特表 2024-525769 ＣＤ４０を特異的に認識する抗体およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-12

(54)【発明の名称】ＣＤ４０を特異的に認識する抗体およびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07K 16/28 20060101AFI20240705BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20240705BHJP

   C12N 15/63 20060101ALI20240705BHJP

   C12P 21/08 20060101ALI20240705BHJP

   C12P 21/02 20060101ALI20240705BHJP

   C12N 1/15 20060101ALI20240705BHJP

   C12N 1/19 20060101ALI20240705BHJP

   C12N 1/21 20060101ALI20240705BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20240705BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240705BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20240705BHJP

   A61K 35/12 20150101ALI20240705BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20240705BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20240705BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240705BHJP

【ＦＩ】

C07K16/28 ZNA

C12N15/13

C12N15/63 Z

C12P21/08

C12P21/02 C

C12N1/15

C12N1/19

C12N1/21

C12N5/10

A61K39/395 V

A61K39/395 D

A61K31/7088

A61K35/12

A61P37/02

A61P29/00

A61P35/00

A61P37/06

A61K48/00

A61K9/08

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024501936

(86)(22)【出願日】2022-07-12

(85)【翻訳文提出日】2024-02-02

(86)【国際出願番号】 CN2022105107

(87)【国際公開番号】W WO2023284714

(87)【国際公開日】2023-01-19

(31)【優先権主張番号】202110793032.1

(32)【優先日】2021-07-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521225823

【氏名又は名称】舒泰神（北京）生物製薬股フン有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＳＴＡＩＤＳＯＮ （ＢＥＩＪＩＮＧ） ＢＩＯＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．３６， Ｊｉｎｇｈａｉ Ｅｒ Ｒｏａｄ， Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｅｃｏｎｏｍｉｃ－Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ａｒｅａ Ｂｅｉｊｉｎｇ １００１７６， Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】100147485

【弁理士】

【氏名又は名称】杉村 憲司

(74)【代理人】

【識別番号】230118913

【弁護士】

【氏名又は名称】杉村 光嗣

(74)【代理人】

【識別番号】100174001

【弁理士】

【氏名又は名称】結城 仁美

(72)【発明者】

【氏名】張 超

(72)【発明者】

【氏名】于 徳彬

(72)【発明者】

【氏名】李 平

(72)【発明者】

【氏名】晏 麗

【テーマコード（参考）】

4B064

4B065

4C076

4C084

4C085

4C086

4C087

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B064AG27

4B064CA19

4B064CC24

4B064DA01

4B065AA01X

4B065AA57X

4B065AA72X

4B065AA90X

4B065AB01

4B065BA02

4B065CA25

4B065CA44

4C076AA11

4C076BB11

4C076BB13

4C076BB14

4C076BB21

4C076CC05

4C076CC07

4C076CC27

4C076FF11

4C084AA13

4C084MA16

4C084MA55

4C084MA65

4C084MA66

4C084NA13

4C084NA14

4C084ZB07

4C084ZB08

4C084ZB11

4C084ZB26

4C085AA13

4C085AA33

4C085DD62

4C085EE01

4C085GG01

4C085GG02

4C085GG06

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA16

4C086MA55

4C086MA65

4C086MA66

4C086NA13

4C086NA14

4C086ZB07

4C086ZB08

4C086ZB11

4C086ZB26

4C087AA01

4C087AA02

4C087BB65

4C087CA12

4C087CA20

4C087MA16

4C087MA55

4C087MA65

4C087MA66

4C087NA13

4C087NA14

4C087ZB07

4C087ZB08

4C087ZB11

4C087ZB26

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA41

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA72

4H045FA74

(57)【要約】

ＣＤ４０を特異的に認識する、抗体または抗原結合フラグメント、ならびにその調製方法および使用を提供する。
【選択図】図４

【特許請求の範囲】

【請求項1】

単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントであって、
前記抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントは、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）および軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含み、
前記Ｖ_Ｈは、重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１は、ＧＹＸ_１ＶＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１）を含み、Ｘ_１は、Ｌ、ＴまたはＶであり、
前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、Ｘ_１ＩＸ_２ＰＸ_３Ｘ_４ＧＸ_５ＴＸ_６ＹＮＱＫＦＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８２）を含み、Ｘ_１は、ＬまたはＭであり、Ｘ_２は、Ａ、ＮまたはＶであり、Ｘ_３は、Ｅ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、ＴまたはＹであり、Ｘ_４は、Ｈ、Ｎ、ＳまたはＴであり、Ｘ_５は、ＧまたはＲであり、Ｘ_６は、Ａ、Ｓ、ＴまたはＷであり、
前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、ＳＸ_１Ｘ_２Ｘ_３Ｘ_４ＰＹＡＸ_５ＤＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３）を含み、Ｘ_１は、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、ＳまたはＹであり、Ｘ_２は、ＷまたはＹであり、Ｘ_３は、ＳまたはＶであり、Ｘ_４は、Ｄ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、ＴまたはＶであり、Ｘ_５は、Ａ、Ｇ、Ｍ、Ｎ、ＱまたはＳであり、
前記Ｖ_Ｌは、軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１は、ＫＡＳＱＮＶＨＴＸ_１ＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４）を含み、Ｘ_１は、Ａ、Ｈ、ＮまたはＲであり、
前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、ＬＸ_１ＳＤＲＲＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５）を含み、Ｘ_１は、ＡまたはＲであり、
前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、ＬＱＸ_１ＷＸ_２Ｘ_３ＰＬＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６）を含み、Ｘ_１は、ＡまたはＨであり、Ｘ_２は、Ｎ、ＳまたはＴであり、Ｘ_３は、Ａ、Ｑ、Ｒ、ＳまたはＹである、
単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項2】

単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントであって、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１－３のいずれかに示されるアミノ酸配列、または多くとも約３つのアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１－３のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９－２６のいずれかに示されるアミノ酸配列、または多くとも約３つのアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９－２６のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２－５２のいずれかに示されるアミノ酸配列、または多くとも約３つのアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２－５２のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８－６１のいずれかに示されるアミノ酸配列、または多くとも約３つのアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８－６１のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６５－６６のいずれかに示されるアミノ酸配列、または多くとも約３つのアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６５－６６のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７０－７７のいずれかに示されるアミノ酸配列、または多くとも約３つのアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７０－７７のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含む、単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項3】

単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントであって、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８７－１１９のいずれかのアミノ酸配列に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２６－１３８のいずれかのアミノ酸配列に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む、
単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項4】

以下の（ｉ）～（ｉｘ）のいずれかを含む単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントであって、（ｉ）Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含み、
前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、
前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、
（ｉｉ）Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含み、
前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、
前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、
（ｉｉｉ）Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４を含み、
前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、
前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、
（ｉｖ）Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７を含み、
前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３を含み、
前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、
（ｖ）Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２を含み、
前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、
前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、
（ｖｉ）Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３を含み、
前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、
前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、
（ｖｉｉ）Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１を含み、
前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、
前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、
（ｖｉｉｉ）Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８を含み、
前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１を含み、
前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、
（ｉｘ）Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７を含み、
前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１を含み、
前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む、
請求項１～３のいずれか一項に記載の単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項5】

Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８７－１１９のいずれかに示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８７－１１９のいずれかに示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２６－１３８のいずれかに示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２６－１３８のいずれかに示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む、
請求項１～４のいずれか一項に記載の単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項6】

以下の（ｉ）～（ｘ）のいずれかを含む単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントであって、
（ｉ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
（ｉｉ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
（ｉｉｉ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
（ｉｖ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
（ｖ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
（ｖｉ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
（ｖｉｉ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
（ｖｉｉｉ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
（ｉｘ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
（ｘ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む、
請求項５に記載の単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項7】

単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントであって、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む、
単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項8】

Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含み、
前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８を含み、
前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む、請求項７に記載の単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項9】

Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む、
請求項７または８に記載の単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項10】

単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントであって、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む、
単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項11】

Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４を含み、
前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８を含み、
前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む、
請求項１０に記載の単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項12】

Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む、
請求項１０または１１に記載の単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項13】

単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントであって、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む、
単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項14】

Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５を含み、
前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９を含み、
前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む、
請求項１３に記載の単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項15】

Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む、
請求項１３または１４に記載の単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項16】

単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントであって、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む、
単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項17】

Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６を含み、
前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０を含み、
前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む、
請求項１６に記載の単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項18】

Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む、
請求項１６または１７に記載の単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項19】

単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントであって、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む、
単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項20】

Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７を含み、
前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０を含み、
前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む、
請求項１９に記載の単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項21】

Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む、
請求項１９または２０に記載の単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項22】

単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントであって、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む、
単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項23】

Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含み、
前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９を含み、
前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む、
請求項２２に記載の単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項24】

Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む、
請求項２２または２３に記載の単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項25】

前記抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントは、Ｆｃフラグメントを含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項26】

前記抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントは、全長のＩｇＧ抗体である、請求項２５に記載の単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項27】

前記抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントは、全長のＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体、またはＩｇＧ４抗体である、請求項２６に記載の単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項28】

前記抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントは、キメラ抗体、ヒト化抗体、または完全ヒト抗体である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項29】

前記抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ）’_２、Ｆａｂ’－ＳＨ、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、Ｆｖフラグメント、ｄＡｂ、Ｆｄ、ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｙ）、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）、および直鎖状抗体から選択される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項30】

請求項１～２９のいずれか一項に記載の抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントをコードする、核酸分子。

【請求項31】

請求項３０に記載の核酸分子を含む、ベクター。

【請求項32】

請求項１～２９のいずれか一項に記載の抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント、請求項３０に記載の核酸分子、または請求項３１に記載のベクターを含む、単離された宿主細胞。

【請求項33】

ａ）抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントを効果的に発現できる条件下で、請求項３２に記載の宿主細胞を培養すること、および
ｂ）発現された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントを宿主細胞から得ること、
を含む、抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントの調製方法。

【請求項34】

請求項１～２９のいずれか一項に記載の抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント、請求項３０に記載の核酸分子、請求項３１に記載のベクター、または請求項３２に記載の単離された宿主細胞と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【請求項35】

請求項１～２９のいずれか一項に記載の抗ＣＤ４０抗体もしくは抗原結合フラグメント、請求項３０に記載の核酸分子、請求項３１に記載のベクター、請求項３２に記載の単離された宿主細胞、請求項３３に記載の方法によって調製された抗体もしくは抗原結合フラグメント、または請求項３４に記載の医薬組成物が、必要とする対象の疾患または病症を治療するための薬物の調製における、使用。

【請求項36】

疾患または病症の治療方法であって、有効量である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合フラグメント、請求項３０に記載の核酸分子、請求項３１に記載のベクター、請求項３２に記載の単離された宿主細胞、請求項３３に記載の方法によって調製された抗体または抗原結合フラグメント、または請求項３４に記載の医薬組成物を、必要とする対象に投与することを含む、治療方法。

【請求項37】

前記疾患または病症は、自己免疫性疾患、炎性病症、癌および／または移植関連疾患である、請求項３５に記載の使用または請求項３６に記載の治療方法。

【請求項38】

前記疾患または病症は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状エリテマトーデス、ループス腎炎、炎症性関節炎、超急性拒絶反応、急性拒絶反応もしくは慢性拒絶反応および／または移植片対宿主病である臓器または組織の移植の拒絶反応、多発性硬化症、高ＩｇＥ症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病（グルテン過敏性腸症）、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、強皮症、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、バセドウ病（Ｇｒａｖｅ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、橋本甲状腺炎（Ｈａｓｉｍｏｔｏ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、多発性筋炎、皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、間質性肺線維症、１型糖尿病および２型糖尿病、１型、２型、３型および４型遅延型過敏症、アレルギーまたはアレルギー疾患、治療用タンパク質に対する不必要な／意図しない免疫応答（例えば、血友病の因子ＶＩＩ）、喘息、Ｒｉｃｈ－Ｓｔｒａｕｓｓ症候群（アレルギー性肉芽腫症）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎および刺激性接触皮膚炎、蕁麻疹、ＩｇＥ媒介アレルギー、アテローム性動脈硬化症、血管炎、特発性炎症性筋疾患、溶血性疾患、アルツハイマー病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、乾癬、化膿性汗腺炎、化膿性尿道炎、サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、腫瘍、腎炎、呼吸窮迫症候群、精巣上体炎、糸球体腎炎、ならびに甲状腺機能亢進症から選択され、前記炎症性関節炎は、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群（Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、強直性脊椎炎、および痛風性関節炎を含むがこれらに限定されなく、前記腫瘍は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度／中悪性度／低悪性度Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、顆粒球性白血病、およびホジキン病を含むがこれらに限定されない、請求項３５に記載の使用または請求項３６に記載の治療方法。

【発明の詳細な説明】

【関連出願の相互参照】

【0001】

本発明は、出願番号が２０２１１０７９３０３２．１であり、２０２１年７月１４日に出願された中国特許出願「ＣＤ４０を特異的に認識する抗体およびその使用」の優先権を主張し、かつ、その出願の全体が参照により本明細書に組み込まれている。

【0002】

電子配列表に対する引用
電子配列表（テキスト名：ＣＮ＿２０２１０６２９５６１２＿ＳＥＱＬＩＳＴ．ｘｍｌ、記録日：２０２２年７月１２日、サイズ：１４１ＫＢ）の内容は、全体的に参照により本明細書に組み込まれている。

【技術分野】

【0003】

本発明は、ＣＤ４０を特異的に認識する、抗体または抗原結合フラグメント、ならびにその調製方法および使用を提供する。

【背景技術】

【0004】

ＣＤ４０は、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）スーパーファミリーの共刺激メンバーの１つである（Ｃｒｏｆｔ，Ｍｉｃｈａｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｖｏｌ．１２，２（２０１３）：１４７－６８）。ＣＤ４０は、機能が最初にヒトのＢリンパ球で同定され、Ｂリンパ球では構成的に発現され、かつ、ＣＤ４０シグナルは、Ｂ細胞の活性化と増殖を促進する（Ｃｌａｒｋ，Ｅ Ａ，ａｎｄ Ｊ Ａ Ｌｅｄｂｅｔｔｅｒ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ｖｏｌ．８３，１２（１９８６）：４４９４－８）。ＣＤ４０は、他の造血細胞（例えば、単球細胞と樹状細胞（ＤＣ））で発現されるにより、細胞の生存とサイトカインの産生を促進することができ（Ｓｔｏｕｔ，Ｒ Ｄ，ａｎｄ Ｊ Ｓｕｔｔｌｅｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ｔｏｄａｙ ｖｏｌ．１７，１０（１９９６）：４８７－９２）、かつ、シグナルを発信し、ＣＤ４０Ｌを発現するＣＤ４^＋Ｔ細胞の活性化、増殖、およびサイトカインの産生を誘導できる（Ｇｒｅｗａｌ，Ｉ Ｓ，ａｎｄ Ｒ Ａ Ｆｌａｖｅｌｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ｔｏｄａｙ ｖｏｌ．１７，９（１９９６）：４１０－４）ことが知られている。ＣＤ４０シグナル伝達は、内皮細胞、上皮細胞、線維芽細胞、および神経細胞を含む非造血細胞の細胞応答にも影響を与えることができる（Ｈｏｌｌｅｎｂａｕｇｈ，Ｄ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｖｏｌ．１８２，１（１９９５）：３３－４０；Ｋａｒｍａｎｎ，Ｋ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ｖｏｌ．９２，１０（１９９５）：４３４２－６；ａｎｄ Ｔａｎ，Ｊｕｎ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ＥＭＢＯ ｊｏｕｒｎａｌ ｖｏｌ．２１，４（２００２）：６４３－５２）。

【0005】

ＣＤ４０Ｌは、最初に活性化されたＣＤ４^＋Ｔ細胞の表面で同定され（Ｈｏｌｌｅｎｂａｕｇｈ，Ｄ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ＥＭＢＯ ｊｏｕｒｎａｌ ｖｏｌ．１１，１２（１９９２）：４３１３－２１）、かつ、Ｂ細胞とＴ細胞との間のＣＤ４０－ＣＤ４０Ｌ相互作用は、ＣＤ４０Ｌが胚中心（ＧＣ）応答およびＴ依存性抗原に応答するアイソタイプクラススイッチにおいて重要であることを示す（Ｋａｗａｂｅ，Ｔ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｖｏｌ．１，３（１９９４）：１６７－７８）。また、ＣＤ４０Ｌは、肥満細胞、好塩基球、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、巨核球、および血小板を含むさまざまな細胞で発現されることができると実証されており、これにより、細胞生物学におけるＣＤ４０経路の広範な役割が明らかになった（Ｓｃｈｏｎｂｅｃｋ，Ｕ，ａｎｄ Ｐ Ｌｉｂｂｙ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｌｉｆｅ ｓｃｉｅｎｃｅｓ：ＣＭＬＳ ｖｏｌ．５８，１（２００１）：４－４３；ａｎｄ ｖａｎ Ｋｏｏｔｅｎ，Ｃ，ａｎｄ Ｊ Ｂａｎｃｈｅｒｅａｕ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．６７，１（２０００）：２－１７）。

【0006】

多くの動物モデルにおいて、ＣＤ４０Ｌ／ＣＤ４０相互作用が、全身性エリテマトーデス（Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ａｎｎｅ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｖｏｌ．９８７（２００３）：１８８－９８）、実験的アレルギー性脳脊髄炎（Ｔｏｕｂｉ，Ｅｌｉａｓ ａｎｄ Ｙｅｈｕｄａ Ｓｈｏｅｎｆｅｌｄ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ｖｏｌ．３７，６－７（２００４）：４５７－６４）、コラーゲン誘導関節炎（Ｄｕｒｉｅ，Ｆ Ｈ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）ｖｏｌ．２６１，５１２６（１９９３）：１３２８－３０）、免疫拒絶反応（Ｇｏｌｄｗａｔｅｒ，Ｒ ｅｔ ａｌ．Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｖｏｌ．１３，４（２０１３）：１０４０－１０４６）、アテローム性動脈硬化介在性心臓血管疾患（Ｊａｎｓｅｎ，Ｍａｔｔｈｉｊｓ Ｆ ｅｔ ａｌ．Ｂａｓｉｃ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．１１１，４（２０１６）：３８）、シェーグレン症候群（Ｏｋｉｍｕｒａ，Ｋ ｅｔ ａｌ．Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｖｏｌ．１４，６（２０１４）：１２９０－９）、全身性硬化症（Ｂｏｌｅｔｏ，Ｇｏｎｃａｌｏ ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．９ ２９９８．１８Ｄｅｃ．２０１８）、免疫性血小板減少性紫斑病（Ｋｕｗａｎａ，Ｍａｓａｔａｋａ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ｖｏｌ．１０３，４（２００４）：１２２９－３６）、炎症性腸疾患（Ｓｅｎｈａｊｉ，Ｎｅｚｈａ ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．６ ５２９．１６Ｏｃｔ．２０１５）、糖尿病（Ｂａｌａｓａ，Ｂ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．：１９５０）ｖｏｌ．１５９，９（１９９７）：４６２０－７）、関節リウマチ（ＲＡ）（Ｇｏｔｏｈ，Ｈａｒｕｈｉｋｏ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．３１，８（２００４）：１５０６－１２）、および癌（Ｌｉ，Ｒｕｉ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ｒｅｐｏｒｔｓ ｖｏｌ．３９，９（２０１２）：８７４１－７；ａｎｄ Ｌｉ，Ｒｕｉ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ｌｅｔｔｅｒｓ ｖｏｌ．１３１，２（２０１０）：１２０－５）を含む多くの疾患と関連していることが実証されている。

【0007】

したがって、ＣＤ４０とＣＤ４０Ｌの結合を中和することは、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ経路により媒介される疾患および症状の治療法となる可能性がある。特許出願ＷＯ２００５６３９８１Ａ１において、抗ヒトＣＤ４０抗体ＡＳＫＰ１２４０（本発明実施例の部分では、対照抗体として使用された）が開示されており、特許出願ＷＯ２０１２６５９５０Ａ１において、抗ヒトＣＤ４０抗体ＣＦＺ５３３（本発明実施例の部分では、対照抗体として使用された）が開示されている。

【0008】

本明細書において言及されている全ての刊行物、特許、特許出願、および公開された特許出願に開示された内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれている。

【発明の概要】

【0009】

いくつかの実施例において、前記単離された抗ＣＤ４０抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）および軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含み、前記Ｖ_Ｈは、重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１は、ＧＹＸ_１ＶＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１）を含み、Ｘ_１は、Ｌ、ＴまたはＶであり、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、Ｘ_１ＩＸ_２ＰＸ_３Ｘ_４ＧＸ_５ＴＸ_６ＹＮＱＫＦＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８２）を含み、Ｘ_１は、ＬまたはＭであり、Ｘ_２は、Ａ、ＮまたはＶであり、Ｘ_３は、Ｅ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、ＴまたはＹであり、Ｘ_４は、Ｈ、Ｎ、ＳまたはＴであり、Ｘ_５は、ＧまたはＲであり、Ｘ_６は、Ａ、Ｓ、ＴまたはＷであり、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、ＳＸ_１Ｘ_２Ｘ_３Ｘ_４ＰＹＡＸ_５ＤＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３）を含み、Ｘ_１は、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、ＳまたはＹであり、Ｘ_２は、ＷまたはＹであり、Ｘ_３は、ＳまたはＶであり、Ｘ_４は、Ｄ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、ＴまたはＶであり、Ｘ_５は、Ａ、Ｇ、Ｍ、Ｎ、ＱまたはＳであり、前記Ｖ_Ｌは、軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１は、ＫＡＳＱＮＶＨＴＸ_１ＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４）を含み、Ｘ_１は、Ａ、Ｈ、ＮまたはＲであり、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、ＬＸ_１ＳＤＲＲＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５）を含み、Ｘ_１は、ＡまたはＲであり、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、ＬＱＸ_１ＷＸ_２Ｘ_３ＰＬＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６）を含み、Ｘ_１は、ＡまたはＨであり、Ｘ_２は、Ｎ、ＳまたはＴであり、Ｘ_３は、Ａ、Ｑ、Ｒ、ＳまたはＹである、上記通りのいずれかの単離された抗ＣＤ４０抗体である。

【0010】

いくつかの実施例において、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１－３のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つのアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１－３のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９－２６のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つのアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９－２６のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２－５２のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つのアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２－５２のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８－６１のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つのアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８－６１のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６５－６６のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つのアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６５－６６のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７０－７７のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つのアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７０－７７のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含む、単離された抗ＣＤ４０抗体を提供する。

【0011】

いくつかの実施例において、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８７－１１９のいずれかのアミノ酸配列に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２６－１３８のいずれかのアミノ酸配列に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む、単離された抗ＣＤ４０抗体を提供する。

【0012】

いくつかの実施例において、（ｉ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み；（ｉｉ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み；（ｉｉｉ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み；（ｉｖ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み；（ｖ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み；（ｖｉ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み；（ｖｉｉ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み；（ｖｉｉｉ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み；（ｉｘ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み；または（ｘ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む、単離された抗ＣＤ４０抗体を提供する。

【0013】

いくつかの実施例において、（ｉ）Ｖ_Ｈもしくは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌもしくは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み；（ｉｉ）Ｖ_Ｈもしくは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌもしくは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み；（ｉｉｉ）Ｖ_Ｈもしくは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌもしくは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み；（ｉｖ）Ｖ_Ｈもしくは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌもしくは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み；（ｖ）Ｖ_Ｈもしくは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌもしくは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み；（ｖｉ）Ｖ_Ｈもしくは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌもしくは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み；（ｖｉｉ）Ｖ_Ｈもしくは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌもしくは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み；（ｖｉｉｉ）Ｖ_Ｈもしくは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌもしくは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み；または（ｉｘ）Ｖ_Ｈもしくは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌもしくは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む、単離された抗ＣＤ４０抗体を提供する。

【0014】

いくつかの実施例において、前記単離された抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８７－１１９のいずれかに示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８７－１１９のいずれかに示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２６－１３８のいずれかに示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２６－１３８のいずれかに示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む、上記通りのいずれかの単離された抗ＣＤ４０抗体である。

【0015】

いくつかの実施例において、（ｉ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７、もしくはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６、もしくはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み；（ｉｉ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８、もしくはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７、もしくはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み；（ｉｉｉ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９、もしくはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８、もしくはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み；（ｉｖ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４、もしくはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８、もしくはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み；（ｖ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６、もしくはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２、もしくはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み；（ｖｉ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１、もしくはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８、もしくは前記変異体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み；（ｖｉｉ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０、もしくはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８、もしくはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み；（ｖｉｉｉ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４、もしくはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８、もしくはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み；（ｉｘ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５、もしくはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９、もしくはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み；または（ｘ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７、もしくはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９、もしくはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む、単離された抗ＣＤ４０抗体を提供する。

【0016】

いくつかの実施例において、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む、単離された抗ＣＤ４０抗体を提供する。

【0017】

いくつかの実施例において、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む、単離された抗ＣＤ４０抗体を提供する。

【0018】

いくつかの実施例において、前記単離された抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む、上記通りのいずれかの単離された抗ＣＤ４０抗体である。

【0019】

いくつかの実施例において、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む、単離された抗ＣＤ４０抗体を提供する。

【0020】

いくつかの実施例において、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む、単離された抗ＣＤ４０抗体を提供する。

【0021】

いくつかの実施例において、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む、上記通りのいずれかの単離された抗ＣＤ４０抗体である。

【0022】

いくつかの実施例において、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む、単離された抗ＣＤ４０抗体を提供する。

【0023】

いくつかの実施例において、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む、単離された抗ＣＤ４０抗体を提供する。

【0024】

いくつかの実施例において、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む、上記通りのいずれかの単離された抗ＣＤ４０抗体である。

【0025】

いくつかの実施例において、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む、単離された抗ＣＤ４０抗体を提供する。

【0026】

いくつかの実施例において、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む、単離された抗ＣＤ４０抗体を提供する。

【0027】

いくつかの実施例において、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む、上記通りのいずれかの単離された抗ＣＤ４０抗体である。

【0028】

いくつかの実施例において、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む、単離された抗ＣＤ４０抗体を提供する。

【0029】

いくつかの実施例において、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む、単離された抗ＣＤ４０抗体を提供する。

【0030】

いくつかの実施例において、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む、上記通りのいずれかの単離された抗ＣＤ４０抗体である。

【0031】

いくつかの実施例において、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む、単離された抗ＣＤ４０抗体を提供する。

【0032】

いくつかの実施例において、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む、単離された抗ＣＤ４０抗体を提供する。

【0033】

いくつかの実施例において、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む、上記通りのいずれかの単離された抗ＣＤ４０抗体である。

【0034】

いくつかの実施例において、単離された抗ＣＤ４０抗体と、ヒトＣＤ４０との結合のＫｄ値は、０．１ｐＭ～１ｎＭである。

【0035】

いくつかの実施例において、上記通りのいずれかの単離された抗ＣＤ４０抗体と競合的にＣＤ４０に特異的に結合する、単離された抗ＣＤ４０抗体を提供する。いくつかの実施例において、上記通りのいずれかの単離された抗ＣＤ４０抗体と同じエピトープに特異的に結合する、単離された抗ＣＤ４０抗体を提供する。

【0036】

いくつかの実施例において、Ｆｃフラグメントを含む、上記通りのいずれかの単離された抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施例において、前記単離された抗ＣＤ４０抗体は、全長のＩｇＧ抗体である。いくつかの実施例において、前記単離された抗ＣＤ４０抗体は、全長のＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体、またはＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施例において、前記単離された抗ＣＤ４０抗体は、キメラ抗体、完全ヒト抗体、またはヒト化抗体である。いくつかの実施例において、前記単離された抗ＣＤ４０抗体は、抗原結合フラグメントであり、前記抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ）’_２、Ｆａｂ’－ＳＨ、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、Ｆｖフラグメント、ｄＡｂ、Ｆｄ、ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｙ）、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）、および直鎖状抗体から選択される。

