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特表2024-525424脳性麻痺によるジスキネジアの処置における使用のためのバルベナジン
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-12
(54)【発明の名称】脳性麻痺によるジスキネジアの処置における使用のためのバルベナジン
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4745 20060101AFI20240705BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20240705BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4745
A61P25/14
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023579503
(86)(22)【出願日】2022-06-28
(85)【翻訳文提出日】2024-02-22
(86)【国際出願番号】 US2022073214
(87)【国際公開番号】W WO2023278991
(87)【国際公開日】2023-01-05
(31)【優先権主張番号】63/216,877
(32)【優先日】2021-06-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/279,815
(32)【優先日】2021-11-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/298,291
(32)【優先日】2022-01-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】398005054
【氏名又は名称】ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】リャン， グレース エス．
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086CB09
4C086GA14
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZA22
(57)【要約】
それを必要とする患者における脳性麻痺によるジスキネジアを処置する方法であって、小胞モノアミン輸送体２（ＶＭＡＴ２）阻害剤をそれを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。本発明は、例えば、脳性麻痺によるジスキネジアの処置を必要とする患者における脳性麻痺によるジスキネジアを処置する方法であって、治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む、方法を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
脳性麻痺によるジスキネジアの処置を必要とする患者における脳性麻痺によるジスキネジアを処置する方法であって、治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項2】
脳性麻痺による前記ジスキネジアが、ジストニアタイプの異常な不随意運動によって特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
脳性麻痺による前記ジスキネジアが、アテトーゼタイプの異常な不随意運動によって特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
脳性麻痺による前記ジスキネジアが、ヒョレアタイプの異常な不随意運動によって特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記バルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩が、最適化された用量が投与されるまでの約６週以下の期間にわたる上方用量設定を含む用量設定スキームを介して投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記用量設定スキームが、前記バルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を、約２０ｍｇのバルベナジン遊離塩基と等価な初期用量で、体重５０ｋｇ未満の小児患者に対して１日１回約２週間投与することと、前記患者が前記初期用量に対して耐容性を示し、前記患者が異常な不随意運動を十分に制御することを達成しなかった場合、前記用量を増加させ、増加させた用量を前記患者に投与することとを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記増加させた用量が、１日１回の約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基と等価である、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記用量設定スキームが、前記バルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を、前記増加させた用量で約２週間投与することをさらに含む、請求項６または７に記載の方法。
【請求項9】
前記患者が前記増加させた用量に対して耐容性を示さなかった場合、前記最適化された用量が、前記初期用量である、請求項７または８に記載の方法。
【請求項10】
前記患者が前記増加させた用量に対して耐容性を示した場合かつ前記患者が異常な不随意運動を十分に制御することを達成した場合、前記最適化された用量が、前記増加させた用量である、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記最適化された用量の前記バルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を前記患者に投与することをさらに含む、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項12】
前記患者が前記増加させた用量に対して耐容性を示した場合かつ前記患者が異常な不随意運動を十分に制御することを達成しなかった場合、前記用量を増加させることをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
さらに増加させた用量が、１日１回の約６０ｍｇのバルベナジン遊離塩基と等価である、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記患者が、前記さらに増加させた用量に対して耐容性を示さなかった場合、前記最適化された用量が、前記増加させた用量である、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項15】
前記患者が前記さらに増加させた用量に対して耐容性を示した場合かつ前記患者が異常な不随意運動を十分に制御することを達成した場合、前記最適化された用量が、前記さらに増加させた用量である、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項16】
前記最適化された用量の前記バルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を前記患者に投与することをさらに含む、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項17】
前記用量設定スキームが、前記バルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基と等価な初期用量で、体重５０ｋｇを超えるかまたはそれに等しい患者に対して１日１回約２週間投与することと、前記患者が前記初期用量に対して耐容性を示し、前記患者が異常な不随意運動を十分に制御することを達成しなかった場合、前記用量を増加させ、増加させた用量を前記患者に投与することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項18】
前記増加させた用量が、１日１回の約６０ｍｇのバルベナジン遊離塩基と等価である、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記用量設定スキームが、前記バルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を、前記増加させた用量で約２週間投与することをさらに含む、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項20】
前記患者が前記増加させた用量に対して耐容性を示さなかった場合、前記最適化された用量が、前記初期用量である、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記患者が、前記増加させた用量に対して耐容性を示し、患者が異常な不随意運動を十分に制御することを達成した場合、前記最適化された用量が、前記増加させた用量である、請求項１９に記載の方法。
【請求項22】
前記最適化された用量の前記バルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を前記患者に投与することをさらに含む、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項23】
前記患者が、前記増加させた用量に対して耐容性を示した場合かつ前記患者が異常な不随意運動を十分に制御することを達成しなかった場合、前記用量を増加させることをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項24】
さらに増加させた用量が、１日１回の約８０ｍｇのバルベナジン遊離塩基と等価である、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記患者が前記さらに増加させた用量に対して耐容性を示さなかった場合、前記最適化された用量が、前記増加させた用量である、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項26】
前記患者が前記増加させた用量に対して耐容性を示した場合かつ前記患者が異常な不随意運動を十分に制御することを達成した場合、前記最適化された用量が、前記さらに増加させた用量である、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項27】
前記最適化された用量の前記バルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を前記患者に投与することをさらに含む、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項28】
前記患者が６歳から１１歳である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記患者の体重が５０ｋｇ未満である、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
前記患者が１２歳から１７歳である、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記患者の体重が５０ｋｇ未満である、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
前記患者の体重が５０ｋｇ以上である、請求項３０に記載の方法。
【請求項33】
前記患者が１８歳またはそれより年長である、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記患者の体重が５０ｋｇ以上である、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
投与前、前記患者が脳性麻痺による中等度または重度のジスキネジアを有する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
投与前、前記患者のＣｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）スコアが少なくとも４である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
前記処置が、調査者によって評価されるＵＨＤＲＳ ＴＭＣスコアにおいて変化をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
前記処置が、ＵＨＤＲＳ ＴＭＤスコアにおいて変化をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
前記処置が、ＣＧＩ－Ｓスコアにおいて変化をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
前記処置が、ＵＨＤＲＳ機能的評価および機能的能力スコアにおいて変化をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
前記処置が、ＭＤ－ＣＲＳ Ｐａｒｔ Ｉスコアにおいて変化をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
前記処置が、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬにおいて変化をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
前記処置が、ＣＰ ＱｏＬ－Ｔｅｅｎにおいて変化をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
前記処置が、ＣＰ ＱｏＬ－Ｔｅｅｎ（介護者代理報告）において変化をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
前記処置が、ＣＰ ＱｏＬ－Ｃｈｉｌｄにおいて変化をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
前記処置が、ＣＰ ＱｏＬ－Ｃｈｉｌｄ（介護者代理報告）において変化をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
前記処置が、ＵＨＤＲＳ ＴＭにおいて変化をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
バルベナジンの薬学的に許容される塩が投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
前記薬学的に許容される塩がトシル酸塩である、請求項４９に記載の方法。
【請求項51】
前記トシル酸塩がジトシル酸塩である、請求項５０に記載の方法。
【請求項52】
前記ジトシル酸塩が多形体Ｉである、請求項５１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
脳性麻痺（ＣＰ）は、幼児期に始まり生涯にわたって持続される神経発達障害であり、米国では小児１０００名のうち約３名が罹患している。世界的には、ＣＰの有病率は、高所得国では出生数１０００件あたり１．７から３．１件であり、低所得国では有病率がさらに高くなる。ＣＰは、周産期の低酸素性虚血性損傷、脳卒中、感染症、代謝撹乱（すなわち核黄疸）、または基底核および運動制御に関与する他の脳構造の発達に影響を及ぼす他のメカニズムに起因する場合がある。ＣＰは、優勢な運動障害に基づいて、痙攣型、ジスキネジー型、および失調型のサブタイプに臨床的に分類される。
【0002】
ジスキネジー型脳性麻痺（ＤＣＰ、アテトーゼ型脳性麻痺またはＡＤＣＰとしても公知である）を呈する人々は、不随意運動を特徴とする脳性麻痺の形態であり、全体的な重度の運動機能障害をもたらす。ジスキネジー型脳性麻痺には３つの決定的な特徴：ジストニア、アテトーシス、およびヒョレアが存在する。ＤＣＰは世界的にはＣＰ症例の最大１５％を占めている。
【0003】
ＤＣＰを呈する患者は、様々な程度のジストニアおよび舞踏病アテトーシスを呈する混合表現型を有することが多く、これらの運動症状発現を処置するためのアプローチは様々である。現在のところ、ジストニア型または舞踏病アテトーゼ型のＤＣＰを処置するために承認されている治療は存在しない。ＤＣＰにおけるジストニアを処置するための診療において使用される最も一般的な薬理学的経口療法としては、抗コリン薬（トリヘキシフェニジルおよびベンズトロピン）、ガンマ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）－Ｂ受容体アゴニストのバクロフェン、およびベンゾジアゼピン系薬（ジアゼパムおよびクロナゼパム）が挙げられる。ボツリヌス毒素の筋肉内注射もジストニアを局所処置するために使用される。抗てんかん薬、ベンゾジアゼピン系薬、および抗コリン薬は、舞踏病アテトーシスのための処置としても使用され、有効性に関する様々なレベルの根拠および有害効果に関する周知の可能性を有する。より重度の症例では、外科的アプローチ、例えば脳深部刺激（ＤＢＳ）も試みられてきた。ジスキネジー型／舞踏病アテトーゼ型のＤＣＰのための薬理学的処置は、一方の症状を改善し、もう一方を悪化させるか、または治療用量に到達する前に有害効果を誘発する場合がある。ＤＣＰを呈する患者が経験する様々な障害性の運動症状を有効に処置し、同時にオフターゲット効果を最小限にすることは、依然として未だ対処されていない重要な医療ニーズのままである。
【0004】
脳性麻痺、例えばジスキネジー型脳性麻痺を処置するための方法に関する顕著な未だ対処されていないニーズが存在する。本開示は、以下の開示を参照すれば明白であるように、これらのおよび他のニーズを満たしている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
概要
それを必要とする患者における脳性麻痺によるジスキネジアを処置する方法であって、治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、バルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩は、最適化された用量が投与されるまで約６週以下の期間にわたる、バルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩の上方用量設定を含む用量設定（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）スキームを介して投与される。
