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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-12
(54)【発明の名称】糖尿病性腎症の処置のためのＩＬ１ＲＡ由来ペプチド
(51)【国際特許分類】
C07K 14/705 20060101AFI20240705BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240705BHJP
A61K 38/08 20190101ALI20240705BHJP
【ＦＩ】
C07K14/705 ZNA
A61P13/12
A61K38/08
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2024501194
(86)(22)【出願日】2021-07-13
(85)【翻訳文提出日】2024-03-01
(86)【国際出願番号】 EP2021069450
(87)【国際公開番号】W WO2023284947
(87)【国際公開日】2023-01-19
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524011225
【氏名又は名称】セロダス エーピーエス
(74)【代理人】
【識別番号】110000659
【氏名又は名称】弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】スタイネス，エヴァ
【テーマコード（参考）】
4C084
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084AA03
4C084BA01
4C084BA08
4C084BA17
4C084NA14
4C084ZA81
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA15
4H045CA40
4H045DA50
4H045EA26
4H045FA52
(57)【要約】
本開示は、糖尿病性腎症の処置のための、および糖尿病性腎症の処置に使用するためのＩＬ－１Ｒアンタゴニストタンパク質（ＩＬ１ＲＡ）由来のペプチドに関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
糖尿病性腎症の処置に使用するための化合物であって、前記化合物が、配列番号２～５から選択されるＩＬ－１Ｒアンタゴニスト（ＩＬ１ＲＡ）タンパク質由来のペプチド、またはＩＬ１ＲＡ由来の前記ペプチドと少なくとも７０％同一であるそのバリアントである、化合物。
【請求項2】
請求項１に記載の使用するための化合物であって、前記化合物が、配列番号２～５から選択されるＩＬ１ＲＡタンパク質由来の５～３５個の隣接アミノ酸残基からなるペプチド、または配列番号２～５から選択されるＩＬ１ＲＡタンパク質由来の前記ペプチドと少なくとも７０％同一であるそのバリアントである、化合物。
【請求項3】
前記ペプチドが、少なくともアミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３つのアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントを含む、請求項１から２のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項4】
前記ペプチドが、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３つのアミノ酸置換および場合により１１～２０個までの連続アミノ酸残基、例えば１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続アミノ酸残基の全長までの追加のアミノ酸残基を含む配列番号１のバリアントからなる、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項5】
前記ペプチドが、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３つのアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項6】
前記化合物が、１つまたは複数のペプチドを含み、各ペプチドが、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３つのアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項7】
配列番号１の前記バリアントが１つまたは２つのアミノ酸置換を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項8】
配列番号１の前記バリアントが１つのアミノ酸置換を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項9】
配列番号１の前記バリアントが１つまたは複数の保存的アミノ酸置換を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項10】
前記ペプチドが、ＩＬ－１受容体１型（ＩＬＲ１）に結合し、および／またはＩＬ－１βのＩＬ１Ｒ１への結合を妨害する、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項11】
前記化合物が、１つまたは複数のペプチドを含み、各ペプチドが、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）からなる、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項12】
前記化合物が、請求項１から１１のいずれか一項に記載の１つのペプチドを含むモノマーである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項13】
前記化合物が、請求項１から１２のいずれか一項に記載の少なくとも２つのペプチドを含むマルチマーである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項14】
前記化合物が、請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも２つのペプチドを含む多量体デンドリマーである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項15】
前記化合物が、４つのペプチドを含む四量体デンドリマーであり、各ペプチドが、配列番号１からなるか、または１、２もしくは３つのアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる、請求項１から１４のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項16】
前記化合物が、４つのペプチドを含む四量体デンドリマーであり、各ペプチドが、配列番号１からなるか、または１、２もしくは３つのアミノ酸置換を含みリジン骨格をさらに含む配列番号１のバリアントからなる、請求項１から１５のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項17】
前記化合物が、４つのペプチドを含む四量体デンドリマーであり、各ペプチドが、配列番号１からなるか、または１つもしくは２つのアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる、請求項１５から１６のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項18】
前記化合物が、４つのペプチドを含む四量体デンドリマーであり、各ペプチドが、配列番号１からなるか、または１つのアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる、請求項１５から１６のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項19】
前記化合物が、４つのペプチドを含む四量体デンドリマーであり、各ペプチドが配列番号１からなる、請求項１５から１６のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項20】
前記化合物が、尿アルブミン対クレアチニン比（ＡＣＲ）を低下させ、および／またはバイオマーカー腎損傷分子（Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｊｕｒｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ）－１（ＫＩＭ－１）の尿レベルを低下させ、および／または尿ＫＩＭ－１対クレアチニン比（ＫＩＭ－１／ＣＲ）を低下させる、請求項１から１９のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項21】
前記化合物が、有効量の抗糖尿病性化合物および／または降圧性化合物と組み合わせて投与されるべきである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、糖尿病性腎症の処置のためのＩＬ－１Ｒアンタゴニストタンパク質（ＩＬ１ＲＡ）由来のペプチドに関する。
【背景技術】
【0002】
インターロイキン１（ＩＬ－１）は、２つの異なる炎症促進性サイトカインタンパク質、ＩＬ－１αおよびＩＬ－１βの一般名である。ＩＬ－１は、複数の細胞型上の特異的膜貫通受容体（ＩＬ－１Ｒ）に結合することによってその効果を発揮する。ＩＬ－１の効果は、可溶性ＩＬ－１受容体およびＩＬ－１Ｒアンタゴニストタンパク質（ＩＬ１ＲＡ）などの天然阻害剤によって打ち消される。ＩＬ１ＲＡは、細胞表面受容体との相互作用を遮断することによってＩＬ－１の効果を阻害する。
【0003】
抗炎症目的でＩＬ－１を標的化するための治療アプローチは、当技術分野で対処されている。これらには、関節炎の実験モデルにおける組換えＩＬ－１Ｒアンタゴニストタンパク質、ＩＬ－１トラップ融合タンパク質、抗ＩＬ－１抗体、抗ＩＬ－１ＲＩならびに可溶性ＩＬ－１ＲＩおよびＩＩの投与が含まれる（非特許文献１に概説されている）。
【0004】
Ａｎａｋｉｎｒａ（特許文献１）は、検出可能なアゴニスト活性なしにＩＬ－１の作用を遮断するヒトＩＬ－１ＲＡのＮ末端メチオニル化非グリコシル化バージョンを含有する組換え生産タンパク質である。Ａｎａｋｉｎｒａは、関節リウマチ、成人発症スティル病、全身発症若年性特発性関節炎、変形性関節症および２型真性糖尿病の処置について試験されている。Ａｎａｋｉｎｒａは関節リウマチの処置に承認されており；それは、各用量において１００ｍｇの注射濃縮物として送達され；それは、組換えＤＮＡ技術を使用して遺伝子改変された大腸菌から調製され；高分子量である。
【0005】
特許文献２および特許文献３は、ＩＬ１ＲＡ由来の１０アミノ酸ペプチド：ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、および様々な障害の処置におけるその使用を開示している。配列番号１は、インターロイキン１β誘導性ＮＦ－ｋＢシグナル伝達およびＴＮＦαのマクロファージ分泌を阻害することが以前に示されており、したがって炎症応答の強力な阻害剤である（非特許文献２）。
