特表 2024-525561 化合物、組成物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-12

(54)【発明の名称】化合物、組成物及び方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20240705BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240705BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240705BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20240705BHJP

   A61K 31/4747 20060101ALI20240705BHJP

【ＦＩ】

C07D401/12 CSP

A61P25/28

A61P9/10 101

A61P11/06

A61P11/00

A61P19/06

A61P1/04

A61P1/16

A61P9/12

A61P9/10

A61P25/00

A61P13/12

A61P29/00

A61P37/06

A61P9/00

A61P3/10

A61P19/02

A61P29/00 101

A61P37/08

A61P43/00 111

A61K31/506

A61K31/4725

A61K31/4747

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024500230

(86)(22)【出願日】2022-07-15

(85)【翻訳文提出日】2024-01-19

(86)【国際出願番号】 US2022037247

(87)【国際公開番号】W WO2023288039

(87)【国際公開日】2023-01-19

(31)【優先権主張番号】63/222,874

(32)【優先日】2021-07-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518086619

【氏名又は名称】デナリ セラピューティクス インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｄｅｎａｌｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】バグダサリアン， アレックス エル．

(72)【発明者】

【氏名】クレイグ， ロバート エー． ザ セカンド

(72)【発明者】

【氏名】デ ビセンテ フィダルゴ， ハビエル

(72)【発明者】

【氏名】エストラーダ， アンソニー エー．

(72)【発明者】

【氏名】ハフマン， ベンジャミン ジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】レクサ， カトリーナ ダブリュー．

(72)【発明者】

【氏名】オシポフ， マクシム

(72)【発明者】

【氏名】トートゥムカラ， アルン

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA16

4C086ZA36

4C086ZA42

4C086ZA45

4C086ZA59

4C086ZA68

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZA96

4C086ZB08

4C086ZB11

4C086ZB13

4C086ZB15

4C086ZC35

4C086ZC41

(57)【要約】

本開示は、一般に、ＮＬＲファミリーピリンドメイン含有３（ＮＬＲＰ３）の小分子モジュレーターまたはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物もしくはプロドラッグ、その中間体の製造方法、ならびにその使用方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物：

【化43】

またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ（式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ^８、またはＳであり、
Ｙは、Ｏ、ＮＲ^９、またはＳであり、
Ｚは、Ｏ、ＮＲ^１０、またはＳであり、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、及びＡ^４は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１であり、ただし、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、及びＡ^４のうちの少なくとも１つは、ＣＲ^１であり、
各Ｒ^１は、独立して、ハロ、シアノ、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＯＲ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^１１、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２－Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、もしくは－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１であり、ここで、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、独立して、１～８個のＺ^１で任意選択により置換されるか、または
任意の２つの隣接するＲ^１は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、独立して、１～８個のＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、－ＯＲ^１１、－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２－Ｒ^１１、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２－Ｒ^１１、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、ハロ、もしくはシアノであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換されるか、または
Ｒ^２及びＲ^３は、一緒になって、Ｃ_３－１０シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記Ｃ_３－１０シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換されるか、または
Ｒ^４及びＲ^５は、一緒になって、１～８個のＺ^１で任意選択により置換されるヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ^６は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルは、１～５個のＺ^１ｂで任意選択により更に置換され得、
Ｒ^７は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルは、１～５個のＺ^１ｂで任意選択により更に置換され得るか、
または、Ｒ^６とＲ^７が結合して、Ｃ_３－１０シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記Ｃ_３－１０シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環は、１～５個のＺ^１ｂで任意選択により更に置換され得、
Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５個のＺ^１ａで任意選択により置換され、
各Ｚ^１は、独立して、ハロ、シアノ、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＯＲ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^１１、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２－Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、または－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１であり、ここで、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５個のＺ^１ａで任意選択により置換され、
各Ｒ^１１は、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^１１の各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５個のＺ^１ａで任意選択により置換され、
各Ｚ^１ａは、独立して、ハロ、シアノ、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^１３）_２、－ＯＲ^１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^１３、－ＮＲ^１３Ｓ（Ｏ）_０－２－Ｒ^１３、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１３）_２、－ＮＲ^１３Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１３）_２、－ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）_２、－ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）_２、または－ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３であり、ここで、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５個のＺ^１ｂで任意選択により置換され、
各Ｒ^１３は、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^１３の各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５個のＺ^１ｂで任意選択により置換され、
各Ｚ^１ｂは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｌ－Ｃ_１－６アルキル、－Ｌ－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｌ－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｌ－Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｌ－Ｃ_３－１０シクロアルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｌ－アリール、または－Ｌ－ヘテロアリールであり、
各Ｌは、独立して、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）－、－Ｎ（Ｃ_２－６アルケニル）－、－Ｎ（Ｃ_２－６アルキニル）－、－Ｎ（Ｃ_１－６ハロアルキル）－、－Ｎ（Ｃ_３－１０シクロアルキル）－、－Ｎ（ヘテロシクリル）－、－Ｎ（アリール）－、－Ｎ（ヘテロアリール）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_２－６アルケニル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_２－６アルキニル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６ハロアルキル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_３－１０シクロアルキル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ－であり、
ここで、Ｚ^１ｂ及びＬの各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、１～５個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで任意選択により更に置換される）。

【請求項2】

ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

ＹがＯである、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｘ及びＹがＯである、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

ＺがＯである、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

Ｙ及びＺがＯである、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

Ｘ、Ｙ、またはＺのうちの少なくとも１つがＯである、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

前記化合物が、式ＩＡによって表される化合物である、請求項１に記載の化合物：

【化44】

【請求項9】

前記化合物が、式ＩＢによって表される化合物である、請求項１に記載の化合物：

【化45】

【請求項10】

前記化合物が、式ＩＣによって表される化合物である、請求項１に記載の化合物：

【化46】

【請求項11】

Ｒ^５が、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５個のＺ^１で任意選択により置換される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^５が、ピリミジン－２－イルまたは１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニルであり、ここで、それぞれは、１～５個のＺ^１で任意選択により置換される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項13】

各Ｚ^１が、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルである、請求項１１または１２に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^５が、５－フルオロピリミジン－２－イル、５－クロロピリミジン－２－イル、５－シアノピリミジン－２－イル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル、５－メチルピリミジン－２－イル、１－シクロブチルピペリジン－３－イル、５－シアノ－３－フルオロピリジン－２－イル、５－シアノピリミジン－２－イル、または５－クロロピリミジン－２－イルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^４及びＲ^５が、一緒になって、１～８個のＺ^１で任意選択により置換されるヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項16】

前記化合物が、式ＩＩによって表される化合物である、請求項１に記載の化合物：

【化47】

（式中、
ｐは、１、２、３、または４であり、
環Ａは、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換される）。

【請求項17】

Ｒ^４が、水素またはＣ_１－６アルキルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ^４が、水素またはメチルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項19】

Ｒ^４が、水素である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ^６が、水素またはＣ_１－６アルキルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項21】

Ｒ^７が、水素である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項22】

Ｒ^６及びＲ^７が、結合して、Ｃ_３－１０シクロアルキルを形成する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項23】

前記化合物が、式ＩＩＩによって表される化合物である、請求項１に記載の化合物：

【化48】

【請求項24】

Ｒ^２及びＲ^３が、一緒になって、Ｃ_３－１０シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記Ｃ_３－１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立して、１～８個のＺ^１で任意選択により置換される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項25】

Ｒ^２及びＲ^３が、一緒になって、Ｃ_３－１０シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記Ｃ_３－１０シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、１～８個のハロ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルで任意選択により置換される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項26】

Ｒ^２及びＲ^３が、一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはオキセタニルを形成し、ここで、それぞれは、１～８個のハロ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルで任意選択により置換される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項27】

Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルもしくはＣ_１－６ハロアルキルであり、Ｒ^３が、水素、Ｃ_１－６アルキル、もしくはＣ_１－６ハロアルキルであるか、またはＲ^２及びＲ^３が、一緒になって、Ｃ_３－１０シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記Ｃ_３－１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項28】

Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項29】

Ｒ^３が、水素、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルである、請求項１～２３または２８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項30】

Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり、Ｒ^３が、水素またはＣ_１－６アルキルである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項31】

Ｒ^２及びＲ^３が、それぞれ独立して、Ｃ_１－６アルキルである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項32】

Ｒ^２及びＲ^３がメチルである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項33】

Ｒ^２が、メチルであり、Ｒ^３が、水素、メチル、もしくはトリフルオロメチルであるか、またはＲ^２及びＲ^３が、一緒になって、Ｃ_３－５シクロアルキルもしくは４～５員ヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記Ｃ_３－５シクロアルキルまたは４～５員ヘテロシクリルは、１～２個のハロまたはメチルで任意選択により置換される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項34】

前記化合物が、式ＩＶによって表される化合物である、請求項１に記載の化合物：

【化49】

【請求項35】

各Ｒ^１が、独立して、ハロである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項36】

各Ｒ^１が、独立して、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、またはシクロプロピルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項37】

表１もしくは表２から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項38】

先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【請求項39】

少なくとも部分的にはＮＬＲＰ３によって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項３８に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。

【請求項40】

前記疾患または状態が、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー性気道炎症、クリオピリン関連周期性症候群、痛風、炎症性腸疾患及び関連障害、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高血圧、心筋梗塞、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳炎、シュウ酸誘発性腎症、インフルエンザ感染症後の過剰炎症、移植片対宿主病、脳卒中、珪肺症、１型糖尿病、肥満誘導性炎症もしくはインスリン抵抗性、リウマチ様関節炎、骨髄異形成症候群、接触過敏症、チクングニアウイルスによって惹起された関節炎症、または外傷性脳損傷である、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記疾患がアルツハイマー病である、請求項４０に記載の方法。

【請求項43】

少なくとも部分的にはＮＬＲＰ３によって媒介される疾患または状態を治療するための、請求項１～３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの使用。

【請求項44】

前記疾患または状態が、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー性気道炎症、クリオピリン関連周期性症候群、痛風、炎症性腸疾患及び関連障害、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高血圧、心筋梗塞、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳炎、シュウ酸誘発性腎症、インフルエンザ感染症後の過剰炎症、移植片対宿主病、脳卒中、珪肺症、１型糖尿病、肥満誘導性炎症もしくはインスリン抵抗性、リウマチ様関節炎、骨髄異形成症候群、接触過敏症、チクングニアウイルスによって惹起された関節炎症、または外傷性脳損傷である、請求項４３に記載の使用。

【請求項45】

治療法に使用するための、請求項１～３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項46】

アルツハイマー病の治療に使用するための、請求項１～３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項47】

非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療に使用するための、請求項１～３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項48】

神経変性疾患を治療し、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー性気道炎症、クリオピリン関連周期性症候群、痛風、炎症性腸疾患及び関連障害、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高血圧、心筋梗塞、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳炎、シュウ酸誘発性腎症、インフルエンザ感染症後の過剰炎症、移植片対宿主病、脳卒中、珪肺症、１型糖尿病、肥満誘導性炎症もしくはインスリン抵抗性、リウマチ様関節炎、骨髄異形成症候群、接触過敏症、チクングニアウイルスによって惹起された関節炎症、または外傷性脳損傷を治療するための医薬品の製造のための、請求項１～３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０２１年７月１６日に出願された米国特許仮出願第６３／２２２，８７４号の優先権を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に援用される。

【0002】

本開示は、一般に、ＮＬＲファミリーピリンドメイン含有３（ＮＬＲＰ３）の小分子モジュレーター、及び治療薬としてのそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0003】

ＮＬＲＰ３活性化を阻害すると、炎症性疾患の動物モデルにおいて強力な治療効果をもたらすことが示されている。ＮＬＲＰ３のモジュレーター、特に阻害剤は、より良い治療選択肢を必要とするまたは適切な治療法が存在しない自己炎症性疾患及び慢性炎症性疾患において、幅広い治療可能性がある。ＮＬＲＰ３依存性サイトカインを標的とした治療法は、治療用途として既に承認されているが、直接的なＮＬＲＰ３アンタゴニストと比べて顕著な欠点がある。ＮＬＲＰ３に拮抗する分子の発見及び臨床開発への強い要望が依然として残っている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

本明細書で提供されるのは、少なくとも部分的にはＮＬＲＰ３によって媒介される疾患の治療及び／または予防に有用である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグである。

【0005】

いくつかの実施形態において、提供されるのは、ＮＬＲＰ３の活性を調節する化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、ＮＬＲＰ３の活性化を阻害する。

【0006】

別の実施形態において、提供されるのは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物である。

【0007】

別の実施形態において、提供されるのは、少なくとも部分的にはＮＬＲＰ３によって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法である。

【0008】

別の実施形態において、提供されるのは、少なくとも部分的にはＴＮＦ－αによって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態において、投与は、抗ＴＮＦ－α剤による治療に耐性がある対象になされる。いくつかの実施形態において、疾患は、腸の疾患または状態である。いくつかの実施形態において、疾患または状態は、炎症性腸疾患、クローン病、または潰瘍性大腸炎である。

【0009】

本開示はまた、医薬組成物を含む組成物；化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグを含むキット；化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、及びその中間体の使用（または投与）及び製造の方法を提供する。

【0010】

本開示は、更に、少なくとも部分的にはＮＬＲＰ３によって媒介される疾患、障害、または状態を治療する方法に使用するための、化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはその組成物を提供する。

【0011】

更に、本開示は、少なくとも部分的にはＮＬＲＰ３によって媒介される疾患、障害、または状態の治療のための医薬品の製造における、化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはその組成物の使用を提供する。

【0012】

本明細書の説明は、本技術の例示的な実施形態を示すものである。ただし、そのような説明は、本開示の範囲を限定することを意図するものではなく、例示的な実施形態の説明として提供されていることを認識されたい。

【発明を実施するための形態】

【0013】

１．定義
本明細書で使用される場合、以下の語、文言及び記号は、それらが使用される文脈で別途示される場合を除き、一般に以下に記載される意味を有することが意図される。

【0014】

２つの文字または記号の間ではないダッシュ（「－」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２は、炭素原子を介して結合している。化学基の前または後のダッシュは、便宜上のものであり、化学基は、通常の意味を失うことなく、１つ以上のダッシュをつけて、またはダッシュをつけずに表されてもよい。構造内の線を通って描かれた波線または破線は、基の特定の結合点を示す。化学的または構造的に必要な場合を除き、化学基の表記または命名の順序によって、方向性または立体化学が示されたり、暗示されたりすることはない。

【0015】

「Ｃ_ｕ－ｖ」という接頭辞は、後に続く基がｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ_１－６アルキル」は、アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。

【0016】

本明細書において、「約」を付した値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（及び記載する）。ある特定の実施形態において、「約」という用語は、表示量の±１０％を含む。他の実施形態において、「約」という用語は、表示量の±５％を含む。ある特定の他の実施形態において、「約」という用語は、表示量の±１％を含む。また、「Ｘについて」という用語には、「Ｘ」の記載が含まれる。また、単数形の「ａ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上、特に明確な指示のない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、１つ以上のアッセイ及び当業者に知られているその等価物への言及を含む。

【0017】

「アルキル」は、非分岐鎖または分岐鎖の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１－２０アルキル）、１～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１－１２アルキル）、１～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１－８アルキル）、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１－６アルキル）または１～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１－４アルキル）を有する。アルキル基の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、及び３－メチルペンチルが挙げられる。特定の炭素数を有するアルキル残基が化学名で表記されるか、または分子式によって識別される場合、その炭素数を有する全ての位置異性体が包含され得る。したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ－ブチル（すなわち、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３）、ｓｅｃ－ブチル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、イソブチル（すなわち、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、及びｔｅｒｔ－ブチル（すなわち、－Ｃ（ＣＨ_３）_３）を含み、「プロピル」は、ｎ－プロピル（すなわち、－（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３）及びイソプロピル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）を含む。

【0018】

一般的に使用されている特定の代替化学物質名が使用される場合もある。例えば、二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基、二価のヘテロアリール基などの二価基は、それぞれ「アルキレン」基または「アルキレニル」基（例えば、メチレニル、エチレニル、プロピレニル）、「アリーレン」基または「アリレニル」基（例えば、フェニルエニルもしくはナプチルエニル、またはヘテロアリーレンの場合はキノリニル）とも称される。また、明示的に別段の指示がない限り、本明細書において、基の組み合わせが１つの部分として、例えば、アリールアルキルまたはアラルキルと称される場合、最後に言及された基は、その部分が分子の残りの部分に結合する原子を含有する。