【0037】

いくつかの実施例において、核酸分子が上記通りのいずれかの抗ＣＤ４０抗体をコードする、単離された核酸分子を提供する。いくつかの実施例において、上記通りのいずれかの核酸分子を含む、ベクターを提供する。いくつかの実施例において、上記通りのいずれかの抗ＣＤ４０抗体、上記通りのいずれかの核酸分子、または上記通りのいずれかのベクターを含む、宿主細胞を提供する。いくつかの実施例において、ａ）抗ＣＤ４０抗体を効果的に発現できる条件下で、上記通りのいずれかの宿主細胞を培養すること；およびｂ）発現された抗ＣＤ４０抗体を前記宿主細胞から得ること、を含む、抗ＣＤ４０抗体の調製方法を提供する。

【0038】

いくつかの実施例において、有効量である、上記通りのいずれかの抗ＣＤ４０抗体を、必要とする対象に投与することを含む、必要とする対象の疾患または病症の治療方法を提供する。いくつかの実施例において、上記通りのいずれかの抗ＣＤ４０抗体が、必要とする対象の疾患または病症を治療するための薬物組成物の調製における、使用を提供する。いくつかの実施例において、上記通りのいずれかの抗ＣＤ４０抗体または抗ＣＤ４０抗体を含む薬物組成物が、疾患または病症を治療するための薬物の調製における、使用を提供する。いくつかの実施例において、前記疾患または病症は、ＣＤ４０シグナル経路と関連しており、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患もしくは症状を含む。いくつかの実施例において、前記疾患または病症は、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状エリテマトーデス、ループス腎炎、炎症性関節炎、超急性拒絶反応、急性拒絶反応もしくは慢性拒絶反応および／または移植片対宿主病である臓器または組織の移植の拒絶反応、多発性硬化症、高ＩｇＥ症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、バセドウ病（グルテン過敏性腸症）、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、強皮症、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、グレーブス病（Ｇｒａｖｅ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、橋本甲状腺炎（Ｈａｓｉｍｏｔｏ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、多発性筋炎、皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、間質性肺線維症、１型糖尿病および２型糖尿病、１型、２型、３型および４型遅延型過敏症、アレルギーまたはアレルギー疾患、治療用タンパク質に対する不必要な／意図しない免疫応答（例えば、血友病の因子ＶＩＩ）、喘息、Ｒｉｃｈ－Ｓｔｒａｕｓｓ症候群（アレルギー性肉芽腫症）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎および刺激性接触皮膚炎、蕁麻疹、ＩｇＥ媒介アレルギー、アテローム性動脈硬化症、血管炎、特発性炎症性筋疾患、溶血性疾患、アルツハイマー病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、乾癬、化膿性汗腺炎、化膿性尿道炎、サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、腫瘍、腎炎、呼吸窮迫症候群、精巣上体炎、糸球体腎炎、ならびに甲状腺機能亢進症から選択され、前記炎症性関節炎は、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群（Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、強直性脊椎炎、および痛風性関節炎を含むがこれらに限定されなく、前記腫瘍は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度／中悪性度／低悪性度Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、顆粒球性白血病、およびホジキン病を含むがこれらに限定されない。

【0039】

同時に、上記通りのいずれかの抗ＣＤ４０抗体を含む、医薬組成物、試薬キット、および製品を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0040】

【図1】図１Ａに示す結果は、対照抗体ＡＳＫＰ１２４０と比較して、抗ＣＤ４０抗体Ｄ１、Ｄ６、またはＤ７がＲａｍｏｓ細胞においてヒトＣＤ４０Ｌに誘導されたＣＤ９５の発現を阻害したことを示す。図１Ｂに示す結果は、抗免疫グロブリン抗体によって架橋した後、抗ＣＤ４０抗体Ｄ１、Ｄ７、および対照抗体ＡＳＫＰ１２４０は、ＣＤ４０経路を活性化する副作用がほとんどなかったが、対照抗体ＣＦＺ５３３がある程度のアゴニスト活性を示したことを示す。

【図2】図２に示す結果は、対照抗体ＡＳＫＰ１２４０と比較して、抗ＣＤ４０抗体Ｄ１、Ｄ６、またはＤ７がＰＢＭＣｓにおいてＣＤ４０Ｌに誘導されたＣＤ２３の発現を阻害したことを示す。

【図3】図３Ａ～３Ｂに示す結果は、対照抗体ＡＳＫＰ１２４０と比較して、抗ＣＤ４０抗体Ｄ１、Ｄ６、またはＤ７がｉＤＣｓにおいてＣＤ４０Ｌに誘導されたサイトカインの分泌を阻害したことを示す。図３Ａに示す結果は、抗ＣＤ４０抗体Ｄ１、Ｄ６、またはＤ７がｉＤＣｓにおいてＣＤ４０Ｌに誘導されたＩＬ１２ｐ４０の分泌を阻害したことを示す。図３Ｂに示す結果は、抗ＣＤ４０抗体Ｄ１、Ｄ６、またはＤ７がｉＤＣｓにおいてＣＤ４０Ｌに誘導されたＴＮＦ－αの分泌を阻害したことを示す。

【図4】図４に示す結果は、対照抗体ＡＳＫＰ１２４０と比較して、最適化された抗ＣＤ４０抗体Ｄ２１、Ｄ２６、Ｄ３３、Ｄ４２、Ｄ４７、およびＤ４９が、ヒトＣＤ４０Ｌに誘導されたＮＦ－κＢシグナル経路の活性化を阻害したことを示す。

【図5】図５Ａ～５Ｂに示す結果は、対照抗体ＡＳＫＰ１２４０と比較して、最適化された抗ＣＤ４０抗体と異なる種のＣＤ４０との結合親和性を示す。図５Ａは、最適化された抗ＣＤ４０抗体Ｄ２１、Ｄ２６、Ｄ３３、Ｄ４２、Ｄ４７、およびＤ４９と、ヒトＣＤ４０との結合曲線を示す。図５Ｂは、最適化された抗ＣＤ４０抗体Ｄ２１、Ｄ２６、Ｄ３３、Ｄ４２、Ｄ４７、およびＤ４９とアカゲザルＣＤ４０との結合曲線を示す。

【図6】図６に示す結果は、対照抗体ＡＳＫＰ１２４０と比較して、最適化された抗ＣＤ４０抗体Ｄ２１、Ｄ２６、Ｄ３３、Ｄ４２、Ｄ４７、およびＤ４９がＲａｍｏｓ細胞においてヒトＣＤ４０Ｌに誘導されるＣＤ９５の発現を阻害したことを示す。

【図7】図７に示す結果は、対照抗体ＡＳＫＰ１２４０と比較して、最適化された抗ＣＤ４０抗体Ｄ３３、Ｄ４２、およびＤ４７がＰＢＭＣｓでＣＤ４０Ｌに誘導されるＣＤ２３の発現を阻害したことを示す。

【図8】図８Ａ～８Ｄに示す結果は、対照抗体ＡＳＫＰ１２４０と比較して、Ｔ細胞依存性抗体応答に対する抗ＣＤ４０抗体の遮断作用である。図８Ａに示される結果は、最適化された抗ＣＤ４０抗体Ｄ３３、Ｄ４２、またはＤ４７が３ｍｐｋの投与量でＭＡＳＰ２抗原に特異的なＩｇＧの産生をほぼ完全に遮断したことを示す。図８Ｂに示される結果は、最適化された抗ＣＤ４０抗体Ｄ３３、Ｄ４２、またはＤ４７が３ｍｐｋの投与量でＭＡＳＰ２抗原に特異的なＩｇＭの産生をほぼ完全に遮断したことを示す。図８Ｃに示される結果は、最適化された抗ＣＤ４０抗体Ｄ３３、Ｄ４２、またはＤ４７が１ｍｐｋの投与量でＫＬＨ抗原に特異的なＩｇＧの産生をほぼ完全に遮断したことを示す。図８Ｄに示される結果は、最適化された抗ＣＤ４０抗体Ｄ３３、Ｄ４２、またはＤ４７が１ｍｐｋの投与量でＫＬＨ抗原に特異的なＩｇＭの産生をほぼ完全に遮断したことを示す。

【図9】図９に示す結果は、対照抗体ＡＳＫＰ１２４０と比較して、最適化された抗ＣＤ４０抗体Ｄ３３、Ｄ４２、またはＤ４７のラット体内における薬物血清濃度曲線である。

【発明を実施するための形態】

【0041】

本発明の一態様によれば、抗ＣＤ４０抗体分子を提供する。ハイブリドーマ技術、ｓｃＦｖファージライブラリスクリーニング、ヒト化技術、親和性成熟、ならびに適切に設計された生化学および生物学の実験を組み合わせることで、ヒトＣＤ４０に結合してヒトＣＤ４０とその受容体との作用を阻害することができる、効果的な抗体分子が同定された。本明細書の結果より、既知の抗ＣＤ４０抗体ＡＳＫＰ１２４０と比較して、本明細書に記載の抗体が高い親和性でヒトＣＤ４０および／またはサルＣＤ４０に結合し、かつ驚くべきことに、さまざまな生物学的実験で本明細書に記載の抗体がＡＳＫＰ１２４０よりさえも効果的であることが証明されていることが分かった。

【0042】

本発明が提供する抗ＣＤ４０抗体は、例えば、全長抗ＣＤ４０抗体、抗ＣＤ４０一本鎖抗体（ｓｃＦｖｓ）、抗ＣＤ４０Ｆｃ融合タンパク質、多重特異性（例えば、二重特異性）抗ＣＤ４０抗体、および抗ＣＤ４０免疫結合体などを含む。

【0043】

一態様によれば、本発明は、抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）および軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含み、前記Ｖ_Ｈは、重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１は、ＧＹＸ_１ＶＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１）を含み、Ｘ_１は、Ｌ、Ｔ、またはＶであり、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、Ｘ_１ＩＸ_２ＰＸ_３Ｘ_４ＧＸ_５ＴＸ_６ＹＮＱＫＦＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８２）を含み、Ｘ_１は、Ｌ、またはＭであり、Ｘ_２は、Ａ、Ｎ、またはＶであり、Ｘ_３は、Ｅ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、またはＹであり、Ｘ_４は、Ｈ、Ｎ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ_５は、Ｇ、またはＲであり、Ｘ_６は、Ａ、Ｓ、Ｔ、またはＷであり、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、ＳＸ_１Ｘ_２Ｘ_３Ｘ_４ＰＹＡＸ_５ＤＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３）を含み、Ｘ_１は、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ_２は、Ｗ、またはＹであり、Ｘ_３は、Ｓ、またはＶであり、Ｘ_４は、Ｄ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｔ、またはＶであり、Ｘ_５は、Ａ、Ｇ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、またはＳであり、前記Ｖ_Ｌは、軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１は、ＫＡＳＱＮＶＨＴＸ_１ＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４）を含み、Ｘ_１は、Ａ、Ｈ、Ｎ、またはＲであり、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、ＬＸ_１ＳＤＲＲＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５）を含み、Ｘ_１は、Ａ、またはＲであり、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、ＬＱＸ_１ＷＸ_２Ｘ_３ＰＬＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６）を含み、Ｘ_１は、Ａ、またはＨであり、Ｘ_２は、Ｎ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ_３は、Ａ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、またはＹである。

【0044】

一態様によれば、本発明は、抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）および軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含み、前記Ｖ_Ｈは、重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１は、ＤＡＹＭＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、ＲＩＤＰＡＮＧＮＴＫＹＤＰＫＦＱＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７）を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、ＮＹＹＧＳＲＹＰＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３）を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、ＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２）を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、ＳＴＳＮＬＡＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７）を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、ＱＱＧＳＳＹＰＬＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８）を含む。

【0045】

一態様によれば、本発明は、抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）および軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含み、前記Ｖ_Ｈは、重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１は、ＤＳＹＭＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、ＲＩＤＰＡＮＧＮＴＫＹＤＰＫＦＱＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７）を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、ＮＹＹＧＡＡＹＰＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４）を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、ＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２）を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、ＳＴＳＮＬＡＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７）を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、ＱＱＧＳＳＹＰＬＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８）を含む。

【0046】

一態様によれば、本発明は、抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）および軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含み、前記Ｖ_Ｈは、重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１は、ＤＳＹＩＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、ＲＩＤＰＴＮＧＮＴＮＦＤＰＫＦＲＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８）を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、ＮＹＹＧＳＲＹＰＦＳＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５）を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、ＳＧＳＳＳＶＳＹＭＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３）を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、ＦＴＳＮＬＡＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８）を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、ＱＱＧＳＴＹＰＬＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９）を含む。

【0047】

一態様によれば、本発明は、抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）および軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含み、前記Ｖ_Ｈは、重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１は、ＤＨＧＭＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、ＶＩＳＴＳＹＧＶＡＴＹＮＱＫＦＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９）を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、ＲＤＳＫＳＰＦＤＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６）を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、ＳＡＳＳＳＩＳＳＮＹＬＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４）を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、ＲＴＳＮＬＡＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９）を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、ＨＱＹＨＲＳＰＬＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０）を含む。

【0048】

一態様によれば、本発明は、抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）および軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含み、前記Ｖ_Ｈは、重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１は、ＤＨＡＩＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、ＡＩＳＴＮＹＧＡＡＴＹＮＱＫＦＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０）を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、ＲＧＳＨＧＤＷＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７）を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、ＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２）を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、ＳＴＳＮＬＡＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７）を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、ＨＱＹＨＲＳＰＬＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０）を含む。

【0049】

別の一態様によれば、本発明は、抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）および軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含み、前記Ｖ_Ｈは、重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１は、ＤＡＹＭＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、ＲＩＤＰＡＮＧＹＴＫＳＤＰＫＦＱＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１）を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、ＮＹＹＧＳＲＹＰＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３）を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、ＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２）を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、ＦＴＳＮＬＡＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８）を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、ＱＱＧＳＴＹＰＬＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９）を含む。

【0050】

同時に、抗ＣＤ４０抗体をコードする核酸、抗ＣＤ４０抗体を含む組成物、ならびに抗ＣＤ４０抗体の製造方法および使用方法も提供する。

【0051】

定義
本明細書に記載されるように、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、臨床結果を含む、有利的または所望的な結果を得る方法である。本発明の目的に鑑み、前記有利的または所望的な臨床結果は、疾患による１つまたは複数の症状の緩和、疾患の程度の軽減、疾患の安定化（例えば、疾患の悪化の予防または遅延）、疾患の拡散（例えば、転移）の予防または遅延、疾患の再発の予防または遅延、疾患の進行の遅延または減速、疾患の状態の改善、疾患の緩和（一部または全部）、疾患の治療に必要な他の１つまたは複数の薬剤の用量の減少、疾患の進行の遅延、生活の質の改善または向上、体重の増加、および／または生存期間の延長の１つまたは複数を含むが、これらに限定されない。また、「治療」には、疾患の病理学的結果の減少（例えば、癌の場合、腫瘍の体積である）も含まれている。本発明の方法は、これらの治療のいずれかまたは複数の態様を考慮している。

【0052】

「抗体」という用語は、全長抗体およびその抗原結合フラグメントを含む。全長抗体は、２本の重鎖と２本の軽鎖を含む。軽鎖と重鎖の可変領域は、抗原の結合を担う。二本の鎖における可変領域は、一般に、相補性決定領域（ＣＤＲｓ）（軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲｓは、ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２、およびＬＣ－ＣＤＲ３を含み、重鎖（ＨＣ）ＣＤＲｓは、ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２、およびＨＣ－ＣＤＲ３を含む）と呼ばれる３つの超可変ループを含む。本明細書で開示される抗体または抗原結合フラグメントのＣＤＲ境界は、Ｋａｂａｔ，ＣｈｏｔｈｉａまたはＡｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉの慣例により、定義または認識できる（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ １９９７；Ｃｈｏｔｈｉａ １９８５；Ｃｈｏｔｈｉａ １９８７；Ｃｈｏｔｈｉａ １９８９；Ｋａｂａｔ １９８７；Ｋａｂａｔ １９９１）。重鎖または軽鎖の３つのＣＤＲ領域は、フレームワーク領域（ＦＲｓ）と呼ばれるフランキング領域の間に挿入され、前記フレームワーク領域は、ＣＤＲ領域よりも保存性が高く、超可変ループを支持する足場を形成する。重鎖と軽鎖の定常領域は、抗原結合には関与しないが、さまざまな効果と機能を示している。抗体は、それらの重鎖定常領域のアミノ酸配列に基づいて分類される。抗体の５つの主要なクラスまたはアイソタイプは、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭであり、それぞれα、δ、ε、γ、およびμ型の重鎖を持っていることを特徴とする。複数の主要な抗体クラスは、例えば、ＩｇＧ１（γ１重鎖）、ＩｇＧ２（γ２重鎖）、ＩｇＧ３（γ３重鎖）、ＩｇＧ４（γ４重鎖）、ＩｇＡ１（α１重鎖）、またはＩｇＡ２（α２重鎖）のサブクラスに分けられる。

【0053】

本明細書に記載されるように、「抗原結合フラグメント」という用語は、例えば、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖフラグメント、ジスルフィド安定化Ｆｖフラグメント（ｄｓＦｖ）、（ｄｓＦｖ）_２、二重特異性ｄｓＦｖ（ｄｓＦｖ－ｄｓＦｖ’）、ジスルフィド安定化ダイアボディ（ｄｓダイアボディ）、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖ二量体（二価ダイアボディ）などの抗体フラグメント、１つまたは複数のＣＤＲｓを含む抗体フラグメントからなる多特異性抗体、単一ドメイン抗体、ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｙ）、ドメイン抗体、二価ドメイン抗体、または抗原に結合できるが完全な抗体構造を含まない他の任意の抗体フラグメントを含む。抗原結合フラグメントは、親抗体または親抗体フラグメント（例えば、親ｓｃＦｖ）と同じ抗原に結合することができる。抗原結合フラグメントには、上記抗体フラグメントを含む融合タンパク質も含まれる。いくつかの実施例において、抗原結合フラグメントは、特定のヒト抗体由来の１つまたは複数のＣＤＲｓを含んでもよく、当該ＣＤＲｓは１つまたは複数の異なるヒト抗体由来のフレームワーク領域に移植された。

【0054】

本明細書に記載されるように、「エピトープ」という用語は、抗体または抗体部分が結合する、抗原の特定の原子またはアミノ酸のグループを意味する。２つの抗体または抗体部分がある抗原に競合的に結合することを示す場合、それらは抗原の同じエピトープに結合する可能性がある。

【0055】

本明細書で使用されているように、第一抗体が等モル濃度で第二抗体とＣＤ４０標的との結合を少なくとも５０％以上（例えば、少なくとも５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）阻害する場合、第一抗体が第二抗体と「競合」してＣＤ４０標的に結合し、その逆も同様である。ＰＣＴ刊行物ＷＯ０３／４８７３１は、交差競合に基づく高スループット抗体の「エピトープ分類」方法を記載している。

【0056】

本明細書に記載されるように、「特異的に結合する」、「特異的に認識する」、または「．．．に対して特異的である」という用語は、測定可能で再現可能な相互作用を意味し、例えば、抗体と標的との結合は、生物分子を含む不均一な細胞集団中にその標的が存在することを確定することができる。例えば、抗体がある標的（エピトープであってもよい）を特異的に認識できることは、ほかの標的結合に比べて、当該抗体と当該標的の結合がより高い親和性、結合力を有し、より容易および／またはより持続的であることを意味する。いくつかの実施例において、抗原を特異的に認識する抗体は、抗原の１つまたは複数の抗原決定基と反応し、その結合親和性は、他の標的との結合親和性の少なくとも１０倍である。

【0057】

本明細書で述べるように、「単離された」抗ＣＤ４０抗体は、（１）天然に存在するタンパク質とは無関係であり、（２）同じ由来の他のタンパク質を含まず、（３）異なる種の細胞によって発現され、または（４）自然界に存在しない、抗ＣＤ４０抗体を意味する。

【0058】

本明細書で述べるように、「単離された核酸」という用語は、ゲノム、ｃＤＮＡ、もしくは合成由来の核酸またはその組み合わせを意味する。その由来に応じて、前記「単離された核酸」は、（１）自然界で発見された「単離された核酸」中のポリヌクレオチドの全部または一部とは無関係であり、（２）自然状態ではそれと接続されていないポリヌクレオチドと作動可能に連結でき、または（３）自然界では長い配列の一部として存在しないものを意味する。

【0059】

本明細書で使用されているように、「ＣＤＲ」、または「相補性決定領域」という用語は、重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドの可変ドメイン内で見出された非連続抗原結合部位を意味する。文献Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９－６６１６（１９７７）、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ”（１９９１）；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７）；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２７３：９２７－９４８（１９９７）； ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６）；Ａｂｈｉｎａｎｄａｎ ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４５：３８３２－３８３９（２００８）；Ｌｅｆｒａｎｃ Ｍ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２７：５５－７７（２００３）；およびＨｏｎｅｇｇｅｒ ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、３０９：６５７－６７０（２００１）には、これらの特定の領域が記載されており、これらの特定の領域を互いに比較すると、これらの定義は、アミノ酸残基のオーバーラッピングまたはサブセットを含む。しかし、いずれの定義を使用して抗体またはグラフト化抗体またはその変異体のＣＤＲを指しても、いずれも本明細書で定義および使用される用語の範囲内に含まれる。表１には、比較のために、上記引用された各参考文献によって定義されたＣＤＲに含まれるアミノ酸残基の位置が示されている。ＣＤＲの予測アルゴリズムおよび結合界面は、この技術分野において既知であり、例えば、Ａｂｈｉｎａｎｄａｎ ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４５：３８３２－３８３９（２００８）；Ｅｈｒｅｎｍａｎｎ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，３８：Ｄ３０１－Ｄ３０７（２０１０）；およびＡｄｏｌｆ－Ｂｒｙｆｏｇｌｅ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，４３：Ｄ４３２－Ｄ４３８（２０１５）に記載されていることを含む。この段落で引用された参考文献の内容は、本発明および本明細書に含まれる１つまたは複数の請求項に用いられるために、全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0060】

【表1】

【0061】

「キメラ抗体」という用語は、重鎖および／または軽鎖の一部が特定の種に由来する抗体、または特定の抗体種類もしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と一致し、または相同性を有し、これ（ら）の鎖の残り部分が、他の種に由来する抗体、または他の抗体種類もしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と一致し、または相同性を有する抗体、ならびに本発明における生物学的活性がある限り（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．４８１６５６７；ａｎｄ Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４）参照）そのような抗体のフラグメントを意味する。

【0062】

「Ｆｖ」は、完全な抗原認識および結合部位を含む最小の抗体フラグメントである。このフラグメントは、１つの重鎖可変ドメインおよび１つの軽鎖可変ドメインが緊密な非共有結合によって形成された二量体である。これら２つのドメインの折りたたみにより、抗原を結合するためのアミノ酸残基を抗体に提供し、かつ抗体に抗原結合の特異性を付与する６つの超可変ループ（軽鎖および重鎖においてそれぞれ３つの環）が誘導される。しかし、親和性が完全な結合部位よりも低いにもかかわらず、単一の可変ドメイン（またはＦｖフラグメントの半分であり、抗原に特異性を持つ３つのＣＤＲｓのみを含むもの）でも、抗原を認識して結合する能力を持っている。

【0063】

「一本鎖Ｆｖ」は、「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも略称され、単一のポリペプチド鎖に結合されたＶ_Ｈ抗体ドメインおよびＶ_Ｌ抗体ドメインを含む抗体フラグメントである。いくつかの実施例において、ｓｃＦｖポリペプチドは、さらにＶ_ＨドメインとＶ_Ｌドメインとの間の結合ポリペプチドを含み、前記結合ペプチドによってｓｃＦｖは、理想的な抗原結合構造を形成できる。ｓｃＦｖの概要については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照する。

【0064】

「ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｉｅｓ）」という用語は、Ｖ_ＨドメインとＶ_Ｌドメインの間に短いリンカー（例えば、５～１０個の残基）を用いてｓｃＦｖフラグメント（前述参照）を構築して作製された小さな抗体フラグメントであり、これにより可変ドメインを鎖内ではなく鎖間で対合を形成させ、二価フラグメント、即ち、２つの抗原結合部位を有するフラグメントが生成される。二重特異性のダイアボディは、２つの「交差」するｓｃＦｖフラグメントのヘテロ二量体であり、２つの抗体のＶ_ＨドメインとＶ_Ｌドメインは、異なるポリペプチド鎖に位置している。ダイアボディについては、ＥＰ ４０４，０９７；ＷＯ ９３／１１１６１；Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－６４４８（１９９３）で詳細に説明されている。

【0065】

非ヒト（例えば、齧歯類）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト抗体由来の配列を最小限含むキメラ抗体である。ほとんどの場合、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（受容体抗体）であり、受容体抗体の超可変領域（ＨＶＲ）残基は、例えば、マウス、ラット、ウサギ、または非ヒトの哺乳動物などの非ヒト種に由来し、かつ理想的な抗体特異性、親和性、および性能を有する超可変領域残基に置換される（ドナー抗体）。一部の場合、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域における残基は、対応する非ヒト残基に置換される。なお、ヒト化抗体は、受容体抗体、またはドナー抗体のいずれにおいても存在しない残基を含むことができる。これらの修飾は、抗体の性能をさらに改善することができる。一般に、ヒト化抗体は、ほぼすべて、少なくとも１つ、通常２つの可変ドメインを含み、そのすべてまたはほぼすべての超可変ループは、非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、およびすべてまたはほぼすべてのフレームワーク領域は、ヒト免疫グロブリン配列である。ヒト抗体は、任意に免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部も含み、前記一部は、通常、ヒト免疫グロブリンの定常領域である。詳細は、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；およびＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６（１９９２）を参照する。

【0066】

本明細書で同定されたポリペプチドおよび抗体配列の「アミノ酸配列同一性のパーセント（％）」または「相同性」は、保存的置換が配列同一性の一部に属すると考えられる場合に、配列比較を行い、候補配列と比較されるポリペプチド配列中の同じアミノ酸残基が占めるパーセントであると定義されている。アミノ酸配列同一性のパーセントは、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、Ｍｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）、またはＭＵＳＣＬＥソフトウェアなどの公衆に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して、当技術分野における複数の比較方法で決定することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大化の比較を達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、測定および比較のための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書の目的のために、アミノ酸配列同一性のパーセントの数値は、配列比較コンピュータプログラムＭＵＳＣＬＥ（Ｅｄｇａｒ，Ｒ．Ｃ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３２（５）：１７９２－１７９７，２００４；Ｅｄｇａｒ，Ｒ．Ｃ．，ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ５（１）：１１３，２００４）によって生成された。

【0067】

「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」という用語は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を記述するために使用される。いくつかの実施例において、本明細書に記載されているＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（１つの種類のγ受容体）に結合するＦｃＲであり、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、およびＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体を含み、これらの受容体の対立遺伝子変異体および選択的スプライス型を含む。ＦｃγＲＩＩ受容体は、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）とＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」を含み、それらは、類似のアミノ酸配列を持ち、主に細胞質ドメインが異なる。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡの細胞質ドメインには、免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）が含まれている。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢの細胞質ドメインには、免疫受容体チロシン依存性抑制モチーフ（ＩＴＩＭ）が含まれている（Ｍ．ｉｎ Ｄａｅｒｏｎ Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３－２３４（１９９７）参照）。前記用語は、アロタイプも含み、例えば、ＦｃγＲＩＩＩＡのアロタイプ：ＦｃγＲＩＩＩＡ－Ｐｈｅ１５８、ＦｃγＲＩＩＩＡ－Ｖａｌ１５８、ＦｃγＲＩＩＡ－Ｒ１３１および／またはＦｃγＲＩＩＡ－Ｈ１３１である。ＦｃＲｓについては、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ９：４５７－９２（１９９１）およびＣａｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２５－３４（１９９４）；およびｄｅ Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０－４１（１９９５）で説明されている。本明細書において、ＦｃＲという用語は、将来同定されるＦｃＲｓを含む他のタイプのＦｃＲｓを含む。ＦｃＲという用語は、新生児への母体ＩｇＧｓの導入を担う新生児受容体ＦｃＲｎも含む（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）およびＫｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））。

