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▶ エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社の特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-12
(54)【発明の名称】アルツハイマー病治療用バイオマーカー
(51)【国際特許分類】
G01N 33/68 20060101AFI20240705BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240705BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240705BHJP
C07K 16/18 20060101ALI20240705BHJP
C12Q 1/02 20060101ALI20240705BHJP
【ＦＩ】
G01N33/68
A61K39/395 N
A61P25/28
C07K16/18 ZNA
C12Q1/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024500220
(86)(22)【出願日】2022-07-08
(85)【翻訳文提出日】2024-02-26
(86)【国際出願番号】 US2022073576
(87)【国際公開番号】W WO2023283650
(87)【国際公開日】2023-01-12
(31)【優先権主張番号】63/220,434
(32)【優先日】2021-07-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/203,444
(32)【優先日】2021-07-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/263,255
(32)【優先日】2021-10-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/263,928
(32)【優先日】2021-11-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/264,551
(32)【優先日】2021-11-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/306,028
(32)【優先日】2022-02-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/269,372
(32)【優先日】2022-03-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/364,618
(32)【優先日】2022-05-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】506137147
【氏名又は名称】エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100088155
【弁理士】
【氏名又は名称】長谷川 芳樹
(74)【代理人】
【識別番号】100128381
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 義憲
(74)【代理人】
【識別番号】100126653
【弁理士】
【氏名又は名称】木元 克輔
(72)【発明者】
【氏名】スワンソン， チャド
(72)【発明者】
【氏名】小山 彰比古
(72)【発明者】
【氏名】兼清 道雄
(72)【発明者】
【氏名】イリザリー， マイケル
(72)【発明者】
【氏名】クレイマー， リン
(72)【発明者】
【氏名】カプロウ， ジューン
(72)【発明者】
【氏名】バーベル， デイビッド
(72)【発明者】
【氏名】ダッダ， ショバ
(72)【発明者】
【氏名】サチデヴ， パラヴィ
(72)【発明者】
【氏名】レイダーマン， ラリサ
(72)【発明者】
【氏名】早戸 誠一
(72)【発明者】
【氏名】ランドリー， イシャニ
(72)【発明者】
【氏名】ゴードン， ロバート
【テーマコード（参考）】
2G045
4B063
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
2G045AA13
2G045CA25
2G045CA26
2G045DA36
2G045FA34
2G045FA36
2G045FB03
2G045FB06
4B063QA01
4B063QA19
4B063QQ03
4B063QQ79
4B063QS39
4B063QX10
4C085AA14
4C085BB11
4C085DD62
4C085EE01
4C085GG02
4H045AA30
4H045BA09
4H045DA76
4H045EA20
(57)【要約】
本明細書には、アルツハイマー病（ＡＤ）を有するか、又はＡＤ若しくは脳内のアミロイド蓄積に関連する別の障害を有する疑いがある対象を診断し、選択し、モニタし、及び治療する方法が開示される。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体による治療に対象を選択する方法であって、ａ．前記対象から入手された血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；及び
ｂ．前記比が０．０９２の閾値を下回る場合、前記対象を治療に選択すること
を含み、
前記抗Ａβプロトフィブリル抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、方法。
【請求項2】
ＡＤを有する又は有する疑いがある対象の治療有効性をモニタする方法であって、ａ．前記対象に治療有効用量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を投与すること；
ｂ．前記対象から入手された血液試料中のＡβ４２及びＡβ４０の濃度を測定することにより、Ａβ４２／４０比を決定すること；
ｃ．任意選択で、前記血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）の濃度を測定すること；
ｄ．前記試料の前記Ａβ４２／４０比を治療前の前記患者からの試料における比と比較することであって、治療後の前記試料におけるＡβ４２／４０比の上昇が、有効な治療を指示していること；及び
ｅ．任意選択で、治療前の前記患者からの試料中のｐ－タウ１８１の濃度を比較することであって、治療後の前記試料中のｐ－タウ１８１濃度の減少が、有効な治療を指示していること
を含み、
前記抗Ａβプロトフィブリル抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、方法。
【請求項3】
抗Ａβプロトフィブリル抗体による治療下の対象における脳Ａβレベルの低下を検出する方法であって、ａ．治療前の前記対象から入手された第１の血液試料中のＡβ４２の濃度及びＡβ４０の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．任意選択で、治療前の前記対象から入手された第１の血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）の濃度を測定すること；
ｃ．前記第１の試料採取後に前記対象から入手された第２の血液試料中のＡβ４２及びＡβ４０の濃度を測定することにより、治療有効用量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を投与した後の第２のＡβ４２／４０比を決定すること；
ｄ．任意選択で、前記第１の試料採取後に前記対象から入手された前記第２の血液試料中のｐ－タウ１８１の濃度を測定することにより、治療有効用量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を投与した後の第２の濃度を決定すること；
ｅ．前記第１及び第２のＡβ４２／４０比を比較することであって、前記第１の試料と比べた前記第２の試料におけるＡβ４２／４０比の上昇が、前記第１の試料採取と比べた前記第２の試料採取時における前記対象の脳アミロイドβの低減を指示していること；及び
ｆ．任意選択で、前記第１及び第２のｐ－タウ１８１濃度を比較することであって、前記第１の試料と比べた前記第２の試料中の濃度の低減が、前記第１の試料採取と比べた前記第２の試料採取時における前記対象の脳アミロイドβの低減を指示していること
を含み、
前記抗Ａβプロトフィブリル抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、方法。
【請求項4】
アルツハイマー病（ＡＤ）を有する又は有する疑いがある対象のＡＤを治療する方法であって、ａ．前記対象から入手された血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；及び
ｂ．約０．０９２の閾値を下回るＡβ４２／４０比を有する前記対象に抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体の治療有効用量を含む治療を投与すること
を含み、
前記抗Ａβプロトフィブリル抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、方法。
【請求項5】
ａ．前記第１の試料採取後に前記対象から入手された第２の血液試料中のＡβ４２及びＡβ４０の濃度を測定することにより、第２のＡβ４２／４０比を決定すること；及びｂ．約０．０９２の閾値を下回る第２の比を有する前記対象に、前記第１の用量と同じ量の前記抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む第２の治療有効用量を投与すること
を更に含む、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
ａ．前記対象から入手された第１の血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）の第１の濃度を測定すること；ｂ．前記ｐ－タウ１８１濃度が閾値を上回る場合、前記抗Ａβプロトフィブリル抗体の前記第１の治療有効用量を前記対象に投与すること；及び
ｃ．任意選択で、前記第１の試料採取後に前記対象から入手された前記第２の血液試料中のｐ－タウ１８１濃度を測定することにより、第２のｐ－タウ１８１濃度を決定すること；及び閾値を上回る第２のｐ－タウ１８１濃度を有する前記対象に前記第１の用量と同じ量の前記抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む前記第２の治療有効用量を投与すること
を更に含む、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項7】
ＰＥＴによる脳アミロイド測定なしに前記Ａβ４２／４０比及び／又はｐ－タウ１８１濃度が測定される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
治療前及び／又は治療後に、例えば、ＰＥＴ ＳＵＶｒ値を測定することにより前記対象の脳アミロイドレベルを測定することを更に含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
例えば、１２ヵ月にわたる前記治療有効用量による治療後における、少なくとも約０．１０、又は０．１５、又は０．２０の前記ＰＥＴ ＳＵＶｒ値のベースラインからの調整平均変化量で例えば測定したときの前記ＰＥＴ ＳＵＶｒ値の低減が、脳アミロイドレベルの低減を指示している、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記対象がアルツハイマー病を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記対象が初期アルツハイマー病を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記対象が前駆アルツハイマー病（前駆ＡＤ）を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記対象が、アルツハイマー病、ダウン症候群、慢性外傷性脳症、脳アミロイドアンギオパチー、レビー小体認知症、又はＡβペプチド含有可溶性及び／又は不溶性Ａβ凝集体による別の脳疾患又は病態を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記対象が、ａ．アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度及び／又は軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている；
ｂ．米国国立老化研究所－アルツハイマー病協会（ＮＩＡ－ＡＡ）コア臨床判定基準によるアルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度；
ｃ．治療前に０．５のＣＤＲ全般スコア及び０．５以上のメモリーボックススコアによるアルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度；
ｄ．例えば、情報提供者によって裏付けられるとおりの、治療前の過去１年に徐々に始まり、緩徐に進行しつつある主観的な記憶力衰退の経過歴によるアルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度；
ｅ．ほぼ確実なアルツハイマー病型認知症に関する前記ＮＩＡ－ＡＡコア臨床判定基準による軽度アルツハイマー病型認知症；又は
ｆ．治療前に０．５～１．０のＣＤＲスコア及び０．５以上のメモリーボックススコアによる軽度アルツハイマー病型認知症
と診断されている、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記対象が、例えば、ＰＥＴ判定、Ａβ（１－４２）のＣＳＦ判定、ＭＲＩ、網膜アミロイド蓄積、及び／又は特定の行動／認知表現型によって指示されるとおり、投与前にアミロイド陽性である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記対象が、前記ＡｐｏＥ４遺伝子を少なくとも１コピー有する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記Ａβ４２／４０比が、ＬＣ ＭＳ／ＭＳプラットフォームを使用して測定される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
Ａβ４２／４０比が約０．０９２の閾値又はそれを上回るまでに上昇することが、治療により前記対象がアミロイド陽性からアミロイド陰性に転換したことを指示するものであり、又は約０．０９２の閾値又はそれを上回るＡβ４２／４０比にならない場合、治療が中断される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記抗Ａβプロトフィブリル抗体が、前記対象の体重を基準として１０ｍｇ／ｋｇの治療有効用量で静脈内注入として投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記治療有効用量が２週間毎に投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
１８ヵ月間の治療後に前記投与頻度が、例えば、４、６、８、１０、又は１２週間毎の頻度に低減される、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
１８ヵ月間の治療後に前記治療有効用量が低減される、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項23】
対象が約０．０９２の閾値又はそれを上回る血液試料中のＡβ４２／４０比を呈した後に、前記投与頻度が、例えば、４、６、８、１０、又は１２週間毎の頻度に低減される、請求項２０に記載の方法。
【請求項24】
対象が約０．０９２の閾値又はそれを上回る血液試料中のＡβ４２／４０比を呈した後に、前記治療有効用量が低減される、請求項２０又は２３に記載の方法。
【請求項25】
前記抗Ａβプロトフィブリル抗体が、７２０ｍｇの治療有効用量で皮下投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記治療有効用量が毎週投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
１８ヵ月間の治療後に前記投与頻度が低減される、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
１８ヵ月間の治療後に前記治療有効用量が、例えば、３６０ｍｇに低減される、請求項２６又は２７に記載の方法。
【請求項29】
対象が約０．０９２の閾値又はそれを上回る血液試料中のＡβ４２／４０比を呈した後に、前記投与頻度が、例えば、２、４、６、８、１０、又は１２週間毎の頻度に低減される、請求項２６に記載の方法。
【請求項30】
対象が約０．０９２の閾値又はそれを上回る血液試料中のＡβ４２／４０比を呈した後に、前記治療有効用量が、例えば、３６０ｍｇに低減される、請求項２６又は２９に記載の方法。
【請求項31】
対象が約０．０９２の閾値を下回る血液試料中のＡβ４２／４０比を呈する場合、前記低減した治療有効用量及び／又は頻度を増加させる、請求項２１～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記抗Ａβプロトフィブリル抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記対象に少なくとも１つの追加的なＡＤ薬物療法、例えば、Ｅ２８１４が逐次投与又は同時投与される、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記方法の結果、治療前と比較したとき、ａ．脳脊髄液バイオマーカー、例えば、Ａβ１－４２、総タウ、リン酸化タウ、ニューログラニン、神経フィラメント軽鎖ペプチドの増加の低減又は緩徐化；及び／又は
ｂ．血漿又は血清バイオマーカー、例えば、総タウ、リン酸化タウ、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、神経フィラメント軽鎖（ＮｆＬ）の増加の低減又は緩徐化；
が生じる、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記治療が、ａ．ＡＤＣＯＭＳにより決定したときの臨床的衰退を遅延させる；
ｂ．ＡＤＡＳ ＭＣＩ－ＡＤＬにより決定したときの臨床的衰退を遅延させる；
ｃ．修正ｉＡＤＲＳにより決定したときの臨床的衰退を遅延させる；
ｄ．ＣＤＲ－ＳＢで測定したときの臨床的衰退を遅延させる；又は
ｅ．ＡＤＡＳ－Ｃｏｇで測定したときの臨床的衰退を遅延させる、
請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
例えば、ＭＲＩによって観察されるとおりのＡＲＩＡ、例えば、ＡＲＩＡ－Ｅ及び／又はＡＲＩＡ－Ｈをモニタすることを更に含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
前記対象に第１の治療有効用量の前記抗Ａβプロトフィブリル抗体を投与する前に用量調節段階を必要としない、請求項１～３６のいずれか一つに記載の方法。
【請求項38】
対象の前駆アルツハイマー病（前駆ＡＤ）を治療する方法であって、ａ．前記対象から入手された血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；及び
ｂ．約０．０９２の閾値を下回るＡβ４２／４０比を有する前記対象に抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体の治療有効用量を含む治療を投与すること
を含み、
前記抗Ａβプロトフィブリル抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含み、及び前記対象が、少なくとも１つのＡＤバイオマーカー（例えば、約０．０９２の閾値を下回るＡβ４２／４０比）を呈するが、認知機能は正常である、方法。
【請求項39】
前記対象が、治療１８ヵ月で又はそれ以前に、例えば、Ａβ４２／４０比が約０．０９２であるか、又はそれを上回るとき、維持用量投与レジメンに切り替えられる、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
前記対象が、例えば、ＰＥＴ ＳＵＶｒで測定したとき、中等度の脳アミロイドを有する、請求項３８又は３９に記載の方法。
【請求項41】
アルツハイマー病（ＡＤ）を有する又は有する疑いがある対象のＡＤを治療する方法であって、ａ．前記対象から入手された血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．約０．０９２の閾値を下回るＡβ４２／４０比を有する前記対象に抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体の治療有効用量を含む治療用量投与レジメンを投与すること；及び
ｃ．前記患者からの血液試料中における後続のＡβ４２／４０比が約０．０９２の閾値であるか、又はそれを上回ると決定すること、及び維持用量投与レジメンに切り替えること、
を含み、
前記抗Ａβプロトフィブリル抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、方法。
【請求項42】
前記維持用量への切り替えが、前記治療用量投与レジメンの開始から少なくとも６ヵ月後（例えば、６ヵ月後、又は１２ヵ月後、又は１８ヵ月後、又は２４ヵ月後、又は３６ヵ月後）に行われる、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
前記治療用量投与レジメンが、前記抗Ａβプロトフィブリル抗体を静脈内注入として前記対象の体重を基準として１０ｍｇ／ｋｇの治療有効用量で２週間毎に投与することを含む、請求項４１又は４２に記載の方法。
【請求項44】
前記治療用量投与レジメンが、前記抗Ａβプロトフィブリル抗体を毎週７２０ｍｇの治療有効用量で皮下投与することを含む、請求項４１～４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
前記維持用量投与レジメンが、前記対象の体重を基準として１０ｍｇ／ｋｇの治療有効用量で２週間毎の静脈内注入を含む、請求項４１～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
前記維持用量投与レジメンが、前記抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週７２０ｍｇの治療有効用量で、又は毎週３６０ｍｇの用量で皮下投与することを含む、請求項４１～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
前記対象からの血液試料においてｐ－タウ１８１の低下が検出された後、維持用量に切り替える、請求項４１～４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
前記対象においてＰＥＴ ＳＵＶｒで測定したときの脳アミロイド陰性、例えば、１．１７であるか、又はそれを下回るフロルベタピルＰＥＴ ＳＵＶｒレベルが検出された後、維持用量に切り替える、請求項４０～４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
前記維持用量が、ａ．約０．０９２の閾値であるか、又はそれを上回る、前記患者からの血液試料中のＡβ４２／４０比；及び／又は
ｂ．１．１７であるか、又はそれを下回るフロルベタピルＰＥＴ ＳＵＶｒレベル
を維持するように選択される用量及び／又は頻度で投与される、請求項４０～４８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、一部が、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｄ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）から交付された助成金第Ｒ０１ＡＧ０５４０２９号、第Ｒ０１ＡＧ０６１８４８号、及び第５Ｕ２４ＡＧ０５７４３７－０４号に基づく政府の支援を受けて行われた。連邦政府は本発明に一定の権利を有する。
【0002】
本願は、各々「ＢＩＯＭＡＲＫＥＲＳ ＦＯＲ ＡＬＺＨＥＩＭＥＲ’Ｓ ＤＩＳＥＡＳＥ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ」と題される、２０２１年７月９日に出願された米国仮特許出願第６３／２２０，４３４号；２０２１年７月２２日に出願された同第６３／２０３，４４４号；２０２１年１０月２９日に出願された同第６３／２６３，２５５号；２０２１年１１月１１日に出願された同第６３／２６３，９２８号；２０２１年１１月２４日に出願された同第６３／２６４，５５１号；２０２２年２月２日に出願された同第６３／３０６，０２８号；２０２２年３月１５日に出願された同第６３／２６９，３７２号；及び２０２２年５月１２日に出願された同第６３／３６４，６１８号の利益及びそれに対する優先権を主張するものであり、これらの内容は、全体として参照により本明細書に明示的に援用される。
【背景技術】
【0003】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、未知の病因の進行性神経変性障害であり、高齢者では最も一般的な形態の認知症である。２００６年には、世界で２６６０万例のＡＤ症例があり（範囲：１１４０万～５９４０万例）（Ｂｒｏｏｋｍｅｙｅｒ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｆｏｒｅｃａｓｔｉｎｇ ｔｈｅ ｇｌｏｂａｌ ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｅｍｅｎｔ．２００７；３：１８６－９１）、一方、米国では５００万人を超える人がＡＤを抱えて生きていると報告された（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｒｅｐｏｒｔ，２０１０ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｆａｃｔｓ ａｎｄ ｆｉｇｕｒｅｓ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｅｍｅｎｔ．２０１０；６：１５８－９４）。２０５０年までに世界全体のＡＤ患者数は１億６８０万例（範囲：４７２０万～２億２１２０万例）に上ると予測され、一方、米国単独では患者数は１１００万～１６００万例と推定される。（Ｂｒｏｏｋｍｅｙｅｒ，前掲、及び２０１０ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｆａｃｔｓ ａｎｄ ｆｉｇｕｒｅｓ，前掲）。
【0004】
この疾患には、概して認知機能の全般的な衰退が関わり、これが緩徐に進行し、末期の対象では寝たきり状態となる。ＡＤ対象は、典型的には症状の発症後僅か３～１０年しか生存しないが、２年及び２０年の極端な例も知られている（Ｈｅｂｅｒｔ，Ｌ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｕ．Ｓ．ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ：ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｅｓｔｉｍａｔｅｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ２０００ ｃｅｎｓｕｓ．Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ．２００３；６０：１１１９－１１２２）。死亡診断書において死因がＡＤとされることはまれであるため、ＡＤに起因する死亡率は大幅に低く見積もられているという事実があるにも関わらず、ＡＤは米国におけるあらゆる死亡原因の中で７番目に多く、年齢が６５歳を超えるアメリカ人の死亡原因として５番目に多い（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｒｅｐｏｒｔ．２０１０ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｆａｃｔｓ ａｎｄ ｆｉｇｕｒｅｓ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｅｍｅｎｔ．２０１０；６：１５８－９４）。
【0005】
ＡＤは、工業先進国全般で重い経済的負担となっており、医療制度及び国庫並びに対象及びその家族に多大な影響が及んでいる。米国単独では、２０１０年の総支払い額は、メディケア及びメディケイドへの１２３０億ドルを含め、１７２０億ドルと推定された。
【0006】
組織学的には、この疾患は、連合皮質、辺縁系及び基底核に主に見られる老人斑を特徴とする。こうした老人斑の主要な構成成分は、アミロイドベータペプチド（Ａβ）である。Ａβは、様々な立体構造状態－単量体、オリゴマー、プロトフィブリル、及び不溶性フィブリルで存在する。アルツハイマー病の発症とＡβ産生との間の機構的関係の詳細は不明である。しかしながら、現在、幾つかの抗Ａβ抗体が、アルツハイマー病の治療用薬剤候補として臨床試験段階にある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
Ａβを標的とするものを含めたＡＤ治療の最近の進展にもかかわらず、治療有効性を評価し、及び対象の治療レジメンを調整するための非侵襲的アッセイを含め、治療をより良くモニタすることが依然として求められている。現在、疾患のモニタリングは、高価な、且つ対象の合併症リスクが増大し得るアッセイ、Ａβ陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）及び脳脊髄液（ＣＳＦ）バイオマーカーアッセイに大きく依存している。
【課題を解決するための手段】
【0008】
よって、本明細書には、ＡＤ患者を選択し、モニタし、及び治療する改良された方法が開示される。一部の実施形態において、患者は、
ａ．対象から入手された血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．任意選択で、対象から入手された血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）の濃度を測定すること；
ｃ．閾値（例えば、約０．０９２の閾値）を下回るＡβ４２／４０比を有し、及び、任意選択で、閾値を上回るｐ－タウ１８１濃度もまた有する患者を治療に選択すること
によって治療に選択される。
ａ．対象から入手された血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．任意選択で、対象から入手された血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）の濃度を測定すること；
ｃ．閾値（例えば、約０．０９２の閾値）を下回るＡβ４２／４０比を有し、及び、任意選択で、閾値を上回るｐ－タウ１８１濃度もまた有する患者を治療に選択すること
によって治療に選択される。
【0009】
様々な実施形態において、本方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）を有する又は有する疑いがある対象のＡＤを治療することを含み、これは、
ａ．対象から入手された第１の血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．任意選択で、対象から入手された第１の血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）の第１のレベルを測定すること；
ｃ．対象に第１の治療有効用量の抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体を投与すること；
ｄ．第１の試料採取後に対象から入手された第２の血液試料中のＡβ４２及びＡβ４０の濃度を測定することにより、第２のＡβ４２／４０比を決定すること；
ｅ．任意選択で、対象から入手された第２の血液試料中の第２のｐ－タウ１８１レベルを測定すること；
及び
ｆ．ｉ）第１の比と比べて上昇した第２の比及び／又はｉｉ）第１のｐ－タウ１８１レベルよりも低い第２のｐ－タウ１８１レベルを有する対象に、第１の用量と同じか又はそれより低量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む第２の治療有効用量を投与すること
を含む。
ａ．対象から入手された第１の血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．任意選択で、対象から入手された第１の血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）の第１のレベルを測定すること；
ｃ．対象に第１の治療有効用量の抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体を投与すること；
ｄ．第１の試料採取後に対象から入手された第２の血液試料中のＡβ４２及びＡβ４０の濃度を測定することにより、第２のＡβ４２／４０比を決定すること；
ｅ．任意選択で、対象から入手された第２の血液試料中の第２のｐ－タウ１８１レベルを測定すること；
及び
ｆ．ｉ）第１の比と比べて上昇した第２の比及び／又はｉｉ）第１のｐ－タウ１８１レベルよりも低い第２のｐ－タウ１８１レベルを有する対象に、第１の用量と同じか又はそれより低量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む第２の治療有効用量を投与すること
を含む。
【0010】
一部の実施形態において、抗Ａβプロトフィブリル抗体の第１の用量が２回以上及び第２の用量が２回以上投与され、ここで第２の用量は、第１の用量と比べてより低量で及び／又は減少した頻度で投与される。
【0011】
一部の実施形態において、本方法は、ＡＤを有する又は有する疑いがある対象のＡＤを治療することを含み、これは、
ａ．対象から入手された第１の血液試料中のＡβ４２の濃度及びＡβ４０の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．任意選択で、対象から入手された第１の血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）の第１のレベルを測定すること；
ｃ．対象に第１の治療有効用量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を投与すること；
ｄ．第１の試料採取後に対象から入手された第２の血液試料中のＡβ４２及びＡβ４０の濃度を測定することにより、第２のＡβ４２／４０比を決定すること；
ｅ．任意選択で、対象から入手された第２の血液試料中の第２のｐ－タウ１８１レベルを測定すること；及び
ｆ．ｉ）第１の比と比べて同じ又は減少した第２の比及び／又はｉｉ）第１のｐ－タウ１８１レベルと同じであるか、又はそれより高い第２のｐ－タウ１８１レベルを有する対象に、第１の用量よりも高量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む第２の治療有効用量又は別のＡＤ治療を投与すること
を含む。
ａ．対象から入手された第１の血液試料中のＡβ４２の濃度及びＡβ４０の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．任意選択で、対象から入手された第１の血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）の第１のレベルを測定すること；
ｃ．対象に第１の治療有効用量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を投与すること；
ｄ．第１の試料採取後に対象から入手された第２の血液試料中のＡβ４２及びＡβ４０の濃度を測定することにより、第２のＡβ４２／４０比を決定すること；
ｅ．任意選択で、対象から入手された第２の血液試料中の第２のｐ－タウ１８１レベルを測定すること；及び
ｆ．ｉ）第１の比と比べて同じ又は減少した第２の比及び／又はｉｉ）第１のｐ－タウ１８１レベルと同じであるか、又はそれより高い第２のｐ－タウ１８１レベルを有する対象に、第１の用量よりも高量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む第２の治療有効用量又は別のＡＤ治療を投与すること
を含む。
【0012】
一部の実施形態において、本方法は、ＡＤを有する又は有する疑いがある対象の脳アミロイドベータを低減することを含み、これは、
ａ．対象から入手された第１の血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．任意選択で、対象から入手された第１の血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）の第１のレベルを測定すること；
ｃ．対象に第１の治療有効用量の抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体を投与すること；
ｄ．第１の試料採取後に対象から入手された第２の血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、第２のＡβ４２／４０比を決定すること；
ｅ．任意選択で、対象から入手された第２の血液試料中の第２のｐ－タウ１８１レベルを測定すること；
及び
ｆ．ｉ）第１の比と比べて上昇した第２の比及び／又はｉｉ）第１のｐ－タウ１８１レベルよりも低い第２のｐ－タウ１８１レベルを有する対象に、第１の用量と同じか又はそれより低量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む第２の治療有効用量を投与すること
を含み、
それによって対象の脳アミロイドベータを低減する。
ａ．対象から入手された第１の血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．任意選択で、対象から入手された第１の血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）の第１のレベルを測定すること；
ｃ．対象に第１の治療有効用量の抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体を投与すること；
ｄ．第１の試料採取後に対象から入手された第２の血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、第２のＡβ４２／４０比を決定すること；
ｅ．任意選択で、対象から入手された第２の血液試料中の第２のｐ－タウ１８１レベルを測定すること；
及び
ｆ．ｉ）第１の比と比べて上昇した第２の比及び／又はｉｉ）第１のｐ－タウ１８１レベルよりも低い第２のｐ－タウ１８１レベルを有する対象に、第１の用量と同じか又はそれより低量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む第２の治療有効用量を投与すること
を含み、
それによって対象の脳アミロイドベータを低減する。
【0013】
一部の実施形態において、本方法は、ＡＤを有する又は有する疑いがある対象の脳アミロイドベータを低減することを含み、これは、
ａ．対象から入手された第１の血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．任意選択で、対象から入手された第１の血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）の第１のレベルを測定すること；
ｃ．対象に第１の治療有効用量の抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体を投与すること；
ｄ．第１の試料採取後に対象から入手された第２の血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、第２のＡβ４２／４０比を決定すること；
ｅ．任意選択で、対象から入手された第２の血液試料中の第２のｐ－タウ１８１レベルを測定すること；
及び
ｆ．ｉ）第１の比と比べて同じ又は減少した第２の比及び／又はｉｉ）第１のｐ－タウ１８１レベルと同じであるか、又はそれより高い第２のｐ－タウ１８１レベルを有する対象に、第１の用量よりも高量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む第２の治療有効用量を投与すること
を含み、
それによって対象の脳アミロイドベータを低減する。
ａ．対象から入手された第１の血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．任意選択で、対象から入手された第１の血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）の第１のレベルを測定すること；
ｃ．対象に第１の治療有効用量の抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体を投与すること；
ｄ．第１の試料採取後に対象から入手された第２の血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、第２のＡβ４２／４０比を決定すること；
ｅ．任意選択で、対象から入手された第２の血液試料中の第２のｐ－タウ１８１レベルを測定すること；
及び
ｆ．ｉ）第１の比と比べて同じ又は減少した第２の比及び／又はｉｉ）第１のｐ－タウ１８１レベルと同じであるか、又はそれより高い第２のｐ－タウ１８１レベルを有する対象に、第１の用量よりも高量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む第２の治療有効用量を投与すること
を含み、
それによって対象の脳アミロイドベータを低減する。
【0014】
一部の実施形態において、本方法は、ＡＤを有する又は有する疑いがある対象の治療有効性をモニタすることを含み、これは、
ａ．対象に治療有効用量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を投与すること；
ｂ．対象から入手された血液試料中のＡβ４２及びＡβ４０の濃度を測定することにより、Ａβ４２／４０比を決定すること；
ｃ．任意選択で、血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）のレベルを測定すること；
ｄ．試料のＡβ４２／４０比を治療前の患者からの試料中又は対照中の比と比較することであって、治療後のＡβ４２／４０比が同じであるか、又は高くなることが、有効な治療を指示していること；及び
任意選択で、治療前の患者からの試料中又は対照中のｐ－タウ１８１レベルを比較することであって、治療後のｐ－タウ１８１レベルの減少が、有効な治療を指示していること
を含む。
ａ．対象に治療有効用量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を投与すること；
ｂ．対象から入手された血液試料中のＡβ４２及びＡβ４０の濃度を測定することにより、Ａβ４２／４０比を決定すること；
ｃ．任意選択で、血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）のレベルを測定すること；
ｄ．試料のＡβ４２／４０比を治療前の患者からの試料中又は対照中の比と比較することであって、治療後のＡβ４２／４０比が同じであるか、又は高くなることが、有効な治療を指示していること；及び
任意選択で、治療前の患者からの試料中又は対照中のｐ－タウ１８１レベルを比較することであって、治療後のｐ－タウ１８１レベルの減少が、有効な治療を指示していること
を含む。
【0015】
一部の実施形態において、本方法は、対象の前駆アルツハイマー病（前駆ＡＤ）を治療することを含み、これは、
ａ．対象から入手された血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；及び
ｂ．約０．０９２の閾値を下回るＡβ４２／４０比を有する対象に抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体の治療有効用量を含む治療を投与すること、
を含み、
ここで抗Ａβプロトフィブリル抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含み、及び対象は、少なくとも１つのＡＤバイオマーカー（例えば、約０．０９２の閾値を下回るＡβ４２／４０比）を呈するが、認知機能は正常である。
ａ．対象から入手された血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；及び
ｂ．約０．０９２の閾値を下回るＡβ４２／４０比を有する対象に抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体の治療有効用量を含む治療を投与すること、
を含み、
ここで抗Ａβプロトフィブリル抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含み、及び対象は、少なくとも１つのＡＤバイオマーカー（例えば、約０．０９２の閾値を下回るＡβ４２／４０比）を呈するが、認知機能は正常である。
【図面の簡単な説明】
【0016】
【図1】人口統計学的患者特性及び用量投与レジメンの要約表。
【図2】コア、ギャップ及び非盲検延長（ＯＬＥ）フェーズの間におけるコア治療群別及び来院時別のＡβ４２／４０比の平均変化量。
【図3】コア、ギャップ及びＯＬＥフェーズの間におけるコア治療群別のＡβ４２／４０比及びＰＥＴ ＳＵＶＲの平均変化量。
【図4】コア及びＯＬＥフェーズの間におけるＰＥＴ ＳＵＶｒ及び血漿Ａβ４２／４０比の変化量の要約表。
【図5】ＯＬＥの間におけるコア治療群別のＡβ４２／４０比及びＰＥＴ ＳＵＶＲの平均変化量。
【図6】ＰＥＴ ＳＵＶｒで測定したコアベースラインからの平均変化量は、Ａβ４２／４０比のコアベースラインからの平均変化量と負の相関関係がある。
【図7】ＰＥＴ ＳＵＶｒで測定したＯＬＥベースラインからの平均変化量は、Ａβ４２／４０比のＯＬＥベースラインからの平均変化量と負の相関関係がある。
【図8】コアフェーズの間における全ての用量についてプロットした個人別の血漿Ａβ４２／４０比及びＰＥＴ ＳＵＶｒ変化量。
【図9】ＯＬＥフェーズの間における全ての用量についてプロットした個人別の血漿Ａβ４２／４０比及びＰＥＴ ＳＵＶｒ変化量。
【図10A】コア、ギャップ、及びＯＬＥフェーズの間におけるＰＥＴ ＳＵＶｒとＡＤＣＯＭＳの相関関係を指し示している個々の対象別のデータ。
【図10B】コア、ギャップ、及びＯＬＥフェーズの間におけるＰＥＴ ＳＵＶｒとＡＤＣＯＭＳの相関関係を指し示している個々の対象別のデータ。
【図11A】コア、ギャップ、及びＯＬＥフェーズの間におけるＡβ４２／４０比とＡＤＣＯＭＳの相関関係を指し示している個々の対象別のデータ。
【図11B】コア、ギャップ、及びＯＬＥフェーズの間におけるＡβ４２／４０比とＡＤＣＯＭＳの相関関係を指し示している個々の対象別のデータ。
【図12】１８ヵ月を超えて治療を継続又は中断した対象の投薬量に対するＡβ４２／４０比のデータモデル化。
【図13】１８ヵ月を超えて治療を継続又は中断した対象の投薬量に対するアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒのデータモデル化。
【図14】治療前の個人別のＡβ４２／４０比及びアミロイドＰＥＴ値（右）及び要約プロット（左）。ＡＨＥＡＤ３－４５の対象を２つの姉妹試験：Ａ３中間アミロイド（約２０～４０センチロイド）及びＡ４５アミロイド高値（４０センチロイド超）のうちの一方の群に分けた。
【図15】コア研究の間における集団で見たＡＤＣＯＭＳ対血漿Ａβ４２／４０比の相関関係プロット。
【図16】コア研究の間における個人別に見たＡＤＣＯＭＳ対血漿Ａβ４２／４０比の相関関係プロット。
【図17】レカネマブ濃度とＡβ４２／４０比の経時的変化との間の関係を記述するために使用されるモデル。
【図18】血漿Ａβ４２／４０比のＣＦＢと臨床的有効性評価項目との間の関係を記述するために使用されるモデル。
【図19】血清レカネマブ濃度とアミロイドＳＵＶｒ減少の経時変化との間の関係を記述するために使用されるモデル。
【図20】血漿Ａβ４２／４０比及びアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒのベースラインからの変化量のコア研究からの患者データを使用した相関関係プロット。
【図21】ＰＥＴ ＳＵＶｒで測定したＯＬＥベースラインからの平均変化量及びＡβ４２／４０比のＯＬＥベースラインからの平均変化量；分析には追加の患者データが含まれる。
【図22】コア研究の間における集団で見たベースラインに対する血漿Ａβ４２／４０比対ＣＤＲ－ＳＢの相関関係プロット。
【図23】コア研究の間における集団で見たベースラインに対する血漿Ａβ４２／４０比対ＡＤＡＳ－Ｃｏｇの相関関係プロット。
【図24】コア、ギャップ及びＯＬＥフェーズの間におけるコア治療群別のＡβ４２／４０比及びＰＥＴ ＳＵＶＲの平均変化量；分析には追加の患者データが含まれる。
【図25】コア、ギャップ、及びＯＬＥフェーズの間におけるＰＥＴ ＳＵＶｒとＣＤＲ－ＳＢの相関関係を指し示している個々の対象別のデータ；分析には追加の患者データが含まれる。
【図26】コア、ギャップ、及びＯＬＥフェーズの間におけるＰＥＴ ＳＵＶｒとＡＤＣＯＭＳの相関関係を指し示している個々の対象別のデータ；分析には追加の患者データが含まれる。
【図27】コア、ギャップ、及びＯＬＥフェーズの間におけるＰＥＴ ＳＵＶｒとＡＤＡＳ－Ｃｏｇの相関関係を指し示している個々の対象別のデータ；分析には追加の患者データが含まれる。
【図28】コア、ギャップ、及びＯＬＥフェーズの間におけるＡβ４２／４０比とＣＤＲ－ＳＢの相関関係を指し示している個々の対象別のデータ；分析には追加の患者データが含まれる。
【図29】コア、ギャップ、及びＯＬＥフェーズの間におけるＡβ４２／４０比とＡＤＣＯＭＳの相関関係を指し示している個々の対象別のデータ；分析には追加の患者データが含まれる。
【図30】コア、ギャップ、及びＯＬＥフェーズの間におけるＡβ４２／４０比とＡＤＡＳ－Ｃｏｇの相関関係を指し示している個々の対象別のデータ；分析には追加の患者データが含まれる。
【図31】コアフェーズの間における治療群別のＡβ４２／４０比のベースラインからの平均変化量。
【図32】ＯＬＥフェーズの間における治療群別のＡβ４２／４０比のＯＬＥベースラインからの平均変化量。
【図33】コアフェーズの間における全ての用量についてプロットした個人別のベースラインからのＰＥＴ ＳＵＶｒ及び血漿Ａβ４２／４０比変化量。
【図34】モデル予測による１０ｍｇ／ｋｇ隔週又は１０ｍｇ／ｋｇ毎月のレカネマブで１８ヵ月間治療した後のＳＵＶｒ及び血漿Ａβ４２／４０比及びｐ－タウ１８１
【図35】モデル予測による治療中断がある又はない場合の１０ｍｇ／ｋｇ隔週を継続後のＳＵＶｒ及び血漿Ａβ４２／４０比及びｐ－タウ１８１。
【発明を実施するための形態】
【0017】
「アミロイド仮説」は、ＡＤの発病にアミロイドβ（Ａβ）ペプチドが中心的な役割を担っていることを提唱する。具体的には、Ａβ産生とＡβクリアランスとの間の不均衡に起因して脳組織にＡβプラークが沈着し、それがタウタンパク質を含む神経原線維のもつれの形成につながることによってＡＤの神経変性が引き起こされ得ると仮定されている。Ａβペプチドは、概して立体構造状態の動的連続体で存在し、即ち種はモノマーＡβから可溶性Ａβ集合体（これには低分子量オリゴマーから、より高分子量のプロトフィブリルにまで及ぶ範囲が含まれる）へと進み、最後には不溶性の原線維（プラーク）となる傾向がある。こうした可溶性及び不溶性のＡβのもつれ及びプラークを標的化することにより、治療利益がもたらされ得る。
【0018】
脳に沈着する不溶性Ａβフィブリルの量を低減しようと、幾つもの免疫療法が開発されている。しかしながら、不溶性アミロイドプラークの分量及び進行性蓄積とＡＤの臨床経過との間の単純な相関については、未だ確定されていない。治療戦略は引き続き不溶性アミロイドプラークの除去に焦点が置かれるものの、更なる療法アプローチには、ＡＤの神経変性特徴に寄与し得るプロトフィブリルなどの毒性Ａβ凝集体を低減することが含まれ得る（例えば、Ｄｏｄｏｒｔ，Ｊ．－Ｃ．ａｎｄ Ｍａｙ，Ｐ．，“Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｎ ｒｏｄｅｎｔ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ”．Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５；９．２２－１－９．２２－６；Ｅｎｇｌｕｎｄ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，“Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ＥＬＩＳＡ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ－β ｐｒｏｔｏｆｉｂｒｉｌｓ ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓａｍｐｌｅｓ”．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００７；１０３：３３４－４５；及びＧｏｔｚ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，“Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ”．Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．２００４；９：６６４－８３を参照のこと）。
【0019】
様々な実施形態において、対象、例えば、疾患の初期段階にあって、脳にアミロイドが沈着しているが、そこでアミロイド沈着によって惹起されると考えられている下流の神経変性カスケードは、なおもその経過の比較的初期にある（即ち、生じている脳組織の喪失が限られており、関連する臨床的欠損が最小限である）対象における、例えばＡＤの進行を緩徐にすることによるＡＤの治療に、ＢＡＮ２４０１などの抗Ａβプロトフィブリル抗体、及び他の抗Ａβプロトフィブリル抗体を使用し得る。
【0020】
様々な実施形態において、本明細書には、ＢＡＮ２４０１などの抗Ａβプロトフィブリル抗体の投与を受けている患者を治療し、治療をモニタし、及びＡβレベルを変化させる方法であって、アミロイドβ１－４０（Ａβ４０）及びアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）のレベルを評価することによりＡβ４０に対するＡβ４２の比（Ａβ４２／４０比）を決定することを含む方法が開示される。一部の実施形態において、本方法は、ＡＤを有する又は有する疑いがある対象からの治療前の試料（例えば、血漿試料）においてＡβ４２／４０比を測定し、及び／又は治療中に別の試料において再び測定することを含む（しかしながら、それらの試料採取時点の合間に追加の用量が投与されることもあり得ると理解されるべきである）。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比の増加は、治療有効性、例えば、脳Ａβの減少を指示している。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比の上昇が検出された場合には、２回目の試料採取の後に後続用量の治療が与えられる。一部の実施形態において、治療はＡβ４２／４０比の変化に基づき用量調節されてもよく、例えば、Ａβ４２／４０比の増加が検出された場合には、単独で、又はＢＡＣＥ阻害薬若しくは抗タウ抗体などの追加療法との組み合わせで投薬量又は治療頻度が低減されてもよい。一部の実施形態において、２回目の試料採取後にＡβ４２／４０比が増加しない場合、投薬量又は治療頻度を増加させてもよく、又は別の治療が選択されてもよい。一部の実施形態において、年齢など、追加的な人口統計学的患者特性、及び対象がアポリポタンパク質Ｅ ε４遺伝子アレルの保有者かどうかを用いてアミロイド陽性を予測し得る（例えば、Ｗｅｓｔ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎ（２０２１）１６－３０、Ｊａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ，ＪＡＭＡ（２０１５）１９２４－１９３８、Ｏｓｓｅｎｋｏｐｐｅｌｅ ｅｔ ａｌ，ＪＡＭＡ（２０１５）１９３９－１９５０）。一部の実施形態において、年齢及び／又はアポリポタンパク質Ｅ ε４遺伝子アレルで正規化した対象からのＡβ４２／４０比の測定値を使用して、対象からの試料（例えば、血漿試料）が対象をアミロイド陽性又は陰性であると指示しているかどうかを評価する。例えば、一部の実施形態では、アポリポタンパク質Ｅ ε４遺伝子アレルの保有者である患者は、保有者でない対象においてアミロイド陽性を指示しているとするのに必要な比よりも高いＡβ４２／４０比でアミロイド陽性と見なし得る。同様に、別の例では、年齢の高い対象は、年齢の低い対象において陽性を指示しているとするのに必要な比よりも高いＡβ４２／４０比でアミロイド陽性と見なし得る。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０を受信者動作特性（ＲＯＣ）分析で使用することにより、アミロイド陽性が予測される。一部の実施形態において、年齢など、追加的な人口統計学的患者特性、及び対象がアポリポタンパク質Ｅ ε４遺伝子アレルの保有者であるかどうかを、Ａβ４２／４０比と共にＲＯＣ分析において使用することにより、アミロイド陽性であることを予測する。一部の実施形態において、患者がアミロイド陽性であるという予測を使用して、投薬量又は治療頻度が決定される。
【0021】
一部の実施形態において、本方法は、ＡＤを有する又は有する疑いがある対象からの治療前の試料、例えば、血液試料においてＡβ４２／４０比を測定することにより治療に好適な患者を同定すること、及び／又は治療中に別の試料において再び測定することにより治療有効性をモニタすることを含む（しかしながら、それらの試料採取時点の合間に追加の用量が投与されることもあり得ると理解されるべきである）。一部の実施形態において、第１回目と２回目との試料採取の間にＡβ４２／４０比の増加が検出された場合、治療は中止及び／又は低減されてもよい（例えば、頻度及び／又は投薬量の低減）。一部の実施形態において、治療が中止又は低減された後、対象からの試料においてＡβ４２／４０比の更なる測定が行われてもよい。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比の減少が検出された場合、治療を再開し、投薬量を増加させ、及び／又は投与頻度を増加させる。一部の実施形態において、投薬量又は治療頻度は、例えば、用量低減及び／又は投与頻度の延長が開始された以前の、過去の治療で使用した投薬量及び／又は頻度に戻るまで増加させる。一部の実施形態において、本方法は、対象からの試料のＡβ４２／４０比を治療中に測定し、治療の中止後又は投薬量若しくは治療頻度を低減した後に再び測定することを含む（それらの試料採取時点の合間に追加の用量が投与されることもあり得ると理解されるべきである）。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比の減少が検出された場合、治療を再開するか、又は比の低下があった期間中の用量若しくは頻度と比較して投薬量若しくは治療頻度を増加させる。一部の実施形態において、治療中に測定を複数回行った後に、Ａβ４２／４０比の上昇に基づいて（例えば、続く測定時に毎回Ａβ４２／４０比が増加を示す傾向があることに基づいて）治療の中止及び／又は治療の低減が決断されてもよい。一部の実施形態において、治療を中止又は低減した後に複数回の測定が取られてもよく、Ａβ４２／４０比の減少に基づいて（例えば、続く測定時に毎回Ａβ４２／４０比が減少を示す傾向があることに基づいて）治療を再開する及び／又は治療を増加させるという決断が取られてもよい。一部の実施形態において、治療の再開後又は増加した治療レジメンの後、対象からの試料においてＡβ４２／４０比の追加的な測定が１回以上行われてもよい。一部の実施形態において、続く測定でＡβ４２／４０比の増加が観察される場合、治療は継続される。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０の測定は、１つ以上の追加のバイオマーカーの測定と併せて（例えば、治療中及び／又は治療後のアミロイドプラーク減少の指標としてＰＥＴ ＳＵＶｒの減少を使用して）行われる。一部の実施形態において、１回目の試料採取と、後続の、例えば、２回目、３回目、又は４回目の試料採取との間でＡβ４２／４０比の低下が検出された場合、治療は中止されてもよい。一部の実施形態において、治療は、治療効果が低いことに起因して中止されてもよい。
【0022】
一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比を測定することを含む方法のいずれも、１つ以上の追加のバイオマーカーを測定すること、例えば、リン酸化タウ（Ｐ－タウ）（例えば、Ｐ－タウ１８１）を測定することを更に含み得る。一部の実施形態において、Ｐ－タウ（例えば、Ｐ－タウ１８１）の測定は、ＡＤを有する又は有する疑いがある対象からの試料、例えば、血液試料において治療前に行われ、及び治療中に別の試料において再び行われる（しかしながら、それらの試料採取時点の合間に追加の用量が投与されることもあり得ると理解されるべきである）。一部の実施形態において、１回目と２回目の試料採取の間でＰ－タウ１８１の低下が検出された場合、治療は中止及び／又は低減されてもよい（例えば、頻度及び／又は投薬量の低減）。一部の実施形態において、治療が中止又は低減された後、対象からの試料においてＰ－タウ１８１の更なる測定が行われてもよい。一部の実施形態において、Ｐ－タウ１８１の増加が検出された場合、治療を再開し、投薬量を増加させ、及び／又は投与頻度を増加させる。一部の実施形態において、投薬量又は治療頻度は、例えば、用量低減及び／又は投与頻度の延長が開始された以前の、過去の治療で使用した投薬量及び／又は頻度に戻るまで増加させる。一部の実施形態において、本方法は、対象からの試料のＰ－タウ１８１を治療中に測定し、治療の中止後又は投薬量若しくは治療頻度を低減した後に再び測定することを含む（それらの試料採取時点の合間に追加の用量が投与されることもあり得ると理解されるべきである）。一部の実施形態において、Ｐ－タウ１８１の増加が検出された場合、治療を再開するか、又はＰ－タウ１８１のレベルの低下があった期間中の用量若しくは頻度と比較して投薬量若しくは治療頻度を増加させる。一部の実施形態において、治療中に測定を複数回行った後に、Ｐ－タウ１８１の低下に基づいて（例えば、続く測定時に毎回Ｐ－タウ１８１が低下を示す傾向があることに基づいて）治療が中止され、及び／又は治療が低減されてもよい。一部の実施形態において、治療を中止又は低減した後に複数回の測定が取られてもよく、その後、Ｐ－タウ１８１の増加に基づいて（例えば、続く測定時に毎回Ｐ－タウ１８１が増加を示す傾向があることに基づいて）治療を再開し、及び／又は治療を増加させてもよい。一部の実施形態において、治療の再開後又は増量した治療レジメンの後、対象からの試料においてＰ－タウ１８１の追加的な測定が１回以上行われてもよい。一部の実施形態において、続く測定でＰ－タウ１８１の低下が観察される場合、治療は継続される。一部の実施形態において、Ｐ－タウ１８１の測定は、１つ以上の追加のバイオマーカーの測定と併せて（例えば、治療中及び／又は治療後のアミロイドプラーク減少の指標としてＡβ４２／４０比の増加を使用して）行われる。
【0023】
一部の実施形態において、対象において１回目と２回目の試料採取の間でＰ－タウ（例えば、Ｐ－タウ１８１）の低下が検出され、及びそれらの試料においてＡβ４２／４０比の増加が検出された場合、治療を中止し、及び／又は低減する（例えば、頻度及び／又は投薬量の低減）。一部の実施形態において、対象における初期治療の中止後及び／又は低減後にＰ－タウ（例えば、Ｐ－タウ１８１）の増加が検出され、及びＡβ４２／４０比の低下が検出された場合、治療を再開し、及び／又は増加させる（例えば、頻度及び／又は投薬量の増加）。
【0024】
一部の実施形態において、１回目の試料採取と、後続の、例えば、２回目、３回目、又は４回目の試料採取との間でＰ－タウ１８１の増加が検出された場合、治療は中止されてもよい。一部の実施形態において、治療は、治療効果が低いことに起因して中止されてもよい。
【0025】
