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特表2024-525740小分子サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）およびＩＫＺＦ２（ＨＥＬＩＯＳ）分解剤並びにその使用方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-12
(54)【発明の名称】小分子サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）およびＩＫＺＦ２（ＨＥＬＩＯＳ）分解剤並びにその使用方法
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20240705BHJP
A61K 47/54 20170101ALI20240705BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240705BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20240705BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240705BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240705BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240705BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240705BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20240705BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 116
C07D471/04 CSP
A61K47/54
A61K9/20
A61K9/48
A61P35/00
A61P35/02
A61P43/00 111
A61K9/08
A61K31/519
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024501799
(86)(22)【出願日】2022-07-15
(85)【翻訳文提出日】2024-03-11
(86)【国際出願番号】 US2022073782
(87)【国際公開番号】W WO2023288305
(87)【国際公開日】2023-01-19
(31)【優先権主張番号】63/222,646
(32)【優先日】2021-07-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】507183952
【氏名又は名称】ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100189131
【弁理士】
【氏名又は名称】佐伯 拓郎
(74)【代理人】
【識別番号】100182486
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 正展
(74)【代理人】
【識別番号】100147289
【弁理士】
【氏名又は名称】佐伯 裕子
(72)【発明者】
【氏名】ベラーノ， アリッサ
(72)【発明者】
【氏名】ワン， エリック
(72)【発明者】
【氏名】ユー， インチョル
(72)【発明者】
【氏名】グレイ， ナサナエル
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA11
4C076AA36
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC27
4C076CC41
4C076EE59
4C076FF70
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB09
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA16
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC02
(57)【要約】
本出願は、サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４）、サイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ６）およびＨｅｌｉｏｓとしても知られるＩｋａｒｏｓファミリージンクフィンガー２（ＩＫＺＦ２）のタンパク質分解誘導部分として作用する二官能性化合物を提供する。ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＩＫＺＦ２によって調節される障害の処置のための方法もまた開示される。
【選択図】図１Ａ
【選択図】図１Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）で表される構造を有する二官能性化合物：【化1】
【請求項2】
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）によって表される構造を有する、請求項１に記載の二官能性化合物：【化2】
【請求項3】
前記リンカーがアルキレン鎖を含む、請求項１に記載の二官能性化合物。
【請求項4】
前記アルキレン鎖が、－Ｏ－または－ＮＨ－の少なくとも１つによって中断され、および／または－Ｏ－または－ＮＨ－の少なくとも１つによりいずれかの末端または両方の末端が終結する、請求項３に記載の二官能性化合物。
【請求項5】
前記リンカーが１～６個のアルキレン単位を含む、請求項１に記載の二官能性化合物。
【請求項6】
前記リンカーがポリエチレングリコール鎖を含む、請求項１に記載の二官能性化合物。
【請求項7】
前記リンカーが、－Ｏ－または－ＮＨ－のうちの少なくとも１つによりいずれかの末端または両方の末端で終結する、請求項６に記載の二官能性化合物。
【請求項8】
前記リンカーが２～３個のエチレングリコール単位を含む、請求項６に記載の二官能性化合物。
【請求項9】
前記リンカーが、構造： 【化3】
【請求項10】
前記リンカーが、３位（メタ）で前記フェニル基に結合している、請求項１に記載の二官能性化合物。
【請求項11】
前記リンカーが、４位（パラ）で前記フェニル基に結合している、請求項１に記載の二官能性化合物。
【請求項12】
式：【化4】
【化5】
【請求項13】
請求項１に記載の二官能性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の治療有効量と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項14】
固体の形態である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
錠剤またはカプセル剤の形態である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項16】
液体の形態である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項17】
ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、ならびにＨｅｌｉｏｓの異常な活性を特徴とする疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１に記載の二官能性化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を投与することを含む、方法。
【請求項18】
前記疾患または障害が癌である、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記癌が固形腫瘍を特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記癌が、乳癌、脳腫瘍、子宮内膜癌、頭頸部癌、消化管癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、肝細胞癌、脂肪肉腫、および黒色腫から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項21】
前記癌が血液癌である、請求項１８に記載の方法。
【請求項22】
前記血液癌が、白血病、リンパ腫、および骨髄腫から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
細胞を請求項１に記載の二官能性化合物と接触させることを含む、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで、細胞中のＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、ならびにＨｅｌｉｏｓのレベルを減少させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年７月１６日に出願された米国仮特許出願第６３／２２２，６４６号に対する米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく優先権の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年７月１６日に出願された米国仮特許出願第６３／２２２，６４６号に対する米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく優先権の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
政府の支援
本開示は、国立衛生研究所（Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）によって授与された助成金番号Ｒ０１ ＣＡ２１８２７８の下で政府の支援を受けてなされた。政府は、本開示において一定の権利を有する。
本開示は、国立衛生研究所（Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）によって授与された助成金番号Ｒ０１ ＣＡ２１８２７８の下で政府の支援を受けてなされた。政府は、本開示において一定の権利を有する。
【背景技術】
【0003】
ＩＫＺＦジンクフィンガー転写因子ファミリー（ＩＫＺＦ）ファミリーのメンバーであるＨｅｌｉｏｓ（ＩＫＺＦ２）は、Ｔ細胞の活性および機能の重要な調節因子である。Ｈｅｌｉｏｓの遺伝子欠失は、抗腫瘍免疫応答の増強をもたらした（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５０：３３４－３３９（２０１５））。特に、Ｈｅｌｉｏｓは、調節性Ｔ細胞において高度に発現される（Ｅｌｋｏｒｄ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｌ． Ｔｈｅｒ． １２：１４２３－１４２５（２０１２））、エフェクターＴ細胞の活性を制限するＴ細胞の亜集団である。制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）におけるＨｅｌｉｏｓの選択的欠失は、抑制活性の喪失およびエフェクターＴ細胞機能の獲得の両方をもたらした（Ｎａｊａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １１３：６２４８－６２５３ （２０１６）； Ｙａｔｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １１５：２１６２－２１６７ （２０１８））。このように、Ｈｅｌｉｏｓは、ＴｒｅｇにおけるＴ細胞エフェクター機能を制限する重要な因子である。
【0004】
Ｈｅｌｉｏｓの発現はまた、慢性ウイルス感染（Ｃｒａｗｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４０：２８９－３０２ （２０１４）， Ｄｏｅｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３７１１３０－１１４４ （２０１２）； Ｓｃｏｔｔ－Ｂｒｏｗｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４５：１３２７－１３４０ （２０１６））および腫瘍（Ｍａｒｔｉｎｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４２：２６５－２７８ （２０１５）； Ｍｏｇｎｏｌ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １１４：Ｅ２７７６－Ｅ２７８５ （２０１７）； Ｐｅｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｌｅｕｋｏｃ． Ｂｉｏｌ． １０２：６０１－６１５ （２０１７）； Ｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ １６６：１５００－１５１１ （２０１６）； Ｓｃｈｉｅｔｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４５：３８９－４０１ （２０１６））、ならびに機能不全キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ２１：５８１－５９０ （２０１５））においても同様である。Ｈｅｌｉｏｓおよび様々なスプライスアイソフォームの過剰発現又は異常発現が、Ｔ細胞白血病およびリンパ腫を含むいくつかの血液悪性腫瘍において報告されている（Ｎａｋａｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐ． Ｈｅｍａｔｏｌ． ３０：３１３－３１７ （２００２）； Ｔａｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ． ９８：１８２－１８８ （２００７）； Ａｓａｎｕｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ． １０４：１０９７－１１０６ （２０１３））。さらに、混合系統白血病（ＭＬＬ）駆動性骨髄性白血病のモデルにおけるＨｅｌｉｏｓのノックダウンは、増殖を強力に抑制し、細胞死を増加させた（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １２５：１２８６－１２９８ （２０１５）； Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ２４：１５３－１６５ （２０１９））。
【0005】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期または遺伝子転写のいずれかを制御するために複数のシグナル伝達経路を統合する。ＣＤＫ１、２、４および６は、細胞周期移行を駆動する重要な酵素である。例えば、ＣＤＫ１は有糸分裂進行の重要な決定因子であり、ＣＤＫ２はＳ期におけるＤＮＡ複製を調節し、ＣＤＫ４／６は、Ｒｂタンパク質のリン酸化によって細胞周期をＧ０またはＧ１期からＳ期に駆動して、細胞周期制御に関与する遺伝子の発現を活性化する。ＣＤＫ４／６阻害剤は、ｅｘ ｖｉｖｏヒトＴ細胞および複数のｉｎ ｖｉｖｏマウス腫瘍モデルの両方において、Ｔ細胞に対して強力な免疫刺激効果を有することが示されている。ＣＤＫ７、９および１２は、細胞周期を直接促進する代わりに転写を調節する。ＣＤＫ７は、転写開始の調節を担うＴＦＩＩＨ複合体の酵素成分であり、ＣＤＫ９およびＣＤＫ１２は、転写伸長およびプロセシングを調節する。
【0006】
ＣＤＫの脱調節は、細胞状態に対して有意な影響を有することが示されており、しばしば発癌性として同定される。多数の選択的またはｐａｎ－ＣＤＫ小分子阻害剤が同定されているが、既知の阻害剤のほとんどは、高い全身薬物濃度がないために臨床試験で失敗している。より最近では、３つのＣＤＫ４／６阻害剤、アベマシクリブ、パルボシクリブ、およびリボシクリブが、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ－２）陰性転移性乳癌を処置するためのホルモン療法と組み合わせて臨床応用されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
本開示の第一の態様は、式（Ｉ）によって表される構造：
を有する二官能性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を対象とし、式中、標的化リガンドがＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６に結合し、リンカーがアルキレン鎖またはポリエチレングリコール鎖を含む。
【化1】
【0008】
本開示の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の二官能性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を対象とする。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、固体の形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は液体の形態である。
【0009】
本開示の別の態様は、式（Ｉ）の二官能性化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩および立体異性体を作製する方法を対象とする。
【0010】
本開示のさらなる態様は、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、ならびにＨｅｌｉｏｓの異常な活性を特徴とする疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の二官能性化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を投与することを含む方法を対象とする。いくつかの実施形態では、疾患または障害は癌である。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍を特徴とする。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、脳腫瘍、子宮内膜癌、頭頸部癌、消化管癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、肝細胞癌、脂肪肉腫、および黒色腫から選択される。いくつかの実施形態では、癌は血液癌である。いくつかの実施形態では、血液癌は、白血病、リンパ腫、および骨髄腫から選択される。
【0011】
本開示のなおさらなる態様は、細胞を、有効量の式（Ｉ）の二官能性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と接触させることを含む、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで、細胞におけるＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、ならびにＨｅｌｉｏｓのレベルを低減させる方法を対象とする。
【0012】
ＣＤＫ４／６阻害剤は、ｅｘ ｖｉｖｏヒトＴ細胞および複数のｉｎ ｖｉｖｏマウス腫瘍モデルの両方において、Ｔ細胞に対して強力な免疫刺激効果を有することが示されている。従来のＣＤＫ４／６阻害剤は、Ｈｅｌｉｏｓの分解を誘導することが示されていない。Ｈｅｌｉｏｓの従来の小分子分解剤は、調節性Ｔ細胞のアネルギー表現型および抑制性表現型を不安定化することが示されている。本開示の二官能性化合物は、ユビキチン化およびその後のプロテアソーム分解のためにＨｅｌｉｏｓ、ＣＤＫ４、および／またはＣＤＫ６を標的とするようにＣＲＬ４（ＣＲＢＮ）Ｅ３リガーゼ複合体を再プログラムし、したがって抗腫瘍免疫を促進し得る。それらはまた、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１）または細胞療法（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）などの既存の免疫療法と組み合わせて使用され得る。
【0013】
いかなる特定の作用理論にも束縛されることを意図しないが、Ｈｅｌｉｏｓの分解を引き起こすことによって、本開示の二機能性化合物は、調節性Ｔ細胞をエフェクターＴ細胞に変換することによって、および疲弊したＴ細胞またはＣＡＲ－Ｔ細胞におけるエフェクターＴ細胞機能をレスキューすることによって、抗腫瘍免疫応答を増強し得ると考えられる。さらに、本開示の化合物は、抗増殖効果と免疫調節効果との組み合わせによって、それらの治療的（例えば、抗癌）効果または利益を発揮すると考えられる。機構的に、開示される化合物は、セレブロン（ＣＲＢＮ）と「分子接着剤」を形成することによってＨｅｌｉｏｓの分解を誘導すると考えられる。
【0014】