【0019】

「アルケニル」は、少なくとも１つ（例えば、１～３、または１つ）の炭素－炭素二重結合を含有し、２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２－２０アルケニル）、２～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２－１２アルケニル）、２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２－８アルケニル）、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２－６アルケニル）、または２～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２－４アルケニル）を有するアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２－ブタジエニル、及び１，３－ブタジエニルを含む）が挙げられる。

【0020】

「アルキニル」は、少なくとも１つ（例えば、１～３、または１つ）の炭素－炭素二重結合を含有し、２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２－２０アルキニル）、２～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２－１２アルキニル）、２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２－８アルキニル）、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２－６アルキニル）、または２～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２－４アルキニル）を有するアルキル基を指す。「アルキニル」という用語はまた、１つの三重結合及び１つの二重結合を有する基を含む。

【0021】

「アルコキシ」は、「アルキル－Ｏ－」基を指す。アルコキシ基の例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉｓｏ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、及び１，２－ジメチルブトキシが挙げられる。

【0022】

「アルキルチオ」は、「アルキル－Ｓ－」基を指す。「アルキルスルフィニル」は、「アルキル－Ｓ（Ｏ）－」基を指す。「アルキルスルホニル」は、「アルキル－Ｓ（Ｏ）_２－」基を指す。「アルキルスルホニルアルキル」は、－アルキル－Ｓ（Ｏ）_２－アルキルを指す。

【0023】

「アシル」は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｙ基を指し、式中、Ｒ^ｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよい。アシルの例としては、例えば、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチル－カルボニル、及びベンゾイルが挙げられる。

【0024】

「アミド」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ基を指す「Ｃ－アミド」基と、－ＮＲ^ｙＣ（Ｏ）Ｒ^ｚ基を指す「Ｎ－アミド」基の両方を指し、式中、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよく、または、Ｒ^ｙとＲ^ｚが一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよい。

【0025】

「アミノ」は、－ＮＲ^ｙＲ^ｚ基を指し、式中、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよい。

【0026】

「アミジノ」は、－Ｃ（ＮＲ^ｙ）（ＮＲ^ｚ _２）を指し、式中、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよい。

【0027】

「アリール」は、単環（例えば、単環式）または縮合系を含む多環（例えば、二環式または三環式）を有する芳香族炭素環基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_６－２０アリール）、６～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ_６－１２アリール）、または６～１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ_６－１０アリール）を有する。アリール基の例としては、例えば、フェニル、ナフチル、フルオレニル、及びアンスリルが挙げられる。しかしながら、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールをいかなるものも包含せず、重複しない。１つ以上のアリール基とヘテロアリールが縮合した場合、得られる環系は、結合点にかかわらず、ヘテロアリールである。１つ以上のアリール基とヘテロシクリルが縮合した場合、得られる環系は、結合点にかかわらず、ヘテロシクリルである。１つ以上のアリール基とシクロアルキルが縮合した場合、得られる環系は、結合点にかかわらず、シクロアルキルである。

【0028】

「アリールアルキル」または「アラルキル」は、「アリール－アルキル－」基を指す。

【0029】

「カルバモイル」は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ基を指す「Ｏ－カルバモイル」基と、－ＮＲ^ｙＣ（Ｏ）ＯＲ^ｚ基を指す「Ｎ－カルバモイル」基の両方を指し、式中、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよい。

【0030】

「カルボキシルエステル」または「エステル」は、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘと－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘの両方を指し、式中、Ｒ^ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよい。

【0031】

「シクロアルキル」は、単環、または縮合、架橋及びスピロ環系を含む多環を有する飽和または部分不飽和の環状アルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環状基）及び少なくとも１つのｓｐ^３炭素原子（すなわち、少なくとも１つの非芳香族環）を有する炭素環式縮合環系を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３－２０シクロアルキル）、３～１４個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３－１２シクロアルキル）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３－１２シクロアルキル）、３～１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３－１０シクロアルキル）、３～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３－８シクロアルキル）、または３～６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３－６シクロアルキル）を有する。単環式基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。多環式基は、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。更に、シクロアルキルという用語は、分子の残りの部分への結合に関係なく、アリール環に縮合し得る任意の非芳香族環を包含することが意図される。なお更に、シクロアルキルは、同一炭素原子上に２つの置換位置がある場合、「スピロシクロアルキル」、例えば、スピロ［２．５］オクタニル、スピロ［４．５］デカニル、またはスピロ［５．５］ウンデカニルを含む。

【0032】

「シクロアルキルアルキル」は、「シクロアルキル－アルキル－」基を指す。

【0033】

「イミノ」は、－Ｃ（ＮＲ^ｙ）Ｒ^ｚ基を指し、式中、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよい。

【0034】

「イミド」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｙＣ（Ｏ）Ｒ^ｚ基を指し、式中、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよい。

【0035】

「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードなどの周期表第ＶＩＩＡ族に属する原子を指す。

【0036】

「ハロアルキル」は、上に定義される非分岐鎖または分岐鎖のアルキル基であって、１つ以上（例えば、１～６または１～３）の水素原子がハロゲンで置き換えられているものを指す。例えば、残基が１を超えるハロゲンで置換されている場合、それは、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって称され得る。ジハロアルキル及びトリハロアルキルは、２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基で置換されたアルキルを指し、ハロ基は、同じハロゲンであり得るが、必ずしもそうである必要はない。ハロアルキルの例としては、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどが挙げられる。

【0037】

「ハロアルコキシ」は、上に定義されるアルコキシ基であって、１つ以上（例えば、１～６または１～３）の水素原子がハロゲンで置き換えられているものを指す。

【0038】

「ヒドロキシアルキル」は、上に定義されるアルキル基であって、１つ以上（例えば、１～６または１～３）の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられているものを指す。

【0039】

「ヘテロアルキル」は、任意の末端炭素原子（複数可）を除く１つ以上の炭素原子（及び任意の結合水素原子）が、それぞれ独立して、同一または異なるヘテロ原子基で置き換えられており、ただし、分子の残りの部分への結合点は、炭素原子を介している、アルキル基を指す。「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子及びヘテロ原子を有する非分岐状または分岐状の飽和鎖を含む。例として、１、２、または３個の炭素原子が、独立して、同一または異なるヘテロ原子基で置き換えられていてもよい。ヘテロ原子基には、－ＮＲ^ｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－などが含まれるが、これらに限定されず、式中、Ｒ^ｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよい。ヘテロアルキル基の例としては、例えば、エーテル（例えば、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３など）、チオエーテル（例えば、－ＣＨ_２ＳＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＳＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３など）、スルホン（例えば、－ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３など）、及びアミン（例えば、－ＣＨ_２ＮＲ^ｙＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^ｙＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲ^ｙＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲ^ｙＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲ^ｙＣＨ_３など（式中、Ｒ^ｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換され得る））が挙げられる。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルは、２～１０個の炭素原子、２～８個の炭素原子、または２～４個のヘテロ原子；及び１～３個のヘテロ原子、１～２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含む。

【0040】

「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含む、単環、多環または複数の縮合環を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、１～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_１－２０ヘテロアリール）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３－１２ヘテロアリール）、または３～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３－８ヘテロアリール）と、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子とを含む。ある特定の場合には、ヘテロアリールは、５～１０員環系、５～７員環系、または５～６員環系を含み、それぞれ独立して、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基の例としては、例えば、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、フェナジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、及びトリアジニルが挙げられる。縮合ヘテロアリール環の例としては、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、及びイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ここで、ヘテロアリールは、縮合系のいずれかの環を介して結合され得る。少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単一または複数の縮合環を有する任意の芳香環は、分子の残りの部分への結合（すなわち、縮合環のいずれか１つを介する）に関係なく、ヘテロアリールとみなされる。ヘテロアリールは、上に定義されるアリールを包含せず、重複しない。

【0041】

「ヘテロアリールアルキル」は、「ヘテロアリール－アルキル－」基を指す。

【0042】

「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含む、飽和または部分不飽和の環状アルキル基を指す。「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクリル基）、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基、及びスピロヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは、単環または多環であり得、ここで、多環は、縮合、架橋、またはスピロであってよく、１つ以上（例えば、１～３）のオキソ（＝Ｏ）またはＮ－オキシド（－Ｏ^－）部分を含み得る。少なくとも１つのヘテロ原子を含有する任意の非芳香族環は、結合に関係なく、ヘテロシクリルとみなされる（すなわち、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる）。更に、ヘテロシクリルという用語は、分子の残りの部分への結合に関係なく、シクロアルキル、アリール環、またはヘテロアリール環に縮合し得る少なくとも１つのヘテロ原子を含有する任意の非芳香族環を包含することが意図される。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、または酸素から独立して選択される１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する、２～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_２－２０ヘテロシクリル）、２～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_２－１２ヘテロシクリル）、２～１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_２－１０ヘテロシクリル）、２～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_２－８ヘテロシクリル）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３－１２ヘテロシクリル）、３～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３－８ヘテロシクリル）、または３～６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３－６ヘテロシクリル）を有する。ヘテロシクリル基の例としては、例えば、アゼチジニル、アゼピニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラノニル、ジオキサラニル、ジヒドロピラニル、ヒドロピラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、フラノニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリジニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、トリチアニル、テトラヒドロキノリニル、チオフェニル（すなわち、チエニル）、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、及び１，１－ジオキソ－チオモルホリニル．が挙げられる。「ヘテロシクリル」という用語は、同一炭素原子上に２つの置換位置がある「スピロヘテロシクリル」も含む。スピロヘテロシクリル環の例としては、例えば、オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタニル、及び６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニルなどの二環式及び三環式環系が挙げられる。縮合ヘテロシクリル環の例としては、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、インドリニル、及びイソインドリニルが挙げられるが、これらに限定されない。ここで、ヘテロシクリルは、縮合系のいずれかの環を介して結合され得る。

【0043】

「ヘテロシクリルアルキル」は、「ヘテロシクリル－アルキル－」基を指す。

【0044】

「オキシム」は、－ＣＲ^ｙ（＝ＮＯＨ）基を指し、式中、Ｒ^ｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよい。

【0045】

「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｙ基を指し、式中、Ｒ^ｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよい。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、及びトルエンスルホニルである。

【0046】

「スルフィニル」は、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｙ基を指し、式中、Ｒ^ｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよい。スルフィニルの例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、及びトルエンスルフィニルである。

【0047】

「スルホンアミド」は、－ＳＯ_２ＮＲ^ｙＲ^ｚ基及び－ＮＲ^ｙＳＯ_２Ｒ^ｚ基を指し、式中、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよい。

【0048】

「任意選択の」または「任意選択により」とは、後述される事象または状態が生じても生じなくてもよいこと、また、その記述が、当該事象または状況が生じる場合及び生じない場合を含むことを意味する。また、「任意選択により置換される」という用語は、指定される原子上または基上の任意の１つ以上（例えば、１～５または１～３）の水素原子が水素以外の部分によって置き換えられていても置き換えられていなくてもよいことを指す。

【0049】

本明細書で使用される「置換される」という用語は、少なくとも１つ（例えば、１～５または１～３）の水素原子が、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アミド、アミノ、アミジノ、アリール、アラルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、グアナジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、－ＮＨＮＨ_２、＝ＮＮＨ_２、イミノ、イミド、ヒドロキシ、オキソ、オキシム、ニトロ、スルホニル、スルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオシアナート、－Ｓ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、スルホンアミド、チオール、チオキソ、Ｎ－オキシド、または－Ｓｉ（Ｒ^ｙ）_３（式中、各Ｒ^ｙは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）などの非水素原子への結合によって置き換えられている、上記の基（すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及び／またはヘテロアルキル）のいずれかを意味する。

【0050】

ある特定の実施形態において、「置換される」は、１つ以上（例えば、１～５または１～３）の水素原子が、独立して、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＮＲ^ｇＣ（Ｏ）Ｒ^ｈ、－ＮＲ^ｇＣ（Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＮＲ^ｇＣ（Ｏ）ＯＲ^ｈ、－ＮＲ^ｇＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｇ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｇ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＯＲ^ｇ、－ＳＲ^ｇ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｇ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｇ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^ｇ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^ｇ、－ＮＲ^ｇＳ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、＝ＮＳＯ_２Ｒ^ｇ、＝ＮＯＲ^ｇ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＳＦ_５、－ＳＣＦ_３、または－ＯＣＦ_３で置き換えられている、上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基のいずれかを含む。ある特定の実施形態において、「置換された」はまた、１つ以上（例えば、１～５または１～３）の水素原子が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＣＨ_２ＳＯ_２Ｒ^ｇ、または－ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈで置き換えられている、上記の基のいずれかを意味する。前述において、Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、同じであるか、異なっており、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、及び／またはヘテロアリールアルキルである。ある特定の実施形態において、「置換された」はまた、１つ以上（例えば、１～５または１～３）の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル，アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、及び／またはヘテロアリールアルキルへの結合によって置き換えられているか、あるいは、Ｒ^ｇ及びＲ^ｈ及びＲ^ｉのうちの２つが、それらが結合している原子と一緒になって、オキソ、ハロ、もしくはオキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシもしくはアルコキシで任意選択により置換されたアルキルで任意選択により置換されたヘテロシクリル環を形成する、上記の基のいずれかを意味する。

【0051】

更なる置換基が際限なく付加された置換基（例えば、置換アリールが置換アルキルを有し、その置換アルキル自体が置換アリール基で置換され、その置換アリール基が更に置換ヘテロアルキル基で置換されているなど）を定義することによって到達される高分子または類似の無限の構造は、本明細書中に含まれることを意図していない。特に記載のない限り、本明細書に記載される化合物の一連の置換の最大数は、３である。例えば、２つの他の置換アリール基で置換されたアリール基の一連の置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、上の定義は、許容されない置換パターン（例えば、５個のフッ素で置換されたメチル、または２つの隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを意図していない。そのような許容されない置換パターンは、当業者によく知られている。化学基を修飾するために使用される場合、「置換される」という用語は、本明細書に定義される他の化学基を記述し得る。

【0052】

ある特定の実施形態において、本明細書で使用される場合、「１つ以上」という文言は、１～５を指す。ある特定の実施形態において、本明細書で使用される場合、「１つ以上」という文言は、１～３を指す。

【0053】

本明細書で与えられる任意の化合物または構造はまた、その化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことが意図される。化合物のこれらの形態は、「同位体濃縮アナログ」とも称され得る。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子の質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除き、本明細書で表される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉが挙げられる。本開示の様々な同位体標識化合物は、例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものである。そのような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出またはイメージング技術、または患者の放射線治療において有用であり得る。

【0054】

「同位体濃縮アナログ」という用語は、炭素原子上の水素などの１つ以上の水素が重水素によって置き換えられている、本明細書に記載される化合物の「重水素化アナログ」を含む。そのような化合物は、哺乳動物、特にヒトに投与した場合、代謝への耐性が増加するため、任意の化合物の半減期を延長するのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，“Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，” Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。そのような化合物は、当該技術分野においてよく知られている手段、例えば、１つ以上の水素が重水素によって置き換えられた出発材料を採用することによって、合成される。

【0055】

本開示の重水素標識されたまたは置換された治療用化合物は、分布、代謝、及び排泄（ＡＤＭＥ）に関連するＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）の特性が改善し得る。重水素などのより重い同位体での置換は、代謝安定性の向上、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加、必要投与量の減少、及び／または治療指数の改善から生じる、いくつかの治療上の利点をもたらし得る。ＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴまたは他のイメージング研究には、^１８Ｆ、^３Ｈ、^１１Ｃ標識化合物が有用であり得る。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、以下に記載されるスキームまたは実施例及び調製方法に開示される手順を実施し、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることによって、調製され得る。この文脈において、重水素は、本明細書に記載される化合物の置換基とみなされることが理解される。

【0056】

そのような重同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体が具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。特に指示のない限り、位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に指定されている場合、その位置は、水素をその天然存在度の同位体組成で有することが理解される。したがって、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）と具体的に指定される任意の原子は、重水素を表すことを意味する。

【0057】

多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基及び／またはカルボキシル基もしくはそれに類似する基の存在により、酸性塩及び／または塩基性塩を形成することができる。