【0006】
糖尿病性腎症としても知られている糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）は、代謝因子および血行動態因子が腎損傷の主な原因であると考えられてきたので、歴史的に免疫媒介疾患と見なされてこなかった。しかしながら、最近の研究は、ＤＫＤの発症および進行の両方における先天性免疫系の役割を支持している。全身性および局所性の両方の腎炎症とＩＬ－１およびＩＬ－４を含む炎症促進性および抗炎症性サイトカインの数の増加との関連が、健康な対照個体と比較して糖尿病性腎症患者の腎臓において、および一部は末梢血においても見出されている（非特許文献３～５）。
【0007】
進行性の非感染性炎症は、糸球体および尿細管細胞に関与し、腎機能が徐々に失われる。血糖および血圧は、腎機能の喪失を遅らせるように可能な限り正常に保たれなければならない。しかしながら、この先天性炎症の特異的処置は開発されておらず、糸球体濾過および尿細管機能の低下は停止せず、腎機能の喪失が続く。末期腎不全では、処置は慢性透析、場合によっては腎移植となる。したがって、ネフロンのすべての機能の予定された炎症誘発性低下を防止または停止する介入は、腎炎症の抑制に焦点を合わせる必要がある。
【0008】
患者は、尿中のアルブミンを測定することによって糖尿病性腎症と診断される。尿アルブミンは、しばしばスポット尿で測定され、同じ尿試料中のクレアチニンについて補正される（ＡＣＲｍｇ／ｇ）。ＡＣＲは、正常アルブミン尿ＡＣＲ＜３０ｍｇ／ｇ、微量アルブミン尿ＡＣＲ＞３０ｍｇ／ｇ＜３００ｍｇ／ｇおよび大アルブミン尿ＡＣＲ＞３００ｍｇ／ｇの３つの群に分けられる。ＡＣＲが高いほど腎臓の損傷が進行しているという臨床的証拠がある。
【0009】
尿アルブミンおよび腎損傷分子（Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｊｕｒｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ）－１（ＫＩＭ－１）は両方とも、腎臓が関与する様々な自己免疫疾患ならびに他の非自己免疫疾患で見られる腎臓先天性炎症のバイオマーカーである（非特許文献６～８）。ヒト腎生検により、糖尿病性腎症の全ての段階で糸球体、尿細管および間質の両方に炎症細胞が存在することが確認されている（非特許文献９及び１０）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0010】
【特許文献1】米国特許第５０７５２２２号明細書
【特許文献2】国際公開第２０１２／１２２９８５号公報
【特許文献3】国際公開第２０１７／０６３６５７号公報
【非特許文献】
【0011】
【非特許文献1】Ｇａｂａｙ Ｃ ｅｔ ａｌ．２０１０
【非特許文献2】Ｋｌｅｍｅｎｔｉｅｖ ２０１４
【非特許文献3】Ｈｉｃｋｅｙ ２０１８
【非特許文献4】Ａｒａｕｊｏ ２０２０
【非特許文献5】Ｍｕｒａｋｏｓｈｉ ２０２０
【非特許文献6】Ｃｏｃａ ２０１７
【非特許文献7】Ｃａｉ ２０１９
【非特許文献8】Ｌｅｖｅｙ ２０１９
【非特許文献9】Ｋａｈｎ ２０１９
【非特許文献10】Ｃａｌｌｅ ２０２１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
【課題を解決するための手段】
【0013】
本開示によるＩＬ１ＲＡ由来のペプチドは、クレアチニンについて補正された尿アルブミン（ＡＣＲ）およびクレアチニンについて補正された腎臓損傷性分子（ＫＩＭ－１／ＣＲ）を有意に減少させることが本明細書で示される。尿アルブミンおよびＫＩＭ－１は両方とも、糖尿病性腎症を含む腎臓が関与する様々な疾患で見られる腎臓先天性炎症のバイオマーカーである。
【0014】
糖尿病性腎症は歴史的に免疫介在性疾患と見なされていないので、糖尿病性腎症の免疫介在性および腎炎症の態様に対処する化合物および医薬が必要とされている。
【0015】
本明細書中に提供される実験データに基づいて、本開示によるＩＬ４ＲＡ由来のペプチドおよび化合物は、腎臓のネフロンの様々な機能における予定された炎症誘発性低下を防止または停止することができる可能性が高い。
【0016】
本明細書中に提供される実験データに基づいて、本開示によるＩＬ４ＲＡ由来のペプチドおよび化合物は、糖尿病性腎症で観察される腎炎症を阻害することができる可能性が高い。
【0017】
一態様によれば、本開示は、糖尿病性腎症を処置するための方法であって、有効量の化合物を、それを必要とする個体に投与することを含み、化合物が、ＩＬ－１Ｒアンタゴニストタンパク質（ＩＬ１ＲＡ）由来のペプチド、またはＩＬ１ＲＡ由来のペプチドと少なくとも７０％同一であるそのバリアントである、方法に関する。
【0018】
一態様によれば、本開示は、糖尿病性腎症の処置に使用するための化合物であって、ＩＬ－１Ｒアンタゴニストタンパク質（ＩＬ１ＲＡ）由来のペプチド、またはＩＬ１ＲＡ由来のペプチドと少なくとも７０％同一であるそのバリアントである、化合物に関する。
【0019】
一態様によれば、本開示は、糖尿病性腎症を処置するための医薬を製造するための化合物の使用であって、化合物が、ＩＬ－１Ｒアンタゴニストタンパク質（ＩＬ１ＲＡ）由来のペプチド、またはＩＬ１ＲＡ由来のペプチドと少なくとも７０％同一であるそのバリアントである、使用に関する。
【0020】
一態様によれば、本開示は、糖尿病性腎症の処置方法であって、有効量の化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む方法に関し、化合物は、１つまたは複数のペプチドを含み、各ペプチドは、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３つのアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる。
【0021】
一態様によれば、本開示は、糖尿病性腎症の処置に使用するための化合物に関し、化合物は、１つまたは複数のペプチドを含み、各ペプチドは、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３つのアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる。
【0022】
一態様によれば、本開示は、糖尿病性腎症を処置するための医薬を製造するための化合物の使用に関し、化合物は、１つまたは複数のペプチドを含み、各ペプチドは、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３つのアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる。
【0023】
一態様によれば、本開示は、糖尿病性腎症の処置方法であって、有効量の多量体化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む方法に関し、多量体化合物は、少なくとも２つのペプチドを含み、各ペプチドは、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３つのアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる。
【0024】
一態様によれば、本開示は、糖尿病性腎症の処置に使用するための多量体化合物に関し、多量体化合物は、少なくとも２つのペプチドを含み、各ペプチドは、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３つのアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる。
【0025】
一態様によれば、本開示は、糖尿病性腎症を処置するための医薬を製造するための多量体化合物の使用に関し、多量体化合物は、少なくとも２つのペプチドを含み、各ペプチドは、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３つのアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる。
【0026】
一態様によれば、本開示は、糖尿病性腎症の処置方法であって、有効量の化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む方法に関し、化合物は、配列番号１（ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ）のアミノ酸配列；または１つもしくは２つの保存的アミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなるペプチドである。
【0027】
一態様によれば、本開示は、糖尿病性腎症の処置に使用するための化合物に関し、化合物は、配列番号１（ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ）のアミノ酸配列；または１つもしくは２つの保存的アミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなるペプチドである。
【0028】
一態様によれば、本開示は、糖尿病性腎症を処置するための医薬を製造するための化合物の使用に関し、化合物は、配列番号１（ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ）のアミノ酸配列；または１つもしくは２つの保存的アミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなるペプチドである。
【0029】
一態様によれば、本開示は、糖尿病性腎症の処置方法であって、有効量の多量体化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む方法に関し、多量体化合物は、
ｉ）ＩＬ１ＲＡ由来の１０～１４個の連続アミノ酸残基からなる２つ以上のペプチドであって、各ペプチドが：
ａ．配列番号１のアミノ酸配列および場合により１１～１４アミノ酸残基の全長までの追加のアミノ酸残基からなるか；または
ｂ．１つの保存的アミノ酸置換と場合により１１～１４アミノ酸残基の全長までの追加のアミノ酸残基とを含む配列番号１のバリアントからなる、ペプチド、および
ｉｉ）場合により、１つまたは複数のリンカー基からなる。
ｉ）ＩＬ１ＲＡ由来の１０～１４個の連続アミノ酸残基からなる２つ以上のペプチドであって、各ペプチドが：
ａ．配列番号１のアミノ酸配列および場合により１１～１４アミノ酸残基の全長までの追加のアミノ酸残基からなるか；または
ｂ．１つの保存的アミノ酸置換と場合により１１～１４アミノ酸残基の全長までの追加のアミノ酸残基とを含む配列番号１のバリアントからなる、ペプチド、および
ｉｉ）場合により、１つまたは複数のリンカー基からなる。
【0030】
一態様によれば、本開示は、糖尿病性腎症の処置に使用するための多量体化合物に関し、多量体化合物は、
ｉ）ＩＬ１ＲＡ由来の１０～１４個の連続アミノ酸残基からなる２つ以上のペプチドであって、各ペプチドが：
ａ．配列番号１のアミノ酸配列および場合により１１～１４アミノ酸残基の全長までの追加のアミノ酸残基からなるか；または
