特表 2024-525562 小児における骨格異形成症を治療するためのＣ型ナトリウム利尿ペプチドバリアント

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-12

(54)【発明の名称】小児における骨格異形成症を治療するためのＣ型ナトリウム利尿ペプチドバリアント

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/22 20060101AFI20240705BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20240705BHJP

   C07K 14/00 20060101ALN20240705BHJP

   C07K 7/08 20060101ALN20240705BHJP

【ＦＩ】

A61K38/22

A61P19/08

C07K14/00 ZNA

C07K7/08

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024500232

(86)(22)【出願日】2022-07-11

(85)【翻訳文提出日】2024-01-25

(86)【国際出願番号】 US2022073605

(87)【国際公開番号】W WO2023283657

(87)【国際公開日】2023-01-12

(31)【優先権主張番号】63/220,275

(32)【優先日】2021-07-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/350,196

(32)【優先日】2022-06-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】506136483

【氏名又は名称】バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】デイ， ジョナサン

(72)【発明者】

【氏名】フィシェレバ， エレナ

【テーマコード（参考）】

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA18

4C084BA19

4C084BA20

4C084BA26

4C084CA53

4C084DB02

4C084MA17

4C084MA44

4C084MA66

4C084NA14

4C084ZA961

4C084ZA962

4C084ZC031

4C084ZC032

4C084ZC511

4C084ZC512

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA17

4H045BA18

4H045BA19

4H045BA20

4H045EA28

(57)【要約】

本開示は、小児における骨格異形成症の治療、及び長骨成長又は成長速度などの、骨格異形成症の１つ以上の症状の改善のための、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）のバリアントの使用、並びに骨格異形成症及び／又はＣＮＰ関連症状若しくは成分を有する他の障害における使用を提供する。本開示は、ＣＮＰバリアントペプチドが、特定の用量を超えて、かつ／若しくは本明細書に記載される特定の薬物投与レジーム下で投与されるとき、小児、例えば、２～５歳の小児における、具体的には２歳未満又は約２歳の小児における骨格異形成症を治療するため、１つ以上の骨格異形成症関連症状を治療するため、又はそれに罹患している対象における骨格異形成症の１つ以上の結果若しくは生理学的症状を改善するための、ＣＮＰバリアントペプチドの使用に関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

２歳未満又は約２歳の対象における骨格異形成症を治療する方法であって、前記対象に、前記対象における前記骨格異形成症を治療するのに有効な量のＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）バリアントを含む組成物を投与することを含み、前記ＣＮＰバリアントが、ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７）（配列番号１）、
ＧＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｇｌｙ－ＣＮＰ５３）（配列番号２）、
ＰＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－ＣＮＰ５３）（配列番号３）、
ＭＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－ＣＮＰ５３）（配列番号４）、
ＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ－５３（Ｍ４８Ｎ）］（配列番号５）、
ＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－５２）（配列番号６）、ＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－５１）（配列番号７）、
ＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－５０）（配列番号８）、ＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４９）（配列番号９）、ＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４８）（配列番号１０）、
ＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４７）（配列番号１１）、ＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４６）（配列番号１２）、ＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４５）（配列番号１３）、ＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４４）（配列番号１４）、ＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４３）（配列番号１５）、ＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４２）（配列番号１６）、ＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４１）（配列番号１７）、ＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４０）（配列番号１８）、ＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３９）（配列番号１９）、ＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３８）（配列番号２０）、ＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３７）（配列番号２１）、ＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３６）（配列番号２２）、
ＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３５）（配列番号２３）、
ＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３４）（配列番号２４）、
ＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３３）（配列番号２５）、
ＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３２）（配列番号２６）、
ＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３１）（配列番号２７）、
ＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３０）（配列番号２８）、
ＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２９）（配列番号２９）、
ＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２８）（配列番号３０）、
ＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２７）（配列番号３１）、
ＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２６）（配列番号３２）、
ＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２５）（配列番号３３）、
ＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２４）（配列番号３４）、
ＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２３）（配列番号３５）、
ＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２１）（配列番号３６）、
ＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２０）（配列番号３７）、
ＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－１９）（配列番号３８）、
ＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－１８）（配列番号３９）、
ＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ３７（Ｍ３２Ｎ）（配列番号４０）、
ＰＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－ＣＮＰ３７）（配列番号４１）、
ＭＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－ＣＮＰ３７）（配列番号４２）、
ＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７）（配列番号４３）、
ＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７（Ｍ３２Ｎ）］（配列番号４４）、ＭＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７）（配列番号４５）、ＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＨＳＡ－ＣＮＰ２７）（配列番号４６）、ＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＨＳＡ－ＣＮＰ２７（Ｍ２２Ｎ）］（配列番号４７）、ＰＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－ＨＳＡ－ＣＮＰ２７）（配列番号４８）、ＭＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－ＨＳＡ－ＣＮＰ２７）（配列番号４９）、ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５０）、ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号５１）、ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５２）、
ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５３）、ＰＥＧ１Ｋ－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５４）、ＰＥＧ１Ｋ－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号５５）、
ＰＥＧ１Ｋ－ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５６）、ＰＥＧ１Ｋ－ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５７）、ＰＥＯ１２－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５８）、ＰＥＯ１２－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号５９）、ＰＥＯ１２－ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６０）、ＰＥＯ１２－ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６１）、ＰＥＯ２４－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６２）、ＰＥＯ２４－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号６３）、
ＰＥＯ２４－ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６４）、及びＰＥＯ２４－ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６５）からなる群から選択される、方法。

【請求項2】

２歳未満又は約２歳の対象における長骨成長を増加させる方法であって、
前記対象に、長骨成長を増加させるのに有効な量のＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）バリアントを含む組成物を投与することを含み、前記ＣＮＰバリアントが、ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７）（配列番号１）、
ＧＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｇｌｙ－ＣＮＰ５３）（配列番号２）、
ＰＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－ＣＮＰ５３）（配列番号３）、
ＭＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－ＣＮＰ５３）（配列番号４）、
ＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ－５３（Ｍ４８Ｎ）］（配列番号）、
ＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－５２）（配列番号６）、
ＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－５１）（配列番号７）、ＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－５０）（配列番号８）、
ＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４９）（配列番号９）、ＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４８）（配列番号１０）、
ＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４７）（配列番号１１）、ＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４６）（配列番号１２）、ＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４５）（配列番号１３）、
ＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４４）（配列番号１４）、ＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４３）（配列番号１５）、ＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４２）（配列番号１６）、ＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４１）（配列番号１７）、ＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４０）（配列番号１８）、ＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３９）（配列番号１９）、
ＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３８）（配列番号２０）、
ＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３７）（配列番号２１）、
ＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３６）（配列番号２２）、
ＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３５）（配列番号２３）、
ＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３４）（配列番号２４）、
ＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３３）（配列番号２５）、
ＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３２）（配列番号２６）、
ＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３１）（配列番号２７）、
ＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３０）（配列番号２８）、
ＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２９）（配列番号２９）、
ＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２８）（配列番号３０）、
ＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２７）（配列番号３１）、
ＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２６）（配列番号３２）、
ＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２５）（配列番号３３）、
ＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２４）（配列番号３４）、
ＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２３）（配列番号３５）、
ＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２１）（配列番号３６）、
ＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２０）（配列番号３７）、
ＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－１９）（配列番号３８）、
ＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－１８）（配列番号３９）、
ＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ３７（Ｍ３２Ｎ）（配列番号４０）、
ＰＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－ＣＮＰ３７）（配列番号４１）、
ＭＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－ＣＮＰ３７）（配列番号４２）、
ＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７）（配列番号４３）、
ＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７（Ｍ３２Ｎ）］（配列番号４４）、ＭＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７）（配列番号４５）、ＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＨＳＡ－ＣＮＰ２７）（配列番号４６）、ＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＨＳＡ－ＣＮＰ２７（Ｍ２２Ｎ）］（配列番号４７）、ＰＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－ＨＳＡ－ＣＮＰ２７）（配列番号４８）、ＭＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－ＨＳＡ－ＣＮＰ２７）（配列番号４９）、ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５０）、ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号５１）、ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５２）、
ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５３）、ＰＥＧ１Ｋ－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５４）、ＰＥＧ１Ｋ－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号５５）、
ＰＥＧ１Ｋ－ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５６）、ＰＥＧ１Ｋ－ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５７）、ＰＥＯ１２－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５８）、ＰＥＯ１２－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号５９）、ＰＥＯ１２－ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６０）、ＰＥＯ１２－ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６１）、ＰＥＯ２４－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６２）、ＰＥＯ２４－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号６３）、
ＰＥＯ２４－ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６４）、及びＰＥＯ２４－ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６５）からなる群から選択される、方法。

【請求項3】

２歳未満又は約２歳の対象における成長速度を増加させる方法であって、前記対象に、前記対象における成長速度を増加させるのに有効な量のＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）バリアントを含む組成物を投与することを含み、前記ＣＮＰバリアントが、ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７）（配列番号１）、
ＧＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｇｌｙ－ＣＮＰ５３）（配列番号２）、
ＰＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－ＣＮＰ５３）（配列番号３）、
ＭＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－ＣＮＰ５３）（配列番号４）、
ＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ－５３（Ｍ４８Ｎ）］（配列番号５）、
ＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－５２）（配列番号６）、
ＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－５１）（配列番号７）、ＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－５０）（配列番号８）、
ＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４９）（配列番号９）、ＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４８）（配列番号１０）、
ＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４７）（配列番号１１）、ＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４６）（配列番号１２）、ＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４５）（配列番号１３）、
ＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４４）（配列番号１４）、ＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４３）（配列番号１５）、ＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４２）（配列番号１６）、ＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４１）（配列番号１７）、ＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４０）（配列番号１８）、ＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３９）（配列番号１９）、
ＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３８）（配列番号２０）、
ＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３７）（配列番号２１）、
ＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３６）（配列番号２２）、
ＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３５）（配列番号２３）、
ＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３４）（配列番号２４）、
ＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３３）（配列番号２５）、
ＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３２）（配列番号２６）、
ＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３１）（配列番号２７）、
ＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３０）（配列番号２８）、
ＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２９）（配列番号２９）、
ＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２８）（配列番号３０）、
ＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２７）（配列番号３１）、
ＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２６）（配列番号３２）、
ＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２５）（配列番号３３）、
ＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２４）（配列番号３４）、
ＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２３）（配列番号３５）、
ＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２１）（配列番号３６）、
ＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２０）（配列番号３７）、
ＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－１９）（配列番号３８）、
ＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－１８）（配列番号３９）、
ＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ３７（Ｍ３２Ｎ）（配列番号４０）、
ＰＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－ＣＮＰ３７）（配列番号４１）、
ＭＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－ＣＮＰ３７）（配列番号４２）、
ＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７）（配列番号４３）、
ＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７（Ｍ３２Ｎ）］（配列番号４４）、ＭＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７）（配列番号４５）、ＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＨＳＡ－ＣＮＰ２７）（配列番号４６）、ＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＨＳＡ－ＣＮＰ２７（Ｍ２２Ｎ）］（配列番号４７）、
ＰＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－ＨＳＡ－ＣＮＰ２７）（配列番号４８）、ＭＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－ＨＳＡ－ＣＮＰ２７）（配列番号４９）、ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］）（配列番号５０）、ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号５１）、ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５２）、ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５３）、ＰＥＧ１Ｋ－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５４）、ＰＥＧ１Ｋ－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号５５）、ＰＥＧ１Ｋ－ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５６）、ＰＥＧ１Ｋ－ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５７）、ＰＥＯ１２－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５８）、ＰＥＯ１２－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号５９）、ＰＥＯ１２－ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６０）、ＰＥＯ１２－ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６１）、ＰＥＯ２４－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６２）、ＰＥＯ２４－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号６３）、ＰＥＯ２４－ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６４）、及びＰＥＯ２４－ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６５）からなる群から選択される、方法。

【請求項4】

成長速度の増加が、前記対象におけるベースラインを少なくとも２５％上回る立位高によって測定される場合、年換算された成長速度の増加であるか、又は前記成長速度の増加が、前記対象におけるベースラインを少なくとも４０％上回る立位高によって測定される場合、年換算された成長速度の増加である、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記成長速度の増加が、立位高、座位高、体重、頭囲、上腕長、下腕長、上脚長、下脚長、手長、又は足長を測定することによって評価される、請求項３又は４に記載の方法。

【請求項6】

前記対象における血中ヘモグロビン濃度、血中血小板数、血中電解質濃度、血中尿素窒素濃度、血中クレアチニン濃度、血中アルカリホスファターゼ濃度、血中アラニンアミノトランスフェラーゼ濃度、又は血中アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ濃度の臨床的に顕著な変化をもたらさない、請求項３～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

（ａ）－０．０５～０．０５の上半身長対下半身長比の変化、
（ｂ）－０．０５～０．０５の上腕長対前腕長比の変化、及び／又は
（ｃ）－０．０５～０．０５の上脚長対下脚長比の変化をもたらす、請求項３～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

（ａ）前記組成物が、１日１回投与されるか、
（ｂ）前記組成物が、少なくとも６ヶ月の期間にわたって１日１回投与されるか、又は
（ｃ）前記組成物が、少なくとも１２ヶ月の期間にわたって１日１回投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記組成物が、皮下投与を介して前記対象に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記組成物が、毎日、１日毎、週に３回、週に２回、又は週に１回投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記組成物が、３０μｇ／ｋｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記対象が、約６ヶ月～約２歳である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記対象が、約０～約６ヶ月齢である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記投与量が、前記対象が２歳であるとき１５μｇ／ｋｇまで減少され得る、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記骨格異形成症が、低リン血症性くる病、軟骨無形成症、軟骨低形成症、低身長、小人症、骨軟骨異形成症、致死性異形成症、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症（ｃｈｏｎｄｒｏｄｙｓｐｌａｓｉａ ｐｕｎｃｔａｔａ）、同型接合性軟骨無形成症、屈曲肢異形成症、先天性致死低ホスファターゼ症、周産期致死型骨形成不全症、短肋骨多指症候群、軟骨低形成症、肢根型点状軟骨異形成症、Ｊａｎｓｅｎ型骨幹端異形成症、先天性脊椎骨端異形成症（ｓｐｏｎｄｙｌｏｅｐｉｐｈｙｓｅａｌ ｄｙｓｐｌａｓｉａ ｃｏｎｇｅｎｉｔａ）、成長不全性骨形成症（ａｔｅｌｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ）、捻曲性異形成症、先天性短大腿骨、Ｌａｎｇｅｒ型中間肢（ｍｅｓｏｍｅｌｉｃ）異形成症、Ｎｉｅｖｅｒｇｅｌｔ型中間肢異形成症、Ｒｏｂｉｎｏｗ症候群、Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ症候群、先端異骨症（ａｃｒｏｄｙｓｏｓｔｏｓｉｓ）、末梢異骨症（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｄｙｓｏｓｔｏｓｉｓ）、Ｋｎｉｅｓｔ異形成症、線維性軟骨発生症（ｆｉｂｒｏｃｈｏｎｄｒｏｇｅｎｅｓｉｓ）、Ｒｏｂｅｒｔｓ症候群、肢端四肢中部短縮性異形成症、小肢症、Ｍｏｒｑｕｉｏ症候群、Ｋｎｉｅｓｔ症候群、複合有機栄養性（ｍｅｔａｔｒｏｐｈｉｃ）異形成症、脊椎骨端骨幹端（ｓｐｏｎｄｙｌｏｅｐｉｍｅｔａｐｈｙｓｅａｌ）異形成症、ＮＰＲ２変異、ＳＨＯＸ変異（Ｔｕｒｎｅｒ症候群／Ｌｅｒｉ Ｗｅｉｌｌ）、ＰＴＰＮ１１変異（Ｎｏｏｎａｎ症候群）、及び特発性低身長からなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記骨格異形成症が、軟骨無形成症である、請求項９に記載の方法。

【請求項17】

前記組成物が、１つ以上の薬学的賦形剤を更に含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記組成物が、クエン酸一水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、トレハロース二水和物、Ｄ－マンニトール、Ｌ－メチオニン、及びポリソルベート８０を含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記ＣＮＰバリアントが、
ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ－３７）（配列番号１）、ＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｇｌｙ－ＣＮＰ－３７）（配列番号４３）、ＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３８）（配列番号２０）、
ＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ－３７（Ｍ３２Ｎ）］（配列番号４０）、
ＭＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－ＣＮＰ－３７）（配列番号４２）、
ＰＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－ＣＮＰ－３７）（配列番号４１）、
ＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［Ｇｌｙ－ＣＮＰ－３７（Ｍ３２Ｎ）（配列番号４４）、ＭＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ－３７）（配列番号４５）、
ＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３７）（配列番号２１）、
ＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３６）（配列番号２２）、
ＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３５）（配列番号２３）、及び
ＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３４）（配列番号２４）からなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記ＣＮＰバリアントが、
ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ－３７）（配列番号１）、及びＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３８）（配列番号２０）からなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

２歳未満の対象における骨格異形成症を治療することにおける使用のためのＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）バリアントを含む組成物であって、前記ＣＮＰバリアントペプチドが、前記対象に約３０μｇ／ｋｇの量で投与され、
ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７）（配列番号１）、
ＧＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｇｌｙ－ＣＮＰ５３）（配列番号２）、
ＰＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－ＣＮＰ５３）（配列番号３）、
ＭＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－ＣＮＰ５３）（配列番号４）、
ＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ－５３（Ｍ４８Ｎ）］（配列番号５）、
ＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－５２）（配列番号６）、
ＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－５１）（配列番号７）、
ＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－５０）（配列番号８）、ＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４９）（配列番号９）、
ＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４８）（配列番号１０）、ＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４７）（配列番号１１）、ＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４６）（配列番号１２）、
ＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４５）（配列番号１３）、ＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４４）（配列番号１４）、
ＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４３）（配列番号１５）、ＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４２）（配列番号１６）、ＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４１）（配列番号１７）、ＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４０）（配列番号１８）、ＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３９）（配列番号１９）、
ＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３８）（配列番号２０）、
ＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３７）（配列番号２１）、
ＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３６）（配列番号２２）、
ＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３５）（配列番号２３）、
ＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３４）（配列番号２４）、
ＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３３）（配列番号２５）、
ＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３２）（配列番号２６）、
ＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３１）（配列番号２７）、
ＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３０）（配列番号２８）、
ＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２９）（配列番号２９）、
ＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２８）（配列番号３０）、
ＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２７）（配列番号３１）、
ＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２６）（配列番号３２）、
ＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２５）（配列番号３３）、
ＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２４）（配列番号３４）、
ＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２３）（配列番号３５）、ＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２１）（配列番号３６）、
ＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２０）（配列番号３７）、
ＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－１９）（配列番号３８）、
ＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－１８）（配列番号３＊）、
ＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ３７（Ｍ３２Ｎ）（配列番号４０）、
ＰＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－ＣＮＰ３７）（配列番号４１）、
ＭＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－ＣＮＰ３７）（配列番号４２）、
ＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７）（配列番号４３）、
ＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７（Ｍ３２Ｎ）］（配列番号４４）、ＭＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７）（配列番号４５）、ＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＨＳＡ－ＣＮＰ２７）（配列番号４６）、ＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＨＳＡ－ＣＮＰ２７（Ｍ２２Ｎ）］（配列番号４７）、ＰＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－ＨＳＡ－ＣＮＰ２７）（配列番号４８）、ＭＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－ＨＳＡ－ＣＮＰ２７）（配列番号４９）、ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］）（配列番号５０）、ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号５１）、ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５２）、ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５３）、
ＰＥＧ１Ｋ－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５４）、ＰＥＧ１Ｋ－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号５５）、ＰＥＧ１Ｋ－ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５６）、ＰＥＧ１Ｋ－ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５７）、ＰＥＯ１２－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５８）、
ＰＥＯ１２－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号５９）、ＰＥＯ１２－ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６０）、ＰＥＯ１２－ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６１）、ＰＥＯ２４－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６２）、ＰＥＯ２４－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号６３）、ＰＥＯ２４－ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６４）、及びＰＥＯ２４－ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６５）からなる群から選択される、組成物。