【0058】

また、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、重水素化アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、及びプロドラッグも提供される。「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」は、動物またはヒトの医薬用途に適した医薬組成物の調製に有用な化合物、塩、組成物、剤形、及び他の材料を指す。

【0059】

所与の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、所与の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、かつ生物学的またはその他の点で望ましくないものではない塩を指す。「薬学的に許容される塩」または「生理学的に許容される塩」には、例えば、無機酸との塩、及び有機酸との塩が含まれる。加えて、本明細書に記載される化合物が酸付加塩として得られる場合、その酸性塩の溶液を塩基化することによって遊離塩基を得ることができる。反対に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製する従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、その溶液を酸で処理することによって、生成することができる。当業者であれば、薬学的に許容される非毒性の付加塩を調製するために使用され得る様々な合成方法を認識するであろう。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製され得る。無機酸から誘導される塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。有機酸から誘導される塩には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グルコン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエン－スルホン酸、サリチル酸などが含まれる。同様に、薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基または有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩には、例示にすぎないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩が含まれる。有機塩基から誘導される塩には、アルキルアミン（すなわち、ＮＨ_２（アルキル））、ジアルキルアミン（すなわち、ＨＮ（アルキル）_２）、トリアルキルアミン（すなわち、Ｎ（アルキル）_３）、置換アルキルアミン（すなわち、ＮＨ_２（置換アルキル））、ジ（置換アルキル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルキル）_２）、トリ（置換アルキル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルキル）_３）、アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ_２（アルケニル））、ジアルケニルアミン（すなわち、ＨＮ（アルケニル）_２）、トリアルケニルアミン（すなわち、Ｎ（アルケニル）_３）、置換アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ_２（置換アルケニル））、ジ（置換アルケニル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルケニル）_２）、トリ（置換アルケニル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルケニル）_３、モノ、ジもしくはトリシクロアルキルアミン（すなわち、ＮＨ_２（シクロアルキル）、ＨＮ（シクロアルキル）_２、Ｎ（シクロアルキル）_３）、モノ、ジ、もしくはトリアリールアミン（すなわち、ＮＨ_２（アリール）、ＨＮ（アリール）_２、Ｎ（アリール）_３）、または混合アミンなどの一級、二級、及び三級アミンの塩が含まれるが、これらに限定されない。好適なアミンの具体例としては、例示にすぎないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミンエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ－エチルピペリジンなどが挙げられる。

【0060】

一部の化合物は、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸の互変異性体と平衡状態で存在し得る。どの互変異性体が示されるかに関係なく、また、互変異性体間の平衡の性質に関係なく、化合物は、アミド互変異性体とイミド酸互変異性体の両方を含むことが当業者に理解される。したがって、アミド含有化合物は、そのイミド酸互変異性体を含むことが理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、そのアミド互変異性体を含むことが理解される。

【0061】

本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、不斉中心を含み、そのため、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－、またはアミノ酸の場合は（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－と定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じ得る。本開示は、そのような全ての可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性である（＋）及び（－）、（Ｒ）－及び（Ｓ）－、または（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができ、あるいは、従来技術、例えば、クロマトグラフィー及び／または分別晶析を使用して分割することもできる。個々のエナンチオマーを調製／単離するための従来技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に明記しない限り、化合物は、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。

【0062】

「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子からなるが、互換性はない、異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体、またはその混合物を企図し、分子を互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。

【0063】

「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。

【0064】

本明細書で表される化合物の相対中心は、「太い結合」スタイル（太線または平行線）を使用して図式的に示され、絶対立体化学は、くさび形結合（太線または平行線）を使用して表される。

【0065】

「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたとき、本明細書に記載される構造による活性親薬物をｉｎ ｖｉｖｏで放出する任意の化合物を意味する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、本明細書に記載される化合物に存在する官能基を修飾することによって調製され、その修飾は、ｉｎ ｖｉｖｏで切断され、親化合物を放出することができるようなものである。プロドラッグは、慣用的な操作またはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで、修飾が切断されて親化合物になるように化合物中に存在する官能基を修飾することによって、調製することができる。プロドラッグは、本明細書に記載される化合物中のヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、またはスルフヒドリル基が、それぞれ遊離のヒドロキシ基、アミノ基、またはスルフヒドリル基を再生するようにｉｎ ｖｉｖｏで切断され得る任意の基に結合している、本明細書に記載される化合物を含む。プロドラッグの例としては、本明細書に記載される化合物のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸、ギ酸、及び安息香酸誘導体）、アミド、グアニジン、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの調製、選択、及び使用は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ；“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，” ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記述されており、そのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に援用される。

【0066】

２．化合物
本明細書で提供されるのは、ＮＬＲＰ３のモジュレーターである化合物である。ある特定の実施形態において、提供されるのは、式Ｉの化合物：

【化1】

またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグであり、式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ^８、またはＳであり、
Ｙは、Ｏ、ＮＲ^９、またはＳであり、
Ｚは、Ｏ、ＮＲ^１０、またはＳであり、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、及びＡ^４は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１であり、ただし、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、及びＡ^４のうちの少なくとも１つは、ＣＲ^１であり、
各Ｒ^１は、独立して、ハロ、シアノ、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＯＲ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^１１、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２－Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、もしくは－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１であり、ここで、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、独立して、１～８個のＺ^１で任意選択により置換されるか、または
任意の２つの隣接するＲ^１は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、独立して、１～８個のＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、－ＯＲ^１１、－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２－Ｒ^１１、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２－Ｒ^１１、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、ハロ、もしくはシアノであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換されるか、または
Ｒ^２及びＲ^３は、一緒になって、Ｃ_３－１０シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換されるか、または
Ｒ^４及びＲ^５は、一緒になって、１～８個のＺ^１で任意選択により置換されるヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ^６は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルは、１～５個のＺ^１ｂで任意選択により更に置換され得、
Ｒ^７は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルは、１～５個のＺ^１ｂで任意選択により更に置換され得るか、
または、Ｒ^６とＲ^７が結合して、Ｃ_３－１０シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環は、１～５個のＺ^１ｂで任意選択により更に置換され得、
Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５個のＺ^１ａで任意選択により置換され、
各Ｚ^１は、独立して、ハロ、シアノ、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＯＲ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^１１、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２－Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、または－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１であり、ここで、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５個のＺ^１ａで任意選択により置換され、
各Ｒ^１１は、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^１１の各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５個のＺ^１ａで任意選択により置換され、
各Ｚ^１ａは、独立して、ハロ、シアノ、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^１３）_２、－ＯＲ^１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^１３、－ＮＲ^１３Ｓ（Ｏ）_０－２－Ｒ^１３、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１３）_２、－ＮＲ^１３Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１３）_２、－ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）_２、－ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）_２、または－ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３であり、ここで、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５個のＺ^１ｂで任意選択により置換され、
各Ｒ^１３は、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^１３の各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５個のＺ^１ｂで任意選択により置換され、
各Ｚ^１ｂは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｌ－Ｃ_１－６アルキル、－Ｌ－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｌ－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｌ－Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｌ－Ｃ_３－１０シクロアルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｌ－アリール、または－Ｌ－ヘテロアリールであり、
各Ｌは、独立して、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）－、－Ｎ（Ｃ_２－６アルケニル）－、－Ｎ（Ｃ_２－６アルキニル）－、－Ｎ（Ｃ_１－６ハロアルキル）－、－Ｎ（Ｃ_３－１０シクロアルキル）－、－Ｎ（ヘテロシクリル）－、－Ｎ（アリール）－、－Ｎ（ヘテロアリール）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_２－６アルケニル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_２－６アルキニル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６ハロアルキル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_３－１０シクロアルキル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ－であり、
ここで、Ｚ^１ｂ及びＬの各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、１～５個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで任意選択により更に置換される。

【0067】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、式Ｉの化合物：

【化2】

またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグであり、式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、及びＡ^４は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１であり、ただし、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、及びＡ^４のうちの少なくとも１つは、ＣＲ^１であり、
各Ｒ^１は、独立して、ハロ、シアノ、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＯＲ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^１１、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２－Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、もしくは－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１であり、ここで、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、独立して、１～８個のＺ^１で任意選択により置換されるか、または
任意の２つの隣接するＲ^１は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、独立して、１～８個のＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、－ＯＲ^１１、－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２－Ｒ^１１、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２－Ｒ^１１、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、ハロ、もしくはシアノであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換されるか、または
Ｒ^２及びＲ^３は、一緒になって、Ｃ_３－１０シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換されるか、または
Ｒ^４及びＲ^５は、一緒になって、１～８個のＺ^１で任意選択により置換されるヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ^６は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルは、１～５個のＺ^１ｂで任意選択により更に置換され得、
Ｒ^７は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルは、１～５個のＺ^１ｂで任意選択により更に置換され得るか、
または、Ｒ^６とＲ^７が結合して、Ｃ_３－１０シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環は、１～５個のＺ^１ｂで任意選択により更に置換され得、
各Ｚ^１は、独立して、ハロ、シアノ、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＯＲ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^１１、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２－Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、または－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１であり、ここで、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５個のＺ^１ａで任意選択により置換され、
各Ｒ^１１は、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^１１の各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５個のＺ^１ａで任意選択により置換され、
各Ｚ^１ａは、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^１３）_２、－ＯＲ^１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^１３、－ＮＲ^１３Ｓ（Ｏ）_０－２－Ｒ^１３、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１３）_２、－ＮＲ^１３Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１３）_２、－ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）_２、－ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）_２、または－ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３であり、ここで、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５個のＺ^１ｂで任意選択により置換され、
各Ｒ^１３は、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^１３の各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５個のＺ^１ｂで任意選択により置換され、
各Ｚ^１ｂは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｌ－Ｃ_１－６アルキル、－Ｌ－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｌ－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｌ－Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｌ－Ｃ_３－１０シクロアルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｌ－アリール、または－Ｌ－ヘテロアリールであり、
各Ｌは、独立して、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）－、－Ｎ（Ｃ_２－６アルケニル）－、－Ｎ（Ｃ_２－６アルキニル）－、－Ｎ（Ｃ_１－６ハロアルキル）－、－Ｎ（Ｃ_３－１０シクロアルキル）－、－Ｎ（ヘテロシクリル）－、－Ｎ（アリール）－、－Ｎ（ヘテロアリール）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_２－６アルケニル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_２－６アルキニル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６ハロアルキル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_３－１０シクロアルキル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ－であり、
ここで、Ｚ^１ｂ及びＬの各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、１～５個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで任意選択により更に置換される。

【0068】

ある特定の実施形態において、Ｘ、Ｙ、またはＺのうちの少なくとも１つは、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘは、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｙは、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｚは、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘ及びＹは、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｙ及びＺは、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘ及びＺは、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘ、Ｙ、及びＺは、Ｏである。

【0069】

ある特定の実施形態において、Ｘ、Ｙ、またはＺのうちの少なくとも１つは、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｘは、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｙは、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｚは、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｘ及びＹは、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｙ及びＺは、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｘ及びＺは、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｘ、Ｙ、及びＺは、Ｓである。

【0070】

ある特定の実施形態において、Ｘは、ＮＲ^８である。ある特定の実施形態において、Ｙは、ＮＲ^９である。ある特定の実施形態において、Ｚは、ＮＲ^１０である。ある特定の実施形態において、Ｘは、ＮＲ^８であり、Ｙは、ＮＲ^９である。ある特定の実施形態において、Ｙは、ＮＲ^９であり、Ｚは、ＮＲ^１０である。ある特定の実施形態において、Ｘは、ＮＲ^８であり、Ｚは、ＮＲ^１０である。ある特定の実施形態において、Ｘは、ＮＲ^８であり、Ｙは、ＮＲ^９であり、Ｚは、ＮＲ^１０である。

【0071】

ある特定の実施形態において、Ｘ及びＹは、Ｏであり、Ｚは、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｙ及びＺは、Ｏであり、Ｘは、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｘ及びＺは、Ｏであり、Ｙは、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｘ及びＹは、Ｏであり、Ｚは、Ｚは、ＮＲ^１０である。ある特定の実施形態において、Ｙ及びＺは、Ｏであり、Ｘは、Ｘは、ＮＲ^８である。ある特定の実施形態において、Ｘ及びＺは、Ｏであり、Ｙは、ＮＲ^９である。

【0072】

ある特定の実施形態において、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、それぞれ独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５個のＺ^１ａで任意選択により置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。

【0073】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、式ＩＡの化合物：

【化3】

であり、式中、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７のそれぞれは、独立して、本明細書に定義されるとおりである。

【0074】

ある特定の実施形態において、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１であり、Ａ^１は、ＣＲ^１である。

【0075】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^３及びＡ^４は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１であり、Ａ^２は、ＣＲ^１である。

【0076】

ある特定の実施形態において、Ａ^３及びＡ^４は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１であり、Ａ^１及びＡ^２は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＣＲ^１であり、ただし、Ａ^１及びＡ^２のうちの少なくとも１つは、ＣＲ^１である。

【0077】

ある特定の実施形態において、Ａ^３及びＡ^４は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１であり、Ａ^２は、ＣＨまたはＣＲ^１であり、Ａ^２は、ＣＲ^１である。

【0078】

ある特定の実施形態において、Ａ^３及びＡ^４は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１であり、Ａ^１及びＡ^２は、それぞれ独立して、ＣＲ^１である。

【0079】

ある特定の実施形態において、Ａ^３及びＡ^４は、それぞれ、ＣＨであり、Ａ^１及びＡ^２は、それぞれ独立して、ＣＲ^１である。

【0080】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２及びＡ^４は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１であり、Ａ^３は、ＣＲ^１である。

【0081】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２及びＡ^３は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１であり、Ａ^４は、ＣＲ^１である。

【0082】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、及びＡ^４のうちの少なくとも１つは、Ｎである。

【0083】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、及びＡ^４は、それぞれ独立して、ＣＨ、またはＣＲ^１である。

【0084】

ある特定の実施形態において、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４は、それぞれ独立して、ＣＨ、またはＣＲ^１であり、Ａ^１は、ＣＲ^１である。

【0085】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^３及びＡ^４は、それぞれ独立して、ＣＨ、またはＣＲ^１であり、Ａ^２は、ＣＲ^１である。

【0086】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２及びＡ^４は、それぞれ独立して、ＣＨ、またはＣＲ^１であり、Ａ^３は、ＣＲ^１である。

【0087】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２及びＡ^３は、それぞれ独立して、ＣＨ、またはＣＲ^１であり、Ａ^４は、ＣＲ^１である。

【0088】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、式ＩＢの化合物：

【化4】

であり、式中、Ａ^１、Ａ^３、Ａ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７のそれぞれは、独立して、本明細書に定義されるとおりである。

【0089】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、式ＩＣの化合物：

【化5】

であり、式中、Ａ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７のそれぞれは、独立して、本明細書に定義されるとおりである。

【0090】

ある特定の実施形態において、Ｒ^５は、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５個のＺ^１で任意選択により置換される。

【0091】

ある特定の実施形態において、Ｒ^５は、１～５個のＺ^１で任意選択により置換されたＣ_３－１０シクロアルキルである。

【0092】

ある特定の実施形態において、Ｒ^５は、１～５個のＺ^１で任意選択により置換されたヘテロシクリルである。

【0093】

ある特定の実施形態において、Ｒ^５は、１～５個のＺ^１で任意選択により置換されたピペリジニルである。

【0094】

ある特定の実施形態において、Ｒ^５は、１～５個のＺ^１で任意選択により置換されたアリールである。

【0095】

ある特定の実施形態において、Ｒ^５は、１～５個のＺ^１で任意選択により置換されたヘテロアリールである。

【0096】

ある特定の実施形態において、Ｒ^５は、ピリミジン－２－イルまたは１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニルであり、ここで、それぞれは、１～５個のＺ^１で任意選択により置換される。

【0097】

ある特定の実施形態において、Ｒ^５は、１～５個のＺ^１で任意選択により置換されたピリミジン－２－イルである。

【0098】

ある特定の実施形態において、Ｒ^５は、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニルである。

【0099】

ある特定の実施形態において、各Ｚ^１は、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルである。

【0100】

ある特定の実施形態において、各Ｚ^１は、独立して、ハロまたはシアノである。

【0101】

ある特定の実施形態において、Ｒ^５は、５－フルオロピリミジン－２－イル、５－クロロピリミジン－２－イル、５－シアノピリミジン－２－イル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル、５－メチルピリミジン－２－イル、１－シクロブチルピペリジン－３－イル、５－シアノ－３－フルオロピリジン－２－イル、５－シアノピリミジン－２－イル、または５－クロロピリミジン－２－イルである。