分子接着剤化合物は、ユビキチンリガーゼの状況において、タンパク質分解をもたらすタンパク質－タンパク質相互作用を誘導する（Ｓｔａｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５９：ｅａａｏ５９０２ （２０１８））。タンパク質分解標的キメラ分子（ＰＲＯＴＡＣ）とは異なり、分子グルー化合物は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの基質受容体と標的タンパク質との間の相互作用を誘導して標的のタンパク質分解をもたらす小分子（小分子分解剤としても知られる）である。標的のタンパク質分解を誘導する分子接着剤の例としては、ＩＭｉＤ（免疫調節薬物；例えば、サリドマイド）が挙げられ、これは、基質（例えば、ＩＫＺＦ１／３）と、Ｃｕｌｌｉｎ－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ４（ＣＲＬ４）の基質受容体（ＤＣＡＦとしても知られる）であるセレブロンとの間の新規な相互作用を生じる（Ｂｅｓｔｅｎ ａｎｄ Ｌｉｐｆｏｒｄ， Ｎａｔ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． １６（１１）：１１５７－１１５８（２０２０）。従来の酵素阻害剤とは異なり、これらの分子接着剤分解剤は、化学量論的に作用して、以前は到達できなかった標的の急速な枯渇を触媒する（Ｃｈｏｐｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． Ｔｏｄａｙ． Ｔｅｃｈｎｏｌ． ３１：５－１３ （２０１９））。非常に望ましいが、分子接着剤分解剤は思いがけなく見出されただけである。これらの化合物を同定または設計するために利用可能な戦略は限られている（Ｓｌａｂｉｃｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ＤＯＩ： １０．１０３８／ｓ４１５８６－０２０－２３７４－ｘ （２０２０））。
【0015】
本開示の文脈において、式（Ｉ）の化合物は、ユビキチンリガーゼ（この場合はＣＲＢＮ）を標的タンパク質（この場合はＨｅｌｉｏｓ）に動員して、標的タンパク質分解の触媒として機能するという意味で、分子接着剤として作用する。そうすることで、化合物は、標的タンパクが新基質（ｎｅｏｓｕｂｓｔｒａｔｅ）になるように、ＣＲＢＮの基質結合部位を変化させると考えられている（Ｂｕｒｓｌｅｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １１７：１１２６９－１１３０１（２０１７））。ユビキチン化工程後の分子接着剤の解離は、標的タンパク質の異なる分子上でのその後の機能を可能にする（Ｃｈｅ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２８：２５８５－２５９２（２０１８））。
【0016】
本明細書の実施例に示されるように、式（Ｉ）の二官能性化合物（本明細書では分解剤とも呼ばれる）は、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＨｅｌｉｏｓの共分解を促進する一方で、他のＣＤＫおよびＩＫＺＦアイソフォームを実質的に温存する。したがって、本開示の二官能性化合物は、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＨｅｌｉｏｓノックダウンのための一連の新しい化学的ツールとして機能し、非選択的結合リガンドよりも選択的である分解剤に到達するための広範に適用可能なアプローチを例示し、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＨｅｌｉｏｓ媒介性疾患および障害、例えば、癌、神経変性疾患、および自己免疫疾患の有効な治療を提供し得る。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【0018】
【0019】
【0020】
【0021】
【0022】
【発明を実施するための形態】
【0023】
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本明細書の主題が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、反対のことが明記されない限り、以下の用語は、本開示の理解を容易にするために示される意味を有する。
【0024】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他を指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「組成物（ａ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」への言及は、２つ以上のそのような組成物の混合物を含み、「阻害剤（ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」への言及は、２つ以上のそのような阻害剤の混合物を含む、などである。
【0025】
特に明記しない限り、用語「約」は、用語「約」によって修飾される特定の値の１０％以内（例えば、５％、２％または１％以内）を意味する。
【0026】
「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、または「特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ）」と同義である移行句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、包括的またはオープンエンドであり、追加の列挙されていない要素または方法ステップを除外しない。対照的に、移行句「からなる」は、特許請求の範囲に特定されていない任意の要素、ステップ、または成分を除外する。移行句「から本質的になる」は、特許請求の範囲を、特許請求される開示の「特定の材料またはステップ」および基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさないものに限定する。
【0027】
本開示の化合物に関して、以下の用語がそれらをさらに記載するために本明細書で使用される範囲で、以下の定義が適用される。
【0028】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。式（Ｉ）の化合物中のいずれの特定の基についても他に定義されない限り、一実施形態において、アルキル基はＣ１～Ｃ１８基である。他の実施形態において、アルキル基は、Ｃ０～Ｃ６、Ｃ０～Ｃ５、Ｃ０～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ１２、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４またはＣ１～Ｃ３基（ここで、Ｃ０アルキルは結合を意味する）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、ｉ－プロピル、１－ブチル、２－メチル－１－プロピル、２－ブチル、２－メチル－２－プロピル、１－ペンチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、３，３－ジメチル－２－ブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキル基はＣ１～Ｃ３アルキル基である。
【0029】
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」は、炭素および水素のみからなり、不飽和を含まず、１～１２個の炭素原子を有する、分子の残りをラジカル基に連結する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレンなどである。いくつかの実施形態において、アルキレン鎖または二価アルキレン鎖は、少なくとも１つの他の基によって中断されてもよく、および／または少なくとも１つの他の基で（いずれかまたは両方の末端で）終結してもよい。いくつかの実施形態において、アルキレン鎖または二価アルキレン鎖は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（ＮＯＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）－、－ＯＢ（Ｍｅ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、Ｃ３～Ｃ１２カルボシクレン、３～１２員ヘテロシクレン、５～１２員ヘテロアリーレンまたはそれらの任意の組合せの少なくとも１つによって中断されていてもよく、および／または（いずれかまたは両方の末端で）それらで終端していてもよく、ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、中断基および一方または両方の終端基は、同じであっても異なっていてもよい。式（Ｉ）の化合物中のいずれかの特定の基について他に定義されない限り、アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合していてもよい。いくつかの実施形態では、アルキレン基は、１～８個の炭素原子を含有する（Ｃ１～Ｃ８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレン基は、１～５個の炭素原子を含有する（Ｃ１～Ｃ５アルキレン）。他の実施形態において、アルキレン基は、１～４個の炭素原子を含有する（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは、１～３個の炭素原子を含有する（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）。他の実施形態において、アルキレン基は、１～２個の炭素原子を含有する（Ｃ１～Ｃ２アルキレン）。他の実施形態において、アルキレン基は、１つの炭素原子を含有する（Ｃ１アルキレン）。
【0030】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。式（Ｉ）の化合物中の任意の特定の基について他に定義されない限り、アルケニルは、「シス」および「トランス」配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。一例において、アルケニルラジカルは、Ｃ２～Ｃ１８基である。他の実施形態では、アルケニル基は、Ｃ２～Ｃ１２、Ｃ２～Ｃ１０、Ｃ２～Ｃ８、Ｃ２～Ｃ６またはＣ２～Ｃ３基である。例としては、エテニルまたはビニル、プロプ－１－エニル、プロプ－２－エニル、２－メチルプロプ－１－エニル、ブト－１－エニル、ブト－２－エニル、ブト－３－エニル、ブタ－１，３－ジエニル、２－メチルブタ－１，３－ジエン、ヘキサ－１－エニル、ヘキサ－２－エニル、ヘキサ－３－エニル、ヘキサ－４－エニルおよびヘキサ－１，３－ジエニルが挙げられる。
【0031】
本明細書で使用される「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、結合点である酸素ラジカルが結合している、上で定義されたアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが含まれる。「エーテル」は、酸素によって共有結合された２つの炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－アルケニル、および－Ｏ－アルキニルの１つによって表すことができるようなアルコキシルであるか、またはアルコキシルに類似している。
【0032】
本明細書で使用される場合、「アルコキシレン」という用語は、一般式（－Ｏ－ＣｎＨ２ｎ－）（式中、ｎは整数（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）を表し、直鎖および分岐鎖基の両方を含む）の飽和一価脂肪族基を指す。式（Ｉ）の化合物中のいずれかの特定の基について他に定義されない限り、アルコキシレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合していてもよい。いくつかの実施形態では、アルコキシレン基は、１～３個の炭素原子を含む（－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルコキシレン）。他の実施形態において、アルコキシレン基は、１～５個の炭素原子を含有する（－Ｏ－Ｃ１～Ｃ５アルコキシレン）。
【0033】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」（または「ハロ」または「ハロゲン化物」）は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【0034】
本明細書で使用される場合、用語「環状基」は、単独でまたはより大きな部分の一部として使用され、飽和、部分飽和または芳香族環系を含む任意の基、例えば、炭素環式（シクロアルキル、シクロアルケニル）、複素環式（ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）、アリールおよびヘテロアリール基を広く指す。式（Ｉ）の化合物中のいずれかの特定の基について他に定義されない限り、環状基は、１つまたは複数の（例えば、縮合）環系を有し得る。したがって、例えば、環状基は、１つ以上の炭素環式基、複素環式基、アリール基またはヘテロアリール基を含み得る。
【0035】
本明細書で使用される場合、「炭素環」（「カルボシクリル」ともいう）という用語は、単独でまたはより大きな部分の一部として使用され、炭素数３～２０の飽和、部分的に不飽和、または芳香族の環系を含む基を指し、これは単独でまたはより大きな部分の一部である（例えば、アルク炭素環式（ａｌｋｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）基）。式（Ｉ）の化合物中のいずれかの特定の基について他に定義されない限り、カルボシクリルという用語は、単環式、二環式、三環式、縮合環式、架橋環式、およびスピロ環式、ならびにそれらの組合せを含む。一実施形態では、カルボシクリルは、３～１５個の炭素原子（Ｃ３～Ｃ１５）を含む。一実施形態において、カルボシクリルは、３～１２個の炭素原子（Ｃ３～Ｃ１２）を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ１０またはＣ５～Ｃ１０を含む。別の実施形態において、カルボシクリルは、単環として、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ６またはＣ５～Ｃ６を含む。いくつかの実施形態では、二環としてのカルボシクリルは、Ｃ７～Ｃ１２を含む。別の実施形態において、カルボシクリルは、スピロ系として、Ｃ５～Ｃ１２を含む。単環カルボシクリルの代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペント－１－エニル、１－シクロペント－２－エニル、１－シクロペント－３－エニル、シクロへキシル、パー重水素シクロヘキシル、１－シクロへキス－１－エニル、１－シクロへキス－２－エニル、１－シクロへキス－３－エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、フェニル、およびシクロドデシルが挙げられ；７～１２個の環原子を有する二環カルボシクリルとしては、［４，３］、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］環系、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ナフタレン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンが挙げられる。スピロカルボシクリルの代表例としては、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタンおよびスピロ［４．５］デカンが挙げられる。カルボシクリルという用語は、本明細書で定義されるアリール環系を含む。カルボシクリルという用語はまた、シクロアルキル環（例えば、飽和または部分的に不飽和の単環式、二環式、またはスピロ環式炭素環）を含む。用語炭素環式基はまた、１つ以上（例えば、１、２または３個）の異なる環状基（例えば、アリールまたは複素環式環）に縮合した炭素環式環を含み、ここで、ラジカルまたは結合点は、炭素環式環上にある。
【0036】
したがって、用語炭素環式はまた、本明細書で使用される場合、式－Ｒｃ－カルボシクリル（式中、Ｒｃはアルキレン鎖である）の基を指すカルボシクリルアルキル基を包含する。用語炭素環式はまた、本明細書で使用されるとき、式－Ｏ－Ｒｃ－カルボシクリル（式中、Ｒｃはアルキレン鎖である）の酸素原子を介して結合している基を指すカルボシクリルアルコキシ基を包含する。
【0037】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、単独でまたはより大きな部分の一部として使用され、飽和、部分不飽和または芳香族環系を含有し、１個または複数（例えば、１、２、３または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２）で置き換えられている「カルボシクリル」を指す。ヘテロシクリルという用語は、単環、二環、三環、縮合環、架橋環、およびスピロ環系、ならびにそれらの組み合わせを含む。式（Ｉ）の化合物中の任意の特定の基について他に定義されない限り、いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは、３～１５員のヘテロシクリル環系をいう。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３～１２員のヘテロシクリル環系を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３～１２員の飽和ヘテロシクリル環系などの飽和環系を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、５～１４員ヘテロアリール環系などのヘテロアリール環系を指す。ヘテロシクリルという用語はまた、３～８個の炭素および１個または複数（１、２、３または４個）のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和の単環系、二環系またはスピロ環系であるＣ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルも含む。
【0038】
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、３～１２個の環原子を含み、単環、二環、三環およびスピロ環系を含み、ここで、環原子は炭素であり、１～５個の環原子は、ヘテロ原子（例えば、窒素、硫黄または酸素）である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、または酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する３～７員の単環を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、または酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する４～６員の単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３員の単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、４員の単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、５～６員の単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、０～３個の二重結合を含む。前述の実施形態のいずれかにおいて、ヘテロシクリルは、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。任意の窒素または硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよく（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、任意の窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化されていてもよい（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ－、［ＮＲ４］＋ＯＨ－）。ヘテロシクリルの代表例には、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２－ジチエタニル、１，３－ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピぺリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピぺリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４－ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１－ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７－テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６－ジヒドロイミダゾール［４、５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、チアジニル、チオフェニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン－２，４－ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１－アザスピロ［４．５］デカン－２－オン、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１－ジオキソヘキサヒドロチオピラニルが含まれる。硫黄または酸素原子および１～３個の窒素原子を含有する５員ヘテロシクリルの例は、チアゾール－２－イルおよびチアゾール－２－イルＮ－オキシドを含むチアゾリル、１，３，４－チアジアゾール－５－イルおよび１，２，４－チアジアゾール－５－イルを含むチアジアゾリル、オキサゾリル、例えばオキサゾール－２－イル、ならびに１，３，４－オキサジアゾール－５－イルおよび１，２，４－オキサジアゾール－５－イルなどのオキサジアゾリルである。２～４個の窒素原子を含有する５員環ヘテロシクリルの例としては、イミダゾール－２－イルなどのイミダゾリル；１，３，４－トリアゾール－５－イルなどのトリアゾリル；１，２，３－トリアゾール－５－イル、１，２，４－トリアゾール－５－イル、およびテトラゾリル、例えば１Ｈ－テトラゾール－５－イルが挙げられる。ベンゾ縮合５員ヘテロシクリルの代表例は、ベンゾオキサゾール－２－イル、ベンゾチアゾール－２－イルおよびベンゾイミダゾール－２－イルである。６員ヘテロシクリルの例は、１～３個の窒素原子および場合により硫黄または酸素原子を含有し、例えばピリジル、例えばピリド－２－イル、ピリド－３－イルおよびピリド－４－イル；ピリミジル、例えばピリミド－２－イルおよびピリミド－４－イル；トリアジニル、例えば１，３，４－トリアジン－２－イルおよび１，３，５－トリアジン－４－イル；ピリダジニル、特にピリダジン－３－イルおよびピラジニルである。ピリジンＮ－オキシドおよびピリダジンＮ－オキシド、ならびにピリジル、ピリミド－２－イル、ピリミド－４－イル、ピリダジニルおよび１，３，４－トリアジン－２－イル基は、ヘテロシクリル基のさらに他の例である。いくつかの実施形態では、複素環基は、１つまたは複数（例えば、１、２または３個）の異なる環状基（例えば、炭素環または複素環）に縮合した複素環を含み、ここで、ラジカルまたは結合点は、複素環上にあり、いくつかの実施形態では、結合点は、複素環中に含有されるヘテロ原子である。