一部の実施形態において、本明細書には、対象、例えば、前駆ＡＤ又は初期アルツハイマー病を有する対象の臨床的衰退を低減する及び／又は緩徐化する方法であって、約０．０９２未満のＡβ４２／４０比を有する患者に治療有効量の少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体（例えば、ＢＡＮ２４０１）を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態において、抗Ａβプロトフィブリル抗体（例えば、ＢＡＮ２４０１）は、Ａβ４２／４０比が約０．０９２を上回るまで増加するような治療有効量で投与される。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比が増加すると、患者（例えば、前駆ＡＤ又は初期ＡＤを有する患者）の認知機能の衰退が、治療がないときの衰退と比べて緩徐になる。
【0026】
一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を静脈内投与した後、維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与すること（例えば、ＢＡＮ２４０１を１０ｍｇ／ｋｇで投与すること）を含む。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後（例えば、ＢＡＮ２４０１を１０ｍｇ／ｋｇで投与した後）、維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、対象は、維持用量に至るまでの初期の用量調節段階なしに維持用量に切り替えられる。一部の実施形態において、対象は、維持用量に至るまで少なくとも１段階の用量調節を経て維持用量に切り替えられ、例えば、対象の投薬量又は投与頻度は、最終的な維持用量設定レジームが実現するまで多段階で低減されてもよい（例えば、毎週７２０ｍｇの皮下治療用量投与レジメンから毎週３６０ｍｇ又は隔週７２０ｍｇの維持用量投与レジメンへの、毎週５４０ｍｇ又は１０日毎に７２０ｍｇなど、中間的な量又は期間での中間的用量設定を経る段階的低減）。一部の実施形態において、対象の維持用量は、治療期間中の用量と同じ量及び／又は頻度で投与される。一部の実施形態において、対象の維持用量は、治療期間中の用量の５０％である。ＢＡＮ２４０１などの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＰＣＴ／ＩＢ２０２１／０００１５５号明細書（国際公開第２０２１／１８６２４５号パンフレット）（これは参照により本明細書に援用される）に開示されるとおりの医薬組成物に製剤化されてもよい。一部の実施形態において、組成物は、８０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ ＢＡＮ２４０１、２４０ｍＭ～３６０ｍＭアルギニン、０．０３％ｗ／ｖ～０．０８％ｗ／ｖポリソルベート８０、及び３０ｍＭ～７０ｍＭクエン酸塩緩衝液を含む。一部の実施形態において、アルギニンは、アルギニン、アルギニン塩酸塩、又はこれらの組み合わせである。一部の実施形態において、組成物は、１００ｍｇ／ｍＬ ＢＡＮ２４０１、５０ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸塩、３５０ｍｍｏｌ／Ｌアルギニン、及び０．０５％ポリソルベート８０を含む液体投薬形態を含む。一部の実施形態において、組成物は、８０ｍｇ／ｍＬ～２４０ｍｇ／ｍＬ ＢＡＮ２４０１、１４０ｍＭ～２６０ｍＭアルギニン塩酸塩、０．０１％ｗ／ｖ～０．１％ｗ／ｖポリソルベート８０、及び１５ｍＭ～３５ｍＭヒスチジン緩衝液を含む。一部の実施形態において、組成物は、１００ｍｇ／ｍＬ ＢＡＮ２４０１、２５ｍｍｏｌ／Ｌヒスチジン、２００ｍｍｏｌ／Ｌアルギニン、及び０．０５％ポリソルベート８０を含む液体投薬形態を含む。一部の実施形態において、１つ以上のバイオマーカー又は他の治療アウトカム尺度の所望の改善が実現するまで、例えば、治療前、例えば、１８ヵ月間の治療の前に対象から採取された試料の比と比べて試料（例えば、血漿試料）にＡβ４２／４０比の増加が観察されるときまで、治療は継続される。一部の実施形態において、維持用量投与レジメンは、抗Ａβプロトフィブリル抗体に加えて１つ以上の追加的な治療を更に含んでもよく、例えばそれは、Ｅ２８１４を投与することを含み得る。
【0027】
一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体、例えば、ＢＡＮ２４０１を皮下投与した後、皮下維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、例えば、患者がアミロイド陰性になるまで、又は例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたってＢＡＮ２４０１を毎週皮下投与すること、例えば、２回の並行して行われる３６０ｍｇ（２×１．８ｍＬの４００ｍｇ／２ｍＬ）の皮下製剤の注射、例えば、逐次的な注射での７２０ｍｇの毎週の皮下注射を含む。一部の実施形態において、治療は、ＢＡＮ２４０１を毎週、例えば、７２０ｍｇの用量で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで皮下投与すること、及び次に維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、ＢＡＮ２４０１を毎週、例えば、７２０ｍｇの用量で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで皮下投与した後、毎週の皮下維持用量、例えば、３６０ｍｇの用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、ＢＡＮ２４０１を毎週、例えば、７２０ｍｇの用量で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで皮下投与した後、隔週の皮下維持用量、例えば、７２０ｍｇの用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、ＢＡＮ２４０１を毎週、例えば、７２０ｍｇの用量で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで皮下投与した後、毎月の皮下維持用量、例えば、７２０ｍｇの用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、対象の維持用量は、治療期間中の用量と同じ量及び／又は頻度で投与される。一部の実施形態において、対象の維持用量は、治療期間中の用量の５０％である。一部の実施形態において、ＢＡＮ２４０１は、ＰＣＴ／ＩＢ２０２１／０００１５５号明細書（国際公開第２０２１／１８６２４５号パンフレット）（これは参照により本明細書に援用される）に開示されるとおり製剤化される。一部の実施形態において、組成物は、８０ｍｇ／ｍＬ～２４０ｍｇ／ｍＬ ＢＡＮ２４０１、１４０ｍＭ～２６０ｍＭアルギニン塩酸塩、０．０１％ｗ／ｖ～０．１％ｗ／ｖポリソルベート８０、及び１５ｍＭ～３５ｍＭヒスチジン緩衝液を含む。一部の実施形態において、組成物は、２００ｍｇ／ｍＬ ＢＡＮ２４０１、２５ｍｍｏｌ／Ｌヒスチジン、２００ｍｍｏｌ／Ｌアルギニン、及び０．０５％ポリソルベート８０を含む液体投薬形態を含む。一部の実施形態において、治療は、ＢＡＮ２４０１を週２回、例えば、１用量当たり７２０ｍｇで、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで皮下投与することを含む。一部の実施形態において、１つ以上のバイオマーカー又は他の治療アウトカム尺度の所望の改善が実現するまで、例えば、治療前、例えば、１８ヵ月間の治療の前に対象から採取された試料の比と比べて試料（例えば、血漿試料）にＡβ４２／４０比の増加が観察されるときまで、治療は継続される。
【0028】
一部の実施形態において、治療期間に続き、維持用量が投与される。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を静脈内投与した後、静脈内維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後（例えば、ＢＡＮ２４０１を１０ｍｇ／ｋｇで投与した後）、静脈内維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を静脈内投与した後、皮下維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後（例えば、ＢＡＮ２４０１を１０ｍｇ／ｋｇで投与した後）、皮下維持用量、例えば、毎週又は隔週で投与される７２０ｍｇ、又は毎週投与される３６０ｍｇに切り替えることを含む。
【0029】
一部の実施形態において、維持用量は、例えば、上記に開示されるとおりの静脈内治療期間後に静脈内投与される。一部の実施形態において、静脈内維持用量、例えば、１０ｍｇ／ｋｇ ＢＡＮ２４０１の用量設定は、毎週、２週間、毎月、２ヵ月毎、又は３ヵ月毎（４分の１年毎）に投与される。一部の実施形態において、静脈内維持用量は、２週間毎に投与される。一部の実施形態において、静脈内維持用量は、４週間毎に投与される。一部の実施形態において、静脈内維持用量は、６週間毎に投与される。一部の実施形態において、静脈内維持用量は、８週間毎（２ヵ月毎）に投与される。一部の実施形態において、静脈内維持用量は、３ヵ月毎（４分の１年毎）に投与される。一部の実施形態において、静脈内維持用量は、２４週間毎（６ヵ月毎又は半年毎）に投与される。一部の実施形態において、静脈内維持用量は、２．５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、維持用量は、隔週の１０ｍｇ／ｋｇ ＢＡＮ２４０１の静脈内用量として投与される。一部の実施形態において、維持用量は、１０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量として４週間毎に（毎月）投与される。一部の実施形態において、維持用量は、１０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量として６週間毎に投与される。一部の実施形態において、維持用量は、１０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量として８週間毎（２ヵ月毎）に投与される。一部の実施形態において、維持用量は、１０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量として１２週間毎（３ヵ月毎又は４分の１年毎）に投与される。一部の実施形態において、維持用量は、１０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量として２４週間毎（６ヵ月毎又は半年毎）に投与される。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後、毎週の静脈内維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後、隔週の静脈内維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後、毎月の静脈内維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後、６週間毎の静脈内維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後、８週間毎の静脈内維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後、４分の１年毎の静脈内維持用量に切り替えることを含む。
【0030】
一部の実施形態において、維持用量は、皮下投与される（例えば、１回以上の皮下注射として投与される）。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を静脈内投与した後、皮下維持用量に切り替えることを含む。他の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を皮下投与した後、静脈内維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後（例えば、ＢＡＮ２４０１を１０ｍｇ／ｋｇで投与した後）、皮下維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後、毎週の皮下維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後、毎週の３６０ｍｇの皮下維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後、毎週の７２０ｍｇの皮下維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後、隔週の７２０ｍｇの皮下維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後、毎月の７２０ｍｇの皮下維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後、４分の１年毎の７２０ｍｇの皮下維持用量に切り替えることを含む。
【0031】
一部の実施形態において、患者は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を、例えば、１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与することを含む治療を開始し、次に、抗Ａβプロトフィブリル抗体を、例えば、７２０ｍｇの用量で皮下投与することを含む治療（例えば、維持治療）に切り替えることになる。一部の実施形態において、患者は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を１０ｍｇ／ｋｇ、隔週で静脈内投与することを含む治療を開始し、次に、ＢＡＮ２４０１を毎週、例えば、７２０ｍｇの用量で、例えば、少なくとも１８ヵ月の総治療期間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで皮下投与することを含む治療に切り替えることになる。一部の実施形態において、患者は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を１０ｍｇ／ｋｇ、隔週で静脈内投与することを含む治療を開始し、次に、ＢＡＮ２４０１を毎週、例えば、７２０ｍｇの用量で皮下投与した後、毎週の３６０ｍｇの皮下維持用量に切り替えることを含む治療に切り替えることになる。一部の実施形態において、患者は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を１０ｍｇ／ｋｇ、隔週で静脈内投与することを含む治療を開始し、次に、ＢＡＮ２４０１を毎週、例えば、７２０ｍｇの用量で皮下投与した後、毎月の７２０ｍｇの皮下維持用量に切り替えることを含む治療に切り替えることになる。
【0032】
一部の実施形態において、維持用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体（例えば、ＢＡＮ２４０１）の皮下注射として投与される。一部の実施形態において、維持用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体の皮下製剤の毎週の皮下注射として投与される。一部の実施形態において、維持用量は、２回の並行して行われる３６０ｍｇ（２×１．８ｍＬの４００ｍｇ／２ｍＬ）の皮下製剤の注射、例えば、逐次的な注射を含む毎週の７２０ｍｇの皮下注射として投与される。一部の実施形態において、維持用量は、２回の並行して行われる３６０ｍｇ（２×１．８ｍＬの４００ｍｇ／２ｍＬ）の皮下製剤の注射、例えば、逐次的な注射を含む毎月の７２０ｍｇの皮下注射として投与される。一部の実施形態において、維持用量は、２回の並行して行われる３６０ｍｇ（２×１．８ｍＬの４００ｍｇ／２ｍＬ）の皮下製剤の注射、例えば、逐次的な注射を含む４分の１年毎の７２０ｍｇの皮下注射として投与される。一部の実施形態において、維持用量は、２回の並行して行われる３６０ｍｇ（２×１．８ｍＬの４００ｍｇ／２ｍＬ）の皮下製剤の注射、例えば、逐次的な注射を含む隔週の７２０ｍｇの皮下注射として投与される。一部の実施形態において、維持用量は、２回の並行して行われる３６０ｍｇ（２×１．８ｍＬの４００ｍｇ／２ｍＬ）の皮下製剤の注射、例えば、逐次的な注射を含む毎月の７２０ｍｇの皮下注射として投与される。一部の実施形態において、維持用量は、２回の並行して行われる３６０ｍｇ（２×１．８ｍＬの４００ｍｇ／２ｍＬ）の皮下製剤の注射、例えば、逐次的な注射を含む４分の１年毎の７２０ｍｇの皮下注射として投与される。一部の実施形態において、皮下維持用量は、毎週投与される。一部の実施形態において、皮下維持用量は、２週間毎に投与される。一部の実施形態において、皮下維持用量は、４週間毎に（毎月）投与される。一部の実施形態において、皮下維持用量は、６週間毎に投与される。一部の実施形態において、皮下維持用量は、８週間毎（２ヵ月毎）に投与される。一部の実施形態において、皮下維持用量は、３ヵ月毎（１２週間毎又は４分の１年毎）に投与される。一部の皮下の実施形態において、維持用量は、毎週、２週間毎、４週間毎、６週間毎、８週間毎、１０週間毎、１２週間毎、１６週間毎、２４週間毎、４８週間毎、毎月、２ヵ月毎、３ヵ月毎、４ヵ月毎、６ヵ月毎、又は１２ヵ月毎に投与される。一部の実施形態において、皮下維持用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を３００ｍｇ～８００ｍｇ、３００ｍｇ～４００ｍｇ、４００ｍｇ～５００ｍｇ、４００ｍｇ～４５０ｍｇ、４５０ｍｇ～５００ｍｇ、５００ｍｇ～６００ｍｇ、５００ｍｇ～５５０ｍｇ、５５０ｍｇ～６００ｍｇ、６００ｍｇ～７００ｍｇ、６００ｍｇ～６５０ｍｇ、６５０ｍｇ～７００ｍｇ、７００ｍｇ～８００ｍｇ、７００ｍｇ～７５０ｍｇ、又は７５０ｍｇ～８００ｍｇの用量で含む。一部の実施形態において、維持用量は、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、又は３９０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は４９０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は、５００ｍｇ、５１０ｍｇ、５２０ｍｇ、５３０ｍｇ、５４０ｍｇ、５５０ｍｇ、５６０ｍｇ、５７０ｍｇ、５８０ｍｇ、又は５９０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は、６００ｍｇ、６１０ｍｇ、６２０ｍｇ、６３０ｍｇ、６４０ｍｇ、６５０ｍｇ、６６０ｍｇ、６７０ｍｇ、６８０ｍｇ、又は６９０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は、７００ｍｇ、７１０ｍｇ、７２０ｍｇ、７３０ｍｇ、７４０ｍｇ、７５０ｍｇ、７６０ｍｇ、７７０ｍｇ、７８０ｍｇ、又は７９０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は、８００ｍｇ～１６００ｍｇ、８００ｍｇ～１０００ｍｇ、８００ｍｇ～９００ｍｇ、９００ｍｇ～１０００ｍｇ、１０００ｍｇ～１２００ｍｇ、１０００ｍｇ～１１００ｍｇ、１１００ｍｇ～１２００ｍｇ、１２００ｍｇ～１４００ｍｇ、１２００ｍｇ～１３００ｍｇ、１３００ｍｇ～１４００ｍｇ、１４００ｍｇ～１６００ｍｇ、１４００ｍｇ～１５００ｍｇ、又は１５００ｍｇ～１６０００ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は、８００ｍｇ、８２０ｍｇ、８４０ｍｇ、８６０ｍｇ、８８０ｍｇ、９００ｍｇ、９２０ｍｇ、９４０ｍｇ、９６０ｍｇ、又は９８０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は、１０００ｍｇ、１０２０ｍｇ、１０４０ｍｇ、１０６０ｍｇ、１０８０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２０ｍｇ、１１４０ｍｇ、１１６０ｍｇ、又は１１８０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は、１２００ｍｇ、１２２０ｍｇ、１２４０ｍｇ、１２６０ｍｇ、１２８０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３２０ｍｇ、１３４０ｍｇ、１３６０ｍｇ、又は１３８０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は、１４００ｍｇ、１４２０ｍｇ、１４４０ｍｇ、１４６０ｍｇ、１４８０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５２０ｍｇ、１５４０ｍｇ、１５６０ｍｇ、又は１５８０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は単回投与で提供され、例えば、７２０又は１４４０ｍｇの単回皮下注射として投与されるか、又は２回以上の投与、例えば、２回の並行して行われる３６０ｍｇで合計７２０ｍｇの投与又は２回の７２０ｍｇで合計１４４０ｍｇの投与、又は４回の３６０ｍｇで合計１４４０ｍｇの投与で提供される。一部の実施形態において、維持用量は、４４０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は、５８０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は、７２０ｍｇの単回投与又は２回の３６０ｍｇの投与として投与される。一部の実施形態において、維持用量は、１４４０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は、毎週の７２０ｍｇの皮下注射として投与される。一部の実施形態において、維持用量は、毎週の３６０ｍｇの皮下注射として投与される。一部の実施形態において、維持用量は、隔週の７２０ｍｇの皮下注射として投与される。一部の実施形態において、維持用量は、隔週の１４４０ｍｇの皮下注射として投与される。一部の実施形態において、維持用量は、２回の並行して行われる７２０ｍｇで合計１４４０ｍｇの皮下製剤の投与、例えば、逐次的な投与を含む単回の１４４０ｍｇの隔週投与で提供される。
【0033】
一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体、例えば、ＢＡＮ２４０１を皮下投与した後、静脈内維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、例えば、患者がアミロイド陰性になるまで、又は例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたってＢＡＮ２４０１を毎週皮下投与すること、例えば、２回の並行して行われる３６０ｍｇ（２×１．８ｍＬの４００ｍｇ／２ｍＬ）の注射、例えば、逐次的な注射を含む７２０ｍｇの皮下注射を含む。一部の実施形態において、治療は、ＢＡＮ２４０１を毎週、例えば、７２０ｍｇの用量で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで皮下投与すること、及び次に維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、ＢＡＮ２４０１を毎週、例えば、７２０ｍｇの用量で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで皮下投与した後、毎週１０ｍｇ／ｋｇの静脈内維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、ＢＡＮ２４０１を毎週、例えば、７２０ｍｇの用量で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで皮下投与した後、隔週で１０ｍｇ／ｋｇの静脈内維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、ＢＡＮ２４０１を毎週、例えば、７２０ｍｇの用量で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで皮下投与した後、毎月１０ｍｇ／ｋｇの静脈内維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、ＢＡＮ２４０１を毎週、例えば、７２０ｍｇの用量で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで皮下投与した後、６週間毎に１０ｍｇ／ｋｇの静脈内維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、ＢＡＮ２４０１を毎週、例えば、７２０ｍｇの用量で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで皮下投与した後、８週間毎に１０ｍｇ／ｋｇの静脈内維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、ＢＡＮ２４０１を毎週、例えば、７２０ｍｇの用量で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで皮下投与した後、４分の１年毎に１０ｍｇ／ｋｇの静脈内維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、対象の維持用量は、治療期間中の用量と同じ量及び／又は頻度で投与される。一部の実施形態において、対象の維持用量は、治療期間中の用量の５０％である。
【0034】
一部の実施形態において、維持用量は、例えば、上記に開示されるとおりの静脈内治療期間後に静脈内投与される。一部の実施形態において、静脈内維持用量、例えば、１０ｍｇ／ｋｇ ＢＡＮ２４０１の用量設定は、毎週、２週間、毎月、２ヵ月毎、又は３ヵ月毎（４分の１年毎）に投与される。一部の実施形態において、静脈内維持用量は、２週間毎に投与される。一部の実施形態において、静脈内維持用量は、４週間毎に投与される。一部の実施形態において、静脈内維持用量は、６週間毎に投与される。一部の実施形態において、静脈内維持用量は、８週間毎（２ヵ月毎）に投与される。一部の実施形態において、静脈内維持用量は、３ヵ月毎（４分の１年毎）に投与される。一部の実施形態において、静脈内維持用量は、２４週間毎（６ヵ月毎又は半年毎）に投与される。一部の実施形態において、静脈内維持用量は、２．５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、維持用量は、隔週の１０ｍｇ／ｋｇ ＢＡＮ２４０１の静脈内用量として投与される。一部の実施形態において、維持用量は、１０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量として４週間毎に（毎月）投与される。一部の実施形態において、維持用量は、１０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量として６週間毎に投与される。一部の実施形態において、維持用量は、１０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量として８週間毎（２ヵ月毎）に投与される。一部の実施形態において、維持用量は、１０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量として１２週間毎（３ヵ月毎又は４分の１年毎）に投与される。一部の実施形態において、維持用量は、１０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量として２４週間毎（６ヵ月毎又は半年毎）に投与される。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後、毎週の静脈内維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後、隔週の静脈内維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後、毎月の静脈内維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後、６週間毎の静脈内維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後、８週間毎の静脈内維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後、４分の１年毎の静脈内維持用量に切り替えることを含む。
【0035】
一部の実施形態において、患者は静脈内維持用量、例えば、上記に開示されるとおりの１０ｍｇ／ｋｇ ＢＡＮ２４０１の用量設定で開始した後、皮下維持用量、例えば、２回の並行して行われる３６０ｍｇ（２×１．８ｍＬの４００ｍｇ／２ｍＬ）の皮下製剤の注射、例えば、逐次的な注射を含む７２０ｍｇの皮下注射に切り替える。一部の実施形態において、患者は、皮下維持用量、例えば、２回の並行して行われる３６０ｍｇ（２×１．８ｍＬの４００ｍｇ／２ｍＬ）の皮下製剤の注射、例えば、逐次的な注射を含む７２０ｍｇの皮下注射で開始した後、静脈内維持用量、例えば、上記に開示されるとおりの１０ｍｇ／ｋｇ ＢＡＮ２４０１の用量設定に切り替える。
【0036】
一部の実施形態において、例えば、維持用量への切り替え後に採取した血液試料において約０．０９２を下回るＡβ４２／４０比が測定されることにより判定したとき、及び／又はＰＥＴ ＳＵＶｒにより決定したとき、患者がもはやアミロイド陰性でないと決定された場合、患者は維持用量から初期治療用量に戻される。一部の実施形態において、例えば、維持用量への切り替え後に採取した血液試料において０．０９２を下回るＡβ４２／４０比が測定されることにより判定したとき、患者がもはやアミロイド陰性でないと決定された場合、患者の治療は中断される。
【0037】
一部の実施形態において、維持用量は、少なくとも３ヵ月毎（例えば、４分の１年毎）又は１２週間毎に投与される。一部の実施形態において、維持用量への切り替え後、対象からの試料（例えば、血漿試料）においてＡβ４２／４０比が測定される。一部の実施形態において、維持用量及び／又は頻度は、初期治療の完了後（例えば、１８ヵ月間の治療後）に実現したＡβ４２／４０比が維持されるように選択される。一部の実施形態において、維持用量及び／又は頻度は、Ａβ４２／４０比が０．０９２～０．０９４に又はそれを上回って（例えば、０．０９２に又はそれを上回って）維持されるように選択される。一部の実施形態において、維持用量及び／又は頻度は、Ａβ４２／４０比が０．０９２を上回って維持されるように選択される。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比が変化しないままであるか、又は増加する場合、維持用量が継続される。一部の実施形態において、維持用量で治療中、患者のアミロイドレベルが、例えば、血液バイオマーカーによってモニタされてもよい。一部の実施形態において、維持用量で治療中、患者のアミロイドレベルが、限定はされないが：（ａ）ＰＥＴスキャンによって目視読影又は半定量的閾値（ＳＵＶｒ又はセンチロイド）のいずれかから検出されるアミロイド；（ｂ）脳脊髄液（ＣＳＦ）Ａβ１－４２、及び／又はＡβ１－４２／１－４０比；及び／又は（ｃ）血液バイオマーカー（血漿Ａβ１－４２、総タウ（Ｔ－タウ）、及び／又はリン酸化タウ（Ｐ－タウ）（例えば、Ｐ－タウ１８１）など）など、１つ以上のバイオマーカーによってモニタされてもよい。一部の実施形態において、患者のバイオマーカーは、維持用量への切り替え後に少なくとも１回モニタされてもよい。一部の実施形態において、患者のバイオマーカーは、維持用量への切り替えから少なくとも１週間、２週間、３週間、１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、又は２４ヵ月経った後に評価される。一部の実施形態において、対象は、１つ以上のバイオマーカーが悪化した場合、例えば初期治療期間の終了時（例えば、治療の開始後１８ヵ月）の試料において測定される比と比べてＡβ４２／４０比が減少した場合、元の用量設定（例えば、隔週１０ｍｇ／ｋｇ ＢＡＮ２４０１）に戻される。一部の実施形態において、１つ以上のバイオマーカーが悪化した場合、例えば、初期治療期間の終了時（例えば、治療の開始後１８ヵ月）の試料において測定される比と比べてＡβ４２／４０比が減少した場合、対象には、より高い用量が投与される（例えば、維持用量の５０％の増加）。一部の実施形態において、１つ以上のバイオマーカーが悪化した場合、例えば、初期治療期間の終了時（例えば、治療の開始後１８ヵ月）の試料において測定される比と比べてＡβ４２／４０比が減少した場合、対象には、治療がより高い頻度で投与される（例えば、隔週投与から毎週投与への変更）。
【0038】
一部の実施形態において、対象の維持用量は、治療期間中の用量と同じである。一部の実施形態において、維持用量は、患者がＡｐｏＥ４保有者かどうかに基づいて（例えば、Ａβ４２／４０比の変化の評価と併せて）選択され、例えば、保有者は非保有者と比べて初期治療から維持用量への移行にＡβ４２／４０比のより大きい増加が要求される。一部の実施形態において、維持用量は２つ以上の用量設定を含み、ここでは第１の用量設定が、上記に例示したとおりの維持用量から選択され、第２の及び／又は後に続く用量設定が、それぞれ第１の又は前の用量設定と比べて低い量及び／又は頻度の用量設定を含む。一部の実施形態において、第２の又は後に続く用量設定への切り替えは、上記に例示したとおりの１つ以上のバイオマーカーに基づいて決定され、ここでバイオマーカーのレベルは、初期用量から維持用量における第１の用量設定への切替えで用いられたレベルと異なる（例えば、それと比べて改善されている）。
【0039】
一部の実施形態において、維持用量への切り替え後、対象のバイオマーカーレベルは、脳内のアミロイドレベルの増加を指し示すことになる。一部の実施形態において、維持用量への切り替え後、対象のバイオマーカーレベル、例えば血漿Ａβ４２／４０比は低下し始め、脳内のアミロイドレベルの増加を指し示すことになる。一部の実施形態において、維持用量服用中の対象は、Ａβ４２／４０比の低下を呈することになる。一部の実施形態において、対象には、対象がＡβ４２／４０比の低下を呈することになるが、Ａβ４２／４０比はアミロイド陽性の閾値を例えば少なくとも１年間（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０年間）にわたって下回ったままであるように選択される維持用量が処方される。
【0040】
一部の実施形態において、維持用量への切り替え後、対象のバイオマーカーレベル、例えばｐ－タウ１８１は増加し始め、脳内のアミロイドレベルが増加していることを指し示すことになる。一部の実施形態において、維持用量服用中の対象は、血漿ｐ－タウ１８１の増加を呈することになる。一部の実施形態において、維持用量服用中の対象はｐ－タウ１８１の増加を呈することになるが、レベルｐ－タウ１８１はアミロイド陽性の閾値を例えば少なくとも１年間（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０年間）にわたって上回ったままである。
【0041】
一部の実施形態において、例えば、認知機能評価、ＰＥＴ ＳＵＶｒ、及び／又はＡβ４２／４０比などの血漿バイオマーカーにより判定したときに患者がもはや初期ＡＤを有しない場合（例えば、Ａβ４２／４０比が０．０９２を下回るまで下がった場合及び／又はフロルベタピルを使用して測定したときＳＵＶｒ陰性が１．１７を上回るまで増加した場合）、患者の治療は中断される。
【0042】
一部の実施形態において、有利なバイオマーカーレベルが実現した場合、治療は中断される。一部の実施形態において、初期治療の完了後に有利なバイオマーカーレベルが実現した場合、治療は中断される。一部の実施形態において、維持用量設定の間に（例えば、６ヵ月又は１年など、設定された期間にわたって）有利なバイオマーカーレベルが実現した及び／又は維持されている場合、治療は中断される。一部の実施形態において、例えば、初期治療の完了後又は維持用量投与レジメンの間に、高いＡβ４２／４０比（例えば、０．０９、０．０９１、０．０９２、０．０９３、０．０９４、０．０９５、０．０９６、０．０９７、０．０９９、０．１であるか、又はおよそその値であるＡβ４２／４０比）が実現した場合、治療は中断される。一部の実施形態において、０．０９２の、又はそれを上回るＡβ４２／４０比が実現した場合、治療は中断される。一部の実施形態において、０．０９２を上回るＡβ４２／４０比が実現した場合、治療は中断される。一部の実施形態において、初期治療の完了後に又は維持用量投与レジメンの間に、ＳＵＶｒアミロイド陰性レベルがフロルベタピルを使用して測定したとき１．１７であるか、又はそれを下回る場合、治療は中断される。
【0043】
一部の実施形態において、維持治療に設定された期間（例えば、６ヵ月又は１年）の完了後に有利なバイオマーカーレベルが実現した場合、維持用量は中断される。一部の実施形態において、高いＡβ４２／４０比（例えば、０．０９、０．０９１、０．０９２、０．０９３、０．０９４、０．０９５、０．０９６、０．０９７、０．０９９、０．１であるか、又はおよそその値であるＡβ４２／４０比）が実現した場合、維持用量は中断される。一部の実施形態において、０．０９２の、又はそれを上回るＡβ４２／４０比が実現した場合、維持用量は中断される。一部の実施形態において、０．０９２を上回るＡβ４２／４０比が実現した場合、維持用量は中断される。一部の実施形態において、ＳＵＶｒアミロイド陰性レベルがフロルベタピルを使用して測定したとき１．１７であるか、又はそれを下回る場合、維持用量は中断される。
【0044】
一部の実施形態において、維持治療の経過中に有利なバイオマーカーレベルが維持されない場合（例えば、Ａβ４２／４０比が約０．０９２を下回るまで下がった場合、及び／又はフロルベタピルを使用して測定したときＳＵＶｒ陰性が１．１７を上回るまで増加した場合）、維持用量は中断される。一部の実施形態において、維持治療の経過中に有利なバイオマーカーレベルが維持されない場合（例えば、Ａβ４２／４０比が０．０９２を下回るまで下がった場合及び／又はフロルベタピルを使用して測定したときＳＵＶｒ陰性が１．１７を上回るまで増加した場合）、維持用量は中断される。
【0045】
一部の実施形態において、治療中断後、患者のアミロイドレベルが退縮に関して、例えば、血液バイオマーカーによりモニタされてもよい。一部の実施形態において、治療中断後、患者のアミロイドレベルが退縮に関して、限定はされないが：（ａ）ＰＥＴスキャンによって目視読影又は半定量的閾値（ＳＵＶｒ又はセンチロイド）のいずれかから検出されるアミロイド；（ｂ）脳脊髄液（ＣＳＦ）Ａβ１－４２、及び／又はＡβ１－４２／１－４０比；及び／又は（ｃ）血液バイオマーカー（血漿Ａβ１－４２、タウ、総タウ（Ｔ－タウ）、及び／又はＰ－タウ（例えば、Ｐ－タウ１８１）など）など、１つ以上のバイオマーカーによりモニタされてもよい。一部の実施形態において、患者のバイオマーカーは、治療中断後に少なくとも１回モニタされてもよい。一部の実施形態において、患者のバイオマーカーは、治療中断から少なくとも１週間、２週間、３週間、１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、又は２４ヵ月経った後にモニタされる。一部の実施形態において、患者のバイオマーカーレベルがあまり有利でなくなった場合（例えば、Ａβ４２／４０比の、例えば、約０．０９２未満への減少）、治療が再び開始される。一部の実施形態において、患者のバイオマーカーレベルがあまり有利でなくなった場合（例えば、Ａβ４２／４０比の、例えば、０．０９２未満への減少）、治療が再び開始される。
【0046】
一部の実施形態において、維持用量は、少なくとも３ヵ月毎に（例えば、３ヵ月毎、２ヵ月毎、毎月、隔週、又は毎週）投与される。一部の実施形態において、維持用量及び／又は頻度は、初期治療の完了後に実現したＰＥＴ ＳＵＶｒレベルが維持されるように選択される。一部の実施形態において、維持用量は、アミロイド陰性であるか、又はそれを下回るＰＥＴ ＳＵＶｒレベル（例えばフロルベタピルについて、１．１７のＰＥＴ ＳＵＶｒ）が維持されるように選択される。
【0047】
一部の実施形態において、対象は、初期ＡＤと診断されている。一部の実施形態において、対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている、及び／又は軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。
【0048】
一部の実施形態において、本治療方法は、対象から入手された第１の血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定することを含む。一部の実施形態において、次に対象に治療有効用量の抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体が投与される。一部の実施形態において、第１の試料の後に第２の血液試料が入手され、第２のＡβ４２／４０比が決定される。一部の実施形態において、第２の血液試料は、治療が中止された後又は低減された後に対象から入手される。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比の変化を用いて第２の治療有効用量が決定される。一部の実施形態において、第１の比と比べて上昇した第２の比を有する対象には、その対象に対する第１の用量と同じか又はそれより低量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む第２の治療有効用量が投与される。一部の実施形態において、第１の比と比べて低い第２の比を有する対象には、第１の用量よりも高量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む第２の治療有効用量が投与される。一部の実施形態において、第１の比と比べて低い第２の比を有する対象には、別のＡＤ治療が投与される。第１の治療有効用量が複数回（例えば、６～１８ヵ月間にわたって隔週又は毎月）投与された後、第２のＡβ４２／４０比の測定後に第２の治療有効用量又は用量投与レジメンに変更されてもよい。一部の実施形態において、第１の治療有効用量が少なくとも１８ヵ月間にわたって投与された後、維持用量に切り替えられてもよい。一部の実施形態において、患者がアミロイド陰性になるまで第１の治療有効用量が投与された後、維持用量に切り替えられてもよい。一部の実施形態において、患者がアミロイド陰性になるまで（例えば、アミロイド又はタウ陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、脳脊髄液Ａβ１－４２レベル及び／又はＡβ１－４２／１－４０比、脳脊髄液総タウレベル、脳脊髄液ニューログラニンレベル、脳脊髄液神経フィラメント軽鎖ペプチド（ＮｆＬ）レベル、及び血清中又は血漿中で測定したときの血液バイオマーカー（例えば、Ａβ１－４２レベル、２つの形態のアミロイド－βペプチドの比（Ａβ１－４２／１－４０比）、血漿総タウ（Ｔ－タウ）の血漿レベル、リン酸化タウ（Ｐ－タウ）アイソフォームのレベル（１８１（Ｐ－タウ１８１）、２１７（Ｐ－タウ２１７）、及び２３１（Ｐ－タウ２３１）でリン酸化したタウを含む）、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、及び／又は神経フィラメント軽鎖（ＮｆＬ）で測定したとき）第１の治療有効用量が投与された後、維持用量に切り替えられてもよい。一部の実施形態において、患者が例えば０．０９２～０．０９４であるか又はそれを上回る（例えば、０．０９２であるか又はそれを上回る）Ａβ４２／４０比によって測定されるとおりのアミロイド陰性になるまで、又は１．１７であるか若しくはそれを下回るフロルベタピルアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒ陰性になるまで第１の治療有効用量が投与された後、維持用量に切り替えられてもよい。一部の実施形態において、患者が例えば０．０９２を上回るＡβ４２／４０比によって測定されるとおりのアミロイド陰性になるまで、又は１．１７であるか若しくはそれを下回るフロルベタピルアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒ陰性になるまで第１の治療有効用量が投与された後、維持用量に切り替えられてもよい。一部の実施形態において、第１の治療有効用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後（例えば、ＢＡＮ２４０１を１０ｍｇ／ｋｇで投与した後）、維持用量に切り替えることを含む。
【0049】
一部の実施形態において、第１の治療有効用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後（例えば、ＢＡＮ２４０１を１０ｍｇ／ｋｇで投与した後）、静脈内維持用量（例えば、１０ｍｇ／ｋｇで、例えば、隔週、又は４、６、８、１０、若しくは１２週間毎）に切り替えることを含む。一部の実施形態において、第１の治療有効用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後（例えば、ＢＡＮ２４０１を１０ｍｇ／ｋｇで投与した後）、隔週の静脈内維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、第１の治療有効用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後（例えば、ＢＡＮ２４０１を１０ｍｇ／ｋｇで投与した後）、毎月の静脈内維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、第１の治療有効用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後（例えば、ＢＡＮ２４０１を１０ｍｇ／ｋｇで投与した後）、６週間毎の静脈内維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、第１の治療有効用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後（例えば、ＢＡＮ２４０１を１０ｍｇ／ｋｇで投与した後）、８週間毎の静脈内維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、第１の治療有効用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後（例えば、ＢＡＮ２４０１を１０ｍｇ／ｋｇで投与した後）、２ヵ月毎の静脈内維持用量に切り替えることを含む。一部の実施形態において、第１の治療有効用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後（例えば、ＢＡＮ２４０１を１０ｍｇ／ｋｇで投与した後）、４分の１年毎の静脈内維持用量に切り替えることを含む。
【0050】
一部の実施形態において、第１の治療有効用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を毎週、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで７２０ｍｇで皮下投与した後（例えば、ＢＡＮ２４０１を７２０ｍｇで投与した後）、皮下維持用量（例えば、７２０ｍｇで、例えば、毎週、隔週、又は４、６、８、１０、若しくは１２週間毎）に切り替えることを含む。一部の実施形態において、維持用量は、毎週３６０ｍｇである。
【0051】
一部の実施形態において、第１の治療有効用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後（例えば、ＢＡＮ２４０１を１０ｍｇ／ｋｇで投与した後）、毎週の皮下維持用量（例えば、７２０ｍｇの用量）に切り替えることを含む。一部の実施形態において、第１の治療有効用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後（例えば、ＢＡＮ２４０１を１０ｍｇ／ｋｇで投与した後）、毎週の皮下維持用量（例えば、３６０ｍｇの用量）に切り替えることを含む。一部の実施形態において、第１の治療有効用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後（例えば、ＢＡＮ２４０１を１０ｍｇ／ｋｇで投与した後）、隔週の皮下維持用量（例えば、７２０ｍｇの用量又は３６０ｍｇの用量）に切り替えることを含む。一部の実施形態において、第１の治療有効用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後（例えば、ＢＡＮ２４０１を１０ｍｇ／ｋｇで投与した後）、毎月の皮下維持用量（例えば、７２０ｍｇの用量又は３６０ｍｇの用量）に切り替えることを含む。一部の実施形態において、第１の治療有効用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後（例えば、ＢＡＮ２４０１を１０ｍｇ／ｋｇで投与した後）、６週間毎の皮下維持用量（例えば、７２０ｍｇの用量又は３６０ｍｇの用量）に切り替えることを含む。一部の実施形態において、第１の治療有効用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後（例えば、ＢＡＮ２４０１を１０ｍｇ／ｋｇで投与した後）、８週間毎の皮下維持用量（例えば、７２０ｍｇの用量又は３６０ｍｇの用量）に切り替えることを含む。一部の実施形態において、第１の治療有効用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後（例えば、ＢＡＮ２４０１を１０ｍｇ／ｋｇで投与した後）、２ヵ月毎の皮下維持用量（例えば、７２０ｍｇの用量又は３６０ｍｇの用量）に切り替えることを含む。一部の実施形態において、第１の治療有効用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を隔週で、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後（例えば、ＢＡＮ２４０１を１０ｍｇ／ｋｇで投与した後）、４分の１年毎の皮下維持用量（例えば、７２０ｍｇの用量又は３６０ｍｇの用量）に切り替えることを含む。
【0052】
一部の実施形態において、第１の治療有効用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を毎週、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで皮下投与すること、例えば、ある所与の週に２回の並行して行われる３６０ｍｇ（２×１．８ｍＬの４００ｍｇ／２ｍＬ）の皮下製剤の注射、例えば、逐次的な注射を含む７２０ｍｇの皮下注射の後、毎週の皮下維持用量（例えば、７２０ｍｇの用量又は３６０ｍｇの用量）に切り替えることを含む。一部の実施形態において、第１の治療有効用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を毎週、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで皮下投与すること、例えば、ある所与の週に２回の並行して行われる３６０ｍｇ（２×１．８ｍＬの４００ｍｇ／２ｍＬ）の皮下製剤の注射、例えば、逐次的な注射を含む７２０ｍｇの皮下注射の後、隔週の皮下維持用量（例えば、７２０ｍｇの用量）に切り替えることを含む。一部の実施形態において、第１の治療有効用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を毎週、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで皮下投与すること、例えば、ある所与の週に２回の並行して行われる３６０ｍｇ（２×１．８ｍＬの４００ｍｇ／２ｍＬ）の皮下製剤の注射、例えば、逐次的な注射を含む７２０ｍｇの皮下注射の後、毎週の皮下維持用量（例えば、３６０ｍｇの単回用量）に切り替えることを含む。一部の実施形態において、第１の治療有効用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を毎週、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで皮下投与すること、例えば、ある所与の週に２回の並行して行われる３６０ｍｇ（２×１．８ｍＬの４００ｍｇ／２ｍＬ）の皮下製剤の注射、例えば、逐次的な注射を含む７２０ｍｇの皮下注射の後、毎月の皮下維持用量（例えば、７２０ｍｇの用量）に切り替えることを含む。一部の実施形態において、第１の治療有効用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を毎週、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで皮下投与すること、例えば、ある所与の週に２回の並行して行われる３６０ｍｇ（２×１．８ｍＬの４００ｍｇ／２ｍＬ）の皮下製剤の注射、例えば、逐次的な注射を含む７２０ｍｇの皮下注射の後、６週間毎の皮下維持用量（例えば、７２０ｍｇの用量）に切り替えることを含む。一部の実施形態において、第１の治療有効用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を毎週、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで皮下投与すること、例えば、ある所与の週に２回の並行して行われる３６０ｍｇ（２×１．８ｍＬの４００ｍｇ／２ｍＬ）の皮下製剤の注射、例えば、逐次的な注射を含む７２０ｍｇの皮下注射の後、８週間毎の皮下維持用量（例えば、７２０ｍｇの用量）に切り替えることを含む。一部の実施形態において、第１の治療有効用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を毎週、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで皮下投与すること、例えば、ある所与の週に２回の並行して行われる３６０ｍｇ（２×１．８ｍＬの４００ｍｇ／２ｍＬ）の皮下製剤の注射、例えば、逐次的な注射を含む７２０ｍｇの皮下注射の後、２ヵ月毎の皮下維持用量（例えば、７２０ｍｇの用量）に切り替えることを含む。一部の実施形態において、第１の治療有効用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を毎週、例えば、少なくとも１８ヵ月間にわたって、又は例えば、患者がアミロイド陰性になるまで皮下投与すること、例えば、ある所与の週に２回の並行して行われる３６０ｍｇ（２×１．８ｍＬの４００ｍｇ／２ｍＬ）の皮下製剤の注射、例えば、逐次的な注射を含む７２０ｍｇの皮下注射の後、４分の１年毎の皮下維持用量（例えば、７２０ｍｇの用量）に切り替えることを含む。
【0053】
以下は、本願で使用される用語の定義である。
【0054】
本明細書で使用されるとき、単数形の用語「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」には、文脈上特に明確に指示されない限り、複数形の参照が含まれる。
【0055】
語句「及び／又は」は、本明細書で使用されるとき、そのように等位接続された要素の「いずれか一方又は両方」、即ち、ある場合には等位接続的に存在し、他の場合には離接接続的に存在する要素を意味する。このように、非限定的な例として、「Ａ及び／又はＢ」は、「～を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの非制限的な文言と併せて使用されるとき、一部の実施形態ではＡのみ（任意選択でＢ以外の要素を含む）を指してもよく；他の実施形態では、Ｂのみ（任意選択でＡ以外の要素を含む）を指してもよく；更に他の実施形態では、Ａ及びＢの両方（任意選択で他の要素を含む）を指してもよい；等である。
【0056】
本明細書で使用されるとき、「少なくとも１つ」は、要素のリスト中にある要素のうちの１つ以上であるが、必ずしも要素のリストの中に具体的に列挙されているありとあらゆる要素のうちの少なくとも１つを含んで、要素のリストにある要素の任意の組み合わせを除外するとは限らないことを意味する。この定義はまた、具体的に特定される要素に関係があるか否かにかかわらず、語句「少なくとも１つ」が参照する要素のリストの中に具体的に列挙されている要素以外の要素が任意選択で存在してもよいことを許容する。このように、非限定的な例として、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」（又は、等価に、「Ａ又はＢの少なくとも１つ」、又は、等価に「Ａ及び／又はＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、少なくとも１つの、任意選択で２つ以上を含めたＡであって、Ｂが存在しないもの（及び任意選択でＢ以外の要素を含む）を指してもよく；別の実施形態では、少なくとも１つの、任意選択で２つ以上を含めたＢであって、Ａが存在しないもの（及び任意選択でＡ以外の要素を含む）を指してもよく；更に別の実施形態では、少なくとも１つの、任意選択で２つ以上を含めたＡ、及び少なくとも１つの、任意選択で２つ以上を含めたＢ（及び任意選択で他の要素を含む）を指してもよい；等である。
【0057】
本明細書で使用されるとき、「約」は、用量、量、又は比に関連して使用されるとき、指定されている用量、量、又は比から得られるものと等価な治療効果をもたらすと当業者が認識するような、指定されている用量、量、又は比の値又は用量、量、若しくは比の範囲を含む。用語「約」は、当業者が決定するとおりの、ある特定の値についての許容できる誤差を指すことができ、それは、一部には、それらの値がどのように測定又は決定されるかに依存する。一部の実施形態において、用語「約」は、所与の値又は範囲から５％以内を意味する。
【0058】
本明細書で使用されるとき、「ベースラインからの調整平均変化量」は、時間の経過に伴うバイオマーカー値の変化量の統計的分析を用いた計算を指す。一部の実施形態において、線形混合効果モデル（ＭＭＲＭ）を用いて少なくとも１つの追加的な共変量を考慮することにより、ベースラインからの調整平均変化量を決定する。
【0059】
数字が記載されるときは、単独であれ、又は数値範囲の一部としてであれ、その数値が、表示されている値から上方及び下方に、その表示されている値の１０％の変動分だけ変わり得ることが理解されなければならない。
【0060】
本明細書に値の範囲が挙げられるとき、それには、その範囲内にある各値及び部分的範囲が包含されることが意図される。例えば、「２．５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ」には、例えば、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、９．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ～４．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ～４．５ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ～９ｍｇ／ｋｇなどが包含されることが意図される。
【0061】
アミロイドβ１－４２（Ａβ４２）とは、完全長タンパク質のアミノ酸１～４２からのアミロイドベータ単量体を指す（表５、配列番号１３）。アミロイドβ１－４０（Ａβ１－４０）とは、完全長タンパク質のアミノ酸１～４２からのアミロイドベータ単量体を指す（表５、配列番号１４）。
【0062】
本明細書に記載されるとおりの「前臨床ＡＤ」又は「前駆ＡＤ」の患者は、脳内のアミロイドレベルが中等度であるか又は上昇している認知機能正常者であり、記憶愁訴を伴う又は伴わない無症候期にあること、並びにエピソード記憶及び実行機能障害が出現しつつあることによって同定され得る。認知機能正常には、ＣＤＲ ０の者、又は認知機能検査スコア（ＭＭＳＥ、インターナショナルショッピングリスト課題、論理的記憶等）が正常範囲内の者が含まれ得る。前臨床ＡＤは、重大な不可逆的神経変性及び認知機能障害に先立って起こり、典型的には、ＡＤのインビボ分子バイオマーカーの出現及び臨床症状の欠如によって特徴付けられる。将来アルツハイマー病が発症することを示唆し得る前臨床ＡＤバイオマーカーとしては、限定はされないが、中等度の又は上昇したアミロイド又はタウ陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）による脳内のアミロイドレベル（例えば、約２０～４０のセンチロイド尺度、例えば、約２０～３２の尺度）、脳脊髄液Ａβ１－４２レベル及び／又はＡβ１－４２／１－４０比、脳脊髄液総タウレベル、脳脊髄液ニューログラニンレベル、脳脊髄液神経フィラメント軽鎖ペプチド（ＮｆＬ）レベル、及び血清中又は血漿中で測定したときの血液バイオマーカー（例えば、Ａβ１－４２レベル、２つの形態のアミロイド－βペプチドの比（Ａβ１－４２／１－４０比、例えば、約０．０９２～０．０９４の間の比、又は約０．０９２を下回る比）、血漿総タウ（Ｔ－タウ）の血漿レベル、リン酸化タウ（Ｐ－タウ）アイソフォームのレベル（１８１（Ｐ－タウ１８１）、２１７（Ｐ－タウ２１７）、及び２３１（Ｐ－タウ２３１）でリン酸化したタウを含む）、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、及び神経フィラメント軽鎖（ＮｆＬ））のうちの１つ以上が挙げられる。例えば、βサイトアミロイド前駆体タンパク質切断酵素（ＢＡＣＥ）阻害薬であるエレンベセスタット（Ｅ２６０９）で治療した対象であって、１．４～１．９のアミロイドベースライン陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）標準取込値比（ＳＵＶｒ値）を有した対象は、治療継続中である間に呈した認知機能衰退の緩徐化が最も大きかったことが分かっている。Ｌｙｎｃｈ，Ｓ．Ｙ．ｅｔ ａｌ．“Ｅｌｅｎｂｅｃｅｓｔａｔ，ａ ＢＡＣＥ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ Ｐｈａｓｅ ２ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ａｎｄ ｍｉｌｄ－ｔｏ－ｍｏｄｅｒａｔｅ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｄｕｅ ｔｏ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ”．Ｐｏｓｔｅｒ Ｐ４－３８９，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｊｕｌｙ ２２－２６，２０１８，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡを参照のこと。同様に、１．２を下回るベースラインフロルベタピルアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒレベルを有する対象は、検出可能となるのに十分な認知機能の衰退を呈しない一方、１．６を上回るＳＵＶｒレベルを有する対象は、アミロイドレベルが飽和レベルに達していて、治療による認知機能尺度の変化が生じないプラトー効果と相関関係があるように見えることが分かっている。Ｄｈａｄｄａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，“Ｂａｓｅｌｉｎｅ ｆｌｏｒｂｅｔａｐｉｒ ａｍｙｌｏｉｄ ＰＥＴ ｓｔａｎｄａｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｖａｌｕｅ ｒａｔｉｏ（ＳＵＶｒ）ｃａｎ ｐｒｅｄｉｃｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐｒｏｄｒｏｍａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ（ｐＡＤ）．”Ｐｏｓｔｅｒ Ｐ４－２９１，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｊｕｌｙ ２２－２６，２０１８，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡを参照のこと。
【0063】