ｂ．１つの保存的アミノ酸置換と場合により１１～１４アミノ酸残基の全長までの追加のアミノ酸残基とを含む配列番号１のバリアントからなる、ペプチド、および
ｉｉ）場合により、１つまたは複数のリンカー基からなる。
ｉ）ＩＬ１ＲＡ由来の１０～１４個の連続アミノ酸残基からなる２つ以上のペプチドであって、各ペプチドが：
ａ．配列番号１のアミノ酸配列および場合により１１～１４アミノ酸残基の全長までの追加のアミノ酸残基からなるか；または
ｂ．１つの保存的アミノ酸置換と場合により１１～１４アミノ酸残基の全長までの追加のアミノ酸残基とを含む配列番号１のバリアントからなる、ペプチド、および
ｉｉ）場合により、１つまたは複数のリンカー基からなる。
【0031】
一態様によれば、本開示は、糖尿病性腎症を処置するための医薬の製造ための多量体化合物の使用に関し、多量体化合物は、
ｉ）ＩＬ１ＲＡ由来の１０～１４個の連続アミノ酸残基からなる２つ以上のペプチドであって、各ペプチドが：
ａ．配列番号１のアミノ酸配列および場合により１１～１４アミノ酸残基の全長までの追加のアミノ酸残基からなるか；または
ｂ．１つの保存的アミノ酸置換と場合により１１～１４アミノ酸残基の全長までの追加のアミノ酸残基とを含む配列番号１のバリアントからなる、ペプチド、および
ｉｉ）場合により、１つまたは複数のリンカー基からなる。
ｉ）ＩＬ１ＲＡ由来の１０～１４個の連続アミノ酸残基からなる２つ以上のペプチドであって、各ペプチドが：
ａ．配列番号１のアミノ酸配列および場合により１１～１４アミノ酸残基の全長までの追加のアミノ酸残基からなるか；または
ｂ．１つの保存的アミノ酸置換と場合により１１～１４アミノ酸残基の全長までの追加のアミノ酸残基とを含む配列番号１のバリアントからなる、ペプチド、および
ｉｉ）場合により、１つまたは複数のリンカー基からなる。
【図面の簡単な説明】
【0032】
【発明を実施するための形態】
【0033】
定義および略語
ＡＣＲ：クレアチニンについて補正されたアルブミン
ＤＫＤ：糖尿病性腎疾患。
ＩＬ１ＲＡまたはＩＬ１Ｒａ：ＩＬ－１受容体アンタゴニストタンパク質は、本明細書ではＩＬ－１受容体アンタゴニストとも呼ばれ得る。
ＩＬ－１：インターロイキン１。
ＩＬ１Ｒ１またはＩＬ１Ｒ１：ＩＬ１受容体１型。
ＫＩＭ－１：腎損傷分子（Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｊｕｒｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ）－１
ＫＩＭ－１／ＣＲ：クレアチニンについて補正されたＫＩＭ－１
レニンＡＡＶ ＵＮｘマウス：レニンＡＡＶ一側性腎摘出ｄｂ／ｄｂマウス
ＡＣＲ：クレアチニンについて補正されたアルブミン
ＤＫＤ：糖尿病性腎疾患。
ＩＬ１ＲＡまたはＩＬ１Ｒａ：ＩＬ－１受容体アンタゴニストタンパク質は、本明細書ではＩＬ－１受容体アンタゴニストとも呼ばれ得る。
ＩＬ－１：インターロイキン１。
ＩＬ１Ｒ１またはＩＬ１Ｒ１：ＩＬ１受容体１型。
ＫＩＭ－１：腎損傷分子（Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｊｕｒｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ）－１
ＫＩＭ－１／ＣＲ：クレアチニンについて補正されたＫＩＭ－１
レニンＡＡＶ ＵＮｘマウス：レニンＡＡＶ一側性腎摘出ｄｂ／ｄｂマウス
【0034】
「糖尿病性腎症」および「糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）」という用語は、同じ疾患を指すために交換可能に使用される。糖尿病性腎症は、真性糖尿病を有する個体において起こり得る進行性腎疾患の一種である。これは、１型および２型糖尿病の個体に影響を及ぼし、リスクは、疾患の持続期間ならびに高血圧および腎疾患の家族歴などの他のリスク因子と共に増加する。
【0035】
「個体」という用語は、脊椎動物、哺乳動物種の特定のメンバー、好ましくはヒトを含む霊長類を指す。本明細書で使用される場合、「対象」および「個体」は互換的に使用され得る。
【0036】
「それを必要とする個体」は、本開示から利益を得ることができる個体を指す。一実施形態では、それを必要とする個体は、疾患個体である。一実施形態では、それを必要とする個体は、疾患個体、特に真性糖尿病１型または２型を有する個体である。
【0037】
本開示の化合物および他の医薬の「同時投与すること」または「同時投与」は、本明細書で使用される場合、本開示の１つまたは複数の化合物および別の医薬を一定時間内に投与することを指す。時間は、７２時間未満、例えば４８時間、例えば２４時間未満、例えば１２時間未満、例えば６時間未満、例えば３時間未満であってもよい。しかしながら、これらの用語はまた、化合物および治療用組成物を一緒に投与することができることも意味する。同時投与は、同時、別個または逐次であり得る。
【0038】
「有効量」の化合物は、１回の投与で、または有効量を合計する量の複数回の投与を通して、例えば２４時間以内に投与することができる。それは、投与の適切な量およびタイミングを決定するための標準的な臨床手順を使用して決定することができる。「有効量」は、処置する医療専門家および／または個人の側での経験的および／または個別化された（ケースバイケースの）決定の結果であり得ることが理解される。
【0039】
本明細書で使用される「配列同一性」は、比較される２つの異なる配列間で正確に一致するアミノ酸残基の数である。バリアントが１０個のアミノ酸残基を有する配列と９０％同一である場合、バリアントは、１個のアミノ酸置換により配列と異なり得る。
【0040】
本明細書で使用される「処置すること」、「処置」および「治療」という用語は、治癒的療法、予防的または防止的療法および改良的または緩和的療法を等しく指す。この用語は、臨床的に確立され得る有益なまたは所望の生理学的結果を得るためのアプローチを含む。本開示の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能であろうと検出不能であろうと、症候の緩和、疾患の程度の縮小、安定化された（すなわち、悪化しない）症状、症状／症候の進行または悪化の遅滞または遅延、症状または症候の改良または寛解、および緩解（部分的であろうと全体的であろうと）が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される「寛解」という用語およびその変形は、本開示の組成物を投与しない場合と比較して、生理学的症状または症候の程度および／または望ましくない兆候が軽減され、および／または進行の時間経過が遅くなるかまたは長くなることを意味する。
【0041】
用語「処置すること」および「処置」の定義を構成する基準によって測定して、処置されている症状に変化がある場合、「処置効果」または「治療効果」が現れる。少なくとも５％の改善、あるいは１０％の改善、あるいは少なくとも２５％の改善、あるいは少なくとも５０％の改善、例えば少なくとも７５％の改善、あるいは少なくとも１００％の改善がある場合、処置されている症状に「変更」がある。変化は、個体における処置された症状の重症度の改善、または化合物による処置もしくは本開示の医薬組成物と組み合わせた化合物による処置がされた個体集団および処置がされない個体集団における改善された症状の頻度の差に基づくことができる。
【0042】
本開示による処置は、予防的、改良的または治癒的であり得る。
【0043】
「バリアント」という用語は、ペプチド配列が、例えばアミノ酸残基の１つまたは複数の置換によって改変され得ることを意味する。Ｌ－アミノ酸およびＤ－アミノ酸の両方が使用され得る。他の改変は、エステル、糖などの誘導体、例えばメチルおよびアセチルエステル、ならびにポリエチレングリコール改変を含んでもよい。
【0044】
さらに、ペプチドのアミン基はアミドに変換されてもよく、アミドの酸部分は脂肪酸である。
【0045】
保存的アミノ酸の群は以下の通りである。
Ａ、Ｇ（中性、弱疎水性）、
Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｔ（親水性、非荷電）
Ｅ、Ｄ（親水性、酸性）
Ｈ、Ｋ、Ｒ（親水性、塩基性）
Ｌ、Ｐ、Ｉ、Ｖ、Ｍ、Ｆ、Ｙ、Ｗ（疎水性、芳香族）
Ｃ（架橋形成）
Ａ、Ｇ（中性、弱疎水性）、
Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｔ（親水性、非荷電）
Ｅ、Ｄ（親水性、酸性）
Ｈ、Ｋ、Ｒ（親水性、塩基性）
Ｌ、Ｐ、Ｉ、Ｖ、Ｍ、Ｆ、Ｙ、Ｗ（疎水性、芳香族）
Ｃ（架橋形成）
【0046】
保存的置換は、本開示に従って使用するための好ましい所定のペプチドの任意の位置に導入され得る。しかしながら、非保存的置換、特に限定されないが、任意の１つまたは複数の位置に非保存的置換を導入することが望ましい場合もある。
【0047】
本開示のペプチド配列は、任意の従来の合成方法、組換えＤＮＡ技術、ペプチド配列が由来する全長タンパク質の酵素的切断、またはこれらの方法の組み合わせによって調製され得る。
【0048】
本開示の化合物の製剤は、当業者に公知の技術によって調製することができる。製剤は、ミクロスフェア、リポソーム、マイクロカプセル、ナノ粒子などを含む薬学的に許容され得る担体および賦形剤を含有し得る。活性化合物は、中性形態または塩形態として製剤化され得る。
【0049】
発明の詳細な説明
一実施形態によれば、本開示は、糖尿病性腎症を処置するための方法であって、有効量の化合物を、それを必要とする個体に投与することを含み、化合物が、ＩＬ－１Ｒアンタゴニスト（ＩＬ１ＲＡ）タンパク質由来のペプチド、またはＩＬ１ＲＡ由来のペプチドと少なくとも７０％同一であるそのバリアントである方法に関する。
一実施形態によれば、本開示は、糖尿病性腎症を処置するための方法であって、有効量の化合物を、それを必要とする個体に投与することを含み、化合物が、ＩＬ－１Ｒアンタゴニスト（ＩＬ１ＲＡ）タンパク質由来のペプチド、またはＩＬ１ＲＡ由来のペプチドと少なくとも７０％同一であるそのバリアントである方法に関する。
【0050】
一実施形態によれば、本開示は、糖尿病性腎症の処置に使用するための化合物であって、ＩＬ－１Ｒアンタゴニスト（ＩＬ１ＲＡ）タンパク質由来のペプチド、またはＩＬ１ＲＡ由来のペプチドと少なくとも７０％同一であるそのバリアントである、化合物に関する。
【0051】
一実施形態によれば、本開示は、糖尿病性腎症を処置するための医薬を製造するための化合物の使用であって、化合物が、ＩＬ－１Ｒアンタゴニストタンパク質（ＩＬ１ＲＡ）由来のペプチド、またはＩＬ１ＲＡ由来のペプチドと少なくとも７０％同一であるそのバリアントである、使用に関する。
【0052】
本開示の一実施形態では、ＩＬ１ＲＡタンパク質は、配列番号２～５から選択される配列を有する。本開示の一実施形態では、ＩＬ１ＲＡタンパク質は、配列番号２～４から選択される配列を有する。
【0053】
本開示の一実施形態では、ＩＬ１ＲＡタンパク質は配列番号１である。
【0054】
本開示の一実施形態では、ＩＬ１ＲＡタンパク質は配列番号２である。
【0055】
本開示の一実施形態では、ＩＬ１ＲＡタンパク質は配列番号３である。
【0056】
本開示の一実施形態では、ＩＬ１ＲＡタンパク質は配列番号４である。