それを必要とする患者における脳性麻痺によるジスキネジアを処置する方法であって、治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、バルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩は、最適化された用量が投与されるまで約６週以下の期間にわたる、バルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩の上方用量設定を含む用量設定（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）スキームを介して投与される。
【0006】
本発明のこれらのおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照した際に明らかになるであろう。この目的のために、ある特定の背景情報、手順、化合物、および／または組成物をより詳細に記載している様々な参考文献が本明細書において示されており、それら全体がそれぞれこれにより参照により組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【0007】
【図1】図１は、研究デザインの概略図を示す。無作為化は、年齢群（６から１１歳、１２から１７歳、および１８から７０歳）およびベースライン（１日目）における安定な併用ボツリヌス毒素レジメン（はい／いいえ）によって階層化される。５０ｋｇ未満の小児患者に対するバルベナジン用量は２０ｍｇ／日から開始する。５０ｋｇ以上の小児患者および成人に対するバルベナジン用量は、４０ｍｇ／日から開始する。用量増加に対して耐容性を示さない患者に関しては、各処置期間中に、最も高い用量設定された用量から１回の用量レベルの減少が可能である。フォローアップ来院は研究処置の最後の投薬から２週間後に行われる。二重盲検処置期間中、早期に研究処置を中断した患者は、研究に残って１４週の研究評価を完了させなければならない。ＰＢＯ＝プラセボ；Ｒ＝無作為化；ＶＢＺ＝バルベナジン。
【発明を実施するための形態】
【0008】
詳細な説明
以下の説明では、様々な実施形態の完全な理解を提供するために、ある特定の具体的な詳細を示している。しかし、当業者であれば、本発明は、これらの詳細な記載なしで行ってもよいことは理解するであろう。他の場合では、周知の構造は実施形態の説明を不必要にわかりにくくすることを回避するために、詳細に示されても記載されてもいない。文脈上他の意味に解すべき場合を除き、以下の本明細書および特許請求の範囲全体にわたって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変形形態、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープンかつ包含的な意味、すなわち「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）が、これらに限定されない」に解釈されるべきである。さらに、本明細書において提供される見出しは、便宜上のものにすぎず、特許請求される発明の範囲または意味を解釈するものではない。
以下の説明では、様々な実施形態の完全な理解を提供するために、ある特定の具体的な詳細を示している。しかし、当業者であれば、本発明は、これらの詳細な記載なしで行ってもよいことは理解するであろう。他の場合では、周知の構造は実施形態の説明を不必要にわかりにくくすることを回避するために、詳細に示されても記載されてもいない。文脈上他の意味に解すべき場合を除き、以下の本明細書および特許請求の範囲全体にわたって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変形形態、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープンかつ包含的な意味、すなわち「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）が、これらに限定されない」に解釈されるべきである。さらに、本明細書において提供される見出しは、便宜上のものにすぎず、特許請求される発明の範囲または意味を解釈するものではない。
【0009】
本明細書全体にわたって、「一実施形態」または「実施形態」または「一部の実施形態」または「ある特定の実施形態」への言及は、実施形態に関連して記載される特定の特性、構造または特徴が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体にわたって様々な箇所における「一実施形態では」または「実施形態では」または「一部の実施形態では」または「ある特定の実施形態では」という語句の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態を指すわけではない。さらに、特定の特性、構造、または特徴は、１つまたは複数の実施形態において任意の好適な様式で組み合わせてもよい。
【0010】
また、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、内容が明らかに他のものを示していない限り、複数の言語対象を含む。
【0011】
本明細書で使用される場合、一部の実施形態では、「薬学的に許容される塩」は無機酸または有機酸との酸添加塩を指す。好適な塩のリストは、ＷＯ８７／０５２９７、１９８７年９月１１日にＪｏｈｎｓｔｏｎらから出版されたRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418；およびJ. Pharm. Sci., 66, 2 (1977)において見いだされ、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本開示の薬学的な塩の調製および選択に関する参考文献は、P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts," Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002であり、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。有機酸または無機酸としては、これらに限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、桂皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸などがある。一部の実施形態では、「薬学的に許容される塩」は、無機塩基または有機塩基との塩基添加塩を指す。塩を調製するために使用してもよい無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、マンガン、アルミニウムの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩などがあり；特に好ましいものは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウムの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、またはリン酸塩である。塩を調製するために使用してもよい有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂など、特に例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンがある。
【0012】
本明細書で使用される場合、「約」は、表示された値の±２０％を意味し、より具体的には表示された値の±１０％、±５％、±２％および±１％の値を含む。
【0013】
本明細書で使用される場合、「ベースライン」は、治療開始直前の期間を指す。治療開始直前の患者の状態は、患者のベースライン状態と称することができる。
【0014】
本明細書で使用される場合、「投与を調整すること」、「投与を変更すること」、「投薬を調整すること」、または「投薬を変更すること」は、全て同等であり、物質の用量を漸減すること、減少させることもしくは増加させること、患者への物質の投与を中止すること、または物質の代わりに異なる活性薬剤を使用することを意味する。
【0015】
本明細書で使用される場合、「患者に投与すること」は、当技術分野において認識されている導入手段を介して組成物または投薬形態を患者に導入するプロセスを指す。
【0016】
本明細書で使用される場合、「アテトーシス」とは、ジスキネジー型脳性麻痺のもう１つの特徴を指し、ゆっくりとした攣縮および身体をくねらせる運動を特徴とする。症状は、安静時に表出する場合があり、一般的に個体が動いた場合に悪化するようになる。アテトーシスの他の一般的な症状としては：運動の試みに伴って悪化する不随意のゆっくりした連続的なもだえる運動；筋肉の緊張の変動（堅い（ｓｔｉｆｆ）ものから締まりのない（ｆｌｏｐｐｙ）ものまで）；顔の筋肉の制御ができないことによるしかめつらをすることおよび／またはよだれを垂らすこと；飲食困難；筋肉の緊張における変化による小さな物をつかむことおよび保持することの困難さ；不随意運動が、個体が完全にリラックスしていない限り継続する場合があること；および不随意運動は典型的には個体が眠っている場合に消失すること。
【0017】
本明細書で使用される場合、「ヒョレア」は、短時間の不規則で不随意な運動（不規則で移動性の収縮）を特徴とするジスキネジー型脳性麻痺の特徴を指す。名前は、不随意運動が繰り返されることが多いため、「ダンス」を意味するギリシャ語のヒョレアに由来する。これは、身体の複数の部分に影響を及ぼす場合がある。ヒョレアは、咀嚼、飲用、嚥下、および発語に困難さをもたらす場合がある。
【0018】
本明細書で使用される場合、「舞踏病アテトーシス」または「舞踏病アテトーゼ型」は、ヒョレア（不規則で移動性の収縮）およびアテトーシス（ねじれることおよびもだえること）の組合せにおける不随意運動の出現である。
【0019】
本明細書で使用される場合、「ジストニア」とは、もだえるようなゆっくりで反復的な運動を特徴とする不随意の筋肉収縮を指し、これらは、個体が動き始めた場合に悪化する。他の症状としては、異常なぎこちない姿勢、ゆっくりな痛みを伴う運動から速く急速な運動への交互の入れ替わり、および小児のストレスまたは疲れが溜まった場合に増加する不随意運動がある。ジストニアは、身体の全ての部分に影響を及ぼす場合もあれば、身体の１つの領域のみに局在する場合もある。
【0020】
本明細書で使用される場合、「同時投与する」および「同時投与」およびこれらの変形は、少なくとも２つの薬物を、逐次的に、同時に、または結果的に互いに最も近い時間で（例えば、同日内、または同週内、または３０日の同期間内、または少なくとも２つの薬物それぞれが血漿中に同時に検出できる十分に近接した期間内で）のいずれかで、患者に投与することを意味する。同時投与される場合、２つのまたはそれを超える活性薬剤は、同じ組成物の一部として同時製剤化しても、別個の製剤として投与してもよい。これは、本明細書において「併用」投与またはその変形を指す場合もある。
【0021】
本明細書で使用される場合、「障害」という用語は一般的に、全てが、正常な機能を損なわせるヒトまたは動物の身体またはその部分のうちの１つの異常な状態を反映し、典型的には、徴候および症状を区別することによって明らかにされるという点において、「疾患」、「症候群」、および「状態」（医学的状態における場合）という用語と同義であり、互換可能に使用されることを意図する。
【0022】
本明細書で使用される場合、「用量」とは、患者が一度に摂取する活性薬剤の測定量を意味する。ある特定の実施形態では、活性薬剤がバルベナジン遊離塩基ではない場合、その量はバルベナジン遊離塩基の対応する量に等しいモル濃度である。例えば、薬物は、薬学的に許容される塩の形態、例えば、ジトシル酸バルベナジンで包装されることが多く、強度に関する投薬量は、バルベナジンの対応する遊離塩基と等しいモル濃度の質量を指す。例として、７３ｍｇのトシル酸バルベナジンは、４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基と等価なモル濃度である。
【0023】
明細書で使用される場合、「投薬レジメン」とは、患者に最初に摂取される活性薬剤の用量、および活性薬剤の任意のその後の用量が患者に摂取される間隔（時間または症候）、例えば、１日１回約２０から約１６０ｍｇ、例えば、１日１回約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、または約１６０ｍｇを意味する。活性薬剤の追加の用量は、最初に摂取する用量と異なっていてもよい。
【0024】
本明細書で使用される場合、「投薬量」は、特定の期間にわたる用量の特定の量、回数、および頻度の処方された投与である。
【0025】
本明細書で使用される場合、薬剤、化合物、薬物、組成物、または組合せの「有効量」および「治療有効量」は、対象または患者（例えば、ヒト対象または患者）に投与した際に、一部の所望の治療効果を発生させるための非毒性の有効な量である。対象に関する正確な治療有効量は、例えば、対象のサイズおよび健康、状態の性質および程度、投与のために選択される治療薬または治療薬の組合せ、ならびに当業者に公知の他の変数に依存する場合がある。所与の状況に関する有効量は、慣例の実験によって決定され、臨床医の判断の範囲内である。
【0026】
本明細書で使用される場合、「通知すること」とは、公開資料を参照または提供すること、例えば、活性薬剤を公開資料とともにユーザーに提供すること；または口頭で、例えば、セミナー、学会、または他の教育的プレゼンテーションにおいてプレゼンテーションすることによって、医薬品営業担当者と医療従事者との間で話し合うことによって、または医療従事者と患者との間で話し合うことによって情報を提示すること；または理解の目的のためにユーザーに意図される情報を実証することを意味する。
【0027】
本明細書で使用される場合、「同位体バリアント」とは、このような化合物を構成する原子のうちの１つまたは複数において自然界には存在しない割合の同位体を含む化合物を意味する。ある特定の実施形態では、化合物の「同位体バリアント」は、自然界には存在しない割合の１つまたは複数の同位体を含み、これらに限定されないが、水素（１Ｈ）、ジュウテリウム（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素－１１（１１Ｃ）、炭素－１２（１２Ｃ）、炭素－１３（１３Ｃ）、炭素－１４（１４Ｃ）、窒素－１３（１３Ｎ）、窒素－１４（１４Ｎ）、窒素－１５（１５Ｎ）、酸素－１４（１４Ｏ）、酸素－１５（１５Ｏ）、酸素－１６（１６Ｏ）、酸素－１７（１７Ｏ）、酸素－１８（１８Ｏ）、フッ素－１７（１７Ｆ）、フッ素－１８（１８Ｆ）、リン－３１（３１Ｐ）、リン－３２（３２Ｐ）、リン－３３（３３Ｐ）、硫黄－３２（３２Ｓ）、硫黄－３３（３３Ｓ）、硫黄－３４（３４Ｓ）、硫黄－３５（３５Ｓ）、硫黄－３６（３６Ｓ）、塩素－３５（３５Ｃｌ）、塩素－３６（３６Ｃｌ）、塩素－３７（３７Ｃｌ）、臭素－７９（７９Ｂｒ）、臭素－８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素－１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素－１２７（１２７Ｉ）、ヨウ素－１２９（１２９Ｉ）、およびヨウ素－１３１（１３１Ｉ）を含む。ある特定の実施形態では、化合物の「同位体バリアント」は安定な形態のもの、すなわち非放射性のものである。ある特定の実施形態では、化合物の「同位体バリアント」は、自然界には存在しない割合の１つまたは複数の同位体を含み、これらに限定されないが、水素（１Ｈ）、ジュウテリウム（２Ｈ）、炭素－１２（１２Ｃ）、炭素－１３（１３Ｃ）、窒素－１４（１４Ｎ）、窒素－１５（１５Ｎ）、酸素－１６（１６Ｏ）、酸素－１７（１７Ｏ）、および酸素－１８（１８Ｏ）を含む。ある特定の実施形態では、化合物の「同位体バリアント」は不安定な形態のもの、すなわち放射性のものである。ある特定の実施形態では、化合物の「同位体バリアント」は、自然界には存在しない割合の１つまたは複数の同位体を含み、これらに限定されないが、トリチウム（３Ｈ）、炭素－１１（１１Ｃ）、炭素－１４（１４Ｃ）、窒素－１３（１３Ｎ）、酸素－１４（１４Ｏ）、および酸素－１５（１５Ｏ）を含む。本明細書において提供される化合物において、当業者の判断に従って実現可能である場合、例として任意の水素は２Ｈであってもよく、または例として任意の炭素は１３Ｃであってもよく、または例として任意の窒素は１５Ｎであってもよく、例として任意の酸素は１８Ｏであってもよいことは理解されるであろう。ある特定の実施形態では、化合物の「同位体バリアント」は、自然界には存在しない割合のジュウテリウムを含む。
【0028】
本明細書において提供される化合物に関して、特定の原子の位置が、ジュウテリウムまたは「Ｄ」または「ｄ」を有するとして指定された場合、その位置におけるジュウテリウムの存在量は、実質的にジュウテリウムの自然界の存在量である約０．０１５％を超えることを理解されたい。ジュウテリウムを有するとして指定される位置は、典型的には、各指定されるジュウテリウム位置において、ある特定の実施形態では、少なくとも１０００（１５％のジュウテリウム取込み）、少なくとも２０００（３０％のジュウテリウム取込み）、少なくとも３０００（４５％のジュウテリウム取込み）、少なくとも３５００（５２．５％のジュウテリウム取込み）、少なくとも４０００（６０％のジュウテリウム取込み）、少なくとも４５００（６７．５％のジュウテリウム取込み）、少なくとも５０００（７５％のジュウテリウム取込み）、少なくとも５５００（８２．５％のジュウテリウム取込み）、少なくとも６０００（９０％のジュウテリウム取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％のジュウテリウム取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％のジュウテリウム取込み）、少なくとも６６００（９９％のジュウテリウム取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％のジュウテリウム取込み）の最小同位体濃縮係数を有する。本明細書において提供される化合物の同位体濃縮は、質量分析法、核磁気共鳴分光法、および結晶学を含む当業者に公知の従来の分析的方法を使用して決定してもよい。
【0029】
本明細書で使用される場合、「ラベリング」とは、医薬品もしくは投薬形態上に、またはこのような医薬品もしくは投薬形態に付随する、書面での、印刷された、図解の、電子的な、口頭での、または明示的な伝達の全てのラベルまたは他の手段を意味する。
【0030】
本明細書で使用される場合、「医療従事者」とは、安全性、有効性、投薬、投与、または薬物動態に関する情報を含む、その投薬形態を含む活性薬剤に関する情報を必要とするかまたは利用する場合があるヘルスケアの分野における従事者を意味する。医療従事者の例としては、医師、薬剤師、医師の助手、看護師、看護助手（ａｉｄｅ）、介護者（家族または保護者を含む場合がある）、救急医療従事者、および獣医師がある。
