で充填し、ＣＲＣキャップで閉じ、密閉した。任意の香味料を、化合物１なしの混合物または化合物１を含有する混合物のいずれかに添加することができる。
【0273】
実施例１３
半食事の手順についての製造プロセス
実施例１３ａ：低脂肪肉（脂肪からの１５％のカロリーを含有する）：
均質化食事を、以下のように調製した：
３０ｇの毎日の食事（約６重量％の脂肪）を、容器中で秤量した。９０ｍＬの水を容器中に添加し、内容物を均質化した。
半食事の手順についての製造プロセス
実施例１３ａ：低脂肪肉（脂肪からの１５％のカロリーを含有する）：
均質化食事を、以下のように調製した：
３０ｇの毎日の食事（約６重量％の脂肪）を、容器中で秤量した。９０ｍＬの水を容器中に添加し、内容物を均質化した。
【0274】
低ダイエット群については、動物を、一晩絶食させ、投与の約３０分前に均質化した通常の食事を３７．５ｍＬ／動物（おおよそ１５ｍＬ／ｋｇ）で胃管栄養法により与えた。残りの食べ物、おおよそ９０ｇは、投与４時間後に動物に与えた。
【0275】
実施例１３ｂ：中脂肪肉（脂肪からの３８％のカロリーを含有する）：
均質化食事を、以下のように調製した：
８０ｇの食品を、容器中で秤量した。１５ｍＬの食用コーン油およびいくらかの水を該容器中に添加し、それを約３０分間それらを柔らかくするために置いた。２０分間均質化してよく混合し、水で体積を２５０ｍＬに調整した。
均質化食事を、以下のように調製した：
８０ｇの食品を、容器中で秤量した。１５ｍＬの食用コーン油およびいくらかの水を該容器中に添加し、それを約３０分間それらを柔らかくするために置いた。２０分間均質化してよく混合し、水で体積を２５０ｍＬに調整した。
【0276】
中ダイエット群については、動物を、一晩絶食させ、投与の約３０分前に均質化した通常の食事を３７．５ｍＬ／動物（おおよそ１５ｍＬ／ｋｇ）で胃管栄養法により与えた。残りの食べ物（おおよそ１０３ｇ）は、投与４時間後に動物に与えた。
【0277】
特定する引用により本明細書において参照する全ての刊行物、特許、特許出願および公開特許出願の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0278】
上記の発明は、理解の明快さの目的で例示および実施例によっていくらか詳細に説明してきたが、特定の小さな変更および修正が実行されるであろうことは当業者には明らかである。従って、説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5a】
【図5b】
【図5c】
【図6】
【手続補正書】
【提出日】2024-02-28
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ａ）約４８重量／重量％から約７０重量／重量％の薬学的に許容される油、約１２重量／重量％から約２５重量／重量％のラウリン酸プロピレングリコール組成物、および約８重量／重量％から約２０重量／重量％のポリソルベート８０；ｂ）約１重量／重量％から約１５重量／重量％の化合物１：
【化1】
および／またはそのヒドロキノン形態（ここで、化合物１、および／またはそのヒドロキノンは任意に、その水和物、および／またはその溶媒和物であり；化合物１、および／またはそのヒドロキノンが、水和物および／または溶媒和物の形態であるとき、そのときは、該約１重量／重量％から約１５重量／重量％の化合物１、および／またはそのヒドロキノンは、該水和物中の水の重量または該溶媒和物中の溶媒の重量を含まない）；並びに
ｃ）０重量／重量％から約２重量／重量％の任意の香味料
を含み；
ここで、化合物１、該薬学的に許容される油、該ラウリン酸プロピレングリコール組成物、該ポリソルベート８０、および任意の香味料の重量／重量％は、合計で１００％となる、医薬組成物。
【請求項2】
ａ）約５２重量／重量％から約６５重量／重量％の薬学的に許容される油、約１７重量／重量％から約２０重量／重量％のラウリン酸プロピレングリコール組成物、および約１３重量／重量％から約２０重量／重量％のポリソルベート８０；ｂ）約１重量／重量％から約１２重量／重量％の化合物１：
【化2】
および／またはそのヒドロキノン形態（ここで、化合物１、および／またはそのヒドロキノンは任意に、その水和物、および／またはその溶媒和物であり；化合物１、および／またはそのヒドロキノンが、水和物および／または溶媒和物の形態であるとき、そのときは、該約１重量／重量％から約１２重量／重量％の化合物１、および／またはそのヒドロキノンは、該水和物中の水の重量または該溶媒和物中の溶媒の重量を含まない）；並びに
ｃ）０重量／重量％から約２重量／重量％の任意の香味料
を含み；
ここで、化合物１、該薬学的に許容される油、該ラウリン酸プロピレングリコール組成物、該ポリソルベート８０、および任意の香味料の重量／重量％は、合計で１００％となる、請求項１の医薬組成物。
【請求項3】
薬学的に許容される油とラウリン酸プロピレングリコール組成物とポリソルベート８０との比が、約５５～７５重量部の薬学的に許容される油、
約１５～２５重量部のラウリン酸プロピレングリコール組成物、