【0102】

ある特定の実施形態において、Ｒ^５は、５－フルオロピリミジン－２－イル、５－クロロピリミジン－２－イル、または５－シアノピリミジン－２－イルである。

【0103】

ある特定の実施形態において、Ｒ^４及びＲ^５は、一緒になって、１～８個のＺ^１で任意選択により置換されるヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成する。ある特定の実施形態において、各Ｚ^１は、独立して、ハロまたはシアノである。

【0104】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、式ＩＩの化合物：

【化6】

であり、式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、及びＲ^７のそれぞれは、独立して、本明細書に定義されるとおりであり、
ｐは、１、２、３、または４であり、
環Ａは、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換される。

【0105】

ある特定の実施形態において、ｐは、１である。ある特定の実施形態において、ｐは、２である。ある特定の実施形態において、ｐは、１または２である。

【0106】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、式ＩＩＡの化合物：

【化7】

であり、式中、
各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、及びＲ^７は、独立して、本明細書に定義されるとおりであり、
環Ａは、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換される。

【0107】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、式ＩＩＢの化合物：

【化8】

であり、式中、
各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、及びＲ^７は、独立して、本明細書に定義されるとおりであり、
環Ａは、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換される。

【0108】

ある特定の実施形態において、環Ａは、１～５個のＺ^１で任意選択により置換されたＣ_３－１０シクロアルキルである。

【0109】

ある特定の実施形態において、環Ａは、１～５個のＺ^１で任意選択により置換されたヘテロシクリルである。

【0110】

ある特定の実施形態において、環Ａは、１～５個のＺ^１で任意選択により置換されたピペリジニルである。

【0111】

ある特定の実施形態において、環Ａは、１～５個のＺ^１で任意選択により置換されたアリールである。

【0112】

ある特定の実施形態において、環Ａは、１～５個のＺ^１で任意選択により置換されたヘテロアリールである。

【0113】

ある特定の実施形態において、環Ａは、ピリミジン－２－イルまたは１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニルであり、ここで、それぞれは、１～５個のＺ^１で任意選択により置換される。

【0114】

ある特定の実施形態において、環Ａは、１～５個のＺ^１で任意選択により置換されたピリミジン－２－イルである。

【0115】

ある特定の実施形態において、環Ａは、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニルである。

【0116】

ある特定の実施形態において、各Ｚ^１は、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルである。

【0117】

ある特定の実施形態において、各Ｚ^１は、独立して、ハロまたはシアノである。

【0118】

ある特定の実施形態において、環Ａは、５－フルオロピリミジン－２－イル、５－クロロピリミジン－２－イル、５－シアノピリミジン－２－イル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル、５－メチルピリミジン－２－イル、１－シクロブチルピペリジン－３－イル、５－シアノ－３－フルオロピリジン－２－イル、５－シアノピリミジン－２－イル、または５－クロロピリミジン－２－イルである。

【0119】

ある特定の実施形態において、環Ａは、５－フルオロピリミジン－２－イル、５－クロロピリミジン－２－イル、または５－シアノピリミジン－２－イルである。

【0120】

ある特定の実施形態において、Ｒ^４は、水素またはＣ_１－６アルキルである。

【0121】

ある特定の実施形態において、Ｒ^４は、水素またはメチルである。

【0122】

ある特定の実施形態において、Ｒ^４は、水素である。

【0123】

ある特定の実施形態において、Ｒ^６は、水素またはＣ_１－６アルキルである。

【0124】

ある特定の実施形態において、Ｒ^６は、水素、メチル、またはエチルである。

【0125】

ある特定の実施形態において、Ｒ^６は、水素である。

【0126】

ある特定の実施形態において、Ｒ^７は、水素である。

【0127】

ある特定の実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、結合して、Ｃ_３－１０シクロアルキルを形成する。

【0128】

ある特定の実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、結合して、シクロプロピルを形成する。

【0129】

ある特定の実施形態において、Ｒ^６は、水素もしくはＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^７は、水素であるか、またはＲ^６及びＲ^７は、結合して、Ｃ_３－１０シクロアルキルを形成する。

【0130】

ある特定の実施形態において、Ｒ^６は、水素、メチル、もしくはエチルであり、Ｒ^７は、水素であるか、またはＲ^６及びＲ^７は、結合して、シクロプロピルを形成する。

【0131】

ある特定の実施形態において、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^６は、水素もしくはＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^７は、水素であるか、またはＲ^６及びＲ^７は、結合して、Ｃ_３－１０シクロアルキルを形成する。

【0132】

ある特定の実施形態において、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^６は、水素、メチル、もしくはエチルであり、Ｒ^７は、水素であるか、またはＲ^６及びＲ^７は、結合して、シクロプロピルを形成する。

【0133】

ある特定の実施形態において、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、水素である。

【0134】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、式ＩＩＩの化合物：

【化9】

であり、式中、
ｐ、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のそれぞれは、独立して、本明細書に定義されるとおりである。

【0135】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、式ＩＩＩＡの化合物：

【化10】

であり、式中、
各Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、独立して、本明細書に定義されるとおりであり、
環Ａは、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換される。

【0136】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、式ＩＩＩＢの化合物：

【化11】

であり、式中、
各Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、独立して、本明細書に定義されるとおりであり、
環Ａは、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換される。

【0137】

式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、またはＩＩＩＢのある特定の実施形態において、環Ａは、本明細書に定義されるとおりである。

【0138】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３は、一緒になって、Ｃ_３－１０シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立して、１～８個のＺ^１で任意選択により置換される。

【0139】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３は、一緒になって、１～８個のＺ^１で任意選択により置換されたＣ_３－１０シクロアルキルを形成する。

【0140】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３は、一緒になって、１～８個のＺ^１で任意選択により置換されたヘテロシクリル環を形成する。

【0141】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３は、一緒になって、Ｃ_３－１０シクロアルキルを形成する。

【0142】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３は、一緒になって、ヘテロシクリル環を形成する。

【0143】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３は、一緒になって、Ｃ_３－１０シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１～８個のハロ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルで任意選択により置換される。

【0144】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３は、一緒になって、１～８個のハロ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルで任意選択により置換されたＣ_３－１０シクロアルキルを形成する。

【0145】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３は、一緒になって、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルで任意選択により置換されたＣ_３－１０シクロアルキルを形成する。

【0146】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３は、一緒になって、１個または２個のハロまたはＣ_１－６アルキルで任意選択により置換されたＣ_３－１０シクロアルキルを形成する。

【0147】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３は、一緒になって、オキセタニルを形成する。

【0148】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３は、一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはオキセタニルを形成し、ここで、それぞれは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換される。

【0149】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３は、一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはオキセタニルを形成し、ここで、それぞれは、１～８個のハロ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルで任意選択により置換される。

【0150】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルもしくはＣ_１－６ハロアルキルであり、Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキル、もしくはＣ_１－６ハロアルキルであるか、またはＲ^２及びＲ^３は、一緒になって、Ｃ_３－１０シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換される。

【0151】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^３は、Ｃ_１－６アルキルもしくはＣ_１－６ハロアルキルであるか、またはＲ^２及びＲ^３は、一緒になって、Ｃ_３－１０シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換される。

【0152】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、Ｃ_１－６アルキルであるか、またはＲ^２及びＲ^３は、一緒になって、Ｃ_３－１０シクロアルキルを形成する。

【0153】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、または－ＯＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１１は、１～５個のＺ^１ａで任意選択により置換されたＣ_１－６アルキルである。

【0154】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルである。

【0155】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、メチルである。

【0156】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、メチルまたはトリフルオロメチルである。

【0157】

ある特定の実施形態において、Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルである。

【0158】

ある特定の実施形態において、Ｒ^３は、水素またはＣ_１－６アルキルである。

【0159】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり、Ｒ^３は、水素またはＣ_１－６アルキルである。

【0160】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、Ｃ_１－６アルキルである。

【0161】

ある特定の実施形態において、Ｒ^３は、水素、メチル、またはトリフルオロメチルである。

【0162】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり、Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルである。

【0163】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、メチルであり、Ｒ^３は、水素、メチル、またはトリフルオロメチルである。

【0164】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３は、メチルである。

【0165】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、メチルであり、Ｒ^３は、水素、メチル、もしくはトリフルオロメチルであるか、またはＲ^２及びＲ^３は、一緒になって、Ｃ_３－５シクロアルキルまたは４～５員ヘテロシクリル環を形成し、ここで、Ｃ_３－５シクロアルキルまたは４～５員ヘテロシクリルは、１～２個のハロまたはメチルで任意選択により置換される。

【0166】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３は、メチルであるか、またはＲ^２及びＲ^３は、一緒になって、Ｃ_３－５シクロアルキルを形成する。

【0167】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、式ＩＶの化合物：

【化12】

であり、式中、
環Ａ及びＲ^１のそれぞれは、独立して、本明細書に定義されるとおりである。

【0168】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、式ＩＶＡの化合物：

【化13】

であり、式中、環Ａ及びＲ^１のそれぞれは、独立して、本明細書に定義されるとおりである。

【0169】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、式ＩＶＢの化合物：

【化14】

であり、式中、環Ａ及びＲ^１のそれぞれは、独立して、本明細書に定義されるとおりである。

【0170】

ある特定の実施形態において、各Ｒ^１は、独立して、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルであり、ここで、各Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_３－１０シクロアルキルは、独立して、１～８個のＺ^１で任意選択により置換される。

【0171】

ある特定の実施形態において、各Ｒ^１は、独立して、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルである。

【0172】

ある特定の実施形態において、各Ｒ^１は、独立して、ハロ、Ｃ_１－６ハロアルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルである。

【0173】

ある特定の実施形態において、Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルである。

【0174】

ある特定の実施形態において、Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１－６ハロアルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルである。

【0175】

ある特定の実施形態において、Ｒ^１は、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、またはＣ_１－６ハロアルキルである。

【0176】

ある特定の実施形態において、Ｒ^１は、ハロである。

【0177】

ある特定の実施形態において、各Ｒ^１は、独立して、ハロである。

【0178】

ある特定の実施形態において、各Ｒ^１は、独立して、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、またはシクロプロピルである。

【0179】

ある特定の実施形態において、各Ｒ^１は、独立して、フルオロまたはブロモである。

【0180】

ある特定の実施形態において、Ｒ^１は、ブロモである。

【0181】

ある特定の実施形態において、Ｒ^１は、トリフルオロメチルである。

【0182】

ある特定の実施形態において、Ｒ^１は、シクロプロピルである。

【0183】

ある特定の実施形態において、各Ｚ^１ａは、独立して、ハロである。

【0184】

ある特定の実施形態において、各Ｚ^１は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１である。

【0185】

ある特定の実施形態において、各Ｚ^１は、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルである。

【0186】

ある特定の実施形態において、Ｘは、Ｏであり、Ｙは、Ｏであり、Ｚは、Ｏであり、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＣＲ^１であり、ただし、Ａ^１及びＡ^２のうちの少なくとも１つは、ＣＲ^１であり、
各Ｒ^１は、独立して、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルであり、ここで、各Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_３－１０シクロアルキルは、独立して、１～８個のＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルもしくはＣ_１－６ハロアルキルであり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキル、もしくはＣ_１－６ハロアルキルであるか、または
Ｒ^２及びＲ^３は、一緒になって、Ｃ_３－１０シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｒ^５は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１～８個のＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^６は、水素もしくはＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^７は、水素であるか、
またはＲ^６及びＲ^７は、結合して、Ｃ_３－１０シクロアルキルであり、
各Ｚ^１は、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルである。

【0187】

ある特定の実施形態において、各Ｒ^１１は、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。

【0188】

ある特定の実施形態において、Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、またはＣ_１－６ハロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ^１１は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、またはＣ_１－６ハロアルキルである。ある特定の実施形態において、各Ｒ^１１は、独立して、水素またはＣ_１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、各Ｒ^１１は、水素である。

【0189】

ある特定の実施形態において、各Ｒ^１３は、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、各Ｒ^１３は、独立して、水素またはＣ_１－６アルキルである。

【0190】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、表１から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【0191】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、表２から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、もしくはプロドラッグである。

【表2】

【0192】

３．方法
「治療」または「治療すること」は、臨床結果を含む有益または望ましい結果を得るためのアプローチである。有益または望ましい臨床結果は、次のうちの１つ以上を含み得る：ａ）疾患または状態の抑制（例えば、疾患もしくは状態から生じる１つ以上の症状の軽減、及び／または疾患もしくは状態の程度の低減）；ｂ）疾患または状態に関連する１つ以上の臨床症状の発現の緩徐化または阻止（例えば、疾患もしくは状態の安定化、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行の防止もしくは遅延、及び／または疾患もしくは状態の拡大（例えば、移転）の防止もしくは遅延）；及び／またはｃ）疾患の緩和、すなわち、臨床症状の退行の発生（例えば、疾患状態の改善、疾患もしくは状態の部分的もしくは全体的寛解の提供、別の薬剤の効果の増強、疾患の進行の遅延、生活の質の向上、及び／または生存期間の延長。

【0193】

「予防」または「予防すること」は、疾患または状態の臨床症状を発現させないようにする疾患または状態の任意の治療を意味する。化合物は、いくつかの実施形態において、疾患または状態のリスクがあるまたは家族歴がある対象（ヒトを含む）に投与され得る。

【0194】

「対象」は、治療、観察または実験の対象となったまたは対象となる哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に記載される方法は、ヒトの治療法及び／または獣医学的用途に有用であり得る。いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物である。ある特定の実施形態において、対象は、ヒトである。

【0195】

本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの「治療上有効な量」または「有効量」という用語は、対象に投与されたときに、症状の緩和または疾患進行の遅延などの治療上の利益を提供する治療を効果的に行うのに十分な量を意味する。例えば、治療上有効な量は、本明細書に記載される疾患または状態の症状を減少させるのに十分な量であり得る。治療上有効な量は、対象、ならびに治療される疾患または状態、対象の体重及び年齢、疾患または状態の重症度、ならびに投与様式に応じて変わり得、当業者であれば容易に決定することができる。

【0196】

本明細書に記載される方法は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで細胞集団に適用され得る。「ｉｎ ｖｉｖｏ」は、動物またはヒトの内部のように、生きている個体の内部にあることを意味する。この文脈において、本明細書に記載される方法は、個体に治療的に使用され得る。「ｅｘ ｖｉｖｏ」は、生きている個体の外部にあることを意味する。ｅｘ ｖｉｖｏの細胞集団の例としては、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養物及び個体から得られた体液または組織試料を含む生体試料が挙げられる。そのような試料は、当該技術分野においてよく知られている方法によって得ることができる。例示的な生体液試料には、血液、脳脊髄液、尿、及び唾液が含まれる。この文脈において、本明細書に記載される化合物及び組成物は、治療目的及び実験目的を含む、様々な目的に使用され得る。例えば、本明細書に記載される化合物及び組成物は、所定の適応症、細胞型、個体、及び他のパラメータに対して、本開示の化合物の最適な投与スケジュール及び／または投与量を決定するために、ｅｘ ｖｉｖｏで使用され得る。そのような使用から得られた情報は、ｉｎ ｖｉｖｏ治療におけるプロトコルを設定するために、実験目的または臨床で使用され得る。本明細書に記載される化合物及び組成物が好適であり得る他のｅｘ ｖｉｖｏでの使用は、以下に記載され、または、当業者には明らかであろう。化合物は、ヒトまたは非ヒト対象における安全性または耐性用量を試験するために、更に特性評価がなされ得る。そのような特性は、当業者に一般的に知られている方法を使用して試験され得る。

【0197】

ある特定の実施形態において、ＮＬＲファミリーピリンドメイン含有３（ＮＬＲＰ３）の活性を調節する、化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグが提供される。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグは、ＮＬＲＰ３の活性を阻害する。

