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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-12
(54)【発明の名称】ＳＣＯ－１０１の熱力学的に安定な型
(51)【国際特許分類】
C07D 257/04 20060101AFI20240705BHJP
A61K 31/41 20060101ALI20240705BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240705BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240705BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20240705BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240705BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240705BHJP
【ＦＩ】
C07D257/04 E CSP
A61K31/41
A61P35/00
A61P35/02
A61P35/04
A61P43/00 121
A61K45/00 101
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023580674
(86)(22)【出願日】2022-07-11
(85)【翻訳文提出日】2024-01-31
(86)【国際出願番号】 EP2022069240
(87)【国際公開番号】W WO2023285344
(87)【国際公開日】2023-01-19
(31)【優先権主張番号】21186075.4
(32)【優先日】2021-07-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518402004
【氏名又は名称】スカンジオン オンコロジー エー／エス
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】ラスムッセン，コーア，ジー．
(72)【発明者】
【氏名】エゲブロ，レネ
(72)【発明者】
【氏名】ジェンセン，クラウス，スネイ
(72)【発明者】
【氏名】ロバート，キアラ
(72)【発明者】
【氏名】シャープ，ロレイン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC032
4C084ZC202
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC62
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC75
(57)【要約】
本発明は、ＳＣＯ－１０１の改良結晶型、その調製および用途に関する。さらに、本発明は、ＳＣＯ－１０１の改良結晶型に変換され得るＳＣＯ－１０１の中間体結晶型に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：１９．０±０．２、２１．２±０．２、および２３．４±０．２で少なくともピークの最大値を示す、ＳＣＯ－１０１：【化1】
【請求項2】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：１３．９±０．２、１９．０±０．２、１９．９±０．２、および２１．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す、前記請求項のいずれか１項にしたがうＩ型結晶。
【請求項3】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：１３．９±０．２、１９．０±０．２、１９．９±０．２、２１．２±０．２、および２３．４±０．２で少なくともピークの最大値を示す、前記請求項のいずれか１項にしたがうＩ型結晶。
【請求項4】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：１３．９±０．２、１９．０±０．２、１９．９±０．２、２１．２±０．２、２３．４±０．２、および２６．９±０．２で少なくともピークの最大値を示す、前記請求項のいずれか１項にしたがうＩ型結晶。
【請求項5】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：１２．０±０．２、１３．９±０．２、１９．０±０．２、１９．９±０．２、２１．２±０．２、２３．４±０．２、および２６．９±０．２で少なくともピークの最大値を示す、前記請求項のいずれか１項にしたがうＩ型結晶。
【請求項6】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：１２．０±０．２、１３．９±０．２、１９．０±０．２、１９．９±０．２、２１．２±０．２、２３．４±０．２、２６．９±０．２、および２７．４±０．２で少なくともピークの最大値を示す、前記請求項のいずれか１項にしたがうＩ型結晶。
【請求項7】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：１２．０±０．２、１３．９±０．２、１９．０±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２１．２±０．２、２３．４±０．２、２６．９±０．２、および２７．４±０．２で少なくともピークの最大値を示す、前記請求項のいずれか１項にしたがうＩ型結晶。
【請求項8】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：１２．０±０．２、１３．９±０．２、１９．０±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２１．２±０．２、２３．２±０．２、２３．４±０．２、２６．９±０．２、および２７．４±０．２で少なくともピークの最大値を示す、前記請求項のいずれか１項にしたがうＩ型結晶。
【請求項9】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合図１ＡにしたがうＸＲＰＤディフラクトグラムを示す、前記請求項のいずれか１項にしたがうＩ型結晶。
【請求項10】
１０℃／分の加熱速度を用いて２１８℃～２２６℃、２１９℃～２２４℃など、２２０℃～２２２℃など、例えば２２１℃の開始温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す、前記請求項のいずれか１項にしたがうＩ型結晶。
【請求項11】
１０℃／分の加熱速度を用いて２２１℃の開始温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す、前記請求項のいずれか１項にしたがうＩ型結晶。
【請求項12】
速度１０℃／分の加熱速度を用いて２２４℃～２３４℃、２２５℃～２３３℃など、２２６℃～２３２℃など、２２７℃～２３１℃など、２２８℃～２３０℃など、例えば２２９℃のピーク温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す、前記請求項のいずれか１項にしたがうＩ型結晶。
【請求項13】
１０℃／分の加熱速度を用いて２２９℃のピーク温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す、前記請求項のいずれか１項にしたがうＩ型結晶。
【請求項14】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：１１．１±０．２、２１．７±０．２、および２３．３±０．２で少なくともピークの最大値を示す、ＳＣＯ－１０１：【化2】
【請求項15】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：１１．１±０．２、２１．７±０．２、２３．３±０．２、および２６．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す、請求項１４にしたがうＩＩＩ型結晶。
【請求項16】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：１１．１±０．２、１９．９±０．２、２１．７±０．２、２３．３±０．２、および２６．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す、請求項１４～１５のいずれか１項にしたがうＩＩＩ型結晶。
【請求項17】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：１１．１±０．２、１９．９±０．２、２１．７±０．２、２２．２±０．２、２３．３±０．２、および２６．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す、請求項１４～１６のいずれか１項にしたがうＩＩＩ型結晶。
【請求項18】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：１１．１±０．２、１６．６±０．２、１９．９±０．２、２１．７±０．２、２２．２±０．２、２３．３±０．２、および２６．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す、請求項１４～１７のいずれか１項にしたがうＩＩＩ型結晶。
【請求項19】
ＣｕＫα照射を用される測定した場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：１１．１±０．２、１６．６±０．２、１９．９±０．２、２１．７±０．２、２２．２±０．２、２２．５±０．２、２３．３±０．２、および２６．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す、請求項１４～１８のいずれか１項にしたがうＩＩＩ型結晶。
【請求項20】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：１１．１±０．２、１６．６±０．２、１９．２±０．２、１９．９±０．２、２１．７±０．２、２２．２±０．２、２２．５±０．２、２３．３±０．２、および２６．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す、請求項１４～１９のいずれか１項にしたがうＩＩＩ型結晶。
【請求項21】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：１１．１±０．２、１６．６±０．２、１８．０±０．２，１９．２±０．２、１９．９±０．２、２１．７±０．２、２２．２±０．２、２２．５±０．２、２３．３±０．２、および２６．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す、請求項１４～２０のいずれか１項にしたがうＩＩＩ型結晶。
【請求項22】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合図１ＣにしたがうＸＲＰＤディフラクトグラムを示す、請求項１４～２１のいずれか１項にしたがうＩＩＩ型結晶。
【請求項23】
１０℃／分の加熱速度を用いて２２０℃～２２８℃、２２１℃～２２６℃など、２２２℃～２２４℃など、例えば２２３℃の開始温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す、請求項１４～２２のいずれか１項にしたがうＩＩＩ型結晶。
【請求項24】
１０℃／分の加熱速度を用いて２２３℃の開始温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す、請求項１４～２３のいずれか１項にしたがうＩＩＩ型結晶。
【請求項25】
１０℃／分の加熱速度を用いて２２５℃～２３５℃、２２６℃～２３４℃など、２２６℃～２３４℃など、２２７℃～２３３℃など、２２８℃～２３２℃など、２２９℃～２３１℃など、例えば２３０℃のピーク温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す、請求項１４～２４のいずれか１項にしたがうＩＩＩ型結晶。
【請求項26】
１０℃／分の加熱速度を用いて２３０℃のピーク温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す、請求項１４～２５のいずれか１項にしたがうＩＩＩ型結晶。
【請求項27】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：２２．６±０．２、２３．４±０．２、および２３．７±０．２で少なくともピークの最大値を示す、ＳＣＯ－１０１：【化3】
【請求項28】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：２１．６±０．２、２２．６±０．２、２３．４±０．２、２３．７±０．２、および２４．１±０．２で少なくともピークの最大値を示す、請求項２７にしたがうＩＶ型結晶。
【請求項29】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：２１．６±０．２、２２．６±０．２、２３．４±０．２、２３．７±０．２、および２４．１±０．２で少なくともピークの最大値を示す、請求項２７～２８のいずれか１項にしたがうＩＶ型結晶。
【請求項30】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：２１．６±０．２、２２．６±０．２、２３．４±０．２、２３．７±０．２、２４．１±０．２、および２７．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す、請求項２７～２９のいずれか１項にしたがうＩＶ型結晶。
【請求項31】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：２１．６±０．２、２０．１±０．２、２２．６±０．２、２３．４±０．２、２３．７±０．２、２４．１±０．２、および２７．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す、請求項２７～３０のいずれか１項にしたがうＩＶ型結晶。
【請求項32】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：２１．６±０．２、２０．１±０．２、２２．６±０．２、２３．４±０．２、２３．７±０．２、２４．１±０．２、２５．６±０．２、および２７．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す、請求項２７～３１のいずれか１項にしたがうＩＶ型結晶。
【請求項33】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：１３．５±０．２、２１．６±０．２、２０．１±０．２、２２．６±０．２、２３．４±０．２、２３．７±０．２、２４．１±０．２、２５．６±０．２、および２７．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す、請求項２７～３２のいずれか１項にしたがうＩＶ型結晶。
【請求項34】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：１３．５±０．２、２０．１±０．２、２１．６±０．２、２２．６±０．２、２３．４±０．２、２３．７±０．２、２４．１±０．２、２５．６±０．２、２７．４±０．２、および３０．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す、請求項２７～３３のいずれか１項にしたがうＩＶ型結晶。
【請求項35】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合図１ＤにしたがうＸＲＰＤディフラクトグラムを示す、請求項２７～３４のいずれか１項にしたがうＩＶ型結晶。
【請求項36】
１０℃／分の加熱速度を用いて２２２℃～２３０℃、２２３℃～２２８℃など、２２４℃～２２６℃など、例えば２２５℃の開始温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す、請求項２７～３５のいずれか１項にしたがうＩＶ型結晶。
【請求項37】
１０℃／分の加熱速度を用いて２２５℃の開始温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す、請求項２７～３６のいずれか１項にしたがうＩＶ型結晶。
【請求項38】
１０℃／分の加熱速度を用いて２２６℃～２３６℃、２２７℃～２３５℃など、２２８℃～２３４℃など、２２９℃～２３３℃など、２３０℃～２３２℃など、例えば２３１℃のピーク温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す、請求項２７～３７のいずれか１項にしたがうＩＶ型結晶。
【請求項39】
１０℃／分の加熱速度を用いて２３１℃のピーク温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す、請求項２７～３８のいずれか１項にしたがうＩＶ型結晶。
【請求項40】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて０と４０の間の２シータ角でピークの最大値を示さない、ＳＣＯ－１０１：【化4】
【請求項41】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合図１ＥにしたがうＸＲＰＤディフラクトグラムを示す、請求項４０にしたがう不定形型。
【請求項42】
１０℃／分の加熱速度を用いて２１１℃～２１９℃、２１２℃～２１８℃など、２１３℃～２１７℃など、２１４℃～２１６℃など、例えば２１５℃の開始温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す、請求項４０～４１のいずれか１項にしたがう不定形型。
【請求項43】
１０℃／分の加熱速度を用いて２１５℃の開始温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す、請求項４０～４２のいずれか１項にしたがう不定形型。
【請求項44】
１０℃／分の加熱速度を用いて２１８℃～２２８℃、２１９℃～２２７℃など、２２０℃～２２６℃など、２２１℃～２２５℃など、２２２℃～２２４℃など、例えば２２３℃のピーク温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す、請求項４０～４３のいずれか１項にしたがう不定形型。
【請求項45】
１０℃／分の加熱速度を用いて２２３℃のピーク温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す、請求項４０～４４のいずれか１項にしたがう不定形型。
【請求項46】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：９．４±０．２、２１．１±０．２、および２２．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す、ＳＣＯ－１０１のイソプロパノール溶媒和物：【化5】
【請求項47】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：８．２±０．２、９．４±０．２、２１．１±０．２、および２２．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す、請求項４６にしたがうＶ型結晶。
【請求項48】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：８．２±０．２、９．４±０．２、１０．５±０．２、２１．１±０．２、および２２．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す、請求項４６～４７のいずれか１項にしたがうＶ型結晶。
【請求項49】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：８．２±０．２、９．４±０．２、１０．５±０．２、２１．１±０．２、２２．２±０．２、および２４．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す、請求項４６～４８のいずれか１項にしたがうＶ型結晶。
【請求項50】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：８．２±０．２、９．４±０．２、１０．５±０．２、２１．１±０．２、２２．２±０．２、２４．２±０．２、および２８．５±０．２で少なくともピークの最大値を示す、請求項４６～４９のいずれか１項にしたがうＶ型結晶。
【請求項51】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：８．２±０．２、９．４±０．２、１０．５±０．２、２１．１±０．２、２２．２±０．２、２４．２±０．２、２５．５±０．２、および２８．５±０．２で少なくともピークの最大値を示す、請求項４６～５０のいずれか１項にしたがうＶ型結晶。
【請求項52】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：８．２±０．２、９．４±０．２、１０．５±０．２、２１．１±０．２、２２．２±０．２、２４．２±０．２、２４．６±０．２、２５．５±０．２、および２８．５±０．２で少なくともピークの最大値を示す、請求項４６～５１のいずれか１項にしたがうＶ型結晶。