【請求項22】

２歳未満の対象における骨格異形成症を治療するための医薬品の製造のためのＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）バリアントを含む製剤の使用であって、前記ＣＮＰバリアントペプチドが、前記対象に約３０μｇ／ｋｇの量で投与され、ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７）（配列番号１）、
ＧＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｇｌｙ－ＣＮＰ５３）（配列番号２）、
ＰＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－ＣＮＰ５３）（配列番号３）、
ＭＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－ＣＮＰ５３）（配列番号４）、
ＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ－５３（Ｍ４８Ｎ）］（配列番号５）、
ＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－５２）（配列番号６）、
ＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－５１）（配列番号７）、
ＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－５０）（配列番号８）、ＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４９）（配列番号９）、
ＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４８）（配列番号１０）、ＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４７）（配列番号１１）、ＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４６）（配列番号１２）、
ＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４５）（配列番号１３）、ＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４４）（配列番号１４）、ＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４３）（配列番号１５）、ＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４２）（配列番号１６）、ＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４１）（配列番号１７）、ＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４０）（配列番号１８）、ＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３９）（配列番号１９）、ＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３８）（配列番号２０）、
ＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３７）（配列番号２１）、
ＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３６）（配列番号２２）、
ＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３５）（配列番号２３）、
ＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３４）（配列番号２４）、
ＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３３）（配列番号２５）、
ＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３２）（配列番号２６）、
ＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３１）（配列番号２７）、
ＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３０）（配列番号２８）、
ＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２９）（配列番号２９）、
ＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２８）（配列番号３０）、
ＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２７）（配列番号３１）、
ＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２６）（配列番号３２）、
ＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２５）（配列番号３３）、
ＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２４）（配列番号３４）、
ＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２３）（配列番号３５）、
ＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２１）（配列番号３６）、
ＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２０）（配列番号３７）、
ＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－１９）（配列番号３８）、
ＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－１８）（配列番号３９）、
ＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ３７（Ｍ３２Ｎ）（配列番号４０）、
ＰＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－ＣＮＰ３７）（配列番号４１）、
ＭＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－ＣＮＰ３７）（配列番号４２）、
ＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７）（配列番号４３）、
ＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７（Ｍ３２Ｎ）］（配列番号４４）、ＭＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７）（配列番号４５）、ＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＨＳＡ－ＣＮＰ２７）（配列番号４６）、ＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＨＳＡ－ＣＮＰ２７（Ｍ２２Ｎ）］（配列番号４７）、ＰＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－ＨＳＡ－ＣＮＰ２７）（配列番号４８）、ＭＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－ＨＳＡ－ＣＮＰ２７）（配列番号４９）、ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５０）、ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号５１）、ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５２）、ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５３）、
ＰＥＧ１Ｋ－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５４）、ＰＥＧ１Ｋ－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号５５）、ＰＥＧ１Ｋ－ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５６）、ＰＥＧ１Ｋ－ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５７）、ＰＥＯ１２－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５８）、
ＰＥＯ１２－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号５９）、ＰＥＯ１２－ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６０）、ＰＥＯ１２－ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６１）、ＰＥＯ２４－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６２）、ＰＥＯ２４－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号６３）、ＰＥＯ２４－ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６４）、及びＰＥＯ２４－ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６５）からなる群から選択される、使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０２１年７月９日に出願された、米国仮特許出願第６３／２２０，２７５号及び２０２２年６月８日に出願された米国仮特許出願第６３／３５０，１９６号の優先権利益を主張する。

【0002】

電子的に提出された資料の参照による組み込み
本開示の一部である、配列表は、本明細書と同時に．ＸＭＬフォーマットで提出される。配列表を含むテキストファイルの名称は、「５７０３８＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ．ｘｍｌ」であり、これは２０２２年７月７日に作成され、サイズは６５，０８７バイトである。配列表の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0003】

開示の分野
本開示は、概して、小児における骨格異形成症を治療するためのＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）のバリアントの使用に関する。

【背景技術】

【0004】

背景
ナトリウム利尿ペプチドファミリーは、３つの構造的に関連するペプチドからなる：心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）（ＡＮＰ前駆体タンパク質、ＮＰＰＡについて、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００６１６３）、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）（ＢＮＰ前駆体タンパク質、ＮＰＰＢについて、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２５１２）、及びＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１６８：８６３－８７０（１９９０）（ＣＮＰ前駆体タンパク質、ＮＰＰＣについて、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０７７７２０）（Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１０：９０７－９１２（１９９２））。これらの小さな一本鎖ペプチド（ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ）は、１７アミノ酸ループ構造を有し（Ｌｅｖｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３９：８６３－８７０（１９９８））、複数の生物学的プロセスにおいて重要な役割を有する。ＡＮＰ及びＢＮＰは、グアナリルシクラーゼ（ｇｕａｎａｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ）Ａ（ＧＣ－Ａ）とも呼ばれる、ナトリウム利尿ペプチド受容体Ａ（ＮＰＲ－Ａ）に結合して活性化し、より高い細胞内環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）レベルをもたらす。同様に、ＣＮＰは、ＮＰＲ－Ｂ（ＧＣ－Ｂ）と相互作用して、ｃＧＭＰの生成を刺激する（Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１０：１１１１－１１１４（１９９２））。第３のタイプの受容体、ＮＰＲ－Ｃは、ナトリウム利尿ペプチドの各々に高親和性で結合し、主に細胞外コンパートメントからペプチドを捕捉し、ペプチドを、それらが分解される、リソソームに堆積させるように機能する（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３８：６７５－６７８（１９８７））。ＡＮＰ及びＢＮＰは、主に心臓の筋肉細胞内で産生され、心血管恒常性において重要な役割を有すると考えられる（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５２：１２０－１２３（１９９１））。ＣＮＰは、中枢神経系、生殖管、骨、血管内皮など、より広く発現している（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，４９：４１９－４２６（２００７））。

【0005】

ヒトでは、ＣＮＰは、最初にナトリウム利尿ペプチド前駆体Ｃ（ＮＰＰＣ）遺伝子から一本鎖１２６アミノ酸ｐｒｅ－ｐｒｏポリペプチドとして産生される（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１６８：８６３－８７０（１９９０））。シグナルペプチドの除去は、プロＣＮＰをもたらし、エンドプロテアーゼであるフューリンによる更なる切断は、活性な５３アミノ酸ペプチド（ＣＮＰ－５３）を生成し、これは再度分泌及び切断され、成熟した２２アミノ酸ペプチド（ＣＮＰ－２２）を産生する（Ｗｕ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：２５８４７－８５２（２００３））。ＣＮＰ－５３とＣＮＰ－２２とはそれらの分布が異なり、ＣＮＰ－５３は組織で優勢であるが、ＣＮＰ－２２は主に血漿及び脳脊髄液に見られる（Ｊ．Ａｌｆｏｎｚｏ，Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ．Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ．Ｒｅｓ．，２６：２６９－２９７（２００６））。軟骨における優勢なＣＮＰ形態は不明である。ＣＮＰ－５３及びＣＮＰ－２２の両方は、ＮＰＲ－Ｂに同様に結合する。更に、それらの両方は、用量依存的かつ同様の方法でｃＧＭＰ産生を誘導する（ＶＴ Ｙｅｕｎｇ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１７：１０１－１０６（１９９６））。

【0006】

天然ＣＮＰ遺伝子及びポリペプチドは、以前に記載されている。米国特許第５，３５２，７７０号は、ヒトＣＮＰと同一の配列のブタ脳から単離及び精製されたＣＮＰ－２２、並びに心血管適応症の治療におけるその使用を開示する。米国特許第６，０３４，２３１号は、ｐｒｏＣＮＰ（１２６アミノ酸）のヒト遺伝子及びポリペプチド、並びにヒトＣＮＰ－５３遺伝子及びポリペプチドを開示する。

【0007】

細胞外空間からのＣＮＰのクリアランスは、ＣＮＰを急速に分解する、膜結合中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）の作用（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２９１（Ｐｔ １）：８３－８８（１９９３））を通して、及びＣＮＰに結合し、ＣＮＰを、ＣＮＰが分解される、リソソームに沈着させる、ＮＰＲ－Ｃを通して発生する。ＣＮＰは、正常なヒトにおいて２．６分のインビボ半減期を有することが示されている（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，７８：１４２８－３５（１９９４））。ＣＮＰの低血漿濃度（Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｏｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１９（Ｓｕｐｐｌ．１）Ｓ２０（２００４））及び多数の組織におけるＮＰＲ－Ｂとのその共発現は、ＣＮＰが主に自己分泌／パラクリンメカニズムを通して機能することを示す。

【0008】

上記のように、ＣＮＰは、グアニリルシクラーゼＢ（ＧＣ－Ｂ）とも呼ばれる、ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ（ＮＰＲ－Ｂ）に結合して活性化し、より高い細胞内環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）レベルをもたらす。ｃＧＭＰ生成によって媒介される下流シグナル伝達は、軟骨内骨化を含む多種多様な生物学的プロセスに影響を及ぼす。したがって、この経路における成分のいずれかの上昇又は低下したレベルは、異常な骨又は軟骨成長をもたらし得る。例えば、マウスモデルにおけるＣＮＰ又はＮＰＲ－Ｂのいずれかのノックアウトは、より短い長骨及び椎骨を伴う矮小化された表現型を有する動物をもたらす。適切なＣＮＰシグナル伝達をブロックするヒトＮＰＲ－Ｂの変異が同定されており、小人症を引き起こす（Ｏｌｎｅｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．９１（４）：１２２９－１２３２（２００６）、Ｂａｒｔｅｌｓ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．７５：２７－３４（２００４））。対照的に、高レベルのＣＮＰを産生するように操作されたマウスは、細長い長骨及び椎骨を示す。

【0009】

軟骨無形成症は、線維芽細胞成長因子受容体３（ＦＧＦＲ－３）の遺伝子の常染色体優性変異の結果であり、軟骨形成の異常を引き起こす。ＦＧＦＲ－３は通常、軟骨細胞の成長、したがって骨の成長に対して負の調節効果を持っている。軟骨無形成症では、変異型のＦＧＦＲ－３が構成的に活性であり、これにより骨が著しく短縮される。軟骨細胞増殖及び分化の両方は、妨害されているようであり、著しく短い成長板軟骨をもたらす（Ｐ．Ｋｒｅｊｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１１８：５０８９－５１００（２００５））。内軟骨骨化は、縦方向の長骨成長を制御するプロセスである。成長板の４つの帯、静止、増殖、肥大、及び石灰化の帯がある。成長板において、ＮＰＲ－Ｂは、増殖細胞によって発現され、ＮＰＲ－Ｃは、肥大細胞によって発現される（Ｙａｍａｓｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１２７：１７７－１７９（２０００））。正常な軟骨内骨成長において、軟骨細胞は、柱状に組織化し、成長板の増殖帯において増殖する。これらの柱は、軟骨無形成症患者では組織化されていない。追加的に、肥大帯は、細胞が大きくなり、最終的にはアポトーシス（溶解）し、骨細胞侵入及びミネラル化をもたらす場所である。肥大軟骨細胞及び帯の全体的なサイズは、軟骨無形成症患者において正常患者よりもはるかに小さい。ＣＮＰは、軟骨細胞及び骨成長の正の調節因子であるＮＰＲ－Ｂのアゴニストである。ＣＮＰ／ＮＰＲ－Ｂの下流シグナル伝達は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）のレベルでＦＧＦＲ－３経路を阻害する。ＭＡＰＫでの阻害は、成長板の増殖及び肥大帯における軟骨細胞の増殖及び分化を促進し、骨成長をもたらす。

【0010】

ヒトでは、ＦＧＦＲ－３の変異を活性化することが遺伝性小人症の主な原因である。ＦＧＦＲ－３を活性化したマウスは、骨格異形成症の最も一般的な形態である軟骨無形成症のモデルとして機能し、ＣＮＰの過剰発現はこれらの動物を小人症から救済する。したがって、ＣＮＰ及びＣＮＰの機能的バリアントは、様々な骨格異形成症の治療のための潜在的な治療法である。
ＣＮＰの治療的使用は、現在その短い血漿半減期によって制限されており、これはヒトにおいてインビボで２．６分であることが示されている（Ｈｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，７８：１４２８－３５（１９９４））。ヒト血漿中に典型的に見られる固有レベル（約５ｐＭ）を超えてＣＮＰ濃度を増加させるためには、全身投与されたＣＮＰを使用する全てのヒト及び動物試験において連続注入が必要であった。ＣＮＰの半減期がヒト血漿中で低減する２つのメカニズムは、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）による分解及びナトリウム利尿ペプチド受容体Ｃ（ＮＰＲ－Ｃ）によるクリアランスである（Ｏｌｎｅｙ，Ｇｒｏｗｔｈ Ｈｏｒｍ．＆ＩＧＦ Ｒｅｓ．，１６：Ｓ６－Ｓ１４（２００６））。より長いインビボ血清半減期を有し、野生型ＣＮＰと同様又はその改善された活性を示すＣＮＰバリアントは、持続可能な治療戦略にとって重要である。
ＣＮＰの様々な類似体及び誘導体の生物学的活性が評価されている。例えば、バソナトリン（ｖａｓｏｎａｔｒｉｎ）ペプチド（ＶＮＰ）として指定されるＣＮＰ－２２のキメラ及びＡＮＰの５－アミノ酸Ｃ末端を開示する米国特許第７，２７６，４８１号、ＰＣＴ公開第９４／２０５３４号を参照されたい。米国特許第８，１９８，２４２号、同第８，５９８，１２１号、同第９，９０７，８３４号、及び同第１０，６４６，５５０号は、軟骨無形成症などの、骨格異形成症を治療するためのＣＮＰバリアントの使用を開示する。米国特許第７，６４２，２４３号及び同第８，６５８，３７３号は、関節炎を治療するためのＣＮＰ－２２又はＣＮＰ－５３のバリアントの使用を記載する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0011】

【特許文献1】米国特許第５，３５２，７７０号明細書

【特許文献2】米国特許第６，０３４，２３１号明細書

【特許文献3】米国特許第７，２７６，４８１号明細書

【特許文献4】国際公開第９４／２０５３４号

【特許文献5】米国特許第８，１９８，２４２号明細書

【特許文献6】米国特許第８，５９８，１２１号明細書

【特許文献7】米国特許第９，９０７，８３４号明細書

【特許文献8】米国特許第１０，６４６，５５０号明細書

【特許文献9】米国特許第７，６４２，２４３号明細書

【特許文献10】米国特許第８，６５８，３７３号明細書

【非特許文献】

【0012】

【非特許文献1】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１６８：８６３－８７０（１９９０）

【非特許文献2】Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１０：９０７－９１２（１９９２）

【非特許文献3】Ｌｅｖｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３９：８６３－８７０（１９９８）

【非特許文献4】Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１０：１１１１－１１１４（１９９２）

【非特許文献5】Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３８：６７５－６７８（１９８７）

【非特許文献6】Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５２：１２０－１２３（１９９１）

【非特許文献7】Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，４９：４１９－４２６（２００７）

【非特許文献8】Ｗｕ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：２５８４７－８５２（２００３）

【非特許文献9】Ｊ．Ａｌｆｏｎｚｏ，Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ．Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ．Ｒｅｓ．，２６：２６９－２９７（２００６）

【非特許文献10】ＶＴ Ｙｅｕｎｇ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１７：１０１－１０６（１９９６）

【非特許文献11】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２９１（Ｐｔ １）：８３－８８（１９９３）

【非特許文献12】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，７８：１４２８－３５（１９９４）

【非特許文献13】Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｏｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１９（Ｓｕｐｐｌ．１）Ｓ２０（２００４）

【非特許文献14】Ｏｌｎｅｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．９１（４）：１２２９－１２３２（２００６）

【非特許文献15】Ｂａｒｔｅｌｓ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．７５：２７－３４（２００４）

【非特許文献16】Ｐ．Ｋｒｅｊｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１１８：５０８９－５１００（２００５）

【非特許文献17】Ｙａｍａｓｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１２７：１７７－１７９（２０００）

【非特許文献18】Ｈｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，７８：１４２８－３５（１９９４）

【非特許文献19】Ｏｌｎｅｙ，Ｇｒｏｗｔｈ Ｈｏｒｍ．＆ＩＧＦ Ｒｅｓ．，１６：Ｓ６－Ｓ１４（２００６）

【発明の概要】

【0013】

概要
本開示は、ＣＮＰバリアントペプチドが、特定の用量を超えて、かつ／若しくは本明細書に記載される特定の薬物投与レジーム下で投与されるとき、小児、例えば、２～５歳の小児における、具体的には２歳未満又は約２歳の小児における骨格異形成症を治療するため、１つ以上の骨格異形成症関連症状を治療するため、又はそれに罹患している対象における骨格異形成症の１つ以上の結果若しくは生理学的症状を改善するための、ＣＮＰバリアントペプチドの使用に関する。ＣＮＰバリアントペプチドの投与は、軟骨無形成症対象における改善された成長速度をもたらすことができることが本明細書に開示されている。

【0014】

様々な実施形態において、本開示は、約２歳～約５歳の対象における骨格異形成症を治療する方法であって、対象に、対象における骨格異形成症を治療するか、又は骨格異形成症の少なくとも１つの症状若しくは生理学的結果を改善するのに有効な量のＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）バリアントを含む組成物を投与することを含み、ＣＮＰバリアントが、本明細書に開示されるＣＮＰバリアントからなる群から選択される、方法を提供する。

【0015】

様々な実施形態において、本開示は、２歳未満又は約２歳の対象における骨格異形成症を治療する方法であって、対象に、対象における骨格異形成症を治療するか、又は骨格異形成症の少なくとも１つの症状若しくは生理学的結果を改善するのに有効な量のＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）バリアントを含む組成物を投与することを含み、ＣＮＰバリアントが、本明細書に開示されるＣＮＰバリアントからなる群から選択される、方法を提供する。

【0016】

様々な実施形態において、組成物は、３０μｇ／ｋｇの用量で投与される。様々な実施形態において、対象は、約６ヶ月～約２歳である。様々な実施形態において、対象は、０～約６ヶ月齢である。様々な実施形態において、対象は、約３～約６ヶ月齢である。様々な実施形態において、対象は、０～約３ヶ月齢である。様々な実施形態において、対象が約２歳未満で治療を開始する場合、投与量は、対象が２歳に達するときに１５μｇ／ｋｇまで減少され得る。

【0017】

一実施形態において、治療は、増加した絶対成長、改善又は増加した成長速度、増加したＱＣＴ骨塩密度（ＢＭＤ）、成長板形態の改善、増加した長骨成長、脊椎の形態の改善、改善又は増加した肘関節可動域、及び減少した睡眠時無呼吸からなる群から選択される骨格異形成症の１つ以上の症状の改善である。

【0018】

一実施形態において、骨格異形成症は、軟骨無形成症、軟骨低形成症、低身長、小人症、骨軟骨異形成症、致死性異形成症、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症（ｃｈｏｎｄｒｏｄｙｓｐｌａｓｉａ ｐｕｎｃｔａｔａ）、同型接合性軟骨無形成症、屈曲肢異形成症、先天性致死低ホスファターゼ症、周産期致死型骨形成不全症、短肋骨多指症候群、軟骨低形成症、肢根型点状軟骨異形成症、Ｊａｎｓｅｎ型骨幹端異形成症、先天性脊椎骨端異形成症（ｓｐｏｎｄｙｌｏｅｐｉｐｈｙｓｅａｌ ｄｙｓｐｌａｓｉａ ｃｏｎｇｅｎｉｔａ）、成長不全性骨形成症（ａｔｅｌｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ）、捻曲性異形成症、先天性短大腿骨、Ｌａｎｇｅｒ型中間肢（ｍｅｓｏｍｅｌｉｃ）異形成症、Ｎｉｅｖｅｒｇｅｌｔ型中間肢異形成症、Ｒｏｂｉｎｏｗ症候群、Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ症候群、先端異骨症（ａｃｒｏｄｙｓｏｓｔｏｓｉｓ）、末梢異骨症（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｄｙｓｏｓｔｏｓｉｓ）、Ｋｎｉｅｓｔ異形成症、線維性軟骨発生症（ｆｉｂｒｏｃｈｏｎｄｒｏｇｅｎｅｓｉｓ）、Ｒｏｂｅｒｔｓ症候群、肢端四肢中部短縮性異形成症、小肢症、Ｍｏｒｑｕｉｏ症候群、Ｋｎｉｅｓｔ症候群、複合有機栄養性（ｍｅｔａｔｒｏｐｈｉｃ）異形成症、脊椎骨端骨幹端（ｓｐｏｎｄｙｌｏｅｐｉｍｅｔａｐｈｙｓｅａｌ）異形成症、ＮＰＲ２変異、ＳＨＯＸ変異（Ｔｕｒｎｅｒ症候群／Ｌｅｒｉ Ｗｅｉｌｌ）、ＰＴＰＮ１１変異（Ｎｏｏｎａｎ症候群）、及び特発性低身長からなる群から選択される。一実施形態において、骨格異形成症は、軟骨無形成症である。

【0019】

２歳未満又は約２歳の対象における長骨成長を増加させる方法であって、ＣＮＰバリアントペプチドを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、投与することが、長骨成長を増加させる、方法も提供される。約２歳～約５歳の対象における長骨成長を増加させる方法であって、ＣＮＰバリアントペプチドを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、投与することが、長骨成長を増加させる、方法も提供される。一実施形態において、対象は、軟骨無形成症を有する。

【0020】

本開示はまた、２歳未満又は約２歳の対象における成長の速度（すなわち、成長速度）を増強又は増加させる方法であって、ＣＮＰバリアントペプチドを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、投与することが、対象における成長速度を増強又は増加させる、方法を企図する。約２歳～約５歳の対象における成長の速度（すなわち、成長速度）を増強又は増加させる方法であって、ＣＮＰバリアントペプチドを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、投与することが、対象における成長速度を増強又は増加させる、方法も提供される。一実施形態において、対象は、軟骨無形成症を有する。様々な実施形態において、成長速度の増強又は増加は、対象におけるベースラインからの２５％～５０％の変化の範囲の年換算された成長速度の増加である。一実施形態において、成長速度の増強又は増加は、対象におけるベースラインからの少なくとも約２５％、より好ましくは少なくとも約４０％の変化の年換算された成長速度の増加である。

