特表 2024-525516 ベンゾピラン誘導体及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-12

(54)【発明の名称】ベンゾピラン誘導体及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 491/147 20060101AFI20240705BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240705BHJP

   A61K 31/5025 20060101ALI20240705BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240705BHJP

   C07H 17/00 20060101ALI20240705BHJP

   A61K 31/706 20060101ALI20240705BHJP

   A61K 31/661 20060101ALI20240705BHJP

   C07F 9/6561 20060101ALI20240705BHJP

【ＦＩ】

C07D491/147 CSP

A61P35/00

A61P35/02

A61K31/5025

A61K31/5377

C07H17/00

A61K31/706

A61K31/661

C07F9/6561 Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023581028

(86)(22)【出願日】2022-07-01

(85)【翻訳文提出日】2024-02-09

(86)【国際出願番号】 KR2022009541

(87)【国際公開番号】W WO2023277656

(87)【国際公開日】2023-01-05

(31)【優先権主張番号】10-2021-0086949

(32)【優先日】2021-07-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524003415

【氏名又は名称】スパーク・バイオファーマ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＳＰＡＲＫ ＢＩＯＰＨＡＲＭＡ， ＩＮＣ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(74)【代理人】

【識別番号】100176474

【弁理士】

【氏名又は名称】秋山 信彦

(72)【発明者】

【氏名】アン，スンオ

(72)【発明者】

【氏名】パク，ビョンソン

(72)【発明者】

【氏名】イム，テイル

(72)【発明者】

【氏名】ソ，ジス

(72)【発明者】

【氏名】キム，ヒョンジ

(72)【発明者】

【氏名】チョン，ナジン

(72)【発明者】

【氏名】キム，ヒョヨン

(72)【発明者】

【氏名】キル，ギチョル

(72)【発明者】

【氏名】イ，ヒョンジュ

【テーマコード（参考）】

4C057

4C086

4H050

【Ｆターム（参考）】

4C057BB02

4C057DD01

4C057KK30

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB22

4C086DA38

4C086EA11

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA13

4C086MA16

4C086MA17

4C086MA23

4C086MA28

4C086MA31

4C086MA32

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA41

4C086MA43

4C086MA52

4C086MA55

4C086MA56

4C086MA58

4C086MA60

4C086MA63

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4H050AA01

4H050AA03

4H050AB20

(57)【要約】

本発明は、癌疾患の治療薬の製造に有用な新のベンゾピラン誘導体に関し、より具体的には、マクロファージ抑制効果を有する低分子物質であり、癌治療の製造に有用な新規のベンゾピラン誘導体に関するものである。前記薬剤は、特に免疫マクロファージの分化を阻害して免疫系を刺激するため、免疫関連癌疾患の治療に有用である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは異性体：

【化1】

［式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄及びＸ₅は、それぞれ独立して、炭素又は窒素であり；
Ｒ₁は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルオキシ、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクロアルキル－オキシ、３～１０員ヘテロシクリル－アルコキシであるか、又は下記式（ｉ）～（ｖｉｉ）のいずれか１つであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、オキソ、ヒドロキシアルキル、ハロフェニルからなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよく；

【化2】

Ｒ_a及びＲ_bは、それぞれ独立して、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｒ_cは、水素であり；
Ｒ_dは、直接結合、カルボニル又はスルホニルであり；
Ｒ_eは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ又は３～１０員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ_fは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ_gは、水素、アルキル、アミノカルボニルアルキル又はグアニジノアルキルであり；
Ｒ_hは、水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキルであるか、又はＲ_iと融合して３～１２員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、アルキル、オキソ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アセチルカルボニル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクロアルキルカルボニル、３～１０員ヘテロシクロアルキル－アルキル、５～１０員ヘテロアリールアルキル、アセチルカルボニルヘテロシクロアルキル、アルコキシアルコキシアルコキシアルキルカルボニル及びアミノ置換されたアルキルカルボニルからなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_iは、水素、アルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、３－１０員ヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニルで置換されたアルキル、カルボキシで置換されたグアニジノアルキル、アセチルアミノ又はアルコキシカルボニルアルキルであり；
Ｒ_jは、直接結合、アルキレン、アリーレン－アルキレンオキシ、アルキルカルボニルアミノ置換されたアルキレンであり；
Ｒ_kは、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシ、トリアルキルアミノ、ニトロ、アミノ置換されたアルキル、アミノカルボニルアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル又は５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ_L、はアミノ又はジアルキルアミノであり；
Ｒ_mは、水素又はアルキルであり；
Ｒ_Nは、水素又はカルボキシアルキルカルボニルであり；
Ｒ₂及びＲ₃は、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ₄は、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルカルボニル、又はアルキル又はアルコキシカルボニルで置換された３～１０員ヘテロシクロアルキルカルボニルであり；
Ｒ₅は、水素、ハロゲン又はアルキルであり；
ｎは、１～３の整数であり；
ｒ及びｐは、０～３の整数であり；
ｑは、１～４の整数であり；
ただし、Ｒ₁がヒドロキシであり、ｎが１の場合には、ｉ）Ｒ₂とＲ₃が同時にアルキルではないか、ｉｉ）Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄及びＸ₅の少なくとも１つは窒素であるか、ｉｉｉ）Ｒ₄が、ヒドロキシアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルカルボニル、又はアルキル又はアルコキシカルボニルで置換された３～１０員ヘテロシクロアルキルカルボニルであり；
Ｒ₁が、ハロゲン又はアルキルアミノである場合には、Ｒ₄とＲ₅が同時に水素ではなく；
前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれた１つ以上のヘテロ原子を含む。］。

【請求項2】

Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄及びＸ₅は、それぞれ独立して、－ＣＨ＝、＝ＣＨ－、－Ｎ＝又は＝Ｎ－であるか、Ｒ₄又はＲ₅で置換される場合－Ｃ＝又は＝Ｃ－であり、
Ｒ₁は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、Ｃ₃－Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₇アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁－Ｃ₇アルキル）アミノ、Ｃ₁－Ｃ₇アルキルカルボニル、ハロ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、ハロ－Ｃ₁－Ｃ₇アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、ヒドロキシ－Ｃ₁－Ｃ₇アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₇アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₇アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルオキシ、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクロアルキル－オキシ、３～１０員ヘテロシクリル－アルコキシであるか、又は下記式（ｉ）～（ｖｉｉ）のいずれか１つであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、Ｃ₁－Ｃ₇アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₇アルキルカルボニル、オキソ、ヒドロキシ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、ハロフェニルからなる群から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよく；

【化3】

式中、Ｒ_a及びＲ_bは、それぞれ独立して、ヒドロキシ又はＣ₁－Ｃ₇アルコキシであり；
Ｒ_cは、水素であり；
Ｒ_dは、直接結合、カルボニル又はスルホニルであり；
Ｒ_eは、水素、Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、ハロ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、Ｃ₁－Ｃ₇アルコキシ、アミノ又は３～１０員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ_fは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ_gは、水素、Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、アミノカルボニル－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル又はグアニジノＣ₁－Ｃ₇アルキルであり；
Ｒ_hは、水素、Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、ジ（Ｃ₁－Ｃ₇アルキル）アミノ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキルであるか、又はＲ_iと融合して３～１２員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、オキソ、アミノ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、ジ（Ｃ₁－Ｃ₇アルキル）アミノ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₇アルコキシカルボニル、アセチルカルボニル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクロアルキルカルボニル、３～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、アセチルカルボニル－３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₇アルコキシ－Ｃ₁－Ｃ₇アルコキシ－Ｃ₁－Ｃ₇アルコキシ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキルカルボニル及びアミノ置換されたＣ₁－Ｃ₇アルキルカルボニルからなる群から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_iは、水素、Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、アミノ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、カルボキシ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、Ｃ₁－Ｃ₇アルキルアミノ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、ジ（Ｃ₁－Ｃ₇アルキル）アミノ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、Ｃ₁－Ｃ₇アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₇アルキルカルボニル、３－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₇アルコキシカルボニルで置換されたＣ₁－Ｃ₇アルキル、カルボキシで置換されたグアニジノＣ₁－Ｃ₇アルキル、アセチルアミノ又はＣ₁－Ｃ₇アルコキシカルボニル－Ｃ₁－Ｃ₇アルキルであり；
Ｒ_jは、直接結合、Ｃ₁－Ｃ₇アルキレン、Ｃ₆－Ｃ₁₀アリーレン－Ｃ₁－Ｃ₇アルキレンオキシ、Ｃ₁－Ｃ₇アルキルカルボニルアミノ置換されたＣ₁－Ｃ₇アルキレンであり；
Ｒ_kは、Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、Ｃ₁－Ｃ₇アルコキシカルボニル－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、Ｃ₁－Ｃ₇アルコキシ、トリ（Ｃ₁－Ｃ₇アルキル）アミノ、ニトロ、アミノ置換されたＣ₁－Ｃ₇アルキル、アミノカルボニル－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル又は５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ_Lはアミノ又はジ（Ｃ₁－Ｃ₇アルキル）アミノであり；
Ｒ_mは、水素又はＣ₁－Ｃ₇アルキルであり；
Ｒ_Nは、水素又はカルボキシ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキルカルボニルであり；
Ｒ₂及びＲ₃は、それぞれ独立して、Ｃ₁－Ｃ₇アルキル又はハロ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキルであり；
Ｒ₄は、水素、ハロゲン、Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、Ｃ₁－Ｃ₇アルキルカルボニル、ハロ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルカルボニル、又はＣ₁－Ｃ₇アルキル又はＣ₁－Ｃ₇アルコキシカルボニルで置換された３～１０員ヘテロシクロアルキルカルボニルであり；
Ｒ₅は、水素、ハロゲン又はＣ₁－Ｃ₇アルキルであり；
ｎは、１～３の整数であり；
ｒ及びｐは、０～３の整数であり；
ｑは、１～４の整数であり；
ただし、Ｒ₁が、ヒドロキシであり、ｎが１の場合には、ｉ）Ｒ₂とＲ₃が同時にＣ₁－Ｃ₇アルキルではないか、ｉｉ）Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄及びＸ₅の少なくとも１つは－Ｎ＝または＝Ｎ－であるか、ｉｉｉ）Ｒ₄が、ヒドロキシ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルカルボニル、又はＣ₁－Ｃ₇アルキル又はＣ₁－Ｃ₇アルコキシカルボニルで置換された３～１０員ヘテロシクロアルキルカルボニルであり；
Ｒ₁が、ハロゲン又はＣ₁－Ｃ₇アルキルアミノである場合には、Ｒ₄とＲ₅が同時に水素ではなく；
前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれた１～４個のヘテロ原子を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは異性体。

【請求項3】

前記式（１）の化合物が、下記式（２）の化合物であることを特徴とするとする請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは異性体：

【化4】

（式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₄、Ｘ₅、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びｎは、請求項１に定義したものと同義である。）。

【請求項4】

前記式（１）の化合物が、下記式（３）の化合物であることを特徴とするとする請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは異性体：

【化5】

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びｎは、請求項１に定義したものと同義である。）。

【請求項5】

Ｒ₁が、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、Ｃ₃－Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₅アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁－Ｃ₅アルキル）アミノ、Ｃ₁－Ｃ₅アルキルカルボニル、ハロ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、ハロ－Ｃ₁－Ｃ₅アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、ヒドロキシ－Ｃ₁－Ｃ₅アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₅アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₅アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルオキシ、４～８員ヘテロシクロアルキル、５～８員ヘテロアリール、４～８員ヘテロシクロアルキル－オキシ、４～８員ヘテロシクリル－アルコキシであるか、又は下記式（ｉ）～（ｖｉｉ）のいずれか１つであり；
ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、Ｃ₁－Ｃ₅アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₅アルキルカルボニル、オキソ、ヒドロキシ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、ハロフェニルからなる群から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよく；前記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、Ｃ₁－Ｃ₅アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₅アルキルカルボニル及びヒドロキシ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキルからなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよく；

【化6】

式中、Ｒ_a及びＲ_bは、それぞれ独立して、ヒドロキシ又はＣ₁－Ｃ₅アルコキシであり；
Ｒ_cは、水素であり；
Ｒdは、直接結合、カルボニル又はスルホニルであり；
Ｒeは、水素、Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、ハロ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、Ｃ₁－Ｃ₅アルコキシ、アミノ又は３～１０員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ_fは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ_gは、水素、Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、アミノカルボニル－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル又はグアニジノＣ₁－Ｃ₅アルキルであり；
Ｒ_hは、水素、Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、ジ（Ｃ₁－Ｃ₅アルキル）アミノ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキルであるか、又はＲ_iと融合して４～８員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、オキソ、アミノ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、ジ（Ｃ₁－Ｃ₅アルキル）アミノ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₅アルコキシカルボニル、アセチルカルボニル、４～８員ヘテロシクロアルキル、５～８員ヘテロアリール、４～８員ヘテロシクロアルキルカルボニル、４～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、５～８員ヘテロアリール－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、アセチルカルボニル－４～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₅アルコキシ－Ｃ₁－Ｃ₅アルコキシ－Ｃ₁－Ｃ₅アルコキシ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキルカルボニル及びアミノ置換されたＣ₁－Ｃ₅アルキルカルボニルからなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_iは、水素、Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、アミノ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、カルボキシ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、Ｃ₁－Ｃ₅アルキルアミノ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、ジ（Ｃ₁－Ｃ₅アルキル）アミノ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、Ｃ₁－Ｃ₅アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₅アルキルカルボニル、３－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₅アルコキシカルボニルで置換されたＣ₁－Ｃ₅アルキル、カルボキシで置換されたグアニジノＣ₁－Ｃ₅アルキル、アセチルアミノ又はＣ₁－Ｃ₅アルコキシカルボニル－Ｃ₁－Ｃ₅アルキルであり；
Ｒ_jは、直接結合、Ｃ₁－Ｃ₅アルキレン、Ｃ₆－Ｃ₁₀アリーレン－Ｃ₁－Ｃ₅アルキレンオキシ、Ｃ₁－Ｃ₅アルキルカルボニルアミノ置換されたＣ₁－Ｃ₅アルキレンであり；
Ｒ_kは、Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、Ｃ₁－Ｃ₅アルコキシカルボニル－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、Ｃ₁－Ｃ₅アルコキシ、トリ（Ｃ₁－Ｃ₅アルキル）アミノ、ニトロ、アミノ置換されたＣ₁－Ｃ₅アルキル、アミノカルボニル－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、４～８員ヘテロシクロアルキル又は５～８員ヘテロアリールであり；
Ｒ_Lは、アミノ又はジ（Ｃ₁－Ｃ₅アルキル）アミノであり；
Ｒ_mは、水素又はＣ₁－Ｃ₅アルキルであり；
Ｒ_Nは、水素又はカルボキシ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキルカルボニルである、
ことを特徴とするとする請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは異性体。

【請求項6】

Ｒ₂及びＲ₃が、それぞれ独立して、Ｃ₁－Ｃ₅アルキル又はハロ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキルであることを特徴とするとする請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは異性体。

【請求項7】

Ｒ₄が、水素、ハロゲン、Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、Ｃ₁－Ｃ₅アルキルカルボニル、ハロ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、４～８員ヘテロシクロアルキルカルボニル、又はＣ₁－Ｃ₅アルキル又はＣ₁－Ｃ₅アルコキシカルボニルで置換された４～８員ヘテロシクロアルキルカルボニルであり；
Ｒ₅が水、素、ハロゲン又はＣ₁－Ｃ₅アルキルである、ことを特徴とするとする請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは異性体。

【請求項8】

前記式（１）の化合物が、以下の化合物からなる群から選ばれることを特徴とするとする請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは異性体：
１）７，７－ビス（フルオロメチル）－１０－ヒドロキシ－２－フェニル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
２）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ビス（フルオロメチル）－１０－ヒドロキシ－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
３）Ｎ－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロキシ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）アセトアミド；
４）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（メチルスルホニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
５）Ｎ－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）メタンスルホンアミド；
６）ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）カルバメート；
７）２－（４－アセチルフェニル）－１０－アミノ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
８）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－モルホリノ－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
９）Ｎ－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）硫酸ジアミド；
１０）２－（４－アセチルフェニル）－９，１１－ジブロモ－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
１１）２－（４－アセチルフェニル）－９，１１－ジクロロ－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
１２）２－（６－フルオロピリジン－２－イル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
１３）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－ニトロ－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
１４）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（ヒドロキシメチル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
１５）１－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）ウレア；
１６）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（エチルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
１７）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
１８）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（ピペラジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンヒドロクロリド；
１９）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
２０）２－（５－アセチルピリジン－２－イル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
２１）１０－アセチル－２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
２２）１１－アセチル－２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
２３）２－（６－アセチルピリジン－３－イル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
２４）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－カルボニトリル；
２５）２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－１１－（トリフルオロメトキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
２６）２－（４－アセチルフェニル）－１１－シクロプロピル－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
２７）２－（４－アセチルフェニル）－９，１１－ジフルオロ－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
２８）２－（４－アセチルフェニル）－１０－アミノ－９，１１－ジブロモ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
２９）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（イソプロピルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
３０）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
３１）２－（４－アセチルフェニル）－１０－アミノ－９，１１－ジクロロ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
３２）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（メチルアミノ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
３３）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（ジエチルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
３４）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（ピロリジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
３５）２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（オキセタン－３－イルアミノ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
３６）２－（４－アセチルフェニル）－９，１１－ジクロロ－７，７－ジメチル－１０－（メチルアミノ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
３７）２－（４－アセチルフェニル）－９，１１－ジクロロ－１０－（イソプロピルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
３８）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
３９）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（２，５－ジメチルチアゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
４０）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（１－エチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
４１）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（３－メチルイソオキサゾール－４－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
４２）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（ピリジン－３－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
４３）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（ピリジン－４－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
４４）４－（７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－１０－（ピロリジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－２（３Ｈ）－イル）安息香酸；
４５）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（イソプロピル（メチル）アミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
４６）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（エチル（イソプロピル）アミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
４７）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（ジイソプロピルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
４８）２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－７，７－ジメチル－１０－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
４９）７，７－ジメチル－１０－（４－メティルピレラジン－１－イル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
５０）２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
５１）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
５２）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
５３）１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－２－（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
５４）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－２（３Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
５５）１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－２－（４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
５６）１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
５７）７，７－ジメチル－２－（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）－１０－（ピロリジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
５８）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピバレート；
５９）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル３－メチルブタン酸；
６０）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルアセテート；
６１）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルエチルカーボネート；
６２）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジメチルカルバメート；
６３）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルモルホリン－４－カルボキシレート；
６４）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
６５）ナトリウム（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート；
６６）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－メチルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド；
６７）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド；
６８）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（２－オキソプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
６９）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジヒドロゲンホスフェート；
７０）ジナトリウム ２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルホスフェート；
７１）１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－アミニウム２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルホスフェート；
７２）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジメチルグリシネートヒドロクロリド；
７３）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（２－メトキシエチル）カーボネート；
７４）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピロリジン－１－カルボキシレート；
７５）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）カーボネート；
７６）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジエチルカルバメート；
７７）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルＬ－グルタミネート２，２，２－トリフルオロ酢酸；
７８）（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－アルギニン２，２，２－トリフルオロ酢酸；
７９）１－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）２－メチル（２Ｓ）－ピロリジン－１，２－ジエチルアゾジカルボキシレート；
８０）メチル（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート；
８１）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルＬ－ロイシネート２，２，２－トリフルオロ酢酸；
８２）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（Ｌ－プロリル）ピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド；
８３）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルメチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメート２，２，２－トリフルオロ酢酸；
８４）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（２－アミノエチル）（エチル）カルバメートヒドロクロリド；
８５）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルメチル（ピロリジン－３－イル）カルバメートヒドロクロリド；
８６）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルビス（３－（ジメチルアミノ）プロピル）カルバメートジヒドロクロリド；
８７）Ｎ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニン；
８８）ナトリウム Ｎ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニネート；
８９）Ｎ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチルグリシン；
９０）ナトリウム Ｎ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート；
９１）３－（（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパン酸；
９２）ナトリウム３－（（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパノエート；
９３）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートトリフルオロアセテート；
９４）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートジヒドロクロリド；
９５）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートジヒドロクロリド；
９６）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
９７）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（Ｌ－バリル）ピペラジン－１－カルボキシレートホルメート；
９８）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（Ｌ－ロイシル）ピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド；
９９）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（ジメチルグリシル）ピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド；
１００）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド；
１０１）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル２，６－ジメチル－４－プロリルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド；
１０２）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルヘプタノエート；
１０３）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル２，２－ジメチルブタン酸；
１０４）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルエチルスクシネート；
１０５）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジイソプロピルカルバメート；
１０６）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルイソプロピルカーボネート；
１０７）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（２－（（２－ヒドロキシエチル）ジスルファニル）エチル）カーボネート；
１０８）４－（２－（（２－（（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル）ジスルファニル）エトキシ）－４－オキソブタン酸；
１０９）ナトリウム ４－（２－（（２－（（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル）ジスルファニル）エトキシ）－４－オキソブタン酸；
１１０）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（２－ヒドロキシエトキシ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
１１１）２－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）エチルＬ－ロイシネートヒドロクロリド；
１１２）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンヒドロクロリド；
１１３）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（２－モルホリノエトキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンホルメート；
１１４）（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）メチル）ホスホン酸；
１１５）ジナトリウム（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）メチル）ホスホネート；
１１６）２－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）エチルジメチルグリシネートヒドロクロリド；
１１７）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（１－（２－オキソプロパノイル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド；
１１８）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド；
１１９）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（ジメチルグリシル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド；
１２０）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（３－（４－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンジヒドロクロリド；
１２１）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
１２２）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
１２３）２－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－２－オキソエタン－１－アミニウムヨージド；
１２４）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（４－ニトロベンジル）カーボネート；
１２５）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピペリジン－１－カルボキシレート；
１２６）Ｏ－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）ジメチルカルバモチオエート；
１２７）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル２－オキソイミダゾリジン－１－カルボキシレート；
１２８）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（３－（ジメチルアミノ）－２，２－ジメチルプロピル）カルバメートホルメート；
１２９）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）カルバメートホルメート；
１３０）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルメチル（ピペリジン－３－イル）カルバメートヒドロクロリド；
１３１）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルメチル（メチルスルホニル）カルバメート；
１３２）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルＬ－バリネート２，２，２－トリフルオロ酢酸；
１３３）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルＬ－プロリネート２，２，２－トリフルオロ酢酸；
１３４）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルアセチル－Ｌ－グルタミネート；
１３５）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルＬ－アルギニネート２，２，２－トリフルオロ酢酸；
１３６）メチル（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－バリネート；
１３７）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルスルファメート；
１３８）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピコリネートヒドロクロリド；
１３９）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルイソニコチネートヒドロクロリド；
１４０）１０－ヒドロキシ－２－（４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
１４１）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（アゼチジン－１－イル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
１４２）７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジヒドロゲンホスフェート；
１４３）２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジヒドロゲンホスフェート；
１４４）２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジヒドロゲンホスフェート；
１４５）７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジメチルカルバメート；
１４６）２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジメチルカルバメート；及び
１４７）２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジメチルカルバメート。

【請求項9】

有効成分として治療有効量の請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは異性体を、薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物。

【請求項10】

癌疾患の予防又は治療用である請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記癌疾患が、大腸癌、皮膚癌、黒色腫、膠芽細胞腫、骨癌、肝癌、胃癌、膵臓癌、結腸癌、直膓癌、血液癌、膀胱癌、腎臓癌、胆道癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、食道癌、小腸癌、内分泌腺癌、甲状腺癌及び副甲状腺癌からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１０に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、癌疾患の治療薬の製造に有用な新のベンゾピラン誘導体に関し、より具体的には、マクロファージ抑制効果を有する低分子物質であり、癌治療の製造に有用な新規のベンゾピラン誘導体に関するものである。

【0002】

前記薬剤は、特に免疫マクロファージの分化を阻害して免疫系を刺激するため、免疫関連癌疾患の治療に有用である。

【背景技術】

【0003】

癌免疫療法は、癌そのものを攻撃する従来の抗癌剤とは異なり、体内の免疫系を刺激することによって、癌細胞だけを選択的に攻撃するように免疫細胞を誘導する治療薬である。人体の様々な免疫機能のうち、腫瘍免疫学的監視とは、癌細胞の発生及び増殖段階において、宿主の免疫細胞のうちＴ細胞によって癌細胞が認識され、Ｔ細胞が分泌する各種サイトカインが免疫細胞を腫瘍周辺に動員し、癌細胞を死滅する系である。従って、癌細胞は、Ｔ細胞の攻撃を避けるために腫瘍の免疫編集のプロセスを経ており、癌細胞自身が免疫寛容を誘導してヒト免疫系の免疫監視機能を回避し、癌細胞が増殖と転移を可能にしていることが知られている（非特許文献１、２参照）。

【0004】

従って、癌免疫療法薬は、癌細胞が獲得する免疫抑制又は免疫回避機構を克服するために、免疫系の腫瘍認知能力又は破壊能力を回復又は強化する機構序で開発された薬剤であると言える。近年、癌免疫療法の薬剤として、免疫チェックポイント阻害剤（ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤）、免疫細胞療法（immune cell therapy）、抗癌ワクチン（anti-cancer vaccine）、免疫ウイルス療法（immune virus therapy）等がある。