【0057】
本開示の別の実施形態では、使用するための化合物は、配列番号２～５から選択されるＩＬ１ＲＡタンパク質配列由来の５～３５個の隣接アミノ酸残基からなるペプチド、または配列番号２～５から選択されるＩＬ１ＲＡタンパク質配列由来のペプチドと少なくとも７０％同一であるそのバリアントである。
【0058】
本開示の別の実施形態では、ペプチドは、配列番号２～５から選択されるＩＬ１ＲＡタンパク質配列由来の最大で３０個の隣接アミノ酸残基、あるいは最大で２５個の隣接アミノ酸残基、あるいは最大で２０個の隣接アミノ酸残基、あるいは最大で１５個の隣接アミノ酸残基、あるいは１０個の隣接アミノ酸残基からなる。
【0059】
本開示の別の実施形態では、ペプチドは、配列番号２～５から選択されるＩＬ１ＲＡタンパク質配列由来の５～３５個の隣接アミノ酸残基、あるいは５～３０個、あるいは５～２５個、あるいは５～２０個、あるいは５～１５個、あるいは１０～２０個、あるいは８～１８個の配列番号２～５から選択されるＩＬ１ＲＡタンパク質配列由来の隣接アミノ酸残基からなる。
【0060】
本開示の別の実施形態では、ペプチドは、配列番号２～５から選択されるＩＬ１ＲＡタンパク質配列由来の５～３５個の隣接アミノ酸残基、例えば５～６個、例えば６～７個、例えば７～８個、例えば８～９個、例えば９～１０個、例えば１０～１１個、例えば１１～１２個、例えば１２～１３個、例えば１３～１４個、例えば１４～１５個、例えば１５～２０個、例えば２０～２５個、例えば２５～３０個、例えば３０～３５個の配列番号２～５から選択されるＩＬ１ＲＡタンパク質配列由来の連続したアミノ酸残基からなる。
【0061】
本開示の別の実施形態では、バリアントは、配列番号２～５から選択されるＩＬ１ＲＡタンパク質配列由来のペプチドと少なくとも７５％、あるいは８０％、あるいは８５％、あるいは９０％、あるいは９５％同一である。
【0062】
本開示の別の実施形態では、バリアントは、配列番号２～５から選択されるＩＬ１ＲＡタンパク質配列由来のペプチドと少なくとも７１～８０％同一であり、あるいは８１～８５％同一であり、あるいは８６～９０％同一であり、あるいは９１～９５％同一であり、例えば９６～９９％同一である。
【0063】
本開示のいくつかの実施形態では、使用するための化合物は、配列番号２～５から選択されるＩＬ１ＲＡタンパク質配列由来の５～３５個の隣接アミノ酸残基からなるペプチド、または配列番号２～５から選択されるＩＬ１ＲＡタンパク質配列由来のペプチドと少なくとも７０％同一であるそのバリアントであり、該ペプチドは、少なくともアミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントを含む。
【0064】
本開示のいくつかの実施形態では、使用するための化合物は、配列番号２～５から選択されるＩＬ１ＲＡタンパク質配列由来の５～２０個の隣接アミノ酸残基からなるペプチド、または配列番号２～５から選択されるＩＬ１ＲＡタンパク質配列由来のペプチドと少なくとも７０％同一であるそのバリアントであり、該ペプチドは、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換および場合により１１～２０個までのアミノ酸残基、例えば１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のアミノ酸残基の全長までの追加のアミノ酸残基を含む配列番号１のバリアントからなる。
【0065】
本開示のいくつかの実施形態では、ペプチドは、インターロイキン１受容体１型（ＩＬ１Ｒ１）に結合し、および／またはＩＬ１Ｒ１へのＩＬ－１の結合を妨害する。
【0066】
一実施形態によれば、本開示は、糖尿病性腎症の処置方法であって、有効量の化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む方法に関し、化合物は、１つまたは複数のペプチドを含み、各ペプチドは、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換および場合により１１～２０個までのアミノ酸残基、例えば１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のアミノ酸残基の全長までの追加のアミノ酸残基を含む配列番号１のバリアントからなる。
【0067】
一実施形態によれば、本開示は、糖尿病性腎症の処置に使用するための化合物に関し、化合物は、１つまたは複数のペプチドを含み、各ペプチドは、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換および場合により１１～２０個までのアミノ酸残基、例えば１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のアミノ酸残基の全長までの追加のアミノ酸残基を含む配列番号１のバリアントからなる。
【0068】
一実施形態によれば、本開示は、糖尿病性腎症の処置方法であって、有効量の化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む方法に関し、化合物は、１つまたは複数のペプチドを含み、各ペプチドは、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる。
【0069】
一実施形態によれば、本開示は、糖尿病性腎症の処置に使用するための化合物に関し、化合物は、１つまたは複数のペプチドを含み、各ペプチドは、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる。
【0070】
一実施形態によれば、本開示は、糖尿病性腎症を処置するための医薬を製造するための化合物の使用に関し、化合物は、１つまたは複数のペプチドを含み、各ペプチドは、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる。
【0071】
本開示のいくつかの実施形態では、ペプチドは、ＩＬ－１受容体１型（ＩＬＲ１）に結合し、および／またはＩＬ１Ｒ１へのＩＬ－１βの結合を妨害する。
【0072】
本開示のいくつかの実施形態では、配列番号１のバリアントは、１つまたは２つのアミノ酸置換を含む。本開示のいくつかの実施形態では、配列番号１のバリアントは、１つのアミノ酸置換を含む。
【0073】
本開示の別の実施形態では、アミノ酸置換（複数可）は保存的アミノ酸置換である。
【0074】
本開示のいくつかの実施形態では、配列番号１のバリアントは、１、２または３個の保存的アミノ酸置換を含む。
【0075】
本開示の別の実施形態では、１つまたは複数のペプチドは各々、
ｉ）配列番号１のアミノ酸配列、および／または
ｉｉ）配列番号１の５個以上の連続アミノ酸からなる断片、および／または
ｉｉｉ）配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有する配列番号１のバリアント、および／または
ｉｖ）１つのアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアント、からなる。
ｉ）配列番号１のアミノ酸配列、および／または
ｉｉ）配列番号１の５個以上の連続アミノ酸からなる断片、および／または
ｉｉｉ）配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有する配列番号１のバリアント、および／または
ｉｖ）１つのアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアント、からなる。
【0076】
本開示のいくつかの実施形態では、該１つまたは複数のペプチドは、配列番号１の５個以上の連続アミノ酸からなる断片からなる。
【0077】
本開示のいくつかの実施形態では、該１つまたは複数のペプチドは、配列番号１の５、６、７、８または９個の連続アミノ酸からなる断片からなる。
【0078】
本開示のいくつかの実施形態では、該１つまたは複数のペプチドは、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、および場合により１１～２０個までのアミノ酸残基、例えば１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のアミノ酸残基の全長までの追加のアミノ酸残基からなる。
【0079】
本開示のいくつかの実施形態では、該１つまたは複数のペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列、または１つのアミノ酸置換を有するバリアントからなる。
【0080】
本開示のいくつかの実施形態では、該１つまたは複数のペプチドは、１つのアミノ酸置換を有する配列番号１のバリアントからなる。
【0081】
本開示のいくつかの実施形態では、該１つまたは複数のペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列からなる。
【0082】
一実施形態によれば、本開示は、糖尿病性腎症の処置方法であって、有効量の化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む方法に関し、化合物は、配列番号１（ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ）のアミノ酸配列；または１つもしくは２つの保存的アミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなるペプチドである。
【0083】
一実施形態によれば、本開示は、糖尿病性腎症の処置に使用するための化合物に関し、化合物は、配列番号１（ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ）のアミノ酸配列；または１つもしくは２つの保存的アミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなるペプチドである。
【0084】
一実施形態によれば、本開示は、糖尿病性腎症を処置するための医薬を製造するための化合物の使用に関し、化合物は、配列番号１（ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ）のアミノ酸配列；または１つもしくは２つの保存的アミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなるペプチドである。
【0085】
本開示の別の実施形態では、Ｃ末端アミノ酸は、遊離カルボン酸（「－ＯＨ」）として存在する。別の実施形態では、Ｃ末端アミノ酸はアミド化誘導体（「－ＮＨ－２」）である。別の実施形態では、Ｎ末端アミノ酸は、遊離アミノ基（「Ｈ－」）を含む。別の実施形態では、Ｎ末端アミノ酸は、アセチル化誘導体（「－アセチル」または「ＣＯＣＨ３」）である。
【0086】
本開示のいくつかの実施形態では、使用するための化合物はモノマーである。本開示のいくつかの実施形態では、化合物は、本開示による１つのペプチドを含むモノマーである。
【0087】
本開示のいくつかの実施形態では、使用するための化合物はマルチマーである。本開示のいくつかの実施形態では、使用するための化合物は、本開示による少なくとも２つのペプチド、例えば２つ以上のペプチドを含むマルチマーである。