【0198】

ＮＬＲタンパク質は、免疫系に関与し、損傷、毒素、または微生物による侵入に対する免疫系の応答を開始し、調節するのに役立つ。ＮＬＲＰ３（クリオピリン、ＮＡＬＰ３、ＬＲＲ及びＰＹＤドメイン含有タンパク質３としても知られる）は、ＮＬＲＰ３遺伝子（ＣＩＡＳ１としても知られる）によってコードされるタンパク質である。活性化されると、ＮＬＲＰ３分子は、他のタンパク質とともに、インフラマソームへと組み立てられる。細胞ストレスによるＮＬＲＰ３の活性化は、インフラマソームの活性化及び下流のタンパク質分解イベントを引き起こし、これには、インターロイキン（ＩＬ）－１β及びＩＬ－１８などの活性炎症促進性サイトカインの形成、それに続く、分泌が含まれる。他のサイトカインのなかでも、ＩＬ－１β及びＩＬ‐１８は、炎症、例えば、動脈壁の炎症、アテローム性動脈硬化症及び老化プロセスのメディエーターとして知られている。

【0199】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの有効量と細胞を接触させることを含む、インフラマソーム（例えば、ＮＬＲＰ３インフラマソーム）活性を阻害する方法である。阻害は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏであり得る。

【0200】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、インフラマソーム（例えば、ＮＬＲＰ３インフラマソーム）活性の阻害（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ）に使用するための、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグである。

【0201】

ある特定の実施形態において、本開示は、インフラマソーム（例えば、ＮＬＲＰ３インフラマソーム）活性を阻害する（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ）医薬品の製造における、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。

【0202】

慢性的な炎症反応は、様々な種類のがんと関連している。悪性化時またはがん療法時に、インフラマソームは、特定のシグナルに反応して活性化することがあり、様々ながん（例えば、乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、頭頸部癌、黒色腫など）においてはＩＬ－Ιβ発現が上昇し、ＩＬ－Ιβを産生する腫瘍のある患者は一般に予後が悪い。

【0203】

ある特定の実施形態において、少なくとも部分的にはＮＬＲＰ３によって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、方法である。

【0204】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患またはがんから選択される疾患または状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの治療上有効な量を投与することを含む、方法である。

【0205】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患またはがんを治療することを、それを必要とする対象に行う際に使用するための、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグである。

【0206】

ある特定の実施形態において、本開示は、自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患またはがんを治療または予防することを、それを必要とする対象に行うための医薬品の製造における、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。

【0207】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、炎症、自己免疫疾患、がん、感染症、中枢神経系疾患、代謝疾患、心血管疾患、呼吸器疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、眼疾患、皮膚疾患、リンパ系の状態、精神障害、移植片対宿主病、アロディニア、及び個体がＮＬＲＰ３における生殖細胞系列もしくは体細胞系列の非サイレント突然変異を有することが決定された任意の疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの治療上有効な量を投与することを含む、方法である。

【0208】

ある特定の実施形態において、疾患または状態は、免疫系、心臓血管系、内分泌系、消化管、腎臓系、肝臓系、代謝系、呼吸器系、中枢神経系の疾患もしく状態であり得、がんもしくは他の悪性腫瘍であり得、及び／または病原体に起因するものもしくは関連するものであり得る。疾患、障害及び状態の広範な分類に従って定義されたこれらの一般的な実施形態は、相互に排他的ではないことが理解される。

【0209】

ある特定の実施形態において、疾患または状態は、炎症性障害、例えば、自己炎症性疾患の結果として生じる炎症、非炎症性障害の症状として生じる炎症、感染の結果として生じる炎症、または外傷、損傷もしくは自己免疫に続発する炎症を含む炎症；急性播種性脳炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、抗合成酵素症候群、再生不良性貧血、自己免疫性副腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性多腺性内分泌不全、自己免疫性甲状腺炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、ギランバレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑、川崎病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含むエリテマトーデス、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）及び再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）を含む多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、リウマチ様関節炎（ＲＡ）、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎またはスティル病、難治性痛風関節炎、ライター症候群、シェーグレン症候群、全身性結合組織障害である全身性硬化症、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、ベーチェット病、シャーガス病、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、ブラウ症候群、白斑または外陰痛などの自己免疫疾患；肺癌、膵臓癌、胃癌、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む白血病、副腎癌、肛門癌、基底扁平上皮癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳脊髄腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイングファミリー腫瘍、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、肝臓癌、肺カルチノイド腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫を含むリンパ腫、悪性中皮腫、メラノーマ皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部肉腫、胃癌、精巣癌、胸腺癌、未分化甲状腺癌を含む甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンストームマクログロブリン血症及びウィルムス腫瘍を含む癌；ウイルス感染症（例えば、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、αウイルス（チクングニア熱及びロスリバーウイルスなど）、フラビウイルス（デングウイルス及びジカウイルスなど）、ヘルペスウイルス（エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルス、及びＫＳＨＶなど）、ポックスウイルス（ワクシニアウイルス（改変ワクシニアウイルスアンカラなど）及び粘液腫ウイルス）、アデノウイルス（アデノウイルス５など）、またはパピローマウイルスによるもの）、細菌感染症（例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｉｃｉｄａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉまたはＹｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓによるもの）、真菌感染症（例えば、カンジダまたはアスペルギルス種によるもの）、原虫感染症（例えば、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ、Ｂａｂｅｓｉａ、Ｇｉａｒｄｉａ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ、ＬｅｉｓｈｍａｎｉａまたはＴｒｙｐａｎｏｓｏｍｅｓによるもの）、蠕虫感染症（例えば、住血吸虫、線虫、条虫または吸虫によるもの）及びプリオン感染症を含む感染症；パーキンソン病，アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳性マラリア、肺炎球菌髄膜炎による脳損傷、頭蓋内動脈瘤、外傷性脳損傷、及び筋萎縮性側索硬化症などの中枢神経系疾患；２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性動脈硬化症、肥満症、痛風、及び偽痛風などの代謝系疾患；高血圧、虚血、ＭＩ後虚血再灌流障害を含む再灌流障害、虚血性脳卒中を含む脳卒中、一過性脳虚血発作、再発性心筋梗塞を含む心筋梗塞、鬱血性心不全及び駆出率の保たれた心不全を含む心不全、塞栓症、腹部大動脈瘤を含む動脈瘤、及びドレスラー症候群を含む心膜炎などの心臓血管疾患；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息及びステロイド抵抗性喘息などの喘息、アスベスト症、珪肺症、ナノ粒子誘発性炎症、嚢胞性線維症及び特発性肺線維症を含む呼吸器疾患；非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）（進行線維化ステージＦ３及びＦ４を含む）；アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、及びアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）を含む肝臓疾患；慢性腎臓病、シュウ酸腎症、腎石灰化症、糸球体腎炎、及び糖尿病性腎症を含む腎臓疾患；眼球上皮、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）（ドライ及びウェット）、ぶどう膜炎、角膜感染症、糖尿病網膜症、視神経障害、ドライアイ、緑内障を含む眼科疾患；接触皮膚炎及びアトピー性皮膚炎などの皮膚炎、接触過敏症、日焼け、皮膚病変、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、他の嚢胞性皮膚疾患、及び集簇性ざ瘡などの皮膚疾患；リンパ管炎及びキャッスルマン病などのリンパ系の状態；鬱病及び精神的ストレスなどの精神障害；移植片対宿主病；機械的アロディニアを含むアロディニア；ならびに個体がＮＬＲＰ３における生殖細胞系列もしくは体細胞系列の非サイレント突然変異を有することが決定された任意の疾患を含む。

【0210】

ある特定の実施形態において、疾患、障害または状態は、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、マックルウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児発症多臓器炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高免疫グロブリンＤ血症・周期性熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）、Ｍａｊｅｅｄ症候群、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・アクネ症候群（ＰＡＰＡ）、成人スティル病（ＡＯＳＤ）、Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）、小児肉芽腫性動脈炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損・免疫異常症（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症・抗体欠損・免疫異常症（ＡＰＬＡＩＤ）、または鉄芽球性貧血・Ｂ細胞免疫不全、周期性発熱・発達遅滞（ＳＩＦＤ）などの自己炎症性疾患である。

【0211】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ；例えば、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ））、マックルウェルズ症候群（ＭＷＳ）、慢性乳児神経皮膚関節（ＣＩＮＣＡ）症候群、新生児発症多臓器炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、家族性地中海熱及び非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、痛風、リウマチ様関節炎、変形性関節症、クローン病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、線維症、肥満症、２型糖尿病、及び多発性硬化症ならびにタンパク質のミスフォールディング疾患で生じる神経炎症（例えば、プリオン病）から選択される自己炎症性障害及び／または自己免疫障害から選択される疾患または状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの治療上有効な量を投与することを含む、方法である。

【0212】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、マックルウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、新生児発症多臓器炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・アクネ症候群（ＰＡＰＡ）、高免疫グロブリンＤ血症・周期性熱症候群（ＨＩＤＳ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、全身型若年性特発性関節炎、成人スティル病（ＡＯＳＤ）、再発性多発軟骨炎、シュニッツラー症候群、スウィート症候群、ベーチェット病、抗合成酵素症候群、インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）、及びＡ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）から選択される疾患または状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの治療上有効な量を投与することを含む、方法である。

【0213】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー性気道炎症、クリオピリン関連周期性症候群、痛風、炎症性腸疾患及び関連障害、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高血圧、心筋梗塞、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳炎、シュウ酸誘発性腎症、インフルエンザ感染症後の過剰炎症、移植片対宿主病、脳卒中、珪肺症、１型糖尿病、肥満誘導性炎症もしくはインスリン抵抗性、リウマチ様関節炎、骨髄異形成症候群、接触過敏症、チクングニアウイルスによって惹起された関節炎症、または外傷性脳損傷から選択される疾患または状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの治療上有効な量を投与することを含む、方法である。

【0214】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、少なくとも部分的にはＴＮＦ－αによって媒介される疾患または状態を治療するための方法である。ある特定の実施形態において、疾患または状態は、抗ＴＮＦ－α剤による治療に耐性がある。いくつかの実施形態において、疾患は、腸の疾患または状態である。いくつかの実施形態において、疾患または状態は、炎症性腸疾患、クローン病、または潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグは、抗ＴＮＦ－α剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、抗ＴＮＦ－α剤は、インフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、またはアダリムマブである。

【0215】

ある特定の実施形態において、疾患または状態は、自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんである。

【0216】

ある特定の実施形態において、疾患または状態は、自己炎症性障害及び／または自己免疫障害である。

【0217】

ある特定の実施形態において、疾患または状態は、神経変性疾患である。

【0218】

ある特定の実施形態において、疾患または状態は、パーキンソン病またはアルツハイマー病である。

【0219】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、がんを治療するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、方法である。

【0220】

ある特定の実施形態において、がんは、転移癌、胃腸癌、皮膚癌、非小細胞肺癌、または大腸腺癌である。

【0221】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病）を治療することを、それを必要とする対象に行う際に使用するための、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグである。

【0222】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、がんを治療することを、それを必要とする対象に行う際に使用するための、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグである。

【0223】

ある特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグは、単独療法として単独で投与されてもよいし、１つ以上の他の物質及び／または治療に追加して投与することもできる。このような併用治療は、治療の個々の構成要素を、同時、順次または別々に投与することによって達成することができる。

【0224】

例えば、アジュバントの投与によって治療効果が高まる場合がある（すなわち、アジュバントは、それ自体だけでは最小の治療上の利益しか得られないが、別の治療薬と組み合わせると、個体に対する全体的な治療上の利益が向上する）。あるいは、例示にすぎないが、個体が経験する利益は、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグと、治療上の利益を同様に有する別の治療薬（治療レジメンも含む）とともに投与することによって増大し得る。

【0225】

他の実施形態は、治療法における本開示の化合物の使用を含む。

【0226】

４．キット
本明細書では、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグと、好適な包装を含む、キットも提供される。ある特定の実施形態において、キットは、使用説明書を更に含む。一態様において、キットは、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグと、本明細書に記載される疾患または状態を含む適応症の治療における化合物の使用に関するラベル及び／または説明書を含む。

【0227】

また、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグを適切な容器に含む製造品である。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、予め充填されたシリンジ、または静注バッグであり得る。

【0228】

５．医薬組成物及び投与様式
本明細書で提供される化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、本明細書で提供されるのはまた、１つ以上の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグと、担体、アジュバント、及び賦形剤から選択される１つ以上の薬学的に許容されるビヒクルとを含有する、医薬組成物である。好適な薬学的に許容されるビヒクルには、例えば、不活性固体希釈剤及び充填剤、無菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、ならびにアジュバントが含まれ得る。そのような組成物は、薬学分野においてよく知られている様式で調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）；及びＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）を参照されたい。

【0229】

医薬組成物は、単回投与または複数回投与のいずれかで投与され得る。医薬組成物は、例えば、直腸、頬側、鼻腔内、及び経皮経路を含む様々な方法で投与することができる。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、または吸入剤として投与され得る。

【0230】

投与の一様式は、非経口であり、例えば、注射による。注射による投与のために本明細書に記載される医薬組成物を組み込むことができる形態には、例えば、水性もしくは油性の懸濁液、またはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油との乳濁液、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または無菌水溶液、ならびに類似の薬学的ビヒクルが含まれる。

【0231】

経口投与は、本明細書に記載される化合物の別の投与経路であり得る。投与は、例えば、カプセル剤または腸溶性コーティング錠剤によりなされ得る。少なくとも１つの本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物の製造において、活性成分は、通常、賦形剤によって薄められ、及び／またはカプセル剤、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態であり得る担体内に入れられる。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、固体、半固形、または液体材料の形態であり得、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として機能する。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル（固体または液体媒体）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤、無菌注射液、ならびに無菌包装粉末の形態であり得る。

【0232】

好適な賦形剤のいくつかの例としては、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及びミネラルオイルなどの滑沢化剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；メチル及びプロピルヒドロキシベンゾアートなどの保存剤；甘味剤；ならびに矯味矯臭剤を追加で含み得る。

【0233】

少なくとも１つの本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物もしくはプロドラッグを含む組成物は、当該技術分野において知られている手順を採用することによって、対象への投与後に活性成分の迅速な持続性または遅延放出をもたらすように製剤化することができる。経口投与のための制御放出薬物送達系は、浸透圧ポンプシステム及びポリマーコーティングされたリザーバーまたは薬物－ポリマーマトリックス製剤を含む溶解システムを含む。本明細書で開示される方法で使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ剤」）を利用するものである。そのような経皮パッチ剤は、本明細書に記載される化合物を制御された量で連続的または非連続的に注入するために使用され得る。薬剤を送達するための経皮パッチ剤の作製及び使用は、当該技術分野においてよく知られている。そのようなパッチ剤は、薬剤の連続的なパルス送達またはオンデマンド送達用に作製することができる。

【0234】

錠剤などの固体組成物を調製するために、主要活性成分を薬学的な賦形剤と混合して、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの均質な混合物を含有する固体前製剤組成物を形成してもよい。これらの前製剤組成物を均質と称する場合、活性成分は、組成物全体に均一に分散しており、それにより、組成物を、錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に分けることができる。

【0235】

本明細書に記載される化合物の錠剤または丸剤は、長期作用の利点をもたらす剤形を提供するために、または胃の酸性条件から保護するために、コーティングまたは他の方法で調製されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投与構成成分及び外側の投与構成成分を含むことができ、後者は前者を覆う外被の形態である。２つの構成成分は、腸溶層によって分離され得、これは、胃での崩壊に耐え、内側構成成分を無傷で十二指腸まで通過させることまたは遅延放出されることを可能にするように機能する。そのような腸溶層またはコーティングには、様々な材料を使用することができ、そのような材料には、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの材料の混合物が含まれる。

【0236】

吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒またはその混合物中の溶液及び懸濁液、ならびに粉末を含み得る。液体または固体組成物は、本明細書に記載されるような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。いくつかの実施形態において、組成物は、局所または全身的効果のために、経口または経鼻による呼吸器経路によって投与される。他の実施形態において、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよいし、または、噴霧デバイスは、テント状顔用マスクもしくは間欠的陽圧呼吸器に付着されてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、例えば、適切な方式で製剤を送達するデバイスから経口または経鼻により投与され得る。