【0039】
したがって、用語「複素環式」は、Ｎ－ヘテロシクリル基を包含し、これは、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の窒素を含有するヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリル基の分子の残りの部分への結合点は、ヘテロシクリル基中の窒素原子を介する。Ｎ－ヘテロシクリル基の代表例としては、１－モルホリニル、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、１－ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニルが挙げられる。用語「ヘテロ環式」はまた、Ｃ－ヘテロシクリル基を包含し、これは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個のへテロ原子を含むヘテロシクリル基をいい、ここで、ヘテロシクリル基の残りの部分への結合点は、ヘテロシクリル基中の炭素の原子を介する。Ｃ－ヘテロシクリル基の代表例としては、２－モルホリニル、２－または３－または４－ピペリジニル、２－ピペラジニル、および２－または３－ピロリジニルが挙げられる。用語「複素環」はまた、上記で開示されたように、式－Ｒｃヘテロシクリル（式中、Ｒｃはアルキレン鎖である）の基を指すヘテロシクリルアルキル基を包含する。用語「複素環」はまた、本明細書で使用される場合、式－Ｏ－Ｒｃ－ヘテロシクリル（式中、Ｒｃはアルキレン鎖である）の酸素原子を介して結合しているラジカルを指す、ヘテロシクリルアルコキシ基を包含する。
【0040】
本明細書で使用される場合、単独でまたはより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」（例えば、アルキル上の末端炭素の原子が結合点である「アラルキル」、例えば、ベンジル基）、酸素が結合点である「アラルコキシ」、または結合点がアリール上にある「アラルコキシアルキル」）は、縮合環を含む単環、二環または三環の炭素環系を含む基を指し、ここで、系中の少なくとも１つの環は芳香族である。式（Ｉ）の化合物中の任意の特定の基について別段定義されない限り、いくつかの実施形態において、アラルコキシ基はベンゾキシ基である。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用され得る。一実施形態において、アリールは、６～１８個の炭素原子を有する基を含む。別の実施形態において、アリールは、６～１０個の炭素原子を有する基を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラシル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ－インデニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、ナフチリジニルなどが挙げられ、これらは、本明細書に記載される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく、または独立して置換されていてもよい。特定のアリールはフェニルである。いくつかの実施形態において、アリール基は、１つ以上（例えば、１、２または３つ）の異なる環状基（例えば、炭素環式環または複素環式環）に縮合したアリール環を含み、ここで、ラジカルまたは結合点は、アリール環上にある。異なって位置する二重結合を有することができる任意のアリール基の構造は、任意のおよび全てのそのような共鳴構造を包含すると考えられる。
【0041】
したがって、アリールという用語は、上記に開示されたように、式－Ｒｃアリール（式中、Ｒｃは、メチレンまたはエチレンなどのアルキレン鎖である）の基を指すアラルキル基（例えば、ベンジル）を包含する。いくつかの実施形態では、アラルキル基は、任意に置換されたベンジル基である。アリールという用語はまた、本明細書で使用される場合、式－Ｏ－Ｒｃ－アリール（式中、Ｒｃは、メチレンまたはエチレンなどのアルキレン鎖である）の酸素原子を介して結合している基を指すアラルコキシ基を包含する。
【0042】
本明細書で使用される場合、単独でまたはより大きな部分（例えば、「ヘテロアリールアルキル」（「ヘテロアラルキル」ともいう）、または「ヘテロアリールアルコキシ」（「ヘテロアラルコキシ」ともいう）の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、５～１４個の環原子を有する単環式、二環式または三環式の環系をいい、ここで、少なくとも１つの環は、芳香族であり、そして少なくとも１つのヘテロ原子を含む。一実施形態において、ヘテロアリールは、１個または複数の環原子が、独立して任意選択で置換されている窒素、硫黄または酸素である５～６員単環式芳香族基を含む。別の実施形態において、ヘテロアリールは、１個または複数の環原子が窒素、硫黄または酸素である５～６員単環式芳香族基を含む。ヘテロアリール基の代表例には、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジニル、プリニル、デアザプリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３，４－トリアゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３，４－オキサジアゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－チアジアゾール－５－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１，２，３－トリアゾール－５－イルおよびピリド－２－イルＮ－オキシドが含まれる。用語「ヘテロアリール」はまた、ヘテロアリールが１つ以上の環式（例えば、カルボシクリル、またはヘテロシクリル）環に縮合している基を含み、ここで、ラジカルまたは結合点は、ヘテロアリール環上にある。非限定的な例としては、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、メチレンジオキシフェニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）の異なる環状基（例えば、炭素環または複素環）に縮合したヘテロアリール環を含み、ここで、ラジカルまたは結合点は、ヘテロアリール環上にあり、いくつかの実施形態では、結合点は、複素環中に含有されるヘテロ原子である。異なって位置する二重結合を有することができる任意のヘテロアリール基の構造は、任意のおよび全てのそのような共鳴構造を包含すると考えられる。
【0043】
ヘテロアリールという用語はまた、本明細書で使用される場合、上記で定義されたヘテロアリール基を指し、少なくとも１個の窒素原子を含有し、Ｎ－ヘテロアリール基の分子の残りへの結合点がヘテロアリール基中の窒素原子を介する、Ｎ－ヘテロアリール基を包含する。ヘテロアリールという用語は、さらに、本明細書で使用される場合、上で定義されたヘテロアリール基を指すＣ－ヘテロアリール基を包含し、ヘテロアリール基の残りの部分への結合点は、ヘテロアリール基中の炭素の原子を介する。ヘテロアリールという用語は、さらに、ヘテロアリールアルキル基を包含し、これは、上で開示されているように、式－Ｒｃ－ヘテロアリールの基を指し、ここで、Ｒｃは、上で定義されているようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールという用語は、本明細書で使用される場合、式－Ｏ－Ｒｃ－ヘテロアリール（式中、Ｒｃは、上で定義されたアルキレン基である）の酸素原子を介して結合した基を指すヘテロアラルコキシ（またはヘテロアリールアルコキシ）基をさらに包含する。
【0044】
別段の記載がない限り、任意の特定の基（複数可）についてさらに定義されない限り、本明細書に記載される基のいずれも、置換されていても置換されていなくてもよい。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、そのような置換が置換された原子および置換基の許容される原子価に従い、置換が安定な化合物、すなわち、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に受けない化合物をもたらすという暗黙の条件で、許容されるすべての置換基を広く指す。代表的な置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシル基、および任意の数の炭素原子、例えば、１～１４個の炭素原子を含有する任意の他の有機基が挙げられ、これらは、直鎖、分岐、または環状構造形式で分類される酸素、硫黄、および窒素などの１つまたは複数（例えば、１、２、３、または４個）のヘテロ原子を含んでもよい。
【0045】
従って、任意の特定の基についてさらに定義されない限り、置換基の代表的な例としては、アルキル、置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～５、Ｃ１～４、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ１）、アルコキシ（例えば、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～５、Ｃ１～４、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ１）、置換アルコキシ（例えば、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～５、Ｃ１～４、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ１）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、アルケニル（例えば、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～５、Ｃ２～４、Ｃ２～３、Ｃ２）、置換アルケニル（例えば、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～５、Ｃ２～４、Ｃ２～３、Ｃ２）、アルキニル（例えば、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～５、Ｃ２～４、Ｃ２～３、Ｃ２）、置換アルキニル（例えば、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～５、Ｃ２～４、Ｃ２～３、Ｃ２）、環状（例えば、Ｃ３～Ｃ１２、Ｃ５～Ｃ６）、置換環状（例えば、Ｃ３～Ｃ１２、Ｃ５～Ｃ６）、炭素環（例えば、Ｃ３～Ｃ１２、Ｃ５～Ｃ６）、置換炭素環（例えば、Ｃ３～Ｃ１２、Ｃ５～Ｃ６）、複素環（例えば、Ｃ３～Ｃ１２、Ｃ５～Ｃ６）、置換複素環（例えば、Ｃ３～Ｃ１２、Ｃ５～Ｃ６）、アリール（例えば、ベンジルおよびフェニル）、置換アリール（例えば、置換ベンジルまたはフェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジルまたはピリミジル）、置換ヘテロアリール（例えば、置換ピリジルまたはピリミジル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、置換アラルキル（例えば、置換ベンジル）、ハロ、ヒドロキシル、アリールオキシ（例えば、Ｃ６～Ｃ１２、Ｃ６）、置換アリールオキシ（例えば、Ｃ６～Ｃ１２、Ｃ６）、アルキルチオ（例えば、Ｃ１～Ｃ６）、置換アルキルチオ（例えば、Ｃ１～Ｃ６）、アリールチオ（例えば、Ｃ６～Ｃ１２、Ｃ６）、置換アリールチオ（例えば、Ｃ６～Ｃ１２、Ｃ６）、シアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、チオ、置換チオ、スルフィニル、置換スルフィニル、スルホニル、置換スルホニル、スルフィンアミド、置換スルフィンアミド、スルホンアミド、置換スルホンアミド、尿素、置換尿素、カルバメート、置換カルバメート、アミノ酸、およびペプチド基が挙げられ得る。
【0046】
ジンクフィンガー転写因子Ｈｅｌｉｏｓは、調節性Ｔ細胞の同一性、アネルギー表現型、および抑制活性を維持するために重要であり［ＰＭＩＤ：２６４７２９１０、２７１８５９１７、２９４４０３８０］、Ｈｅｌｉｏｓの急性薬理学的分解は、調節性Ｔ細胞をｅｘ ｖｉｖｏで不安定化させ得る［ＰＭＩＤ：３４０３５５２２］。別に、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）が細胞周期進行の調節において有する基本的な役割を考慮すると、ＣＤＫ４／６の阻害剤は、強力な抗増殖効果を有することが見出されている［ＰＭＩＤ：２７０３００７７、２９９３５９０１、２６６５８９６４］。最近、これらのＣＤＫ４／６阻害剤は、Ｔ細胞活性を直接促進すること［ＰＭＩＤ：２９１０１１６３］、メモリーＴ細胞の形成を増強すること［ＰＭＩＤ：３３９４１５９１］、調節性Ｔ細胞増殖を調節すること［ＰＭＩＤ：２８８１３４１５］、および腫瘍細胞免疫原性を調節すること［ＰＭＩＤ：２８８１３４１５、２９１６０３１０、３０３８８４５５］を含む免疫調節効果を有することも発見された。したがって、ＨｅｌｉｏｓおよびＣＤＫ４／６の両方を標的とすることは、腫瘍細胞の増殖を減少させることおよび抗腫瘍免疫応答を促進することの両方に対して重大な効果を有し得る。
【0047】
本開示の第一の態様は、式（Ｉ）によって表される構造：
を有する二官能性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を対象とし、式中、標的化リガンドがＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６に結合し、リンカーがアルキレン鎖またはポリエチレングリコール鎖を含む。
【化2】
【0048】
標的リガンドは、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６に結合する部分を表す。いくつかの実施形態では、標的化リガンドは、パルボシクリブ、リボシクリブ、またはアベマシクリブに由来する。パルボシクリブの誘導体は、当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第６，９３６，６１２号、同第７，４５６，１６８号、同第１０，７２３，７３０号、およびＲＥ４７７３９に記載されている。リボシクリブの誘導体は、当該技術分野において公知であり、例えば、米国特許第８，３２４，２２５号、第８，４１５，３５５号、第８，６８５，９８０号、第８，９６２，６３０号、第９，１９３，７３２号、第９，４１６，１３６号、第９，８６８，７３９号、および第１０，７９９，５０６号に記載されている。アベマシクリブの誘導体は、当該技術分野において公知であり、例えば、米国特許第７，８５５，２２１号に記載されている。
【0049】
いくつかの実施形態では、標的化リガンドは、以下の構造のいずれか１つによって表される：
【化3】
【0050】
したがって、いくつかの実施形態では、二官能性化合物は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）によって表される構造を有する：
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【化4】
【0051】
いくつかの実施形態では、リンカーは、アルキレン鎖（例えば、１～２０個のアルキレン単位を有する）を含有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、１～６個のアルキレン単位を含む。いくつかの実施形態において、アルキレン鎖または二価アルキレン鎖は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（ＮＯＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）－、－ＯＢ（Ｍｅ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、Ｃ３～Ｃ１２カルボシクレン、３～１２員ヘテロシクレン、５～１２員ヘテロアリーレンまたはそれらの任意の組合せの少なくとも１つによって中断されていてもよく、および／または（いずれかまたは両方の末端で）それらで終端していてもよく、ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、中断基および一方または両方の終端基は、同じであっても異なっていてもよい。
【0052】
いくつかの実施形態では、アルキレン鎖は、－Ｏ－または－ＮＨ－のうちの少なくとも１つによって中断され、および／またはそれによっていずれかもしくは両方の末端で終結する。
【0053】
他の実施形態では、リンカーは、ポリエチレングリコール鎖を含む。ポリエチレングリコール鎖は、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（ＮＯＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）－、－ＯＢ（Ｍｅ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、Ｃ３～１２カルボシクレン、３～１２員ヘテロシクレン、５～１２員ヘテロアリーレンまたはそれらの任意の組合せの少なくとも１つで（いずれかの末端または両方の末端で）終結していてもよく、ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、一方または両方の末端基は、同じであっても異なっていてもよい。
【0054】
いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、－Ｏ－または－ＮＨ－のうちの少なくとも１つを有するいずれかまたは両方の末端で終結する。いくつかの実施形態では、リンカーは、１～３個のエチレングリコール単位を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、構造：
のいずれか１つである。いくつかの実施形態では、リンカーは、３位（メタ）でフェニル基に結合している。いくつかの実施形態では、リンカーは、４位（パラ）でフェニル基に結合している。
【化5】
【0055】
「結合」という用語は、標的化リガンドと、本開示ではＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６である２つの標的化タンパク質との間の相互作用に関する場合、典型的には、標的化リガンドと、他のＣＤＫアイソフォームを含む細胞内に存在する他のタンパク質との結合が、少なくとも分解の観点から、実質的に少なく、機能的に重要でないという点で優先的である（本明細書では「選択的」とも呼ばれる）分子間相互作用を指す。用語「選択的」および「選択性」は、二官能性化合物が分子標的を識別する能力をいう。本明細書に記載される選択的二重ＣＤＫ４／６分解剤は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、ＣＤＫ１４など、および他のキナーゼのうちの１つ以上に対するＤＣ５０よりも少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０倍低いＣＤＫ４／６活性に対するＤＣ５０（最大半量分解濃度）を有し得る。したがって、本開示の様々な二官能性化合物は、他のＣＤＫタンパク質に結合するが、類似のまたははるかに低い親和性であっても、それらはＣＤＫ４／６の選択的分解を示す。
【0056】
式（Ｉ）の標的化リガンドの反対側のリンカーに結合した基とＥ３ユビキチンリガーゼとの間の相互作用に関する用語「結合」は、典型的には、標的化リガンドと標的タンパク質との間の親和性に等しいかまたはそれを超える親和性レベルを示しても示さなくてもよいが、それにもかかわらず、親和性は、標的化分解および標的化タンパク質の選択的分解へのリガーゼの動員を達成するのに十分である分子間相互作用をいう。
【0057】