約１０～２０重量部のポリソルベート８０であるか、または
該比が重量で５５～７５：１５～２５：１０～２０であり；および
該薬学的に許容される油とラウリン酸プロピレングリコール組成物とポリソルベート８０との比における該部が、合計で１００となる、請求項１または２の医薬組成物。
【請求項4】
薬学的に許容される油とラウリン酸プロピレングリコール組成物とポリソルベート８０との比が、約６０～６５重量部の薬学的に許容される油、
約２０～２５重量部のラウリン酸プロピレングリコール組成物、
約１５～２０重量部のポリソルベート８０であるか、または
該比が重量で６０～６５：２０～２５：１５～２０であり；および
該薬学的に許容される油とラウリン酸プロピレングリコール組成物とポリソルベート８０との比における該部が、合計で１００となる、請求項１または２の医薬組成物。
【請求項5】
薬学的に許容される油とラウリン酸プロピレングリコール組成物とポリソルベート８０との比が、約６０重量部の薬学的に許容される油、
約２０重量部のラウリン酸プロピレングリコール組成物、
約２０重量部のポリソルベート８０であるか、または
該比が重量で６０：２０：２０である、請求項４の医薬組成物。
【請求項6】
薬学的に許容される油とラウリン酸プロピレングリコール組成物とポリソルベート８０との比が、約６５重量部の薬学的に許容される油、
約２０重量部のラウリン酸プロピレングリコール組成物、
約１５重量部のポリソルベート８０であるか、または
該比が重量で６０：２０：１５である、請求項４の医薬組成物。
【請求項7】
薬学的に許容される油が、中鎖グリセリドの油、プロピレングリコールジカプロレート／ジカプレート、ゴマ油、綿実油、大豆油、オリーブ油、およびコーン油：の１つ以上からなる群から選択されるか；または
中鎖グリセリドの油、プロピレングリコールジカプロレート／ジカプレート、綿実油、大豆油、およびコーン油：の１つ以上からなる群から選択され；並びに
任意に、１つの薬学的に許容される油が選択される、請求項１または２の医薬組成物。
【請求項8】
医薬組成物が、約１重量／重量％から約１２重量／重量％、約４重量／重量％から約１２重量／重量％、または約５重量／重量％から約１０重量／重量％の化合物１を含む、請求項１または２の医薬組成物。
【請求項9】
医薬組成物が、約５重量／重量％、約６重量／重量％、約７重量／重量％、約８重量／重量％、約９重量／重量％、または約１０重量／重量％の化合物１を含む、請求項１または２の医薬組成物。
【請求項10】
医薬組成物が、該組成物中に約５０ｍｇから約１２０ｍｇの化合物１を、該組成物中に約５０ｍｇから約１００ｍｇの化合物１を、該組成物中に約６０ｍｇから約１００ｍｇの化合物１を、該組成物中に約１００ｍｇから約１２０ｍｇの化合物１を、該組成物中に約５０ｍｇの化合物１を、該組成物中に約６０ｍｇの化合物１を、または該組成物中に約１００ｍｇの化合物１を含有する、請求項１または２の医薬組成物。
【請求項11】
α－シヌクレイン症、タウオパチー、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、肝疾患、肝損傷、認知症、および再灌流傷害からなる群から選択される疾患若しくは障害を治療するまたは抑制するための請求項１の医薬組成物。
【請求項12】
α－シヌクレイン症、タウオパチー、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、肝疾患、肝損傷、認知症、および再灌流傷害からなる群から選択される疾患若しくは障害を治療するまたは抑制するための医薬組成物であって、該医薬組成物が、
ａ）約４８重量／重量％から約７０重量／重量％の薬学的に許容される油、約１２重量／重量％から約２５重量／重量％のラウリン酸プロピレングリコール組成物、および約８重量／重量％から約２０重量／重量％のポリソルベート８０；
ｂ）約１重量／重量％から約１５重量／重量％の化合物１：
【化3】
および／またはそのヒドロキノン形態（ここで、化合物１、および／またはそのヒドロキノンは任意に、その水和物、および／またはその溶媒和物であり；化合物１、および／またはそのヒドロキノンが、水和物および／または溶媒和物の形態であるとき、そのときは、該約１重量／重量％から約１５重量／重量％の化合物１、および／またはそのヒドロキノンは、該水和物中の水の重量または該溶媒和物中の溶媒の重量を含まない）；並びに
ｃ）０重量／重量％から約２重量／重量％の任意の香味料
を含み；
ここで、化合物１、該薬学的に許容される油、該ラウリン酸プロピレングリコール組成物、該ポリソルベート８０、および任意の香味料の重量／重量％は、合計で１００％となる、医薬組成物。
【請求項13】
疾患若しくは障害が筋萎縮性側索硬化症である、請求項１１または１２のいずれかの医薬組成物。
【請求項14】
医薬組成物が、１日あたり約１００ｍｇから約１０００ｍｇの範囲の用量で少なくとも１４日の期間投与される、請求項１１または１２のいずれかの医薬組成物。
【請求項15】
医薬組成物が、１５０ｍｇ ＢＩＤおよび２５０ｍｇ ＢＩＤから選択される用量で投与される、請求項１４の医薬組成物。
【国際調査報告】