「初期ＡＤ」又は「初期アルツハイマー病」（ＥＡＤ）は、本明細書で使用されるとき、ＡＤによる軽度認知障害－可能性が中等度から軽度アルツハイマー病型認知症に至るまでのＡＤ重症度の連続体である。初期ＡＤの対象には、本明細書に定義するとおりの軽度アルツハイマー病型認知症の対象及び本明細書に定義するとおりのＡＤによる軽度認知障害（ＭＣＩ）－可能性が中等度の対象が含まれる。一部の実施形態において、初期ＡＤの対象は、２２～３０のＭＭＳＥスコアを有し、臨床的認知症尺度（ＣＤＲ）全般が０．５～１．０の範囲である。初期ＡＤ疾患を検出する他の方法は、ＭｃＫｈａｎｎ，Ｇ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｄｕｅ ｔｏ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ－Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｏｒｋｇｒｏｕｐｓ ｏｎ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ”．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｅｍｅｎｔ．２０１１；７：２６３－９におけるほぼ確実なアルツハイマー病型認知症の米国国立老化研究所－アルツハイマー病協会（ＮＩＡ－ＡＡ）コア臨床判定基準を含め、以下に具体的に示す検査及びアッセイを利用するものであり得る。他の方法としては、ＣＤＲ－ＳＢ、ＡＤＣＯＭＳ総合臨床スコア、ミニメンタルステート検査、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ、ＡＤＡＳ ＭＣＩ－ＡＤＬ、修正ｉＡＤＲＳ、ウェクスラー記憶尺度－ＩＶ論理的記憶（下位尺度）Ｉ（ＷＭＳ－ＩＶ ＬＭＩ）、及びウェクスラー記憶尺度－ＩＶ論理的記憶（下位尺度）ＩＩ（ＷＭＳ－ＩＶ ＬＭＩＩ）が挙げられる。一部の実施形態において、初期ＡＤの対象は、脳内のアミロイド高値又は陽性アミロイド負荷のエビデンスを有する。一部の実施形態において、脳内のアミロイド高値又は陽性アミロイド負荷は、ＰＥＴ判定により指示され、及び／又は確認される。一部の実施形態において、脳内のアミロイド高値又は陽性アミロイド負荷は、Ａβ１－４２などのマーカーのＣＳＦ判定（例えば、可溶性ＣＳＦバイオマーカー分析）により指示され、及び／又は確認される。一部の実施形態において、脳内のアミロイド高値又は陽性アミロイド負荷は、アミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定し、Ａβ４０に対するＡβ４２の比（Ａβ４２／４０比）を計算することにより指示され、及び／又は確認される。一部の実施形態において、脳内のアミロイド高値又は陽性アミロイド負荷は、ＭＲＩにより指示され、及び／又は確認される。一部の実施形態において、脳内のアミロイド高値又は陽性アミロイド負荷は、網膜アミロイド蓄積により指示される。一部の実施形態において、２つ以上の判定方法が用いられる。
【0064】
対象からの試料における血清又は血漿Ａβ１－４２／１－４０比を測定することに加えて、対象のアミロイドレベルは、限定はされないが：（ａ）ＰＥＴスキャンによって目視読影又は半定量的閾値（ＳＵＶｒ又はセンチロイド）のいずれかから検出されるアミロイド；（ｂ）脳脊髄液（ＣＳＦ）Ａβ１－４２、及び／又はＡβ１－４２／１－４０比；及び／又は（ｃ）血液バイオマーカー（血漿Ａβ１－４２、タウ、総タウ（Ｔ－タウ）、及び／又はＰ－タウ（例えば、Ｐ－タウ１８１）など）など、１つ以上のバイオマーカーによって或いは検出され、又は加えて確認されてもよい。二次的なマーカーは、一次的なアミロイドの決定を確認するものであってよく、限定はされないが、神経フィラメント軽鎖ペプチド（ＮｆＬ）などの神経損傷マーカー及びグリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）などの神経炎症マーカーが挙げられる。
【0065】
「アミロイド」は、分岐していない、通常は細胞外にある、インビボで見出される線維を指す；加えて、この線維は色素コンゴレッドに結合し、次には交差偏光子間で観察すると緑色複屈折を示す。アミロイド形成タンパク質は同定されており、アルツハイマー病（ＡＤ）に関連するアミロイド－βペプチド（Ａβ）、２型糖尿病に関連する膵島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）、及び海綿状脳症に関連するプリオンタンパク質（ＰｒＰ）を含め、重篤な疾患と関連付けられている。本明細書で使用されるとき、「アミロイド」、「脳アミロイド」、及び「アミロイド－βペプチド（Ａβ）」は、同義的に使用される。
【0066】
一部の実施形態において、対象は、「アミロイド高値」又は「中間アミロイド」を示す。当業者は認識するであろうとおり、アミロイドＰＥＴからのアミロイドレベルは、センチロイド法を用いて「センチロイド」単位（ＣＬ）で報告することができる（Ｋｌｕｎｋ ＷＥ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｃｅｎｔｉｌｏｉｄ Ｐｒｏｊｅｃｔ：ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｉｎｇ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅ ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｂｙ ＰＥＴ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｅｍｅｎｔ．２０１５；１１：１－１５ ｅ１－４）。センチロイド法ではトレーサーが０ＣＬ～１００ＣＬの尺度で測定され、ここでは０が基準点と見なされ、若年健常対照の平均値に相当し、１００ＣＬが、軽度から中等度の重症度のＡＤによる認知症を有する対象に見られる平均アミロイド負荷量に相当する（同上）。当業者に公知のとおり、センチロイド閾値は様々であってよく、例えば新規の又は追加的な科学的情報に基づき精緻化し得る（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇａａｉｎ．ｏｒｇ／ｃｅｎｔｉｌｏｉｄ－ｐｒｏｊｅｃｔを参照のこと）。アミロイドレベルの上昇は、ＰＯＳＡに公知の方法に従い決定された健常対照のベースライン閾値に対する相対で設定することができる。例えば、３２．５のセンチロイド値を「アミロイド高値」の閾値として使用することができ、「中間アミロイド」レベルは、２０～３２．５ＣＬの範囲（例えば、３０ＣＬ）のＡβアミロイドＰＥＴを指す。別の例において、４０のセンチロイド値を「アミロイド高値」の閾値として使用することができ、「中間アミロイド」レベルは、２０～４０ＣＬの範囲のＡβアミロイドＰＥＴを指す。
【0067】
「軽度アルツハイマー病型認知症」、又は「軽度ＡＤ認知症」の対象とは、本明細書で使用されるとき、ＭｃＫｈａｎｎ，Ｇ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｄｕｅ ｔｏ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ－Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｏｒｋｇｒｏｕｐｓ ｏｎ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．”Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｅｍｅｎｔ．２０１１；７：２６３－９におけるほぼ確実なアルツハイマー病型認知症についての米国国立老化研究所－アルツハイマー病協会（ＮＩＡ－ＡＡ）コア臨床判定基準を満たす対象である。また、本明細書では、スクリーニング及びベースライン時のＣＤＲスコアが０．５～１．０及びメモリーボックススコアが０．５以上である対象並びにウェクスラー記憶尺度－改訂論理的記憶下位尺度ＩＩ（ＷＭＳ－Ｒ ＬＭ ＩＩ）のスコアの変化を呈する対象も含まれる。
【0068】
「ＡＤによるＭＣＩ－可能性が中等度」の対象は、本明細書で使用されるとき、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度のＮＩＡ－ＡＡコア臨床判定基準（ＭｃＫｈａｎｎ 前掲を参照のこと）に従うようなものとして同定される対象である。例えば、対象は症候性であるが、認知症ではなく、脳アミロイド病変のエビデンスがあるため、こうした対象の不均一性は低くなり、本明細書に定義されるＡＤＣＯＭＳ総合臨床スコアで測定したときの認知及び機能衰退の点で軽度アルツハイマー病型認知症対象との類似性が一層高い。また、スクリーニング及びベースライン時にＣＤＲスコアが０．５及びメモリーボックススコアが０．５以上である対象も含まれる。更に、本明細書には、スクリーニング前の過去１年に徐々に始まり、緩徐に進行しつつある主観的な記憶力衰退の経過歴を訴え、それが情報提供者によって裏付けられる対象もまた含まれる。記憶力の衰退及び／又はエピソード記憶障害は、対象において、ウェクスラー記憶尺度－改訂論理的記憶下位尺度ＩＩ（ＷＭＳ－Ｒ ＬＭ ＩＩ）のスコアの変化によって判定することができる。
【0069】
本明細書で使用されるとき、「ＭＭＳＥ」は、スクリーニング目的によく使用されるが、またＡＤ臨床試験で縦断的に測定されることも多い認知機能インスツルメントであるミニメンタルステート検査を指し、これは３０点満点の尺度を有し、点数が高いほど機能障害が少ないことを指し示し、点数が低いほど機能障害が多いことを指し示し、０点（最も大きく障害されている）から３０点（機能障害なし）までの範囲である。一部の実施形態において、ＭＭＳＥスコアの一部として、時間及び場所に対する見当識、記銘、想起、注意、言語、及び描画を測定する７項目を判定し得る（Ｆｏｌｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，“Ｍｉｎｉ－ｍｅｎｔａｌ ｓｔａｔｅ．Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｇｒａｄｉｎｇ ｔｈｅ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃｉａｎ．”Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｒｅｓ．１９７５；１２：１８９－９８）。
【0070】
本明細書で使用されるとき、「ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ」は、アルツハイマー病評価尺度－認知機能を指す。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇは、アルツハイマー病の試験で広く使用されている認知機能尺度であり、記憶（単語想起、遅延単語想起、及び単語認識）、論理的思考（命令に従う）、言語（呼称、理解力）、見当識、観念行為（封筒に便箋を入れる）及び構成行為（幾何学模様を模写する）を評価する構造化された尺度を有する（Ｒｏｓｅｎ，Ｗ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，“Ａ ｎｅｗ ｒａｔｉｎｇ ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．”Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９８４；１４１：１３５６－６４）。口頭言語、言語理解、喚語困難、検査教示の記憶能力、迷路、及び数字の消去の評定もまた、入手されてもよい。一部の実施形態において、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇは、アルツハイマー病評価尺度－認知機能下位尺度１４（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１４）の使用を指す。一部の実施形態において、本明細書では修正版が使用されてもよく、これは０点から９０点までの点数が付けられ、０点の点数が機能障害無しを指示し、９０点の点数が最も大きい機能障害を指示している。一部の実施形態において、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１４課題には、記憶（単語想起、遅延単語想起、及び単語認識）、論理的思考（命令に従う）、言語（呼称、理解力）、見当識、観念行為（封筒に便箋を入れる）、構成行為（幾何学模様を模写する）、口頭言語、言語理解、喚語困難、検査教示の記憶能力、迷路、及び数字の消去が含まれる（Ｒｏｓｅｎ ｅｔ ａｌ，１９８４）。
【0071】
本明細書で使用されるとき、「ＣＤＲ－ＳＢ」は、臨床的認知症尺度－項目合計を指す。ＣＤＲは、記憶、見当識、判断力及び問題解決、地域社会活動、家庭及び趣味、及び身の回りの世話を含む６つの機能カテゴリーの各々における５段階のパフォーマンス障害度を記述する臨床尺度である（Ｂｅｒｇ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，“Ｍｉｌｄ ｓｅｎｉｌｅ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｔｙｐｅ：２．Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．”Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９８８；２３：４７７－８４）。６つの機能カテゴリーの各々で入手された障害度の評定が合成され、認知症ＣＤＲスコア（０～３の範囲）の１つの総合評定となる。項目合計スコアは、変化の追加的な尺度を提供し、ここで各カテゴリーの可能な最大スコアは３点であり、合計スコアはカテゴリースコアの和であるため、可能な合計スコアは０～１８となり、スコアが高いほど、機能障害が大きいことを指示している。この全般スコアは、認知症の重症度の臨床的尺度として使用し得る。
【0072】
本明細書で使用されるとき、「ＡＤＣＯＭＳ」は、本実施例及びＷａｎｇ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，“ＡＤＣＯＭＳ：ａ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ ｆｏｒ ｐｒｏｄｒｏｍａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｒｉａｌｓ．”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１６；８７：９９３－９９９において考察されるとおりの、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇの４項目（遅延単語想起、見当識、単語認識、及び喚語困難）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）の２項目（時間に対する見当識、及び描画）、及びＣＤＲ－ＳＢの全６項目（身の回りの世話、地域社会活動、家庭及び趣味、記憶、見当識、並びに判断力及び問題解決）の分析に基づく総合臨床スコアであるアルツハイマー病総合スコアを指す。ＡＤＣＯＭＳは、ＡＤの初期段階における疾患進行（即ち、前臨床ＡＤ又は初期ＡＤ）に特に高い感度を示すように開発された。
【0073】
一部の実施形態において、ＡＤＣＯＭＳは、以下の式を用いて計算することができる：
式中、Ａｉ（ｔ）、Ｂｉ（ｔ）及びＣｉ（ｔ）は、それぞれ、ＡＤＡＳ－ｃｏｇ、逆にしたＭＭＳＥスコア、及びＣＤＲ－ＳＢからの項目に対応する時点ｔにおける項目スコアである（Ｗａｎｇ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，“ＡＤＣＯＭＳ：ａ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ ｆｏｒ ｐｒｏｄｒｏｍａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｒｉａｌｓ）。ＡＤＣＯＭＳは、ＡＤの初期段階における疾患進行、即ち、前駆及び軽度ＡＤに特に高い感度を示す。
【数1】
式中、Ａｉ（ｔ）、Ｂｉ（ｔ）及びＣｉ（ｔ）は、それぞれ、ＡＤＡＳ－ｃｏｇ、逆にしたＭＭＳＥスコア、及びＣＤＲ－ＳＢからの項目に対応する時点ｔにおける項目スコアである（Ｗａｎｇ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，“ＡＤＣＯＭＳ：ａ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ ｆｏｒ ｐｒｏｄｒｏｍａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｒｉａｌｓ）。ＡＤＣＯＭＳは、ＡＤの初期段階における疾患進行、即ち、前駆及び軽度ＡＤに特に高い感度を示す。
【0074】
本明細書で使用されるとき、「ＡＤＣＳ ＭＣＩ－ＡＤＬ」は、アルツハイマー病共同研究－軽度認知障害の日常生活活動尺度（ＡＤＣＳ ＭＣＩ－ＡＤＬ）を指す。ＡＤＣＳ ＭＣＩ－ＡＤＬは、６つの基本的な日常生活活動での患者の能力レベルを判定する臨床尺度である。更なる例については、Ｋｒｅｕｔｚｅｒ Ｊ．Ｓ．，ＤｅＬｕｃａ Ｊ．，Ｃａｐｌａｎ Ｂ．（ｅｄｓ）Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹに考察されている。
【0075】
本明細書で使用されるとき、「修正ｉＡＤＲＳ」又は「ｉＡＤＲＳ」は、ＡＤＡＳ Ｃｏｇ１４（全項目）及びＡＤＣＳ ＭＣＩ－ＡＤＬ（全項目）からのスコアを組み合わせる総合的ツールを指す。修正ｉＡＤＲＳスコアを用いると、疾患進行を評価することができる：
修正ｉＡＤＲＳスコア＝［－１（ＡＤＡＳ－ｃｏｇ１４）＋９０］＋ＡＤＣＳ ＭＣＩ－ＡＤＬ。
修正ｉＡＤＲＳスコア＝［－１（ＡＤＡＳ－ｃｏｇ１４）＋９０］＋ＡＤＣＳ ＭＣＩ－ＡＤＬ。
【0076】
本明細書で使用されるとき、「ＡｐｏＥ４陽性」対象及び「ＡｐｏＥ４保有者」は、アポリポタンパク質（ＡＰＯＥ）遺伝子のε４バリアントを内包する対象を指す。ε４バリアントは、アポリポタンパク質遺伝子の幾つかのメジャーアレルのうちの１つである。この遺伝子は、概して脂肪の代謝に関与する。アポリポタンパク質ε４の保有者は、非保有者と比較したとき、アミロイド貯留速度の大幅な増加を示すことが分かっている（Ｄｒｚｅｚｇａ，Ａ．ｅｔ ａｌ，“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＡＰＯＥ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｏｎ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅ ｌｏａｄ ａｎｄ ｇｒａｙ ｍａｔｔｅｒ ｖｏｌｕｍｅ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００９；７２：１４８７－９４）。一部の実施形態において、本明細書で治療される対象は、アポリポタンパク質Ｅ ε４遺伝子アレルのヘテロ接合体保有者である。一部の実施形態において、対象は、アポリポタンパク質Ｅ ε４遺伝子アレルのホモ接合体保有者である。ＡｐｏＥ４保有者は、抗Ａβプロトフィブリル抗体（即ちレカネマブ）を含む組成物を投与されたとき、ＡｐｏＥ４非保有者と比べて高い治療反応性を示し得る。
【0077】
本明細書で使用されるとき、初期ＡＤ対象が「アミロイド陽性」か、それとも「アミロイド陰性」かは、対象が陽性アミロイド負荷を有するかどうかに基づいて決定し得る。一部の実施形態において、対象は、脳内へのアミロイド造影剤取り込みの縦断的陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）判定によって指示されるとおり、アミロイド陽性又はアミロイド陰性であると決定される。一部の実施形態において、対象は、フロルベタピルアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒ陰性が１．１７を下回る場合、「アミロイド陰性」である。一部の実施形態において、対象は、対象からの試料（例えば、血漿試料）におけるＡβ４２／４０比の評価により、単独で、又は脳アミロイドのＰＥＴ測定など、別の方法と組み合わせて、アミロイド陽性又はアミロイド陰性と決定される。一部の実施形態において、試料のＡβ４２／４０比が０．０９２～０．０９４であるか、又はおよそその値を上回る、例えば、約０．０９２である場合、対象は「アミロイド陰性」である。一部の実施形態において、試料のＡβ４２／４０比が０．０９２を上回る場合、対象は「アミロイド陰性」である。一部の実施形態において、対象は、Ａβ１－４２などのマーカーの判定（例えば、可溶性ＣＳＦバイオマーカー分析）を用いたアミロイド病変の存在のＣＳＦ判定により、単独で、又は脳アミロイドのＰＥＴ測定など、別の方法と組み合わせて、アミロイド陽性又はアミロイド陰性と決定される。一部の実施形態において、ＰＥＴスキャンの定性的な目視読影を用いて、ＰＥＴ画像パターンに基づき対象が「正常な」取り込み又は「異常な」取り込みのいずれを有するかを分類することにより、アミロイド陽性及びアミロイド陰性が決定されてもよい。読影者は、異常又は正常な取り込みパターンの脳ＰＥＴ画像を認識するように訓練を受けた有資格者であることになり、又はアミロイドの検出は、半定量的又は定量的手法を通じて行われる。一部の実施形態において、バイオマーカー（例えば、血清又はＣＳＦ）及び／又はＰＥＴスキャンから、Ａβ脳負荷量が対象のアミロイド陽性を指示しているのか、それとも陰性を指示しているのかを定量的に決定するための閾値が設定されることになる。一部の実施形態において、対象は、ＭＲＩによりアミロイド陽性又はアミロイド陰性と決定される。一部の実施形態において、対象は、網膜アミロイド蓄積によりアミロイド陽性又はアミロイド陰性と決定される。一部の実施形態において、対象は、行動／認知表現型によりアミロイド陽性又はアミロイド陰性と決定される。
【0078】
当業者であれば理解するであろうとおり、デジタルの、コンピューター化された、及び／又は従来の（例えば、筆記式）認知機能検査を用いて初期の認知変化を検出することができ、そうした変化は軽度認知障害及び／又は認知症の発症リスクを警告し得るため、ひいてはそれを用いて本明細書に開示されるとおりの治療を必要としている対象を同定し得る。かかる検査によれば、例えば、認知機能障害をスクリーニングし、場合によってはＭＣＩを持つ個体を同定し得る。検査では、人工知能を用いて認知機能検査結果を分析してもよく、ある軽度認知障害症例が１年以内にアルツハイマー病へと進むことになるかどうかを決定し得る。症状が出現し始める前の、病態の早期診断を用いると、本明細書に開示されるとおりの治療を必要としている対象を医師がより早く同定する助けとなり得るため、神経変性疾患の発病が遅れ、又はその重症度が軽くなる可能性がある。
【0079】
本明細書で使用されるとき、用語「治療」は、対象の疾患又は障害に対する治療用薬剤の任意の投与又は適用を指し、疾患を阻害すること、疾患の進行を緩徐にすること、進行を遅らせること、その発症を止めること、疾患の進行を食い止めること（例えば、Ａβフィブリルの増大を食い止めること）、疾患の発病又は発症を予防すること、疾患の１つ以上の症状又は根底にある１つ又は複数の病態を軽減し又は改善すること、疾患を治癒すること、１つ以上の臨床測定基準を好転させること、又は疾患の１つ以上の症状の再発を予防することを含む。一部の実施形態において、対象のＡＤの治療は、抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体の投与、例えば、静脈内注入を含む。
【0080】
本明細書で使用されるとき、用語「注入」は、１つ以上の薬剤の、例えば約６０分の注入時間をかけた能動的投与を指す。一部の実施形態において、本明細書に記載される抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体は、ヒト対象に注入を用いて全身投与される。一部の実施形態において、抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体は、或いはヒト対象に、例えば皮下注射によって投与される。一部の実施形態において、皮下注射は、毎週の注射である。一部の実施形態において、皮下注射は、隔週の注射である。一部の実施形態において、抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体は、ヒト対象に静脈内注入によって投与される。
【0081】
一部の実施形態において、対象には、治療の維持用量が投与される。本明細書で使用されるとき、用語「維持用量」は、所望の治療効果を維持するために対象に投与される投薬量を指す。一部の実施形態において、維持用量は、毎週、２週間毎、毎月、２ヵ月毎、又は３ヵ月毎（４分の１年毎）又は２４週間毎（６ヵ月毎又は半年毎）に投与される。一部の実施形態において、維持用量は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む。一部の実施形態において、維持用量は、静脈内注入として投与される。一部の実施形態において、静脈内注入は、隔週で（Ｑ２Ｗ）投与される。一部の実施形態において、静脈内注入は、４週間毎に（Ｑ４Ｗ）投与される。一部の実施形態において、静脈内注入は、３ヵ月毎に（Ｑ３Ｍ）投与される。一部の実施形態において、静脈内注入は、１０ｍｇ／ｋｇ用量のＢＡＮ２４０１である。一部の実施形態において、静脈内注入は、隔週で投与される１０ｍｇ／ｋｇ用量のＢＡＮ２４０１である。一部の実施形態において、維持用量は、皮下投与、経口投与、又は鼻腔投与される。一部の実施形態において、維持用量は、皮下投与される。
【0082】
一部の実施形態において、維持用量は、皮下注射として投与される。一部の実施形態において、維持用量は、毎週の皮下注射として投与される。一部の実施形態において、維持用量は、隔週の皮下注射として投与される。一部の実施形態において、維持用量は、毎月の皮下注射として投与される。一部の実施形態において、維持用量は、４分の１年毎の皮下注射として投与される。一部の実施形態において、維持用量は、毎週又はより低頻度で、例えば、２週間毎（隔週）、４週間毎、毎月、６週間毎、８週間毎（２ヵ月）、３ヵ月毎（４分の１年毎）又は６ヵ月毎（半年毎）に投与される。一部の実施形態において、維持用量は単回投与で提供され、例えば、７２０又は１４４０ｍｇの単回皮下注射として投与されるか、又は２回以上の投与、例えば、２回の並行して行われる３６０ｍｇで合計７２０ｍｇの投与又は２回の７２０ｍｇで合計１４４０ｍｇの投与又は４回の３６０ｍｇで合計１４４０ｍｇの投与で提供される。一部の実施形態において、維持用量は１２０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は１８０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は２４０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は３６０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は、４４０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は４８０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は５４０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は、４４０ｍｇである．一部の実施形態において、維持用量は、５８０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は６００ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は７２０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は８４０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は９００ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は９６０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は１０８０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は、１２００ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は１２６０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は１３２０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は、１４４０ｍｇである。一部の実施形態において、維持用量は、毎週の７２０ｍｇの皮下注射として投与される。一部の実施形態において、維持用量は、２回の並行して行われる３６０ｍｇ（２×１．８ｍＬの４００ｍｇ／２ｍＬ）の皮下製剤の注射、例えば、逐次的な注射を含む毎週の７２０ｍｇの皮下注射として投与される。一部の実施形態において、維持用量は、隔週の７２０ｍｇの皮下注射として投与される。一部の実施形態において、維持用量は、２回の並行して行われる３６０ｍｇ（２×１．８ｍＬの４００ｍｇ／２ｍＬ）の皮下製剤の注射、例えば、逐次的な注射を含む隔週の７２０ｍｇの皮下注射として投与される。一部の実施形態において、維持用量は、隔週の１４４０ｍｇの皮下注射として投与される。一部の実施形態において、維持用量は、２回の並行して行われる、例えば、２回の逐次的な７２０ｍｇの皮下製剤で合計１４４０ｍｇの投与又は４回の逐次的な３６０ｍｇで合計１４４０ｍｇの投与を含む単回の１４４０ｍｇの隔週投与で提供される。
【0083】
一部の実施形態において、維持用量は、１回又は複数回投与される。一部の実施形態において、維持用量は、治療経過初期の間よりも低い用量で投与され、及び／又は治療経過初期の間よりも低い頻度で投与される。
【0084】
一部の実施形態において、維持用量への切り替え後、対象のバイオマーカーレベルは、脳内のアミロイドレベルが増加していることを指示し得る。一部の実施形態において、維持用量への切り替え後、対象のバイオマーカーレベル、例えば血漿Ａβ４２／４０比は低下し始めてもよく、これは脳内のアミロイドレベルが増加していることを指示している。一部の実施形態において、維持用量服用中の対象は、Ａβ４２／４０比の低下を示し得る。一部の実施形態において、対象には、対象がＡβ４２／４０比の低下を呈し得るが、Ａβ４２／４０比はアミロイド陽性の閾値を例えば少なくとも１年間（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０年間）にわたって上回ったままであり得るように選択された維持用量が処方される。
【0085】
一部の実施形態において、維持用量への切り替え後、対象のバイオマーカーレベル、例えばｐ－タウ１８１は増加し始めてもよく、これは脳内のアミロイドレベルが増加していることを指示している。一部の実施形態において、維持用量投与中の対象は、血漿ｐ－タウ１８１の増加を示し得る。一部の実施形態において、維持用量服用中の対象はｐ－タウ１８１の増加を呈し得るが、ｐ－タウ１８１のレベルはアミロイド陽性の閾値を例えば少なくとも１年間（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０年間）にわたって下回ったままであり得る。
【0086】
本明細書で使用されるとき、用語「予防する」は、限定はされないが予防利益を含め、有益な又は所望の結果を達成することを指す。予防利益について、本組成物は、アルツハイマー病を有するという臨床診断が下されていなくても、アルツハイマー病を発症するリスクがある対象、アルツハイマー病の臨床症状ではなく、前臨床症状を１つ以上有する対象、又はアルツハイマー病の生理学的症状の１つ以上を訴える対象に投与され得る。本明細書で使用されるとき、「予防」には治療利益が更に含まれてもよく、治療利益とは、治療下の根底にある病態の、又はそれに付随する生理学的症状のうちの１つ以上の根絶又は改善を意味する。
【0087】
本明細書で使用されるとき、用語「ＡＲＩＡ」は、ＭＲＩを用いて評価したときのアミロイド関連画像異常を指す。一部の実施形態において、ＡＲＩＡには、アミロイド関連画像異常浮腫／浸出（ＡＲＩＡ－Ｅ）が含まれる。一部の実施形態において、ＡＲＩＡには、アミロイド関連画像異常出血（ＡＲＩＡ－Ｈ）が含まれる。一部の実施形態において、ＡＲＩＡの対象には頭痛、錯乱、及び／又は発作が認められ、これらを用いてＡＲＩＡの対象を同定し、又はＡＲＩＡの更なる評価を指示し得る。一部の実施形態において、ＡＲＩＡは、治療中、指定された間隔で評価される。一部の実施形態において、ＡＲＩＡは、対象にＡＲＩＡの症状が認められるときに評価される。一部の実施形態において、抗Ａβプロトフィブリル抗体の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をＡＲＩＡ－Ｅリスクの予測因子として使用することができる。一部の実施形態において、皮下製剤の使用が、ＩＶ投与と比較して（例えば、Ｃｍａｘがより低いことに起因した）ＡＲＩＡ－Ｅリスクの低下をもたらし得る。
【0088】
本明細書で使用されるとき、用語「臨床的衰退」は、ＡＤの１つ以上の臨床症状の悪化を指す。臨床的衰退の測定方法は、本明細書に指定される検査及びアッセイを用いるものであり得る。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳの悪化により決定される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＭＭＳＥの悪化により決定される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇの悪化により決定される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＦＡＱの悪化により決定される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢの悪化により決定される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ウェクスラー記憶尺度－ＩＶ論理的記憶（下位尺度）Ｉ及び／又は（下位尺度）ＩＩの悪化により決定される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲスコアの悪化により決定される。一部の実施形態において、臨床的衰退とは、１つ以上のＡＤバイオマーカー又は脳測定値（例えば、ＰＥＴ又はＭＲＩによる）、例えば、脳萎縮及び／又はアミロイド蓄積の脳測定値の悪化を指す。
【0089】
本明細書で使用されるとき、用語「血液試料」又は「血液」は、ヒト対象からの血清及び／又は血漿を含めた血液の試料を指す。一部の実施形態において、血液は、ＡＤ診断、アミロイド又はタウ負荷量、又は疾患修飾との関連について、アミロイド断片及びアイソフォーム、タウ、及び他のタンパク質バイオマーカー（例えば、ＮＦＬ）が含まれ得る潜在的ＡＤバイオマーカーを評価するために対象から採取されることになる。一部の実施形態において、対象は、９６週目及び２１６週目の採取前に、可能であれば絶食を求められる。他の実施形態においては、及び／又は他の時点では、対象は絶食する必要はない。アルツハイマー病の発症を示唆し得る前駆ＡＤバイオマーカーレベルとしては、限定はされないが、脳アミロイドレベル、脳脊髄液Ａβ１－４２レベル、脳脊髄液総タウレベル、脳脊髄液ニューログラニンレベル、及び脳脊髄液神経フィラメント軽鎖（ＮｆＬ）レベルが挙げられる。
【0090】
Ａβ４２／４０比の測定
本明細書で考察される開示及び方法は、一部には、Ａβ４２及び４０を測定すると血液試料における比を計算し得るというのみならず、また、ＢＡＮ２４０１などの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む治療が、対象の脳アミロイド負荷量の減少及び認知機能アウトカムの改善と相関関係のある比の増加につながり得るという意外な発見に依存する。従って比の変化量は、様々な実施形態において、治療有効性の低侵襲性尺度として使用することができ、投与する抗体の量を増加させるか、それとも低下させるか、投与頻度を増加させるか、それとも低下させるか、更なる治療用薬剤を導入するかどうか、及び／又は抗Ａβプロトフィブリル抗体による治療を中断するかどうかなど、モニタリング及び治療の意志決定が可能となる。
本明細書で考察される開示及び方法は、一部には、Ａβ４２及び４０を測定すると血液試料における比を計算し得るというのみならず、また、ＢＡＮ２４０１などの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む治療が、対象の脳アミロイド負荷量の減少及び認知機能アウトカムの改善と相関関係のある比の増加につながり得るという意外な発見に依存する。従って比の変化量は、様々な実施形態において、治療有効性の低侵襲性尺度として使用することができ、投与する抗体の量を増加させるか、それとも低下させるか、投与頻度を増加させるか、それとも低下させるか、更なる治療用薬剤を導入するかどうか、及び／又は抗Ａβプロトフィブリル抗体による治療を中断するかどうかなど、モニタリング及び治療の意志決定が可能となる。
【0091】
Ａβ４２／４０比の測定方法は、ＬＣ ＭＳ／ＭＳを用いるアッセイなど、当該技術分野において公知である。方法には、比の計算に使用される試料中のＡβ４２及びＡβ４０を測定するための、ＰｒｅｃｉｖｉｔｙＡＤ（商標）アッセイ（例えば、Ｋｉｒｍｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ５１９：２６７－２７５（２０２１）を参照のこと）及びＳｙｓｍｅｘアッセイ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｅｉｓａｉ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ／２０１９／ｎｅｗｓ２０１９９０．ｈｔｍｌ）が含まれ得る。
【0092】
Ａβ４２／４０比の測定は、治療有効性の評価に単独で用いられてもよく、又は本明細書で考察するとおりの、Ａβ放射性トレーサー取り込み（ｕｐｄａｔｅ）のＰＥＴ測定、ＡβプラークのＭＲＩ評価、及び／又は行動測定など、１つ以上の追加的な判定基準と併せて用いられてもよい。かかるアッセイはまた、治療に適格な患者の診断にも（例えば、Ａβ４２／４０比を測定し、健常対照対象で観察されるよりも低い比であるという理由で対象が治療に好適であると、単独で、又は対象の１つ以上の追加的なＡＤ病変マーカーを測定することと併せて決定することによる）使用し得る。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比の測定は、対象が治療に好適であると決定するための、ＰＥＴスキャンなど、脳アミロイドレベルを測定する別の方法の代わりに使用されてもよい。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比の測定は、治療有効性を決定するための、及び／又は治療を継続するかどうか、維持用量に切り替えるかどうか等、治療意志決定を行うための、ＰＥＴスキャンなど、脳アミロイドレベルを測定する別の方法の代わりに使用されてもよい。
【0093】
一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比の測定は、ベースライン測定値からの相対変化量を利用するものであり得る。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比の測定は、設定された閾値を利用して脳アミロイドレベルの変化量を決定するもの、例えば、例えば抗Ａβプロトフィブリル抗体による治療に好適な患者を同定するもの、又は治療を継続するかどうかを決定するもの、又は維持用量に切り替えるかどうかを決定するもの、又は患者がアミロイド陰性であると結論付けるものであり得る。一部の実施形態において、閾値は、対象が治療に好適かどうか、又は治療を継続するかどうかの決定を支援するため、ＰＥＴスキャンなど、脳アミロイド負荷量の別の測定と併せて評価されてもよい。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比閾値は、ＰＥＴスキャンなど、脳アミロイドレベルを測定する別の方法の代わりに使用されてもよい。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比閾値は、０．０９、０．０９１、０．０９２、０．０９３、０．０９４、０．０９５、０．０９６、０．０９７、０．０９９、０．１であるか、又はおよそその値である。一部の実施形態において、閾値は約０．０９２である。一部の実施形態において、閾値は０．０９２である。一部の実施形態において、閾値は約０．０９４である。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比の閾値を下回るまでの低下は、治療を継続する必要があること、又は用量投与レジメンの増加を選択する必要があることを指示している。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比の閾値を上回るまでの増加を用いて、治療を終了し得ること（例えば、維持レジメンの方を選んで終了し得ること）、及び／又は他の場合には用量投与レジメンの減量又は治療の中断を決定し得ることが指示されてもよい。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比の閾値を下回るまでの低下を用いて、維持用量投与レジメンを中断し、例えば、以前の治療レジメンに戻すかどうかを決定し得る。
【0094】
抗Ａβプロトフィブリル抗体
一部の実施形態において、本明細書に開示される方法に任意の抗Ａβプロトフィブリル抗体を使用し得る。一部の実施形態において、抗体は、例えば、表１～表４からの完全な一組の６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）及び／又は完全な一組の可変領域及び／又は完全な一組の重鎖及び軽鎖配列を含む、これらの表に掲載される配列のうちの１つ以上を含む。一部の実施形態において、抗Ａβプロトフィブリル抗体は、配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む。一部の実施形態において、抗Ａβプロトフィブリル抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態において、抗Ａβプロトフィブリル抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。本明細書において抗体配列又は構造の文脈で使用される「ＣＤＲ」とは、抗原結合の主要な決定基を提供する相補性決定領域を指す。概して、抗原結合部位は６つのＣＤＲ；ＶＨに３つ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）、及びＶＬに３つ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を有する。ＣＤＲは、Ｋａｂａｔの番号付けスキームに従い決定されてもよい。これは、Ｋａｂａｔの番号付けスキームに従い決定されてもよい（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９９１、以下「Ｋａｂａｔレポート」と称する）。
一部の実施形態において、本明細書に開示される方法に任意の抗Ａβプロトフィブリル抗体を使用し得る。一部の実施形態において、抗体は、例えば、表１～表４からの完全な一組の６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）及び／又は完全な一組の可変領域及び／又は完全な一組の重鎖及び軽鎖配列を含む、これらの表に掲載される配列のうちの１つ以上を含む。一部の実施形態において、抗Ａβプロトフィブリル抗体は、配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む。一部の実施形態において、抗Ａβプロトフィブリル抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態において、抗Ａβプロトフィブリル抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。本明細書において抗体配列又は構造の文脈で使用される「ＣＤＲ」とは、抗原結合の主要な決定基を提供する相補性決定領域を指す。概して、抗原結合部位は６つのＣＤＲ；ＶＨに３つ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）、及びＶＬに３つ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を有する。ＣＤＲは、Ｋａｂａｔの番号付けスキームに従い決定されてもよい。これは、Ｋａｂａｔの番号付けスキームに従い決定されてもよい（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９９１、以下「Ｋａｂａｔレポート」と称する）。
【0095】
一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ヒト定常領域を含む。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体のヒト定常領域は、Ｋａｂａｔレポートに開示されるとおりのＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、及びその任意のアレル変異から選択される重鎖定常領域を含む。本開示では、かかる配列の任意の１つ以上を使用し得る。一部の実施形態において、重鎖定常領域は、ＩｇＧ１及びそのアレル変異から選択される。ヒトＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列は当該技術分野において公知であり、配列番号１１に示される。
【0096】
一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβ抗体のヒト定常領域は、Ｋａｂａｔレポートで考察されるとおりのκ－λ鎖定常領域及びその任意のアレル変異から選択される軽鎖定常領域を含む。本開示では、かかる配列の任意の１つ以上を使用し得る。一部の実施形態において、軽鎖定常領域は、κ及びそのアレル変異から選択される。ヒトκ鎖定常領域のアミノ酸配列は当該技術分野において公知であり、配列番号１２に示される。
【0097】
一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ヒト重鎖及び軽鎖可変領域フレームワークを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域と、ヒトＩｇκ軽鎖定常領域とを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域と、配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域とを含む。
【0098】
一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１、別名レカネマブである。用語「ＢＡＮ２４０１」及び「レカネマブ」は同義的に使用され、プロトフィブリルを標的とするように産生された、国際公開第２００７／１０８７５６号パンフレット及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ４３：５７５－５８８（２０１５）に開示されるマウスモノクローナル抗体であるｍＡｂ１５８のヒト化ＩｇＧ１モノクローナルバージョンを指す。ＢＡＮ２４０１は、配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含み、国際公開第２００７／１０８７５６号パンフレット及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ４３：５７５－５８８（２０１５）に記載されている。ＢＡＮ２４０１は、（ｉ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、（ｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。ＢＡＮ２４０１の重鎖及び軽鎖の完全長配列は、配列番号９及び１０に示され、国際公開第２００７／１０８７５６号パンフレット及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ４３：５７５－５８８（２０１５）に記載されている。
【0099】
本開示における少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体としての使用に好適な抗体の他の非限定的な例としては、アデュカヌマブ、並びに国際公開第２００２／００３９１１号パンフレット、国際公開第２００５／１２３７７５号パンフレット、国際公開第２００７／１０８７５６号パンフレット、国際公開第２０１１／００１３６６号パンフレット、国際公開第２０１１／１０４６９６号パンフレット、及び国際公開第２０１６／００５４６６号パンフレットに開示されているものが挙げられる。
【0100】
一部の実施形態において、単離された抗Ａβプロトフィブリル抗体は、少なくとも８０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態において、単離された抗Ａβプロトフィブリル抗体は、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態において、単離された抗Ａβプロトフィブリル抗体は、少なくとも２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態において、単離された抗Ａβプロトフィブリル抗体は、少なくとも２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態において、単離された抗体又はその断片は、８０ｍｇ／ｍＬ～３００ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で存在する。一部の実施形態において、単離された抗Ａβプロトフィブリル抗体は、８５ｍｇ／ｍＬ～２７５ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で存在する。一部の実施形態において、単離された抗Ａβプロトフィブリル抗体は、９０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で存在する。一部の実施形態において、単離された抗Ａβプロトフィブリル抗体は、９５ｍｇ／ｍＬ～２２５ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で存在する。一部の実施形態において、単離された抗Ａβプロトフィブリル抗体は、１００ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で存在する。一部の実施形態において、単離された抗体又はその断片は、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２１０ｍｇ／ｍＬ、２２０ｍｇ／ｍＬ、２３０ｍｇ／ｍＬ、２４０ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、２６０ｍｇ／ｍＬ、２７０ｍｇ／ｍＬ、２８０ｍｇ／ｍＬ、２９０ｍｇ／ｍＬ、又は３００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態において、単離された抗体又はその断片は、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態において、単離された抗体又はその断片は、２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態において、単離された抗体又はその断片は、２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態において、単離された抗体又はその断片は、３００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態において、単離された抗体又はその断片は、ＢＡＮ２４０１である。
【0101】
本明細書で使用されるとき、抗体の「断片」は、抗体の一部分、例えばその抗原結合領域又は可変領域を含む一部分を含む。断片の非限定的な例としては、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、ダイアボディ、線状抗体、及び単鎖抗体分子が挙げられる。
【0102】
治療有効量の少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体
様々な実施形態において、本開示の方法は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物を対象に投与することを含む。本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」は、所望の治療効果を生み出すのに十分な化合物又は医薬組成物の量を指す。様々な実施形態において、治療有効量とは、治療前及び治療後の試料、例えば、血液試料における比を比較したとき、Ａβ４２／４０比を増加させるのに十分な量である。一部の実施形態において、治療有効量は、最初は２．５～１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、第１の治療有効量をある期間、例えば、６～１２ヵ月間又はそれ以上投与した後、例えば、第１の治療有効量を投与する前及び投与した後でＡβ４２／４０比の増加が観察された場合、第２の治療有効量が、それより低い投薬量で投与される。一部の実施形態において、第２の治療有効量には、１つ以上の追加的な療法、例えば、ＢＡＣＥ阻害薬及び／又は抗タウ抗体療法が付随する。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加的な治療用薬剤は、ＢＡＣＥ阻害薬、γセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼ調節薬、前記少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体以外のＡβペプチド生成阻害薬、前記少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体以外のＡβペプチドレベルを下げる薬剤のうちの１つ以上、及びこれらの組み合わせを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加的な治療用薬剤は、ＢＡＣＥ阻害薬を含む。一部の実施形態において、ＢＡＣＥ阻害薬は、ＣＮＰ５２０、ＢＩ－１１８１１８１、ＬＹ２８８６７２１、ＬＹ３２０２６２６、ＰＦ－０６７５１９７９、ＲＧ７１２９、アタベセスタット、エレンベセスタット、ラナベセスタット、及びベルベセスタットから選択される。一部の実施形態において、ＢＡＣＥ阻害薬は、エレンベセスタットである。
様々な実施形態において、本開示の方法は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物を対象に投与することを含む。本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」は、所望の治療効果を生み出すのに十分な化合物又は医薬組成物の量を指す。様々な実施形態において、治療有効量とは、治療前及び治療後の試料、例えば、血液試料における比を比較したとき、Ａβ４２／４０比を増加させるのに十分な量である。一部の実施形態において、治療有効量は、最初は２．５～１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、第１の治療有効量をある期間、例えば、６～１２ヵ月間又はそれ以上投与した後、例えば、第１の治療有効量を投与する前及び投与した後でＡβ４２／４０比の増加が観察された場合、第２の治療有効量が、それより低い投薬量で投与される。一部の実施形態において、第２の治療有効量には、１つ以上の追加的な療法、例えば、ＢＡＣＥ阻害薬及び／又は抗タウ抗体療法が付随する。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加的な治療用薬剤は、ＢＡＣＥ阻害薬、γセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼ調節薬、前記少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体以外のＡβペプチド生成阻害薬、前記少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体以外のＡβペプチドレベルを下げる薬剤のうちの１つ以上、及びこれらの組み合わせを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加的な治療用薬剤は、ＢＡＣＥ阻害薬を含む。一部の実施形態において、ＢＡＣＥ阻害薬は、ＣＮＰ５２０、ＢＩ－１１８１１８１、ＬＹ２８８６７２１、ＬＹ３２０２６２６、ＰＦ－０６７５１９７９、ＲＧ７１２９、アタベセスタット、エレンベセスタット、ラナベセスタット、及びベルベセスタットから選択される。一部の実施形態において、ＢＡＣＥ阻害薬は、エレンベセスタットである。
【0103】
当業者は、対象に投与される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量が、薬力学的特性、投与経路、治療頻度、並びに治療されることになる対象の健康、年齢、及び体重を含め、幾つもの要因に依存し得ることを理解するであろうとともに、本明細書に開示される情報を用いれば、各対象に適切な量を決定することが可能であろう。
【0104】
一部の実施形態において、治療有効量とは、有効性を改善し、及び／又は有効性を維持して、安全性及び忍容性のうちの少なくとも一方を改善するように選択される用量である。一部の実施形態において、治療有効量は、少なくとも１つの副作用を減じると同時に有効性を改善し、及び／又は有効性を維持するように選択される。
【0105】
一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として０．５ｍｇ／ｋｇ～４５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～３５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、又は０．５ｍｇ／ｋｇ～２．５ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。
【0106】
一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として２．５ｍｇ／ｋｇ～４５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ～３５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、又は２．５ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。
【0107】
一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として５ｍｇ／ｋｇ～４５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～３５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、又は５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。
【0108】
一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として７．５ｍｇ／ｋｇ～４５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ～３５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、又は７．５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。
【0109】
一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇからの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として２０ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、又は０．５ｍｇ／ｋｇまでの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。
【0110】
一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として０．５ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として１ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として２ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として２．５ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として３ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として４ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として５ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として６ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として７ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として７．５ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として８ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として９ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として１１ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として１２ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として１２．５ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として１３ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として１４ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として１５ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として１６、１７、１８、１９、又は２０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として２１、２２、２３、２４、又は２５ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。
【0111】
一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として２７．５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３２．５ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、３７．５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４２．５ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、４７．５ｍｇ／ｋｇ、又は５０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体が投与される。
【0112】
既述のとおり、一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。それに応じて、一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として０．５ｍｇ／ｋｇ～４５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～３５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、又は０．５ｍｇ／ｋｇ～２．５ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。