【請求項53】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：８．２±０．２、９．４±０．２、１０．５±０．２、２１．１±０．２、２２．２±０．２、２３．７±０．２、２４．２±０．２、２４．６±０．２、２５．５±０．２、および２８．５±０．２で少なくともピークの最大値を示す、請求項４６～５２のいずれか１項にしたがうＶ型結晶。
【請求項54】
ＣｕＫα照射を用いて測定される場合図１ＦにしたがうＸＲＰＤディフラクトグラムを示す、請求項４６～５３のいずれか１項にしたがうＶ型結晶。
【請求項55】
１０℃／分の加熱速度を用いて２１６℃～２２４℃、２１７℃～２２３℃など、２１８℃～２２２℃など、２１９℃～２２１℃など、例えば２２０℃の開始温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す、請求項４６～５４のいずれか１項にしたがうＶ型結晶。
【請求項56】
１０℃／分を用いた場合に、２２０℃の開始温度を示す、請求項４６～５５のいずれか１項にしたがうＶ型結晶。
【請求項57】
１０℃／分の加熱速度を用いて２２４℃～２３４℃、２２５℃～２３３℃など、２２６℃～２３２℃など、２２７℃～２３１℃など、２２８℃～２３０℃など、例えば２２９℃のピーク温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す、請求項４６～５６のいずれか１項にしたがうＶ型結晶。
【請求項58】
１０℃／分の加熱速度を用いて２２９℃のピーク温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す、請求項４６～５７のいずれか１項にしたがうＶ型結晶。
【請求項59】
請求項１～１３のいずれか１項に定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を調製するためのプロセスであって、（ａ）第１の既定される温度にて１種類以上の極性非プロトン性溶媒中にＳＣＯ－１０１を溶解する工程；
（ｂ）ＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を提供するために第１の既定された期間にわたり１種類以上の極性非プロトン性溶媒に１種類以上の極性プロトン性溶媒を加える工程；および
（ｃ）ＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を単離する工程、
の連続工程を含む、プロセス。
【請求項60】
１種類以上の極性非プロトン性溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルプロピレン尿素、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、２－ＭｅＴＨＦ、およびテトラヒドロフランから成る群から選択される、請求項５９にしたがうプロセス。
【請求項61】
極性非プロトン性溶媒が、アセトンである、請求項５９～６０のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項62】
１種類以上の極性プロトン性溶媒が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、および酢酸から成る群から選択される、請求項５９～６１のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項63】
極性プロトン性溶媒が、水である、請求項５９～６２のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項64】
第１の既定される温度が、１０℃±５℃などの、０℃～２０℃である、請求項５９～６３のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項65】
第１の既定される期間が、７０分～９０分などの、１０分～３６０分である、請求項５９～６４のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項66】
工程（ａ）に先立つ事前の結晶化工程をさらに含み、事前の結晶化工程が：（ｉ）混合物を提供するためにＳＣＯ－１０１および１種類以上の不純物を含む組成物を２－プロパノールと混合すること；
（ｉｉ）第１の既定される温度よりも高い第２の既定される温度にあるいは第２の既定される温度で混合物を加熱すること；
（ｉｉｉ）第２の既定される期間にわたり混合物に水を加えること；および
（ｉｖ）固体としてＳＣＯ－１０１を提供するために第２の既定される温度よりも低い第３の既定される温度に混合物を冷却すること、任意選択的に濾過により固体をさらに単離すること、
を含む、請求項５９～６５のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項67】
１種類以上の不純物が、４－ブロモ－２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラアゾール－５－イル）アニリン、３，５－ビス（トリフルオロメチル）－イソシアン酸フェニル、およびトルエンから成る群から選択される、請求項６６にしたがうプロセス。
【請求項68】
第２の既定される温度が、５０℃などの、３１℃～８０℃である、請求項６６～６７のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項69】
第２の既定される期間が、３０分などの、１分～１２０分である、請求項６６～６８のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項70】
第３の既定される温度が、２０℃などの、１０℃～３０℃である、請求項６６～６９のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項71】
請求項１～１３のいずれか１項に定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩ型結晶の１つ以上の種晶を添加することを含む、請求項５９～７０のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項72】
種晶が、添加されない、請求項５９～７０のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項73】
請求項１４～２６のいずれか１項に定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩＩＩ型結晶を調製するためのプロセスであって：（ａ）混合物を提供するために、メタノールなどの、１種類以上の極性プロトン性溶媒とＳＣＯ－１０１を混合する工程；
（ｂ）１以上の温度サイクルを実施する工程であって、温度が、第４の既定される温度と第５の既定される温度の間で循環され、第４の既定される温度が、第５の既定される温度より高い、工程；
（ｃ）混合物から請求項１４～２６のずれか１項に定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩＩＩ型結晶を単離する工程、
の連続工程を含む、プロセス。
【請求項74】
工程（ａ）中のＳＣＯ－１０１が、請求項４０～４５のいずれか１項に定義されるようなＳＣＯ－１０１の不定形型である、請求項７３にしたがうプロセス。
【請求項75】
１以上の温度サイクルが、２～３サイクルなど、３～４サイクルなど、４～５サイクルなど、５～６サイクルなどの、２～６サイクルである、請求項７３～７４のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項76】
ＳＣＯ－１０１が、工程（ｃ）の前に、任意選択的に真空で、乾燥される、請求項７３～７５のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項77】
ＳＣＯ－１０１が、工程（ｃ）の前に少なくとも６時間３０℃～６０℃で、任意選択的に真空で、乾燥される、請求項７３～７６のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項78】
ＳＣＯ－１０１が、工程（ｃ）の前に６時間～７２時間３０℃～６０℃で、任意選択的に真空で、乾燥される、請求項７３～７７のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項79】
第４の既定される温度が、３１℃～３５℃など、３５℃～４０℃など、４０℃～４５℃など、４５℃～５０℃など、５０℃～５５℃など、５５℃～６０℃などの、３１℃～６０℃である、請求項７３～７８のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項80】
第５の既定される温度が、１５℃～２０℃など、２０℃～２５℃など、２５℃～３０℃などの、１５℃～３０℃である、請求項７３～７９のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項81】
請求項２７～３９のいずれか１項に定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩＶ型結晶を調製するためのプロセスであって、（ａ）請求項１４～２６のいずれか１項に定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩＩＩ型結晶を提供する工程；
（ｂ）少なくとも２４時間３０℃～６０℃でＳＣＯ－１０１のＩＩＩ型結晶を保存しそれによりＳＣＯ－１０１のＩＶ型結晶を調製する工程、
の連続工程を含む、プロセス。
【請求項82】
ＳＣＯ－１０１のＩＩＩ型結晶が、１日以上、２日以上など、３日以上など、４日以上など、５日以上など、６日以上など、７日以上などの間保存される、請求項８１にしたがうプロセス。
【請求項83】
（ａ）ＳＣＯ－１０１の結晶型または不定形型である準安定型を提供すること；（ｂ）
（ｉ）１種類以上の極性非プロトン性溶媒および（ｉｉ）１種類以上の極性プロトン性溶媒または１種類以上の非極性溶媒：の溶媒混合物中で請求項１～１３のいずれか１項に定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩ型結晶と準安定型を混合すること；
（ｃ）少なくとも１時間第６の既定される温度において溶媒混合物を撹拌しそれによりＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を提供すること、
を含む、準安定型から請求項１～１３のいずれか１項に定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を調製するためのプロセス。
【請求項84】
ＳＣＯ－１０１の結晶型が、（ｉ）ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：１８．８±０．２、２３．２±０．２、および２０．５±０．２で少なくともピークの最大値を示す、ＳＣＯ－１０１：
【化6】
（ｉｉ）請求項１４～２６のいずれか１項に定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩＩＩ型結晶；
（ｉｉｉ）請求項２７～３９のいずれか１項に定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩＶ型結晶；および
（ｉｖ）請求項４６～５８のいずれか１項に定義されるようなＳＣＯ－１０１のＶ型結晶、
から成る群から選択される、請求項８３にしたがうプロセス。
【請求項85】
ＳＣＯ－１０１の不定形型が、請求項４０～４５のいずれか１項に定義されるようである、請求項８３にしたがうプロセス。
【請求項86】
第６の既定される温度が、３０℃～３２℃など、３２℃～３４℃など、３４℃～３６℃など、３６℃～３８℃など、３８℃～４０℃など、４０℃～４２℃など、４２℃～４４℃など、４４℃～４６℃など、４６℃～４８℃など、４８℃～５０℃など、５０℃～５２℃など、５２℃～５４℃など、５４℃～５６℃など、５６℃～５８℃など、５８℃～６０℃など、例えば４０℃の、３０℃～６０℃である、請求項８３～８４のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項87】
第６の既定される温度が、３１℃～５８℃など、３２℃～５６℃など、３３℃～５４℃など、３４℃～５２℃など、３５℃～５０℃など、３６℃～４８℃など、３７℃～４６℃など、３８℃～４４℃など、３９℃～４２℃など、例えば４０℃の、３０℃～６０℃である、請求項８３～８６のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項88】
工程（ｃ）中の溶媒混合物が、２時間以上、３時間以上など、４時間以上など、５時間以上など、６時間以上など、７時間以上など、８時間以上など、９時間以上など、１０時間以上など、１１時間以上など、１２時間以上など、１日以上など、２日以上など、３日以上など、４日以上など、５日以上など、６日以上など、７日以上などの間撹拌される、請求項８３～８７のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項89】
工程（ｃ）中の溶媒混合物が、６時間以上、１２時間以上など、１日以上など、２日以上など、３日以上など、４日以上など、５日以上など、６日以上など、７日以上などの間撹拌される、請求項８３～８８のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項90】
工程（ｃ）において得られたＳＣＯ－１０１のＩ型結晶が、任意選択的に濾過により、溶媒混合物から分離される、請求項８３～８９のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項91】
１種類以上の極性非プロトン性溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルプロピレン尿素、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、２－ＭｅＴＨＦ、およびテトラヒドロフランから成る群から選択される、請求項８３～９０のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項92】
１種類以上の極性プロトン性溶媒が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、および酢酸から成る群から選択される、請求項８３～９１のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項93】
１種類以上の非極性溶媒が、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン、トルエン、およびジエチルエーテルから成る群から選択される、請求項８３～９２のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項94】
極性非プロトン性溶媒が、アセトンでありかつ極性プロトン性溶媒が、水である、請求項８３～９３のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項95】
極性非プロトン性溶媒が、アセトンでありかつ非極性溶媒が、ヘプタンである、請求項８３～９３のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項96】
請求項４６～５８のいずれか１項に定義されるようなＳＣＯ－１０１のＶ型結晶を調製するためのプロセスであって、（ａ）混合物を提供するためにＳＣＯ－１０１を含む組成物をイソプロパノールと混合する工程；
（ｂ）第７の既定される温度であるいは温度に混合物を加熱する工程；
（ｃ）第３の既定される期間にわたり混合物に水を加える工程；
（ｄ）固形組成物を提供するために第４の既定される期間にわたり第８の既定される温度に混合物の温度を調整する工程；
（ｅ）ＳＣＯ－１０１のＶ型結晶を提供するために、固形組成物を単離する、および任意選択的に固形組成物を乾燥する工程、
の連続工程を含む、プロセス。
【請求項97】
第７の既定される温度が、３０℃～８２℃、３１℃～８０℃など、３２℃～７８℃など、３３℃～７６℃など、３４℃～７４℃など、３５℃～７２℃など、３６℃～７０℃など、３８℃～６８℃など、３９℃～６６℃など、４０℃～６４℃など、４１℃～６２℃など、４２℃～６０℃など、４３℃～５８℃など、４４℃～５６℃など、４５℃～５５℃など、４６℃～５４℃など、４７℃～５２℃など、４８℃～５２℃など、４９℃～５１℃など、例えば５０℃である、請求項９６にしたがうプロセス。
【請求項98】
第８の既定される温度が、２℃～２９℃、４℃～２８℃など、６℃～２７℃など、８℃～２６℃など、１０℃～２５℃など、１２℃～２４℃など、１４℃～２４℃など、１６℃～２４℃など、１７℃～２３℃など、１８℃～２２℃など、１９℃～２１℃など、例えば２０℃である、請求項９６～９７のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項99】
第３の既定される期間が、５０分以内など、４０分以内など、３０分以内などの、１時間以内である、請求項９６～９８のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項100】
第３の既定される期間が、１分～６０分、５分～５５分など、１０分～５０分など、１５分～４５分など、２０分～４０分など、２５分～３５分など、例えば３０分間である、請求項９６～９８のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項101】
第４の既定される期間が、１分以上、１０分以上など、２０分以上など、３０分以上など、４０分以上など、５０分以上など、６０分以上などである、請求項９６～１００のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項102】
第４の既定される期間が、１分～１２時間、５分～１０時間など、１０分～８時間など、２０分～６時間など、２０分～４時間など、３０分～２時間など、例えば１時間である、請求項９６～１００のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項103】
請求項４０～４５のいずれか１項に定義されるようなＳＣＯ－１０１の不定形型を調製するためのプロセスであって、（ａ）組成物の完全溶解を示唆する目に見える固形物のない透明な溶液を得るためにＳＣＯ－１０１を含む組成物を１種類以上の極性非プロトン性溶媒と混合する工程；
（ｂ）固形組成物を提供するために、任意選択的に真空で、第９の既定される温度において１種類以上の極性非プロトン性溶媒を蒸発させる工程；
（ｃ）任意選択的に固形組成物をさらに乾燥し、ＳＣＯ－１０１の不定形型を提供する工程、
の連続工程を含む、プロセス。
【請求項104】
１種類以上の極性非プロトン性溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルプロピレン尿素、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、２－ＭｅＴＨＦ、およびテトラヒドロフランから成る群から選択される、請求項１０３にしたがうプロセス。
【請求項105】
極性非プロトン性溶媒が、アセトンである、請求項１０３～１０４のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項106】
第９の既定される温度が、１種類以上の極性非プロトン性溶媒の沸点である、請求項１０３～１０５のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項107】
第９の既定される温度が、３０℃～６０℃、３１℃～５８℃など、３２℃～５６℃など、３３℃～５４℃など、３４℃～５２℃など、３５℃～５０℃など、３６℃～４８℃など、３７℃～４６℃など、３８℃～４４℃など、３９℃～４２℃など、例えば４０℃である、請求項１０３～１０６のいずれか１項にしたがうプロセス。
【請求項108】
請求項５９～７２のいずれか１項に定義されるようなプロセスまたは請求項８３～９５のいずれか１項に定義されるようなプロセスにより取得可能な、ＳＣＯ－１０１：【化7】
【請求項109】
保存下であるいは請求項５９～７２のいずれか１項に定義されるプロセスまたは請求項８３～９５のいずれか１項に定義されるプロセスによりＩ型結晶へと変換する、ＳＣＯ－１０１：【化8】
【請求項110】
請求項１～１３または１０８のいずれか１項に定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩ型結晶；および１種類以上の薬学的に許容可能なアジュバント、添加剤、担体、緩衝液および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項111】
患者に請求項１～１３または１０８のいずれか１項に定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩ型結晶、または請求項１１０に定義されるような医薬組成物；および１種類以上の抗癌剤を投与することを含む癌を有する患者を治療する方法。
【請求項112】
請求項１～１３または１０８のいずれか１項に定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩ型結晶、または請求項１１０に定義されるような医薬組成物が、毎日患者に投与される、請求項１１１にしたがう方法。
【請求項113】
１種類以上の抗癌剤が、トポイソメラーゼ阻害剤、抗ホルモン剤、アルキル化薬、分裂抑制剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、コルチコステロイド類、標的抗癌療法、分化誘導薬および免疫療法から成る群から選択される、請求項１１１～１１２のいずれか１項にしたがう方法。
【請求項114】
抗癌剤が、１種類以上のさらなる抗癌剤と組み合わせて投与される、請求項１１１～１１３のいずれか１項にしたがう方法。
【請求項115】