【0031】
本明細書で使用される場合、「医薬ガイド（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｇｕｉｄｅ）」とは、２１ ＣＦＲ ２０８および他の適用される規制に記載された仕様に準拠した、医薬品に関するＦＤＡに承認された患者用のラベリングを意味し、医薬品の安全な使用方法に関する患者のための情報を含んでいる。医薬ガイドは科学的に正確であり、２１ ＣＦＲ ２０１．５７に基づいて医薬品に関して承認された専門家用のラベリングに基づいており、これと矛盾しているわけではないが、文言はそれに対応する承認されたラベリングのセクションと同一である必要はない。医薬ガイドは、典型的には、特別なリスク管理情報を伴う医薬品に利用可能である。
【0032】
本明細書で使用される場合、「患者」または「個体」または「対象」とは、治療を所望するヒトを含む哺乳動物を意味し、治療の受容者を一般的に指す。
【0033】
本明細書で使用される場合、「患者用添付文書」とは、ＦＤＡに承認されたラベリングの一部である医薬品を安全に使用する方法に関する患者のための情報を意味する。それは、製品が分配された場合に患者に配布することができる医薬品に関する専門家用のラベリングの延長であり、製品に関する消費者向けの情報を一般用語で提供しており、例えば、それは、利益、リスク、リスクを認識する方法、投薬量、または投与を記載している場合がある。
【0034】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」は、生物学的にあるいは他の点で望ましくはないことはない材料を指し、すなわち、材料は、患者に投与される医薬組成物中に組み込まれていてもよく、いかなる望ましくない生物学的影響をもたらすことも、それが含まれる組成物の他の構成要素のいずれかと有害な様式で相互作用することもない。「薬学的に許容される」という用語が薬学的担体または賦形剤を指すために使用される場合、それは、担体または賦形剤が、毒性試験および製造試験の必要とされる基準を満たすこと、または米国食品医薬品局によって作成された不活性成分ガイドに含まれることを含意している。「薬理学的に活性な」（または「活性な」）誘導体またはアナログにおける「薬理学的に活性な」（または単に「活性な」）は、親化合物および程度においておおよそ同等のものと同じタイプの薬理学的に活性な誘導体またはアナログを指す。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸、例えば、塩酸もしくはリン酸など、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などを用いて形成された酸添加塩を含む。遊離カルボキシル基を用いて形成された塩はまた、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、または水酸化第二鉄など、および有機塩基、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどに由来していてもよい。
【0035】
本明細書で使用される場合、「ポイント」および「スコア」という用語は、本明細書において互換可能に使用され、ある特定の評点スケールの程度を指す。
【0036】
本明細書で使用される場合、「製品」または「医薬品」とは、活性薬剤の投薬形態、さらに公開資料、および必要に応じてパッケージを意味する。
【0037】
本明細書で使用される場合、「添付文書」とは、医薬品に関する専門家用のラベリング（処方情報）、医薬品に関する患者用添付文書、または医薬品に関する医薬ガイドを意味する。
【0038】
本明細書で使用される場合、「専門家用のラベリング」または「処方情報」とは、医薬品の販売を規制する規制当局（例えば、ＦＤＡまたはＥＭＥＡ）によって承認された医薬品の公式な説明を意味し、これには、薬物の安全で有効な使用に必要とされる不可欠な科学的情報の要約、例えば、適応および用法；投薬量および投与；摂取するべき人；有害事象（副作用）；特別な集団（妊婦、小児、高齢者など）における使用のための指示；患者のための安全性情報などが含まれる。
【0039】
本明細書で使用される場合、「公開資料」とは、情報を提供する媒体を意味し、印刷媒体、音声媒体、視覚媒体、または電子媒体、例えば、チラシ、広告、添付文書、印刷ラベリング、インターネットウェブサイト、インターネットウェブページ、インターネットポップアップウィンドウ、ラジオまたはテレビ放送、コンパクトディスク、ＤＶＤ、音声記録、または他の記録媒体または電子媒体を含む。
【0040】
本明細書で使用される場合、「リスク」とは、有害反応、損傷、または医薬処置から生じる他の望ましくない転帰の確率または機会を意味する。「許容されるリスク」とは、個体または群によって耐容性が示される、医薬処置から生じる危害、損傷、または疾患のリスクの程度を意味する。リスクが「許容される」かどうかは、個体または群がリスクを負う見返りとして入手できることが認識される利点、リスクの大きさについて提供される科学的および他の助言を許容するかどうか、および政治上なものと社会的なものの両方の多くの他の要因に依存する。有害反応の「許容されるリスク」とは、有害反応が、出現の確率が低いものもしくは結果がほんのわずかであるものであるか、または活性薬剤の利益（認識されたものまたは実際のもの）が極めて大きいため、社会における個体または群が有害反応が起こり得るリスクを受けることまたはそれに曝されることをいとわないことを意味する。有害反応の「許容されないリスク」とは、社会における個体または群が、有害反応の出現の確率、有害反応の結果、および活性薬剤の利益（認識されたものまたは実際のもの）を検討した際に有害反応が起こり得るリスクを受けることもそれに曝されることも望まないことを意味する。「リスクがある」とは、高レベルのリスクまたは感受性を特徴とする状況または状態にあることを意味する。リスク評価は、製品の使用に関連するリスクの性質、頻度、および重症度を識別し、特徴付けることからなる。
【0041】
本明細書で使用される場合、「安全性」とは、患者関連因子（例えば、年齢、性別、民族、人種、標的となる病気、腎臓または肝臓の機能の異常、併存症の病気、遺伝的特徴、例えば代謝状態、または環境）および活性薬剤関連因子（例えば、用量、血漿レベル、曝露期間、または併用薬）に関連する有害効果を含む、活性薬剤の投与に関連する有害事象の発生率または重症度を意味する。
【0042】
本明細書で使用される場合、化合物の「上方用量設定（ｕｐ－ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）」とは、患者にとっての用量制限不耐容性（ｄｏｓｅ－ｌｉｍｉｔｉｎｇ ｉｎｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）の前に生じる治療効果を達成するための化合物の量の増加を指す。上方用量設定は、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の用量増分で達成することができる。
【0043】
本明細書で使用される場合、「バルベナジン」は、（Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，ｌ－ａ］イソキノリン－２－イルエステル；またはＬ－バリン、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－２Ｈ－ベンゾ［ａ］キノリジン－２－イルエステルまたはＮＢＩ－９８８５４と称してもよく、以下の化学構造を有する。
【化1】
【0044】
バルベナジンは、米国特許第８，０３９，６２７号および同第８，３５７，６９７号に従って調製することができ、これらそれぞれの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。別の実施形態では、本明細書において提供される組成物および方法において使用するためのバルベナジンは、米国特許出願第１５／３３８，２１４号に開示される多形体Ｉであり、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0045】
本明細書で使用される場合、「ＶＭＡＴ２」は、細胞の細胞質ゾルからシナプス小胞に、モノアミン、特に神経伝達物質、例えば、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、およびヒスタミンを輸送するように作用する膜内在性タンパク質であるヒト小胞モノアミン輸送体アイソフォーム２を指す。
【0046】
本明細書で使用される場合、「ＶＭＡＴ２阻害剤」、「ＶＭＡＴ２を阻害する」、または「ＶＭＡＴ２の阻害」という用語は、本明細書において開示される化合物のＶＭＡＴ２の機能を変化させる能力を指す。ＶＭＡＴ２阻害剤は、阻害剤とＶＭＡＴ２との間に可逆的もしくは不可逆的な共有結合を形成することによってまたは非共有結合的に結合した複合体を形成することによって、ＶＭＡＴ２の活性をブロックするかまたは減少させることができる。このような阻害は、特定の細胞タイプにおいてのみに示されてもよく、特定の生物学的事象に付随していてもよい。「ＶＭＡＴ２阻害剤」、「ＶＭＡＴ２を阻害する」、または「ＶＭＡＴ２の阻害」という用語は、ＶＭＡＴ２と天然基質との間で複合体が形成される確率を低下させることによってＶＭＡＴ２の機能を変化させることも指す。
【0047】
それを必要とする患者における脳性麻痺によるジスキネジアを処置する方法であって、治療有効量の小胞モノアミン輸送２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を患者に投与することを含む方法が提供される。また、それを必要とする患者における脳性麻痺によるジスキネジアを処置する方法であって、バルベナジンもしくはその薬学的に許容される塩またはバルベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の同位体バリアントから選択される治療有効量の小胞モノアミン輸送２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を患者に投与することを含み、ＶＭＡＴ２阻害剤が、最適化された用量が投与されるまで、約６週以下の期間にわたるＶＭＡＴ２阻害剤の上方用量設定を含む用量設定スキームを介して投与される方法が提供される。
【0048】
一部の実施形態では、脳性麻痺によるジスキネジアは、ジストニアタイプの異常な不随意運動によって特徴付けられる。
【0049】
一部の実施形態では、脳性麻痺によるジスキネジアは、アテトーゼタイプの異常な不随意運動によって特徴付けられる。
【0050】
一部の実施形態では、脳性麻痺によるジスキネジアは、ヒョレアタイプの異常な不随意運動によって特徴付けられる。
【0051】
一部の実施形態では、用量設定スキームは、ＶＭＡＴ２阻害剤を、約２０ｍｇのバルベナジン遊離塩基と等価な初期用量で、体重５０ｋｇ未満の小児対象に対して１日１回約２週間投与することと、患者が初期用量に対して耐容性を示し、患者が異常な不随意運動を十分に制御することを達成しなかった場合、用量を増加させ、増加させた用量を患者に投与することとを含む。一部の実施形態では、増加させた用量は、１日１回の約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基と等価である。一部の実施形態では、用量設定スキームは、ＶＭＡＴ２阻害剤を、体重５０ｋｇ未満の小児対象に、前記増加させた用量で約２週間投与することをさらに含む。一部の実施形態では、対象が増加させた用量に対して耐容性を示さなかった場合、最適化された用量は初期用量である。一部の実施形態では、対象が増加させた用量に対して耐容性を示した場合、および対象が異常な不随意運動を十分に制御することを達成した場合、最適化された用量は増加させた用量である。一部の実施形態では、方法は、最適化された用量のＶＭＡＴ２阻害剤を体重５０ｋｇ未満の小児対象に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、患者が増加させた用量に対して耐容性を示した場合、および患者が異常な不随意運動を十分に制御することを達成しなかった場合、方法は、用量を増加させることをさらに含む。一部の実施形態では、さらに増加させた用量は、１日１回の約６０ｍｇのバルベナジン遊離塩基と等価である。一部の実施形態では、患者がさらに増加させた用量に対して耐容性を示さなかった場合、最適化された用量は増加させた用量である。一部の実施形態では、患者がさらに増加させた用量に対して耐容性を示した場合、および患者が異常な不随意運動を十分に制御することを達成した場合、最適化された用量はさらに増加させた用量である。一部の実施形態では、方法は、最適化された用量のＶＭＡＴ２阻害剤を患者に投与することをさらに含む。
【0052】
一部の実施形態では、用量設定スキームは、ＶＭＡＴ２阻害剤を、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基と等価な初期用量で、体重５０ｋｇを超えるかまたはそれに等しい患者に対して１日１回約２週間投与することと、患者が初期用量に対して耐容性を示し、患者が異常な不随意運動を十分に制御することを達成しなかった場合、用量を増加させ、増加させた用量を患者に投与することとを含む。一部の実施形態では、増加させた用量は、１日１回の約６０ｍｇのバルベナジン遊離塩基と等価である。一部の実施形態では、用量設定スキームは、ＶＭＡＴ２阻害剤を、体重５０ｋｇを超えるかまたはそれに等しい患者に、前記増加させた用量で約２週間投与することをさらに含む。一部の実施形態では、患者が増加させた用量に対して耐容性を示さなかった場合、最適化された用量は初期用量である。一部の実施形態では、患者が増加させた用量に対して耐容性を示した場合、および患者が異常な不随意運動を十分に制御することを達成した場合、最適化された用量は増加させた用量である。一部の実施形態では、方法は、最適化された用量のＶＭＡＴ２阻害剤を患者に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、患者が増加させた用量に対して耐容性を示した場合、および患者が異常な不随意運動を十分に制御することを達成しなかった場合、方法は、用量を増加させることをさらに含む。一部の実施形態では、さらに増加させた用量は、１日１回の約８０ｍｇのバルベナジン遊離塩基と等価である。一部の実施形態では、患者がさらに増加させた用量に対して耐容性を示さなかった場合、最適化された用量は増加させた用量である。一部の実施形態では、患者が増加させた用量に対して耐容性を示した場合、および患者が異常な不随意運動を十分に制御することを達成した場合、最適化された用量はさらに増加させた用量である。一部の実施形態では、方法は、最適化された用量のＶＭＡＴ２阻害剤を、体重５０ｋｇを超えるかまたはそれに等しい患者に投与することをさらに含む。
【0053】
一部の実施形態では、患者は６から１１歳である。一部の実施形態では、患者は６から１１歳であり、体重は５０ｋｇ未満である。一部の実施形態では、患者は６から１１歳であり、体重は５０ｋｇ以上である。
【0054】
一部の実施形態では、患者は１２から１７歳である。一部の実施形態では、患者は１２から１７歳であり、体重は５０ｋｇ未満である。一部の実施形態では、患者は１２から１７歳であり、体重は５０ｋｇ以上である。
【0055】
一部の実施形態では、患者は１８歳またはそれより年長である。一部の実施形態では、患者は１８歳またはそれより年長であり、体重は５０ｋｇ未満である。一部の実施形態では、患者は１８歳またはそれより年長であり、体重は５０ｋｇ以上である。
【0056】
一部の実施形態では、投与前、患者は中等度または重度のＤＣＰを有する。
【0057】
一部の実施形態では、投与前、患者のＣｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）スコアは少なくとも４である。
【0058】
一部の実施形態では、ＤＣＰに関連する患者の異常な不随意運動は、臨床的評価手段、例えば、評点スケール：Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ－Ｔｏｔａｌ Ｍｏｔｏｒ Ｓｃｏｒｅ；Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ－Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ Ｐａｒｔ Ｉ；Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ；および／またはＣｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔのうちの少なくとも１つなどを使用して測定される。
【0059】
一部の実施形態では、有効性は、患者または介護者が報告した転帰、例えば、Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ、Ｃａｒｅｇｉｖｅｒ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ；Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｐａｌｓｙ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ－Ｃｈｉｌｄ；Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｐａｌｓｙ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ－Ｔｅｅｎ；および／またはＱｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓを使用して評価される。
【0060】
一部の実施形態では、処置は、ＵＨＤＲＳ ＴＭＣスコアにおいて変化をもたらす。
【0061】
一部の実施形態では、処置は、ＵＨＤＲＳ ＴＭＤスコアにおいて変化をもたらす。
【0062】
一部の実施形態では、処置は、ＣＧＩ－Ｓスコアにおいて変化をもたらす。
【0063】
一部の実施形態では、処置は、ＵＨＤＲＳ機能的評価および機能的能力スコアにおいて変化をもたらす。
【0064】
一部の実施形態では、処置は、ＭＤ－ＣＲＳ Ｐａｒｔ Ｉスコアにおいて変化をもたらす。
【0065】
一部の実施形態では、処置は、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬにおいて変化をもたらす。
【0066】
一部の実施形態では、処置は、ＣＰ ＱｏＬ－Ｔｅｅｎにおいて変化をもたらす。
【0067】
一部の実施形態では、処置は、ＣＰ ＱｏＬ－Ｔｅｅｎ（介護者代理報告（caregiver-proxy report））において変化をもたらす。
【0068】
一部の実施形態では、処置は、ＣＰ ＱｏＬ－Ｃｈｉｌｄにおいて変化をもたらす。
【0069】