【0113】
一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として２．５ｍｇ／ｋｇ～４５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ～３５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、又は２．５ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。
【0114】
一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として５ｍｇ／ｋｇ～４５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～３５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、又は５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。
【0115】
一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として７．５ｍｇ／ｋｇ～４５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ～３５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、又は７．５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。
【0116】
一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇからのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として２０ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、又は０．５ｍｇ／ｋｇまでのＢＡＮ２４０１が投与される。
【0117】
一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として０．５ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として１ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として２ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として２．５ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として３ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として４ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として５ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として６ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として７ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として７．５ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として８ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として９ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として１１ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として１２ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として１２．５ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として１３ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として１４ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として１５ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として１６、１７、１８、１９、又は２０ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として２１、２２、２３、２４、又は２５ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として２７．５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３２．５ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、３７．５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４２．５ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、４７．５ｍｇ／ｋｇ、又は５０ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。
【0118】
一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として２．５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として２．５ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として５ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として７．５ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、対象には、対象の体重を基準として１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１が投与される。一部の実施形態において、初期治療前及び後の比を比較したとき、初期用量設定により試料、例えば、血液試料のＡβ４２／４０比が増加した場合、低減した濃度のＢＡＮ２４０１が投与される。
【0119】
一部の実施形態において、対象には、第１の用量の抗Ａβプロトフィブリル抗体が、治療用量まで初期用量調節段階なしに投与される（例えば、対象は１０ｍｇ／ｋｇで治療を開始し、用量調節はない）。一部の実施形態において、ある用量のＢＡＮ２４０１を先行する用量調節段階の必要なしにＡＤの治療に使用し得る。一部の実施形態において、対象は、維持用量に至るまでの初期の用量調節段階なしに維持用量に切り替えられる。理論によって拘束されるものではないが、用量調節段階なしに治療用量を提供すると、患者に追加的な治療利益がもたらされ、例えば、血漿バイオマーカーがアミロイド陰性に向かうシフトが速まり得るか、又は抗Ａβプロトフィブリル抗体に応答した血漿バイオマーカーの治療的変化が見られない（ノンレスポンダー）、且つ別の治療から利益を受けるであろう患者のより早い同定が促進され得る。
【0120】
少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の用量投与レジメン
様々な実施形態において、本開示の方法は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物を、固定的であっても、及び／又は時間の経過に伴い調整されてもよいスケジュールで対象に投与することを含む。当業者は、上記に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量のいずれかが、１つ以上の用量投与レジメンに従い１回以上投与され得ることを理解するであろう。当業者は、薬力学的特性、投与経路、用量、並びに治療しようとする対象の健康、年齢、及び体重を含めた幾つもの要因に応じて、及び本明細書に開示される情報を用いれば、各対象に適切な１つ又は複数の用量投与レジメンを決定することが可能であろう。
様々な実施形態において、本開示の方法は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物を、固定的であっても、及び／又は時間の経過に伴い調整されてもよいスケジュールで対象に投与することを含む。当業者は、上記に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量のいずれかが、１つ以上の用量投与レジメンに従い１回以上投与され得ることを理解するであろう。当業者は、薬力学的特性、投与経路、用量、並びに治療しようとする対象の健康、年齢、及び体重を含めた幾つもの要因に応じて、及び本明細書に開示される情報を用いれば、各対象に適切な１つ又は複数の用量投与レジメンを決定することが可能であろう。
【0121】
一部の実施形態において、例えば、対象の体重を基準として２．５～１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物が、対象に２～４週間毎に１回投与される。一部の実施形態において、組成物は、対象に毎月１回投与される。様々な実施形態において、組成物は、治療前及び治療後の試料、例えば、血液試料における比を比較したときＡβ４２／４０比が増加するように、例えば、隔週又は毎月投与される。一部の実施形態において、第１の組成物を、例えば、ある期間、例えば、６～１２ヵ月又はそれ以上にわたって隔週又は毎月投与した後、Ａβ４２／４０比の増加が観察された場合には、低減した投与頻度、例えば、３、４、５、６、７、又は８週間毎、又は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２ヵ月毎、又はそれ以上が用いられる。一部の実施形態において、頻度の低減には、１つ以上の追加的な療法、例えば、ＢＡＣＥ阻害薬及び／又は抗タウ抗体療法が付随する。
【0122】
一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物は、毎日、隔日、３日毎、毎週１回、２週間毎に１回（「隔週（ｂｉ－ｗｅｅｋｌｙ）」、「隔週（ｂｉｗｅｅｋｌｙ）」又は「ｂｗ」）、３週間毎に１回、４週間毎に１回（「４週間間隔」）、毎月１回（「ｍｏ」）、５週間毎に１回、６週間毎に１回、７週間毎に１回、８週間毎に１回、２ヵ月毎に１回、９週間毎に１回、１０週間毎に１回、１１週間毎に１回、１２週間毎に１回、３ヵ月毎（４分の１年毎）に１回、１４週間毎に１回、１６週間毎に１回、４ヵ月毎に１回、１８週間毎に１回、２０週間毎に１回、５ヵ月毎に１回、２２週間毎に１回、２４週間毎に１回、６ヵ月毎（半年毎）に１回、７ヵ月毎に１回、８ヵ月毎に１回、９ヵ月毎に１回、１０ヵ月毎に１回、１１ヵ月毎に１回、１２ヵ月毎に（毎年）１回、１３ヵ月毎に１回、１４ヵ月毎に１回、１５ヵ月毎に１回、１６ヵ月毎に１回、１７ヵ月毎に１回、又は１８ヵ月毎に１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物は、毎日、隔日、３日毎、毎週１回、２週間毎に１回（「隔週」）、４週間毎に１回（「４週間間隔」）、又は毎月１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物は、２週間毎に１回又は４週間毎に１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物は、４週間毎に１回投与される。
【0123】
一部の実施形態において、初期治療は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８ヵ月間、又はそれ以上の月数にわたって投与される。一部の実施形態において、初期治療の前及び後に、対象からの試料、例えば、血液試料においてＡβ４２／４０比が測定される。
【0124】
一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物は、毎週１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物は、毎月１回投与される。
【0125】
一部の実施形態において、ＢＡＮ２４０１の治療有効量を含む組成物は、毎週１回投与される。一部の実施形態において、ＢＡＮ２４０１の治療有効量を含む組成物は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態において、ＢＡＮ２４０１の治療有効量を含む組成物は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態において、ＢＡＮ２４０１の治療有効量を含む組成物は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態において、ＢＡＮ２４０１の治療有効量を含む組成物は、毎月１回投与される。
【0126】
一部の実施形態において、対象の体重を基準として２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物が、対象に毎週１回投与される。一部の実施形態において、対象の体重を基準として２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物が、対象に２週間毎に１回投与される。一部の実施形態において、対象の体重を基準として２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物が、対象に３週間毎に１回投与される。一部の実施形態において、対象の体重を基準として２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物が、対象に４週間毎に１回投与される。一部の実施形態において、対象の体重を基準として２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物が、対象に毎月１回投与される。
【0127】
一部の実施形態において、対象の体重を基準として２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１を含む組成物が、対象に毎週１回投与される。一部の実施形態において、対象の体重を基準として２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１を含む組成物が、対象に２週間毎に１回投与される。一部の実施形態において、対象の体重を基準として２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１を含む組成物が、対象に３週間毎に１回投与される。一部の実施形態において、対象の体重を基準として２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１を含む組成物が、対象に４週間毎に１回投与される。一部の実施形態において、対象の体重を基準として２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１を含む組成物が、対象に毎月１回投与される。
【0128】
一部の実施形態において、対象の体重を基準として１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１を含む組成物が、対象に２週間毎に１回投与される。一部の実施形態において、対象の体重を基準として１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１を含む組成物が、対象に毎月１回投与される。一部の実施形態において、試料、例えば、血液試料における初期治療前及び後の比を比較したとき、初期用量設定（例えば、２又は４週間毎に６～１２ヵ月間又はそれ以上）によりＡβ４２／４０比が増加した場合には、低減した投薬頻度のＢＡＮ２４０１及び／又は低減した濃度のＢＡＮ２４０１が投与される。
【0129】
少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物
一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、組成物に含まれる。一部の実施形態において、組成物は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体からなる。一部の実施形態において、抗体は、５０～２５０ｍｇ／ＭＬ、例えば、１００～２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態において、組成物は少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、更には少なくとも１つの追加的な活性及び／又は不活性成分を含む。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加的な成分は、ヒト及び／又は動物への使用に好適な生理学的に許容可能な賦形剤を１つ以上含み得る。
一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、組成物に含まれる。一部の実施形態において、組成物は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体からなる。一部の実施形態において、抗体は、５０～２５０ｍｇ／ＭＬ、例えば、１００～２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態において、組成物は少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、更には少なくとも１つの追加的な活性及び／又は不活性成分を含む。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加的な成分は、ヒト及び／又は動物への使用に好適な生理学的に許容可能な賦形剤を１つ以上含み得る。
【0130】
本開示の組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、溶液の形態、及び／又は当業者が適切と見なす任意の他の好適な形態であってよい。本開示の組成物の投与経路は、静脈内、皮下、経口、及び鼻腔を含め、任意の好適な経路であってよい。一部の実施形態において、組成物は、静脈内投与用の無菌のノンパイロジェニック液体として製剤化される。一部の実施形態において、組成物は生理食塩水である。
【0131】
一部の実施形態において、組成物中の少なくとも１つの追加的な成分は、１つ又は複数の緩衝液を含む。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加的な成分は、１つ又は複数の乳化剤を含む。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加的な成分は、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒスチジン、アルギニン、アルギニン塩酸塩、及び／又はポリソルベート８０を含む。一部の実施形態において、クエン酸ナトリウムは、１ｍＭ～１５０ｍＭの範囲の濃度で存在し得る。一部の実施形態において、クエン酸ナトリウムは、２５ｍＭの濃度で存在し得る。一部の実施形態において、クエン酸ナトリウムは、５０ｍＭの濃度で存在し得る。一部の実施形態において、塩化ナトリウムは、２５ｍＭ～２５０ｍＭの範囲の濃度で存在し得る。一部の実施形態において、アルギニンは、２４０ｍＭ～３６０ｍＭの範囲の濃度で存在し得る。一部の実施形態において、アルギニン塩酸塩は、１００ｍＭ～２５０ｍＭの範囲の濃度で存在し得る。一部の実施形態において、ヒスチジンは、１０ｍＭ～５０ｍＭの範囲の濃度で存在し得る。一部の実施形態において、クエン酸ナトリウムは、１２５ｍＭの濃度で存在し得る。一部の実施形態において、ポリソルベート８０は、０．００１％（ｗ／ｖ）～２％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で存在し得る。一部の実施形態において、ポリソルベート８０は、０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度で存在し得る。一部の実施形態において、ポリソルベート８０は、０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度で存在し得る。
【0132】
一部の実施形態において、組成物は、ＢＡＮ２４０１など、抗Ａβプロトフィブリル抗体を少なくとも１つ含み、更には、例えば、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及びポリソルベート８０を含む液体投薬形態である。一部の実施形態において、組成物は、５０ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸塩、３５０ｍｍｏｌ／Ｌアルギニン、及び０．０５％ポリソルベート８０を含む液体投薬形態である。
【0133】
一部の実施形態において、組成物は、ＢＡＮ２４０１など、抗Ａβプロトフィブリル抗体を少なくとも１つ含み、更には、例えば、アルギニン塩酸塩、ヒスチジン、及びポリソルベート８０を含む液体投薬形態である。一部の実施形態において、組成物は、２５ｍｍｏｌ／Ｌヒスチジン、２００ｍｍｏｌ／Ｌアルギニン、０．０５％ポリソルベート８０を含む液体投薬形態である。好適な静脈内及び皮下製剤について、ＰＣＴ／ＩＢ２０２１／０００１５５号明細書（国際公開第２０２１／１８６２４５号パンフレット）が参照により本明細書に援用される。
【0134】
少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体とＢＡＮ２４０１以外の少なくとも１つのアルツハイマー病薬物療法との併用投与
一部の実施形態において、本明細書には、対象、例えば、前駆ＡＤ又は初期アルツハイマー病を有する対象を治療する方法であって、ＢＡＮ２４０１などの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量と、ＢＡＮ２４０１以外の少なくとも１つのアルツハイマー病薬物療法の治療有効量とを併用して投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態において、本明細書には、対象、例えば、前駆ＡＤ又は初期アルツハイマー病を有する対象の臨床的衰退を低減する及び／又は緩徐化する方法であって、ＢＡＮ２４０１などの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量と、ＢＡＮ２４０１以外の少なくとも１つのアルツハイマー病薬物療法の治療有効量とを併用して投与することを含む方法が提供される。少なくとも１つの追加的な療法は、アデュカヌマブなどの追加的な抗Ａβ抗体を含み得る。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加的な療法は、ＢＡＣＥ阻害薬及び／又は抗タウ抗体を含み得る。一部の実施形態において、追加的な療法は、最初の抗体による初期治療がＡβ４２／４０比の増加につながらない場合にＢＡＮ２４０１などの抗Ａβプロトフィブリル抗体の代わりに与えられ、又は追加的な療法は、最初の抗体の投薬量又は頻度の増加と組み合わせて与えられる。一部の実施形態において、追加的な療法は、最初の抗体による初期治療がＡβ４２／４０比の増加につながる場合、ＢＡＮ２４０１などの抗Ａβプロトフィブリル抗体の投薬量又は投与頻度の低減と組み合わせて与えられる。
一部の実施形態において、本明細書には、対象、例えば、前駆ＡＤ又は初期アルツハイマー病を有する対象を治療する方法であって、ＢＡＮ２４０１などの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量と、ＢＡＮ２４０１以外の少なくとも１つのアルツハイマー病薬物療法の治療有効量とを併用して投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態において、本明細書には、対象、例えば、前駆ＡＤ又は初期アルツハイマー病を有する対象の臨床的衰退を低減する及び／又は緩徐化する方法であって、ＢＡＮ２４０１などの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量と、ＢＡＮ２４０１以外の少なくとも１つのアルツハイマー病薬物療法の治療有効量とを併用して投与することを含む方法が提供される。少なくとも１つの追加的な療法は、アデュカヌマブなどの追加的な抗Ａβ抗体を含み得る。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加的な療法は、ＢＡＣＥ阻害薬及び／又は抗タウ抗体を含み得る。一部の実施形態において、追加的な療法は、最初の抗体による初期治療がＡβ４２／４０比の増加につながらない場合にＢＡＮ２４０１などの抗Ａβプロトフィブリル抗体の代わりに与えられ、又は追加的な療法は、最初の抗体の投薬量又は頻度の増加と組み合わせて与えられる。一部の実施形態において、追加的な療法は、最初の抗体による初期治療がＡβ４２／４０比の増加につながる場合、ＢＡＮ２４０１などの抗Ａβプロトフィブリル抗体の投薬量又は投与頻度の低減と組み合わせて与えられる。
【0135】
一部の実施形態において、本明細書には、前駆ＡＤを有する対象、又はアルツハイマー病（例えば、初期アルツハイマー病）に関して症候性の患者を治療する方法であって、ＢＡＮ２４０１などの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量と、ヒトタウへの結合能を有する抗タウ抗体又はその抗原結合断片の治療有効量とを併用して投与することを含む方法が提供され、例えば、抗タウ抗体又は抗原結合断片は、Ｅ２８１４又はその抗原結合断片を含む。Ｅ２８１４については、米国特許出願公開第２０１９／０１１２３６４ Ａ１号明細書にクローン７Ｇ６－ＨＣｚｕ２５／ＬＣｚｕ１８として開示されており、その配列は参照によって本明細書に援用される。一部の実施形態において、本明細書には、対象、例えば、前駆ＡＤを有する対象、又はアルツハイマー病（例えば、初期アルツハイマー病）に関して症候性の患者の臨床的衰退を低減する及び／又は緩徐化する方法であって、ＢＡＮ２４０１などの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量と、ヒトタウへの結合能を有する抗タウ抗体又はその抗原結合断片の治療有効量とを併用して投与することを含む方法が提供され、例えば、抗タウ抗体又は抗原結合断片は、Ｅ２８１４又はその抗原結合断片を含む。Ｅ２８１４については、米国特許出願公開第２０１９／０１１２３６４ Ａ１号明細書にクローン７Ｇ６－ＨＣｚｕ２５／ＬＣｚｕ１８として開示されており、その配列は参照によって本明細書に援用される。一部の実施形態において、ヒトタウへの結合能を有する単離された抗タウ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１５（ＨＣＤＲ１）、配列番号１６（ＨＣＤＲ２）、配列番号１７（ＨＣＤＲ３）、配列番号１８（ＬＣＤＲ１）、配列番号１９（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号２０（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）を含む。例えば、表１１を参照のこと。一部の実施形態において、ヒトタウへの結合能を有する単離された抗タウ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２１の重鎖可変領域及び配列番号２２の軽鎖可変領域からの６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）を含む。一部の実施形態において、ヒトタウへの結合能を有する抗タウ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２１の重鎖可変領域と配列番号２２の軽鎖可変領域とを含む。例えば、表１２を参照のこと。一部の実施形態において、重鎖定常領域は配列番号２３を含む。一部の実施形態において、重鎖定常領域は配列番号２４を含む。例えば、表１３を参照のこと。
【0136】
一部の実施形態において、アルツハイマー病に関して症候性の患者は、抗Ａβプロトフィブリル抗体（例えば、ＢＡＮ２４０１）を少なくとも２４週間投与され、次に、ヒトタウへの結合能を有する単離された抗タウ抗体又はその抗原結合断片（例えば、Ｅ２８１４）を、単離された抗Ａβプロトフィブリル抗体と併せて投与される。一部の実施形態において、アルツハイマー病に関して症候性の患者は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を、例えば、２４週間にわたって、又は患者のＡβ４２／４０比が閾値（例えば、０．０９２）を上回って増加するまで投与され、次に、ヒトタウへの結合能を有する単離された抗タウ抗体又はその抗原結合断片を、単離された抗Ａβプロトフィブリル抗体と併せて投与される。一部の実施形態において、アルツハイマー病に関して症候性の患者は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を２４週間にわたって、又は患者がアミロイド陰性になるまで投与され、次に、ヒトタウへの結合能を有する単離された抗タウ抗体又はその抗原結合断片を、単離された抗Ａβプロトフィブリル抗体と併せて投与される。
【0137】
一部の実施形態において、患者はアルツハイマー病に関して無症候性であり（前駆ＡＤ）、初めに、ヒトタウへの結合能を有する単離された抗タウ抗体又はその抗原結合断片（例えば、Ｅ２８１４）を例えば５２週間にわたって投与された後、ヒトタウへの結合能を有する単離された抗タウ抗体又はその抗原結合断片を、単離された抗Ａβプロトフィブリル抗体（例えば、ＢＡＮ２４０１）と併せて投与される。一部の実施形態において、アルツハイマー病に関して無症候性の患者は、ヒトタウへの結合能を有する単離された抗タウ抗体又はその抗原結合断片を５２週間にわたって、又は患者のＡβ４２／４０比が閾値（例えば、０．０９２）を上回って増加するまで投与され、次にヒトタウへの結合能を有する単離された抗タウ抗体又はその抗原結合断片を、単離された抗Ａβプロトフィブリル抗体と併せて投与される。一部の実施形態において、アルツハイマー病に関して無症候性の患者は、ヒトタウへの結合能を有する単離された抗タウ抗体又はその抗原結合断片を５２週間にわたって、又は患者がアミロイド陰性になるまで投与され、次にヒトタウへの結合能を有する単離された抗タウ抗体又はその抗原結合断片を、単離された抗Ａβプロトフィブリル抗体と併せて投与される。
【0138】
一部の実施形態において、少なくとも１つのアルツハイマー病薬物療法は、エレンベセスタット、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、及びリバスチグミンから選択される。一部の実施形態において、少なくとも１つのアルツハイマー病薬物療法は、ドネペジルとメマンチンとの組み合わせである。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加的な治療用薬剤は、ＢＡＣＥ阻害薬、γセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼ調節薬、前記少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体以外のＡβペプチド生成阻害薬、前記少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体以外のＡβペプチドレベルを下げる薬剤のうちの１つ以上、及びこれらの組み合わせを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加的な治療用薬剤は、ＢＡＣＥ阻害薬である。一部の実施形態において、ＢＡＣＥ阻害薬は、ＣＮＰ５２０、ＢＩ－１１８１１８１、ＬＹ２８８６７２１、ＬＹ３２０２６２６、ＰＦ－０６７５１９７９、ＲＧ７１２９、アタベセスタット、エレンベセスタット、ラナベセスタット、及びベルベセスタットから選択される。一部の実施形態において、ＢＡＣＥ阻害薬は、エレンベセスタットである。一部の実施形態において、ＢＡＣＥ阻害薬は、ＣＮＰ５２０、ＢＩ－１１８１１８１、ＬＹ２８８６７２１、ＬＹ３２０２６２６、ＰＦ－０６７５１９７９、ＲＧ７１２９、アタベセスタット、エレンベセスタット、ラナベセスタット、及びベルベセスタットから選択される。
【0139】
一部の実施形態において、ドネペジルは、その承認済みの用量で投与されてもよい。一部の実施形態において、ガランタミンは、その承認済みの用量で投与されてもよい。一部の実施形態において、メマンチンは、その承認済みの用量で投与されてもよい。一部の実施形態において、リバスチグミンは、その承認済みの用量で投与されてもよい。
【0140】
一部の実施形態において、エレンベセスタットは、５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、１０ｍｇ／日～７５ｍｇ／日、５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、又は１５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日の範囲の用量で投与されてもよい。一部の実施形態において、エレンベセスタットは、約５ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約７５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、又は約１５ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日の範囲の用量で投与されてもよい。一部の実施形態において、エレンベセスタットは、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、又は５０ｍｇ／日投薬量の用量で投与されてもよい。一部の実施形態において、エレンベセスタットは、５ｍｇ／日の用量で投与されてもよい。一部の実施形態において、エレンベセスタットは、１５ｍｇ／日の用量で投与されてもよい。一部の実施形態において、エレンベセスタットは、５０ｍｇ／日の用量で投与されてもよい。
【0141】
一部の実施形態において、エレンベセスタットは、５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、１０ｍｇ／日～７５ｍｇ／日、５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、又は１５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日の範囲の用量で投与されてもよい。一部の実施形態において、エレンベセスタットは、約５ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約７５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、又は約１５ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日の範囲の用量で投与されてもよい。一部の実施形態において、エレンベセスタットは、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、又は５０ｍｇ／日投薬量の用量で投与されてもよい。一部の実施形態において、エレンベセスタットは、５ｍｇ／日の用量で投与されてもよい。一部の実施形態において、エレンベセスタットは、１５ｍｇ／日の用量で投与されてもよい。一部の実施形態において、エレンベセスタットは、５０ｍｇ／日の用量で投与されてもよい。
【0142】
治療効果
様々な実施形態において、本明細書には、初期アルツハイマー病を有する対象の臨床的衰退を低減する方法であって、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物を前記対象に投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態において、初期アルツハイマー病を有する対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている、及び／又は軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、初期アルツハイマー病を有する対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。
様々な実施形態において、本明細書には、初期アルツハイマー病を有する対象の臨床的衰退を低減する方法であって、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物を前記対象に投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態において、初期アルツハイマー病を有する対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている、及び／又は軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、初期アルツハイマー病を有する対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。
【0143】
初期アルツハイマー病を有する対象の臨床的衰退を低減する方法においては、本明細書に開示される抗Ａβプロトフィブリル抗体、その治療的に許容可能な量、それについての用量投与レジメン、及びそれを含む組成物のいずれも使用し得る。例えば、一部の実施形態において、対象の体重を基準として２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１などの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物が、対象に毎週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、毎月１回、５週間毎に１回、６週間毎に１回、７週間毎に１回、８週間毎に１回、２ヵ月毎に１回、９週間毎に１回、１０週間毎に１回、１１週間毎に１回、１２週間毎に１回、３ヵ月毎（４分の１年毎）に１回、１４週間毎に１回、１６週間毎に１回、４ヵ月毎に１回、１８週間毎に１回、２０週間毎に１回、５ヵ月毎に１回、２２週間毎に１回、２４週間毎に１回、６ヵ月毎（半年毎）に１回、７ヵ月毎に１回、８ヵ月毎に１回、９ヵ月毎に１回、１０ヵ月毎に１回、１１ヵ月毎に１回、１２ヵ月毎に（毎年）１回、１３ヵ月毎に１回、１４ヵ月毎に１回、１５ヵ月毎に１回、１６ヵ月毎に１回、１７ヵ月毎に１回、又は１８ヵ月毎に１回投与される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、又は少なくとも４６％低減される。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0144】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて２０％～３５％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて２０％～３０％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて２７％～３５％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも２０％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも３５％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき少なくとも２０％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき少なくとも３０％低減される。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0145】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の６ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも４５％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１２ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも３５％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも３０％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも４６％低減される。一部の実施形態において、組成物は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、２週間毎に１回又は毎月１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0146】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、又は少なくとも５２％低減され、ここで対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0147】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて２８％～３３％低減され、ここで対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて２５％又は少なくとも２８％など、少なくとも２０％低減され、ここで対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも３０％又は少なくとも３３％など、少なくとも２５％低減され、ここで対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、又は少なくとも５２％など、少なくとも２５％低減され、ここで対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも５２％低減され、ここで対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0148】
一部の実施形態において、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断される対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の６ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも３０％低減される。一部の実施形態において、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断される対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１２ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも２５％低減される。一部の実施形態において、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断される対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも３０％低減される。一部の実施形態において、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断される対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも５２％低減される。一部の実施形態において、組成物は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、２週間毎に１回又は毎月１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0149】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、又は少なくとも３３％低減され、ここで対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0150】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて２８％～３８％低減され、ここで対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて２５％、少なくとも２８％、又は少なくとも３３％など、少なくとも２０％低減され、ここで対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも３０％又は少なくとも３３％など、少なくとも２５％低減され、ここで対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも３３％低減され、ここで対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0151】
一部の実施形態において、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断される対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも３３％低減される。一部の実施形態において、組成物は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、２週間毎に１回又は毎月１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0152】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、又は少なくとも７８％低減され、ここで対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0153】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて２０％～８０％低減され、ここで対象は、アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて３５％～７８％低減され、ここで対象は、アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも３５％低減され、ここで対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも５２％又は少なくとも５３％など、少なくとも５０％低減され、ここで対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも７５％又は少なくとも７８％など、少なくとも７０％低減され、ここで対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0154】
一部の実施形態において、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断される対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の６ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも７０％低減される。一部の実施形態において、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断される対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１２ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも５０％低減される。一部の実施形態において、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断される対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも３０％低減される。一部の実施形態において、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断される対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも５２％低減される。一部の実施形態において、組成物は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、２週間毎に１回又は毎月１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0155】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、又は少なくとも３５％低減され、ここで対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0156】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて２８％～３８％低減され、ここで対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて２５％、少なくとも２８％、又は少なくとも３５％など、少なくとも２０％低減され、ここで対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも３０％又は少なくとも３５％など、少なくとも２５％低減され、ここで対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも３５％低減され、ここで対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0157】
一部の実施形態において、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断される対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも３５％低減される。一部の実施形態において、組成物は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、２週間毎に１回又は毎月１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0158】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１３０％、少なくとも１４０％、又は少なくとも１５０％低減される。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0159】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて４０％～１５０％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて４５％～１４５％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて４５％～５５％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも３０％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも３５％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき少なくとも４０％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき少なくとも４５％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき少なくとも４７％低減される。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0160】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の６ヵ月の投与後にＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１２０％又は少なくとも１４０％など、少なくとも１００％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１２ヵ月の投与後にＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも４５％など、少なくとも４０％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも４５％など、少なくとも４０％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも４７％低減される。一部の実施形態において、組成物は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、２週間毎に１回又は毎月１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0161】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも５６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、又は少なくとも５８％低減され、ここで対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0162】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて５０％～７０％低減され、ここで対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて５２％、少なくとも５５％、又は少なくとも５８％など、少なくとも５０％低減され、ここで対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも５８％低減され、ここで対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0163】
一部の実施形態において、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断される対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも５８％低減される。一部の実施形態において、組成物は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、２週間毎に１回又は毎月１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0164】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、又は少なくとも４１％低減され、ここで対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0165】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて３０％～５０％低減され、ここで対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて３８％、少なくとも４０％、又は少なくとも４１％など、少なくとも３５％低減され、ここで対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも４１％低減され、ここで対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0166】
一部の実施形態において、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断される対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも４１％低減される。一部の実施形態において、組成物は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、２週間毎に１回又は毎月１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0167】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、又は少なくとも４０％低減される。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0168】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて２０％～６０％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて２５％～６０％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて２５％～５０％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも２０％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも３０％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、少なくとも２６％又は少なくとも２８％など、少なくとも２５％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、少なくとも３５％又は少なくとも３８％など、少なくとも３０％低減される。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0169】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の６ヵ月の投与後にＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも３５％又は少なくとも４０％など、少なくとも３０％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１２ヵ月の投与後にＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも３５％又は少なくとも４５％など、少なくとも３０％低減される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも２５％など、少なくとも２０％低減される。一部の実施形態において、組成物は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、２週間毎に１回又は毎月１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0170】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、又は少なくとも１４％低減され、ここで対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0171】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて１０％～２０％低減され、ここで対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて１０％、少なくとも１２％、又は少なくとも１４％など、少なくとも５％低減され、ここで対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１４％低減され、ここで対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0172】
一部の実施形態において、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断される対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１４％低減される。一部の実施形態において、組成物は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、２週間毎に１回又は毎月１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0173】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、又は少なくとも５１％低減され、ここで対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0174】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて４０％～６０％低減され、ここで対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて４８％、少なくとも５０％、又は少なくとも５１％など、少なくとも４５％低減され、ここで対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも５１％低減され、ここで対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0175】
一部の実施形態において、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断される対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも５１％低減される。一部の実施形態において、組成物は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、２週間毎に１回又は毎月１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0176】
一部の実施形態において、臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月、１０ヵ月、１１ヵ月、１２ヵ月、１３ヵ月、１４ヵ月、１５ヵ月、１６ヵ月、１７ヵ月、１８ヵ月、１９ヵ月、２０ヵ月、２１ヵ月、２２ヵ月、２３ヵ月、２４ヵ月、３０ヵ月、３６ヵ月、４２ヵ月、４８ヵ月、５４ヵ月、６０ヵ月、６３ヵ月、６６ヵ月、及び／又は７２ヵ月の投与後に決定される。一部の実施形態において、臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0177】
一部の実施形態において、臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月の投与後に決定される。一部の実施形態において、臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の６ヵ月の投与後に決定される。一部の実施形態において、臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１２ヵ月の投与後に決定される。一部の実施形態において、臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後に決定される。一部の実施形態において、臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の６０ヵ月の投与後に決定される。一部の実施形態において、臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の６３ヵ月の投与後に決定される。
【0178】
一部の実施形態において、臨床的衰退の低減は、ＢＡＮ２４０１の治療有効量を含む組成物の投与後に決定される。
【0179】