【0005】

腫瘍微小環境（ＴＭＥ）とは、腫瘍が悪性腫瘍に変化する過程で、癌細胞とともに発達し、癌細胞の増殖を可能にする複雑な腫瘍細胞環境のことである。腫瘍微細環境に関する最近の研究により、様々な免疫細胞の中に古典的な宿主防御機構とは異なり、癌の増殖を積極的に支援したり促進したりする機能を持つ細胞が存在するが明らかになってきた。そのため、癌細胞の活性を調節することによって、癌細胞の増殖を抑制する治療法を開発する研究が盛んにお紺われている。腫瘍微小環境に存在する免疫細胞は、骨髄性細胞（myeloid cells）とリンパ球に大別される。これらの免疫細胞は、造血幹細胞に由来する。人体に最も多く存在する造血幹細胞は、主に骨髄及びリンパ組織に存在し、骨髄性細胞はいくつかの分化段階を経て、最終的に肥満細胞、マクロファージ、樹状細胞及び顆粒球（好中球、好酸球、好塩基球）に分化する。リンパ球は、Ｂ細胞、Ｔ細胞及びＮＫ細胞などで分化する。これらの細胞は、その機能に応じて、癌細胞に対して腫瘍を促進する（腫瘍促進）、又は腫瘍を殺す又は抑制する（抗腫瘍）として作用する。

【0006】

腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）は、骨髄系細胞から最終分化した細胞であり、血液を介して腫瘍微小環境に移動し、分化する。これらのマクロファージは、様々な生理的及び病理的条件下でＭ１マクロファージとＭ２マクロファージに分極化する。Ｍ１マクロファージは、外部病原体とインターフェロンガンマなどの刺激によって活性化され、ＩＬ－１２を分泌して炎症反応を起こし、腫瘍微小環境の癌を抑制することが知られている。Ｍ２マクロファージは、ＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＩＬ－１３などによって活性化されると、抗炎症作用を示すほか、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－ｂ、ＶＧＥＦなどを分泌して癌の増殖を促進することが知られている。また、Ｍ２マクロファージは、免疫機能を通じてＴ細胞の細胞毒性を弱め、Ｔｈ１細胞の代わりにＴｈ２細胞の増殖を促進し、調節Ｔ細胞（Treｇ）を活性化して免疫寛容を引き起こす。非免疫作用としては、血管新生を直接促進し、腫瘍細胞の侵襲力と転移能を補助し、抗癌剤による細胞死を抑制して腫瘍の成長を誘導する。さらに、これらの理由により、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の存在は、臨床的に様々なタイプの癌の予後不良と関連することが報告されている。（非特許文献３、４、５、６参照）。

【0007】

近年、マクロファージの分極化を調節して癌疾患の治療効果を得る研究として、Ｍ２マクロファージからＭ１マクロファージへの選択的再分極化を誘導する様々な研究が試みられているが、Ｍ２マクロファージへの分極化を調節する低分子薬物に関する研究は比較的少数しか発表されていない（特許文献１；非特許文献７、８、９、１０参照）。

【0008】

そこで、本発明は、ベンゾピラン誘導体低分子物質を用いて、Ｍ２様腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の分極化（polarization）を阻害することにより、癌の増殖を抑制する治療剤の開発を目的とする。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】韓国 特開 第１０－２０２０－０１２０６２４号

【特許文献2】韓国 特許 第１０－０７９９２４６号

【特許文献3】韓国 特開第 １０－２０１２－００６０９５７号

【特許文献4】韓国 特許 第１０－２０１６－００１７９３４号

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】Nature Reviews Clinical Oncology 16 (2019) 151-167

【非特許文献2】Cancer Immunotherapy, Immune Suppression and Tumor Growth, 2013, Chapter 7

【非特許文献3】European Jounal of Cancer 42 (2006) 717-727

【非特許文献4】Clinics 66 (2011) 1879-1886

【非特許文献5】Immune Suppression and Tumor Growth, 2013, Chapter 27

【非特許文献6】Med Biol Sci Eng 2 (2019) 1-5

【非特許文献7】ACS Cent. Sci. 6 (2020) 1208-1222

【非特許文献8】International Journal of Oncology 50 (2017) 545-554

【非特許文献9】Inflammation, 43 (2020), 95-108

【非特許文献10】Cells 9 (2020) 1-24

【非特許文献11】Chem. Commun., 2011, 47, 12754-12761

【非特許文献12】ACS Comb. Sci. 2012, 14, 124-134

【非特許文献13】J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 14629-14638

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

本発明が解決すべき技術的課題は、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）における腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の分極化を抑制することにより、腫瘍における免疫活性を高めることができる新規ベンゾピラン誘導体、又はその薬学的に許容される塩若しくは異性体を提供することである。

【0012】

また、発明が解決すべき別の技術的課題は、有効成分としての前記ベンゾピラン誘導体、又はその薬学的に許容される塩若しくは異性体を有効成分で、薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0013】

本発明の一態様によれば、下記式（１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは異性体が提供される：

【化1】

［式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄及びＸ₅は、それぞれ独立して、炭素又は窒素であり；
Ｒ₁は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルオキシ、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクロアルキル－オキシ、３～１０員ヘテロシクリル－アルコキシであるか、又は下記式（ｉ）～（ｖｉｉ）のいずれか１つであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、オキソ、ヒドロキシアルキル、ハロフェニルからなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよく；

【化2】

Ｒ_a及びＲ_bは、それぞれ独立して、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｒ_cは、水素又はアルキルであり；
Ｒ_dは、直接結合、カルボニル又はスルホニルであり；
Ｒ_eは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ又は３～１０員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ_fは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ_gは、水素、アルキル、アミノカルボニルアルキル又はグアニジノアルキルであり；
Ｒ_hは、水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキルであるか、又はＲ_iと融合して３～１２員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、アルキル、オキソ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アセチルカルボニル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクロアルキルカルボニル、３～１０員ヘテロシクロアルキル－アルキル、５～１０員ヘテロアリールアルキル、アセチルカルボニルヘテロシクロアルキル、アルコキシアルコキシアルコキシアルキルカルボニル及びアミノ置換されたアルキルカルボニルからなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_iは、水素、アルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、３－１０員ヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニルで置換されたアルキル、カルボキシで置換されたグアニジノアルキル、アセチルアミノ又はアルコキシカルボニルアルキルであり；
Ｒ_jは、直接結合、アルキレン、アリーレン－アルキレンオキシ、アルキルカルボニルアミノ置換されたアルキレンであり；
Ｒ_kは、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシ、トリアルキルアミノ、ニトロ、アミノ置換されたアルキル、アミノカルボニルアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル又は５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ_L、はアミノ又はジアルキルアミノであり；
Ｒ_mは、水素又はアルキルであり；
Ｒ_Nは、水素又はカルボキシアルキルカルボニルであり；
Ｒ₂及びＲ₃は、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ₄は、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルカルボニル、又はアルキル又はアルコキシカルボニルで置換された３～１０員ヘテロシクロアルキルカルボニルであり；
Ｒ₅は、水素、ハロゲン又はアルキルであり；
ｎは、１～３の整数であり；
ｒ及びｐは、０～３の整数であり；
ｑは、１～４の整数であり；
ただし、Ｒ₁がヒドロキシであり、ｎが１の場合には、ｉ）Ｒ₂とＲ₃が同時にアルキルではないか、ｉｉ）Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄及びＸ₅の少なくとも１つは窒素であるか、ｉｉｉ）Ｒ₄が、ヒドロキシアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルカルボニル、又はアルキル又はアルコキシカルボニルで置換された３～１０員ヘテロシクロアルキルカルボニルであり；
Ｒ₁が、ハロゲン又はアルキルアミノである場合には、Ｒ₄とＲ₅が同時に水素ではなく；
前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれた１つ以上のヘテロ原子を含む。］。

【0014】

以下、本発明について詳細に説明する。

【0015】

本発明における以下の用語は、特に断らない限り、以下に記載する意味を有する。未定義の用語はすべて、当該分野で理解されている意味を有している。

【0016】

本発明において、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で、又は追加の（例えば、ハロアルキル）と組み合わせて、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を意味する。

【0017】

本発明において、用語「ヒドロキシ」基は－ＯＨを意味する。

【0018】

本発明において、用語「ニトロ」基は－ＮＯ₂を意味する。

【0019】

本発明において、用語「アミノ」基は、単独又は組み合わせて、窒素原子を介して結合した第１級、第２級又は第３級アミノ基を意味してもよい。

【0020】

本発明において、用語「シアノ」基は－ＣＮを意味する。

【0021】

本発明において、用語「カルボキシ」基は－ＣＯＯＨを意味する。

【0022】

本発明において、用語「カルボニル」基は－Ｃ（＝Ｏ）－を意味する。

【0023】

本発明において、用語「スルホニル」基は－Ｓ（＝Ｏ）₂－を意味する。

【0024】

本発明において、用語「オキソ」基は＝Ｏ（すなわち、二重う結合を有する酸素）を意味する。

【0025】

本発明において、用語「グアニジノ（guanidino）」基は－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ₂を意味する。

【0026】

本発明において、用語「アセチル」基は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ₃を意味する。

【0027】

本発明において、用語「アルキル」は、単独で、又は追加の用語（例えば、ハロアルキル）と組み合わせて、直鎖状又は分枝状の、例えば１～７個の炭素原子又は１～５個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基のラジカルを意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、セク－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、１－エチルプロピル及び１，２－ジメチルプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0028】

本発明において、用語「アルコキシ」は、アルキルオキシ（－Ｏ－アルキル基）、例えば、１～７個の炭素原子又は１～５個の炭素原子を有するアルキルオキシを意味する。

【0029】

本発明において、用語「アルキレン」は、２価の直鎖状又は分枝状の、例えば、１～７個の炭素原子又は１～５個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基のラジカルを意味する。

【0030】

本発明において、用語「シクロアルキル」は、環状の、例えば、３～１０個の炭素原子又は３～８個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基のラジカルを意味する。例えば、シシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0031】

本発明において、用語「アリール」は、例えば、６～１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素を意味し、具体的な例には、フェニル、ナフチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0032】

本発明において、用語「アリーレン（arylene）」は２価の、例えば、６～１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素を意味する。

【0033】

本発明において、用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた１つ以上のヘテロ原子を環員として含む環状の、例えば、３～１０員又は４～８員の飽和脂肪族炭化水素を意味する。

【0034】

本発明において、用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた１つ以上のヘテロ原子を環員として含み、例えば、５～１０員又は５～８員の芳香族炭化水素を意味する。例えば、前記ヘテロアリールは、ピリジニル（pyridinyl）、イミダゾリル（imidazolyl）、ピリミジニル（pyrimidinyl）、ピラゾリル（pyrazolyl）、トリアゾリル（triazolyl）、ピラジニル（pyrazinyl）、テトラゾリル（tetrazolyl）、フリル（furyl）、チエニル（thienyl）、イソオキサゾリル（isooxazolyl）、チアゾリル（thiazolyl）、オキサゾリル（oxazolyl）、イソチアゾリル（isothiazolyl）、ピロリル（pyrrolyl）、キノリニル（quinolinyl）、イソキノリニル（isoquinolinyl）、インドリル（indolyl）、ベンズイミダゾリル（benzimidazolyl）、ベンゾフラザニル（benzofuranyl）、シンノリニル（cinnolinyl）、インダゾリル（indazolyl）、インドリジニル（indolizinyl）、フタラジニル（phthalazinyl）、ピリダジニル（pyridazinyl）、トリアジニル（triazinyl）、イソインドリル（isoindolyl）、プテリジニル（pteridinyl）、プリニル（purinyl）、オキサジアゾリル（oxadiazolyl）、トリアゾリル（triazolyl）、チアジアゾリル（thiadiazolyl）、フラザニル（furazanyl）、ベンゾフラザニル（benzofurazanyl）、ベンゾチオフェニル（benzothiophenyl）、ベンゾチアゾリル（benzothiazolyl）、ベンズオキサゾリル（benzoxazolyl）、キナゾリニル（quinazolinyl）、キノキサリニル（quinoxalinyl）、ナフチリジニル（naphthyridinyl）又はフロピリジニル（furopyridinyl）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0035】

本発明の一実施形態によれば、前記式（１）において、
Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄及びＸ₅は、それぞれ独立して、－ＣＨ＝、＝ＣＨ－、－Ｎ＝又は＝Ｎ－であるか、Ｒ₄又はＲ₅で置換される場合－Ｃ＝又は＝Ｃ－であり；
Ｒ₁は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、Ｃ₃－Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₇アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁－Ｃ₇アルキル）アミノ、Ｃ₁－Ｃ₇アルキルカルボニル、ハロ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、ハロ－Ｃ₁－Ｃ₇アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、ヒドロキシ－Ｃ₁－Ｃ₇アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₇アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₇アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルオキシ、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクロアルキル－オキシ、３～１０員ヘテロシクリル－アルコキシであるか、又は下記式（ｉ）～（ｖｉｉ）のいずれか１つであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、Ｃ₁－Ｃ₇アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₇アルキルカルボニル、オキソ、ヒドロキシ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、ハロフェニルからなる群から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよく；

【化3】

Ｒ_a及びＲ_bは、それぞれ独立して、ヒドロキシ又はＣ₁－Ｃ₇アルコキシであり；
Ｒ_cは、水素又はＣ₁－Ｃ₇アルキルであり；
Ｒ_dは、直接結合、カルボニル又はスルホニルであり；
Ｒ_eは、水素、Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、ハロ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、Ｃ₁－Ｃ₇アルコキシ、アミノ又は３～１０員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ_fは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ_gは、水素、Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、アミノカルボニル－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル又はグアニジノＣ₁－Ｃ₇アルキルであり；
Ｒ_hは、水素、Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、ジ（Ｃ₁－Ｃ₇アルキル）アミノ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキルであるか、又はＲ_iと融合して３～１２員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、オキソ、アミノ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、ジ（Ｃ₁－Ｃ₇アルキル）アミノ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₇アルコキシカルボニル、アセチルカルボニル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクロアルキルカルボニル、３～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、アセチルカルボニル－３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₇アルコキシ－Ｃ₁－Ｃ₇アルコキシ－Ｃ₁－Ｃ₇アルコキシ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキルカルボニル及びアミノ置換されたＣ₁－Ｃ₇アルキルカルボニルからなる群から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_iは、水素、Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、アミノ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、カルボキシ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、Ｃ₁－Ｃ₇アルキルアミノ－Ｃ₁－Ｃ7アルキル、ジ（Ｃ₁－Ｃ₇アルキル）アミノ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、Ｃ₁－Ｃ₇アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₇アルキルカルボニル、３－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₇アルコキシカルボニルで置換されたＣ₁－Ｃ₇アルキル、カルボキシで置換されたグアニジノＣ₁－Ｃ₇アルキル、アセチルアミノ又はＣ₁－Ｃ₇アルコキシカルボニル－Ｃ₁－Ｃ₇アルキルであり；
Ｒ_jは、直接結合、Ｃ₁－Ｃ₇アルキレン、Ｃ₆－Ｃ₁₀アリーレン－Ｃ₁－Ｃ₇アルキレンオキシ、Ｃ₁－Ｃ₇アルキルカルボニルアミノ置換されたＣ₁－Ｃ₇アルキレンであり；
Ｒ_kは、Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、Ｃ₁－Ｃ₇アルコキシカルボニル－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、Ｃ₁－Ｃ₇アルコキシ、トリ（Ｃ₁－Ｃ₇アルキル）アミノ、ニトロ、アミノ置換されたＣ₁－Ｃ₇アルキル、アミノカルボニル－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル又は５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ_Lはアミノ又はジ（Ｃ₁－Ｃ₇アルキル）アミノであり；
Ｒ_mは、水素又はＣ₁－Ｃ₇アルキルであり；
Ｒ_Nは、水素又はカルボキシ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキルカルボニルであり；
Ｒ₂及びＲ₃は、それぞれ独立して、Ｃ₁－Ｃ₇アルキル又はハロ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキルであり；
Ｒ₄は、水素、ハロゲン、Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、Ｃ₁－Ｃ₇アルキルカルボニル、ハロ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルカルボニル、又はＣ₁－Ｃ₇アルキル又はＣ₁－Ｃ₇アルコキシカルボニルで置換された３～１０員ヘテロシクロアルキルカルボニルであり；
Ｒ₅は、水素、ハロゲン又はＣ₁－Ｃ₇アルキルであり；
ｎは、１～３の整数であり；
ｒ及びｐは、０～３の整数であり；
ｑは、１～４の整数であり；
ただし、Ｒ₁が、ヒドロキシであり、ｎが１の場合には、ｉ）Ｒ₂とＲ₃が同時にＣ₁－Ｃ₇アルキルではないか、ｉｉ）Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄及びＸ₅の少なくとも１つは－Ｎ＝または＝Ｎ－であるか、ｉｉｉ）Ｒ₄が、ヒドロキシ－Ｃ₁－Ｃ₇アルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルカルボニル、又はＣ₁－Ｃ₇アルキル又はＣ₁－Ｃ₇アルコキシカルボニルで置換された３～１０員ヘテロシクロアルキルカルボニルであり；
Ｒ₁が、ハロゲン又はＣ₁－Ｃ₇アルキルアミノである場合には、Ｒ₄とＲ₅が同時に水素ではなく；
前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれた１～４個のヘテロ原子を含む。

【0036】

本発明の一実施形態によれば、前記式（１）の化合物が、下記式（２）の化合物である：

【化4】

（式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₄、Ｘ₅、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びｎは、前記式（１）に定義したものと同義である。）。

【0037】

本発明の一実施形態によれば、前記式（１）の化合物が、下記式（３）の化合物である：

【化5】

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びｎは、前記式（１）に定義したものと同義である。）。

【0038】

本発明の一実施形態によれば、前記式（１）において、
Ｒ₁が、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、Ｃ₃－Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₅アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁－Ｃ₅アルキル）アミノ、Ｃ₁－Ｃ₅アルキルカルボニル、ハロ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、ハロ－Ｃ₁－Ｃ₅アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、ヒドロキシ－Ｃ₁－Ｃ₅アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₅アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₅アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルオキシ、４～８員ヘテロシクロアルキル、５～８員ヘテロアリール、４～８員ヘテロシクロアルキル－オキシ、４～８員ヘテロシクリル－アルコキシであるか、又は下記式（ｉ）～（ｖｉｉ）のいずれか１つであり；
ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、Ｃ₁－Ｃ₅アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₅アルキルカルボニル、オキソ、ヒドロキシ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、ハロフェニルからなる群から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよく；前記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、Ｃ₁－Ｃ₅アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₅アルキルカルボニル及びヒドロキシ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキルからなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよく；

【化6】

式中、Ｒ_a及びＲ_bは、それぞれ独立して、ヒドロキシ又はＣ₁－Ｃ₅アルコキシであり；
Ｒ_cは、水素又はＣ₁－Ｃ₅アルキルであり；
Ｒdは、直接結合、カルボニル又はスルホニルであり；
Ｒeは、水素、Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、ハロ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、Ｃ₁－Ｃ₅アルコキシ、アミノ又は３～１０員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ_fは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ_gは、水素、Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、アミノカルボニル－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル又はグアニジノＣ₁－Ｃ₅アルキルであり；
Ｒ_hは、水素、Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、ジ（Ｃ₁－Ｃ₅アルキル）アミノ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキルであるか、又はＲ_iと融合して４～８員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、オキソ、アミノ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、ジ（Ｃ₁－Ｃ₅アルキル）アミノ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₅アルコキシカルボニル、アセチルカルボニル、４～８員ヘテロシクロアルキル、５～８員ヘテロアリール、４～８員ヘテロシクロアルキルカルボニル、４～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、５～８員ヘテロアリール－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、アセチルカルボニル－４～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₅アルコキシ－Ｃ₁－Ｃ₅アルコキシ－Ｃ₁－Ｃ₅アルコキシ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキルカルボニル及びアミノ置換されたＣ₁－Ｃ₅アルキルカルボニルからなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_iは、水素、Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、アミノ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、カルボキシ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、Ｃ₁－Ｃ₅アルキルアミノ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、ジ（Ｃ₁－Ｃ₅アルキル）アミノ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、Ｃ₁－Ｃ₅アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₅アルキルカルボニル、３－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₅アルコキシカルボニルで置換されたＣ₁－Ｃ₅アルキル、カルボキシで置換されたグアニジノＣ₁－Ｃ₅アルキル、アセチルアミノ又はＣ₁－Ｃ₅アルコキシカルボニル－Ｃ₁－Ｃ₅アルキルであり；
Ｒ_jは、直接結合、Ｃ₁－Ｃ₅アルキレン、Ｃ₆－Ｃ₁₀アリーレン－Ｃ₁－Ｃ₅アルキレンオキシ、Ｃ₁－Ｃ₅アルキルカルボニルアミノ置換されたＣ₁－Ｃ₅アルキレンであり；
Ｒ_kは、Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、Ｃ₁－Ｃ₅アルコキシカルボニル－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、Ｃ₁－Ｃ₅アルコキシ、トリ（Ｃ₁－Ｃ₅アルキル）アミノ、ニトロ、アミノ置換されたＣ₁－Ｃ₅アルキル、アミノカルボニル－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、４～８員ヘテロシクロアルキル又は５～８員ヘテロアリールであり；
Ｒ_Lは、アミノ又はジ（Ｃ₁－Ｃ₅アルキル）アミノであり；
Ｒ_mは、水素又はＣ₁－Ｃ₅アルキルであり；
Ｒ_Nは、水素又はカルボキシ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキルカルボニルである。

【0039】

本発明の一実施形態によれば、前記式（１）において、Ｒ₂及びＲ₃が、それぞれ独立して、Ｃ₁－Ｃ₅アルキル又はハロ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキルである。

【0040】

本発明の一実施形態によれば、前記式（１）において、
Ｒ₄が、水素、ハロゲン、Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、Ｃ₁－Ｃ₅アルキルカルボニル、ハロ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ－Ｃ₁－Ｃ₅アルキル、４～８員ヘテロシクロアルキルカルボニル、又はＣ₁－Ｃ₅アルキル又はＣ₁－Ｃ₅アルコキシカルボニルで置換された４～８員ヘテロシクロアルキルカルボニルであり；
Ｒ₅が、水、素、ハロゲン又はＣ₁－Ｃ₅アルキルである。