一部の実施形態では、処置は、ＣＰ ＱｏＬ－Ｃｈｉｌｄ（介護者代理報告）において変化をもたらす。
【0070】
一部の実施形態では、処置は、ＵＨＤＲＳ ＴＭにおいて変化をもたらす。
【0071】
一部の実施形態では、処置によって、以下：ＵＨＤＲＳ ＴＭＣスコア；ＵＨＤＲＳ ＴＭＤスコア；ＣＧＩ－Ｓスコア；ＵＨＤＲＳ機能評価および機能能力スコア；ＭＤ－ＣＲＳ Ｐａｒｔ Ｉスコア；Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ；ＣＰ ＱｏＬ－Ｔｅｅｎ；ＣＰ ＱｏＬ－Ｔｅｅｎ（介護者代理報告）；ＣＰ ＱｏＬ－Ｃｈｉｌｄ；ならびにＣＰ ＱｏＬ－Ｃｈｉｌｄ（介護者代理報告）のうちのいずれか１つまたは複数において改善がもたらされる。
【0072】
一部の実施形態では、処置によって、ベースライン時のＤＣＰに関連する患者の異常な不随意運動と比較して、ＤＣＰに関連する患者の異常な不随意運動における減少がもたらされる。
【0073】
一部の実施形態では、処置することによって、ベースライン時のＤＣＰに関連する患者の異常な不随意運動と比較して、ＤＣＰに関連する患者の異常な不随意運動は維持される。この文脈において使用される場合、「患者の異常な不随意運動を維持すること」は、ＤＣＰに関連する患者の異常な不随意運動が、ベースラインに対して変化していないことを意味する。したがって、一部の実施形態では、ＤＣＰに関連する患者の異常な不随意運動は安定したままであり、それは改善されていないが悪化もしていない。
【0074】
一部の実施形態では、患者の運動機能は、ＶＭＡＴ２阻害剤の投与後、ベースライン時の患者の運動機能と比較して改善される。
【0075】
一部の実施形態では、眼および眼窩周囲領域における患者の運動機能は、ＶＭＡＴ２阻害剤の投与後、ベースライン時の患者の運動機能と比較して改善される。
【0076】
一部の実施形態では、顔における患者の運動機能は、ＶＭＡＴ２阻害剤の投与後、ベースライン時の患者の運動機能と比較して改善される。
【0077】
一部の実施形態では、舌および口周囲領域における患者の運動機能は、ＶＭＡＴ２阻害剤の投与後、ベースライン時の患者の運動機能と比較して改善される。
【0078】
一部の実施形態では、頸部における患者の運動機能は、ＶＭＡＴ２阻害剤の投与後、ベースライン時の患者の運動機能と比較して改善される。
【0079】
一部の実施形態では、体幹における患者の運動機能は、ＶＭＡＴ２阻害剤の投与後、ベースライン時の患者の運動機能と比較して改善される。
【0080】
一部の実施形態では、下肢における患者の運動機能は、ＶＭＡＴ２阻害剤の投与後、ベースライン時の患者の運動機能と比較して改善される。
【0081】
一部の実施形態では、患者の口腔／言語機能は、ＶＭＡＴ２阻害剤の投与後、ベースライン時の患者の口腔／言語機能と比較して改善される。
【0082】
一部の実施形態では、患者のセルフケア機能は、ＶＭＡＴ２阻害剤の投与後、ベースライン時の患者のセルフケア機能と比較して改善される。
【0083】
一部の実施形態では、患者の注意力／覚醒は、ＶＭＡＴ２阻害剤の投与後、ベースライン時の患者の注意力／覚醒と比較して改善される。
【0084】
一部の実施形態では、処置の安全性は、次の評価：Ｃｏｌｕｍｂｉａ－Ｓｕｉｃｉｄｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ、Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ第２版、Ｂａｒｎｅｓ Ａｋａｔｈｉｓｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ、Ｔｈｅ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ａｓｈｗｏｒｔｈ Ｓｃａｌｅ、およびＵＨＤＲＳ Ｉｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍのうちの１つまたは複数によって測定される。
【0085】
一部の実施形態では、患者は追加の治療剤をさらに投与される。本明細書で使用される場合、追加の治療剤は、患者の脳性麻痺の状況、例えば、眼運動異常、コミュニケーション問題、嚥下困難、体重増加不良、社会的孤立、股関節形成異常および脱臼、脊柱側弯症、骨減少症および骨折、疼痛、ならびに運動障害などを処置するために投与されるＶＭＡＴ２阻害剤以外の薬剤を指す。例示的な追加の治療剤としては、抗コリン薬（例えば、メシル酸ベンズトロピン、カルビドパ－レボドパ、グリコピロレート、塩酸プロシクリジン、および塩酸トリヘキシフェニジル）、抗痙攣薬（例えば、ガバペンチン、ラモトリジン、オキシカルバゼピン、トピラメート、およびゾニサミド）、抗うつ薬（例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、およびセルトラリン）、鎮痙薬（例えば、ボツリヌス毒素、ジアゼパム、ダントロレン、シクロベンザドリン、髄腔内バクロフェン、およびチザニジン）、および抗炎症物質（例えば、アスピリン、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）、およびステロイド）がある。一部の実施形態では、追加の治療剤の投与は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物またはそれらの組合せの投与と同時に、それらの投与より前に、またはそれらの投与より後に行われる。
【0086】
一部の実施形態では、バルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩は、米国特許第１０，８５７，１３７号；同第１０，８７４，６４８号；同第１０，９１２，７７１号；同第１０，９４０，１４１号；同第１０，９５２，９９７号；同第１０，８５７，１４８号；および同第１０，９９３，９４１号に開示されている方法に従って脳性麻痺によるジスキネジアを処置するために投与してもよく、そのそれぞれの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、バルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩は、米国特許出願第１７／０８０，３４３号および同第１６／８７０，５７２号に開示されている方法に従って脳性麻痺によるジスキネジアを処置するために投与してもよく、そのそれぞれの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0087】
一部の実施形態では、脳性麻痺によるジスキネジアを処置するための方法であって、患者が、強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤も投与されており、バルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を、（Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イルエステルによって測定した場合の約４０ｍｇと等価な量で、１日１回患者に経口投与することを含む方法が本明細書において提供される。
【0088】
一部の実施形態では、脳性麻痺によるジスキネジアを処置するための方法であって、患者が、シトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）低代謝群（ｐｏｏｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ）であり、バルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を、（Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イルエステルによって測定した場合の約４０ｍｇと等価な量で、１日１回患者に経口投与することを含む方法が本明細書において提供される。
【0089】
一部の実施形態では、脳性麻痺によるジスキネジアを処置するための方法であって、
（ａ）治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を患者に経口投与することと；
（ｂ）その後、患者がシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）低代謝群であることを決定することと；
（ｃ）患者に投与されるバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩の投薬量を、（Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イルエステルによって測定した場合の１日１回約４０ｍｇと等価な量まで減少させることと
を含む方法が本明細書において提供される。
（ａ）治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を患者に経口投与することと；
（ｂ）その後、患者がシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）低代謝群であることを決定することと；
（ｃ）患者に投与されるバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩の投薬量を、（Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イルエステルによって測定した場合の１日１回約４０ｍｇと等価な量まで減少させることと
を含む方法が本明細書において提供される。
【0090】
一部の実施形態では、脳性麻痺によるジスキネジアを処置するための方法であって、
患者がシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）の低代謝群であるかどうかを決定すること；ならびに
患者がシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）の低代謝群であった場合、次いで、（Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イルエステルによって測定した場合の１日１回約４０ｍｇと等価な量である、第１の治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を患者に経口投与すること；または
患者がシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）の低代謝群ではなかった場合、（Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イルエステルによって測定した場合の１日１回約４０ｍｇと等価な量である、第２の治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を、患者に１週間経口投与すること、およびその後、増加された量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を１週間後に投与すること
を含む方法が本明細書において提供される。
患者がシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）の低代謝群であるかどうかを決定すること；ならびに
患者がシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）の低代謝群であった場合、次いで、（Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イルエステルによって測定した場合の１日１回約４０ｍｇと等価な量である、第１の治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を患者に経口投与すること；または
患者がシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）の低代謝群ではなかった場合、（Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イルエステルによって測定した場合の１日１回約４０ｍｇと等価な量である、第２の治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を、患者に１週間経口投与すること、およびその後、増加された量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を１週間後に投与すること
を含む方法が本明細書において提供される。
【0091】
一部の実施形態では、脳性麻痺によるジスキネジアを処置するための方法であって、
（ａ）（Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イルエステルによって測定した場合の１日１回約４０ｍｇと等価な量である、治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を患者に経口投与することと；
（ｂ）その後、患者がシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）の低代謝群であるかどうかを決定することと；
（ｃ）同じ治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を患者に投与することと
を含む方法が本明細書において提供される。
（ａ）（Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イルエステルによって測定した場合の１日１回約４０ｍｇと等価な量である、治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を患者に経口投与することと；
（ｂ）その後、患者がシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）の低代謝群であるかどうかを決定することと；
（ｃ）同じ治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を患者に投与することと
を含む方法が本明細書において提供される。
【0092】
一部の実施形態では、脳性麻痺によるジスキネジアを処置するための方法であって、患者がシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）低代謝群であり、治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を１日１回患者に経口投与することを含む方法が本明細書において提供される。
【0093】
一部の実施形態では、バルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与する方法であって、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インデューサーで処置されており、強力なＣＹＰ３Ａ４インデューサーの処置を中止し、次いでバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を患者に投与し、それによってバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩の、強力なＣＹＰ３Ａ４インデューサーと組み合わせた使用を回避することを含む方法が本明細書において提供される。
【0094】
一部の実施形態では、それを必要とする患者における脳性麻痺によるジスキネジアを処置するための方法であって、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インデューサーを投与されており、
強力なＣＹＰ３Ａ４インデューサーの処置を中止することと、次いで
治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を患者に１日１回経口投与し、それによってバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩と強力なＣＹＰ３Ａ４インデューサーとの併用使用を回避することと
を含む方法が本明細書において提供される。
強力なＣＹＰ３Ａ４インデューサーの処置を中止することと、次いで
治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を患者に１日１回経口投与し、それによってバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩と強力なＣＹＰ３Ａ４インデューサーとの併用使用を回避することと
を含む方法が本明細書において提供される。
【0095】
一部の実施形態では、脳性麻痺によるジスキネジアを処置するための方法であって、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害剤も投与されており、バルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩が、（Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イルエステルによって測定した場合の約４０ｍｇと等価な量で、１日１回患者に経口投与することを含む方法が本明細書において提供される。
【0096】
一部の実施形態では、患者における脳性麻痺によるジスキネジアを処置するための方法であって、
（ａ）治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を患者に経口投与することと；
（ｂ）その後、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害剤を投与されていることを決定することと；
（ｃ）患者に投与されるバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩の投薬量を、（Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イルエステルによって測定した場合の１日１回約４０ｍｇと等価な量まで減少させることと
を含む方法が本明細書において提供される。
（ａ）治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を患者に経口投与することと；
（ｂ）その後、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害剤を投与されていることを決定することと；
（ｃ）患者に投与されるバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩の投薬量を、（Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イルエステルによって測定した場合の１日１回約４０ｍｇと等価な量まで減少させることと