【0088】
本開示のいくつかの実施形態では、使用するための化合物はマルチマーである。
【0089】
本開示のいくつかの実施形態では、使用するための化合物は、２つ以上のペプチドを含むマルチマーであり、各ペプチドは、配列番号１、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる。
【0090】
本開示のいくつかの実施形態では、化合物は、ダイマー、トリマーまたはテトラマーである。
【0091】
本開示のいくつかの実施形態では、使用するための化合物は、２つのペプチドを含むダイマーであり、各ペプチドは、配列番号１、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる。
【0092】
本開示のいくつかの実施形態では、使用するための化合物は、４つのペプチドを含むテトラマーであり、各ペプチドは、配列番号１、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる。
【0093】
いくつかの実施形態では、化合物はデンドリマーである。いくつかの実施形態では、デンドリマーは二量体デンドリマーである。いくつかの実施形態では、デンドリマーは四量体デンドリマーである。
【0094】
デンドリマーは、高次の分枝多量体分子である。典型的には、デンドリマーはコアに対して対称であり、しばしば球状の三次元形態をとる。
【0095】
本開示のいくつかの実施形態では、使用するための化合物は、２つのペプチドを含む二量体デンドリマーであり、各ペプチドは、配列番号１、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる。
【0096】
本開示のいくつかの実施形態では、使用するための化合物は、４つのペプチドを含む四量体デンドリマーであり、各ペプチドは、配列番号１、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる。
【0097】
本開示のいくつかの実施形態では、２つ以上のペプチドは、ペプチド結合を介して連結される。
【0098】
本開示のいくつかの実施形態では、２つ以上のペプチドは、リンカー基を介して連結される。
【0099】
本開示のいくつかの実施形態では、リンカー基は、リジン骨格、例えば１つまたは複数のリジン残基、例えば複数のリジン残基を含むリジン骨格である。
【0100】
本開示のいくつかの実施形態では、リンカー基は１つまたは複数のリジン残基を含む。
【0101】
本開示のいくつかの実施形態では、使用するための化合物は、２つのペプチドを含む二量体デンドリマーであり、各ペプチドは、配列番号１、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換およびリジン骨格を含む配列番号１のバリアントからなる。
【0102】
本開示のいくつかの実施形態では、使用するための化合物は、４つのペプチドを含む四量体デンドリマーであり、各ペプチドは、配列番号１、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換およびリジン骨格を含む配列番号１のバリアントからなる。
【0103】
本開示のいくつかの実施形態では、ペプチドは、４つのペプチドからなる四量体デンドリマーであり、各ペプチドは、配列番号１およびリジン骨格からなる。
【0104】
本開示の別の実施形態では、リンカー基は、タンパク質担体などのポリマー担体である。
【0105】
一実施形態によれば、本開示は、糖尿病性腎症の処置方法であって、有効量の多量体化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む方法に関し、多量体化合物は、少なくとも２つのペプチドを含み、各ペプチドは、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる。
【0106】
一実施形態によれば、本開示は、糖尿病性腎症の処置に使用するための多量体化合物に関し、多量体化合物は、少なくとも２つのペプチドを含み、各ペプチドは、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる。
【0107】
一実施形態によれば、本開示は、糖尿病性腎症を処置するための医薬を製造するための多量体化合物の使用に関し、多量体化合物は、少なくとも２つのペプチドを含み、各ペプチドは、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる。
【0108】
本開示のいくつかの実施形態では、多量体化合物はデンドリマーである。
【0109】
本開示のいくつかの実施形態では、多量体化合物は、ダイマー、トリマーまたはテトラマーである。
【0110】
本開示のいくつかの実施形態では、多量体化合物はダイマーである。
【0111】
本開示のいくつかの実施形態では、多量体化合物はテトラマーである。
【0112】
本開示の別の実施形態では、少なくとも２つのペプチドは同一である。
【0113】
一実施形態によれば、本開示は、糖尿病性腎症の処置方法であって、有効量の多量体化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む方法に関し、該多量体化合物は４つのペプチドを含み、各ペプチドは、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる。
【0114】
一実施形態によれば、本開示は、糖尿病性腎症の処置に使用するための多量体化合物に関し、該多量体化合物は４つのペプチドを含み、各ペプチドは、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる。
【0115】
本開示のいくつかの実施形態では、該４つのペプチドは、ペプチド結合を介して連結される。
【0116】
本開示のいくつかの実施形態では、該４つのペプチドは、リンカー基を介して連結される。
【0117】
本開示のいくつかの実施形態では、該リンカー基は、１つまたは複数のリジン残基、例えば複数のリジン残基を含むリジン骨格である。
【0118】
本開示のいくつかの実施形態では、４つのペプチドは同一である。
【0119】
いくつかの実施形態では、４つのペプチドの各々は、本開示に従って定義される。
【0120】
一実施形態によれば、本開示は、糖尿病性腎症の処置に使用するための多量体化合物に関し、多量体化合物は、
ｉ）ＩＬ１ＲＡ由来の１０～１４個の連続アミノ酸残基からなる２つ以上のペプチドであって、各ペプチドが：
ａ．配列番号１のアミノ酸配列および場合により１１～１４アミノ酸残基の全長までの追加のアミノ酸残基からなるか；または
ｂ．１つの保存的アミノ酸置換と場合により１１～１４アミノ酸残基の全長までの追加のアミノ酸残基とを含む配列番号１のバリアントからなる、ペプチド、および
ｉｉ）場合により、１つまたは複数のリンカー基からなる。
ｉ）ＩＬ１ＲＡ由来の１０～１４個の連続アミノ酸残基からなる２つ以上のペプチドであって、各ペプチドが：
ａ．配列番号１のアミノ酸配列および場合により１１～１４アミノ酸残基の全長までの追加のアミノ酸残基からなるか；または
ｂ．１つの保存的アミノ酸置換と場合により１１～１４アミノ酸残基の全長までの追加のアミノ酸残基とを含む配列番号１のバリアントからなる、ペプチド、および
ｉｉ）場合により、１つまたは複数のリンカー基からなる。
【0121】
本開示の別の実施形態では、化合物は医薬組成物として製剤化される。
【0122】
本開示の別の実施形態では、ペプチドまたは化合物は、尿アルブミン対クレアチニン比（ＡＣＲ）を低下させる。別の実施形態では、ペプチドまたは化合物は、用量依存的に尿アルブミン対クレアチニン比（ＡＣＲ）を減少させる。
【0123】
本開示の別の実施形態では、ペプチドまたは化合物は、バイオマーカー腎損傷分子（Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｊｕｒｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ）－１（ＫＩＭ－１）の尿中レベルを低下させる。別の実施形態では、ペプチドまたは化合物は、尿ＫＩＭ－１対クレアチニン比（ＫＩＭ－１／ＣＲ）を減少させる。別の実施形態では、ＫＩＭ－１の尿レベルまたは尿ＫＩＭ－１対クレアチニン比（ＫＩＭ－１／ＣＲ）は、用量依存的に減少する。
【0124】
ＫＩＭ－１のレベルが、個体からの尿試料などの尿試料中で測定される、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0125】
本開示の別の実施形態では、個体は真性糖尿病を有し、３０を超えるＡＣＲレベルを有し、および／または血圧が上昇している。別の実施形態では、個体は、正常な血圧を有する。別の実施形態では、個体は、Ｉ型真性糖尿病またはＩＩ型真性糖尿病を有する。
【0126】
本開示の別の実施形態では、個体は、抗糖尿病薬で処置される。別の実施形態では、個体は、降圧薬で処置される。
【0127】
本開示の別の実施形態では、化合物は、有効量の抗糖尿病性化合物および／または降圧性化合物と組み合わせて投与される。別の実施形態では、降圧性化合物は、ＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシン受容体アンタゴニストである。
【0128】
本開示の別の実施形態では、本方法は、有効量の抗糖尿病性化合物および／または降圧性化合物を個体に投与する工程をさらに含む。
【0129】
本開示の別の実施形態では、抗糖尿病性化合物および／または降圧性化合物は、本開示による化合物を投与するのと同時に、投与する前に、または投与した後に、投与される。
【0130】
項目
１．糖尿病性腎症を処置する方法であって、有効量の化合物を、それを必要とする個体に投与することを含み、該化合物が、インターロイキン－１（ＩＬ－１）受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＡ）タンパク質由来のペプチド、またはＩＬ１ＲＡタンパク質由来の該ペプチドと少なくとも７０％同一であるそのバリアントである、方法。
１．糖尿病性腎症を処置する方法であって、有効量の化合物を、それを必要とする個体に投与することを含み、該化合物が、インターロイキン－１（ＩＬ－１）受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＡ）タンパク質由来のペプチド、またはＩＬ１ＲＡタンパク質由来の該ペプチドと少なくとも７０％同一であるそのバリアントである、方法。
【0131】
２．糖尿病性腎症の処置に使用するための化合物であって、ＩＬ－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＡ）タンパク質由来のペプチド、またはＩＬ１ＲＡタンパク質由来の該ペプチドと少なくとも７０％同一であるそのバリアントである、化合物。
【0132】
３．該ＩＬ１ＲＡタンパク質が、配列番号２～５から選択される配列を有する、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0133】