【0041】

本発明による式（１）の化合物の代表的な例には、以下の化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない：
１）７，７－ビス（フルオロメチル）－１０－ヒドロキシ－２－フェニル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
２）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ビス（フルオロメチル）－１０－ヒドロキシ－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
３）Ｎ－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロキシ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）アセトアミド；
４）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（メチルスルホニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
５）Ｎ－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）メタンスルホンアミド；
６）ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）カルバメート；
７）２－（４－アセチルフェニル）－１０－アミノ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
８）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－モルホリノ－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
９）Ｎ－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）硫酸ジアミド；
１０）２－（４－アセチルフェニル）－９，１１－ジブロモ－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
１１）２－（４－アセチルフェニル）－９，１１－ジクロロ－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
１２）２－（６－フルオロピリジン－２－イル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
１３）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－ニトロ－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
１４）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（ヒドロキシメチル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
１５）１－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）ウレア；
１６）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（エチルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
１７）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
１８）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（ピペラジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンヒドロクロリド；
１９）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
２０）２－（５－アセチルピリジン－２－イル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
２１）１０－アセチル－２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
２２）１１－アセチル－２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
２３）２－（６－アセチルピリジン－３－イル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
２４）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－カルボニトリル；
２５）２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－１１－（トリフルオロメトキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
２６）２－（４－アセチルフェニル）－１１－シクロプロピル－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
２７）２－（４－アセチルフェニル）－９，１１－ジフルオロ－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
２８）２－（４－アセチルフェニル）－１０－アミノ－９，１１－ジブロモ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
２９）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（イソプロピルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
３０）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
３１）２－（４－アセチルフェニル）－１０－アミノ－９，１１－ジクロロ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
３２）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（メチルアミノ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
３３）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（ジエチルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
３４）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（ピロリジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
３５）２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（オキセタン－３－イルアミノ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
３６）２－（４－アセチルフェニル）－９，１１－ジクロロ－７，７－ジメチル－１０－（メチルアミノ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
３７）２－（４－アセチルフェニル）－９，１１－ジクロロ－１０－（イソプロピルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
３８）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
３９）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（２，５－ジメチルチアゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
４０）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（１－エチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
４１）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（３－メチルイソオキサゾール－４－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
４２）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（ピリジン－３－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
４３）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（ピリジン－４－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
４４）４－（７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－１０－（ピロリジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－２（３Ｈ）－イル）安息香酸；
４５）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（イソプロピル（メチル）アミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
４６）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（エチル（イソプロピル）アミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
４７）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（ジイソプロピルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
４８）２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－７，７－ジメチル－１０－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
４９）７，７－ジメチル－１０－（４－メティルピレラジン－１－イル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
５０）２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
５１）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
５２）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
５３）１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－２－（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
５４）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－２（３Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
５５）１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－２－（４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
５６）１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
５７）７，７－ジメチル－２－（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）－１０－（ピロリジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
５８）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピバレート；
５９）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル３－メチルブタン酸；
６０）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルアセテート；
６１）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルエチルカーボネート；
６２）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジメチルカルバメート；
６３）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルモルホリン－４－カルボキシレート；
６４）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
６５）ナトリウム（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート；
６６）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－メチルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド；
６７）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド；
６８）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（２－オキソプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
６９）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジヒドロゲンホスフェート；
７０）ジナトリウム ２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルホスフェート；
７１）１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－アミニウム２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルホスフェート；
７２）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジメチルグリシネートヒドロクロリド；
７３）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（２－メトキシエチル）カーボネート；
７４）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピロリジン－１－カルボキシレート；
７５）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）カーボネート；
７６）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジエチルカルバメート；
７７）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルＬ－グルタミネート２，２，２－トリフルオロ酢酸；
７８）（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－アルギニン２，２，２－トリフルオロ酢酸；
７９）１－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）２－メチル（２Ｓ）－ピロリジン－１，２－ジエチルアゾジカルボキシレート；
８０）メチル（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート；
８１）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルＬ－ロイシネート２，２，２－トリフルオロ酢酸；
８２）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（Ｌ－プロリル）ピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド；
８３）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルメチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメート２，２，２－トリフルオロ酢酸；
８４）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（２－アミノエチル）（エチル）カルバメートヒドロクロリド；
８５）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルメチル（ピロリジン－３－イル）カルバメートヒドロクロリド；
８６）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルビス（３－（ジメチルアミノ）プロピル）カルバメートジヒドロクロリド；
８７）Ｎ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニン；
８８）ナトリウム Ｎ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニネート；
８９）Ｎ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチルグリシン；
９０）ナトリウム Ｎ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート；
９１）３－（（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパン酸；
９２）ナトリウム３－（（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパノエート；
９３）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートトリフルオロアセテート；
９４）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートジヒドロクロリド；
９５）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートジヒドロクロリド；
９６）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
９７）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（Ｌ－バリル）ピペラジン－１－カルボキシレートホルメート；
９８）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（Ｌ－ロイシル）ピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド；
９９）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（ジメチルグリシル）ピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド；
１００）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド；
１０１）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル２，６－ジメチル－４－プロリルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド；
１０２）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルヘプタノエート；
１０３）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル２，２－ジメチルブタン酸；
１０４）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルエチルスクシネート；
１０５）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジイソプロピルカルバメート；
１０６）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルイソプロピルカーボネート；
１０７）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（２－（（２－ヒドロキシエチル）ジスルファニル）エチル）カーボネート；
１０８）４－（２－（（２－（（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル）ジスルファニル）エトキシ）－４－オキソブタン酸；
１０９）ナトリウム ４－（２－（（２－（（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル）ジスルファニル）エトキシ）－４－オキソブタン酸；
１１０）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（２－ヒドロキシエトキシ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
１１１）２－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）エチルＬ－ロイシネートヒドロクロリド；
１１２）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンヒドロクロリド；
１１３）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（２－モルホリノエトキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンホルメート；
１１４）（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）メチル）ホスホン酸；
１１５）ジナトリウム（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）メチル）ホスホネート；
１１６）２－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）エチルジメチルグリシネートヒドロクロリド；
１１７）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（１－（２－オキソプロパノイル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド；
１１８）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド；
１１９）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（ジメチルグリシル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド；
１２０）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（３－（４－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンジヒドロクロリド；
１２１）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
１２２）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
１２３）２－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－２－オキソエタン－１－アミニウムヨージド；
１２４）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（４－ニトロベンジル）カーボネート；
１２５）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピペリジン－１－カルボキシレート；
１２６）Ｏ－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）ジメチルカルバモチオエート；
１２７）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル２－オキソイミダゾリジン－１－カルボキシレート；
１２８）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（３－（ジメチルアミノ）－２，２－ジメチルプロピル）カルバメートホルメート；
１２９）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）カルバメートホルメート；
１３０）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルメチル（ピペリジン－３－イル）カルバメートヒドロクロリド；
１３１）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルメチル（メチルスルホニル）カルバメート；
１３２）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルＬ－バリネート２，２，２－トリフルオロ酢酸；
１３３）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルＬ－プロリネート２，２，２－トリフルオロ酢酸；
１３４）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルアセチル－Ｌ－グルタミネート；
１３５）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルＬ－アルギニネート２，２，２－トリフルオロ酢酸；
１３６）メチル（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－バリネート；
１３７）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルスルファメート；
１３８）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピコリネートヒドロクロリド；
１３９）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルイソニコチネートヒドロクロリド；
１４０）１０－ヒドロキシ－２－（４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
１４１）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（アゼチジン－１－イル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン；
１４２）７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジヒドロゲンホスフェート；
１４３）２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジヒドロゲンホスフェート；
１４４）２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジヒドロゲンホスフェート；
１４５）７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジメチルカルバメート；
１４６）２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジメチルカルバメート；及び
１４７）２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジメチルカルバメート

【0042】

前記記述した化合物名は、CambridgeSoftのCS ChemDraw Ultra (バージョン: 19.0.1.28) ソフトウェアによって提供される命名法に従って記載されている。

【0043】

本発明による式（１）の化合物は、不斉炭素中心と不斉軸又は不斉平面を有することができるため、Ｅ又はＺ異性体、Ｒ又はＳ異性体、ラセミ体などの立体異性体として存在することができ、これらの異性体及び混合物のすべてが本発明の範囲に含まれる。本発明による式（１）の化合物はラセミ体であってもよく、このラセミ体は従来の分離方法、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー装置を用いて、順相または逆相で、対応する展開溶媒、好ましくは順相でヘキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノールを混合した溶媒、逆相では水とアセトニトリルなどの混合溶液を利用する方法によってそれぞれの異性体に分離することができる。

【0044】

また、本発明による式（１）の化合物は、薬学的に許容される塩を形成することができる。このような薬学的に許容される塩の製造に使用できる代表的な酸には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。アニオンを含有する無毒性の酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸又はトリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸又はナフタルスルホン酸などのスルホン酸などによって形成された酸付加塩が挙げられる。また、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩も含まれる。さらに、芳香族アミジン誘導体又はラクタム誘導体などの当該技術分野において公知使用されている他の酸又は塩基との塩も含まれていてもよい。これらは公知の工程によって製造することができる。

【0045】

前記式（１）の構造を有する本発明の化合物は、以下の実施例に記載の方法に従って製造することができるが、これらに限定されるものではない。

【0046】

本発明の別の態様によれば、有効成分として治療有効量の前記式（１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは異性体を、薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物が提供される。

【0047】

本発明による式（１）の化合物は、癌疾患を治療する活性を有する。本発明による式（１）の化合物は、癌疾患の治療剤であり、特に、大腸癌、皮膚癌、黒色腫、膠芽細胞腫、骨癌、肝癌、胃癌、膵臓癌、結腸癌、直膓癌、血液癌、膀胱癌、腎臓癌、胆道癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、食道癌、小腸癌、内分泌腺癌、甲状腺癌及び副甲状腺癌からなる群から選ばれる癌疾患の治療に有用である。

【0048】

本発明による医薬組成物は、治療有効量の式（１）の化合物、又は有効成分としての薬学的に許容される塩若しくは異性体を、薬学的に許容される担体、結合剤、安定化剤及び／又は希釈剤と混合することによって製造することができる。また、本発明による医薬組成物を注射液の形態で製造する場合、薬学的に許容される緩衝液、溶解補助剤及び／又は等張剤を本発明の式（１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは異性体と混合することができる。

【0049】

本発明による医薬組成物は、当業者に公知又は利用可能な調製技術、及び適切な薬学的賦形剤を使用することにより、１つ又は複数の投与単位の薬剤を医薬組成物の送達形態で製造することができる。本発明の方法において、組成物は、例えば、経口若しくは非経口、経皮、直腸、局所若しくは眼内投与、又は吸入などの適切な送達経路を介して投与することができる。前記医薬製剤は、錠剤、カプセル、分包剤（sachet）、糖衣錠、散剤、顆粒剤、トローチ剤（lozenge）、再構成用粉末剤、液剤又は坐剤などの形態とすることができる。例えば、組成物は、静脈注射、噴霧、局所投与又は経口投与のために製剤化される。

【0050】

経口製剤を製造する場合には、従来公知の薬学的担体を使用することができる。例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液剤などの経口液剤の場合には、水、グリコール類、オイル類、アルコール類などを担体として使用でき、粉剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤などの固体製剤の場合には、デンプン類、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを担体として使用することができる。投与の容易性から錠剤及びカプセル剤が最も便利な投与形態であり、錠剤及び丸剤は腸溶剤として製造することが好ましい。

【0051】

非経口製剤の場合、通常は滅菌術が使用され、溶解補助剤などの他の成分が配合されることもある。注射用製剤、例えば、滅菌した水性又は油性懸濁液は、公知技術に従って、適切な分散剤、湿潤剤、又は懸濁剤を用いて製造することができる。この目的に有用な溶媒としては、水、リンガー液及び等張性ＮａＣｌ溶液が挙げられ、滅菌固定化油も溶媒又は懸濁媒質として従来から使用されている。モノ－、ジ－グリセリドを含む任意の無刺激性固定化油をこの目的に使用することができ、オレイン酸などの脂肪酸を注射製剤に使用することができる。

【0052】

経皮製剤の場合に、担体として浸透促進剤及び／又は適切な湿潤剤を使用し、必要に応じて皮膚に対する適切な無刺激性添加剤と合わせて使用することができる。このような添加剤としては、皮膚からの投与を増強するのに有用な、及び又は所望の組成物を製造するのに有用なものを選択することができる。経皮投与製剤は、経皮パッチ剤、点滴剤又は軟膏などの種々の方式で投与することができる。

【0053】

本発明による医薬組成物の投与量及び投与時期は、患者の疾患、病態、年齢、体重及び投与形態に応じて適宜決定することができる。前記組成物は、成人の場合、１日当たり０．１～２，０００ｍｇ、好ましくは１～２００ｍｇの量を１回に又は複数回に分けて投与することができるが、これに限定されるものではない。

【発明の効果】

【0054】

本発明による式（１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは異性体は、Ｍ２マクロファージ分極化に対する阻害効果を有する。具体的には、本発明による式（１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは異性体は、黒色腫Ｂ１６Ｆ１０細胞をＣ５７ＢＬ／６マウスに移植した同種移植マウス腫瘍モデルにおいて優れた抗癌効果が示し、従来の免疫抑制剤との単独療法又は併用療法により、皮膚癌、種々固形癌、血液癌などの癌疾患を効率的に治療することができる。

【発明を実施するための最良の形態】

【0055】

以下、本発明を以下の実施例及び実験例により更に詳細に説明する。しかし、本開示の保護範囲は、これらの実施例及び実験例に限定されないことを理解しなければならない。
以下の例で使用する略語の定義は以下の通りである。

【表1】

【0056】

中間体１：４－（４－アセチルフェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンの合成
（ａ）メチル２－（（４－アセチルフェニル）カルバモイル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの合成
Ｎ－アミノカルバメート（５．５９ｇ、６２．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に溶解し、１－（４－イソシアナトフェニル）エタン－１－オン（１０ｇ、６２．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応完了後に、得られた固体をろ過し、ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、メチル２－（（４－アセチルフェニル）カルバモイル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（１５．４ｇ、９８％）を得た。

【0057】

（ｂ）４－（４－アセチルフェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンの合成
メチル２－（（４－アセチルフェニル）カルバモイル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３７．１３ｇ、２６８．６７ｍｍｏｌ）を水（６００ｍＬ）に加え、１５時間還流撹拌した。反応完了後に、反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去し、ろ液に濃塩酸を滴加しｐＨ＜２）、固体を沈殿させた。得られた固体をろ過し、酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒で粉砕し、ろ過し、乾燥して、４－（４－アセチルフェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオン（１１ｇ、８４％）を得た。

【0058】

中間体２：４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンの合成
（ａ）メチル２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの合成
１－（４－イソシアナトフェニル）エタン－１－オンの代わりに１－イソシアナト－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用したこと以外は、前記中間体１（ａ）と同様の方法で合成して、メチル２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（９６％）を得た。

【0059】

（ｂ）４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンの合成
メチル２－（（４－アセチルフェニル）カルバモイル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの代わりにメチル２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）ヒドラジン－１－カルボキシレートを使用したこと以外は、前記中間体１（ｂ）と同様の方法で合成して、４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオン（９４％）を得た。

【0060】

中間体３：４－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンの合成
（ａ）メチル２－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの合成
１－（４－イソシアナトフェニル）エタン－１－オンの代わりに１－フルオロ－４－イソシアナトベンゼンを使用したこと以外は、前記中間体１（ａ）と同様の方法で合成して、メチル２－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（９８％）を得た。

【0061】

（ｂ）４－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンの合成
メチル２－（（４－アセチルフェニル）カルバモイル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの代わりにメチル２－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）ヒドラジン－１－カルボキシレートを使用したこと以外は、前記中間体１（ｂ）と同様の方法で合成して、４－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオン（９３％）を得た。

【0062】

中間体４：４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンの合成
（ａ）メチル２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）カルバモイル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの合成
１－（４－イソシアナト）エタン－１－オンの代わりに１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－イソシアナトベンゼンを使用したこと以外は、前記中間体１（ａ）と同様の方法で合成して、メチル２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）カルバモイル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（９８％）を得た。

【0063】

（ｂ）４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンの合成
メチル２－（（４－アセチルフェニル）カルバモイル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの代わりにメチル２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）カルバモイル）ヒドラジン－１－カルボキシレートを使用したこと以外は、前記中間体１（ｂ）と同様の方法で合成して４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオン（９５％）を得た。

【0064】

中間体５：４－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンの合成
（ａ）メチル２－（（４－ブロモフェニル）カルバモイル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの合成
１－（４－イソシアナト）エタン－１－オンの代わりに１－ブロモ－４－イソシアナトベンゼンを使用したこと以外は、前記中間体１（ａ）と同様の方法で合成して、メチル２－（（４－ブロモフェニル）カルバモイル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（５５％）を得た。

【0065】

（ｂ）４－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンの合成
化合物メチル２－（（４－アセチルフェニル）カルバモイル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの代わりに化合物メチル２－（（４－ブロモフェニル）カルバモイル）ヒドラジン－１－カルボキシレートを使用したこと以外は、前記中間体１（ｂ）と同様の方法で合成して、４－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオン（４２％）を得た。

【0066】

中間体６：４－（３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアゾリジン－４－イル）安息香酸の合成
（ａ）４－（２－（メトキシカルボニル）ヒドラジン－１－カルボオキサミド）安息香酸の合成
１－（４－イソシアナト）エタン－１－オンの代わりに４－イソシアナト安息香酸を使用したこと以外は、前記中間体１（ａ）と同様の方法で合成して、４－（２－（メトキシカルボニル）ヒドラジン－１－カルボオキサミド）安息香酸（７７％）を得た。

【0067】

（ｂ）４－（３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアゾリジン－４－イル）安息香酸の合成
メチル２－（（４－アセチルフェニル）カルバモイル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの代わりに４－（２－（メトキシカルボニル）ヒドラジン－１－カルボオキサミド）安息香酸を使用したこと以外は、前記中間体１（ｂ）と同様の方法で合成して、４－（３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアゾリジン－４－イル）安息香酸（５７％）を得た。

【0068】

中間体７：（（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの合成
（ａ）７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの合成
１－（２，４－ジヒドロキシフェニル）エタノン（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（３２．９ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（０．５４９ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）とアセトン（２．４１３ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３日間還流撹拌した。反応完了後に、溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮して、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５、ｖ／ｖ）により分離して、７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オン（５１６ｍｇ、８２％）を得た。

【0069】

（ｂ）３－ブロモ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの合成
前記中間体７（ａ）で得られた化合物７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オン（５１５ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、臭化銅（ＩＩ）（１．２６ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を加え、４時間還流撹拌した。反応完了後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮して、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：７、ｖ／ｖ）により分離して３－ブロモ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オン（６５５ｍｇ、９０％）を得た。

【0070】

（ｃ）３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オンの合成
前記中間体７（ｂ）で得られた３－ブロモ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オン（６５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２４５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、０℃に冷却し、トリイソプロピルシリルクロリド（６１６μＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で１２時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮して、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０、ｖ／ｖ）により分離して、３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オン（９３１ｍｇ、９１％）を得た。

【0071】

（ｄ）（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの合成
前記中間体７（ｃ）で得られた化合物３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オン（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１時間加熱撹拌した。反応完了後に、反応混合物を水で希釈し、塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮した。残渣をトルエン（６ｍＬ）に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸（２０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間加熱撹拌した。反応完了後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０、ｖ／ｖ）により分離して、（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（３２０ｍｇ、６６．５％）を得た。

【0072】

（ｅ）（（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの合成
前記中間体７（ｄ）で得られた化合物（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（１７５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１１３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をエタノール／トルエン／水の混合溶媒（１：２：２,５ｍＬ）に懸濁し、ビニルボロン酸ジブチルエステル（１１３μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１２時間加熱撹拌した。反応完了後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧下蒸留して、（（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランを定量的に得た後、これを精製することなく次の反応に使用した。

【0073】

中間体８：１－（２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－６－イル）エタン－１－オンの合成
（ａ）１－（３－ブロモ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－６－イル）エタン－１－オンの合成
前記中間体７の（ｄ）で得られた化合物（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（４４７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、０℃に冷却した後、塩化アルミニウム（２９０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（１．１６ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分間撹拌した。反応完了後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧下蒸留して得られた残渣をＭＥＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．１７ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５、ｖ／ｖ）により分離して、１－（３－ブロモ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－６－イル）エタン－１－オン（１６２ｍｇ、５０％）を得た。

【0074】

（ｂ）１－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－２Ｈ－クロメン－６－イル）エタン－１－オンの合成
３－ブロモ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに１－（３－ブロモ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－６－イル）エタン－１－オンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｃ）と同様の方法で合成して、１－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－２Ｈ－クロメン－６－イル）エタン－１－オン（８０ｍｇ、６０％）を得た。

【0075】

（ｃ）１－（２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－６－イル）エタン－１－オンの合成
（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに１－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－２Ｈ－クロメン－６－イル）エタン－１－オンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｅ）と同様の方法で合成して、１－（２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－６－イル）エタン－１－オンを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0076】

中間体９：Ｎ－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）アセトアミドの合成
（ａ）７－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの合成
１－（２，４－ジヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オルルル使用したこと以外は、前記中間体７（ａ）と同様の方法で合成して、７－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－４－オン（９５０ｍｇ、８５％）を得た。

【0077】

（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジメチル－４－オキソクロマン－７－イル）カルバメートの合成
前記中間体９（ａ）で得られた７－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－４－オン（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－カルバメート（３４４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１８７ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９５８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流撹拌した。反応完了後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５、ｖ／ｖ）により分離して、ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジメチル－４－オキソクロマン－７－イル）カルバメート（５６０ｍｇ、９８％）を得た。

【0078】

（ｃ）７－アミノ－３－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの合成
７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジメチル－４－オキソクロマン－７－イル）カルバメートを使用したこと以外は、前記中間体７（ｂ）と同様の方法で合成して、７－アミノ－３－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－４－オン（３２０ｍｇ、５４％）を得た。

【0079】

（ｄ）Ｎ－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－４－オキソクロマン－７－イル）アセトアミドの合成
前記中間体９（ｃ）で得られた化合物７－アミノ－３－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－４－オン（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に加え、酢酸（２５μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、酢酸（２５μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を再度加え、４時間追加撹拌した。反応完了後に、反応混合物を減圧蒸留により濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水＝５：９５～１００：０）により分離して、Ｎ－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－４－オキソクロマン－７－イル）アセトアミド（１２６ｍｇ、９１％）を得た。

【0080】

（ｅ）Ｎ－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）アセトアミドの合成
３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オンの代わりにＮ－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－４－オキソクロマン－７－イル）アセトアミドを使用したこと以外は、前記中間体７（ｄ）と同様の方法で合成して、Ｎ－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）アセトアミド（７８ｍｇ、７２％）を得た。

【0081】

（ｆ）Ｎ－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）アセトアミドの合成
（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりにＮ－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）アセトアミドを使用したこと以外は、前記中間体７（ｅ）と同様の方法で合成して、Ｎ－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）アセトアミドを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0082】

中間体１０：２，２－ジメチル－７－（メチルスルホニル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメンの合成
（ａ）２，２－ジメチル－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オンの合成
前記中間体９（ａ）で得られた７－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－４－オン（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（４００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、Ｎａ塩）、Ｌ－プロリン（４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５４２ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で２時間加熱撹拌した。反応完了後に、反応混合物を水に入れた後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０、ｖ／ｖ）により分離して、２，２－ジメチル－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オン（１６０ｍｇ、３２％）を得た。

【0083】

（ｂ）３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オンの合成
７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに２，２－ジメチル－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｂ）と同様の方法で合成して、３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オン（８４ｍｇ、６７％）を得た。

【0084】

（ｃ）３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－（メチルスルホニル）－２Ｈ－クロメンの合成
３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オンの代わりに３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｄ）と同様の方法で合成して、３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－（メチルスルホニル）－２Ｈ－クロメン（５３ｍｇ、６５％）を得た。

【0085】

（ｄ）２，２－ジメチル－７－（メチルスルホニル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメンの合成
（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－（メチルスルホニル）－２Ｈ－クロメンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｅ）と同様の方法で合成して、２，２－ジメチル－７－（メチルスルホニル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメンを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0086】

中間体１１：Ｎ－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）メタンスルホンアミドの合成
（ａ）Ｎ－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－４－オキソクロマン－７－イル）メタンスルホンアミドの合成
前記中間体９（ｃ）で得られた７－アミノ－３－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－４－オン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。反応混合物にピリジン（２９９μＬ、３．７ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（２８８μＬ、３．７ｍｍｏｌ）を滴加し、室温まで昇温し、１２時間撹拌した。反応完結後に、溶媒を減圧留去し、残渣をＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン：１：５、ｖ／ｖ）により分離して、Ｎ－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－４－オキソクロマン－７－イル）メタンスルホンアミド（２３０ｍｇ、８９％）を得た。

【0087】

（ｂ）Ｎ－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）メタンスルホンアミドの合成
７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに化合物Ｎ－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－４－オキソクロマン－７－イル）メタンスルホンアミドを使用したこと以外は、前記中間体７（ｂ）と同様の方法で合成して、Ｎ－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）メタンスルホンアミド（１７０ｍｇ、７０％）を得た。

【0088】

（ｃ）Ｎ－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）メタンスルホンアミドの合成
（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりにＮ－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）メタンスルホンアミドを使用したこと以外は、前記中間体７（ｅ）と同様の方法で合成して、Ｎ－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）メタンスルホンアミドを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0089】

中間体１２：ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）カルバメートの合成
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）カルバメートの合成
３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジメチル－４－オキソクロマン－７－イル）カルバメートを使用したこと以外は、前記中間体７（ｄ）と同様の方法で合成して、ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）カルバメート（２４０ｍｇ、６７％）を得た。

【0090】

（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）カルバメートの合成
７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）カルバメートを使用したこと以外は、前記中間体７（ｂ）と同様の方法で合成して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）カルバメート（１００ｍｇ、７８％）を得た。

【0091】

（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）カルバメートの合成
（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）カルバメートを使用したこと以外は、前記中間体７（ｅ）と同様の方法で合成して、ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）カルバメートを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0092】

中間体１３：４－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）モルホリンの合成
（ａ）１－（２－ヒドロキシ－４－モルホリノフェニル）－３－メチルブート－２－エン－１－オンの合成
Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－カルバメートの代わりにモルホリンを使用したこと以外は、前記中間体９（ｂ）と同様の方法で合成して、１－（２－ヒドロキシ－４－モルホリノフェニル）－３－メチルブート－２－エン－１－オン（２００ｍｇ、５６％）を得た。

【0093】

（ｂ）２，２－ジメチル－７－モルホリノクロマン－４－オンの合成
前記中間体１３（ａ）で得られた１－（２－ヒドロキシ－４－モルホリノフェニル）－３－メチルブート－２－エン－１－オン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１７３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタンに溶解し、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１２時間加熱撹拌した。反応完了後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３、ｖ／ｖ）により分離して、２，２－ジメチル－７－モルホリノクロマン－４－オン（１４９ｍｇ、９９％）を得た。

【0094】

（ｃ）３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－モルホリノクロマン－４－オンの合成
７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに２，２－ジメチル－７－モルホリノクロマン－４－オンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｂ）と同様の方法で合成して、３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－モルホリノクロマン－４－オン（１０５ｍｇ、８７％）を得た。

【0095】

（ｄ）４－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）モルホリンの合成
３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オンの代わりに３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－モルホリノクロマン－４－オンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｄ）と同様の方法で合成して、４－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）モルホリン（５５ｍｇ、５８％）を得た。

【0096】

（ｅ）４－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）モルホリンの合成
（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに４－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）モルホリンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｅ）と同様の方法で合成して、４－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）モルホリンを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0097】