を含む方法が本明細書において提供される。
【0097】
一部の実施形態では、脳性麻痺によるジスキネジアを処置するための方法であって、
（ａ）（Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イルエステルによって測定した場合の１日１回約４０ｍｇと等価な量である、治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を患者に経口投与することと；
（ｂ）その後、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害剤を投与されていることを決定することと；
（ｃ）同じ治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を患者に投与することと
を含む方法が本明細書において提供される。
（ａ）（Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イルエステルによって測定した場合の１日１回約４０ｍｇと等価な量である、治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を患者に経口投与することと；
（ｂ）その後、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害剤を投与されていることを決定することと；
（ｃ）同じ治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を患者に投与することと
を含む方法が本明細書において提供される。
【0098】
一部の実施形態では、脳性麻痺によるジスキネジアを処置するための方法であって、患者がジゴキシンも同時投与されており、
（ａ）治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を患者に投与することと、
（ｂ）患者の血液におけるジゴキシン濃度をモニタリングすることと；
（ｃ）患者の血液におけるジゴキシン曝露が、ジゴキシン単独で投与された患者におけるジゴキシンレベルと比較して増加した場合、ジゴキシンの用量を減少させることと
を含む方法が本明細書において提供される。
（ａ）治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を患者に投与することと、
（ｂ）患者の血液におけるジゴキシン濃度をモニタリングすることと；
（ｃ）患者の血液におけるジゴキシン曝露が、ジゴキシン単独で投与された患者におけるジゴキシンレベルと比較して増加した場合、ジゴキシンの用量を減少させることと
を含む方法が本明細書において提供される。
【0099】
一部の実施形態では、脳性麻痺によるジスキネジアを処置するための方法であって、患者がジゴキシンを用いた処置も必要とするものであり、
治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を患者に経口投与することと、
ジゴキシンとバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩との同時投与に起因する曝露において期待される増加を相殺するために減少させた用量でジゴキシンを患者に投与することと
を含み、
減少させた用量が、患者がバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を投与されなかった場合に投与されるであろう患者のものに対するものである
方法が本明細書において提供される。
治療有効量のバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を患者に経口投与することと、
ジゴキシンとバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩との同時投与に起因する曝露において期待される増加を相殺するために減少させた用量でジゴキシンを患者に投与することと
を含み、
減少させた用量が、患者がバルベナジンもしくはその同位体バリアントまたはバルベナジンもしくはその同位体バリアントの薬学的に許容される塩を投与されなかった場合に投与されるであろう患者のものに対するものである
方法が本明細書において提供される。
【0100】
一部の実施形態では、それを必要とする患者における脳性麻痺に関連するジスキネジアを処置する方法であって、治療有効量の本開示による小胞モノアミン輸送２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を患者に投与することを含む方法が提供される。
【0101】
一部の実施形態では、それを必要とする患者における脳性麻痺に関連するジスキネジー型運動を処置する方法であって、治療有効量の本開示による小胞モノアミン輸送２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を患者に投与することを含む方法が提供される。
【0102】
一部の実施形態では、それを必要とする患者における脳性麻痺に関連するヒョレアを処置する方法であって、治療有効量の本開示による小胞モノアミン輸送２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を患者に投与することを含む方法が提供される。
【0103】
一部の実施形態では、それを必要とする患者における脳性麻痺に関連するジストニアを処置する方法であって、治療有効量の本開示による小胞モノアミン輸送２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を患者に投与することを含む方法が提供される。
【0104】
一部の実施形態では、それを必要とする患者における脳性麻痺に関連するヒョレアおよびジストニアを処置する方法であって、治療有効量の本開示による小胞モノアミン輸送２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を患者に投与することを含む方法が提供される。
【0105】
一部の実施形態では、それを必要とする患者における脳性麻痺に関連する舞踏病アテトーシスを処置する方法であって、治療有効量の本開示による小胞モノアミン輸送２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を患者に投与することを含む方法が提供される。
【0106】
一部の実施形態では、それを必要とする患者における脳性麻痺に関連する舞踏病アテトーシスおよびジストニアを処置する方法であって、治療有効量の本開示による小胞モノアミン輸送２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を患者に投与することを含む方法が提供される。
【0107】
本開示の実施形態の例が以下の実施例において提供される。以下の実施例は、例示の手段として提示されているにすぎず、本開示を使用して当業者を支援するためのものである。実施例は、本開示の範囲を特に限定することを決して意図するものではない。
【実施例】
【0108】
（実施例１：第３相試験）
脳性麻痺によるジスキネジアを呈する対象におけるバルベナジンの有効性、安全性、および耐容性を評価するための第３相無作為化二重盲検プラセボ対照並行デザイン研究を行う。研究は、６週のスクリーニング期間、１４週の二重盲検処置期間、２週のウォッシュアウト、３２週の非盲検処置期間、および２週のウォッシュアウト、続いてフォローアップ来院からなる。研究の期間全体はおおよそ５６週であり、二重盲検プラセボ対照処置期間、続いて非盲検バルベナジン処置期間を含む。ジスキネジータイプのＣＰ（すなわち、優勢な運動障害がジストニアおよび／または舞踏病アテトーシスであり、非進行性である）と医学的に確定診断された対象が適格である。
脳性麻痺によるジスキネジアを呈する対象におけるバルベナジンの有効性、安全性、および耐容性を評価するための第３相無作為化二重盲検プラセボ対照並行デザイン研究を行う。研究は、６週のスクリーニング期間、１４週の二重盲検処置期間、２週のウォッシュアウト、３２週の非盲検処置期間、および２週のウォッシュアウト、続いてフォローアップ来院からなる。研究の期間全体はおおよそ５６週であり、二重盲検プラセボ対照処置期間、続いて非盲検バルベナジン処置期間を含む。ジスキネジータイプのＣＰ（すなわち、優勢な運動障害がジストニアおよび／または舞踏病アテトーシスであり、非進行性である）と医学的に確定診断された対象が適格である。
【0109】
適格な対象は、ベースライン（１日目）時の年齢（６から１１歳、１２から１７歳、または１８から７０歳）および安定な併用ボツリヌス毒素レジメン（ありまたはなし）によって層別化された２つの群（バルベナジンまたはプラセボ）のうちの１つに１：１で無作為化される。確立されたボツリヌス毒素レジメン（すなわち、スクリーニング前の少なくとも６カ月間の安定な用量および注射スケジュール）が行われ、１６週目の終わりまでに安定な注射スケジュールを有する計画の対象は、無作為化に関して安定な併用ボツリヌス毒素レジメンを有すると考えられる。
【0110】
二重盲検処置期間は、用量設定期（６週）および維持期（８週）からなる。バルベナジンの開始用量は、以下の表で示すように、体重５０ｋｇ未満の小児対象に対しては２０ｍｇであり、５０ｋｇ以上の体重の小児対象および成人に対しては４０ｍｇである。
【0111】
無作為化された研究処置の初回用量（５０ｋｇ未満の小児対象に対しては２０ｍｇ、５０ｋｇ以上の小児対象および成人に対しては４０ｍｇ、またはプラセボ）は、１日目に研究施設において施設スタッフの監督下で投与される。２０ｍｇ／４０ｍｇに耐容性が示された場合、研究処置の用量は、２週目の終わりにおいて４０ｍｇ／６０ｍｇに増加させる。４０ｍｇ／６０ｍｇに耐容性が示された場合、研究処置の用量は、４週目の終わりにおいて６０ｍｇ／８０ｍｇに増加させる。対象が、４０ｍｇ（５０ｋｇ未満の小児対象）または６０ｍｇ（５０ｋｇ以上の小児対象および成人）またはそれを超える用量に対して耐容性を示さなかった場合、調査者は、対象の用量を最も高い用量設定された用量から１用量レベルだけ１回減少させてもよい。用量が減少された対象は、調査者が増加が合理的に耐容性を示すであろうと判断した場合、その用量を、低用量での１週の後の用量設定期中に１用量レベルだけ再増加させてもよい。用量増加は、６週目の終わりまで行ってもよい。用量は、盲検様式で調整され；プラセボを受けた対象は、用量調整プロセスを受ける。
【0112】
維持期では、対象は、用量設定期において受けた最も高い個々の耐用量を継続する。８週の維持期中の最大１日用量は５０ｋｇ未満の小児対象に対しては６０ｍｇであり、５０ｋｇ以上の小児対象および成人に対しては８０ｍｇである。対象がその最も高い用量設定された用量に対して耐容性を示すことができず、用量設定中に用量を減少しなかった場合、調査者は、対象の用量を１０週目の終わりまでに１用量レベルだけ１回減少させてもよい（対象が、２０ｍｇ［５０ｋｇ未満の小児対象］または４０ｍｇ［５０ｋｇ以上の小児対象および成人］を摂取していない限り、処置は中断される）。
【0113】
用量設定期および維持期中、対象が、（１）それが研究薬物に関連すると考えられ、（２）中等度または重度のいずれかの強度のものである有害事象（ＡＥ）、または重篤なＡＥを経験した場合、調査者は、用量レベルが耐容性を示されず、用量減少を必要とすると評価してもよい。二重盲検処置期間中にいずれかの理由のために研究処置に耐容性を示すことができなかったかまたは処置が中断された対象は、同意が撤回されない限り、１４週目の研究評価を完了させるために研究に残るべきである。
【0114】
二重盲検処置期間中の全ての研究来院には±３日のウインドウ（ｗｉｎｄｏｗ）がある。二重盲検処置期間後、全ての対象は、２週のウォッシュアウト（処置なし）を有する。
【0115】
非盲検処置期間中、全ての対象がバルベナジンを受け、その最も高い個々の耐用量まで再度用量設定される。用量設定および維持は、二重盲検期間中と同じ様式で行われる。対象が４０ｍｇ（５０ｋｇ未満の小児対象）もしくは６０ｍｇ（５０ｋｇ以上の小児対象および成人）またはそれを超える用量に対して耐容性を示さなかった場合、調査者は、対象の用量を非盲検処置期間中に最も高い用量設定された用量から１用量レベルだけ１回減少させてもよい。用量設定期中に用量が減少された対象は、調査者が増加が合理的に耐容性を示すであろうと判断した場合、低用量での１週の後に、その用量を１用量レベル再増加させてもよい。用量増加は、２２週目の終わりまで（用量設定期）に行ってもよい。
【0116】
非盲検処置期間の維持期中の一部の来院は、リモートで行ってもよい。非盲検処置期間に関する研究処置の最後の投薬および最終的な有効性およびＰＫ評価は、４８週目の終わりにおいて行われる。フォローアップ評価は、５０週目の終わり（研究処置の最後の投薬から２週間後）において行われる。非盲検処置期間中の研究来院には、用量設定中に±３日、維持中に±６日のウインドウがある。
【表1】
【0117】
対象は以下の組み入れ基準の全てを満たしている必要がある：
１．ジスキネジータイプの脳性麻痺（ＣＰ）の医学的な確定診断（すなわち、優勢な運動障害はジストニアおよび／または舞踏病アテトーシスであり、非進行性である）。ジスキネジー型運動は、調査者の評価に従った能力障害を引き起こすものであり、スクリーニング時に行われた、ビデオ録画された標準化運動検査の独立したレビューによって確認されるように少なくとも中等度の重症度のものである必要がある。
２．プロトコールによって禁止されてない薬物療法を必要としている安定な医学的状態を呈する対象は、ベースライン（１日目）の最小で３０日前からこれらの薬物療法の安定な用量でなければならず、薬物療法レジメンは、研究全体にわたって安定したままであることが期待される。薬物療法、注入薬物療法、物理療法モダリティ、または電気的刺激を含むジスキネジアまたは痙縮に関する処置はまた、１日目の２週間前から安定レベルでなければならず、１６週目の終わりまで安定したままであることが期待される。
１．ジスキネジータイプの脳性麻痺（ＣＰ）の医学的な確定診断（すなわち、優勢な運動障害はジストニアおよび／または舞踏病アテトーシスであり、非進行性である）。ジスキネジー型運動は、調査者の評価に従った能力障害を引き起こすものであり、スクリーニング時に行われた、ビデオ録画された標準化運動検査の独立したレビューによって確認されるように少なくとも中等度の重症度のものである必要がある。
２．プロトコールによって禁止されてない薬物療法を必要としている安定な医学的状態を呈する対象は、ベースライン（１日目）の最小で３０日前からこれらの薬物療法の安定な用量でなければならず、薬物療法レジメンは、研究全体にわたって安定したままであることが期待される。薬物療法、注入薬物療法、物理療法モダリティ、または電気的刺激を含むジスキネジアまたは痙縮に関する処置はまた、１日目の２週間前から安定レベルでなければならず、１６週目の終わりまで安定したままであることが期待される。
【0118】
一部の実施形態では、小児対象の体重（ｋｇ）は、スクリーニング時の彼ら／彼女らの年齢および性別に対応した体重パーセンタイルの、５パーセンタイルを超えるかまたはそれに等しいが９５パーセンタイル未満である。一部の実施形態では、成人のＢＭＩは、スクリーニング時に１５から４７ｋｇ／ｍ２（両端を含む）である（ＢＭＩは、対象の体重（キログラム）を対象の身長（メートル）の２乗で割ったものとして定義される）。
【0119】
対象は、以下の基準のいずれかを満たした場合、研究から除外される：
１．ＣＰ以外の状態（例えば、神経変性疾患、薬物誘発性ジスキネジア、遺伝的なもの、脳卒中または周産期以降の脳損傷など）に起因するジスキネジアの臨床的診断または病歴を有すること。
２．柔らかい固形物を嚥下することができないこと、または胃腸チューブ（ｇａｓｔｒｏ－ｅｎｔｅｒａｌ ｔｕｂｅ）による薬物療法を行うことが必要とされること。
３．スクリーニングの１年前または１日目に自殺行動または自殺念慮のいずれかを有すること。
４．いずれかの化合物の物質乱用者であること。
５．ＱＴ延長症候群または心臓性頻脈性不整脈、または臨床的に重大なＥＣＧ異常の公知の病歴。
１．ＣＰ以外の状態（例えば、神経変性疾患、薬物誘発性ジスキネジア、遺伝的なもの、脳卒中または周産期以降の脳損傷など）に起因するジスキネジアの臨床的診断または病歴を有すること。
２．柔らかい固形物を嚥下することができないこと、または胃腸チューブ（ｇａｓｔｒｏ－ｅｎｔｅｒａｌ ｔｕｂｅ）による薬物療法を行うことが必要とされること。
３．スクリーニングの１年前または１日目に自殺行動または自殺念慮のいずれかを有すること。
４．いずれかの化合物の物質乱用者であること。
５．ＱＴ延長症候群または心臓性頻脈性不整脈、または臨床的に重大なＥＣＧ異常の公知の病歴。
【0120】
対象は、以下の基準のいずれかを満たした場合、研究から除外される場合がある：
１．ジストニアおよび／または舞踏病アテトーシス以外の優勢な運動障害（すなわち、痙縮、運動失調、パーキンソニズム）。
２．粗大運動能力分類システム（Ｇｒｏｓｓ Ｍｏｔｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）（ＧＭＦＣＳ）レベルＶ。
３．研究評価に干渉するであろう、重大な筋骨格変形（例えば、脊柱側弯症、拘縮）、痙縮、またはジストニア（例えば、最小限の運動能力、関節位置の固さまたは固定をもたらす）。
４．Ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ Ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＤＱ）スコア１１以上によって定義されるような臨床的に明らかな嚥下障害を有すること、柔らかい固形物を嚥下することができないこと、または胃腸チューブによる薬物療法を行うことが必要とされること。
５．ベースライン（１日目）前の３０日以内に、研究への参加または研究結果に影響を及ぼす場合がある不安定な医学的状態または慢性疾患（他の神経学的疾患［認知的機能障害、重症筋無力症を含む］、肝臓、腎臓、心血管、消化管、肺、自己免疫、感染または内分泌の疾患の病歴を含む）、悪性疾患、または医学的に重大な病気。
６．制御不十分なてんかんを有すること。良好に制御されているてんかんとは、対象の発作頻度が安定しており（１回／月未満の発作）、過去１２カ月間の重篤度および症候（ｓｅｍｉｏｌｏｇｙ）が安定しており（調査者の意見に基づいて）、ベースライン（１日目）前の３カ月間で抗てんかん薬物（ＡＥＤ）を安定に使用したことを必要とする。主要な外科手術（例えば、筋骨格外科手術、神経外科手術）の病歴または研究の過程中に主要な外科手術を行う予定があり、調査者によれば、研究手順または要件を行うことかまたは従う能力に干渉する場合があること。
７．未処置の、処置不十分のまたは不安定な精神医学的病気、例えば、抑うつを有すること。抗うつ療法を受けている対象は、ベースライン（１日目）前の少なくとも８週間は安定用量でなければならない。モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）はベースライン（１日目）前の３０日以内は禁止されている。