【0068】

「ＦｃＲｎ」という用語は、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）を意味する。ＦｃＲｎは、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）と構造的に類似しており、α鎖が非共有結合でβ２ミクログロブリンに結合してなる。新生児Ｆｃ受容体ＦｃＲｎの様々な機能は、Ｇｈｅｔｉｅ ａｎｄ Ｗａｒｄ（２０００）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８，７３９－７６６．で総説されている。ＦｃＲｎは、母体から新生児への免疫グロブリＩｇＧの受動輸送および血清ＩｇＧレベルの調節に重要な役割を果たしている。ＦｃＲｎは、サルベージ受容体として、細胞内と細胞間でエンドサイトーシスＩｇＧを完全な形で結合および輸送し、それらをデフォルトの分解経路から保護することができる。

【0069】

ヒトＩｇＧのＦｃ領域の「ＣＨ１ドメイン」は、一般に１１８位のアミノ酸から２１５位のアミノ酸まで延びる（ＥＵナンバーリングシステム）。

【0070】

「ヒンジ領域」は、通常、ヒトＩｇＧ１の２１６位であるＧｌｕから２３０位であるＰｒｏまで延びると定義されている（Ｂｕｒｔｏｎ，Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：１６１－２０６（１９８５））。重鎖間ジスルフィド結合を形成する最初と最後のシステイン残基をＩｇＧ １と同じ位置に配置することにより、他のＩｇＧのアイソタイプのヒンジ領域をＩｇＧ１の配列と比較することができる。

【0071】

ヒトＩｇＧのＦｃ領域の「ＣＨ２ドメイン」は、一般に２３１位のアミノ酸から３４０位のアミノ酸まで延びる。ＣＨ２ドメインのユニークな点は、他の領域と密接に対合することなく、完全な天然ＩｇＧ分子の２つのＣＨ２ドメインの間に２つのＮ末端結合の分岐糖鎖が挿入されていることである。糖類は、ドメインとドメインの間の対合の代替として、ＣＨ２ドメインの安定性を維持するのに役立つ可能性があると推測されている。Ｂｕｒｔｏｎ，Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：１６１－２０６（１９８５）。

【0072】

「ＣＨ３」ドメインは、Ｆｃ領域におけるＣ末端残基からＣＨ２ドメインまで（３４１位のアミノ酸から抗体配列のＣ末端まで、通常はＩｇＧの４４６位または４４７位のアミノ酸残基である）延びる領域を含む。

【0073】

「機能的Ｆｃフラグメント」は、天然Ｆｃ領域配列が有する「エフェクター機能」を有する。例示的な「エフェクター機能」には、Ｃ１ｑ結合、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体、ＢＣＲ）の下方調節などが含まれている。このようなエフェクター機能は、通常、Ｆｃ領域と結合ドメイン（例えば、抗体可変領域）との結合を必要とし、かつ当技術分野における公知の様々な実験方法を用いて評価することができる。

【0074】

「改変された」ＦｃＲ結合親和性またはＡＤＣＣ活性を有するＩｇＧ Ｆｃ変異体の抗体は、親ポリペプチド、または天然Ｆｃ配列を含むポリペプチドと比較して、そのＦｃＲ結合活性および／またはＡＤＣＣ活性が、増強または減弱された。ＦｃＲとの「結合が増強された」ことを示すＦｃ変異体は、親ポリペプチド、または天然ＩｇＧ Ｆｃ配列を含むポリペプチドと比較して、少なくとも１つのＦｃＲとより高い結合親和性（例えば、より低い見かけのＫｄ値またはＩＣ_５０値）を有する。いくつかの実施例において、親ポリペプチドと比較して、結合能力が３倍、例えば５倍、１０倍、２５倍、５０倍、６０倍、１００倍、１５０倍、２００倍、さらには５００倍まで増強され、または結合力が２５％～１０００％増加する。ＦｃＲとの「結合が減弱された」ことを示すＦｃ変異体は、親ポリペプチドと比較して、少なくとも１つのＦｃＲとより低い親和性（例えば、より高い見かけのＫｄ値またはＩＣ_５０値）を有する。親ポリペプチドと比較して、その結合能力が、４０％または４０％より多く低下する。

【0075】

「抗体依存性細胞介在性細胞傷害」または「ＡＤＣＣ」は、細胞毒性の形態の一つであり、分泌型のＩｇがいくつかの細胞毒性の細胞（例えば、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）、好中球、およびマクロファージ）上に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲｓ）と結合し、これらの細胞毒性のエフェクター細胞が抗原を持つ標的細胞に特異的に結合させることができ、その後、細胞毒素を用いて標的細胞を殺す。抗体は、細胞毒性の細胞を「武装」させ、これは、このような殺傷に必要なものである。ＡＤＣＣを媒介する主な細胞のタイプにおいて、ＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現し、一方、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、およびＦｃγＲＩＩＩを発現する。Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ９：４５７－９２（１９９１）の４６４ページ目のＴａｂｌｅ３には、造血細胞上のＦｃＲの発現がまとめられている。標的分子のＡＤＣＣ活性を評価するためには、インビトロＡＤＣＣ実験を行うことができ、米国特許Ｎｏ．５，５００，３６２または５，８２１，３３７に記載されている。このような実験に適したエフェクター細胞には、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、およびナチュラルキラー細胞（ＮＫ）が含まれている。任意に、またはさらに、標的分子のＡＤＣＣ活性は、インビボで評価することもでき、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）９５：６５２－６５６（１９９８）に開示されている動物モデルに記載されている。

【0076】

Ｆｃ領域変異体を含むポリペプチドは、野生型ＩｇＧ Ｆｃを含むポリペプチドまたは親ポリペプチドと比較して、ヒトエフェクター細胞の存在下で「増強されたＡＤＣＣ活性」、またはＡＤＣＣエフェクターをより効果的に媒介できることを示し、前記Ｆｃ領域変異体を含むポリペプチドは、実験時に野生型ＩｇＧ Ｆｃを含むポリペプチド（または親ポリペプチド）と数量がほぼ同じである場合、インビボでもインビトロでもＡＤＣＣをより効果的に媒介することができる。一般的に、このような変異体を同定するために、当該技術分野で知られている任意のインビトロＡＤＣＣ実験方法が使用され、例えば、ＡＤＣＣ活性を同定するための実験または方法であり、例えば、動物モデルなどである。いくつかの実施例において、このような変異体は、野生型Ｆｃ（または親ポリペプチド）と比較して、ＡＤＣＣを媒介する効率が５～１００倍、例えば２５～５０倍増加する。

【0077】

「補体依存性細胞傷害」または「ＣＤＣ」は、補体の存在下で標的細胞を溶解することを意味する。古典的な補体経路の活性化は、補体系の最初の成分（Ｃ１ｑ）が、同族抗原に結合する抗体（適切な構造を有するサブクラス）との結合によって開始される。補体活性化を評価するために、ＣＤＣ実験を行うことができ、例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）に記載されているようにする。改変されたＦｃ領域のアミノ酸配列、および増加または低下されたＣ１ｑ結合能力を有するポリペプチド変異体が、米国特許Ｎｏ．６，１９４，５５１Ｂ１およびＷＯ９９／５１６４２に記載されている。これらの特許刊行物の内容は、参照によって明確に本明細書に組み込まれている。Ｉｄｕｓｏｕｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４（２０００）も参照。

【0078】

別に断らない限り、「アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列」の１つは、互いに縮退形態であり、かつ同じアミノ酸配列をコードするすべてのヌクレオチド配列を含む。タンパク質またはＲＮＡをコードするヌクレオチド配列は、イントロンを含んでもよいが、例えば、タンパク質をコードするヌクレオチド配列は、いくつかの形態においてイントロンを含む。

【0079】

「作動可能に連結されている」という用語は、配列と異種ヌクレオチド配列との間の機能的連結を調節することによって後者を発現させることを意味する。例えば、第１のヌクレオチド配列と第２のヌクレオチド配列が機能的な関係にある場合、第１のヌクレオチド配列と第２のヌクレオチド配列は、作動可能に連結されている。例えば、プロモーターがコード配列の転写または発現に影響を与える場合、当該プロモーターとコード配列作動可能に連結されるは、作動可能に連結されている。一般に、作動可能に連結されているＤＮＡ配列は、連続的であり、かつ必要に応じて、２つのタンパク質コード領域を同じリーディングフレームに連結することができる。

【0080】

「相同」とは、２つのポリペプチドの間、または２つの核酸分子の間の配列類似性、または配列同一性を意味する。２つの比較配列の同じ位置が同じ塩基またはアミノ酸モノマーサブユニットである場合、例えば、２つのＤＮＡ分子の同じ位置がいずれもアデニンである場合、この２つのＤＮＡ分子は、その位置で相同である。２つの配列の間の相同性のパーセントは、２つの配列に共通する一致または相同の位置の数と位置の総数との比に１００を乗じた関数を意味する。例えば、２つの配列に１０つの位置のうち６つの位置が一致または相同である場合、この２つの配列の相同性は、６０％でなる。例えば、ＤＮＡ配列ＡＴＴＧＣＣとＴＡＴＧＧＣとは、５０％の相同性を有する。通常、２つの配列を比較する際には、最大の相同性を得るように比較する。

【0081】

本明細書に開示される抗ＣＤ４０抗体または組成物の「有効量」は、特定の目的を達成するのに十分な量を意味する。「有効量」は、経験および既知の目的に関連する方法によって決定することができる。

【0082】

「治療有効量」という用語は、本明細書に開示される抗ＣＤ４０抗体またはその組成物が個体の疾患または病症を効果的に治療することができる量を意味する。即ち、疾患またはその１つもしくは複数の症状の重症度および／または持続時間を軽減または改善するのに十分な量、疾患の進行を予防し、疾患の消失を引き起こし、疾患に関連する１つまたは複数の症状の再発、発展、発作、または進行を予防し、疾患を検出し、あるいは別の治療法（例えば、予防剤または治療剤）の予防または治療効果を増強／改善する量を意味する。

【0083】

本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される」または「薬理学的に相容な」は、生物学的活性、または他の望ましくない性質のない材料を意味し、例えば、前記材料は、顕著な有害な生物学的反応を起こすことなく、または組成物に含まれる任意の他の成分と有害な方式で相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に添加されることができる。薬学的に許容される担体または賦形剤は、好ましくは、毒性学的または製造試験に必要な基準を満たし、および／または米国食品医薬品局が作成した不活性成分ガイドラインに含まれるものである。

【0084】

本明細書に記載の本発明の実施例は、「…からなる」および／または「ほぼ…からなる」を含む実施例と理解されるべきである。

【0085】

本明細書に言及される「約」は、数値またはパラメータであり、当該数値またはパラメータ自体の変形も含む（および説明する）。例えば、「約Ｘ」に関する説明は、「Ｘ」に対する説明を含む。

【0086】

ある数値またはパラメータでは「ない（ｎｏｔ）」に関する説明は、通常、当該数値またはパラメータ「以外（ｏｔｈｅｒ ｔｈａｎ）」を意味して説明する。例えば、当該方法はＸ型癌の治療には使用できないとは、当該方法が通常、Ｘ型癌以外の種類の癌の治療に使用されると意味する。

【0087】

別の段落で明確に説明しない限り、本明細書および請求の範囲に使用される単数形「１」、「１つ」および「当該」は、複数の対象を含む。

【0088】

抗ＣＤ４０抗体
一態様によれば、本発明は、ＣＤ４０に特異的に結合する抗ＣＤ４０抗体を提供する。前記抗ＣＤ４０抗体は、ヒト化抗体、キメラ抗体、マウス抗体、ヒト抗体、ならびに本明細書に記載の重鎖および／または軽鎖ＣＤＲｓを含む抗体分子を含むが、これらに限定されない。一態様によれば、本発明は、ＣＤ４０に結合する単離された抗体を提供する。予想される抗ＣＤ４０抗体は、例えば、全長抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長ＩｇＧ１または全長ＩｇＧ４）、抗ＣＤ４０一本鎖抗体、抗ＣＤ４０Ｆｃ融合タンパク質、多特異性（例えば、二重特異性）抗ＣＤ４０抗体、および抗ＣＤ４０免疫結合体などを含む。いくつかの実施例において、抗ＣＤ４０抗体は、ＣＤ４０に特異的に結合する、全長抗体（例えば、全長ＩｇＧ１もしくは全長ＩｇＧ４）またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施例において、抗ＣＤ４０抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ）’_２、Ｆａｂ’－ＳＨ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆｖフラグメント、ｄＡｂ、Ｆｄ、ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｙ）、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）、または直鎖状抗体である。いくつかの実施例において、ＣＤ４０に特異的に結合する抗体は、抗体とＣＤ４０との結合親和性が、抗体と非標的との結合親和性の少なくとも１０倍以上（例えば、１０、１０^２、１０^３、１０^４、１０^５、１０^６、または１０^７倍を含む）であることを意味する。いくつかの実施例において、非標的は、ＣＤ４０ではない抗原を意味する。結合親和性は、例えば、ＥＬＩＳＡ、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）分析、または放射免疫測定（ＲＩＡ）などの当技術分野で知られている方法によって測定することができる。Ｋｄ値は、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術、またはバイオ層干渉技術（ＢＬＩ）などの当技術分野で知られている方法によって測定することができる。

【0089】

本明細書では、ヒト配列を含む抗ＣＤ４０抗体（例えば、ヒトＣＤＲ配列を含むヒト重鎖および軽鎖可変ドメイン）を広く議論したが、同時に非ヒト抗ＣＤ４０抗体も考慮した。いくつかの実施例において、非ヒト抗ＣＤ４０抗体は、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体のヒトＣＤＲ配列および非ヒトフレームワーク領域配列を含み、いくつかの実施例において、非ヒトフレームワーク領域配列は、本明細書に記載の１つまたは複数のヒトＣＤＲ配列を用いて重鎖および／または軽鎖可変ドメインを生成するための任意の配列を含み、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ブタ、ウシ（例えば、ウシ、ヤク、スイギュウ）、シカ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、ネコ、イヌ、フェレット、霊長類（例えば、マーモセット、マカク）などの哺乳類動物を含む。いくつかの実施例において、非ヒト抗ＣＤ４０抗体は、本明細書に記載の１つまたは複数のヒトＣＤＲ配列を非ヒトフレームワーク領域（例えば、マウスまたはニワトリのフレームワーク領域配列）に移植することによって生成された抗ＣＤ４０抗体を含む。

【0090】

例示的なヒトＣＤ４０の完全なアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４９に示されるアミノ酸配列を含み、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４９に示されるアミノ酸配列からなる。

【0091】

いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、ヒトＣＤ４０におけるエピトープを特異的に認識する。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、ヒト以外の他の種のＣＤ４０と交差反応する。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、ヒトＣＤ４０に対して完全に特異的であり、他の非ヒト種とは交差反応しない。

【0092】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、ＣＤ４０タンパク質（またはそのフラグメント）の少なくとも１つの対立遺伝子変異体と交差反応する。いくつかの実施例において、対立遺伝子変異体は、天然に存在するＣＤ４０タンパク質（またはそのフラグメント）と比較して、多くとも３０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、または３０個）のアミノ酸置換（例えば、保存的置換）を有する。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、ＣＤ４０タンパク質（またはそのフラグメント）の任意の対立遺伝子変異体と交差反応しない。

【0093】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、ＣＤ４０タンパク質の少なくとも１つの種間変異体と交差反応する。いくつかの実施例において、例えば、ＣＤ４０タンパク質（またはそのフラグメント）は、ヒトＣＤ４０であり、かつＣＤ４０タンパク質（またはそのフラグメント）の種間変異体は、カニクイザル中の変異体である。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、ＣＤ４０タンパク質の任意の種間変異体と交差反応しない。

【0094】

いくつかの実施例において、本明細書に記載の任意の抗ＣＤ４０抗体は、抗体重鎖定常領域と抗体軽鎖定常領域とを含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ１型の重鎖定常領域を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ２型の重鎖定常領域を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ３型の重鎖定常領域を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ４型の重鎖定常領域を含む。いくつかの実施例において、前記重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含む（…からなる、またはほぼ…からなることを含む）。いくつかの実施例において、前記重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含む（…からなる、またはほぼ…からなることを含む）。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、κ軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施例において、前記軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含む（…からなる、またはほぼ…からなることを含む）。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、λ軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施例において、前記軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含む（…からなる、またはほぼ…からなることを含む）。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、抗体重鎖可変ドメインと抗体軽鎖可変ドメインとを含む。

【0095】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）および軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含み、前記Ｖ_Ｈは、重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１は、ＧＹＸ_１ＶＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１）を含み、Ｘ_１は、Ｌ、Ｔ、またはＶであり、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、Ｘ_１ＩＸ_２ＰＸ_３Ｘ_４ＧＸ_５ＴＸ_６ＹＮＱＫＦＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８２）を含み、Ｘ_１は、Ｌ、またはＭであり、Ｘ_２は、Ａ、Ｎ、またはＶであり、Ｘ_３は、Ｅ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、またはＹであり、Ｘ_４は、Ｈ、Ｎ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ_５は、Ｇ、またはＲであり、Ｘ_６は、Ａ、Ｓ、Ｔ、またはＷであり、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、ＳＸ_１Ｘ_２Ｘ_３Ｘ_４ＰＹＡＸ_５ＤＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３）を含み、Ｘ_１は、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ_２は、Ｗ、またはＹであり、Ｘ_３は、Ｓ、またはＶであり、Ｘ_４は、Ｄ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｔ、またはＶであり、Ｘ_５は、Ａ、Ｇ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、またはＳであり、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、ＫＡＳＱＮＶ_ＨＴＸ_１ＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４）を含み、Ｘ_１は、Ａ、Ｈ、Ｎ、またはＲであり、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、ＬＸ_１ＳＤＲＲＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５）を含み、Ｘ_１は、Ａ、またはＲであり、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、ＬＱＸ_１ＷＸ_２Ｘ_３ＰＬＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６）を含み、Ｘ_１は、Ａ、またはＨであり、Ｘ_２は、Ｎ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ_３は、Ａ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、またはＹである。

【0096】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１－３のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１－３のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９－２６のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９－２６のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２－５２のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２－５２のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含む。

【0097】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１－３のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９－２６のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２－５２のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む。

【0098】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８－６１のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８－６１のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６５－６６のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６５－６６のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７０－７７のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７０－７７のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含む。

【0099】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８－６１のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６５－６６のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７０－７７のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む。

【0100】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１－３のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１－３のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９－２６のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９－２６のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２－５２のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２－５２のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８－６１のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８－６１のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６５－６６のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６５－６６のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７０－７７のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７０－７７のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含む。

【0101】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１－３のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９－２６のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２－５２のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８－６１のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６５－６６のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７０－７７のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む。

【0102】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。

【0103】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含む。

【0104】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。

【0105】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含む。

【0106】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。

【0107】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含む。

【0108】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。

【0109】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３を含む。

【0110】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。

【0111】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含む。

【0112】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。

【0113】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含む。

【0114】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。

【0115】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含む。

【0116】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。

【0117】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１を含む。

【0118】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。

【0119】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１を含む。

【0120】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１－３、９－２６、および３２－５２のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約５つのアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１－３、９－２６、および３２－５２のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８－６１、６５－６６、および７０－７７のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約５つのアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８－６１、６５－６６、および７０－７７のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１－３、９－２６、および３２－５２のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８－６１、６５－６６、および７０－７７のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む。

【0121】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１、９、および３２を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８、６５、および７０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１、９、および３２を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８、６５、および７０を含む。

【0122】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１、１０、および３２を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５９、６５、および７０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１、１０、および３２を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５９、６５、および７０を含む。

【0123】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１、１３、および３４を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５９、６５、および７０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１、１３、および３４を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５９、６５、および７０を含む。

【0124】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１、１５、および３７を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５９、６５、および７３を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１、１５、および３７を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５９、６５、および７３を含む。

【0125】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１、２０、および４２を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５９、６５、および７０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１、２０、および４２を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５９、６５、および７０を含む。

【0126】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１、１４、および４３を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５９、６５、および７０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１、１４、および４３を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５９、６５、および７０を含む。

【0127】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１、１５、および５１を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５９、６５、および７０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１、１５、および５１を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５９、６５、および７０を含む。

【0128】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１、１１、および４８を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５９、６５、および７１を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１、１１、および４８を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５９、６５、および７１を含む。

【0129】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１、１８、および４７を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５９、６５、および７１を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１、１８、および４７を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５９、６５、および７１を含む。

【0130】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８７－１１９のいずれかのアミノ酸配列に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２６－１３８のいずれかのアミノ酸配列に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む。

【0131】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７における、１つ、２つ、または３つのＨＣ－ＣＤＲｓを含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８における、１つ、２つ、または３つのＨＣ－ＣＤＲｓを含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９における、１つ、２つ、または３つのＨＣ－ＣＤＲｓを含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４における、１つ、２つ、または３つのＨＣ－ＣＤＲｓを含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６における、１つ、２つ、または３つのＨＣ－ＣＤＲｓを含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１における、１つ、２つ、または３つのＨＣ－ＣＤＲｓを含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０における、１つ、２つ、または３つのＨＣ－ＣＤＲｓを含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４における、１つ、２つ、または３つのＨＣ－ＣＤＲｓを含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５における、１つ、２つ、または３つのＨＣ－ＣＤＲｓを含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７における、１つ、２つ、または３つのＨＣ－ＣＤＲｓを含む。

【0132】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６における、１つ、２つ、または３つのＬＣ－ＣＤＲｓを含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７における、１つ、２つ、または３つのＬＣ－ＣＤＲｓを含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８における、１つ、２つ、または３つのＬＣ－ＣＤＲｓを含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９における、１つ、２つ、または３つのＬＣ－ＣＤＲｓを含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２における、１つ、２つ、または３つのＬＣ－ＣＤＲｓを含む。

【0133】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む。

【0134】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む。

【0135】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む。

【0136】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む。

【0137】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む。

【0138】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む。

【0139】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む。

【0140】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む。

【0141】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む。

【0142】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む。

【0143】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８７－１１９のいずれかに示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８７－１１９のいずれかに示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２６－１３８のいずれかに示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２６－１３８のいずれかに示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８７－１１９のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２６－１３８のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む。

【0144】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６を含む。

【0145】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７を含む。

【0146】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８を含む。

【0147】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８を含む。

【0148】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２を含む。

【0149】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８を含む。

【0150】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８を含む。

【0151】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８を含む。

【0152】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９を含む。

【0153】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９を含む。

【0154】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。

【0155】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８を含む。

【0156】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：４、２７、および５３を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６２、６７、および７８を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：４、２７、および５３を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６２、６７、および７８を含む。

【0157】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０における、１つ、２つ、または３つのＨＣ－ＣＤＲｓを含む。

【0158】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９における、１つ、２つ、または３つのＬＣ－ＣＤＲｓを含む。

【0159】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む。

【0160】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９を含む。

【0161】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。

【0162】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８を含む。

【0163】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５、２７、および５４を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６２、６７、および７８を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５、２７、および５４を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６２、６７、および７８を含む。

【0164】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１における、１つ、２つ、または３つのＨＣ－ＣＤＲｓを含む。

【0165】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０における、１つ、２つ、または３つのＬＣ－ＣＤＲｓを含む。

【0166】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む。

【0167】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０を含む。

【0168】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。

【0169】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９を含む。

【0170】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６、２８、および５５を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６３、６８、および７９を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６、２８、および５５を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６３、６８、および７９を含む。

【0171】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２における、１つ、２つ、または３つのＨＣ－ＣＤＲｓを含む。

【0172】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１における、１つ、２つ、または３つのＬＣ－ＣＤＲｓを含む。

【0173】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む。

【0174】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１を含む。

【0175】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。

【0176】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０を含む。

【0177】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７、２９、および５６を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６４、６９、および８０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７、２９、および５６を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６４、６９、および８０を含む。

【0178】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３における、１つ、２つ、または３つのＨＣ－ＣＤＲｓを含む。

【0179】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２における、１つ、２つ、または３つのＬＣ－ＣＤＲｓを含む。

【0180】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む。

【0181】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２を含む。

【0182】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。

【0183】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０を含む。

【0184】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８、３０、および５７を含み、または前記Ｖ_Ｈの変異体を含み、前記変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６２、６７、および８０を含み、または前記Ｖ_Ｌの変異体を含み、前記変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８、３０、および５７を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６２、６７、および８０を含む。

【0185】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４における、１つ、２つ、または３つのＨＣ－ＣＤＲｓを含む。

【0186】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３における、１つ、２つ、または３つのＬＣ－ＣＤＲｓを含む。

【0187】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む。

【0188】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３を含む。

【0189】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。

【0190】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９を含む。

【0191】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：４、３１、および５３を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６２、６８、および７９を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体は、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：４、３１、および５３を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６２、６８、および７９を含む。

【0192】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｈを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５における、１つ、２つ、または３つのＨＣ－ＣＤＲｓを含む。

【0193】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４における、１つ、２つ、または３つのＬＣ－ＣＤＲｓを含む。

【0194】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５に示されるＶ_Ｈに含まれるＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４に示されるＶ_Ｌに含まれるＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含む。

【0195】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４を含む。

【0196】

いくつかの実施例において、上記アミノ酸置換は、本明細書の表４に示す「例示的な置換」に限定される。いくつかの実施例において、アミノ酸置換は、本明細書の表４に示す「好ましい置換」に限定される。

【0197】

いくつかの実施例において、機能的エピトープは、複合アラニンスキャンによって解析することができる。このプロセスでは、複合アラニンスキャン技術は、ＣＤ４０タンパク質における、抗ＣＤ４０抗体との相互作用に必要なアミノ酸を同定することに用いられる。いくつかの実施例において、当該エピトープは、立体構造であり、同時に、ＣＤ４０タンパク質に結合した抗ＣＤ４０抗体の結晶構造を用いてエピトープを同定することができる。

【0198】

いくつかの実施例において、本発明は、本明細書に記載のいずれかの抗ＣＤ４０抗体と競合的にＣＤ４０に結合する抗体を提供する。いくつかの実施例において、本明細書に記載のいずれかの抗ＣＤ４０抗体と競合的にＣＤ４０上のエピトープに結合することができる抗体を提供する。いくつかの実施例において、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含む抗ＣＤ４０抗体分子と同じエピトープに結合する抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８７－１２５のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２６－１４４のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施例において、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含む抗ＣＤ４０抗体と競合的にＣＤ４０に結合する抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８７－１２５のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２６－１４４のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む。

【0199】

いくつかの実施例において、競合実験によって本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体と競合的にＣＤ４０に結合するモノクローナル抗体を同定することができる。競合試験は、同じもしくは空間的に重なるエピトープを認識すること、または１つの抗体が別の抗体と抗原との結合を競合的に阻害することにより、２つの抗体が同じエピトープに結合しているかどうかを決定することができる。いくつかの実施例において、この競合的抗体は、本明細書に記載の抗体と同じエピトープに結合する。いくつかの例示的な競争実験には、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．）に記載されている従来の実験が含まれているが、これらに限定されない。抗体が結合するエピトープを解析するための詳細な例示的方法は、Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）「Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，」ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．６６（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｔｏｗａ、Ｎ．Ｊ．）に記載されている通りである。いくつかの実施例において、各抗体が他一つの抗体結合の５０％以上を遮断する場合、同じエピトープに結合すると呼ばれる。いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体と競合する抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、または完全ヒト抗体である。