中間体１４：７－（メトキシメチル）－２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメンの合成
（ａ）２，２，７－トリメチルクロマン－４－オンの合成
１－（２，４－ジヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１－（２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）エタン－１－オンを使用したこと以外は、前記中間体７（ａ）と同様の方法で合成して、２，２，７－トリメチルクロマン－４－オン（３４０ｍｇ、９５％）を得た。

【0098】

（ｂ）３－ブロモ－２，２，７－トリメチルクロマン－４－オンの合成
７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに２，２，７－トリメチルクロマン－４－オンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｂ）と同様の方法で合成して、３－ブロモ－２，２，７－トリメチルクロマン－４－オン（２２０ｍｇ、７５％）を得た。

【0099】

（ｃ）３－ブロモ－２，２，７－トリメチル－２Ｈ－クロメンの合成
３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オンの代わりに３－ブロモ－２，２，７－トリメチルクロマン－４－オンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｄ）と同様の方法で合成して、３－ブロモ－２，２，７－トリメチル－２Ｈ－クロメン（１００ｍｇ、５８％）を得た。

【0100】

（ｄ）３－ブロモ－７－（ブロモメチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメンの合成
前記中間体１４（ｃ）で得られた化合物３－ブロモ－２，２，７－トリメチル－２Ｈ－クロメン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（４．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流撹拌した。反応完了後に、反応混合物を減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）により分離して、３－ブロモ－７－（ブロモメチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメンを定量的に得た。

【0101】

（ｅ）３－ブロモ－７－（メトキシメチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメンの合成
前記中間体１４（ｄ）で得られた３－ブロモ－７－（ブロモメチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、ナトリウムメトキシド（７．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間さらに撹拌した。反応完了後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５、ｖ／ｖ）により分離して、３－ブロモ－７－（メトキシメチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン（２２ｍｇ、５７％）を得た。

【0102】

（ｆ）７－（メトキシメチル）－２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメンの合成
（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに３－ブロモ－７－（メトキシメチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｅ）と同様の方法で合成して、７－（メトキシメチル）－２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメンを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0103】

中間体１５：７－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメンの合成
（ａ）（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）メタノールの合成
前記中間体１４（ｄ）で得られた化合物３－ブロモ－７－（ブロモメチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に懸濁し、Ｎ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド（１６９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間加熱撹拌した。反応完了後に、反応混合物を水に入れ、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧下蒸留した。得られた残渣をエタノール（４ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を減圧蒸留により濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水＝５：９５～１００：０）により分離して（、３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）メタノール（６９ｍｇ、７１％）を得た。

【0104】

（ｂ）３－ブロモ－７－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメンの合成
前記中間体１５（ａ）で得られた（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）メタノール（７２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をピリジン（１．５ｍＬ）に溶解し、４－メトキシトリチルクロリド（１６５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間加熱撹拌した。反応完了後に、反応混合物を水に入れ、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水＝５：９５～１００：０）により分離して、３－ブロモ－７－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン（１１５ｍｇ、７９％）を得た。

【0105】

（ｃ）７－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメンの合成
（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに３－ブロモ－７－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｅ）と同様の方法で合成して、７－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメンを定量的に得た。得られた化合物を、これを精製することなく次の反応に使用した。

【0106】

中間体１６：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
（ａ）７－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメンの合成
３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オンの代わりに７－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｄ）と同様の方法で合成して、７－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン（３００ｍｇ、６７％）を得た。

【0107】

（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
７－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに７－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメンを、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用したこと以外は、前記中間体９（ｂ）と同様の方法で合成して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、７４％）を得た。

【0108】

（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ４－（２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用したこと以外は、前記中間体７（ｂ）と同様の方法で合成して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８２ｍｇ、７８％）を得た。

【0109】

（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用したこと以外は、前記中間体７（ｅ）と同様の方法で合成して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0110】

中間体１７：ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジメチル－３－ビニルクロメン－７－イル）（エチル）カルバメートの合成
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル エチル（３－ホルミル－２，２－ジメチルクロメン－７－イル）カルバメートの合成
７－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに７－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル エチルカルバメートを使用したこと以外は、前記中間体９（ｂ）と同様の方法で合成して、ｔｅｒｔ－ブチル エチル（３－ホルミル－２，２－ジメチルクロメン－７－イル）カルバメート（９００ｍｇ、８５％）を得た。

【0111】

（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジメチル－３－ビニルクロメン－７－イル）（エチル）カルバメートの合成
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．１４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却した。反応混合物にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６７３ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下、０℃で１時間撹拌し、０℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチル エチル（３－ホルミル－２，２－ジメチルクロメン－７－イル）カルバメート（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温まで昇温し、２時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を氷水に入れ、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧蒸留により濃縮して得られた残渣を、これを精製することなく次の反応に使用した。

【0112】

中間体１８：（（６，８－ジフルオロ－２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの合成
（ａ）２，４－ジフルオロベンゼン－１，３－ジオールの合成
１，３－ジフルオロ－２，４－ジメトキシベンゼン（６４５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（１１．１１ｍＬ、１１．１１ｍｍｏｌ、１Ｍ／ヘキサン）を滴加し、室温で１９時間撹拌した。反応完了後に、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。分離した有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３、ｖ／ｖ）により分離して、２，４－ジフルオロベンゼン－１，３－ジオール（４６３ｍｇ、８６％）を得た。

【0113】

（ｂ）６，８－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの合成
前記中間体１８（ａ）で得られた２，４－ジフルオロベンゼン－１，３－ジオール（４６３ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（４３２ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及び３，３－ジメチルアクリル酸（３１７ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（２．６ｍＬ）に加え、５０℃で４時間加熱撹拌した。反応完了後に、室温まで冷却し、反応混合物を氷水に入れ、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３、ｖ／ｖ）により分離して、６，８－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オン（２３４ｍｇ、３２．４％）を得た。

【0114】

（ｃ）３－ブロモ－６，８－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの合成
７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに６，８－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｂ）と同様の方法で合成して、３－ブロモ－６，８－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オン（２９９ｍｇ、９０％）を得た。

【0115】

（ｄ）３－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オンの合成
３－ブロモ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに３－ブロモ－６，８－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｃ）と同様の方法で合成して、３－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オン（２４５ｍｇ、６１％）を得た。

【0116】

（ｅ）（（６，８－ジフルオロ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの合成
３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オンの代わりに３－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｄ）と同様の方法で合成して、（（６，８－ジフルオロ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（１２７ｍｇ、５１％）を得た。

【0117】

（ｆ）３－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オールの合成
前記中間体１８（ｅ）で得られた（（６，８－ジフルオロ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（１２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド／水の混合溶媒（５：１、３ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１５４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応完結後に、反応混合物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水＝５：９５～１００：０）により分離して、３－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オール（１５８ｍｇ）を得た。

【0118】

（ｇ）（（３－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの合成
前記中間体１８（ｆ）で得られた３－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オール（１３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸（８．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応完了後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン：ジクロロメタン＝３：１、ｖ／ｖ）により分離して、（（３－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（１０５ｍｇ、８１％）を得た。

【0119】

（ｈ）（（６，８－ジフルオロ－２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの合成
（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに（（３－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランを使用したこと以外は、前記中間体７（ｅ）と同様の方法で合成して、（（６，８－ジフルオロ－２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0120】

中間体１９：２，２－ジメチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－アミンの合成
（ａ）２，２－ジメチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２Ｈ－クロメン－７－アミンの合成
前記中間体１６（ａ）で得られた７－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、アリルパラジウムクロリド二量体（１５３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、［３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリス（１－メチルエチル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ビス（１，１－ジメチルエチル）ホスフィン（５１ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びフェノール（０．２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２１ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１Ｍ／テトラヒドロフラン）と２，２，２－トリフルオロエチルアミン（０．３３ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下で１時間還流撹拌した。反応完了後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（ジクロロメタン：ヘキサン＝２：３、ｖ／ｖ）により分離して、２，２－ジメチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２Ｈ－クロメン－７－アミン（４２３ｍｇ、７９％）を得た。

【0121】

（ｂ）３－ブロモ－２，２－ジメチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２Ｈ－クロメン－７－アミンの合成
７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに２，２－ジメチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２Ｈ－クロメン－７－アミンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｂ）と同様の方法で合成して、３－ブロモ－２，２－ジメチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２Ｈ－クロメン－７－アミン（２００ｍｇ、８６％）を得た。

【0122】

（ｃ）２，２－ジメチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－アミンの合成
（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに３－ブロモ－２，２－ジメチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２Ｈ－クロメン－７－アミンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｅ）と同様の方法で合成して、２，２－ジメチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－アミンを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0123】

中間体２０）１－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）エタン－１－オンの合成
（ａ）２，２－ジメチル－４－オキソクロマン－７－カルボニトリルの合成
前記中間体９（ａ）で得られた７－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－４－オン（１７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１４９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（２６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水の混合溶媒（１０：１、７ｍＬ）に加え、窒素気流下でマイクロ波（１５０Ｗ、１２０℃、２０分）を利用して反応した。反応完了後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１、ｖ／ｖ）により分離して、２，２－ジメチル－４－オキソクロマン－７－カルボニトリル（１０５ｍｇ、７２％）を得た。

【0124】

（ｂ）２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－カルボニトリルの合成
３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オンの代わりに２，２－ジメチル－４－オキソクロマン－７－カルボニトリルを使用したこと以外は、前記中間体７（ｄ）と同様の方法で合成して、２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－カルボニトリル（５４ｍｇ、６６％）を得た。

【0125】

（ｃ）１－（２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）エタン－１－オンの合成
前記中間体２０（ｂ）で得られた２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－カルボニトリル（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、窒素気流下で臭化メチルマグネシウム（１．８ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、３Ｍ／ジエチルエーテル）を滴加し、室温で３０分間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液を滴加し、１時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（１００％ジクロロメタン）により分離して、１－（２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）エタン－１－オン（１１０ｍｇ、５０％）を得た。

【0126】

（ｄ）１－（３－ブロモ－４－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－７－イル）エタン－１－オンの合成
（（６，８－ジフルオロ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに１－（２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）エタン－１－オンを使用したこと以外は、前記中間体１８の（ｆ）と同様の方法で合成して、表題化合物１－（３－ブロモ－４－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－７－イル）エタン－１－オン（５８ｍｇ、５８％）を得た。

【0127】

（ｅ）１－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）エタン－１－オンの合成
３－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オールの代わりに１－（３－ブロモ－４－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－７－イル）エタン－１－オンを使用したこと以外は、前記中間体１８（ｇ）と同様の方法で合成して、１－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）エタン－１－オン（３５ｍｇ、８５％）を得た。

【0128】

（ｆ）１－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）エタン－１－オンの合成
（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに１－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）エタン－１－オンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｅ）と同様の方法で合成して、１－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）エタン－１－オンを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0129】

中間体２１：ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）（メチル）カルバメートの合成
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（３－ホルミル－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）（メチル）カルバメートの合成
７－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに７－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルメチルカルバメートを使用したこと以外は、前記中間体９（ｂ）と同様の方法で合成して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ホルミル－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）（メチル）カルバメート（５００ｍｇ、８８％）を得た。

【0130】

（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル エチル（３－ホルミル－２，２－ジメチルクロメン－７－イル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３－ホルミル－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）（メチル）カルバメートを使用したこと以外は、前記中間体１７（ｂ）と同様の方法で合成して、ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）（メチル）カルバメートを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0131】

中間体２２：Ｎ，Ｎ－ジエチル－２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－アミンの合成
（ａ）７－（ジエチルアミノ）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
７－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに７－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－カルバメートの代わりにジエチルアミンを使用したこと以外は、前記中間体９（ｂ）と同様の方法で合成して、７－（ジエチルアミノ）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（５００ｍｇ、８８％）を得た。

【0132】

（ｂ）Ｎ，Ｎ－ジエチル－２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル エチル（３－ホルミル－２，２－ジメチルクロメン－７－イル）カルバメートの代わりに７－（ジエチルアミノ）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを使用したこと以外は、前記中間体１７（ｂ）と同様の方法で合成して、Ｎ，Ｎ－ジエチル－２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－アミンを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0133】

中間体２３：１－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）アゼチジンの合成
（ａ）１－（２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）アゼチジンの合成
７－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに７－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメンを、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－カルバメートの代わりにアゼチジンヒドロクロリドを使用したこと以外は、前記中間体９（ｂ）と同様の方法で合成して、１－（２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）アゼチジン（５２０ｍｇ、８４％）を得た。

【0134】

（ｂ）１－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）アゼチジンの合成
７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに１－（２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）アゼチジンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｂ）と同様の方法で合成して、１－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）アゼチジン（５８０ｍｇ、９０％）を得た。

【0135】

（ｃ）１－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）アゼチジンの合成
（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに１－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）アゼチジンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｅ）と同様の方法で合成して、１－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）アゼチジンを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0136】

中間体２４：１－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピロリジンの合成
（ａ）２，２－ジメチル－７－（ピロリジン－１－イル）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
７－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに７－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－カルバメートの代わりにピペリジンを使用したこと以外は、前記中間体９（ｂ）と同様の方法で合成して、２，２－ジメチル－７－（ピロリジン－１－イル）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（５５０ｍｇ、９４％）を得た。

【0137】

（ｂ）１－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピロリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル エチル（３－ホルミル－２，２－ジメチルクロメン－７－イル）カルバメートの代わりに２，２－ジメチル－７－（ピロリジン－１－イル）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを使用したこと以外は、前記中間体１７（ｂ）と同様の方法で合成して、１－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピロリジンを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0138】

中間体２５：（（２，２－ジメチル－６－（トリフルオロメトキシ）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの合成
（ａ）７－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－６－（トリフルオロメトキシ）クロマン－４－オンの合成
２，４－ジフルオロベンゼン－１，３－ジオールの代わりに４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン－１，３－ジオールを使用したこと以外は、前記中間体１８（ｇ）と同様の方法で合成して、７－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－６－（トリフルオロメトキシ）クロマン－４－オン（７００ｍｇ、８４％）を得た。

【0139】

（ｂ）３－ブロモ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－６－（トリフルオロメトキシ）クロマン－４－オンの合成
７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに７－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－６－（トリフルオロメトキシ）クロマン－４－オンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｂ）と同様の方法で合成して、３－ブロモ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－６－（トリフルオロメトキシ）クロマン－４－オン（７２０ｍｇ、９２％）を得た。

【0140】

（ｃ）３－ブロモ－２，２－ジメチル－６－（トリフルオロメトキシ）－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オンの合成
３－ブロモ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに３－ブロモ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－６－（トリフルオロメトキシ）クロマン－４－オンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｃ）と同様の方法で合成して、３－ブロモ－２，２－ジメチル－６－（トリフルオロメトキシ）－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オン（５００ｍｇ、７５％）を得た。

【0141】

（ｄ）（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－６－（トリフルオロメトキシ）－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの合成
３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オンの代わりに３－ブロモ－２，２－ジメチル－６－（トリフルオロメトキシ）－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｄ）と同様の方法で合成して、（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－６－（トリフルオロメトキシ）－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（２１０ｍｇ、５４％）を得た。

【0142】

（ｅ）（（２，２－ジメチル－６－（トリフルオロメトキシ）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの合成
（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－６－（トリフルオロメトキシ）－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランを使用したこと以外は、前記中間体７（ｅ）と同様の方法で合成して、（（２，２－ジメチル－６－（トリフルオロメトキシ）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0143】

中間体２６：２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－カルボニトリルの合成
（ａ）３－ホルミル－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－カルボニトリルの合成
７－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに７－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを使用したこと以外は、前記中間体２０（ａ）と同様の方法で合成して、３－ホルミル－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－カルボニトリル（３２０ｍｇ、６５％）を得た。

【0144】

（ｂ）２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－カルボニトリルの合成
ｔｅｒｔ－ブチル エチル（３－ホルミル－２，２－ジメチルクロメン－７－イル）カルバメートの代わりに３－ホルミル－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－カルボニトリルを使用したこと以外は、前記中間体１７（ｂ）と同様の方法で合成して、２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－カルボニトリルを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0145】

中間体２７：２，２－ジメチル－７－ニトロ－３－ビニル－２Ｈ－クロメンの合成
（ａ）（Ｅ）－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブート－１－エン－１－イル）－５－ニトロフェノールの合成
２－ブロモ－５－ニトロフェノール（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１１ｍＬ）に溶解し、窒素気流下で２－メチルブート－３－エン－２－オール（３９５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２４１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６９６ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で４時間還流撹拌した。反応完了後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水＝５：９５～９０：１０）により分離して、（Ｅ）－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブート－１－エン－１－イル）－５－ニトロフェノール（２８８ｍｇ、５６％）を得た。

【0146】

（ｂ）２，２－ジメチル－７－ニトロ－２Ｈ－クロメンの合成
前記中間体２７（ａ）で得られた（Ｅ）－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブート－１－エン－１－イル）－５－ニトロフェノール（２８８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（１５５０ｍｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で１８時間加熱撹拌した。反応完了後に、反応混合物を減圧蒸留により濃縮し、残渣をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルと水で層分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥及びろ過し、減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０、ｖ／ｖ）により分離して、２，２－ジメチル－７－ニトロ－２Ｈ－クロメン（１９０ｍｇ、７２％）を得た。

【0147】

（ｃ）３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－ニトロクロマン－４－オールの合成
（（６，８－ジフルオロ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに２，２－ジメチル－７－ニトロ－２Ｈ－クロメンを使用したこと以外は、前記中間体１８（ｆ）と同様の方法で合成して、３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－ニトロクロマン－４－オール（１２０ｍｇ、６９％）を得た。

【0148】

（ｄ）３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－ニトロ－２Ｈ－クロメンの合成
３－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オールの代わりに（（６，８－ジフルオロ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランを使用したこと以外は、前記中間体１８（ｇ）と同様の方法で合成して、３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－ニトロ－２Ｈ－クロメン（６０ｍｇ、５８％）を得た。

【0149】

（ｅ）２，２－ジメチル－７－ニトロ－３－ビニル－２Ｈ－クロメンの合成
（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－ニトロ－２Ｈ－クロメンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｅ）と同様の方法で合成して、２，２－ジメチル－７－ニトロ－３－ビニル－２Ｈ－クロメンを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0150】

中間体２８：１－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）－４－メチルピペラジンの合成
（ａ）２，２－ジメチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
７－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに７－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－カルバメートの代わりにＮ－メチルピペラジンを使用したこと以外は、前記中間体９（ｂ）と同様の方法で合成して、２，２－ジメチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（５２０ｍｇ、８４％）を得た。

【0151】

（ｂ）１－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）－４－メチルピペラジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル エチル（３－ホルミル－２，２－ジメチルクロメン－７－イル）カルバメートの代わりに２，２－ジメチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを使用したこと以外は、前記中間体１７（ｂ）と同様の方法で合成して、１－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）－４－メチルピペラジンを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0152】

中間体２９：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－ホルミル－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
７－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに７－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－カルバメートの代わりにＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジンを使用したこと以外は、前記中間体９（ｂ）と同様の方法で合成して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－ホルミル－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、９０％）を得た。

【0153】

（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル エチル（３－ホルミル－２，２－ジメチルクロメン－７－イル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－ホルミル－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用したこと以外は、前記中間体１７（ｂ）と同様の方法で合成して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0154】

中間体３０：（（６－シクロプロピル－２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの合成
（ａ）６－ブロモ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの合成
２，４－ジフルオロベンゼン－１，３－ジオールの代わりに４－ブロモベンゼン－１，３－ジオールを使用したこと以外は、前記中間体１８（ｇ）と同様の方法で合成して、６－ブロモ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オン（８００ｍｇ、８０％）を得た。

【0155】

（ｂ）６－ブロモ－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの合成
前記中間体３０（ａ）で得られた６－ブロモ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オン（１８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１８４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、ｐ－メトキシベンジルクロリド（９０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物にｐ－メトキシベンジルクロリド（９０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１８４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌し、反応温度を４０℃に昇温し、４時間さらに撹拌した。反応完了後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水＝５：９５～１００：０）により分離して、６－ブロモ－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチルクロマン－４－オン（２４０ｍｇ、９２％）を得た。

【0156】

（ｃ）６－シクロプロピル－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの合成
（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに６－ブロモ－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチルクロマン－４－オンを、ビニルボロン酸ジブチルエステルの代わりにシクロプロピルボロン酸を使用したこと以外は、前記中間体７（ｅ）と同様の方法で合成して、６－シクロプロピル－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチルクロマン－４－オン（２００ｍｇ、８５％）を得た。

【0157】

（ｄ）３－ブロモ－６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの合成
７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに６－シクロプロピル－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチルクロマン－４－オンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｂ）と同様の方法で合成して、３－ブロモ－６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オン（１６０ｍｇ、７８％）を得た。

【0158】

（ｅ）３－ブロモ－６－シクロプロピル－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オンの合成
３－ブロモ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに３－ブロモ－６－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｃ）と同様の方法で合成して、３－ブロモ－６－シクロプロピル－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オン（１４０ｍｇ、８０％）を得た。

【0159】

（ｆ）（（３－ブロモ－６－シクロプロピル－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの合成
３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オンの代わりに３－ブロモ－６－シクロプロピル－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｄ）と同様の方法で合成して、（（３－ブロモ－６－シクロプロピル－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（５５ｍｇ、５２％）を得た。

【0160】

（ｇ）（（６－シクロプロピル－２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの合成
（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに（（３－ブロモ－６－シクロプロピル－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランを使用したこと以外は、前記中間体７（ｅ）と同様の方法で合成して、（（６－シクロプロピル－２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0161】

中間体３１：（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの合成
（ａ）１－（２－ヒドロキシ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－オンの合成
１－（２，４－ジヒドロキシフェニル）エタノン（２．５１ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）とピリジニウムｐ－トルエンスルホン酸（１７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３．４６ｇ、４１．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１、ｖ／ｖ）により分離して、１－（２－ヒドロキシ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン（３．６５ｇ、９４％）を得た。

【0162】

（ｂ）４－フルオロ－３－（フルオロメチル）－３－ヒドロキシ－１－（２－ヒドロキシ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）フェニル）ブタン－１－オンの合成
無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を０℃に冷却し、窒素気流下でリチウムジアソプロピルアミド（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、２Ｍ／テトラヒドロフラン）を加え、無水テトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解した１－（２－ヒドロキシ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン（３．０２ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）を３０分間滴加した。反応混合物を－４０℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン（７ｍＬ）で希釈したジフルオロアセトン（１．５７ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ）を１時間滴加し、－４０℃で４０分間さらに撹拌した。反応完了後に、反応混合水の温度を０℃に調整し、塩化アンモニウム水溶液を滴加した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液と塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥及びろ過し、減圧蒸留により濃縮して、４－フルオロ－３－（フルオロメチル）－３－ヒドロキシ－１－（２－ヒドロキシ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）フェニル）ブタン－１－オンを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0163】

（ｃ）２，２－ビス（フルオロメチル）－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）クロマン－４－オンの合成
前記中間体３１（ｂ）で得られた４－フルオロ－３－（フルオロメチル）－３－ヒドロキシ－１－（２－ヒドロキシ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）フェニル）ブタン－１－オン（４．２２ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。反応混合物を０℃に維持しながら、無水トリフルオロ酢酸（５．５５ｇ、２６．４２ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴加し、エタノール（２０ｍＬ）及び１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン（１２．２４ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を５０℃に昇温し、１時間加熱撹拌した。反応完了後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１、ｖ／ｖ）により分離して、２－ビス（フルオロメチル）－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）クロマン－４－オン（１．０８ｇ、２７％）を得た。

【0164】

（ｄ）２，２－ビス（フルオロメチル）－７－ヒドロキシクロマン－４－オンの合成
前記中間体３１（ｃ）で得られた２，２－ビス（フルオロメチル）－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）クロマン－４－オン（１．０８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸（１３４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）とメタノール（１０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間加熱撹拌した。反応完了後に、反応混合物を減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、ｖ／ｖ）により分離して、２，２－ビス（フルオロメチル）－７－ヒドロキシクロマン－４－オン（６２６ｍｇ、８０％）を得た。

【0165】

（ｅ）３－ブロモ－２，２－ビス（フルオロメチル）－７－ヒドロキシクロマン－４－オンの合成
７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに２，２－ビス（フルオロメチル）－７－ヒドロキシクロマン－４－オンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｂ）と同様の方法で合成して、３－ブロモ－２，２－ビス（フルオロメチル）－７－ヒドロキシクロマン－４－オンを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0166】

（ｆ）３－ブロモ－２，２－ビス（フルオロメチル）－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オンの合成
３－ブロモ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに３－ブロモ－２，２－ビス（フルオロメチル）－７－ヒドロキシクロマン－４－オンを使用したこと以外は、前記中間体７（ｃ）と同様の方法で合成して、３－ブロモ－２，２－ビス（フルオロメチル）－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オン（１．１７ｇ、９２％）を得た。