【0021】

成長速度の増強は、立位高、座位高、体重、頭囲、上腕長、下腕長、上脚長、下脚長、手長、及び／又は足長を測定することによって評価され得ることが企図される。

【0022】

本明細書に記載される様々な方法及び組成物において、ＣＮＰバリアントペプチドは、
ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７）（配列番号１）、
ＧＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｇｌｙ－ＣＮＰ５３）（配列番号２）、
ＰＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－ＣＮＰ５３）（配列番号３）、
ＭＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－ＣＮＰ５３）（配列番号４）、
ＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ－５３（Ｍ４８Ｎ）］（配列番号５）、
ＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－５２）（配列番号６）、
ＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－５１）（配列番号７）、
ＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－５０）（配列番号８）、ＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４９）（配列番号９）、
ＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４８）（配列番号１０）、ＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４７）（配列番号１１）、ＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４６）（配列番号１２）、
ＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４５）（配列番号１３）、ＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４４）（配列番号１４）、ＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４３）（配列番号１５）、ＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４２）（配列番号１６）、ＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４１）（配列番号１７）、ＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４０）（配列番号１８）、
ＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３９）（配列番号１９）、
ＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３８）（配列番号２０）、
ＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３７）（配列番号２１）、
ＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３６）（配列番号２２）、
ＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３５）（配列番号２３）、
ＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３４）（配列番号２４）、
ＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３３）（配列番号２５）、
ＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３２）（配列番号２６）、
ＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３１）（配列番号２７）、
ＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３０）（配列番号２８）、
ＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２９）（配列番号２９）、
ＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２８）（配列番号３０）、
ＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２７）（配列番号３１）、
ＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２６）（配列番号３２）、
ＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２５）（配列番号３３）、
ＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２４）（配列番号３４）、
ＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２３）（配列番号３５）、
ＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２１）（配列番号３６）、
ＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２０）（配列番号３７）、
ＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－１９）（配列番号３８）、
ＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－１８）（配列番号３９）、
ＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ３７（Ｍ３２Ｎ）（配列番号４０）、
ＰＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－ＣＮＰ３７）（配列番号４１）、
ＭＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－ＣＮＰ３７）（配列番号４２）、
ＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７）（配列番号４３）、
ＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７（Ｍ３２Ｎ）］（配列番号４４）、ＭＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７）（配列番号４５）、ＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＨＳＡ－ＣＮＰ２７）（配列番号４６）、ＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＨＳＡ－ＣＮＰ２７（Ｍ２２Ｎ）］（配列番号４７）、ＰＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－ＨＳＡ－ＣＮＰ２７）（配列番号４８）、ＭＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－ＨＳＡ－ＣＮＰ２７）（配列番号４９）、ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５０）、ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号５１）、ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５２）、
ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５３）、ＰＥＧ１Ｋ－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５４）、ＰＥＧ１Ｋ－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号５５）、
ＰＥＧ１Ｋ－ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５６）、ＰＥＧ１Ｋ－ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５７）、ＰＥＯ１２－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５８）、ＰＥＯ１２－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号５９）、ＰＥＯ１２－ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６０）、ＰＥＯ１２－ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６１）、ＰＥＯ２４－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６２）、ＰＥＯ２４－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号６３）、
ＰＥＯ２４－ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６４）、及びＰＥＯ２４－ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６５）からなる群から選択される。

【0023】

様々な実施形態において、ＣＮＰバリアントは、
ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ－３７）（配列番号１）、
ＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｇｌｙ－ＣＮＰ－３７）（配列番号４３）、
ＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３８）（配列番号２０）、
ＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ－３７（Ｍ３２Ｎ）］（配列番号４０）、
ＭＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－ＣＮＰ－３７）（配列番号４２）、
ＰＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－ＣＮＰ－３７）（配列番号４１）、
ＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［Ｇｌｙ－ＣＮＰ－３７（Ｍ３２Ｎ）（配列番号４４）、ＭＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ－３７）（配列番号４５）、ＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３７）（配列番号２１）、
ＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３６）（配列番号２２）、
ＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３５）（配列番号２３）、及び
ＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３４）（配列番号２４）からなる群から選択される。

【0024】

様々な実施形態において、ＣＮＰバリアントは、ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ－３７）（配列番号１）、及びＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３８）（配列番号２０）からなる群から選択される。

【0025】

本明細書に記載される様々な方法において、投与されるＣＮＰバリアントペプチドの量は、約１５μｇ／ｋｇ～約１００μｇ／ｋｇ、好ましくは約１５μｇ／ｋｇ～約６０μｇ／ｋｇ、より好ましくは約３０μｇ／ｋｇ～約６０μｇ／ｋｇの範囲である。様々な実施形態において、投与されるＣＮＰバリアントペプチドの量は、少なくとも約１５μｇ／ｋｇ、又は少なくとも約３０μｇ／ｋｇである。

【0026】

本明細書に記載される様々な方法において、ＣＮＰバリアントペプチド又はそれを含む組成物若しくは製剤は、皮下又は非経口のいずれか、好ましくは皮下投与される。ＣＮＰバリアントペプチドは、他の経路によって投与されることも企図される。例示的な投与の経路は、皮下、関節内、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮内、髄腔内、腹腔内、筋肉内、皮内、髄腔内、局所、経皮、又は経粘膜投与を含むが、これらに限定されない。

【0027】

本明細書に記載される様々な方法において、ＣＮＰバリアントペプチド又はそれを含む組成物若しくは製剤は、対象に、単一治療で又は複数用量で投与される。複数用量は、１日１回、又は治療の経過にわたって複数用量で投与され得る。様々な実施形態において、ＣＮＰバリアントペプチド又はそれを含む組成物若しくは製剤は、単一用量又は複数用量で、毎日、２日毎、３日毎、１週間当たり２回、１週間当たり３回、１週間毎、２週間毎、３週間毎、１ヶ月毎、６週間毎、２ヶ月毎、３ヶ月毎、又は治療医師によって適切とみなされる他の頻度で投与されることが企図される。特に好ましい実施形態において、ＣＮＰバリアントペプチド又はそれを含む組成物若しくは製剤は、対象に、１日１回、少なくとも１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、又はそれ以上の期間にわたって投与される。

【0028】

本明細書に記載される方法の特定の実施形態において、ＣＮＰバリアントペプチド又はそれを含む組成物若しくは製剤の投与は、予防的又は治療的処理の期間、続いて回復期間にわたって可能にするように調整される。例えば、ＣＮＰバリアントペプチド又はそれを含む組成物若しくは製剤は、関節内、皮下、静脈内、又は別の様式によって毎日又は１週間当たり複数回、一定の期間にわたって投与され得、治療なしの期間が続き、次いでサイクルが繰り返される。いくつかの実施形態において、治療の初期期間（例えば、毎日又は１週間当たり複数回のＣＮＰバリアントペプチドの投与）は、３日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、又は１２週間である。関連する実施形態において、無治療の期間は、３日、１週間、２週間、３週間又は４週間続く。特定の実施形態において、ＣＮＰバリアントペプチドの投薬レジメンは、３日にわたって毎日、続いて３日休止、又は１週間にわたって毎日若しくは１週間当たり複数回、続いて３日若しくは１週間休止、又は２週間にわたって毎日若しくは１週間当たり複数回、続いて１週間若しくは２週間休止、又は３週間にわたって毎日若しくは１週当たり複数回、続いて１、２、若しくは３週間休止、又は４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２週間にわたって毎日若しくは１週間当たり複数回、続いて１、２、３、若しくは４週間休止である。

【0029】

本明細書に記載される様々な方法において、ＣＮＰバリアントペプチド又はそれを含む組成物若しくは製剤の投与は、グレード２以上と評価される対象において有害事象を引き起こさないか又はもたらさないことが好ましい。本明細書に記載される方法の他の実施形態において、ＣＮＰバリアントペプチド又はそれを含む組成物若しくは製剤の投与は、当該対象における血中ヘモグロビン濃度、血中血小板数、血中電解質濃度、血中尿素窒素濃度、血中クレアチニン濃度、血中アルカリホスファターゼ濃度、血中アラニンアミノトランスフェラーゼ濃度、及び／又は血中アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ濃度の臨床的に顕著な変化をもたらさない。

【0030】

本明細書に記載される様々な方法において、好ましい実施形態において、ＣＮＰバリアントペプチド又はそれを含む組成物若しくは製剤の投与は、ベースライン（すなわち、ＣＮＰバリアントペプチド又はそれを含む組成物若しくは製剤の投与前）と比較して、約－０．２５～約０．２５、約－０．２０～約０．２０、約－０．１５～約０．１５、約－０．１０～約０．１０、又は約－０．０５～約０．０５の、（ｉ）上半身長対下半身長比、（ｉｉ）上腕長対前腕長比、又は（ｉｉｉ）上脚長対下脚長比の変化をもたらす。

【0031】

様々な実施形態において、本開示は、ＣＮＰバリアントペプチドを含む組成物若しくは製剤、又は本明細書に記載される方法におけるＣＮＰバリアントペプチドを含む組成物若しくは製剤の使用を提供する。一実施形態において、組成物又は製剤は、薬学的に許容される賦形剤、担体、又は希釈剤を更に含む。特定の実施形態において、組成物は、約４～約６のｐＨを有するクエン酸／シトラート緩衝液又は酢酸／アセタート緩衝液を含む、液体又は凍結乾燥のいずれかの、製剤から調製される。様々な実施形態において、ｐＨは、約５．５である。

【0032】

第２の薬剤の投与を更に含む、本明細書に記載される治療の方法も企図される。

【0033】

様々な実施形態において、本明細書に記載される方法及び組成物又は製剤において使用されるＣＮＰバリアントペプチドは、１つの疎水性酸に結合することができ、１つ以上の疎水性酸に結合することができる。疎水性酸の非限定的な例としては、直鎖又は分岐、飽和又は不飽和Ｃ５～Ｃ１２カルボン酸（例えば、ペンタン酸、ヘプタン酸など）及び天然脂肪酸が挙げられる。疎水性酸は、１つ以上のアミノ酸残基のＮ末端、Ｃ末端、及び／又は側鎖に結合することができる。一実施形態において、疎水性酸は、Ｎ末端にコンジュゲートされる。

【0034】

更に別の実施形態において、本発明の方法及び組成物に使用されるＣＮＰバリアントペプチドは、ＣＮＰバリアントペプチドを含む、キメラ、又は融合タンパク質、及び切断可能なペプチド若しくはタンパク質、又はペプチドタグである。例示的な切断可能なタンパク質又はペプチドとしては、これらに限定されないが、ヒスチジン（例えば、ヘキサ－Ｈｉｓ）タグ、ＴＡＦ１２：ヒト転写因子ＴＡＦ１２、ＫＳＩ：ケトステロイドイソメラーゼ、ＭＢＰ：マルトース結合タンパク質、１３－Ｇａｌ：１３－ガラクトシダーゼ、ＧＳＴ：グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ、Ｔｒｘ：チオレドキシン、ＣＢＤ：キチン結合ドメイン、ＢＭＰＭ：ＢＭＰ－２変異、ＳＵＭＯ、ＣＡＴ、ＴｒｐＥ、ブドウ球菌タンパク質Ａ、ブドウ球菌タンパク質、デンプン結合タンパク質、エンドグルカナーゼＡのセルロース結合ドメイン、エキソグルカナーゼＣｅｘのセルロース結合ドメイン、ビオチン結合ドメイン、ｒｅｃＡ、Ｆｌａｇ、ｃ－Ｍｙｃ、ポリ（Ｈｉｓ）、ポリ（Ａｒｇ）、ポリ（Ａｓｐ）、ポリ（Ｇｌｎ）、ポリ（Ｐｈｅ）、ポリ（Ｃｙｓ）、緑色蛍光タンパク質、赤色蛍光タンパク質、黄色蛍光タンパク質、シアン蛍光タンパク質、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、抗体エピトープ、及びそれらの断片が挙げられる。

【0035】

様々な実施形態において、方法において有用なＣＮＰバリアントペプチドは、モノマー又はダイマーであり得る。関連する実施形態において、ダイマーＣＮＰバリアントペプチドのモノマーは、リンカーを介して若しくはリンカーなしでＮ末端をＮ末端に、リンカーを介して若しくはリンカーなしでＮ末端をＣ末端に、又はリンカーを介して若しくはリンカーなしでＣ末端をＣ末端に結合することができる。

【0036】

本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、ＣＮＰバリアントペプチドは、野生型ＣＮＰ－２２と実質的に同じ又はより良好な生物学的活性を有し得る。例えば、ＣＮＰバリアントペプチドは、例えば、ｃＧＭＰの生成を刺激するＮＰＲ－Ｂ（ＧＣ－Ｂ）との相互作用に関して、野生型ＣＮＰ－２２の活性の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上を保持し得るか、又はＣＮＰ－２２よりも大きな活性を有し得る。代替的に、又は加えて、ＣＮＰバリアントペプチドは、軟骨細胞増殖、軟骨細胞分化、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ／ＭＥＫ（Ｒａｆ－１）キナーゼシグナル伝達経路の阻害、及び軟骨内骨化を促進することを含むがこれらに限定されない、軟骨内骨成長及び軟骨細胞活性を調節することに関して、野生型ＣＮＰ－２２の活性の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上を保持し得るか、又はＣＮＰ－２２よりも大きな活性を有し得る。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、ＣＮＰバリアントペプチドは、野生型ＣＮＰ－２２のアミノ酸６～２２又は１～２２と少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上同一又は相同であるアミノ酸配列を含み得る。

【0037】

様々な実施形態において、ＣＮＰバリアントペプチドは、任意に、例えば、Ｎ末端及び／又はＣ末端に、コンジュゲーション又は伸長を有して、軟骨標的化を促進し、腎クリアランスを低減し、かつ／又はＮＥＰ分解に対する耐性を増加させることができる。そのようなコンジュゲーション又は伸長は、例えば、ポリＡｓｐ、ポリＧｌｕ、軟骨標的化ペプチド、シアロタンパク質、ＰＥＧ、炭水化物、疎水性酸、ＮＰＰＣ若しくは非ＣＮＰ（ポリ）ペプチド、又はそれらの組み合わせから形成又は誘導される分子又は配列を含むことができる。

【0038】

ＣＮＰバリアントペプチドは、例えば、ヘプタン酸、ペンタン酸、又は脂肪酸などの、疎水性ポリマー又は非ポリマー部分にコンジュゲートすることができることが更に企図される。疎水性部分は、リジン、セリン、システイン、若しくはスレオニンを含むがこれらに限定されない、アミノ酸残基の側鎖にコンジュゲートすることができるか、又はＣＮＰバリアントのＮ末端及び／若しくはＣ末端に結合することができる。

【0039】

様々な実施形態において、ＣＮＰバリアントは、合成ポリマー基を含む。様々な実施形態において、バリアントは、加水分解可能なリンカーを介してバリアントに結合された合成ポリマー基を含む。様々な実施形態において、合成ポリマー基は、親水性ポリマー部分を含む。様々な実施形態において、親水性ポリマー部分は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。

【0040】

様々な実施形態において、本開示は、ＣＮＰバリアントペプチド、任意に別の生物学的に活性な薬剤、及び任意に薬学的に許容される賦形剤、担体、又は希釈剤を含む薬学的組成物の使用を提供する。様々な実施形態において、組成物は、非経口注射に好適な無菌薬学的組成物である。いくつかの実施形態において、組成物は、実質的に純粋な、例えば、少なくとも約９０％又は９５％の純粋なＣＮＰバリアントペプチドを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約５％、４％、３％、２％、１％、又は０．５％未満の汚染物質、例えば、他のヒトタンパク質、ブタタンパク質、又はＣＮＰ－５３若しくはその断片（所望のＣＮＰバリアントペプチドを除く）を含有する。様々な実施形態において、無菌組成物は、骨格異形成症又は本明細書に開示される骨格異形成症の１つ以上の症状若しくは生理学的結果を治療又は予防するために対象に投与される。

【0041】

本明細書で有用なＣＮＰバリアントペプチドは、有利にＣＮＰ活性を保持し、増加した血清半減期を示す。ＣＮＰ活性の保持は、例えば、所望のインビボ生物学的効果の保持、又は同じ濃度（例えば、１μＭのＣＮＰペプチド若しくはＥＤ８０よりも大きい）下、ＣＮＰ－２２のｃＧＭＰ刺激活性の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、若しくは少なくとも約１００％の保持として示され得る。いくつかの実施形態において、ＣＮＰバリアントペプチドは、ＣＮＰ－２２と比較して、血清半減期の少なくとも約１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、又は４０倍の増加を示す。

【0042】

関連する実施形態において、本明細書に記載されるＣＮＰバリアントペプチドは、野生型ＣＮＰ－２２と比較して、増加したＮＥＰ耐性を有し、増加した半減期を示す。一実施形態において、ＣＮＰバリアントペプチドの半減期は、野生型ＣＮＰ－２２と比較して、約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は約１００％増加する。

【0043】

２歳未満又は約２歳の小児における骨格異形成症及び骨格異形成症に関連する症状又は本明細書に記載される他の生理学的症状の治療のための医薬品の調製における、本明細書に記載される、前述のＣＮＰバリアントペプチド、又はそれを含む組成物若しくは製剤のいずれかの使用も企図される。約２歳～約５歳の小児における骨格異形成症及び骨格異形成症に関連する症状又は本明細書に記載される他の生理学的症状の治療のための医薬品の調製における、本明細書に記載される、前述のＣＮＰバリアントペプチド、又はそれを含む組成物若しくは製剤のいずれかの使用も企図される。任意に、好適な使用説明書を有する、前述のＣＮＰバリアントペプチド、又はそれを含む組成物若しくは製剤のいずれかを含む、シリンジ、例えば、単回使用の又は予め充填されたシリンジ、無菌密封された容器、例えば、バイアル、ボトル、容器、及び／又はキット若しくはパッケージも企図される。

【0044】

ＣＮＰバリアントは、（ａ）本明細書に記載されるＣＮＰバリアントペプチド、並びに（ｂ）緩衝剤、等張剤、安定剤、及び吸着防止剤からなる群から選択される１つ以上の成分を含む製剤中にあることも企図される。特に好ましい実施形態において、製剤に使用される緩衝剤は、クエン酸一水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、又は２つの組み合わせであり得る。更に他の好ましい実施形態において、本発明の製剤に使用される等張剤は、トレハロース二水和物、Ｄ－マンニトール、又は２つの組み合わせであり得る。他の好ましい実施形態において、本発明の製剤で使用される安定剤は、Ｌ－メチオニンである。更に他の好ましい実施形態において、本発明の製剤に使用される吸着防止剤は、ポリソルベート８０である。

【0045】

様々な実施形態において、方法で有用な製剤は、凍結乾燥されるか、液体形態であるか、又は以前に凍結乾燥された形態から再構成された液体形態である。特定の実施形態において、方法で有用な製剤は、防腐剤フリーであり、任意に、１型未処理ホウケイ酸ガラスバイアル内に含有され得る。任意に、製剤は、約５．０～約６．０の範囲、好ましくは約５．５のｐＨを有する。

【0046】

いくつかの実施形態において、組成物は液体製剤である。特定の実施形態において、製剤は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌ、又は約０．５ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌ、又は約１ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌ、又は約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、又は約０．５ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、又は約０．５～５ｍｇ／ｍｌ、又は約０．５～３ｍｇ／ｍｌ、又は約０．５ｍｇ／ｍｌ～約２．０ｍｇ／ｍｌ、又は約０．８～約２．０ｍｇ／ｍｌ、又は約１ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲のＣＮＰバリアントを含む。様々な実施形態において、ＣＮＰバリアントは、０．５ｍｇ／ｍＬ～２ｍｇ／ｍＬの濃度である。様々な実施形態において、ＣＮＰバリアントは、０．８ｍｇ／ｍＬ～２ｍｇ／ｍＬの濃度である。様々な実施形態において、ＣＮＰバリアントは、０．８ｍｇ／ｍＬの濃度である。様々な実施形態において、ＣＮＰバリアントは、２．０ｍｇ／ｍＬの濃度である。様々な実施形態において、ＣＮＰバリアントは、凍結乾燥粉末から再構成される。様々な実施形態において、製剤のＣＮＰバリアントペプチドは、ＣＮＰ－３８又はＰｒｏ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ－３７（ＢＭＮ１１１）である。