癌が、固形腫瘍または白血病である、請求項１１１～１１４のいずれか１項にしたがう方法。
【請求項116】
癌が、肉腫、癌およびリンパ腫から選択される固形腫瘍などの、固形腫瘍である、請求項１１１～１１５のいずれか１項にしたがう方法。
【請求項117】
癌が、結腸直腸癌、乳癌、肺癌（非小細胞肺癌および小細胞肺癌）、膠芽細胞腫、頭頚部癌、悪性黒色腫、基底細胞皮膚癌、扁平上皮細胞皮膚癌、肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、肛門癌、子宮頚癌、膀胱癌、子宮体癌、卵巣癌、胆嚢癌、肉腫、白血病（骨髄およびリンパ）、リンパ腫、骨髄腫症、および胆管癌から成る群から選択される、請求項１１１～１１６のいずれか１項にしたがう方法。
【請求項118】
癌が、転移性癌である、請求項１１１～１１７のいずれか１項にしたがう方法。
【請求項119】
癌が、転移性結腸直腸癌などの、結腸直腸癌である、請求項１１１～１１７のいずれか１項にしたがう方法。
【請求項120】
癌が、転移性膵癌などの、膵癌である、請求項１１１～１１７のいずれか１項にしたがう方法。
【請求項121】
癌が、転移性乳癌などの、乳癌である、請求項１１１～１１７のいずれか１項にしたがう方法。
【請求項122】
癌が、単独で投与される場合の抗癌剤に対し耐性である耐性癌である、請求項１１１～１２１のいずれか１項にしたがう方法。
【請求項123】
耐性が、デノボ耐性である、請求項１２２にしたがう方法。
【請求項124】
耐性が、獲得耐性である、請求項１２２にしたがう方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＳＣＯ－１０１の改良結晶型、その調製および用途に関する。さらに、本発明は、ＳＣＯ－１０１の改良結晶型に変換され得るＳＣＯ－１０１の中間体結晶型に関する。
【背景技術】
【0002】
癌は、社会にとって圧倒的負荷であり、２０１９年にはおおよそ１千８百万症例が新規に癌と診断された。新規治療法／選択肢が数多く導入されているにもかかわらず、適用される治療に対するデノボ耐性または獲得耐性が今もなお癌死の主要原因である。
【0003】
化合物ＳＣＯ－１０１は、ＮＳ３７２８としても知られ、ＷＯ２０００／２４７０７において初めて記載された。ＳＣＯ－１０１は、様々な抗癌剤の有効な増強剤であることが後に示され、現在は併用癌療法、特に耐性癌の治療のための併用癌療法として開発されている。ＷＯ２０１７／１９８７００は、ＳＣＯ－１０１および癌治療の併用療法におけるその用途を説明する。
【0004】
ＳＣＯ－１０１を含む様々な置換ジフェニル尿素は、トルエン中で可溶な好適な出発材料を混合することによりＷＯ２０００／２４７０７に記載されるように調製でき、混合によりＳＣＯ－１０１は形成されると沈殿する。ＷＯ２０００／２４７０７の条件を用いてトルエン中で調製されるＳＣＯ－１０１は、結晶質である。
【発明の概要】
【0005】
本発明者らは、ＷＯ２０００／２４７０７の方法で調製した多形体型ＳＣＯ－１０１が熱力学的に安定な形態ではなくむしろ吸湿性の準安定な多形体型であることを発見した。ＷＯ２０００／２４７０７でのように調製した多形体型ＳＣＯ－１０１は、本明細書でＩＩ型結晶とよばれる。さらに、ＳＣＯ－１０１は溶媒和物を容易に形成することが示されており、かつ複数の多形体が存在する。したがって、医薬開発および患者の安全性の観点から、溶媒和していない（無水の）より安定な結晶型を取得することが望ましい。さらに、本明細書でＩ型結晶とよばれる、所望の熱力学的に安定な型に変換可能な、準安定型を提供することが望ましい。本発明者らは、熱力学的に安定な型であるＩ型結晶が予想外に非吸湿性であり、Ｉ型ＳＣＯ－１０１結晶を臨床開発にとってより魅力的な結晶型にすることを、さらに実証した。
【0006】
第１の局面においては、ＳＣＯ－１０１：
のＩ型結晶を提供し、これは、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：１９．０±０．２、２１．２±０．２、および２３．４±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【化1】
【0007】
第２の局面においては、ＳＣＯ－１０１：
のＩＩＩ型結晶を提供し、これは、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：１１．１±０．２、２１．７±０．２、および２３．３±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【化2】
【0008】
第３の局面においては、ＳＣＯ－１０１：
のＩＶ型結晶を提供し、これは、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：２２．６±０．２、２３．４±０．２、および２３．７±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【化3】
【0009】
第４の局面においては、ＳＣＯ－１０１：
の不定形型を提供し、これは、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて０と４０の間の２シータ角でピーク最大値を示さない。
【化4】
【0010】
第５の局面においては、ＳＣＯ－１０１のイソプロパノール溶媒和物：
のＶ型結晶を提供し、これは、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：９．４±０．２、２１．１±０．２、および２２．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【化5】
【0011】
第６の局面においては、本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を調製するプロセスを提供し、プロセスは：
（ａ）第１の既定温度で１種類以上の極性非プロトン性溶媒にＳＣＯ－１０１を溶解する工程；
（ｂ）ＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を得るために、第１の既定期間の経過中を通じて１種類以上の極性プロトン性溶媒を１種類以上の極性非プロトン性溶媒に加える工程；
および
（ｃ）ＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を単離する工程
の連続工程を含む。
（ａ）第１の既定温度で１種類以上の極性非プロトン性溶媒にＳＣＯ－１０１を溶解する工程；
（ｂ）ＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を得るために、第１の既定期間の経過中を通じて１種類以上の極性プロトン性溶媒を１種類以上の極性非プロトン性溶媒に加える工程；
および
（ｃ）ＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を単離する工程
の連続工程を含む。
【0012】
第７の局面においては、本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩＩＩ型結晶を調製するプロセスを提供し、プロセスは：
（ａ）ＳＣＯ－１０１をメタノールなどの１種類以上の極性プロトン性溶媒と混合して混合物を提供する工程；
（ｂ）１サイクル以上の温度サイクルを実施する工程であって、温度が、第４の既定温度と第５の既定温度の温度の間で循環され第４の既定温度が、第５の既定温度より高い、工程；
（ｃ）混合物から本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩＩＩ型結晶を単離する工程
の連続工程を含む。
（ａ）ＳＣＯ－１０１をメタノールなどの１種類以上の極性プロトン性溶媒と混合して混合物を提供する工程；
（ｂ）１サイクル以上の温度サイクルを実施する工程であって、温度が、第４の既定温度と第５の既定温度の温度の間で循環され第４の既定温度が、第５の既定温度より高い、工程；
（ｃ）混合物から本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩＩＩ型結晶を単離する工程
の連続工程を含む。
【0013】
第８の局面においては、本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩＶ型結晶を調製するプロセスを提供し、プロセスは：
（ａ）本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩＩＩ型結晶を提供する工程；
（ｂ）３０℃～６０℃で少なくとも２４時間、ＳＣＯ－１０１のＩＩＩ型結晶を保存し、それによりＳＣＯ－１０１のＩＶ型結晶を調製する工程
の連続工程を含む。
（ａ）本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩＩＩ型結晶を提供する工程；
（ｂ）３０℃～６０℃で少なくとも２４時間、ＳＣＯ－１０１のＩＩＩ型結晶を保存し、それによりＳＣＯ－１０１のＩＶ型結晶を調製する工程
の連続工程を含む。
【0014】
第９の局面においては、ＳＣＯ－１０１の準安定型から本明細書中で定義されるようなＩ型結晶を調製するプロセスを提供し、プロセスは：
（ａ）ＳＣＯ－１０１の結晶型または不定形型である準安定型を提供する工程；
（ｂ）（ｉ）１種類以上の極性非プロトン性溶媒と（ｉｉ）１種類以上の極性プロトン性溶媒または１種類以上の非極性溶媒：の溶媒混合物中で準安定型を本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩ型結晶と混合する工程；
（ｃ）第６の既定温度で少なくとも１時間、溶媒混合物を撹拌し、それによりＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を取得する工程
を含む。
（ａ）ＳＣＯ－１０１の結晶型または不定形型である準安定型を提供する工程；
（ｂ）（ｉ）１種類以上の極性非プロトン性溶媒と（ｉｉ）１種類以上の極性プロトン性溶媒または１種類以上の非極性溶媒：の溶媒混合物中で準安定型を本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩ型結晶と混合する工程；
（ｃ）第６の既定温度で少なくとも１時間、溶媒混合物を撹拌し、それによりＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を取得する工程
を含む。
【0015】
第１０の局面においては、ＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を調製するための本明細書中で定義されるようなプロセスにより取得可能な、ＳＣＯ－１０１：
のＩ型結晶を提供する。
【化6】
【0016】
第１１の局面においては、本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩ型結晶および１種類以上の薬学的に許容可能なアジュバント、添加剤、担体、緩衝液および／または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【0017】
第１２の局面においては、癌を有する患者を治療する方法を提供し、方法は、患者に本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩ型結晶、または本明細書中で定義されるような医薬組成物、および抗癌剤を投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1A】化合物Ｎ－［４－ブロモ－２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－Ｎ′－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（ＳＣＯ－１０１）の多形体Ｉ型のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【図1B】化合物Ｎ－［４－ブロモ－２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－Ｎ′－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（ＳＣＯ－１０１）の多形体ＩＩ型のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【図1C】化合物Ｎ－［４－ブロモ－２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－Ｎ′－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（ＳＣＯ－１０１）の多形体ＩＩＩ型のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【図1D】化合物Ｎ－［４－ブロモ－２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－Ｎ′－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（ＳＣＯ－１０１）の多形体ＩＶ型のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【図1E】化合物Ｎ－［４－ブロモ－２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－Ｎ′－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（ＳＣＯ－１０１）の不定形型のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。２シータ角ピークは、不定形化合物について認められない。
【図1F】Ｖ型またはパターン５（同義的に用いられる）とよばれる、化合物Ｎ－［４－ブロモ－２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－Ｎ′－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（ＳＣＯ－１０１）の２－プロパノール溶媒和物のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【図2A】化合物Ｎ－［４－ブロモ－２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－Ｎ′－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（ＳＣＯ－１０１）の多形体Ｉ型のＴＧ／ＤＳＣサーモグラムを示す。２段階の質量損失が、ＴＧトレースにおいて観察された：２１１℃と２５０℃の間の４８ｗｔ％質量損失（Ｃ９Ｈ７Ｆ６Ｎ）、および２５０℃と３００℃の間の１６ｗｔ％（ＣＨ２Ｎ４）質量損失。さらなる質量損失は認められなかったので、Ｉ型は非溶媒和の無水多形体であると結論付けられる。ＤＳＣトレースにおいて、２２１℃（融点）で開始する吸熱事象が、４８ｗｔ％質量損失と同時に観察され、これに、１６ｗｔ％質量損失と同時に２７０℃で開始する発熱分解事象が続いた。（ａ）エンタルピー（正規化された）：１２１．６８Ｊ／ｇ；ピーク温度：２２８．９２℃；開始温度：２２１．３０℃。（ｂ）エンタルピー（正規化された）：２３８．６８Ｊ／ｇ；ピーク温度：２７８．４２℃；開始温度：２６９．８４℃。
【図2B】化合物Ｎ－［４－ブロモ－２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－Ｎ′－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（ＳＣＯ－１０１）の多形体ＩＩ型のＴＧ／ＤＳＣサーモグラムを示す。２段階の質量損失が、ＴＧトレースにおいて観察された：１８９℃と２４８℃の間の５４ｗｔ％質量損失、および２４８℃と３００℃の間の２０ｗｔ％質量損失。さらなる質量損失は認められなかったので、ＩＩ型は非溶媒和の無水多形体であると結論付けられる。ＤＳＣトレースにおいて、２１４℃（融点）で開始する吸熱事象が、５４ｗｔ％質量損失と同時に観察された；これに、２０ｗｔ％質量損失と同時に２７３℃で開始する発熱分解事象が観察された。（ａ）エンタルピー（正規化された）：６７．７０１Ｊ／ｇ；ピーク温度：２２２．８１℃；開始温度：２１３．９９℃。（ｂ）エンタルピー（正規化された）：３３３．２４Ｊ／ｇ；ピーク温度：２８３．２０℃；開始温度：２７２．９４℃。
【図2C】化合物Ｎ－［４－ブロモ－２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－Ｎ′－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（ＳＣＯ－１０１）の多形体ＩＩＩ型のＴＧ／ＤＳＣサーモグラムを示す。ＴＧトレースにおいて、ＡＰＩの分解による２段階の質量損失が観察された：１８５℃と２５０℃の間の５２．０ｗｔ％、および２５０℃と３００℃の間の１７．４ｗｔ％。さらなる質量損失は認められなかった。ＤＳＣトレースでは、１６２℃で開始されたＩ型には存在しなかった別の発熱事象が観察された。ＶＴ－ＸＲＰＤ（温度可変ＸＲＰＤ）によるさらなる分析は、この発熱事象がＩＩＩ型のＩＶ型への変換に起因することを明らかにし、１５０℃でのＩＩＩ型およびＩＶ型の混合物、ならびに１５５℃でのＩＶ型への完全変換を示している。これに、２２３℃（融点）で開始する吸熱事象が続き、その後にＡＰＩの分解に起因する２７２℃で開始する発熱事象が続いた。（ａ）エンタルピー（正規化された）：１５．５１７Ｊ／ｇ；ピーク温度：１７１．１２℃；開始温度：１６１．８６℃。（ｂ）エンタルピー（正規化された）：７１．６４２Ｊ／ｇ；ピーク温度：２２９．９０℃；開始温度：２２３．１０℃。（ｃ）エンタルピー（正規化された）：１６２．９７Ｊ／ｇ；ピーク温度：２８０．１５℃；開始温度：２７１．６８℃。
【図2D】化合物Ｎ－［４－ブロモ－２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－Ｎ′－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（ＳＣＯ－１０１）の多形体ＩＶ型のＴＧ／ＤＳＣサーモグラムを示す。ＴＧトレースにおいて、質量損失は、ＡＰＩの分解に起因する２段階の質量損失までは認められなかった。これらは、１９０℃と２５５℃の間の５４．３ｗｔ％、ならびに２５５℃と３００℃の間の１６．７ｗｔ％であった。さらなる質量損失は認められなかったので、ＩＶ型は非溶媒和の無水多形体であると結論付けられる。２２５℃で開始する吸熱事象が観察され、それにＡＰＩの分解に起因する２７１℃で開始する発熱事象が続いた。（ａ）エンタルピー（正規化された）：６８．７２２Ｊ／ｇ；ピーク温度：２３１．４０℃；開始温度：２２５．２０℃。（ｂ）エンタルピー（正規化された）：１１６．２６Ｊ／ｇ；ピーク温度：２７８．５２℃；開始温度：２７０．６５℃。
【図2E】化合物Ｎ－［４－ブロモ－２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－Ｎ′－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（ＳＣＯ－１０１）の不定形型のＴＧ／ＤＳＣサーモグラムを示す。ＴＧトレースにおいて、３．４ｗｔ％（０．３当量のアセトンまたは０．９７当量の水）質量損失が、９０℃と１５５℃の間で観察された。これに、１８０℃と２４７℃の間の４９ｗｔ％および２４７℃と３０５℃の間の１８ｗｔ％のＡＰＩの分解に起因する２段階の質量損失が続いた。ＤＳＣトレースにおいて、小発熱事象が、アセトン質量損失と同時に１４１℃で開始して観察された。さらに、２１５℃で開始する吸熱事象およびその後の２７３℃で開始する発熱事象が、分解による質量損失と同時に観察された。（ａ）エンタルピー（正規化された）：１６．３８９Ｊ／ｇ；ピーク温度：１４７．６２℃；開始温度：１４１．３１℃。（ｂ）エンタルピー（正規化された）：４６．１２３Ｊ／ｇ；ピーク温度：２２３．３４℃；開始温度：２１５．３３℃。（ｃ）エンタルピー（正規化された）：１９２．４８Ｊ／ｇ；ピーク温度：２８０．０８℃；開始温度：２７３．０３℃。
【図2F】化合物Ｎ－［４－ブロモ－２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－Ｎ′－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（ＳＣＯ－１０１）すなわちＶ型の２－プロパノール（イソプロパノール）溶媒和型のＴＧ／ＤＳＣサーモグラムを示す。ＴＧトレースにおいて、受け取った原材料には存在しなかった１段階の質量損失が、観察された。１００℃と１５０℃の間における１１．２ｗｔ％（１．０当量の２－プロパノールまたは３．５当量の水）の質量損失。これに、１８０℃と２５０℃の間の４６．６ｗｔ％、ならびに２５０℃と３０５℃の間の１５．６ｗｔ％のＡＰＩの分解に起因する２段階の質量損失が続いた。ＤＳＣトレースにおいて、Ｉ型には認められなかった別の一吸熱事象が観察され、２－プロパノール質量損失と同時に１２４℃で起こった。これに、２２０℃で開始する吸熱事象、その後のＡＰＩの分解に起因し２７１℃で開始する発熱事象が続いた。これらのデータは、Ｖ型がイソプロパノール溶媒和物であることを支持する。（ａ）エンタルピー（正規化された）：８１．６０９Ｊ／ｇ；ピーク温度：１３２．０９℃；開始温度：１２３．７９℃。（ｂ）エンタルピー（正規化された）：６７．３２８Ｊ／ｇ；ピーク温度：２２８．５５℃；開始温度：２２０．３７℃。（ｃ）エンタルピー（正規化された）：１７５．０３Ｊ／ｇ；ピーク温度：２７８．５２℃；開始温度：２７０．７２℃。
【図3A】化合物Ｎ－［４－ブロモ－２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－Ｎ′－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（ＳＣＯ－１０１）の多形体Ｉ型のＤＶＳ（動的蒸気収着）図を示す。この図は、相対湿度を９０％に増加させた場合にＩ型の試料の質量になんらの増加も観察されないので、Ｉ型が非吸湿性であることを示す。