【0167】

（ｇ）３－ブロモ－２，２－ビス（フルオロメチル）－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オールの合成
前記中間体３１（ｆ）で得られた３－ブロモ－２，２－ビス（フルオロメチル）－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オン（１．１７ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を３回に分けて加え、０℃でさらに５分間撹拌した。反応完了後に、反応混合水の温度を０℃に調整し、塩化アンモニウム水溶液を滴加し、酢酸エチルで数回抽出した。分離した有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥及びろ過し、減圧蒸留により濃縮して、３－ブロモ－２，２－ビス（フルオロメチル）－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オールを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0168】

（ｈ）（（３－ブロモ－２，２－ビス（フルオロメチル）－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの合成
３－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オールの代わりに３－ブロモ－２，２－ビス（フルオロメチル）－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）クロマン－４－オールを使用したこと以外は、前記中間体１８（ｇ）と同様の方法で合成して、（（３－ブロモ－２，２－ビス（フルオロメチル）－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（５０６ｍｇ、１．１３ ４５％）を得た。
（ｉ）（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの合成
（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに（（３－ブロモ－２，２－ビス（フルオロメチル）－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランを使用したこと以外は、前記中間体７（ｅ）と同様の方法で合成して、（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0169】

中間体３２：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－アミンの合成
（ａ）７－（ジイソプロピルアミノ）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
７－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに７－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－カルバメートの代わりにジイソプロピルアミンを使用したこと以外は、前記中間体９（ｂ）と同様の方法で合成して、７－（ジイソプロピルアミノ）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（６２０ｍｇ、９３％）を得た。

【0170】

（ｂ）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル エチル（３－ホルミル－２，２－ジメチルクロメン－７－イル）カルバメートの代わりに７－（ジイソプロピルアミノ）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを使用したこと以外は、前記中間体１７（ｂ）と同様の方法で合成して、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－アミンを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0171】

中間体３３：Ｎ－イソプロピル－Ｎ，２，２－トリメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－アミンの合成
（ａ）７－（イソプロピル（メチル）アミノ）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
７－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに７－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－カルバメートの代わりにＮ－メチルイソプロピルアミンを使用したこと以外は、前記中間体９（ｂ）と同様の方法で合成して、７－（イソプロピル（メチル）アミノ）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（４３０ｍｇ、８５％）を得た。

【0172】

（ｂ）Ｎ－イソプロピル－Ｎ，２，２－トリメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル エチル（３－ホルミル－２，２－ジメチルクロメン－７－イル）カルバメートの代わりに７－（イソプロピル（メチル）アミノ）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを使用したこと以外は、前記中間体１７（ｂ）と同様の方法で合成して、Ｎ－イソプロピル－Ｎ，２，２－トリメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－アミンを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0173】

中間体３４：ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）（エチル）カルバメートの合成
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル エチル（３－ホルミル－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）カルバメートの合成
７－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに７－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル エチルカルバメートを使用したこと以外は、前記中間体９（ｂ）と同様の方法で合成して、ｔｅｒｔ－ブチル エチル（３－ホルミル－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）カルバメート（５２０ｍｇ、８８％）を得た。

【0174】

（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）（エチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル エチル（３－ホルミル－２，２－ジメチルクロメン－７－イル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル エチル（３－ホルミル－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）カルバメートを使用したこと以外は、前記中間体１７（ｂ）と同様の方法で合成して、ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）（エチル）カルバメートを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0175】

中間体３５：５－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾールの合成
（ａ）７－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに７－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを、ビニルボロン酸ジブチルエステルの代わりに（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸を使用したこと以外は、前記中間体７（ｅ）と同様の方法で合成して、７－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（３００ｍｇ、８５％）を得た。

【0176】

（ｂ）５－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル エチル（３－ホルミル－２，２－ジメチルクロメン－７－イル）カルバメートの代わりに７－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを使用したこと以外は、前記中間体１７（ｂ）と同様の方法で合成して、５－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾールを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0177】

中間体３６：４－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）－２，５－ジメチルチアゾールの合成
（ａ）７－（２，５－ジメチルチアゾール－４－イル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに７－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを、ビニルボロン酸ジブチルエステルの代わりに（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸を使用したこと以外は、前記中間体７（ｅ）と同様の方法で合成して、７－（２，５－ジメチルチアゾール－４－イル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（３００ｍｇ、８５％）を得た。

【0178】

（ｂ）４－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）－２，５－ジメチルチアゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル エチル（３－ホルミル－２，２－ジメチルクロメン－７－イル）カルバメートの代わりに７－（２，５－ジメチルチアゾール－４－イル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを使用したこと以外は、前記中間体１７（ｂ）と同様の方法で合成して、４－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）－２，５－ジメチルチアゾールを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0179】

中間体３７：４－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）－１－エチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾールの合成
（ａ）７－（１－エチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに７－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを、ビニルボロン酸ジブチルエステルの代わりに１－エチル－３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを使用したこと以外は、前記中間体７（ｅ）と同様の方法で合成して、７－（１－エチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（４４２ｍｇ、８０％）を得た。

【0180】

（ｂ）４－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）－１－エチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル エチル（３－ホルミル－２，２－ジメチルクロメン－７－イル）カルバメートの代わりに７－（１－エチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを使用したこと以外は、前記中間体１７（ｂ）と同様の方法で合成して、４－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）－１－エチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾールを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0181】

中間体３８：３－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピリジンの合成
（ａ）２，２－ジメチル－７－（ピリジン－３－イル）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに７－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを、ビニルボロン酸ジブチルエステルの代わりに３－ピリジルボロン酸を使用したこと以外は、前記中間体７（ｅ）と同様の方法で合成して、２，２－ジメチル－７－（ピリジン－３－イル）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（３００ｍｇ、８５％）を得た。

【0182】

（ｂ）３－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル エチル（３－ホルミル－２，２－ジメチルクロメン－７－イル）カルバメートの代わりに２，２－ジメチル－７－（ピリジン－３－イル）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを使用したこと以外は、前記中間体１７（ｂ）と同様の方法で合成して、３－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピリジンを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0183】

中間体３９：３－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピリジンの合成
（ａ）２，２－ジメチル－７－（ピリジン－４－イル）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに７－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを、ビニルボロン酸ジブチルエステルの代わりに４－ピリジルボロン酸を使用したこと以外は、前記中間体７（ｅ）と同様の方法で合成して、２，２－ジメチル－７－（ピリジン－４－イル）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（２７０ｍｇ、７８％）を得た。

【0184】

（ｂ）３－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル エチル（３－ホルミル－２，２－ジメチルクロメン－７－イル）カルバメートの代わりに２，２－ジメチル－７－（ピリジン－４－イル）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを使用したこと以外は、前記中間体１７（ｂ）と同様の方法で合成して、３－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピリジンを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0185】

中間体４０：４－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）－３－メチルイソオキサゾールの合成
（ａ）２，２－ジメチル－７－（３－メチルイソオキサゾール－４－イル）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに７－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを、ビニルボロン酸ジブチルエステルの代わりに３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾールを使用したこと以外は、前記中間体７（ｅ）と同様の方法で合成して、２，２－ジメチル－７－（３－メチルイソオキサゾール－４－イル）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（３３５ｍｇ、８３％）を得た。

【0186】

（ｂ）４－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）－３－メチルイソオキサゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル エチル（３－ホルミル－２，２－ジメチルクロメン－７－イル）カルバメートの代わりに２，２－ジメチル－７－（３－メチルイソオキサゾール－４－イル）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを使用したこと以外は、前記中間体１７（ｂ）と同様の方法で合成して、４－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）－３－メチルイソオキサゾールを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0187】

中間体４１：２，２－ジメチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３－ビニル－２Ｈ－クロメンの合成
（ａ）２，２－ジメチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
前記中間体３１（ａ）で得られた１－（２－ヒドロキシ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン（０．６４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水の混合溶媒（３：１、８ｍＬ）に溶解し、３－メチルブート－２－エナル（０．４９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を滴加し、８０℃で７２時間加熱撹拌した。反応完了後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮して、２，２－ジメチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0188】

（ｂ）２，２－ジメチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３－ビニル－２Ｈ－クロメンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル エチル（３－ホルミル－２，２－ジメチルクロメン－７－イル）カルバメートの代わりに２，２－ジメチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドを使用したこと以外は、前記中間体１７（ｂ）と同様の方法で合成して、２，２－ジメチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３－ビニル－２Ｈ－クロメンを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0189】

実施例１：７，７－ビス（フルオロメチル）－１０－ヒドロキシ－２－フェニル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（ａ）７，７－ビス（フルオロメチル）－２－フェニル－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
４－フェニル－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオン（０．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に懸濁し、ヨードベンゼンジアセテート（０．５５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、遮光下で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（０．６７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、さらに３０分間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１、ｖ／ｖ）により分離して、７，７－ビス（フルオロメチル）－２－フェニル－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（０．６１ｇ、６７％）を得た。

【0190】

（ｂ）７，７－ビス（フルオロメチル）－１０－ヒドロキシ－２－フェニル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
前記実施例１（ａ）で得られた７，７－ビス（フルオロメチル）－２－フェニル－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（０．４１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、フッ化水素－ピリジン（３．８５ｍｍｏｌ、５ｍＬ、７：３、ｖ／ｖ）が含む円錐形遠心管に加え、２０時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物に２－（トリメチルシリル）エタノール（５ｍＬ）を滴加し、減圧蒸留により濃縮して得られた残渣をＭＰＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１、ｖ／ｖ）により分離して、７，７－ビス（フルオロメチル）－１０－ヒドロキシ－２－フェニル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（２９６ｍｇ、５４％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, アセトン) δ 8.56 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 6.59 - 6.51 (m, 2H), 6.21 - 6.14 (m, 1H), 5.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.90 - 4.75 (m, 2H), 4.75 - 4.64 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 10.3, 2.7 Hz, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 1H)

【0191】

実施例２：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ビス（フルオロメチル）－１０－ヒドロキシ－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（ａ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ビス（フルオロメチル）－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
４－（４－アセチルフェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオン（０．３ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に懸濁し、ヨードベンゼンジアセテート（０．４５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、遮光下で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（０．５４ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、３０分間追加撹拌した。反応完了後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１、ｖ／ｖ）により分離し、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ビス（フルオロメチル）－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（０．４２ｇ、５３％）を得た。

【0192】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ビス（フルオロメチル）－１０－ヒドロキシ－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
７，７－ビス（フルオロメチル）－２－フェニル－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ビス（フルオロメチル）－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンを使用したこと以外は、前記実施例１（ｂ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ビス（フルオロメチル）－１０－ヒドロキシ－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（１３２ｍｇ、６０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, アセトン) δ 9.62 (s, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 6.81 - 6.79 (m, 1H), 6.45 - 6.11 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.88 - 4.53 (m, 4H), 4.24 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.07 (s, 1H)

【0193】

実施例３：Ｎ－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）アセトアミドの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりにＮ－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）アセトアミドを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、Ｎ－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）アセトアミド（２８ｍｇ、３６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 9.95 (s, 1H), 8.17 - 8.10 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 - 7.78 (m, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 5.97 (br s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.20 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.52 (s, 3H)

【0194】

実施例４：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（メチルスルホニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに２，２－ジメチル－７－（メチルスルホニル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメンを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（メチルスルホニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（５８ｍｇ、３９％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.17 - 8.12 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 - 7.80 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.07 (br s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.24 (br s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.67 - 2.63 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)

【0195】

実施例５：Ｎ－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）メタンスルホンアミドの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりにＮ－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）メタンスルホンアミドを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、Ｎ－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）メタンスルホンアミド（７８ｍｇ、４６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 9.88 - 9.71 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.01 (br s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.21 (br s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.56 (d, J = 15.8 Hz, 6h)

【0196】

実施例６：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－アセチルフェニル）－７，７―締めチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）カルバメートの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）カルバメートを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）カルバメート（６７ｍｇ、３６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 9.36 (s, 1H), 8.16 - 8.11 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 - 7.78 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 5.97 (br s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.20 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.46 (s, 9h)

【0197】

実施例７：２－（４－アセチルフェニル）－１０－アミノ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
前記実施例６で得られたｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（８．８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で３０分間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を減圧蒸留により濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水＝５：９５～１００：０）により分離して、２－（４－アセチルフェニル）－１０－アミノ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（２２ｍｇ、６８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.16 - 8.11 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 - 7.76 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 6.08 - 6.04 (m, 1H), 5.92 (br s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.09 (br s, 2H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.51 (d, J = 7.8 Hz, 6h)

【0198】

実施例８：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－モルホリノ－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに４－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）モルホリンを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルアミン）－７，７－ジメチル－１０－モルホリノ－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（８０ｍｇ、４６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.09 - 8.03 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 - 7.69 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.91 (br s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.12 (br s, 2H), 3.62 (br t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.02 - 2.93 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 6h)

【0199】

実施例９：Ｎ－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）硫酸ジアミドの合成
前記実施例７で得られた２－（４－アセチルフェニル）－１０－アミノ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、スルファモイルクロリド（９．９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で１８時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を減圧蒸留により濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水＝５：９５～１００：０）により分離して、Ｎ－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）硫酸ジアミド（４ｍｇ、１９％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 9.44 (br s, 1H), 8.09 - 8.03 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 7.76 - 7.70 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.92 (br s, 1H), 5.59 (s, 1H) 4.13 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.46 (s, 3H)

【0200】

実施例１０：２－（４－アセチルフェニル）－９，１１－ジブロモ－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（ａ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（１２０ｍｇ、４２％）を得た。

【0201】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
７，７－ビス（フルオロメチル）－２－フェニル－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンを使用したこと以外は、前記実施例１（ｂ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（５７ｍｇ、６２％）を得た。

【0202】

（ｃ）２－（４－アセチルフェニル）－９，１１－ジブロモ－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
前記実施例１０（ｂ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（３．８２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水＝５：９５～１００：０）により分離して、２－（４－アセチルフェニル）－９，１１－ジブロモ－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（１７ｍｇ、４１％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 9.97 (s, 1H), 8.15 - 8.13 (m, 2H), 7.78 - 7.76 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.02 - 6.01 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.52 (s, 3H)

【0203】

実施例１１：２－（４－アセチルフェニル）－９，１１－ジクロロ－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
前記実施例１０（ｂ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（７１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁し、Ｎ－クロロスクシンイミド（２７ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間加熱撹拌した。１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（１８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃でさらに４時間加熱撹拌した。反応完了後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水＝５：９５～１００：０）により分離して、２－（４－アセチルフェニル）－９，１１－ジクロロ－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（９ｍｇ、１１％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 10.20 (s, 1H), 8.15 - 8.12 (m, 2H), 7.79 - 7.76 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.04 - 6.02 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)

【0204】

実施例１２：２－（６－フルオロピリジン－２－イル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（ａ）７，７－ジメチル－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに（（３－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランを、４－（４－アセチルフェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンの代わりに１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で製造して、７，７－ジメチル－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（５０ｍｇ、４８％）を得た。

【0205】

（ｂ）２－（６－フルオロピリジン－２－イル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
前記実施例１２（ａ）で得られた７，７－ジメチル－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、２，６－ジフルオロピリジン（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応完了後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水＝５：９５～８０：２０）により分離して、２－（６－フルオロピリジン－２－イル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（７ｍｇ、２３％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 11.71 - 11.57 (m, 1H), 8.09 - 7.78 (m, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.90 (ddd, J = 2.0, 8.1, 11.2 Hz, 2H), 6.77 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.08 - 5.86 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 1.55 (d, J = 19.6 Hz, 6h)

【0206】

実施例１３：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－ニトロ－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに２，２－ジメチル－７－ニトロ－３－ビニル－２Ｈ－クロメンを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－ニトロ－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（５４ｍｇ、６８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.16 - 8.13 (m, 2H), 7.88 - 7.82 (m, 3H), 7.68 - 7.67 (m, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 6.08 - 6.08 (m, 1H), 5.87 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)

【0207】

実施例１４：２－（４－アセチルフェニル）－１０－（ヒドロキシメチル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（ａ）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに７－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメンを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－１０－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（１４２ｍｇ、６２％）を得た。

【0208】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（ヒドロキシメチル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
前記実施例１４の（ａ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－１０－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で２０分間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を減圧蒸留により濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水＝５：９５～１００：０）により分離して、２－（４－アセチルフェニル）－１０－（ヒドロキシメチル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（４３ｍｇ、７０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.07 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (br d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.94 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (br s, 1H), 5.90 (br s, 1H), 5.61 (br s, 1H), 5.13 - 5.09 (m, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 2H), 4.13 (br s, 2H), 2.59 - 2.55 (m, 3H), 1.51 (br s, 3H), 1.43 (br s, 3H)

【0209】

実施例１５：１－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）ウレアの合成
前記実施例７で得られた２－（４－アセチルフェニル）－１０－アミノ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を酢酸／水の混合溶媒（２：１、１ｍＬ）に溶解し、シアン酸ナトリウム（５．６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を減圧蒸留により濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水＝５：９５～１００：０）により分離して、１－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）ウレア（１１ｍｇ、５５％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.07 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (br d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.94 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (br s, 1H), 5.90 (br s, 1H), 5.61 (br s, 1H), 5.13 - 5.09 (m, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 2H), 4.13 (br s, 2H), 2.59 - 2.55 (m, 3H), 1.51 (br s, 3H), 1.43 (br s, 3H)

【0210】

実施例１６：２－（４－アセチルフェニル）－１０－（エチルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）（エチル）カルバメートの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジメチル－３－ビニルクロメン－７－イル）（エチル）カルバメートを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）（エチル）カルバメート（５４ｍｇ、５２％）を得た。

【0211】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－１０－（エチルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）（エチル）カルバメートを使用したこと以外は、前記実施例７と同じ方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－１０－（エチルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（２６ｍｇ、７２％）を得た。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 - 8.07 (m, J = 8.7 Hz, 2H), 7.88 - 7.80 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 2.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.11 (d J = 2.2 Hz, 1H), 5.87 - 5.80 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.31 (dd, J = 4.8, 16.0 Hz, 1H), 4.09 (td, J = 2.3, 16.4 Hz, 1H), 3.60 (br,,s, 1H), 3.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.60 (d, J = 9.5 Hz, 6H), 1.30 - 1.14 (m, 3H)

【0212】

実施例１７：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに２，２－ジメチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－アミンを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（５８ｍｇ、６０％）を得た。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 - 8.08 (m, J = 8.7 Hz, 2H), 7.86 - 7.81 (m, J = 8.1 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.21 (s,1H), 5.86 (br s,1H), 5.73 (br s,1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.11 (br d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.60 (br d, J = 9.7 Hz, 6H)

【0213】

実施例１８：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（ピペラジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンヒドロクロリドの合成
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ４－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、５０％）を得た。

【0214】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（ピペラジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンヒドロクロリドの合成
前記実施例１８（ａ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸溶液（９４μＬ、０．３７４ｍｍｏｌ、４ＭＨＣｌ／ジオキサン）を滴加し、室温で１時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を減圧蒸留により濃縮し、酢酸エチルでトリチュレートし、得られた固体をろ過して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（ピペラジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンヒドロクロリド（３１ｍｇ、６３％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.07 (br s, 2H), 8.15 - 8.13 (m, 2H), 7.78 - 7.77 (m, 2H), 6.98 - 6.96 (m, 1H), 6.61 - 6.60 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.49 ( s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.30 (s, 4H) 3.18 (s, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.56 (br s, 3H), 1.53 (br s, 3H)

【0215】

実施例１９：２－（４－アセチルフェニル）－１０－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
前記実施例１８（ｂ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（ピペラジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンヒドロクロリド（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（４．３２μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．３２μＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を減圧蒸留により濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水＝５：９５～１００：０）により分離して、２－（４－アセチルフェニル）－１０－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（１８ｍｇ、８９％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.14 - 8.12 (m, 2H), 7.79 - 7.77 (m, 2H), 6.98 - 6.96 (m, 1H), 6.61 - 6.60 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.49 ( s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.04 (s, 4H) 3.03 (s, 4H), 2.66 (s, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.54 (br s, 3H), 1.53 (br s, 3H)

【0216】

実施例２０：２－（５－アセチルピリジン－２－イル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
２，６－ジフルオロピリジンの代わりに１－（６－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オンを使用したこと以外は、前記実施例１２（ｂ）と同様の方法で合成して、２－（５－アセチルピリジン－２－イル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（４６ｍｇ、３４％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 11.65 (br s, 1H), 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.12 ( d, J = 8.6 Hz), 6.99 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz 1H), 6.05 - 5.91 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.56 - 2.54 (m, 1H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 1.57 (s, 3H)

【0217】

実施例２１：１０－アセチル－２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに１－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）エタン－１－オンを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、１０－アセチル－２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（３７ｍｇ、４６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.88 - 5.84 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.31 (dd, J = 3.7, 16.7 Hz, 1H),. 4.17 (td, J = 2.6, 16.6 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.60 - 1.58 (m, 3H)

【0218】

実施例２２：１１－アセチル－２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（ａ）１１－アセチル－２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに１－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－２Ｈ－クロメン－６－イル）エタン－１－オンを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、１１－アセチル－２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（４５ｍｇ、５０％）を得た。

【0219】

（ｂ）１１－アセチル－２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
７，７－ビス（フルオロメチル）－２－フェニル－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの代わりに１－（３－ブロモ－２，２－ジメチル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－２Ｈ－クロメン－６－イル）エタン－１－オンを使用したこと以外は、前記実施例１（ｂ）と同様の方法で合成して、１１－アセチル－２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（２０ｍｇ、５７％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 12.20 (s, 1H), 8.17 - 8.13 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81 - 7.76 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.13 (br s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.25 (br s, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.49 - 2.48 (m, 3H), 1.61 (d, J = 5.6 Hz, 6H)

【0220】

実施例２３：２－（６－アセチルピリジン－３－イル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
２，６－ジフルオロピリジンの代わりに１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－オンを使用したこと以外は、前記実施例１２（ｂ）と同様の方法で合成して、２－（６－アセチルピリジン－３－イル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（３２ｍｇ、３８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ = 8.48 - 8.48 (m, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.05 - 7.03 (m, 1H), 6.76 -6.73 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.95 - 5.94 (m, 1H), 5.49 - 5.49 (m, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.85 - 3.81 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.55 - 1.51 (m, 6H)

【0221】

実施例２４：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－カルボニトリルの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－カルボニトリルを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－カルボニトリル（３４ｍｇ、４６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.14 - 8.13 (m, 2H), 7.81 - 7.79 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 6.06 - 6.05 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.52 (s, 3H)

【0222】

実施例２５：２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－１１－（トリフルオロメトキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（ａ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１１－（トリフルオロメトキシ）－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに（（２，２－ジメチル－６－（トリフルオロメトキシ）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１１－（トリフルオロメトキシ）－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（５０ｍｇ、４２％）を得た。

【0223】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－１１－（トリフルオロメトキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
７，７－ビス（フルオロメチル）－２－フェニル－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１１－（トリフルオロメトキシ）－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンを使用したこと以外は、前記実施例１（ｂ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－１１－（トリフルオロメトキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（２０ｍｇ、６０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ = 10.30 (s, 1H), 8.17 - 8.11 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 7.76 - 7.70 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.21 (br s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.54 (d, J = 3.1 Hz, 6H)

【0224】

実施例２６：２－（４－アセチルフェニル）－１１－シクロプロピル－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（ａ）２－（４－アセチルフェニル）－１１－シクロプロピル－７，７－ジメチル－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに（（６－シクロプロピル－２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－１１－シクロプロピル－７，７－ジメチル－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（５４ｍｇ、５０％）を得た。

【0225】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－１１－シクロプロピル－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
７，７－ビス（フルオロメチル）－２－フェニル－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－１１－シクロプロピル－７，７－ジメチル－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンを使用したこと以外は、前記実施例１（ｂ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－１１－シクロプロピル－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（１８ｍｇ、４８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 9.37 (s, 1H), 8.12 - 8.06 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 7.70 - 7.65 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.88 (br s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.44 (d, J = 2.2, 8.3 Hz, 2H), 0.28 (br t, J = 5.9 Hz, 2H)

【0226】

実施例２７：２－（４－アセチルフェニル）－９，１１－ジフルオロ－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（ａ）２－（４－アセチルフェニル）－９，１１－ジフルオロ－７，７－ジメチル－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに（（６，８－ジフルオロ－２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－９，１１－ジフルオロ－７，７－ジメチル－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（５４ｍｇ、５２％）を得た。

【0227】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－９，１１－ジフルオロ－７，７－ジメチル－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
７，７－ビス（フルオロメチル）－２－フェニル－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－９，１１－ジフルオロ－７，７－ジメチル－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンを使用したこと以外は、前記実施例１（ｂ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－９，１１－ジフルオロ－７，７－ジメチル－１０－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（１５ｍｇ、５８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 10.31 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 - 6.80 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)

【0228】

実施例２８：２－（４－アセチルフェニル）－１０－アミノ－９，１１－ジブロモ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの代わりに２－（４－アセチルアミン）－７，７－ジメチル－１０－モルホリノ－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンを使用したこと以外は、前記実施例１０（ｃ）と同様の方法で製造して、２－（４－アセチルフェニル）－１０－アミノ－９，１１－ジブロモ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（２０ｍｇ、３２％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.17-8.11 (m, 2H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.15 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.01 (br s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)