【0047】

他の実施形態において、方法において有用な製剤は、本明細書に記載されるＣＮＰバリアントペプチド、クエン酸一水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、トレハロース二水和物、Ｄ－マンニトール、Ｌ－メチオニン、及びポリソルベート８０を含む。特定の実施形態において、ＣＮＰバリアントペプチドは、約０．５ｍｇ／ｍｌ～約２．０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、クエン酸一水和物は、約０．１５ｍｇ／ｍｌ～約０．４０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、クエン酸ナトリウム二水和物は、約０．５ｍｇ／ｍｌ～約１．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、トレハロース二水和物は、約３０ｍｇ／ｍｌ～約７０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、Ｄ－マンニトールは、約１０ｍｇ／ｍｌ～約２０．０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、Ｌ－メチオニンは、約０．５ｍｇ／ｍｌ～約１．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、ポリソルベート８０は、約０．０１ｍｇ／ｍｌ～約０．１ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。様々な実施形態において、ＣＮＰバリアントは、約２．０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、クエン酸一水和物は、約０．２８ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、クエン酸ナトリウム二水和物は、約１．０８ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、トレハロース二水和物は、約５８．０１ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、Ｄ－マンニトールは、約１５．０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、Ｌ－メチオニンは、約０．７３ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、ポリソルベート８０は、約０．０５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。様々な実施形態において、ＣＮＰバリアントは、約０．８ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、クエン酸一水和物は、約０．２８ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、クエン酸ナトリウム二水和物は、約１．０８ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、トレハロース二水和物は、約５８．０１ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、Ｄ－マンニトールは、約１５．０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、Ｌ－メチオニンは、約０．７３ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、ポリソルベート８０は、約０．０５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。

【0048】

本明細書に記載される、各特徴若しくは実施形態、又は組み合わせは、本開示の態様のいずれかの非限定的で例示的な例であり、したがって本明細書に記載される任意の他の特徴若しくは実施形態、又は組み合わせと組み合わせ可能であることが意図されることが理解される。例えば、特徴が、「一実施形態」、「いくつかの実施形態」、「更なる実施形態」、「特定の例示的な実施形態」、及び／又は「別の実施形態」などの言葉で記載される場合、これらの種類の実施形態の各々は、あらゆる可能な組み合わせを列挙する必要なく、本明細書に記載される、いずれかの他の特徴、又は特徴の組み合わせと組み合わされることが意図される特徴の非限定的な例である。このような特徴又は特徴の組み合わせは、本開示の態様のいずれにも適用される。範囲内に収まっている値の例が開示される場合、これらの例はいずれも、ある範囲に関する可能な終点として企図されており、このような終点と終点とのありとあらゆる数値が企図されており、上限終点及び下限終点のありとあらゆる組み合わせが想定されている。

【図面の簡単な説明】

【0049】

【図1】コホート１～３における５２週間のボソリチド（ｖｏｓｏｒｉｔｉｄｅ）治療についての試験群の人口統計学的構成を示す。

【図2】５２週間の治療での試験コホート１～３についてのベースラインＺスコアを表す。

【図3】５２週間にわたる試験コホート１～３についてのベースラインＡＧＶ及びベースラインＡＧＶの変化を表す。

【図4】５２週間の治療後の経時的な身長Ｚスコアの正の変化を示す。

【発明を実施するための形態】

【0050】

本開示は、２歳未満又は約２歳の小児における骨格異形成症、骨格異形成症の１つ以上の症状又は生理学的結果、並びに骨格異形成症及び／又はＣＮＰ関連症状若しくは成分を有する他の障害を治療するためにＣＮＰバリアントペプチドを使用する方法に関する。骨格異形成症におけるＣＮＰバリアントペプチドでの治療は、骨格異形成症の１つ以上の症状若しくは生理学的結果を低減するか、それを必要とする対象における長骨成長を増加させるか、又はそれを必要とする対象における、例えば、骨格異形成症に罹患している対象における成長速度を改善若しくは増加させる。

【0051】

定義
別段に記載されない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む、本出願で使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。

【0052】

明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」並びに定冠詞「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数形及び単数形の指示対象を含む。

【0053】

「約」又は「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値についての許容可能な誤差範囲内を意味し、これは、その値がどのように測定又は決定されるかに一部依存する。特定の実施形態において、「約」又は「およそ」という用語は、１、２、３、又は４標準偏差以内を意味する。特定の実施形態において、「約」又は「およそ」という用語は、指定された値又は範囲の３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、又は０．０５％以内を意味する。「約」又は「およそ」という用語が、一連の２つ以上の数値の最初の数値の前にあるときはいつでも、「約」又は「およそ」という用語は、その一連の数値の各々に適用されることが理解される。

【0054】

標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９２）を含む、参照文献に見られ得る。本開示の実施は、別段に示されない限り、当該分野の技術内で、合成有機化学、質量分析、分取及び分析クロマトグラフィー、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、並びに薬理学の特定の従来の方法を使用し得る。例えば、Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ（Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）、Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００４）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８９）、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｓ．Ｃｏｌｏｗｉｃｋ ａｎｄ Ｎ．Ｋａｐｌａｎ ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）を参照されたい。

【0055】

上記又は下記にかかわらず、本明細書に引用される全ての出版物、特許、及び特許出願は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0056】

以下のアミノ酸略語は、本文全体を通して使用される。

【表7】

【0057】

従来の表記法は、ポリペプチド及びペプチド配列を描写するために本明細書で使用され、ポリペプチド又はペプチド配列の左端は、アミノ末端であり、ポリペプチド配列の右端は、カルボキシル末端である。

【0058】

一実施形態において、方法に有用な本明細書に記載されるＣＮＰバリアントペプチドは、ＣＮＰバリアントペプチドをコードするポリヌクレオチドを使用して、組換え手段を介して生成される。このようなポリヌクレオチドによって発現されるＣＮＰバリアントペプチドは、ＣＮＰバリアントをコードするポリヌクレオチドの発現に好適な条件下で培地中で宿主細胞を成長させることと、発現産物を宿主細胞又は培養培地から単離することと、を含む、方法によって産生され得る。実際の発現産物は、任意の翻訳後プロセシングに応じて、コードされたタンパク質産物とはわずかに異なり得る。本発明のＣＮＰバリアントペプチドを産生するための方法は、少なくとも参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第８，１９８，２４２号に開示される。

【0059】

２つ以上のポリヌクレオチド又はポリペプチド配列の文脈における、「同一」及び「同一性」パーセントという用語は、以下の配列比較アルゴリズムのうちの１つを使用して、又は目視検査によって測定される場合、最大対応について比較及びアラインされるとき、同じであるか、又は同じである特定のパーセンテージのヌクレオチド若しくはアミノ酸残基を有する２つ以上の配列又は部分配列を指す。

【0060】

２つの核酸又はポリペプチドの文脈における、「実質的に相同」又は「実質的に同一」という語句は、一般に、以下の配列比較アルゴリズムのうちの１つを使用して、又は目視検査によって測定される場合、最大対応について比較及びアラインされるとき、少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又は９８％のヌクレオチド又はアミノ酸残基同一性を有する２つ以上の配列又は部分配列を指す。特定の実施形態において、実質的な相同性又は同一性は、少なくとも約２５、５０、１００、又は１５０残基長である配列の領域にかけて存在する。別の実施形態において、配列は、一方又は両方の比較バイオポリマーの全長にかけて実質的に相同又は同一である。

【0061】

配列比較のために、典型的には、１つの配列は、試験配列が比較される、参照配列として作用する。配列比較アルゴリズムを使用するとき、試験及び参照配列がコンピュータに入力され、必要に応じて、部分配列座標が指定され、配列アルゴリズムプログラムパラメータが指定される。次いで、配列比較アルゴリズムは、指定されたプログラムパラメータに基づいて、参照配列に対する試験配列についての配列同一性パーセントを計算する。

【0062】

比較のための配列の最適なアラインメントは、例えば、Ｓｍｉｔｈ＆Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．，２：４８２（１９８１）の局所相同性アルゴリズムによって、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ＆Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，４８：４４３（１９７０）の相同性アラインメントアルゴリズムによって、Ｐｅａｒｓｏｎ＆Ｌｉｐｍａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５：２４４４（１９８８）の相同性の検索方法によって、これらのアルゴリズムのコンピュータ化された実装（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩにおけるＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、及びＴＦＡＳＴＡ）によって、又は目視検査によって行うことができる。有用なアルゴリズムの一例は、ＰＩＬＥＵＰであり、これは、Ｆｅｎｇ＆Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．，３５：３５１－３６０（１９８７）のプログレッシブアラインメント方法の単純化を使用し、Ｈｉｇｇｉｎｓ＆Ｓｈａｒｐ，ＣＡＢＩＯＳ，５：１５１－１５３（１９８９）によって記載される方法に類似している。配列の複数のアラインメントを生成するのに有用な別のアルゴリズムは、Ｃｌｕｓｔａｌ Ｗである（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２２：４６７３￢４６８０（１９９４））。配列同一性及び配列類似性パーセントを決定するのに好適なアルゴリズムの一例は、ＢＬＡＳＴアルゴリズムである（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２１５：４０３－４１０（１９９０）、Ｈｅｎｉｋｏｆｆ＆Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：１０９１５（１９８９）、Ｋａｒｌｉｎ＆Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：５８７３－５７８７（１９９３））。ＢＬＡＳＴ分析を実施するためのソフトウェアは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎを通して公開されている。

【0063】

「野生型」（ｗｔ）は、種におけるポリヌクレオチド、ポリペプチド、又はタンパク質の配列を含む、天然形態を指す用語である。野生型形態は、遺伝子変異から生じるポリヌクレオチド、ポリペプチド、又はタンパク質の変異体形態から区別される。

【0064】

一実施形態において、第２のペプチドの「類似体」、「バリアント」、又は「誘導体」である第１のペプチドは、第２のペプチドと、少なくとも約５０％、６０％、又は７０％の配列相同性を有するが、１００％未満の配列相同性を有するペプチドである。このような類似体、バリアント、又は誘導体は、限定なしに、ホモアルギニン、オルニチン、ペニシラミン、及びノルバリンを含む、天然に存在しないアミノ酸残基、並びに天然に存在するアミノ酸残基で構成され得る。

【0065】

ナトリウム利尿ペプチド前駆体Ｃ（ＮＰＰＣ）ポリペプチドは、一本鎖１２６アミノ酸ｐｒｅ－ｐｒｏポリペプチドであり、切断時に最終的に野生型ＣＮＰ－２２（ｗｔＣＮＰ－２２）をもたらす。ＮＰＰＣからのシグナルペプチドの除去は、ｐｒｏ－ＣＮＰをもたらし、エンドプロテアーゼであるフューリンによる更なる切断は、活性な５３アミノ酸ペプチド（ＣＮＰ－５３）を生成し、これは再度分泌及び切断され、成熟した２２アミノ酸ペプチド（ＣＮＰ、又はＣＮＰ－２２）を産生する。一実施形態において、「ＣＮＰバリアントペプチド」は、同じ数のアミノ酸残基に対して野生型ＮＰＰＣと少なくとも約４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％相同である。ＣＮＰバリアントペプチドは、ＮＰＰＣポリペプチドの約１～約５３、又は１～３８、又は１～３７、又は１～３５、又は１～３４、又は１～３３、又は１～３２、又は１～３１、又は１～２７、又は１～２２、又は１０～３５、又は約１５～約３７残基を含み得ることが更に企図される。一実施形態において、ＣＮＰバリアントは、ＮＰＰＣポリペプチドに由来する１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、又は５３アミノ酸配列を含む。

【0066】

「有効量」という用語は、対象の健康状態、病状、若しくは疾患に関して、又は診断目的のために所望の結果を生み出すのに十分な投与量を意味する。望ましい結果は、投与量のレシピエントにおける主観的又は客観的な改善を含み得る。「治療有効量」は、健康に対して意図される有益な効果を生み出すのに有効な薬剤の量を指す。個々の場合における適切な「有効な」量は、日常的な実験を使用して当業者によって決定され得る。特定の患者の特定の用量レベル及び投与頻度は変化する可能性があり、使用される特定の化合物の活性、その化合物の生物学的利用能、代謝安定性、排泄率及び作用の長さ、化合物の投与の様式及び時間、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、及び食事、並びに特定の状態の重大度を含む様々な因子に依存することが理解されよう。

【0067】

「治療」とは、予防的治療又は治療的治療又は診断的治療を指す。特定の実施形態において、「治療」は、治療的、予防的又は診断的目的のための対象への化合物又は組成物の投与を指す。

【0068】

「予防的」治療は、病状を発症するリスクを減少させる目的で、疾患の徴候を示さないか、又は疾患の初期徴候のみを示す対象に施される治療である。本開示の化合物又は組成物は、病状を発症する可能性を低減するため、又は病状が発症した場合はその重症度を最小限に抑えるための予防的治療として与えられ得る。

【0069】

「治療的」治療は、それらの徴候又は症状を軽減又は排除する目的で、病状の徴候又は症状を示す対象に施される治療である。徴候又は症状は、生化学的、細胞的、組織学的、機能的又は物理的、主観的又は客観的である可能性がある。本開示の化合物はまた、治療的治療として又は診断のために与えられ得る。

【0070】

「薬学的組成物」又は「製剤」は、ヒト及び哺乳動物を含む対象動物における薬学的使用に好適な組成物を指す。薬学的組成物は、治療有効量のＣＮＰバリアントペプチド、任意に別の生物学的に活性な薬剤、及び任意に薬学的に許容される賦形剤、担体、又は希釈剤を含む。一実施形態において、薬学的組成物は、有効成分、担体を構成する不活性成分、並びに任意の２つ以上の成分、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他のタイプの反応又は相互作用からの組み合わせ、錯体形成、又は凝集から直接的又は間接的に生じる任意の産物を含む組成物を包含する。したがって、本開示の薬学的組成物は、本開示の化合物と薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とを混合することによって作製された任意の組成物を包含する。

【0071】

「薬学的に許容される担体」とは、リン酸緩衝生理食塩水溶液、デキストロースの５％水溶液、及びエマルジョン（例えば、油／水又は水／油エマルジョン）などの標準的な薬学的担体、緩衝液などのいずれかを指す。賦形剤の非限定的な例には、アジュバント、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤、香味剤、及び着色剤が含まれる。好適な薬学的担体、賦形剤及び希釈剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ Ｅｄ．（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，１９９５）に記載されている。好ましい薬学的担体は、活性薬剤の意図された投与様式に依存する。典型的な投与様式には、経腸（例えば、経口）又は非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内又は腹腔内注射、又は局所、経皮、若しくは経粘膜投与）が含まれる。

【0072】

「薬学的に許容される塩」は、金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなど）及びアンモニア又は有機アミンの塩を含むがこれらに限定されない、薬学的用途の化合物に配合することができる塩である。

【0073】

「薬学的に許容される」又は「薬理学的に許容される」とは、生物学的又は他の方法で望ましくない材料を意味し、すなわち、材料は、いかなる望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、あるいはそれが含まれている、又は個体の身体の上若しくは中に存在する任意の成分を含む組成物の成分のうちのいずれかと有害な様式で相互作用することなく、個体に投与され得る。

【0074】

「生理学的状態」とは、動物（例えば、ヒト）の体内の状態を指す。生理学的状態には、体温、及び生理学的イオン強度、ｐＨ、及び酵素の水性環境が含まれるが、これらに限定されない。生理学的状態はまた、特定の対象の身体の状態を含み、これは、大多数の対象に存在する「通常の」状態とは異なり、例えば、およそ３７℃の通常の人体温度とは異なるか、又はおよそ７．４の通常のヒトの血液ｐＨとは異なる。

【0075】

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、哺乳動物クラスの任意のメンバーが含まれるが、これらに限定されない：ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、及び他の類人猿及びサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、及びネコなどの飼育動物、ラット、マウス、及びモルモットなどの齧歯動物を含む実験動物。非哺乳動物の例には、鳥、魚などが含まれるが、これらに限定されない。この用語は、特定の年齢又は性別を示すものではない。

【0076】

「ポリエチレングリコール」、「ＰＥＧ」、「ポリエチレンオキシド」、及び「ＰＥＯ」という用語は、別段に示されない限り、本明細書で互換的に使用される。数ｎに関連する「ＰＥＯｎ」ポリマーにアミノ基を介してコンジュゲートされたＣＮＰバリアントは、一般に、式：ＣＨ３－［－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－］ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＲを有し、式中、ｎは、エチレンオキシド単位の数であり、Ｒは、ペプチドの残りを示す。「ＰＥＯｎ」ポリマーは、任意に、カルボニル炭素と繰り返しエチレンオキシド単位との間に、アルキレン基、（ＣＨ２）ｍを有することができ、式中、ｍは、１～５の整数である。このような「ＰＥＯｎ」（例えば、ＰＥＯ１２又はＰＥＯ２４）ポリマーは、単分散され、すなわち、特定の分子量の単一の別個のポリマーである。同様に、数ｎＫに関連する「ＰＥＧｎＫ」ポリマーにアミノ基を介してコンジュゲートされたＣＮＰバリアントは、一般に、式：ＣＨ３－［－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－］ｐ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＲを有し、式中、ｐは、１より大きい整数である。「ＰＥＧｎＫ」ポリマーはまた、任意に、カルボニル炭素と繰り返しエチレンオキシド単位との間に、アルキレン基、（ＣＨ２）ｍを有することができ、式中、ｍは、１～５の整数である。しかしながら、このような「ＰＥＧｎＫ」（例えば、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、又はＰＥＧ２０Ｋ）ポリマーは、多分散であり、すなわち、分子量の分布を有するポリマーの混合物を含有し、数ｎＫは、キロダルトンのポリマー数平均分子量（Ｍｎ）を示す。例えば、ＣＮＰバリアントにコンジュゲートされた「ＰＥＧ２Ｋ」は、約２ｋＤａのポリマー数平均分子量を有する多分散ＰＥＧポリマーを示す。

【0077】

ポリマー（例えば、ＰＥＧ）の質量の範囲が与えられるとき（例えば、ｋＤａの単位で）、範囲は、別段に明示的に示されない限り、多分散混合物中の複数のポリマーの分子量の範囲ではなく、ポリマー数平均分子量の範囲を指す。

【0078】

ＣＮＰバリアントペプチド
治療法としてのＣＮＰ－２２の使用は、血漿中でのその短い半減期によって制限される（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，７８：１４２８－３５（１９９４））。ヒト血漿において、ＣＮＰ－２２の濃度は、典型的には、５ピコモル未満である。ＣＮＰ－２２は、ヒトにおいてＮＥＰ及びＮＰＲ－Ｃによって分解され、循環から除去される（Ｇｒｏｗｔｈ Ｈｏｒｍｏｎｅ＆ＩＧＦ Ｒｅｓ．，１６：Ｓ６－Ｓ１４）。全身投与されたＣＮＰ－２２を使用する全てのヒト及び動物試験において、対象におけるＣＮＰ－２２濃度を増加させるために連続注入が使用されている。より長い半減期及び少なくとも同様のレベルの機能性を有するＣＮＰペプチドは、ＣＮＰベースの治療戦略に有益であろう。改善された特性を有するＣＮＰバリアントペプチドは、国際出願第ＷＯ２００９／０６７６３９号及び同第ＷＯ２０１０／１３５５４１号並びに米国特許第８，１９８，２４２号、同第８，５９８，１２１号、同第８，３７７，８８４号、同第９，９０７，８３４号、及び同第１０，６４６，５５０号に開示されており、全て参照により本明細書に具体的に組み込まれる。

【0079】

方法における使用について企図される例示的なＣＮＰバリアントペプチドは、ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７）（配列番号１）、
ＧＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｇｌｙ－ＣＮＰ５３）（配列番号２）、
ＰＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－ＣＮＰ５３）（配列番号３）、
ＭＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－ＣＮＰ５３）（配列番号４）、
ＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ－５３（Ｍ４８Ｎ）］（配列番号５）、
ＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－５２）（配列番号６）、ＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－５１）（配列番号７）、
ＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－５０）（配列番号８）、ＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４９）（配列番号９）、ＴＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４８）（配列番号１０）、
ＫＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４７）（配列番号１１）、ＳＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４６）（配列番号１２）、ＲＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４５）（配列番号１３）、ＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４４）（配列番号１４）、ＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４３）（配列番号１５）、ＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４２）（配列番号１６）、ＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４１）（配列番号１７）、ＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－４０）（配列番号１８）、ＬＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３９）（配列番号１９）、ＬＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３８）（配列番号２０）、ＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３７）（配列番号２１）、
ＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３６）（配列番号２２）、
ＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３５）（配列番号２３）、
ＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３４）（配列番号２４）、
ＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３３）（配列番号２５）、
ＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３２）（配列番号２６）、
ＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３１）（配列番号２７）、
ＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－３０）（配列番号２８）、
ＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２９）（配列番号２９）、
ＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２８）（配列番号３０）、
ＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２７）（配列番号３１）、
ＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２６）（配列番号３２）、
ＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２５）（配列番号３３）、
ＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２４）（配列番号３４）、
ＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２３）（配列番号３５）、
ＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２１）（配列番号３６）、
ＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－２０）（配列番号３７）、
ＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－１９）（配列番号３８）、
ＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＣＮＰ－１８）（配列番号３９）、
ＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ３７（Ｍ３２Ｎ）（配列番号４０）、
ＰＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－ＣＮＰ３７）（配列番号４１）、
ＭＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－ＣＮＰ３７）（配列番号４２）、
ＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７）（配列番号４３）、
ＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７（Ｍ３２Ｎ）］（配列番号４４）、ＭＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７）（配列番号４５）、ＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（ＨＳＡ－ＣＮＰ２７）（配列番号４６）、ＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＨＳＡ－ＣＮＰ２７（Ｍ２２Ｎ）］（配列番号４７）、ＰＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－ＨＳＡ－ＣＮＰ２７）（配列番号４８）、ＭＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－ＨＳＡ－ＣＮＰ２７）（配列番号４９）、
ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］）（配列番号５０）、
ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号５１）、
ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５２）、
ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５３）、ＰＥＧ１Ｋ－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５４）、ＰＥＧ１Ｋ－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号５５）、ＰＥＧ１Ｋ－ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５６）、ＰＥＧ１Ｋ－ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＧ１Ｋ－Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５７）、ＰＥＯ１２－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号５８）、ＰＥＯ１２－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号５９）、ＰＥＯ１２－ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６０）、ＰＥＯ１２－ＭＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ１２－Ｍｅｔ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６１）、ＰＥＯ２４－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６２）、ＰＥＯ２４－ＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ，Ｍ２２Ｎ）］（配列番号６３）、
及び／又はＰＥＯ２４－ＰＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ［ＰＥＯ２４－Ｐｒｏ－ＣＮＰ２７（Ｋ４，５，９Ｒ）］（配列番号６４）を含む。