【図3B】化合物Ｎ－［４－ブロモ－２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－Ｎ′－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（ＳＣＯ－１０１）の多形体ＩＩ型のＤＶＳ図を示す。おおよそ６％の質量増加が、９０％相対湿度において観察される。ＲＨを７０％から８０％へと増加させた場合の３％の重量増加は、一水和物の形成に対応し、全体で６％の重量増加は、二水和物に対応する。この図は、ＩＩ型が吸湿性であることを示す。
【発明を実施するための形態】
【0019】
定義
本明細書で用いられる用語「多形体」または「多形体型」は、ＳＣＯ－１０１の多形体型を指す。不定形または結晶形態のいずれかで存在する固体を、本明細書では結晶型ともよぶ。結晶型の場合、結晶の分子は、３次元格子部位に配列される。化合物が溶液またはスラリーから再結晶化する場合、それは、異なる空間的格子配列で結晶化することもある；この特性を「多型性」とよび、個別に「多形体」とよばれる異なる結晶型を含む。所定の物質の異なる多形体型は、１種類以上の物理的特性（溶解度および解離、真の密度、結晶型、圧密挙動、流動特性、および／または固体状態安定性など）に関して互いに異なってよい。２種類の（またはそれより多い）多形体型で存在する化学物質の場合には、その非安定型は一般的に、所定の温度で充分な期間経た後に熱力学的により安定な型に変換する。この変換が急速でない場合に、熱力学的に不安定な型を「準安定な」型とよぶ。
本明細書で用いられる用語「多形体」または「多形体型」は、ＳＣＯ－１０１の多形体型を指す。不定形または結晶形態のいずれかで存在する固体を、本明細書では結晶型ともよぶ。結晶型の場合、結晶の分子は、３次元格子部位に配列される。化合物が溶液またはスラリーから再結晶化する場合、それは、異なる空間的格子配列で結晶化することもある；この特性を「多型性」とよび、個別に「多形体」とよばれる異なる結晶型を含む。所定の物質の異なる多形体型は、１種類以上の物理的特性（溶解度および解離、真の密度、結晶型、圧密挙動、流動特性、および／または固体状態安定性など）に関して互いに異なってよい。２種類の（またはそれより多い）多形体型で存在する化学物質の場合には、その非安定型は一般的に、所定の温度で充分な期間経た後に熱力学的により安定な型に変換する。この変換が急速でない場合に、熱力学的に不安定な型を「準安定な」型とよぶ。
【0020】
特に指定のない限り、２シータ角の単位は、度（°）である。２シータ角が多形体の異なるＸＲＰＤ最大ピーク値を特徴付けるために用いられる場合、各２シータ角は、誤差マージンとして±０．２°を含む。したがって、２シータ角１０．０により規定されるＸＲＰＤピークの最大は、１０．０±０．２で表される、９．８および１０．２、ならびにそれらの間の任意の値を含む。
【0021】
本明細書で使用される用語「開始温度」は、ＤＳＣ／ＴＧ実験における融解の開始時での外挿されたベースラインと屈折接線の設計された交点を指す。
【0022】
本明細書で使用される用語「ピーク温度」は、当業者には公知の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によって測定可能な、極大温度または極小温度を指す。
【0023】
本明細書で使用される用語「シーディング」は、結晶の形成を促進するために結晶化溶液に１つ以上の「種」結晶を加える技術を指す。
【0024】
本明細書で使用される用語「不定形型」は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって決定されるような物質の非結晶型を指す。用語「不定形」型は、分子の無秩序な配列の、かつ区別可能な結晶格子を有しない固体を含む。
【0025】
用語「多形体型」は、例えば結晶の硬度、形態およびサイズにおいて結晶性材料の違いを提供する異なる結晶格子を有する異なる結晶型として存在する、ＳＣＯ－１０１の特性を指す。異なる結晶形態または結晶型は、結晶学的技術（ＸＲＰＤおよびＤＳＣ／ＴＧなど）により、または各特定の多形体に関連する物理的および／または化学的な特性における差異の評価により間接的に、同定されかつ調べられ得る。異なる多形体は、物理的特性（溶解度、溶解、固体状態安定性など）ならびに粉体流および打錠中の圧縮に関する加工挙動において異なる。
【0026】
本明細書で使用される用語「抗癌剤」」は、感受性腫瘍に対する活性を有する化学療法剤を含むが、これらに限定されない。
【0027】
用語「極性プロトン性溶媒」は、試薬とプロトンを交換できる、かつ分極可能なプロトンを含む、極性溶媒を指す。
【0028】
用語「極性非プロトン性溶媒」は、酸性水素を含まずかつ水素結合ドナーとして作用しない、極性溶媒を指す。
【0029】
用語「非極性溶媒」は、好ましくは９．５未満の、低い誘電率（ε）を有し、かつ水と混和しない、溶媒を指す。
【0030】
用語「相対湿度」または「ＲＨ」は、所定の温度における水の平衡蒸気圧に対する水蒸気分圧の％の比率を指す。
【0031】
用語「吸湿性」は、吸収、吸着、またはこれらの２種類のプロセスの組み合わせのいずれかにより水を吸収する、化合物または多形体型を説明するために本明細書で用いられる。
【0032】
用語「Ｉ型」および「Ｉ型結晶」は、同義で本明細書にて用いられる。Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、およびＶ型についても同様である。
【0033】
ＳＣＯ－１０１の結晶型
Ｉ型結晶
Ｉ型ＳＣＯ－１０１は、非吸湿性であり熱力学的に最も安定なＳＣＯ－１０１多形体であることが示されている。さらに、Ｉ型は、ＳＣＯ－１０１の他の非溶媒和型および溶媒和型（ＩＩ型など）と比較して優れた特性を示している。Ｉ型は、ＩＩ型よりも高い融点を有する（図２Ａと図２Ｂ）；かつ競争的スラリー実験の結果（実施例７）と共に、Ｉ型が、同定された他の型と比較してＳＣＯ－１０１のより熱力学的に安定な多形体であると結論付けることができる。さらに、Ｉ型（図３Ａ）およびＩＩ型（図３Ｂ）のＤＶＳ分析は、Ｉ型は本質的に非吸湿性であり、他方ＩＩ型は９０％ＲＨにおいておおよそ６％（ｗ／ｗ）の水を吸収することを示した。これらの実験的観察は、ＳＣＯ－１０１のＩ型結晶が、安定性および非吸湿性の観点から臨床開発のために最も魅力的な結晶型であることを支持する。
Ｉ型結晶
Ｉ型ＳＣＯ－１０１は、非吸湿性であり熱力学的に最も安定なＳＣＯ－１０１多形体であることが示されている。さらに、Ｉ型は、ＳＣＯ－１０１の他の非溶媒和型および溶媒和型（ＩＩ型など）と比較して優れた特性を示している。Ｉ型は、ＩＩ型よりも高い融点を有する（図２Ａと図２Ｂ）；かつ競争的スラリー実験の結果（実施例７）と共に、Ｉ型が、同定された他の型と比較してＳＣＯ－１０１のより熱力学的に安定な多形体であると結論付けることができる。さらに、Ｉ型（図３Ａ）およびＩＩ型（図３Ｂ）のＤＶＳ分析は、Ｉ型は本質的に非吸湿性であり、他方ＩＩ型は９０％ＲＨにおいておおよそ６％（ｗ／ｗ）の水を吸収することを示した。これらの実験的観察は、ＳＣＯ－１０１のＩ型結晶が、安定性および非吸湿性の観点から臨床開発のために最も魅力的な結晶型であることを支持する。
【0034】
したがって、一実施態様においては、ＳＣＯ－１０１：
のＩ型結晶を提供し、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：１９．０±０．２、２１．２±０．２、および２３．４±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【化7】
【0035】
一実施態様においては、Ｉ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、１３．９±０．２、１９．９±０．２、および２６．９±０．２から成る群から選択される２シータ角で１つ以上のピークの最大値をさらに示す。
【0036】
一実施態様においては、Ｉ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：１３．９±０．２、１９．０±０．２、１９．９±０．２、および２１．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0037】
一実施態様においては、Ｉ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される
場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：１３．９±０．２、１９．０±０．２、１９．９±０．２、２１．２±０．２、および２３．４±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：１３．９±０．２、１９．０±０．２、１９．９±０．２、２１．２±０．２、および２３．４±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0038】
一実施態様においては、Ｉ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：１３．９±０．２、１９．０±０．２、１９．９±０．２、２１．２±０．２、２３．４±０．２、および２６．９±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0039】
一実施態様においては、Ｉ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：１２．０±０．２、１３．９±０．２、１９．０±０．２、１９．９±０．２、２１．２±０．２、２３．４±０．２、および２６．９±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0040】
一実施態様においては、Ｉ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：１２．０±０．２、１３．９±０．２、１９．０±０．２、１９．９±０．２、２１．２±０．２、２３．４±０．２、２６．９±０．２、および２７．４±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0041】
一実施態様においては、Ｉ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：１２．０±０．２、１３．９±０．２、１９．０±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２１．２±０．２、２３．４±０．２、２６．９±０．２、および２７．４±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0042】
一実施態様においては、Ｉ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：１２．０±０．２、１３．９±０．２、１９．０±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２１．２±０．２、２３．２±０．２、２３．４±０．２、２６．９±０．２、および２７．４±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0043】
一実施態様においては、Ｉ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムで、表１による２シータ角において少なくともピークの最大値を示す。
【0044】
【表1】
【0045】
一実施態様においては、Ｉ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合図１ＡによるＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【0046】
Ｉ型結晶：融点（吸熱事象）
ＸＲＰＤディフラクトグラムに加えて、多形体は、それらの融点によっても規定される。融点は、質量喪失と関連しない、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により観察される吸熱事象として測定できる。融点は、吸熱事象の開始温度またはピーク温度、あるいはその両方のいずれかにより定義される。
ＸＲＰＤディフラクトグラムに加えて、多形体は、それらの融点によっても規定される。融点は、質量喪失と関連しない、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により観察される吸熱事象として測定できる。融点は、吸熱事象の開始温度またはピーク温度、あるいはその両方のいずれかにより定義される。
【0047】
一実施態様においては、Ｉ型結晶は、１０℃／分の加熱速度を用いて２１８℃～２２６℃（２１９℃～２２４℃など、２２０℃～２２２℃など、例えば２２１℃）の開始温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す。
【0048】
一実施態様においては、Ｉ型結晶は、１０℃／分の加熱速度を用いて２２４℃～２３４℃（２２５℃～２３３℃など、２２６℃～２３２℃など、２２７℃～２３１℃など、２２８℃～２３０℃など、例えば２２９℃）のピーク温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す。一実施態様においては、Ｉ型結晶は、１０℃／分の加熱速度を用いて２２９℃のピーク温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す。
【0049】
ＩＩ型結晶
ＷＯ２０００／２４７０７でのように調製されるＳＣＯ－１０１の多形体型は、ＩＩ型である。ＳＣＯ－１０１：
のＩＩ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定した場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：１８．８±０．２、２３．２±０．２、および２０．５±０．２で少なくともピークの最大値を示すことを特徴とする。
ＷＯ２０００／２４７０７でのように調製されるＳＣＯ－１０１の多形体型は、ＩＩ型である。ＳＣＯ－１０１：
【化8】
【0050】
ＳＣＯ－１０１のＩＩ型結晶は、表ＩＩに示す２シータ値を用いて同定できる。
【0051】
【表2】
【0052】
ＩＩＩ型結晶
ＳＣＯ－１０１（ＩＩＩ型）の非溶媒和結晶型は、実施例５により示されるようにメタノール中で不定形ＳＣＯ－１０１のスラリーを温度サイクリングすることにより、取得可能である。ＳＣＯ－１０１の非溶媒和結晶型（ＩＩＩ型）は次いで、実施例７により示されるようにＩ型結晶に変換できる。
ＳＣＯ－１０１（ＩＩＩ型）の非溶媒和結晶型は、実施例５により示されるようにメタノール中で不定形ＳＣＯ－１０１のスラリーを温度サイクリングすることにより、取得可能である。ＳＣＯ－１０１の非溶媒和結晶型（ＩＩＩ型）は次いで、実施例７により示されるようにＩ型結晶に変換できる。
【0053】
したがって、一実施態様においては、ＳＣＯ－１０１：
のＩＩＩ型結晶を提供し、結晶はＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：１１．１±０．２、２１．７±０．２、および２３．３±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【化9】
【0054】
一実施態様においては、ＩＩＩ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、１９．９±０．２、２２．２±０．２、および２６．２±０．２から成る群から選択される２シータ角で１つ以上のピークの最大値をさらに示す。
【0055】
一実施態様においては、ＩＩＩ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：１１．１±０．２、２１．７±０．２、２３．３±０．２、および２６．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0056】
一実施態様においては、ＩＩＩ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：１１．１±０．２、１９．９±０．２、２１．７±０．２、２３．３±０．２、および２６．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0057】
一実施態様においては、ＩＩＩ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：１１．１±０．２、１９．９±０．２、２１．７±０．２、２２．２±０．２、２３．３±０．２、および２６．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0058】
一実施態様においては、ＩＩＩ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：１１．１±０．２、１６．６±０．２、１９．９±０．２、２１．７±０．２、２２．２±０．２、２３．３±０．２、および２６．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0059】
一実施態様においては、ＩＩＩ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：１１．１±０．２、１６．６±０．２、１９．９±０．２、２１．７±０．２、２２．２±０．２、２２．５±０．２、２３．３±０．２、および２６．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0060】
一実施態様においては、ＩＩＩ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：１１．１±０．２、１６．６±０．２、１９．２±０．２、１９．９±０．２、２１．７±０．２、２２．２±０．２、２２．５±０．２、２３．３±０．２、および２６．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0061】
一実施態様においては、ＩＩＩ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：１１．１±０．２、１６．６±０．２、１８．０±０．２、１９．２±０．２、１９．９±０．２、２１．７±０．２、２２．２±０．２、２２．５±０．２、２３．３±０．２、および２６．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0062】
一実施態様においては、ＩＩＩ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、表ＩＩＩによる２シータ角で少なくともピークの最大値値を示す。
【0063】
【表3】
【0064】
一実施態様においては、ＩＩＩ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合図１ＣによるＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【0065】
ＩＩＩ型結晶：融点（吸熱事象）
ＸＲＰＤディフラクトグラムに加えて、多形体は、それらの融点によっても規定される。融点は、質量喪失と関連しない、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により観察される吸熱事象として測定できる。融点は、吸熱事象の開始温度またはピーク温度、あるいはその両方のいずれかにより定義される。
ＸＲＰＤディフラクトグラムに加えて、多形体は、それらの融点によっても規定される。融点は、質量喪失と関連しない、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により観察される吸熱事象として測定できる。融点は、吸熱事象の開始温度またはピーク温度、あるいはその両方のいずれかにより定義される。
【0066】
一実施態様においては、ＩＩＩ型結晶は、１０℃／分の加熱速度を用いて２２０℃～２２８℃（２２１℃～２２６℃など、２２２℃～２２４℃など、例えば２２３℃）の開始温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す。一実施態様においては、ＩＩＩ型結晶は、１０℃／分の加熱速度を用いて２２３℃の開始温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す。
【0067】
一実施態様においては、ＩＩＩ型結晶は、１０℃／分の加熱速度を用いて２２５℃～２３５℃（２２６℃～２３４℃など、２２６℃～２３４℃など、２２７℃～２３３℃など、２２８℃～２３２℃など、２２９℃～２３１℃、例えば２３０℃）のピーク温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す。
【0068】
一実施態様においては、ＩＩＩ型結晶は、１０℃／分の加熱速度を用いて２３０℃のピーク温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す。
【0069】
ＩＶ型結晶
ＳＣＯ－１０１（ＩＶ型）の非溶媒和結晶型は、実施例５により示されるように３日間４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）において開放バイアル中でＩＩＩ型結晶を保存することにより、取得可能である。ＳＣＯ－１０１の非溶媒和結晶型（ＩＶ型）は次いで、実施例７により示されるようにＩ型結晶に変換できる。