【0229】

実施例２９：２－（４－アセチルフェニル）－１０－（イソプロピルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
前記実施例７で得られた２－（４－アセチルアミン）－７，７－ジメチル－１０－モルホリノ－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（７１３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（７ｍＬ）に溶解し、２－メトキシプロプ－１－エン－（２５３ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３３ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）及び酢酸（３６８ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水＝５：９５～１００：０）により分離して、２－（４－アセチルフェニル）－１０－（イソプロピルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（５２６ｍｇ、６６％）を得た
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.16 - 8.11 (m, 2H), 7.81 - 7.77 (m, J = 8.7 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.94 (br d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 2H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.52 (d, J = 3.3 Hz, 5H), 1.48 - 1.47 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 6H)

【0230】

実施例３０：２－（４－アセチルフェニル）－１０－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
前記実施例７で得られた２－（４－アセチルアミン）－７，７－ジメチル－１０－モルホリノ－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とニトロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（４．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルトゥリクルロロアセトイミダート（１０７μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）により分離して、２－（４－アセチルフェニル）－１０－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（５ｍｇ、４．４％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 6.28 - 6.21 (m, 1H), 6.12 - 6.07 (m, 1H), 5.90 - 5.83 (m, 1H), 5.54 - 5.48 (m, 1H), 5.18 - 5.12 (m, 1H), 4.19 - 4.03 (m, 2H), 2.58 - 2.56 (m, 3H), 1.47 - 1.43 (m, 6H), 1.19 - 1.17 (m, 9H)

【0231】

実施例３１：２－（４－アセチルフェニル）－１０－アミノ－９，１１－ジクロロ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの代わりに２－（４－アセチルアミン）－７，７－ジメチル－１０－モルホリノ－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンを使用したこと以外は、前記実施例１１と同じ方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－１０－アミノ－９，１１－ジクロロ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（５３ｍｇ、３８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.16 - 8.09 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 - 7.82 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.85 (br s, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 4.4,16.6 Hz, 1H), 4.16 (br d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.03 - 2.00 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.5Hz, 6H)

【0232】

実施例３２：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（メチルアミノ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）（メチル）カルバメートの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）（メチル）カルバメートを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）（メチル）カルバメート（５４ｍｇ、３６％）を得た。

【0233】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（メチルアミノ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）（メチル）カルバメートを使用したこと以外は、前記実施例７と同じ方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（メチルアミノ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（２３ｍｇ、５８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.15 - 8.10 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 - 7.83 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.89 - 5.54 (m, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.33 (dd, J = 4.9,16.5 Hz, 1H), 4.12 (br d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.76 (br s, 1H), 2.80 (S, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 6H)

【0234】

実施例３３：２－（４－アセチルフェニル）－１０－（ジエチルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりにＮ，Ｎ－ジエチル－２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－アミンを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－１０－（ジエチルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（３０ｍｇ、５１％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ = 8.14 - 8.12 (m, 2H) 7.79 - 7.78 (m, 2H), 6.87 - 6.85 (m, 1H), 6.27 - 6.24 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.05 - 1.02 (m, 6H)

【0235】

実施例３４：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（ピロリジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに１－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピロリジンを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（ピロリジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（１００ｍｇ、４２％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ = 8.14 - 8.12 (m, 2H) 7.79 - 7.77 (m, 2H), 6.88 - 6.86 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.95 - 5.95 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 3.14 (s, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.91 (s, 4H), 1.53 (s, 6H)

【0236】

実施例３５：２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（オキセタン－３－イルアミノ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）カルバメートの合成
４－（４－アセチルフェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンの代わりに４－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンを使用したこと以外は、前記実施例６と同じ方法で合成して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）カルバメート（８２ｍｇ、４３％）を得た。

【0237】

（ｂ）１０－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）カルバメートを使用したこと以外は、前記実施例７と同じ方法で合成して、１０－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（５６ｍｇ、７８％）を得た。

【0238】

（ｃ）２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（オキセタン－３－イルアミノ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
前記実施例３５（ｂ）で得られた１０－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（１７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、３－オキセタノン（４．１５μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）、酢酸（２．４６８μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）プロパン－２－オレアート（１２．８μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）により分離して、２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（オキセタン－３－イルアミノ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（８ｍｇ、４１％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.63 (br dd, J = 4.6, 8.8 Hz, 2H), 7.23 (br t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.17 - 6.11 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.90 - 5.84 (m, 1H), 5.73 (br s, 1H), 4.99 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.58 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 4.9, 16.4 Hz, 1H), 4.10 (br d, J= 16.3 Hz, 1H), 1.60 (s, 6H)

【0239】

実施例３６：２－（４－アセチルフェニル）－９，１１－ジクロロ－７，７－ジメチル－１０－（メチルアミノ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（メチルアミノ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンを使用したこと以外は、前記実施例１１と同じ方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－９，１１－ジクロロ－７，７－ジメチル－１０－（メチルアミノ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（３２ｍｇ、２８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 - 8.08 (m, 2H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 5.83 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 4.17 (dt, J = 16.5, 2.8 Hz, 1H), 4.00 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.16 (dd, J = 6.4, 4.5 Hz, 6H)

【0240】

実施例３７：２－（４－アセチルフェニル）－９，１１－ジクロロ－１０－（イソプロピルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－１０－（イソプロピルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンを使用したこと以外は、前記実施例１１と同じ方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－９，１１－ジクロロ－１０－（イソプロピルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（２２ｍｇ、３０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.88 - 5.81 (m, 1H), 5.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.28 (ddd, J = 16.6, 4.5, 1.4 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 16.5, 2.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.63 (d, J = 15.3 Hz, 7H)

【0241】

実施例３８：２－（４－アセチルフェニル）－１０－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに５－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾールを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－１０－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（４２ｍｇ、５０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.18 - 8.10 (m, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.03 (td, J = 3.7, 1.8 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)

【0242】

実施例３９：２－（４－アセチルフェニル）－１０－（２，５－ジメチルチアゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに４－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）－２，５－ジメチルチアゾールを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－１０－（２，５－ジメチルチアゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（２８ｍｇ、４８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.18 - 8.10 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.00 (td, J = 3.7, 1.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 2.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)

【0243】

実施例４０：２－（４－アセチルフェニル）－１０－（１－エチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに４－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）－１－エチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾールを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－１０－（１－エチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（３８ｍｇ、５１％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.18 - 8.10 (m, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.00 (h, J = 1.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.23 (q, J = 2.6 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)

【0244】

実施例４１：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（３－メチルイソオキサゾール－４－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに４－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）－３－メチルイソオキサゾールを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（３－メチルイソオキサゾール－４－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（３３ｍｇ、５４％）を得た。
¹H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 8.41 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.91 - 5.86 (m, 1H), 5.77 (s,1H), 4.33 (dd, J = 16.5, 4.8 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 16.5, 2.6 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.64 (d, J = 11.2 Hz, 6H)

【0245】

実施例４２：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（ピリジン－３－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに３－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピリジンを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（ピリジン－３－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（２５ｍｇ、６０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.80 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 2H), 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.82 (dt, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.19 (d, J= 1.3 Hz, 2H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 5.91 - 5.86 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.17 (dt, J = 16.4, 2.6 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.65 (d, J = 10.6 Hz, 7H)

【0246】

実施例４３：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（ピリジン－４－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに３－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピリジンを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（ピリジン－４－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（４２ｍｇ、５０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, ) δ 8.66 - 8.61 (m, 2H), 8.15 - 8.09 (m, 2H), 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 5.89 (dt, J = 4.7, 2.3 Hz, 1H),5.78 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 4.33 (ddd, J = 16.5, 4.8, 1.4 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 16.5, 2.7 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.65 (d, J = 12.1 Hz, 6H)

【0247】

実施例４４：４－（７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－１０－（ピロリジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－２（３Ｈ）－イル）安息香酸の合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに１－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）ピロリジンを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、４－（７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－１０－（ピロリジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－２（３Ｈ）－イル）安息香酸（３４ｍｇ、４５％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, ) δ 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 4.9, 2.2 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.10 (dt, J = 16.3, 2.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 4H), 2.03 - 1.91 (m, 4H), 1.61 (d, J = 12.6 Hz, 6H)

【0248】

実施例４５：２－（４－アセチルフェニル）－１０－（イソプロピル（メチル）アミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりにＮ－イソプロピル－Ｎ，２，２－トリメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－アミンを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－１０－（イソプロピル（メチル）アミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（２０ｍｇ、３８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.87 - 7.82 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.87 - 5.81 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 4.09 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.02 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.60 (d, J = 11.9 Hz, 6H), 1.12 (dd, J = 6.6, 1.2 Hz, 6H)

【0249】

実施例４６：２－（４－アセチルフェニル）－１０－（エチル（イソプロピル）アミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
２－（４－アセチルフェニル）－１０－アミノ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－１０－（エチルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンを使用したこと以外は、前記実施例２９と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－１０－（エチル（イソプロピル）アミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（１５ｍｇ、３９％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.96 (q, J = 2.5 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 2H), 3.95 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.16 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.05 (t, J = 6.9 Hz, 3H)

【0250】

実施例４７：２－（４－アセチルフェニル）－１０－（ジイソプロピルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりにＮ，Ｎ－ジイソプロピル－２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－アミンを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－１０－（ジイソプロピルアミノ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（３０ｍｇ、４０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.96 (dt, J = 4.7, 2.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.27 - 4.12 (m, 2H), 3.74 (hept, J = 6.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.53 (d, J = 3.5 Hz, 6H), 1.15 (dd, J = 6.7, 1.4 Hz, 12H)

【0251】

実施例４８：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－７，７－ジメチル－１０－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに１－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）－４－メチルピペラジンを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－７，７－ジメチル－１０－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（２２ｍｇ、４７％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.52 (s, 3H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.86 - 5.82 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.29 (dd, J = 16.3, 5.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 4H), 2.54 (s, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)

【0252】

実施例４９：７，７－ジメチル－１０－（４－メティルピレラジン－１－イル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンの代わりに４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンを使用したこと以外は、前記実施例４８と同じ方法で合成して、７，７－ジメチル－１０－（４－メティルピレラジン－１－イル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（３０ｍｇ、６０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.87 - 5.83 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.31 (dd, J = 16.3, 5.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.58 (s, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 6H)

【0253】

実施例５０：２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンの代わりに４－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンを使用したこと以外は、前記実施例４８と同じ方法で合成して、２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（３０ｍｇ、６０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 9.0, 8.2 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.88 - 5.82 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.29 (dd, J = 16.6, 5.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 4H), 2.66 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.9 Hz, 6H)

【0254】

実施例５１：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンの代わりに４－（４－アセチルフェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンを使用したこと以外は、前記実施例４８と同じ方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（３２ｍｇ、４８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.88 - 5.82 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 16.5, 5.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.24 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.70 (s, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.60 (d, J = 5.9 Hz, 6H)

【0255】

実施例５２：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
７－アミノ－３－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（ピペラジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンヒドロクロリドを使用したこと以外は、前記中間体１１（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（３４ｍｇ、７０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 16.4, 4.9 Hz, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.36 - 3.31 (m, 4H), 3.27 - 3.23 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.6 (d, J= 4.0 Hz, 6H)

【0256】

実施例５３：１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－２－（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（ａ）４－（７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－１０－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－２（３Ｈ）－イル）安息香酸の合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに２，２－ジメチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３－ビニル－２Ｈ－クロメンを、４－（４－アセチルフェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンの代わりに４－（３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアゾリジン－４－イル）安息香酸を使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、４－（７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－１０－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－２（３Ｈ）－イル）安息香酸（１００ｍｇ、３０％）を得た。

【0257】

（ｂ）７，７－ジメチル－２－（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）－１０－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
前記実施例５３（ａ）で得られた４－（７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－１０－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－２（３Ｈ）－イル）安息香酸（２３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１３１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（９２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。モルホリン（５１．４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに３時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１、ｖ／ｖ）により分離して、７，７－ジメチル－２－（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）－１０－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（１４０ｍｇ、５４％）を得た。

【0258】

（ｃ）１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－２－（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
２，２－ビス（フルオロメチル）－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）クロマン－４－オンの代わりに７，７－ジメチル－２－（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）－１０－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンを使用したこと以外は、前記中間体３１（ｄ）と同様の方法で合成して、１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－２－（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（５０ｍｇ、７０％）を得た
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 9.47 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.40 - 6.36 (m, 1H), 6.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.95 (dt, J = 4.8, 2.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.63 (s, 8H), 1.54 (s, 3H), 1.51 (s, 3H)

【0259】

実施例５４：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－２（３Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－１０－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－２（３Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
モルホリンの代わりに１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジンを使用したこと以外は、前記実施例５３（ｂ）と同様の方法で合成して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－１０－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－２（３Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、７０％）を得た。

【0260】

（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－２（３Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
２，２－ビス（フルオロメチル）－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）クロマン－４－オンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－１０－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－２（３Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用したこと以外は、前記中間体３１（ｄ）と同様の方法で合成して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－２（３Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３８ｍｇ、５１％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 1H), 4.11 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 8H), 1.60 (s, 6H), 1.48 (s, 9H)

【0261】

実施例５５：１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－２－（４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－２（３Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用したこと以外は、前記実施例７と同じ方法で合成して、１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－２－（４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（１２ｍｇ、７０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.31 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 6.39 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.83 (s, 4H), 3.25 (s, 4H), 1.58 (d, J = 10.7 Hz, 6H)

【0262】

実施例５６：１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（ａ）７，７－ジメチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－１０－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
モルホリンの代わりにＮ－メチルピペラジンを使用したこと以外は、前記実施例５３（ｂ）と同様の方法で合成して、７，７－ジメチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－１０－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（８０ｍｇ、５６％）を得た。

【0263】

（ｂ）１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
２，２－ビス（フルオロメチル）－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）クロマン－４－オンの代わりに７，７－ジメチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－１０－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンを使用したこと以外は、前記中間体３１（ｄ）と同様の方法で合成して、１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（４２ｍｇ、７２％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.43 - 6.36 (m, 2H), 5.87 - 5.81 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 16.3, 4.9 Hz, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.62 (d, J = 39.6 Hz, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)

【0264】

実施例５７：７，７－ジメチル－２－（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）－１０－（ピロリジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
４－（７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－１０－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－２（３Ｈ）－イル）安息香酸の代わりに４－（７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－１０－（ピロリジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－２（３Ｈ）－イル）安息香酸を使用したこと以外は、前記実施例５３（ｂ）と同様の方法で合成して、７，７－ジメチル－２－（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）－１０－（ピロリジン－１－イル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（４０ｍｇ、６２％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.19 - 6.12 (m, 1H), 6.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 16.3, 5.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 7H), 3.51 (s, 1H), 3.21 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.99 - 1.92 (m, 4H), 1.60 (d, J = 10.3 Hz, 6H)

【0265】

実施例５８：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピバレートの合成
前記実施例１０（ｂ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２２０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物にトリメチルアセチルクロリド（１３６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で１５時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）により分離して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピバレート（３３１ｍｇ、９１％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.02 (h, J = 1.8 Hz, 1H), 5.75 - 5.70 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 3.7, 2.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).

【0266】

実施例５９：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル３－メチルブタン酸の合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりに３－メチルブタノイルクロリドを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル３－メチルブタン酸（１００ｍｇ、９０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.02 (q, J = 3.1 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 3.7, 2.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.43 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

【0267】

実施例６０：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルアセテートの合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりにアセチルクロリドを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルアセテート（１０２ｍｇ、９８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.17 - 8.10 (m, 2H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 3.9, 2.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).

【0268】

実施例６１：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルエチルカーボネートの合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりにエチルクロロホルメートを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルエチルカーボネート（１２０ｍｇ、９４％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 2H), 5.87 (dt, J = 4.7, 2.3 Hz, 1H), 5.72 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 3H), 4.13 (dt, J = 16.5, 2.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.61 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)

【0269】

実施例６２：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジメチルカルバメートの合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりにジメチルカルバモイルクロリドを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジメチルカルバメート（４００ｍｇ、９９％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.01 (td, J = 3.7, 1.8 Hz,1H), 5.74 - 5.66 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 3.8, 2.0 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).

【0270】

実施例６３：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルモルホリン－４－カルボキシレートの合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりに４－モルホリンカルボニルクロリドを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルモルホリン－４－カルボキシレート（２１０ｍｇ、９６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.01 (q, J = 3.1 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.21 (dd, J = 3.8, 2.0 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 5.7, 4.0 Hz, 4H), 3.47 (d, J = 58.3 Hz, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).

【0271】

実施例６４：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸の合成
（ａ）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートの合成
前記実施例１０（ｂ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－ブロモ－テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート（１．４２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及び４Å分子篩（３ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁し、窒素気流下で１時間撹拌した。反応混合物に炭酸銀（１．３１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後に、０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（３５８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１５時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物にトリエチルアミンを数滴加え、不溶性固体をセライトでろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧蒸留により濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水＝５：９５～１００：０）により分離して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（１７８ｍｇ、１０％）を得た。

【0272】

（ｂ）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸の合成
前記実施例６４（ａ）で得られた（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（１７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール／トリエチルアミンの混合溶媒（１：１、１０ｍＬ）に溶解し、水（９ｍＬ）を滴加し、室温で２時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を減圧蒸留により濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水＝５：９５～１００：０）により分離して、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（９０ｍｇ、６２％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.18 - 8.13 (m, 2H), 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H), 6.71 (ddd, J = 8.6, 4.2, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 6.01 - 5.94 (m, 1H), 5.71 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.96 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.59 (ddt, J = 9.5, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 3.48 - 3.44 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.57 (d, J = 4.3 Hz, 3H).

【0273】

実施例６５：ナトリウム（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレートの合成
前記実施例６４（ｂ）で得られた（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に懸濁し、炭酸水素ナトリウム（１４．１１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を減圧蒸留により濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、ナトリウム（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート（９７ｍｇ、９４％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, D₂O) δ 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 6.94 (ddd, J = 24.0, 8.7, 1.0 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 9.4, 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 4.1, 2.4 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 3.9, 1.9 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.57 - 1.50 (m, 6H).

【0274】

実施例６６：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－メチルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリドの合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりに４－メチルピペラジン－１－カルボニルクロリドを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－メチルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド（４００ｍｇ、８７％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.63 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.62 (d, J = 20.3 Hz, 6H)

【0275】

実施例６７：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリドの合成
（ａ）１－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１，４－ジエチルアゾジカルボキシレートの合成
前記実施例１０（ｂ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（４ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．９ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル ４－クロロカルボニルピペラジン－１－カルボキシレート（２．８５ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（３５０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、１５時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）により分離して、１－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１，４－ジエチルアゾジカルボキシレート（６ｇ、９９％）を得た。

【0276】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリドの合成
前記実施例６７（ａ）で得られた１－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１，４－ジエチルアゾジカルボキシレート（６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸溶液（１０ｍＬ、４Ｍ／ジオキサン）を滴加し、室温で１５時間撹拌した。反応完了後に、得られた固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド（５．２ｇ、９６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.18 (s, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).

【0277】

実施例６８：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（２－オキソプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
４－（７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－１０－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－２（３Ｈ）－イル）安息香酸の代わりに化合物ピルビン酸を、モルホリンの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリドを使用したこと以外は、前記実施例５３（ｂ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（２－オキソプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、５３％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.73 - 6.65 (m, 2H), 5.89 - 5.81 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 16.4, 4.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.61 (d, J = 17.3 Hz, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.60 (d, J = 5.7 Hz, 6H).

【0278】

実施例６９：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジヒドロゲンホスフェートの合成
（ａ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジエチルホスフェートの合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりにジエチルクロロホスフェートを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジエチルホスフェート（３ｇ、９５％）を得た。

【0279】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジヒドロゲンホスフェートの合成
前記実施例６９（ａ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジエチルホスフェート（１．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、ブロモトリメチルシラン（１．６５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を減圧蒸留により濃縮し、得られた残渣にメタノール（３０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧蒸留により濃縮し、エタノールで再結晶して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジヒドロゲンホスフェート（１．３ｇ、９６％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, D₂O) δ 8.22 (dt, J = 8.4, 0.5 Hz, 2H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.93 (ddd, J = 8.5, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.02 (td, J = 4.2, 3.8, 1.9Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.62 (s, 3H).

【0280】

実施例７０：ジナトリウム ２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルホスフェートの合成
前記実施例６９（ｂ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジヒドロゲンホスフェート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に懸濁し、炭酸水素ナトリウム（３３．７８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物をアセトン（１０ｍＬ）に滴加し、沈殿した固体をろ過し、アセトンで洗浄して、ジナトリウム ２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルホスフェート（８０ｍｇ、８０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.30 - 8.22 (m, 2H), 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.36 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.71 (d, J = 19.9 Hz, 6H).

【0281】

実施例７１：１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－アミニウム２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルホスフェートの合成
前記実施例６９（ｂ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジヒドロゲンホスフェート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に懸濁し、トロメタミン（２４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物をアセトン（１０ｍＬ）に滴加し、沈殿した固体をろ過し、アセトンで洗浄して、１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－アミニウム２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルホスフェート（７８ｍｇ、５３％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.86 - 7.73 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.35 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 12H), 2.80 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 1.70 (d, J = 18.5 Hz, 6H).

【0282】

実施例７２：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジメチルグリシネートヒドロクロリドの合成
前記実施例１０（ｂ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（２ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．４５ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）と２－（ジメチルアミノ）アセチルクロリド（０．８７ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、得られた残渣をアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸溶液（１０ｍＬ、４Ｍ／ジオキサン）を滴加し、室温で３０分間撹拌した。得られた固体沈殿物をろ過し、アセトンで洗浄して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジメチルグリシネートヒドロクロリド（９００ｍｇ、３５％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, D₂O) δ 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 2H), 5.96 - 5.91 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.16 (dt, J = 3.9, 2.3 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 0.8 Hz, 6H), 2.61 (s, 3H), 1.53 (d, J = 9.7 Hz, 6H).

【0283】

実施例７３：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（２－メトキシエチル）カーボネートの合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりにメトキシエチルカルボノクロリデートを使用したこと以外は、前記実施例９９と同様の方法で製造して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（２－メトキシエチル）カーボネート（１２０ｍｇ、９５％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.17 - 8.07 (m, 2H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.03 (td, J = 3.8, 1.8 Hz, 1H), 5.76 - 5.68 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 3.9, 2.0 Hz, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).

【0284】

実施例７４：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりにピロリジン－１－カルボニルクロリドを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピロリジン－１－カルボキシレート（９８ｍｇ、９６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.75 - 6.69 (m, 2H), 5.84 (dt, J = 4.7, 2.3 Hz, 1H), 5.75 - 5.68 (m, 1H), 4.29 (ddd, J = 16.5, 4.8, 1.4 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 16.4, 2.6 Hz, 1H), 3.49 (dt, J = 27.1, 6.4 Hz, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.99 - 1.85 (m, 4H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

【0285】

実施例７５：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）カーボネートの合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりに２－［２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチルカルボノクロリデートを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）カーボネート（６０ｍｇ、９０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 - 8.04 (m, 2H), 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 - 6.71 (m, 2H), 5.86 (dt, J = 4.7, 2.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 16.5, 4.8 Hz, 1H), 4.13 (dt, J = 16.5, 2.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 13.9, 5.4 Hz, 10H), 3.54 (dd, J = 5.9, 3.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.60 (d, J = 3.9 Hz, 6H).

【0286】

実施例７６：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジエチルカルバメートの合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりにタイエティルカバミククロリドを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジエチルカルバメート（１２０ｍｇ、９４％）を得た
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 2H), 5.84 (dt, J = 4.7, 2.2 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.29 (ddd, J = 16.6, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 16.4, 2.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.60 (d, J = 4.1 Hz, 6H), 1.26 - 1.15 (m, 6H).

【0287】

実施例７７：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルＬ－グルタミネート２，２，２－トリフルオロ酢酸の合成
（ａ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタミネートの合成
前記実施例１０（ｂ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（３５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－５－アミノ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸（２４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３２０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、室温で１５時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５、ｖ／ｖ）により分離して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタミネート（２５０ｍｇ、４６％）を得た。

【0288】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルＬ－グルタミネートの合成
前記実施例７７（ａ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタミネート（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴加し、室温で５時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。分離した水層を凍結乾燥して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルＬ－グルタミネート（８０ｍｇ、２４％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.50 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (s, 2H), 2.42 (dd, J = 17.8, 7.3 Hz, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.63 (d, J = 16.6 Hz, 6H), 1.32 (s, 3H).

【0289】

実施例７８：（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－アルギニン２，２，２－トリフルオロ酢酸の合成
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－アルギニネートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－アミノ－５－グアニジノペンタン酸（７９０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）と４－ジメチルアミノピリジン（６１１ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、１０ｍＬのジクロロメタンに溶解したビス－（４－ニトロフェニル）カーボネート（７６８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）溶液を反応混合物に滴加した。反応混合物を－１０℃に冷却し、５時間撹拌し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（１．２５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）と４－ジメチルアミノピリジン（３０５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）溶液を反応混合物に滴加し、－１０℃で２時間撹拌し、室温まで昇温し、７２さらに時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１、ｖ／ｖ）により分離して、ｔｅｒｔ－ブチル（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－アルギニネート（８００ｍｇ、４７％）を得た。

【0290】

（ｂ）（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－アルギニン２，２，２－トリフルオロ酢酸の合成
前記実施例７８（ａ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－アルギニネート（６００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（２．９６ｇ、２６ｍｍｏｌ）を滴加し、０℃で３時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を減圧蒸留により濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－アルギニン２，２，２－トリフルオロ酢酸（６１１ｍｇ、９１％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.17 - 8.09 (m, 3H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (dt, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.02 (q, J = 3.2 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 2H), 3.99 (td, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 3.11 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.40 (m, 10H).