【0080】

特定の実施形態において、ＣＮＰバリアントペプチドは、ＣＮＰ－３７又はＣＮＰ－３８の誘導体である。ＣＮＰ－３７バリアントペプチドは、ＣＮＰ－３７の３７位置のうちのいずれか１つ以上に、天然又は非天然アミノ酸又はペプチド模倣物（例えば、ペプチド結合イソスター）でのアミノ酸付加、欠失、及び／又は置換を含有することができる。ＣＮＰ－２２のナンバリングに基づいて、ＣＮＰ－３７において行うことができる置換の非限定的な例としては、Ｋ４Ｒ、Ｇ５Ｓ、Ｇ５Ｒ、Ｇ８Ｓ、Ｋ１０Ｒ、Ｇ１５Ｓ、Ｓ１６Ｑ、Ｍ１７Ｎ、Ｇ１９Ｒ、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

【0081】

一実施形態において、ＣＮＰバリアントペプチドは、疎水性部分を含むように修飾されたＣＮＰ－３８、ＣＮＰ－３７、ＣＮＰ－３６、ＣＮＰ－３５、ＣＮＰ－３４、ＣＮＰ－３３、又はＣＮＰ－３２である。様々な実施形態において、疎水性部分は、ポリエチレングリコールである。

【0082】

追加のＣＮＰバリアントは、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０４５８８５号に開示されており、これは骨格異形成症を治療するのに有用なＣＮＰバリアントの疎水性ペプチド塩を記載し、参照により本明細書に組み込まれる。使用について企図される更に他のＣＮＰバリアントは、ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０５１１００（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載され、これはＣＮＰ配列バリアントＰＧＱＥＨＰＱＡＲＲＹＲＧＡＱＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号６６）、ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号１）、
ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＲＹＲＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号６７）、及び
ＰＧＱＥＨＰＱＡＲＫＹＫＧＡＱＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号６８）を開示し、任意に、バリアントは、アセチル基を更に含む。様々な実施形態において、アセチル基は、ペプチドのＮ末端上にある。様々な実施形態において、ペプチドは、Ｃ末端にＯＨ又はＮＨ２基を更に含む。様々な実施形態において、バリアントペプチドは、コンジュゲート部分を含む。様々な実施形態において、コンジュゲート部分は、ＣＮＰ環状ドメインの残基上、又はＣＮＰ環状ドメイン以外の部位にある。様々な実施形態において、コンジュゲート部分は、リジン残基上にある。様々な実施形態において、コンジュゲート部分は、１つ以上の酸部分を含む。様々な実施形態において、酸部分は、疎水性酸である。様々な実施形態において、コンジュゲート部分は、親水性スペーサーに連結された１つ以上の酸部分を含む。様々な実施形態において、親水性スペーサーは、任意のアミノ酸である。様々な実施形態において、親水性スペーサーは、ガンマグルタミン酸（γＧｌｕ）である。様々な実施形態において、親水性スペーサーは、ＯＥＧ（８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸）である。様々な実施形態において、親水性スペーサーは、ガンマグルタミン酸（γＧｌｕ）又はＯＥＧ（８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸）である。様々な実施形態において、親水性スペーサーは、１つ又は２つ以上のＯＥＧ（８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸）に連結されたガンマグルタミン酸（γＧｌｕ）である。様々な実施形態において、酸部分は、脂肪酸である。例示的な脂肪酸には、短鎖、中鎖、若しくは長鎖脂肪酸、又はジカルボン酸脂肪酸が含まれる。様々な実施形態において、脂肪酸は飽和又は不飽和である。Ｃ－６、Ｃ－８、Ｃ－１０、Ｃ－１２、Ｃ－１４、Ｃ－１６、Ｃ－１８、又はＣ－２０脂肪酸を含むがこれらに限定されない、Ｃ－６～Ｃ－２０脂肪酸、飽和又は不飽和が企図される。様々な実施形態において、脂肪酸は、デカン酸、ドデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、又はそれらの二酸である。

【0083】

一実施形態において、ＣＮＰバリアントペプチドは、フューリンプロテアーゼに対するインビボ耐性を改善するように設計された、フューリン切断部位における変異／置換を有し、かつ／又は血漿安定性を改善し、ピログルタミン形成を防止するように設計された、Ｎ末端におけるグリシン若しくはプロリン－グリシンを含有する、修飾されたＣＮＰ－３７又はＣＮＰ－３８ペプチドである。例示的なＣＮＰ－３７バリアントは、これらに限定されないが、
ＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［ＣＮＰ－３７（Ｍ３２Ｎ）］（配列番号４０）、
ＭＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－ＣＮＰ－３７）（配列番号４２）、
ＰＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－ＣＮＰ－３７）（配列番号４１）、
ＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＮＳＧＬＧＣ［Ｇｌｙ－ＣＮＰ－３７（Ｍ３２Ｎ）（配列番号４４）、ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ－３７）（配列番号１）、ＭＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ－３７）（配列番号４５）、及びＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（Ｇｌｙ－ＣＮＰ－３７）（配列番号４３）を含む。

【0084】

特定の実施形態において、ＣＮＰバリアントは、合成ポリマー基を含み得る。様々な実施形態において、バリアントは、加水分解可能なリンカーを介してバリアントに結合された合成ポリマー基を含む。様々な実施形態において、合成ポリマー基は、親水性ポリマー部分を含む。一実施形態において、親水性ポリマーは、それにコンジュゲートされたＣＮＰペプチドが水性（例えば、生理学的）環境において沈殿しないように、水溶性である。更に、親水性ポリマーは、生体適合性であり、すなわち、インビボで損傷、毒性、又は免疫学的反応を引き起こさない。親水性ポリマーは、分岐又は非分岐であり得る。一実施形態において、親水性ポリマーは、分岐されない。様々な実施形態において、親水性ポリマー部分は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。以下を含むがこれらに限定されない、ＣＮＰバリアントの親水性ポリマーへの様々なコンジュゲーション部位が可能である：（１）Ｎ末端のみ、（２）Ｃ末端のみ、（３）内部部位（例えば、Ｌｙｓ４及び／又はＬｙｓ１０）、（４）Ｎ末端及びＣ末端の両方、（５）Ｎ末端及び内部部位、並びに（６）Ｃ末端及び内部部位。

【0085】

ＰＥＧ化ＣＮＰバリアントペプチドを調製するための方法は、一般に、（ａ）ＣＮＰバリアントをＣＮＰペプチドに（例えば、Ｎ末端で）ＰＥＧを結合するのに好適な条件下でＰＥＧ化試薬と反応させるステップと、（ｂ）当該技術分野で知られている技法を使用して、反応産物を得るステップと、を含む。

【0086】

ＣＮＰバリアントペプチドの合成及び精製
いくつかの実施形態において、本明細書で有用なＣＮＰバリアントペプチドは、特定の実施形態において当該技術分野において既知の特定の技法を使用して、組換え発現によって産生される。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ＆Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））、ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｖｏｌｕｍｅｓ Ｉ ａｎｄ ＩＩ，Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ，Ｅｄ．（１９８５）、及びＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９４）を参照されたい。

【0087】

特定の実施形態において、ＣＮＰバリアントペプチドは、ポリヌクレオチドによってコードされる融合ポリペプチドの発現をもたらす条件下で切断可能なペプチド又はタンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドに結合したＣＮＰバリアントペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドを含む宿主細胞を培地中で培養することを含む組換えプロセスによって産生され、融合タンパク質は、切断可能なペプチド若しくはタンパク質に直接的に結合した、又はリンカーを介してそれに間接的に結合したＣＮＰバリアントペプチドを含む。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、切断可能なペプチド又はタンパク質をコードするポリヌクレオチドに結合したＣＮＰバリアントポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換される。特定の実施形態において、融合ポリペプチドは、可溶性タンパク質として、又は封入体として発現される。発現された融合ポリペプチドは、宿主細胞又は培養培地から単離することができ、単離された融合ポリペプチドは、切断剤と接触させて、ＣＮＰバリアントペプチドを放出することができる。

【0088】

ＣＮＰバリアントペプチドを産生する方法は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，１９８，２４２号、同第８，３７７，８８４号、及び同第８，５９８，１２１号、同第９，９０７，８３４号、及び同第１０，６４６，５５０号に記載される。

【0089】

ＣＮＰバリアントペプチドを産生するために使用される宿主細胞は、細菌、酵母、昆虫、非哺乳動物脊椎動物、又は哺乳動物細胞であり得る。細菌細胞は、限定なしに、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞系及び株を含む。Ｅ．ｃｏｌｉ細胞系及び株の非限定的な例は、ＢＬ２１、ＢＬ２１（ＤＥ３）、ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ、ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＧｒｏ７、ＡｒｃｔｉｃＥｘｐｒｅｓｓ（ＤＥ３）、Ｃ４１［Ｃ４１（ＤＥ３）とも呼ばれる］、Ｃ４３［Ｃ４３（ＤＥ３）とも呼ばれる］、Ｏｒｉｇａｍｉ Ｂ（ＤＥ３）、Ｏｒｉｇａｍｉ Ｂ（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ、ＫＲＸ、及びＴｕｎｅｒ（ＤＥ３）を含む。一実施形態において、ＣＮＰバリアントペプチド及びＣＮＰ融合タンパク質は、ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞を使用して産生される。哺乳動物細胞は、ハムスター、サル、チンパンジー、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、及びヒト細胞を含むが、これらに限定されない。宿主細胞は、不死化細胞（細胞系）又は非不死化（一次若しくは二次）細胞であり得、多種多様な細胞型、例えば、これらに限定されないが、線維芽細胞、ケラチノサイト、上皮細胞（例えば、乳房上皮細胞、腸上皮細胞）、卵巣細胞（例えば、チャイニーズハムスター卵巣又はＣＨＯ細胞）、内皮細胞、グリア細胞、神経細胞、血液の形成要素（例えば、リンパ球、骨髄細胞）、軟骨細胞及び他の骨由来細胞、並びにこれらの体細胞型の前駆体のうちのいずれかであり得る。ＣＮＰバリアントＤＮＡ又はＲＮＡを含有する宿主細胞は、細胞の成長、ＤＮＡ又はＲＮＡの発現、及びＣＮＰバリアントペプチドを発現する細胞の同定／選択に適切な条件下で培養される。

【0090】

特定の実施形態において、ＣＮＰバリアントペプチドは、ＣＮＰバリアントペプチド及び切断可能な担体タンパク質又は切断可能なタグ（例えば、ペプチドタグ）を含む融合タンパク質として組換え発現され、融合タンパク質は、切断可能な担体タンパク質若しくはタグに直接的に、又はリンカーを介してそれに間接的に結合したＣＮＰバリアントペプチドを含む。担体タンパク質又はタグの使用は、例えば、融合タンパク質の検出、単離、及び／又は精製を促進する。切断可能な担体タンパク質及びタグは、ヒスチジン（例えば、ヘキサ－Ｈｉｓ）タグ、ヒト転写因子ＴＡＦ１２（ＴＡＦ１２）、ＴＡＦ１２断片、ＴＡＦ１２ヒストンフォールドドメイン、ＴＡＦ１２の変異体及びその断片、ＴＡＦ１２（Ｃ／Ａ）、ＴＡＦ１２（Ｄ／Ｅ）、ＴＡＦ１２（４Ｄ／４Ｅ）、ＴＡＦ１２（６Ｄ／６Ｅ）、ＴＡＦ１２（１０Ｄ／１０Ｅ）、ＴＡＦ１２（Ｃ／Ａ＆Ｄ／Ｅ）、ＴＡＦ１２（Ｃ／Ａ＆４Ｄ／４Ｅ）、ＴＡＦ１２（Ｃ／Ａ＆６Ｄ／６Ｅ）、ＴＡＦ１２（Ｃ／Ａ＆１０Ｄ／１０Ｅ）、ケトステロイドイソメラーゼ（ＫＳＩ）、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）、β－ガラクトシダーゼ（β－Ｇａｌ）、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、チオレキシン（Ｔｒｘ）、キチン結合ドメイン（ＣＢＤ）、ＢＭＰ－２、ＢＭＰ－２変異体、ＢＭＰ－２（Ｃ／Ａ）、ＳＵＭＯ、並びにそれらの変異体及び断片を含むが、これらに限定されない。

【0091】

他の実施形態において、本明細書に記載されるＣＮＰバリアントペプチドは、ペプチドシンセサイザーを使用して合成され、当該技術分野で既知の方法に従って、例えば、Ａｔｈｅｒｔｏｎ ａｎｄ Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ（Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ（１９８９））の方法に従って精製される。

【0092】

ＣＮＰバリアントペプチドを使用する方法
骨関連障害／骨格異形成症
線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）は、骨形成において重要な役割を果たし、ＦＧＦ受容体遺伝子（ＦＧＦＲ１、２、及び３）の変異は、様々な遺伝性骨格奇形を引き起こす（Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，５：５００－５０７（１９９５））。具体的には、ＦＧＦＲ－３における活性化変異は、ヒト遺伝性小人症の最も一般的な形態である、軟骨無形成症（Ｎａｔｕｒｅ，３７１：２５２－２５４（１９９４）、Ｃｅｌｌ，７８：３３５－３４２（１９９４））、より軽度の障害軟骨低形成症（Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，７８５：１８２－１８７（１９９６））、並びにＩ型及びＩＩ型のより重度の新生児致死致死性異形成症（ＴＤ）（Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，５：５０９－５１２（１９９６）、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，９：３２１－３２８（１９９５））を含む、長骨の障害の原因である。ＦＧＦ－２を過剰発現し、結果的にＦＧＦＲ－３を活性化するマウスモデルは、短縮された長骨及び大頭症を示す（Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ，６：１８６１－７３（１９９５））。このモデルと一致して、ＦＧＦＲ－３を欠損したマウスは、より広い成長板とともに著しい骨格過成長を示す（Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．，１２：３９０－３９７（１９９６））。

【0093】

軟骨細胞のマトリックス産生、増殖、及び分化を刺激し、長骨成長を増加させることによって、本開示のＣＮＰバリアントペプチドは、骨格異形成症などの、骨関連障害に罹患している、ヒトを含む、哺乳動物を治療するのに有用である。ＣＮＰ応答性骨関連障害及び骨格異形成症の非限定的な例は、軟骨無形成症、軟骨低形成症、低身長、小人症、骨軟骨異形成症、致死性異形成症、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、同型接合性軟骨無形成症、屈曲肢異形成症、先天性致死低ホスファターゼ症、周産期致死型骨形成不全症、短肋骨多指症候群、軟骨低形成症、肢根型点状軟骨異形成症、Ｊａｎｓｅｎ型骨幹端異形成症、先天性脊椎骨端異形成症、成長不全性骨形成症、捻曲性異形成症、先天性短大腿骨、Ｌａｎｇｅｒ型中間肢異形成症、Ｎｉｅｖｅｒｇｅｌｔ型中間肢異形成症、Ｒｏｂｉｎｏｗ症候群、Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ症候群、先端異骨症、末梢異骨症、Ｋｎｉｅｓｔ異形成症、線維性軟骨発生症、Ｒｏｂｅｒｔｓ症候群、肢端四肢中部短縮性異形成症、小肢症、Ｍｏｒｑｕｉｏ症候群、Ｋｎｉｅｓｔ症候群、複合有機栄養性異形成症、脊椎骨端骨幹端異形成症、ＮＰＲ２変異、ＳＨＯＸ変異（Ｔｕｒｎｅｒ症候群／Ｌｅｒｉ Ｗｅｉｌｌ）、ＰＴＰＮ１１変異（Ｎｏｏｎａｎ症候群）、及び特発性低身長からなる群から選択される。更に、ＣＮＰバリアントは、特発性低身長及び他の骨格異形成症を治療するための成長ホルモンの補助剤又は代替物として有用である。

【0094】

加えて、ＣＮＰバリアントペプチドは、くる病、低リン血症性くる病（Ｘ連鎖低リン血症性くる病（ビタミンＤ耐性くる病とも呼ばれる）及び常染色体優性低リン血症性くる病を含む）、及び骨軟化症（腫瘍誘発性骨軟化症（発癌性骨軟化症又は発癌性低リン血症性骨軟化症とも呼ばれる）を含む）などの他の骨関連状態及び障害の治療に有用である。

【0095】

様々な実施形態において、骨関連障害、骨格異形成症又は低身長障害は、ＮＰＲ２変異、ＳＨＯＸ変異（Ｔｕｒｎｅｒ症候群／Ｌｅｒｉ Ｗｅｉｌｌ）、又はＰＴＰＮ１１変異（Ｎｏｏｎａｎ症候群）に起因する。

【0096】

様々な実施形態において、骨関連障害、骨格異形成症又は低身長障害は、ＮＰＲ２変異、ＳＨＯＸ変異（Ｔｕｒｎｅｒ症候群／Ｌｅｒｉ Ｗｅｉｌｌ）、又はＰＴＰＮ１１変異（Ｎｏｏｎａｎ症候群）、又はインスリン成長因子１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）に起因する。

【0097】

様々な実施形態において、ＣＮＰバリアントは、家族性低身長、優性遺伝性低身長としても知られる優性家族性低身長、又は特発性低身長を含む、成長板障害及び低身長を治療するのに有用である。様々な実施形態において、低身長又は成長板障害は、コラーゲン（ＣＯＬ２Ａ１、ＣＯＬ１１Ａ１、ＣＯＬ９Ａ２、ＣＯＬ１０）、アグリカン（ＡＣＡＮ）、インディアンヘッジホッグ（ＩＨＨ）、ＰＴＰＮ１１、ＮＰＲ２、ＮＰＰＣ、又はＦＧＦＲ３の変異の結果である。

【0098】

様々な実施形態において、成長板障害又は低身長は、ＲＡＳ病に関連する遺伝子の１つ以上の変異に関連している。

【0099】

様々な実施形態において、骨関連障害、骨格異形成症又は低身長障害は、ＲＡＳ病に起因する。様々な実施形態において、ＲＡＳ病は、Ｎｏｏｎａｎ症候群、Ｃｏｓｔｅｌｌｏ症候群、心臓顔面皮膚症候群、神経線維腫症１型、又はＬＥＯＰＡＲＤ症候群である。

【0100】

一実施形態において、ＲＡＳ病は、遺伝性歯肉線維腫症１型である。

【0101】

様々な実施形態において、ＣＮＰバリアントは、家族性低身長、優性遺伝性低身長としても知られる優性家族性低身長、又は特発性低身長を含む、成長板障害及び低身長を治療するのに有用である。様々な実施形態において、低身長又は成長板障害は、コラーゲン（ＣＯＬ２Ａ１、ＣＯＬ１１Ａ１、ＣＯＬ９Ａ２、ＣＯＬ１０）、アグリカン（ＡＣＡＮ）、インディアンヘッジホッグ（ＩＨＨ）、ＰＴＰＮ１１、ＮＰＲ２、ＮＰＰＣ、ＦＧＦＲ３、又はインスリン成長因子１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）の変異の結果である。

【0102】

様々な実施形態において、低身長は、ＲＡＳ病に関連する遺伝子の１つ以上の変異に関連している。

【0103】

ＲＡＳ病は、Ｒａｓ／マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の遺伝子の変異によって引き起こされるまれな遺伝的状態の群である。ＲＡＳ病は、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路を介したシグナル伝達の増加を特徴とする一群の障害である。この経路は、ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の下流の活性化につながる。低身長は、特定のＲＡＳ病の特徴である。例えば、ＣＮＰシグナル伝達はＲＡＦを阻害し、ＭＥＫ及びＥＲＫの活性化を低下させる。