【0200】

例示的な抗ＣＤ４０抗体配列は、表２、および表３に示し、Ｋａｂａｔ定義方式にしたがってＣＤＲ番号を付けた。当業者は、ＣＤＲの位置を予測し、抗体の軽、重鎖可変領域を定めるために、複数の既知のアルゴリズム（Ｋａｂａｔ定義方式）があることを認識するであろう。本明細書に記載の抗体のＣＤＲｓ、Ｖ_Ｈ、および／またはＶ_Ｌ配列を含むが、予測アルゴリズムに基づき、下表に例示されている抗体ではないものも本発明の範囲内にある。

【0201】

【表2】

【0202】

【表3】

【0203】

ＣＤ４０
ＣＤ４０は、４５－５０ｋＤであるＩ型膜タンパク質であり、ＴＮＦＲスーパーファミリーのメンバーの１つでもある。ＣＤ４０は、抗原提示細胞（例えば、Ｂ細胞、樹状細胞（ＤＣ）、マクロファージ、および単球）だけでなく、例えば、上皮、内皮、および間質細胞（線維芽細胞、筋線維芽細胞、滑膜細胞、星状細胞など）、血小板、ならびに腫瘍細胞などの非免疫細胞で発現される（Ｓｃｈｏｎｂｅｃｋ，Ｕ，ａｎｄ Ｐ Ｌｉｂｂｙ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｌｉｆｅ ｓｃｉｅｎｃｅｓ：ＣＭＬＳ ｖｏｌ．５８，１（２００１）：４－４３）。ＣＤ４０分子は、膜貫通シグナル伝達因子として、細胞内で細胞内キナーゼと転写因子の活性化を引き起こし、細胞と体液適応免疫の開始および発展を含む広範な分子および細胞プロセスの調節に関与している。ＣＤ４０の細胞内ドメインに固有のキナーゼ活性が欠如しているため、そのシグナルは、主にＴＮＦ受容体関連因子（ＴＲＡＦ）ファミリーのアダプタータンパク質のリガンド依存性動員により伝達される。ＴＲＡＦは、ＣＤ４０を細胞内シグナル伝達成分にカップリングさせるだけでなく、このシグナル複合体をＣＤ４０から分離し、細胞質に放出し、Ｅ３ユビキチンリガーゼとして近位タンパク質キナーゼを活性化させる。ＴＲＡＦは、細胞外シグナル調節タンパク質キナーゼ（ＥＲＫ）、ｃ－Ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、およびｐ３８ ＭＡＰＫ、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）カスケード、転写因子核因子－ｋＢ（ＮＦ－ｋＢ）、ならびにシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）を含むマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路を活性化することができる（Ｌｏｓｋｏｇ，Ａｎｇｅｌｉｃａ Ｓ Ｉ，ａｎｄ Ａｒｉｓｔｉｄｅｓ Ｇ Ｅｌｉｏｐｏｕｌｏｓ．Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．２１，５（２００９）：３０１－７；ａｎｄ Ｍａｔｓｕｚａｗａ，Ａｔｓｕｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）ｖｏｌ．３２１，５８８９（２００８）：６６３－８）。これらの経路は、相乗的に作用し、細胞タイプおよび微小環境依存性の形態でＣＤ４０活性を調節する。

【0204】

ＣＤ４０とＣＤ４０Ｌとの相互作用は、細胞ストレス関連遺伝子の発現、ならびにＢ細胞の活性化（免疫グロブリンのクラススイッチ、胚中心の形成、およびサイトカインの産生）を含む複数の免疫応答を引き起こす（Ｂｅｌｋｈｉｒ，Ｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．７９，１（２０１４）：３７－４２；ａｎｄ Ｂｅｎｓｉｎｇｅｒ，Ｗｉｌｌｉａｍ ｅｔ ａｌ．Ｂｒｉｔｉｓｈ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．１５９，１（２０１２）：５８－６６）。ＣＤ４０－ＣＤ４０Ｌの相互作用は、Ｔ細胞の活性化、慢性炎性病症における炎症反応関連の表面分子およびサイトカインの発現の上方調節においても重要な役割を果たしている。これらのサイトカインには、インターロイキン（ＩＬ）－２、ＩＬ－１２、ＴＮＦ－α、インターフェロン（ＩＦＮ）－α、ならびにＩＬ－１、およびＩＬ－６が含まれている（Ｓｉｄｉｒｏｐｏｕｌｏｓ，Ｐ Ｉ，ａｎｄ Ｄ Ｔ Ｂｏｕｍｐａｓ．Ｌｕｐｕｓ ｖｏｌ．１３，５（２００４）：３９１－７）。

【0205】

Ｂ細胞とＴ細胞との間の共刺激分子としてのＣＤ４０－ＣＤ４０Ｌの重要な役割を考慮して、炎症または自己免疫疾患（例えば、乾癬、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ならびに関節リウマチ（ＲＡ）、糖尿病、および免疫拒絶反応）におけるＣＤ４０－ＣＤ４０Ｌアンタゴニストの役割に関心が寄せられている。

【0206】

ＣＤ４０Ｌ
ＣＤ４０Ｌは、３２－３９ｋＤａであるＩＩ型膜貫通タンパク質であり、ＴＮＦリガンドスーパーファミリー（ＴＮＦ、リンパ毒素、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０Ｌ、およびＦａｓＬを含むＴＮＦＳＦ）のメンバーの１つでもある。ＣＤ４０Ｌは、活性化ＣＤ４^＋Ｔ細胞、ならびに活性化Ｂ細胞および血小板によって発現されるが、炎症条件下では、単球、ナチュラルキラー細胞、肥満細胞、および好塩基球の可変発現も誘導できる（Ｅｌｇｕｅｔａ，Ｒａｕｌ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ｖｏｌ．２２９、１（２００９）：１５２－７２）。可溶形態のＣＤ４０Ｌ（ｓＣＤ４０Ｌ）は、膜貫通形態に類似した生物活性を示し、ＣＤ４０Ｌ／ＣＤ４０シグナルカスケード反応をトリガーすることが報告されている。

【0207】

したがって、ＣＤ４０とＣＤ４０Ｌの結合を中和することは、ＣＤ４０－ＣＤ４０Ｌ経路によって媒介される疾患および症状の治療法となる可能性がある。

【0208】

全長抗ＣＤ４０抗体
いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、全長抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施例において、前記全長抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、またはＩｇＭである。いくつかの実施例において、前記全長抗ＣＤ４０抗体は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、またはその変異体の定常領域であるＩｇＧ定常領域を含む。いくつかの実施例において、前記全長抗ＣＤ４０抗体は、λ軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施例において、前記全長抗ＣＤ４０抗体は、κ軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施例において、前記全長抗ＣＤ４０抗体は、全長のヒト抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施例において、前記全長抗ＣＤ４０抗体は、マウス免疫グロブリンＦｃ配列を含む。いくつかの実施例において、前記全長抗ＣＤ４０抗体は、改変された、または他の方法で改変されたＦｃ配列を含むことにより、増強された抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）と補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）のエフェクター機能を有する。

【0209】

そのため、例えば、いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ＣＤ４０に特異的に結合する。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0210】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ２定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ＣＤ４０に特異的に結合する。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ２は、ヒトＩｇＧ２である。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0211】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ３定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ＣＤ４０に特異的に結合する。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ３は、ヒトＩｇＧ３である。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0212】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ＣＤ４０に特異的に結合する。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0213】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１－８のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１－８のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９－３１のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９－３１のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２－５７のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２－５７のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８－６４のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８－６４のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６５－６９のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６５－６９のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７０－８０のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７０－８０のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0214】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ２定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１－８のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１－８のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９－３１のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９－３１のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２－５７のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２－５７のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８－６４のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８－６４のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６５－６９のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６５－６９のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７０－８０のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７０－８０のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ２は、ヒトＩｇＧ２である。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0215】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ３定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１－８のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１－８のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９－３１のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９－３１のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２－５７のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２－５７のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８－６４のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８－６４のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６５－６９のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６５－６９のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７０－８０のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７０－８０のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ３は、ヒトＩｇＧ３である。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0216】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１－８のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１－８のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９－３１のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９－３１のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２－５７のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２－５７のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８－６４のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８－６４のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６５－６９のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６５－６９のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７０－８０のいずれかに示されるアミノ酸配列または多くとも約３つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）のアミノ酸の置換を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７０－８０のいずれかに示されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0217】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、もしくは前記重鎖可変ドメインの変異体を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１－８のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９－３１のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２－５７のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記重鎖可変ドメインの変異体のＨＣ－ＣＤＲ配列は、多くとも約５つ（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ）のアミノ酸の置換を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、もしくは前記軽鎖可変ドメインの変異体を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８－６４のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６５－６９のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７０－８０のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変ドメインの変異体のＬＣ－ＣＤＲ配列は、多くとも約５つ（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ）のアミノ酸の置換を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0218】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、もしくは前記重鎖可変ドメインの変異体を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１－８のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９－３１のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２－５７のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記重鎖可変ドメインの変異体のＨＣ－ＣＤＲ配列は、多くとも約５つ（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ）のアミノ酸の置換を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、もしくは前記軽鎖可変ドメインの変異体を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８－６４のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６５－６９のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７０－８０のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変ドメインの変異体のＬＣ－ＣＤＲ配列は、多くとも約５つ（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ）のアミノ酸の置換を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0219】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１－８のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９－３１のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２－５７のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８－６４のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６５－６９のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７０－８０のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0220】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１－８のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９－３１のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２－５７のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８－６４のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６５－６９のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７０－８０のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0221】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0222】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0223】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0224】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0225】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0226】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0227】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0228】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0229】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0230】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0231】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0232】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0233】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0234】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0235】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0236】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0237】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0238】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0239】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0240】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0241】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0242】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0243】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0244】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0245】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。

【0246】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0247】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0248】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0249】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0250】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、ａ）重鎖可変ドメインおよびｂ）軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0251】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）および軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含み、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８７－１２５のいずれかに示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８７－１２５のいずれかに示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２６－１４４のいずれかに示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２６－１４４のいずれかに示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0252】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ２定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）および軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含み、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８７－１２５のいずれかに示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８７－１２５のいずれかに示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２６－１４４のいずれかに示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２６－１４４のいずれかに示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ２は、ヒトＩｇＧ２である。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0253】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ３定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）および軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含み、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８７－１２５のいずれかに示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８７－１２５のいずれかに示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２６－１４４のいずれかに示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２６－１４４のいずれかに示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ３は、ヒトＩｇＧ３である。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0254】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）および軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含み、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８７－１２５のいずれかに示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８７－１２５のいずれかに示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２６－１４４のいずれかに示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２６－１４４のいずれかに示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0255】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）および軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含み、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８７－１２５のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２６－１４４のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0256】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）および軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含み、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８７－１２５のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２６－１４４のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0257】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0258】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0259】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0260】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0261】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0262】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0263】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0264】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0265】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0266】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0267】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0268】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0269】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0270】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0271】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0272】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ１定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0273】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0274】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0275】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0276】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0277】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0278】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0279】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0280】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0281】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0282】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0283】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0284】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0285】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0286】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0287】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0288】

いくつかの実施例において、ＩｇＧ４定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなり、および、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0289】

結合親和性
結合親和性は、Ｋｄ、Ｋｏｆｆ、Ｋｏｎ、またはＫａで表される。本明細書で使用されているように、Ｋｏｆｆという用語は、抗体が抗原／抗体複合体から解離する速度定数を指し、動力学的選別装置によって測定される。Ｋｏｎという用語は、抗体が抗原に結合して抗原／抗体複合体を形成する結合速度定数を指す。本明細書で用いられる平衡解離定数Ｋｄは、特定の抗体と抗原の相互作用時の解離定数を指し、抗体分子溶液中で抗原がすべての抗体結合部位の半分を占め、かつ平衡状態に達するのに必要な抗原濃度を指し、Ｋｏｆｆ／Ｋｏｎに等しい。Ｋｄの測定では、すべての結合分子が溶液中に存在すると仮定される。抗体が細胞壁に結合する場合、例えば酵母の表現型において、対応する平衡解離速度定数は、Ｋｄの良好な近似値であるＥＣ_５０で表される。親和結合定数Ｋａは、解離定数Ｋｄの逆数である。

【0290】

解離定数（Ｋｄ）は、抗体部分と抗原との親和性を示す指標として使用される。例えば、Ｓｃａｔｃｈａｒｄ法により各種の標識物が標識された抗体、およびＢｉａｃｏｒｅ機器（Ａｍｅｒｓｈｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製）を用いて簡易分析を行い、ユーザーマニュアルまたは付属の試薬キットにしたがって、表面プラズモン共鳴により生体分子間の相互作用を分析することができる。これらの方法を用いて得られたＫｄ値は、単位Ｍで表される。標的に特異的に結合する抗体は、例えば、≦１０^－７Ｍ、≦１０^－８Ｍ、≦１０^－９Ｍ、≦１０^－１０Ｍ、≦１０^－１１Ｍ、≦１０^－１２Ｍ、または≦１０^－１３ＭのＫｄ値を有する可能性がある。

【0291】

抗体の結合特異性は、当技術分野で知られている方法で実験を行って測定することができる。これらの方法は、Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｓ、ＥＬＩＳＡ－、ＲＩＡ－、ＥＣＬ－、ＩＲＭＡ－、ＥＩＡ－、ＢＩＡｃｏｒｅテスト、およびペプチドスキャニングなどを含むが、これらに限定されない。

【0292】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、ＣＤ４０標的に特異的に結合し、そのＫｄ値は、１０^－７Ｍ～１０^－１３Ｍ（例えば、１０^－７Ｍ～１０^－１３Ｍ、１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ、または１０^－１０Ｍ～１０^－１２Ｍ）である。したがって、いくつかの実施例において、抗ＣＤ４０抗体とＣＤ４０との間の結合のＫｄ値は、１０^－７Ｍ～１０^－１３Ｍ、１×１０^－７Ｍ～５×１０^－１３Ｍ、１０^－７Ｍ～１０^－１２Ｍ、１０^－７Ｍ～１０^－１１Ｍ、１０^－７Ｍ～１０^－１０Ｍ、１０^－７Ｍ～１０^－９Ｍ、１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、１×１０^－８Ｍ～５×１０^－１３Ｍ、１０^－８Ｍ～１０^－１２Ｍ、１０^－８Ｍ～１０^－１１Ｍ、１０^－８Ｍ～１０^－１０Ｍ、１０^－８Ｍ～１０^－９Ｍ、５×１０^－９Ｍ～１×１０^－１３Ｍ、５×１０^－９Ｍ～１×１０^－１２Ｍ、５×１０^－９Ｍ～１×１０^－１１Ｍ、５×１０^－９Ｍ～１×１０^－１０Ｍ、１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ、１０^－９Ｍ～１０^－１２Ｍ、１０^－９Ｍ～１０^－１１Ｍ、１０^－９Ｍ～１０^－１０Ｍ、５×１０^－１０Ｍ～１×１０^－１３Ｍ、５×１０^－１０Ｍ～１×１０^－１２Ｍ、５×１０^－１０Ｍ～１×１０^－１１Ｍ、１０^－１０Ｍ～１０^－１３Ｍ、１×１０^－１０Ｍ～５×１０^－１３Ｍ、１×１０^－１０Ｍ～１×１０^－１２Ｍ、１×１０^－１０Ｍ～５×１０^－１２Ｍ、１×１０^－１０Ｍ～１×１０^－１１Ｍ、１０^－１１Ｍ～１０^－１３Ｍ、１×１０^－１１Ｍ～５×１０^－１３Ｍ、１０^－１１Ｍ～１０^－１２Ｍ、または１０^－１２Ｍ～１０^－１３Ｍである。いくつかの実施例において、抗ＣＤ４０抗体とＣＤ４０との間の結合のＫｄ値は、１０^－７Ｍ～１０^－１３Ｍである。

【0293】

いくつかの実施例において、抗ＣＤ４０抗体と非標的との間の結合のＫｄ値は、抗ＣＤ４０抗体と標的とのＫｄ値よりも高く、また、本明細書で引用されるいくつかの実施例において、抗ＣＤ４０抗体と標的（例えば、ＣＤ４０）との結合親和性は、抗ＣＤ４０抗体と非標的との結合親和性よりも高い。いくつかの実施例において、非標的は、非ＣＤ４０抗原を指す。いくつかの実施例において、抗ＣＤ４０抗体（ＣＤ４０に対して）と非ＣＤ４０標的との結合のＫｄ値の間には、少なくとも１０倍、例えば１０～１００倍、１００～１０００倍、１０^３～１０^４倍、１０^４～１０^５倍、１０^５～１０^６倍、１０^６～１０^７倍、１０^７～１０^８倍、１０^８～１０^９倍、１０^９～１０^１０倍、１０^１０～１０^１１倍、または１０^１１～１０^１２倍の差がある。

【0294】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体と非標的との結合のＫｄ値は、１０^－１Ｍ～１０^－６Ｍ（例えば、１０^－１Ｍ～１０^－６Ｍ、１０^－１Ｍ～１０^－５Ｍ、または１０^－２Ｍ～１０^－４Ｍ）である。いくつかの実施例において、前記非標的は、非ＣＤ４０抗原を指す。したがって、いくつかの実施例において、抗ＣＤ４０抗体と非ＣＤ４０標的との間の結合のＫｄ値は、１０^－１Ｍ～１０^－６Ｍ、１×１０^－１Ｍ～５×１０^－６Ｍ、１０^－１Ｍ～１０^－５Ｍ、１×１０^－１Ｍ～５×１０^－５Ｍ、１０^－１Ｍ～１０^－４Ｍ、１×１０^－１Ｍ～５×１０^－４Ｍ、１０^－１Ｍ～１０^－３Ｍ、１×１０^－１Ｍ～５×１０^－３Ｍ、１０^－１Ｍ～１０^－２Ｍ、１０^－２Ｍ～１０^－６Ｍ、１×１０^－２Ｍ～５×１０^－６Ｍ、１０^－２Ｍ～１０^－５Ｍ、１×１０^－２Ｍ～５×１０^－５Ｍ、１０^－２Ｍ～１０^－４Ｍ、１×１０^－２Ｍ～５×１０^－４Ｍ、１０^－２Ｍ～１０^－３Ｍ、１０^－３Ｍ～１０^－６Ｍ、１×１０^－３Ｍ～５×１０^－６Ｍ、１０^－３Ｍ～１０^－５Ｍ、１×１０^－３Ｍ～５×１０^－５Ｍ、１０^－３Ｍ～１０^－４Ｍ、１０^－４Ｍ～１０^－６Ｍ、１×１０^－４Ｍ～５×１０^－６Ｍ、１０^－４Ｍ～１０^－５Ｍ、または１０^－５Ｍ～１０^－６Ｍである。

【0295】

いくつかの実施例において、抗ＣＤ４０抗体が高い結合親和性でＣＤ４０標的を特異的に認識し、低い結合親和性で非標的に結合することに言及すると、前記抗ＣＤ４０抗体とＣＤ４０標的との結合のＫｄ値は、１０^－７Ｍ～１０^－１３Ｍ（例えば、１０^－７Ｍ～１０^－１３Ｍ、１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ、または１０^－１０Ｍ～１０^－１２Ｍ）であり、かつ非標的との結合のＫｄ値は、１０^－１Ｍ～１０^－６Ｍ（例えば、１０^－１Ｍ～１０^－６Ｍ、１０^－１Ｍ～１０^－５Ｍ、または１０^－２Ｍ～１０^－４Ｍ）である。

【0296】

いくつかの実施例において、抗ＣＤ４０抗体がＣＤ４０を特異的に認識することに言及すると、前記抗ＣＤ４０抗体の結合親和性を、対照抗ＣＤ４０抗体（例えば、ＡＳＫＰ１２４０）の結合親和性と比較する。いくつかの実施例において、対照抗ＣＤ４０抗体とＣＤ４０との間の結合のＫｄ値は、本明細書に記載されている抗ＣＤ４０抗体とＣＤ４０との間の結合のＫｄ値の少なくとも２倍、例えば２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１０～１００倍、１００～１００倍、１０^３～１０^４倍であり得る。

【0297】

核酸
抗ＣＤ４０抗体をコードする核酸分子も本発明の検討対象である。いくつかの実施例において、本明細書に記載の全長抗ＣＤ４０抗体のいずれかを含む全長抗ＣＤ４０抗体をコードする１種類の核酸（または１セットの核酸）が提供される。いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体の核酸（または１セットの核酸）は、ポリペプチドタグをコードする核酸配列（例えば、タンパク質精製タグ、Ｈｉｓタグ、ＨＡタグ）を含むこともできる。

【0298】

同時に、本明細書では、抗ＣＤ４０抗体を含む単離された宿主細胞、抗ＣＤ４０抗体ポリペプチド成分をコードする単離された核酸、または本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体ポリペプチド成分をコードする核酸を含むベクターも考慮される。

【0299】

本発明には、これらの核酸配列の変異体も含まれている。例えば、変異体は、少なくとも中程度のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で本発明の抗ＣＤ４０抗体をコードする核酸配列とハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む。

【0300】

本発明は、同時に、本発明における核酸配列を挿入することができるベクターも提供する。

【0301】

簡単に言えば、抗ＣＤ４０抗体をコードする天然または合成の核酸を適切な発現ベクターに挿入することにより、核酸を例えばプロモーター（例えば、リンパ球特異的プロモーター）および３’非翻訳領域（ＵＴＲ）を含む５’および３’末端調節エレメント（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｅｌｅｍｅｎｔｓ）に作動可能に連結させ、抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長の抗ＣＤ４０抗体）を発現できる。前記ベクターは、真核宿主細胞における複製および組み込みに適用することができる。典型的なクローニングおよび発現ベクターは、標的核酸配列の発現を調節する転写および翻訳ターミネーター、開始配列およびプロモーターを含む。

【0302】

本明細書に記載の核酸は、標準的な遺伝子送達案を使用することにより、核酸免疫および遺伝子治療に用いられる。核酸送達方法は、当技術分野で知られている。例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏｓ．５，３９９，３４６、５，５８０，８５９、および５，５８９，４６６を参照し、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。いくつかの実施例において、本発明は、遺伝子治療ベクターも提供する。

【0303】

核酸は、多くのタイプのベクターにクローニングすることができる。例えば、ベクターに核酸をクローニングすることができ、前記ベクターは、プラスミド、ファージ、ファージ誘導体、動物ウイルス、およびコスミドを含むが、これらに限定されない。特に興味深いベクターには、発現ベクター、複製ベクター、プローブ生成ベクター、および配列決定ベクターが含まれている。

【0304】

また、発現ベクターは、ウイルスベクターの形態で細胞に提供することができる。ウイルスベクター技術は、当技術分野で周知であり、例えば、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｓａｍｂｒｏｏｋ（２０１３，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、およびその他のウイルス学または分子生物学のハンドブックに記載されている。ベクターとして用いられるウイルスは、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、およびレンチウイルスを含むが、これらに限定されない。一般的に、適切なベクターは、少なくとも１つの生物において作用する複製起点、プロモーター配列、便利な制限エンドヌクレアーゼ部位、および１つまたは複数の選択マーカーを含む（例えば、ＷＯ ０１／９６５８４；ＷＯ ０１／２９０５８；およびＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，３２６，１９３参照）。

【0305】

哺乳動物細胞に遺伝子を導入するめに、ウイルスに基づく多くのシステムが開発されてきた。例えば、レトロウイルスは、遺伝子送達システムに便利なプラットフォームを提供する。当技術分野で公知の技術を適用して、選択された遺伝子をベクターに挿入し、レトロウイルス粒子にパッケージングすることができる。その後、組換えウイルスを単離し、被験者の細胞にインビボまたはインビトロで送達する。多くのレトロウイルスシステムは、当技術分野で知られている。いくつかの実施例において、アデノウイルスベクターが使用される。多くのアデノウイルスベクターは、当技術分野で知られている。いくつかの実施例において、レンチウイルスベクターが使用される。例えば、レンチウイルスなどのレトロウイルスに由来するベクターは、それらが導入された遺伝子の長期的で安定な組み込みおよび次の世代の細胞中での増殖を可能にするため、長期的な遺伝子導入を達成するための適切なツールである。レンチウイルスベクターは、例えば、肝細胞などの非分裂細胞に形質導入することができるため、例えば、マウス白血病ウイルスなどの腫瘍に由来するレトロウイルスに比べて、さらなる利点を有する。同時に、低免疫原性というさらなるの利点もある。

【0306】

例えば、エンハンサーなどの他のプロモーターエレメントは、転写開始周波数を調節する。一般的に、これらは、開始位置の上流３０～１１０ｂｐに位置するが、最近では多くのプロモーターが開始位置の下流の機能エレメントも含むことが分かっている。プロモーターエレメント間の間隔は、通常柔軟であるため、エレメント同士の位置が入れ替わりまたは移動しても、プロモーターの機能は維持される。チミジンキナーゼ（ｔｋ）プロモーターにおいて、プロモーターエレメント間の間隔が５０ｂｐまで増加した場合にのみ、活性が低下し始める。

【0307】

適切なプロモーターの一例は、前初期サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター配列である。このプロモーター配列は、とても強い構成的プロモーター配列であり、任意の作動可能に連結されているポリヌクレオチド配列の高レベル発現を駆動することができる。適切なプロモーターの別の例は、伸長因子１α（ＥＦ－１α）プロモーターである。しかしながら、他の構成的プロモーターを用いることができ、前記他の構成的プロモーターは、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）初期プロモーター、マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）、ヒト免疫不全ウイルス長末端反復配列（ＨＩＶ－ＬＴＲ）プロモーター、ＭｏＭＬＶプロモーター、鳥類白血病ウイルスプロモーター、Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒウイルス前初期プロモーター、ラウス肉腫ウイルスプロモーター、およびヒト遺伝子プロモーターを含むが、これらに限定されなく、前記ヒト遺伝子プロモーターは、例えば、アクチンプロモーター、ミオシンプロモーター、ヘモグロビンプロモーター、およびクレアチンキナーゼプロモーターを含むが、これらに限定されない。また、本発明を構成的プロモーターのみの使用に限定すべきではなく、誘導型プロモーターも本発明が考慮している部分である。誘導型プロモーターの使用は、１種の分子スイッチを提供し、この発現が必要となる場合、作動可能に連結されているポリヌクレオチド配列の発現を開始し、必要でない場合、発現を停止することができる。誘導型プロモーターは、メタロチオネインプロモーター、グルココルチコイドプロモーター、プロゲステロンプロモーター、およびテトラサイクリンプロモーターを含むが、これらに限定されない。

【0308】

いくつかの実施例において、抗ＣＤ４０抗体の発現は、誘導可能である。いくつかの実施例において、抗ＣＤ４０抗体をコードする核酸配列は、本明細書に記載のいずれかの誘導型プロモーターを含む誘導型プロモーターに作動可能に連結されている。

【0309】

誘導型プロモーター
誘導型プロモーターの使用は、分子スイッチを提供し、発現が必要となる場合、作動可能に連結されているポリヌクレオチド配列の発現を開始し、必要でない場合、発現を停止することができる。真核細胞に適した例示的な誘導型プロモーターは、ホルモン調節エレメント（ｈｏｒｍｏｎｅ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｅｌｅｍｅｎｔ、例えば、Ｍａｄｅｒ，Ｓ．ａｎｄ Ｗｈｉｔｅ，Ｊ．Ｈ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５６０３－５６０７参照）、合成リガンド調節エレメント（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｌｉｇａｎｄ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｅｌｅｍｅｎｔ、Ｓｐｅｎｃｅｒ，Ｄ．Ｍ．ｅｔ ａｌ（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６２：１０１９－１０２４参照）、および電離放射制御エレメント（ｉｏｎｉｚｉｎｇ ｒａｄｉａｔｉｏｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｅｌｅｍｅｎｔ、Ｍａｎｏｍｅ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２：１０６０７－１０６１３；Ｄａｔｔａ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１０１４－１０１５３参照）を含むが、これらに限定されない。他のインビボまたはインビトロ哺乳類システムに適した例示的な誘導型プロモーターは、Ｇｉｎｇｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２１：３７７－４０５を参照する。いくつかの実施例において、抗ＣＤ４０抗体を発現するための誘導型プロモーターシステムは、Ｔｅｔシステムである。いくつかの実施例において、抗ＣＤ４０抗体を発現するための誘導型プロモーターシステムは、大腸菌のｌａｃリプレッサーシステムである。