一部の実施形態において、臨床的衰退の低減は、ＢＡＮ２４０１の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月、１０ヵ月、１１ヵ月、１２ヵ月、１３ヵ月、１４ヵ月、１５ヵ月、１６ヵ月、１７ヵ月、１８ヵ月、１９ヵ月、２０ヵ月、２１ヵ月、２２ヵ月、２３ヵ月、２４ヵ月、３０ヵ月、３６ヵ月、４２ヵ月、４８ヵ月、５４ヵ月、６０ヵ月、６３ヵ月、６６ヵ月、及び／又は７２ヵ月の投与後に決定される。一部の実施形態において、臨床的衰退の低減は、ＢＡＮ２４０１の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。一部の実施形態において、臨床的衰退の低減は、ＢＡＮ２４０１の治療有効量を含む組成物の１ヵ月の投与後に決定される。一部の実施形態において、臨床的衰退の低減は、ＢＡＮ２４０１の治療有効量を含む組成物の６ヵ月の投与後に決定される。一部の実施形態において、臨床的衰退の低減は、ＢＡＮ２４０１の治療有効量を含む組成物の１２ヵ月の投与後に決定される。一部の実施形態において、臨床的衰退の低減は、ＢＡＮ２４０１の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後に決定される。一部の実施形態において、臨床的衰退の低減は、ＢＡＮ２４０１の治療有効量を含む組成物の６０ヵ月の投与後に決定される。一部の実施形態において、臨床的衰退の低減は、ＢＡＮ２４０１の治療有効量を含む組成物の６３ヵ月の投与後に決定される。
【0180】
一部の実施形態において、対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。
【0181】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、又は少なくとも７４％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβ抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0182】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて６３％～７４％など、６０％～８０％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも６３％など、少なくとも６０％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも６７％など、少なくとも６５％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも７４％など、少なくとも７０％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。
【0183】
一部の実施形態において、ＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の６ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも７０％低減される。一部の実施形態において、ＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１２ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも６０％低減される。一部の実施形態において、ＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも５５％又は少なくとも６０％など、少なくとも５０％低減される。一部の実施形態において、ＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも６３％低減される。一部の実施形態において、組成物は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、２週間毎に１回又は毎月１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0184】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも１００％、少なくとも１０１％、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１０８％、少なくとも１０９％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１５５％、少なくとも１６０％、少なくとも１６５％、少なくとも１７０％、少なくとも１７５％、少なくとも１８０％、少なくとも１８５％、少なくとも１９０％、少なくとも１９５％、少なくとも２００％、少なくとも２０５％、少なくとも２１０％、少なくとも２１５％、少なくとも２２０％、少なくとも２２５％、少なくとも２３０％、少なくとも２３５％、少なくとも２４０％、少なくとも２４５％、少なくとも２５０％、少なくとも２５５％、少なくとも２６０％、少なくとも２６５％、少なくとも２７０％、少なくとも２７５％、少なくとも２８０％、少なくとも２９０％、少なくとも２９５％、少なくとも３００％、少なくとも３０５％、少なくとも３１０％、少なくとも３１５％、少なくとも３２０％、少なくとも３２５％、少なくとも３３０％、又は少なくとも３３１％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0185】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて８０％～３５０％など、７０％～４００％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも７５％又は少なくとも８０％など、少なくとも７０％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも９０％又は少なくとも１００％など、少なくとも８０％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも３３０％など、少なくとも３００％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0186】
一部の実施形態において、ＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の６ヵ月の投与後にＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも３００％低減される。一部の実施形態において、ＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１２ヵ月の投与後にＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも９０％又は少なくとも１００％など、少なくとも８０％低減される。一部の実施形態において、ＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも７５％、少なくとも８０％、又は少なくとも８４％など、少なくとも７０％低減される。一部の実施形態において、ＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも８４％低減される。一部の実施形態において、組成物は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、２週間毎に１回又は毎月１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0187】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、又は少なくとも８７％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0188】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて４０％～１００％又は４５％～９０％など、３５％～１５０％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも４０％又は少なくとも４５％など、少なくとも３５％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも５５％又は少なくとも６０％など、少なくとも５０％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも８０％又は少なくとも８５％など、少なくとも７０％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0189】
一部の実施形態において、ＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の６ヵ月の投与後にＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも４０％又は少なくとも４５％など、少なくとも３５％低減される。一部の実施形態において、ＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１２ヵ月の投与後にＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも７５％又は少なくとも８０％など、少なくとも７０％低減される。一部の実施形態において、ＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも５５％又は少なくとも６０％など、少なくとも５０％低減される。一部の実施形態において、ＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも６０％低減される。一部の実施形態において、組成物は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、２週間毎に１回又は毎月１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0190】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、又は少なくとも５９％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0191】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて３８％～５９％など、３０％～７０％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも３５％又は少なくとも３８％など、少なくとも３０％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも５０％又は少なくとも５３％など、少なくとも４５％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも５５％又は少なくとも５９％など、少なくとも５０％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0192】
一部の実施形態において、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されるＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の６ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも５５％など、少なくとも５０％低減される。一部の実施形態において、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度と診断されるＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１２ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも３５％など、少なくとも３０％低減される。一部の実施形態において、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されるＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも５０％又は少なくとも５５％など、少なくとも４５％低減される。一部の実施形態において、組成物は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、２週間毎に１回又は毎月１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0193】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも１００％、少なくとも１０１％、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１０８％、少なくとも１０９％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１５５％、少なくとも１６０％、少なくとも１６５％、少なくとも１７０％、少なくとも１７５％、少なくとも１８０％、少なくとも１８５％、少なくとも１９０％、少なくとも１９５％、少なくとも２００％、少なくとも２０５％、少なくとも２１０％、又は少なくとも２１１％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0194】
一部の実施形態において、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されるＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の６ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１１０％など、少なくとも１００％低減される。一部の実施形態において、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されるＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１２ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１１０％など、少なくとも１００％低減される。一部の実施形態において、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されるＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも７０％又は少なくとも７５％など、少なくとも６５％低減される。一部の実施形態において、組成物は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、２週間毎に１回又は毎月１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0195】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも１００％、少なくとも１０１％、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１０８％、少なくとも１０９％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１５５％、少なくとも１６０％、少なくとも１６５％、少なくとも１７０％、少なくとも１７５％、少なくとも１８０％、少なくとも１８５％、少なくとも１９０％、少なくとも１９５％、少なくとも２００％、少なくとも２０５％、少なくとも２１０％、又は少なくとも２１１％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0196】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて４５％～２５０％又は５０％～２５０％など、４０％～３００％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも４５％又は少なくとも５０％など、少なくとも４０％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも７０％、少なくとも７５％、又は少なくとも８０％など、少なくとも６０低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１５０％又は少なくとも２００％など、少なくとも１００％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0197】
一部の実施形態において、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されるＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の６ヵ月の投与後にＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１５０％又は少なくとも２００％など、少なくとも１００％低減される。一部の実施形態において、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度と診断されるＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１２ヵ月の投与後にＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも４５％又は少なくとも５０％など、少なくとも４０％低減される。一部の実施形態において、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されるＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも７５％など、少なくとも５０％低減される。一部の実施形態において、組成物は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、２週間毎に１回又は毎月１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0198】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、又は少なくとも４５％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0199】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて２５％～８０％又は３０％～７５％など、２０％～９０％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも３０％など、少なくとも２５％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも３５％又は４０％など、少なくとも３０％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも４０％又は４５％など、少なくとも３５％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0200】
一部の実施形態において、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されるＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも４０％又は少なくとも４５％など、少なくとも３５％低減される。一部の実施形態において、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度と診断されるＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１２ヵ月の投与後にＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも２５％又は少なくとも３０％など、少なくとも２０％低減される。一部の実施形態において、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されるＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも４０％など、少なくとも３５％低減される。一部の実施形態において、組成物は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、２週間毎に１回又は毎月１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0201】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも１００％、少なくとも１０１％、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１０８％、少なくとも１０９％、少なくとも１１０％、少なくとも１１１％、少なくとも１１２％、少なくとも１１３％、少なくとも１１４％、少なくとも１１５％、少なくとも１１６％、少なくとも１１７％、少なくとも１１８％、又は少なくとも１１９％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0202】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて７６％～１１９％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて７６％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて１１３％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて１１９％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0203】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも１００％、少なくとも１０１％、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１０８％、少なくとも１０９％、少なくとも１１０％、少なくとも１１１％、少なくとも１１２％、少なくとも１１３％、少なくとも１１４％、少なくとも１１５％、少なくとも１１６％、少なくとも１１７％、少なくとも１１８％、少なくとも１１９％、少なくとも１２０％、少なくとも１２１％、少なくとも１２２％、少なくとも１２３％、少なくとも１２４％、少なくとも１２５％、少なくとも１２６％、少なくとも１２７％、少なくとも１２８％、少なくとも１２９％、少なくとも１３０％、少なくとも１３１％、少なくとも１３２％、少なくとも１３３％、少なくとも１３４％、少なくとも１３５％、少なくとも１３６％、少なくとも１３７％、少なくとも１３８％、少なくとも１３９％、少なくとも１４０％、少なくとも１４１％、少なくとも１４２％、少なくとも１４３％、少なくとも１４４％、少なくとも１４５％、少なくとも１４６％、少なくとも１４７％、少なくとも１４８％、少なくとも１４９％、少なくとも１５０％、少なくとも１５１％、少なくとも１５２％、少なくとも１５３％、少なくとも１５４％、少なくとも１５５％、少なくとも１５６％、少なくとも１５７％、少なくとも１５８％、少なくとも１５９％、少なくとも１６０％、少なくとも１６１％、少なくとも１６２％、少なくとも１６３％、少なくとも１６４％、少なくとも１６５％、少なくとも１６６％、少なくとも１６７％、少なくとも１６８％、少なくとも１６９％、少なくとも１７０％、少なくとも１７１％、少なくとも１７２％、少なくとも１７３％、少なくとも１７４％、少なくとも１７５％、少なくとも１７６％、少なくとも１７７％、少なくとも１７８％、少なくとも１７９％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、少なくとも２００％、少なくとも２１０％、少なくとも２２０％、少なくとも２３０％、少なくとも２４０％、少なくとも２５０％、少なくとも２７５％、少なくとも３００％、少なくとも３２５％、少なくとも３５０％、少なくとも３７５％、少なくとも４００％、少なくとも４２５％、少なくとも４５０％、少なくとも４７５％、少なくとも５００％、少なくとも５５０％、少なくとも６００％、少なくとも６５０％、少なくとも７００％、少なくとも７５０％、少なくとも８００％、少なくとも８５０％、少なくとも９００％、少なくとも９５０％、少なくとも１０００％、少なくとも１００１％、少なくとも１００２％、少なくとも１００３％、少なくとも１００４％、少なくとも１００５％、少なくとも１００６％、少なくとも１００７％、少なくとも１００８％、少なくとも１００９％、少なくとも１０１０％、少なくとも１０１１％、少なくとも１０１２％、少なくとも１０１３％、少なくとも１０１４％、少なくとも１０１５％、少なくとも１０１６％、少なくとも１０１７％、少なくとも１０１８％、少なくとも１０１９％、少なくとも１０２０％、少なくとも１０２１％、少なくとも１０２２％、又は少なくとも１０２３％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0204】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて５８％～１０２３％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて５８％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて１７１％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて１０２３％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0205】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも１００％、少なくとも１０１％、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１０８％、少なくとも１０９％、少なくとも１１０％、少なくとも１１１％、少なくとも１１２％、少なくとも１１３％、少なくとも１１４％、少なくとも１１５％、少なくとも１１６％、少なくとも１１７％、少なくとも１１８％、少なくとも１１９％、少なくとも１２０％、少なくとも１２１％、少なくとも１２２％、少なくとも１２３％、少なくとも１２４％、少なくとも１２５％、少なくとも１２６％、少なくとも１２７％、少なくとも１２８％、少なくとも１２９％、少なくとも１３０％、少なくとも１３１％、少なくとも１３２％、少なくとも１３３％、少なくとも１３４％、少なくとも１３５％、少なくとも１３６％、少なくとも１３７％、少なくとも１３８％、少なくとも１３９％、少なくとも１４０％、少なくとも１４１％、少なくとも１４２％、少なくとも１４３％、少なくとも１４４％、少なくとも１４５％、少なくとも１４６％、少なくとも１４７％、少なくとも１４８％、少なくとも１４９％、少なくとも１５０％、少なくとも１５１％、少なくとも１５２％、少なくとも１５３％、少なくとも１５４％、少なくとも１５５％、少なくとも１５６％、少なくとも１５７％、少なくとも１５８％、少なくとも１５９％、少なくとも１６０％、少なくとも１６１％、少なくとも１６２％、少なくとも１６３％、少なくとも１６４％、少なくとも１６５％、少なくとも１６６％、少なくとも１６７％、少なくとも１６８％、少なくとも１６９％、少なくとも１７０％、少なくとも１７１％、少なくとも１７２％、少なくとも１７３％、又は少なくとも１７４％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0206】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて７５％～１８０％又は８２％～１７４％など、７０％～２００％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも８０％など、少なくとも７０％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも８０％又は少なくとも８５％など、少なくとも７５％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１６０％又は１７０％など、少なくとも１５０％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性であり、及び対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0207】
一部の実施形態において、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されるＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも７５％、少なくとも８０％、又は少なくとも８５％など、少なくとも７０％低減される。一部の実施形態において、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されるＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１２ヵ月の投与後にＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１４０％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、又は少なくとも１７０％など、少なくとも１３０％低減される。一部の実施形態において、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されるＡｐｏＥ４陽性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも７０％、少なくとも７５％、又は少なくとも８０％など、少なくとも６５％低減される。一部の実施形態において、組成物は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、２週間毎に１回又は毎月１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0208】
一部の実施形態において、対象は、ＡｐｏＥ４陰性である。
【0209】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、又は少なくとも１２％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性である。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0210】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて５％～１５％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性である。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも７％など、少なくとも５％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性である。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１２％など、少なくとも１０％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性である。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0211】
一部の実施形態において、ＡｐｏＥ４陰性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の６ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも－２％低減される。一部の実施形態において、ＡｐｏＥ４陰性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１２ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１０％低減される。一部の実施形態において、ＡｐｏＥ４陰性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも７％など、少なくとも５％低減される。一部の実施形態において、ＡｐｏＥ４陰性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも７％低減される。一部の実施形態において、組成物は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、２週間毎に１回又は毎月１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0212】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、又は少なくとも７２％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性である。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0213】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて４０％～８０％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性である。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも４０％又は少なくとも４３％など、少なくとも３５％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性である。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも４５％又は少なくとも４６％など、少なくとも４０％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性である。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも７０％又は少なくとも７２％など、少なくとも６５％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性である。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも４３％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性である。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0214】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて７％、６％、５％、５％、３％、２％、又は１％増加し、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性である。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、又は少なくとも３％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性である。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0215】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて３％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性である。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、又は少なくとも２６％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性であり、及び対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0216】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて１５％～２６％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性であり、及び対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて１５％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性であり、及び対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＣＯＭＳにより決定したとき、プラセボと比べて２６％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性であり、及び対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0217】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも１００％、少なくとも１０１％、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１０８％、少なくとも１０９％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１５５％、少なくとも１６０％、少なくとも１６５％、又は少なくとも１６６％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性であり、及び対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0218】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて６０％～１８０％又は６５％～１７０％など、５０％～２００％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性であり、及び対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも５５％又は少なくとも６５％など、少なくとも５０％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性であり、及び対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも７５％又は少なくとも８０％など、少なくとも７０％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性であり、及び対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１６０％など、少なくとも１５０％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性であり、及び対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0219】
一部の実施形態において、ＡｐｏＥ４陰性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の６ヵ月の投与後にＡＤＡＳ－Ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１６０％など、少なくとも１５０％低減さる。一部の実施形態において、ＡｐｏＥ４陰性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１２ヵ月の投与後にＡＤＡＳ－Ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも７５％又は少なくとも８０％など、少なくとも７０％低減される。一部の実施形態において、ＡｐｏＥ４陰性対象の臨床的衰退は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にＡＤＡＳ－Ｃｏｇにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも６０％又は少なくとも６５％など、少なくとも５０％低減される。一部の実施形態において、組成物は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、２週間毎に１回又は毎月１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0220】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、又は少なくとも５％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性であり、及び対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0221】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも５％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性であり、及び対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0222】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性であり、及び対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0223】
一部の実施形態において、臨床的衰退は、ＣＤＲ－ＳＢにより決定したとき、プラセボと比べて少なくとも１２％など、少なくとも１０％低減され、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性であり、及び対象は、軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、上記に挙げる臨床的衰退の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0224】
対象のアミロイド陽性からアミロイド陰性への転換
様々な実施形態において、対象は、ＡＤの認知症状を呈する前に（前駆ＡＤ）、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の投与を受ける。一部の実施形態において、前駆ＡＤ患者は、例えば、ＰＥＴ ＳＵＶｒにより決定したとき、及び／又は血液試料のＡβ４２／４０比などの血漿バイオマーカーにより決定したとき、アミロイド陰性である。一部の実施形態において、前駆ＡＤ患者は、０．０９２を上回るＡβ４２／４０比、例えば、約０．０９２～０．０９４の比を有し、及び任意選択で患者は、例えば、治療前にＰＥＴ ＳＵＶｒで測定したとき、中間アミロイドβを有する。一部の実施形態において、前駆ＡＤの患者には、アミロイド陽性を予防するため、抗Ａβプロトフィブリル抗体（即ちレカネマブ）を含む治療レジメンを投与し得る。一部の実施形態において、前駆ＡＤの患者には、アミロイド陽性の発生を遅延させるため、抗Ａβプロトフィブリル抗体（即ちレカネマブ）を含む治療レジメンを投与し得る。一部の実施形態において、前駆ＡＤの患者には、１つ以上のＡＤバイオマーカー又は脳測定（例えば、ＰＥＴ又はＭＲＩによる）、例えば、脳萎縮及び／又はアミロイド蓄積の脳測定の悪化を予防するため、抗Ａβプロトフィブリル抗体（即ちレカネマブ）を含む治療レジメンを投与し得る。一部の実施形態において、アミロイド陰性である前駆ＡＤ患者には、アミロイド陽性の患者に与えられる用量又は頻度と比較したとき低減された用量又は投与頻度が投与される（例えば、静脈内注入は１０ｍｇ／ｋｇ未満若しくは隔週未満で与えられ、又は皮下投与は７２０ｍｇ未満若しくは毎週未満で提供される）。一部の実施形態において、アミロイド陰性の前駆ＡＤ患者は、より早く（例えば、１８ヵ月未満で）維持用量投与レジメンに移行する。
様々な実施形態において、対象は、ＡＤの認知症状を呈する前に（前駆ＡＤ）、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の投与を受ける。一部の実施形態において、前駆ＡＤ患者は、例えば、ＰＥＴ ＳＵＶｒにより決定したとき、及び／又は血液試料のＡβ４２／４０比などの血漿バイオマーカーにより決定したとき、アミロイド陰性である。一部の実施形態において、前駆ＡＤ患者は、０．０９２を上回るＡβ４２／４０比、例えば、約０．０９２～０．０９４の比を有し、及び任意選択で患者は、例えば、治療前にＰＥＴ ＳＵＶｒで測定したとき、中間アミロイドβを有する。一部の実施形態において、前駆ＡＤの患者には、アミロイド陽性を予防するため、抗Ａβプロトフィブリル抗体（即ちレカネマブ）を含む治療レジメンを投与し得る。一部の実施形態において、前駆ＡＤの患者には、アミロイド陽性の発生を遅延させるため、抗Ａβプロトフィブリル抗体（即ちレカネマブ）を含む治療レジメンを投与し得る。一部の実施形態において、前駆ＡＤの患者には、１つ以上のＡＤバイオマーカー又は脳測定（例えば、ＰＥＴ又はＭＲＩによる）、例えば、脳萎縮及び／又はアミロイド蓄積の脳測定の悪化を予防するため、抗Ａβプロトフィブリル抗体（即ちレカネマブ）を含む治療レジメンを投与し得る。一部の実施形態において、アミロイド陰性である前駆ＡＤ患者には、アミロイド陽性の患者に与えられる用量又は頻度と比較したとき低減された用量又は投与頻度が投与される（例えば、静脈内注入は１０ｍｇ／ｋｇ未満若しくは隔週未満で与えられ、又は皮下投与は７２０ｍｇ未満若しくは毎週未満で提供される）。一部の実施形態において、アミロイド陰性の前駆ＡＤ患者は、より早く（例えば、１８ヵ月未満で）維持用量投与レジメンに移行する。
【0225】
一部の実施形態において、前駆ＡＤ患者は、約０．０９２未満のＡβ４２／４０比を有し、この患者に抗Ａβプロトフィブリル抗体（即ちレカネマブ）を含む治療レジメンを投与すると、Ａβ４２／４０比が約０．０９２又はそれを上回るまでに増加する。一部の実施形態において、患者は、例えば、治療前にＰＥＴ ＳＵＶｒで測定したとき、中間アミロイドβを有する。一部の実施形態において、治療により、例えば、ＰＥＴ ＳＵＶｒで測定したとき、アミロイドβが低減される。一部の実施形態において、治療により、例えば、Ａβ４２／４０比及び／又はＰＥＴ ＳＵＶｒ）により判定したとき、患者がアミロイド陽性状態からアミロイド陰性状態へと転換される。
【0226】
様々な実施形態において、本明細書にはまた、アミロイド陽性対象をアミロイド陰性対象に転換する方法も提供される。一部の実施形態において、前記方法は、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物を前記対象に投与することを含む。一部の実施形態において、初期アルツハイマー病を有する前記対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている、及び／又は軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、本方法は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の第１の用量を投与する前にＡβ４２／４０比を測定することにより治療の有効性を評価すること、及び抗体を投与した後、例えば、６～１２又は１８又は２４又は３６ヵ月の治療後に再び測定することを更に含む。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比は、対象から入手された血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定して、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定することにより計算される。一部の実施形態において、抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の第１の用量の投与後のＡβ４２／４０比の増加、例えば、約０．０５～０．１、例えば、約０．０８～０．１、例えば、約０．０９２の比への増加は、対象の脳におけるアミロイド陽性からアミロイド陰性への変化を指示している。一部の実施形態において、抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の第１の用量の投与後のＡβ４２／４０比の増加、例えば、０．０９２を上回る比への増加は、対象の脳におけるアミロイド陽性からアミロイド陰性への変化を指示している。一部の実施形態において、抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の投与開始に続く６ヵ月又は１２ヵ月後又は１８ヵ月後又は２４ヵ月後又は３６ヵ月後のＡβ４２／４０比の増加、例えば、約０．０５～０．１、例えば、約０．０８～０．１、例えば、約０．０９２の比への増加は、対象の脳におけるアミロイド陽性からアミロイド陰性への変化を指示している。一部の実施形態において、アミロイド陰性に変化する対象には、低減した用量又は頻度の抗Ａβプロトフィブリル抗体が、単独で、又は少なくとも１つの追加的な療法、例えば、ＢＡＣＥ阻害薬及び／又は抗タウ抗体と組み合わせて与えられる。
【0227】
アミロイド陽性対象をアミロイド陰性対象に転換する方法においては、本明細書に開示される抗Ａβプロトフィブリル抗体、その治療的に許容可能な量、それについての用量投与レジメン、及びそれを含む組成物のいずれも使用し得る。例えば、一部の実施形態において、対象の体重を基準として２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１などの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物が、対象に毎週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、毎月１回、５週間毎に１回、６週間毎に１回、７週間毎に１回、８週間毎に１回、２ヵ月毎に１回、９週間毎に１回、１０週間毎に１回、１１週間毎に１回、１２週間毎に１回、３ヵ月毎（４分の１年毎）に１回、１４週間毎に１回、１６週間毎に１回、４ヵ月毎に１回、１８週間毎に１回、２０週間毎に１回、５ヵ月毎に１回、２２週間毎に１回、２４週間毎に１回、６ヵ月毎（半年毎）に１回、７ヵ月毎に１回、８ヵ月毎に１回、９ヵ月毎に１回、１０ヵ月毎に１回、１１ヵ月毎に１回、１２ヵ月毎に（毎年）１回、１３ヵ月毎に１回、１４ヵ月毎に１回、１５ヵ月毎に１回、１６ヵ月毎に１回、１７ヵ月毎に１回、又は１８ヵ月毎に１回投与される。
【0228】
一部の実施形態において、本方法は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の第１の用量を投与する前にＡβ４２／４０比を測定すること、及び抗体を投与した後、例えば、６～１２又は１８又は２４ヵ月の治療後に再び測定することを含む。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比の増加、例えば、約０．０８～０．１、例えば、約０．０９２の比への増加は、対象の脳におけるアミロイド陽性からアミロイド陰性への変化を指示している。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比の増加、例えば、０．０９２を上回る比への増加は、対象の脳におけるアミロイド陽性からアミロイド陰性への変化を指示している。一部の実施形態において、アミロイド陰性に変化する対象には、低減した用量又は頻度の抗Ａβプロトフィブリル抗体が、単独で、又は少なくとも１つの追加的な療法、例えば、ＢＡＣＥ阻害薬及び／又は抗タウ抗体と組み合わせて与えられる。
【0229】
一部の実施形態において、組成物の投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、又は少なくとも８１％の対象がアミロイド陽性からアミロイド陰性に転換される。
【0230】
一部の実施形態において、組成物の投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、６０％～９０％など、５０％～１００％の対象についてアミロイド陽性からアミロイド陰性への転換が生じることになる。一部の実施形態において、組成物の投与の結果、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１２ヵ月の投与後に、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、少なくとも６０％又は少なくとも６５％など、少なくとも５５％の対象がアミロイド陰性になる。一部の実施形態において、組成物の投与の結果、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後に、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、少なくとも７５％又は少なくとも８０％など、少なくとも７０％の対象がアミロイド陰性になる。一部の実施形態において、組成物は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、２週間毎に１回又は毎月１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0231】
一部の実施形態において、組成物の投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の対象がアミロイド陰性になり、ここでこれらの対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。
【0232】
一部の実施形態において、組成物の投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、８０％～１００％又は８５％～１００％など、７５％～１００％の対象がアミロイド陰性になり、ここでこれらの対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。一部の実施形態において、組成物の投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、少なくとも８０％又は少なくとも８５％など、少なくとも７５％の対象がアミロイド陰性になり、ここでこれらの対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。一部の実施形態において、組成物の投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、１００％の対象がアミロイド陰性になり、ここでこれらの対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。
【0233】
一部の実施形態において、少なくとも８０％又は少なくとも８５％など、少なくとも７５％のＡｐｏＥ４陽性対象が、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１２ヵ月の投与後に、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、アミロイド陰性である。一部の実施形態において、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％など、少なくとも７５％のＡｐｏＥ４陽性対象が、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後に、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、アミロイド陰性である。一部の実施形態において、組成物は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、２週間毎に１回又は毎月１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0234】
一部の実施形態において、組成物の投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、又は少なくとも７９％の対象がアミロイド陰性になり、ここでこれらの対象は、ＡｐｏＥ４陰性である。
【0235】
一部の実施形態において、組成物の投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、５５％～９０％など、５０％～１００％の対象がアミロイド陰性になり、ここでこれらの対象は、ＡｐｏＥ４陰性である。一部の実施形態において、組成物の投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、少なくとも５０％の対象がアミロイド陰性になり、ここでこれらの対象は、ＡｐｏＥ４陰性である。一部の実施形態において、組成物の投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、少なくとも７０％の対象がアミロイド陰性になり、ここでこれらの対象は、ＡｐｏＥ４陰性である。
【0236】
脳アミロイドレベルの低減
様々な実施形態において、本明細書にはまた、必要としている対象の脳アミロイドレベルを低減する方法も提供される。一部の実施形態において、本方法は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の第１の用量を投与する前にＡβ４２／４０比を測定すること、及び抗体を投与した後、例えば、６～１２ヵ月の治療後に再び測定することを含む。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比の増加は、脳対象の脳におけるアミロイドの減少を指示している。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比の変化量により決定したとき脳アミロイドの減少を呈する対象には、低減した用量又は頻度の抗Ａβプロトフィブリル抗体が、単独で、又は少なくとも１つの追加的な療法、例えば、ＢＡＣＥ阻害薬及び／又は抗タウ抗体と組み合わせて与えられる。
様々な実施形態において、本明細書にはまた、必要としている対象の脳アミロイドレベルを低減する方法も提供される。一部の実施形態において、本方法は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の第１の用量を投与する前にＡβ４２／４０比を測定すること、及び抗体を投与した後、例えば、６～１２ヵ月の治療後に再び測定することを含む。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比の増加は、脳対象の脳におけるアミロイドの減少を指示している。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比の変化量により決定したとき脳アミロイドの減少を呈する対象には、低減した用量又は頻度の抗Ａβプロトフィブリル抗体が、単独で、又は少なくとも１つの追加的な療法、例えば、ＢＡＣＥ阻害薬及び／又は抗タウ抗体と組み合わせて与えられる。
【0237】
一部の実施形態において、対象は初期アルツハイマー病を有する。一部の実施形態において、対象は、アルツハイマー病、ダウン症候群、慢性外傷性脳症、脳アミロイドアンギオパチー、レビー小体認知症、又はＡβペプチド含有可溶性及び／又は不溶性Ａβ凝集体による別の脳疾患又は病態を有する。
【0238】
当業者は、対象がアルツハイマー病を有することに加えて、他の神経変性疾患及び病態を有する対象の脳にＡβプラーク沈着が存在すること、従ってかかる神経変性疾患及び／又は病態を有する対象には、本明細書に開示される方法が有益となり得ることを理解するであろう。かかる疾患及び病態には、例えば、ダウン症候群、慢性外傷性脳症、脳アミロイドアンギオパチー、及びレビー小体認知症が含まれることが公知である（例えば、Ｃａｔａｆａｕ ｅｔ ａｌ．，“Ａｍｙｌｏｉｄ ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｂｅｙｏｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ ３（１）：３９－５５（２０１５）；及びＢａｎｅｒｊｅｅ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｍｙｌｏｉｄ ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ：ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ８８：９８２－９９４（２０１７）を参照のこと）。
【0239】
一部の実施形態において、初期アルツハイマー病を有する対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている、及び／又は軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、初期アルツハイマー病を有する対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。
【0240】
初期アルツハイマー病を有する対象の脳アミロイドレベルを低減する方法においては、本明細書に開示される抗Ａβプロトフィブリル抗体、その治療的に許容可能な量、それについての用量投与レジメン、及びそれを含む組成物のいずれも使用し得る。例えば、一部の実施形態において、対象の体重を基準として２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１などの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物が、対象に毎週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、毎月１回、５週間毎に１回、６週間毎に１回、７週間毎に１回、８週間毎に１回、２ヵ月毎に１回、９週間毎に１回、１０週間毎に１回、１１週間毎に１回、１２週間毎に１回、３ヵ月毎（４分の１年毎）に１回、１４週間毎に１回、１６週間毎に１回、４ヵ月毎に１回、１８週間毎に１回、２０週間毎に１回、５ヵ月毎に１回、２２週間毎に１回、２４週間毎に１回、６ヵ月毎（半年毎）に１回、７ヵ月毎に１回、８ヵ月毎に１回、９ヵ月毎に１回、１０ヵ月毎に１回、１１ヵ月毎に１回、１２ヵ月毎に（毎年）１回、１３ヵ月毎に１回、１４ヵ月毎に１回、１５ヵ月毎に１回、１６ヵ月毎に１回、１７ヵ月毎に１回、又は１８ヵ月毎に１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0241】
一部の実施形態において、前記方法の結果、前記投与前の脳アミロイドレベルと比べて投与後に脳アミロイドレベルの低減が生じる。一部の実施形態において、脳アミロイドレベルは、前記投与前の脳アミロイドレベルと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％低減される。一部の実施形態において、上記に挙げる脳アミロイドレベルの低減は、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定され、ＰＥＴ標準取込値比（ＳＵＶｒ値）として表される。
【0242】
本明細書で使用されるとき、用語「ＰＥＴ」又は「アミロイドＰＥＴ」は、アミロイド陽電子放射断層撮影画像法を指す。一部の実施形態において、ＰＥＴ画像法（ＰＥＴスキャンとも称される）を実施することにより、アミロイド病変が判定される。一部の実施形態において、アミロイドＰＥＴはＰＥＴトレーサーで判定され、フォローアップ判定においても同じトレーサーを使用する。一部の実施形態において、ＰＥＴ画像法はフロルベタピルトレーサーを使用する。一部の実施形態において、ＰＥＴ画像法は、フルテメタモルトレーサーを使用する。
【0243】