【0104】

本明細書では、ＲＡＳ病の治療が企図されている。低身長に関連するＲＡＳ病には、Ｎｏｏｎａｎ症候群、Ｃｏｓｔｅｌｌｏ症候群、心臓顔面皮膚症候群、神経線維腫症１型、及びＬＥＯＰＡＲＤ症候群が含まれる。遺伝性歯肉線維腫症１型も、本明細書で企図されているＲＡＳ病である。ＲＡＳ病患者（Ｎｏｏｎａｎ症候群、Ｃｏｓｔｅｌｌｏ症候群、心臓顔面皮膚症候群、神経線維腫症１型、ＬＥＯＰＡＲＤ症候群、遺伝性歯肉線維腫症１型を含む）には、以下の遺伝子：ＢＲＡＦ、ＣＢＬ、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＬＺＴＲ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＲＡＳ、ＮＦ１、ＮＲＡＳ、ＰＰＰ１ＣＢ、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＦ１、ＲＲＡＳ、ＲＩＴ１、ＳＨＯＣ２、ＳＯＳ１、又はＳＯＳ２のうちの１つ以上にヘテロ接合型バリアントを有する患者が含まれる（Ｔａｊａｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．２０１８；３９（５）：６７６－７００）。

【0105】

複数の遺伝子の変異は、低身長、心臓の欠陥、出血の問題、及び骨格奇形を特徴とするＮｏｏｎａｎ症候群を引き起こす可能性がある。ＰＴＰＮ１１遺伝子の変異は、Ｎｏｏｎａｎ症候群の全症例の約半分を引き起こす。ＳＯＳ１遺伝子の変異は更に１０～１５％を引き起こし、ＲＡＦ１及びＲＩＴ１遺伝子は各々、症例の約５％を占める。他の遺伝子の変異は各々、少数の症例を説明する。この障害を有する人々の１５～２０パーセントのＮｏｏｎａｎ症候群の原因は不明である。

【0106】

ＰＴＰＮ１１、ＳＯＳ１、ＲＡＦ１、及びＲＩＴ１遺伝子は全て、細胞分裂及び成長（増殖）、分化、並びに細胞移動に必要なＲＡＳ／ＭＡＰＫ細胞シグナル伝達経路で重要なタンパク質をコードする。Ｎｏｏｎａｎ症候群に関連する遺伝子の変異の多くは、結果として生じるタンパク質をオン（活性）にし、この長期の活性化は、通常のＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナル伝達を変化させ、細胞の成長及び分裂の調節を妨害し、Ｎｏｏｎａｎ症候群の特徴をもたらす。例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．１１１（３１）：１１４７３－８，２０１４、Ｒｏｍａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．１２６（４）：７４６－５９，２０１０、及びＭｉｌｏｓａｖｌｊｅｖｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ １７０（７）：１８７４－８０，２０１６を参照されたい。ＭＡＰＫ経路を活性化する変異を有する対象は、骨成長及び低身長を改善するために、本明細書に記載されるようなＣＮＰバリアントによる治療から利益を得ると考えられる。ＭＡＰＫ経路を活性化する変異を有する対象は、ＮＰＲ２受容体がその表面に発現される全身の他の細胞における過剰活性ＭＡＰＫ経路に関連する他の併存疾患を改善するために、本明細書に記載のＣＮＰバリアントによる治療から利益を得るであろうことも企図される。

【0107】

特定の実施形態において、本明細書に記載されるＣＮＰバリアントペプチド並びに組成物及び製剤は、骨格異形成症の１つ以上の症状又は生理学的結果を改善するのに有用であり、改善は、絶対成長の増加、成長速度の増加、定性的コンピュータ断層撮影（ＱＣＴ）骨塩密度の増加、成長板形態の改善、長骨成長の増加、脊椎形態の改善、肘関節可動域の改善、及び／又は睡眠時無呼吸の減少であり得る。これに関して、「改善された」、「改善」、「増加」、「減少」という用語、及びそれらの文法上の同等物は全て、病状の症状又は生理学的結果に関連して使用される場合に、本発明のＣＮＰバリアントペプチド（又はそれを含む組成物又は製剤）での治療前の疾患の同じ症状又は生理学的結果と比較した（すなわち、「ベースライン」と比較した）、本発明のＣＮＰバリアントペプチド（又はそれを含む組成物又は製剤）での治療後の疾患の症状又は生理学的結果の状態を指す相対的な用語であることに留意されたい。上記のように、「ベースライン」状態は、治療前の対象の状態の測定（その後、治療後の同じ対象の状態と比較することができる）、又は同じ若しくは類似の特徴（例えば、年齢、性別及び／又は病状若しくは進行）を共有する同じ苦痛に苦しんでいる対象の集団におけるその状態の測定のいずれかによって決定することができる。

【0108】

成長速度を増加又は増強すること
本開示の組成物及び製剤はまた、骨格異形成症に罹患している対象における成長速度を増強又は増加させる目的のために投与され得る。好ましい実施形態において、対象は、軟骨無形成症に罹患している。治療の有効性は、様々なパラメータによって測定される。様々な実施形態において、有効性は、ベースライン期間から介入期間への年間成長速度の変化として評価される。有効性はまた、ＣＤＣ成長曲線を使用して測定される場合、ベースラインから治療終了までの、身長Ｚスコアとも称される、身長標準偏差スコア（ＳＤＳ）の変化として評価され、成長速度ＳＤＳは、Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｄｅｎｓｉｔｙ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ Ｓｔｕｄｙ（Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２０１４；９９（６）：２１０４－２１１２）に基づいている。

【0109】

対象における成長速度の測定は、当該技術分野で周知の標準的な技法を使用して経時的に行われ得る。特定の実施形態において、立位高、座位高、体重、頭囲、上腕長、下腕（前腕）長、上脚長、下脚長（膝から足）、手長（手首から指の端）、及び／又は足長などのパラメータの測定は、任意の特定のパラメータによって測定される特定の成長の速度（すなわち、成長速度）を決定するために、特定の期間にかけて行われ得る。特定の期間にかけての成長速度の測定は、「年換算」され得、特定の期間にかけて計算された成長の速度は、１年の期間にかけての予想される成長の速度に変換される。本発明のＣＮＰバリアントペプチドでの治療前の対象における成長速度の測定値（すなわち、「ベースライン」成長速度）は、対象における成長速度の変化に対する治療の効果を決定するために、本発明のＣＮＰバリアントペプチドでの治療中又は治療後の成長速度の測定値と比較され得る。「ベースライン」成長速度はまた、本発明のＣＮＰバリアントペプチドで治療されている個体と同じ一般年齢、性別、及び疾患状態の対象の集団から決定され得る。

【0110】

本発明のＣＮＰバリアントペプチド（又はそれを含む組成物若しくは製剤）での治療を必要とする対象の治療によって誘発されるか又は引き起こされる上述のパラメータ（例えば、立位高など）のうちの１つ以上の評価によって測定される成長速度の改善は、定量的に測定され得る。これに関して、特定の実施形態において、本発明のＣＮＰバリアント（又はそれを含む組成物若しくは製剤）で治療される対象における任意の特定のパラメータの成長速度の年換算された増加又は改善は、ベースラインを少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％以上上回る。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、ベースラインを少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％以上上回る立位高によって測定される成長速度の年換算された増加をもたらす。他の実施形態において、本明細書に記載される方法は、ベースラインを少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％以上上回る、座位高、体重、頭囲、上腕長、下腕（前腕）長、上脚長、下脚長（膝から足）、手長（手首から指の端）、又は足長のいずれかによって測定される成長速度の年換算された増加をもたらす。本明細書に記載されるように、ベースラインコンパレーターは、本発明のＣＮＰバリアントペプチドでの同じ対象の治療前の特定のパラメータによって測定される年換算された成長速度であり得るか、又は本発明のＣＮＰバリアントペプチドで治療されている個体と同じ一般的な年齢、性別、及び疾患状態の対象の集団から決定された成長速度であり得る。

【0111】

特定の体のセグメント対他のセグメントの比例性に関する人体測定データはまた、ＣＮＰバリアントペプチドの投与がこのような比例性の変化をもたらすかを決定するために、ＣＮＰバリアントペプチドでの治療の前及び後の両方で対象から入手され得る。例えば、上半身長（腰から頭の上）対下半身長（腰から足）の比は、ＣＮＰバリアントペプチドでの治療が体比例性に悪影響を及ぼすかを決定するために、ＣＮＰバリアントペプチドでの治療前（すなわち、ベースライン）及びＣＮＰバリアントペプチドでの治療後の両方で計算され得る。より年少の対象、例えば、０～２歳の患者において、年換算された成長速度及びＺスコアの測定のために、立位高及び座位高に対して、体長及び頭臀長の測定が優先され得る。

【0112】

上腕対前腕長又は上脚対下脚（膝から足）の比も、体比例性に対するＣＮＰバリアントペプチド治療の効果を決定するために、計算され、比較され得る。好ましい実施形態において、対象へのＣＮＰバリアントペプチドの投与は、ベースラインと比較して、任意の特定の比によって測定される場合、体比例性に顕著な変化をもたらさない。これに関して、特定の実施形態において、本発明の、ＣＮＰバリアントペプチド、又はそれを含む組成物若しくは製剤での治療は、０．５、０．２５、０．２０、０．１５、０．１０、又は０．０５以下、好ましくは０．０５以下の上述の比のうちのいずれかの変化をもたらす。

【0113】

本明細書に記載される様々な方法において、ＣＮＰバリアントペプチド又はそれを含む組成物若しくは製剤の投与は、治療された対象において、グレード２以上、又はグレード３以上の試験薬物に関連した有害事象をもたらさないことが好ましい。これに関して、化合物での対象の治療に関連する生理学的事象を測定及びグレード付けする技法、並びにグレード付けされた有害事象の一覧は、ＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＨ）によって、Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０（Ｑｕｉｃｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｇｕｉｄｅ，Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０刊行日：２０１７年１１月２７日）下で維持され、これは参照により本明細書に組み込まれる。

【0114】

更に、本明細書に記載される様々な方法において、ＣＮＰバリアントペプチド又はそれを含む組成物若しくは製剤の投与は、以下の生理学的パラメータ、血中ヘモグロビン濃度、血中血小板数、血中電解質濃度、血中尿素窒素濃度、血中クレアチニン濃度、血中アルカリホスファターゼ濃度、血中アラニンアミノトランスフェラーゼ濃度、又は血中アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ濃度のうちの１つ以上において臨床的に顕著な変化（ベースラインと比較した増加又は減少のいずれか）をもたらさないことが好ましい。「臨床的に顕著な変化」とは、対象の全体的な健康に検出可能／観察可能な有害な生理学的変化をもたらすことが観察される、上記パラメータのうちのいずれか１つ以上の変化を意味する。

【0115】

ＣＮＰバリアントペプチドの薬学的組成物及び製剤
追加の実施形態において、本開示は、ＣＮＰバリアントペプチド、並びに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、及び／又は希釈剤を含む薬学的組成物及び製剤の使用を企図する。特定の実施形態において、組成物は、１つ以上の他の生物学的に活性な薬剤（例えば、プロテアーゼの阻害剤、受容体チロシンキナーゼ、及び／又はクリアランス受容体ＮＰＲ－Ｃ）を更に含む。

【0116】

賦形剤、担体、及び希釈剤の非限定的な例には、ビヒクル、液体、緩衝液、等張剤、添加剤、安定剤、防腐剤、可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、湿潤剤、補助剤などが含まれる。組成物は、液体（例えば、水、エタノール）を含むことができる。様々な緩衝液内容物の希釈剤（例えば、トリス－ＨＣｌ、ホスファート、アセタート緩衝液、シトラート緩衝液）、ｐＨ及びイオン強度、洗剤及び可溶化剤（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０）、抗酸化剤（例えば、メチオニン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、防腐剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、ｍ－クレゾール）、及び増量物質（例えば、乳糖、マンニトール、ショ糖）を含むことができる。薬学的組成物の製剤における賦形剤、希釈剤、及び担体の使用は、当該技術分野で知られており、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅｓ １４３５－１７１２，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９９０））を参照されたい。

【0117】

例えば、担体には、希釈剤、ビヒクル及びアジュバント、並びにインプラント担体、並びに活性成分と反応しない不活性で非毒性の固体又は液体充填剤及びカプセル化材料が含まれるが、これらに限定されない。担体の非限定的な例には、リン酸緩衝生理食塩水、生理食塩水、水、及びエマルジョン（例えば、油／水エマルジョン）が含まれる。担体は、例えば、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、及びそれらの混合物を含む溶媒又は分散媒体であり得る。

【0118】

いくつかの実施形態において、組成物は液体製剤である。特定の実施形態において、製剤は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌ、又は約０．５ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌ、又は約１ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌ、又は約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、又は約０．５ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、又は約１～１０ｍｇ／ｍｌ、又は約２～１０ｍｇ／ｍｌ、又は約２ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲のＣＮＰバリアントペプチドを含む。他の実施形態において、製剤は、凍結乾燥製剤であり得るか、又は凍結乾燥製剤から以前に再構成された液体製剤であり得る。

【0119】

更なる実施形態において、組成物は、ＣＮＰ含有溶液又は懸濁液のｐＨを所望の範囲内に維持するための緩衝液又は緩衝剤を含む。緩衝液の非限定的な例には、リン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝生理食塩水、及びハンクス緩衝生理食塩水が含まれる。緩衝剤には、限定なしに、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸一水和物、及びクエン酸ナトリウム二水和物が含まれる。緩衝剤の混合物も使用することができる。特定の実施形態において、緩衝剤は、酢酸／アセタート又はクエン酸／シトラートである。組成物に好適な緩衝剤の量は、使用される特定の緩衝液及び溶液又は懸濁液の所望のｐＨに部分的に依存する。例えば、アセタートは、ｐＨ６よりもｐＨ５でより効率的なｐＨ緩衝液であるため、ｐＨ６よりもｐＨ５の溶液でより少ないアセタートが使用され得る。いくつかの実施形態において、緩衝剤は、約１０ｍＭ±５ｍＭの濃度を有する。特定の実施形態において、組成物のｐＨは、約ｐＨ３～約ｐＨ７．５、若しくは約ｐＨ３．５～約ｐＨ７、若しくは約ｐＨ３．５～約ｐＨ６．５、若しくは約ｐＨ４～約ｐＨ６、若しくは約ｐＨ４～約ｐＨ５であるか、又は約ｐＨ５．０±１．０であるか、又は約ｐＨ５．５±１．０である。

【0120】

他の実施形態において、組成物は、溶液又は懸濁液を等張性にし、注射により適合性にする等張剤を含有する。等張剤の非限定的な例には、ＮａＣｌ、トレハロース、マンニトール、デキストロース、グルコース、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、及びエタノールが含まれる。特定の実施形態において、等張剤は、トレハロース又はマンニトールであり、これらは個別に又は組み合わせて使用することができる。特定の実施形態において、トレハロース又はマンニトールは、約１６０±２０ｍＭ、又は約１４０ｍＭ±２０ｍＭ、又は約１２０±２０ｍＭ、又は約１００ｍＭ±２０ｍＭ、又は約８０ｍＭ±２０ｍＭ、又は約６０ｍＭ±２０ｍＭの濃度である。

【0121】

様々な実施形態において、組成物は、防腐剤を含み得る。防腐剤には、ｍ－クレゾール及びベンジルアルコールが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、防腐剤は、約０．４％±０．２％、又は約１％±０．５％、又は約１．５％±０．５％、又は約２．０％±０．５％の濃度である。本発明の特定の実施形態において、組成物又は製剤は、防腐剤を含有しない。

【0122】

様々な実施形態において、組成物は、（例えば、ガラス又はプラスチックへのＣＮＰバリアントの吸着を軽減するために）吸着防止剤を含有する。吸着防止剤は、限定なしに、ベンジルアルコール、ポリソルベート２０、及びポリソルベート８０を含む。特定の実施形態において、吸着防止剤は、約０．００１％～約０．５％、又は約０．０１％～約０．５％、又は約０．１％～約１％、又は約０．５％～約１％、又は約０．５％～約１．５％、又は約０．５％～約２％、又は約１％～約２％の濃度である。

【0123】

様々な実施形態において、組成物は、安定剤を含む。安定剤の非限定的な例には、グリセリン、グリセロール、チオグリセロール、メチオニン、及びアスコルビン酸並びにそれらの塩が含まれる。いくつかの実施形態において、安定剤がチオグリセロール又はアスコルビン酸又はそれらの塩である場合、安定剤は、約０．１％～約１％の濃度である。

【0124】

様々な実施形態において、組成物は、抗酸化剤を含有する。例示的な抗酸化剤は、限定なしに、アスコルビン酸である。特定の実施形態において、抗酸化剤対ＣＮＰバリアントペプチドのモル比は、約０．１：１～約１５：１、又は約１：１～約１５：１、又は約０．５：１～約１０：１、又は約１：１～約１０：１又は約３：１～約１０：１である。

【0125】

無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ホスファート、スルファート）、有機酸の塩（例えば、アセタート、プロピオナート、マロナート、ベンゾアート、メシラート、トシラート）、及びアミンの塩（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン）を含むがこれらに限定されない、薬学的に許容される塩を組成物に使用することができる。薬学的に許容される塩の完全な考察は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９９０））にある。

【0126】

非経口投与用の製剤は、例えば、液体溶液又は懸濁液として、注射前の液体媒体への可溶化又は懸濁液に好適な固体形態として、又はエマルジョンとして調製することができる。例えば、無菌の注射可能な溶液及び懸濁液は、好適な希釈剤、担体、溶媒（例えば、緩衝水溶液、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液）、分散剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤などを使用して当技術分野で知られる技術に従って製剤できる。更に、無菌不揮発油、脂肪酸エステル、ポリオール、及び／又は他の不活性成分を使用することができる。更なる例として、非経口投与用の製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、及び製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含むことができる水性無菌注射可能溶液、及び水性及び非水性の無菌懸濁液が含まれこれには、懸濁剤及び増粘剤を含めることができる。

【0127】

例示的なＣＮＰペプチド含有製剤は、米国特許第８，１９８，２４２号、同第８，５９８，１２１号、同第９，９０７，８３４号、及び同第１０，６４６，５５０号に記載される。約４～約６の範囲のｐＨを有するＣＮＰ製剤の使用が企図される。

【0128】

様々な実施形態において、組成物は、延長放出組成物である。

【0129】

様々な実施形態において、ＣＮＰバリアントペプチドは、骨格異形成症に罹患した対象への投与のために薬学的担体中で製剤化することができる。いくつかの実施形態において、ＣＮＰバリアントペプチドの液体製剤は、成分の任意の組み合わせに従って製剤化され、それらの量又は濃度は、以下に記載される。

【表8】

【表9】

【0130】

ＣＮＰバリアントペプチドを含む組成物はまた、凍結乾燥製剤であり得る。特定の実施形態において、凍結乾燥製剤は、緩衝剤及び増量剤、並びに任意選択で抗酸化剤を含む。例示的な緩衝液には、アセタート緩衝液及びシトラート緩衝液が含まれるが、これらに限定されない。例示的な充填剤としては、マンニトール、スクロース、デキストラン、ラクトース、トレハロース、及びポビドン（ＰＶＰ Ｋ２４）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、マンニトール及び／又はトレハロースは、約３％～約１０％、又は約４％～約８％、又は約４％～約６％の量である。特定の実施形態において、スクロースは、約６％～約２０％、又は約６％～約１５％、又は約８％～約１２％の量である。

【0131】

様々な実施形態において、ＣＮＰバリアントペプチドの凍結乾燥製剤は、成分の任意の組み合わせに従って製剤化された製剤から調製され、それらの量又は濃度は、以下に記載される。

【表10】

【表11】

【0132】

様々な実施形態において、ＣＮＰバリアントペプチドを含む製剤は、約３～７、又は約３～６、又は約３．５～６．５、又は約４～６、又は約４～５、又は約４．５～５．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、ｐＨ４～５．５について、好適な緩衝剤は、酢酸／アセタート（例えば、酢酸ナトリウム）であり、ｐＨ５．５～６について、好適な緩衝剤は、クエン酸／シトラートである。クエン酸／シトラート（例えば、クエン酸ナトリウム）も、ｐＨ３～６又はｐＨ４～６の範囲の好適な緩衝剤である。特定の実施形態において、緩衝剤は、約２～５０ｍＭ、又は約２～４０ｍＭ、又は約２～３０ｍＭ、又は約５～３０ｍＭ、又は約２～２０ｍＭ、又は約５～２０ｍＭ、又は約５～１５ｍＭの製剤中の濃度を有する。

【0133】

また、ＣＮＰバリアントペプチドの脱アミド化を最小化又は回避するために、水は、凍結乾燥によって製剤から除去することができる。いくつかの実施形態において、凍結乾燥製剤は、以下の成分：緩衝液：酢酸ナトリウム及び酢酸、又はクエン酸ナトリウム及びクエン酸；等張／増量剤：マンニトール（例えば、３～１０％、２～８％、又は４～６％）；スクロース（例えば、６～２０％、５～１５％、又は８～１２％）；抗酸化剤：約０．１：１～約１：１、又は約０．５：１～約５：１、又は約１：１～約１５：１、又は約１：１～約１０：１、又は約３：１～約１０：１の各抗酸化剤対ＣＮＰバリアントペプチドのモル比でのメチオニン及び／又はアスコルビン酸の任意の組み合わせを含有する。