【0310】

本発明で用いられる例示的な誘導型プロモーターシステムは、Ｔｅｔシステムである。このシステムは、Ｇｏｓｓｅｎら（１９９３）が記述されたＴｅｔシステムに基づいている。例示的な実施例において、標的ポリヌクレオチドは、１つまたは複数のＴｅｔオペレータ（ＴｅｔＯ）部位を含むプロモーターによって制御される。非活性状態では、Ｔｅｔリプレッサー（ＴｅｔＲ）は、ＴｅｔＯ部位に結合し、プロモーターの転写を阻害する。活性化状態では、例えば、テトラサイクリン（Ｔｃ）、無水テトラサイクリン、ドキシサイクリン（Ｄｏｘ）、またはその活性類似体などの誘導剤が存在する場合、誘導剤は、ＴｅｔＯからＴｅｔＲを放出させるにより、転写の発生を引き起こす。ドキシサイクリンは、テトラサイクリン抗生物質ファミリーの一種であり、その化学名は、１－ジメチルアミノ－２，４ａ，５，７－ペンタヒドロキシ－１１－メチル－４，６－ジオキシ－１，４ａ，１１，１１ａ，１２，１２ａ－ヘキサヒドロテトラエン－３－ホルムアミドである。

【0311】

１つの実施例において、ＴｅｔＲは、コドンに最適化され、例えば、マウス、またはヒト細胞などの哺乳動物細胞における発現に適している。遺伝暗号の縮退性のため、ほとんどのアミノ酸が複数のコドンによってコードされており、特定の核酸の配列は、多くの変異体があるが、コードされたアミノ酸配列には何の変化もない。しかし、多くの生体は、コドンの使用に差があり、これは、「コドンバイアス（ｃｏｄｏｎ ｂｉａｓ）」とも呼ばれる（即ち、特定のアミノ酸が特定のコドンを用いる偏り）。コドンバイアスは、通常、特定のコドンの優性ｔＲＮＡ種類の存在と関係があり、逆にｍＲＮＡ翻訳の効率を高める。したがって、異なる種（例えば、真核生物）における発現を高めるために、コドンの最適化によって特定の種に由来するコード配列（例えば、原核生物）をカスタマイズすることができる。

【0312】

Ｔｅｔシステムの他の具体的な変異体は、以下の「Ｔｅｔ－Ｏｆｆ」、および「Ｔｅｔ－Ｏｎ」システムを含む。Ｔｅｔ－ｏｆｆシステムにおいて、転写は、Ｔｃ、またはＤｏｘの存在下で不活性化される。このシステムにおいて、ＴｅｔＲと単純ヘルペスウイルスＶＰ１６の強転写活性化ドメインとの融合からなる、テトラサイクリン制御転写活性化タンパク質（ｔＴＡ）が、テトラサイクリン応答性プロモーターエレメント（ＴＲＥ）の転写制御下で標的核酸の発現を調節する。ＴＲＥエレメントは、ＴｅｔＯ配列直列とプロモーター（通常は、ヒトサイトメガロウイルス前初期プロモーターに由来する最小プロモーター配列）との融合からなる。Ｔｃ、またはＤｏｘが存在しない場合、ｔＴＡは、ＴＲＥに結合し、標的遺伝子の転写を活性化する。Ｔｃ、またはＤｏｘが存在する場合、ｔＴＡは、ＴＲＥに結合できず、標的遺伝子は発現できない。

【0313】

対照的に、Ｔｅｔ－Ｏｎシステムにおいて、転写は、Ｔｃ、またはＤｏｘの存在下で活性化される。Ｔｅｔ－Ｏｎシステムは、逆テトラサイクリン制御転写活性化因子ｒｔＴＡに基づくものである。ｔＴＡと同様に、ｒｔＴＡは、ＴｅｔＲリプレッサーとＶＰ１６転写活性化ドメインとからなる融合タンパク質である。しかし、ＴｅｔＲのＤＮＡ結合領域における４つのアミノ酸の変化は、ｒｔＴＡの結合特性を変化させ、Ｄｏｘが存在する場合に標的導入遺伝子のＴＲＥのｔｅｔＯ配列のみを認識できるようになる。したがって、Ｔｅｔ－Ｏｎシステムにおいて、ＴＲＥによって調節された標的遺伝子の転写を活性化することができるのは、Ｄｏｘが存在する場合のみである。

【0314】

別の誘導型プロモーターシステムは、大腸菌のｌａｃリプレッサーシステムである（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ４９：６０３－６１２（１９８７）参照）。Ｌａｃリプレッサーシステムは、ｌａｃオペレータ（ｌａｃＯ）を含むプロモーターに作動可能に連結されている標的ポリヌクレオチドの転写を調節することによって機能する。Ｌａｃリプレッサー（ｌａｃＲ）はＬａｃＯに結合することで、標的ポリヌクレオチドの転写を阻止する。例えば、イソプロピル－β－Ｄ－チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）などの適切な誘導剤により、標的ポリヌクレオチドの発現を誘導する。

【0315】

ポリペプチドまたはその一部の発現を評価するために、細胞に導入される発現ベクターは、ウイルスベクターからトランスフェクションまたは感染された細胞集団から発見の細胞を認識して選択するために、選択マーカー遺伝子、もしくはレポーター遺伝子、またはその両方を含んでもよい。他の態様では、選択マーカーは、単独のＤＮＡフラグメントに担持され、コトランスフェクション実験に用いられる。選択マーカー遺伝子、またはレポーター遺伝子は、いずれも、宿主細胞中で発現できるように、適切な調節配列に隣接することができる。有用な選択マーカーは、例えば、ｎｅｏおよびそれに類似した遺伝子などの抗生物質耐性遺伝子を含む。

【0316】

レポーター遺伝子は、潜在的なトランスフェクション細胞の同定、および調節配列の機能の評価に用いられる。通常、レポーター遺伝子は、受容体生体もしくは組織に存在しない、または受容体生体または組織によって発現されない遺伝子であり、酵素活性などの検出しやすい特性として発見するポリペプチドをコードする。ＤＮＡが受容体細胞に導入されると、レポーター遺伝子の発現を適切な時間に検出する。適切なレポーター遺伝子には、コードルシフェラーゼ、β－ガラクトシダーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、塩基性ホスファターゼまたは緑色蛍光タンパク質を分泌する遺伝子（Ｕｉ－Ｔｅｌ ｅｔ ａｌ．，２０００ ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４７９：７９－８２参照）が含まれている。適切な発現システムは、公知であり、公知の技術によって製造することができ、または商業的に得ることができる。一般に、レポーター遺伝子の最高発現レベルを示すことができる最小５’フランキング領域の構築物をプロモーターとして認定する。そのようなプロモーター領域は、レポーター遺伝子と結合することができ、ある物質がプロモーター駆動の転写を調節する能力を評価するために使用される。

【0317】

いくつかの実施例において、本明細書に記載の全長抗ＣＤ４０抗体のいずれかをコードする核酸が提供される。いくつかの実施例において、前記核酸は、全長抗ＣＤ４０抗体の重鎖および軽鎖をコードする１つまたは複数の核酸配列を含む。いくつかの実施例において、前記１つまたは複数の核酸配列の各々は、単独のベクターに含まれる。いくつかの実施例において、少なくともいくつかの核酸配列が、同じベクターに含まれる。いくつかの実施例において、すべての核酸配列は、同じベクターに含まれる。ベクターは、例えば、哺乳動物発現ベクターおよびウイルスベクター（例えば、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、およびレンチウイルスに由来するベクター）から選択することができる。

【0318】

遺伝子を細胞に導入して発現する方法は、当技術分野で知られている。発現ベクターの場合では、哺乳動物細胞、細菌、酵母、または昆虫細胞などの宿主細胞に、当技術分野の任意の方法によってベクターを容易に導入することができる。例えば、発現ベクターは、物理的、化学的、または生物的な方法によって宿主細胞に導入することができる。

【0319】

ポリヌクレオチドを宿主細胞に導入する物理的な方法は、リン酸カルシウム沈殿、リポフェクション、パーティクルガン、マイクロインジェクション、電気穿孔法などを含む。ベクター、および／または外因性核酸を含む細胞を調製する方法は、当技術分野で周知である。例えば、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｓａｍｂｒｏｏｋ（２０１３，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）を参照する。いくつかの実施例において、ポリヌクレオチドは、リン酸カルシウムトランスフェクション法によって宿主細胞に導入される。

【0320】

標的ポリヌクレオチドを宿主細胞に導入する生物学的な方法は、ＤＮＡ、およびＲＮＡベクターの使用を含む。ウイルスベクター、特にレトロウイルスベクターは、例えばヒト細胞などの哺乳動物細胞に遺伝子を挿入する、最も広く用いられている方法となっている。他のウイルスベクターは、レンチウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、アデノウイルス、およびアデノ随伴ウイルスなどに由来することができる。Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏｓ．５，３５０，６７４、および５，５８５，３６２を参照する。

【0321】

ポリヌクレオチドを宿主細胞に導入する化学的な方法は、高分子複合体、ナノカプセル、微小球、および磁石ビーズなどのコロイド分散系、ならびに水中油エマルジョン、コロイド、混合コロイド、およびリポソームを含む脂質ベースのシステムを含む。インビボおよびインビトロで送達ベクターとして使用される例示的なコロイド系は、リポソーム（例えば、人工膜嚢）である。

【0322】

非ウイルス送達システムを使用する場合、例示的な送達ベクターは、リポソームである。脂質製剤を用いた宿主細胞（インビトロ、エクスビボ、もしくはインビボ）への核酸導入を考慮する。別の一態様において、前記核酸は、脂質に結合することができる。脂質に結合した核酸は、リポソームの水性内部に包まれること、リポソームの脂質二重層内に分散すること、リポソームとオリゴヌクレオチドと結合した連結分子を介してリポソームに結合すること、リポソーム中に埋め込まれること、リポソームと複合体を形成すること、脂質を含む溶液中に分散すること、脂質と混合すること、脂質に結合すること、脂質中に懸濁すること、ミセルに含まれ、もしくはミセルと混合すること、または他の方法で脂質に結合することができる。脂質、脂質／ＤＮＡ、または脂質／発現ベクターに関連する組成物は、溶液中で特定の構造に限定されない。例えば、それらは、二重分子層構造、ミセル、または「陥没」構造で存在することができる。それらは、溶液中に簡単に分散することもでき、大きさや形状が不均一な凝集体を形成する可能性がある。脂質は、脂肪物質であり、天然に存在し、または合成された脂質であってもよい。例えば、脂質には、細胞質中に天然に存在する脂肪滴、ならびに脂肪酸、アルコール、アミン、アミノアルコール、およびアルデヒドなどの長鎖脂肪族炭化水素およびその誘導体を含む化合物が含まれている。

【0323】

どのような方法で外因性核酸を宿主細胞に導入しても、あるいは他の方法で細胞を本発明の阻害剤に曝露しても、組換えＤＮＡ配列が宿主細胞に存在することを確認するために、様々な実験を行うことができる。このような実験には、例えば、当業者によく知られている「分子生物学」実験が含まれている。例えば、ＳｏｕｔｈｅｒｎおよびＮｏｒｔｈｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ，ＲＴ－ＰＣＲおよびＰＣＲ；「生化学」実験、例えば、特定のポリペプチドが存在するかどうかを検出すること、ならびに免疫学的方法（ＥＬＩＳＡｓおよびＷｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｓ）または本明細書に記載の実験によって同定を行うことは、いずれも本発明の範囲内に入る。

【0324】

抗ＣＤ４０抗体の調製
いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、モノクローナル抗体であり、またはモノクローナル抗体に由来するものである。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、モノクローナル抗体に由来するＶ_ＨおよびＶ_Ｌ、またはその変異体を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、モノクローナル抗体に由来するＣＨ１およびＣＬ領域、またはその変異体をさらに含む。モノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ細胞法、ファージディスプレイ法、または組換えＤＮＡ法を適用することを含む、当技術分野で知られている方法を用いて調製することができる。また、例示的なファージディスプレイ法は、本明細書および以下の実施例において説明される。

【0325】

ハイブリドーマ細胞法では、一般に、ハムスター、マウス、または他の適切な宿主動物を免疫剤で免疫して、免疫剤に特異的に結合する抗体を産生し、または産生することができるリンパ球を誘発する。あるいは、リンパ球をインビトロで免疫することができる。免疫剤は、標的タンパク質のポリペプチド、または融合タンパク質を含むことができる。通常、ヒト細胞が必要な場合には、末梢血リンパ球（ＰＢＬｓ）を用い、一方、非ヒト哺乳類由来細胞が必要な場合には、脾細胞、またはリンパ節細胞を用いる。ハイブリドーマ細胞を形成するために、例えば、ポリエチレングリコールなどの適切な融合剤を用いてリンパ球を不死化細胞株と融合させる。不死化細胞株は、通常、形質転換された哺乳動物細胞、特に齧歯類、ウシ科、およびヒト由来の骨髄腫細胞である。通常、ラット、またはマウス骨髄腫細胞株が用いられる。ハイブリドーマ細胞は、適切な培地で培養することができ、前記培地は、未融合不死化細胞の成長または生存を阻害する１つまたは複数の物質を含むことが好ましい。例えば、親細胞は、ヒポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴ ｏｒ ＨＰＲＴ）が欠乏している場合、ハイブリドーマ細胞培地は、一般に、ヒポキサンチン、アミノプテリン、およびチミジン（ＨＡＴ培地）を含み、この培地は、ＨＧＰＲＴ 欠陥セルの成長を阻止することができる。

【0326】

いくつかの実施例において、不死化細胞株は、有効に融合し、選択された抗体産生細胞を介して抗体の高レベルの安定的な発現を確保し、ＨＡＴ培地などの特定の培地に敏感である。いくつかの実施例において、不死化細胞株は、マウス骨髄腫細胞株であり、例えば、カリフォルニア州サンディエゴのソーク（Ｓａｌｋ）細胞保存センター、およびバージニアマナサスのアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から得ることができる。同時に、ヒト骨髄腫、およびマウス－ヒトハイブリッド骨髄腫細胞株を用いたヒト源モノクローナル抗体の製造についても記述した。

【0327】

次いで、ハイブリドーマ細胞を培養する培地中には、ポリペプチドに対するモノクローナル抗体が存在するかどうかを測定することができる。ハイブリドーマ細胞から産生されるモノクローナル抗体の結合特異性は、免疫沈殿法、またはインビトロ結合実験、例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、または酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）などによって決定することができる。このような技術、または分析方法は、当技術分野で知られている。モノクローナル抗体の結合親和性は、例えばＭｕｎｓｏｎ ａｎｄ Ｐｏｌｌａｒｄ，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０７：２２０（１９８０）に記載のスキャッチャード（Ｓｃａｔｃｈａｒｄ）解析によって決定することができる。

【0328】

必要なハイブリドーマ細胞を同定した後、限界希釈法によって標的クローンに対してサブクローニングを行い、標準的な方法で培養することができる。この目的に基づいた適切な培地は、例えば、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、およびＲＰＭＩ－１６４０培地を含む。あるいは、ハイブリドーマ細胞は、哺乳動物インビボで腹水の形で成長することができる。

【0329】

サブクローンが分泌するモノクローナル抗体は、例えば、プロテインＡ－セファロース、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、またはアフィニティークロマトグラフィーなどの従来の免疫グロブリン精製法によって培地または腹水から単離または精製することができる。

【0330】

いくつかの実施例において、本明細書に記載のいずれかの抗ＣＤ４０抗体によれば、前記抗ＣＤ４０抗体は、抗体ライブラリー（例えば、ｓｃＦｖ、またはＦａｂフラグメントをディスプレイするファージライブラリー）から選択されるクローンの配列を含む。前記クローンは、所望の活性を有する抗体フラグメントコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングする方法によって同定することができる。例えば、技術分野では、ファージディスプレイライブラリーを生成し、およびこれらのライブラリーをスクリーニングして所望の結合特性のある抗体を得るための、当様々な方法が知られている。これらの方法は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．，２００１）にまとめられ、かつ、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４；Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｍａｒｋｓ ａｎｄ Ｂｒａｄｂｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１６１－１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．，２００３）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；ａｎｄ Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）にさらに記述されている。

【0331】

いくつかのファージディスプレイ方法において、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３－４５５（１９９４）に記載されている通り、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によってＶ_ＨとＶ_Ｌ遺伝子のすべての構成成分をそれぞれクローニングし、ファージライブラリー中でランダムに組換えた後、抗原を結合できるファージをスクリーニングする。ファージは、通常、ｓｃＦｖフラグメント、またはＦａｂフラグメントの形で抗体フラグメントをディスプレイする。免疫源のライブラリーファージは、ハイブリドーマ細胞の構築を必要とせずに免疫原に対する高親和性抗体を提供する。あるいは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ，１２：７２５－７３４（１９９３）に記載されている通り、複数の非自己抗原および自己抗原に対する単一抗体源を提供するために、免疫を必要とせずに天然ライブラリ（例えば、ヒト由来）をクローニングすることができる。最後に、天然ライブラリーは、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１－３８８（１９９２）に記載されている通り、幹細胞由来の非再構成Ｖ－ｇｅｎｅフラグメントをクローニングし、ランダム配列を含むＰＣＲプライマーを用いてＣＤＲ３超可変領域をコードし、インビトロで再構成を完了する方法によって調製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリーを記述する特許文献は、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，７５０，３７３、ならびにＵＳ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏｓ．２００５／００７９５７４、２００５／０１１９４５５、２００５／０２６６０００、２００７／０１１７１２６、２００７／０１６０５９８、２００７／０２３７７６４、２００７／０２９２９３６、および２００９／０００２３６０を含む。

【0332】

ファージディスプレイによってライブラリーにおける標的ＣＤ４０に特異的に結合することができる抗ＣＤ４０抗体部分をスクリーニングする方法により、前記抗ＣＤ４０抗体を調製する。このライブラリーは、ヒトｓｃＦｖファージディスプレイライブラリーであってもよく、少なくとも１×１０^９（例えば、少なくとも１×１０^９、２．５×１０^９、５×１０^９、７．５×１０^９、１×１０^１０、２．５×１０^１０、５×１０^１０、７．５×１０^１０、または１×１０^１１）種類の多様性を有するユニークなヒト抗体フラグメントを含む。いくつかの実施例において、前記ライブラリーは、ヒト天然ライブラリーであり、健康な被験者のＰＭＢＣｓおよび脾臓から抽出されたＤＮＡによって構築され、すべてのヒト重鎖および軽鎖サブファミリーを含む。いくつかの実施例において、前記ライブラリーは、ヒト天然ライブラリーであり、例えば、自己免疫疾患の患者、癌患者、および感染性疾患の患者など、様々な疾患の患者の体内から単離されたＰＭＢＣｓから抽出されたＤＮＡによって構築される。いくつかの実施例において、前記ライブラリーは、半合成のヒトライブラリーであり、重鎖ＣＤＲ３は、完全にランダムであり、すべてのアミノ酸（システインを除く）は、同じ確率で任意の所与の位置に存在する。（例えば、Ｈｏｅｔ，Ｒ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３（３）：３４４－３４８，２００５参照）。いくつかの実施例において、半合成のヒトライブラリーの重鎖ＣＤＲ３は、長さが５～２４個（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４個）のアミノ酸である。いくつかの実施例において、前記ライブラリーは、全合成のファージディスプレイライブラリーである。いくつかの実施例において、前記ライブラリーは、非ヒトファージディスプレイライブラリーである。

【0333】

標的ＣＤ４０と高い親和性を有するファージクローンは、ファージと標的ＣＤ４０との反復結合によってスクリーニングすることができ、前記標的ＣＤ４０は、固相支持体（例えば、溶液パンニング用ビーズ、または細胞パンニング用哺乳動物細胞）に結合した後、結合していないファージを除去し、特異的に結合するファージを溶出する。その後、結合しているファージクローンを溶出し、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ ＸＬ１－Ｂｌｕｅなどの適切な宿主細胞の感染に用い、発現および精製を行う。ＣＤ４０に特異的に結合するファージクローンを富化するために、複数回（例えば、２、３、４、５、６、またはそれ以上の回数）のパンニング、例えば、溶液パンニング、細胞パンニング、または両者の組み合わせを行ってもよい。富化されたファージクローンと標的ＣＤ４０との特異的な結合は、例えば、ＥＬＩＳＡ、およびＦＡＣＳを含む当技術分野で知られている任意の方法によって検出することができる。

【0334】

抗体ライブラリーをスクリーニングする別の方法は、酵母細胞の表面にタンパク質をディスプレイすることである。Ｗｉｔｔｒｕｐら（米国特許６，６９９，６５８、および６，６９６，２５１）は、酵母細胞ディスプレイライブラリーの方法を開発した。この酵母ディスプレイシステムにおいて、１つの成分は、酵母細胞壁に固定された酵母凝集素タンパク質（Ａｇａ１）を含み、もう１つの成分は，凝集素タンパク質Ａｇａ２の第２のサブユニットを含み、このサブユニットは、ジスルフィド結合を介してＡｇａ１タンパク質に結合して酵母細胞の表面にディスプレイされることができる。Ａｇａ１タンパク質は、Ａｇａ１遺伝子を酵母染色体に組み込むことによって発現される。一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）ライブラリーを酵母ディスプレイプラスミド中のＡｇａ２遺伝子と融合させ、形質転換した後、当該ライブラリーは、追加の栄養マーカーの存在により、酵母中に保持されることができる。Ａｇａ１、およびＡｇａ２タンパク質は、いずれも、ガラクトース誘導型プロモーターの制御下で発現される。

【0335】

ヒト抗体Ｖ遺伝子バンク（Ｖ_Ｈ、およびＶ_Ｋフラグメント）は、ＰＣＲ法により、１セットの縮退プライマーを用いて得られたものである（Ｓｂｌａｔｔｅｒｏ，Ｄ．ａｎｄ Ｂｒａｄｂｕｒｙ，Ａ．Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３，２７１－２７８ １９９８）。ＰＣＲテンプレートは、ＰＢＭＣ、脾臓、リンパ節、骨髄、および扁桃体を含む市販可能なＲＮＡ、またはｃＤＮＡから得られる。独立したＶ_ＨおよびＶ_ＫとＰＣＲライブラリーを統合した後、オーバーラップエクステンションＰＣＲにより、ｓｃＦｖ形式に組み立てる（Ｓｈｅｅｔｓ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５，６１５７－６１６２ １９９８）。酵母ｓｃＦｖディスプレイライブラリーを構築するために、得られたｓｃＦｖ ＰＣＲ産物を相同組換えにより酵母中の酵母ディスプレイプラスミドにクローニングする。（Ｃｈａｏ，Ｇ，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｐｒｏｔｏｃ．２００６；１（２）：７５５－６８．Ｍｉｌｌｅｒ ＫＤ，ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ ４．７．１－４．７．３０，２００８）。

【0336】

抗ＣＤ４０抗体は、哺乳動物細胞ディスプレイシステムを用いてスクリーニングすることができ、抗体部分が細胞表面にディスプレイされ、かつ、抗原指向性であるスクリーニング方法により、特異的にＣＤ４０を標的とする抗体が分離される（Ｕ．Ｓ．ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．７，７３２，１９５Ｂ２に記載されている通り）。大量のヒトＩｇＧ抗体遺伝子をディスプレイするチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞ライブラリーを作成し、高親和性抗体遺伝子を発現するクローンの発見に用いられる。別のディスプレイシステムが開発されており、このシステムは、選択的スプライシングにより、同じタンパク質を細胞表面に同時にディスプレイおよび分泌し、ディスプレイされたタンパク質表現型と遺伝子型との相関が維持され、これにより、当該分泌された可溶性抗体が、生物物理および細胞機能に基づく分析において同時に特徴づけられることを可能にする。この方法は、従来哺乳動物細胞ディスプレイの多くの制限を克服し、全長であり、グリコシル化されたＩｇＧｓ形式の抗体を直接にスクリーニングし、および成熟化させることができる（Ｐｅｔｅｒ Ｍ．Ｂｏｗｅｒｓ，ｅｔ ａｌ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０１４，６５：４４－５６）。一過性発現システムは、抗体遺伝子が回復する前に行われる単回の抗原選択に適しているため、小さなライブラリーから抗体を選択するのに最も有用である。安定したエピソーマルベクターは、魅力的な選択を提供する。エピソーマルベクターは、効率的にトランスフェクトし、かつ低コピー数に安定的に維持することができ、これにより、複数回のパンニング、およびより複雑な抗体ライブラリーの解析を可能にする。

【0337】

ＩｇＧライブラリーは、ヒトドナーの群れから単離された生殖系列配列Ｖ遺伝子フラグメントと再構成された（Ｄ）Ｊ領域との連結に基づいて構築される。２０００個の人血サンプルから採取されたＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写し、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｋ特異的プライマーを用いてＶ_ＨとＶ_Ｋフラグメントを増幅し、ゲル抽出により精製する。Ｖ_ＨおよびＶ_Ｋフラグメントを、ＩｇＧ１またはＫ定常領域を含むディスプレイベクターにそれぞれサブクローニングした後、電気穿孔または２９３Ｔ細胞に形質導入を行い、これにより、ＩｇＧライブラリーを調製する。ｓｃＦｖ抗体ディスプレイライブラリーを調製するために、Ｖ_ＨとＶ_Ｋを連結してｓｃＦｖを産生し、その後、ディスプレイベクターにサブクローニングし、電気穿孔または２９３Ｔ細胞に形質導入を行う。よく知られているように、ＩｇＧライブラリーは、ドナーの群れから単離された生殖系列配列Ｖ遺伝子フラグメントおよび再構成された（Ｄ）Ｊ領域に基づいて構築され、ドナーは、マウス、ラット、ウサギ、またはサルであってもよい。

【0338】

モノクローナル抗体は、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．４，８１６，５６７に記載されているような組換えＤＮＡ法によっても製造することができる。本発明に記載のモノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、常法により（例えば、マウス由来抗体の軽鎖および重鎖をコードする遺伝子に特異的に結合できるオリゴヌクレオチドプローブにより）、容易に単離、および配列決定することができる。上述のようなハイブリドーマ細胞、または本発明のＣＤ４０特異的ファージクローンは、このＤＮＡの源とすることができる。分離後、ＤＮＡを発現ベクターに配置し、次いでこのベクターを、例えば、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣癌（ＣＨＯ）細胞、または免疫グロブリンを産生しない骨髄腫細胞などの宿主細胞にトランスフェクトし、組換え宿主細胞中で合成されたモノクローナル抗体を得ることができる。前記ＤＮＡは、例えば、ヒト重鎖および軽鎖定常領域をコード配列で置換すること、および／または相同な非ヒト配列をフレームワーク領域で置換すること（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．４，８１６，５６７；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ｓｕｐｒａ）、あるいは免疫グロブリンのコード配列の全部または一部の非免疫グロブリンポリペプチドのコード配列を共有結合によって連結することにより、修飾してもよい。このような非免疫グロブリンポリペプチドは、本発明の抗体の定常領域を置換することができ、または本発明の抗体可変ドメイン中の抗原結合部位の１つを置換し、キメラ二価抗体を形成することができる。