ＳＣＯ－１０１（ＩＶ型）の非溶媒和結晶型は、実施例５により示されるように３日間４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）において開放バイアル中でＩＩＩ型結晶を保存することにより、取得可能である。ＳＣＯ－１０１の非溶媒和結晶型（ＩＶ型）は次いで、実施例７により示されるようにＩ型結晶に変換できる。
【0070】
したがって、一実施態様においては、ＳＣＯ－１０１：
のＩＶ型結晶を提供し、結晶はＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：２２．６±０．２、２３．４±０．２、および２３．７±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【化10】
【0071】
一実施態様においては、ＩＶ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：２１．６±０．２、２２．６±０．２、２３．４±０．２、２３．７±０．２、および２４．１±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0072】
一実施態様においては、ＩＶ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２１．６±０．２、２４．１±０．２、および２７．２±０．２から成る群から選択される２シータ角で１つ以上のピークの最大値をさらに示す。
【0073】
一実施態様においては、ＩＶ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：２１．６±０．２、２２．６±０．２、２３．４±０．２、２３．７±０．２、２４．１±０．２、および２７．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0074】
一実施態様においては、ＩＶ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：２１．６±０．２、２０．１±０．２、２２．６±０．２、２３．４±０．２、２３．７±０．２、２４．１±０．２、および２７．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0075】
一実施態様においては、ＩＶ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：２１．６±０．２、２０．１±０．２、２２．６±０．２、２３．４±０．２、２３．７±０．２、２４．１±０．２、２５．６±０．２、および２７．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0076】
一実施態様においては、ＩＶ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：１３．５±０．２、２１．６±０．２、２０．１±０．２、２２．６±０．２、２３．４±０．２、２３．７±０．２、２４．１±０．２、２５．６±０．２、および２７．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0077】
一実施態様においては、ＩＶ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：２１．６±０．２、２２．６±０．２、２３．４±０．２、２３．７±０．２、および２４．１±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0078】
一実施態様においては、ＩＶ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：１３．５±０．２、２０．１±０．２、２１．６±０．２、２２．６±０．２、２３．４±０．２、２３．７±０．２、２４．１±０．２、２５．６±０．２、２７．４±０．２、および３０．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0079】
一実施態様においては、ＩＶ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、表ＩＶによる２シータ角で少なくともピークの最大値を示す。
【0080】
【表4】
【0081】
一実施態様においては、ＩＶ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合図１ＤによるＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【0082】
ＩＶ型結晶：融点（吸熱事象）
ＸＲＰＤディフラクトグラムに加えて、多形体は、それらの融点によっても規定される。融点は、質量喪失と関連しない、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により観察される吸熱事象として測定できる。融点は、吸熱事象の開始温度またはピーク温度、あるいはその両方のいずれかにより定義される。
ＸＲＰＤディフラクトグラムに加えて、多形体は、それらの融点によっても規定される。融点は、質量喪失と関連しない、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により観察される吸熱事象として測定できる。融点は、吸熱事象の開始温度またはピーク温度、あるいはその両方のいずれかにより定義される。
【0083】
一実施態様においては、ＩＶ型結晶は、１０℃／分の加熱速度を用いて２２２℃～２３０℃（２２３℃～２２８℃など、２２４℃～２２６℃など、例えば２２５℃）の開始温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す。一実施態様においては、ＩＶ型結晶は、１０℃／分の加熱速度を用いて２２５℃の開始温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す。
【0084】
一実施態様においては、ＩＶ型結晶は、１０℃／分の加熱速度を用いて２２６℃～２３６℃（２２７℃～２３５℃など、２２８℃～２３４℃など、２２９℃～２３３℃など、２３０℃～２３２℃など、例えば２３１℃）のピーク温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す。一実施態様においては、ＩＶ型結晶は、１０℃／分の加熱速度を用いて２３１℃のピーク温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す。
【0085】
Ｖ型結晶
ＳＣＯ－１０１の結晶性イソプロパノール溶媒和物は、Ｖ型結晶と同定された。Ｖ型結晶は、実施例７で示されるようにすＩ型結晶に変換できる。
ＳＣＯ－１０１の結晶性イソプロパノール溶媒和物は、Ｖ型結晶と同定された。Ｖ型結晶は、実施例７で示されるようにすＩ型結晶に変換できる。
【0086】
一実施態様においては、ＳＣＯ－１０１のイソプロパノール溶媒和物：
のＶ型結晶を提供し、結晶はＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：９．４±０．２、２１．１±０．２、および２２．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【化11】
【0087】
一実施態様においては、Ｖ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、８．２±０．２、１０．５± ０．２、および２４．２±０．２から成る群から選択される２シータ角で１つ以上のピークの最大値をさらに示す。
【0088】
一実施態様においては、Ｖ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：８．２±０．２、９．４±０．２、２１．１±０．２、および２２．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0089】
一実施態様においては、Ｖ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：８．２±０．２、９．４±０．２、１０．５±０．２、２１．１±０．２、および２２．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0090】
一実施態様においては、Ｖ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：８．２±０．２、９．４±０．２、１０．５±０．２、２１．１±０．２、２２．２±０．２、および２４．２±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0091】
一実施態様においては、Ｖ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：８．２±０．２、９．４±０．２、１０．５±０．２、２１．１±０．２、２２．２±０．２、２４．２±０．２、および２８．５±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0092】
一実施態様においては、Ｖ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：８．２±０．２、９．４±０．２、１０．５±０．２、２１．１±０．２、２２．２±０．２、２４．２±０．２、２５．５±０．２、および２８．５±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0093】
一実施態様においては、Ｖ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：８．２±０．２、９．４±０．２、１０．５±０．２、２１．１±０．２、２２．２±０．２、２４．２±０．２、２４．６±０．２、２５．５±０．２、および２８．５±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0094】
一実施態様においては、Ｖ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：８．２±０．２、９．４±０．２、１０．５±０．２、２１．１±０．２、２２．２±０．２、２３．７±０．２、２４．２±０．２、２４．６±０．２、２５．５±０．２、および２８．５±０．２で少なくともピークの最大値を示す。
【0095】
一実施態様においては、Ｖ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムで、表Ｖによる２シータ角において少なくともピークの最大値を示す。
【0096】
【表5】
【0097】
一実施態様においては、Ｖ型結晶は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合図１ＦによるＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【0098】
Ｖ型結晶：融点（吸熱事象）
ＸＲＰＤディフラクトグラムに加えて、多形体は、それらの融点によっても規定される。融点は、質量喪失と関連しない、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により観察される吸熱事象として測定できる。融点は、吸熱事象の開始温度またはピーク温度、あるいはその両方のいずれかにより定義される。
ＸＲＰＤディフラクトグラムに加えて、多形体は、それらの融点によっても規定される。融点は、質量喪失と関連しない、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により観察される吸熱事象として測定できる。融点は、吸熱事象の開始温度またはピーク温度、あるいはその両方のいずれかにより定義される。
【0099】
一実施態様においては、Ｖ型結晶は、１０℃／分の加熱速度を用いて２１６℃～２２４℃（２１７℃～２２３℃など、２１８℃～２２２℃など、２１９℃～２２１℃など、例えば２２０℃）の開始温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す。一実施態様においては、Ｖ型結晶は、１０℃／分の加熱速度を用いて２２０℃の開始温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す。
【0100】
一実施態様においては、Ｖ型結晶は、１０℃／分の加熱速度を用いて２２４℃～２３４℃（２２５℃～２３３℃など、２２６℃～２３２℃など、２２７℃～２３１℃など、２２８℃～２３０℃など、例えば２２９℃）のピーク温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す。一実施態様においては、Ｖ型結晶は、１０℃／分の加熱速度を用いて２２９℃のピーク温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す。
【0101】
不定形ＳＣＯ－１０１
不定形ＳＣＯ－１０１は、実施例２に示す方法により調製できる。
不定形ＳＣＯ－１０１は、実施例２に示す方法により調製できる。
【0102】
一実施態様においては、ＳＣＯ－１０１：
の不定形型を提供し、不定形型はＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、０～４０の２シータ角でピーク最大値を示さない。
【化12】
【0103】
ＳＣＯ－１０１の不定形型などの不定形材料のＸＲＰＤディフラクトグラムは、厳密に水平ではないが、当業者であれば図１Ｅ中のような凸ベースラインはピーク最大値を表さないことを理解するであろう。
【0104】
一実施態様においては、不定形型は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合図１ＥによるＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【0105】
一実施態様においては、不定形型は、１０℃／分の加熱速度を用いて２１１℃～２１９℃（２１２℃～２１８℃など、２１３℃～２１７℃など、２１４℃～２１６℃など、例えば２１５℃）の開始温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す。一実施態様においては、不定形型は、１０℃／分の加熱速度を用いて２１５℃の開始温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す。
【0106】
一実施態様においては、不定形型は、１０℃／分の加熱速度を用いて２１８℃～２２８℃（２１９℃～２２７℃など、２２０℃～２２６℃など、２２１℃～２２５℃など、２２２℃～２２４℃、例えば２２３℃）のピーク温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す。
【0107】
一実施態様においては、不定形型は、１０℃／分の加熱速度を用いて２２３℃のピーク温度を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）において示す。
【0108】
ＳＣＯ－１０１の準安定型
一実施態様においては、ＳＣＯ－１０１：
の準安定型を提供し、それは、保存下でまたはＩ型結晶の調製に関して本明細書中で定義されるようなプロセスによりＩ型結晶に変換し；準安定型は、ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて、２シータ角：１８．８±０．２、２３．２±０．２、および２０．５±０．２で少なくともピークの最大値を示すＳＣＯ－１０１のＩＩ型結晶ではない。
一実施態様においては、ＳＣＯ－１０１：
【化13】
【0109】
一実施態様においては、保存下は、室温（２０℃～２５℃など）での保存を指す。一実施態様においては、保存下は、３５℃～５０℃での保存を指す。一実施態様においては、保存下は、２℃～８℃での保存を指す。
【0110】
一実施態様においては、保存下は、準安定型の製造後１か月間の保存を指す。一実施態様においては、保存下は、準安定型の製造後１か月以上（２か月以上など、３か月以上など、４ヶ月以上など、５か月以上など、６か月以上など）の保存を指す。
【0111】
Ｉ型結晶の調製
Ｉ型結晶：調製
ＳＣＯ－１０１は、実施例１に記載の方法を用いて調製できる。実施例１の方法を用いて取得したＳＣＯ－１０１産物は、ＩＩ型結晶であり、それは、例えば、実施例４に記載の方法または実施例７に記載の方法を用いてＩ型結晶に変換できる。一実施態様においては、Ｉ型結晶の調製に用いられるＳＣＯ－１０１は、工程（ａ）の前に、任意選択的に真空で、乾燥される。
Ｉ型結晶：調製
ＳＣＯ－１０１は、実施例１に記載の方法を用いて調製できる。実施例１の方法を用いて取得したＳＣＯ－１０１産物は、ＩＩ型結晶であり、それは、例えば、実施例４に記載の方法または実施例７に記載の方法を用いてＩ型結晶に変換できる。一実施態様においては、Ｉ型結晶の調製に用いられるＳＣＯ－１０１は、工程（ａ）の前に、任意選択的に真空で、乾燥される。
【0112】
一実施態様においては、本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を調製するプロセスを提供し、プロセスは：
（ａ）第１の既定温度において１種類以上の極性非プロトン性溶媒中にＳＣＯ－１０１を溶解する工程；
（ｂ）ＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を提供するために、第１の既定期間にわたり１種類以上の極性非プロトン性溶媒に１種類以上の極性プロトン性溶媒を加える工程；
および
（ｃ）ＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を単離する工程
の連続工程を含む。
（ａ）第１の既定温度において１種類以上の極性非プロトン性溶媒中にＳＣＯ－１０１を溶解する工程；
（ｂ）ＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を提供するために、第１の既定期間にわたり１種類以上の極性非プロトン性溶媒に１種類以上の極性プロトン性溶媒を加える工程；
および
（ｃ）ＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を単離する工程
の連続工程を含む。
【0113】
一実施態様においては、本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を調製するプロセスを提供し、プロセスは：
（ａ）第１の既定温度において１種類以上の極性プロトン性溶媒中にＳＣＯ－１０１を溶解する工程；
（ｂ）ＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を提供するために、第１の既定期間にわたり１種類以上の極性プロトン性溶媒に１種類以上の極性非プロトン性溶媒を加える工程；
および
（ｃ）ＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を単離する工程
の連続工程を含む。
（ａ）第１の既定温度において１種類以上の極性プロトン性溶媒中にＳＣＯ－１０１を溶解する工程；
（ｂ）ＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を提供するために、第１の既定期間にわたり１種類以上の極性プロトン性溶媒に１種類以上の極性非プロトン性溶媒を加える工程；
および
（ｃ）ＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を単離する工程
の連続工程を含む。
【0114】
一実施態様においては、本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を調製するプロセスを提供し、プロセスはむ：
（ａ）第１の既定温度において１種類以上の極性非プロトン性溶媒中にＳＣＯ－１０１を溶解する工程；
（ｂ）ＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を提供するために、第１の既定期間にわたり１種類以上の極性非プロトン性溶媒に１種類以上の非極性溶媒を加える工程；
および
（ｃ）ＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を単離する工程
の連続工程を含む。
（ａ）第１の既定温度において１種類以上の極性非プロトン性溶媒中にＳＣＯ－１０１を溶解する工程；
（ｂ）ＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を提供するために、第１の既定期間にわたり１種類以上の極性非プロトン性溶媒に１種類以上の非極性溶媒を加える工程；
および
（ｃ）ＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を単離する工程
の連続工程を含む。
【0115】
一実施態様においては、プロセスは、工程（ａ）の前に事前の結晶化工程をさらに含み、事前の結晶化工程は、
（ｉ）ＳＣＯ－１０１および１種類以上の不純物を含む組成物を２－プロパノールと混合して混合物を提供する工程；
（ｉｉ）第１の既定温度よりも高い第２の既定温度で、あるいは第２の既定温度に混合物を加熱する工程；
（ｉｉｉ）第２の既定期間にわたり混合物に水を加える工程；
（ｉｖ）固体としてＳＣＯ－１０１を提供するために、第２の既定温度よりも低い第３の既定温度に混合物を冷却する工程、および任意選択的に濾過により固体をさらに単離する工程
を含む。
（ｉ）ＳＣＯ－１０１および１種類以上の不純物を含む組成物を２－プロパノールと混合して混合物を提供する工程；
（ｉｉ）第１の既定温度よりも高い第２の既定温度で、あるいは第２の既定温度に混合物を加熱する工程；
（ｉｉｉ）第２の既定期間にわたり混合物に水を加える工程；
（ｉｖ）固体としてＳＣＯ－１０１を提供するために、第２の既定温度よりも低い第３の既定温度に混合物を冷却する工程、および任意選択的に濾過により固体をさらに単離する工程
を含む。
【0116】
溶媒