式（Ｉ）の標的化リガンドの反対側のリンカーに結合した基とＨｅｌｉｏｓとの間の相互作用に関する場合の用語「結合」は、典型的には、標的化タンパク質分解の触媒として機能するために、ユビキチンリガーゼ（この場合はＣＲＢＮ）を標的タンパク質（この場合はＨｅｌｉｏｓ）に動員するという意味で分子接着剤として作用する化合物を指す。
【0058】
本開示の代表的な二官能性化合物は、以下の通りである：
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【化6】
【化7】
【化8】
【0059】
式（Ｉ）の二官能性化合物は、遊離酸もしくは遊離塩基、または薬学的に許容される塩の形態であってもよい。本明細書で使用される場合、塩の文脈における「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物学的活性または特性を抑止せず、比較的無毒性である化合物の塩を指し、すなわち、塩形態の化合物は、望ましくない生物学的効果（眩暈または胃の不調など）を引き起こすことなく、またはそれが含有される組成物の他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、対象に投与され得る。用語「薬学的に許容される塩」は、本開示の化合物と適切な酸または塩基との反応によって得られる生成物を指す。本開示の化合物の薬学的に許容される塩の例としては、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ａｌ、ＺｎおよびＭｎ塩などの適切な無機塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、無機酸と形成されるアミノ基の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、４－メチルベンゼンスルホン酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩などである。本開示の特定の化合物は、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミンまたはメトホルミンなどの様々な有機塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。
【0060】
式（Ｉ）の二官能性化合物は、少なくとも１つのキラル中心を有し得、従って、立体異性体の形態であり得、これは、本明細書中で使用される場合、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の化合物の全ての異性体を包含する。立体異性体という用語は、鏡像異性体（化合物の（Ｒ－）または（Ｓ－）配置を含むエナンチオマー）、化合物の鏡像異性体の混合物（エナンチオマーの物理的混合物、およびラセミ体またはラセミ混合物）、化合物の幾何（シス／トランスまたはＥ／Ｚ、Ｒ／Ｓ）異性体、および互いに鏡像ではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオ異性体）を含む。化合物のキラル中心は、ｉｎ ｖｉｖｏでエピマー化を受け得る；従って、これらの化合物について、その（Ｒ－）形態での化合物の投与は、その（Ｓ－）形態での化合物の投与と等価であると考えられる。したがって、本開示の化合物は、個々の異性体の形態で、他の異性体を実質的に含まずに、または様々な異性体の混合物、例えば立体異性体のラセミ混合物の形態で作製および使用され得る。
【0061】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の二官能性化合物は、同位体の天然存在度を超える量で、すなわち、濃縮された、原子の少なくとも１つの所望の同位体置換を有するという点で、同位体誘導体である。一実施形態では、化合物は、重水素または複数の重水素原子を含む。重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または必要投与量の減少から生じるある種の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、いくつかの状況において有利であり得る。
【0062】
さらに、式（Ｉ）の二官能性化合物は、化合物のＮ－オキシド、結晶形態（多形体としても知られる）、同じタイプの活性を有する化合物の活性代謝物、互変異性体、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との非溶媒和形態および溶媒和形態の使用を包含する。本明細書に提示されるコンジュゲートの溶媒和形態もまた、本明細書に開示されると考えられる。
【0063】
合成方法
いくつかの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の二官能性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を作製するための方法を対象とする。概して、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが知られている任意のプロセスによって調製することができる。本開示の化合物は、様々な実施例に記載され、本開示の化合物を調製することができる非限定的な方法を例示する合成スキームと関連してよりよく理解されるであろう。
いくつかの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の二官能性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を作製するための方法を対象とする。概して、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが知られている任意のプロセスによって調製することができる。本開示の化合物は、様々な実施例に記載され、本開示の化合物を調製することができる非限定的な方法を例示する合成スキームと関連してよりよく理解されるであろう。
【0064】
医薬組成物
本開示の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の二官能性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を対象とする。当該技術分野で知られている用語「薬学的に許容される担体」は、本開示の化合物を哺乳動物に投与するのに好適な薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを指す。適切な担体としては、例えば、液体（水性および非水性の両方、ならびにそれらの組み合わせ）、固体、カプセル化材料、気体、およびそれらの組み合わせ（例えば、半固体）、ならびに気体が挙げられ、これらは、化合物を、身体の１つの器官または部分から、身体の別の器官または部分に運搬または輸送するように機能する。担体は、製剤の他の成分に対して生理学的に不活性であり、かつ適合性であり、対象または患者に対して有害でないという意味で「許容される」。製剤のタイプに応じて、組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。
本開示の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の二官能性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を対象とする。当該技術分野で知られている用語「薬学的に許容される担体」は、本開示の化合物を哺乳動物に投与するのに好適な薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを指す。適切な担体としては、例えば、液体（水性および非水性の両方、ならびにそれらの組み合わせ）、固体、カプセル化材料、気体、およびそれらの組み合わせ（例えば、半固体）、ならびに気体が挙げられ、これらは、化合物を、身体の１つの器官または部分から、身体の別の器官または部分に運搬または輸送するように機能する。担体は、製剤の他の成分に対して生理学的に不活性であり、かつ適合性であり、対象または患者に対して有害でないという意味で「許容される」。製剤のタイプに応じて、組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。
【0065】
概して、式（Ｉ）の二官能性化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩および立体異性体は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、封入および圧縮プロセスなどの従来の製薬実務に従って、所与のタイプの組成物に製剤化され得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ ｅｄ．），ｅｄ． Ａ． Ｒ．ｇｅｎｎａｒｏ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２０００およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ｅｄｓ．Ｊ． Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ． Ｃ． Ｂｏｙｌａｎ， １９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい）。製剤のタイプは、経腸（例えば、経口、口腔、舌下および直腸）、非経口（例えば、皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）および胸骨内注射または注入技術、眼内、動脈内、髄内、くも膜下腔内、脳室内、経皮、皮内、膣内、腹腔内、粘膜、鼻腔内、気管内注入、気管支注入および吸入）および局所（例えば、経皮）を含み得る投与の様式に依存する。一般に、最も適切な投与経路は、例えば、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）、および／または対象の状態（例えば、対象が経口投与に耐えることができるかどうか）を含む様々な要因に依存する。例えば、非経口（例えば、静脈内）投与はまた、化合物が、単回投与処置および／または急性状態の場合などに比較的迅速に投与され得るという点で有利であり得る。
【0066】
いくつかの実施形態において、二官能性化合物は、経口または静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）のために製剤化される。
【0067】
したがって、本開示の二官能性化合物は、固体組成物（例えば、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、および坐剤）、液体組成物（例えば、化合物が溶解されている溶液、化合物の固体粒子が分散されている懸濁液、エマルジョン、ならびにリポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含有する溶液、シロップおよびエリキシル剤）；半固体組成物（例えば、ゲル、懸濁液およびクリーム）；ならびに気体（例えば、エアロゾル組成物のための噴射剤）に製剤化され得る。化合物はまた、急速、中間、または持続放出のために製剤化され得る。
【0068】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの担体、およびａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）架橋ポリマー（例えば、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）などの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤などの追加の担体または賦形剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらはさらに不透明化剤を含有してもよい。
【0069】
いくつかの実施形態において、本開示の二官能性化合物は、硬質または軟質ゼラチンカプセル中に製剤化され得る。使用され得る代表的な賦形剤としては、アルファ化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラクトース無水物、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムが挙げられる。ゼラチンシェルは、ゼラチン、二酸化チタン、酸化鉄および着色剤を含み得る。
【0070】
経口投与用の液体剤形には、溶液、懸濁液、エマルジョン、マイクロエマルジョン、シロップ、およびエリキシルが含まれる。化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの、当技術分野において一般に使用される水性または非水性担体（化合物の溶解度に応じて）を含有してもよい。経口組成物はまた、湿潤剤、懸濁剤、着色剤、甘味剤、香味剤、および香料などの賦形剤を含んでもよい。
【0071】
注射用製剤は、滅菌水溶液または油性懸濁液を含み得る。それらは、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、標準的な技術に従って製剤化され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能な調製物において使用される。注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することによって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射可能媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。化合物の効果は、その吸収を遅くすることによって延長され得、これは、水溶性の低い液体懸濁液または結晶性もしくは非晶質材料の使用によって達成され得る。非経口投与された製剤からの化合物の長期吸収はまた、化合物を油性ビヒクル中に懸濁することによって達成され得る。
【0072】
ある実施形態において、式（Ｉ）の二官能性化合物は、全身的ではなく局所的に、例えば、しばしばデポー製剤または徐放性製剤で、臓器への直接の結合体の注射を介して投与され得る。特定の実施形態において、長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド－ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物の放出速度は、化合物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質を変化させることによって制御され得る。デポー注射可能製剤はまた、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製される。さらに、他の実施形態では、化合物は、標的化薬物送達系、例えば、臓器特異的抗体でコーティングされたリポソームで送達される。このような実施形態において、リポソームは、器官に標的化され、器官によって選択的に取り込まれる。
【0073】
二官能性化合物は、口腔内または舌下投与用に製剤化することができ、その例としては、錠剤、ロゼンジ剤、およびゲル剤が挙げられる。
【0074】
二官能性化合物は、吸入による投与のために製剤化され得る。吸入による投与に適した種々の形態としては、エアロゾル、ミストまたは粉末が挙げられる。医薬組成物は、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガス）を使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形態で送達され得る。いくつかの実施形態において、加圧エアロゾルの投薬単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。いくつかの実施形態では、例えば、吸入器または注入器で使用するためのゼラチンを含むカプセルおよびカートリッジは、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含有して製剤化され得る。
【0075】
式（Ｉ）の二官能性化合物は、局所投与用に製剤化することができ、本明細書で使用される局所投与とは、製剤を表皮に適用することによる皮内投与を指す。これらのタイプの組成物は、典型的には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、およびスプレーの形態である。
【0076】
局所適用のための組成物を製剤化するのに有用な担体の代表例としては、溶媒（例えば、アルコール、ポリアルコール、水）、クリーム、ローション、軟膏、油、硬膏剤、リポソーム、粉末、エマルジョン、マイクロエマルジョン、および緩衝溶液（例えば、低張または緩衝生理食塩水）が挙げられる。クリームは、例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミト－オレイン酸、セチル、またはオレイルアルコールなどの飽和または不飽和脂肪酸を用いて製剤化することができる。クリームはまた、ポリオキシ－４０－ステアレートなどの非イオン性界面活性剤を含有してもよい。
【0077】
いくつかの実施形態において、局所製剤はまた、賦形剤を含んでもよく、その例は、浸透促進剤である。これらの薬剤は、好ましくは、全身吸収をほとんどまたは全く伴わずに、角質層を通して表皮または真皮に薬理学的に活性な化合物を輸送することができる。多種多様な化合物が、皮膚を通る薬物の浸透速度を高めることにおけるそれらの有効性に関して評価されている。例えば、種々の皮膚浸透増強剤の使用および試験を概説しているＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ， Ｍａｉｂａｃｈ Ｈ． Ｉ． ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ Ｈ． Ｅ． （ｅｄｓ．）， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， Ｆｌａ． （１９９５）、および Ｂｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅａｎｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ａｎｄ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｇｏｓｈ Ｔ． Ｋ．， Ｐｆｉｓｔｅｒ Ｗ． Ｒ．， Ｙｕｍ Ｓ． Ｉ． （Ｅｄｓ．）， Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．， Ｂｕｆｆａｌｏ Ｇｒｏｖｅ， Ｉｌｌ． （１９９７）を参照のこと。浸透促進剤の代表的な例としては、トリグリセリド（例えば、大豆油）、アロエ組成物（例えば、アロエベラゲル）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクチルフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ－デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、モノオレイン酸グリセロール、およびモノオレイン酸プロピレングリコール）、およびＮ－メチルピロリドンが挙げられる。
【0078】
局所製剤ならびに他のタイプの製剤に（それらが適合する程度まで）含まれ得るさらに他の賦形剤の代表的な例としては、保存剤、抗酸化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、緩衝剤、可溶化剤、皮膚保護剤、および界面活性剤が挙げられる。適切な保存剤には、アルコール、第四級アミン、有機酸、パラベン、およびフェノールが含まれる。適切な抗酸化剤としては、アスコルビン酸およびそのエステル、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、ならびにＥＤＴＡおよびクエン酸のようなキレート剤が挙げられる。適切な保湿剤には、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、およびプロピレングリコールが含まれる。適切な緩衝剤には、クエン酸、塩酸、および乳酸緩衝液が含まれる。適切な可溶化剤としては、第四級アンモニウムクロリド、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチン、およびポリソルベートが挙げられる。適切な皮膚保護剤としては、ビタミンＥ油、アラトイン、ジメチコン、グリセリン、ワセリン、および酸化亜鉛が挙げられる。
【0079】
経皮製剤は、典型的には、化合物が、ポリマーまたは接着剤中に溶解および／または分散された親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液中に製剤化されている経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを用いる。パッチは、医薬品の連続的、拍動性、またはオンデマンド送達のために構築され得る。化合物の経皮送達は、イオン導入パッチによって達成され得る。経皮パッチは、化合物の制御された送達を提供し得、ここで、吸収速度は、速度制御膜を使用することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル内に化合物を捕捉することによって、遅くされる。吸収促進剤を使用して吸収を増加させることができ、その例としては、皮膚の通過を助ける吸収性の薬学的に許容される溶媒が挙げられる。
【0080】
眼科用製剤には、点眼薬が含まれる。
【0081】