【0339】

前記抗体は、一価抗体であってもよい。一価抗体を調製する方法は、当技術分野で知られている。例えば、免疫グロブリン軽鎖、および修飾された重鎖に関する組換え発現方法である。通常、重鎖が相互に架橋するのを阻止するために、Ｆｃ領域の任意の位置で重鎖を短く切断する。あるいは、架橋を防止するために、関連するシステイン残基が他のアミノ酸残基に置換され、または欠失される。

【0340】

インビトロ方法は、一価抗体の調製にも適している。抗体を消化して抗体フラグメント、特にＦａｂフラグメントを生成するには、当技術分野で知られている任意の方法を用いて行うことができる。

【0341】

所望の結合特異性（抗体－抗原結合部位）を有する抗体可変ドメインは、免疫グロブリン定常領域と融合することができる。少なくとも一部のヒンジ、ＣＨ２、およびＣＨ３領域を含む免疫グロブリン重鎖定常領域と融合することが好ましい。いくつかの実施例において、軽鎖結合に必要な部位を含む第１重鎖定常領域（ＣＨ１）は、少なくとも一種の融合体に存在する。免疫グロブリン重鎖融合体をコードするＤＮＡは、必要であれば、免疫グロブリン軽鎖をコードするＤＮＡを含み、独立した発現ベクターに挿入され、適切な宿主生物にコトランスフェクトされてもよい。

【0342】

完全ヒト抗体およびヒト化抗体
前記抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長抗ＣＤ４０抗体）は、完全ヒト抗体、またはヒト化抗体であってもよい。非ヒト（例えば、マウス）抗体部分のヒト化形態は、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖またはそのフラグメント（例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、ｓｃＦｖ、または抗体の他の抗原結合部分配列）であり、通常、非ヒト免疫グロブリン由来の最小の配列を含む。ヒト化抗体には、ヒト免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖またはそのフラグメント（受容体抗体）が含まれ、受容体ＣＤＲの残基は、所望の特異性、親和性、および特性を有する、例えば、マウス、ラット、またはウサギのＣＤＲなどの非ヒト（ドナー抗体）ＣＤＲ残基に置換される。いくつかの実施例において、ヒト免疫グロブリンＦｖフレームワーク領域残基は、対応する非ヒト残基に置換される。ヒト化抗体は、受容体抗体にも該当せず、導入されたＣＤＲまたはフレームワーク領域配列にも存在しないアミノ酸残基を含むこともできる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、通常は２つの可変ドメインを含み、すべてまたはほぼすべてのＣＤＲ領域は、非ヒト免疫グロブリンのＣＤＲ領域に対応し、すべてまたはほぼすべてのフレームワーク領域は、ヒト免疫グロブリンのコンセンサス配列である。

【0343】

一般に、ヒト化抗体は、１つまたは複数の、非ヒト源から導入されたアミノ酸残基を含む。それらの非ヒトアミノ酸残基は、一般に「移入」残基と呼ばれ、通常、「移入」可変ドメインに由来する。いくつかの実施例によれば、ヒト化は、たいてい、Ｗｉｎｔｅｒおよびその同僚の以下の方法で行うことができ（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３－３２７（１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４－１５３６（１９８８））、ヒト抗体の対応する配列を齧歯動物ＣＤＲｓまたはＣＤＲ配列で置換する。したがって、この「ヒト化」抗体部分（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．４，８１６，５６７）は、通常、完全なヒト抗体よりも少なく、その可変ドメインが、非ヒト由来の対応する配列によって置換された。実際には、ヒト化抗体部分は、典型的なヒト抗体部分であり、いくつかのＣＤＲ残基およびいくつかの可能なフレームワーク領域残基は、齧歯類抗体中の類似した部位からの残基に置換されている。

【0344】

完全ヒト抗体は、ヒト化の代替方法である。例えば、現在、免疫後に内因性免疫グロブリンを産生せずに、完全な完全ヒト抗体ライブラリーを産生することができるトランスジェニック動物（例えば、マウス）を調製することができる。例えば、キメラおよび生殖系列突然変異マウスにおける抗体重鎖結合領域（ＪＨ）遺伝子のホモ接合体の欠失は、内因性抗体の産生を完全に阻害することが報告されている。ヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子配列をこの種の生殖系列突然変異マウスの体内に転移することにより、抗原刺激下でヒト抗体を産生することができ、例えば、ａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ＵＳＡ，９０：２５５１（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２：２５５－２５８（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，７：３３（１９９３）；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏｓ．５，５４５，８０６，５，５６９，８２５，５，５９１，６６９，５，５４５，８０７；およびＷＯ ９７／１７８５２を参照する。あるいは、完全ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座をトランスジェニック動物（例えば、内因性免疫グロブリン遺伝子が部分的または完全に不活性化されたマウス）に導入することによって調製することができる。抗原刺激後、完全ヒト抗体の産生は、遺伝子再構成、組立て、および抗体ライブラリーを含む様々な面でヒトにおける産生と非常に類似していることが見出された。この方法は、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏｓ．５，５４５，８０７；５，５４５，８０６；５，５６９，８２５；５，６２５，１２６；５，６３３，４２５；ａｎｄ ５，６６１，０１６，ａｎｄ Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０：７７９－７８３（１９９２）；Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６８：８５６－８５９（１９９４）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ，３６８：８１２－８１３（１９９４）；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１４：８４５－８５１（１９９６）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１４：８２６（１９９６）；Ｌｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３：６５－９３（１９９５）に記載されている。

【0345】

完全ヒト抗体は、Ｂ細胞をインビトロで活性化すること（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔｓ ５，５６７，６１０ａｎｄ ５，２２９，２７５参照）、またはファージディスプレイライブラリーを含む、当技術分野で知られている様々な技術によって産生することもできる。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）．Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．、およびＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．らの技術も、完全ヒトモノクローナル抗体の調製に用いられる。Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）ａｎｄ Ｂｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６－９５（１９９１）を参照する。

【0346】

抗ＣＤ４０抗体の変異体
いくつかの実施例において、本明細書で提供される抗ＣＤ４０抗体変異体（例えば、全長抗ＣＤ４０抗体）のアミノ酸配列も考慮されている。例えば、抗体の結合親和性および／または他の生物学的活性を改善する必要がある可能性がある。抗体変異体のアミノ酸配列は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入すること、またはペプチド合成により、製造することができる。そのような修飾には、例えば、抗体アミノ酸配列における残基の欠失および／または挿入および／または置換が含まれている。最終的な構築は、所望の特徴を有するように、アミノ酸残基の欠失、挿入、および置換のいずれかの組み合わせによって達成することができる。例えば、抗原結合性である。

【0347】

いくつかの実施例において、１つまたは複数のアミノ酸置換を有する抗ＣＤ４０抗体変異体が提供される。置換突然変異の標的部位には、超可変領域（ＨＶＲｓ）とフレームワーク領域（ＦＲｓ）が含まれている。標的抗体に、アミノ酸置換を導入することで、例えば、改善された生物活性、維持／改善された抗原結合能、減少された免疫原性、または改善されたＡＤＣＣもしくはＣＤＣを有する所望の活性産物をスクリーニングすることができる。

【0348】

保存的置換を表４に示す。

【0349】

【表4】

【0350】

アミノ酸は、側鎖の性質により、異なる種類に分類されている：
ａ、疎水性アミノ酸：ノルロイシンＮｏｒｌｅｕｃｉｎｅ、メチオニンＭｅｔ、アラニンＡｌａ、バリンＶａｌ、ロイシンＬｅｕ、イソロイシンＩｌｅ；
ｂ、中性親水性アミノ酸：システインＣｙｓ、セリンＳｅｒ、トレオニンＴｈｒ、アスパラギンＡｓｎ、グルタミンＧｌｎ；
ｃ、酸性アミノ酸：アスパラギン酸Ａｓｐ、グルタミン酸Ｇｌｕ；
ｄ、塩基性アミノ酸：ヒスチジンＨｉｓ、リジンＬｙｓ、アルギニンＡｒｇ；
ｅ、鎖の方向に影響を与えるアミノ酸：グリシンＧｌｙ、プロリンＰｒｏ；
ｆ、芳香族アミノ酸：トリプトファンＴｒｐ、チロシンＴｙｒ、フェニルアラニンＰｈｅ。

【0351】

非保存的アミノ酸の置換は、上記の１つの類別を別の類別に置換することを含む。

【0352】

１つの例示的な置換変異体は、親和性成熟抗体であり、例えば、ファージディスプレイに基づく親和性成熟技術を用いて容易に産生することができる。簡単に言えば、１つまたは複数のＣＤＲ残基を突然変異させ、変異体抗体部分をファージにディスプレイし、特定の生物活性（例えば、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ^ＴＭＣＤ４０Ｌ ＮＦ－κＢ活性化試験に基づく生物学的活性または結合親和性）を有する変異体をスクリーニングする。ＨＶＲｓ領域での変更（例えば、置換）により、改善されたＨＥＫ－Ｂｌｕｅ^ＴＭＣＤ４０Ｌ ＮＦ－κＢ活性化試験に基づく生物学的活性または抗体親和性を得ることができる。ＨＶＲの「ホットスポット」（ｈｏｔｓｐｏｔｓ）で変更が起こることができ、即ち、体細胞成熟中に高周波突然変異が起こった、コドンがコードする残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９－１９６（２００８）参照）、および／または特異性決定残基（ＳＤＲｓ）において、得られた変異体Ｖ_ＨとＶ_Ｌの結合親和性を検出することができる。二次ライブラリーから親和性成熟を構築および再選択する方法は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１））など、いくつかの文献に記載されている。

【0353】

いくつかの親和性成熟の実施例において、複数の方法のいずれか（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャッフリング、またはオリゴヌクレオチド指向性突然変異誘発）により、選択された親和性成熟のための可変遺伝子に多様性を導入する。次に、二次ライブラリーを作成する。このライブラリーをスクリーニングし、所望の親和性を有する抗体変異体を同定する。別の多様性を導入する方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、１回に４～６個の残基）がランダム化されたＨＶＲ媒介性の態様を含む。抗原結合に関するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャンによる変異誘発、またはモデリングで特異的に認識される。通常、ＣＤＲ－Ｈ３、およびＣＤＲ－Ｌ３領域は、特に重点標的である。

【0354】

いくつかの実施例において、置換、挿入、または欠失は、こんな変更によって抗体が抗原に結合する能力がほぼ低下しない限り、１つまたは複数のＨＶＲｓ内で発生できる。例えば、ＨＶＲｓにおいて、結合親和性をほぼ低下させない保存的変更（例えば、本明細書で提供される保存的置換）を生じることができる。これらの変更は、ＨＶＲ「ホットスポット」、またはＳＤＲｓ領域以外で発生できる。いくつかの実施例において、上記で提供される変異体Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ配列は、それぞれのＨＶＲが変化していないか、または１個、２個、または３個以下のアミノ酸置換を含む。

【0355】

抗体中の標的突然変異可能なアミノ酸残基、または領域を同定できる、有用な方法の１つは、例えば、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１－１０８５に記載されているように、「アラニンスキャニング突然変異誘発」と呼ばれる。この方法において、抗体と抗原の相互作用が影響を受けるかどうかを確定するために、１つまたは１セットの標的残基（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、ヒスチジン、リジン、およびグルタミン酸などの荷電残基）が中性または負電荷を持つアミノ酸（例えば、アラニン、またはグルタミン酸）に置換される。アミノ酸の位置に置換をさらに導入することにより、その位置が初期置換に対して機能的感度を有することを証明することができる。あるいは／また、抗体と抗原との接触部位は、抗原－抗体複合体の結晶構造によって同定される。これらの接触部位の残基、および近接残基は、置換候補として標的されてもよいし、除去されてもよい。変異体をスクリーニングし、必要な性質を持っているかどうかを確定する。

【0356】

アミノ酸配列の挿入は、アミノ基末端、および／またはカルボキシ基末端での融合を含み、長さ範囲が１つの残基から１００個または１００個以上の残基を含むポリペプチドまでであり、配列内に１つまたは複数のアミノ酸残基の挿入も含む。末端挿入の例は、Ｎ末端にメチオニル残基を有する抗体を含む。抗体分子の他の挿入変異体は、抗体分子のＮ－末端、またはＣ－末端に、１つの酵素（例えば、ＡＤＥＰＴ）、または抗体血清半減期を増加するポリペプチドを融合させるものを含む。

【0357】

ＦＣ領域変異体
いくつかの実施例において、１つまたは複数のアミノ酸修飾を、本明細書に記載の抗体（例えば、全長抗ＣＤ４０抗体、または抗ＣＤ４０抗体融合タンパク質）のＦｃ領域に導入し、Ｆｃ領域変異体を生成する。いくつかの実施例において、Ｆｃ領域変異体は、増強されたＡＤＣＣ効力を有し、通常、Ｆｃに結合する受容体（ＦｃＲｓ）に関連する。いくつかの実施例において、Ｆｃ領域変異体は、低下されたＡＤＣＣ効力を有する。Ｆｃ配列の変更、または突然変異がその効力に影響を与えることに関する例は多く、例えば、ＷＯ ００／４２０７２、およびＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１）において、ＦｃＲｓとの結合が増強または低下された抗体変異体が記載されている。これらの出版物の内容は、参照によって本明細書に組み込まれている。

【0358】

抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）は、腫瘍細胞に対する治療抗体の作用機序である。ＡＤＣＣは、細胞介在性免疫防御であり、標的細胞膜の表面の抗原が特異的抗体（例えば、抗ＣＤ４０抗体）によって結合されると、免疫系のエフェクター細胞が標的細胞（例えば、癌細胞）を能動的に溶解する。一般的に、ＡＤＣＣエフェクターは、抗体によって活性化されるＮＫ細胞に関連する。ＮＫ細胞は、Ｆｃ受容体ＣＤ１６を発現する。この受容体は、標的細胞の表面に結合する抗体分子のＦｃ部分を認識して結合する。ＮＫ細胞の表面の最も一般的なＦｃ受容体は、ＣＤ１６、またはＦｃγＲＩＩＩである。Ｆｃ受容体と抗体Ｆｃ領域の結合は、ＮＫ細胞の活性化をもたらし、ＮＫ細胞が細胞溶解粒子を放出し、その後、標的細胞のアポトーシスが生じる。腫瘍細胞に対するＡＤＣＣの殺傷作用は、高親和性ＦｃＲをトランスフェクトするＮＫ－９２細胞の特異的実験によって測定することができる。その結果をＦｃＲを発現しない野生型ＮＫ－９２と比較する。

【0359】

いくつかの実施例において、本発明は、さらに、抗ＣＤ４０抗体変異体（例えば、全長抗ＣＤ４０抗体変異体）を提供し、前記抗ＣＤ４０抗体変異体は、すべてではなく一部のエフェクター機能を有するＦｃ領域を含むことより、インビボで延長された半減期を有するが、特定のエフェクター機能（例えば、ＣＤＣまたはＡＤＣＣ）には、非必要または有害であり、このような抗ＣＤ４０抗体は、本発明の理想的な候補となる。インビトロ、および／またはインビボで細胞毒性検知を行うことにより、ＣＤＣ、および／またはＡＤＣＣの活性の減少／除去を確認する。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合試験により、抗体はＦｃγＲ結合能（したがって、ＡＤＣＣ活性が欠如している可能性がある）が欠如しているが、依然としてＦｃＲｎ結合能を保持することを確認する。ＡＤＣＣを媒介する主な細胞において、ＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現し、一方、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、およびＦｃγＲＩＩＩを発現する。Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２（１９９１）の４６４ページの表３には、造血細胞上のＦｃＲの発現がまとめられている。標的分子のＡＤＣＣ活性をインビトロで評価する非限定的な例は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，５００，３６２に記載されている（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：７０５９－７０６３（１９８６）ａｎｄ Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：１４９９－１５０２（１９８５）；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，８２１，３３７（ｓｅｅ Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１－１３６１（１９８７）参照）。あるいは、非放射性検知方法（例えば、ＡＣＴＩ^ＴＭフローサイトメトリー非放射性細胞毒性検知（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，Ｃａｌｉｆ．）、およびＣＹＴＯＸ ９６^ＴＭ非放射性細胞毒性検知（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）参照）を採用することができる。このような検知実験に用いられるエフェクター細胞には、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、およびナチュラルキラー細胞（ＮＫ）が含まれる。あるいは、また、標的分子のＡＤＣＣ活性は、インビボで検出を行い、例えば、動物モデルにおいて、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：６５２－６５６（１９９８）に記載されている通りである。同時に、Ｃ１ｑ結合試験を行うことで、抗体がＣ１ｑに結合できないことによってＣＤＣ活性が不足していることを確認することもできる。例えば、ＷＯ ２００６／０２９８７９、およびＷＯ ２００５／１００４０２における、Ｃ１ｑ、およびＣ３ｃが結合するＥＬＩＳＡを参照する。補体活性化を評価するために、ＣＤＣ検知を行うことができる（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）；Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０１：１０４５－１０５２（２００３）；およびＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ，Ｂｌｏｏｄ １０３：２７３８－２７４３（２００４）参照）。ＦｃＲｎ結合、およびインビボ除去／半減期を測定するために、当技術分野で知られている方法を使用する（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔａｌ．，Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９－１７６９（２００６）参照）。

【0360】

低下されたエフェクター機能を有する抗体は、Ｆｃ領域の残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、および３２９位で行われた１つまたは複数の残基の置換を含む（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，７３７，０５６）。これらのＦｃ変異体は、２６５、２６９、２７０、２９７、および３２７位で２つまたは複数の残基の置換を行ったＦｃ変異体を含み、前記Ｆｃ変異体は、２６５、および２９７位で残基がアラニンに置換された、「ＤＡＮＡ」と呼ばれるＦｃ変異体を含む（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．７，３３２，５８１）。

【0361】

このようなＦｃＲｓ結合能が増加または低下した抗体変異体は、既に記載されている（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，７３７，０５６；ＷＯ ２００４／０５６３１２，およびＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１）参照）。

【0362】

いくつかの実施例において、ＡＤＣＣエフェクターを増強できるアミノ酸置換を１つまたは複数有するＦｃ領域変異体を含む、抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長の抗ＣＤ４０抗体）変異体が提供される。いくつかの実施例において、Ｆｃ領域変異体は、ＡＤＣＣエフェクターを増強できるアミノ置換を１つまたは複数含み、これらの置換は、Ｆｃ領域の２９８、３３３、および／または３３４位（ＥＵ残基番号）に位置する。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長抗ＣＤ４０抗体）変異体は、Ｆｃ領域におけるＳ２９８Ａ、Ｅ３３３Ａ、およびＫ３３４Ａ位のアミノ酸置換を含む。

【0363】

いくつかの実施例において、Ｆｃ領域の変更は、Ｃ１ｑ結合、および／または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の変更（即ち、増強または減弱）をもたらし、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，１９４，５５１，ＷＯ ９９／５１６４２，、およびＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４（２０００）に記載されているものを参照する。

【0364】

いくつかの実施例において、抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長の抗ＣＤ４０抗体）変異体が提供され、前記抗ＣＤ４０抗体は、アミノ酸置換を１つまたは複数有するＦｃ領域変異体を含み、半減期を延長し、またはＦｃ受容体（ＦｃＲｎ）との結合を増強することができる。延長された半減期および改善されたＦｃＲｎとの結合を有する抗体は、ＵＳ ２００５／００１４９３４Ａ１（Ｈｉｎｔｏｎら）に記載されている。これらの抗体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換を１つまたは複数含み、Ｆｃ領域とＦｃＲｎの結合を増強する。これらのＦｃ変異体は、Ｆｃ領域で２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４、または４３４位の残基のうちの１つまたは複数の置換を含み、例えば、Ｆｃ領域の４３４位の残基の置換（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．７，３７１，８２６）を含む。

【0365】

同時に、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０（１９８８）；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，６４８，２６０；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，６２４，８２１、およびＷＯ ９４／２９３５１に提供された他のＦｃ領域変異体の例を参照する。

【0366】

本発明は、本明細書に記載のＦｃ変異体またはその組合せのいずれかを含む抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長抗ＣＤ４０抗体）を考慮する。

【0367】

グリコシル化変異体
いくつかの実施例において、抗ＮＧＦ抗体のグリコシル化の程度を増加または低下させるために、本明細書で提供される抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長抗ＣＤ４０抗体）に対して変更を行う。抗ＮＧＦ抗体、またはそのポリペプチド部分のアミノ酸配列を変更して１つまたは複数のグリコシル化部位を追加または除去することにより、抗ＣＤ４０抗体上のグリコシル化部位の追加または削除を容易に実現することができる。

【0368】

ここで、抗ＣＤ４０抗体は、Ｆｃ領域を含み、それに結合する糖を変更できる。哺乳動物細胞から産生される天然抗体は、通常、分岐の二分岐オリゴ糖を含み、前記オリゴ糖は、通常、Ｎ－結合によってＦｃ領域ＣＨ２ドメインＡｓｎ２９７に結合し、例えば、Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，ＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６－３２（１９９７）を参照する。前記オリゴ糖は、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、およびシアル酸、ならびに二分岐オリゴ糖構造の「茎」部のＧｌｃＮＡｃに結合するトレハロースなどの多種の糖類を含むことができる。いくつかの実施例において、本発明の抗ＣＤ４０抗体をオリゴ糖修飾して、いくつかの改良された特性を有する抗ＣＤ４０抗体変異体を生成することができる。

【0369】

Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインに結合するＮ－グリカンは、異質である。ＣＨＯ細胞中で産生された抗体、またはＦｃ融合タンパク質は、フコシル転移酵素活性によってフコシル化され、Ｓｈｏｊｉ－Ｈｏｓａｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００６，１４０：７７７－８３を参照する。一般に、ヒト血清中に天然に存在する非フコシル化ＩｇＧｓをごく一部検出することができる。Ｆｃ領域のＮ－グリコシル化は、ＦｃγＲとの結合に対して重要であり、非フコシル化のＮ－グリカンは、ＦｃとＦｃγＲＩＩＩａの結合能を増強する。ＦｃＲＩＩＩａとの結合能の増強によってＡＤＣＣエフェクターが増強され、これは、細胞毒性を必要とするいくつかの抗体治療使用において有利である。

【0370】

いくつかの実施例において、Ｆｃ介在性細胞毒作用が必要とされない場合、増強されたエフェクター機能は有害である可能性がある。いくつかの実施例において、Ｆｃフラグメント、またはＣＨ２ドメインは、非グリコシル化である。いくつかの実施例において、ＣＨ２ドメインにおけるＮ－グリコシル化部位を突然変異させることにより、グリコシル化を阻止する。

【0371】

いくつかの実施例において、Ｆｃ領域を含む抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長の抗ＣＤ４０抗体）変異体が提供され、前記Ｆｃ領域に連結された糖類構造はフコースが減少しているか、またはフコースを欠いているため、ＡＤＣＣ機能を改善する可能性がある。具体的には、本明細書では、野生型ＣＨＯ細胞から産生される同じ抗ＣＤ４０抗体に比べてフコースが減少した抗ＣＤ４０抗体を提供する。即ち、天然ＣＨＯ細胞（例えば、天然グリコシル化形態を生じるＣＨＯ細胞、および天然ＦＵＴ８遺伝子を含むＣＨＯ細胞）から産生される抗体に比べ、より少ないフコースを有することを特徴とする。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体のＮ－結合型糖鎖は、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、または５％未満のフコースを有する。例えば、当該抗ＣＤ４０抗体のフコース含有量は、１％～８０％、１％～６５％、５％～６５％、または２０％～４０％である可能性がある。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体のＮ－結合型糖鎖は、フコースを含まず、即ち、抗ＣＤ４０抗体は、フコースを全く含ず、フコースを持たず、または脱フコシル化された。フコースの含有量は、ＭＡＬＤＩ－ＴＯ質量スペクトルによって測定されたＡｓｎ２９７に結合されたすべての糖構造（例えば、複合、ハイブリダイゼーション、またはマンノース構造）の総量に対する、Ａｓｎ２９７に結合された糖鎖内のフコースの平均含有量を計算することによって決定され、ＷＯ ２００８／０７７５４６に記載されている通りである。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域の２９７位に位置するアスパラギン残基（ＥＵ Ｆｃ領域残基番号系）を指す。しかし、抗体のわずかな配列変更により、Ａｓｎ２９７は、２９７位の上流、または下流の±３個のアミノ酸、即ち、２９４と３００位の間に位置することもできる。これらのフコシル化変異体は、ＡＤＣＣ機能を増強する可能性がある。例えば、ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏｓ．ＵＳ ２００３／０１５７１０８（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）、およびＵＳ ２００４／００９３６２１（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照する。「脱フコシル化」、または「フコース欠乏」である抗体変異体に関連する出版物の例は、ＵＳ ２００３／０１５７１０８；ＷＯ ２０００／６１７３９；ＷＯ ２００１／２９２４６；ＵＳ ２００３／０１１５６１４；ＵＳ ２００２／０１６４３２８；ＵＳ ２００４／００９３６２１；ＵＳ ２００４／０１３２１４０；ＵＳ ２００４／０１１０７０４；ＵＳ ２００４／０１１０２８２；ＵＳ ２００４／０１０９８６５；ＷＯ ２００３／０８５１１９；ＷＯ ２００３／０８４５７０；ＷＯ ２００５／０３５５８６；ＷＯ ２００５／０３５７７８；ＷＯ ２００５／０５３７４２；ＷＯ ２００２／０３１１４０；Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）を含む。脱フコシル化抗体を産生できる細胞株には、タンパク質フコシル化機能が欠如しているＬｅｃ１３ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）；ＵＳ Ｐａｔ Ａｐｐｌ Ｎｏ ＵＳ ２００３／０１５７１０８Ａ１，Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ；およびＷＯ ２００４／０５６３１２ Ａ１，Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，特に実施例１１）、および例えば、α－１，６－フコシル転移酵素遺伝子、ＦＵＴ８遺伝子がノックアウトされたＣＨＯ細胞などの遺伝子ノックアウト細胞株（Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０－６８８（２００６）；およびＷＯ ２００３／０８５１０７参照）が含まれている。

【0372】

抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長抗ＣＤ４０抗体）変異体は、さらに二等分されたオリゴ糖を提供し、例えば、抗ＣＤ４０抗体Ｆｃ領域に結合された二分岐のオリゴ糖がＧｌｃＮＡｃに等分される。このような抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長の抗ＣＤ４０抗体）変異体は、減少されたフコシル化、および／または増強されたＡＤＣＣ機能を有することができる。このような抗体変異体の例は、ＷＯ ２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ－Ｍａｉｒｅｔ ｅｔ ａｌ．）；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，６０２，６８４（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）；ＵＳ ２００５／０１２３５４６（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）、およびＦｅｒｒａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，９３（５）：８５１－８６１（２００６）に記載されている。Ｆｃ領域に結合されたオリゴ糖中に少なくとも１つのガラクトース残基を有する抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長の抗ＣＤ４０抗体）変異体も提供される。このような抗ＣＤ４０抗体変異体は、増強されたＣＤＣ機能を有することができる。このような変異体は、例えば、ＷＯ １９９７／３００８７（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．）；ＷＯ １９９８／５８９６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）；およびＷＯ １９９９／２２７６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載されている。

【0373】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長抗ＣＤ４０抗体）変異体は、ＦｃγＲＩＩＩと結合可能なＦｃ領域を含む。いくつかの実施例において、Ｆｃ領域を含む前記抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長抗ＣＤ４０抗体）変異体は、ヒトエフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞）の存在下でＡＤＣＣ活性を有し、またはヒト野生型ＩｇＧ１Ｆｃ領域を有する他の同じ抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長抗ＣＤ４０抗体）と比較して、ヒトエフェクター細胞の存在下で、増強されたＡＤＣＣ活性を有する。