一実施態様においては、１種類以上の極性非プロトン性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルプロピレン尿素、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、２－ＭｅＴＨＦ、およびテトラヒドロフランから成る群から選択される。一実施態様においては、極性非プロトン性溶媒は、アセトンである。
一実施態様においては、１種類以上の極性非プロトン性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルプロピレン尿素、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、２－ＭｅＴＨＦ、およびテトラヒドロフランから成る群から選択される。一実施態様においては、極性非プロトン性溶媒は、アセトンである。
【0117】
一実施態様においては、１種類以上の極性プロトン性溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、および酢酸から成る群から選択される。一実施態様においては、極性プロトン性溶媒は、水である。
【0118】
一実施態様においては、１種類以上の非極性溶媒は、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサン、およびメチルシクロヘキサンから成る群から選択される。
【0119】
温度
一実施態様においては、第１の既定温度は、０℃～２０℃（１０℃±５℃など）である。
一実施態様においては、第１の既定温度は、０℃～２０℃（１０℃±５℃など）である。
【0120】
一実施態様においては、第２の既定温度は、３１℃～８０℃（３１℃～３５℃など、３５℃～４０℃など、４０℃～４５℃など、４５℃～５０℃など、５０℃～５５℃など、５５℃～６０℃など、６０℃～６５℃など、６５℃～７０℃など、７０℃～７５℃など、７５℃～８０℃など、例えば５０℃）である。
【0121】
一実施態様においては、第３の既定温度は、１０℃～３０℃（１０℃～１２℃など、１２℃～１４℃など、１４℃～１６℃など、１６℃～１８℃など、１８℃～２０℃など、２０℃～２２℃など、２２℃～２４℃など、２４℃～２６℃など、２６℃～２８℃など、２８℃～３０℃など、例えば２０℃）である。
【0122】
時間
一実施態様においては、第１の既定期間は、１０分～３６０分（７０分～９０分など）である。
一実施態様においては、第１の既定期間は、１０分～３６０分（７０分～９０分など）である。
【0123】
一実施態様においては、第２の既定期間は、１分～１２０分（１分～１０分など、１０分～２０分など、２０分～３０分など、３０分～４０分など、４０分～５０分など、５０分～６０分など、６０分～７０分など、７０分～８０分など、８０分～９０分など、９０分～１００分など、１００分～１１０分など、１１０分～１２０分など）である。一実施態様においては、第２の既定期間は、３０分である。
【0124】
不純物
一実施態様においては、１種類以上の不純物は、４－ブロモ－２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラアゾール－５－イル）アニリン、３，５－ビス（トリフルオロメチル）－イソシアン酸フェニル、およびトルエンから成る群から選択される。これらの不純物の１種類以上または全部は、本明細書に開示されるプロセスにより、例えば実施例４により示されるように、有効に除去できる。
一実施態様においては、１種類以上の不純物は、４－ブロモ－２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラアゾール－５－イル）アニリン、３，５－ビス（トリフルオロメチル）－イソシアン酸フェニル、およびトルエンから成る群から選択される。これらの不純物の１種類以上または全部は、本明細書に開示されるプロセスにより、例えば実施例４により示されるように、有効に除去できる。
【0125】
シーディング（Ｓｅｅｄｉｎｇ）
一実施態様においては、本明細書に開示のプロセスは、ＳＣＯ－１０１のＩ型結晶の１つ以上の種晶を添加することを含む。１つ以上の種晶は、ＳＣＯ－１０１のＩ型結晶の調製において、本明細書で開示される工程のいずれかの前に、経過中または後で添加できる。一実施態様においては、１つ以上の種晶は、本明細書で開示されるプロセスの工程（ａ）の前に添加される。
一実施態様においては、本明細書に開示のプロセスは、ＳＣＯ－１０１のＩ型結晶の１つ以上の種晶を添加することを含む。１つ以上の種晶は、ＳＣＯ－１０１のＩ型結晶の調製において、本明細書で開示される工程のいずれかの前に、経過中または後で添加できる。一実施態様においては、１つ以上の種晶は、本明細書で開示されるプロセスの工程（ａ）の前に添加される。
【0126】
一実施態様においては、種晶が添加されないプロセスを提供する。
【0127】
準安定型からのＩ型結晶の調製
実施例７のスラリー実験は、ＳＣＯ－１０１の結晶質非溶媒和Ｉ型結晶は熱力学的に安定な多形体であることを示した。さらに、これらの方法／プロセスは、準安定型をＩ型結晶に変換するためにも利用可能である。
実施例７のスラリー実験は、ＳＣＯ－１０１の結晶質非溶媒和Ｉ型結晶は熱力学的に安定な多形体であることを示した。さらに、これらの方法／プロセスは、準安定型をＩ型結晶に変換するためにも利用可能である。
【0128】
一実施態様においては、準安定型から本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を調製するプロセスを提供し、プロセスは、
（ａ）ＳＣＯ－１０１の結晶型または不定形型である準安定型を提供する工程；
（ｂ）
（ｉ）１種類以上の極性非プロトン性溶媒および（ｉｉ）１種類以上の極性プロトン性溶媒または１種類以上の非極性溶媒：の溶媒混合物中で、準安定型を本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩ型結晶と混合する工程：；
（ｃ）少なくとも１時間第６の既定温度において溶媒混合物を撹拌し、それによりＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を提供する工程
を含む。
（ａ）ＳＣＯ－１０１の結晶型または不定形型である準安定型を提供する工程；
（ｂ）
（ｉ）１種類以上の極性非プロトン性溶媒および（ｉｉ）１種類以上の極性プロトン性溶媒または１種類以上の非極性溶媒：の溶媒混合物中で、準安定型を本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩ型結晶と混合する工程：；
（ｃ）少なくとも１時間第６の既定温度において溶媒混合物を撹拌し、それによりＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を提供する工程
を含む。
【0129】
一実施態様においては、工程（ｃ）中の溶媒混合物を、６時間以上（１２時間以上など、１日間以上など、２日間以上など、３日間以上など、４日間以上など、５日間以上など、６日間以上など、７日間以上など）撹拌する。
【0130】
一実施態様においては、工程（ｃ）において取得したＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を、任意選択的に濾過により、溶媒混合物から分離する。
【0131】
準安定型
一実施態様においては、ＳＣＯ－１０１の準安定型は、
（ｉ）ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：１８．８±０．２、２３．２±０．２、および２０．５±０．２で少なくともピークの最大値を示す、ＳＣＯ－１０１：
のＩＩ型結晶；
（ｉｉ）本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩＩＩ型結晶；
（ｉｉｉ）本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩＶ型結晶；
および
（ｉｖ）本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＶ型結晶
から成る群から選択される。
一実施態様においては、ＳＣＯ－１０１の準安定型は、
（ｉ）ＣｕＫα照射を用いて測定される場合Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにおいて２シータ角：１８．８±０．２、２３．２±０．２、および２０．５±０．２で少なくともピークの最大値を示す、ＳＣＯ－１０１：
【化14】
（ｉｉ）本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩＩＩ型結晶；
（ｉｉｉ）本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩＶ型結晶；
および
（ｉｖ）本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＶ型結晶
から成る群から選択される。
【0132】
温度
一実施態様においては、第６の既定温度は、３０℃～６０℃（３０℃～３２℃など、３２℃～３４℃など、３４℃～３６℃など、３６℃～３８℃など、３８℃～４０℃など、４０℃～４２℃など、４２℃～４４℃など、４４℃～４６℃など、４６℃～４８℃など、４８℃～５０℃など、５０℃～５２℃など、５２℃～５４℃など、５４℃～５６℃など、５６℃～５８℃など、５８℃～６０℃など、例えば４０℃）である。
一実施態様においては、第６の既定温度は、３０℃～６０℃（３０℃～３２℃など、３２℃～３４℃など、３４℃～３６℃など、３６℃～３８℃など、３８℃～４０℃など、４０℃～４２℃など、４２℃～４４℃など、４４℃～４６℃など、４６℃～４８℃など、４８℃～５０℃など、５０℃～５２℃など、５２℃～５４℃など、５４℃～５６℃など、５６℃～５８℃など、５８℃～６０℃など、例えば４０℃）である。
【0133】
一実施態様においては、第６の既定温度は、３０℃～６０℃（３１℃～５８℃など、３２℃～５６℃など、３３℃～５４℃など、３４℃～５２℃など、３５℃～５０℃など、３６℃～４８℃など、３７℃～４６℃など、３８℃～４４℃など、３９℃～４２℃など、例えば４０℃）である。
【0134】
一実施態様においては、工程（ｃ）の溶媒混合物は、６時間以上（１２時間以上など、１日間以上など、２日間以上など、３日間以上など、４日間以上など、５日間以上など、６日間以上など、７日間以上など）撹拌される。
【0135】
溶媒
一実施態様においては、１種類以上の極性非プロトン性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルプロピレン尿素、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、２－ＭｅＴＨＦ、およびテトラヒドロフランから成る群から選択される。
一実施態様においては、１種類以上の極性非プロトン性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルプロピレン尿素、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、２－ＭｅＴＨＦ、およびテトラヒドロフランから成る群から選択される。
【0136】
一実施態様においては、１種類以上の極性プロトン性溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、および酢酸から成る群から選択される。
【0137】
一実施態様においては、１種類以上の非極性溶媒は、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン、トルエン、およびジエチルエーテルから成る群から選択される。
【0138】
一実施態様においては、極性非プロトン性溶媒は、アセトンであり、極性プロトン性溶媒は、水である。一実施態様においては、極性非プロトン性溶媒は、アセトンであり、非極性溶媒は、ヘプタンである。
【0139】
一実施態様においては、ＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を調製するための本明細書中で定義されるようなプロセスにより取得可能な、ＳＣＯ－１０１：
のＩ型結晶を提供する。
【化15】
【0140】
ＩＩＩ型結晶：調製
一実施態様においては、本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩＩＩ型結晶を調製するプロセスを提供し、プロセスは：
（ａ）ＳＣＯ－１０１をメタノールなどの１種類以上の極性プロトン性溶媒と混合して、混合物を提供する工程；
（ｂ）１以上の温度サイクルを実施する工程であって、温度が、第４の既定温度と第５の既定温度の間で循環され、第４の既定温度が、第５の既定温度より高い、工程；
（ｃ）混合物から本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩＩＩ型結晶を単離する工程
の連続工程を含む。
一実施態様においては、本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩＩＩ型結晶を調製するプロセスを提供し、プロセスは：
（ａ）ＳＣＯ－１０１をメタノールなどの１種類以上の極性プロトン性溶媒と混合して、混合物を提供する工程；
（ｂ）１以上の温度サイクルを実施する工程であって、温度が、第４の既定温度と第５の既定温度の間で循環され、第４の既定温度が、第５の既定温度より高い、工程；
（ｃ）混合物から本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩＩＩ型結晶を単離する工程
の連続工程を含む。
【0141】
一実施態様においては、工程（ａ）中のＳＣＯ－１０１は、本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１の不定形型である。
【0142】
温度サイクル
一実施態様においては、１以上の温度サイクルは、２～６サイクル（２～３サイクルなど、３～４サイクルなど、４～５サイクルなど、５～６サイクルなど）である。
一実施態様においては、１以上の温度サイクルは、２～６サイクル（２～３サイクルなど、３～４サイクルなど、４～５サイクルなど、５～６サイクルなど）である。
【0143】
温度
一実施態様においては、第４の既定温度は、３１℃～６０℃（３１℃～３５℃など、３５℃～４０℃など、４０℃～４５℃など、４５℃～５０℃など、５０℃～５５℃など、５５℃～６０℃など）である。
一実施態様においては、第４の既定温度は、３１℃～６０℃（３１℃～３５℃など、３５℃～４０℃など、４０℃～４５℃など、４５℃～５０℃など、５０℃～５５℃など、５５℃～６０℃など）である。
【0144】
一実施態様においては、第５の既定温度は、１５℃～３０℃（１５℃～２０℃など、２０℃～２５℃など、２５℃～３０℃など）である。
【0145】
乾燥
一実施態様においては、ＳＣＯ－１０１は、工程（ｃ）の前に、任意選択的に真空で、乾燥される。一実施態様においては、ＳＣＯ－１０１は、工程（ｃ）の後で、任意選択的に真空で、乾燥される。
一実施態様においては、ＳＣＯ－１０１は、工程（ｃ）の前に、任意選択的に真空で、乾燥される。一実施態様においては、ＳＣＯ－１０１は、工程（ｃ）の後で、任意選択的に真空で、乾燥される。
【0146】
一実施態様においては、ＳＣＯ－１０１は、工程（ｃ）の前に少なくとも６時間３０℃～６０℃で、任意選択的に真空で、乾燥される。一実施態様においては、ＳＣＯ－１０１は、工程（ｃ）の後で少なくとも６時間３０℃～６０℃で、任意選択的に真空で、乾燥される。
【0147】
一実施態様においては、ＳＣＯ－１０１は、工程（ｃ）の前にＳ６時間～７２時間３０℃～６０℃で、任意選択的に真空で、乾燥される。一実施態様においては、ＳＣＯ－１０１は、工程（ｃ）の後で６時間～７２時間３０℃～６０℃で、任意選択的に真空で、乾燥される。
【0148】
ＩＶ型結晶：調製
一実施態様においては、本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩＶ型結晶を調製するプロセスを提供し、プロセスは、
（ａ）本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩＩＩ型結晶を提供する工程；
および
（ｂ）少なくとも２４時間３０℃～６０℃でＳＣＯ－１０１のＩＩＩ型結晶を保存しそれによりＳＣＯ－１０１のＩＶ型結晶を調製する工程
の連続工程を含む。
一実施態様においては、本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩＶ型結晶を調製するプロセスを提供し、プロセスは、
（ａ）本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩＩＩ型結晶を提供する工程；
および
（ｂ）少なくとも２４時間３０℃～６０℃でＳＣＯ－１０１のＩＩＩ型結晶を保存しそれによりＳＣＯ－１０１のＩＶ型結晶を調製する工程
の連続工程を含む。
【0149】
一実施態様においては、ＳＣＯ－１０１のＩＩＩ型結晶は、１日以上（２日以上など、３日以上など、４日以上など、５日以上など、６日以上など、７日以上など）の間保存される。
【0150】
Ｖ型結晶：調製
Ｖ型結晶は、Ｉ型結晶に対する中間段階の結晶型として提供され得る。特に、ＳＣＯ－１０１のアセトン中の溶媒和前の実施例４に記載されるような方法の最初の部分を用いて、Ｖ型結晶を提供できる。Ｖ型結晶は、本明細書に記載の方法を用いておよび特に実施例４に例示されるように、改良型であるＩ型結晶へとさらに変換できる。Ｖ型結晶はまた、実施例７により例示されるようにＩ型結晶に変換され得る。
Ｖ型結晶は、Ｉ型結晶に対する中間段階の結晶型として提供され得る。特に、ＳＣＯ－１０１のアセトン中の溶媒和前の実施例４に記載されるような方法の最初の部分を用いて、Ｖ型結晶を提供できる。Ｖ型結晶は、本明細書に記載の方法を用いておよび特に実施例４に例示されるように、改良型であるＩ型結晶へとさらに変換できる。Ｖ型結晶はまた、実施例７により例示されるようにＩ型結晶に変換され得る。
【0151】
一実施態様においては、本明細書で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＶ型結晶を調製するプロセスを提供し、プロセスは：
（ａ）ＳＣＯ－１０１を含む組成物をイソプロパノールと混合して混合物を提供する工程；
（ｂ）混合物を第７の既定温度にあるいは温度で加熱する工程；
（ｃ）第３の既定期間を通じて混合物に水を加える工程；
（ｄ）第４の既定期間を通じて混合物の温度を第８の既定温度に調整して固形組成物を提供する工程；
（ｅ）固形組成物を単離し、かつ任意選択的に固形組成物を乾燥して、ＳＣＯ－１０１のＶ型結晶を提供する工程
の連続工程を含む。
（ａ）ＳＣＯ－１０１を含む組成物をイソプロパノールと混合して混合物を提供する工程；
（ｂ）混合物を第７の既定温度にあるいは温度で加熱する工程；
（ｃ）第３の既定期間を通じて混合物に水を加える工程；
（ｄ）第４の既定期間を通じて混合物の温度を第８の既定温度に調整して固形組成物を提供する工程；
（ｅ）固形組成物を単離し、かつ任意選択的に固形組成物を乾燥して、ＳＣＯ－１０１のＶ型結晶を提供する工程
の連続工程を含む。
【0152】
温度
一実施態様においては、第７の既定温度は、３０℃～８２℃（３１℃～８０℃など、３２℃～７８℃など、３３℃～７６℃など、３４℃～７４℃など、３５℃～７２℃など、３６℃～７０℃など、３８℃～６８℃など、３９℃～６６℃など、４０℃～６４℃など、４１℃～６２℃など、４２℃～６０℃など、４３℃～５８℃など、４４℃～５６℃など、４５℃～５５℃など、４６℃～５４℃など、４７℃～５２℃など、４８℃～５２℃など、４９℃～５１℃など、例えば５０℃）である。
一実施態様においては、第７の既定温度は、３０℃～８２℃（３１℃～８０℃など、３２℃～７８℃など、３３℃～７６℃など、３４℃～７４℃など、３５℃～７２℃など、３６℃～７０℃など、３８℃～６８℃など、３９℃～６６℃など、４０℃～６４℃など、４１℃～６２℃など、４２℃～６０℃など、４３℃～５８℃など、４４℃～５６℃など、４５℃～５５℃など、４６℃～５４℃など、４７℃～５２℃など、４８℃～５２℃など、４９℃～５１℃など、例えば５０℃）である。
【0153】
一実施態様においては、第８の既定温度は、２℃～２９℃（４℃～２８℃など、６℃～２７℃など、８℃～２６℃など、１０℃～２５℃など、１２℃～２４℃など、１４℃～２４℃など、１６℃～２４℃など、１７℃～２３℃など、１８℃～２２℃など、１９℃～２１℃など、例えば２０℃）である。
【0154】
時間
一実施態様においては、第３の既定期間は、１時間以内（５０分以内など、４０分以内など、３０分以内など）である。
一実施態様においては、第３の既定期間は、１時間以内（５０分以内など、４０分以内など、３０分以内など）である。
【0155】
一実施態様においては、第３の既定期間は、１分～６０分（５分～５５分以内など、１０分～５０分以内など、１５分～４５分以内など、２０分～４０分以内など、２５分～３５分以内など、例えば３０分間）である。
【0156】
一実施態様においては、第４の既定期間は、１分以上（１０分以上など、２０分以上など、３０分以上など、４０分以上など、５０分以上など、６０分以上など）である。
【0157】
一実施態様においては、第４の既定期間は、１分～１２時間（５分～１０時間など、１０分～８時間など、２０分～６時間など、２０分～４時間など、３０分～２時間など、例えば１時間）である。
【0158】
不定形ＳＣＯ－１０１：調製
一実施態様においては、本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１の不定形型を調製するプロセスを提供し、プロセスは、
（ａ）ＳＣＯ－１０１を含む組成物を１種類以上の極性非プロトン性溶媒と混合して、組成物の完全溶解を示唆する目視で固形物のない透明溶液を取得する工程；
（ｂ）任意選択的に真空で、第９の既定温度において１種類以上の極性非プロトン性溶媒を蒸発させて固形組成物を提供する工程；