直腸投与用の製剤には、浣腸剤、直腸ゲル剤、直腸フォーム剤、直腸エアロゾル剤、および停留浣腸剤が含まれ、これらは、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤、ならびにポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーを含有し得る。直腸または膣投与用の組成物は、化合物を、ココアバター、脂肪酸グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、およびそれらの組み合わせなどの適切な非刺激性担体および賦形剤と混合することによって調製することができる坐剤として製剤化することもでき、それらはすべて、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で融解し、化合物を放出する。
【0082】
投与量
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、ＣＤＫ４／６およびＨｅｌｉｏｓのいずれか１つまたは複数の異常な活性によって特徴付けられるかまたは媒介される疾患または障害に罹患している特定の患者において所望の治療応答を生じさせるのに有効な、式（Ｉ）の二官能性化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体；あるいは式（Ｉ）の二官能性化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を含む組成物の量を指す。したがって、「治療有効量」という用語は、投与された場合に、治療される疾患もしくは障害において正の改変を誘導するか、または疾患もしくは障害の発症もしくは進行を予防するか、もしくは対象において治療される疾患もしくは障害の症状の１つもしくは複数をある程度緩和するのに十分であるか、または罹患（例えば、神経芽細胞腫）細胞を単に死滅させるかもしくはその成長を阻害するか、または罹患細胞におけるＣＤＫ４／６およびＨｅｌｉｏｓの量を低減する、本開示の二官能性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の量を含む。
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、ＣＤＫ４／６およびＨｅｌｉｏｓのいずれか１つまたは複数の異常な活性によって特徴付けられるかまたは媒介される疾患または障害に罹患している特定の患者において所望の治療応答を生じさせるのに有効な、式（Ｉ）の二官能性化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体；あるいは式（Ｉ）の二官能性化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を含む組成物の量を指す。したがって、「治療有効量」という用語は、投与された場合に、治療される疾患もしくは障害において正の改変を誘導するか、または疾患もしくは障害の発症もしくは進行を予防するか、もしくは対象において治療される疾患もしくは障害の症状の１つもしくは複数をある程度緩和するのに十分であるか、または罹患（例えば、神経芽細胞腫）細胞を単に死滅させるかもしくはその成長を阻害するか、または罹患細胞におけるＣＤＫ４／６およびＨｅｌｉｏｓの量を低減する、本開示の二官能性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の量を含む。
【0083】
二官能性化合物の１日の総投与量およびその用法は、標準的な医療の実施に従って、例えば、主治医が健全な医学的判断を用いて決定することができる。任意の特定の対象に対する具体的な治療有効用量は、治療される疾患または障害およびその重症度（例えば、その現在の状態）；対象の年齢、体重、全般的な健康、性別および食事；投与時間、投与経路、および用いられる具体的な化合物の排出速度；治療期間；二官能性化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存し得る（例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， １０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ａ． Ｇｉｌｍａｎ， Ｊ． Ｈａｒｄｍａｎ ａｎｄ Ｌ． Ｌｉｍｂｉｒｄ， ｅｄｓ．， ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｐｒｅｓｓ， １５５－１７３， ２００１を参照されたい）。
【0084】
式（Ｉ）の二官能性化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩および立体異性体は、広い投与量範囲にわたって有効であり得る。いくつかの実施形態では、総１日投与量（例えば、成人のヒトの場合）は、約０．００１～約１６００ｍｇ、０．０１～約１６００ｍｇ、０．０１～約５００ｍｇ、約０．０１～約１００ｍｇ、約０．５～約１００ｍｇ、１日あたり１～約１００～４００ｍｇ、１日あたり約１～約５０ｍｇ、および１日あたり約５～約４０ｍｇの範囲であってもよく、さらに他の実施形態では、１日あたり約１０～約３０ｍｇの範囲であってもよい。個々の投与量は、化合物が１日あたりに投与される回数に依存して、所望の投与量を含むように処方され得る。例として、カプセルは、約１～約２００ｍｇの二官能性化合物（例えば、１、２、２．５、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、１００、１５０、および２００ｍｇ）を用いて製剤化され得る。いくつかの実施形態では、個々の投与量は、化合物が１日あたりに投与される回数に応じて、所望の投与量を含有するように製剤化され得る。
【0085】
使用方法
いくつかの態様において、本開示は、異常な（例えば、機能不全または調節不全の）ＣＤＫ４／６および／またはＨｅｌｉｏｓ活性を伴う疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の二官能性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を、それを必要とする対象に投与することを伴う方法を対象とする。いくつかの実施形態において、本開示は、細胞を式（Ｉ）の二官能性化合物と接触させることを含む、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで、細胞中のＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、ならびにＨｅｌｉｏｓのレベルを低減させる方法を対象とする。
いくつかの態様において、本開示は、異常な（例えば、機能不全または調節不全の）ＣＤＫ４／６および／またはＨｅｌｉｏｓ活性を伴う疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の二官能性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を、それを必要とする対象に投与することを伴う方法を対象とする。いくつかの実施形態において、本開示は、細胞を式（Ｉ）の二官能性化合物と接触させることを含む、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで、細胞中のＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、ならびにＨｅｌｉｏｓのレベルを低減させる方法を対象とする。
【0086】
疾患または障害は、ＣＤＫ４／６および／またはＨｅｌｉｏｓの異常な活性（例えば、非病的状態と比較して、ＣＤＫ４／６および／またはＨｅｌｉｏｓのレベルの上昇、またはそうでなければ機能的に異常なＣＤＫ４／６および／またはＨｅｌｉｏｓ）を特徴とするか、またはそれによって媒介される。「疾患」は、一般に、対象が恒常性を維持することができず、疾患が改善されない場合、対象の健康が悪化し続ける、対象の健康状態とみなされる。対照的に、対象における「障害」は、対象が恒常性を維持することができるが、対象の健康状態が障害の非存在下である場合よりも好ましくない健康状態である。治療せずに放置しても、障害は必ずしも動物の健康状態のさらなる低下を引き起こさない。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、細胞増殖性疾患および障害（例えば、癌または良性新生物）の処置において有用であり得る。本明細書で使用される場合、「細胞増殖性疾患または障害」という用語は、新生物、前癌状態、良性腫瘍、および癌などの非癌性状態を含む、調節解除されたもしくは異常な細胞増殖、またはその両方を特徴とする状態を指す。
【0087】
本明細書で使用される「対象」（または「患者」）という用語は、示された疾患または障害に罹患しやすいまたは罹患している動物界の全てのメンバーを含む。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物、例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。本方法はまた、イヌおよびネコなどのコンパニオンアニマル、ならびにウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ならびに他の飼い慣らされた動物および野生動物にも適用可能である。本開示による治療を「必要とする」対象は、特定の疾患または障害を「患っているかまたは患っている疑いがある」ことがあり、陽性と診断されたことがあり、またはそうでなければ、医療専門家が、対象が疾患または障害を患っていると診断または疑うことができるように、十分な数の危険因子または十分な数もしくは組み合わせの徴候もしくは症状を示すことがある。したがって、特定の疾患または障害に罹患している、および罹患している疑いのある対象は、必ずしも２つの異なる群ではない。
【0088】
本開示の化合物による処置に適し得る非癌性（例えば、細胞増殖性）疾患または障害の例示的なタイプとしては、炎症性疾患および状態、自己免疫疾患、神経変性疾患、心疾患、ウイルス性疾患、慢性および急性腎臓疾患または傷害、代謝性疾患、ならびにアレルギー性疾患および遺伝性疾患が挙げられる。
【0089】
特定の非癌性疾患および障害の代表的な例としては、リウマチ性関節炎、円形脱毛症、リンパ球増殖性状態、自己免疫血液障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、無汗性外胚葉性異形成症、純粋赤血球貧血および突発性血小板減少症）、胆嚢炎、末端肥大症、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風、強皮症、セプシス、セプティックショック、涙のう炎、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、内毒素ショック、子宮内膜炎、グラム陰性セプシス、乾性角結膜炎、毒素性ショック症候群、ぜんそく、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺病、慢性肺炎、慢性移植拒絶、化膿性汗腺炎、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、多発性硬化、若年性発症糖尿病、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、自己免疫性脈管炎、甲状腺炎、アジソン病、扁平苔癬、虫垂炎、水疱性天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、重症筋無力症、免疫グロブリンＡ腎症、橋本病、シェーグレン症候群、白斑、ウェゲナー肉芽腫症、肉芽腫性睾丸炎、自己免疫性卵巣炎、サルコイドーシス、リウマチ性心炎、強直性脊髄炎、グレーブス病、自己免疫性血小板減少性紫斑病、乾せん、乾癬性関節炎、湿疹、疱疹状皮膚炎、潰瘍性大腸炎、膵線維症、肝炎、肝線維症、ＣＤ１４介在性敗血症、非ＣＤ１４介在性敗血症、急性および慢性腎疾患、過敏性腸症候群、蓄膿症、再狭窄、子宮頸管炎、脳卒中および虚血性損傷、神経外傷、急性および慢性疼痛、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性心不全、うっ血性心不全、急性冠症候群、悪液質、マラリア、らい病、リーシュマニア症、ライム病、ライター症候群、急性滑膜炎、筋変性、滑液嚢炎、腱炎、腱鞘炎、椎間板ヘルニア、椎間板破裂・椎間板脱出症候群、骨ペトロ症、鼻副鼻腔炎、血栓症、珪肺症、肺サルコーシス、骨粗鬆症などの骨吸収疾患、線維筋痛症、ＡＩＤＳおよび帯状疱疹、単純ヘルペスＩまたはＩＩ、インフルエンザウイルス、サイトメガロウイルスなどのその他のウイルス性疾患、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性および糖尿病性網膜症、２２ｑ１１．２欠失症候群、アンジェルマン症候群、カナヴァン病、セリアック病、シャルコー・マリー・トゥース病、色覚異常、クリ・ドゥ・チャット、ダウン症、嚢胞性繊維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、プラダー・ウィリー症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群、尿素サイクル障害、サラセミア、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、直腸炎、間質性肺線維症、皮膚筋炎、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、筋萎縮性側索硬化症、非社会性、静脈瘤、膣炎、うつ病、および乳児突然死症候群が挙げられる。
【0090】
いくつかの実施形態において、二官能性化合物は、神経変性疾患および障害の処置において有用であり得る。本明細書で使用される場合、「神経変性疾患および障害」という用語は、神経細胞の進行性変性もしくは死、またはその両方を特徴とする状態を指し、運動（運動失調）または精神機能（認知症）に伴う問題を含む。そのような疾患および障害の代表的な例には、アルツハイマー病（ＡＤ）およびＡＤ関連認知症、パーキンソン病（ＰＤ）およびＰＤ関連認知症、プリオン病、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、ピック症候群、脊髄小脳失調（ＳＣＡ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、原発性進行性失語症（ＰＰＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、多発性硬化症（ＭＳ）、認知症（例えば、血管性認知症（ＶａＤ）、レビー小体認知症（ＬＢＤ）、意味認知症、および前頭側頭葉認知症（ＦＴＤ）が含まれる。
【0091】
いくつかの実施形態において、二官能性化合物は、自己免疫疾患および障害の処置において有用であり得る。本明細書で使用される場合、「自己免疫疾患」という用語は、免疫系が正常な体組織を攻撃する抗体を産生する状態を指す。このような疾患の代表的な例としては、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、慢性関節リウマチ、若年性（１型）糖尿病、多発性筋炎、強皮症、アジソン病、全身性エリテマトーデスを含む狼瘡、白斑、悪性貧血、糸球体腎炎、肺線維症、セリアック病、リウマチ性多発筋痛症、多発性硬化症、強直性脊椎炎、円形脱毛症、脈管炎、および側頭動脈炎が挙げられる。
【0092】
他の実施形態では、方法は、癌を有する対象を処置することを対象とする。概して、本開示の二官能性化合物は、癌腫（原発性腫瘍および転移性腫瘍の両方を含む固形腫瘍）、肉腫、黒色腫、ならびに白血病、リンパ腫および多発性骨髄腫などの血液癌（リンパ球、骨髄および／またはリンパ節を含む血液に影響を及ぼす癌）の処置において有効であり得る。成人の腫瘍／癌および小児の腫瘍／癌が含まれる。癌は、血管が新生された、またはまだ実質的に血管が新生されていない、または血管が新生されていない腫瘍であり得る。
【0093】
癌の代表例としては、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連の癌（例えば、カポジ肉腫およびＡＩＤＳ関連のリンパ腫）、虫垂癌、小児癌（例えば、小児性小脳星状細胞腫、小児性大脳星細胞腫）、基底細胞癌、皮膚（非メラノーマ）癌、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、泌尿器膀胱癌、脳腫瘍（例えば、神経膠腫および膠芽細胞腫（例えば、脳幹膠腫、妊娠性栄養膜腫瘍膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星細胞腫／悪性膠腫、上衣腫、髄芽細胞腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、視覚経路および視床下部膠腫）、乳癌、気管支腺腫/カルチノイド、カルチノイド腫瘍、神経系癌（例えば、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫）、子宮頸癌、慢性骨髄増殖性障害、結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌）、リンパ系腫瘍、菌状息肉腫、セザリー症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内メラノーマ、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃腸癌（例えば、胃癌、小腸癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ））、胆管癌、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、頭部および頸部癌、神経内分泌腫瘍、ホジキン癌、ＡｎｎＡｒｂｏｒ病期ＩＩＩ期およびＩＶ期の小児非ホジキンリンパ腫、ＲＯＳ１陽性難治性非ホジキンリンパ腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼球癌、膵島細胞腫瘍（膵内分泌腫瘍）、腎臓癌（例えば、ウィルムス腫瘍、腎臓細胞癌）、肝臓癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌および小細胞肺癌）、ＡＬＫ陽性未分化大細胞癌、ＡＬＫ陽性進行性悪性充実性腫瘍、ウォルデンストローム型マクログロブリン腫、メラノーマ、眼内（眼）メラノーマ、メルケル細胞癌、中皮腫、原発性潜在性転移扁平上皮頸部癌、多発性内分泌腫瘍（MEN）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌（例えば、口唇癌、口腔癌、舌癌、中咽頭癌、咽頭癌、喉頭癌）、卵巣癌（例えば、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、膵臓癌、島細胞膵臓癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽細胞腫、転移性甲状腺未分化癌、甲状腺未分化癌、甲状腺乳頭癌、下垂体腫瘍、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、子宮癌、（例えば、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、子宮体癌）、扁平上皮癌、精巣癌、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺癌、若年性黄色肉芽腫、腎盂・尿管およびその他の泌尿器の移行細胞癌、尿道癌、妊娠性絨毛腫瘍、膣癌、外陰癌、肝芽腫、横紋体腫瘍、ウィルムス腫瘍が挙げられる。
【0094】
本開示の二官能性化合物で治療可能であり得る肉腫としては、軟組織癌および骨癌の両方が挙げられ、その代表例としては、骨肉腫または骨原性肉腫（骨）（例えば、ユーイング肉腫）、軟骨肉腫（軟骨）、平滑筋肉腫（平滑筋）、横紋筋肉腫（骨格筋）、中皮肉腫または中皮腫（体腔の膜性内層）、線維肉腫（線維組織）、血管肉腫または血管内皮腫（血管）、脂肪肉腫（脂肪組織）、神経膠腫または星状細胞腫（脳に見られる神経原性結合組織）、粘液肉腫（原始胚性結合組織）、間葉性腫瘍または混合中胚葉腫瘍（混合結合組織型）、および組織球性肉腫（免疫癌）が挙げられる。
【0095】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、血液系、肝臓、脳、肺、結腸、膵臓、前立腺、卵巣、乳房、皮膚、および子宮内膜の細胞増殖性疾患または障害を有する対象の治療を伴う。
【0096】
本明細書で使用される場合、「血液系の細胞増殖疾患または障害」は、リンパ種、白血病、骨髄新生物、マスト細胞新生物、骨髄異形成、良性単クローン性ガンマグロブリン血症、リンパ腫様丘疹症、真性赤血球増加症、慢性骨髄性白血病、原因不明骨髄様化生、および本態性血小板血症を含む。血液癌の代表的な例は、したがって、多発性骨髄腫、リンパ腫（Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）およびＡＬＫ＋未分化大細胞型リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）から選択されるＢ細胞非ホジキンリンパ腫）を含む）、バーキットリンパ腫／白血病、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫／ウォルデンストローム型マクログロブリン血症、転移性膵臓腺癌、難治性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、および再発性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、小児リンパ腫、ならびにリンパ球および皮膚起源のリンパ腫（例えば、小リンパ球性リンパ腫）、白血病（小児白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、急性骨髄性白血病（例えば、急性単球性白血病）、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、および肥満細胞白血病を含む）、骨髄新生物および肥満細胞新生物を含み得る。