【0291】

実施例７９：１－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）２－メチル（２Ｓ）－ピロリジン－１，２－ジエチルアゾジカルボキシレートの合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりに１－（クロロカルボニル）プロリンメチルエステルを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、１－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）２－メチル（２Ｓ）－ピロリジン－１，２－ジエチルアゾジカルボキシレート（１００ｍｇ、８５％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.29 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.70 - 3.53 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.37 - 2.17 (m, 1H), 2.14 - 1.89 (m, 4H), 1.59 (d, J = 4.4 Hz, 6H).

【0292】

実施例８０：メチル（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネートの合成
前記実施例１０（ｂ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（１８９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解したメチル２－イソシアナト－４－メチル－ペンタン酸（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）溶液と４－ジメチルアミノピリジン（５６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２０時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水＝５：９５～１００：０）により分離して、メチル（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（１４１ｍｇ、５３％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 2.4, 1.0 Hz, 1H), 6.04 - 5.99 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.21 (t, J = 2.7 Hz, 2H), 4.09 (dq, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.66 (dd, J = 14.8, 7.1 Hz, 1H), 1.63 - 1.45 (m, 8H), 0.89 (dd, J = 12.4, 6.5 Hz, 6H).

【0293】

実施例８１：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルＬ－ロイシネート２，２，２－トリフルオロ酢酸の合成
（ａ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシネートの合成
（２Ｓ）－５－アミノ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸の代わりに（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタン酸を使用したこと以外は、前記実施例７７（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシネート（２００ｍｇ、７８％）を得た。

【0294】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルＬ－ロイシネート２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタミネートの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシネートを使用したこと以外は、前記実施例７７（ｂ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルＬ－ロイシネート２，２，２－トリフルオロアセテート（３９ｍｇ、３５％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, ) δ 8.64 - 8.33 (m, 3H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.19 (ddd, J = 8.4, 3.4, 1.1 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 6.04 (dt, J = 5.9, 3.5 Hz, 1H), 5.75 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.83 (td, J = 13.0, 12.0, 6.4 Hz, 2H), 1.74 (q, J = 7.3, 6.7 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 28.9 Hz, 6H), 0.96 (dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 6H).

【0295】

実施例８２：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（Ｌ－プロリル）ピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリドの合成
（ａ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
前記実施例６７（ｂ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン（９１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１３５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（８．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）により分離して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、６２％）を得た。

【0296】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（Ｌ－プロリル）ピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリドの合成
１－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１，４－ジエチルアゾジカルボキシレートの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用したこと以外は、前記実施例６７（ｂ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（Ｌ－プロリル）ピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド（５０ｍｇ、７８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.60(m, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.03 (q, J= 16.4 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 20.7 Hz, 8H), 3.49 - 3.38 (m,3H), 2.58 (s, 3H), 2.49 (s, 1H), 2.00 (ddd, J = 50.6, 13.5,6.9 Hz, 4H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 7H).

【0297】

実施例８３：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルメチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメート２，２，２－トリフルオロ酢酸の合成
（ａ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルｔｅｒｔ－ブチルエタン－１，２－ジイルビス（メチルカルバメート）の合成
トリホスゲン（６１１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメート（４００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を滴加し、続いてトリエチルアミン（６１９ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、室温まで昇温し、１時間撹拌した。水を加えて層分離し、有機層を抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．８６ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（８４７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）溶液を反応混合物に滴加し、室温で３０分間撹拌した。反応完了後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、得られた残渣をＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９、ｖ／ｖ）により分離して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルｔｅｒｔ－ブチルエタン－１，２－ジイルビス（メチルカルバメート）（１．０１ｇ、７９％）を得た。

【0298】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルメチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメート２，２，２－トリフルオロ酢酸の合成
２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタミネートの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルｔｅｒｔ－ブチルエタン－１，２－ジイルビス（メチルカルバメート）を使用したこと以外は、前記実施例７７（ｂ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルメチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメート２，２，２－トリフルオロ酢酸（２３０ｍｇ、４２％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.54 (d, J = 34.8 Hz, 1H), 8.18 - 8.10 (m, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 9.0, 1.1 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 6.02 (td, J = 3.7, 1.8 Hz, 1H), 5.71 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 4.1, 2.0 Hz, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.96 (d, J = 42.0 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).

【0299】

実施例８４：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（２－アミノエチル）（エチル）カルバメートヒドロクロリドの合成
（ａ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（エチル）カルバメートの合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりにｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［クロロカルボニル（エチル）アミノ］エチル］カルバメートを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（エチル）カルバメートを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に使用した。

【0300】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（２－アミノエチル）（エチル）カルバメートヒドロクロリドの合成
１－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１，４－ジエチルアゾジカルボキシレートの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（エチル）カルバメートを使用したこと以外は、前記実施例６７（ｂ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（２－アミノエチル）（エチル）カルバメートヒドロクロリド（８０ｍｇ、５４％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, D₂O) δ 8.09 (dd, J = 13.4, 8.3 Hz, 2H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 16.6, 8.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.28 (dt, J = 28.2, 6.1 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.22 (dt, J = 37.3, 7.1 Hz, 3H).

【0301】

実施例８５）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルメチル（ピロリジン－３－イル）カルバメートヒドロクロリドの合成
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりにＮ－メチル－Ｎ－ピロリジン－３－イル－カルバモイルクロリドを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、８６％）を得た。

【0302】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルメチル（ピロリジン－３－イル）カルバメートヒドロクロリドの合成
１－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１，４－ジエチルアゾジカルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ３－（（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレートを使用したこと以外は、前記実施例６７（ｂ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルメチル（ピロリジン－３－イル）カルバメートヒドロクロリド（８０ｍｇ、５４％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, D₂O) δ 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.43 (s, 1H), 3.32 (d, J = 21.5 Hz, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.38 (dtd, J = 12.8, 7.9, 4.5 Hz, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.54 (d, J = 4.1 Hz, 6H).

【0303】

実施例８６：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルビス（３－（ジメチルアミノ）プロピル）カルバメートジヒドロクロリドの合成
トリホスゲン（７７２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ピリジン（３．１ｇ、３９ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を０℃に維持しながらＮ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチル－プロパン－１，３－ジアミン（９７４ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を滴加し、室温まで昇温し、６時間撹拌した。反応混合物に４－ジメチルアミノピリジン（９７４ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（５４５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）溶液を滴加し、室温で１５時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、カラムクロマトグラフィーで（ジクロロメタン：メタノール＝９：１、ｖ／ｖ）により分離し、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（０．５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸溶液（１ｍＬ、４Ｍ／ジエチルエーテル）を加え、固体を沈殿させた。沈殿した固体をろ過して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルビス（３－（ジメチルアミノ）プロピル）カルバメートジヒドロクロリド（８８ｍｇ、９．６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 10.33 (d, J = 40.8 Hz, 2H), 8.25 - 8.03 (m, 2H), 7.93 - 7.72 (m, 2H),7.10 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.88 - 6.74 (m, 2H), 6.04 (td, J = 3.8, 1.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 2.5 Hz,1H), 4.23 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 3.15 - 3.00 (m, 4H), 2.76 (d, J = 4.0 Hz, 12H), 2.65 (s, 3H), 2.07 - 1.92 (m, 4H), 1.57 (d, J = 24.2 Hz, 6H)

【0304】

実施例８７：Ｎ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニネートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノエートを使用したこと以外は、前記実施例８３（ａ）と同様の方法で合成して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニネート（１２０ｍｇ、４０％）を得た。

【0305】

（ｂ）Ｎ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－アルギニネートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アルギニネートを使用したこと以外は、前記実施例７８（ｂ）と同様の方法で合成して、Ｎ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニン（６００ｍｇ、５２％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-D₆) δ 9.48 (s, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 2H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.98 - 5.92 (m, 1H),5.63 - 5.58 (m, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.1 Hz, 3H)

【0306】

実施例８８：ナトリウム Ｎ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニネートの合成
前記実施例８７（ｂ）で得られたＮ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニン（５３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に懸濁し、炭酸水素ナトリウム（８２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。分離した水層を凍結乾燥して、ナトリウム Ｎ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニネート（５１０ｍｇ、８８％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, D₂O) δ 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.71 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 3.45 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 43.2 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.58 (s, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

【0307】

実施例８９：Ｎ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチルグリシンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルアミノ）アセテートを使用したこと以外は、前記実施例８３（ａ）と同様の方法で合成して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート（６２０ｍｇ、４２％）を得た。

【0308】

（ｂ）Ｎ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチルグリシンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－アルギニネートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネートを使用したこと以外は、前記実施例７８（ｂ）と同様の方法で合成して、Ｎ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（２２０ｍｇ、５８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 12.83 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.78 - 6.66 (m, 1H), 6.66 - 6.54 (m, 1H), 6.01 (dt, J = 3.8, 2.4 Hz, 1H), 5.71 (s,1H), 4.21 (t, J = 2.5 Hz, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.05 - 2.89 (amide tautomer, m, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.59 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H)

【0309】

実施例９０：ナトリウム Ｎ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネートの合成
前記実施例８９（ｂ）で得られたＮ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（１５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）に懸濁し、炭酸水素ナトリウム（２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。分離した水層を凍結乾燥して、ナトリウム Ｎ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート（１３９ｍｇ、８３％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, D₂O) δ 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.00 (ddd, J = 23.8, 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 1H), 6.73 - 6.66 (m, 1H), 5.91 - 5.87 (m, 1H), 5.64 - 5.58 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 59.3 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.57 - 1.50 (m, 6H).

【0310】

実施例９１：３－（（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパン酸の合成
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパノエートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ３－（メチルアミノ）プロパノエートを使用したこと以外は、前記実施例８３（ａ）と同様の方法で合成して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパノエート（２３０ｍｇ、３８％）を得た。

【0311】

（ｂ）３－（（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパン酸の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－アルギニネートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ３－（（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパノエートを使用したこと以外は、前記実施例７８（ｂ）と同様の方法で合成して、３－（（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパン酸（９０ｍｇ、５０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 12.28 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.71 (s,1H), 4.24 - 4.19 (m, 2H), 3.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.02 - 2.87 (amide tautomer, m, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)

【0312】

実施例９２：ナトリウム３－（（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパノエートの合成
Ｎ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチルグリシンの代わりに３－（（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパン酸を使用したこと以外は、前記実施例９０と同じ方法で合成して、ナトリウム３－（（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパノエート（９２ｍｇ、８７％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, D₂O) δ 7.98 (dd, J = 8.5, 4.1 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 - 6.69 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 3.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 59.9 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.54 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.58 - 1.53 (m, 6H).

【0313】

実施例９３：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートトリフルオロアセテートの合成
（ａ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（４－ピペリジルメチル）カルバメートを使用したこと以外は、前記実施例８３（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、５０％）を得た。

【0314】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートトリフルオロアセテートの合成
２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタミネートの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用したこと以外は、前記実施例７７（ｂ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートトリフルオロアセテート（５０ｍｇ、３１％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.17 - 8.10 (m, 2H), 7.86 - 7.76 (m, 4H), 7.08 (dt, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.02 (q, J = 3.2 Hz, 1H), 5.73 - 5.68 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 2H), 4.13 - 3.95 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.47 - 1.37 (m, 1H), 1.25 - 1.19 (m, 1H).

【0315】

実施例９４：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートジヒドロクロリドの合成
（ａ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
２－（４－アセチルフェニル）－１０－アミノ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリドを、２－メトキシプロプ－１－エン－代わりにｔｅｒｔ－ブチル ４－オキソピペリジン－１－カルボキシレートを使用したこと以外は、前記実施例２９と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、４０％）を得た。

【0316】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートジヒドロクロリドの合成
１－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１，４－ジエチルアゾジカルボキシレートの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用したこと以外は、前記実施例６７（ｂ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートジヒドロクロリド（２００ｍｇ、８９％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 11.70 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 2H), 7.87 - 7.72 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.66 (m, 2H), 6.02 (q, J = 3.1 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.27 - 4.10 (m, 3H), 3.69 - 3.42 (m, 7H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).

【0317】

実施例９５：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートジヒドロクロリドの合成
前記実施例６７（ｂ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、水素化ナトリウム（２５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、６０％）を加え、室温で３０分間撹拌した。２－（クロロメチル）ピリジン（８７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物に水（５ｍＬ）を加えて急冷し、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥及びろ過し、減圧蒸留により濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）により分離して減圧蒸留により濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、４Ｍ塩酸溶液（１ｍＬ、４Ｍ／ジオキサン）を加え、１時間撹拌した。生成された沈殿物をろ過し、酢酸エチルで洗浄して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートジヒドロクロリド（１１５ｍｇ、４７％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.72 - 8.68 (m, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 2H), 7.96 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 - 6.69 (m, 2H), 6.02 (q, J = 2.5, 1.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.21 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 56.2 Hz, 8H), 2.64 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).

【0318】

実施例９６：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリドを、（２Ｓ）－５－アミノ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸の代わりに２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］酢酸を使用したこと以外は、前記実施例７７（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、７８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 -7.80 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.76 - 6.64 (m, 2H), 5.85(dt, J = 4.7, 2.2 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.27(m, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (dt, J = 16.7, 2.7 Hz, 1H), 3.72 -3.52 (m, 17H), 2.64 (s, 3H), 1.60 (d, J = 5.7 Hz, 6H).

【0319】

実施例９７：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（Ｌ－バリル）ピペラジン－１－カルボキシレートホルメートの合成
（ａ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
前記実施例６７（ｂ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタン酸（９１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１８９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１５６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で２時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を減圧蒸留により濃縮し、得られた残渣をＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）により分離して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、７３％）を得た。

【0320】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（Ｌ－バリル）ピペラジン－１－カルボキシレートホルメートの合成
前記実施例９７（ａ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸溶液（０．６ｍＬ、４Ｍ／ジオキサン）を滴加し、室温で３時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を減圧蒸留により濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水＝５：９５～１００：０）により分離し、凍結乾燥して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（Ｌ－バリル）ピペラジン－１－カルボキシレートホルメート（１７９ｍｇ、９４％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.24 (amine, d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.02 (td, J = 3.7, 1.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 3.8, 2.0 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.69 - 3.36 (m, 8H), 2.69 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 1.81 (dt, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

【0321】

実施例９８：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（Ｌ－ロイシル）ピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリドの合成
（ａ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタン酸の代わりに（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタン酸を使用したこと以外は、前記実施例９７（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、７６％）を得た。

【0322】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（Ｌ－ロイシル）ピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリドの合成
１－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１，４－ジエチルアゾジカルボキシレートの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用したこと以外は、前記実施例６７（ｂ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（Ｌ－ロイシル）ピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド（１２０ｍｇ、８８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.20 (s, 3H), 8.16 - 8.12 (m, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.02 (q, J = 3.4 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.43 - 3.24 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

【0323】

実施例９９：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（ジメチルグリシル）ピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリドの合成
２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリドを使用したこと以外は、前記実施例７２と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（ジメチルグリシル）ピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド（３２０ｍｇ、６７％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.88 - 3.63 (m, 8H), 3.08 (s, 6H), 2.79 (s, 3H), 1.70 (d, J = 18.4 Hz, 6H).

【0324】

実施例１００：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリドの合成
（ａ）１－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２，６－ジメチルピペラジン－１，４－ジエチルアゾジカルボキシレートの合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ４－クロロカルボニル－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレートを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、１－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２，６－ジメチルピペラジン－１，４－ジエチルアゾジカルボキシレート（７００ｍｇ、８８％）を得た。

【0325】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリドの合成
１－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１，４－ジエチルアゾジカルボキシレートの代わりに１－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２，６－ジメチルピペラジン－１，４－ジエチルアゾジカルボキシレートを使用したこと以外は、前記実施例６７（ｂ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド（１８０ｍｇ、８８％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-D₆) δ 9.31 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.02 (td, J = 3.7, 1.8 Hz, 1H), 5.75 - 5.69 (m, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.40 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 3.9, 2.0 Hz, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.04 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

【0326】

実施例１０１：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル２，６－ジメチル－４－プロリルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリドの合成
（ａ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）プロリル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートの合成
２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリドの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリドを、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタン酸の代わりに１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２－カルボン酸を使用したこと以外は、前記実施例９７（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）プロリル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、７０％）を得た。

【0327】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル２，６－ジメチル－４－プロリルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリドの合成
１－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１，４－ジエチルアゾジカルボキシレートの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）プロリル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用したこと以外は、前記実施例６７（ｂ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル２，６－ジメチル－４－プロリルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド（７８ｍｇ、８８％）を得た。
¹H NMR NMR (500 MHz, D₂O) δ 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.76 (dd, J = 24.6, 12.7 Hz, 1H), 3.53 - 3.37 (m, 4H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.54 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 2.24 - 1.92 (m, 5H), 1.56 (d, J = 9.4 Hz, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.28 - 1.24 (m, 3H).

【0328】

実施例１０２：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルヘプタノエートの合成
リメチルアセチルクロリドの代わりにヘプタノイルクロリドを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルヘプタノエート（１００ｍｇ、９２％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 - 8.07 (m, 2H), 7.88 - 7.80 (m, 2H),7.08 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.73 - 6.60 (m, 2H), 5.86 (dt, J = 4.7, 2.3Hz, 1H), 5.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.30 (ddd, J = 16.5, 4.8, 1.3 Hz, 1H),4.13 (dt, J = 16.6, 2.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.72(p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 1.42 - 1.29 (m, 6H), 0.93 -0.86 (m, 3H).

【0329】

実施例１０３：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル２，２－ジメチルブタン酸の合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりに２，２－ジメチルブタノイルクロリドを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル２，２－ジメチルブタン酸（１１５ｍｇ、９５％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 - 8.07 (m, 2H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 2H), 5.88 - 5.82 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.13 (dt, J = 16.4, 2.6 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.69 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 3.6 Hz, 6H), 1.55 (s, 3H), 1.29 - 1.25 (m, 6H), 0.98 - 0.90 (m, 3H).

【0330】

実施例１０４：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルエチルスクシネートの合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりにエチル４－クロロ－４－オキソ－ブタン酸を使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルエチルスクシネート（１２０ｍｇ、９２％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.02 (td, J = 3.7, 1.8 Hz, 1H), 5.75- 5.69 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 3.8, 2.0 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 5H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

【0331】

実施例１０５：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジイソプロピルカルバメートの合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりにＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルバモイルクロリドを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジイソプロピルカルバメート（８０ｍｇ、９５％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.16 - 8.10 (m, 2H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.12 - 7.03 (m,1H), 6.70 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.02 (q, J = 3.2 Hz, 1H), 5.71(s, 1H), 4.21 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 4.02 - 3.89 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.56 (d, J = 21.8 Hz,6H), 1.20 (d, J = 19.9 Hz, 14H).

【0332】

実施例１０６：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルイソプロピルカーボネートの合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりにイソプロピルクロロホルメート１Ｍ溶液（１Ｍ／トルエン）を使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルイソプロピルカーボネート（１２０ｍｇ、９３％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.83 -7.76 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.91 - 6.72 (m,2H), 6.02 (td, J = 3.7, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H),4.84 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 3.8, 2.0 Hz, 2H), 2.63(s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 6H).

【0333】

実施例１０７：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（２－（（２－ヒドロキシエチル）ジスルファニル）エチル）カーボネートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメートの代わりに２－ヒドロキシエチルジスルファイドを使用したこと以外は、前記実施例８３（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（２－（（２－ヒドロキシエチル）ジスルファニル）エチル）カーボネート（８３０ｍｇ、５８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 - 7.99 (m, 2H), 7.94 - 7.70 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 6.88 - 6.66 (m, 2H), 5.87 (dt, J = 4.9, 2.3 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.48 (td, J = 6.7, 1.1 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.31 (ddd, J = 16.1, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 16.3, 2.7 Hz, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 4H), 2.64 (d, J = 2.7 Hz, 6H), 1.61 (d, J = 6.3 Hz, 6H).

【0334】

実施例１０８：４－（２－（（２－（（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル）ジスルファニル）エトキシ）－４－オキソブタン酸の合成
前記実施例１０７で得られた２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（２－（（２－ヒドロキシエチル）ジスルファニル）エチル）カーボネート（７００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と４－ジメチルアミノピリジン（７１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン－２，５－ジオン（４６７ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加え、３５℃で１時間加熱撹拌した。反応完了後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１、ｖ／ｖ）により分離して、４－（２－（（２－（（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル）ジスルファニル）エトキシ）－４－オキソブタン酸（０．８１ｇ、９９％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.05 - 5.99 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.43 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 3.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.13 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).

【0335】

実施例１０９：ナトリウム ４－（２－（（２－（（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル）ジスルファニル）エトキシ）－４－オキソブタン酸の合成
Ｎ－（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｎ－メチルグリシンの代わりに４－（２－（（２－（（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル）ジスルファニル）エトキシ）－４－オキソブタン酸を使用したこと以外は、前記実施例９０と同じ方法で合成して、ナトリウム ４－（２－（（２－（（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル）ジスルファニル）エトキシ）－４－オキソブタン酸（１００ｍｇ、９０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.05 - 5.99 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.43 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 3.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.13 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.54 (s, 3H)

【0336】

実施例１１０：２－（４－アセチルフェニル）－１０－（２－ヒドロキシエトキシ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
前記実施例１０（ｂ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７５２ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をアセトンに懸濁し、２－ブロモエタノール（２９８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、６０℃で２４時間加熱撹拌した。反応完了後に、減圧蒸留でアセトンを除去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）により分離して、２－（４－アセチルフェニル）－１０－（２－ヒドロキシエトキシ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（４７８ｍｇ、８７％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-D₆) δ 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.20 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.64 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 16.2 Hz, 6H)

【0337】

実施例１１１：２－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）エチルＬ－ロイシネートヒドロクロリドの合成
（ａ）２－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）エチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシネートの合成
２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－１０－（２－ヒドロキシエトキシ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンを、（２Ｓ）－５－アミノ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸の代わりにＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ルーシーは一水和物を使用したこと以外は、前記実施例７７（ａ）と同様の方法で合成して、２－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）エチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシネート（９８ｍｇ、６２％）を得た。

【0338】

（ｂ）２－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）エチルＬ－ロイシネートヒドロクロリドの合成
１－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１，４－ジエチルアゾジカルボキシレートの代わりに２－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）エチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシネートを使用したこと以外は、前記実施例６７（ｂ）と同様の方法で合成して、２－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）エチルＬ－ロイシネートヒドロクロリド（７０ｍｇ、８０％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-D₆) δ 8.51 (s, 3H), 8.17 - 8.11 (m, 2H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.54 (dq, J= 13.0, 4.5 Hz, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.20 (q, J = 4.1 Hz, 4H), 3.98 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.75 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.62 (td, J = 7.2, 2.6 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 0.87 - 0.84 (m, 6H).

【0339】

実施例１１２：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンヒドロクロリドの合成
前記実施例１０（ｂ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３９５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）をアセトンに懸濁し、１－（２－クロロエチル）ピペリジン（１５８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を加え、７０℃で５時間撹拌した。反応完了後に、減圧蒸留でアセトンを除去し、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）により分離し、減圧蒸留により濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸溶液（２ｍＬ、４Ｍ／ジオキサン）を滴加し、室温で３０分間撹拌した。得られた固体沈殿物をろ過し、酢酸エチルで洗浄して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンヒドロクロリド（１２０ｍｇ、３０％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-D₆) δ 10.14 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59(dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.99 (d, J =2.0 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.33 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.19 (t, J =2.9 Hz, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 6H), 3.02 - 2.85 (m, 2H), 2.62 (s,3H), 1.82 - 1.62 (m, 5H), 1.54 (d, J = 13.7 Hz, 6H).

【0340】

実施例１１３：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（２－モルホリノエトキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンホルメートの合成
前記実施例１０（ｂ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（５６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６４ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、６０％）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（２９８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温に１５時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物に水（５ｍＬ）を加えて急冷した後、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥及びろ過し、減圧蒸留により濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水＝５：９５～１００：０）により分離し、凍結乾燥して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（２－モルホリノエトキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンホルメート（６０ｍｇ、７０％）を得た
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.72 - 6.67 (m, 2H), 5.86 (dt, J = 4.6, 2.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 4.14 (dt, J = 16.5, 2.6 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 60.0 Hz, 9H), 2.65 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.59 (s, 3H).