４．該化合物が、配列番号２～５から選択されるＩＬ１ＲＡタンパク質由来の５～３５個の隣接アミノ酸残基からなるペプチド、または配列番号２～５から選択されるＩＬ１ＲＡタンパク質由来の該ペプチドと少なくとも７０％同一であるそのバリアントである、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0134】
５．該ペプチドが、配列番号２～５から選択されるＩＬ１ＲＡタンパク質配列由来の最大で３０個の隣接アミノ酸残基、あるいは最大で２５個の隣接アミノ酸残基、あるいは最大で２０個の隣接アミノ酸残基、あるいは最大で１５個の隣接アミノ酸残基、あるいは１０個の隣接アミノ酸残基からなる、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0135】
６．該ペプチドが、配列番号２～５から選択されるＩＬ１ＲＡタンパク質配列由来の５～３５個の隣接アミノ酸残基、あるいは５～３０個、あるいは５～２５個、あるいは５～２０個、あるいは５～１５個、あるいは１０～２０個、あるいは８～１８個の配列番号２～５から選択されるＩＬ１ＲＡタンパク質配列由来の隣接アミノ酸残基からなる、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0136】
７．該ペプチドが、配列番号２～５から選択されるＩＬ１ＲＡタンパク質配列由来の５～３５個の隣接アミノ酸残基、例えば５～６個、例えば６～７個、例えば７～８個、例えば８～９個、例えば９～１０個、例えば１０～１１個、例えば１１～１２個、例えば１２～１３個、例えば１３～１４個、例えば１４～１５個、例えば１５～２０個、例えば２０～２５個、例えば２５～３０個、例えば３０～３５個の配列番号２～５から選択されるＩＬ１ＲＡタンパク質配列由来の連続したアミノ酸残基からなる、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0137】
８．該バリアントが、配列番号２～５から選択されるＩＬ１ＲＡタンパク質配列由来の該ペプチドと少なくとも７５％、あるいは８０％、あるいは８５％、あるいは９０％、あるいは９５％同一である、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0138】
９．該バリアントが、配列番号２～５から選択されるＩＬ１ＲＡタンパク質配列由来の該ペプチドと少なくとも７１～８０％同一であり、あるいは８１～８５％同一であり、あるいは８６～９０％同一であり、あるいは９１～９５％同一であり、例えば９６～９９％同一である、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0139】
１０．該ＩＬ１ＲＡタンパク質が、配列番号２～４から選択される配列を有する、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0140】
１１．該ペプチドが、少なくともアミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0141】
１２．該ペプチドが、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換および場合により１１～２０個までのアミノ酸残基、例えば１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のアミノ酸残基の全長までの追加のアミノ酸残基を含む配列番号１のバリアントからなる、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0142】
１３．有効量の化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む、糖尿病性腎症の処置方法であって、該化合物が、１つまたは複数のペプチドを含み、各ペプチドは、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換および場合により１１～２０個までのアミノ酸残基、例えば１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のアミノ酸残基の全長までの追加のアミノ酸残基を含む配列番号１のバリアントからなる、方法。
【0143】
１４．糖尿病性腎症の処置に使用するための化合物であって、１つまたは複数のペプチドを含み、各ペプチドが、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換および場合により１１～２０個までのアミノ酸残基、例えば１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のアミノ酸残基の全長までの追加のアミノ酸残基を含む配列番号１のバリアントからなる、化合物。
【0144】
１５．糖尿病性腎症の処置方法であって、有効量の化合物を、それを必要とする個体に投与することを含み、該化合物が、１つまたは複数のペプチドを含み、各ペプチドは、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる、方法。
【0145】
１６．糖尿病性腎症の処置に使用するための化合物であって、１つまたは複数のペプチドを含み、各ペプチドが、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる、化合物。
【0146】
１７．該ペプチドが、ＩＬ－１受容体１型（ＩＬＲ１）に結合し、および／またはＩＬ－１βのＩＬ１Ｒ１への結合を妨害する、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0147】
１８．該バリアントが１つまたは２つのアミノ酸置換を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0148】
１９．該バリアントが１つのアミノ酸置換を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0149】
２０．該１つまたは複数のアミノ酸置換が保存的アミノ酸置換である、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0150】
２１．該１つまたは複数のペプチドが、配列番号１の５個以上の連続アミノ酸からなる断片からなる、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0151】
２２．該１つまたは複数のペプチドが、配列番号１の５、６、７、８または９個の連続アミノ酸からなる断片からなる、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0152】
２３．該１つまたは複数のペプチドが、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、および場合により１１～２０個までのアミノ酸残基、例えば１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のアミノ酸残基の全長までの追加のアミノ酸残基からなる、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0153】
２４．該１つまたは複数のペプチドが、配列番号１のアミノ酸配列、または１つのアミノ酸置換を有するバリアントからなる、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0154】
２５．該１つまたは複数のペプチドが、１つのアミノ酸置換を有する配列番号１のバリアントからなる、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0155】
２６．該１つまたは複数のペプチドが、配列番号１のアミノ酸配列からなる、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0156】
２７．糖尿病性腎症の処置方法であって、有効量の化合物を、それを必要とする個体に投与することを含み、該化合物が、配列番号１（ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ）のアミノ酸配列；または１、２もしくは３個の保存的アミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなるペプチドである、方法。
【0157】
２８．糖尿病性腎症の処置に使用するための化合物であって、配列番号１（ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ）のアミノ酸配列；または１、２もしくは３個の保存的アミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなるペプチドである、化合物。
【0158】
２９．該ペプチドが、ＩＬ－１受容体１型（ＩＬＲ１）に結合し、および／またはＩＬ－１βのＩＬ１Ｒ１への結合を妨害する、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0159】
３０．該バリアントが１つまたは２つのアミノ酸置換を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0160】
３１．該バリアントが１つのアミノ酸置換を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0161】
３２．該１つまたは複数のアミノ酸置換が保存的アミノ酸置換である、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0162】
３３．該ペプチドのＣ末端アミノ酸が遊離カルボン酸（「－ＯＨ」）として存在する、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0163】
３４．該ペプチドのＣ末端アミノ酸がアミド化誘導体（「－ＮＨ－２」）である、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0164】
３５．該ペプチドのＮ末端アミノ酸が遊離アミノ基（「Ｈ－」）を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0165】
３６．該ペプチドのＮ末端アミノ酸がアセチル化誘導体（「－アセチル」または「ＣＯＣＨ３」）である、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0166】
３７．該化合物が、モノマー、例えば１つのペプチドを含むモノマーである、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0167】
３８．該化合物が、マルチマー、例えば２つ以上のペプチドを含むマルチマーである、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0168】
３９．該化合物がダイマー、トリマーまたはテトラマーである、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0169】