【0237】

６．投与
任意の特定の対象に対する本出願の化合物の具体的な用量レベルは、採用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食生活、投与時期、投与経路、及び排泄速度、薬物の組み合わせ、及び治療法を受ける対象の特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存する。例えば、用量は、対象の体重の１キログラムあたりの本明細書に記載される化合物のミリグラム数として表すことができる（ｍｇ／ｋｇ）。約０．１～１５０ｍｇ／ｋｇの用量が適切であり得る。いくつかの実施形態において、約０．１～１００ｍｇ／ｋｇが適切であり得る。他の実施形態において、０．５～６０ｍｇ／ｋｇの用量が適切であり得る。いくつかの実施形態において、１日あたり１ｋｇ体重あたり約０．０００１～約１００ｍｇ、１ｋｇ体重あたり約０．００１～約５０ｍｇの化合物、または１ｋｇ体重あたり約０．０１～約１０ｍｇの化合物の用量が適切であり得る。対象の体重による正規化は、人間の子どもと成人の両方に薬物を使用する場合、またはイヌなどのヒト以外の対象の有効用量をヒト対象に適した用量に変換する場合に生じるように、大きさが大きく異なる対象間で用量を調節する場合に特に有用である。

【0238】

７．化合物の合成
化合物は、本明細書で開示される方法及びその常用の変法を使用して調製することができるが、本明細書の開示及び当該技術分野においてよく知られている方法を考慮すれば明らかであろう。本明細書における教示に加えて、従来からよく知られている合成方法が使用されてもよい。本明細書に記載される典型的な化合物の合成は、以下の実施例に記載のとおりに達成され得る。入手可能であれば、試薬及び出発材料は、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学サプライヤーから商業的に購入することができる。

【0239】

典型的なプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が示されているが、特に指示のない限り、他のプロセス条件も使用できることを理解されたい。最適な反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒により変わり得るが、そのような条件は、当業者であれば、最適化の定法から決定することができる。

【0240】

更に、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けることがないように、従来の保護基（「ＰＧ」）が必要な場合がある。様々な官能基に好適な保護基ならびに特定の官能基の保護及び脱保護に好適な条件は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．（２００６）Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ及び当該文献中に引用されている参考文献に多数の保護基が記載されている。例えば、ヒドロキシなどのアルコールの保護基には、シリルエーテル（トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、及びトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテルを含む）が含まれ、これらは、酸またはフッ化物イオン、例えば、ＮａＦ、ＴＢＡＦ（フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム）、ＨＦ－Ｐｙ、もしくはＨＦ－ＮＥｔ_３によって除去することができる。アルコールの他の保護基には、酸または塩基により除去されるアセチル、酸または塩基により除去されるベンゾイル、水素化により除去されるベンジル、酸により除去されるメトキシエトキシメチルエーテル、酸により除去されるジメトキシトリチル、酸により除去されるメトキシメチルエーテル、酸により除去されるテトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニル、及び酸により除去されるトリチルが含まれる。アミンの保護基の例としては、水素化分解によって除去されるカル簿ベンジルオキシ、水素化分解によって除去されるｐ－メトキシベンジルカルボニル、濃強酸（ＨＣｌまたはＣＦ_３ＣＯＯＨなど）または約８０℃を超える加熱により除去されるｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ピペリジンなどの塩基によって除去される９－フルオレニルメチルオキシカルボニル、塩基での処理によって除去されるアセチル、塩基での処理によって除去されるベンゾイル、水素化分解によって除去されるベンジル、酸及び穏やかな加熱によって除去されるカルバメート基、水素化分解によって除去されるｐ－メトキシベンジル、水素化分解によって除去される３，４－ジメトキシベンジル、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）によって除去されるｐ－メトキシフェニル、濃縮した酸（ＨＢｒまたはＨ_２ＳＯ_４など）及び強還元剤（液体アンモニア中のナトリウムまたはナフタレン化ナトリウム）によって除去されるトシル、酢酸の存在下でのＺｎの挿入によって除去されるｔｒｏｃ（クロロギ酸トリクロロエチル）、ならびにヨウ化サマリウムまたは水素化トリブチルスズによって除去されるスルホンアミド（Ｎｏｓｙｌ ＆ Ｎｐｓ）が挙げられる。

【0241】

更に、本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有し得る。したがって、所望により、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体の濃縮混合物として、調製または単離することができる。そのような全ての立体異性体（及び濃縮混合物）は、特に指定のない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または濃縮混合物）は、例えば、当該技術分野においてよく知られている光学的に活性な出発材料または立体選択的試薬を使用して調製され得る。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分割することができる。

【0242】

以下の反応のための出発材料は、一般に知られている化合物であるか、または、既知の手順もしくはその明白な変法によって調製することができる。例えば、出発材料の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ－ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）などの市販業者から入手可能である。その他は、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１５（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５，ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）、及びＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）などの標準的な参考書に記載されている手順またはその明らかな変法によって調製され得る。

【0243】

一般的な合成方法
スキームＩは、本明細書に記載される化合物の合成に利用することができる一般的な方法を例示するものであり、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７のそれぞれは、それぞれ独立して、本明細書に定義されるとおりであり、各Ｒ^ｚは、独立して、水素またはＣ_１－６アルキルであり、ＬＧは、脱離基（例えば、ハロ）である。化合物Ｉ－１及びＩ－５のいずれか１つ以上、またはスキームＩで概説されるプロセスによって得られる任意の生成物の誘導体化を実施して、式Ｉの様々な化合物を提供することができることを理解されたい。

【化15】

【0244】

スキームＩにおいて、式Ｉの化合物は、化合物Ｉ－１から、化合物Ｉ－２とのカップリングにより調製することができる。あるいは、化合物Ｉ－１と化合物Ｉ－３のカップリングにより化合物Ｉ－４を得る。適切に置換されたアミンＩ－５を化合物Ｉ－４とアミド結合形成反応条件下で直接カップリングすることで、式Ｉの化合物を得ることができる。あるいは、Ｒ^ｚがＣ_１－６アルキルである場合、エステルを切断して対応するカルボン酸誘導体を得、この誘導体を適切に置換されたアミンＩ－５とアミド結合形成反応条件下で反応させることで、式Ｉの化合物を得ることができる。

【0245】

適切な出発材料及び試薬は、当業者に知られている方法によって購入または調製することができる。中間体または最終化合物のそれぞれは、各反応終了時に、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などの従来技術によって回収され、任意選択により、精製され得る。

【0246】

いくつかの実施形態において、スキームＩに使用される化合物Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、及びＩ－５の様々な置換基は、式Ｉについて定義されるとおりである。しかしながら、化合物Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、及びＩ－５の誘導体化により、式Ｉの様々な化合物が提供される。本明細書に記載される例示的な化合物の調製に使用される化合物Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、及びＩ－５は、本明細書に記載される当該技術分野における手順に従って調製することができ、または市販の供給源から購入することができる。

【0247】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、
式Ｉの化合物を与えるのに適した条件下で、式Ｉ－１の化合物を式Ｉ－２の化合物と接触させることを含む、プロセスである。

【0248】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、
式Ｉの化合物を与えるのに適した条件下で、式Ｉ－４の化合物を式Ｉ－５の化合物と接触させることを含む、プロセスである。

【0249】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、
式Ｉ－４の化合物を与えるのに適した条件下で、式Ｉ－１の化合物を式Ｉ－３の化合物と接触させること；及び
式Ｉの化合物を与えるのに適した条件下で、式Ｉ－４の化合物を式Ｉ－５の化合物と接触させることを含む、プロセスである。

【実施例】

【0250】

以下の実施例は、本開示の具体的な実施形態を示すために含まれるものである。以下に続く実施例で開示される技術は、本発明の実施において良好に機能する技術を表すものであり、そのため、その実施の具体的な様式を構成するとみなされ得ることが当業者によって理解されるものである。しかしながら、当業者であれば、本開示に照らして、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、開示される特定の実施形態に対して多くの変更をなすことができ、それでもなお同等または類似の結果を得ることができることを理解するべきである。

【0251】

一般的な実験方法
使用した溶媒は全て市販のものであり、更に精製することなく使用した。反応は、典型的に、窒素による不活性雰囲気下で無水溶媒を使用して実施した。

【0252】

ＮＭＲ分光法：^１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法は、３００ＭＨｚで作動するＢＢＦＯ ３００ＭＨｚプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩまたは次の機器のうちの１つ：プローブＤＵＡＬ ４００ ＭＨｚ Ｓ１を備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００機器、プローブ６ Ｓ１ ４００ＭＨｚ ５ｍｍ ^１Ｈ－^１３ＣＩＤを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００機器、プローブＢｒｏａｄｂａｎｄ ＢＢＦＯ ５ｍｍダイレクトを備えたナノベイ付きＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００機器、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ４００ＢＢＯプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ ４００ ＮＭＲ分光計を使用して実施した。全ての重水素化溶媒には，典型的に、０．０３％～０．０５％ｖ／ｖのテトラメチルシランが含まれており、これを参照シグナルとして使用した（^１Ｈ及び^１３Ｃの両方でδ０．００に設定）。ある特定の場合、^１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法は、特に指示のない限り、指定の溶媒を室温付近で使用し、４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ４００機器を使用して実施した。全ての場合において、ＮＭＲデータは、提案された構造と一致した。特徴的なケミカルシフト（δ）は、主要ピークを指定する従来の略語を使用して百万分率で与えられる：例えば、ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｄｔ、トリプレットのダブレット；ｂｒ、ブロード。

【0253】

薄層クロマトグラフィー：薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用される場合、シリカゲルＦ２５４（Ｍｅｒｃｋ）プレートを使用するシリカゲルＴＬＣを指し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上で化合物が移動した距離を溶媒が移動した距離で割ったものである。カラムクロマトグラフィーは、自動フラッシュクロマトグラフィーシステムを使用してシリカゲルカートリッジ上で、逆相クロマトグラフィーの場合はＣ１８カートリッジ上で実施した。あるいは、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍａｎｃｈｅｒｅｙ－Ｎａｇｅｌ社のＡｌｕｇｒａｍ（登録商標）（シリカゲル６０ Ｆ２５４）上で実施し、スポットの可視化にはＵＶを典型的に使用した。ある場合には、追加の可視化法も採用した。これらの場合、ＴＬＣプレートは、ヨウ素（およそ１ｇのＩ_２を１０ｇのシリカゲルに加え、よく混合することによって生成）、ニンヒドリン（Ａｌｄｒｉｃｈから市販）、またはＭａｇｉｃ Ｓｔａｉｎ（２５ｇの（ＮＨ_４）_６Ｍｏ_７Ｏ_２４．４Ｈ_２Ｏ、５ｇの（ＮＨ_４）_２Ｃｅ（ＩＶ）（ＮＯ_３）_６を４５０ｍＬの水及び５０ｍＬの濃Ｈ_２ＳＯ_４中で十分に混合することによって生成）で展開して、化合物を可視化した。

【0254】

液体クロマトグラフィー質量分析法及びＨＰＬＣ分析：ＨＰＬＣ分析は、フォトダイオードアレイ検出器及びＬｕｎａ－Ｃ１８（２）２．０×５０ｍｍ、５μｍカラムを備えるＳｈｉｍａｄｚｕ ２０ＡＢ ＨＰＬＣシステムで、移動相Ａ（ＭＰＡ、Ｈ_２Ｏ＋０．０３７％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ）：移動相Ｂ（ＭＰＢ、ＡＣＮ＋０．０１８％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ）（０．０１分、１０％ＭＰＢ；４分、８０％ＭＰＢ；４，９分、８０％ＭＰＢ；４．９２分、１０％ＭＰＢ；５．５分、１０％ＭＰＢ）のグラジエント溶媒を１．２ｍＬ／分の流速で用いて実施した。ＬＣＭＳは、２２０ｎｍ及び２５４ｎｍで検出するか、または蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）検出及び正のエレクトロスプレーイオン化（ＭＳ）を使用した。セミ分取ＨＰＬＣは、酸性条件または中性条件のいずれかによって実施した。酸性：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ；ＭＰＡ：ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ＝０．０４％、またはギ酸／Ｈ_２Ｏ＝０．２％（ｖ／ｖ）；ＭＰＢ：ＡＣＮ。中性：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５、５μｍ；ＭＰＡ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ；ＭＰＢ：ＡＣＮ。両条件のグラジエント：１０％のＭＰＢから８０％のＭＰＢへ流速２０ｍＬ／分で１２分、次いで、１００％ＭＰＢで２分、１０％ＭＰＢで２分、ＵＶ検出器。ＳＦＣ分析は、ＵＶ／Ｖｉｓ検出器ならびにＡＤ、ＡＳ－Ｈ、ＯＪ、ＯＤ、ＡＹ及びＩＣ、４．６×１００ｍｍ、３μｍカラムを含む一連のキラルカラムを備えるＴｈａｒ分析ＳＦＣシステムで、移動相Ａ（ＭＰＡ、ＣＯ_２）：移動相Ｂ（ＭＰＢ、ＭｅＯＨ＋０．０５％（ｖ／ｖ）ＩＰＡｍ）（０．０１分、１０％ＭＰＢ；３分、４０％ＭＰＢ；３．５分、４０％ＭＰＢ；３．５６－５分、１０％ＭＰＢ）のグラジエント溶媒を４ｍＬ／分の流速で用いて実施した。ＳＦＣ分取は、ＵＶ／Ｖｉｓ検出器ならびにＡＤ－Ｈ、ＡＳ－Ｈ、ＯＪ－Ｈ、ＯＤ－Ｈ、ＡＹ－Ｈ及びＩＣ－Ｈ、３０×２５０ｍｍ、５μｍカラムを含む一連のキラル分取カラムを備えるＴｈａｒ８０分取ＳＦＣシステムで、移動相Ａ（ＭＰＡ、ＣＯ_２）：移動相Ｂ（ＭＰＢ、ＭｅＯＨ＋０．１％（ｖ／ｖ）ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）（０．０１分、１０％ＭＰＢ；５分、４０％ＭＰＢ；６分、４０％ＭＰＢ；６．１－１０分、１０％ＭＰＢ）のグラジエント溶媒を６５ｍＬ／分の流速で用いて実施した。また、ＬＣ－ＭＳデータを、ＰＤＡ検出器を備え、正と負のエレクトロスプレーイオン化モードで交互に作動するＷａｔｅｒｓシングル四重極型質量分析計に連結されたＵＰＬＣ－ＭＳ Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システムを使用して取得した。使用したカラムは、Ｃｏｒｔｅｃｓ ＵＰＬＣ Ｃ１８、１．６μｍ、２．１×５０ｍｍであった。９５％Ａ（Ａ：０．１％ギ酸／水）で始まり、９５％Ｂ（Ｂ：０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ）で終わる２．０分の線形グラジエントを適用し、ランタイムは合計２．５分であった。カラム温度は４０℃、流速は０．８ｍＬ／分であった。

【0255】

中間体１

【化16】

４－ブロモ－２－（１－シアノシクロプロピル）－３－フルオロ安息香酸：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，３－ジフルオロ安息香酸（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニトリル（１．１３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液にＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１８．６ｍｍｏｌ）を－４０℃で加えた。反応混合物を４０℃で５時間攪拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（３Ｍ）でｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２８３．９， ２８５．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0256】

４－ブロモ－２－（１－シアノシクロプロピル）－３－フルオロ安息香酸メチル：０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（１－シアノシクロプロピル）－３－フルオロ安息香酸（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（９７０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（２．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２９７．９， ２９９．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0257】

６’－ブロモ－５’－フルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン：０℃のＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（１－シアノシクロプロピル）－３－フルオロ安息香酸メチル（６８０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（６３０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に過酸化水素尿素（２．１５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（３×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２８４．０， ２８５．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0258】

中間体２

【化17】

２－（６’－ブロモ－５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）酢酸メチル：０℃のＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－ブロモ酢酸メチル（３８７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（５８０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）及び６’－ブロモ－５’－フルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（３ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させ、残渣を得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３５５．９， ３５７．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0259】

中間体３

【化18】

２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）酢酸メチル：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６’－ブロモスピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’－ジオン（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（６１０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液にブロモ酢酸メチル（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃まで加熱し、１時間攪拌した。反応混合物を水（８ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３３８．２， ３４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0260】

中間体４

【化19】

（Ｒ）－（１－シクロブチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル：０℃のメタノール（１００ｍＬ）中の（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）の溶液にシクロブタノン（７．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、酢酸（６．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．３３ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0261】

（Ｒ）－１－シクロブチルピペリジン－３－アミンＨＣｌ塩：（Ｒ）－（１－エチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（５０ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）中に溶解した。反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ １９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0262】