【0341】

実施例１１４：（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）メチル）ホスホン酸の合成
（ａ）ジエチル（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）メチル）ホスホネートの合成
前記実施例１０（ｂ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、６０％）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にジエトキシホスホリルメチル４－メチルベンゼンスルホネート（３４６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で１５時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮して、ジエチル（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）メチル）ホスホネートを定量的に得た。得られた化合物は精製せずに、次の反応に使用した。

【0342】

（ｂ）（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）メチル）ホスホン酸の合成
２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジエチルホスフェートの代わりにジエチル（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）メチル）ホスホネートを使用したこと以外は、前記実施例６９（ｂ）と同様の方法で合成して、（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）メチル）ホスホン酸（７０ｍｇ、５０％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-D₆) δ 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.87 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.43 (s, 6H)

【0343】

実施例１１５：ジナトリウム（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）メチル）ホスホネートの合成
２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジヒドロゲンホスフェートの代わりに（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）メチル）ホスホン酸を使用したこと以外は、前記実施例７０と同じ方法で合成して、ジナトリウム（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）メチル）ホスホネート（ｍｇ、％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, D₂O) δ 8.17 - 8.10 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.30 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 14.1, 1.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.53 (s, 7H)

【0344】

実施例１１６：２－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）エチルジメチルグリシネートヒドロクロリドの合成
２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－１０－（２－ヒドロキシエトキシ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンを使用したこと以外は、前記実施例７２と同様の方法で合成して、２－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）エチルジメチルグリシネートヒドロクロリド（９８ｍｇ、６２％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-D₆) δ 10.35 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.79 (q, J = 5.9, 4.5 Hz, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 1H),6.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.67 (s,1H), 4.48 (s, 2H), 4.32 - 4.12 (m, 6H), 2.83 (t, J = 3.4 Hz,6H), 2.63 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.61 - 1.46 (m, 6H).

【0345】

実施例１１７：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（１－（２－オキソプロパノイル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリドの合成
前記実施例９４（ｂ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートジヒドロクロリド（２０１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ピルビン酸（３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２２５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１３１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）に滴加し、室温で１９時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）により分離し、減圧蒸留により濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩酸溶液（１ｍＬ、１Ｍ／ジエチルエーテル）を滴加し、室温で３０分間撹拌した。得られた固体沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（１－（２－オキソプロパノイル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド（５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 11.18 (s, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 2H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 6.02 (td, J = 3.8, 1.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 3H), 4.12 (s, 1H), 3.77 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.48 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 3.12 (dd, J = 24.6, 12.6 Hz, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.18 (dd, J = 22.4, 12.3 Hz, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).

【0346】

実施例１１８：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリドの合成
（ａ）１－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２，２－ジメチルピペラジン－１，４－ジエチルアゾジカルボキシレートの合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ４－（クロロカルボニル）－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、１－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２，２－ジメチルピペラジン－１，４－ジエチルアゾジカルボキシレート（２００ｍｇ、７８％）を得た。

【0347】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリドの合成
１－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１，４－ジエチルアゾジカルボキシレートの代わりに１－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２，２－ジメチルピペラジン－１，４－ジエチルアゾジカルボキシレートを使用したこと以外は、前記実施例６７（ｂ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド（１００ｍｇ、８０％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, D₂O) δ 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.73 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.59 - 3.53 (m, 4H), 3.46 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 1.55 (s, 6H).

【0348】

実施例１１９：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（ジメチルグリシル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリドの合成
２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリドを使用したこと以外は、前記実施例７２と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル４－（ジメチルグリシル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド（５０ｍｇ、７４％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-D₆) δ 9.70 (d, J = 40.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 2H), 7.81 - 7.77 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 6.72 (ddd, J = 8.5, 6.5, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 11.1, 2.3 Hz, 1H), 6.03 (dt, J = 5.3, 2.4 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.28 (dd, J = 10.4, 4.9 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 3.87 (dt, J = 21.6, 6.0 Hz, 2H), 3.56 (dt, J = 19.4, 5.8 Hz, 3H), 2.83 (d, J = 4.6 Hz, 6H), 2.64 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.41 (d, J = 12.6 Hz, 6H).

【0349】

実施例１２０：２－（４－アセチルフェニル）－１０－（３－（４－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンジヒドロクロリドの合成
前記実施例１０（ｂ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４０１ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に１－（３－クロロフェニル）－４－（３－クロロプロピル）ピペラジン塩酸塩（５５４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１５時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物に水（５ｍＬ）を加えて急冷した後に、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）に分離し、減圧蒸留により濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸溶液（１ｍＬ、４Ｍ／ジオキサン）を滴加し、室温で３０分間撹拌した。得られた固体沈殿物をろ過し、酢酸エチルで洗浄して、２－（４－アセチルフェニル）－１０－（３－（４－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンジヒドロクロリド（１２８ｍｇ、１６％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-D₆) δ 10.69 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 3.27 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 3.21 - 3.06 (m, 5H), 2.62 (s, 3H), 2.19 (dd, J = 10.1, 5.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H).

【0350】

実施例１２１：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（ａ）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートの合成
前記実施例１０（ｂ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（７１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、６０％）を加え、室温で３０分間撹拌した。アセトブロモ－α－Ｄ－グルコース（７３４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）により分離して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（４５０ｍｇ、５０％）を得た。

【0351】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートの代わりに（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートを使用したこと以外は、前記実施例６４の（ｂ）同じ方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ、５２％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-D₆) δ 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.23 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 14.3, 1.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.68 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 6H), 2.62 (s, 3H), 1.43 (d, J = 5.2 Hz, 6H).

【0352】

実施例１２２：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（ａ）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートの合成
アセトブロモ－α－Ｄ－グルコースの代わりにアセトブロモ－α－Ｄ－ガラクトースを使用したこと以外は、前記実施例１２１（ａ）と同様の方法で合成して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（５００ｍｇ、５４％）を得た。

【0353】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートの代わりに（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートを使用したこと以外は、前記実施例６４（ｂ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（１４２ｍｇ、５８％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-D₆) δ 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.24 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.04 (d, J = 29.3 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.68 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 3.16 (dt, J = 26.4, 8.7 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.43 (d, J = 1.9 Hz, 6H).

【0354】

実施例１２３：２－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－２－オキソエタン－１－アンモニウムヨージドの合成
前記実施例７２で得られた２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジメチルグリシネートヒドロクロリド（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水（５ｍＬ）を加えい、層分離により有機層を分離した。分離した有機層を減圧蒸留により濃縮し、得られた残渣をアセトン（３ｍＬ）に溶解し、ヨードメタン（２２２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で３時間撹拌した。得られた固体沈殿物をろ過し、アセトンで洗浄して、２－（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－２－オキソエタン－１－アンモニウムヨージド（２２０ｍｇ、４６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.16 - 8.09 (m, 2H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 6.05 (td, J = 3.7, 1.7 Hz, 1H), 5.77 - 5.71 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 4.2, 2.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 9H), 2.64 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).

【0355】

実施例１２４：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（４－ニトロベンジル）カーボネートの合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりに（４－ニトロフェニル）メチルカルボノクロリデートを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（４－ニトロベンジル）カーボネート（１２０ｍｇ、９０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 11.18 (s, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 2H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 6.02 (td, J = 3.8, 1.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 3H), 4.12 (s, 1H), 3.77 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.48 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 3.12 (dd, J = 24.6, 12.6 Hz, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.18 (dd, J = 22.4, 12.3 Hz, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).

【0356】

実施例１２５：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピペリジン－１－カルボキシレートの合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりにピペリジン－１－カルボニルクロリドを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピペリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、９２％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 2H),7.08 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J =2.3 Hz, 1H), 6.01 (td, J = 3.7, 1.9 Hz, 1H), 5.73 - 5.67 (m, 1H), 4.21 (dd,J = 3.9, 2.0 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 51.2 Hz, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.56 (d, J =25.9 Hz, 12H).

【0357】

実施例１２６：Ｏ－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）ジメチルカルバモチオエートの合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりにジメチルカルバモチオ酸クロリドを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、Ｏ－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）ジメチルカルバモチオエート（２００ｍｇ、９５％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.88 - 5.82 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.13 (dt, J = 16.5, 2.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.61 (d, J = 4.9 Hz, 6H).

【0358】

実施例１２７：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル２－オキソイミダゾリジン－１－カルボキシレートの合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりに２－オキソイミダゾリジン－１－カルボニルクロリドを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル２－オキソイミダゾリジン－１－カルボキシレート（１３２ｍｇ、９２％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.73 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).

【0359】

実施例１２８：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（３－（ジメチルアミノ）－２，２－ジメチルプロピル）カルバメートホルメートの合成
前記実施例１０（ｂ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（８３０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリホスゲン（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物にＮ’，Ｎ’－テトラメチルプロパン－１，３－ジアミン（５０３ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で３０分間撹拌した。反応完了後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水＝５：９５～１００：０）により分離し、凍結乾燥して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（３－（ジメチルアミノ）－２，２－ジメチルプロピル）カルバメートホルメート（１７０ｍｇ、１４％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-D₆) δ 8.13 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 2H),7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.69 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz,1H), 6.69 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.01(s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.21 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 6.2Hz, 2H), 2.63 (d, J = 2.3 Hz, 4H), 2.22 (s, 6H), 2.11 (s, 2H), 1.59(d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), 0.83 (d, J = 1.8 Hz, 6H).

【0360】

実施例１２９：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）カルバメートホルメートの合成
前記実施例１０（ｂ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（６６４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリホスゲン（３８３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物にＮ，Ｎ’，Ｎ’－トリメチルエタン－１，２－ジアミン（２５０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で３０分間撹拌した。反応完了後に、溶解しなかった固体生成物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ過した固体生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水＝５：９５～１００：０）により分離し、凍結乾燥して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）カルバメートホルメート（３３０ｍｇ、３５％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-D₆) δ 11.00 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.11 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 2H), 6.00(s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.20 (dd, J = 3.8, 2.0 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.15 (s, 1H), 3.01(s, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.80 (s, 4H), 2.77 (d, J = 4.6 Hz, 6H), 2.62 (s, 3H), 2.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.51 (s, 3H).

【0361】

実施例１３０：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルメチル（ピペリジン－３－イル）カルバメートヒドロクロリドの合成
２－（ジメチルアミノ）アセチルクロリドの代わりにＮ－メチル－Ｎ－（３－ピペリジル）カルバモイルクロリドを使用したこと以外は、前記実施例７２と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルメチル（ピペリジン－３－イル）カルバメートヒドロクロリド（１２０ｍｇ、７４％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, D₂O) δ 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 28.7, 10.7 Hz, 3H), 6.02 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).

【0362】

実施例１３１：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルメチル（メチルスルホニル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメートの代わりにＮ－メチルメタンスルホンアミドを使用したこと以外は、前記実施例８３（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルメチル（メチルスルホニル）カルバメート（５８ｍｇ、４６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.93 - 6.78 (m, 2H), 6.03 (td, J = 3.8, 1.8 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).

【0363】

実施例１３２：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルＬ－バリネート２，２，２－トリフルオロ酢酸の合成
（ａ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
（２Ｓ）－５－アミノ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸の代わりに（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタン酸を使用したこと以外は、前記実施例７７（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリネート（２１４ｍｇ、５０％）を得た。

【0364】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルＬ－バリネート２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタミネートの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリネートを使用したこと以外は、前記実施例７７（ｂ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルＬ－バリネート２，２，２－トリフルオロアセテート（７０ｍｇ、４８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.16 - 8.10 (m, 2H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.13 (dt, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.72 (dt, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.06 - 5.99 (m, 1H), 5.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 3.34 - 3.32 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.57 (d, J = 25.1 Hz, 7H), 0.95 (dd, J = 17.6, 6.8 Hz, 6H).

【0365】

実施例１３３：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルＬ－プロリネート２，２，２－トリフルオロ酢酸の合成
（ａ）２－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ）－ピロリジン－１，２－ジエチルアゾジカルボキシレートの合成
（２Ｓ）－５－アミノ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸の代わりに１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２－カルボン酸を使用したこと以外は、前記実施例７７（ａ）と同様の方法で合成して、２－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ）－ピロリジン－１，２－ジエチルアゾジカルボキシレート（１２０ｍｇ、４８％）を得た。

【0366】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルＬ－プロリネート２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタミネートの代わりに２－（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ）－ピロリジン－１，２－ジエチルアゾジカルボキシレートを使用したこと以外は、前記実施例７７（ｂ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルＬ－プロリネート２，２，２－トリフルオロアセテート（４８ｍｇ、５５％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-D₆) δ 8.16 - 8.09 (m, 2H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.18 (dt, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 6.04 (q, J = 2.9, 2.3 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 4.3, 2.0 Hz, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.29 (td, J = 16.0, 13.5, 8.7 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.23 (dq, J = 13.0, 7.6 Hz, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).

【0367】

実施例１３４：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルアセチル－Ｌ－グルタミネートの合成
（２Ｓ）－５－アミノ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸の代わりに（２Ｓ）－２－アセッツアミド－５－アミノ－５－オキソ－ペンタン酸を使用したこと以外は、前記実施例７７（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルアセチル－Ｌ－グルタミネート（９０ｍｇ、７０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.45 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 2H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.4, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.03 (tt, J = 3.9, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (q, J = 1.7 Hz, 1H), 4.33 (ddt, J = 8.9, 6.1, 3.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 3.9, 2.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.04 (td, J = 6.9, 5.9, 2.1 Hz, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).

【0368】

実施例１３５：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルＬ－アルギニネート２，２，２－トリフルオロ酢酸の合成
（ａ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アルギニネートの合成
（２Ｓ）－５－アミノ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸の代わりに（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－グアニド－ペンタン酸を使用したこと以外は、前記実施例７７（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アルギニネート（３２０ｍｇ、５９％）を得た。

【0369】

（ｂ）２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルＬ－プロリネート２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタミネートの代わりに２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アルギニネートを使用したこと以外は、前記７７（ｂ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルＬ－プロリネート２，２，２－トリフルオロアセテート（６０ｍｇ、３８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.62 (s, 3H).

【0370】

実施例１３６：メチル（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
メチル２－イソシアナト－４－メチル－ペンタン酸の代わりにメチル２－イソシアナト－メチル－ブタン酸を使用したこと以外は、前記実施例８０と同じ方法で合成して、メチル（（（２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－バリネート（６７ｍｇ、５８％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-D₆) δ 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (dt, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.04 - 5.98 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.21 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 4.09 - 3.90 (m, 1H), 3.65 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.63 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.08 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 7H), 0.96 -0.88 (m, 7H).

【0371】

実施例１３７：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルスルファメートの合成
前記実施例１０（ｂ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（２３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、６０％）を加え、室温で３０分間撹拌した。スルファモイルクロリド（８３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１２時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物に水（５ｍＬ）を添加して急冷した後に、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１、ｖ／ｖ）により分離して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルスルファメート（１０２ｍｇ、４１％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.28 (s, 2H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.84 - 7.79 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 9.1, 1.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 2H), 5.82 (dt, J = 4.5, 2.1 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.28 (ddd, J = 16.4, 4.9, 1.3 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 16.4, 2.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.57 (d, J = 8.9 Hz, 6H).

【0372】

実施例１３８：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピコリネートヒドロクロリドの合成
２－（ジメチルアミノ）アセチルクロリドの代わりにピコリネートクロリドを使用したこと以外は、前記実施例７２と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルピコリネートヒドロクロリド（５００ｍｇ、８９％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.80 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.22 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 2H), 8.08 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.74 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.05 (td, J = 3.7, 1.8 Hz, 1H), 5.79 - 5.74 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.56 (s, 3H).

【0373】

実施例１３９：２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルイソニコチネートヒドロクロリドの合成
２－（ジメチルアミノ）アセチルクロリドの代わりにイソニコチノイルクロリドを使用したこと以外は、前記実施例７２と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルイソニコチネートヒドロクロリド（４２０ｍｇ、８７％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 9.00 - 8.87 (m, 2H), 8.18 - 8.04 (m, 4H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 6.05 (q, J = 3.2 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).

【0374】

実施例１４０：１０－ヒドロキシ－２－（４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
前記実施例１０（ｂ）で得られた２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメタノールに懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応完結後に、反応混合物を減圧蒸留により濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び減圧蒸留により濃縮し、ＭＰＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、ｖ／ｖ）により分離して、１０－ヒドロキシ－２－（４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（５０ｍｇ、４８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 9.50 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 4H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 2H), 1.52 (d, J = 11.7 Hz, 6H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

【0375】

実施例１４１：２－（４－アセチルフェニル）－１０－（アゼチジン－１－イル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに１－（２，２－ジメチル－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）アゼチジンを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－アセチルフェニル）－１０－（アゼチジン－１－イル）－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（２５ｍｇ、６０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.13 - 8.12 (m, 2H), 7.79 - 7.77 (m, 2H), 6.87 - 6.85 (m, 1H), 6.02 - 5.99 (m, 1H), 5.95 - 5.95 (m, 1H), 5.87 (s, 1H) 5.62 (s, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 3.74 - 3.71 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 1.53 - 1.52 (m, 6H)

【0376】

実施例１４２：７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジヒドロゲンホスフェートの合成
（ａ）７，７－ジメチル－１０－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
２，２－ビス（フルオロメチル）－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）クロマン－４－オンの代わりに２，２－ジメチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３－ビニル－２Ｈ－クロメンを、４－（４－アセチルフェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンの代わりに４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、７，７－ジメチル－１０－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（０．９７ｇ、１５％）を得た。

【0377】

（ｂ）１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
２，２－ビス（フルオロメチル）－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）クロマン－４－オンの代わりに７，７－ジメチル－１０－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンを使用したこと以外は、前記中間体３１（ｄ）と同様の方法で合成して、１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（０．４１ｇ、５０％）を得た。

【0378】

（ｃ）７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジエチルホスフェートの合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりにジエチルクロロホスフェートを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジエチルホスフェート（２３０ｍｇ、９０％）を得た。

【0379】

（ｄ）７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジヒドロゲンホスフェートの合成
２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジエチルホスフェートの代わりに７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジエチルホスフェートを使用したこと以外は、前記実施例６９（ｂ）と同様の方法で合成して、７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジヒドロゲンホスフェート（４３ｍｇ、５０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.04 - 5.97 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).

【0380】

実施例１４３：２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジヒドロゲンホスフェートの合成
（ａ）２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに２，２－ジメチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３－ビニル－２Ｈ－クロメンを、４－（４－アセチルフェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンの代わりに４－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（０．６ｇ、１０％）を得た。

【0381】

（ｂ）２－（４－フルオロフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
２，２－ビス（フルオロメチル）－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）クロマン－４－オンの代わりに２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１０－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンを使用したこと以外は、前記中間体３１（ｄ）と同様の方法で合成して、２－（４－フルオロフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（０．３７ｇ、７４％）を得た。

【0382】

（ｃ）ジエチル（２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）ホスフェートの合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりにジエチルクロロホスフェートを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、ジエチル（２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）ホスフェート（２３０ｍｇ、８９％）を得た。

【0383】

（ｄ）２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジヒドロゲンホスフェートの合成
２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジエチルホスフェートの代わりにジエチル（２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イル）ホスフェートを使用したこと以外は、前記実施例６９（ｂ）と同様の方法で合成して、２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジヒドロゲンホスフェート（５０ｍｇ、４４％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 7.66 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.06 - 5.93 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).

【0384】

実施例１４４：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジヒドロゲンホスフェートの合成
（ａ）２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－７，７－ジメチル－１０－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
（（２，２－ビス（フルオロメチル）－３－ビニル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ）トリイソプロピルシランの代わりに２，２－ジメチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３－ビニル－２Ｈ－クロメンを、４－（４－アセチルフェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンの代わりに４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオンを使用したこと以外は、前記実施例２（ａ）と同様の方法で合成して、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－７，７－ジメチル－１０－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（０．４６ｇ、７％）を得た。

【0385】

（ｂ）２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
２，２－ビス（フルオロメチル）－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）クロマン－４－オンの代わりに２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－７，７－ジメチル－１０－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンを使用したこと以外は、前記中間体３１（ｄ）と同様の方法で合成して、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（１００ｍｇ、２８％）を得た。

【0386】

（ｃ）２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジエチルホスフェートの合成
トリメチルアセチルクロリドの代わりにジエチルクロロホスフェートを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジエチルホスフェート（８０ｍｇ、９０％）を得た。

【0387】

（ｄ）２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジヒドロゲンホスフェートの合成
２－（４－アセチルフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジエチルホスフェートの代わりに２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジエチルホスフェートを使用したこと以外は、前記実施例６９（ｂ）と同様の方法で合成して、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジヒドロゲンホスフェート（２５ｍｇ、４０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.24 - 4.11 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).

【0388】

実施例１４５：７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジメチルカルバメートの合成
２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの代わりに１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンを、トリメチルアセチルクロリドの代わりにジメチルカルバモイルクロリドを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジメチルカルバメート（３２ｍｇ、９９％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 6.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.05 - 5.98 (m, 1H), 5.74 - 5.68 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).

【0389】

実施例１４６：２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジメチルカルバメートの合成
２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの代わりに２－（４－フルオロフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンを、トリメチルアセチルクロリドの代わりにジメチルカルバモイルクロリドを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジメチルカルバメート（４０ｍｇ、９６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.04 - 5.97 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).

【0390】

実施例１４７：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジメチルカルバメートの合成
２－（４－アセチルフェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンの代わりに２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１０－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，１２ｂ－ジヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１，３（２Ｈ）－ジオンを、トリメチルアセチルクロリドの代わりにジメチルカルバモイルクロリドを使用したこと以外は、前記実施例５８と同じ方法で合成して、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－７，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，５，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ，７Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリダジン－１０－イルジメチルカルバメート（４４ｍｇ、９９％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)

【0391】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【表12】

【0392】

実験例１：腫瘍成長抑制効果の確認
Ｃ５７ＢＬ／６マウス由来の黒色腫細胞（Ｂ１６Ｆ１０）を移植したＣ５７ＢＬ／６マウス腫瘍モデル（同種マウスモデル）を用いて、ベンゾピレン誘導体の腫瘍成長抑制効果を評価した。
検疫・馴化期間終了後、５×１０⁵細胞／０．１ｍＬ ＰＢＳで調製した細胞浮遊液を使い捨て注射器に充填し、０．１ｍＬ ＰＢＳ／頭量を健常供試動物［雌Ｃ５７ＢＬ／６、７週齢］の左背部に皮下投与して移植した。細胞株移植後、生着及び成長期間中、一般的な症状が１日１回観察された。動物の健康状態に異常がなく、腫瘍の体積をデジタルカリパスで測定し、５０～１００ｍｍ³に達する個体を選別した。次いで、腫瘍体積及び体重に基づいて、群当たりの平均腫瘍体積が７０～１００ｍｍ³になるように群分けした。１０匹の動物を１群に分け、２０ｍｇ／ｋｇのベンゾピラン誘導体を１日１回、９日間又は１０日間経口投与した。腫瘍体積を２日又は３日に１回測定した。
測定された試験物質投与群の腫瘍体積は対照群の腫瘍体積と比較し、腫瘍成長抑制率（ＴＧＩ、％）として表２に示した。
その結果、表２に示すように、実施例４４、実施例４６、実施例６８、実施例６９、実施例７１、実施例７２、実施例７４、実施例８１及び実施例９１の化合物が２５～６６％の腫瘍成長抑制効果を示すことが確認された。

【表13】

*TGI(%)＝（対照群TV－試験化合物投与群TV）／対照群TV×100

【0393】

実験例２：ヒトＭ２マクロファージの活性抑制効果の確認
ヒトＭ２マクロファージを得るために、ヒト単球（ＴＨＰ－１単球、ＣＤ４発現）は９６ウェルプレート内で２４時間の安定化し、その後、１００ｎｇ／ｍＬのｐｈｏｒｂａｌ１２－ミリステート－１３－アセテート（ＰＭＡ；Sigma社製、P８１３９）が含まれた培養培地で２４時間処理して、Ｍ０マクロファージ（マクロファージ様表現型）に分化させた。分化したＭ０マクロファージは、ＣＤ４発現を低下させ、ＣＤ１１ｂを発現していると確認された。プレートウェル内のＭ０マクロファージを培養培地で１回洗浄し、２５ｎｇ／ｍＬのｈＩＬ－４（Peprotech社製、２００－０４－５０）、２５ｎg／ｍＬのｈＩＬ－１３（Peprotech社製、２００－１３－５０）が含まれた培養培地で７２時間処理して、Ｍ２様マクロファージに分化させた。試験物質をＭ２分化培地中で濃縮して希釈し、７２時間の分化期間中に同時処理した。試験物質のＭ２マクロファージに対する活性抑制効果は、ＥＬＩＳアッセイ（R&Dsystem社製、ＤＭＤ００）を使用して、７２時間培養した培地上清中のｈＣＣＬ２２を測定することによって決定した。活性測定の結果、表３（ＥＣ₅₀）、表４（５μＭでのｈＣＣＬ２２抑制活性）及び表５（１０μＭでのｈＣＣＬ２２抑制活性）に示した。
その結果、表３～表５において、実施例化合物は１００μＭ以下で分化したＭ２マクロファージにおいてｈＣＣＬ２２の分泌が抑制されることが確認された。

【表14】

【0394】

【表15】

【0395】

【表16】

【国際調査報告】