【0134】

脱アミド化はまた、ＣＮＰ組成物（例えば、液体製剤又は凍結乾燥製剤）を、約５℃、０℃、－１０℃、－２０℃、－３０℃、－４０℃、－５０℃、－６０℃、－７０℃、－８０℃、－９０℃、又は－１００℃などの、より低い温度で保存することによって最小化又は回避することができる。

【0135】

ＣＮＰバリアントペプチド中の酸化可能な残基（例えば、メチオニン）の酸化を最小化又は回避するために、バリアントは、１つ以上の抗酸化剤とともに製剤化することができる。例示的な抗酸化剤は、メチオニン、アスコルビン酸、及びチオグリセロールを含むが、これらに限定されない。例えば、メチオニン残基の酸化はまた、窒素若しくはアルゴンで（液体製剤の場合）液体媒体から酸素をパージすることによって、及び／又は窒素若しくはアルゴンで容器若しくはパッケージングから酸素をパージすることによって、最小化又は防止することができる。

【0136】

いくつかの実施形態において、吸着（例えば、ＣＮＰバリアントペプチドのプラスチック又はガラスへの吸着）を最小化又は防止するために、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、若しくはベンジルアルコール、又はそれらの組み合わせがＣＮＰ製剤に添加される。特定の実施形態において、吸着防止剤の各々は、約０．００１％～約０．５％、又は約０．０１％～約０．５％、又は約０．１％～約１％、又は約０．５％～約１％、又は約０．５％～約１．５％、又は約０．５％～約２％、又は約１％～約２％の濃度である。製剤中の吸着防止剤の例示的な範囲としては、約０．００１％～約０．５％のポリソルベート２０、約０．００１％～約０．５％のポリソルベート８０、及び／又は約０．５％～約１．５％のベンジルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。

【0137】

様々な実施形態において、製剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、トレハロース、マンニトール、メチオニン、ポリソルベート８０、及び任意選択で注射用無菌水（ＷＦＩ）を含む。

【0138】

本開示はまた、例えば、ボトル、バイアル、アンプル、チューブ、カートリッジ、及び／又は液体（例えば、無菌注射可能）製剤又は固体（例えば、凍結乾燥）製剤を含むシリンジを含むキットを提供する。キットはまた、注射用に又は濃縮物をより低い濃度に希釈するためのシリンジ内に凍結乾燥製剤を再構築することを含むが、これに限定されない、固形（例えば、凍結乾燥）製剤を投与用の溶液又は懸濁液（例えば、注射による）に再構成するための薬学的に許容されるビヒクル又は担体（例えば、溶媒、溶液及び／又は緩衝液）を含むことができる。更に、即時注射溶液及び懸濁液は、例えば、ＣＮＰ含有組成物を含む無菌粉末、顆粒、又は錠剤から調製することができる。キットには、エアロゾル又は注射ディスペンシングデバイス、ペンインジェクター、自動インジェクター、無針インジェクター、シリンジ、及び／又は針などのディスペンシングデバイスも含まれる。

【0139】

投与量及び投薬の頻度
本明細書で使用される場合、活性薬剤（例えば、ＣＮＰバリアントペプチド）の「治療有効量」という用語は、患者に治療上の利益を提供する量を指す。量は、個体毎に変動し得、患者の全体的な身体状態を含む、多くの因子に依存し得る。ＣＮＰバリアントペプチドの治療有効量は、公的に入手可能な材料及び手順を使用して、当業者によって容易に確認することができる。例えば、療法に使用されるＣＮＰバリアントペプチドの量は、年齢、頭囲、及びセグメント成長に対する身長を列挙する、軟骨無形成症を有する０～１７歳の小児（２１４人の女性及び１８９人の男性）についての成長チャートに基づいて許容される成長の速度を与えるべきである（Ｈｏｒｔｏｎ ＷＡ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔａｎｄａｒｄ ｇｒｏｗｔｈ ｃｕｒｖｅｓ ｆｏｒ ａｃｈｏｎｄｒｏｐｌａｓｉａ，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．，９３：４３５－８（１９７８））。ＣＤＣチャートは、年齢に対する体重及び身長に対する体重又は年齢に対するＢＭＩを評価するために使用することができる。より慢性的な経過の二次的結果も測定することができる。

【0140】

特定の個体についての投薬頻度は、治療されている障害並びに療法に対する個体の状態及び応答を含む、様々な因子に応じて変動し得る。特定の実施形態において、ＣＮＰバリアントペプチドを含有する薬学的組成物は、対象に、１日当たり約１回、２日当たり１回、３日当たり１回、又は１週間当たり１回、１週間当たり２回、１週間当たり３回、２週間毎に１回、又は１ヶ月に１回投与される。一実施形態において、骨関連障害（例えば、軟骨無形成症を含む、骨格異形成症）の治療のために、１日又は１週間用量のＣＮＰバリアントペプチドは、成人期まで及び／又は成人期を通して患者に投与される。

【0141】

特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＮＰバリアント組成物は、約３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０ｎｍｏｌ／ｋｇ～約３００ｎｍｏｌ／ｋｇ、又は約２０ｎｍｏｌ／ｋｇ～約２００ｎｍｏｌ／ｋｇの範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＣＮＰ組成物は、約３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１２５、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１７５、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３５０、４００、４５０、５００、７５０、１０００、１２５０、１５００、１７５０、若しくは２０００ｎｍｏｌ／ｋｇの用量、又は治療医師によって適切とみなされる他の用量で投与される。他の実施形態において、ＣＮＰバリアント組成物は、約３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１２５、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１７５、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３５０、４００、４５０、５００、７５０、１０００、１２５０、１５００、１７５０、若しくは２０００ｎｍｏｌ／ｋｇの用量、又は治療医師によって適切とみなされる他の用量で投与される。他の実施形態において、ＣＮＰバリアント組成物は、約３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、若しくは１０００ｍｇ／ｋｇ、又は約０．５、０．８、１．０、１．２５、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、若しくは１０ｍｇ／ｋｇの用量、又は治療医師によって適切とみなされる他の用量で投与される。本明細書に記載されるＣＮＰ又はＣＮＰバリアントの用量は、限定なしに、毎日、１週間当たり２回又は３回、毎週、２週間毎、３週間毎、毎月などを含む、本明細書に記載される投薬頻度／投与の頻度に従って投与することができる。様々な実施形態において、ＣＮＰ又はＣＮＰバリアントは、毎日皮下投与される。様々な実施形態において、ＣＮＰ又はＣＮＰバリアントは、毎週皮下投与される。様々な実施形態において、ＣＮＰバリアントは、２．５μｇ／ｋｇ／日～６０μｇ／ｋｇ／日、１０μｇ／ｋｇ／日～４５μｇ／ｋｇ／日、又は１５μｇ／ｋｇ／日～３０μｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。様々な実施形態において、ＣＮＰバリアントは、１５μｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。様々な実施形態において、ＣＮＰバリアントは、３０μｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。ＣＮＰバリアントペプチドの投与は、長期間かけて、場合によっては、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月以上かけて行われ得る。様々な実施形態において、治療は、３ヶ月若しくは６ヶ月で、又は対象が、例えば、遺伝子検査によって、骨格異形成症を有すると決定されるときに開始し得、成長板が閉鎖されるまで継続され得る。

【0142】

ＣＮＰバリアント又はその組成物はまた、作用の標的部位（例えば、異常又は変性関節又は軟骨領域）でのデポーの移植によって投与することができる。代替的に、ＣＮＰバリアントは、舌下（例えば、舌下錠）で、経皮送達によって（例えば、皮膚上のパッチによって）、又はマイクロスフェア、マイクロカプセル、リポソーム（非帯電又は帯電（例えば、カチオン性））、高分子微粒子（例えば、ポリアミド、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド－グリコリド））、マイクロエマルジョンなどの形態で経口的に投与することができる。

【0143】

本明細書に記載のＣＮＰバリアント組成物は、骨関連障害（例えば、軟骨無形成症を含む骨格異形成症）を治療、改善、又は予防するために、治療有効用量でそれを必要とする患者に投与することができる。ＣＮＰバリアントの安全性及び治療効力は、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬理学的手順によって、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）及びＥＤ５０（集団の５０％における治療有効用量）を決定することによって決定することができる。毒性効果と治療効果との用量比は、治療指数であり、それは、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。通常、大きな治療指数を示す活性薬剤が好ましい。

【0144】

特定の対象についてのＣＮＰバリアントペプチドの投薬／投与の頻度は、治療されている障害並びに療法に対する対象の状態及び応答を含む、様々な因子に応じて変動し得る。ＣＮＰバリアントペプチドは、投薬当たり単一用量で又は複数用量で投与することができる。特定の実施形態において、ＣＮＰバリアントペプチドは、単一用量で又は複数用量で、毎日、２日毎、３日毎、１週間当たり２回、１週間当たり３回、１週間毎、２週間毎、３週間毎、１ヶ月毎、６週間毎、２ヶ月毎、３ヶ月毎、又は治療医師によって適切とみなされるように投与される。

【0145】

いくつかの実施形態において、ＣＮＰバリアントペプチドは、成長の期間（例えば、軟骨形成）、続いて回復期間（例えば、骨形成）を可能にするように投与される。例えば、ＣＮＰバリアントペプチドは、静脈内、皮下、関節内、又は別の様式によって、毎日又は１週間当たり複数回、一定の期間にわたって投与され、治療なしの期間が続き、次いでサイクルが繰り返される。いくつかの実施形態において、治療の初期期間（例えば、毎日又は１週間当たり複数回のＣＮＰバリアントペプチドの投与）は、３日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、又は１２週間である。関連する実施形態において、無治療の期間は、３日、１週間、２週間、３週間又は４週間続く。特定の実施形態において、ＣＮＰバリアントペプチドの投薬レジメンは、３日にわたって毎日、続いて３日休止、又は１週間にわたって毎日若しくは１週間当たり複数回、続いて３日若しくは１週間休止、又は２週間にわたって毎日若しくは１週間当たり複数回、続いて１週間若しくは２週間休止、又は３週間にわたって毎日若しくは１週当たり複数回、続いて１、２、若しくは３週間休止、又は４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２週間にわたって毎日若しくは１週間当たり複数回、続いて１、２、３、若しくは４週間休止である。

【0146】

投与の様式
ＣＮＰバリアントペプチド、又はそれらを含む薬学的組成物若しくは製剤は、例えば、皮下、関節内、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮内、又は髄腔内注射などの、様々な方法で対象に投与することができる。一実施形態において、ＣＮＰバリアントペプチドは、１日に１回、２日毎に１回、３日毎に１回、又は１週間に１回、単一皮下、関節内、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮内、又は髄腔内注射によって投与される。

【0147】

ＣＮＰバリアントペプチドはまた、疾患の部位又は付近での直接注射によって投与することができる。更に、ＣＮＰバリアントペプチドは、作用の標的部位（例えば、異常又は変性関節又は軟骨領域）でのデポーの移植によって投与することができる。代替的に、ＣＮＰバリアントペプチドは、舌の下（例えば、舌下錠）で舌下、又は肺への吸入（例えば、吸入器若しくはエアロゾルスプレー）によって、鼻腔への送達（例えば、鼻腔内スプレー）によって、眼への送達（例えば、点眼剤）によって、又は経皮送達（例えば、皮膚上のパッチによる）によって投与することができる。ＣＮＰバリアントペプチドはまた、マイクロスフェア、マイクロカプセル、リポソーム（非帯電又は帯電（例えば、カチオン性））、ポリマー微粒子（例えば、ポリアミド、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド－グリコリド））、マイクロエマルジョンなどの形態で経口投与され得る。

【0148】

更なる投与の方法は、浸透圧ポンプ（例えば、Ａｌｚｅｔポンプ）又はミニポンプ（例えば、Ａｌｚｅｔミニ浸透圧ポンプ）によるものであり、これは、所定の期間にかけてのＣＮＰバリアントペプチド又は薬学的組成物の制御された、連続及び／又は徐放送達を可能にする。浸透圧ポンプ又はミニポンプは、皮下、又は標的部位付近（例えば、四肢の長骨、骨端など）に埋め込むことができる。

【0149】

ＣＮＰバリアントペプチド又はその組成物は、他の様式によって投与することもできることが、当業者には明らかであろう。ＣＮＰバリアントペプチド又はその組成物の最も効果的な投与様式の決定は、当業者の技術内である。

【0150】

バイオマーカー
骨関連障害の治療では、子宮内及び新生児の長骨成長測定、ＣＮＰ、ｃＧＭＰ、コラーゲンＩＩ、コラーゲンＸ、オステオカルシン、増殖細胞核抗原（ＰＣＮＡ）などの骨成長バイオマーカーの測定など、成長の指標を測定することができる。

【0151】

軟骨異形成症の治療を評価するのに有用なバイオマーカーには、ＮＴｐｒｏＣＮＰ、コラーゲンＸのＮ末端断片（ＣＸＭ）、ＣＮＰ、ｃＧＭＰ、ＩＩ型コラーゲンのプロペプチド及びその断片、ＩＩ型コラーゲン及びその断片、Ｉ型コラーゲンのプロペプチド及びその断片、Ｉ型コラーゲン及びその断片、オステオカルシン、増殖細胞核抗原（ＰＣＮＡ）、アグリカンコンドロイチンスルファート、コラーゲンＸ、並びにアルカリホスファターゼも含まれるが、これらに限定されない。軟骨及び骨関連バイオマーカーは、組織、血液、血清、血漿、脳脊髄液、滑液、及び尿を含むがこれらに限定されない、任意の適切な生物学的試料において測定することができる。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、有効性／薬力学的インビボ試験を受けている動物からの、及び／又はエクスビボ試験の馴化培地からの血液、血漿、又は血清において測定される。

【0152】

１つのＣＮＰシグナル伝達マーカーはｃＧＭＰ（グアノシン３’、５’環状一リン酸）である。この細胞内シグナル伝達分子のレベルは、ＣＮＰがその同族受容体ＮＰＲ－Ｂに結合して活性化した後に増加する。ｃＧＭＰのレベルの上昇は、ＣＮＰ曝露後の細胞培養抽出物（インビトロ）、ＣＮＰ曝露後の骨外植物試験（エクスビボ）からの馴化培地、及びＣＮＰ皮下、静脈内、又は当技術分野で知られている他の投与経路を介しての投与から数分以内の血漿（インビトロ）から測定できる。

【0153】

軟骨及び骨に特異的な分析物（又は軟骨及び骨に関連するマーカー）を測定して、ＣＮＰの効力を評価することもできる。例えば、切断されたコラーゲンタイプＩＩの断片は、軟骨代謝回転の軟骨特異的マーカーである。ＩＩ型コラーゲンは軟骨の主要な有機成分であり、ＩＩ型コラーゲンの断片（切断されたコラーゲン）は循環系に放出され、軟骨代謝回転に続いて尿中に分泌される。軟骨の代謝回転は、新しい骨の形成に先行する。

【0154】

測定可能な骨形成の骨特異的バイオマーカーは、Ｉ型プロコラーゲン（ＰＩＮＰ）のＮ末端プロペプチドである。Ｉ型コラーゲンは骨基質の主要な有機成分であるため、Ｉ型コラーゲンの合成は骨形成の重要なステップである。コラーゲン合成中に、プロペプチドはプロコラーゲン分子から放出され、血清中で検出することができる。更に、Ｉ型コラーゲンの断片は骨吸収のマーカーとして測定できる。

【0155】

軟骨及び骨の形成及び成長に関する他の潜在的なバイオマーカーには、アグリカンコンドロイチンスルファート（軟骨代謝回転の軟骨特異的マーカー）、ＩＩ型コラーゲンのプロペプチド（軟骨形成の軟骨特異的マーカー）、Ｉ型コラーゲンＣ－テロペプチド（ＣＴｘ）、アルカリホスファターゼ（骨特異的）、及びオステオカルシン（骨形成のための骨特異的マーカー）が含まれる。軟骨及び骨に関連するバイオマーカーは、例えば、市販のキットを使用して、効力／薬力学的インビボ試験からの血清中及びエクスビボ試験の馴化培地から測定することができる。軟骨及び骨関連バイオマーカーは、組織、血液、血清、血漿、脳脊髄液、滑液、及び尿を含むがこれらに限定されない、任意の適切な生物学的試料において測定することができる。

【0156】

一実施形態において、骨及び軟骨の形成及びインビボでの成長に対するＣＮＰ組成物の効果を監視するために、本明細書に記載のＣＮＰバリアント又は組成物を投与された対象において、少なくとも１つの骨又は軟骨関連バイオマーカーのレベルがアッセイ又は測定される。例えば、少なくとも１つの骨又は軟骨に関連するバイオマーカーのレベルの増加は、ＣＮＰバリアント又は組成物の投与が骨の成長にプラスの効果をもたらし、ＣＮＰ活性の低下に関連する骨格異形成症及び他の骨又は軟骨関連の疾患又は障害の有用な治療であることを示し得る。例示的な骨又は軟骨関連バイオマーカーには、ＣＮＰ（例えば、内因性レベルのＣＮＰ）、ｃＧＭＰ、ＩＩ型コラーゲンのプロペプチド及びその断片、ＩＩ型コラーゲン及びその断片、Ｉ型コラーゲンＣ－テロペプチド（ＣＴｘ）、オステオカルシン、増殖細胞核抗原（ＰＣＮＡ）、Ｉ型プロコラーゲンのプロペプチド（ＰＩＮＰ）及びその断片、Ｉ型コラーゲン及びその断片、コラーゲンＸ、アグリカンコンドロイチンスルファート、並びにアルカリホスファターゼが含まれるが、これらに限定されない。様々な実施形態において、測定されたバイオマーカーには、ＮＴｐｒｏＣＮＰ、コラーゲンＸのＮ末端断片（ＣＸＭ）、ＣＮＰ、ｃＧＭＰ、ＩＩ型コラーゲンのプロペプチド及びその断片、ＩＩ型コラーゲン及びその断片、Ｉ型コラーゲンのプロペプチド及びその断片、Ｉ型コラーゲン及びその断片、オステオカルシン、増殖細胞核抗原（ＰＣＮＡ）、アグリカンコンドロイチンスルファート、コラーゲンＸ、並びにアルカリホスファターゼも含まれるが、これらに限定されない。

【0157】

様々な実施形態において、バイオマーカーは、ＣＮＰバリアントが投与される、投与されている、又は投与された対象から生物学的試料を得ることによって測定される。バイオマーカーは、ウエスタンブロット、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、及び酵素活性アッセイを含むがこれらに限定されない、当技術分野で知られている技術を使用して測定することができる。生物学的試料は、血液、血清、尿、又は他の体液である可能性がある。

【0158】

本開示の更なる態様及び詳細は、限定的ではなく例示的であることが意図される以下の実施例から明白であろう。

【実施例】

【0159】

実施例１－０～５歳の軟骨無形成症患者におけるＣＮＰバリアントの第２相試験
より年少の軟骨無形成症患者における、軟骨無形成症などの、骨格異形成症の症状に対する、並びに長骨成長及び／又は成長速度（治療前と比較された治療後の患者の立位高の増加の割合によって測定される）に対するＣＮＰバリアントペプチドの効果を決定するために、用量試験を、臨床的根拠によって文書化され、遺伝子検査によって確認された、文書化された軟骨無形成症（ＡＣＨ）を有する２歳未満（包含）及び２～５歳のＡＣＨ小児において実施した。

【0160】

本明細書に記載されるＣＮＰバリアントペプチドを含む製剤の投与前。より具体的には、Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ－３７ペプチドを、０．２８ｍｇ／ｍｌのクエン酸一水和物、１．０８ｍｇ／ｍｌのクエン酸ナトリウム二水和物、５８．０１ｍｇ／ｍｌのトレハロース二水和物、１５ｍｇ／ｍｌのＤ－マンニトール、０．７３ｍｇ／ｍｌのＬ－メチオニン、及び０．０５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、ｐＨ５．５と組み合わされたいずれかの２．０ｍｇ／ｍｌのＣＮＰペプチドを含む、無菌、防腐剤フリー組成物中で製剤化した。この液体組成物を、記載された成分を含む元の凍結乾燥製剤から再構成し、無菌、単回使用、Ｉ型未処理ホウケイ酸透明ガラスバイアルで供給した。この再構成された液体製剤を、本明細書に記載された全てのヒト臨床治療試験に使用した。

【0161】

ＡＣＨを有するより年少の小児におけるボソリチドの毎日のＳＣ注射の安全性及び有効性を評価するために、第２相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、国際、多施設０～５歳を実施した（試験１１１－２０６及び延長試験１１１－２０８）。

【0162】

コホート１－≧２４～＜６０ヶ月齢の（ｎ≧３０合計：ボソリチドを受ける３人のセンチネル対象、及び治療又はプラセボ対照に１：１で無作為化された少なくとも２７人の追加の対象）、年齢によって層別化された（≧２４～＜３６ヶ月及び≧３６ヶ月～＜６０ヶ月）小児。全対象コホート１：１５μｇ／ｋｇ／日の皮下注射（全対象）。