アミロイド陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）画像法を用いると、研究のスクリーニングフェーズにおいて初期ＡＤ対象の脳内のアミロイド病変の存在を確認することができ、及び／又は少なくとも１つの抗ＡＢ抗体が脳内のアミロイドレベルに及ぼす効果を、全脳分析（例えば、５～６つの皮質領域の平均）及び脳領域分析の両方により評価することができる。一部の実施形態において、ＰＥＴスキャンはフロルベタピルを使用する。一部の実施形態において、アミロイドプラーク負荷は、例えば、熟練した放射線科医によるＰＥＴ画像の取り込み目視読影によって同定することができる。一部の実施形態において、２人の読影者（１人が主任読影者に指名される）が画像を目視で判定して、スキャンがアミロイドに関して陽性か、それとも陰性かを決定する。更なる実施形態において、造影剤の取り込みに関して脳の４つの領域：側頭葉、後頭葉、前頭前野、及び頭頂葉皮質が判定され、陽性アミロイドスキャンは、白質への取り込みよりも灰白質に一層集中的に取り込まれ、脳の外縁にまで及んでいる領域を１つ有するか、又は灰白質－白質のコントラストが減少している範囲のある領域を２つ有するかのいずれかである。更なる実施形態において、２人の読影者の間で意見の相違があった場合、両者が集まってスキャンを見直し、読影の一致を得る。
【0244】
一部の実施形態において、アミロイドプラーク負荷は、参照領域と比較したときの標準取込値比（ＳＵＶｒ）により同定することができる。ＰＥＴ ＳＵＶｒの計算方法は当該技術分野において公知であり、本明細書に記載されるものが含まれ得る。一部の実施形態において、アミロイドレベルの標準取込値比定量分析は、ＰＭＯＤ生物医学画像定量化ソフトウェア（ＰＭＯＤ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、チューリッヒ、スイス）を使用して完遂される。一部の実施形態において、ＰＥＴ画像は初めにＸ、Ｙ、及びＺ平面における対象の動きが判定され、必要に応じて動きが補正された後、個々の画像（例えば、５分間の放射フレーム）が、例えば、ＰＭＯＤ平均化機能（Ａｖｅｒａｇｉｎｇ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を用いて平均化される（信号対雑音比が増加するようにＰＥＴフレームが平均化される）。一部の実施形態において、対象からの対応するＭＲＩが準備される（例えば、行列サイズリダクション処理、脳のみを含めるためのＭＲＩのクロッピング、画像を灰白質、白質、及びＣＳＦのバイナリマップに分けるためのセグメンテーション、及び脳マスクのみを残す頭蓋の画像のストリッピングを用いる）。一部の実施形態において、平均化したＰＥＴ画像及び準備したＭＲＩが、ＰＭＯＤマッチング機能を用いて、画像を同じ向きに置いてマッチングされる。一部の実施形態において、例えば、ＰＭＯＤソフトウェアによって提供されるとおりの脳標準化（Ｂｒａｉｎ Ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ）機能を脳ノルム（Ｂｒａｉｎ Ｎｏｒｍ）及びリジッドマッチング（Ｒｉｇｉｄ Ｍａｔｃｈｉｎｇ）変換行列と共に使用すると、平均化されたＰＥＴが生じる。一部の実施形態において、この平均化されたＰＥＴ、これはＭＮＩｎｓｔ空間（Ｓｅｎｊｅｍ ｅｔ ａｌ，２００５）に対して標準化され、定量分析のため対象のセグメンテーションされたＭＲＩと同じ向きにある。一部の実施形態において、ＰＭＯＤマスク機能（Ｍａｓｋ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を用いて脳をマスクし、画像をマスクの外側についてゼロ化して、標準化された灰白質ＰＥＴ及び標準化された白質ＰＥＴを作成する。ＳＵＶの単位に達するように、標準化されたＰＥＴ、対象の体重、及びトレーサーの注入用量を用いて計算されるＰＭＯＤソフトウェアを使用して、全ての灰白質マッピング領域及び３つの白質領域（橋、小脳白質、及び皮質下白質）についての標準取込値（ＳＵＶ）を計算し得る。一部の実施形態において、ＳＵＶｒは、選択の参照領域と比較したときの総皮質平均の比である。一部の実施形態において、全小脳マスクが参照領域として使用される。一部の実施形態において、参照領域は、皮質下白質、由来の全小脳、皮質下白質によって調整される全小脳、小脳灰白質、並びに小脳皮質、橋皮質下白質、及び小脳白質からなる複合参照領域である。
【0245】
一部の実施形態において、組成物の第１の用量の投与後に、対象のＰＥＴ ＳＵＶｒ値のベースラインからの調整平均変化量は、ベースラインと比べて少なくとも－０．１０、少なくとも－０．１５、少なくとも－０．２０、少なくとも－０．２５、少なくとも－０．３０、少なくとも－０．３５、少なくとも－０．４０、少なくとも－０．４５、少なくとも－０．５０、少なくとも－０．５５、少なくとも－０．６０、少なくとも－０．６５、少なくとも－０．７０、少なくとも－０．７５、少なくとも－０．８０、少なくとも－０．８５、少なくとも－０．９０、又は少なくとも－０．９５低減される。一部の実施形態において、対象のＰＥＴ ＳＵＶｒ値のベースラインからの調整平均変化量は、－０．２０～－０．３０低減される。
【0246】
一部の実施形態において、脳内のアミロイドベータプラークレベルは、ＰＥＴ画像法を用いて評価される。一部の実施形態において、ＰＥＴ画像法はフロルベタピルトレーサーを使用する。一部の実施形態において、ＰＥＴ画像法はフルテメタモルトレーサーを使用した。一部の更なる実施形態において、異なるトレーサーは異なる結果を生み出し得る。一部の実施形態において、調整平均低減閾値は、使用されるトレーサーに依存する。一部の実施形態において、総皮質平均と全小脳参照を比較すると、対象のＰＥＴ ＳＵＶｒ値のベースラインからの調整平均変化量は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１２ヵ月の投与後に、少なくとも－０．２５など、少なくとも－０．２０低減される。一部の実施形態において、対象のＰＥＴ ＳＵＶｒ値のベースラインからの調整平均変化量は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後に、少なくとも－０．３０など、少なくとも－０．２５低減される。
【0247】
一部の実施形態において、脳内のアミロイドの低減は、脳Ａβアミロイドへの放射性トレーサーの結合を用いた画像法により決定され、ＰＥＴで可視化される。一部の実施形態において、ベースラインからの調整平均変化量の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１２ヵ月の投与後に、少なくとも－５５又は少なくとも－５９など、少なくとも－５０センチロイドである。一部の実施形態において、ベースラインからの調整平均変化量の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後に、少なくとも－６５又は少なくとも－７０など、少なくとも－６０センチロイドである。
【0248】
一部の実施形態において、前記方法の結果、前記投与前の脳脊髄液Ａβ１－４２レベルと比べて脳脊髄液Ａβ１－４２レベルの増加が生じる。一部の実施形態において、前記方法の結果、前記投与前の脳脊髄液Ａβ１－４２レベルと比べて、脳脊髄液Ａβ１－４２レベルの少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の増加が生じる。
【0249】
一部の実施形態において、組成物の投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、－０．２５～－０．３５など、－０．２０～－０．４５の脳アミロイドレベル低減が生じ、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。一部の実施形態において、組成物の投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、少なくとも－０．２５の脳アミロイドレベル低減が生じ、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。一部の実施形態において、組成物の投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、少なくとも０．３０の脳アミロイドレベル低減が生じ、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。
【0250】
一部の実施形態において、対象の脳アミロイドレベルは、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定され、ＰＥＴ標準取込値比（ＳＵＶｒ値）として表される。一部の実施形態において、組成物の投与の結果、ＰＥＴ ＳＵＶｒ値で測定したとき、プラセボと比べて少なくとも－０．０１、少なくとも－０．０２、少なくとも－０．０３、少なくとも－０．０４、少なくとも－０．０５、少なくとも－０．０６、少なくとも－０．０７、少なくとも－０．０８、少なくとも－０．０９、少なくとも－０．１０、少なくとも－０．１１、少なくとも－０．１２、少なくとも－０．１３、少なくとも－０．１４、少なくとも－０．１５、少なくとも－０．１６、少なくとも－０．１７、少なくとも－０．１８、少なくとも－０．１９、少なくとも－０．２０、少なくとも－０．２１、少なくとも－０．２２、少なくとも－０．２３、少なくとも－０．２４、少なくとも－０．２５、少なくとも－０．２６、少なくとも－０．２７、少なくとも－０．２８、又は少なくとも－０．２９の脳アミロイドレベル低減が生じ、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性である。
【0251】
一部の実施形態において、組成物の投与の結果、ＰＥＴ ＳＵＶｒ値で測定したとき、－０．１０～－０．４０の脳アミロイドレベル低減が生じ、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性である。一部の実施形態において、組成物の投与の結果、ＰＥＴ ＳＵＶｒ値で測定したとき、少なくとも－０．２０の脳アミロイドレベル低減が生じ、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性である。一部の実施形態において、組成物の投与の結果、少なくとも－０．２５の脳アミロイドレベル低減が生じ、ＰＥＴ ＳＵＶｒ値で測定したとき、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性である。
【0252】
一部の実施形態において、対象の脳アミロイドレベルは、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定され、ＰＥＴ標準取込値比（ＳＵＶｒ値）として表される。一部の実施形態において、組成物の投与の結果、ＰＥＴ ＳＵＶｒ値で測定したとき、－０．１０～－０．４０の脳アミロイドレベル低減が生じ、ここで対象は、ＡｐｏＥ４陰性である。一部の更なる実施形態において、対象は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の第１の用量の投与後にＡβ４２／４０比の増加、例えば、約０．０５～０．１、例えば、約０．０８～０．１、例えば、約０．０９２の比への増加を呈し、これは、対象の脳におけるアミロイド陽性からアミロイド陰性への変化を指示している。一部の更なる実施形態において、対象は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の第１の用量の投与後にＡβ４２／４０比の増加、例えば、０．０９２を上回る比への増加を呈し、これは、対象の脳におけるアミロイド陽性からアミロイド陰性への変化を指示している。一部の実施形態において、対象は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の第１の用量の投与から６ヵ月又は１２ヵ月又は１８ヵ月又は２４ヵ月経った後に、Ａβ４２／４０比の増加、例えば、約０．０５～０．１、例えば、約０．０８～０．１、例えば、約０．０９２の比への増加を呈し、これは、対象の脳におけるアミロイド陽性からアミロイド陰性への変化を指示している。一部の実施形態において、対象は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の第１の用量の投与から６ヵ月又は１２ヵ月又は１８ヵ月又は２４ヵ月経った後にＡβ４２／４０比の増加、例えば、０．０９２を上回る比への増加を呈し、これは、対象の脳におけるアミロイド陽性からアミロイド陰性への変化を指示している。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比の増加は、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、脳アミロイドレベルの減少を指示している。一部の実施形態において、脳アミロイドレベルの減少のある対象には、低減した用量又は頻度の抗Ａβプロトフィブリル抗体が、単独で、又は少なくとも１つの追加的な療法、例えば、ＢＡＣＥ阻害薬及び／又は抗タウ抗体と組み合わせて与えられる。
【0253】
追加的なバイオマーカーの変化
脳脊髄液ニューログラニンレベル
一部の実施形態において、対象への本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の投与の結果、対象の脳脊髄液ニューログラニンレベルの低減が生じる。一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、ベースラインと比べて脳脊髄液ニューログラニンレベルの少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、又は少なくとも１０％の低減が生じる。
脳脊髄液ニューログラニンレベル
一部の実施形態において、対象への本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の投与の結果、対象の脳脊髄液ニューログラニンレベルの低減が生じる。一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、ベースラインと比べて脳脊髄液ニューログラニンレベルの少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、又は少なくとも１０％の低減が生じる。
【0254】
一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後に脳脊髄液ニューログラニンレベルの低減が生じる。一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、本組成物の１８ヵ月の投与後に、ベースラインと比べて脳脊髄液ニューログラニンレベルの少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、又は少なくとも１０％の低減が生じる。
【0255】
一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、ベースラインと比べて脳脊髄液ニューログラニンレベルの少なくとも約２５ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｐｇ／ｍＬ、又は少なくとも約６５ｐｇ／ｍＬの低減が生じる。一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、ベースラインと比べて脳脊髄液ニューログラニンレベルの少なくとも約６５ｐｇ／ｍＬの低減が生じる。
【0256】
一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後に、ベースラインと比べて脳脊髄液ニューログラニンレベルの少なくとも約２５ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｐｇ／ｍＬ、又は少なくとも約６５ｐｇ／ｍＬの低減が生じる。一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物を対象に投与することにより、本組成物の１８ヵ月の投与後に、ベースラインと比べて脳脊髄液ニューログラニンレベルの少なくとも６５ｐｇ／ｍＬの低減が生じる。
【0257】
一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0258】
一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量は、１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物は、隔週又は毎月投与される。一部の実施形態において、１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１を含む組成物が、隔週で投与される。一部の実施形態において、１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１を含む組成物が、毎月投与される。
【0259】
脳脊髄液神経フィラメント軽鎖レベル
一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、プラセボと比べて脳脊髄液神経フィラメント軽鎖レベルの低減が生じる。一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、プラセボと比べて脳脊髄液神経フィラメント軽鎖レベルの少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％の低減が生じる。
一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、プラセボと比べて脳脊髄液神経フィラメント軽鎖レベルの低減が生じる。一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、プラセボと比べて脳脊髄液神経フィラメント軽鎖レベルの少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％の低減が生じる。
【0260】
一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、本組成物の１８ヵ月の投与後にプラセボと比べて脳脊髄液神経フィラメント軽鎖レベルの低減が生じる。一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、プラセボと比べて、本組成物の１８ヵ月の投与後にベースラインと比べて脳脊髄液神経フィラメント軽鎖レベルの少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％の低減が生じる。
【0261】
一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、ベースラインと比べて脳脊髄液神経フィラメント軽鎖レベルの約３５ｐｇ／ｍＬ、約４０ｐｇ／ｍＬ、約４５ｐｇ／ｍＬ、約５０ｐｇ／ｍＬ、約５５ｐｇ／ｍＬ、約６０ｐｇ／ｍＬ、約６５ｐｇ／ｍＬ、約７０ｐｇ／ｍＬ、約７５ｐｇ／ｍＬ超の産生が生じる。一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、ベースラインと比べて脳脊髄液神経フィラメント軽鎖レベルの約７５ｐｇ／ｍＬ以下の産生が生じる。
【0262】
一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、本組成物の１８ヵ月の投与後に、ベースラインと比べて脳脊髄液神経フィラメント軽鎖レベルの約３５ｐｇ／ｍＬ、約４０ｐｇ／ｍＬ、約４５ｐｇ／ｍＬ、約５０ｐｇ／ｍＬ、約５５ｐｇ／ｍＬ、約６０ｐｇ／ｍＬ、約６５ｐｇ／ｍＬ、約７０ｐｇ／ｍＬ、約７５ｐｇ／ｍＬ超の産生が生じる。一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、本組成物の１８ヵ月の投与後に、ベースラインと比べて脳脊髄液神経フィラメント軽鎖レベルの約７５ｐｇ／ｍＬ以下の産生が生じる。
【0263】
一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0264】
一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量は、１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物は、隔週又は毎月投与される。一部の実施形態において、１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１を含む組成物が、隔週で投与される。一部の実施形態において、１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１を含む組成物が、毎月投与される。
【0265】
脳脊髄液ホスホタウレベル
一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、脳脊髄液ホスホタウ（ｐ－タウ）レベルの低減が生じる。一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、ベースラインと比べて脳脊髄液ホスホタウレベルの少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、又は少なくとも１３％の低減が生じる。
一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、脳脊髄液ホスホタウ（ｐ－タウ）レベルの低減が生じる。一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、ベースラインと比べて脳脊髄液ホスホタウレベルの少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、又は少なくとも１３％の低減が生じる。
【0266】
一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、本組成物の１８ヵ月の投与後に脳脊髄液ホスホタウレベルの低減が生じる。一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後に、ベースラインと比べて脳脊髄液ホスホタウレベルの少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、又は少なくとも１３％の低減が生じる。
【0267】
一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、ベースラインと比べて脳脊髄液ホスホタウレベルの少なくとも約６５ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｐｇ／ｍＬ、又は少なくとも約９５ｐｇ／ｍＬの低減が生じる。一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、ベースラインと比べて脳脊髄液ホスホタウレベルの少なくとも約９５ｐｇ／ｍＬの低減が生じる。
【0268】
一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後に、ベースラインと比べて脳脊髄液ホスホタウレベルの少なくとも約６５ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｐｇ／ｍＬ、又は少なくとも約９５ｐｇ／ｍＬの低減が生じる。一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後にベースラインと比べて脳脊髄液ホスホタウレベルの少なくとも９５ｐｇ／ｍＬの低減が生じる。
【0269】
一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0270】
一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量は、１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物は、隔週又は毎月投与される。一部の実施形態において、１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１を含む組成物が、隔週で投与される。一部の実施形態において、１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１を含む組成物が、毎月投与される。
【0271】
脳体積
一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、プラセボと比べてボリューメトリックＭＲＩ（ｖＭＲＩ）で測定したときの総海馬萎縮の改善が生じる。一部の実施形態において、治療前に対象の脳体積（例えば、総脳室体積、総海馬、右海馬及び／又は左海馬体積）が測定される。一部の実施形態において、治療後６及び１２ヵ月で対象の脳体積（例えば、総脳室体積、総海馬、右海馬及び／又は左海馬体積）が測定される。一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、プラセボと比べてｖＭＲＩで測定したときの脳体積萎縮の改善が生じる。
一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、プラセボと比べてボリューメトリックＭＲＩ（ｖＭＲＩ）で測定したときの総海馬萎縮の改善が生じる。一部の実施形態において、治療前に対象の脳体積（例えば、総脳室体積、総海馬、右海馬及び／又は左海馬体積）が測定される。一部の実施形態において、治療後６及び１２ヵ月で対象の脳体積（例えば、総脳室体積、総海馬、右海馬及び／又は左海馬体積）が測定される。一部の実施形態において、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の対象への投与の結果、プラセボと比べてｖＭＲＩで測定したときの脳体積萎縮の改善が生じる。
【0272】
初期アルツハイマー病を有する対象を治療すると、治療前の重症度と比べて症状の重症度の低減が生じる
様々な実施形態において、本明細書にはまた、初期アルツハイマー病を有する対象の治療方法も提供される。一部の実施形態において、本方法は、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物を前記対象に投与することを含む。一部の実施形態において、初期アルツハイマー病を有する対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている、及び／又は軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、初期アルツハイマー病を有する対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。一部の実施形態において、本方法は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の第１の用量を投与する前に対象のＡβ４２／４０比を測定すること、及び抗体を投与した後、例えば、６～１２ヵ月の治療後に再び測定することを含む。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比の増加は、アルツハイマー病に関連する少なくとも１つの症状の重症度の低減を指示しているものであり、ここでアルツハイマー病に関連する少なくとも１つの症状の重症度は、同じ対象の治療前の同じ症状の重症度と比べて少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％低減される。一部の実施形態において、アルツハイマー病に関連する少なくとも１つの症状の重症度は、ＡＤＣＯＭＳ、ＰＥＴ、ＭＭＳＥ、ＣＤＲ－ＳＢ、及び／又はＡＤＡＳ－Ｃｏｇにより決定される。一部の実施形態において、アルツハイマー病に関連する少なくとも１つの症状は、臨床的衰退及び脳アミロイドレベルから選択される。
様々な実施形態において、本明細書にはまた、初期アルツハイマー病を有する対象の治療方法も提供される。一部の実施形態において、本方法は、本明細書に開示される少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物を前記対象に投与することを含む。一部の実施形態において、初期アルツハイマー病を有する対象は、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている、及び／又は軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている。一部の実施形態において、初期アルツハイマー病を有する対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。一部の実施形態において、本方法は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の第１の用量を投与する前に対象のＡβ４２／４０比を測定すること、及び抗体を投与した後、例えば、６～１２ヵ月の治療後に再び測定することを含む。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比の増加は、アルツハイマー病に関連する少なくとも１つの症状の重症度の低減を指示しているものであり、ここでアルツハイマー病に関連する少なくとも１つの症状の重症度は、同じ対象の治療前の同じ症状の重症度と比べて少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％低減される。一部の実施形態において、アルツハイマー病に関連する少なくとも１つの症状の重症度は、ＡＤＣＯＭＳ、ＰＥＴ、ＭＭＳＥ、ＣＤＲ－ＳＢ、及び／又はＡＤＡＳ－Ｃｏｇにより決定される。一部の実施形態において、アルツハイマー病に関連する少なくとも１つの症状は、臨床的衰退及び脳アミロイドレベルから選択される。
【0273】
一部の実施形態において、アルツハイマー病に関連する少なくとも１つの症状の重症度は、少なくとも１％低減される。一部の実施形態において、アルツハイマー病に関連する少なくとも１つの症状の重症度は、少なくとも１０％低減される。一部の実施形態において、アルツハイマー病に関連する少なくとも１つの症状の重症度は、少なくとも２０％低減される。一部の実施形態において、アルツハイマー病に関連する少なくとも１つの症状の重症度は、少なくとも３０％低減される。一部の実施形態において、アルツハイマー病に関連する少なくとも１つの症状の重症度は、少なくとも４０％低減される。一部の実施形態において、アルツハイマー病に関連する少なくとも１つの症状の重症度は、少なくとも５０％低減される。一部の実施形態において、アルツハイマー病に関連する少なくとも１つの症状の重症度は、少なくとも６０％低減される。一部の実施形態において、アルツハイマー病に関連する少なくとも１つの症状の重症度は、少なくとも７０％低減される。一部の実施形態において、アルツハイマー病に関連する少なくとも１つの症状の重症度は、少なくとも８０％低減される。一部の実施形態において、アルツハイマー病に関連する少なくとも１つの症状の重症度は、少なくとも９０％低減される。一部の実施形態において、アルツハイマー病に関連する少なくとも１つの症状の重症度は、少なくとも９５％低減される。
【0274】
一部の実施形態において、上記に挙げる重症度の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、６０ヵ月、及び／又は６３ヵ月の投与後に決定される。
【0275】
一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比の増加により決定されるとおりの脳アミロイドの低減がある対象は、アルツハイマー病に関連する少なくとも１つの症状の重症度の低減を呈する。一部の実施形態において、Ａβ４２／４０比の増加がある対象には、低減した用量又は頻度の抗Ａβプロトフィブリル抗体が、単独で、又は少なくとも１つの追加的な療法、例えば、ＢＡＣＥ阻害薬及び／又は抗タウ抗体と組み合わせて与えられる。
【0276】
アルツハイマー病発病の予防及び／又は遅延
様々な実施形態において、本明細書にはまた、例えば、ＡｐｏＥ４陽性対象のアルツハイマー病発病を予防し及び／又は遅延させる方法も提供される。一部の実施形態において、前記方法は、対象の脳アミロイドレベルを決定すること、次に、対象の脳アミロイドレベルが第１の所定のレベルを上回る場合、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物を投与することを含む。
様々な実施形態において、本明細書にはまた、例えば、ＡｐｏＥ４陽性対象のアルツハイマー病発病を予防し及び／又は遅延させる方法も提供される。一部の実施形態において、前記方法は、対象の脳アミロイドレベルを決定すること、次に、対象の脳アミロイドレベルが第１の所定のレベルを上回る場合、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物を投与することを含む。
【0277】
一部の実施形態において、対象は前症候性であり（認知機能が損なわれていない）、健常対象からの血液試料の比又はかかる健常対象の集団からの比の平均値と比べた血液（例えば、血漿）試料におけるＡβ４２／４０比の減少に基づいて治療（例えば、ＢＡＮ２４０１などの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む治療）に選択される。一部の実施形態において、前症候性の対象は、ＡｐｏＥ４陽性である。一部の実施形態において、治療は、ＡＤ症状の発病を予防し、又は遅延させるものである。一部の実施形態において、対象は５５～８０歳である。
【0278】
一部の実施形態において、本方法は、対象の投与後脳アミロイドレベルを測定することを更に含む。一部の実施形態において、治療は、抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む治療の前の対象からの試料におけるレベルと比べて血液試料のＡβ４２／４０比を増加させるものである。一部の実施形態において、抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む治療の前の対象からの試料におけるレベルと比べてＡβ４２／４０比の増加が観察された場合、治療は継続される。
【0279】
様々な実施形態において、１つ以上の追加的なバイオマーカーが測定されることにより、前症候性の対象が治療に選択され、及び／又は治療有効性がモニタされる。
【0280】
一部の実施形態において、脳アミロイドレベルは、対象からの血液試料におけるＡβ４２／４０比の測定と併せて、対象においてＰＥＴで測定される。一部の実施形態において、脳アミロイドレベルはＰＥＴで測定されない（例えば、費用を削減するため、又はスクリーニング速度を上げるため）。一部の実施形態において、対象からの血液試料におけるＡβ４２／４０比は、レカネマブで治療する対象のスクリーニング又は選択のため治療前にＰＥＴによる脳アミロイド測定と共に又はそれ無しで測定される。一部の実施形態において、本方法は、脳脊髄液Ａβ１－４２レベル及び／又は脳脊髄液総タウレベルを決定することを更に含む。一部の実施形態において、血中の総タウレベルが測定される。一部の実施形態において、血中のｐ－タウレベルが測定され、例えば、ｐ－１８１又はｐ－２１７タウの１つ以上が測定される。
【0281】
一部の実施形態において、本方法は、脳脊髄液ニューログラニンレベルを決定することを更に含む。
【0282】
一部の実施形態において、本方法は、脳脊髄液神経フィラメント軽鎖レベルを決定することを更に含む。
【0283】
一部の実施形態において、前記方法は、投与後脳アミロイドレベルが第２の所定のレベルを上回る場合、組成物を投与することを更に含む。
【0284】
一部の実施形態において、前記方法は、投与後に、対象の脳アミロイドレベルが第１の所定のレベルを下回るまで、対象の脳アミロイドレベルをモニタすることを更に含む。
【0285】
一部の実施形態において、前記方法は、投与後脳脊髄液Ａβ１－４２レベル及び／又は脳脊髄液総タウレベルが所定のレベルを上回る場合、組成物を投与することを更に含む。
【0286】
一部の実施形態において、前記方法は、投与後脳脊髄液ニューログラニンレベルが所定のレベルを上回る場合、組成物を投与することを更に含む。
【0287】
一部の実施形態において、前記方法は、投与後神経フィラメント軽鎖が所定のレベルを上回る場合、組成物を投与することを更に含む。
【0288】
一部の実施形態において、前記方法は、少なくとも１つの追加的な治療用薬剤を投与することを更に含む。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加的な治療用薬剤は、ＢＡＣＥ阻害薬、γセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼ調節薬、前記少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体以外のＡβペプチド生成阻害薬、前記少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体以外のＡβペプチドレベルを下げる薬剤、及びこれらの組み合わせから選択される。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加的な治療用薬剤は、ＢＡＣＥ阻害薬である。一部の実施形態において、ＢＡＣＥ阻害薬は、ＣＮＰ５２０、ＢＩ－１１８１１８１、ＬＹ２８８６７２１、ＬＹ３２０２６２６、ＰＦ－０６７５１９７９、ＲＧ７１２９、アタベセスタット、エレンベセスタット、ラナベセスタット、及びベルベセスタットから選択される。一部の実施形態において、ＢＡＣＥ阻害薬は、エレンベセスタットである。
【0289】
初期アルツハイマー病を有する対象の脳アミロイドレベルを低減する方法においては、本明細書に開示される抗Ａβプロトフィブリル抗体、その治療的に許容可能な量、それについての用量投与レジメン、及びそれを含む組成物のいずれも使用し得る。例えば、一部の実施形態において、対象の体重を基準として２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１などの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物が、対象に毎週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、毎月１回（「ｍｏ」）、５週間毎に１回、６週間毎に１回、７週間毎に１回、８週間毎に１回、２ヵ月毎に１回、９週間毎に１回、１０週間毎に１回、１１週間毎に１回、１２週間毎に１回、３ヵ月毎（４分の１年毎）に１回、１４週間毎に１回、１６週間毎に１回、４ヵ月毎に１回、１８週間毎に１回、２０週間毎に１回、５ヵ月毎に１回、２２週間毎に１回、２４週間毎に１回、６ヵ月毎（半年毎）に１回、７ヵ月毎に１回、８ヵ月毎に１回、９ヵ月毎に１回、１０ヵ月毎に１回、１１ヵ月毎に１回、１２ヵ月毎に（毎年）１回、１３ヵ月毎に１回、１４ヵ月毎に１回、１５ヵ月毎に１回、１６ヵ月毎に１回、１７ヵ月毎に１回、又は１８ヵ月毎に１回投与される。
【0290】
一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２０４１である。
【0291】
一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の対象がアミロイド陰性になる。
【0292】
一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、８０％～１００％又は８５％～１００％など、７５％～１００％の対象がアミロイド陰性になる。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、少なくとも８０％又は少なくとも８５％など、少なくとも７５％の対象がアミロイド陰性になる。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、１００％の対象がアミロイド陰性になる。
【0293】
一部の実施形態において、少なくとも８０％又は少なくとも８５％など、少なくとも７５％の対象が、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１２ヵ月の投与後に、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、アミロイド陰性である。一部の実施形態において、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％など、少なくとも７５％の対象が、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後に、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、アミロイド陰性である。一部の実施形態において、組成物は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、２週間毎に１回又は毎月１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0294】
一部の実施形態において、本方法の結果、投与前の脳アミロイドレベルと比べて投与後に脳アミロイドレベルの低減が生じる。一部の実施形態において、脳アミロイドレベルは、前記投与前の脳アミロイドレベルと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％低減される。一部の実施形態において、上記に挙げる脳アミロイドレベルの低減は、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定され、ＰＥＴ標準取込値比（ＳＵＶｒ値）として表される。
【0295】
一部の実施形態において、対象のＰＥＴ ＳＵＶｒ値の調整平均変化量は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の投与前の脳アミロイドレベルと比べて少なくとも－０．１０、少なくとも－０．１５、少なくとも－０．２０、少なくとも－０．２５、少なくとも－０．３０、少なくとも－０．３５、少なくとも－０．４０、少なくとも－０．４５、少なくとも－０．５０、少なくとも－０．５５、少なくとも－０．６０、少なくとも－０．６５、少なくとも－０．７０、少なくとも－０．７５、少なくとも－０．８０、少なくとも－０．８５、少なくとも－０．９０、又は少なくとも－０．９５低減される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の投与前の脳アミロイドレベルからの対象のＰＥＴ ＳＵＶｒ値の調整平均変化量は、－０．２０～－０．３０低減される。
【0296】
一部の実施形態において、総皮質平均と全小脳参照を比較すると、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の投与前の脳アミロイドレベルからの対象のＰＥＴ ＳＵＶｒ値の調整平均変化量は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１２ヵ月の投与後に、少なくとも－０．２５など、少なくとも－０．２０低減される。一部の実施形態において、対象のＰＥＴ ＳＵＶｒ値の調整平均変化量は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後に、投与前の対象のＰＥＴ ＳＵＶｒ値と比べて少なくとも－０．３０など、少なくとも－０．２５低減される。
【0297】
一部の実施形態において、脳内のアミロイドの低減は、脳Ａβアミロイドへの放射性トレーサーの結合を用いた画像法により決定され、ＰＥＴで可視化される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の投与前の対象のレベルからの調整平均変化量の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１２ヵ月の投与後に、少なくとも－５５又は少なくとも－５９など、少なくとも－５０センチロイドである。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の投与前の対象のレベルからの調整平均変化量の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の１８ヵ月の投与後に、少なくとも－６５又は少なくとも－７０など、少なくとも－６０センチロイドである。
【0298】
一部の実施形態において、本方法の結果、投与前の脳脊髄液Ａβ１－４２レベルと比べて脳脊髄液Ａβ１－４２レベルの増加が生じる。一部の実施形態において、本方法の結果、投与前の脳脊髄液Ａβ１－４２レベルと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の脳脊髄液Ａβ１－４２レベルの増加が生じる。
【0299】
一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の投与前の脳アミロイドレベルと比べて－０．２５～－０．３５など、－０．２０～－０．４５の脳アミロイドレベル低減が生じる。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の投与前の脳アミロイドレベルと比べて少なくとも－０．２５の脳アミロイドレベル低減が生じる。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の投与前の脳アミロイドレベルと比べて少なくとも０．３０の脳アミロイドレベル低減が生じる。
【0300】
また、本明細書には、ＡｐｏＥ４陽性対象のアルツハイマー病の発病を予防し、及び／又は遅延させる別の方法も提供される。一部の実施形態において、前記方法は、対象の脳アミロイドレベルを決定すること、次に、対象の脳アミロイドレベルが第１の所定のレベルを上回る場合、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物と、ＢＡＣＥ阻害薬、γセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼ調節薬、前記少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体以外のＡβペプチド生成阻害薬、及び前記少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体以外のＡβペプチドレベルを下げる薬剤から選択される少なくとも１つの治療用薬剤の治療有効量を含む組成物とを投与することを含む。
【0301】
一部の実施形態において、本方法は、対象の投与後脳アミロイドレベルを測定することを更に含む。
【0302】
一部の実施形態において、本方法は、脳脊髄液Ａβ１－４２レベル及び／又は脳脊髄液総タウレベルを決定することを更に含む。
【0303】
一部の実施形態において、本方法は、脳脊髄液ニューログラニンレベルを決定することを更に含む。
【0304】
一部の実施形態において、本方法は、脳脊髄液神経フィラメント軽鎖レベルを決定することを更に含む。
【0305】
一部の実施形態において、前記方法は、投与後脳アミロイドレベルが第２の所定のレベルを上回る場合、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物と、ＢＡＣＥ阻害薬、γセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼ調節薬、前記少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体以外のＡβペプチド生成阻害薬、及び前記少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体以外のＡβペプチドレベルを下げる薬剤から選択される少なくとも１つの治療用薬剤の治療有効量を含む組成物とを投与することを更に含む。
【0306】
一部の実施形態において、前記方法は、投与後脳脊髄液Ａβ１－４２レベル及び／又は脳脊髄液総タウレベルが所定のレベルを上回る場合、組成物を投与することを更に含む。
【0307】
一部の実施形態において、前記方法は、投与後脳脊髄液ニューログラニンレベルが所定のレベルを上回る場合、組成物を投与することを更に含む。
【0308】
一部の実施形態において、前記方法は、投与後脳脊髄液神経フィラメント軽鎖レベルが所定のレベルを上回る場合、組成物を投与することを更に含む。
【0309】
一部の実施形態において、前記方法は、投与後に、対象の脳アミロイドレベルが第１の所定のレベルを下回るまで、対象の脳アミロイドレベルをモニタすることを更に含む。
【0310】
一部の実施形態において、前記方法は、少なくとも１つの追加的な治療用薬剤を投与することを更に含む。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加的な治療用薬剤は、ＢＡＣＥ阻害薬、γセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼ調節薬、前記少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体以外のＡβペプチド生成阻害薬、前記少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体以外のＡβペプチドレベルを下げる薬剤、及びこれらの組み合わせから選択される。
【0311】
一部の実施形態において、少なくとも１つの追加的な治療用薬剤は、ＢＡＣＥ阻害薬である。一部の実施形態において、ＢＡＣＥ阻害薬は、エレンベセスタットである。
【0312】
初期アルツハイマー病を有する対象の脳アミロイドレベルを低減する方法においては、本明細書に開示される抗Ａβプロトフィブリル抗体、その治療的に許容可能な量、それについての用量投与レジメン、及びそれを含む組成物のいずれも使用し得る。例えば、一部の実施形態において、対象の体重を基準として２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＮ２４０１などの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物が、対象に毎週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、毎月１回（「ｍｏ」）、５週間毎に１回、６週間毎に１回、７週間毎に１回、８週間毎に１回、２ヵ月毎に１回、９週間毎に１回、１０週間毎に１回、１１週間毎に１回、１２週間毎に１回、３ヵ月毎（４分の１年毎）に１回、１４週間毎に１回、１６週間毎に１回、４ヵ月毎に１回、１８週間毎に１回、２０週間毎に１回、５ヵ月毎に１回、２２週間毎に１回、２４週間毎に１回、６ヵ月毎（半年毎）に１回、７ヵ月毎に１回、８ヵ月毎に１回、９ヵ月毎に１回、１０ヵ月毎に１回、１１ヵ月毎に１回、１２ヵ月毎に（毎年）１回、１３ヵ月毎に１回、１４ヵ月毎に１回、１５ヵ月毎に１回、１６ヵ月毎に１回、１７ヵ月毎に１回、又は１８ヵ月毎に１回投与される。
【0313】
一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２０４１である。
【0314】
一部の実施形態において、少なくとも１つの治療用薬剤は、ＢＡＣＥ阻害薬である。一部の実施形態において、ＢＡＣＥ阻害薬は、エレンベセスタットである。
【0315】
一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物と、少なくとも１つの治療用薬剤の治療有効量を含む組成物との投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の対象がアミロイド陰性になる。
【0316】
一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物と、少なくとも１つの治療用薬剤の治療有効量を含む組成物との投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、８０％～１００％又は８５％～１００％など、７５％～１００％の対象がアミロイド陰性になる。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物と、少なくとも１つの治療用薬剤の治療有効量を含む組成物との投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、少なくとも８０％又は少なくとも８５％など、少なくとも７５％の対象がアミロイド陰性になる。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物と、少なくとも１つの治療用薬剤の治療有効量を含む組成物との投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、１００％の対象がアミロイド陰性になる。
【0317】
一部の実施形態において、少なくとも８０％又は少なくとも８５％など、少なくとも７５％の対象が、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物と、少なくとも１つの治療用薬剤の治療有効量を含む組成物との１２ヵ月の投与後に、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、アミロイド陰性である。一部の実施形態において、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％など、少なくとも７５％の対象が、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物と、少なくとも１つの治療用薬剤の治療有効量を含む組成物との１８ヵ月の投与後に、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、アミロイド陰性である。一部の実施形態において、組成物は１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含み、２週間毎に１回又は毎月１回投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体は、ＢＡＮ２４０１である。
【0318】
一部の実施形態において、本方法の結果、投与前の脳アミロイドレベルと比べて投与後に脳アミロイドレベルの低減が生じる。一部の実施形態において、脳アミロイドレベルは、前記投与前の脳アミロイドレベルと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％低減される。一部の実施形態において、上記に挙げる脳アミロイドレベルの低減は、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定され、ＰＥＴ標準取込値比（ＳＵＶｒ値）として表される。
【0319】
一部の実施形態において、対象のＰＥＴ ＳＵＶｒ値の調整平均変化量は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物と、少なくとも１つの治療用薬剤の治療有効量を含む組成物との投与前の脳アミロイドレベルと比べて少なくとも－０．１０、少なくとも－０．１５、少なくとも－０．２０、少なくとも－０．２５、少なくとも－０．３０、少なくとも－０．３５、少なくとも－０．４０、少なくとも－０．４５、少なくとも－０．５０、少なくとも－０．５５、少なくとも－０．６０、少なくとも－０．６５、少なくとも－０．７０、少なくとも－０．７５、少なくとも－０．８０、少なくとも－０．８５、少なくとも－０．９０、又は少なくとも－０．９５低減される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物と、少なくとも１つの治療用薬剤の治療有効量を含む組成物との投与前の脳アミロイドレベルからの対象のＰＥＴ ＳＵＶｒ値の調整平均変化量は、－０．２０～－０．３０低減される。
【0320】
一部の実施形態において、総皮質平均と全小脳参照を比較すると、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物と、少なくとも１つの治療用薬剤の治療有効量を含む組成物との投与前の脳アミロイドレベルからの対象のＰＥＴ ＳＵＶｒ値の調整平均変化量は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物と、少なくとも１つの治療用薬剤の治療有効量を含む組成物との１２ヵ月の投与後に、少なくとも－０．２５など、少なくとも－０．２０低減される。一部の実施形態において、対象のＰＥＴ ＳＵＶｒ値の調整平均変化量は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物と、少なくとも１つの治療用薬剤の治療有効量を含む組成物との１８ヵ月の投与後に、投与前の対象のＰＥＴ ＳＵＶｒ値と比べて少なくとも－０．３０など、少なくとも－０．２５低減される。
【0321】
一部の実施形態において、脳内のアミロイドの低減は、脳Ａβアミロイドへの放射性トレーサーの結合を用いた画像法により決定され、ＰＥＴで可視化される。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物と、少なくとも１つの治療用薬剤の治療有効量を含む組成物との投与前の対象のレベルからの調整平均変化量の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物と、少なくとも１つの治療用薬剤の治療有効量を含む組成物との１２ヵ月の投与後に、少なくとも－５５又は少なくとも－５９など、少なくとも－５０センチロイドである。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物の投与前の対象のレベルからの調整平均変化量の低減は、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効量を含む組成物と、少なくとも１つの治療用薬剤の治療有効量を含む組成物との１８ヵ月の投与後に、少なくとも－６５又は少なくとも－７０など、少なくとも－６０センチロイドである。
【0322】
一部の実施形態において、本方法の結果、投与前の脳脊髄液Ａβ１－４２レベルと比べて脳脊髄液Ａβ１－４２レベルの増加が生じる。一部の実施形態において、本方法の結果、投与前の脳脊髄液Ａβ１－４２レベルと比べて少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の脳脊髄液Ａβ１－４２レベルの増加が生じる。
【0323】
一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物と、少なくとも１つの治療用薬剤の治療有効量を含む組成物との投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物と、少なくとも１つの治療用薬剤の治療有効量を含む組成物との投与前の脳アミロイドレベルと比べて－０．２５～－０．３５など、－０．２０～－０．４５の脳アミロイドレベル低減が生じる。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物と、少なくとも１つの治療用薬剤の治療有効量を含む組成物との投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物の投与前の脳アミロイドレベルと比べて少なくとも－０．２５の脳アミロイドレベル低減が生じる。一部の実施形態において、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物と、少なくとも１つの治療用薬剤の治療有効量を含む組成物との投与の結果、アミロイドＰＥＴ画像の目視読影により決定したとき、少なくとも１つの抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む組成物と、少なくとも１つの治療用薬剤の治療有効量を含む組成物との投与前の脳アミロイドレベルと比べて少なくとも０．３０の脳アミロイドレベル低減が生じる。
【0324】
例示的実施形態
１．アルツハイマー病（ＡＤ）を有する又は有する疑いがある対象のＡＤを治療する方法であって、
ａ．対象から入手された第１の血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．任意選択で、対象から入手された第１の血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）の第１のレベルを測定すること；
ｃ．対象に第１の治療有効用量の抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体を投与すること；
ｄ．第１の試料採取後に対象から入手された第２の血液試料中のＡβ４２及びＡβ４０の濃度を測定することにより、第２のＡβ４２／４０比を決定すること；
ｅ．任意選択で、対象から入手された第２の血液試料中の第２のｐ－タウ１８１レベルを測定すること；
及び
ｆ．ｉ）第１の比と比べて上昇した第２の比及び／又はｉｉ）第１のｐ－タウ１８１レベルよりも低い第２のｐ－タウ１８１レベルを有する対象に、第１の用量と同じか又はそれより低量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む第２の治療有効用量を投与すること
を含む方法。
１．アルツハイマー病（ＡＤ）を有する又は有する疑いがある対象のＡＤを治療する方法であって、
ａ．対象から入手された第１の血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．任意選択で、対象から入手された第１の血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）の第１のレベルを測定すること；
ｃ．対象に第１の治療有効用量の抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体を投与すること；
ｄ．第１の試料採取後に対象から入手された第２の血液試料中のＡβ４２及びＡβ４０の濃度を測定することにより、第２のＡβ４２／４０比を決定すること；
ｅ．任意選択で、対象から入手された第２の血液試料中の第２のｐ－タウ１８１レベルを測定すること；
及び
ｆ．ｉ）第１の比と比べて上昇した第２の比及び／又はｉｉ）第１のｐ－タウ１８１レベルよりも低い第２のｐ－タウ１８１レベルを有する対象に、第１の用量と同じか又はそれより低量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む第２の治療有効用量を投与すること
を含む方法。
【0325】
２．ＡＤを有する又は有する疑いがある対象のＡＤを治療する方法であって、
ａ．対象から入手された第１の血液試料中のＡβ４２の濃度及びＡβ４０の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．任意選択で、対象から入手された第１の血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）の第１のレベルを測定すること；
ｃ．対象に第１の治療有効用量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を投与すること；
ｄ．第１の試料採取後に対象から入手された第２の血液試料中のＡβ４２及びＡβ４０の濃度を測定することにより、第２のＡβ４２／４０比を決定すること；
ｅ．任意選択で、対象から入手された第２の血液試料中の第２のｐ－タウ１８１レベルを測定すること；
及び
ｆ．ｉ）第１の比と比べて同じ又は減少した第２の比及び／又はｉｉ）第１のｐ－タウ１８１レベルと同じであるか、又はそれより高い第２のｐ－タウ１８１レベルを有する対象に、第１の用量よりも高量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む第２の治療有効用量又は別のＡＤ治療を投与すること
を含む方法。
ａ．対象から入手された第１の血液試料中のＡβ４２の濃度及びＡβ４０の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．任意選択で、対象から入手された第１の血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）の第１のレベルを測定すること；
ｃ．対象に第１の治療有効用量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を投与すること；
ｄ．第１の試料採取後に対象から入手された第２の血液試料中のＡβ４２及びＡβ４０の濃度を測定することにより、第２のＡβ４２／４０比を決定すること；
ｅ．任意選択で、対象から入手された第２の血液試料中の第２のｐ－タウ１８１レベルを測定すること；
及び
ｆ．ｉ）第１の比と比べて同じ又は減少した第２の比及び／又はｉｉ）第１のｐ－タウ１８１レベルと同じであるか、又はそれより高い第２のｐ－タウ１８１レベルを有する対象に、第１の用量よりも高量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む第２の治療有効用量又は別のＡＤ治療を投与すること
を含む方法。
【0326】
３．対象がＡＤを有する、実施形態１又は２に記載の方法。
【0327】