８．スクリーニング時または１日目（ベースライン）時に、Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ（ＨＡＤＳ）の抑うつサブスケールのスコアが１１以上またはＣｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ第２版（ＣＤＩ－２）Ｓｅｌｆ－Ｒｅｐｏｒｔ Ｓｈｏｒｔバージョンでの合計Ｔ－スコアが７０％を超えること。
９．自殺行動の重大なリスクを有すること。スクリーニングの１年前（ベースライン／スクリーニングバージョンを使用）または１日目（Ｓｉｎｃｅ Ｌａｓｔ Ｖｉｓｉｔバージョンを使用）において、Ｃ－ＳＳＲＳに基づき、タイプ４（具体的な計画はない一部の行動意図を伴う能動的な自殺念慮）またはタイプ５（具体的な計画および意図を伴う能動的な自殺念慮）のいずれかの自殺行動または自殺念慮を呈する対象は除外する。
１０．スクリーニング検査試験の異常に基づいた慢性的な腎臓または肝臓の疾患のエビデンス：
・血清クレアチニンが正常値の上限（ＵＬＮ）の１．５倍を超える
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）がＵＬＮの２．５倍以上
・アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）がＵＬＮの２．５倍以上
・ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）がＵＬＮの３．０倍以上
・総ビリルビンがＵＬＮの１．５を超える、ただしギルバート症候群の文書化された診断に起因するものは除く
１１．スクリーニング時に以下の検査異常のいずれかを有すること：
・ヘモグロビン＜１０ｇ／ｄＬ
・白血球（ＷＢＣ）数＜３．０×１０３／ｍｍ３
・血小板数＜１００，０００／ｍｍ３
・絶対好中球数＜１．０×１０３／ｍｍ３
１２．ＱＴ延長症候群または心臓性頻脈性不整脈の公知の病歴を有すること。
１３．スクリーニングまたは１日目に、４５０ミリ秒を超える（男性）または４７０ミリ秒を超える（女性）Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの補正（ＱＴｃＦ）間隔を使用して心拍数が補正されたＥＣＧ ＱＴ間隔、第２度房室ブロックタイプ２、第３度房室ブロックを伴うＥＣＧ、または調査者によって判断されるような他の臨床的に重大なベースラインＥＣＧ異常を有すること。
１４．スクリーニング時に、ヒト免疫不全ウイルス抗体（ＨＩＶ－Ａｂ）試験結果またはＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）試験結果が陽性であること。スクリーニング時に、Ｃ型肝炎ウイルス抗体（ＨＣＶ－Ａｂ）が陽性であり、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）反射試験結果の陽性が確認された対象は、研究に参加することが可能になり、ただし対象は、調査者によって評価される場合に無症候であり、除外基準１２においてＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、および総ビリルビンに関する肝機能試験異常を満たしていない。
１．ジストニアおよび／または舞踏病アテトーシス以外の優勢な運動障害（すなわち、痙縮、運動失調、パーキンソニズム）。
２．粗大運動能力分類システム（Ｇｒｏｓｓ Ｍｏｔｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）（ＧＭＦＣＳ）レベルＶ。
３．研究評価に干渉するであろう、重大な筋骨格変形（例えば、脊柱側弯症、拘縮）、痙縮、またはジストニア（例えば、最小限の運動能力、関節位置の固さまたは固定をもたらす）。
４．Ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ Ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＤＱ）スコア１１以上によって定義されるような臨床的に明らかな嚥下障害を有すること、柔らかい固形物を嚥下することができないこと、または胃腸チューブによる薬物療法を行うことが必要とされること。
５．ベースライン（１日目）前の３０日以内に、研究への参加または研究結果に影響を及ぼす場合がある不安定な医学的状態または慢性疾患（他の神経学的疾患［認知的機能障害、重症筋無力症を含む］、肝臓、腎臓、心血管、消化管、肺、自己免疫、感染または内分泌の疾患の病歴を含む）、悪性疾患、または医学的に重大な病気。
６．制御不十分なてんかんを有すること。良好に制御されているてんかんとは、対象の発作頻度が安定しており（１回／月未満の発作）、過去１２カ月間の重篤度および症候（ｓｅｍｉｏｌｏｇｙ）が安定しており（調査者の意見に基づいて）、ベースライン（１日目）前の３カ月間で抗てんかん薬物（ＡＥＤ）を安定に使用したことを必要とする。主要な外科手術（例えば、筋骨格外科手術、神経外科手術）の病歴または研究の過程中に主要な外科手術を行う予定があり、調査者によれば、研究手順または要件を行うことかまたは従う能力に干渉する場合があること。
７．未処置の、処置不十分のまたは不安定な精神医学的病気、例えば、抑うつを有すること。抗うつ療法を受けている対象は、ベースライン（１日目）前の少なくとも８週間は安定用量でなければならない。モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）はベースライン（１日目）前の３０日以内は禁止されている。
８．スクリーニング時または１日目（ベースライン）時に、Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ（ＨＡＤＳ）の抑うつサブスケールのスコアが１１以上またはＣｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ第２版（ＣＤＩ－２）Ｓｅｌｆ－Ｒｅｐｏｒｔ Ｓｈｏｒｔバージョンでの合計Ｔ－スコアが７０％を超えること。
９．自殺行動の重大なリスクを有すること。スクリーニングの１年前（ベースライン／スクリーニングバージョンを使用）または１日目（Ｓｉｎｃｅ Ｌａｓｔ Ｖｉｓｉｔバージョンを使用）において、Ｃ－ＳＳＲＳに基づき、タイプ４（具体的な計画はない一部の行動意図を伴う能動的な自殺念慮）またはタイプ５（具体的な計画および意図を伴う能動的な自殺念慮）のいずれかの自殺行動または自殺念慮を呈する対象は除外する。
１０．スクリーニング検査試験の異常に基づいた慢性的な腎臓または肝臓の疾患のエビデンス：
・血清クレアチニンが正常値の上限（ＵＬＮ）の１．５倍を超える
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）がＵＬＮの２．５倍以上
・アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）がＵＬＮの２．５倍以上
・ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）がＵＬＮの３．０倍以上
・総ビリルビンがＵＬＮの１．５を超える、ただしギルバート症候群の文書化された診断に起因するものは除く
１１．スクリーニング時に以下の検査異常のいずれかを有すること：
・ヘモグロビン＜１０ｇ／ｄＬ
・白血球（ＷＢＣ）数＜３．０×１０３／ｍｍ３
・血小板数＜１００，０００／ｍｍ３
・絶対好中球数＜１．０×１０３／ｍｍ３
１２．ＱＴ延長症候群または心臓性頻脈性不整脈の公知の病歴を有すること。
１３．スクリーニングまたは１日目に、４５０ミリ秒を超える（男性）または４７０ミリ秒を超える（女性）Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの補正（ＱＴｃＦ）間隔を使用して心拍数が補正されたＥＣＧ ＱＴ間隔、第２度房室ブロックタイプ２、第３度房室ブロックを伴うＥＣＧ、または調査者によって判断されるような他の臨床的に重大なベースラインＥＣＧ異常を有すること。
１４．スクリーニング時に、ヒト免疫不全ウイルス抗体（ＨＩＶ－Ａｂ）試験結果またはＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）試験結果が陽性であること。スクリーニング時に、Ｃ型肝炎ウイルス抗体（ＨＣＶ－Ａｂ）が陽性であり、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）反射試験結果の陽性が確認された対象は、研究に参加することが可能になり、ただし対象は、調査者によって評価される場合に無症候であり、除外基準１２においてＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、および総ビリルビンに関する肝機能試験異常を満たしていない。
【0121】
研究処置（バルベナジンおよびプラセボカプセル）の説明を表２に要約する。二重盲検処置期間における研究処置の割り当てを表３に提供する。
【表2】
【表3】
【0122】
二重盲検処置期間では、研究処置は、２０または４０ｍｇのバルベナジンまたはプラセボを含むスプリンクルカプセル用の経口顆粒（カプセル化顆粒）として供給される。全ての対象は、２カプセル（同一の外観）を摂取し、それらは、割り当てられた処置および用量レベルに基づいて、表３において割り当てられているように１日１回同じ時間に摂取する必要がある。非盲検処置期間では、バルベナジンは、２０、４０、６０、または８０ｍｇのバルベナジンを含むスプリンクルカプセル用の経口顆粒（カプセル化顆粒）として供給される。全ての対象は、用量設定レベルおよび最も高い個々の耐用量に基づいて、用量設定中および維持中に１日あたり１カプセルを消費する。カプセルは、まるごと飲み込んでもよく、または対象によってカプセルの内容物を柔らかい食品（例えば、アップルソース）にふりかけ、全体を消費してもよい。研究処置は、毎日１日１回おおよそ同じ時間に投与される（該当する場合、対象の介護者によって補助される）。
【0123】
２日目から開始し、研究処置は、毎日１日１回おおよそ同じ時間に投与される（該当する場合、対象の介護者によって補助される）。対象／介護者は、適用可能な研究来院日に、ＰＫ用の血液試料を採取する前に、研究処置投与の最後の投薬の日時を記録するように指示される。成人対象は、各処置期間において４０ｍｇの用量で開始する。小児対象に関しては、ベースライン時の体重は、二重盲検処置期間中の投薬レジメンを決定するために使用され、１６週目の来院時の体重は、非盲検処置期間中の投薬レジメンを決定するために使用される（表１）。二重盲検期間および非盲検期間の各々では、研究処置の用量は、５０ｋｇ未満の小児対象に対しては６０ｍｇまたは５０ｋｇ以上の小児対象および成人に対しては８０ｍｇの最大用量まで、２週ごとに一度に１用量レベル（２０ｍｇ）増加される。対象が、４０ｍｇ（５０ｋｇ未満の小児対象）または６０ｍｇ（５０ｋｇ以上の小児対象および成人）またはそれを超える用量に対して耐容性を示さなかった場合、調査者は、対象の用量を一度減少させてもよい。
【0124】
用量設定期中に用量が減少された対象は、調査者が増加が合理的に耐容性を示すであろうと判断した場合、低用量での１週の後に、その用量を１用量レベル再増加させてもよい。用量増加は、二重盲検期間では６週目の終わりまで、非盲検処置期間では２２週目の終わりまで行ってもよい。用量は、盲検様式で調整され；プラセボを受けた対象は、用量調整プロセスを受ける。
【0125】
二重盲検処置期間の維持期では、用量減少は、１０週目の終わりまで行ってもよい（対象が、２０ｍｇ［５０ｋｇ未満の小児対象］または４０ｍｇ［５０ｋｇ以上の小児対象および成人］を摂取していない限り、処置は中断される）。
【0126】
以下の薬物療法は、以下に記載するように、特に記載がない限り、ベースライン（１日目）の３０日前から最終研究来院（または早期終了）まで禁止されている：
・抗精神病薬または他のドーパミン受容体ブロッカー：抗精神病薬（例えば、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、クロルプロマジン、ハロペリドール、フルフェナジン、クロザピン）およびドーパミン受容体ブロッカー（例えば、メトクロプラミド、ドンペリドン）
・強力なシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４インデューサー：例えば、フェニトイン、フェノバルビタール、リファブチン、リファンピン、プリミドン、セイヨウオトギリソウ
・ドーパミン受容体アゴニストおよび前駆体：例えば、ロピニロール（アゴニスト）；カルビドパ／レボドパ
・ＭＡＯＩ：例えば、イソカルボキサジド、フェネルジン、セレギリン、トラニルシプロミン
・ＶＭＡＴ２阻害剤：レセルピン、テトラベナジン、デューテトラベナジン
・ボツリヌス毒素：１日目から４カ月以内および研究中は禁止
・必要に応じた（ｐｒｎ）使用：全身投与する場合、これらの薬物療法の必要に応じた使用は禁止される：抗コリン薬、気分安定剤、抗うつ薬、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、クラリスロマイシン、ジルチアゼム、グレープフルーツジュース、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン）、および強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤（例えば、ブプロピオン、フルオキセチン、パロキセチン、キニジン）。
・抗精神病薬または他のドーパミン受容体ブロッカー：抗精神病薬（例えば、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、クロルプロマジン、ハロペリドール、フルフェナジン、クロザピン）およびドーパミン受容体ブロッカー（例えば、メトクロプラミド、ドンペリドン）
・強力なシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４インデューサー：例えば、フェニトイン、フェノバルビタール、リファブチン、リファンピン、プリミドン、セイヨウオトギリソウ
・ドーパミン受容体アゴニストおよび前駆体：例えば、ロピニロール（アゴニスト）；カルビドパ／レボドパ
・ＭＡＯＩ：例えば、イソカルボキサジド、フェネルジン、セレギリン、トラニルシプロミン
・ＶＭＡＴ２阻害剤：レセルピン、テトラベナジン、デューテトラベナジン
・ボツリヌス毒素：１日目から４カ月以内および研究中は禁止
・必要に応じた（ｐｒｎ）使用：全身投与する場合、これらの薬物療法の必要に応じた使用は禁止される：抗コリン薬、気分安定剤、抗うつ薬、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、クラリスロマイシン、ジルチアゼム、グレープフルーツジュース、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン）、および強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤（例えば、ブプロピオン、フルオキセチン、パロキセチン、キニジン）。
【0127】
研究評価および手順は、以下を含んでいてもよい：
・遺伝子型決定－血液試料を、ＣＹＰ２Ｄ６状態（すなわち、正常代謝群、中間代謝群、低代謝群、または超急速代謝群（ｕｌｔｒａ－ｒａｐｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ））を分析するために、１日目に無作為化された対象から採取する。
・Ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ Ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＤＱ）は、０（まったくない）から３（非常に頻繁）のスケールで食事の嚥下における対象の困難さを評価する１５項目の手段である。ＳＤＱは、対象の嚥下能力を決定するための有効で確実な手段である。例えば、Cohen et al. (2011) Laryngoscope. 1383-7を参照されたい。
・Ｕｎｉｔｅｄ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ Ｔｏｔａｌ Ｍｏｔｏｒ Ｓｃｏｒｅ（ＴＭＳ）が行われ、スクリーニング時にビデオ録画し、対象の適格性を決定するために独立してレビューを行う。対象は、盲検化された外部ＵＨＤＲＳ評価者によって決定される、スクリーニング時に中等度または重度のＤＣＰを有する必要がある。Unified Huntington’s Disease Rating Scale: reliability and consistency. Huntington Study Group. Mov Disord. (1996) 11(2):136-42。
・Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）がスクリーニングおよびベースライン（１日目）時に行われる。スクリーニングおよびベースライン時に４（中等度）またはそれを超えるＣＧＩ－Ｓスコアを有する対象は、研究に参加するのが適格である。Busner et al. (2007) Psychiatry (Edgmont). 4(7):28-37。
・Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＰＧＩ－Ｓ）スケールが、５ポイントスケール（範囲：１＝なしから５＝非常に重度）で症状の全体的な重症度を評価するために使用される。Snyder et al. (2021) J Sleep Res. 30(1):e13141。
・Ｃａｒｅｇｉｖｅｒ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣａＧＩ－Ｓ）スケールが、過去４週にわたる対象の症状の重症度の介護者による全体的な印象を評価するために使用される（範囲：０＝症状なしから５＝非常に重度の症状）。Rofail et al. (2016). BMC Psychiatry 16:245。
・粗大運動能力分類システム（ＧＭＦＣＳ）は、もとはＣＰを呈する２歳から１８歳の小児の粗大運動機能を分類するために開発された５つのレベルに規格化されたシステムである。ＧＭＦＣＳを使用した粗大運動機能において高い相関が、小児と成人との間に実証された。Paulson et al. (2017). Children (Basel). 2017;4(4):30。
・遺伝子型決定－血液試料を、ＣＹＰ２Ｄ６状態（すなわち、正常代謝群、中間代謝群、低代謝群、または超急速代謝群（ｕｌｔｒａ－ｒａｐｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ））を分析するために、１日目に無作為化された対象から採取する。
・Ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ Ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＤＱ）は、０（まったくない）から３（非常に頻繁）のスケールで食事の嚥下における対象の困難さを評価する１５項目の手段である。ＳＤＱは、対象の嚥下能力を決定するための有効で確実な手段である。例えば、Cohen et al. (2011) Laryngoscope. 1383-7を参照されたい。
・Ｕｎｉｔｅｄ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ Ｔｏｔａｌ Ｍｏｔｏｒ Ｓｃｏｒｅ（ＴＭＳ）が行われ、スクリーニング時にビデオ録画し、対象の適格性を決定するために独立してレビューを行う。対象は、盲検化された外部ＵＨＤＲＳ評価者によって決定される、スクリーニング時に中等度または重度のＤＣＰを有する必要がある。Unified Huntington’s Disease Rating Scale: reliability and consistency. Huntington Study Group. Mov Disord. (1996) 11(2):136-42。
・Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）がスクリーニングおよびベースライン（１日目）時に行われる。スクリーニングおよびベースライン時に４（中等度）またはそれを超えるＣＧＩ－Ｓスコアを有する対象は、研究に参加するのが適格である。Busner et al. (2007) Psychiatry (Edgmont). 4(7):28-37。
・Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＰＧＩ－Ｓ）スケールが、５ポイントスケール（範囲：１＝なしから５＝非常に重度）で症状の全体的な重症度を評価するために使用される。Snyder et al. (2021) J Sleep Res. 30(1):e13141。
・Ｃａｒｅｇｉｖｅｒ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣａＧＩ－Ｓ）スケールが、過去４週にわたる対象の症状の重症度の介護者による全体的な印象を評価するために使用される（範囲：０＝症状なしから５＝非常に重度の症状）。Rofail et al. (2016). BMC Psychiatry 16:245。
・粗大運動能力分類システム（ＧＭＦＣＳ）は、もとはＣＰを呈する２歳から１８歳の小児の粗大運動機能を分類するために開発された５つのレベルに規格化されたシステムである。ＧＭＦＣＳを使用した粗大運動機能において高い相関が、小児と成人との間に実証された。Paulson et al. (2017). Children (Basel). 2017;4(4):30。
【0128】
以下の有効性評価を行ってもよい。
・Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＵＨＤＲＳ）は、ＨＤの臨床的特性および経過を評価するためにＨｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ（ＨＳＧ）によって開発されたスケールである。ＵＨＤＲＳは広範な信頼性および有効性の試験を受けており、対照臨床的試験において主要な転帰尺度として使用されてきた。完全なＵＨＤＲＳには、次の評価：運動、認知、行動、自立、機能、および総機能能力（ＴＦＣ）が含まれる。
・ＵＨＤＲＳの総運動スコア（ＴＭＳ）部分は、運動特性の重症度を測定するために規格化された運動検査に基づいており、グレード０（影響なし）からグレード４（最も重度に影響を受けている）に評点された３１項目からなり、０～１２４ポイントの範囲となる。ＴＭＳおよびそのヒョレアおよびジストニアドメインは、ＤＣＰを呈する小児および成人対象におけるジスキネジア運動重症度を評価するために使用される。総最大ジストニア（ＴＭＤ）ドメインは、ＴＭＳの項目１７から２１からなり、体幹および各四肢を含む５つの異なる身体部分におけるジストニアを独立して測定する。最大スコアは２０である。総最大ヒョレア（ＴＭＣ）ドメインは、ＴＭＳの項目２２から２８からなり、顔、口腔－頬側－舌領域、体幹、および各四肢を含む７つの異なる身体部分においてヒョレアを独立して測定する。最大スコアは２８である。
・ＣＰの機能的側面は、ＵＨＤＲＳ ＴＦＣおよび機能評価チェックリストを使用して成人において評価される。ＵＨＤＲＳ ＴＦＣスケールは、調査者が対象の仕事、資金管理、日常生活、家事、および自身のケアの取り決めを管理する能力をどのように判断するかを評価する。ＴＦＣスケールは、実際のパフォーマンスよりも対象の能力の評価に焦点を当てている。機能評価は、一般的な日常課題の２５項目のはい／いいえのチェックリストである。
・Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｏｒ（ＵＨＤＲＳ）が行われ、スコア化される。ＵＨＤＲＳビデオ録画ファイルがレビューされ、スコア化される。中央評価者は、７つの身体領域（顔、頬側－口腔－舌、体幹、右上肢、左上肢、右下肢、および左下肢）に対する最大ヒョレア（０から４）、および５つの身体領域（体幹および各四肢）に対する最大ジストニア（０から４）をスコア化する。
・Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ－Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ Ｐａｒｔ Ｉ－６歳から１７歳の対象における運動障害の重症度は、発達年齢期の運動障害を評価するための検証済みツールであるＭｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＭＤ－ＣＲＳ）を使用して評価される。ＭＤ－ＣＲＳは、安静時および特定の課題中の異なる身体領域における運動障害の強度を評価し、運動機能および日常生活活動に対する運動障害の影響を評価する。スケールは、２つのパート：パートＩにおける一般的な評価とパートＩＩにおける運動障害の重症度の評価とに分かれており：パートＩのみが本研究において使用される。パートＩは、４つのセクション（運動機能、口腔／言語機能、セルフケア、および注意力／覚醒）を含み、合計１５項目が０から４のスケールで評価される。
・Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ－Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｏｒ（ＭＤ－ＣＲＳ）を行う。
・Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）は、７ポイントのスケール（範囲：１＝正常、まったく病気ではないから７＝最も極めて病気の患者である）でジスキネジアの全体的な重症度を評価するために使用される。
・Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＧＩ－Ｉ）は、７ポイントのスケール（範囲：１＝非常に良く改善されているから７＝非常に悪化した）に基づいており、ジスキネジアの研究処置の開始からの全体的な総合的な改善を評点するために使用される。このスケールは、臨床的な障害における対象の全体的な改善を評点するためのＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｒａｎｃｈ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈによって開発されたスケールを改変したものであり、臨床医の観点から経時的な改善の総合的な評価を提供する。
・Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ－対象は、Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＰＧＩ－Ｉ）の７つの応答（非常に改善された、かなり改善された、最小限に改善された、変化なし、最小限に悪化した、かなり悪化した、および非常に悪化した）のうちの１つを選択することによって、研究処置投薬の開始からの自身のジスキネジア症状における変化を評価する。
・Ｃａｒｅｇｉｖｅｒ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ－介護者は、Ｃａｒｅｇｉｖｅｒ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣａＧＩ－Ｉ）の７つの応答（非常に改善された、かなり改善された、最小限に改善された、変化なし、最小限に悪化した、かなり悪化した、および非常に悪化した）のうちの１つを選択することによって、研究処置投薬の開始からのジスキネジア症状における対象の改善を評価する。
・Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｐａｌｓｙ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ－Ｃｈｉｌｄ（ＣＰ ＱｏＬ－Ｃｈｉｌｄ）は、身体的幸福、社会的幸福、感情的幸福、学校、サービスへのアクセス、および他者による受け入れを含む小児の生活のいくつかの側面を評価することによってＣＰを呈する小児のクオリティーオブライフを測定する。２つのバージョン：６歳から１２歳の小児に関する主な介護者代理報告、および９歳から１２歳の小児に関する自己報告フォームの質問票を使用する。主な介護者代理フォームは６６項目を含み、小児の自己報告フォームは５２項目を含む。サービスアクセスおよび主な介護者の健康は、主な介護者代理のバージョンにのみ含まれている。
・Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｐａｌｓｙ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ－Ｔｅｅｎ（ＣＰ ＱｏＬ－Ｔｅｅｎ）は、ＣＰを呈する年齢１３から１７歳の青少年に関するクオリティーオブライフの調査に基づいた全体論的な測定であり、青少年の自己報告および主な介護者代理報告バージョンからなる。７２項目の青少年の質問票は、総合的なクオリティーオブライフ、社会的幸福、感情的幸福、学校での幸福、身体的幸福、参加、コミュニケーション、および疼痛に関する項目を含む。主な介護者代理質問票は、サービスへのアクセスおよび介護者の健康に関する追加の１７の質問を含む。
・Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ）は、神経学的状態を呈する成人患者のための心理測定的に健全で臨床的に適切な健康関連のクオリティーオブライフの測定ツールのコレクションである。Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬは、ＨＤを呈する患者における患者によって報告される身体的機能尺度を評価するための確実なツールであることが実証されており、脳卒中、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、およびパーキンソン病を呈する患者の神経学的クオリティーオブライフにおける個々の変化を検出するために使用される。Ｌｏｗｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｓｈｏｒｔ ＦｏｒｍおよびＵｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍは、１８歳から７０歳の対象に行われる。各測定は、１（できない）から５（支障ない）の範囲の身体的能力に関する８つの質問を含む。
・Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＵＨＤＲＳ）は、ＨＤの臨床的特性および経過を評価するためにＨｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ（ＨＳＧ）によって開発されたスケールである。ＵＨＤＲＳは広範な信頼性および有効性の試験を受けており、対照臨床的試験において主要な転帰尺度として使用されてきた。完全なＵＨＤＲＳには、次の評価：運動、認知、行動、自立、機能、および総機能能力（ＴＦＣ）が含まれる。
・ＵＨＤＲＳの総運動スコア（ＴＭＳ）部分は、運動特性の重症度を測定するために規格化された運動検査に基づいており、グレード０（影響なし）からグレード４（最も重度に影響を受けている）に評点された３１項目からなり、０～１２４ポイントの範囲となる。ＴＭＳおよびそのヒョレアおよびジストニアドメインは、ＤＣＰを呈する小児および成人対象におけるジスキネジア運動重症度を評価するために使用される。総最大ジストニア（ＴＭＤ）ドメインは、ＴＭＳの項目１７から２１からなり、体幹および各四肢を含む５つの異なる身体部分におけるジストニアを独立して測定する。最大スコアは２０である。総最大ヒョレア（ＴＭＣ）ドメインは、ＴＭＳの項目２２から２８からなり、顔、口腔－頬側－舌領域、体幹、および各四肢を含む７つの異なる身体部分においてヒョレアを独立して測定する。最大スコアは２８である。
・ＣＰの機能的側面は、ＵＨＤＲＳ ＴＦＣおよび機能評価チェックリストを使用して成人において評価される。ＵＨＤＲＳ ＴＦＣスケールは、調査者が対象の仕事、資金管理、日常生活、家事、および自身のケアの取り決めを管理する能力をどのように判断するかを評価する。ＴＦＣスケールは、実際のパフォーマンスよりも対象の能力の評価に焦点を当てている。機能評価は、一般的な日常課題の２５項目のはい／いいえのチェックリストである。
・Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｏｒ（ＵＨＤＲＳ）が行われ、スコア化される。ＵＨＤＲＳビデオ録画ファイルがレビューされ、スコア化される。中央評価者は、７つの身体領域（顔、頬側－口腔－舌、体幹、右上肢、左上肢、右下肢、および左下肢）に対する最大ヒョレア（０から４）、および５つの身体領域（体幹および各四肢）に対する最大ジストニア（０から４）をスコア化する。
・Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ－Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ Ｐａｒｔ Ｉ－６歳から１７歳の対象における運動障害の重症度は、発達年齢期の運動障害を評価するための検証済みツールであるＭｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＭＤ－ＣＲＳ）を使用して評価される。ＭＤ－ＣＲＳは、安静時および特定の課題中の異なる身体領域における運動障害の強度を評価し、運動機能および日常生活活動に対する運動障害の影響を評価する。スケールは、２つのパート：パートＩにおける一般的な評価とパートＩＩにおける運動障害の重症度の評価とに分かれており：パートＩのみが本研究において使用される。パートＩは、４つのセクション（運動機能、口腔／言語機能、セルフケア、および注意力／覚醒）を含み、合計１５項目が０から４のスケールで評価される。
・Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ－Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｏｒ（ＭＤ－ＣＲＳ）を行う。
・Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）は、７ポイントのスケール（範囲：１＝正常、まったく病気ではないから７＝最も極めて病気の患者である）でジスキネジアの全体的な重症度を評価するために使用される。
・Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＧＩ－Ｉ）は、７ポイントのスケール（範囲：１＝非常に良く改善されているから７＝非常に悪化した）に基づいており、ジスキネジアの研究処置の開始からの全体的な総合的な改善を評点するために使用される。このスケールは、臨床的な障害における対象の全体的な改善を評点するためのＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｒａｎｃｈ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈによって開発されたスケールを改変したものであり、臨床医の観点から経時的な改善の総合的な評価を提供する。
・Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ－対象は、Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＰＧＩ－Ｉ）の７つの応答（非常に改善された、かなり改善された、最小限に改善された、変化なし、最小限に悪化した、かなり悪化した、および非常に悪化した）のうちの１つを選択することによって、研究処置投薬の開始からの自身のジスキネジア症状における変化を評価する。
・Ｃａｒｅｇｉｖｅｒ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ－介護者は、Ｃａｒｅｇｉｖｅｒ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣａＧＩ－Ｉ）の７つの応答（非常に改善された、かなり改善された、最小限に改善された、変化なし、最小限に悪化した、かなり悪化した、および非常に悪化した）のうちの１つを選択することによって、研究処置投薬の開始からのジスキネジア症状における対象の改善を評価する。
・Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｐａｌｓｙ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ－Ｃｈｉｌｄ（ＣＰ ＱｏＬ－Ｃｈｉｌｄ）は、身体的幸福、社会的幸福、感情的幸福、学校、サービスへのアクセス、および他者による受け入れを含む小児の生活のいくつかの側面を評価することによってＣＰを呈する小児のクオリティーオブライフを測定する。２つのバージョン：６歳から１２歳の小児に関する主な介護者代理報告、および９歳から１２歳の小児に関する自己報告フォームの質問票を使用する。主な介護者代理フォームは６６項目を含み、小児の自己報告フォームは５２項目を含む。サービスアクセスおよび主な介護者の健康は、主な介護者代理のバージョンにのみ含まれている。
・Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｐａｌｓｙ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ－Ｔｅｅｎ（ＣＰ ＱｏＬ－Ｔｅｅｎ）は、ＣＰを呈する年齢１３から１７歳の青少年に関するクオリティーオブライフの調査に基づいた全体論的な測定であり、青少年の自己報告および主な介護者代理報告バージョンからなる。７２項目の青少年の質問票は、総合的なクオリティーオブライフ、社会的幸福、感情的幸福、学校での幸福、身体的幸福、参加、コミュニケーション、および疼痛に関する項目を含む。主な介護者代理質問票は、サービスへのアクセスおよび介護者の健康に関する追加の１７の質問を含む。
・Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ）は、神経学的状態を呈する成人患者のための心理測定的に健全で臨床的に適切な健康関連のクオリティーオブライフの測定ツールのコレクションである。Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬは、ＨＤを呈する患者における患者によって報告される身体的機能尺度を評価するための確実なツールであることが実証されており、脳卒中、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、およびパーキンソン病を呈する患者の神経学的クオリティーオブライフにおける個々の変化を検出するために使用される。Ｌｏｗｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｓｈｏｒｔ ＦｏｒｍおよびＵｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍは、１８歳から７０歳の対象に行われる。各測定は、１（できない）から５（支障ない）の範囲の身体的能力に関する８つの質問を含む。
【0129】
慣例の安全性評価が行われ、以下を含んでいてもよい。
・Ｃｏｌｕｍｂｉａ－Ｓｕｉｃｉｄｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（Ｃ－ＳＳＲＳ）は、自殺念慮および行動を前向きに評価するための検証済みの手段であり、６歳の若さの小児から行うことができる。質問票のバージョンには、スクリーニング時に（Ｂａｓｅｌｉｎｅ／Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇバージョン）、ならびにベースライン時および研究全体にわたる来院時に（Ｓｉｎｃｅ Ｌａｓｔ Ｖｉｓｉｔバージョン）使用するために設計されたものが存在する。Ｃ－ＳＳＲＳの全てのバージョンは、自殺念慮および自殺行動に関連する一連のスクリーニング質問を含む。１つまたは複数のスクリーニング質問に対する対象の「はい」の応答は、自殺念慮および／または行動の頻度および強度を評価する追加の質問が指示される。Ｃ－ＳＳＲＳに基づいて、スクリーニングの前の年においてタイプ４（具体的な計画はない一部の行動意図を伴う能動的な自殺念慮）またはタイプ５（具体的な計画および意図を伴う能動的な自殺念慮）のいずれかの自殺行動または自殺念慮を呈する対象は除外するべきである（除外基準９）。
・Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ（ＨＡＤＳ）は、人が経験している不安および抑うつのレベルを決定するために通常使用される手段である。ＨＡＤＳは、１４項目のスケールであり；項目のうちの７つは不安に関連し、７つは抑うつに関連する。各項目は、４ポイント（０から３）の応答カテゴリーで回答されるため、可能なスコアは、不安に関しては０から２１、抑うつに関しては０から２１の範囲である。ＨＡＤＳは、抑うつおよび不安の尺度として検証済みである。
・Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ第２版（ＣＤＩ－２）は、７歳から１７歳の小児における抑うつ症状の包括的多評価者評価であり、本研究では６歳から１７歳の対象に対して使用する。それは、感情的問題（否定的な気分／身体的症状および否定的な自尊心）および機能的問題（対人問題および無効性（ｉｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ））を評価するためのスケールを含む。Ｓｅｌｆ－Ｒｅｐｏｒｔ Ｓｈｏｒｔバージョンは、１２項目を含む効率的なスクリーニング尺度であり、完全版（２８項目）のバージョンによって生成されるものにおおよそ相当する合計スコアが得られる。
・Ｂａｒｎｅｓ Ａｋａｔｈｉｓｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＢＡＲＳ）は、薬物誘発性アカシジアの存在および重症度を評価するために検証済みの４項目のスケールである。このスケールは、客観的項目（例えば、観察された不穏状態）と主観的項目（例えば、不穏状態および関連する苦悩に対する対象の自覚）の両方をアカシジアの総合的な評価とともに含む。総合的な評価は、０から５のスケール（０＝存在しない；１＝疑わしい；２＝軽度のアカシジア；３＝中等度のアカシジア；４＝顕著なアカシジア；５＝重度のアカシジア）で行われる。
・Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ａｓｈｗｏｒｔｈ Ｓｃａｌｅ（ＭＡＳ）は、受動的な可動域中の抵抗性を評価するために使用される筋肉の緊張評価スケールである。ＭＡＳは、０から４のスケール（０＝筋肉の緊張の増加はない；１＝キャッチアンドリリースに伴って筋肉の緊張がわずかに増加するか、または患部が屈曲または伸展で動かされた場合に可動域の最後に最小限の抵抗を伴う；１＋＝キャッチした際に現れる筋肉の緊張がわずかに増加し、残りの可動域（半分未満）を通して最小限の抵抗が続く；２＝可動域の大部分によって筋肉の緊張が顕著に増加するが、患部は依然として容易に動く；３＝筋肉の緊張がかなり増加し、受動的な運動が困難である；４＝屈曲または伸展において剛性の患部）で測定される。スコアは、各上肢の肘および手首、ならびに各下肢の膝および足首における緊張に関して記録される。
・パーキンソニズムに関するＵＨＤＲＳ項目－ＵＨＤＲＳ ＴＭＳのサブセット（後方突進牽引試験、指タップ、手の回内／回外運動、硬直性－腕、および動作緩慢－身体を評点する項目）は、各来院時のパーキンソニズムに関する評価のために使用される。
・Ｃｏｌｕｍｂｉａ－Ｓｕｉｃｉｄｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（Ｃ－ＳＳＲＳ）は、自殺念慮および行動を前向きに評価するための検証済みの手段であり、６歳の若さの小児から行うことができる。質問票のバージョンには、スクリーニング時に（Ｂａｓｅｌｉｎｅ／Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇバージョン）、ならびにベースライン時および研究全体にわたる来院時に（Ｓｉｎｃｅ Ｌａｓｔ Ｖｉｓｉｔバージョン）使用するために設計されたものが存在する。Ｃ－ＳＳＲＳの全てのバージョンは、自殺念慮および自殺行動に関連する一連のスクリーニング質問を含む。１つまたは複数のスクリーニング質問に対する対象の「はい」の応答は、自殺念慮および／または行動の頻度および強度を評価する追加の質問が指示される。Ｃ－ＳＳＲＳに基づいて、スクリーニングの前の年においてタイプ４（具体的な計画はない一部の行動意図を伴う能動的な自殺念慮）またはタイプ５（具体的な計画および意図を伴う能動的な自殺念慮）のいずれかの自殺行動または自殺念慮を呈する対象は除外するべきである（除外基準９）。
・Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ（ＨＡＤＳ）は、人が経験している不安および抑うつのレベルを決定するために通常使用される手段である。ＨＡＤＳは、１４項目のスケールであり；項目のうちの７つは不安に関連し、７つは抑うつに関連する。各項目は、４ポイント（０から３）の応答カテゴリーで回答されるため、可能なスコアは、不安に関しては０から２１、抑うつに関しては０から２１の範囲である。ＨＡＤＳは、抑うつおよび不安の尺度として検証済みである。
・Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ第２版（ＣＤＩ－２）は、７歳から１７歳の小児における抑うつ症状の包括的多評価者評価であり、本研究では６歳から１７歳の対象に対して使用する。それは、感情的問題（否定的な気分／身体的症状および否定的な自尊心）および機能的問題（対人問題および無効性（ｉｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ））を評価するためのスケールを含む。Ｓｅｌｆ－Ｒｅｐｏｒｔ Ｓｈｏｒｔバージョンは、１２項目を含む効率的なスクリーニング尺度であり、完全版（２８項目）のバージョンによって生成されるものにおおよそ相当する合計スコアが得られる。
・Ｂａｒｎｅｓ Ａｋａｔｈｉｓｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＢＡＲＳ）は、薬物誘発性アカシジアの存在および重症度を評価するために検証済みの４項目のスケールである。このスケールは、客観的項目（例えば、観察された不穏状態）と主観的項目（例えば、不穏状態および関連する苦悩に対する対象の自覚）の両方をアカシジアの総合的な評価とともに含む。総合的な評価は、０から５のスケール（０＝存在しない；１＝疑わしい；２＝軽度のアカシジア；３＝中等度のアカシジア；４＝顕著なアカシジア；５＝重度のアカシジア）で行われる。
・Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ａｓｈｗｏｒｔｈ Ｓｃａｌｅ（ＭＡＳ）は、受動的な可動域中の抵抗性を評価するために使用される筋肉の緊張評価スケールである。ＭＡＳは、０から４のスケール（０＝筋肉の緊張の増加はない；１＝キャッチアンドリリースに伴って筋肉の緊張がわずかに増加するか、または患部が屈曲または伸展で動かされた場合に可動域の最後に最小限の抵抗を伴う；１＋＝キャッチした際に現れる筋肉の緊張がわずかに増加し、残りの可動域（半分未満）を通して最小限の抵抗が続く；２＝可動域の大部分によって筋肉の緊張が顕著に増加するが、患部は依然として容易に動く；３＝筋肉の緊張がかなり増加し、受動的な運動が困難である；４＝屈曲または伸展において剛性の患部）で測定される。スコアは、各上肢の肘および手首、ならびに各下肢の膝および足首における緊張に関して記録される。
・パーキンソニズムに関するＵＨＤＲＳ項目－ＵＨＤＲＳ ＴＭＳのサブセット（後方突進牽引試験、指タップ、手の回内／回外運動、硬直性－腕、および動作緩慢－身体を評点する項目）は、各来院時のパーキンソニズムに関する評価のために使用される。
【0130】
調査者の評価に基づいたＵＨＤＲＳ ＴＭＣスコアにおけるベースラインからの変化の主要評価項目は、２、４、６、８、１２、および１４週目の終わりにおけるスコアを使用した線形混合効果反復測定モデルを使用して分析される。モデルは、固定された効果として、共変量としてのベースラインＴＭＣスコア、年齢（６歳から１１歳 対 １２歳から１７歳 対 １８歳から７０歳）、処置群（バルベナジンまたはプラセボ）、来院、および処置群×来院の相互作用を含む。１日目の評価はベースラインとして使用する。主な比較は、１４週目における処置群間の対比であり、バルベナジン群は、両側検定を使用してプラセボ群と比較され、有意性ベルは０．０２５である。
【0131】
ＵＨＤＲＳ ＴＭＤスコアにおけるベースラインからの変化のもう一つの主要評価項目は、ＵＨＤＲＳ ＴＭＣにおけるベースラインからの変化に関して使用される同じ分析方法を使用して分析される。
【0132】
ベースラインから１４週目までのＣＧＩ－Ｓスコアにおける変化の重要な副次的評価項目は、主要評価項目に関して使用されたものと類似の分析方法を使用する。１日目に収集されたＣＧＩ－Ｓスコアは、ベースライン測定とみなす。完全な分析セットを一次分析のために使用する。
【0133】
追加の副次的有効性評価項目は以下のとおりである：
・１４週目におけるＰＧＩ－Ｉスコア。
・１４週目におけるＣａＧＩ－Ｉスコア。
・１４週目におけるＣＧＩ－Ｉスコア。
・ベースラインから１４週目までのＵＨＤＲＳ機能評価および機能能力スコアにおける変化（年齢１８歳から７０歳のみ）。
・ベースラインから１４週目までのＭＤ－ＣＲＳ Ｐａｒｔ Ｉスコアにおける変化（年齢６歳から１７歳のみ）。
・ベースラインから１４週目までのＱｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ）（Ｌｏｗｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ、Ｕｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ、およびＳａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｓｏｃｉａｌ Ｒｏｌｅｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ）における変化。
・ベースラインから１４週目までのＣｅｒｅｂｒａｌ Ｐａｌｓｙ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ－Ｔｅｅｎ（ＣＰ ＱｏＬ－Ｔｅｅｎ）における変化。
・ベースラインから１４週目までのＣＰ ＱｏＬ－Ｔｅｅｎ（介護者代理報告）における変化（年齢１３歳から１７歳）。
・ベースラインから１４週目までのＣｅｒｅｂｒａｌ Ｐａｌｓｙ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ－Ｃｈｉｌｄ（ＣＰ ＱｏＬ－Ｃｈｉｌｄ）における変化（年齢６歳から１２歳）。
・ベースラインから１４週目までのＣＰ ＱｏＬ－Ｃｈｉｌｄ（介護者代理報告）における変化（年齢６歳から１２歳）。
・Ｆａｃｅｓ Ｐａｉｎ Ｓｃａｌｅ－Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＦＰＳ－Ｒ）を使用したベースラインから１４週目までの疼痛評価における変化。
・ベースラインから１４週目までのＵＨＤＲＳ ＴＭＳにおける変化。
・１４週目におけるＰＧＩ－Ｉスコア。
・１４週目におけるＣａＧＩ－Ｉスコア。
・１４週目におけるＣＧＩ－Ｉスコア。
・ベースラインから１４週目までのＵＨＤＲＳ機能評価および機能能力スコアにおける変化（年齢１８歳から７０歳のみ）。
・ベースラインから１４週目までのＭＤ－ＣＲＳ Ｐａｒｔ Ｉスコアにおける変化（年齢６歳から１７歳のみ）。
・ベースラインから１４週目までのＱｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ）（Ｌｏｗｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ、Ｕｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ、およびＳａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｓｏｃｉａｌ Ｒｏｌｅｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ）における変化。
・ベースラインから１４週目までのＣｅｒｅｂｒａｌ Ｐａｌｓｙ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ－Ｔｅｅｎ（ＣＰ ＱｏＬ－Ｔｅｅｎ）における変化。
・ベースラインから１４週目までのＣＰ ＱｏＬ－Ｔｅｅｎ（介護者代理報告）における変化（年齢１３歳から１７歳）。
・ベースラインから１４週目までのＣｅｒｅｂｒａｌ Ｐａｌｓｙ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ－Ｃｈｉｌｄ（ＣＰ ＱｏＬ－Ｃｈｉｌｄ）における変化（年齢６歳から１２歳）。
・ベースラインから１４週目までのＣＰ ＱｏＬ－Ｃｈｉｌｄ（介護者代理報告）における変化（年齢６歳から１２歳）。
・Ｆａｃｅｓ Ｐａｉｎ Ｓｃａｌｅ－Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＦＰＳ－Ｒ）を使用したベースラインから１４週目までの疼痛評価における変化。
・ベースラインから１４週目までのＵＨＤＲＳ ＴＭＳにおける変化。
【0134】
ＵＨＤＲＳ機能評価および機能能力スコアにおけるベースラインからの変化は、１８歳から７０歳の完全な分析セットにおける対象を使用して分析され、ＭＤ－ＣＲＳ Ｐａｒｔ １スコアにおけるベースラインからの変化は、６歳から１７歳の完全な分析セットにおける対象を使用して分析され、同時に他の副次的評価項目は、一次分析のための完全な分析セットを使用する。年齢群は、１つを超える年齢群が分析セットに含まれる、評価項目に関する共変量として含まれる。
【0135】
Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬおよびＣＰ－ＱｏＬを使用した患者および介護者によって報告される転帰の副次的評価項目は、６週目および１４週目の終わりにおけるスコアを使用した線形混合効果反復測定モデルを使用して分析される。モデルは、固定された効果として、共変量としてのベースライン値、処置群（バルベナジンまたはプラセボ）、来院、および処置群×来院の相互作用を含む。対象は、ランダム効果として含まれる。１日目の評価をベースラインとして使用する。各評価項目は、年齢に加えて、完全な分析セットの定義を使用して、適用される年齢群において分析される。
【0136】
この研究からの安全性データは、安全性分析セットを使用して分析される。処置で発生したＡＥの対象の発生率は、ＡＥ、ＳＡＥ、致死性ＡＥ、および研究処置の中止をもたらすＡＥに関して処置群ごとに表にされる。処置群ごとの記述的統計は、選択される検査分析物、バイタルサイン、ＥＣＧパラメーター、Ｃ－ＳＳＲＳ、ＨＡＤＳ、ＣＤＩ－２、ＵＨＤＲＳ ＴＭＳ（パーキンソニズムに関する項目）、ＭＡＳ、およびＢＡＲＳを含む追加の安全性データに関して生成され、これらはＳＡＰにおいてさらに記載される。
【0137】
上述の様々な実施形態を組み合わせてさらなる実施形態を提供してもよい。この明細書において言及されるおよび／または出願データシートに挙げられる、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許出版物の全ては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。実施形態の態様を改変して、必要に応じて様々な特許、出願および出版物の概念を用いて、なおさらなる実施形態を提供してもよい。
【0138】
これらのおよび他の変化は、上記の詳細な説明を考慮して実施形態に行ってもよい。一般的に以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を、本明細書および特許請求の範囲に開示されている特定の実施形態に限定すると解釈されるべきではないが、このような特許請求の範囲が権利を有する等価物の全範囲とともに、全ての可能な実施形態を含むと解釈するべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示によって限定されるものではない。
【図1】
【国際調査報告】