【0097】
本明細書で使用される場合、「肝臓の細胞増殖性疾患または障害」は、肝臓に影響を及ぼす細胞増殖性障害の全ての形態を含む。肝臓の細胞増殖性障害としては、肝臓癌（例えば、肝細胞癌、肝内胆管癌および肝芽腫）、肝臓の前癌または前癌状態、肝臓の良性増殖または病変、および肝臓の悪性増殖または病変、ならびに肝臓以外の身体の組織および器官における転移性病変が挙げられ得る。肝臓の細胞増殖性障害は、肝臓の過形成、化生、および異形成を含み得る。
【0098】
本明細書で使用される場合、「脳の細胞増殖性疾患または障害」は、脳に影響を及ぼす細胞増殖性障害の全ての形態を含む。脳の細胞増殖性障害としては、脳癌（例えば、神経膠腫、膠芽細胞腫、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、および原始神経外胚葉性腫瘍（髄芽腫））、脳の前癌または前癌性状態、脳の良性増殖または病変、および脳の悪性増殖または病変、ならびに脳以外の身体の組織および臓器における転移性病変が挙げられ得る。脳の細胞増殖性障害としては、脳の過形成、化生、および異形成が挙げられ得る。
【0099】
本明細書で使用される場合、「肺の細胞増殖性疾患または障害」は、肺細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害の全ての形態を含む。肺の細胞増殖性障害には、肺癌、肺の前癌状態および前癌性状態、肺の良性の成長または病変、肺の過形成、化生、および異形成、ならびに肺以外の体内の組織および臓器における転移性病変が含まれる。肺癌は、肺の癌の全ての形態、例えば、悪性肺新生物、上皮内癌、典型的なカルチノイド腫瘍、および非定型カルチノイド腫瘍を含む。肺癌には、小細胞肺癌（「ＳＬＣＬ」）、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、扁平上皮癌、および中皮腫が含まれる。肺の癌は、「瘢痕癌」、気管支肺胞癌、巨細胞癌、紡錘細胞癌、および大細胞神経内分泌癌を含み得る。肺癌はまた、組織学的および超微細構造的な不均一性（例えば、混合細胞型）を有する肺新生物を含む。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、非転移性または転移性肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ、ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣ、ＲＯＳ１再構成を有するＮＳＣＬＣ、肺腺癌、および肺扁平上皮癌）を処置するために使用され得る。
【0100】
本明細書で使用される場合、「結腸の細胞増殖性疾患または障害」は、結腸細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害の全ての形態を含み、結腸癌、結腸の前癌または前癌状態、結腸の腺腫性ポリープおよび結腸の異時性病変を含む。結腸癌には、散発性および遺伝性結腸癌、悪性結腸新生物、上皮内癌、定型カルチノイド腫瘍、および非定型カルチノイド腫瘍、腺癌、扁平上皮癌、および扁平上皮細胞癌が含まれる。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス、ＭＹＨ関連ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ－ジェガース症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスなどの遺伝性症候群と関連し得る。結腸の細胞増殖性障害はまた、結腸の過形成、化生、または異形成によって特徴付けられ得る。
【0101】
本明細書で使用される場合、「膵臓の細胞増殖性疾患または障害」は、膵臓細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害の全ての形態を含む。膵臓の細胞増殖性障害としては、膵臓癌、膵臓の前癌または前癌性状態、膵臓の過形成、膵臓の異形成、膵臓の良性の増殖または病変、および膵臓の悪性の増殖または病変、ならびに膵臓以外の体内の組織および臓器における転移性病変が挙げられ得る。膵臓癌は、管腺癌、腺扁平上皮癌、多形性巨細胞癌、粘液性腺癌、破骨細胞様巨細胞癌、粘液性嚢胞腺癌、腺房癌、未分類大細胞癌、小細胞癌、膵芽細胞腫、乳頭状腫瘍、粘液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞腫瘍、および漿液性嚢胞腺腫、ならびに組織化学的および超微細構造的異質性（例えば、混合細胞）を有する膵臓腫瘍を含む、膵臓癌の全ての形態を含む。
【0102】
本明細書で使用される場合、「前立腺の細胞増殖性疾患または障害」は、前立腺に影響を及ぼす細胞増殖性障害の全ての形態を含む。前立腺の細胞増殖性障害としては、前立腺癌、前立腺の前癌または前癌状態、前立腺の良性の増殖または病変、および前立腺の悪性の増殖または病変、ならびに前立腺以外の身体の組織および器官における転移性病変が挙げられ得る。前立腺の細胞増殖性障害は、前立腺の過形成、化生、および異形成を含み得る。
【0103】
本明細書で使用される場合、「卵巣の細胞増殖性疾患または障害」は、卵巣の細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害の全ての形態を含む。卵巣の細胞増殖性障害は、卵巣の前癌または前癌状態、卵巣の良性増殖または病変、卵巣癌、ならびに卵巣以外の体内の組織および臓器における転移性病変を含み得る。卵巣の細胞増殖性障害は、卵巣の過形成、化生、および異形成を含み得る。
【0104】
本明細書で使用される場合、「乳房の細胞増殖性疾患または障害」は、乳房細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害の全ての形態を含む。乳房の細胞増殖性障害としては、乳癌、乳房の前癌または前癌状態、乳房の良性増殖または病変、ならびに乳房以外の身体の組織および器官における転移性病変が挙げられ得る。乳房の細胞増殖性障害は、乳房の過形成、化生、および異形成を含み得る。
【0105】
本明細書で使用される場合、「皮膚の細胞増殖性疾患または障害」は、皮膚細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害の全ての形態を含む。皮膚の細胞増殖性障害は、皮膚の前癌または前癌状態、皮膚の良性増殖または病変、黒色腫、悪性黒色腫または皮膚の他の悪性増殖または病変、ならびに皮膚以外の体内の組織および器官における転移性病変を含み得る。皮膚の細胞増殖性障害は、皮膚の過形成、化生、および異形成を含み得る。
【0106】
本明細書で使用される場合、「子宮内膜の細胞増殖性疾患または障害」は、子宮内膜の細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害の全ての形態を含む。子宮内膜の細胞増殖性障害は、子宮内膜の前癌または前癌状態、子宮内膜の良性増殖または病変、子宮内膜癌、ならびに子宮内膜以外の体内の組織および臓器における転移性病変を含み得る。子宮内膜の細胞増殖性障害は、子宮内膜の過形成、化生、および異形成を含み得る。
【0107】
いくつかの実施形態では、疾患または障害は癌である。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍を特徴とする。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、脳腫瘍、子宮内膜癌、頭頸部癌、消化管癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、肝細胞癌、脂肪肉腫、および黒色腫から選択される。いくつかの実施形態では、癌は血液癌である。いくつかの実施形態では、血液癌は、白血病、リンパ腫、および骨髄腫から選択される。
【0108】
式（Ｉ）の二官能性化合物は、患者、例えば、癌患者に、単独療法として、または併用療法によって投与され得る。治療は、「フロント／第一選択」、すなわち、単独でまたは他の処置と組み合わせて、以前の抗癌処置レジメンを受けていない患者における最初の処置として；あるいは単独でまたは他の処置と組み合わせて、以前の抗癌処置レジメンを受けた患者における処置としての「第二選択」；あるいは単独でまたは他の処置と組み合わせて、「第三選択」、「第四選択」などの処置であり得る。治療はまた、以前に不成功または部分的に成功した処置を受けたが、その処置に対して不耐性になった患者に対しても与えられ得る。治療はまた、アジュバント処置として、すなわち、現在検出可能な疾患を有さない患者における癌の再発を予防するために、または腫瘍の外科的除去後に、与えられ得る。したがって、いくつかの実施形態では、二官能性化合物は、化学療法、放射免疫療法、外科的療法、免疫療法、放射線療法、標的療法、またはそれらの任意の組み合わせなどの別の療法を受けた患者に投与され得る。
【0109】
本開示の方法は、式（Ｉ）の二官能性化合物またはその医薬組成物を患者に単回投与または複数回投与（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１５、２０回またはそれ以上の投与）で投与することを伴い得る。例えば、投与頻度は、１日１回から８週間毎に約１回までの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、投与頻度は、１日約１回から１、２、３、４、５、または６週間の範囲であり、他の実施形態では、３週間（２１日間）の毎日の投与と、それに続く７日間の「オフ」期間とを含む２８日サイクルを伴う。他の実施形態では、二官能性化合物は、２日半の間にわたって１日２回（ＢＩＤ）（合計５回の投与）、または２日の間にわたって１日１回（ＱＤ）（合計２回の投与）投与され得る。他の実施形態では、二官能性化合物は、５日間にわたって１日１回（ＱＤ）投与され得る。
【0110】
併用療法
式（Ｉ）の二官能性化合物は、疾患および障害の治療において、少なくとも１つの他の活性薬剤、例えば、抗癌剤またはレジメンと組み合わせて、または同時に使用され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の二官能性化合物は、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１）または細胞療法（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）などの既存の免疫療法と組み合わせて使用され得る。この文脈における「組み合わせて」および「同時に」という用語は、薬剤が同時投与されることを意味し、これは、同じまたは別々の剤形によって、および同じまたは異なる投与様式によって、または連続的に、例えば、同じ処置レジメンの一部として、または連続的な処置レジメンによって、実質的に同時期の投与を含む。したがって、第２の化合物の投与の開始時に逐次的に与えられる場合、２つの化合物のうちの第１の化合物は、場合によっては、治療部位において有効濃度で依然として検出可能である。順序および時間間隔は、それらが一緒に作用して（例えば、相乗的に）、それらが別の方法で投与された場合よりも高い利益を提供することができるように決定され得る。例えば、治療剤は、同時に、または異なる時点で任意の順序で連続的に投与され得るが、同時に投与されない場合、それらは、相乗的な様式であり得る所望の治療効果を提供するように、十分に近い時間で投与され得る。したがって、これらの用語は、正確に同時に活性薬剤を投与することに限定されない。
式（Ｉ）の二官能性化合物は、疾患および障害の治療において、少なくとも１つの他の活性薬剤、例えば、抗癌剤またはレジメンと組み合わせて、または同時に使用され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の二官能性化合物は、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１）または細胞療法（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）などの既存の免疫療法と組み合わせて使用され得る。この文脈における「組み合わせて」および「同時に」という用語は、薬剤が同時投与されることを意味し、これは、同じまたは別々の剤形によって、および同じまたは異なる投与様式によって、または連続的に、例えば、同じ処置レジメンの一部として、または連続的な処置レジメンによって、実質的に同時期の投与を含む。したがって、第２の化合物の投与の開始時に逐次的に与えられる場合、２つの化合物のうちの第１の化合物は、場合によっては、治療部位において有効濃度で依然として検出可能である。順序および時間間隔は、それらが一緒に作用して（例えば、相乗的に）、それらが別の方法で投与された場合よりも高い利益を提供することができるように決定され得る。例えば、治療剤は、同時に、または異なる時点で任意の順序で連続的に投与され得るが、同時に投与されない場合、それらは、相乗的な様式であり得る所望の治療効果を提供するように、十分に近い時間で投与され得る。したがって、これらの用語は、正確に同時に活性薬剤を投与することに限定されない。
【0111】
いくつかの実施形態では、治療レジメンは、疾患または状態（例えば、癌）の治療に使用することが知られている１つまたは複数の追加の治療薬と組み合わせた式（Ｉ）の二官能性化合物の投与を含み得る。追加の抗癌治療剤の投与量は、既知のまたは推奨される用量と同じであってもよく、またはそれよりも低くてもよい。Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．， ｅｄｓ．， Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， １０ｔｈ ｅｄ．， ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１； Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ６０ｔｈ ｅｄ．， ２００６を参照のこと。例えば、二官能性化合物と組み合わせて使用するのに好適であり得る抗癌剤は、当該技術分野において既知である。例えば、米国特許第９，１０１，６２２号（その第５．２節）および米国特許第９，３４５，７０５ Ｂ２号（その第１２～１８欄）を参照されたい。追加の活性薬剤および処置レジメンの代表的な例としては、放射線療法、化学療法剤（例えば、有糸分裂阻害剤、血管新生阻害剤、抗ホルモン、オートファジー阻害剤、アルキル化剤、インターカレート抗生物質、増殖因子阻害剤、抗アンドロゲン、シグナル伝達経路阻害剤、抗微小管剤、白金配位錯体、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、およびトポイソメラーゼ阻害剤）、免疫調節剤、治療用抗体（例えば、単一特異性および二機能性抗体）、ならびにＣＡＲ－Ｔ療法が挙げられる。
【0112】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の二官能性化合物および追加の（例えば、抗癌）治療薬は、５分未満の間隔、３０分未満の間隔、１時間未満の間隔、約１時間の間隔、約１～約２時間の間隔、約２時間～約３時間の間隔、約３時間～約４時間の間隔、約４時間～約５時間の間隔、約５時間～約６時間の間隔、約６時間～約７時間の間隔、約７時間～約８時間の間隔、約８時間～約９時間の間隔、約9時間～約１０時間の間隔、約１０時間～約１１時間の間隔、約１１時間～約１２時間の間隔、約１２時間～１８時間の間隔、１８時間～２４時間の間隔、２４時間～３６時間の間隔、３６時間～４８時間の間隔、４８時間～５２時間の間隔、５２時間～６０時間の間隔、６０時間～７２時間の間隔、７２時間～８４時間の間隔、８４時間～９６時間の間隔、または９６時間～１２０時間の間隔で投与され得る。２つ以上の（例えば、抗癌）治療剤は、同じ患者訪問内に投与され得る。
【0113】
癌治療を含むいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の二官能性化合物およびさらなる抗癌剤または治療剤は、周期的に投与される。サイクリング療法は、ある期間の１つの抗癌治療剤の投与、続いてある期間の第２の抗癌治療剤の投与、およびこの連続投与を繰り返すこと（すなわち、サイクル）を含み、その結果、抗癌治療剤の一方または両方に対する耐性の発生を減少させ、抗癌治療剤の一方または両方の副作用を回避または減少させ、そして／あるいは治療の効力を改善する。一例では、サイクリング療法は、ある期間の第１の抗癌治療薬の投与、その後のある期間の第２の抗癌治療薬の投与、任意選択でその後のある期間の第３の抗癌治療薬の投与など、およびこの逐次投与を繰り返すこと、すなわち、抗癌治療薬の１つに対する耐性の発生を低減するため、抗癌治療薬の１つの副作用を回避もしくは低減するため、および／または抗癌治療薬の有効性を改善するためのサイクルを含む。
【0114】
いくつかの実施形態において、治療される特定の癌に応じて、本開示の化合物は、パクリタキセル（例えば、卵巣癌、乳癌、肺癌、カポジ肉腫、子宮頸癌、および膵臓癌）、トポテカン（例えば、卵巣癌および肺癌）、イリノテカン（例えば、結腸癌および小細胞肺癌）、エトポシド（例えば、精巣癌、肺癌、リンパ腫、および非リンパ球性白血病）、ビンクリスチン（例えば、白血病）、ロイコボリン（例えば、結腸癌）、アルトレタミン（例えば、卵巣癌）、ダウノルビシン（例えば、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、およびカポジ肉腫）、トラスツズマブ（例えば、乳癌、胃癌、食道癌）、リツキシマブ（例えば、非ホジキンリンパ腫）、セツキシマブ（例えば、結腸直腸癌、転移性非小細胞肺癌、頭頸部癌）、ペルツズマブ（例えば、転移性ＨＥＲ２陽性乳癌）、アレムツズマブ（例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）およびＴ細胞リンパ腫）、パニツムマブ（例えば、結腸および直腸癌）、タモキシフェン（例えば、乳癌）、フルベストラント（例えば、乳癌）、レトロゾール（例えば、乳癌）、エキセメスタン（例えば、乳癌）、アザシチジン（例えば、骨髄異形成症候群）、マイトマイシンＣ（例えば、胃腸管癌、肛門癌、および乳癌）、ダクチノマイシン（例えば、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、栄養膜腫瘍、精巣癌、および卵巣癌）、エルロチニブ（例えば、非小細胞肺癌および膵臓癌）、ソラフェニブ（例えば、腎臓癌および肝臓癌）、テムシロリムス（例えば、腎臓癌）、ボルテゾミブ（例えば、多発性ミエローマおよびマントル細胞リンパ腫）、ペガスパガーゼ（例えば、急性リンパ芽球性白血病など）、カボメチクス（例えば、肝細胞癌、甲状腺髄様癌、腎細胞癌など）、ペンブロリズマブ（例えば、子宮頸癌、胃癌、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、メラノーマ、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌、尿路上皮癌、および頭頸部扁平上皮癌）、ニボルマブ（例えば、大腸癌、肝細胞癌、メラノーマ、非小細胞肺癌、腎細胞癌、小細胞肺癌、および尿路上皮癌）、レゴラフェニブ（例えば、大腸癌、消化管間質腫瘍、肝細胞癌）、Ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ（例えば、皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ））、アベルマブ（例えば、メルケル細胞癌、尿路上皮癌、および腎臓細胞癌）、デュルバルマブ（例えば、膀胱および肺癌）、アテゾリズマブ（例えば、尿路上皮癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、および肝細胞癌（ＨＣＣ））、ならびにイピリムマブ（例えば、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、膀胱癌、および前立腺癌）などの少なくとも1つの他の抗癌剤と組み合わせて使用され得る。
【0115】
医薬キット
本発明の二官能性化合物および／またはそれらを含有する組成物は、キットまたは医薬システムに組み立てることができる。本開示のこの態様によるキットまたは医薬システムは、式（Ｉ）の二官能性化合物またはその医薬組成物を含有するバイアル、チューブ、アンプル、またはボトルなどの１つまたは複数の容器をその中に厳重に閉じ込めて有する、箱、カートン、チューブなどの担体またはパッケージを含む。本開示のキットまたは医薬システムはまた、二官能性化合物および組成物を使用するための印刷された説明書を含んでもよい。
本発明の二官能性化合物および／またはそれらを含有する組成物は、キットまたは医薬システムに組み立てることができる。本開示のこの態様によるキットまたは医薬システムは、式（Ｉ）の二官能性化合物またはその医薬組成物を含有するバイアル、チューブ、アンプル、またはボトルなどの１つまたは複数の容器をその中に厳重に閉じ込めて有する、箱、カートン、チューブなどの担体またはパッケージを含む。本開示のキットまたは医薬システムはまた、二官能性化合物および組成物を使用するための印刷された説明書を含んでもよい。
【実施例】
【0116】
本開示のこれらの態様および他の態様は、以下の実施例を考慮することでさらに理解されるであろう。実施例は、本開示のある特定の実施形態を例示することを意図しているが、特許請求の範囲によって定義されるようなその範囲を限定することを意図していない。