【0374】

システインの操作された変異体
いくつかの実施例において、１つまたは複数のアミノ酸残基がシステイン残基に置換されたシステインの操作された抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長抗ＣＤ４０抗体）を調製する必要がある。いくつかの実施例において、置換残基は、抗ＣＤ４０抗体のアクセス可能な部位に存在する。これらの残基をシステインで置換することにより、活性を有するメルカプト基は、抗ＣＤ４０抗体の接近可能部位に位置し、本明細書でさらに説明されるような抗ＣＤ４０免疫結合体を調製するために、当該抗ＣＤ４０抗体を他の部分、例えば、薬物部分、またはリンカー－薬物部分とカップリングさせることに用いられる。システイン操作抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長抗ＣＤ４０抗体）は、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．７，５２１，５４１に記載している通りに調製できる。

【0375】

誘導体
いくつかの実施例において、本明細書で提供される抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長抗ＣＤ４０抗体）は、当技術分野で知られておりかつ容易に入手できる他の非タンパク質部分を含むように、さらに修飾されてもよい。抗ＣＤ４０抗体を誘導体化するのに適切な部分は、水溶性ポリマーを含むが、これらに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコール共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソペンタン、ポリ－１，３，６－トリオキソシクロヘキサン、エチレン／無水マレイン酸共重合体、ポリアミノ酸（単独重合体、またはランダム共重合体）、デキストランまたはポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロピレングリコール単独重合体、プロピレンオキシド／エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセリン）、ポリビニルアルコール、およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中での安定性のため、製造において有利である。ポリマーは、任意の分子量を有してもよく、分岐鎖であっても非分岐鎖であってもよい。抗ＣＤ４０抗体に結合されるポリマーの数は、変化してもよく、１つより多いポリマーが結合されている場合、それらは、同じまたは異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数、および／または種類は、以下の考慮事項に基づいて決定することができ、前記考慮事項は、抗ＣＤ４０抗体の特性または機能を改善する必要があること、および抗ＣＤ４０抗体誘導体が特定の条件下での治療に使用されるか否かなどを含むが、これらに限定されない。

【0376】

医薬組成物
本明細書では、いずれかの抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長抗ＣＤ４０抗体）、抗体をコードする核酸、抗体をコードする核酸を含むベクター、または本明細書に記載の核酸もしくはベクターの宿主細胞を含む組成物（例えば、医薬組成物、ここでは製剤ともいう）も提供される。いくつかの実施例において、本明細書に記載のいずれかの抗ＣＤ４０抗体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。

【0377】

適切な抗ＣＤ４０抗体製剤は、必要とする純度を有する抗ＣＤ４０抗体と、任意選択の薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｏｓｏｌ、Ａ．Ｅｄ．（１９８０））とを混合することにより得られ、凍結乾燥製剤、または液剤の形態に調製することができる。許容されるベクター、賦形剤、または安定剤は、使用される用量および濃度で被験者に対して無毒であり、例えば、リン酸塩、クエン酸、および他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸、およびメチオニンなどの酸化防止剤；防腐剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメチルアンモニウムクロリド；ベンザルコニウムクロリド；ベンゼトニウムクロリド；フェノール；ブタノール、またはベンジルアルコール；ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル、またはｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピルなどのｐ－ヒドロキシ安息香酸アルキル；カテコール；レゾルシン；シクロヘキサノール；３－ペンタノール、およびｍ－クレゾール）；低分子量（１０個残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸；単糖、二糖、ならびにグルコース、マンノース、またはデキストリン含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース、またはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩を形成する対イオン；金属複合体（例えば、亜鉛－タンパク質複合体）；および／またはＴＷＥＥＮ^ＴＭ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ^ＴＭ、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン界面活性剤；参照によって明確に本明細書に組み込まれている、ＷＯ ９８／５６４１８に記載されている例示的な製剤；を含む。皮下投与に適した凍結乾燥製剤は、ＷＯ９７／０４８０１に記載されている。このような凍結乾燥製剤は、適切な希釈剤によって高タンパク質濃度である製剤に再構成することができ、かつ再構成された製剤は、本明細書における治療対象個体に皮下投与によって投与することができる。カチオンリポソーム、またはリポソームは、本発明における抗ＣＤ４０抗体を細胞に送達することに用いられる。

【0378】

本明細書に記載の製剤は、抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長抗ＣＤ４０抗体）に加えて、特定の症状の治療に必要な１つまたは複数の他の活性物質、好ましくは活性的な相補を有し、かつ互いに副作用のない物質を含むことができる。例えば、抗ＣＤ４０抗体に加えて、免疫阻害剤、免疫調節剤、または抗炎症剤をさらに含む必要がある可能性がある。これらの分子は、所望の目的に有効な量で組み合わせて存在する。他の物質の有効量は、製剤中の抗ＣＤ４０抗体の含有量、疾患または病症または治療の種類、および前記他の要因に依存する。これらの薬剤は、通常、本明細書に記載されているものと同じ用量および投与経路で使用され、または現在使用されている用量の１％～９９％で使用される。

【0379】

前記抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長抗ＣＤ４０抗体）は、例えば、凝集技術、および界面重合により調製されたマイクロカプセルに埋め込まれてもよく、前記マイクロカプセルは例えば、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミン微小球、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、およびナノカプセル）、または粗エマルジョンのそれぞれにおけるヒドロキシメチルセルロース、またはゼラチン－マイクロカプセル、およびポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセルである。徐放性製剤を調製することができる。

【0380】

抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長抗ＣＤ４０抗体）の徐放性製剤を調製することができる。徐放性製剤の適切な例は、抗体（またはそのフラグメント）を含む固体疎水性ポリマー半透過性マトリックスを含み、これらのマトリックスは、成形品の形態、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルである。徐放性マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．３，７７３，９１９）、Ｌ－グルタミン酸とＬ－グルタミン酸エチルとの共重合体、非分解性のエチレン－酢酸ビニル、例えば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴＴＭ（乳酸－グリコール酸共重合体と酢酸ロイプロリドからなる注射可能なマイクロスフェア）などの分解性の乳酸－グリコール酸共重合体、およびポリ－Ｄ（－）－３－ヒドロキシ酪酸を含む。エチレン－酢酸ビニル、および乳酸－グリコール酸などのポリマーは、１００日以上かけて分子を放出することができるが、いくつかのヒドロゲルは、より短時間でタンパク質を放出することができる。カプセル化された抗体が体内に長期間滞留すると、３７℃の湿潤環境にさらされることにより、変性、または凝集が起こり、生物活性の損失、または免疫原性の変化を引き起こす可能性がある。対応するメカニズムに基づいて抗ＣＤ４０抗体を安定化するための合理的な戦略を設計できる。例えば、凝集メカニズムがチオジスルフィド交換による分子間Ｓ－Ｓ結合の形成であることが判明した場合、メルカプト基残基の修飾、酸性溶液中での凍結乾燥、水分含有量の制御、適切な添加剤の使用、および特定のポリマーマトリックス組成物の開発によって安定化を達成することができる。

【0381】

いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長抗ＣＤ４０抗体）は、クエン酸塩、塩化ナトリウム、酢酸塩、コハク酸塩、グリシン、ポリソルベート８０（ｔｗｅｅｎ－８０）、または上記の任意の組み合わせを含む緩衝液に配合される。

【0382】

インビボ投与に用いられる製剤は、無菌でなければならない。これは、例えば、無菌ろ過膜を用いた濾過によって容易に実現することができる。

【0383】

抗ＣＤ４０抗体を用いた治療方法
抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長の抗ＣＤ４０抗体）および／または本明細書に記載されている組成物は、ＣＤ４０シグナル経路の障害による疾患および／または症状（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の治療のために個体（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与することができ、これらの疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状エリテマトーデス、ループス腎炎、炎症性関節炎、超急性拒絶反応、急性拒絶反応もしくは慢性拒絶反応および／または移植片対宿主病である臓器または組織の移植の拒絶反応、多発性硬化症、高ＩｇＥ症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病（グルテン過敏性腸症）、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、強皮症、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、バセドウ病（Ｇｒａｖｅ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、橋本甲状腺炎（Ｈａｓｉｍｏｔｏ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、多発性筋炎、皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、間質性肺線維症、１型糖尿病および２型糖尿病、１型、２型、３型および４型遅延型過敏症、アレルギーまたはアレルギー疾患、治療用タンパク質に対する不必要な／意図しない免疫応答（例えば、血友病の因子ＶＩＩ）、喘息、Ｒｉｃｈ－Ｓｔｒａｕｓｓ症候群（アレルギー性肉芽腫症）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎および刺激性接触皮膚炎、蕁麻疹、ＩｇＥ媒介アレルギー、アテローム性動脈硬化症、血管炎、特発性炎症性筋疾患、溶血性疾患、アルツハイマー病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、乾癬、化膿性汗腺炎、化膿性尿道炎、サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、腫瘍、腎炎、呼吸窮迫症候群、精巣上体炎、糸球体腎炎、ならびに甲状腺機能亢進症から選択され、前記炎症性関節炎は、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群（Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、強直性脊椎炎、および痛風性関節炎を含むがこれらに限定されなく、前記腫瘍は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度／中悪性度／低悪性度Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、顆粒球性白血病、およびホジキン病を含むがこれらに限定されない。そのため、本発明は、いくつかの実施例において、ＣＤ４０シグナル経路の障害による疾患および／または症状（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の治療方法を提供し、前記治療方法は、例えば、本明細書に記載のいずれかの抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長の抗ＣＤ４０抗体）など、抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長の抗ＣＤ４０抗体）を含む有効量の組成物（例えば、医薬組成物）を個体に投与することを含み、いくつかの実施例において、前記個体は、ヒトである。

【0384】

例えば、いくつかの実施例において、ＣＤ４０シグナル経路関連の疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の個体を治療するための方法を提供し、前記方法は、ヒトＣＤ４０のエピトープに特異的に結合するＣＤ４０抗体（例えば、全長の抗ＣＤ４０抗体）を含む有効量の医薬組成物を前記個体に投与することを含み、前記エピトープは、ヒトＣＤ４０のアミノ酸残基を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、全長抗体である。いくつかの実施例において、前記全長抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施例において、前記疾患または病症は、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状エリテマトーデス、ループス腎炎、炎症性関節炎、超急性拒絶反応、急性拒絶反応もしくは慢性拒絶反応および／または移植片対宿主病である臓器または組織の移植の拒絶反応、多発性硬化症、高ＩｇＥ症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病（グルテン過敏性腸症）、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、強皮症、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、バセドウ病（Ｇｒａｖｅ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、橋本甲状腺炎（Ｈａｓｉｍｏｔｏ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、多発性筋炎、皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、間質性肺線維症、１型糖尿病および２型糖尿病、１型、２型、３型および４型遅延型過敏症、アレルギーまたはアレルギー疾患、治療用タンパク質に対する不必要な／意図しない免疫応答（例えば、血友病の因子ＶＩＩ）、喘息、Ｒｉｃｈ－Ｓｔｒａｕｓｓ症候群（アレルギー性肉芽腫症）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎および刺激性接触皮膚炎、蕁麻疹、ＩｇＥ媒介アレルギー、アテローム性動脈硬化症、血管炎、特発性炎症性筋疾患、溶血性疾患、アルツハイマー病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、乾癬、化膿性汗腺炎、化膿性尿道炎、サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、腫瘍、腎炎、呼吸窮迫症候群、精巣上体炎、糸球体腎炎、ならびに甲状腺機能亢進症から選択され、前記炎症性関節炎は、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群（Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、強直性脊椎炎、および痛風性関節炎を含むがこれらに限定されなく、前記腫瘍は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度／中悪性度／低悪性度Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、顆粒球性白血病、およびホジキン病を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施例において、前記個体は、ヒトである。

【0385】

例えば、いくつかの実施例において、ＣＤ４０シグナル経路関連の疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の個体を治療するための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長の抗ＣＤ４０抗体）を含む有効量である医薬組成物を前記個体に投与することを含み、前記抗ＣＤ４０抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）および軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含み、前記Ｖ_Ｈは、重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１は、ＧＹＸ_１ＶＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１）を含み、Ｘ_１は、Ｌ、Ｔ、またはＶであり、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、Ｘ_１ＩＸ_２ＰＸ_３Ｘ_４ＧＸ_５ＴＸ_６ＹＮＱＫＦＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８２）を含み、Ｘ_１は、Ｌ、またはＭであり、Ｘ_２は、Ａ、Ｎ、またはＶであり、Ｘ_３は、Ｅ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、またはＹであり、Ｘ_４は、Ｈ、Ｎ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ_５は、Ｇ、またはＲであり、Ｘ_６は、Ａ、Ｓ、Ｔ、またはＷであり、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、ＳＸ_１Ｘ_２Ｘ_３Ｘ_４ＰＹＡＸ_５ＤＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３）を含み、Ｘ_１は、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ_２は、Ｗ、またはＹであり、Ｘ_３は、Ｓ、またはＶであり、Ｘ_４は、Ｄ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｔ、またはＶであり、Ｘ_５は、Ａ、Ｇ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、またはＳであり、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、ＫＡＳＱＮＶＨＴＸ_１ＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４）を含み、Ｘ_１は、Ａ、Ｈ、Ｎ、またはＲであり、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、ＬＸ_１ＳＤＲＲＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５）を含み、Ｘ_１は、Ａ、またはＲであり、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、ＬＱＸ_１ＷＸ_２Ｘ_３ＰＬＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６）を含み、Ｘ_１は、Ａ、またはＨであり、Ｘ_２は、Ｎ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ_３は、Ａ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、またはＹである。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、全長抗体である。いくつかの実施例において、前記全長抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施例において、前記疾患または病症は、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状エリテマトーデス、ループス腎炎、炎症性関節炎、超急性拒絶反応、急性拒絶反応もしくは慢性拒絶反応および／または移植片対宿主病である臓器または組織の移植の拒絶反応、多発性硬化症、高ＩｇＥ症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病（グルテン過敏性腸症）、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、強皮症、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、バセドウ病（Ｇｒａｖｅ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、橋本甲状腺炎（Ｈａｓｉｍｏｔｏ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、多発性筋炎、皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、間質性肺線維症、１型糖尿病および２型糖尿病、１型、２型、３型および４型遅延型過敏症、アレルギーまたはアレルギー疾患、治療用タンパク質に対する不必要な／意図しない免疫応答（例えば、血友病の因子ＶＩＩ）、喘息、Ｒｉｃｈ－Ｓｔｒａｕｓｓ症候群（アレルギー性肉芽腫症）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎および刺激性接触皮膚炎、蕁麻疹、ＩｇＥ媒介アレルギー、アテローム性動脈硬化症、血管炎、特発性炎症性筋疾患、溶血性疾患、アルツハイマー病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、乾癬、化膿性汗腺炎、化膿性尿道炎、サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、腫瘍、腎炎、呼吸窮迫症候群、精巣上体炎、糸球体腎炎、ならびに甲状腺機能亢進症から選択され、前記炎症性関節炎は、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群（Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、強直性脊椎炎、および痛風性関節炎を含むがこれらに限定されなく、前記腫瘍は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度／中悪性度／低悪性度Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、顆粒球性白血病、およびホジキン病を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施例において、前記個体は、ヒトである。

【0386】

いくつかの実施例において、ＣＤ４０シグナル経路関連の疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の個体を治療するための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ４０抗体を含む有効量の組成物を前記個体に投与することを含み、前記抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１－３のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９－２６のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２－５２のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：５８－６１のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：６５－６６のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７０－７７のいずれかに示されるアミノ酸配列を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。

【0387】

いくつかの実施例において、ＣＤ４０シグナル経路関連の疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の個体を治療するための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ４０抗体を含む有効量の組成物を前記個体に投与することを含み、前記抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８７－１１９のいずれかに示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８７－１１９のいずれかに示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２６－１３８のいずれかに示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２６－１３８のいずれかに示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。

【0388】

いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４の定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0389】

いくつかの実施例において、ＣＤ４０シグナル経路関連の疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の個体を治療するための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ４０抗体を含む有効量の組成物を前記個体に投与することを含み、前記抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。

【0390】

いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４の定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0391】

いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４の定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0392】

いくつかの実施例において、ＣＤ４０シグナル経路関連の疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の個体を治療するための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ４０抗体を含む有効量の組成物を前記個体に投与することを含み、前記抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。

【0393】

いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４の定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0394】

いくつかの実施例において、ＣＤ４０シグナル経路関連の疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の個体を治療するための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ４０抗体を含む有効量の組成物を前記個体に投与することを含み、前記抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。

【0395】

いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４の定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0396】

いくつかの実施例において、ＣＤ４０シグナル経路関連の疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の個体を治療するための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ４０抗体を含む有効量の組成物を前記個体に投与することを含み、前記抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。

【0397】

いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４の定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0398】

いくつかの実施例において、ＣＤ４０シグナル経路関連の疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の個体を治療するための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ４０抗体を含む有効量の組成物を前記個体に投与することを含み、前記抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。

【0399】

いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４の定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0400】

いくつかの実施例において、ＣＤ４０シグナル経路関連の疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の個体を治療するための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ４０抗体を含む有効量の組成物を前記個体に投与することを含み、前記抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。

【0401】

いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４の定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0402】

いくつかの実施例において、ＣＤ４０シグナル経路関連の疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の個体を治療するための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ４０抗体を含む有効量の組成物を前記個体に投与することを含み、前記抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。

【0403】

いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４の定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0404】

いくつかの実施例において、ＣＤ４０シグナル経路関連の疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の個体を治療するための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ４０抗体を含む有効量の組成物を前記個体に投与することを含み、前記抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。

【0405】

いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４の定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0406】

いくつかの実施例において、ＣＤ４０シグナル経路関連の疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の個体を治療するための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ４０抗体を含む有効量の組成物を前記個体に投与することを含み、前記抗体は、Ｖ_Ｈまたは前記Ｖ_Ｈの変異体と、Ｖ_Ｌまたは前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。

【0407】

いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む。いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４の定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0408】

例えば、いくつかの実施例において、ＣＤ４０シグナル経路関連の疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の個体を治療するための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長の抗ＣＤ４０抗体）を含む有効量である医薬組成物を前記個体に投与することを含み、前記抗ＣＤ４０抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）または前記Ｖ_Ｈの変異体と、軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）または前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、全長抗体である。いくつかの実施例において、前記全長抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施例において、前記疾患または病症は、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状エリテマトーデス、ループス腎炎、炎症性関節炎、超急性拒絶反応、急性拒絶反応もしくは慢性拒絶反応および／または移植片対宿主病である臓器または組織の移植の拒絶反応、多発性硬化症、高ＩｇＥ症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病（グルテン過敏性腸症）、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、強皮症、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、バセドウ病（Ｇｒａｖｅ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、橋本甲状腺炎（Ｈａｓｉｍｏｔｏ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、多発性筋炎、皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、間質性肺線維症、１型糖尿病および２型糖尿病、１型、２型、３型および４型遅延型過敏症、アレルギーまたはアレルギー疾患、治療用タンパク質に対する不必要な／意図しない免疫応答（例えば、血友病の因子ＶＩＩ）、喘息、Ｒｉｃｈ－Ｓｔｒａｕｓｓ症候群（アレルギー性肉芽腫症）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎および刺激性接触皮膚炎、蕁麻疹、ＩｇＥ媒介アレルギー、アテローム性動脈硬化症、血管炎、特発性炎症性筋疾患、溶血性疾患、アルツハイマー病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、乾癬、化膿性汗腺炎、化膿性尿道炎、サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、腫瘍、腎炎、呼吸窮迫症候群、精巣上体炎、糸球体腎炎、ならびに甲状腺機能亢進症から選択され、前記炎症性関節炎は、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群（Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、強直性脊椎炎、および痛風性関節炎を含むがこれらに限定されなく、前記腫瘍は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度／中悪性度／低悪性度Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、顆粒球性白血病、およびホジキン病を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施例において、前記個体は、ヒトである。

【0409】

いくつかの実施例において、ＣＤ４０シグナル経路関連の疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の個体を治療するための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ４０抗体を含む有効量の組成物を前記個体に投与することを含み、前記抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む、上記通りのいずれかの単離された抗ＣＤ４０抗体である。

【0410】

いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４の定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0411】

例えば、いくつかの実施例において、ＣＤ４０シグナル経路関連の疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の個体を治療するための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長の抗ＣＤ４０抗体）を含む有効量である医薬組成物を前記個体に投与することを含み、前記抗ＣＤ４０抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）または前記Ｖ_Ｈの変異体と、軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）または前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、全長抗体である。いくつかの実施例において、前記全長抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施例において、前記疾患または病症は、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状エリテマトーデス、ループス腎炎、炎症性関節炎、超急性拒絶反応、急性拒絶反応もしくは慢性拒絶反応および／または移植片対宿主病である臓器または組織の移植の拒絶反応、多発性硬化症、高ＩｇＥ症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病（グルテン過敏性腸症）、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、強皮症、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、バセドウ病（Ｇｒａｖｅ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、橋本甲状腺炎（Ｈａｓｉｍｏｔｏ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、多発性筋炎、皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、間質性肺線維症、１型糖尿病および２型糖尿病、１型、２型、３型および４型遅延型過敏症、アレルギーまたはアレルギー疾患、治療用タンパク質に対する不必要な／意図しない免疫応答（例えば、血友病の因子ＶＩＩ）、喘息、Ｒｉｃｈ－Ｓｔｒａｕｓｓ症候群（アレルギー性肉芽腫症）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎および刺激性接触皮膚炎、蕁麻疹、ＩｇＥ媒介アレルギー、アテローム性動脈硬化症、血管炎、特発性炎症性筋疾患、溶血性疾患、アルツハイマー病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、乾癬、化膿性汗腺炎、化膿性尿道炎、サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、腫瘍、腎炎、呼吸窮迫症候群、精巣上体炎、糸球体腎炎、ならびに甲状腺機能亢進症から選択され、前記炎症性関節炎は、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群（Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、強直性脊椎炎、および痛風性関節炎を含むがこれらに限定されなく、前記腫瘍は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度／中悪性度／低悪性度Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、顆粒球性白血病、およびホジキン病を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施例において、前記個体は、ヒトである。

【0412】

いくつかの実施例において、ＣＤ４０シグナル経路関連の疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の個体を治療するための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ４０抗体を含む有効量の組成物を前記個体に投与することを含み、前記抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む、上記通りのいずれかの単離された抗ＣＤ４０抗体である。

【0413】

いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４の定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0414】

例えば、いくつかの実施例において、ＣＤ４０シグナル経路関連の疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の個体を治療するための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長の抗ＣＤ４０抗体）を含む有効量である医薬組成物を前記個体に投与することを含み、前記抗ＣＤ４０抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）または前記Ｖ_Ｈの変異体と、軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）または前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、全長抗体である。いくつかの実施例において、前記全長抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施例において、前記疾患または病症は、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状エリテマトーデス、ループス腎炎、炎症性関節炎、超急性拒絶反応、急性拒絶反応もしくは慢性拒絶反応および／または移植片対宿主病である臓器または組織の移植の拒絶反応、多発性硬化症、高ＩｇＥ症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病（グルテン過敏性腸症）、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、強皮症、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、バセドウ病（Ｇｒａｖｅ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、橋本甲状腺炎（Ｈａｓｉｍｏｔｏ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、多発性筋炎、皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、間質性肺線維症、１型糖尿病および２型糖尿病、１型、２型、３型および４型遅延型過敏症、アレルギーまたはアレルギー疾患、治療用タンパク質に対する不必要な／意図しない免疫応答（例えば、血友病の因子ＶＩＩ）、喘息、Ｒｉｃｈ－Ｓｔｒａｕｓｓ症候群（アレルギー性肉芽腫症）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎および刺激性接触皮膚炎、蕁麻疹、ＩｇＥ媒介アレルギー、アテローム性動脈硬化症、血管炎、特発性炎症性筋疾患、溶血性疾患、アルツハイマー病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、乾癬、化膿性汗腺炎、化膿性尿道炎、サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、腫瘍、腎炎、呼吸窮迫症候群、精巣上体炎、糸球体腎炎、ならびに甲状腺機能亢進症から選択され、前記炎症性関節炎は、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群（Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、強直性脊椎炎、および痛風性関節炎を含むがこれらに限定されなく、前記腫瘍は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度／中悪性度／低悪性度Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、顆粒球性白血病、およびホジキン病を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施例において、前記個体は、ヒトである。

【0415】

いくつかの実施例において、ＣＤ４０シグナル経路関連の疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の個体を治療するための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ４０抗体を含む有効量の組成物を前記個体に投与することを含み、前記抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む、上記通りのいずれかの単離された抗ＣＤ４０抗体である。

【0416】

いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４の定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0417】

例えば、いくつかの実施例において、ＣＤ４０シグナル経路関連の疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の個体を治療するための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長の抗ＣＤ４０抗体）を含む有効量である医薬組成物を前記個体に投与することを含み、前記抗ＣＤ４０抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）または前記Ｖ_Ｈの変異体と、軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）または前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、全長抗体である。いくつかの実施例において、前記全長抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施例において、前記疾患または病症は、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状エリテマトーデス、ループス腎炎、炎症性関節炎、超急性拒絶反応、急性拒絶反応もしくは慢性拒絶反応および／または移植片対宿主病である臓器または組織の移植の拒絶反応、多発性硬化症、高ＩｇＥ症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病（グルテン過敏性腸症）、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、強皮症、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、バセドウ病（Ｇｒａｖｅ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、橋本甲状腺炎（Ｈａｓｉｍｏｔｏ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、多発性筋炎、皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、間質性肺線維症、１型糖尿病および２型糖尿病、１型、２型、３型および４型遅延型過敏症、アレルギーまたはアレルギー疾患、治療用タンパク質に対する不必要な／意図しない免疫応答（例えば、血友病の因子ＶＩＩ）、喘息、Ｒｉｃｈ－Ｓｔｒａｕｓｓ症候群（アレルギー性肉芽腫症）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎および刺激性接触皮膚炎、蕁麻疹、ＩｇＥ媒介アレルギー、アテローム性動脈硬化症、血管炎、特発性炎症性筋疾患、溶血性疾患、アルツハイマー病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、乾癬、化膿性汗腺炎、化膿性尿道炎、サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、腫瘍、腎炎、呼吸窮迫症候群、精巣上体炎、糸球体腎炎、ならびに甲状腺機能亢進症から選択され、前記炎症性関節炎は、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群（Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、強直性脊椎炎、および痛風性関節炎を含むがこれらに限定されなく、前記腫瘍は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度／中悪性度／低悪性度Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、顆粒球性白血病、およびホジキン病を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施例において、前記個体は、ヒトである。

【0418】

いくつかの実施例において、ＣＤ４０シグナル経路関連の疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の個体を治療するための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ４０抗体を含む有効量の組成物を前記個体に投与することを含み、前記抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、上記通りのいずれかの単離された抗ＣＤ４０抗体である。

【0419】

いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４の定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0420】

例えば、いくつかの実施例において、ＣＤ４０シグナル経路関連の疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の個体を治療するための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長の抗ＣＤ４０抗体）を含む有効量である医薬組成物を前記個体に投与することを含み、前記抗ＣＤ４０抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）または前記Ｖ_Ｈの変異体と、軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）または前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、全長抗体である。いくつかの実施例において、前記全長抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施例において、前記疾患または病症は、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状エリテマトーデス、ループス腎炎、炎症性関節炎、超急性拒絶反応、急性拒絶反応もしくは慢性拒絶反応および／または移植片対宿主病である臓器または組織の移植の拒絶反応、多発性硬化症、高ＩｇＥ症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病（グルテン過敏性腸症）、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、強皮症、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、バセドウ病（Ｇｒａｖｅ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、橋本甲状腺炎（Ｈａｓｉｍｏｔｏ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、多発性筋炎、皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、間質性肺線維症、１型糖尿病および２型糖尿病、１型、２型、３型および４型遅延型過敏症、アレルギーまたはアレルギー疾患、治療用タンパク質に対する不必要な／意図しない免疫応答（例えば、血友病の因子ＶＩＩ）、喘息、Ｒｉｃｈ－Ｓｔｒａｕｓｓ症候群（アレルギー性肉芽腫症）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎および刺激性接触皮膚炎、蕁麻疹、ＩｇＥ媒介アレルギー、アテローム性動脈硬化症、血管炎、特発性炎症性筋疾患、溶血性疾患、アルツハイマー病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、乾癬、化膿性汗腺炎、化膿性尿道炎、サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、腫瘍、腎炎、呼吸窮迫症候群、精巣上体炎、糸球体腎炎、ならびに甲状腺機能亢進症から選択され、前記炎症性関節炎は、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群（Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、強直性脊椎炎、および痛風性関節炎を含むがこれらに限定されなく、前記腫瘍は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度／中悪性度／低悪性度Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、顆粒球性白血病、およびホジキン病を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施例において、前記個体は、ヒトである。