４．対象が初期ＡＤと診断されている、実施形態１又は２に記載の方法。
【0328】
５．対象が、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている、及び／又は軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている、実施形態１又は２に記載の方法。
【0329】
６．対象が、国立老化研究所－アルツハイマー病協会（ＮＩＡ－ＡＡ）コア臨床判定基準によりアルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度と診断されている、実施形態５に記載の方法。
【0330】
７．対象が、治療前の０．５のＣＤＲ全般スコア及び０．５以上のメモリーボックススコアによりアルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度と診断されている、実施形態５に記載の方法。
【0331】
８．対象が、例えば、情報提供者によって裏付けられるとおりの、治療前の過去１年に徐々に始まり、緩徐に進行しつつある主観的な記憶力衰退の経過歴によりアルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度と診断されている、実施形態５に記載の方法。
【0332】
９．対象が、ほぼ確実なアルツハイマー病型認知症に関するＮＩＡ－ＡＡコア臨床判定基準により軽度アルツハイマー病型認知症と診断されている、実施形態５に記載の方法。
【0333】
１０．対象が、治療前の０．５～１．０のＣＤＲスコア及び０．５以上のメモリーボックススコアにより軽度アルツハイマー病型認知症と診断されている、実施形態５に記載の方法。
【0334】
１１．対象が、例えば、ＰＥＴ判定、Ａβ（１－４２）のＣＳＦ判定、ＭＲＩ、網膜アミロイド蓄積、及び／又は特定の行動／認知表現型によって指示されるとおり、投与前にアミロイド陽性である、実施形態１～１０のいずれか一つに記載の方法。
【0335】
１２．対象が、ＡｐｏＥ４遺伝子を少なくとも１コピー有する、実施形態１～１１のいずれか一つに記載の方法。
【0336】
１３．抗Ａβプロトフィブリル抗体が、配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む、実施形態１～１２のいずれか一つに記載の方法。
【0337】
１４．抗Ａβプロトフィブリル抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、実施形態１３に記載の方法。
【0338】
１５．抗Ａβプロトフィブリル抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、実施形態１３又は１４に記載の方法。
【0339】
１６．第２の試料が、第１の試料の少なくとも１週間後、２週間後、３週間後、１ヵ月後、２ヵ月後、３ヵ月後、６ヵ月後、１２ヵ月後、１８ヵ月後又は２４ヵ月後に入手される、実施形態１～１５のいずれか一つに記載の方法。
【0340】
１７．抗Ａβプロトフィブリル抗体が、注入として投与される、実施形態１～１６のいずれか一つに記載の方法。
【0341】
１８．Ａβ４２／４０比が、ＬＣ ＭＳ／ＭＳプラットフォームを使用して測定される、実施形態１～１７のいずれか一つに記載の方法。
【0342】
１９．抗Ａβプロトフィブリル抗体の第１の治療有効用量が、対象の体重を基準として２．５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇを含む、実施形態１～１８のいずれか一つに記載の方法。
【0343】
２０．抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効用量が、対象の体重を基準として１０ｍｇ／ｋｇを含み、この用量が、２週間毎に１回投与される、実施形態１～１９のいずれか一つに記載の方法。
【0344】
２１．組成物が、２週間毎に１回又は毎月１回投与される、実施形態１９に記載の方法。
【0345】
２２．第１のＡβ４２／４０比と比べて上昇した第２のＡβ４２／４０比、及び／又は第１のｐ－タウ１８１レベルよりも低い第２のｐ－タウ１８１レベルを示す対象において投与頻度を、例えば、毎月、隔月、４分の１年毎、又は半年毎の投与に低減する、実施形態１又は３～２１に記載の方法。
【0346】
２３．第１のＡβ４２／４０比と比べて減少した第２のＡβ４２／４０比及び／又は第１のｐ－タウ１８１レベルと同じか又はそれより高い第２のｐ－タウ１８１レベルを示す対象において投与頻度を増加させる、実施形態２～２１のいずれか一つに記載の方法。
【0347】
２４．第１のＡβ４２／４０比と比べた第２のＡβ４２／４０比の上昇が、治療によって対象がアミロイド陽性からアミロイド陰性に転換したことを指示している、実施形態１又は３～２２のいずれか一つに記載の方法。
【0348】
２５．第２の治療有効用量における抗Ａβプロトフィブリル抗体の量が、第１の治療有効用量における量と比べて低減され、及び／又は投与頻度が、例えば、隔週から毎月に、又は６ヵ月毎に低減される、実施形態１に記載の方法。
【0349】
２６．例えば、第１の治療有効用量の抗Ａβプロトフィブリル抗体の少なくとも６ヵ月後に測定したとき、第２の比が第１の比と比べて少なくとも１０％上昇し、及び／又は比が少なくとも約０．０９２に増加する、実施形態１に記載の方法。
【0350】
２７．対象に少なくとも１つの追加的なＡＤ薬物療法が逐次投与又は同時投与される、実施形態１～２６のいずれか一つに記載の方法。
【0351】
２８．第２の治療有効用量が第２の治療薬と組み合わせて投与される、実施形態１～２７のいずれか一つに記載の方法。
【0352】
２９．本方法の結果、Ａβ１－４２、総タウ、ホスホタウ、及び／又はニューログラニンの脳脊髄液レベルの低減が生じ、及び／又は治療前と比較したときの脳脊髄液神経フィラメント軽鎖レベルの増加が緩徐になる、実施形態１～２８のいずれか一つに記載の方法。
【0353】
３０．治療前及び／又は治療後に、例えば、ＰＥＴ ＳＵＶｒ値を測定することにより対象の脳アミロイドレベルを測定することを更に含む、実施形態１～２９のいずれか一つに記載の方法。
【0354】
３１．例えば、第１の治療有効用量による６ヵ月又は１２ヵ月の治療後に、例えば、ＰＥＴ ＳＵＶｒ値のベースラインからの調整平均値低減により決定したとき、脳アミロイドレベルの少なくとも約０．１０、又は０．１５、又は０．２０の低減が検出される場合、第２の治療有効用量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を投与することを含む、実施形態３０に記載の方法。
【0355】
３２．本方法により、ＰＥＴ ＳＵＶｒ値のベースラインからの調整平均変化量で測定したとき、対象の脳アミロイドレベルが低減される、実施形態１～３１のいずれか一つに記載の方法。
【0356】
３３．ＰＥＴ ＳＵＶｒ値のベースラインからの調整平均変化量が、例えば、第１の治療有効用量による１２ヵ月の治療後に、少なくとも約０．１０、又は０．１５、又は０．２０の低減である、実施形態３２に記載の方法。
【0357】
３４．治療により、ＡＤＣＯＭＳによって決定したときの臨床的衰退が遅延する、実施形態１～３３のいずれか一つに記載の方法。
【0358】
３５．治療により、ＡＤＡＳ ＭＣＩ－ＡＤＬによって決定したときの臨床的衰退が遅延する、実施形態１～３３のいずれか一つに記載の方法。
【0359】
３６．治療により、修正ｉＡＤＲＳによって決定したときの臨床的衰退が遅延する、実施形態１～３３のいずれか一つに記載の方法。
【0360】
３７．治療により、ＣＤＲ－ＳＢで測定したときの臨床的衰退が遅延する、実施形態１～３３のいずれか一つに記載の方法。
【0361】
３８．治療により、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇで測定したときの臨床的衰退が遅延する、実施形態１～３３のいずれか一つに記載の方法。
【0362】
３９．治療方法が、例えば、ＭＲＩによって観察されるとおりのＡＲＩＡ、例えば、ＡＲＩＡ－Ｅ及び／又はＡＲＩＡ－Ｈをモニタすることを更に含む、実施形態１～３８のいずれか一つに記載の方法。
【0363】
４０．本方法により、例えば、ＭＲＩにより観察されるとおりのＡＲＩＡ、例えば、ＡＲＩＡ－Ｅ及び／又はＡＲＩＡ－Ｈのリスクが低減される、実施形態１又は３～３９に記載の方法。
【0364】
４１．治療後に、例えば、ＭＲＩで測定したときのＡＲＩＡ－Ｅのサイズ又は数が増加しない、実施形態４０に記載の方法。
【0365】
４２．治療後に、例えば、ＭＲＩで測定したときのＡＲＩＡ－Ｈのサイズ又は数が増加しない、実施形態４０に記載の方法。
【0366】
４３．ＡＤを有する又は有する疑いがある対象の脳アミロイドベータを低減する方法であって、
ａ．対象から入手された第１の血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．任意選択で、対象から入手された第１の血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）の第１のレベルを測定すること；
ｃ．対象に第１の治療有効用量の抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体を投与すること；
ｄ．第１の試料採取後に対象から入手された第２の血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、第２のＡβ４２／４０比を決定すること；
ｅ．任意選択で、対象から入手された第２の血液試料中の第２のｐ－タウ１８１レベルを測定すること；
及び
ｆ．ｉ）第１の比と比べて上昇した第２の比及び／又はｉｉ）第１のｐ－タウ１８１レベルよりも低い第２のｐ－タウ１８１レベルを有する対象に、第１の用量と同じか又はそれより低量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む第２の治療有効用量を投与すること
を含み、
それによって対象の脳アミロイドベータを低減する方法。
ａ．対象から入手された第１の血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．任意選択で、対象から入手された第１の血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）の第１のレベルを測定すること；
ｃ．対象に第１の治療有効用量の抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体を投与すること；
ｄ．第１の試料採取後に対象から入手された第２の血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、第２のＡβ４２／４０比を決定すること；
ｅ．任意選択で、対象から入手された第２の血液試料中の第２のｐ－タウ１８１レベルを測定すること；
及び
ｆ．ｉ）第１の比と比べて上昇した第２の比及び／又はｉｉ）第１のｐ－タウ１８１レベルよりも低い第２のｐ－タウ１８１レベルを有する対象に、第１の用量と同じか又はそれより低量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む第２の治療有効用量を投与すること
を含み、
それによって対象の脳アミロイドベータを低減する方法。
【0367】
４４．ＡＤを有する又は有する疑いがある対象の脳アミロイドベータを低減する方法であって、
ａ．対象から入手された第１の血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．任意選択で、対象から入手された第１の血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）の第１のレベルを測定すること；
ｃ．対象に第１の治療有効用量の抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体を投与すること；
ｄ．第１の試料採取後に対象から入手された第２の血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、第２のＡβ４２／４０比を決定すること；
ｅ．任意選択で、対象から入手された第２の血液試料中の第２のｐ－タウ１８１レベルを測定すること；
及び
ｆ．ｉ）第１の比と比べて同じ又は減少した第２の比及び／又はｉｉ）第１のｐ－タウ１８１レベルと同じであるか、又はそれより高い第２のｐ－タウ１８１レベルを有する対象に、第１の用量よりも高量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む第２の治療有効用量を投与すること
を含み、
それによって対象の脳アミロイドベータを低減する方法。
ａ．対象から入手された第１の血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．任意選択で、対象から入手された第１の血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）の第１のレベルを測定すること；
ｃ．対象に第１の治療有効用量の抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体を投与すること；
ｄ．第１の試料採取後に対象から入手された第２の血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、第２のＡβ４２／４０比を決定すること；
ｅ．任意選択で、対象から入手された第２の血液試料中の第２のｐ－タウ１８１レベルを測定すること；
及び
ｆ．ｉ）第１の比と比べて同じ又は減少した第２の比及び／又はｉｉ）第１のｐ－タウ１８１レベルと同じであるか、又はそれより高い第２のｐ－タウ１８１レベルを有する対象に、第１の用量よりも高量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む第２の治療有効用量を投与すること
を含み、
それによって対象の脳アミロイドベータを低減する方法。
【0368】
４５．対象がＡＤを有する、実施形態４３又は４４に記載の方法。
【0369】
４６．対象が初期ＡＤと診断されている、実施形態４３又は４４に記載の方法。
【0370】
４７．対象が、アルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度を有すると診断されている、及び／又は軽度アルツハイマー病型認知症を有すると診断されている、実施形態４３又は４４に記載の方法。
【0371】
４８．対象が、国立老化研究所－アルツハイマー病協会（ＮＩＡ－ＡＡ）コア臨床判定基準によりアルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度と診断されている、実施形態４７に記載の方法。
【0372】
４９．対象が、治療前の０．５のＣＤＲ全般スコア及び０．５以上のメモリーボックススコアによりアルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度と診断されている、実施形態４７に記載の方法。
【0373】
５０．対象が、例えば、情報提供者によって裏付けられるとおりの、治療前の過去１年に徐々に始まり、緩徐に進行しつつある主観的な記憶力衰退の経過歴によりアルツハイマー病による軽度認知障害－可能性が中等度と診断されている、実施形態４７に記載の方法。
【0374】
５１．対象が、ほぼ確実なアルツハイマー病型認知症に関するＮＩＡ－ＡＡコア臨床判定基準により軽度アルツハイマー病型認知症と診断されている、実施形態５７に記載の方法。
【0375】
５２．対象が、治療前の０．５～１．０のＣＤＲスコア及び０．５以上のメモリーボックススコアにより軽度アルツハイマー病型認知症と診断されている、実施形態５７に記載の方法。
【0376】
５３．対象が、例えば、ＰＥＴ判定、Ａβ（１－４２）のＣＳＦ判定、ＭＲＩ、網膜アミロイド蓄積、及び／又は特定の行動／認知表現型によって指示されるとおり、投与前にアミロイド陽性である、実施形態４３～５２のいずれか一つに記載の方法。
【0377】
５４．対象が、ＡｐｏＥ４遺伝子を少なくとも１コピー有する、実施形態４３～５３のいずれか一つに記載の方法。
【0378】
５５．抗Ａβプロトフィブリル抗体が、配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む、実施形態４３～５４のいずれか一つに記載の方法。
【0379】
５６．抗Ａβプロトフィブリル抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、実施形態５５に記載の方法。
【0380】
５７．抗Ａβプロトフィブリル抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、実施形態５５又は５６に記載の方法。
【0381】
５８．第２の試料が、第１の試料の少なくとも１週間後、２週間後、３週間後、１ヵ月後、２ヵ月後、３ヵ月後、６ヵ月後、１２ヵ月後、１８ヵ月後又は２４ヵ月後に入手される、実施形態４３～５７のいずれか一つに記載の方法。
【0382】
５９．抗Ａβプロトフィブリル抗体が、注入として投与される、実施形態４３～５８のいずれか一つに記載の方法。
【0383】
６０．Ａβ４２／４０比が、ＬＣ ＭＳ／ＭＳプラットフォームを使用して測定される、実施形態４３～５９のいずれか一つに記載の方法。
【0384】
６１．抗Ａβプロトフィブリル抗体の第１の治療有効用量が、対象の体重を基準として２．５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇを含む、実施形態４３～６０のいずれか一つに記載の方法。
【0385】
６２．抗Ａβプロトフィブリル抗体の治療有効用量が、対象の体重を基準として１０ｍｇ／ｋｇを含み、この用量が、２週間毎に１回投与される、実施形態４３～６１のいずれか一つに記載の方法。
【0386】
６３．組成物が、２週間毎に１回又は毎月１回投与される、実施形態６１に記載の方法。
【0387】
６４．第１のＡβ４２／４０比と比べて上昇した第２のＡβ４２／４０比、及び／又は第１のｐ－タウ１８１レベルよりも低い第２のｐ－タウ１８１レベルを示す対象において投与頻度を、例えば、毎月、隔月、４分の１年毎、又は半年毎の投与に低減する、実施形態４３又は４５～６３に記載の方法。
【0388】
６５．第１のＡβ４２／４０比と比べて減少した第２のＡβ４２／４０比及び／又は第１のｐ－タウ１８１レベルと同じか又はそれより高い第２のｐ－タウ１８１レベルを示す対象において投与頻度を増加させる、実施形態４４～６３のいずれか一つに記載の方法。
【0389】
６６．第１のＡβ４２／４０比と比べた第２のＡβ４２／４０比の上昇が、治療によって対象がアミロイド陽性からアミロイド陰性に転換したことを指示している、実施形態４３又は４５～６４のいずれか一つに記載の方法。
【0390】
６７．第２の治療有効用量における抗Ａβプロトフィブリル抗体の量が、第１の治療有効用量における量と比べて低減され、及び／又は投与頻度が、例えば、隔週から毎月に、又は６ヵ月毎に低減される、実施形態４３に記載の方法。
【0391】
６８．第２の治療有効用量が第２の治療薬と組み合わせて投与される、実施形態４３～６７のいずれか一つに記載の方法。
【0392】
６９．例えば、第１の治療有効用量の抗Ａβプロトフィブリル抗体の少なくとも６ヵ月後に測定したとき、第２の比が第１の比と比べて少なくとも１０％上昇し、及び／又は比が少なくとも約０．０９２に増加する、実施形態４３に記載の方法。
【0393】
７０．対象に少なくとも１つの追加的なＡＤ薬物療法が逐次投与又は同時投与される、実施形態４３～６９のいずれか一つに記載の方法。
【0394】
７１．本方法の結果、Ａβ１－４２、総タウ、ホスホタウ、及び／又はニューログラニンの脳脊髄液レベルの低減が生じ、及び／又は治療前と比較したときの脳脊髄液神経フィラメント軽鎖レベルの増加が緩徐になる、実施形態４３～７０のいずれか一つに記載の方法。
【0395】
７２．治療前及び／又は治療後に、例えば、ＰＥＴ ＳＵＶｒ値を測定することにより対象の脳アミロイドレベルを測定することを更に含む、実施形態４３～７１のいずれか一つに記載の方法。
【0396】
７３．例えば、第１の治療有効用量による６ヵ月又は１２ヵ月の治療後に、例えば、ＰＥＴ ＳＵＶｒ値のベースラインからの調整平均値低減により決定したとき、脳アミロイドレベルの少なくとも約０．１０、又は０．１５、又は０．２０の低減が検出される場合、第２の治療有効用量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を投与することを含む、実施形態７２に記載の方法。
【0397】
７４．本方法により、ＰＥＴ ＳＵＶｒ値のベースラインからの調整平均変化量で測定したとき、対象の脳アミロイドレベルが低減される、実施形態４３～７３のいずれか一つに記載の方法。
【0398】
７５．ＰＥＴ ＳＵＶｒ値のベースラインからの調整平均変化量が、例えば、第１の治療有効用量による１２ヵ月の治療後に、少なくとも約０．１０、又は０．１５、又は０．２０の低減である、実施形態７４に記載の方法。
【0399】
７６．治療により、ＡＤＣＯＭＳによって決定したときの臨床的衰退が遅延する、実施形態４３～７５のいずれか一つに記載の方法。
【0400】
７７．治療により、ＡＤＡＳ ＭＣＩ－ＡＤＬによって決定したときの臨床的衰退が遅延する、実施形態４３～７６のいずれか一つに記載の方法。
【0401】
７８．治療により、修正ｉＡＤＲＳによって決定したときの臨床的衰退が遅延する、実施形態４３～７７のいずれか一つに記載の方法。
【0402】
７９．治療により、ＣＤＲ－ＳＢで測定したときの臨床的衰退が遅延する、実施形態４３～７８のいずれか一つに記載の方法。
【0403】
８０．治療により、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇで測定したときの臨床的衰退が遅延する、実施形態４３～７９のいずれか一つに記載の方法。
【0404】
８１．治療方法が、例えば、ＭＲＩによって観察されるとおりのＡＲＩＡ、例えば、ＡＲＩＡ－Ｅ及び／又はＡＲＩＡ－Ｈをモニタすることを更に含む、実施形態４３～８０のいずれか一つに記載の方法。
【0405】
８２．方法により、例えば、ＭＲＩにより観察されるとおりのＡＲＩＡ、例えば、ＡＲＩＡ－Ｅ及び／又はＡＲＩＡ－Ｈのリスクが低減される、実施形態４３又は４５～８１に記載の方法。
【0406】
８３．治療後に、例えば、ＭＲＩで測定したときのＡＲＩＡ－Ｅのサイズ又は数が増加しない、実施形態８２に記載の方法。
【0407】
８４．治療後に、例えば、ＭＲＩで測定したときのＡＲＩＡ－Ｈのサイズ又は数が増加しない、実施形態８２に記載の方法。
【0408】
８５．ＡＤを有する又は有する疑いがある対象の治療有効性をモニタする方法であって、
ａ．対象に治療有効用量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を投与すること；
ｂ．対象から入手された血液試料中のＡβ４２及びＡβ４０の濃度を測定することにより、Ａβ４２／４０比を決定すること；
ｃ．任意選択で、血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）のレベルを測定すること；
ｄ．試料のＡβ４２／４０比を治療前の患者からの試料中又は対照中の比と比較することであって、治療後のＡβ４２／４０比が同じであるか、又は高くなることが、有効な治療を指示していること；及び
ｅ．任意選択で、治療前の患者からの試料中又は対照中のｐ－タウ１８１レベルを比較することであって、治療後のｐ－タウ１８１レベルの減少が、有効な治療を指示していること
を含む方法。
ａ．対象に治療有効用量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を投与すること；
ｂ．対象から入手された血液試料中のＡβ４２及びＡβ４０の濃度を測定することにより、Ａβ４２／４０比を決定すること；
ｃ．任意選択で、血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）のレベルを測定すること；
ｄ．試料のＡβ４２／４０比を治療前の患者からの試料中又は対照中の比と比較することであって、治療後のＡβ４２／４０比が同じであるか、又は高くなることが、有効な治療を指示していること；及び
ｅ．任意選択で、治療前の患者からの試料中又は対照中のｐ－タウ１８１レベルを比較することであって、治療後のｐ－タウ１８１レベルの減少が、有効な治療を指示していること
を含む方法。
【0409】
８６．治療後のＡβ４２／４０比が同じか、又は高くなることが、脳Ａβレベルの低減を指示している、実施形態８５に記載の方法。
【0410】
８７．治療後のｐ－タウ１８１レベルの減少が、脳Ａβレベルの低減を指示している、実施形態８５に記載の方法。
【0411】
８８．治療前及び／又は治療後に、例えば、ＰＥＴ ＳＵＶｒ値を測定することにより対象の脳アミロイドレベルを測定することを更に含む、実施形態８５に記載の方法。
【0412】
８９．ＰＥＴ ＳＵＶｒ値のベースラインからの調整平均変化量が、例えば、第１の治療有効用量による１２ヵ月の治療後に、少なくとも約０．１０、又は０．１５、又は０．２０の低減である、実施形態８８に記載の方法。
【0413】
９０．ＰＥＴ画像の目視読影によって治療有効性が確認されることにより、対象がアミロイド陰性であると確認される、実施形態８８に記載の方法。
【0414】
９１．脳Ａβレベルの低下を検出する方法であって、
ａ．治療前の対象から入手された第１の血液試料中のＡβ４２の濃度及びＡβ４０の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．任意選択で、治療前の対象から入手された第１の血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）のレベルを測定すること；
ｃ．第１の試料採取後に対象から入手された第２の血液試料中のＡβ４２及びＡβ４０の濃度を測定することにより、治療有効用量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を投与した後の第２のＡβ４２／４０比を決定すること；
ｄ．任意選択で、第１の試料採取後に対象から入手された第２の血液試料中のｐ－タウ１８１レベルを測定することにより、治療有効用量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を投与した後の第２のレベルを決定すること；
ｅ．第１及び第２の比を比較することであって、
第１の試料と比べた第２の試料におけるＡβ４２／４０比の上昇が、第１の試料採取と比べた第２の試料採取時における対象の脳アミロイドβの低減を指示していること；及び
ｆ．任意選択で、第１及び第２のレベルを比較することであって、第１の試料と比べた第２の試料のレベルの減少が、第１の試料採取と比べた第２の試料採取時における対象の脳アミロイドβの低減を指示していること
を含む方法。
ａ．治療前の対象から入手された第１の血液試料中のＡβ４２の濃度及びＡβ４０の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．任意選択で、治療前の対象から入手された第１の血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）のレベルを測定すること；
ｃ．第１の試料採取後に対象から入手された第２の血液試料中のＡβ４２及びＡβ４０の濃度を測定することにより、治療有効用量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を投与した後の第２のＡβ４２／４０比を決定すること；
ｄ．任意選択で、第１の試料採取後に対象から入手された第２の血液試料中のｐ－タウ１８１レベルを測定することにより、治療有効用量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を投与した後の第２のレベルを決定すること；
ｅ．第１及び第２の比を比較することであって、
第１の試料と比べた第２の試料におけるＡβ４２／４０比の上昇が、第１の試料採取と比べた第２の試料採取時における対象の脳アミロイドβの低減を指示していること；及び
ｆ．任意選択で、第１及び第２のレベルを比較することであって、第１の試料と比べた第２の試料のレベルの減少が、第１の試料採取と比べた第２の試料採取時における対象の脳アミロイドβの低減を指示していること
を含む方法。
【0415】
９２．必要としている対象の脳アミロイドレベルを低減する方法であって、
ａ．対象から入手された第１の血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．任意選択で、対象から入手された第１の血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）のレベルを測定することにより第１のｐ－タウ１８１レベルを入手すること；
ｃ．対象に第１の治療有効用量の抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体を投与すること；
ｄ．第１の試料採取後に対象から入手された第２の血液試料中のＡβ４２及びＡβ４０の濃度を測定することにより、第２のＡβ４２／４０比を決定すること；
ｅ．任意選択で、第２の血液試料中のｐ－タウ１８１レベルを測定することにより第２のレベルを決定すること；
及び
ｆ．ｉ）第１の比と比べた第２の比の上昇及び／又はｉｉ）第１のレベルと比べた第２のｐ－タウ１８１レベルの減少を示す対象に、第１の用量と同じか又はそれより低量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む第２の治療有効用量を投与すること
を含む方法。
ａ．対象から入手された第１の血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．任意選択で、対象から入手された第１の血液試料中のリン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）のレベルを測定することにより第１のｐ－タウ１８１レベルを入手すること；
ｃ．対象に第１の治療有効用量の抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体を投与すること；
ｄ．第１の試料採取後に対象から入手された第２の血液試料中のＡβ４２及びＡβ４０の濃度を測定することにより、第２のＡβ４２／４０比を決定すること；
ｅ．任意選択で、第２の血液試料中のｐ－タウ１８１レベルを測定することにより第２のレベルを決定すること；
及び
ｆ．ｉ）第１の比と比べた第２の比の上昇及び／又はｉｉ）第１のレベルと比べた第２のｐ－タウ１８１レベルの減少を示す対象に、第１の用量と同じか又はそれより低量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む第２の治療有効用量を投与すること
を含む方法。
【0416】
９３．対象が、アルツハイマー病、ダウン症候群、慢性外傷性脳症、脳アミロイドアンギオパチー、レビー小体認知症、又はＡβペプチド含有可溶性及び／又は不溶性Ａβ凝集体による別の脳疾患又は病態を有する、実施形態９２に記載の方法。
【0417】
９４．抗Ａβプロトフィブリル抗体が、配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と；配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む、実施形態９２又は９３に記載の方法。
【0418】
９５．抗Ａβプロトフィブリル抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、実施形態９４に記載の方法。
【0419】
９６．抗Ａβプロトフィブリル抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、実施形態９４又は９５に記載の方法。
【0420】
９７．対象に維持用量が投与される、実施形態１～９６のいずれか一つに記載の方法。
【0421】
９８．維持用量が、抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体を含む、実施形態９７に記載の方法。
【0422】
９９．維持用量が、１回又は複数回投与される、実施形態９８に記載の方法。
【0423】
１００．維持用量が、治療中に実現したＰＥＴ ＳＵＶｒレベルを維持するように選択される用量頻度で投与される、実施形態９９に記載の方法。
【0424】
１０１．維持用量が、アミロイド陰性であるか、又はそれを下回るＰＥＴ ＳＵＶｒレベル（例えばフロルベタピルについて、１．１７のＰＥＴ ＳＵＶｒ）を維持するように選択される用量頻度で投与される、実施形態９９に記載の方法。
【0425】
１０２．維持用量が、１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で３ヵ月毎に投与される、実施形態９９～１０１のいずれか一つに記載の方法。
【0426】
１０３．維持用量が、１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で毎月投与される、実施形態９９～１０１のいずれか一つに記載の方法。
【0427】
１０４．維持用量が、治療中に実現したＡβ４２／４０比及び／又はｐ－タウ１８１レベルを維持するように選択される用量頻度で投与される、実施形態９９に記載の方法。
【0428】
１０５．維持用量が、０．０９２又はそれを上回るＡβ４２／４０比を維持するように選択される用量頻度で投与される、実施形態１０４に記載の方法。
【0429】
１０６．維持用量が、１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で毎月投与される、実施形態１０４又は１０５に記載の方法。
【0430】
１０７．維持用量が、治療経過初期の間よりも低い用量で投与される、実施形態９８又は９９に記載の方法。
【0431】
１０８．維持用量が、治療経過初期の間よりも低い頻度で投与される、実施形態９８又は９９に記載の方法。
【0432】
１０９．維持用量が、毎週、隔週、毎月、又は３ヵ月毎に投与される、実施形態９９に記載の方法。
【0433】
１１０．維持用量が、対象がＡβ４２／４０比の低減、例えば、約０．０９２～０．０９４未満の比を達成した後に投与される、実施形態９９に記載の方法。
【0434】
１１１．維持用量が、対象の体重を基準として２．５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇを含む、実施形態９７～９９のいずれか一つに記載の方法。
【0435】
１１２．維持用量が、１０ｍｇ／ｋｇを含む、実施形態１１１に記載の方法。
【0436】
１１３．抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体による治療に対象を選択する方法であって、
ａ．対象から入手された血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；及び
ｂ．比が閾値（例えば、約０．０９２～０．０９４）を下回る場合、対象を治療に選択すること
を含む方法。
ａ．対象から入手された血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；及び
ｂ．比が閾値（例えば、約０．０９２～０．０９４）を下回る場合、対象を治療に選択すること
を含む方法。
【0437】
１１４．アルツハイマー病（ＡＤ）を有する又は有する疑いがある対象のＡＤを治療する方法であって、
ａ．対象から入手された血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；及び
ｂ．閾値（例えば、約０．０９２～０．０９４の閾値）を下回るＡβ４２／４０比を有する対象に抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体の治療有効用量を含む治療を投与すること
を含む方法。
ａ．対象から入手された血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；及び
ｂ．閾値（例えば、約０．０９２～０．０９４の閾値）を下回るＡβ４２／４０比を有する対象に抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体の治療有効用量を含む治療を投与すること
を含む方法。
【0438】
１１５．対象に第１の治療有効用量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を投与するのに用量調節段階が不要である、実施形態１～１１１のいずれか一つに記載の方法。
【0439】
１１６．アルツハイマー病（ＡＤ）を有する又は有する疑いがある対象のＡＤを治療する方法であって、対象に抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体の治療有効用量を含む治療を、隔週で、ＰＥＴ ＳＵＶｒで測定したときに脳アミロイド陰性、例えば、１．１７又はそれを下回るフロルベタピルＰＥＴ ＳＵＶｒレベルを実現するのに十分な期間にわたって投与すること、次に維持用量の抗体を少なくとも３ヵ月毎に投与することにより、アミロイド陰性であるか、又はそれを下回るＰＥＴ ＳＵＶｒレベル（例えばフロルベタピルについて、１．１７のＰＥＴ ＳＵＶｒ）を維持することを含む方法。
【0440】
１１７．抗体が、対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの投薬量で投与される、実施形態１１６に記載の方法。
【0441】
１１８．維持用量が、毎月投与される、実施形態１１６又は１１７に記載の方法。
【0442】
１１９．対象が初期ＡＤを有する、実施形態９７～１１８のいずれか一つに記載の方法。
【0443】
１２０．対象が前駆ＡＤを有する、実施形態９７～１１８のいずれか一つに記載の方法。
【0444】
１２１．Ａβ４２／４０比が、治療前の対象からの血液試料において測定される、実施形態１～１２０のいずれか一つに記載の方法。
【0445】
１２２．ｐ－タウ１８１レベルが、治療前の対象からの血液試料において測定される、実施形態１～１２１のいずれか一つに記載の方法。
【0446】
１２３．Ａβ４２／４０比が、ＰＥＴによる脳アミロイド測定なしに測定される、実施形態１２１又は１２２に記載の方法。
【0447】
１２４．アルツハイマー病（ＡＤ）を有する又は有する疑いがある対象のＡＤを治療する方法であって、
ａ．対象から入手された第１の血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．対象に第１の治療有効用量の抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体を投与すること；
ｃ．第１の試料採取後に対象から入手された第２の血液試料中のＡβ４２及びＡβ４０の濃度を測定することにより、第２のＡβ４２／４０比を決定すること；及び
ｄ．第１の比と比べて上昇した第２の比を有する対象に、第１の用量と同じか又はそれより低量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む第２の治療有効用量を投与すること
を含む方法。
ａ．対象から入手された第１の血液試料中のアミロイドβ１－４２（Ａβ４２）の濃度及びアミロイドβ１－４０（Ａβ４０）の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．対象に第１の治療有効用量の抗アミロイドβ（Ａβ）プロトフィブリル抗体を投与すること；
ｃ．第１の試料採取後に対象から入手された第２の血液試料中のＡβ４２及びＡβ４０の濃度を測定することにより、第２のＡβ４２／４０比を決定すること；及び
ｄ．第１の比と比べて上昇した第２の比を有する対象に、第１の用量と同じか又はそれより低量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む第２の治療有効用量を投与すること
を含む方法。
【0448】
１２５．ＡＤを有する又は有する疑いがある対象のＡＤを治療する方法であって、
ａ．対象から入手された第１の血液試料中のＡβ４２の濃度及びＡβ４０の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．対象に第１の治療有効用量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を投与すること；
ｃ．第１の試料採取後に対象から入手された第２の血液試料中のＡβ４２及びＡβ４０の濃度を測定することにより、第２のＡβ４２／４０比を決定すること；及び
ｄ．第１の比と比べて同じであるか、又は減少した第２の比を有する対象に、第１の用量よりも高量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む第２の治療有効用量又は別のＡＤ治療を投与すること
を含む方法。
ａ．対象から入手された第１の血液試料中のＡβ４２の濃度及びＡβ４０の濃度を測定することにより、Ａβ４０に対するＡβ４２の第１の比（Ａβ４２／４０比）を決定すること；
ｂ．対象に第１の治療有効用量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を投与すること；
ｃ．第１の試料採取後に対象から入手された第２の血液試料中のＡβ４２及びＡβ４０の濃度を測定することにより、第２のＡβ４２／４０比を決定すること；及び
ｄ．第１の比と比べて同じであるか、又は減少した第２の比を有する対象に、第１の用量よりも高量の抗Ａβプロトフィブリル抗体を含む第２の治療有効用量又は別のＡＤ治療を投与すること
を含む方法。
【0449】
配列表
【0450】
【表1】
【0451】
【表2】
【0452】
【表3】
【0453】
【表4】
【0454】
【表5】
【0455】
【表6】
【0456】
【表7】
【0457】
【表8】
【0458】
【表9】
【実施例】
【0459】
本開示は以下の例によって更に例示されるが、これらの例は、限定するものと解釈されてはならない。本願全体を通じて引用される全ての参考文献、特許、及び公開特許出願の内容、並びに図は、あらゆる目的から全体として参照により本明細書に援用される。
【0460】
１．初期アルツハイマー病を有する対象のＢＡＮ２４０１レカネマブによる治療
ＢＡＮ２４０１－Ｇ０００－２０１（研究２０１コア、ＮＣＴ０１７６７３１１）は、用量設定レスポンスアダプティブランダム化（ＲＡＲ）デザインを利用して、ＡＤによるＭＣＩ－可能性が中等度の対象、又は軽度ＡＤ認知症の対象（本研究では、まとめて初期ＡＤと称される）におけるＢＡＮ２４０１の安全性、忍容性、及び有効性を評価した二重盲検、並行群間、プラセボ対照、多施設共同及び多国間研究である。８５４例の対象を治療について無作為化した。ＡＤによるＭＣＩ－可能性が中等度及び軽度ＡＤ認知症は、米国国立老化研究所－アルツハイマー病協会（ＮＩＡ－ＡＡ）コア臨床判定基準によって定義される。
ＢＡＮ２４０１－Ｇ０００－２０１（研究２０１コア、ＮＣＴ０１７６７３１１）は、用量設定レスポンスアダプティブランダム化（ＲＡＲ）デザインを利用して、ＡＤによるＭＣＩ－可能性が中等度の対象、又は軽度ＡＤ認知症の対象（本研究では、まとめて初期ＡＤと称される）におけるＢＡＮ２４０１の安全性、忍容性、及び有効性を評価した二重盲検、並行群間、プラセボ対照、多施設共同及び多国間研究である。８５４例の対象を治療について無作為化した。ＡＤによるＭＣＩ－可能性が中等度及び軽度ＡＤ認知症は、米国国立老化研究所－アルツハイマー病協会（ＮＩＡ－ＡＡ）コア臨床判定基準によって定義される。
【0461】
このコア研究は、プレランダム化フェーズ（スクリーニング期間及びベースライン期間）、及び計画された１８ヵ月の治療期間と、続く３ヵ月のフォローアップ期間によるランダム化フェーズからなった。非盲検延長フェーズを実施して、最長６０ヵ月（５年）の追加的な治療を可能にした。コア研究と非盲検延長との間には、９～５９ヵ月の範囲（平均２４ヵ月）の介在する無治療のギャップ期間があった。
【0462】
コア研究
プレランダム化フェーズ
プレランダム化フェーズは最長６０日まで続き、スクリーニング期間（最長３０日の継続期間）とベースライン期間（最長３０日の継続期間）とからなった。このスクリーニング期間及びベースライン期間の間に、全ての対象について、臨床検査、安全性ＭＲＩ、及びアミロイドＰＥＴ判定を用いることにより、対象がＡＤによるＭＣＩ－可能性が中等度又は軽度アルツハイマー病型認知症の診断基準を満たしていること、及び研究への参加の妨げとなり得る他の医学的病態が対象にないことを確認して適格性を判定した。全ての対象がアミロイド陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）又は脳脊髄液（ＣＳＦ）Ａβ１－４２によってアミロイド陽性と確認され、適格であった。
プレランダム化フェーズ
プレランダム化フェーズは最長６０日まで続き、スクリーニング期間（最長３０日の継続期間）とベースライン期間（最長３０日の継続期間）とからなった。このスクリーニング期間及びベースライン期間の間に、全ての対象について、臨床検査、安全性ＭＲＩ、及びアミロイドＰＥＴ判定を用いることにより、対象がＡＤによるＭＣＩ－可能性が中等度又は軽度アルツハイマー病型認知症の診断基準を満たしていること、及び研究への参加の妨げとなり得る他の医学的病態が対象にないことを確認して適格性を判定した。全ての対象がアミロイド陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）又は脳脊髄液（ＣＳＦ）Ａβ１－４２によってアミロイド陽性と確認され、適格であった。
【0463】
ベースライン期間中、追加的な臨床評価、ファーマコゲノミクス（ＡＰＯＥ４状態）のための義務付けられた血液試料採取、及び可溶性ＣＳＦバイオマーカー分析の同意者についてのＣＳＦ試料採取を含め、更なる判定を行った。ベースライン来院時には、臨床判定：ＭＭＳＥ、ＣＤＲ、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ、及びＦＡＱを行った。
【0464】
ランダム化フェーズ
プラセボ又は５つの用量のうちの１つのＢＡＮ２４０１（隔週で与えられる２．５、５、又は１０ｍｇ／ｋｇ、又は４週間毎に［毎月］与えられる５又は１０ｍｇ／ｋｇ）の投与を受けるように対象を無作為化し、ランダム化フェーズの継続期間（１８ヵ月）にわたって静脈内（ＩＶ）注入により投与した。
プラセボ又は５つの用量のうちの１つのＢＡＮ２４０１（隔週で与えられる２．５、５、又は１０ｍｇ／ｋｇ、又は４週間毎に［毎月］与えられる５又は１０ｍｇ／ｋｇ）の投与を受けるように対象を無作為化し、ランダム化フェーズの継続期間（１８ヵ月）にわたって静脈内（ＩＶ）注入により投与した。
【0465】
本研究の経過中、最も高い用量（１０ｍｇ／ｋｇ隔週）のレカネマブの投与を受けるアポリポタンパク質Ｅ４（ＡｐｏＥ４）遺伝子保有者の安全性観察に関して注目すべきプロトコルの修正があった。３５０例の対象の中間分析の直前に本研究から新たに出たデータは、最も高い用量のレカネマブ服用中のＡｐｏＥ４陽性ホモ接合者について、症候性アミロイド関連画像異常－浮腫／浸出（ＡＲＩＡ－Ｅ）の発症リスクが最も高いことを指し示していた。包括的データレビューの後、ある規制当局から、今後はＡｐｏＥ４保有者（ホモ接合及びヘテロ接合；全対象集団の約７０％）に１０ｍｇ／ｋｇ隔週用量のレカネマブをそれ以上投与しないよう要請があり、全ての後続の無作為化にこの手法を採用した。同時に、１０ｍｇ／ｋｇ隔週用量に無作為化された、且つ研究への参加が６ヵ月未満である全てのＡｐｏＥ４保有者（ホモ接合及びヘテロ接合）について、例外なく、研究薬物投与を中断するようにとの要請もまた行われた。
【0466】
・有効性判定
ＢＡＮ２４０１の主要有効性は、ＡＤＣＯＭＳで見た１２ヵ月時点のベースラインからの変化量をベイズ分析でプラセボと比較することにより判定した。ＡＤＣＯＭＳは、ＣＤＲ（全６項目）、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１４（４項目）、及びＭＭＳＥ（２項目）を含めた、完全にバリデートされていて且つ十分に確立されている３つの臨床ツールからの選択された項目（合計１２項目）の新規分析手法に相当する総合臨床スコアである。
ＢＡＮ２４０１の主要有効性は、ＡＤＣＯＭＳで見た１２ヵ月時点のベースラインからの変化量をベイズ分析でプラセボと比較することにより判定した。ＡＤＣＯＭＳは、ＣＤＲ（全６項目）、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１４（４項目）、及びＭＭＳＥ（２項目）を含めた、完全にバリデートされていて且つ十分に確立されている３つの臨床ツールからの選択された項目（合計１２項目）の新規分析手法に相当する総合臨床スコアである。
【0467】
ＢＡＮ２４０１の鍵となる副次的有効性は、１８ヵ月時点で以下のとおりを混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）分析を用いてプラセボと比較することにより判定した：ＰＥＴで測定したときの脳アミロイド病態生理；ＡＤＣＯＭＳ、ＣＤＲ－ＳＢ、及びＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１４で見た臨床状態；ＣＳＦバイオマーカー（Ａβ［１－４２］、ｔ－タウ、及びｐ－タウを含む）；１８ヵ月時点における新たに出てくる可能性のあるＣＳＦバイオマーカーの測定からの情報［例えば、ニューログラニン及び神経フィラメント軽鎖（ＮｆＬ、血漿中でも測定する）］；並びにｖＭＲＩで測定したときの総海馬体積。
【0468】
副次的有効性は、１２ヵ月時点でＭＭＲＭ分析を用いて、ＰＥＴによる脳アミロイド病態生理、ＡＤＣＯＭＳ、ＣＤＲ－ＳＢ、及びＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１４で見た臨床状態、及びＣＳＦバイオマーカー（Ａβ［１－４２］、ｔ－タウ、及びｐ－タウを含む）；１２ヵ月時点における新たに出てくる可能性のあるＣＳＦバイオマーカーの測定からの情報［例えば、ニューログラニン、及びＮｆＬ（血漿中でも測定する）］；並びに６及び１２ヵ月時点におけるｖＭＲＩによる総海馬萎縮、及び６、１２、及び１８ヵ月時点におけるｖＭＲＩによる左及び右海馬、全脳、及び総脳室体積を用いて判定した。
【0469】
探索的有効性は、他の時点におけるＡＤＣＯＭＳ、ＣＤＲ－ＳＢ、及びＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１４で見た臨床状態、並びにＭＭＳＥ及びＦＡＱにより評価した。
【0470】
・アミロイドＰＥＴ及びＣＳＦ Ａβ（１－４２）
アミロイドＰＥＴ画像法又はＣＳＦ Ａβ（１－４２）判定を用いて、全てのＥＡＤ対象が脳にアミロイド沈着を有することを確認した。この判定基準により、ＡＤによるＭＣＩ－可能性が中等度の対象を定義することが可能となり、軽度アルツハイマー病型認知症対象にアミロイド病変が確認された。
アミロイドＰＥＴ画像法又はＣＳＦ Ａβ（１－４２）判定を用いて、全てのＥＡＤ対象が脳にアミロイド沈着を有することを確認した。この判定基準により、ＡＤによるＭＣＩ－可能性が中等度の対象を定義することが可能となり、軽度アルツハイマー病型認知症対象にアミロイド病変が確認された。
【0471】
プレランダム化フェーズの間のベースライン時に、全ての対象について、プロトコルに従い研究への組み入れに適格となるのにアミロイドＰＥＴ又はＣＳＦ Ａβ（１－４２）判定が要求され、画像法サブ群への参加に同意した対象は、治療の１２及び１８ヵ月時点でアミロイドＰＥＴ画像法を受けた。ＰＥＴスキャンの継続期間及び造影剤の注入に対するそのタイミングは、造影剤製造者の手引きのとおりとした。造影剤としてはフロルベタピル及びフルテメタモルを使用したが、しかしながら、アミロイドＰＥＴスキャンを有した対象は、多くがフロルベタピルを使用した。造影剤としてフロルベタピルの投与を受けた対象のデータを組み入れる。
【0472】
ＰＥＴ画像取り込みによって同定されるアミロイドプラーク負荷量を、２つの別個の方法論：目視読影及び参照領域と比べた皮質複合体を用いる標準取込値比（ＳＵＶｒ）を用いて決定した。
【0473】
探索的血漿バイオマーカー用の血液の試料採取
プレランダム化フェーズの間のベースライン時、アミロイドＰＥＴ判定前に、並びに治療の１２及び１８ヵ月時点で対象から血液を採取して、可能性のある新規のＡＤバイオマーカーを評価した。
プレランダム化フェーズの間のベースライン時、アミロイドＰＥＴ判定前に、並びに治療の１２及び１８ヵ月時点で対象から血液を採取して、可能性のある新規のＡＤバイオマーカーを評価した。
【0474】
非盲検延長フェーズ（研究２０１ ＯＬＥ）
継続中のこの延長フェーズは、以下のとおり概要を示すプロトコルに従い行われる。
継続中のこの延長フェーズは、以下のとおり概要を示すプロトコルに従い行われる。
【0475】
コア研究後、非盲検延長（ＯＬＥ）フェーズを開始して、対象が非盲検ＢＡＮ２４０１ １０ｍｇ／ｋｇ隔週の投与を受けられるようにした。延長フェーズを継続している、且つ延長フェーズで少なくとも１８ヵ月の治療を完了した全ての対象が、安全性、ＰＫ曝露、バイオマーカー、及びＢＡＮ２４０１の維持用量設定に関する別の用量投与レジメンの臨床的有効性に及ぼす効果を評価する任意選択の用量投与レジメンサブ研究に参加し得る。対象は、その以前の隔週での判定スケジュールに従ういずれの研究来院時においても、このサブ研究に入ることを選び得る。このサブ研究に参加することを選んだ対象は、２つの静脈内用量投与レジメンのうちの一方；ＢＡＮ２４０１ １０ｍｇ／ｋｇ ４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）又はＢＡＮ２４０１ １０ｍｇ／ｋｇ ３ヵ月毎に１回（Ｑ３Ｍ）］のいずれかに無作為化されることになる。対象は全て、最長６０ヵ月間（５年間）、対象の在住国で薬物が市販されるまで、又はＢＡＮ２４０１による治療からのリスク対効果比がもはや好ましいものではなくなるまでのうち、いずれか最も早く到来する時まで、延長フェーズに参加し続けることになる。研究治療を完了した（コア研究の来院４２回目［７９週目］）、且つ延長フェーズ組入れ及び除外基準を満たす対象はいずれも、参加する選択肢があった。延長フェーズの実施前の任意の時点でコア研究を既に完了した（フォローアップ来院、来院４３回目まで）、及び／又は延長フェーズ組入れ及び除外基準を満たす対象は、参加に適格であった。コア研究を中断した対象は、延長フェーズに関する組入れ及び除外基準を満たしたならば、延長フェーズへの参加に適格であった。コア研究の完了後すぐにＯＬＥフェーズに入った対象はおらず、全ての対象について、コア研究の最終回用量とＯＬＥフェーズの初回用量との間に少なくとも９ヵ月のギャップがあった。このギャップ期間の間、治療は与えられず、データは収集されなかった。
【0476】
延長フェーズを継続中の対象は全て、ＢＡＮ２４０１ １０ｍｇ／ｋｇ隔週用量（又は用量投与レジメンサブ研究に登録した場合には、Ｑ４Ｗ若しくはＱ３Ｍ）を受けており、及びそれを受け続けることになり、これにはＡＰＯＥ４陽性（ヘテロ又はホモ接合）と確認される対象も含まれる。注入は全て、診療室で行われる；しかしながら、治験依頼者の承認があって、且つ国及び地域のガイドラインにより許容可能で、それに従い行われる場合、対象には、承認された来院について在宅注入の選択肢が与えられる。在宅注入は、新型コロナウイルス感染症２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）が大流行した結果として、様々な理由で診療施設に来院できない対象が治療を受け続けることができるように実施されるものである。在宅注入は、ＣＯＶＩＤ－１９大流行中及び許可される場合にはその解消後に、国及び地域のガイドラインに従い治験依頼者の承認を得て許容される。延長フェーズのフォローアップ来院は、研究薬の最終回用量から３ヵ月後に行われる。対象は、いかなる理由であれ、研究薬を中断し得る。研究薬を中断した対象は、早期中止来院（研究薬の最終投与後７日以内）及びフォローアップ来院（研究薬の最終投与後３ヵ月）を行うことが求められる。
【0477】
・有効性判定
ＡＤＣＯＭＳ：この総合臨床スコアは、ＭＭＳＥ、ＣＤＲ、及びＡＤＡＳ－Ｃｏｇを含めた、完全にバリデートされていて且つ十分に確立されている３つの臨床ツールからの選択された項目（合計１２項目）の新規分析手法に相当する。アルツハイマー病ニューロイメージングイニシアチブ（ＡＤＮＩ）（ＭＣＩサブセット）、ＡＤＣＳ－００８、Ｅ２０２０－Ａ００１－４１２及びＥ２０２０－Ｅ０３３－４１５を含む４研究からのデータが、ＭＣＩ集団における時間の経過に伴う疾患進行に対する感度を最適化することを目的とした統計的にバリデートされたモデルで使用されている。ＭＭＳＥ、ＣＤＲ、及びＡＤＡＳ－Ｃｏｇは、各々が、標準方法を用いて対象で施行されることになり、結果を用いてＡＤＣＯＭＳが計算されることになる。
ＡＤＣＯＭＳ：この総合臨床スコアは、ＭＭＳＥ、ＣＤＲ、及びＡＤＡＳ－Ｃｏｇを含めた、完全にバリデートされていて且つ十分に確立されている３つの臨床ツールからの選択された項目（合計１２項目）の新規分析手法に相当する。アルツハイマー病ニューロイメージングイニシアチブ（ＡＤＮＩ）（ＭＣＩサブセット）、ＡＤＣＳ－００８、Ｅ２０２０－Ａ００１－４１２及びＥ２０２０－Ｅ０３３－４１５を含む４研究からのデータが、ＭＣＩ集団における時間の経過に伴う疾患進行に対する感度を最適化することを目的とした統計的にバリデートされたモデルで使用されている。ＭＭＳＥ、ＣＤＲ、及びＡＤＡＳ－Ｃｏｇは、各々が、標準方法を用いて対象で施行されることになり、結果を用いてＡＤＣＯＭＳが計算されることになる。
【0478】
・アミロイドＰＥＴ
コア研究に組み入れるためのアミロイドＰＥＴを行った全ての対象が、延長フェーズでの投与前にベースラインアミロイドＰＥＴスキャンを受けた。ベースラインアミロイドＰＥＴスキャンは、コア研究についてのベースライン来院時に組み入れのために使用したものと同じ画像法トレーサーで行われる必要があった。加えて、米国及び日本に住む適格の対象には、縦断的ＰＥＴサブ研究に参加する選択肢があった。縦断的アミロイドＰＥＴ分析には、米国ではフロルベタピルが使用され、日本ではフルテメタモルが使用された。延長スクリーニング来院時、縦断的画像法サブ研究に同意した対象を、コア研究中のその治療割り付けに基づき２つのコホートに層別化した。コホート１アミロイドＰＥＴ判定は、ベースライン時（延長スクリーニング来院）、来院５０回目（延長１３週目）、延長フェーズ来院７０回目［延長５３週目］に実施し、毎年続く；コホート２アミロイドＰＥＴ判定は、ベースライン時（延長スクリーニング来院）、来院５７回目（延長２７週目）、延長フェーズ来院７０回目［延長５３週目］に実施し、毎年続く。日本では、縦断的画像法サブ研究への同意者のみが、延長フェーズ来院７０回目［延長５３週目］にアミロイドＰＥＴを行っており、毎年続く。
コア研究に組み入れるためのアミロイドＰＥＴを行った全ての対象が、延長フェーズでの投与前にベースラインアミロイドＰＥＴスキャンを受けた。ベースラインアミロイドＰＥＴスキャンは、コア研究についてのベースライン来院時に組み入れのために使用したものと同じ画像法トレーサーで行われる必要があった。加えて、米国及び日本に住む適格の対象には、縦断的ＰＥＴサブ研究に参加する選択肢があった。縦断的アミロイドＰＥＴ分析には、米国ではフロルベタピルが使用され、日本ではフルテメタモルが使用された。延長スクリーニング来院時、縦断的画像法サブ研究に同意した対象を、コア研究中のその治療割り付けに基づき２つのコホートに層別化した。コホート１アミロイドＰＥＴ判定は、ベースライン時（延長スクリーニング来院）、来院５０回目（延長１３週目）、延長フェーズ来院７０回目［延長５３週目］に実施し、毎年続く；コホート２アミロイドＰＥＴ判定は、ベースライン時（延長スクリーニング来院）、来院５７回目（延長２７週目）、延長フェーズ来院７０回目［延長５３週目］に実施し、毎年続く。日本では、縦断的画像法サブ研究への同意者のみが、延長フェーズ来院７０回目［延長５３週目］にアミロイドＰＥＴを行っており、毎年続く。
【0479】
・探索的血漿バイオマーカー用の血液の試料採取
対象から、ベースライン時（延長スクリーニング来院）、延長フェーズ来院５０回目［延長１３週目］、延長フェーズ来院５７回目［延長２７週目］、延長フェーズ来院７０回目［延長５３週目］、延長フェーズ来院８３回目［延長７９週目］、延長フェーズ来院９６回目［延長１０５週目］、延長フェーズ来院１０９回目［延長１３１週目］、延長フェーズ来院１２２回目［延長１５７週目］、延長フェーズ来院１３５回目［延長１８３週目］、延長フェーズ来院１４８回目［延長２０９週目］、延長フェーズ来院１６１回目［延長２３５週目］、延長フェーズ来院１７４回目［延長２６１週目］、及び早期中止来院時に血液を採取した。
対象から、ベースライン時（延長スクリーニング来院）、延長フェーズ来院５０回目［延長１３週目］、延長フェーズ来院５７回目［延長２７週目］、延長フェーズ来院７０回目［延長５３週目］、延長フェーズ来院８３回目［延長７９週目］、延長フェーズ来院９６回目［延長１０５週目］、延長フェーズ来院１０９回目［延長１３１週目］、延長フェーズ来院１２２回目［延長１５７週目］、延長フェーズ来院１３５回目［延長１８３週目］、延長フェーズ来院１４８回目［延長２０９週目］、延長フェーズ来院１６１回目［延長２３５週目］、延長フェーズ来院１７４回目［延長２６１週目］、及び早期中止来院時に血液を採取した。
【0480】
用量投与レジメンサブ研究では、対象はサブ研究への登録に伴いベースライン血漿採血を受けることになり、用量投与レジメンサブ研究の１年目については用量投与レジメンに関係なく、４週間毎の施設来院に通うことになる。用量投与レジメンサブ研究来院時には毎回、血漿バイオマーカーのモニタリング用の血液が抜き取られ、治療の全経過にわたって各用量投与レジメンでベースラインレベル（サブ研究登録時）が維持されているか判定されることになる。治験依頼者は、血漿バイオマーカー反応を定期的に判定することになり、最適なレジメンが確立された場合、そのサブ研究における全ての対象にそのレジメンを投与することになる。任意選択の縦断的ＰＥＴサブ研究にも登録した対象については、サブ研究来院１回目（１週目）の前に、用量投与レジメンサブ研究ベースラインアミロイドＰＥＴ判定を行わなければならず、但し、それが用量投与レジメンサブ研究来院１回目から３ヵ月以内に行われていた場合を除く。
【0481】
２．レカネマブによる治療中の血漿アミロイドベータ１－４２／１－４０比と脳アミロイドベータとの間の相関関係
コア研究におけるアミロイドＰＥＴサブ研究では、ベースライン、１２ヵ月及び１８ヵ月ＳＵＶｒをフロルベタピルで判定し、及びＯＬＥアミロイドＰＥＴサブ研究の参加者は、ベースライン、３又は６ヵ月、及び１２ヵ月で画像法を受けた。血漿試料を同じ時点で採取した。血漿Ａβ４０及びＡβ４２レベル（ｐｇ／ｍＬ）、及びＡβ４２／４０濃度比を、ＰｒｅｃｉｖｉｔｙＡＤ（商標）ＬＣ ＭＳ／ＭＳプラットフォーム（Ｃ２Ｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，ＬＬＣ）を使用して測定した（Ｋｉｒｍｅｓｓ，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ５１９（２０２１）２６７－２７５、Ｗｅｓｔ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎ（２０２１）１６－３０）。コア又はＯＬＥベースラインからの平均変化量及びピアソン相関係数をアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒ及び血漿Ａβ４２／４０比に関して群レベル及び個人レベルで、反復測定を考慮して計算した。ベースライン及び人口統計学的特性は、以下の表に提供する。
コア研究におけるアミロイドＰＥＴサブ研究では、ベースライン、１２ヵ月及び１８ヵ月ＳＵＶｒをフロルベタピルで判定し、及びＯＬＥアミロイドＰＥＴサブ研究の参加者は、ベースライン、３又は６ヵ月、及び１２ヵ月で画像法を受けた。血漿試料を同じ時点で採取した。血漿Ａβ４０及びＡβ４２レベル（ｐｇ／ｍＬ）、及びＡβ４２／４０濃度比を、ＰｒｅｃｉｖｉｔｙＡＤ（商標）ＬＣ ＭＳ／ＭＳプラットフォーム（Ｃ２Ｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，ＬＬＣ）を使用して測定した（Ｋｉｒｍｅｓｓ，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ５１９（２０２１）２６７－２７５、Ｗｅｓｔ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎ（２０２１）１６－３０）。コア又はＯＬＥベースラインからの平均変化量及びピアソン相関係数をアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒ及び血漿Ａβ４２／４０比に関して群レベル及び個人レベルで、反復測定を考慮して計算した。ベースライン及び人口統計学的特性は、以下の表に提供する。
【0482】