【0117】
一般的方法
【0118】
特に記載のない限り、試薬および溶媒は、商業的供給業者から受け取ったまま使用した。全ての反応は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒径）を使用するＷａｔｅｒｓ（登録商標）Ａｃｑｕｉｔｙ超高速液体クロマトグラフィー／質量分析（ＵＰＬＣ／ＭＳ）システムを使用してモニターした。ＵＰＬＣ方法Ａ：溶媒勾配＝０分で９０％Ａ、１．８分で５％Ａ；方法Ｂ：溶媒勾配＝０分で８５％Ａ、１．８分で１％Ａ；溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸；溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸；流量：０．６ｍＬ／分。反応生成物の精製は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）順相シリカフラッシュカラムを備えたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆを使用するフラッシュクロマトグラフィー；またはＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム（１９×１００ｍｍ、５μｍ粒子サイズ）：溶媒勾配Ｈ２Ｏ中０％～９９％アセトニトリル（添加剤として０．０３５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））；流量：２０ｍＬ／分、またはＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム（３０×２５０ｍｍ、５μｍ粒子サイズ）：溶媒勾配Ｈ２Ｏ中０％～９９％アセトニトリル（添加剤として０．０３５％ＴＦＡ）；流量：４０ｍＬ／分を使用するＷａｔｅｒｓ（登録商標）高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）システムによって実施した。全ての化合物の純度は９５％超であり、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＵＰＬＣシステムで分析した。１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光計（１Ｈについては５００ＭＨｚ、１３Ｃについては１２５ＭＨｚ）を用いて得た。化学シフトは、１Ｈ ＮＭＲについて重水素化メタノール（δ＝３．３１）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（δ＝２．５０）に対して報告される。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与えられ、ｂｒ＝ブロード、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレットとして与えられ、カップリング定数（Ｊ）はヘルツで報告される。
【0119】
実施例１：一般的合成経路。
【化9】
【0120】
化合物Ｉａ－１～Ｉａ－８は、適切なヒドロキシベンズアルデヒド、例えば４－ヒドロキシベンズアルデヒド８、または３－ヒドロキシベンズアルデヒド、適切なジブロモまたはジクロロ化合物、例えば９ａ～９ｅ、および実施例２において以下に記載される中間体７を使用して、上記の一般的合成経路に従って調製され得る。Ｉａ－８の例示的な合成は、実施例３に記載されている。
【0121】
実施例２：中間体７の合成。
【化10】
【0122】
３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３）。
【化11】
【0123】
炭酸カリウム（２．２９ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１８．４ｍＬ、０．３０Ｍ）中のメチル ４－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾエート １（１．７０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩 ２（１ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、７０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣に水を加えて沈殿を得、これを重力濾過により回収し、乾燥させて、表題化合物を固体として得た（１．５ｇ、収率８４％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：３２２．９ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0124】
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸（５）。
【化12】
【0125】
３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン ３（１．５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート ４（１．８７ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でＤＭＦ（３０ｍＬ、０．１５５Ｍ）に溶解した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２（１８９ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４、１．１８２ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１５時間撹拌した。室温に冷却したら、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水２×、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。精製（ＳｉＯ２：ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）して、標記化合物を明褐色の固体（１．５ｇ、７６％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：４２６．２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0126】
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸（６）。
【化13】
【0127】
撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中、Ｎ２雰囲気下で、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート ５（１．５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ、０．１８Ｍ）に溶解した。パラジウム炭素（１０重量％、３７５ｍｇ、０．１０当量）を加え、フラスコにＨ２バルーンを取り付け、Ｈ２でフラッシュした。Ｈ２雰囲気下、室温で２０時間撹拌した後、反応混合物をセライトで濾過してＰｄ触媒を除去し、ＤＭＦですすいだ。濾液を真空下で濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体（１．５１ｇ、９９％）として得て、それを精製しないで次に使用した。ＬＣ－ＭＳ ３７２．１ｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ]＋、３２８．１１ｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ]＋。
【0128】
３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（７）。
【化14】
【0129】
４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート ６（１．５１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ、０．３５Ｍ）溶液に加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、標記化合物を固体（１．１５６ｇ、９０％）として得て、それを精製しないで次に進めた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８－８．７２（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４１－７．３４（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４－３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．０４－２．８８（ｍ，４Ｈ）、２．６３－２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０３－１．８５（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：３２８．０５ｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ]＋。
【0130】
実施例３：（Ｉａ－８）の合成。
３－（５－（１－（４－（２－（４－（６－（（６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド[２，３－ｄ]ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉａ－８）
【化15】
【0131】
４－（２－ブロモエトキシ）ベンズアルデヒド（１０ａ）。
【化16】
【0132】
４－ヒドロキシベンズアルデヒド ８（３０２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ、０．２５Ｍ）溶液に、炭酸カリ（４１０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。１，２－ジブロモエタン ９ａをシリンジを介して添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌ、水２×、およびブラインで洗浄した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色固体として得た（３７６ｍｇ、６７％収率）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：２２８．９ｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ]＋。
【0133】
４－（２－（４－（６－（（６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド[２，３－ｄ]ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンズアルデヒド（１２ａ）。
【化17】
【0134】
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、４４０μＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ、０．２１Ｍ）中の４－（２－ブロモエトキシ）ベンズアルデヒド １０ａ（３７６ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）およびパルボシクリブ １１（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、８０℃で１５時間撹拌した。室温に冷却したら、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水２×、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（０～８０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、次いで０～２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、黄色固体として標記化合物を得た（３１０ｍｇ、６２％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：５９６．２３ｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ]＋、２９８．６８ｍ／ｚ[Ｍ＋２Ｈ]２＋。
【0135】
３－（５－（１－（４－（２－（４－（６－（（６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉａ－８）。
【化18】
【0136】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、６４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を、４－（２－（４－（６－（（６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）－ベンズアルデヒド １２ａ（８９．５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）および３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩 ７（５９ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の４：１ ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ、０．０５Ｍ）溶液に加えた。シリカフラッシュクロマトグラフィー（０～８０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、次いで０～２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、黄色固形物（５．１ｍｇ）として、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ）、１０．０８（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．８１（ｐ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８－３．１６（ｍ，３Ｈ）、２．９５－２．８６（ｍ，４Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９－２．６４（ｍ，４Ｈ）、２．６２－２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．４３－２．３６（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，２Ｈ）、２．２６－２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．２０－２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０９－２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．０１－１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８９－１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．７２－１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６１－１．５５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：９０７．４８ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋，４５４．４４ｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【0137】
実施例４：（Ｉａ－１）の合成。
３－（５－（１－（３－（２－（２－（４－（６－（（６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド[２，３－ｄ]ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉａ－１）。
【化19】
【0138】
表題化合物を実施例１に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ）、１０．０８（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４－６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄｄ，１Ｈ）、５．８１（ｐ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２－４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．７７－３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．１５－３．０９（ｍ，４Ｈ）、２．９５－２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．６４－２．５４（ｍ，８Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２７－２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．０９－１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．９０－１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．８１－１．６４（ｍ，６Ｈ）、１．６２－１．５３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：９５１．５４ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋，４７６．４８ｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ］２＋
【0139】
実施例５：（Ｉａ－２）の合成。
３－（５－（１－（４－（２－（２－（４－（６－（（６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド[２，３－ｄ]ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉａ－２）。
【化20】
【0140】
表題化合物を実施例１に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ）、１０．０９（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８－７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３－７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．８１（ｐ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４－４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．７６－３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．６９－３．４２（ｍ，４Ｈ）、３．２１－２．８４（ｍ，７Ｈ）、２．７４－２．５４（ｍ，８Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．４０－２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２８－２．１８（ｍ，３Ｈ）、２．０２－１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９３－１．６８（ｍ，９Ｈ）、１．６２－１．５３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：９５１．５６ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋，４７６．４８ｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【0141】
実施例６：（Ｉａ－３）の合成。
３－（５－（１－（３－（２－（２－（２－（４－（６－（（６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉａ－３）。
【化21】
【0142】