（ｃ）任意選択的に固形組成物をさらに乾燥して、ＳＣＯ－１０１の不定形型を提供する工程
の連続工程を含む。
一実施態様においては、本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１の不定形型を調製するプロセスを提供し、プロセスは、
（ａ）ＳＣＯ－１０１を含む組成物を１種類以上の極性非プロトン性溶媒と混合して、組成物の完全溶解を示唆する目視で固形物のない透明溶液を取得する工程；
（ｂ）任意選択的に真空で、第９の既定温度において１種類以上の極性非プロトン性溶媒を蒸発させて固形組成物を提供する工程；
（ｃ）任意選択的に固形組成物をさらに乾燥して、ＳＣＯ－１０１の不定形型を提供する工程
の連続工程を含む。
【0159】
溶媒
一実施態様においては、１種類以上の極性非プロトン性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルプロピレン尿素、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、２－ＭｅＴＨＦ、およびテトラヒドロフランから成る群から選択される。一実施態様においては、極性非プロトン性溶媒は、アセトンである。
一実施態様においては、１種類以上の極性非プロトン性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルプロピレン尿素、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、２－ＭｅＴＨＦ、およびテトラヒドロフランから成る群から選択される。一実施態様においては、極性非プロトン性溶媒は、アセトンである。
【0160】
温度
一実施態様においては、第９の既定温度は、１種類以上の極性非プロトン性溶媒の沸点である。
一実施態様においては、第９の既定温度は、１種類以上の極性非プロトン性溶媒の沸点である。
【0161】
一実施態様においては、第９の既定温度は、３０℃～６０℃（３１℃～５８℃など、３２℃～５６℃など、３３℃～５４℃など、３４℃～５２℃など、３５℃～５０℃など、３６℃～４８℃など、３７℃～４６℃など、３８℃～４４℃など、３９℃～４２℃など、例えば４０℃）である。
【0162】
医薬組成物
一実施態様においては、本明細書に開示されるような医薬組成物を提供し、医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。そのような組成物は、錠剤またはカプセルの形態であってよい。
一実施態様においては、本明細書に開示されるような医薬組成物を提供し、医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。そのような組成物は、錠剤またはカプセルの形態であってよい。
【0163】
一実施態様においては、医薬組成物を提供し、医薬組成物は、本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１の結晶型または不定形型のいずれか１種類ならびに１種類以上の薬学的に許容可能なアジュバント、添加剤、担体、緩衝液および／または希釈剤を含む。
【0164】
一実施態様においては、医薬組成物を提供し、医薬組成物は、本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１の結晶型または不定形型のいずれか１種類（ただし結晶型はＳＣＯ－１０１のＩＩ型結晶ではない）、ならびに１種類以上の薬学的に許容可能なアジュバント、添加剤、担体、緩衝液および／または希釈剤を含む。
【0165】
一実施態様においては、医薬組成物を提供し、医薬組成物は、本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶、ＩＶ型結晶、Ｖ型結晶または不定形型のいずれか１種類、ならびに１種類以上の薬学的に許容可能なアジュバント、添加剤、担体、緩衝液および／または希釈剤を含む。
【0166】
一実施態様においては、医薬組成物を提供し、医薬組成物は、本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩ型結晶ならびに１種類以上の薬学的に許容可能なアジュバント、添加剤、担体、緩衝液および／または希釈剤を含む。
【0167】
癌治療におけるＩ型結晶
一実施態様においては、本明細書中で定義されるような医薬組成物ならびに１種類以上の抗癌剤を患者に投与することを含む癌を有する患者を治療する方法を提供する。治療効果は、本明細書に開示の抗癌剤の１種類以上と組み合わせてＳＣＯ－１０１のいずれかの結晶型または不定形型を含む医薬組成物を投与することにより得ることができる。
一実施態様においては、本明細書中で定義されるような医薬組成物ならびに１種類以上の抗癌剤を患者に投与することを含む癌を有する患者を治療する方法を提供する。治療効果は、本明細書に開示の抗癌剤の１種類以上と組み合わせてＳＣＯ－１０１のいずれかの結晶型または不定形型を含む医薬組成物を投与することにより得ることができる。
【0168】
一実施態様においては、本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩ型結晶または本明細書中で定義されるような医薬組成物、ならびに１種類以上の抗癌剤を患者に投与することを含む癌を有する患者を治療する方法を提供する。
【0169】
一実施態様においては、本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩ型結晶または本明細書中で定義されるような医薬組成物は、患者に毎日投与される。
【0170】
一実施態様においては、本開示は、癌の治療における使用のための本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩ型結晶を提供し、ここでＳＣＯ－１０１のＩ型結晶は、１種類以上の抗癌剤と組み合わせて投与される。
【0171】
一実施態様においては、本開示は癌の治療のための治療薬剤の調製のための本明細書中で定義されるようなＳＣＯ－１０１のＩ型結晶の用途を提供し、ここでＳＣＯ－１０１のＩ型結晶は、１種類以上の抗癌剤と組み合わせて投与される。
【0172】
１種類以上の抗癌剤は、ＳＣＯ－１０１と同時に、逐次的に、または別個に投与されてもよい。
【0173】
一実施態様においては、１種類以上の抗癌剤は、トポイソメラーゼ阻害剤、抗ホルモン剤、アルキル化薬、分裂抑制剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、コルチコステロイド類、標的抗癌療法、分化誘導薬および免疫療法から成る群から選択される。
【0174】
トポイソメラーゼ阻害剤
一実施態様においては、抗癌剤は、トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤である。
一実施態様においては、抗癌剤は、トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤である。
【0175】
一実施態様においては、抗癌剤は、イリノテカン、その活性代謝産物ＳＮ－３８、およびトポテカンから成る群から選択されるトポイソメラーゼＩ阻害剤である。
【0176】
抗ホルモン剤
一実施態様においては、抗癌剤は、
（ａ）フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン、およびクロミフェンから成る群から選択される抗エストロゲン；または
（ｂ）ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）、ウリプリスタル酢酸エステル、アグレプリストン、リロプリストンおよびオナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）から成る群から選択される抗プロゲストゲン
である、抗ホルモン剤である。
一実施態様においては、抗癌剤は、
（ａ）フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン、およびクロミフェンから成る群から選択される抗エストロゲン；または
（ｂ）ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）、ウリプリスタル酢酸エステル、アグレプリストン、リロプリストンおよびオナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）から成る群から選択される抗プロゲストゲン
である、抗ホルモン剤である。
【0177】
一実施態様においては、抗エストロゲンは、フルベストラントまたはタモキシフェンである。
【0178】
一実施態様においては、抗プロゲストゲンは、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）である。
【0179】
アルキル化薬
【0180】
一実施態様においては、抗癌剤は、
（ａ）メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、およびメルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）から成る群から選択されるナイトロジェンマスタード；
（ｂ）ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、カルムスチン、およびロムスチンから成る群から選択されるニトロソ尿素；
（ｃ）ブスルファンから成る群から選択されるスルホン酸アルキル；
（ｄ）ダカルバジン（ＤＴＩＣ）およびテモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）から成る群から選択されるトリアジン；または
（ｅ）チオテパおよびアルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）（ヘキサメチルメラミン）から成る群から選択されるエチレンイミン
である、アルキル化薬である。
（ａ）メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、およびメルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）から成る群から選択されるナイトロジェンマスタード；
（ｂ）ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、カルムスチン、およびロムスチンから成る群から選択されるニトロソ尿素；
（ｃ）ブスルファンから成る群から選択されるスルホン酸アルキル；
（ｄ）ダカルバジン（ＤＴＩＣ）およびテモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）から成る群から選択されるトリアジン；または
（ｅ）チオテパおよびアルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）（ヘキサメチルメラミン）から成る群から選択されるエチレンイミン
である、アルキル化薬である。
【0181】
一実施態様においては、アルキル化薬は、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）である。
【0182】
代謝拮抗剤
一実施態様においては、抗癌剤は、５－フルオロウラシル、６－メルカプトプリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、およびペメトレキセドから成る群から選択される代謝拮抗剤である。
一実施態様においては、抗癌剤は、５－フルオロウラシル、６－メルカプトプリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、およびペメトレキセドから成る群から選択される代謝拮抗剤である。
【0183】
一実施態様においては、代謝拮抗剤は、５－フルオロウラシルまたはゲムシタビンである。
【0184】
分裂抑制剤
一実施態様においては、抗癌剤は、
（ａ）パクリタキセルおよびドセタキセルから成る群から選択されるタキサン；
（ｂ）イキサベピロン；
（ｃ）ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンから成る群から選択されるビンカアルカロイド；または
（ｄ）エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）
である、分裂抑制剤である。
一実施態様においては、抗癌剤は、
（ａ）パクリタキセルおよびドセタキセルから成る群から選択されるタキサン；
（ｂ）イキサベピロン；
（ｃ）ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンから成る群から選択されるビンカアルカロイド；または
（ｄ）エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）
である、分裂抑制剤である。
【0185】
一実施態様においては、分裂抑制剤は、パクリタキセルまたはドセタキセルである。
【0186】
さらなる抗癌剤
一実施態様においては、抗癌剤は、１種類以上のさらなる抗癌剤と組み合わせて投与される。
一実施態様においては、抗癌剤は、１種類以上のさらなる抗癌剤と組み合わせて投与される。
【0187】
一実施態様においては、抗癌剤は、さらなる抗癌剤（５－フルオロウラシル）と組み合わせて投与される。一実施態様においては、抗癌剤は、５－フルオロウラシルおよびフォリン酸と組み合わせて投与される。一実施態様においては、抗癌剤は、イリノテカンであり、５－フルオロウラシルおよびフォリン酸と組み合わせて投与される。
【0188】
免疫療法
一実施態様においては、抗癌剤は、免疫療法剤である。免疫療法薬は、免疫系が癌を認識し癌細胞を攻撃するのを支援するために、癌を有する個体に与えられる。
一実施態様においては、抗癌剤は、免疫療法剤である。免疫療法薬は、免疫系が癌を認識し癌細胞を攻撃するのを支援するために、癌を有する個体に与えられる。
【0189】
異なる種類の免疫療法が存在する。能動免疫療法は、疾患と戦う身体自体の免疫系を刺激する。受動免疫療法は、疾患と戦う身体に依拠せず、それらは身体の外部で創られる免疫系成分（抗体など）であり、癌と戦うために身体に投与される。
【0190】
有効免疫治療剤の例は、
・ モノクローナル抗体療法（リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））およびアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））など）
・ 非特異的免疫療法およびアジュバント（免疫応答を強化する他の物質または細胞）（ＢＣＧ、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、およびインターフェロンαなど）
・ 免疫調整剤（サリドマイドおよびレナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））など）
を含む。
・ モノクローナル抗体療法（リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））およびアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））など）
・ 非特異的免疫療法およびアジュバント（免疫応答を強化する他の物質または細胞）（ＢＣＧ、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、およびインターフェロンαなど）
・ 免疫調整剤（サリドマイドおよびレナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））など）
を含む。
【0191】
一実施態様においては、抗癌剤は、ＰＤ－１阻害剤（またはＰＤ－Ｌ１阻害剤（ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１を阻害可能な抗体など）である。
【0192】
癌ワクチンは、特異的能動免疫療法の一種である。
【0193】
癌
一実施態様においては、癌は、固形腫瘍または白血病である。
一実施態様においては、癌は、固形腫瘍または白血病である。
【0194】
一実施態様においては、癌は、固形腫瘍（肉腫、癌およびリンパ腫から選択される固形腫瘍など）である。
【0195】
一実施態様においては、癌は、結腸直腸癌、乳癌、肺癌（非小細胞肺癌および小細胞肺癌）、膠芽細胞腫、頭頚部癌、悪性黒色腫、基底細胞皮膚癌、扁平上皮細胞皮膚癌、肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、肛門癌、子宮頚癌、膀胱癌、子宮体癌、卵巣癌、胆嚢癌、肉腫、白血病（骨髄およびリンパ）、リンパ腫、骨髄腫症、および胆管癌から成る群から選択される。
【0196】
一実施態様においては、癌は、転移性癌である。一実施態様においては、癌は、結腸直腸癌（転移性結腸直腸癌など）である。一実施態様においては、癌は、膵癌（転移性膵癌など）である。一実施態様においては、癌は、乳癌（転移性乳癌など）である。
【0197】
一実施態様においては、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。
【0198】
一実施態様においては、癌は、単独で投与される場合抗癌剤に対して耐性である、耐性癌である。一実施態様においては、耐性は、デノボ耐性または獲得耐性である。
【0199】
実施例
実施例１：粗ＳＣＯ－１０１（ＩＩ型）の調製
材料
以下の材料を用いた。４－ブロモ－２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラアゾール－５－イル）アニリンを自社製造した；３，５－ビス（トリフルオロメチル）－イソシアン酸フェニルをＤＯＮＡ ＦＩＮＥ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ Ｓ．Ｊ．から購入した。
実施例１：粗ＳＣＯ－１０１（ＩＩ型）の調製
材料
以下の材料を用いた。４－ブロモ－２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラアゾール－５－イル）アニリンを自社製造した；３，５－ビス（トリフルオロメチル）－イソシアン酸フェニルをＤＯＮＡ ＦＩＮＥ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ Ｓ．Ｊ．から購入した。
【0200】
方法
トルエン（６２Ｌ）中の４－ブロモ－２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラアゾール－５－イル）アニリン（３．２ｋｇ）の撹拌される溶液に、３，５－ビス（トリフルオロメチル）－イソシアン酸フェニル（３．５ｋｇ）を、添加した。３，５－ビス（トリフルオロメチル）－イソシアン酸フェニルの添加に用いた管類を、トルエン（３．８Ｌ）で洗い、それを反応槽に加えた。反応混合物を、５５℃に加熱し、１１時間撹拌した。工程内管理（ＩＰＣ）は、出発材料の変換を確認し、反応混合物を、２時間３０分かけて２３℃に冷却した。得られた懸濁液を、濾過し、濾過ケーキを、トルエン（１７Ｌ）で洗浄し、４５℃で１６時間乾燥して固形組成物を与えた。
トルエン（６２Ｌ）中の４－ブロモ－２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラアゾール－５－イル）アニリン（３．２ｋｇ）の撹拌される溶液に、３，５－ビス（トリフルオロメチル）－イソシアン酸フェニル（３．５ｋｇ）を、添加した。３，５－ビス（トリフルオロメチル）－イソシアン酸フェニルの添加に用いた管類を、トルエン（３．８Ｌ）で洗い、それを反応槽に加えた。反応混合物を、５５℃に加熱し、１１時間撹拌した。工程内管理（ＩＰＣ）は、出発材料の変換を確認し、反応混合物を、２時間３０分かけて２３℃に冷却した。得られた懸濁液を、濾過し、濾過ケーキを、トルエン（１７Ｌ）で洗浄し、４５℃で１６時間乾燥して固形組成物を与えた。
【0201】
【0202】
結論
ＳＣＯ－１０１は、本実施例に記載の方法を用いて準安定型のＩＩ型で調製できる。ＩＩ型は、ＳＣＯ－１０１の最も安定な結晶型ではなく、７０％ＲＨ以上などの、増加された相対湿度（ＲＨ）にて水を吸収して水和物を形成する。これは、熱安定型であるＩ型と比較して、ＳＣＯ－１０１のＩＩ型を臨床開発の観点から劣った形態にする。
ＳＣＯ－１０１は、本実施例に記載の方法を用いて準安定型のＩＩ型で調製できる。ＩＩ型は、ＳＣＯ－１０１の最も安定な結晶型ではなく、７０％ＲＨ以上などの、増加された相対湿度（ＲＨ）にて水を吸収して水和物を形成する。これは、熱安定型であるＩ型と比較して、ＳＣＯ－１０１のＩＩ型を臨床開発の観点から劣った形態にする。
【0203】
実施例２：不定形ＳＣＯ－１０１の調製
材料
以下の材料を用いた。Ｉ型ＳＣＯ－１０１を、実施例４に記載のプロセスを用いて３Ｌスケールで製造した。２６８ｇのバッチを得た。
材料
以下の材料を用いた。Ｉ型ＳＣＯ－１０１を、実施例４に記載のプロセスを用いて３Ｌスケールで製造した。２６８ｇのバッチを得た。
【0204】
方法
３ｇのＩ型ＳＣＯ－１０１を、溶解を促進するために超音波処理を用いて３０ｍＬのアセトンに溶解した。この透明溶液を、５０ｍＬの丸底フラスコ中にシリンジ濾過し、溶媒を、４０℃の水浴上でたロータリーエバポレーションにより除去し、さらに１時間ロータリーエバポレーターで放置して、材料が完全に乾燥されたことを確実にした。固体を得た。固体を、結晶化ディッシュに慎重に移し、ティッシュペーパーで覆い、一晩（約１７時間）真空下で４０℃で真空オーブン中にて乾燥させた。乾燥した固体を、ＸＲＰＤにより分析し、それは、アモルファス化が良好であることを確認した（図１Ｅを参照のこと）。