血漿Ａβ４２／４０比の変化量対用量及び血漿Ａβ４２／４０比の変化量対ＰＥＴ ＳＵＶｒの変化量に関する分析を以下のデータで実施した。
・対象／データ：
・ＯＬＥに登録した対象で、ＯＬＥ １２ｍを達成した、且つ最小限のコアベースライン血漿試料を有した対象のみを組み入れた（Ｎ＝１２１例の対象）
・Ｎ＝８８例は、フロルベタピルによる目視読影を少なくとも１つ有した
・Ｎ＝８１例は、フロルベタピルによるＰＥＴ ＳＵＶｒを少なくとも１つ有した
・血漿試料分析（１２１例の対象の各々における７つの時点からの８３５例の試料）：
・コア：ベースライン、１２ｍ、１８、
・ＯＬＥ：ベースライン、３ｍ、６ｍ、１２ｍ
・解析母集団：
・血漿バイオマーカー解析対象集団：コアベースライン時及び少なくとも１回のコア判定後に決定した血漿Ａβ４２／４０比を有した対象の群として定義される
・対象／データ：
・ＯＬＥに登録した対象で、ＯＬＥ １２ｍを達成した、且つ最小限のコアベースライン血漿試料を有した対象のみを組み入れた（Ｎ＝１２１例の対象）
・Ｎ＝８８例は、フロルベタピルによる目視読影を少なくとも１つ有した
・Ｎ＝８１例は、フロルベタピルによるＰＥＴ ＳＵＶｒを少なくとも１つ有した
・血漿試料分析（１２１例の対象の各々における７つの時点からの８３５例の試料）：
・コア：ベースライン、１２ｍ、１８、
・ＯＬＥ：ベースライン、３ｍ、６ｍ、１２ｍ
・解析母集団：
・血漿バイオマーカー解析対象集団：コアベースライン時及び少なくとも１回のコア判定後に決定した血漿Ａβ４２／４０比を有した対象の群として定義される
【0483】
図１は、人口統計学的患者特性及び用量投与レジメンの暫定的な要約表である。
【0484】
追加の患者データによる分析：表６は、最大データセット解析で使用した研究２０１コアにおける患者についての人口統計学的患者特性の要約である。表８は、研究２０１コアにおけるバイオマーカー結果の要約である。表７は、最大データセット解析で使用したＯＬＥフェーズにおける患者についての人口統計学的患者特性の要約である。表９は、ＯＬＥフェーズにおけるバイオマーカー結果の要約である。表１０は、研究２０１コアにおける臨床結果の要約である。
【0485】
コア研究については、２８４例の対象（プラセボ：ｎ＝８８、レカネマブ２．５ｍｇ／ｋｇ隔週：ｎ＝１３、レカネマブ５ｍｇ／ｋｇ毎月：ｎ＝１６、レカネマブ５ｍｇ／ｋｇ隔週：ｎ＝２９、レカネマブ１０ｍｇ／ｋｇ毎月：ｎ＝９５、レカネマブ１０ｍｇ／ｋｇ隔週：ｎ＝４３）からの血漿Ａβ４２／４０を評価した（図３１）。Ａβ４２／４０比のＣ２Ｎ ＰｒｅｃｉｖｉｔｙＡＤアッセイには、５００μＬの血漿試料容積が必要である。この試料容積は、ベースライン時及びベースライン後の判定において限られた数の対象についてのみ利用可能であった；従って、標本サイズはＡβ４２／４０比分析よりも小さかった。
【0486】
【表10】
【0487】
【表11】
【0488】
【表12】
【0489】
【表13】
【0490】
【表14】
【0491】
【表15】
【0492】
コア治療群別及び来院別のＡβ４２／４０比の平均変化量－コア／非盲検延長（ＯＬＥ）
解析母集団：コアベースライン（ＢＬ）時及び少なくとも１回のベースライン後来院時の血漿Ａβ４２／４０比がある対象（図２）
解析母集団：コアベースライン（ＢＬ）時及び少なくとも１回のベースライン後来院時の血漿Ａβ４２／４０比がある対象（図２）
【0493】
［コア］コア研究の間にコア１０ｍｇ／ｋｇ隔週（コア１０ｂｗ）及びコア１０ｍｇ／ｋｇ毎月（コア１０ｍｏ）で血漿Ａβ４２／４０比が増加したが、コアプラセボ群ではやや低下したことから、予想どおりのＡβプラークの僅かな蓄積が指摘される。プラセボ及び１０ｍｇ／ｋｇ隔週及び１０ｍｇ／ｋｇ毎月レカネマブの変化は用量依存的であった。
【0494】
［ギャップ］コア研究とＯＬＥフェーズとの間に介在する無治療のギャップ期間があった。ギャップ期間中、全３群とも、血漿Ａβ４２／４０比はやや低下した。
【0495】
［ＯＬＥ］ＯＬＥ延長の間、全てのコホート（コア研究からのプラセボコホートを含む）が１０ｍｇ／ｋｇ隔週の投与を受けた。ＯＬＥの間、全３群で血漿Ａβ４２／４０比が増加した。血漿Ａβ４２／４０比の平均変化量は、ＯＬＥベースラインアミロイドレベルに依存した。後続の分析は全て、プラセボ、１０ｍｇ／ｋｇ隔週及び１０ｍｇ／ｋｇ毎月に焦点を置いた。
【0496】
追加的な患者の分析においても同様の傾向が見られた。レカネマブは、プラセボと比べて全ての用量で血漿Ａβ４２／４０の用量依存的及び時間依存的増加を実証し、レカネマブ１０ｍｇ／ｋｇ毎月（Ｐ≦０．０３８８）及びレカネマブ１０ｍｇ／ｋｇ隔週（Ｐ≦０．００３６）用量群では１２及び１８ヵ月時点で統計的有意性が見られた。１８ヵ月時点における血漿Ａβ４２／４０比のベースラインからの最小二乗（ＬＳ）平均変化量を図３１に提示する。
【0497】
ＯＬＥフェーズでは、新規に治療したコア研究プラセボ対象並びに再治療したレカネマブ１０ｍｇ／ｋｇ隔週及びレカネマブ１０ｍｇ／ｋｇ毎月対象の両方が、レカネマブ１０ｍｇ／ｋｇ隔週での治療後に血漿Ａβ４２／４０比の増加を示したが（図３２）、これは、理論によって拘束されるものではないが、アミロイドプラークの除去後であっても、プロトフィブリルを含めた新規に生成されたアミロイドがレカネマブによってクリアランスされたことに関連するものと思われる。Ａβ４２／４０比の最も大きい増加は、新規に治療したコアプラセボ群で見られ、この群は、ＯＬＥベースラインからのＰＥＴ ＳＵＶｒの低減が最も大きかった群であり、早くも３ヵ月で統計的に有意な低減Ｐ＜０．００１（１３週目の来院、０．０９ＳＵＶＲのアミロイド低減）及び２７週目に０．１６（ｐ＜０．００１）ＳＵＶＲのアミロイド低減が見られ、それがＯＬＥにおける２４ヵ月の来院まで維持された。
【0498】
コア治療群別のＡβ４２／４０比及びＰＥＴ ＳＵＶＲの平均変化量－コア／ＯＬＥ
解析母集団：コアベースライン、コア１８ヵ月、ＯＬＥ ＢＬ、及びＯＬＥ１２ヵ月における血漿比及びＰＥＴ ＳＵＶＲ（フロルベタピルによる）の両方がある対象（図３）。図２４に提供されるとおり、追加的な患者の分析でも同様の傾向が見られた。
解析母集団：コアベースライン、コア１８ヵ月、ＯＬＥ ＢＬ、及びＯＬＥ１２ヵ月における血漿比及びＰＥＴ ＳＵＶＲ（フロルベタピルによる）の両方がある対象（図３）。図２４に提供されるとおり、追加的な患者の分析でも同様の傾向が見られた。
【0499】
ＰＥＴ ＳＵＶｒにより判定したアミロイドの縦断的変化は、コア、ギャップ、及び縦断的ＯＬＥで全３つのコア治療群（プラセボ、１０ｍｏ、１０ｂｗ）についてのＡβ４２／４０比の変化（の逆）を反映していた。
【0500】
図４は、コア及びＯＬＥフェーズの間におけるＰＥＴ ＳＵＶｒ及び血漿Ａβ４２／４０比の変化量の要約表である。図２０は、１８ヵ月時点における血漿Ａβ４２／４０比及びアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒ値のベースラインからの変化量を比較するコアフェーズからの追加の患者データによる更なる分析を提供する（ピアソン相関係数＝－０．７９０、Ｐ＝０．１１２）。図３２は、１８ヵ月時点における血漿Ａβ４２／４０比及びアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒ値のベースラインからの変化量を比較するコアフェーズからの個人別の患者データの散布図である（ピアソン相関係数＝－０．３５５、Ｐ＝０．００１）。
【0501】
コア治療群別のＡβ４２／４０比及びＰＥＴ ＳＵＶＲの平均変化量－ＯＬＥ
解析母集団：ＯＬＥ ＢＬ及びＯＬＥ １２ｍにおける血漿比及びＰＥＴ ＳＵＶＲ（フロルベタピルによる）の両方がある対象（図５）
解析母集団：ＯＬＥ ＢＬ及びＯＬＥ １２ｍにおける血漿比及びＰＥＴ ＳＵＶＲ（フロルベタピルによる）の両方がある対象（図５）
【0502】
ＰＥＴ ＳＵＶｒにより判定したＯＬＥにおけるアミロイドの縦断的変化は、全３つのコア治療群（プラセボ、１０Ｍ、１０ｂｗ）についてのＡβ４２／４０比の変化（の逆）を反映していた。
【0503】
ＰＥＴ ＳＵＶｒ及びＡβ４２／４０比の両方の変化とも、コア治療の割り付け及びＰＥＴ ＳＵＶｒで測定したときの対応するＯＬＥベースラインアミロイドレベルに依存した。
【0504】
コア治療群別及び来院別のＡβ４２／４０比及びＰＥＴ ＳＵＶＲの平均変化量の散布図－ＯＬＥ
解析母集団：コアＢＬ、コア１８ｍ、ＯＬＥ ＢＬ、及びＯＬＥ １２ｍにおける血漿比及びＰＥＴ ＳＵＶＲ（フロルベタピルによる）の両方がある対象
・ｒ＝－０．９３９（Ｐ＝０．００５６）
・比の平均変化量はコア中のＰＥＴ ＳＵＶＲの平均変化量（集団レベル）と負の相関関係があった（図６）
・ｒ＝－０．９００（Ｐ＝０．０００９）
・比の平均変化量はＯＬＥ中のＰＥＴ ＳＵＶＲの平均変化量（集団レベル）と負の相関関係があった（図７）。コアにプラセボの投与を受け、次にＯＬＥ中に１０ｍｇ／ｋｇ隔週の投与を受けた患者には、１２ヵ月の治療より前に、例えば、３ヵ月又は６ヵ月以内に血漿Ａβ４２／４０比及びアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒの改善が見られた。ＯＬＥからの追加の患者データによる更なる分析を図２１に提供する。
解析母集団：コアＢＬ、コア１８ｍ、ＯＬＥ ＢＬ、及びＯＬＥ １２ｍにおける血漿比及びＰＥＴ ＳＵＶＲ（フロルベタピルによる）の両方がある対象
・ｒ＝－０．９３９（Ｐ＝０．００５６）
・比の平均変化量はコア中のＰＥＴ ＳＵＶＲの平均変化量（集団レベル）と負の相関関係があった（図６）
・ｒ＝－０．９００（Ｐ＝０．０００９）
・比の平均変化量はＯＬＥ中のＰＥＴ ＳＵＶＲの平均変化量（集団レベル）と負の相関関係があった（図７）。コアにプラセボの投与を受け、次にＯＬＥ中に１０ｍｇ／ｋｇ隔週の投与を受けた患者には、１２ヵ月の治療より前に、例えば、３ヵ月又は６ヵ月以内に血漿Ａβ４２／４０比及びアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒの改善が見られた。ＯＬＥからの追加の患者データによる更なる分析を図２１に提供する。
【0505】
Ａβ４２／４０比とＰＥＴ ＳＵＶＲとの間の散布図－コア
解析母集団：コアＢＬ及びコア１８ｍにおける血漿比及びＰＥＴ ＳＵＶＲ（フロルベタピルによる）の両方がある対象（図８）
・コアベースライン及びコア１８ｍの両方における血漿比及びＰＥＴ ＳＵＶＲがある全ての対象に基づく
・コアプラセボにおける３０例中１１例の対象
・コア１０ｍｏにおける４３例中１７例の対象
・コア１０ｂｗにおける２４例中８例の対象
・１０ｂｗ／１０ｍｏは、コアにおいて血漿Ａβ４２／４０比及びＰＥＴ ＳＵＶＲの両方の改善を示した（右から左に上がる矢印）
・全ての１０ｍｇ／ｋｇ隔週対象が血漿Ａβ４２／４０比及びＰＥＴ ＳＵＶＲの両方に関して改善を示す
解析母集団：コアＢＬ及びコア１８ｍにおける血漿比及びＰＥＴ ＳＵＶＲ（フロルベタピルによる）の両方がある対象（図８）
・コアベースライン及びコア１８ｍの両方における血漿比及びＰＥＴ ＳＵＶＲがある全ての対象に基づく
・コアプラセボにおける３０例中１１例の対象
・コア１０ｍｏにおける４３例中１７例の対象
・コア１０ｂｗにおける２４例中８例の対象
・１０ｂｗ／１０ｍｏは、コアにおいて血漿Ａβ４２／４０比及びＰＥＴ ＳＵＶＲの両方の改善を示した（右から左に上がる矢印）
・全ての１０ｍｇ／ｋｇ隔週対象が血漿Ａβ４２／４０比及びＰＥＴ ＳＵＶＲの両方に関して改善を示す
【0506】
Ａβ４２／４０比とＰＥＴ ＳＵＶＲとの間の散布図－ＯＬＥ
解析母集団：ＯＬＥ ＢＬ及びＯＬＥ １２ｍにおける血漿比及びＰＥＴ ＳＵＶＲ（フロルベタピルによる）の両方がある対象（図９）
・ＯＬＥベースライン及びＯＬＥ １２ｍの両方における血漿比及びＰＥＴ ＳＵＶＲがある全ての対象に基づく
・コアプラセボにおける３０例中１１例の対象
・コア１０ｍｏにおける４３例中２１例の対象
・コア１０ｂｗにおける２４例中１２例の対象
コアプラセボ治療の対象は、ＯＬＥにおいて血漿Ａβ４２／４０比及びＰＥＴ ＳＵＶＲの両方の改善を示した（右から左に上がる矢印）
ほぼ全てのコアプラセボ治療の対象が、血漿Ａβ４２／４０比及びＰＥＴ ＳＵＶＲの両方の改善を示した
解析母集団：ＯＬＥ ＢＬ及びＯＬＥ １２ｍにおける血漿比及びＰＥＴ ＳＵＶＲ（フロルベタピルによる）の両方がある対象（図９）
・ＯＬＥベースライン及びＯＬＥ １２ｍの両方における血漿比及びＰＥＴ ＳＵＶＲがある全ての対象に基づく
・コアプラセボにおける３０例中１１例の対象
・コア１０ｍｏにおける４３例中２１例の対象
・コア１０ｂｗにおける２４例中１２例の対象
コアプラセボ治療の対象は、ＯＬＥにおいて血漿Ａβ４２／４０比及びＰＥＴ ＳＵＶＲの両方の改善を示した（右から左に上がる矢印）
ほぼ全てのコアプラセボ治療の対象が、血漿Ａβ４２／４０比及びＰＥＴ ＳＵＶＲの両方の改善を示した
【0507】
血漿Ａβ４２／４０比は、コアにおける１８ヵ月間の治療で用量依存的増加を示した。コア、ギャップ、及びＯＬＥにわたる全ての用量について、血漿Ａβ４２／４０比及びＰＥＴ ＳＵＶｒの変化を追跡した。ＰＥＴ ＳＵＶｒ及びＡβ４２／４０比の両方についてＯＬＥにおける脳アミロイド低減の変化率（傾き）は、コア治療の割り付け及び関連するＯＬＥベースライン時の脳アミロイドレベルに依存した。群レベル及び個人レベルの両方で、血漿Ａβ４２／４０比の平均変化量はＰＥＴ ＳＵＶＲの平均変化量と負の相関関係があった。血漿Ａβ４２／４０比はまた、ＣＤＲ－ＳＢ、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１４、及びＡＤＣＯＭＳなどの臨床評価項目とも相関関係があった。例えば、コア研究では、ＣＤＲ－ＳＢは血漿Ａβ４２／４０比との相関関係を示した（ｒ＝－０．７４５、Ｐ＝－０．０８９４）。これらの知見から、レカネマブによる治療下にある個々の対象／患者における薬物効果のモニタリングに血漿Ａβ４２／４０比アッセイを使用できる可能性が示唆される。血漿Ａβ４２／４０比アッセイを使用したかかるモニタリングによれば、レカネマブによる治療に対する反応を評価すること、及び／又は、レカネマブの用量低減若しくは増加、投与間隔の変更、レカネマブによる治療の中断、又はレカネマブを伴う若しくは伴わない他の治療選択肢への切り替えを挙げることのできる更なる治療レジメンの指針とすることが可能となり得る。
【0508】
コア、ギャップ、及びＯＬＥ中のＰＥＴ ＳＵＶｒとＡＤＣＯＭＳの個人別データ相関関係
・ＰＥＴ ＳＵＶｒは、コア中のＣＤＲ－ＳＢと相関関係がある（ｒ＝０．９３６、ｐ＝０．００６０）。これらの間の相関関係は、ギャップ（ｒ＝０．４３５、ｐ＝０．７１３７）及びＯＬＥ（ｒ＝－０．１９５、ｐ＝０．７１１４）の間は有意でないが、両方とも傾向は同じ方向である。標本サイズが小さいため、結果は注意して解釈する必要がある。追加の患者データによる更なる分析を図２５に提供する。
・ＰＥＴ ＳＵＶｒは、コア中のＡＤＣＯＭＳと相関関係がある（ｒ＝０．７９０、ｐ＝０．０６１４）。これらの間の相関関係は、ギャップ（ｒ＝０．６６３、ｐ＝０．５３８５）及びＯＬＥ（ｒ＝－０．１５４、ｐ＝０．７７０６）の間は有意でないが、両方とも傾向は同じ方向である（図１０）。追加の患者データによる更なる分析を図２６に提供する。
・ＰＥＴ ＳＵＶｒは、コア中のＡＤＡＳ－Ｃｏｇと相関関係がある（ｒ＝０．５９０、ｐ＝０．２１７７）。これらの間の相関関係は、ギャップ（ｒ＝０．９５８、ｐ＝０．１８４３）及びＯＬＥ（ｒ＝０．１１８、ｐ＝０．８２３７）の間は有意でないが、両方とも傾向は同じ方向である。追加の患者データによる更なる分析を図２７に提供する。
・ＰＥＴ ＳＵＶｒは、コア中のＣＤＲ－ＳＢと相関関係がある（ｒ＝０．９３６、ｐ＝０．００６０）。これらの間の相関関係は、ギャップ（ｒ＝０．４３５、ｐ＝０．７１３７）及びＯＬＥ（ｒ＝－０．１９５、ｐ＝０．７１１４）の間は有意でないが、両方とも傾向は同じ方向である。標本サイズが小さいため、結果は注意して解釈する必要がある。追加の患者データによる更なる分析を図２５に提供する。
・ＰＥＴ ＳＵＶｒは、コア中のＡＤＣＯＭＳと相関関係がある（ｒ＝０．７９０、ｐ＝０．０６１４）。これらの間の相関関係は、ギャップ（ｒ＝０．６６３、ｐ＝０．５３８５）及びＯＬＥ（ｒ＝－０．１５４、ｐ＝０．７７０６）の間は有意でないが、両方とも傾向は同じ方向である（図１０）。追加の患者データによる更なる分析を図２６に提供する。
・ＰＥＴ ＳＵＶｒは、コア中のＡＤＡＳ－Ｃｏｇと相関関係がある（ｒ＝０．５９０、ｐ＝０．２１７７）。これらの間の相関関係は、ギャップ（ｒ＝０．９５８、ｐ＝０．１８４３）及びＯＬＥ（ｒ＝０．１１８、ｐ＝０．８２３７）の間は有意でないが、両方とも傾向は同じ方向である。追加の患者データによる更なる分析を図２７に提供する。
【0509】
コア、ギャップ、及びＯＬＥ中のＡβ４２／４０比とＡＤＣＯＭＳの個人別データ相関関係
血漿Ａβ４２／４０比の縦断的変化は、コア中のＣＤＲ－ＳＢと逆の相関関係がある（ｒ＝－０．７４５、ｐ＝０．０８９４）。これらの間の相関関係は、ギャップ（ｒ＝－０．１９０、ｐ＝０．８７８２）及びＯＬＥ（ｒ＝０．１７４、ｐ＝０．７４２０）の間は有意でないが、両方とも傾向は同じ方向である。追加の患者データによる更なる分析を図２８に提供する。
・血漿Ａβ４２／４０比の縦断的変化は、コア中のＡＤＣＯＭＳと逆の相関関係がある（ｒ＝－０．６７２、ｐ＝０．１４３５）。これらの間の相関関係は、ギャップ（ｒ＝０．０５４、ｐ＝０．９６５４）及びＯＬＥ（ｒ＝－０．００５、ｐ＝０．９９１９）の間は有意でないが、両方とも傾向は同じ方向である（図１１）。追加の患者データによる更なる分析を図２９に提供する。
・ＡＤＡＳ－Ｃｏｇについて同様の結果が見られるが、統計的に有意でない。コアにおいてｒ＝－０．４８２、ｐ＝０．３３３０、ギャップにおいてｒ＝０．５５８、ｐ＝０．６２３２及びＯＬＥにおいてｒ＝０．２４３、ｐ＝０．６４３２。追加の患者データによる更なる分析を図３０に提供する。
血漿Ａβ４２／４０比の縦断的変化は、コア中のＣＤＲ－ＳＢと逆の相関関係がある（ｒ＝－０．７４５、ｐ＝０．０８９４）。これらの間の相関関係は、ギャップ（ｒ＝－０．１９０、ｐ＝０．８７８２）及びＯＬＥ（ｒ＝０．１７４、ｐ＝０．７４２０）の間は有意でないが、両方とも傾向は同じ方向である。追加の患者データによる更なる分析を図２８に提供する。
・血漿Ａβ４２／４０比の縦断的変化は、コア中のＡＤＣＯＭＳと逆の相関関係がある（ｒ＝－０．６７２、ｐ＝０．１４３５）。これらの間の相関関係は、ギャップ（ｒ＝０．０５４、ｐ＝０．９６５４）及びＯＬＥ（ｒ＝－０．００５、ｐ＝０．９９１９）の間は有意でないが、両方とも傾向は同じ方向である（図１１）。追加の患者データによる更なる分析を図２９に提供する。
・ＡＤＡＳ－Ｃｏｇについて同様の結果が見られるが、統計的に有意でない。コアにおいてｒ＝－０．４８２、ｐ＝０．３３３０、ギャップにおいてｒ＝０．５５８、ｐ＝０．６２３２及びＯＬＥにおいてｒ＝０．２４３、ｐ＝０．６４３２。追加の患者データによる更なる分析を図３０に提供する。
【0510】
コア中のＡβ４２／４０比とＡＤＣＯＭＳ、ＣＤＲ－ＳＢ及びＡＤＡＳ－Ｃｏｇの個人別及び集団データ相関関係
ベースラインに対する血漿Ａβ４２／４０比の集団での縦断的変化を対象において判定したところ、コア中のＡＤＣＯＭＳと逆の相関関係があったが、これらの間の相関関係は有意でない（ｒ＝－０．３０６、ｐ＝．６１７）（図１５）。血漿Ａβ４２／４０比の個人別の縦断的変化はコア中のＡＤＣＯＭＳと逆の相関関係があった（ｒ＝－０．２０８、ｐ＝０．０５０）（図１６）。
ベースラインに対する血漿Ａβ４２／４０比の集団での縦断的変化を対象において判定したところ、コア中のＡＤＣＯＭＳと逆の相関関係があったが、これらの間の相関関係は有意でない（ｒ＝－０．３０６、ｐ＝．６１７）（図１５）。血漿Ａβ４２／４０比の個人別の縦断的変化はコア中のＡＤＣＯＭＳと逆の相関関係があった（ｒ＝－０．２０８、ｐ＝０．０５０）（図１６）。
【0511】
ベースラインに対する血漿Ａβ４２／４０比の集団での縦断的変化を対象において判定したところ、コア中のＣＤＲ－ＳＢと逆の相関関係があった（図２２）。ベースラインに対する血漿Ａβ４２／４０比の集団での縦断的変化を対象において判定したところ、これもまた、コア中のＡＤＡＳ－Ｃｏｇと逆の相関関係があることが分かった（図２３）。
【0512】
２．認知機能障害前の対象の治療
ＡＨＥＡＤ３－４５研究は、認知機能障害前に開始した、可溶性の凝集Ａβを優先的に標的化するヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体レカネマブ（ＢＡＮ２４０１）による介入が、タウの蓄積を緩徐にし、及び認知機能の衰退を防ぐことができるかどうかを試験するものである。このＡＨＥＡＤ研究は、年齢５５～８０歳の認知機能が損なわれていない（ＣＵ）個体における２つの姉妹試験（Ａ３及びＡ４５）からなる。Ａ４研究及び前臨床ＡＤにおける他の副次的予防試験での経験と同様に、何千ものＰＥＴスキャンがあることに伴いスクリーニング過程に時間及び費用がかかり得る。従って、ＣＵ個体の同定効率をＰＥＴ画像法を超えて加速させ、及び改善する必要がある。血液ベースのバイオマーカーにおける最近の進歩からは、血漿尺度により、ＡＤの前臨床ステージであってもＡＤ病変のエビデンスを妥当な精度で検出することができ、ひいてはスクリーニングＰＥＴ画像法を受けるべき最適な個体を有効に選別し得ることが示唆される。
ＡＨＥＡＤ３－４５研究は、認知機能障害前に開始した、可溶性の凝集Ａβを優先的に標的化するヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体レカネマブ（ＢＡＮ２４０１）による介入が、タウの蓄積を緩徐にし、及び認知機能の衰退を防ぐことができるかどうかを試験するものである。このＡＨＥＡＤ研究は、年齢５５～８０歳の認知機能が損なわれていない（ＣＵ）個体における２つの姉妹試験（Ａ３及びＡ４５）からなる。Ａ４研究及び前臨床ＡＤにおける他の副次的予防試験での経験と同様に、何千ものＰＥＴスキャンがあることに伴いスクリーニング過程に時間及び費用がかかり得る。従って、ＣＵ個体の同定効率をＰＥＴ画像法を超えて加速させ、及び改善する必要がある。血液ベースのバイオマーカーにおける最近の進歩からは、血漿尺度により、ＡＤの前臨床ステージであってもＡＤ病変のエビデンスを妥当な精度で検出することができ、ひいてはスクリーニングＰＥＴ画像法を受けるべき最適な個体を有効に選別し得ることが示唆される。
【0513】
ＡＨＥＡＤ３－４５は、スクリーニングＰＥＴスキャンでのベースライン脳アミロイドレベル：Ａ３については中間アミロイド（約２０～４０センチロイド）及びＡ４５についてはアミロイド高値（４０センチロイド超）に合わせて調整された具体的な用量投与レジメンによる２つの姉妹試験（Ａ３及びＡ４５）からなる。両方の試験とも、単一のプロトコル、スクリーニングプロセス、及び共通の判定スケジュールの下に存在する。これらの試験には、Ｃ２Ｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓの質量分析法プラットフォーム（ＰｒｅｃｉｖｉｔｙＡＤ（商標））での血漿スクリーニングにより、脳アミロイドレベルの信頼できる予測因子であることが以前示されているアミロイドベータ４２／４０比（Ａβ４２／４０）の定量化が含まれることになる（図１４）。血液試料は短時間の初回来院時に採取され、それを使用して、スクリーニングプロセスをＰＥＴ画像法に進めるのに適格かが決定されることになる。Ａ３又はＡ４５研究への無作為化についての適格性は、なおもスクリーニングＰＥＴ画像法結果に基づくことになる。
【0514】
米国、日本、英国、シンガポール及びオーストラリアの８０を超える稼働中の施設において、１１５０人を超える参加者がＡＨＥＡＤ研究のスクリーニングプロセス中であるか、又はそれを完了しており、７１７人がスクリーニングアミロイドＰＥＴ画像法を完了している。現在のところ、これらの参加者のうち９．９％が中間アミロイドの範囲にあり（Ａ３に適格である可能性）、及び２２．４％が高値の範囲にあり（Ａ４５に適格である可能性）、しかしこれらの割合は年齢及びＡＰＯＥ ε４保有状態によってばらつきがある。最初の７００例の血漿試料を処理しているところである。ＰＥＴ画像法に進むための適格性の初期閾値は、これらの最初の７００例の参加者からの受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線分析を用いたＡＵＣ結果に基づき決定されることになる。
【0515】
６５９例の参加者からのデータを分析した。調整後のＡβ４２／４０比は、極めて良好なアミロイドＰＥＴ適格性の予測能力（０．８７のＡＵＣ）を実証したことから、Ａ３及びＡ４５への完全な登録に必要なＰＥＴスキャン数を血漿スクリーニングによって実質的に削減できる可能性があることが示唆される。
【0516】
ＡＨＥＡＤ３－４５研究は、血漿ベースのバイオマーカーを用いてスクリーニングプロセスを加速させ、スクリーニングＰＥＴスキャン数を実質的に減らせる可能性のある最初の副次的予防試験となるであろう。追加的な血漿バイオマーカー及び人口統計学的情報を利用してスクリーニングアルゴリズムを最適化することになる。
【0517】
３．１８ヵ月にわたる隔週１０ｍｇ／ｋｇでの治療と、続く２４ヵ月にわたる治療中断又は別の投与頻度
目的：用量設定及び投与頻度がアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒ、及びＡβ４２／４０に及ぼす効果を探索すること。
目的：用量設定及び投与頻度がアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒ、及びＡβ４２／４０に及ぼす効果を探索すること。
【0518】
方法：コア及びＯＬＥを含めた先行する研究からのＰＫデータで先に開発したＰＫモデルから、非線形混合効果モデル（ＮＯＮＭＥＭ）ＰＯＳＴＨＯＣ機能を用いて対象毎のＰＫパラメータのベイズ予測を行った。対象毎のＰＫパラメータのベイズ予測には、既存のデータセットによる最終的なＰＫモデルを使用した。これらの予測されたパラメータを使用して個人別の予測ＰＫプロファイルを生成し、次にそれを、続くＰＫ／ＰＤ分析に使用するＰＫ／ＰＤデータセットに組み込んだ。
【0519】
血漿Ａβ４２／４０比のＰＫ／ＰＤモデル（研究２０１コア及びＯＬＥ）
時間の経過に伴う血漿Ａβ４２／４０比の絶対測定値（Ｒ（ｔ））は、判定時点におけるモデル予測によるレカネマブ血清濃度に関係した。低いＡβ４２／４０比は、脳内アミロイドの上昇を指し示すものであり、従って脳アミロイドの低減を目指す治療が血漿Ａβ４２／４０比を増加させるものと予想される。レカネマブ濃度とＡβ４２／４０比経時変化との間の関係は、図１７に指示されるとおりの、レカネマブ濃度が血漿Ａβ４２／４０比（Ｋｉｎ）を増加させる間接反応モデルによって記述された。
時間の経過に伴う血漿Ａβ４２／４０比の絶対測定値（Ｒ（ｔ））は、判定時点におけるモデル予測によるレカネマブ血清濃度に関係した。低いＡβ４２／４０比は、脳内アミロイドの上昇を指し示すものであり、従って脳アミロイドの低減を目指す治療が血漿Ａβ４２／４０比を増加させるものと予想される。レカネマブ濃度とＡβ４２／４０比経時変化との間の関係は、図１７に指示されるとおりの、レカネマブ濃度が血漿Ａβ４２／４０比（Ｋｉｎ）を増加させる間接反応モデルによって記述された。
【0520】
Ａβ４２／４０比ＰＫ／ＰＤモデルの式を以下に提示する：
【数2】
【0521】
推定されたパラメータには、ベースライン血漿Ａβ４２／４０比、間接反応パラメータ（Ｋｉｎ及びＫｏｕｔ）及び薬物効果の傾き（ＳＬＯＰＥ）が含まれた。Ｅｍａｘ関数もまた探索した。ベースライン及びＳＬＯＰＥについて個人間変動を推定した。残差変動は、比例モデルを用いてモデル化した。
【0522】
研究２０１コア及びＯＬＥのレカネマブ治療アームと研究２０１コアのプラセボアームからのプールされたデータにこのモデルを適用した。モデルパラメータの推定は、相互作用法による一次条件付き推定（ＦＯＣＥＩ）を用いて実施した。
【0523】
ベースライン、Ｋｏｕｔ及びＳＬＯＰＥに対する年齢、体重、ＡＰＯＥ４保有状態、性別、ＡＤ診断（ＭＣＩ又は軽度ＡＤ）、抗薬物抗体（ＡＤＡ）及び対象レベルの中和ＡＤＡ（ＮＡｂ）の効果、並びにＳＬＯＰＥに対するベースラインＡβ４２／４０比値の効果について共変量分析を実施した。ＡＤＡ試料が陽性であった場合、ＮＡｂアッセイを実施した。対象レベルのＮＡｂ状態のカテゴリー共変量分析では、ＡＤＡ（＋）／ＮＡｂ（＋）をＮＡｂ陽性として割り当て、ＡＤＡ（＋）／ＮＡｂ（－）又はＮＡｂカテゴリーが不明の試料（ＮＡｂアッセイを実施しなかった）をＮＡｂ陰性として割り当てた。１例の対象（ＩＤ＝１９５）はＡＤＡ（－）でありながらＮＡｂ（＋）であるという結果を有し、この対象はＮＡｂ陽性として割り当てた。
【0524】
血漿Ａβ４２／４０比とアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒ又は臨床的有効性評価項目との間の関係
第５．４．１．１節で開発した血漿Ａβ４２／４０比のＰＫ／ＰＤモデルから、ＮＯＮＭＥＭ ＰＯＳＴＨＯＣ機能を用いて対象毎のＰＤパラメータのベイズ予測を行った。これらの予測パラメータを使用して、血漿Ａβ４２／４０比プロファイルについての個人別に予測したベースラインからの変化量（ＣＦＢ）を生成し、次にそれを、続く分析に使用する血漿Ａβ４２／４０比のＣＦＢとアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒのＣＦＢ又は臨床的有効性評価項目としてのＣＦＢとの間の関係についてのデータセットに組み込んだ。
第５．４．１．１節で開発した血漿Ａβ４２／４０比のＰＫ／ＰＤモデルから、ＮＯＮＭＥＭ ＰＯＳＴＨＯＣ機能を用いて対象毎のＰＤパラメータのベイズ予測を行った。これらの予測パラメータを使用して、血漿Ａβ４２／４０比プロファイルについての個人別に予測したベースラインからの変化量（ＣＦＢ）を生成し、次にそれを、続く分析に使用する血漿Ａβ４２／４０比のＣＦＢとアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒのＣＦＢ又は臨床的有効性評価項目としてのＣＦＢとの間の関係についてのデータセットに組み込んだ。
【0525】
血漿Ａβ４２／４０比とアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒとの間の関係のモデル（研究２０１コア及びＯＬＥ）
前出の分析では、血清レカネマブ濃度とアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒ減少の経時変化との間の関係は、間接反応モデルによって最良に記述された。レカネマブ濃度の代わりに、血漿Ａβ４２／４０比のＣＦＢを予測因子として使用して、Ａβ４２／４０比とアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒ低減との間の関係を記述した。
前出の分析では、血清レカネマブ濃度とアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒ減少の経時変化との間の関係は、間接反応モデルによって最良に記述された。レカネマブ濃度の代わりに、血漿Ａβ４２／４０比のＣＦＢを予測因子として使用して、Ａβ４２／４０比とアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒ低減との間の関係を記述した。
【0526】
ＰＥＴ ＳＵＶｒのＣＦＢ（ＣＦＢ ＳＵＶｒ）は、判定時点におけるモデル予測による血漿Ａβ４２／４０比のＣＦＢ（ＣＦＢ ＡＢＥＴＡ）と関係があった。Ａβ４２／４０比のＣＦＢとＰＥＴ ＳＵＶｒのＣＦＢとの間の関係は、以下の式に示されるとおりの直接反応モデルによって記述された：
ＣＦＢ ＳＵＶｒ＝ＩＮＴ＋（Ｅｍａｘ・ＣＦＢ ＡＢＥＴＡ）／（Ｅ５０＋ＣＦＢ ＡＢＥＴＡ）
ＣＦＢ ＳＵＶｒ＝ＩＮＴ＋（Ｅｍａｘ・ＣＦＢ ＡＢＥＴＡ）／（Ｅ５０＋ＣＦＢ ＡＢＥＴＡ）
【0527】
推定されたパラメータには、切片（ＩＮＴ）、最大薬物効果（Ｅｍａｘ）及び最大薬物効果の半分を生じさせる血漿Ａβ４２／４０比のＣＦＢ（Ｅ５０）が含まれた。線形関数もまたテストした。切片及びＥｍａｘについては、加法モデルとしての個人間変動を推定した。残差変動は、加法モデルを用いてモデル化した。
【0528】
研究２０１コア及びＯＬＥからのデータにこのモデルを適用した。モデルパラメータの推定は、ＦＯＣＥＩを用いて実施した。
【0529】
血漿Ａβ４２／４０比と臨床的有効性評価項目との間の関係のモデル（研究２０１コア）
前出の分析では、血清レカネマブ濃度と臨床的有効性評価項目（ＣＤＲ－ＳＢ、ＡＤＣＯＭＳ、及びＡＤＡＳ－ｃｏｇ）経時変化との間の関係は、疾患進行に対する曝露効果を線形関数とするＰＫ／ＰＤモデルによって最良に記述された。ＣＤＲ－ＳＢ、ＡＤＣＯＭＳ、及びＡＤＡＳ－Ｃｏｇについての疾患進行速度の緩徐化は、レカネマブ平均定常状態濃度（Ｃｓｓ，ａｖ）と正の相関関係があった。各臨床的有効性評価項目（ＥＦＦ）は、絶対スコアとして表した。疾患進行に対するレカネマブ曝露効果（ＤＥＳＬＯＰＥ）及びベースライン臨床スコア（ＩＮＴ）及び疾患進行速度（ＳＬＰ）を以下のとおり導入して、曝露－反応モデルを開発した：
ＥＦＦ＝ＩＮＴ＋ＳＬＰ・（１－ＤＥＳＬＯＰＥ・Ｃｓｓ，ａｖ）・時間
前出の分析では、血清レカネマブ濃度と臨床的有効性評価項目（ＣＤＲ－ＳＢ、ＡＤＣＯＭＳ、及びＡＤＡＳ－ｃｏｇ）経時変化との間の関係は、疾患進行に対する曝露効果を線形関数とするＰＫ／ＰＤモデルによって最良に記述された。ＣＤＲ－ＳＢ、ＡＤＣＯＭＳ、及びＡＤＡＳ－Ｃｏｇについての疾患進行速度の緩徐化は、レカネマブ平均定常状態濃度（Ｃｓｓ，ａｖ）と正の相関関係があった。各臨床的有効性評価項目（ＥＦＦ）は、絶対スコアとして表した。疾患進行に対するレカネマブ曝露効果（ＤＥＳＬＯＰＥ）及びベースライン臨床スコア（ＩＮＴ）及び疾患進行速度（ＳＬＰ）を以下のとおり導入して、曝露－反応モデルを開発した：
ＥＦＦ＝ＩＮＴ＋ＳＬＰ・（１－ＤＥＳＬＯＰＥ・Ｃｓｓ，ａｖ）・時間
【0530】
血漿Ａβ４２／４０比のＣＦＢと臨床的有効性評価項目（ＣＤＲ－ＳＢ、ＡＤＣＯＭＳ及びＡＤＡＳ－Ｃｏｇ）との間の関係を探索するため、図１８に示されるとおり、有効性評価項目の予測因子としてモデル予測による血漿Ａβ４２／４０比のＣＦＢもまた評価した（血漿Ａβ４２／４０比－有効性モデルと称される）。
【0531】
時間の経過に伴う臨床的有効性評価項目スコア（ＥＦＦ）絶対値は、判定時点におけるモデル予測による血漿Ａβ４２／４０比のＣＦＢと関係があった。Ａβ４２／４０比のＣＦＢと臨床的有効性評価項目経時変化との間の関係は、血漿Ａβ４２／４０比のベースラインからの変化量が大きいほど、より緩徐な疾患進行（ＳＬＰ）と関連付けるモデルによって記述された。血漿Ａβ４２／４０比－有効性の式を以下に提示する：
ＥＦＦ＝ＩＮＴ＋ＳＬＰ・（１－ＫＡＢＥＴＡ・ＣＦＢ ＡＢＥＴＡ）・時間
ＥＦＦ＝ＩＮＴ＋ＳＬＰ・（１－ＫＡＢＥＴＡ・ＣＦＢ ＡＢＥＴＡ）・時間
【0532】
推定されたパラメータには、ベースライン臨床スコア（ＩＮＴ）、血漿Ａβ４２／４０比のベースラインからの変化量が疾患進行に及ぼす効果（ＫＡＢＥＴＡ）及び疾患進行速度（ＳＬＰ）が含まれた。ベースライン及びＳＬＰについては、個人間変動を推定した。残差変動は、比例及び加法モデルを用いてモデル化した。
【0533】
研究２０１コア（プラセボ及びレカネマブ治療アーム）からのデータにこのモデルを適用した。モデルパラメータの推定は、ＦＯＣＥＩを用いて実施した。
【0534】
血漿Ａβ４２／４０比のＰＫ／ＰＤ分析には、血清ＰＫ情報のあるレカネマブの投与を受けた対象、又は研究２０１コアにおいてプラセボの投与を受けた対象であって、ベースライン及び少なくとも１つの投与後Ａβ４２／４０比判定を有した対象全てを組み入れた。ＯＬＥにおいてレカネマブ１０ｍｇ／ｋｇ隔週で治療した対象であって、ベースライン及び投与後Ａβ４２／４０比判定を有した対象もまた組み入れた。
【0535】
血漿Ａβ４２／４０比－アミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒのモデル化には、研究２０１コア及びＯＬＥにおいてレカネマブ又はプラセボの投与を受けた対象であって、ベースライン及び少なくとも１つの投与後Ａβ４２／４０比判定並びにベースライン及び少なくとも１つの投与後ＰＥＴ ＳＵＶｒ値を有した対象を組み入れた。研究２０１コアにおいてレカネマブの投与を受けた対象であって、ＳＵＶｒのコアベースライン値を有しなかった対象は、ＣＦＢを計算できなかったため除外した。
【0536】
血漿Ａβ４２／４０比－有効性のモデル化には、研究２０１コアにおいてレカネマブ又はプラセボの投与を受けた対象であって、ベースライン及び少なくとも１つの投与後Ａβ４２／４０比判定、ベースライン及び少なくとも１つの投与後ＣＤＲ－ＳＢ、ＡＤＣＯＭＳ及びＡＤＡＳ－ｃｏｇ値を有した対象を組み入れた。
【0537】
以下の用量投与レジメンについて、最終的なＰＫ／ＰＤモデルからの推定に基づき集団平均血漿Ａβ４２／４０比－時間プロファイルをシミュレートした。
【0538】
４２ヵ月にわたる隔週の１０ｍｇ／ｋｇ。
【0539】
１８ヵ月にわたる隔週の１０ｍｇ／ｋｇと、続く２４ヵ月の治療中断。
【0540】
１８ヵ月にわたる隔週の１０ｍｇ／ｋｇと、続く２４ヵ月にわたる毎月の１０ｍｇ／ｋｇ。
【0541】
１８ヵ月にわたる隔週の１０ｍｇ／ｋｇと、続く２４ヵ月にわたる３ヵ月毎の１０ｍｇ／ｋｇ。
【0542】
アミロイドＰＥＴについてのＰＫ／ＰＤモデル
研究２０１コアからのデータを使用した前出の分析では、血清レカネマブ濃度とアミロイドＳＵＶｒ減少の経時変化との間の関係は、図１９に示されるとおりの、中心コンパートメントの血清レカネマブ濃度が分解速度Ｋｏｕｔでのアミロイドプラークの低減を誘導するという間接反応モデルによって最良に記述された。
研究２０１コアからのデータを使用した前出の分析では、血清レカネマブ濃度とアミロイドＳＵＶｒ減少の経時変化との間の関係は、図１９に示されるとおりの、中心コンパートメントの血清レカネマブ濃度が分解速度Ｋｏｕｔでのアミロイドプラークの低減を誘導するという間接反応モデルによって最良に記述された。
【0543】
ＳＵＶｒ ＰＫ／ＰＤモデルの式を以下に提示する：
【数3】
【0544】
推定されたパラメータには、ベースラインＳＵＶｒ（ＢＳＵＶｒ０）、間接反応パラメータ（Ｋｉｎはアミロイドプラークの産生速度であり、及びＫｏｕｔはプラーク分解速度定数である）、最大薬物効果（Ｅｍａｘ）及び最大薬物効果の半分を生じさせるレカネマブ濃度（ＥＣ５０）が含まれた。Ｅｍａｘモデルでは、ベースライン及びＥｍａｘについて個人間変動（ＩＩＶ）を推定したが、Ｋｉｎ及びＥＣ５０については、いずれもＩＩＶを推定することができなかった。残差変動は、比例モデルを用いてモデル化した。研究２０１ ＯＬＥの対象からのデータを追加した後、このＰＫ－ＳＵＶｒモデルを再評価した。モデルパラメータの推定は、ＦＯＣＥＩを用いて実施した。
【0545】
年齢、体重、ＡＰＯＥ４保有状態、性別、ＡＤ診断（ＭＣＩ又は軽度ＡＤ）、ＡＤＡ及び対象レベルのＮＡｂ状態並びにベースラインＰＥＴ値（センチロイドについてのみ）の効果について共変量分析を実施した。ＡＤＡ試料が陽性であった場合には、ＮＡｂアッセイを実施した。対象レベルでのＮＡｂ状態のカテゴリー共変量分析では、ＡＤＡ（＋）／ＮＡｂ（＋）をＮＡｂ陽性として割り当て、ＡＤＡ（＋）／ＮＡｂ（－）又はＮＡｂカテゴリーが不明の試料（ＮＡｂアッセイが実施されなかった）をＮＡｂ陰性として割り当てた。１例の対象（ＩＤ＝１９５）は、ＡＤＡ（－）でありながらＮＡｂ（＋）であるという結果を有し、この対象はＮＡｂ陽性として割り当てた。
【0546】
共変量がＳＵＶｒの低減に及ぼす影響をフォレストプロット分析を用いて評価した。各個人別の共変量の極端な値（５番目及び９５番目のパーセンタイル値）を含む１８ヵ月時点におけるベースラインからのＳＵＶｒ変化量をシミュレートし、集団の典型的な共変量値に基づいて導き出した参照ＳＵＶｒ変化量と比較した。最終的な典型値推定及び最終的なＰＫ／ＰＤモデルからの分散共分散行列を使用して、１０００回のシミュレーションに基づき個人別共変量効果の中央値及び９５％ＣＩを生成した。
【0547】
センチロイド尺度を用いて同じ分析を行った。センチロイド尺度を用いたこのＰＫ／ＰＤ分析には、研究２０１ ＯＬＥにおけるフルテメタモルによるアミロイドＰＥＴ判定からのデータを組み入れた。加えて、センチロイド尺度での観察されるアミロイドＰＥＴデータが負の値になることを回避するため、モデル化は、元の値に１００を加えることによって変換した値（即ち、変換後の値＝元の値＋１００）を用いて実施した。残差変動は、加法モデルを用いてモデル化した。
【0548】
シミュレーション
１８ヵ月にわたる１０ｍｇ／ｋｇ隔週及び１０ｍｇ／ｋｇ毎月について集団平均ＳＵＶｒ（又はセンチロイド）－時間プロファイルを比較することにより、レカネマブ曝露－アミロイド除去関係における用量依存性を示した。加えて、可能な用量調整の影響を探索するため、以下の用量設定シナリオについて集団平均ＳＵＶｒ（又はセンチロイド）－時間プロファイルをシミュレートした：
１８ヵ月にわたる４２ヵ月にわたる隔週の１０ｍｇ／ｋｇ
１８ヵ月にわたる隔週の１０ｍｇ／ｋｇと、続く２４ヵ月の治療中断
１８ヵ月にわたる隔週の１０ｍｇ／ｋｇと、続く２４ヵ月にわたる毎月の１０ｍｇ／ｋｇ
１８ヵ月にわたる隔週の１０ｍｇ／ｋｇと、続く２４ヵ月にわたる３ヵ月毎の１０ｍｇ／ｋｇ
１８ヵ月にわたる隔週の１０ｍｇ／ｋｇと、続く２４ヵ月にわたる６ヵ月毎の１０ｍｇ／ｋｇ
１８ヵ月にわたる１０ｍｇ／ｋｇ隔週及び１０ｍｇ／ｋｇ毎月について集団平均ＳＵＶｒ（又はセンチロイド）－時間プロファイルを比較することにより、レカネマブ曝露－アミロイド除去関係における用量依存性を示した。加えて、可能な用量調整の影響を探索するため、以下の用量設定シナリオについて集団平均ＳＵＶｒ（又はセンチロイド）－時間プロファイルをシミュレートした：
１８ヵ月にわたる４２ヵ月にわたる隔週の１０ｍｇ／ｋｇ
１８ヵ月にわたる隔週の１０ｍｇ／ｋｇと、続く２４ヵ月の治療中断
１８ヵ月にわたる隔週の１０ｍｇ／ｋｇと、続く２４ヵ月にわたる毎月の１０ｍｇ／ｋｇ
１８ヵ月にわたる隔週の１０ｍｇ／ｋｇと、続く２４ヵ月にわたる３ヵ月毎の１０ｍｇ／ｋｇ
１８ヵ月にわたる隔週の１０ｍｇ／ｋｇと、続く２４ヵ月にわたる６ヵ月毎の１０ｍｇ／ｋｇ
【0549】
これらのシミュレーションでは、ＰＤパラメータ推定値の不確かさが考慮された。不確かさは、最終的な典型値推定及び最終的なＰＫ／ＰＤモデルからの分散共分散行列を用いて、１０００組のＰＤパラメータをサンプリングすることにより判定した。
【0550】
加えて、ＰＤパラメータの個人間変動を考慮した１０００例のモデル予測による個人別プロファイルに基づき、１０ｍｇ／ｋｇ隔週、１０ｍｇ／ｋｇ毎月、１０ｍｇ／ｋｇ ３ヵ月毎及び１０ｍｇ／ｋｇ ６ヵ月毎のレカネマブによる継続治療後３、６、９、１２、１５及び１８ヵ月時点でアミロイド陰性のＳＵＶｒ（＜１．１７）及びＰＥＴセンチロイド（＜３０．０）を実現した対象の％をシミュレートした。アミロイド陰性の定量的閾値は、３０センチロイドのセンチロイドカットオフに対応する１．１７未満のＰＥＴ ＳＵＶｒとして定義した（Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，ｅｔ ａｌ．，２０１１）。
【0551】
結果：
図３４は、モデル予測による、１０ｍｇ／ｋｇ隔週又は１０ｍｇ／ｋｇ毎月のレカネマブで１８ヵ月間治療した後の用量依存的なＳＵＶｒ及びｐ－タウ１８１の低下並びにＡβ４２／４０比の増加を要約する。
図３４は、モデル予測による、１０ｍｇ／ｋｇ隔週又は１０ｍｇ／ｋｇ毎月のレカネマブで１８ヵ月間治療した後の用量依存的なＳＵＶｒ及びｐ－タウ１８１の低下並びにＡβ４２／４０比の増加を要約する。
【0552】
以下の図１２に描かれるとおり、１０ｍｇ／ｋｇ隔週の治療を１８ヵ月を超えて継続すると、血漿Ａβ４２／４０比は更に増加し続けると予測され、一方で１８ヵ月後に一旦治療を中断すると、血漿Ａβ４２／４０比はゆっくり低下し始めると予測される。１０ｍｇ／ｋｇ毎月の維持用量が、血漿Ａβ４２／４０比を１８ヵ月にわたる１０ｍｇ／ｋｇ隔週での治療後に実現したレベルに維持すると予測される。
【0553】
１８ヵ月にわたる維持用量を毎月１０ｍｇ／ｋｇとする１０ｍｇ／ｋｇ隔週の別の用量投与レジメンについて、血漿Ａβ４２／４０比は２年間の治療期間にわたって比較的一定のレベルに維持されることが予測される。しかしながら、１８ヵ月にわたる隔週の１０ｍｇ／ｋｇと、続く２年にわたる３ヵ月毎の１０ｍｇ／ｋｇの維持用量の用量投与レジメンについては、１０ｍｇ／ｋｇで１８ヵ月間の治療後に治療を中断した後と比較してやや遅い速度で血漿Ａβ４２／４０比が徐々に低下し始める。
【0554】
図１３に描かれるとおり、１０ｍｇ／ｋｇ隔週での治療を１８ヵ月を超えて継続すると、アミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒは更に低下し続けると予測され、一方で１８ヵ月後に一旦治療を中断すると、アミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒはゆっくり増加し始めると予測され、これはアミロイドプラークの緩徐な再蓄積を指示するものである。１８ヵ月にわたる隔週の１０ｍｇ／ｋｇ後に投与頻度を下げる（毎月、３ヵ月毎及び６ヵ月毎）別の用量投与レジメンについて、ＳＵＶｒは、シミュレートした全２４ヵ月間の治療にわたり、フロルベタピルで測定したとき１．１７のＳＵＶｒアミロイド陰性を下回って維持されると予測される。１８ヵ月にわたる隔週の１０ｍｇ／ｋｇと、続く１０ｍｇ／ｋｇ隔週又は１０ｍｇ／ｋｇ毎月のいずれかの用量投与レジメンについては、ＳＵＶｒは更に衰退し続けるが、しかしながら、１０ｍｇ／ｋｇ毎月後の衰退速度は緩徐である。
【0555】
図３５のデータのモデル化は、１０ｍｇ／ｋｇ隔週での治療が１８ヵ月を超えて継続されると、アミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒがＳＵＶｒの下限＝１．０まで低下し続けると予測される一方、１８ヵ月後に治療が一旦中断されると、アミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒが緩徐に増加し始め、１５年かかってアミロイドがレカネマブによる治療開始前のベースラインレベルにまで再び蓄積すると予測されることを示している。血漿Ａβ４２／４０比及びｐ－タウ１８１については、１０ｍｇ／ｋｇ隔週での継続的なレカネマブ投与によって両方のバイオマーカーがプラトーに達するまでに、又は治療中断後にベースラインレベルに戻るまでに約６～８年かかると予測される。
【0556】
結論：
ＰＫ／ＰＤデータモデル化におけるアミロイドＰＥＴと比べた血漿Ａβ４２／４０比の変化率は、アミロイドＰＥＴと比較して血漿Ａβ４２／４０比がアミロイド変化及びプラーク蓄積のより感度の高い指標であり得ることを示唆している。
ＰＫ／ＰＤデータモデル化におけるアミロイドＰＥＴと比べた血漿Ａβ４２／４０比の変化率は、アミロイドＰＥＴと比較して血漿Ａβ４２／４０比がアミロイド変化及びプラーク蓄積のより感度の高い指標であり得ることを示唆している。
【0557】
レカネマブ治療の臨床的有益性は、脳アミロイド低減（ＰＥＴ ＳＵＶｒ）及びアミロイド病変の血漿バイオマーカー（Ａβ４２／４０比など）の変化と相関関係がある。
【0558】
血漿Ａβ４２／４０比のＰＫ／ＰＤ分析
研究２０１コア及びＯＬＥにおける２８４例の対象からのデータに関するＰＫ／ＰＤ分析によれば、血漿Ａβ４２／４０比の縦断的変化が、レカネマブ濃度によって血漿Ａβ４２／４０比が増加するという間接反応モデルによって判定時点におけるモデル予測によるレカネマブ血清濃度と関係付けられることが指摘された。推定されたモデルパラメータには、ベースライン血漿Ａβ４２／４０比、血漿Ａβ４２／４０比の分解速度定数（Ｋｏｕｔ）及び薬物効果の傾きが含まれた。曝露効果をＥｍａｘ関数として記述するモデルは条件数が大きかったため（＞１０００）、従って曝露効果に線形関数を使用したモデルを選択した。集団で見たＫｏｕｔの推定値に基づけば、血漿Ａβ４２／４０比分解の半減期は約１．９年と推定された。これは、４～５半減期後、例えば、８～１０年後にＡβ４２／４０比が治療前のレベルにまで戻るであろうことを示唆している。
研究２０１コア及びＯＬＥにおける２８４例の対象からのデータに関するＰＫ／ＰＤ分析によれば、血漿Ａβ４２／４０比の縦断的変化が、レカネマブ濃度によって血漿Ａβ４２／４０比が増加するという間接反応モデルによって判定時点におけるモデル予測によるレカネマブ血清濃度と関係付けられることが指摘された。推定されたモデルパラメータには、ベースライン血漿Ａβ４２／４０比、血漿Ａβ４２／４０比の分解速度定数（Ｋｏｕｔ）及び薬物効果の傾きが含まれた。曝露効果をＥｍａｘ関数として記述するモデルは条件数が大きかったため（＞１０００）、従って曝露効果に線形関数を使用したモデルを選択した。集団で見たＫｏｕｔの推定値に基づけば、血漿Ａβ４２／４０比分解の半減期は約１．９年と推定された。これは、４～５半減期後、例えば、８～１０年後にＡβ４２／４０比が治療前のレベルにまで戻るであろうことを示唆している。
【0559】
年齢、体重、ＡＰＯＥ４保有状態、性別、ＡＤ診断（ＭＣＩ又は軽度ＡＤ）、ＡＤＡ及び対象レベルの中和ＡＤＡ並びにベースラインＡβ４２／４０比値の効果について共変量分析を実施した。しかしながら、これらの共変量のうち、ベースライン、Ｋｏｕｔ又は傾きのいずれかに対して有意な効果を持つものは一つとしてないことが分かった。
【0560】
モデルに基づくシミュレーションを用いて、用量が血漿Ａβ４２／４０比の増加に及ぼす効果を探索した。シミュレーションによれば、１８ヵ月にわたる１０ｍｇ／ｋｇ隔週での治療によってレカネマブ曝露量が増し、１８ヵ月にわたる毎月１０ｍｇ／ｋｇの後と比べて時間とともにＡβ４２／４０比のより大きく且つより速い増加が生じたことが示された。
【0561】
１０ｍｇ／ｋｇ隔週での治療を１８ヵ月を超えて継続すると、血漿Ａβ４２／４０比は更に増加すると予測された一方、１８ヵ月後に治療を一旦中断すると、血漿Ａβ４２／４０比は緩徐に低下し始める。別の用量投与レジメンの中でも特に、１８ヵ月の１０ｍｇ／ｋｇ隔週治療と、続くより低頻度での毎月の投与では、血漿Ａβ４２／４０比は、シミュレートした２年の治療期間にわたって比較的一定のままであると予測された。しかしながら、１８ヵ月にわたる隔週の１０ｍｇ／ｋｇと、続く２年にわたる３ヵ月毎の１０ｍｇ／ｋｇの用量投与レジメンについては、１０ｍｇ／ｋｇでの１８ヵ月間の治療後にレカネマブ治療を中断するのと比較してやや遅い速度で血漿Ａβ４２／４０比が徐々に低下し始めると予測された。
【0562】
Ａβ４２／４０比のＰＫ／ＰＤ分析から得られる結論は、以下のとおりである：
研究２０１コアとＯＬＥにおける血清レカネマブ濃度及び血漿Ａβ４２／４０比経時変化との間の関係は、レカネマブによって血漿Ａβ４２／４０比が増加するという間接反応モデルによって特徴付けられた。
研究２０１コアとＯＬＥにおける血清レカネマブ濃度及び血漿Ａβ４２／４０比経時変化との間の関係は、レカネマブによって血漿Ａβ４２／４０比が増加するという間接反応モデルによって特徴付けられた。
【0563】
調べた共変量のいずれも（ベースライン、Ｋｏｕｔ及び傾きに対する年齢、体重、ＡＰＯＥ４保有状態、性別、ＡＤ診断並びに傾きに対するＡＤＡ、対象レベルの中和ＡＤＡ及びベースライン血漿Ａβ４２／４０比値）、有意でないと同定された。しかしながら、共変量分析から得られる結論は、データセットの標本サイズが小さいため、注意して観察しなければならない。
【0564】
血漿Ａβ４２／４０比分解の半減期は約１．９年と推定されたが、これはＰＥＴ ＳＵＶｒの半減期（約４年）よりも短いことから、血漿Ａβ４２／４０比の変化が、Ａβフィブリルからアミロイドプラークへの緩徐な蓄積と比較した可溶性Ａβ凝集体の初期の動的凝集過程を反映するものであることが指摘される。
【0565】
シミュレーションによれば、１８ヵ月の治療後、１０ｍｇ／ｋｇ隔週の用量設定により、１０ｍｇ／ｋｇ毎月の用量設定と比較して、時間とともに血漿Ａβ４２／４０比のより大きく且つより速い増加が生じることが示された。
【0566】
シミュレーションによれば、１０ｍｇ／ｋｇ毎月の維持用量が、１８ヵ月にわたる１０ｍｇ／ｋｇ隔週での治療後に実現するレベルに血漿Ａβ４２／４０比を維持すると予測されることが示唆される。
【0567】
血漿Ａβ４２／４０比とアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒとの間の関係の探索的分析
血漿Ａβ４２／４０比及びアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒのモデル化には、研究２０１コア及びＯＬＥにおいてレカネマブ又はプラセボの投与を受けた１２７例の対象であって、ベースライン及び少なくとも１つの投与後Ａβ４２／４０比判定並びにベースライン及び少なくとも１つの投与後ＰＥＴ ＳＵＶｒ値を有した対象を組み入れた。血漿Ａβ４２／４０比は、ＳＵＶｒ低減の有意な予測因子であった。血漿Ａβ４２／４０比のＣＦＢとＳＵＶｒのＣＦＢとの間の関係は、血漿Ａβ４２／４０比のＣＦＢによりＳＵＶｒのＣＦＢが増加するという直接のＥｍａｘモデルによって記述された。
血漿Ａβ４２／４０比及びアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒのモデル化には、研究２０１コア及びＯＬＥにおいてレカネマブ又はプラセボの投与を受けた１２７例の対象であって、ベースライン及び少なくとも１つの投与後Ａβ４２／４０比判定並びにベースライン及び少なくとも１つの投与後ＰＥＴ ＳＵＶｒ値を有した対象を組み入れた。血漿Ａβ４２／４０比は、ＳＵＶｒ低減の有意な予測因子であった。血漿Ａβ４２／４０比のＣＦＢとＳＵＶｒのＣＦＢとの間の関係は、血漿Ａβ４２／４０比のＣＦＢによりＳＵＶｒのＣＦＢが増加するという直接のＥｍａｘモデルによって記述された。
【0568】
年齢、体重、ＡＰＯＥ４保有状態、性別、ＡＤ診断（ＭＣＩ又は軽度ＡＤ）、ＡＤＡ及び対象レベルの中和ＡＤＡ並びにベースラインＡβ４２／４０比値の効果について共変量分析を実施した。しかしながら、これらの共変量のいずれも、血漿Ａβ４２／４０比とアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒとの間の関係に有意な効果を及ぼさないことが分かった。
【0569】
血漿Ａβ４２／４０比とアミロイドＰＥＴとの間の関係の探索的分析から得られる結論：
血漿Ａβ４２／４０比は、ＳＵＶｒ低減の有意な予測因子であった。血漿Ａβ４２／４０比のＣＦＢとＳＵＶｒのＣＦＢとの間の関係は、血漿Ａβ４２／４０比のＣＦＢによりＳＵＶｒのＣＦＢが増加するという直接のＥｍａｘモデルによって記述された。
血漿Ａβ４２／４０比は、ＳＵＶｒ低減の有意な予測因子であった。血漿Ａβ４２／４０比のＣＦＢとＳＵＶｒのＣＦＢとの間の関係は、血漿Ａβ４２／４０比のＣＦＢによりＳＵＶｒのＣＦＢが増加するという直接のＥｍａｘモデルによって記述された。
【0570】
調べた共変量のいずれも（年齢、体重、ＡＰＯＥ４保有状態、性別、ＡＤ診断、ＡＤＡ、対象レベルの中和ＡＤＡ及びベースライン血漿Ａβ４２／４０比値）、血漿Ａβ４２／４０比とアミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒとの間の関係に有意でないと同定された。しかしながら、共変量分析から得られる結論は、データセットの標本サイズが小さいため、注意して観察しなければならない。
【0571】
血漿Ａβ４２／４０比と臨床的有効性評価項目との間の関係の探索的分析
血漿Ａβ４２／４０比の増加と鍵となる臨床評価項目（ＣＤＲ－ＳＢ、ＡＤＣＯＭＳ及びＡＤＡＳ－Ｃｏｇ）との間の関係について、研究２０１コアにおけるベースライン及び少なくとも１つの投与後Ａβ４２／４０比判定を有した対象のサブセット（Ｎ＝２８４例）からのデータに基づき探索した。異なる用量投与レジメンのレカネマブ又はプラセボによる１８ヵ月の治療での血漿Ａβ４２／４０比のベースラインからの変化量（ＣＦＢ）と臨床評価項目のＣＦＢについての関係を非線形混合効果モデル化に供した。
血漿Ａβ４２／４０比の増加と鍵となる臨床評価項目（ＣＤＲ－ＳＢ、ＡＤＣＯＭＳ及びＡＤＡＳ－Ｃｏｇ）との間の関係について、研究２０１コアにおけるベースライン及び少なくとも１つの投与後Ａβ４２／４０比判定を有した対象のサブセット（Ｎ＝２８４例）からのデータに基づき探索した。異なる用量投与レジメンのレカネマブ又はプラセボによる１８ヵ月の治療での血漿Ａβ４２／４０比のベースラインからの変化量（ＣＦＢ）と臨床評価項目のＣＦＢについての関係を非線形混合効果モデル化に供した。
【0572】
ＣＤＲ－ＳＢ及びＡＤＣＯＭＳについて、１８ヵ月の治療期間にわたるベースラインからの血漿Ａβ４２／４０比の増加は、認知機能衰退の緩徐化の有意な予測因子であった。ベースラインからの血漿Ａβ４２／４０比の増加は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ衰退の緩徐化の有意な予測因子ではなかった。軽度ＡＤ認知症の診断は、ＣＤＲ－ＳＢ及びＡＤＣＯＭＳベースラインに有意な効果を及ぼした。
【0573】
血漿Ａβ４２／４０比－ＣＤＲ－ＳＢ／ＡＤＣＯＭＳモデルにより、血漿Ａβ４２／４０比の増加が大きいほど、ＣＤＲ－ＳＢ及びＡＤＣＯＭＳで測定したときの疾患進行の緩徐化に関連付けられることが示された。モデル予測によるＣＤＲ－ＳＢ及びＡＤＣＯＭＳの疾患進行速度は、血漿Ａβ４２／４０比がベースラインから０．００２単位増加する毎に、それぞれ６．７６％及び５．９７％低減された。モデル予測による１８ヵ月にわたる１０ｍｇ／ｋｇ隔週での血漿Ａβ４２／４０比のベースラインからの増加は、０．００６５であった；このモデルは、ＣＤＲ－ＳＢ及びＡＤＣＯＭＳの進行速度の２２．０％及び１９．４％の対応する低減を予測する。
【0574】
血漿Ａβ４２／４０比と臨床的有効性評価項目との間の関係の探索的分析から得られる結論：
ＣＤＲ－ＳＢ及びＡＤＣＯＭＳについて、１８ヵ月の治療期間にわたるベースラインからの血漿Ａβ４２／４０比の増加は、認知機能衰退の緩徐化の有意な予測因子であった。推定された傾きからは、血漿Ａβ４２／４０比の変化傾向がＡＤＡＳ－Ｃｏｇの疾患進行の緩徐化に依存することが示唆されたが、恐らくはこの２８４例の対象からのデータセットにおけるＡＤＡＳ－Ｃｏｇのばらつきが大きいことに起因して、ベースラインからの血漿Ａβ４２／４０比の増加はＡＤＡＳ－Ｃｏｇ衰退の緩徐化の有意な予測因子ではなかった。
ＣＤＲ－ＳＢ及びＡＤＣＯＭＳについて、１８ヵ月の治療期間にわたるベースラインからの血漿Ａβ４２／４０比の増加は、認知機能衰退の緩徐化の有意な予測因子であった。推定された傾きからは、血漿Ａβ４２／４０比の変化傾向がＡＤＡＳ－Ｃｏｇの疾患進行の緩徐化に依存することが示唆されたが、恐らくはこの２８４例の対象からのデータセットにおけるＡＤＡＳ－Ｃｏｇのばらつきが大きいことに起因して、ベースラインからの血漿Ａβ４２／４０比の増加はＡＤＡＳ－Ｃｏｇ衰退の緩徐化の有意な予測因子ではなかった。
【0575】
ＣＤＲ－ＳＢ及びＡＤＣＯＭＳの両方について、臨床的に有意な共変量効果はなかった。
【0576】
血漿Ａβ４２／４０比－ＣＤＲ－ＳＢ／ＡＤＣＯＭＳモデルによれば、血漿Ａβ４２／４０比の増加が大きいほど、ＣＤＲ－ＳＢ及びＡＤＣＯＭＳの増加の緩徐化として測定される、認知機能の衰退速度の緩徐化に関連付けられることが示された。
【0577】
モデル予測によるＣＤＲ－ＳＢ及びＡＤＣＯＭＳの疾患進行速度は、血漿Ａβ４２／４０比がベースラインから０．００２単位増加する毎に、それぞれ６．７６％及び５．９７％低減された。
【0578】
レカネマブ１０ｍｇ／ｋｇ隔週については、モデル予測による１８ヵ月にわたる血漿Ａβ４２／４０比のベースラインからの増加は０．００６５であった；対応するモデル予測によるＣＤＲ－ＳＢ及びＡＤＣＯＭＳの疾患進行速度の低減は、それぞれ２２．０％及び１９．４％であった。
【0579】
アミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒについてのＰＫ／ＰＤ分析から得られる結論：
研究２０１コア及びＯＬＥにおける血清レカネマブ濃度とＳＵＶｒ減少の経時変化との間の関係は、レカネマブによりアミロイドプラークの低減が誘導されるという間接反応モデルによって特徴付けられた。
研究２０１コア及びＯＬＥにおける血清レカネマブ濃度とＳＵＶｒ減少の経時変化との間の関係は、レカネマブによりアミロイドプラークの低減が誘導されるという間接反応モデルによって特徴付けられた。
【0580】
ＳＵＶｒについての最終的なＰＫ／ＰＤモデルにおいて同定された共変量によれば、ＡＰＯＥ４保有者はベースラインＳＵＶｒがより高く、及び年齢の高い対象ほど、最大プラーク除去量（Ｅｍａｘ）が多くなることが指摘された。
【0581】
最終的なＰＫ／ＰＤモデルによれば、ベースラインＳＵＶｒが高い対象ほど、全体的なＳＵＶｒの低減が大きくなることが指摘される。
【0582】
対象レベルのＡＤＡ状態及び中和ＡＤＡ状態はＳＵＶｒに薬物効果の影響を与えなかった。
【0583】
アミロイド再蓄積の半減期は約４年と推定され（０．６９３／Ｋｏｕｔ）、アミロイドが再び蓄積してそのレカネマブによる治療開始前の値に戻るのに約１６～２０年かかる（４～５半減期に基づく）ことが示唆される。
【0584】
シミュレーションによれば、１８ヵ月にわたる１０ｍｇ／ｋｇ隔週の用量設定での治療により、１０ｍｇ／ｋｇ毎月の用量設定と比較して、時間の経過に伴うＳＵＶｒの低下がより大きく、より速くなることが示された。
【0585】
１０ｍｇ／ｋｇ隔週後の３、６、９、１２、１５及び１８ヵ月時点でＳＵＶｒに関してアミロイド陰性を実現する対象の割合は、１０ｍｇ／ｋｇ毎月後の対応する値と比べて高い。
【0586】
シミュレーションによれば、１８ヵ月にわたる隔週の１０ｍｇ／ｋｇと、続く３ヵ月毎の１０ｍｇ／ｋｇの維持用量での用量投与レジメンが、ＳＵＶｒを一定に、アミロイドＰＥＴ ＳＵＶｒ陰性値（例えばフロルベタピルについて、１．１７のＰＥＴ ＳＵＶｒ）を下回って維持すると予測されることが示唆される。
【0587】
本実施例で使用される略語
Ａβ アミロイドベータ
Ａβ（１－４２） アミノ酸１～４２からのアミロイドベータ単量体
ＡＤ アルツハイマー病
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ アルツハイマー病評価尺度 － 認知機能下位尺度
ＡＤＣＯＭＳ アルツハイマー病総合スコア
ＡＤＮＩ アルツハイマー病ニューロイメージングイニシアチブ
ＡＰＯＥ アポリポタンパク質Ｅ
ＡＰＯＥ４ アポリポタンパク質ε４バリアント
ＡＲＩＡ アミロイド関連画像異常
ＡＲＩＡ－Ｅ アミロイド関連画像異常浮腫／浸出
ＡＲＩＡ－Ｈ アミロイド関連画像異常出血
ＢＡＮ２４０１ ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体
ＣＤＲ 臨床的認知症尺度
ＣＤＲ－ＳＢ 臨床的認知症尺度－項目合計
ＣＯＶＩＤ－１９ 新型コロナウイルス感染症
ＣＳＦ 脳脊髄液
ＥＡＤ 初期アルツハイマー病
ＦＡＱ 機能評価質問票
ＩＶ 静脈内
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法
ＭＣＩ 軽度認知障害
ＭＭＳＥ ミニメンタルステート検査
ＭＲＩ 磁気共鳴画像法
ＮＩＡ－ＡＡ 米国国立老化研究所－アルツハイマー病協会
ＯＬＥ 非盲検延長
ＰＥＴ 陽電子放射断層撮影法
ｐ－タウ ホスホタウ
ＲＡＲ レスポンスアダプティブランダム化
ＳＵＶＲ 標準取込値比
ｔ１／２ 終末相消失半減期
ｔ－タウ 総タウ
ｖＭＲＩ ボリューメトリック磁気共鳴画像法
Ａβ アミロイドベータ
Ａβ（１－４２） アミノ酸１～４２からのアミロイドベータ単量体
ＡＤ アルツハイマー病
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ アルツハイマー病評価尺度 － 認知機能下位尺度
ＡＤＣＯＭＳ アルツハイマー病総合スコア
ＡＤＮＩ アルツハイマー病ニューロイメージングイニシアチブ
ＡＰＯＥ アポリポタンパク質Ｅ
ＡＰＯＥ４ アポリポタンパク質ε４バリアント
ＡＲＩＡ アミロイド関連画像異常
ＡＲＩＡ－Ｅ アミロイド関連画像異常浮腫／浸出
ＡＲＩＡ－Ｈ アミロイド関連画像異常出血
ＢＡＮ２４０１ ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体
ＣＤＲ 臨床的認知症尺度
ＣＤＲ－ＳＢ 臨床的認知症尺度－項目合計
ＣＯＶＩＤ－１９ 新型コロナウイルス感染症
ＣＳＦ 脳脊髄液
ＥＡＤ 初期アルツハイマー病
ＦＡＱ 機能評価質問票
ＩＶ 静脈内
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法
ＭＣＩ 軽度認知障害
ＭＭＳＥ ミニメンタルステート検査
ＭＲＩ 磁気共鳴画像法
ＮＩＡ－ＡＡ 米国国立老化研究所－アルツハイマー病協会
ＯＬＥ 非盲検延長
ＰＥＴ 陽電子放射断層撮影法
ｐ－タウ ホスホタウ
ＲＡＲ レスポンスアダプティブランダム化
ＳＵＶＲ 標準取込値比
ｔ１／２ 終末相消失半減期
ｔ－タウ 総タウ
ｖＭＲＩ ボリューメトリック磁気共鳴画像法
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10A】
【図10B】
【図11A】
【図11B】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【配列表】
【国際調査報告】