表題化合物を実施例１に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ）、１０．０８（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１－６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３－５．７８（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２－３．５９（ｍ，３Ｈ）、３．５８－３．５４（ｍ，６Ｈ）、３．１３－３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．９２－２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．５９－２．５３（ｍ，８Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、１．７８－１．６７（ｍ，８Ｈ）、１．５９－１．５４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：９９５．５８ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋，４９８．４７ｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【0143】
実施例７：（Ｉａ－４）の合成。
３－（５－（１－（４－（２－（２－（２－（４－（６－（（６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉａ－４）。
【化22】
【0144】
表題化合物を実施例１に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ）、１０．１６（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０－７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．８１（ｐ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６－４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．８０－３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．６５－３．５７（ｍ，６Ｈ）、３．２３－３．０８（ｍ，５Ｈ）、３．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．００－２．８５（ｍ，４Ｈ）、２．６３－２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２７－２．０５（ｍ，５Ｈ）、１．９９－１．８４（ｍ，６Ｈ）、１．７９－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５９－１．５４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：９９５．５８ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋，４９８．４８ｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【0145】
実施例８：（Ｉａ－５）の合成。
３－（５－（１－（３－（４－（４－（６－（（６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉａ－５）。
【化23】
【0146】
表題化合物を実施例１に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ）、１０．０８（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８－７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３－６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｐ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５－３．９６（ｍ，３Ｈ）、３．１７－３．１２（ｍ，４Ｈ）、２．９９－２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．６１－２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．４４－２．３５（ｍ，７Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２７－２．１７（ｍ，４Ｈ）、１．９８－１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９０－１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．７９－１．７１（ｍ，８Ｈ）、１．６５－１．５６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：９３５．５３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋，４６８．４５ｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【0147】
実施例９：（Ｉａ－６）の合成。
３－（５－（１－（４－（４－（４－（６－（（６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉａ－６）。
【化24】
【0148】
表題化合物を実施例１に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ）、１０．０９（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０－７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．８１（ｐ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５－３．９４（ｍ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，４Ｈ）、３．０４－２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．６２－２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．４６－２．３５（ｍ，７Ｈ）、２．３４－２．１９（ｍ，７Ｈ）、２．０１－１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、１．８２－１．５３（ｍ，１３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：９３５．５４ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋，４６８．４６ｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【0149】
実施例１０：（Ｉａ－７）の合成。
３－（５－（１－（４－（２－（４－（６－（（６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉａ－７）。
【化25】
【0150】
表題化合物を実施例１に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ）、１０．０８（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８－７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．８２（ｐ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６－３．１２（ｍ，４Ｈ）、２．９５－２．８６（ｍ，３Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５－２．２８（ｍ，６Ｈ）、２．２８－２．２０（ｍ，３Ｈ）、２．０５－１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．９２－１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．７８－１．６７（ｍ，８Ｈ）、１．６０－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５１－１．４１（ｍ，５Ｈ）、１．３９－１．３４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：９６３．６０ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋，４８２．５０ｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【0151】
実施例１１：合成（１６）。
【化26】
【0152】
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸（１４）。
【化27】
【0153】
炭酸カリウムを、ＤＭＦ（１２ｍＬ、０．０７Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート ６（３５０ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０８０ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水２×およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。精製（ＳｉＯ２：０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（３４０ｍｇ、９４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：３８６．１４ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋、３４２．１５ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
【0154】
１－メチル－３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１５）。
【化28】
【0155】
４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（４ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート １４（３４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、標記化合物を固体（２７８ｍｇ、９１％）として得て、それを精製しないで次に進めた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１４－９．０１（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３－２．９４（ｍ，７Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３－２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．０２－１．９０（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：３４２．１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0156】
３－（５－（１－（４－（４－（４－（６－（（６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－メチルピペリジン－２，６－ジオン（１６）。
【化29】
【0157】
１－メチル－３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩 １５および４－（４－（４－（６－（（６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）ベンズアルデヒド １２ｂの還元的アミノ化を、実施例３に記載の方法に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ）、１０．０８（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．８１（ｐ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９－３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．９７－２．８６（ｍ，５Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９－２．５６（ｍ，７Ｈ）、２．４２－２．３６（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２６－２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，２Ｈ）、２．０９－２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．０１－１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８９－１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．８１－１．５３（ｍ，１１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：９４９．６ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋，４７５．５ｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【0158】
実施例１２：（１７）の合成。
３－（５－（１－（４－（２－（４－（６－（（６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－メチルピペリジン－２，６－ジオン（１７）。
【化30】
【0159】
１－メチル－３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩 １５および１２ａの還元的アミノ化を、実施例３に記載の方法に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０－７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．８１（ｐ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．４０－２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２－１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｑ，Ｊ＝８．５，７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，５Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．５７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：９２０．５１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0160】
実施例１３：Ｉａ－１からＩａ－８によるＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＨｅｌｉｏｓの共分解
【0161】
図１Ａに示すように、標記化合物（ＤＫＹ７０９、およびＩａ－１～Ｉａ－８）で４時間処理したＪｕｒｋａｔ細胞からのイムノブロットは、Ｉｋａｒｏｓを残しながらＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＨｅｌｉｏｓの共分解を明らかにし、二機能性分解分子のＥ３リガーゼ結合成分の新基質特異性を再指向することの実行可能性を実証した。ＤＫＹ７０９（３－（５－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン）の構造をここに示す：
【化31】
【0162】
実施例１４：Ｉａ－８によるＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＨｅｌｉｏｓの共分解
【0163】
図１Ｂに示されるように、１μＭの標記化合物（ＤＫＹ７０９、トリプル分解剤Ｉａ－８、および対の陰性対照化合物１７）で４時間処理されたＪｕｒｋａｔ細胞からの免疫ブロットを示す。親Ｈｅｌｉｏｓ分解剤ＤＫＹ７０９はＨｅｌｉｏｓの分解を誘導しただけで、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６の存在量に影響を与えなかったのに対し、トリプル分解剤Ｉａ－８は、Ｊｕｒｋａｔ細胞においてＣＤＫ４、ＣＤＫ６およびＨｅｌｉｏｓの分解を誘導したが、Ｉｋａｒｏｓの分解は誘導しなかった。陰性対照化合物１７は分解活性を有していなかった。
【0164】
実施例１５：ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｈｅｌｉｏｓ、およびリン酸化Ｒｂのタンパク質存在量
【0165】
図２（１μＭの示された化合物で１６時間処理したＪｕｒｋａｔ細胞からのイムノブロット）に示されるように、パルボシクリブ（ＣＤＫ４／６阻害剤）は、Ｈｅｌｉｏｓ、ＣＤＫ４、またはＣＤＫ６のタンパク質存在量に影響を及ぼすことなく、リン酸化Ｒｂのレベルを低減したが、ＤＫＹ７０９は、リン酸化Ｒｂのレベルに影響を及ぼすことなく、Ｈｅｌｉｏｓ分解を誘導した。Ｉａ－８は、Ｈｅｌｉｏｓ、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６のトリプル分解を誘導し、リン酸化Ｒｂのレベルを低下させたが、陰性対照化合物１７はほとんど効果を有さなかった。
【0166】
実施例１６：Ｇ１期停止の誘導
【0167】
図３Ａ（１００ｎＭの示された化合物で２４時間処理したＪｕｒｋａｔ細胞のＤＮＡ含有量についてのヨウ化プロピジウム染色）に示されるように、パルボシクリブはＧ１停止を誘導したが、ＤＫＹ７０９は誘導せず、一方、１８およびＩａ－８はＧ１停止を誘導し、一方、陰性対照化合物１７は誘導しなかった。１８ （Ｎ－（４－（４－（６－（（６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ブチル）－２－（（２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）アセトアミド）の構造をここに示す：
【化32】
【0168】
実施例１７：抗増殖活性の測定
【0169】
図３Ｂに示すように、Ｊｕｒｋａｔ細胞を、３日間、示された化合物の用量曲線で処理し、細胞増殖をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏによって定量したところ、陰性対照化合物１７の抗増殖活性（２４４ｎＭ）はＩａ－８（１６６ｎＭ）よりも強力でないことが明らかになった。
【0170】
実施例１８：ＣＤＫ４－ＣＤＫ６－Ｈｅｌｉｏｓ共分解はＩＬ－２分泌を増強する
【0171】
１μＭの示された化合物で２４時間前処理し、次いで１８時間ＴＣＲ刺激したＪｕｒｋａｔ細胞からのＥＬＩＳＡによるＩＬ－２レベルの定量。結果を図４に平均±ＳＤ（未処理、ｎ＝３；他の条件、ｎ＝４）（＊ｐ＜０．０５）として示す。レナリドマイドおよびＤＫＹ７０９処置は両方とも、ＩＬ－２分泌の上昇をもたらしたが、統計的有意性には達しなかった。ＣＤＫ４／ＣＤＫ６選択的分解剤１９による処理はパルボシクリブと同様の活性を有するが、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６／Ｉｋａｒｏｓ／Ａｉｏｌｏｓ分解剤１８は、さらにより多くのＩＬ－２分泌を誘導した。特に、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６／Ｈｅｌｉｏｓトリプル分解剤、Ｉａ－８での処理は、１８のものに匹敵するＩＬ２のレベルの上昇を誘導したが、不活性化学対照化合物、１７は、パルボシクリブのものと同様の活性を有した。１９ （Ｎ－（４－（４－（６－（（６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ブチル）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）の構造をここに示す：
【化33】
【0172】
全ての特許公報および非特許文献 これらの特許公報は、本開示が属する技術分野の当業者の技術レベルを示す。これらの刊行物（参照されるその任意の特定の部分を含む）は全て、個々の刊行物が参照により組み込まれると具体的かつ個別に示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【0173】
本明細書の開示は、特定の実施形態を参照して説明されているが、これらの実施形態は、本開示の原理および用途の単なる例示であることを理解されたい。したがって、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、例示的な実施形態に対して多数の修正を行うことができ、他の構成を考案することができることを理解されたい。
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【国際調査報告】