３ｇのＩ型ＳＣＯ－１０１を、溶解を促進するために超音波処理を用いて３０ｍＬのアセトンに溶解した。この透明溶液を、５０ｍＬの丸底フラスコ中にシリンジ濾過し、溶媒を、４０℃の水浴上でたロータリーエバポレーションにより除去し、さらに１時間ロータリーエバポレーターで放置して、材料が完全に乾燥されたことを確実にした。固体を得た。固体を、結晶化ディッシュに慎重に移し、ティッシュペーパーで覆い、一晩（約１７時間）真空下で４０℃で真空オーブン中にて乾燥させた。乾燥した固体を、ＸＲＰＤにより分析し、それは、アモルファス化が良好であることを確認した（図１Ｅを参照のこと）。
【0205】
結果
不定形ＳＣＯ－１０１は、本実施例の方法を用いて調製できる。
不定形ＳＣＯ－１０１は、本実施例の方法を用いて調製できる。
【0206】
実施例３：ＳＣＯ－１０１の多型体スクリーニング
方法Ａ：溶解度試験および蒸発処理
約１０ｍｇの不定形ＳＣＯ－１０１に、列挙される溶媒の一部量を、溶解が認められるまで添加し、それにより透明溶液（方法Ａ２に続く）を得た、あるいは１ｍＬを加えてスラリーを形成した（方法Ａ１に続く）。試料を、用手的に撹拌し、各溶解作業間で水浴に連結したブロック中でおおよそ４０℃に加熱した。
方法Ａ：溶解度試験および蒸発処理
約１０ｍｇの不定形ＳＣＯ－１０１に、列挙される溶媒の一部量を、溶解が認められるまで添加し、それにより透明溶液（方法Ａ２に続く）を得た、あるいは１ｍＬを加えてスラリーを形成した（方法Ａ１に続く）。試料を、用手的に撹拌し、各溶解作業間で水浴に連結したブロック中でおおよそ４０℃に加熱した。
【0207】
方法Ａ１：スラリーを、室温で一晩保存し、次いで遠心により濾過した。
【0208】
方法Ａ２：透明溶液の蓋を開け、室温で蒸発させた。
【0209】
スラリー（方法Ａ１）からまたは蒸発処理（方法Ａ２）から得た固形物を、ＸＲＰＤにより分析した。
【0210】
方法Ｂ：溶媒滴下粉砕
１０μｌの適当な飽和溶液（利用可能な場合）または溶媒を、２個のスチール鋼片ボールと共に２ｍＬのビーズ式粉砕バイアル中の２０ｍｇの不定形ＳＣＯ－１０１に加えた。
１０μｌの適当な飽和溶液（利用可能な場合）または溶媒を、２個のスチール鋼片ボールと共に２ｍＬのビーズ式粉砕バイアル中の２０ｍｇの不定形ＳＣＯ－１０１に加えた。
【0211】
バイアルを、以下のプログラムを用いてビーズ粉砕した：
・ 速度：６０００ｒｐｍ
・ サイクル：４０ ｘ ９０秒
・ 休止：１０秒
・ 速度：６０００ｒｐｍ
・ サイクル：４０ ｘ ９０秒
・ 休止：１０秒
【0212】
方法Ｃ：温度サイクリング
不定形ＳＣＯ－１０１のスラリーを、バイアル中で調製した。全バイアルに蓋をしパラフィルムで密閉し、温度を、振盪しながら恒温振盪機で室温と４０℃の間で４時間サイクルにわたり循環させた。３日後に、すべてのスラリーおよび湿潤固形物を、遠心により濾過し、ＸＲＰＤにより分析した。
不定形ＳＣＯ－１０１のスラリーを、バイアル中で調製した。全バイアルに蓋をしパラフィルムで密閉し、温度を、振盪しながら恒温振盪機で室温と４０℃の間で４時間サイクルにわたり循環させた。３日後に、すべてのスラリーおよび湿潤固形物を、遠心により濾過し、ＸＲＰＤにより分析した。
【0213】
結果
不定形ＳＣＯ－１０１から出発して、以下の結晶型を、用いた溶媒および結晶化技術に応じて取得した（表１を参照のこと）。
不定形ＳＣＯ－１０１から出発して、以下の結晶型を、用いた溶媒および結晶化技術に応じて取得した（表１を参照のこと）。
【0214】
【表6】
【0215】
結論
ＳＣＯ－１０１の無水非溶媒和結晶型は、それぞれ、Ｉ型、ＩＩＩ型、およびＩＶ型を与える表１の項目１、１３、および１４の条件を用いて調製され得る。
ＳＣＯ－１０１の無水非溶媒和結晶型は、それぞれ、Ｉ型、ＩＩＩ型、およびＩＶ型を与える表１の項目１、１３、および１４の条件を用いて調製され得る。
【0216】
さらに、本実施例は、多様な溶媒和物が形成されＳＣＯ－１０１の異なる結晶型（パターン）をもたらし得ることを示す。表１に記載の条件を選択することにより、所望の結晶型を提供し得る。
【0217】
実施例４：Ｉ型結晶の調製
材料
粗ＳＣＯ－１０１を、実施例１に記載の方法を用いて製造した。
材料
粗ＳＣＯ－１０１を、実施例１に記載の方法を用いて製造した。
【0218】
方法
粗ＳＣＯ－１０１（５０ｇ、１．０当量、１０１ｍｍｏｌ）を、１Ｌの反応槽中で２－プロパノール（２５７ｇ）に溶解した。この反応混合物を、透明溶液が得られるまで５０℃で加熱した。この溶液に、水（３２６ｇ）を、３０分間かけて少量ずつ加えた。得られたスラリーを１時間かけて２０℃に冷却後、粗ＳＣＯ－１０１を、濾過により単離した。濾過ケーキを、２－プロパノール／水（５０／５０％ｗ／ｗ、３９ｇ）の混合液で洗浄し、その後粗ＳＣＯ－１０１を、１０±５℃でアセトン（１５４ｇ）に再溶解した。この溶液に次いで、水（１９５ｇ）を、７０分間～９０分間かけて加えた。結晶化されたＳＣＯ－１０１を、単離しアセトン／水（４５：５５％ｗ／ｗ、１８０ｇ）の混合液で洗浄した。産物を、４５℃にて低圧力下のオーブン中で乾燥させた。
粗ＳＣＯ－１０１（５０ｇ、１．０当量、１０１ｍｍｏｌ）を、１Ｌの反応槽中で２－プロパノール（２５７ｇ）に溶解した。この反応混合物を、透明溶液が得られるまで５０℃で加熱した。この溶液に、水（３２６ｇ）を、３０分間かけて少量ずつ加えた。得られたスラリーを１時間かけて２０℃に冷却後、粗ＳＣＯ－１０１を、濾過により単離した。濾過ケーキを、２－プロパノール／水（５０／５０％ｗ／ｗ、３９ｇ）の混合液で洗浄し、その後粗ＳＣＯ－１０１を、１０±５℃でアセトン（１５４ｇ）に再溶解した。この溶液に次いで、水（１９５ｇ）を、７０分間～９０分間かけて加えた。結晶化されたＳＣＯ－１０１を、単離しアセトン／水（４５：５５％ｗ／ｗ、１８０ｇ）の混合液で洗浄した。産物を、４５℃にて低圧力下のオーブン中で乾燥させた。
【0219】
【0220】
結論
Ｉ型ＳＣＯ－１０１は、ＳＣＯ－１０１の非吸湿性で熱力学的に最も安定な多形体であると示された。さらに、Ｉ型は、ＳＣＯ－１０１の他の非溶媒和型および溶媒和型と比較して、優れた特性を示した。Ｉ型は、最も高い融点を有し、競争的スラリー実験の結果と合わせて、Ｉ型はＳＣＯ－１０１の熱力学的に最も安定な多形体であると結論付けることができる。さらに、Ｉ型およびＩＩ型のＤＶＳ分析は、Ｉ型は本質的に非吸湿性であり、一方でＩＩ型は９０％ＲＨにおいておおよそ６％（ｗ／ｗ）の水を吸収することを示した。
Ｉ型ＳＣＯ－１０１は、ＳＣＯ－１０１の非吸湿性で熱力学的に最も安定な多形体であると示された。さらに、Ｉ型は、ＳＣＯ－１０１の他の非溶媒和型および溶媒和型と比較して、優れた特性を示した。Ｉ型は、最も高い融点を有し、競争的スラリー実験の結果と合わせて、Ｉ型はＳＣＯ－１０１の熱力学的に最も安定な多形体であると結論付けることができる。さらに、Ｉ型およびＩＩ型のＤＶＳ分析は、Ｉ型は本質的に非吸湿性であり、一方でＩＩ型は９０％ＲＨにおいておおよそ６％（ｗ／ｗ）の水を吸収することを示した。
【0221】
実施例５：ＩＩＩ型結晶（パターン２４）の調製
材料
不定形ＳＣＯ－１０１を、実施例２に記載されるように調製した。
材料
不定形ＳＣＯ－１０１を、実施例２に記載されるように調製した。
【0222】
方法
メタノール中の不定形ＳＣＯ－１０１のスラリーを、シンチレーションバイアル中で調製した。このバイアルに蓋をし、パラフィルムで密閉し、温度を、恒温振盪機中で４時間サイクルにわたり室温と４０℃の間で循環させた。
メタノール中の不定形ＳＣＯ－１０１のスラリーを、シンチレーションバイアル中で調製した。このバイアルに蓋をし、パラフィルムで密閉し、温度を、恒温振盪機中で４時間サイクルにわたり室温と４０℃の間で循環させた。
【0223】
２４時間後に、湿潤試料はパターン３８の形成を示した。固体を、遠心分離により回収し、４０℃で２４時間乾燥させた。
【0224】
結果
固体を、ＸＲＰＤにより分析し、パターン２４の形成を、確認した（図１Ｃ）。ＴＧ／ＤＳＣ分析（図２Ｃ）は、ＳＣＯ－１０１の非溶媒和結晶型の形成を確認する。ＤＳＣ分析は、１６２℃で開始する発熱事象を示す。ＶＴ－ＸＲＰＤにより、この発熱事象がパターン２９（ＩＶ型）への変換に起因することが確認された。
固体を、ＸＲＰＤにより分析し、パターン２４の形成を、確認した（図１Ｃ）。ＴＧ／ＤＳＣ分析（図２Ｃ）は、ＳＣＯ－１０１の非溶媒和結晶型の形成を確認する。ＤＳＣ分析は、１６２℃で開始する発熱事象を示す。ＶＴ－ＸＲＰＤにより、この発熱事象がパターン２９（ＩＶ型）への変換に起因することが確認された。
【0225】
結論
ＳＣＯ－１０１の非溶媒和結晶型（ＩＩＩ型、パターン２４）は、メタノール中の不定形ＳＣＯ－１０１のスラリーの温度サイクリングにより得られる。
ＳＣＯ－１０１の非溶媒和結晶型（ＩＩＩ型、パターン２４）は、メタノール中の不定形ＳＣＯ－１０１のスラリーの温度サイクリングにより得られる。
【0226】
実施例６：ＩＶ型結晶（パターン２９）の調製
材料
ＩＩＩ型ＳＣＯ－１０１を、実施例５に記載されるように調製した。
材料
ＩＩＩ型ＳＣＯ－１０１を、実施例５に記載されるように調製した。
【0227】
方法
２００ｍｇのＳＣＯ－１０１、ＩＩＩ型（パターン２４）を、３日間ティッシュで覆った開放バイアル中にて４０℃／７５％ＲＨで静置した。
２００ｍｇのＳＣＯ－１０１、ＩＩＩ型（パターン２４）を、３日間ティッシュで覆った開放バイアル中にて４０℃／７５％ＲＨで静置した。
【0228】
【0229】
結論
ＳＣＯ－１０１の非溶媒和結晶型（ＩＶ型、パターン２９）は、３日間開放バイアル中４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）でのＩＩＩ型の保存により得られる。
ＳＣＯ－１０１の非溶媒和結晶型（ＩＶ型、パターン２９）は、３日間開放バイアル中４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）でのＩＩＩ型の保存により得られる。
【0230】
実施例７：熱力学的安定型Ｉ型への準安定結晶型の変換
材料
以下の材料を、ＳＣＯ－１０１の熱力学的に安定な多形体を提供することを目的とした競争的スラリー実験のために用いた：
非溶媒和物：Ｉ型、（実施例１）、ＩＩ型（実施例１）、ＩＩＩ型（実施例５）、およびＩＶ型（実施例６）。
溶媒和物：パターン５、パターン２２、およびパターン２３（実施例３）
材料
以下の材料を、ＳＣＯ－１０１の熱力学的に安定な多形体を提供することを目的とした競争的スラリー実験のために用いた：
非溶媒和物：Ｉ型、（実施例１）、ＩＩ型（実施例１）、ＩＩＩ型（実施例５）、およびＩＶ型（実施例６）。
溶媒和物：パターン５、パターン２２、およびパターン２３（実施例３）
【0231】
方法
アセトン：水（５０：５０％ｖ／ｖ）およびアセトン：ヘプタン（５０：５０％ｖ／ｖ）中のＳＣＯ－１０１飽和溶液を、４０℃で１５分間これらの溶媒系でＳＣＯ－１０１のスラリーを撹拌することおよび次いで予め暖めた注射筒を用いて予め暖めたバイアル中にスラリーを濾過することにより調製した。各実験では、表２に列挙されるＳＣＯ－１０１の関連する型／パターンの量を、示される容積の飽和溶液に添加してスラリーを形成した。スラリーを、４０℃で３日撹拌した。３日後に、固形物を、遠心により濾過しＸＲＰＤにより分析した。
アセトン：水（５０：５０％ｖ／ｖ）およびアセトン：ヘプタン（５０：５０％ｖ／ｖ）中のＳＣＯ－１０１飽和溶液を、４０℃で１５分間これらの溶媒系でＳＣＯ－１０１のスラリーを撹拌することおよび次いで予め暖めた注射筒を用いて予め暖めたバイアル中にスラリーを濾過することにより調製した。各実験では、表２に列挙されるＳＣＯ－１０１の関連する型／パターンの量を、示される容積の飽和溶液に添加してスラリーを形成した。スラリーを、４０℃で３日撹拌した。３日後に、固形物を、遠心により濾過しＸＲＰＤにより分析した。
【0232】
結果
競争的スラリー実験の結果を、表２に列挙する。
競争的スラリー実験の結果を、表２に列挙する。
【0233】
【表7】
【0234】
結論
スラリー実験は、ＳＣＯ－１０１の結晶質非溶媒和Ｉ型が熱力学的に安定な多形体であることを示す。試験した溶媒系での全ての実験は、Ｉ型の形成をもたらした。
スラリー実験は、ＳＣＯ－１０１の結晶質非溶媒和Ｉ型が熱力学的に安定な多形体であることを示す。試験した溶媒系での全ての実験は、Ｉ型の形成をもたらした。
【0235】
実施例８：分析の方法
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析を、３°～５０°の２θで試料を走査する、ＰＩＸｃｅｌ検出器（１２８チャンネル）を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔ ｐｒｏで実施した。材料を、穏やかに粉砕してあらゆる凝集体を放出させ、マイラーポリマーフィルムを有する多穴プレート上に載せて試料を支持した。多穴プレートを次いで、回折計に配置し、４０ｋＶ／４０ｍＡのジェネレーター設定を用いて転送方式（刻み幅＝０．０１３０°２θ、ステップ時間＝１８．８７秒）で行うＣｕＫ放射（α１λ＝１．５４０６０Å；α２＝１．５４４４３Å；β＝１．３９２２５Å；α１：α２比＝０．５）を用いて分析した。ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ ４．７デスクトップアプリケーション（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、２０１７）を用いて、データを視覚化し画像を生成した。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析を、３°～５０°の２θで試料を走査する、ＰＩＸｃｅｌ検出器（１２８チャンネル）を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔ ｐｒｏで実施した。材料を、穏やかに粉砕してあらゆる凝集体を放出させ、マイラーポリマーフィルムを有する多穴プレート上に載せて試料を支持した。多穴プレートを次いで、回折計に配置し、４０ｋＶ／４０ｍＡのジェネレーター設定を用いて転送方式（刻み幅＝０．０１３０°２θ、ステップ時間＝１８．８７秒）で行うＣｕＫ放射（α１λ＝１．５４０６０Å；α２＝１．５４４４３Å；β＝１．３９２２５Å；α１：α２比＝０．５）を用いて分析した。ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ ４．７デスクトップアプリケーション（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、２０１７）を用いて、データを視覚化し画像を生成した。
【0236】
偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）
結晶化度の存在（複屈折性）を、Ｏｌｙｍｐｕｓ交差偏波レンズおよびＭｏｔｉｃカメラを備えたＢＸ５３顕微鏡を用いて決定した。画像を、Ｍｏｔｉｃ Ｉｍａｇｅｓ Ｐｌｕｓ３．０を用いて捉えた。全ての画像を、特に指定のない限り、対物倍率２０倍を用いて記録した。
結晶化度の存在（複屈折性）を、Ｏｌｙｍｐｕｓ交差偏波レンズおよびＭｏｔｉｃカメラを備えたＢＸ５３顕微鏡を用いて決定した。画像を、Ｍｏｔｉｃ Ｉｍａｇｅｓ Ｐｌｕｓ３．０を用いて捉えた。全ての画像を、特に指定のない限り、対物倍率２０倍を用いて記録した。
【0237】
熱重量分析／示差走査熱量測定法（ＴＧＡ／ＤＳＣ）
おおよそ５～１０ｍｇの材料を、予め風袋測定した開放アルミ皿中に加え、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＳＤＴ ６５０ Ａｕｔｏ－Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ＤＳＣ中に装填し室温で保持した。試料を次いで、３０℃から４００℃に１０℃／分の速度で加熱し、その時間中に、試料重量の変化を、熱流応答（ＤＳＣ）と共に記録した。窒素を、２００ｃｍ３／分の流速で、試料パージガスとして用いた。
おおよそ５～１０ｍｇの材料を、予め風袋測定した開放アルミ皿中に加え、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＳＤＴ ６５０ Ａｕｔｏ－Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ＤＳＣ中に装填し室温で保持した。試料を次いで、３０℃から４００℃に１０℃／分の速度で加熱し、その時間中に、試料重量の変化を、熱流応答（ＤＳＣ）と共に記録した。窒素を、２００ｃｍ３／分の流速で、試料パージガスとして用いた。
【0238】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
おおよそ１～５ｍｇの材料を、ＤＳＣ用アルミ皿中に秤量し、アルミ蓋で非密封的に蓋をした。試料皿を次いで、ＲＣ９０冷却器を備えた示差走査熱量計ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５００中に装填した。試料およびリファレンスを、１０℃／分の走査速度で２００℃に加熱し、得られる熱流応答を、監視した。試料を、－８０℃に再冷却し、その後１０℃／分で２００℃に再び加熱した。窒素を、５０ｃｍ３／分の流速で、試料パージガスとして用いた。
おおよそ１～５ｍｇの材料を、ＤＳＣ用アルミ皿中に秤量し、アルミ蓋で非密封的に蓋をした。試料皿を次いで、ＲＣ９０冷却器を備えた示差走査熱量計ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５００中に装填した。試料およびリファレンスを、１０℃／分の走査速度で２００℃に加熱し、得られる熱流応答を、監視した。試料を、－８０℃に再冷却し、その後１０℃／分で２００℃に再び加熱した。窒素を、５０ｃｍ３／分の流速で、試料パージガスとして用いた。
【0239】
赤外線分光法（ＩＲ）
赤外線分光法を、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＬＰＨＡ Ｐ分光器で実施した。充分な材料を、分光器のプレートの中央に配置し、スペクトルを、以下のパラメーターを用いて取得した：
分解能：４ｃｍ－１
バックグラウンド走査回数：１６走査
試料走査回数：１６走査
データ収集：４０００～４００ｃｍ－１
得られたスペクトル：透過法
ソフトウエア：ＯＰＵＳバージョン６
赤外線分光法を、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＬＰＨＡ Ｐ分光器で実施した。充分な材料を、分光器のプレートの中央に配置し、スペクトルを、以下のパラメーターを用いて取得した：
分解能：４ｃｍ－１
バックグラウンド走査回数：１６走査
試料走査回数：１６走査
データ収集：４０００～４００ｃｍ－１
得られたスペクトル：透過法
ソフトウエア：ＯＰＵＳバージョン６
【0240】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
ＮＭＲ実験を、陽子について５００．２３ＭＨｚで動作するＰＲＯＤＩＧＹ凍結探針を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩＨＤ分光器で、または陽子について５００．１２ＭＨｚで動作するＤＣＨ凍結探針を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩＨＤ分光器で実施した。実験を、重水素化ジメチルスルホキシド中で実施し、各試料を、約１０ｍＭの濃度に調製した。
ＮＭＲ実験を、陽子について５００．２３ＭＨｚで動作するＰＲＯＤＩＧＹ凍結探針を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩＨＤ分光器で、または陽子について５００．１２ＭＨｚで動作するＤＣＨ凍結探針を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩＨＤ分光器で実施した。実験を、重水素化ジメチルスルホキシド中で実施し、各試料を、約１０ｍＭの濃度に調製した。
【0241】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）
おおよそ１０～２０ｍｇの試料を、蒸気収着メッシュ天秤皿中に置き、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ＳｙｓｔｅｍｓによるＤＶＳ ＩｎｔｒｉｎｓｉｃまたはＡｄｖａｎｔａｇｅ動的蒸気収着天秤中に装填した。試料を、増分１０％で４０％～９０％の相対湿度（ＲＨ）のランピングプロファイルに供し、各ステップで試料を、２５℃で安定な重量が達成されるまで維持した（ｄｍ／ｄｔ＝０．００４％、最短のステップ長＝３０分間、最長のステップ長＝１２０分間）。収着サイクルの完了後に、試料を、同じ手順を用いて０％ＲＨに乾燥させ、次いで、第２の収着サイクルで４０％ＲＨに戻した。２サイクルを、実施した。収着／脱離サイクル経過中の重量変化を、プロットし、試料の吸湿性の特質が決定されることを可能にした。ＸＲＰＤ分析を次いで、保持された何らかの固体について実施した。
おおよそ１０～２０ｍｇの試料を、蒸気収着メッシュ天秤皿中に置き、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ＳｙｓｔｅｍｓによるＤＶＳ ＩｎｔｒｉｎｓｉｃまたはＡｄｖａｎｔａｇｅ動的蒸気収着天秤中に装填した。試料を、増分１０％で４０％～９０％の相対湿度（ＲＨ）のランピングプロファイルに供し、各ステップで試料を、２５℃で安定な重量が達成されるまで維持した（ｄｍ／ｄｔ＝０．００４％、最短のステップ長＝３０分間、最長のステップ長＝１２０分間）。収着サイクルの完了後に、試料を、同じ手順を用いて０％ＲＨに乾燥させ、次いで、第２の収着サイクルで４０％ＲＨに戻した。２サイクルを、実施した。収着／脱離サイクル経過中の重量変化を、プロットし、試料の吸湿性の特質が決定されることを可能にした。ＸＲＰＤ分析を次いで、保持された何らかの固体について実施した。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図1E】
【図1F】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図2E】
【図2F】
【図3A】
【図3B】
【国際調査報告】