４０．該化合物が、２つのペプチドを含むダイマーであり、各ペプチドが、配列番号１からなるか、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むそのバリアントからなる、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0170】
４１．該化合物が、４つのペプチドを含むテトラマーであり、各ペプチドが、配列番号１からなるか、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むそのバリアントからなる、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0171】
４２．該化合物がデンドリマーである、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0172】
４３．該デンドリマーが二量体デンドリマーまたは四量体デンドリマーである、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0173】
４４．該化合物が、２つのペプチドを含む二量体デンドリマーであり、各ペプチドが、配列番号１からなるか、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むそのバリアントからなる、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0174】
４５．該化合物が、４つのペプチドを含む四量体デンドリマーであり、各ペプチドが、配列番号１からなるか、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むそのバリアントからなる、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0175】
４６．該２つまたは複数のペプチドが、ペプチド結合を介して連結されている、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0176】
４７．該２つまたは複数のペプチドが、１つまたは複数のリンカー基などのリンカー基を介して連結されている、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0177】
４８．該リンカー基が、１つまたは複数のリジン残基、例えば複数のリジン残基を含むリジン骨格である、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0178】
４９．該ペプチドが、４つのペプチドからなる四量体デンドリマーであり、各ペプチドは、配列番号１およびリジン骨格からなる、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0179】
５０．該リンカー基が、タンパク質担体などのポリマー担体である、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0180】
５１．糖尿病性腎症の処置方法であって、有効量の多量体化合物を、それを必要とする個体に投与することを含み、該多量体化合物が、少なくとも２つのペプチドを含み、各ペプチドは、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる、方法。
【0181】
５２．糖尿病性腎症の処置に使用するための多量体化合物であって、少なくとも２つのペプチドを含み、各ペプチドが、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる、化合物。
【0182】
５３．該多量体化合物がダイマー、トリマーまたはテトラマーである、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための多量体化合物。
【0183】
５４．該多量体化合物がテトラマーである、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための多量体化合物。
【0184】
５５．該少なくとも２つのペプチドが同一である、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための多量体化合物。
【0185】
５６．糖尿病性腎症の処置方法であって、有効量の多量体化合物を、それを必要とする個体に投与することを含み、該多量体化合物が４つのペプチドを含み、各ペプチドは、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる、方法。
【0186】
５７．糖尿病性腎症の処置に使用するための多量体化合物であって、４つのペプチドを含み、各ペプチドが、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる、化合物。
【0187】
５８．該４つのペプチドが、ペプチド結合を介して連結されている、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0188】
５９．該４つのペプチドが、リンカー基を介して連結されている、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0189】
６０．該リンカー基が、１つまたは複数のリジン残基、例えば複数のリジン残基を含むリジン骨格である、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0190】
６１．該少なくとも２つのペプチドまたは該４つのペプチドが、先行する項目のいずれか１つにおいて定義される、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための多量体化合物。
【0191】
６２．該化合物が医薬組成物として製剤化される、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0192】
６３．該ペプチドまたは該化合物が、尿アルブミン対クレアチニン比（ＡＣＲ）を低下させる、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0193】
６４．該ペプチドまたは該化合物が、用量依存的に尿アルブミン対クレアチニン比（ＡＣＲ）を低下させる、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0194】
６５．該ペプチドまたは該化合物が、バイオマーカー腎損傷分子（Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｊｕｒｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ）－１（ＫＩＭ－１）の尿中レベルを低下させる、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0195】
６６．該ペプチドまたは該化合物が、尿ＫＩＭ－１対クレアチニン比（ＫＩＭ－１／ＣＲ）を低下させる、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0196】
６７．ＫＩＭ－１の尿中レベルまたは尿ＫＩＭ－１対クレアチニン比（ＫＩＭ－１／ＣＲ）が用量依存的に減少する、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0197】
６８．ＫＩＭ－１のレベルが、該個体からの尿試料などの尿試料中で測定される、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0198】
６９．該個体が真性糖尿病を有しており、３０を超えるＡＣＲレベルを有しており、および／または血圧が上昇している、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0199】
７０．該個体が正常血圧を有する、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0200】
７１．該個体がＩ型真性糖尿病またはＩＩ型真性糖尿病を有する、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0201】
７２．該個体が抗糖尿病薬で処置される、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0202】
７３．該個体が降圧薬で処置される、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0203】
７４．該化合物が、有効量の抗糖尿病性化合物および／または降圧性化合物と組み合わせて投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0204】
７５．該降圧性化合物がＡＣＥ阻害薬またはアンジオテンシン受容体アンタゴニストである、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【0205】
７６．有効量の抗糖尿病性化合物および／または降圧性化合物を該個体に投与する工程をさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
【0206】
７７．該抗糖尿病性化合物および／または該降圧性化合物が、先行する項目のいずれかに記載の化合物を投与するのと同時に、投与する前に、または投与した後に、投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法または使用するための化合物。
【実施例】
【0207】
実施例１：糖尿病性腎症のＩＬ１ＲＡ由来ペプチドｏｍマーカーの効果
【0208】
材料および方法
動物
５６匹の雌マウス（ＢＫＳ．Ｃｇ－Ｄｏｃｋ７ｍ＋／＋Ｌｅｐｒａｄｂ／ｄｂ ＢＬＫＳ、５週齢）をＧｕｂｒａ Ｒｅｓｅａｒｃｈの動物ユニットに移した。動物は、
一側性腎摘出までは集団飼育、その後は単独飼育とした。馴化期間および研究期間を通して、動物は、光、温度および湿度が制御された部屋におり、食物および水を自由に入手可能であった。すべての動物実験は、実験動物の管理および使用のための国際的に受け入れられている原則に完全に準拠しているＧｕｂｒａの生命倫理学ガイドラインに従って行われた。
動物
５６匹の雌マウス（ＢＫＳ．Ｃｇ－Ｄｏｃｋ７ｍ＋／＋Ｌｅｐｒａｄｂ／ｄｂ ＢＬＫＳ、５週齢）をＧｕｂｒａ Ｒｅｓｅａｒｃｈの動物ユニットに移した。動物は、
一側性腎摘出までは集団飼育、その後は単独飼育とした。馴化期間および研究期間を通して、動物は、光、温度および湿度が制御された部屋におり、食物および水を自由に入手可能であった。すべての動物実験は、実験動物の管理および使用のための国際的に受け入れられている原則に完全に準拠しているＧｕｂｒａの生命倫理学ガイドラインに従って行われた。
【0209】
動物を７７日目に屠殺した。その後の分析のために血液を採取し、体重を記録し、スポット尿を回収した。
【0210】
化合物
ＳＥＲ１４０は、デンマーク、コペンハーゲンのＰｈｌｏｇｏ ＡｐＳによって提供された（異なる用量製剤に希釈された１０ｍｇ／ｍｌのｍｉｌｉＱ水）。ＳＥＲ１４０は、それぞれ配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）を有する４つの単量体ペプチドで構成され、リジン骨格に結合したデンドリマーである。ビヒクルは、ｍｉｌｉＱ：ＰＢＳ １：５であった。