【0163】

コホート２－≧６～＜２４ヶ月齢の（ｎ≧２０合計：ボソリチドを受ける３人のセンチネル対象、及び治療又はプラセボ対照に１：１で無作為化された少なくとも１７人の追加の対象）、年齢によって層別化された（≧６～＜１５ヶ月及び≧１５ヶ月～＜２４ヶ月）小児。このコホートにおける全ての対象は、対象が２歳に達するとき１５μｇ／ｋｇ／日に調整される３０μｇ／ｋｇ／日で治療される。

【0164】

コホート３－０～＜６ヶ月齢の小児（ｎ≧２０合計：３人のセンチネル対象はボソリチドを受け、少なくとも１７人の追加の対象は治療又はプラセボ対照に１：１で無作為化される）。治療は、３ヶ月の観察後、≧３ヶ月～＜６ヶ月で開始する。

【0165】

コホート１及び２対象は、スクリーニング直前に少なくとも６ヶ月の治療前成長評価期間を有し、１１１－２０６のスクリーニング訪問の少なくとも６ヶ月前に、身長／体長の１つの文書化された測定を有していなければならない。コホート３対象は、治療前に最低３ヶ月の観察を有していなければならない。この観察期間は、治療の開始前に最低３ヶ月の非治療観察について（１）別の関連試験への事前登録を介して、又は（２）この１１１－２０６への登録を介してのいずれかで得ることができる。

【0166】

主要エンドポイントには、５２週目の体長／身長Ｚ－スコア及び任意の有害事象の評価が含まれる。二次エンドポイントとしては、５２週目のＡＧＶ、下肢の両側Ｘ線、腰椎Ｘ線、全身及び脊椎のＤＸＡ、ＡＵＣ０－∞、ＡＵＣ０－ｔ、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ｔ_１／２、ＣＬ／Ｆ、Ｖ_ｚ／Ｆ、股関節モニタリング臨床評価、Ｂａｙｌｅｙ－ＩＩＩ、ＷｅｅＦＩＭ、及びＩＴＱＯＬスコア、ＣＢＣＬスコア、抗ボソリチドトータル抗体（ＴＡｂ）、内因性ＣＮＰ、ＡＮＰ、及びＢＮＰとの抗ボソリチド抗体交差反応性（ＴＡｂ）、抗ボソリチド中和抗体（ＮＡｂ）、ＣＸＭ及び骨特異的アルカリホスファターゼ、コラーゲンＩＩ型（ＣＴＸ－ＩＩ）、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）、人体測定法、上対下半身セグメント比、上腕長対下腕（前腕）長比、上脚長（太腿）対膝から踵長比、上脚長（太腿）対脛骨長比、及び指極対立位高比が挙げられる。

【0167】

探索的イメージング評価データには、脊椎、長骨、及び四肢の測定値及び形態、並びに成長板、骨年齢、及び骨塩密度の測定値が含まれた。アッセイには、ベースライン股関節評価のための骨盤の前－後（ＡＰ）Ｘ線；骨年齢を評価するための左手及び手首の後－前（ＰＡ）Ｘ線写真（Ｇｒｅｕｌｉｃｈ，１９７１，Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ．）；（Ｔａｎｎｅｒ，１９７５，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ．）、成長板、手長、及び皮質厚；成長板、脛骨長、皮質厚、及び弓状骨を評価するためのＡＰ下肢Ｘ線写真、横方向椎間板間距離を評価するための腰椎のＡＰ Ｘ線写真が含まれる。胸腰前弯角、椎骨形態、及び脊椎狭窄に関連する他の潜在的な変化を評価するための腰椎の側面Ｘ線写真、骨塩密度、成長板形態、及び骨長を評価するための前腕及び脛骨のＱＣＴスキャンが予め形成される。このスキャンは、頭部及び胴体への直接放射を回避する、所定の低放射用量プロトコルを使用して、標準ＣＴスキャナー、キャリブレーションファントム、及び指定されたソフトウェアで取得することができる。

【0168】

肘関節可動域の屈曲－伸展尺度は、ゴニオメータで測定される。

【0169】

バイオマーカーは、ベースラインからの変化によって評価され、軟骨代謝回転（ＣＴＸ－ＩＩ）、軟骨細胞及び骨芽細胞活性（骨特異的アルカリホスファターゼ）、骨形成（Ｐ１ＮＰ）、骨代謝回転（オステオカルシン）、並びにＣＮＰ生体活性のマーカー（ｃＧＭＰ、ＮＴ－ｐｒｏＣＮＰ、及びＡＮＰ）、並びに追加のバイオマーカーを含むが、これらに限定されない。コラーゲン及び骨代謝回転の血液及び尿生化学マーカーのため、並びにＣＮＰ活性のマーカーのための試料は、指定された時点で収集される。

【0170】

有害事象．上述のコホートの各々における全ての患者を、具体的にはＣＮＰバリアントペプチドでの治療によって引き起こされる有害事象（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）（Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０刊行日：２０１７年１１月２７日によって定義される）の存在について定期的に評価した。３つの試験コホートのいずれにおいても、試験薬物に関連すると決定されたグレード２以上の有害事象を証明した患者はおらず、ＣＮＰバリアントペプチドでの軟骨無形成症患者の治療が重篤な有害生理学的事象をもたらさないことを実証した。

【0171】

各試験コホートにおける全ての対象は、血中ヘモグロビン濃度、血中血小板数、血中電解質濃度、血中尿素窒素濃度、血中クレアチニン濃度、血中アルカリホスファターゼ濃度、血中アラニンアミノトランスフェラーゼ濃度、及び血中アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ濃度について定期的に監視される。

【0172】

立位高の各測定値を、Ｃｅｎｔｒｅ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＣＤＣ）からの平均身長小児について入手可能な参照データとの比較によって、身長Ｚスコアとも称される、年齢及び性別に応じた標準偏差スコア（ＳＤＳ）に変換した。身長Ｚスコア、並びに２６週目及び５２週目でのベースラインからのその変化を要約し、コホート及び全体によってセンチネル対象について提示した。

【0173】

ＡＧＶ、上対下半身セグメント比、並びに立位及び座位高を、身長Ｚスコアと同様に要約した。結果を、コホート及び全体によってセンチネル対象について要約した。他の人体測定尺度（座位高、頭囲など）を各時点で要約し、ベースラインからの変化について評価した。より年少の対象については、立位高の代わりに体長を測定し、分析に使用した。同様に、座位高の代わりに頭臀長を測定した。

【0174】

４４人の対象が試験１１１－２０６に登録され、治療を受け、４人のセンチネル対象及び３１人の無作為化された対象がコホート１に、４人のセンチネル対象及び１６人の無作為化された対象がコホート２に含まれた。３人のセンチネル対象及び４人の無作為化された対象がコホート３に含まれた。第１の評価期間で、コホート１では、４人のセンチネル対象が５２週間の治療を完了し、全ての２６人の無作為化された対象が１３週目の訪問を完了し、９人の無作為化された対象が３９週目の訪問を完了した。コホート２では、２人のセンチネル対象が２６週目の訪問を完了した。データカットオフ日時点で試験薬物又は１１１－２０６試験を中止した対象はいなかった。その後の評価期間では、６７人の対象が登録され、全ての３７人の治療された対象が、安全性分析集団、及び主要有効性分析セットとみなされた、完全分析セット（ＦＡＳ）の両方に含まれた。加えて、試験２０６及び試験２０８は両方とも進行中であり、無作為化された対象は、データカットオフポイント時点で依然として盲検化されていたため、以下に提示される結果は、センチネル対象からの結果である。図１は、試験参加者の人口統計を示す。

【0175】

結果：５２週間の治療
センチネル対象についての結果の要約を表１に示す。

【表1】

【0176】

ベースラインからの身長Ｚスコア変化
コホート１センチネル対象について、平均値（ＳＤ）ベースライン身長Ｚ－スコアは、－４．５１（０．３３）であった。コホート１センチネル対象（Ｎ＝４）について、２６週目での身長Ｚスコアのベースラインからの平均値（ＳＤ）変化は、＋０．１５（０．１９）であり、５２週目では＋０．３４（０．２７）であった。

【0177】

コホート２センチネル対象について、平均値（ＳＤ）ベースライン身長Ｚ－スコアは、－４．７２（０．５３）であった。コホート２センチネル対象（Ｎ＝４）について、２６週目でのベースラインからの平均値（ＳＤ）変化は、＋０．４３（０．６９）であり、５２週目では＋０．８４（０．２５）であった。コホート３、センチネル対象について、平均値（ＳＤ）ベースライン身長Ｚ－スコアは、－４．１８（０．７７）であった。コホート３センチネル対象（Ｎ＝３）について、２６週目での身長Ｚスコアのベースラインからの平均値（ＳＤ）変化は、＋０．０８であった。

【0178】

ベースラインからの年換算された成長速度変化
ベースラインＡＧＶは、コホート１センチネル対象について６．２１ｃｍ／年、コホート２センチネル対象について１１．９３ｃｍ／年、及びコホート３について２４．７８ｃｍ／年であった。コホート１センチネル対象（Ｎ＝４）では、２６週間の治療後、０．６９（１．７０）ｃｍ／年のベースラインからのＡＧＶの平均値（ＳＤ）増加があり、５２週間の治療後、ベースラインからのＡＧＶの０．５７（０．９１）ｃｍ／年の平均値（ＳＤ）増加があった。

【0179】

４人のコホート２センチネル対象では、２６週間の治療後、ベースラインからのＡＧＶの１．５３（３．０３）ｃｍ／年、及び５２週目のベースラインからのＡＧＶの２．７５（１．６５）ｃｍ／年の、平均値（ＳＤ）減少があった。コホート３センチネル対象では、２６週間の治療後、ベースラインからのＡＧＶの５．０３ｃｍ／年の平均値（ＳＤ）減少があった。

【0180】

上対下半身セグメント比
初期チェックポイントで両方のコホートにおいて経時的な上対下半身比の変化はなかった。コホート１センチネル対象（Ｎ＝４）では、ベースラインから２６週目までの上対下半身セグメント比の平均値（ＳＤ）変化は、－０．０４（０．０６）であり、５２週目までは－０．０２（０．１２）であった。コホート２センチネル対象（Ｎ＝２）について、ベースラインから２６週目までの上対下半身セグメント比の平均値（ＳＤ）変化は、－０．０７（０．０５）であり、５２週目までは－０．１９（０．２８）ｃｍであった。その後のチェックポイントでは、２６週目で－０．３７の比の変化で、コホート３についても同じ効果が認められた。

【0181】

立位高及び座位高
コホート１センチネル対象（Ｎ＝４）では、ベースラインからの立位高の平均値（ＳＤ）変化は、２６週目で３．３８（０．８２）ｃｍ、５２週目で６．７８（１．１２）ｃｍであった。対象の各々において２年の治療にかけて立位高に一貫した改善が認められた。ベースラインからの座位高の平均値（ＳＤ）変化は、２６週目で１．９８（１．１２）ｃｍ、及び５２週目で４．６９（０．４３）ｃｍであった。

【0182】

コホート２センチネル対象（Ｎ＝２）では、ベースラインからの立位高の平均値（ＳＤ）変化は、２６週目で５．１５（１．０１）ｃｍ、５２週目で９．２２（０．９８）ｃｍであった。２人のセンチネル対象におけるベースラインからの座位高の平均値（ＳＤ）変化は、２６週目で３．７０（０．１９）ｃｍであった。

【0183】

ベースラインからの四肢の体割合比の変化及びベースラインからの成長尺度の変化

【0184】

２６及び５２週目では、臨床的に顕著な体比率の変化はなかった。全ての成長尺度（頭囲、指極、上腕長、下腕長、下半身長、上脚長、膝から踵までの長さ、及び脛骨長）にわたって、コホート１及び２の両方で成長に一貫した正の改善があった。

【0185】

試験１１１－２０６において、１日１５μｇ／ｋｇでの５２週間の治療にかけて、２～５歳のＡＣＨ対象の平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－∞は、それぞれ、３８１０～６８６０ｐｇ／ｍＬ及び１１８０００～３５００００ｐｇ－分／ｍＬの範囲で、より年長のＡＣＨ対象（５～１８歳）における１５μｇ／ｋｇと概して一貫していた。中央値Ｔｍａｘは、１４．０～１５．５分の範囲であり、平均ｔ１／２は、１５．２～２９．３分の範囲であった。平均ＣＬ／Ｆ及びＶｚ／Ｆは、それぞれ、８２．１～１５０ｍＬ／分／ｋｇ及び２６５０～３８００ｍＬ／ｋｇの範囲であり、証拠は、１５ｒｉｇ／ｋｇで、２～＜５歳の試験１１１－２０６コホート１対象からの曝露は、試験１１１－３０１における５～１８歳の対象からのものと同様であったことを示す。

【0186】

１５μｇ／ｋｇの同じ用量を、コホート２センチネルに使用した。コホート２のＰＫデータの分析は、所望の曝露を達成するための適切な用量が３０μｇ／ｋｇ／日であることを示し、その後、３つのセンチネルについて、対象が２年に達するまで３０μｇ／ｋｇ／日に増加させ、１５μｇ／ｋｇの投薬に戻した。コホート３は、同じ方法で評価されるであろう。

【0187】

５２週目でのプラセボ及びコホート１～３についての完全データセット（ＦＡＳ）の分析を以下に提示する。

【表2】

【表3】

【0188】

図２は、５２週間の治療での各コホートについてのベースラインＺスコアを表す。図３は、５２週間にかけて各コホートについてのベースラインＡＧＶを表し、図４は、５２週間の治療後の経時的な身長Ｚスコアの正の変化を示す。５２週目の全体的な結果は、ボソリチド（ｎ＝４３）が、プラセボ（ｎ＝３２）と比較して、身長Ｚ－スコアを０．３０ＳＤ（９５％ＣＩ０．０７、０．５４）増加し、ＡＧＶを０．９２ｃｍ／年（９５％ＣＩ ０．２４、１．５９）増加し、０．０６（９５％ＣＩ－０．１５、０．０３）変化した、上対下半身セグメント比を悪化させなかったことを示した。５２週目のデータは、ボソリチド治療が、全てのコホートにおいて対照と比較して治療された対象において年換算された成長速度を改善し、全体的な身長Ｚスコアも改善することを示す。

【0189】

患者の異なる集団におけるボソリチドの薬物動態はまた、ＰＫのいかなる変化についても分析した（表４）。３０μｇ／ｋｇのボソリチドを受ける４人のセンチネル対象及び３３人の無作為化された対象（≧２４～＜６０ヶ月齢）におけるＰＤ情報（血漿ｃＧＭＰ及び血清ＣＸＭ）が入手可能であった。

【表4】

【0190】

表５は、尿ｃＧＭＰ／Ｃｒにおける各評価時点でのベースラインからの変化を示し、表６は、血清ＣＸＭにおけるベースラインからの経時的な変化を示す。ＰＤパラメータは、コホート１及び２におけるセンチネル対象でのみ分析された。

【表5】

【表6】

【0191】

用量後血漿ｃＧＭＰ濃度の増加が観察され、これは５２週間の期間にかけて一定のままであり、年長群において観察された変化と同様であった。ボソリチドに対するＣＸＭ（平均値及び中央値）は、ベースライン及びプラセボと比較して、試験全体を通して（最大３９週間にかけて）血清中で増加した。しかしながら、値は、ボソリチドとプラセボとの間でかなり重複した。測定されたパラメータにおいて高い変動性が認められた。

【0192】

コホート１対象（１９人のボソリチドで治療された対象及び１６人のプラセボで治療された≧２４～＜６０ヶ月齢の対象）における更新された盲検分析は、血清ＣＸＭのレベル（全ての訪問にわたる及び治療当たりの平均）が、それぞれの治療について、より年長の小児（すなわち、試験１１１－３０１）において観察されたものとほぼ同様であることを示した。

【0193】

結果：１００週間超の治療
１００週間かけて治療された対象についての更新された結果は、５２週目と同様の結果を実証した。コホート１（Ｎ＝４）における対象は、中央値の９７８日（範囲：９２１～１０１２日）にわたって、コホート２（Ｎ＝４）では、中央値の７３３．５日（範囲：７０６～７４１日）にわたってボソリチドを受けた。コホート１における全てのセンチネル対象は、２つの試験１１１－２０６／２０８にわたって少なくとも１３０週間、コホート２では、１０４週目まで治療フォローアップを受け、注目すべきことに、コホート２における１人の対象は、訪問がデータカットオフ日後に予定されたため、１０４週目の訪問時に身長評価を受けなかった。

【0194】

身長Ｚ－スコア
コホート１センチネルでは、身長Ｚ－スコアによって評価される身長不足の低減は、２．５年かけてのボソリチド治療で維持された。１０４週目に、３人のセンチネル対象のうちの２人は、＋０．７７ＳＤＳ及び＋０．８６ＳＤＳの身長Ｚ－スコアの改善を示したが、他の２人の対象では、＋０．２７ＳＤＳ（７８週目）及び＋０．２０ＳＤＳの改善が認められた。コホート１は、＋０．３４（０．２７）標準偏差スコア（ＳＤＳ）の５２週目（Ｎ＝４）、＋０．６２（０．３６）ＳＤＳの１０４週目（Ｎ＝３）、及び＋０．４９（０．３４）ＳＤＳの１３０週目（Ｎ＝４）のベースラインからの平均値（標準偏差［ＳＤ］）変化を示した。コホート２センチネルでは、５２週目（Ｎ＝４）での身長Ｚ－スコアのベースラインからの平均値（ＳＤ）変化は、＋０．８４（０．２５）ＳＤＳであり、１０４週目（Ｎ＝３）では＋０．６９（０．５５）ＳＤＳのベースラインからの平均（ＳＤ）変化で維持された。

【0195】

ＡＧＶ
コホート１センチネルでは、ベースラインでの平均値（ＳＤ）ＡＧＶは、６．２１（１．７３）ｃｍ／年であった。２人の対象における１０４週目及び１人の対象における７８週目でのＡＧＶは、ベースラインでのＡＧＶよりも高く、１０４週目の４人目の対象ではわずかな低下のみ認められた。ＡＧＶの低下を有する対象は、高いベースラインＡＧＶを有し、コホートにおいて最年少であり、ＡＧＶの低下は、対象がより急な成長低下曲線にあるためである可能性が高い。１１１－２０６における治療の１年目の平均値（ＳＤ）ＡＧＶは、６．７８（１．００）ｃｍ／年であり、１１１－２０８における治療の２年目では５．８５（０．３９）ｃｍ／年であった。コホート２センチネルでは、ベースラインでの平均値（ＳＤ）ＡＧＶは、１１．９３（１．３２）ｃｍ／年であり、治療１年目では９．１７（１．０６）であり、治療の２年目では６．５５（０．３８）であった。ＡＧＶのこの低下は、この年齢範囲のＡＣＨを有する未治療の小児では予想されるほど顕著ではなく、よって成長速度に対するボソリチドの正の効果を示す。

【0196】

立位高／体長
コホート１センチネルについて、１０４週目に、対象の各々において上対下半身セグメント比の一貫した低減が認められた。５２週目のベースラインからの立位高の平均値（ＳＤ）増加は、６．７８（１．１２）ｃｍであり、１０４週目では１２．９１（１．６１）であり、１３０週目では１５．２８（１．３９）であった。コホート２センチネルでは、ベースラインからの立位高の平均値（ＳＤ）変化は、５２週目で９．２２（０．９８）ｃｍであり、１０４週目で１５．７６（１．４２）であった。

【0197】

上対下半身比
コホート１センチネルでは、－０．０２（０．１２）の５２週目、－０．１９（０．１０）の１０４週目（Ｎ＝３）、及び－０．１９（０．１４）の１３０週目（Ｎ＝４）のベースラインからの比の平均値（ＳＤ）変化を伴う治療での経時的な上対下半身セグメント比の低減があった。コホート２センチネルでは、５２週目（Ｎ＝４）の上対下半身セグメント比の平均値（ＳＤ）低減は、－０．１９（０．２８）であり、１０４週目（Ｎ＝３）で更なる低下が観察され、－０．３３（０．２０）のベースラインからの平均値（ＳＤ）変化を示した。

【0198】

生物学的／機械的考慮に基づいて、ボソリチドは、それらの成長板が開放される限り、ＡＣＨを有する全ての患者において好ましい効果を発揮すると予想されるが、より高い成長可能性を有する年少患者における利益は、より年長の小児よりも大きい可能性が高い。

【0199】

上述のヒト臨床データに基づいて、小児及び乳児軟骨無形成症患者への３０μｇ／ｋｇ／日の毎日の皮下投与用量はまた、上述のように有効性及び安全性について試験されるであろう。このような投与レジームは、ヒト患者における軟骨無形成症の治療について有効及び安全の両方を提供するであろうことが十分に期待される。

【0200】

本明細書に記載される実施形態及び例示的な例に記載されるように、本開示に対する多数の修飾及び変形は、当業者には発生することが想定される。したがって、特許請求の範囲に見られるそのような制限のみが、本発明に課せられるべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【配列表】

2024525562000001.xml

【国際調査報告】