（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（１－シクロブチルピペリジン－３－イル）アセトアミド：０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）－１－エチルピペリジン－３－アミンＨＣｌ塩（５．７ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ－メチルモルホリン（１２．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、続いて、２－クロロアセチルクロリド（３．３８ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0263】

実施例１
２－（６’－ブロモ－５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド

【化20】

２－（６’－ブロモ－５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド：０℃のＤＣＥ（１．０ｍＬ）中の２－（６’－ブロモ－５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）酢酸メチル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び５－フルオロピリミジン－２－アミン（６３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＭｅ_３（ｎ－ヘプタン中１Ｍ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応混合物を水（３ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４３６．９， ４３８．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３２－２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）．

【0264】

実施例２
２－（６’－ブロモ－５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－クロロピリミジン－２－イル）アセトアミド

【化21】

２－（６’－ブロモ－５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－クロロピリミジン－２－イル）アセトアミド：０℃のＤＣＥ（１．５ｍＬ）中の２－（６’－ブロモ－５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）酢酸メチル（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び５－クロロピリミジン－２－アミン（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＭｅ_３（ｎ－ヘプタン中１Ｍ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応混合物を水（８ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４５２．９， ４５４．９， ４５６．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １１．２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９６－７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２９－２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）．

【0265】

実施例３
２－（６’－ブロモ－５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－シアノピリミジン－２－イル）アセトアミド

【化22】

２－（６’－ブロモ－５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－シアノピリミジン－２－イル）アセトアミド：０℃のＤＣＥ（１．０ｍＬ）中の２－（６’－ブロモ－５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）酢酸メチル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び５－シアノピリミジン－２－アミン（６７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＭｅ_３（ｎ－ヘプタン中１Ｍ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応混合物を水（３ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４４３．８， ４４５．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３４－２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）．

【0266】

実施例４
２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド

【化23】

２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド：０℃のＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びトルエン（２．６ｍＬ）中の２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）酢酸メチル（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び５－フルオロピリミジン－２－アミン（１００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＭｅ_３（ヘキサン中２Ｍ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃まで加熱し、２２時間攪拌した。反応混合物を水（８ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４１９．１， ４２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１１．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄｄ，Ｊ＝ ４．６， ０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．００ （ｄ，Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ，Ｊ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ，Ｊ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８－４．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－１．８９ （ｍ， ４Ｈ）．

【0267】

実施例５
２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－クロロピリミジン－２－イル）アセトアミド

【化24】

２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－クロロピリミジン－２－イル）アセトアミド：０℃のＴＨＦ（０．８ｍＬ）及びトルエン（１．５ｍＬ）中の２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）酢酸メチル（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び５－クロロピリミジン－２－アミン（７５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＭｅ_３（ヘキサン中２Ｍ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃まで加熱し、２２時間攪拌した。反応混合物を水（８ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４３５．２， ４３７．１， ４３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１１．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０－８．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ，Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ，Ｊ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ，Ｊ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ２Ｈ）， １．９８－１．８９ （ｍ， ４Ｈ）．

【0268】

実施例６
２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－シアノピリミジン－２－イル）アセトアミド

【化25】

２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－シアノピリミジン－２－イル）アセトアミド：０℃のＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びトルエン（１．４ｍＬ）中の２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）酢酸メチル（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び５－シアノピリミジン－２－アミン（６９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＭｅ_３（ヘキサン中２Ｍ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃まで加熱し、２２時間攪拌した。反応混合物を水（８ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４２６．１， ４２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１１．５８ （ｓ， １Ｈ）， ９．１５－９．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ，Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ，Ｊ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ，Ｊ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７－４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９－１．９０ （ｍ， ４Ｈ）．

【0269】

実施例７
２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソスピロ［シクロブタン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド

【化26】

４－ブロモ－２－（シアノメチル）安息香酸メチル：０℃の１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（ブロモメチル）安息香酸メチル（４０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＣＮ（９．７４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１０時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２５４．０， ２５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0270】

４－ブロモ－２－（２－シアノプロパン－２－イル）安息香酸メチル：０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（シアノメチル）安息香酸メチル（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液にｔ－ＢｕＯＫ（１．９４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（４．４７ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で４時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（４０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（３Ｍ）でｐＨ＝３に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２８２．０， ２８４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0271】

６－ブロモ－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン：０℃のＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（２－シアノプロパン－２－イル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（４８９ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に過酸化水素尿素（３３３ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（３×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２６７．９， ２７０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0272】

２－（６－ブロモ－４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）酢酸メチル：０℃のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の６－ブロモ－４，４－ジメチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（１８５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ酢酸メチル（１２３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（４ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３３９．９， ３４１．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0273】

２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソスピロ［シクロブタン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド：０℃のＤＣＥ（１．０ｍＬ）中の２－（６－ブロモ－４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－２－イソキノリル）酢酸メチル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び５－フルオロピリミジン－２－アミン（３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＭｅ_３（ｎ－ヘプタン中１Ｍ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４２０．９， ４２２．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．６９ （ｓ， ６Ｈ）．

【0274】

実施例８
２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソスピロ［シクロブタン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド

【化27】

４－ブロモ－２－（１－シアノシクロブチル）安息香酸メチル：０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（１７０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、純度６０％）の混合物に４－ブロモ－２－（シアノメチル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、続いて、１，３－ジブロモプロパン（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．２０ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物を２０℃で更に２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２９４．０， ２９６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0275】

６’－ブロモ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン：０℃のＤＭＳＯ（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（１－シアノシクロブチル）安息香酸メチル（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に過酸化水素尿素（２４０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（９ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２７９．９， ２８２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0276】

２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）酢酸メチル：０℃のＤＭＦ（２ｍＬ）中の６’－ブロモ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に２－ブロモ酢酸メチル（９２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３５１．９， ３５４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0277】

２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソスピロ［シクロブタン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド：０℃のＤＣＥ（１．０ｍＬ）中の２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）酢酸メチル（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び５－フルオロピリミジン－２－アミン（４５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＭｅ_３（ｎ－ヘプタン中１Ｍ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で４時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４３２．９， ４３５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２－２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５－２．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６－２．２１ （ｍ， １Ｈ）．

【0278】

実施例９
２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－［（３Ｒ）－１－シクロブチルピペリジン－３－イル］アセトアミド

【化28】

ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の６’－ブロモスピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’－ジオン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（１２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－シクロブチル－３－ピペリジル］アセトアミド（６５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４６０．４， ４６２．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７－６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７－２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．４， ３．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０２－１．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．５１ （ｍ， ８Ｈ）．

【0279】

実施例１０
２－（６’－ブロモ－１，１－ジフルオロ－１’，３’－ジオキソスピロ［シクロブタン－３，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド

【化29】

４－ブロモ－２－（１－シアノ－３，３－ジフルオロシクロブチル）安息香酸：－７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（３５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及び３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニトリル（４９４ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．５２ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水性部分をＨＣｌ水溶液（３Ｍ）でｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残渣を得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３１３．９， ３１５．９ ［Ｍ－Ｈ］^－．

【0280】

４－ブロモ－２－（１－シアノ－３，３－ジフルオロシクロブチル）安息香酸メチル：０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（１－シアノ－３，３－ジフルオロシクロブチル）安息香酸（２．０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．７５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ_３Ｉ（８９８ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３３０．０， ３３２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0281】

６’－ブロモ－３，３－ジフルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン：０℃のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（１－シアノ－３，３－ジフルオロシクロブチル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（４１８ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＵＨＰ（１．４２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３１６．０， ３１８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0282】

２－（６’－ブロモ－３，３－ジフルオロ－１’，３’－ジオキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）酢酸メチル：ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の６’－ブロモ－３，３－ジフルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン（３９０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ酢酸メチル（３７７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（３４１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（９１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３８８．０， ３９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0283】

２－（６’－ブロモ－１，１－ジフルオロ－１’，３’－ジオキソスピロ［シクロブタン－３，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド：ＤＣＥ（１．５ｍＬ）中の２－（６’－ブロモ－３，３－ジフルオロ－１’，３’－ジオキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）酢酸メチル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び５－フルオロピリミジン－２－アミン（５８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＭｅ_３（ｎ－ヘプタン中１Ｍ、０．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を８５℃で２時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を分取ＴＬＣによって精製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４６９．０， ４７１．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８２－３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６－２．９７ （ｍ， ２Ｈ）．

【0284】

実施例１１
２－（６’－シクロプロピル－５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド

【化30】

２－（６’－シクロプロピル－５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）酢酸メチル：１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）中の２－（６’－ブロモ－５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）酢酸メチル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（１２５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓＦ（１２８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を分取ＴＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３１８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0285】

２－（６’－シクロプロピル－５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド：ＤＣＥ（２．０ｍＬ）中の２－（６’－シクロプロピル－５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）酢酸メチル（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、５－フルオロピリミジン－２－アミン（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物にＡｌＭｅ_３（ｎ－ヘプタン中１Ｍ、０．２７ｍＬ）を加えた。反応混合物を６５℃で１２時間攪拌し、次いで、８５℃で更に２時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３９９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３３－２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５－１．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５－０．７５ （ｍ， ２Ｈ）．

【0286】

実施例１２
２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソスピロ［シクロペンタン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド

【化31】

４－ブロモ－２－（１－シアノシクロペンチル）安息香酸メチル：０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（３４６ｍｇ、８．６６ｍｍｏｌ、純度６０％）の溶液に４－ブロモ－２－（シアノメチル）安息香酸メチル（１．０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌し、１，４－ジブロモブタン（８５０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３０７．９， ３０９．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0287】

６’－ブロモ－１’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン：０℃のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（１－シアノシクロペンチル）安息香酸メチル（２８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２５１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液にＵＨＰ（８５５ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２９３．９， ２９５．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0288】

２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）酢酸メチル：０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の６’－ブロモ－１’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン（２６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１８３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に２－ブロモ酢酸メチル（１６２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で４時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３６６．０， ３６８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0289】

２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソスピロ［シクロペンタン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド：ＤＣＥ（１．０ｍＬ）中の２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）酢酸メチル（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に５－フルオロピリミジン－２－アミン（３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＡｌＭｅ_３（ｎ－ヘプタン中１Ｍ、０．４１ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４４７．０， ４４９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６６－２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．９８ （ｍ， ６Ｈ）．

【0290】

実施例１３及び１４
Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－［（１ｒ，２ｓ）－６’－ブロモ－２－メチル－１’，３’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル］アセトアミド

【化32】

４－ブロモ－２－（（１ｒ，２ｓ）－１－シアノ－２－メチルシクロプロピル）安息香酸メチル：０℃のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（３．６２ｇ、９０．５ｍｍｏｌ、純度６０％）の溶液に４－ブロモ－２－（シアノメチル）安息香酸メチル（１０．０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１時間攪拌し、次いで、１，２－ジブロモプロパン（８．７４ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で４時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機物質をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機物質を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２９４．０， ２９６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0291】

（１ｒ，２ｓ）－６’－ブロモ－２－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン：０℃のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（（１ｒ，２ｓ）－１－シアノ－２－メチルシクロプロピル）安息香酸メチル（２．５ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（２．３５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）及びＵＨＰ（８．００ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２８０．０， ２８２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0292】

２－（（１ｒ，２ｓ）－６’－ブロモ－２－メチル－１’，３’－ジオキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）酢酸メチル：ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の（１ｒ，２ｓ）－６’－ブロモ－２－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（１９７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、２－ブロモ酢酸メチル（１３１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。

【0293】

Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－［（１ｒ，２ｓ）－６’－ブロモ－２－メチル－１’，３’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル］アセトアミド：ＤＣＥ（４．０ｍＬ）中の２－（（１ｒ，２ｓ）－６’－ブロモ－２－メチル－１’，３’－ジオキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）酢酸メチル（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に５－フルオロピリミジン－２－アミン（４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＡｌＭｅ_３（ｎ－ヘプタン中１Ｍ、０．４７ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、キラルＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、粒径１０μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ_２及びＢ：ＥｔＯＨ中０．１％ＮＨ_４ＯＨ；Ｂ％：１５～３６％、１５分、流速：３６ｇ／分；検出波長：２２０ｎｍカラム温度：３５℃；システム背圧：１２０ｂａｒ）によって更に精製して、以下を得た：

【0294】

Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－［（１ｒ，２ｓ）－６’－ブロモ－２－メチル－１’，３’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル］アセトアミド（最初に溶出する異性体、実施例１３）：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４３２．９， ４３４．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．５５－８．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．２８－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９４－１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0295】

Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－［（１ｒ，２ｓ）－６’－ブロモ－２－メチル－１’，３’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル］アセトアミド（２番目に溶出する異性体、実施例１４）：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４３２．９， ４３４．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．２８－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９４－１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0296】

実施例１５
２－［１’，３’－ジオキソ－６’－（トリフルオロメチル）スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド

【化33】

２－（１－シアノシクロプロピル）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸：－４０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（２０．０ｇ、９６．１ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニトリル（１９．３ｇ、２８８．３ｍｍｏｌ）の溶液にＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２５０ｍＬ）を滴加した。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層をＨＣｌ水溶液（３Ｍ）の添加によりｐＨ＝３に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0297】

２－（１－シアノシクロプロピル）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル：０℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２－（１－シアノシクロプロピル）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（５．６ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳＣＨＮ_２（ＴＨＦ中２Ｍ、２１．９ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0298】

６’－（トリフルオロメチル）－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン：０℃のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２－（１－シアノシクロプロピル）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（５１３ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及び過酸化水素尿素（ＵＨＰ）（１．７５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0299】

２－（１’，３’－ジオキソ－６’－（トリフルオロメチル）－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）酢酸メチル：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の６’－（トリフルオロメチル）－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン（１７５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ酢酸メチル（１２６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（４４７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0300】

２－［１’，３’－ジオキソ－６’－（トリフルオロメチル）スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド：ＤＣＥ（１．０ｍＬ）中の２－（１’，３’－ジオキソ－６’－（トリフルオロメチル）－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）酢酸メチル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び５－フルオロピリミジン－２－アミン（４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＭｅ_３（ｎ－ヘプタン中１Ｍ、０．４６ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４０９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２８－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）．

【0301】

実施例１６
２－［５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソ－６’－（トリフルオロメチル）スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド

【化34】

２，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸：－７０℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の１，２－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２０．０ｇ、１０９．８ｍｍｏｌ）の溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、６５．９ｍＬ）を加えた。反応混合物を－７０℃で２時間攪拌した。次いで、混合物にドライアイス（５０ｇ）を加え、反応混合物を－７０℃で更に１時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを直接使用した。

【0302】

２－（１－シアノシクロプロピル）－３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸：－４０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（２．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニトリル（５９３ｍｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の溶液にＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２３．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を－４０℃で５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを直接使用した。

【0303】

２－（１－シアノシクロプロピル）－３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル：０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－（１－シアノシクロプロピル）－３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（２．０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ_３Ｉ（１．０４ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．５２ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0304】

５’－フルオロ－６’－（トリフルオロメチル）－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン：０℃のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１．０ｍＬ）中の２－（１－シアノシクロプロピル）－３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（４８１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＵＨＰ（１．６４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0305】

２－（５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソ－６’－（トリフルオロメチル）－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）酢酸メチル：０℃のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５’－フルオロ－６’－（トリフルオロメチル）－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン（１６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（３８１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ酢酸メチル（１４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水（３ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0306】

２－［５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソ－６’－（トリフルオロメチル）スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド：ＤＣＥ（２．０ｍＬ）中の２－（５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソ－６’－（トリフルオロメチル）－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）酢酸メチル（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に５－フルオロピリミジン－２－アミン（３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＡｌＭｅ_３（ｎ－ヘプタン中１Ｍ、０．５２ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で６時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４２７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３７－２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）．

【0307】

実施例１７
２－［６－ブロモ－４－メチル－１，３－ジオキソ－４－（トリフルオロメチル）イソキノリン－２－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド

【化35】

１－ブロモ－３－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチル－３－ニトロプロパン－２－イル）ベンゼン：－２０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－１－ブロモ－３－（３，３，３－トリフルオロ－１－ニトロプロパ－１－エン－２－イル）ベンゼン（２．０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の溶液にＣｕＩ（１．９３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ、３．３８ｍＬ）を加えた。反応混合物を－２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。