ＳＥＲ１４０は、デンマーク、コペンハーゲンのＰｈｌｏｇｏ ＡｐＳによって提供された（異なる用量製剤に希釈された１０ｍｇ／ｍｌのｍｉｌｉＱ水）。ＳＥＲ１４０は、それぞれ配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）を有する４つの単量体ペプチドで構成され、リジン骨格に結合したデンドリマーである。ビヒクルは、ｍｉｌｉＱ：ＰＢＳ １：５であった。
【0211】
インビボ手順
１週間の順化後、マウスにレニンアデノシン関連ウイルス（ＡＡＶ）のＩＶ注射を行った。１週間後、全てのマウスを一側性腎摘出した。レニンＡＡＶのｉｖ注射の２週間後、マウスを血糖に従って、ビヒクル群（ｎ＝１４）、３ｍｇ／ｋｇ ＳＥＲ１４０群、１０ｍｇ／ｋｇ ＳＥＲ１４０群および２０ｍｇ／ｋｇ ＳＥＲ１４０群の４つの群に無作為に分けた。化合物およびビヒクルを１日１回皮下投与した。
１週間の順化後、マウスにレニンアデノシン関連ウイルス（ＡＡＶ）のＩＶ注射を行った。１週間後、全てのマウスを一側性腎摘出した。レニンＡＡＶのｉｖ注射の２週間後、マウスを血糖に従って、ビヒクル群（ｎ＝１４）、３ｍｇ／ｋｇ ＳＥＲ１４０群、１０ｍｇ／ｋｇ ＳＥＲ１４０群および２０ｍｇ／ｋｇ ＳＥＲ１４０群の４つの群に無作為に分けた。化合物およびビヒクルを１日１回皮下投与した。
【0212】
生化学分析
全ての血液試料をヘパリン処理チューブ内でマウス尾部から採取し、血漿を分離し、分析までマイナス８０Ｃで保存した。ＢＩＯＳＥＮ ｃライングルコースメーター（ＥＫＦ－ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ドイツ）を用いて非絶食ＢＧ（血糖）を測定し、ＨｂＡ１ｃ分析用の血液を直ちに溶血試薬に懸濁し、市販のキット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ドイツ）を用いた自動分析装置Ｃｏｂａｓ Ｃ－１１１、市販のキット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用いた血漿尿素を用いて分析するまで保存した。
全ての血液試料をヘパリン処理チューブ内でマウス尾部から採取し、血漿を分離し、分析までマイナス８０Ｃで保存した。ＢＩＯＳＥＮ ｃライングルコースメーター（ＥＫＦ－ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ドイツ）を用いて非絶食ＢＧ（血糖）を測定し、ＨｂＡ１ｃ分析用の血液を直ちに溶血試薬に懸濁し、市販のキット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ドイツ）を用いた自動分析装置Ｃｏｂａｓ Ｃ－１１１、市販のキット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用いた血漿尿素を用いて分析するまで保存した。
【0213】
尿試料を分析までマイナス８０Ｃで保存した。アルブミンおよびクレアチニンを測定するための尿を２０００ｇで２分間遠心分離した後、分析し、製造業者の指示に従って市販のＥＬＩＳＡキット（Ｂｅｔｈｙｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）を使用して尿アルブミンを測定し、製造業者の指示に従ってＣｏｂａｓ ｃ ５０１自動分析装置で市販のキット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して尿クレアチニンを測定した。製造業者の指示に従って、市販のＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して尿ＫＩＭ－１を測定した。
【0214】
【0215】
ビヒクルとＳＥＲ１４０処置との間でＨｂＡ１ｃ％の変化はなかったことから、ＡＣＲおよびＫＩＭ－１に対するＳＥＲ１４０の効果は、ＨｂＡ１ｃに対する効果を介して媒介されないことが示された。
【0216】
考察
レニンＡＡＶ ＵＮｘ ｄｂ／ｄｂマウスは、糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ、糖尿病性腎症）の発症を説明し、疾患の進行に対する化合物の影響を解明するための最良の薬理学的モデルの１つとして記載されている（Ｎｇｕｙｅｎ ２０１９、Ｓｅｍｂａｃｈ ２０２０）。最近の研究は、免疫系の活性化および免疫恒常性の不均衡が糖尿病性腎症の発症および進行において重要な役割を果たすことを示している。
レニンＡＡＶ ＵＮｘ ｄｂ／ｄｂマウスは、糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ、糖尿病性腎症）の発症を説明し、疾患の進行に対する化合物の影響を解明するための最良の薬理学的モデルの１つとして記載されている（Ｎｇｕｙｅｎ ２０１９、Ｓｅｍｂａｃｈ ２０２０）。最近の研究は、免疫系の活性化および免疫恒常性の不均衡が糖尿病性腎症の発症および進行において重要な役割を果たすことを示している。
【0217】
ＩＬ－１サイトカインが３つの異なる形態、すなわち、Ｉｌ－１α、Ｉｌ－１β（両方ともＩＬ－１受容体アゴニストである）、および天然のＩｌ－１受容体アンタゴニストであるＩＬ－１Ｒａからなることは周知である。すべて、同じＩＬ－１Ｒ１受容体に対するリガンドである。Ｉｌ－１αおよびＩｌ－１βはどちらも炎症促進性サイトカインであり、下流で活性化しているが、ＩＬ－１Ｒａは活性化せずにＩＬ－１Ｒ１受容体に結合し、したがって受容体アンタゴニストとして作用し、様々なＩｌ－１関連の免疫応答および炎症応答を調節する（Ａｒｅｎｄ ２０００、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ ２０１２、Ｐａｒｋ ２０１５）。
【0218】
尿アルブミンおよびＫＩＭ－１は両方とも、腎臓が関与する様々な自己免疫疾患で見られる腎臓先天性炎症のバイオマーカーである。ヒト腎生検により、糖尿病性腎症の全ての段階で糸球体、尿細管および間質の両方に炎症細胞が存在することが確認されている（Ｋａｈｎ ２０１９，Ｃａｌｌｅ ２０２１）。
【0219】
ＳＥＲ１４０は、ＩＬ－１Ｒ１との相互作用に関与するヒトＩＬ－１ＲＡ Ｎ末端ドメイン由来のペプチドである。ＳＥＲ１４０は、ＩＬ－１βの受容体結合を阻害し、したがって、とりわけＴＮＦαのマクロファージ遊離の下流活性化を減少させることが示されている（Ｋｌｅｍｅｎｔｉｅｖ ２０１４）。
【0220】
ＳＥＲ１４０は、主に糸球体内皮および足細胞の細胞損傷のバイオマーカーである尿アルブミンと、近位尿細管の頂端膜の損傷のバイオマーカーであるＫＩＭ－１の両方を有意に減少させたことが本明細書で示されている。これらのバイオマーカーは、正常な腎臓を有する患者の尿では検出不能であるが、検出可能なのは、糖尿病を含む虚血性または毒性傷害に対する応答である（Ａｌｄｅｒｓｏｎ ２０１６，Ｔｒｅａｃｙ ２０１９）。
【0221】
配列の概要
【化1】
【0222】
参照
●Andrew S Levey 1: Change in Albuminuria and GFR as End Points for Clinical Trials in Early Stages of CKD: A Scientific Workshop Sponsored by the National Kidney Foundation in Collaboration With the US Food and Drug Administration and European Medicines Agency. Am J Kidney Dis. 2020 Jan;75(1).
●Araujo S L et al: Renal expression of cytokines and chemokines in diabetic nephropathy. BMC Nephrology volume 21, Article number: 308 (2020).
●Boris Klementiev et al: Anti-inflammatory properties of a novel peptide interleukin 1 receptor antagonist. Journal of Neuroinflammation volume 11, Article number: 27 (2014).
●Cem Gabay, Celine Lamacchia, Gaby Palmer: IL-1 pathways in inflammation and human diseases. Review Nat Rev Rheumatol. 2010 Apr;6(4):232-41.
●Fatima Abid Khan, Syeda Sadia Fatima, Ghulam Mustafa Khan, Sana Shahid: Evaluation of kidney injury molecule-1 as a disease progression biomarker in diabetic nephropathy. Pak J Med Sci. Jul-Aug 2019;35(4):992-996. doi: 10.12669/pjms.35.4.154.
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【図1】
【図2】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2022-06-30
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
糖尿病性腎症の処置に使用するための化合物であって、前記化合物が、少なくとも２つのペプチドを含むマルチマーであり、前記ペプチドが、少なくともアミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１つのアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントを含む、化合物。
【請求項2】
前記ペプチドが、アミノ酸配列ＳＧＲＫＳＳＫＭＱＡ（配列番号１）、または１つのアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる、請求項１に記載の使用するための化合物。
【請求項3】
配列番号１の前記バリアントが１つの保存的アミノ酸置換を含む、請求項１または２に記載の使用するための化合物。
【請求項4】
前記化合物が、４つのペプチドを含む四量体デンドリマーであり、各ペプチドが、配列番号１からなるか、または１つのアミノ酸置換を含む配列番号１のバリアントからなる、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項5】
前記化合物が、４つのペプチドを含む四量体デンドリマーであり、各ペプチドが、配列番号１からなるか、または１つのアミノ酸置換を含みリジン骨格をさらに含む配列番号１のバリアントからなる、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用するための化合物。【国際調査報告】