【0308】

２－（３－ブロモフェニル）－３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロパン－１－アミン：０℃のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチル－３－ニトロプロパン－２－イル）ベンゼン（９００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液にＮｉＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ（６８５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ_４（３２７ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２８２．１， ２８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0309】

２－（（（２－（３－ブロモフェニル）－３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロピル）カルバモイル）オキシ）安息香酸メチル：２０℃のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の２，２’－（カルボニルビス（オキシ））二安息香酸ジメチル（１３７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に２－（３－ブロモフェニル）－３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロパン－１－アミン（２４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４６０．０， ４６１．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0310】

６－ブロモ－４－メチル－４－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン：０℃のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２－（（（２－（３－ブロモフェニル）－３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロピル）カルバモイル）オキシ）安息香酸メチル（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にＴｆＯＨ（４５６ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３０７．９， ３０９．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0311】

６－ブロモ－４－メチル－４－（トリフルオロメチル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン：ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中の過ヨウ素酸（１７８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＣｒＯ_３（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で３０分間攪拌し、次いで、Ａｃ_２Ｏ（８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃まで冷却し、６－ブロモ－４－メチル－４－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で５．５時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３２２．０， ３２４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0312】

２－（６－ブロモ－４－メチル－１，３－ジオキソ－４－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）酢酸メチル：０℃のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－メチル－４－（トリフルオロメチル）イソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ酢酸メチル（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３９３．３， ３９５．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0313】

２－［６－ブロモ－４－メチル－１，３－ジオキソ－４－（トリフルオロメチル）イソキノリン－２－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド：２０℃のＤＣＥ（１．０ｍＬ）中の２－（６－ブロモ－４－メチル－１，３－ジオキソ－４－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）酢酸メチル（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び５－フルオロピリミジン－２－アミン（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＭｅ_３（ｎ－ヘプタン中１Ｍ、０．４６ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４７５．１， ４７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３－７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４６－５．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）．

【0314】

実施例１８
２－（６’－ブロモ－５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－シアノ－３－フルオロピリジン－２－イル）アセトアミド

【化36】

ＤＣＥ（１．０ｍＬ）中の２－（６’－ブロモ－５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）酢酸メチル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び６－アミノ－５－フルオロ－ピリジン－３－カルボニトリル（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＭｅ_３（ｎ－ヘプタン中１Ｍ、０．４２ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４６０．９， ４６２．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １１．１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００－７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２９－２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）．

【0315】

実施例１９
２－（６－ブロモ－１，３－ジオキソスピロ［イソキノリン－４，３’－オキセタン］－２－イル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド

【化37】

４－ブロモ－２－（３－シアノオキセタン－３－イル）安息香酸：－７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及びオキセタン－３－カルボニトリル（５０１ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２７９．９， ２８２．１ ［Ｍ－Ｈ］^－．

【0316】

４－ブロモ－２－（３－シアノオキセタン－３－イル）安息香酸メチル：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（３－シアノオキセタン－３－イル）安息香酸（９００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（１．３２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（９０６ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２９６．１， ２９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0317】

６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［イソキノリン－４，３’－オキセタン］－１－オン：０℃のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（３－シアノオキセタン－３－イル）安息香酸メチル（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びジクロロコバルト（１７６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ_４（１５３ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２６８．０， ２７０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0318】

６－ブロモ－１Ｈ－スピロ［イソキノリン－４，３’－オキセタン］－１，３（２Ｈ）－ジオン：ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中の過ヨウ素酸（１６３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＣｒＯ_３（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で３０分間攪拌し、次いで、酢酸アセチル（７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃まで冷却し、６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［イソキノリン－４，３’－オキセタン］－１－オン（１６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１５．５時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２８２．０， ２８４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0319】

２－（６－ブロモ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－スピロ［イソキノリン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）酢酸メチル：２０℃のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－スピロ［イソキノリン－４，３’－オキセタン］－１，３（２Ｈ）－ジオン（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び２－ヨード酢酸メチル（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３５４．０， ３５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0320】

２－（６－ブロモ－１，３－ジオキソスピロ［イソキノリン－４，３’－オキセタン］－２－イル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド：ＤＣＥ（１．０ｍＬ）中の２－（６－ブロモ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－スピロ［イソキノリン－４，３’－オキセタン］－２（３Ｈ）－イル）酢酸メチル（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び５－フルオロピリミジン－２－アミン（１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＭｅ_３（ｎ－ヘプタン中１Ｍ、０．１３ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４３４．９， ４３６．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４２－８．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）．

【0321】

実施例２０
２－（６’－ブロモ－５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－メチルピリミジン－２－イル）アセトアミド

【化38】

ＤＣＥ（５．０ｍＬ）中の２－（６’－ブロモ－５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）酢酸メチル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び５－メチルピリミジン－２－アミン（６２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＭｅ_３（ｎ－ヘプタン中１Ｍ、０．７１ｍＬ）を加えた。反応混合物を８５℃で２時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４３２．９， ４３４．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．３０－ ２．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０８－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）．

【0322】

実施例２１
２－（６’－ブロモ－５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）プロパンアミド

【化39】

２－（６’－ブロモ－５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）プロパン酸メチル：０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６’－ブロモ－５’－フルオロ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’－ジオン（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（４８７ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及び２－ブロモプロパン酸メチル（３５３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３７０．０， ３７２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0323】

２－（６’－ブロモ－５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）プロパンアミド：ＤＣＥ（３．０ｍＬ）中の２－（６’－ブロモ－５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）プロパン酸メチル（１１７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に５－フルオロピリミジン－２－アミン（５４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＡｌＭｅ_３（ｎ－ヘプタン中１Ｍ、０．６３ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で６時間攪拌した。反応混合物を水（１２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質をブライン（１２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４５０．９， ４５２．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．６１ （ｍ， ３Ｈ）．

【0324】

実施例２２
１－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド

【化40】

２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）プロパ－２－エン酸ｔｅｒｔ－ブチル：０℃のＤＣＭ（４５０ｍＬ）中のＰＰｈ_３（１２．８ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）及び６’－ブロモスピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’－ジオン（１３．０ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパ－２－イン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．１６ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３３６．０， ３３８．０ ［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］^＋．

【0325】

１－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：０℃のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（５．６１ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＨ（１．０２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、純度６０％）を加えた。反応混合物を２０℃で４０分間攪拌し、次いで、２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）プロパ－２－エン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３５０．０， ３５２．０ ［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］^＋．

【0326】

１－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）シクロプロパンカルボン酸メチル：ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の１－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（ＭｅＯＨ中４Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３６４．０， ３６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0327】

１－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド：ＤＣＥ（２．０ｍＬ）中の１－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び５－フルオロピリミジン－２－アミン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＭｅ_３（ｎ－ヘプタン中１Ｍ、０．１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４４５．０， ４４７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８－１．２６ （ｍ， ２Ｈ）．

【0328】

実施例２３
２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ブタンアミド

【化41】

２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）ブタン酸メチル：ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の６’－ブロモ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（３８９ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及び２－ブロモブタン酸メチル（３７４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３６６．０， ３６８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0329】

２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ブタンアミド：ＤＣＥ（１．０ｍＬ）中の２－（６’－ブロモ－１’，３’－ジオキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）ブタン酸メチル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に５－フルオロピリミジン－２－アミン（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＡｌＭｅ_３（ｎ－ヘプタン中１Ｍ、０．６８ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間、８０℃で更に１２時間、１００℃で更に１２時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（１５ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４４７．１， ４４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １０．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５－１．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0330】

実施例２４
２－（６’－ブロモ－５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’－イル）－Ｎ－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド

【化42】

トルエン（１．０ｍＬ）中の２－（６’－ブロモ－５’－フルオロ－１’，３’－ジオキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）酢酸メチル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＡｌＭｅ_３（トルエン中２Ｍ、０．２１ｍＬ）を加えた。反応混合物１１０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４５９．０， ４６１．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １２．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １１．４１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３７－２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）．

【0331】

以下の実施例を本明細書で開示されるプロセスに従って調製した。

【表4-1】

【表4-2】

【0332】

生物学的実施例１
化合物の生化学的アッセイ
ＴＨＰ－１細胞の培養手順
本明細書で提供される化合物を以下のアッセイで試験した。ＲＰＭＩ１６４０培地（８９％）、ＦＢＳ（１０％）、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（１％）、及び２－メルカプトエタノール（０．０５ｍＭ）を含有する細胞培養培地を利用した。凍結培地は、９０％ＦＢＳ及び１０％ＤＭＳＯで構成された。ＴＨＰ－１細胞を液体窒素から取り出し、３７℃の水浴に入れ、氷の痕跡が消えるまで解凍した。次いで、細胞を温めた細胞培養培地９ｍＬに加え、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を捨て、細胞を新しい細胞培養培地に再懸濁した。次いで、ＴＨＰ－１細胞を分割し、細胞培養培地中で培養し、２～３日ごとに継代した。細胞密度は、５×１０^５～１．５×１０^６の間の生細胞／ｍＬに維持する。

【0333】

凍結するために、細胞を新しい凍結培地に再懸濁し、細胞密度を５×１０^６細胞／ｍＬに調整した。細胞懸濁液をバイアルあたりアリコート１ｍＬに分注し、バイアルを－８０℃のフリーザーに移した。－８０℃で１日後、細胞バイアルを保管のための液体窒素フリーザーに移した。

【0334】

３８４－ウェルプレートでのＩＬ－１β分泌のアッセイ手順
ＰＭＡをＤＭＳＯ中に溶解して５ｍｇ／ｍＬのストック溶液を作製し、シングルユースのために１０μｌのアリコートで－２０℃で保存した。

【0335】

正常な増殖培地にＰＭＡを添加する。ＬＰＳを１ｍＬの水溶液で希釈して１ｍｇ／ｍＬのストック溶液を得、シングルユースのために１５μｌのアリコートで－２０℃で保存した。ニゲリシンを氷冷１００％エタノールで５ｍｇ／ｍＬ（６．７ｍＭ）に希釈し、シングルユースのために７５μＬのアリコートで－２０℃で保存した。無血清培地は、ＲＰＭＩ１６４０培地（９９％）、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（１％）、及び２－メルカプトエタノール（０．０５ｍＭ）を含有する。試験化合物の用量反応曲線を定量及び正規化するために使用した２つのコントロール条件は次のとおりであった：高コントロール＝２５ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ、５μＭのニゲリシン、０．５％ＤＭＳＯ、低コントロール＝２５ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ、０．５％ＤＭＳＯ。

【0336】

１日目：ＰＭＡによる分化
ＴＨＰ－１細胞を希釈し、１．０×１０^６細胞／ｍＬの濃度の懸濁液を得、所望の数のアッセイプレートが可能となるのに必要な懸濁液の総量を準備した。増殖培地にＰＭＡ（最終濃度５ｎｇ／ｍＬ）を添加し、細胞を５％ＣＯ_２の加湿雰囲気下３７℃で４０時間インキュベートした。

【0337】

３日目：ＬＰＳ及びニゲリシンの順次刺激によるプレーティング
各培養フラスコから全ての培地を注意深く吸引した。細胞を１ｘ ＤＰＢＳで注意深く洗浄した。次いで、細胞をトリプシンＬＥにより２３℃で５分間手早く消化し、直ちに細胞増殖培地に再懸濁した。再懸濁後、細胞を１０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、上清を捨てた。細胞をＤＰＢＳに再懸濁し、もう一度１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を捨て、細胞ペレットをＬＰＳ（最終濃度２５ｎｇ／ｍＬ）を添加した無血清培地に再懸濁することで、４５μＬの培地内の３０ＫのＴＨＰ－１細胞を３８４ウェルＰＤＬコートプレートの各ウェルに分注することが可能となった。次いで、３８４ウェルプレートを５％ＣＯ_２の加湿雰囲気下３７℃で２時間インキュベートした。その後、所望の濃度範囲にわたる試験化合物をＴｅｃａｎによって分注した。全てのウェルは、０．５％ＤＭＳＯの最終濃度に正規化した。次いで、プレートを５％ＣＯ_２の加湿雰囲気下３７℃で１時間インキュベートした。その後、５μＬの５ｍｇ／ｍＬニゲリシンストック溶液を適切なウェルのそれぞれに加え、プレートを１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離した。プレートを直ちに５％ＣＯ_２の加湿雰囲気下３７℃のインキュベータに２時間戻した。この後、３５μＬ／ウェルの上清を採取し、ｖ底プレートに移し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。これらの上清アリコートを、以下に記載されるようにＩＬ－Ｉβ検出キットを使用して分析した。必要であれば、試験試料を急速凍結し、分析するまで－８０℃で保存することもできる。
ＩＬ－１β検出

【0338】

各ＥＬＩＳＡプレートを調製するために、捕捉抗体（ｍＡｂ Ｍｔ１７５）をＰＢＳで最終濃度２μｇ／ｍＬに希釈し、次いで、この溶液の２０μＬをＥＬＩＳＡプレートの各ウェルに加えた。各プレートを４℃で一晩インキュベートした。翌日、捕捉抗体溶液を除去し、捨てた。各ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳＴで４回洗浄し、続いて、０．１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を添加したブロッキング緩衝液（Ｌｉｃｏｒ－９２７－４００１０）を２５μＬ／ウェルで加えた。次いで、各ＥＬＩＳＡプレートを２３℃で１時間インキュベートした。この後、ブロッキング緩衝液を除去し、捨てた。各ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳＴで４回洗浄した。この間に、アッセイランから得た上清アリコートを含むｖ底プレートを３００ｇで５分間遠心分離した後、上清試料を１５μＬ／ウェルで各ＥＬＩＳＡプレートに移した。次いで、各ＥＬＩＳＡプレートを２３℃で２時間インキュベートした。この後、上清試料を除去し、捨てた。各ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳＴで４回洗浄した。各ＥＬＩＳＡプレートに０．５μｇ／ｍＬのｍＡｂ ７Ｐ１０－ビオチン（ブロッキング緩衝液で１：１０００に希釈）を１５μＬ／ウェルで加えた。次いで、各ＥＬＩＳＡプレートを２３℃で１時間インキュベートした。この後、抗体溶液を除去し、捨てた。各ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳＴで４回洗浄した。各ＥＬＩＳＡプレートにストレプトアビジン－ＨＲＰ（ブロッキング緩衝液で１：２０００に希釈）を２０μＬ／ウェルで加えた。次いで、各ＥＬＩＳＡプレートを２３℃で１時間インキュベートした。この後、緩衝液を除去し、捨てた。各ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳＴで４回洗浄した。各ＥＬＩＳＡプレートにＨＲＰ基質を２０μＬ／ウェルで加えた。次いで、各ＥＬＩＳＡプレートを２３℃で２分間インキュベートした。この後、各ＥＬＩＳＡプレートに反応停止液を４０μＬ／ウェルで加えた。各ＥＬＩＳＡプレートを１２００ｒｐｍで３０秒間遠心分離した。

【0339】

次いで、マイクロプレートリーダーで、プレートを４５０ｎｍで読み取った。阻害率（％）は、以下のように算出した：
％阻害率＝（処理した試料－高コントロール）／（低コントロール－高コントロール）×１００

【0340】

試験した化合物の活性を以下の表３に示す：＋＋＋＝ＩＣ_５０＜１０μＭ；＋＋＝ＩＣ_５０ １０～１５μＭ；＋＝ＩＣ_５０＞１５μＭ。

【表3】

【0341】

別途の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。

【0342】

本明細書に例示的に記載される開示は、本明細書で具体的に開示されていない何らかの１つまたは複数の要素、１つまたは複数の制限がない場合でも好適に実施することができる。したがって、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語は、制限なく広範に解釈されるものとする。更に、本明細書で採用される用語及び表現は、説明のための用語として使用されており、限定するためのものではない。かかる用語及び表現の使用において、示される及び記載される特徴またはその部分の任意の等価物を除外することを意図するものではないが、特許請求される開示の範囲内で様々な変更が可能であることが認識される。

【0343】

本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、それぞれが参照により個別に援用されるのと同様に、その全体が参照により明示的に援用される。矛盾する場合には、定義を含め、本明細書が優先する。

【0344】

本開示を上記の実施形態に関連して説明してきたが、前述の説明及び実施例は例示を意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本開示の範囲内の他の態様、利点及び変更は、本開示が関係する当業者には明らかであろう。

【国際調査報告】