【0421】

いくつかの実施例において、ＣＤ４０シグナル経路関連の疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の個体を治療するための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ４０抗体を含む有効量の組成物を前記個体に投与することを含み、前記抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む、上記通りのいずれかの単離された抗ＣＤ４０抗体である。

【0422】

いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４の定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0423】

例えば、いくつかの実施例において、ＣＤ４０シグナル経路関連の疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の個体を治療するための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長の抗ＣＤ４０抗体）を含む有効量である医薬組成物を前記個体に投与することを含み、前記抗ＣＤ４０抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）または前記Ｖ_Ｈの変異体と、軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）または前記Ｖ_Ｌの変異体とを含み、前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含み、前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含み、前記Ｖ_Ｈの変異体のＨＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８を含み、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９を含み、前記Ｖ_Ｌの変異体のＬＣ－ＣＤＲｓは、多くとも約５つのアミノ酸の置換を含む。いくつかの実施例において、前記抗ＣＤ４０抗体は、全長抗体である。いくつかの実施例において、前記全長抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施例において、前記疾患または病症は、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状エリテマトーデス、ループス腎炎、炎症性関節炎、超急性拒絶反応、急性拒絶反応もしくは慢性拒絶反応および／または移植片対宿主病である臓器または組織の移植の拒絶反応、多発性硬化症、高ＩｇＥ症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病（グルテン過敏性腸症）、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、強皮症、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、バセドウ病（Ｇｒａｖｅ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、橋本甲状腺炎（Ｈａｓｉｍｏｔｏ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、多発性筋炎、皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、間質性肺線維症、１型糖尿病および２型糖尿病、１型、２型、３型および４型遅延型過敏症、アレルギーまたはアレルギー疾患、治療用タンパク質に対する不必要な／意図しない免疫応答（例えば、血友病の因子ＶＩＩ）、喘息、Ｒｉｃｈ－Ｓｔｒａｕｓｓ症候群（アレルギー性肉芽腫症）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎および刺激性接触皮膚炎、蕁麻疹、ＩｇＥ媒介アレルギー、アテローム性動脈硬化症、血管炎、特発性炎症性筋疾患、溶血性疾患、アルツハイマー病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、乾癬、化膿性汗腺炎、化膿性尿道炎、サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、腫瘍、腎炎、呼吸窮迫症候群、精巣上体炎、糸球体腎炎、ならびに甲状腺機能亢進症から選択され、前記炎症性関節炎は、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群（Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、強直性脊椎炎、および痛風性関節炎を含むがこれらに限定されなく、前記腫瘍は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度／中悪性度／低悪性度Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、顆粒球性白血病、およびホジキン病を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施例において、前記個体は、ヒトである。

【0424】

いくつかの実施例において、ＣＤ４０シグナル経路関連の疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の個体を治療するための方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ４０抗体を含む有効量の組成物を前記個体に投与することを含み、前記抗体は、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、

【0425】

前記Ｖ_Ｈは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、前記Ｖ_Ｌは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４に示されるアミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む、上記通りのいずれかの単離された抗ＣＤ４０抗体である。

【0426】

いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４の定常領域を含む全長抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ１は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施例において、前記ＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５からなる。いくつかの実施例において、重鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７からなる。いくつかの実施例において、軽鎖定常領域は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含み、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８からなる。

【0427】

いくつかの実施例において、前記個体は、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト霊長類、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコなど）である。いくつかの実施例において、前記個体は、ヒトである。いくつかの実施例において、前記個体は、臨床患者、臨床試験ボランティア、実験動物などである。いくつかの実施例において、前記個体の年齢は、６０歳未満（例えば、５０歳未満、４０歳未満、３０歳未満、２５歳未満、２０歳未満、１５歳未満、または１０歳未満を含む）である。いくつかの実施例において、前記個体の年齢は、６０歳より大きい（例えば、７０歳より大きい、８０歳より大きい、９０歳より大きい、または１００歳より大きいを含む）。いくつかの実施例において、前記個体は、本明細書に記載の１つまたは複数の疾患または病症（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）と診断され、または遺伝的に罹患しやすい。いくつかの実施例において、前記個体は、本明細書に記載の１つまたは複数の疾患または病症に関連する１つまたは複数のリスク因子を有する。

【0428】

いくつかの実施例において、本発明は、個体に対してＣＤ４０を表面に発現する細胞に抗ＣＤ４０抗体（例えば、本明細書に記載のいずれかの抗ＣＤ４０抗体、例えば、単離された抗ＣＤ４０抗体）を送達する方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ４０抗体を含む組成物を当該個体に投与することを含む。

【0429】

自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患、またはＣＤ４０の異常な発現を示すその他の任意の疾患の多くの診断方法、およびこれらの疾患の臨床的記述は、当技術分野で知られている。このような方法は、例えば、免疫組織化学、ＰＣＲ、および蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を含むが、これらに限定されない。

【0430】

いくつかの実施例において、本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長抗ＣＤ４０抗体）、および／または組成物は、ＣＤ４０シグナル経路に関連する疾患を治療するために、第２、第３、または第４の薬剤（例えば、免疫阻害剤、および／または免疫調節剤、および／または抗炎症剤を含む）と併用される。

【0431】

抗ＣＤ４０抗体の免疫阻害活性を評価する方法は、当技術分野で知られている。例えば、薬物介入のある／ない場合、免疫反応を阻害する効果を体内移植器官の生存時間で定量的に評価する。インビトロアッセイ、例えば、混合リンパ細胞反応（ＭＬＲ）アッセイ（例えば、Ｆａｔｈｍａｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１８：１２３２－８，１９７７参照）；ＣＤ３アッセイ（抗ＣＤ３抗体（例えば、ＯＫＴ ３）による免疫細胞の特異的活性化）（例えば、Ｋｈａｎｎａら、移植６７：８８２－９，１９９９年；Ｋｈａｎｎａら（１９９９）移植６７：Ｓ５８参照）；およびＩＬ－２Ｒアッセイ（外因性添加サイトカインＩＬ－２による免疫細胞の特異的活性化）（例えば、Ｆａｒｒａｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２６：１１２０－５，１９８１参照）を使用することもできる。

【0432】

抗ＣＤ４０抗体による自己免疫疾患および／または炎性病症の治療効果を評価する方法は、当技術分野で知られている。有益な治療効果としては、治療を受ける受験者の中に、炎症性サイトカイン、接着分子、プロテアーゼ、免疫グロブリン、それらの組み合わせのレベルの低下、抗炎症性タンパク質の産生の増加、自己反応性細胞の数の減少、免疫耐性の増大、自己反応性細胞の生存の阻害、および／またはＣＤ１５４がＣＤ４０を発現する細胞に刺激することによって媒介される１つまたは複数の症状の軽減が含まれる。抗ＣＤ４０抗体の投与は、投与経路に限定されず、かつドナー、ドナー組織（例えば、臓器潅流）、宿主、およびそれらの任意の組み合わせなどへの投与を含むことができる。

【0433】

磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）走査、Ｘ線写真イメージング、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）走査、フローサイトメトリーまたは蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）分析、組織学、マクロ病理学、および血液化学などのスクリーニング技術で臨床反応を評価することができき、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、クロマトグラフィーなどによって検出される変化を含むが、これらに限定されない。

【0434】

抗ＣＤ４０抗体の投与量および方法
個体（例えば、ヒト）に投与される抗ＣＤ４０抗体（例えば、単離された抗ＣＤ４０抗体）組成物の用量は、特定の組成物、投与方法、および治療される疾患のタイプによって異なる可能性がある。いくつかの実施例において、組成物（例えば、抗ＣＤ４０抗体を含む組成物）の量は、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患の治療において、客観的応答（ｒｅｓｐｏｎｓｅ、例えば、部分応答または完全応答）を効果的に生成することができる。いくつかの実施例において、抗ＣＤ４０抗体組成物の量は、個体において完全応答を引き起こすのに十分である。いくつかの実施例において、抗ＣＤ４０抗体組成物の量は、個体において部分応答を引き起こすのに十分である。いくつかの実施例において、抗ＣＤ４０抗体組成物の投与量（例えば、単独で投与される場合）は、抗ＣＤ４０抗体組成物を使用して治療される個体群において、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６４％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％を超える全応答率を引き起こすのに十分である。本明細書に記載の治療方法に対する個体の応答は、例えば、炎症性サイトカインの低下によって決定することができる。

【0435】

いくつかの実施例において、組成物（例えば、単離された抗ＣＤ４０抗体を含む組成物）の量は、個体の無増悪生存期間を延長するのに十分である。いくつかの実施例において、組成物の量は、個体の全生存期間を延長するのに十分である。いくつかの実施例において、抗ＣＤ４０抗体組成物を使用して治療する個体群において、組成物の量（例えば、単独で投与される場合）は、５０％、６０％、７０％または７７％より高い臨床的有益性を引き起こすのに十分である。

【0436】

いくつかの実施例において、組成物（例えば、単離された抗ＣＤ４０抗体を含む組成物）の量は、単独で使用される場合、または、第二の薬剤、第三の薬剤、および／または第四の薬剤と併用される場合、治療前の同じ受験者、または治療されない他の受験者の対応する疾患のパラメータと比較して、症状の重症度、症状の数または再発の頻度を緩和または軽減する度合いは、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％である。標準的な方法、例えば、インビトロ検出、細胞に基づく検出、動物モデル、またはヒト試験で治療効果を測定することができる。

【0437】

いくつかの実施例において、組成物が個体に投与される場合、組成物中の抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長の抗ＣＤ４０抗体）の量は、毒性効果（即ち、臨床的に許容されるレベルよりも高い効果）を引き起こすレベルより低く、または潜在的な副作用が制御または許容されるレベルにある。

【0438】

いくつかの実施例において、同じ投与計画にしたがって、組成物の量は、組成物の最大耐量（ＭＴＤ）に近い。いくつかの実施例において、組成物の量は、ＭＴＤの８０％、９０％、９５％または９８％より高い。

【0439】

いくつかの実施例において、組成物における抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長の抗ＣＤ４０抗体）の含有量は、０．００１μｇ～１０００μｇの範囲内にある。

【0440】

上記のいずれかの実施例において、組成物における抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長の抗ＣＤ４０抗体）の有効量は、体重基準で計算すると、０．１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。

【0441】

抗ＣＤ４０抗体組成物は、例えば、静脈内注射、動脈内投与、腹腔注射、肺内投与、経口投与、吸入投与、血管内投与、筋肉注射、気管内投与、皮下注射、眼内投与、髄腔内投与、粘膜投与、または経皮投与を含む様々な経路を通じて、個体（例えば、ヒト）に投与することができる。いくつかの実施例において、組成物の徐放性製剤を使用する。いくつかの実施例において、組成物は、静脈内投与される。いくつかの実施例において、組成物は、動脈内投与される。いくつかの実施例において、組成物は、腹腔内投与されるいくつかの実施例において、組成物は、肝内投与される。いくつかの実施例において、組成物は、肝動脈注入によって投与される。いくつかの実施例において、組成物は、第１の病変部位から離れた部位に投与される。

【0442】

製品および試薬キット
本発明のいくつかの実施例において、製品が提供され、前記製品は一種の物質を含み、前記物質は、ＣＤ４０シグナル経路に関連する疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の治療に使用され、または抗ＣＤ４０抗体（例えば、一種の全長抗ＣＤ４０抗体）を表面に送達してＣＤ４０を発現する細胞に使用されることができる。前記製品は、一種の容器と、容器にある、または容器に付属するラベル、または添付文書を含んでもよい。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器などを含む。容器は、様々な材料で制作でき、例えば、ガラス、プラスチックである。通常、当該容器内は、本明細書に記載の疾患または病症を効果的に治療することができる組成物を含み、そして、無菌ポートを有する（例えば、当該容器は、静脈輸液バッグまたは皮下注射針によって突き刺すことができるキャップを有するバイアルであってもよい。）ものである。組成物中の少なくとも１つの活性物質が本発明に記載の抗ＣＤ４０抗体である。ラベルまたは添付文書には、当該組成物を使用して治療できる特定の病症を示している。ラベルまたは添付文書には、抗ＣＤ４０抗体組成物を患者に投与するための説明書がさらに含まれている。併用療法を含む製品および試薬キットのいずれも、本明細書の範囲内にある。

【0443】

添付文書とは、通常、治療用製品の市販パッケージ内の説明書であり、これらの治療用製品の使用に関する適応症、使用法、投与量、投与、禁忌症および／または警告情報を含む。いくつかの実施例において、添付文書は、当該組成物が、ＣＤ４０シグナル経路に関連する疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の治療に用いられることを示している。いくつかの実施例において、添付文書には、当該組成物が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状エリテマトーデス、ループス腎炎、炎症性関節炎、超急性拒絶反応、急性拒絶反応もしくは慢性拒絶反応および／または移植片対宿主病である臓器または組織の移植の拒絶反応、多発性硬化症、高ＩｇＥ症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病（グルテン過敏性腸症）、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、強皮症、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、バセドウ病（Ｇｒａｖｅ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、橋本甲状腺炎（Ｈａｓｉｍｏｔｏ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、多発性筋炎、皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、間質性肺線維症、１型糖尿病および２型糖尿病、１型、２型、３型および４型遅延型過敏症、アレルギーまたはアレルギー疾患、治療用タンパク質に対する不必要な／意図しない免疫応答（例えば、血友病の因子ＶＩＩ）、喘息、Ｒｉｃｈ－Ｓｔｒａｕｓｓ症候群（アレルギー性肉芽腫症）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎および刺激性接触皮膚炎、蕁麻疹、ＩｇＥ媒介アレルギー、アテローム性動脈硬化症、血管炎、特発性炎症性筋疾患、溶血性疾患、アルツハイマー病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、乾癬、化膿性汗腺炎、化膿性尿道炎、サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、腫瘍、腎炎、呼吸窮迫症候群、精巣上体炎、糸球体腎炎、ならびに甲状腺機能亢進症から選択され、前記炎症性関節炎は、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群（Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、強直性脊椎炎、および痛風性関節炎を含むがこれらに限定されなく、前記腫瘍は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度／中悪性度／低悪性度Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、顆粒球性白血病、およびホジキン病を含むがこれらに限定されない。

【0444】

また、前記製品は、第２の容器をさらに含んでもよく、当該第２の容器が、注射用静菌性水（ＢＷＦＩ）、リン酸塩緩衝液、グリーン溶液、またはグルコース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む。また、当該第２の容器が、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、注射針、および注射器などの商業的およびユーザーの観点から必要な他の材料も含んでもよい。

【0445】

同時に、本発明は、任意で製品と組み合わせて、例えば、ＣＤ４０シグナル経路に関連する疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の治療に使用され、または抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長抗ＣＤ４０抗体）を表面に送達してＣＤ４０を発現する細胞に使用されることなどの様々な目的に用いる試薬キットを提供する。本発明の試薬キットは、１つまたは複数の容器を含み、当該容器は、抗ＣＤ４０抗体組成物（または単回剤形および／または製品）を含み、いくつかの実施例において、さらに他の薬剤（例えば、本明細書に記載の薬剤）および／または本明細書に記載のいずれかの方法と一致する取扱説明書を含む。当該試薬キットは、さらに、適切な治療個体を選択することに対する説明を含んでもよい。本発明の試薬キットに含まれる取扱説明書は、通常、ラベルまたは添付文書（例えば、試薬キットに含まれる紙）に書かれた説明であり、機械読取可能な説明（例えば、磁気または光学ストレージディスクにおける説明）も許容される。

【0446】

例えば、いくつかの実施例において、試薬キットは、抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長の抗ＣＤ４０抗体）を含む組成物を含有する。いくつかの実施例において、試薬キットは、ａ）本明細書に記載のいずれかの抗ＣＤ４０抗体を含む組成物、およびｂ）抗ＣＤ４０抗体の効果（例えば、治療効果、検出効果）を増強することができる少なくとも一種の有効量の他の薬剤を含む。いくつかの実施例において、試薬キットは、ａ）本明細書に記載のいずれかの抗ＣＤ４０抗体を含む組成物、およびｂ）個体に抗ＣＤ４０抗体組成物を投与し、ＣＤ４０シグナル経路に関連する疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の治療に用いられる取扱説明書を含む。いくつかの実施例において、試薬キットは、ａ）本明細書に記載のいずれかの抗ＣＤ４０抗体を含む組成物、ｂ）抗ＣＤ４０抗体の効果（例えば、治療効果、検出効果）を増強することができる少なくとも一種の有効量の他の薬剤、およびｃ）個体に抗ＣＤ４０抗体組成物および他の物質を投与し、ＣＤ４０シグナル経路に関連する疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）の治療に用いられる取扱説明書を含む。前記抗ＣＤ４０抗体および他の物質は、別々の容器または同じ容器に存在することができる。例えば、当該試薬キットは、一種の特定の組成物または二種以上の組成物を含んでもよく、そのうちの一種の組成物が、抗ＣＤ４０抗体を含み、他の一種の組成物が他の薬剤を含む。

【0447】

いくつかの実施例において、試薬キットは、抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長の抗ＣＤ４０抗体）をコードする一種の核酸（または１セットの核酸）を含む。いくつかの実施例において、試薬キットは、ａ）抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長の抗ＣＤ４０抗体）をコードする一種の核酸（または１セットの核酸）、およびｂ）核酸（または１セットの核酸）を発現する一種の宿主細胞を含む。いくつかの実施例において、試薬キットは、ａ）抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長の抗ＣＤ４０抗体）をコードする一種の核酸（または１セットの核酸）、およびｂ）使用説明書を含み、ｉ）宿主細胞に抗ＣＤ４０抗体を発現すること、ｉｉ）抗ＣＤ４０抗体を含む組成物を調製すること、およびｉｉｉ）個体に抗ＣＤ４０抗体を含む組成物を投与し、ＣＤ４０シグナル経路に関連する疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）を治療することに適している。いくつかの実施例において、試薬キットは、ａ）抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長の抗ＣＤ４０抗体）をコードする一種の核酸（または１セットの核酸）、ｂ）核酸（または１セットの核酸）を発現する一種の宿主細胞、およびｃ）使用説明書を含み、ｉ）宿主細胞に抗ＣＤ４０抗体を発現すること、ｉｉ）抗ＣＤ４０抗体を含む組成物を調製すること、およびｉｉｉ）個体に抗ＣＤ４０抗体を含む組成物を投与し、ＣＤ４０シグナル経路に関連する疾患（例えば、自己免疫性疾患および／または炎性病症および／または癌および／または移植関連疾患）を治療することに適している。

【0448】

本発明に記載の試薬キットは、適切な形式でパッケージされる。適切なパッケージとして、バイアル、ボトル、ジャー、軟包装（例えば、密封のポリエステルフィルム、またはビニール袋）などが含まれるが、これらに限定されない。試薬キットは、例えば、緩衝液および説明情報のような他の成分を任意的に提供しうる。したがって、本発明は、バイアル、ボトル、ジャー、軟包装（密封のポリエステルフィルム、またはビニール袋）などを含む製品をさらに提供する。

【0449】

抗ＣＤ４０抗体組成物の取扱説明書に関して、通常、投与量、投与期間および投与経路のような情報を含む。容器は、単位用量、バルク（例えば、複数回用量の包装）またはサブ単位用量であってもよい。例えば、個体に対して長期間で効果的な治療を行うために、例えば、１週間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、またはより長い時間、十分な用量の本明細書に記載の抗ＣＤ４０抗体（例えば、全長の抗ＣＤ４０抗体）を含む試薬キットを提供する。試薬キットは、さらに複数の単位用量の抗ＣＤ４０抗体、医薬組成物、および取扱説明書を含み、十分な量でパッケージし、病院薬局、調剤薬局などの薬局での保管および使用してもよい。

【0450】

当業者は、本発明の範囲および趣旨における若干の実施例を認識できる。次に、以下の非限定的な実施例を参照して、本出願をより詳細に説明する。以下の実施例は、本発明をさらに説明するものであり、本発明の範囲に対するいずれかの方式で制限するものとして解釈されるべきではない。

【0451】

発明を実施するための形態
以下に開示される実施例において、ＣＤ４０（Ｃｌｕｓｔｅｒｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ４０、分化抗原群４０）；Ｂａｖｉｈ－ｈＣＤ４０（Ｂｉｏｔｉｎ－ｈＣＤ４０－Ａｖｉ－１０Ｈｉｓ）という略語を使用する。

【0452】

実施例１：組換えＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌの調製および抗ＣＤ４０の一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）のスクリーニング
組換えＣＤ４０細胞外領域／ＣＤ４０Ｌ抗原の調製
ヒトＣＤ４０（ｈｕｍａｎ ＣＤ４０、ｈＣＤ４０）細胞外領域（上海捷瑞生物工程有限公司に合成された）をサブクローニングにより哺乳動物細胞発現ベクターに構築し、２９３Ｆ細胞で発現した。ヒトＣＤ４０細胞外領域に、Ｈｉｓタグ、マウスＦｃタグ、ヒトＦｃタグ、Ａｖｉタグ、または他の当業者の常用のタグをそれぞれ添加し、ＣＤ４０－Ｈｉｓ、ＣＤ４０－Ａｖｉ－Ｈｉｓ、ＣＤ４０－ｍＦｃ、およびＣＤ４０－ｈＦｃを含む、以上のような形態の組換えＣＤ４０細胞外領域抗原を含む融合タンパク質を構築して発現した。ここで、「ｈｉｓ、またはＨｉｓ」は、Ｈｉｓタグを表し、「ｍＦｃ」は、マウスＦｃタグを表し、「ｈＦｃ」は、ヒトＦｃタグを表し、「Ａｖｉ」は、アビジンタグを表した。

【0453】

上述の方法と同様に、アカゲザルＣＤ４０（Ｒｈｅｓｕｓ ｍｏｎｋｅｙ ＣＤ４０、ＲｈｅＣＤ４０）の細胞外領域を組換え発現するベクターを構築し、２９３Ｆ細胞で発現した。

【0454】

なお、ヒト全長ＣＤ４０Ｌ（南京金斯瑞生物科技有限公司に合成された）をサブクローニングにより哺乳動物細胞発現ベクターに構築し、２９３Ｆ細胞で発現した。ヒトＣＤ４０ＬにＦｃタグ、またはその他の当業者の常用のタグを添加した。二量体形態を産生する組換えＦｃ－ＣＤ４０Ｌ融合タンパク質（ここで、Ｆｃ－３＊Ｇ４Ｓ－ＣＤ４０Ｌと命名された）を構築した。

【0455】

メーカーの取扱説明書にしたがって、ヒトもしくはアカゲザルＣＤ４０－Ｈｉｓ、ＣＤ４０－Ａｖｉ－Ｈｉｓ、ＣＤ４０－ｍＦｃ、ＣＤ４０－ｈＦｃ、およびＦｃ－３＊Ｇ４Ｓ－ＣＤ４０Ｌを含む組換えＣＤ４０細胞外領域、またはＣＤ４０Ｌ融合タンパク質を発現および精製した。簡単に言えば、前記融合タンパク質遺伝子を含む発現ベクターをそれぞれ２９３Ｆ細胞にトランスフェクトし、前記細胞を３７℃、５％ＣＯ_２、１２０ｒｐｍの条件下で５日培養した。細胞培養液を別々に採取した。

【0456】

メーカーの操作説明にしたがって、ニッケルカラム（Ｎｉ）を用いてＨｉｓタグを有する組換えタンパク質を精製した。具体的な操作は以下の通りである：ＱＩＡＧＥＮ社のＮｉ－ＮＴＡを用いて固定化金属アフィニティークロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）を行った。まず、緩衝液Ａ１（５０ｍＭ Ｎａ_３ＰＯ_４、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ７．２）を用いてニッケルカラムを平衡させ、流速１５０ｃｍ／ｈ、培養液の上清液のｐＨを７．２に調整し、室温、流速１５０ｃｍ／ｈでサンプルを入れた。その後、カラムの体積の６倍のＡ１緩衝液を用いて流速１５０ｃｍ／ｈでカラムを再平衡化した。最後に、カラムの体積の１０倍のＰＢ溶液５０ｍＭ（０．１５Ｍ ＮａＣｌおよび０．２Ｍ イミダゾールを含み、ｐＨ７．２）により溶出させ、溶出液を採取した。

【0457】

取扱説明書にしたがって、タンパク質Ａ樹脂を用いてＦｃタグを有する融合タンパク質を精製した。具体的な操作は以下の通りである：まず、カラムの体積の６倍のＰＢＳ緩衝液（５０ｍＭ ＰＢＳおよび０．１５Ｍ ＮａＣｌを含み、ｐＨ７．２）を用いてプロテインＡカラムを流速１５０ｃｍ／ｈで平衡させた。培養液の上清液のｐＨを７．２に調整し、室温、流速１５０ｃｍ／ｈでサンプルを入れた。完全に平衡になった後、クエン酸ナトリウム５０ｍＭ（ｐＨ３．５）を加え、溶出させ、溶出液を採取した。

【0458】

ビオチン化されたＣＤ４０細胞外領域抗原の調製
取扱説明書にしたがって、ビオチンリガーゼＢ０１０１Ａ（ＧｅｎｅＣｏｐｏｅｉａ）を使用してｈＣＤ４０－Ａｖｉ－Ｈｉｓにビオチン化を行った。簡単に言えば、ｈＣＤ４０－Ａｖｉ－ＨｉｓにＢｕｆｆｅｒＡ／ＢおよびＢｉｒＡリガーゼを添加した後、３０℃で２時間インキュベートした。ビオチン化されたｈＣＤ４０－Ａｖｉ－Ｈｉｓは、Ｂａｖｉｈ－ｈＣＤ４０と命名された。ＥＬＩＳＡ法によりビオチン化効率を検出し、ビオチン化効率が少なくとも７０％であると判明した。

【0459】

抗ＣＤ４０一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）のスクリーニング
ｓｃＦｖ抗体ファージディスプレイライブラリーの構築：ヒトＣＤ４０細胞外領域を抗原として使用し、アジュバントと共にＢａｌｂ／ｃマウスを免疫し、免疫後の動物血清を採取し、ＥＬＩＳＡでＩｇＧ力価を測定した。数回の免疫後、末梢血、リンパ節、および脾臓を用いてファージディスプレイライブラリーを構築した。簡単に言えば、免疫後のマウスの末梢血、リンパ節、および脾臓を採取し、ＲＮＡを抽出し、逆転写によってｃＤＮＡを得た。Ｖ_ＨおよびＶ_Ｋ特異的プライマーを使用してＶ_ＨおよびＶ_Ｋフラグメントを増幅し、ゲル抽出および精製した後、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｋを連結し、ｓｃＦｖを構築してファージディスプレイプラスミドｐＤＡＮ５にクローニングした。ｓｃＦｖを発現するプラスミドをエレクトロポレーションでＴＧ１コンピテント細胞に導入し、ｓｃＦｖ抗体ファージディスプレイライブラリーを得た。

【0460】

抗ＣＤ４０一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）のスクリーニング：一連のスクリーニングステップを繰り返した後、ファージディスプレイライブラリーからヒトＣＤ４０に特異的に結合するｓｃＦｖ抗体を分離して得た。簡単に言えば、ファージｓｃＦｖライブラリーを２×１０^１１ＰＦＵ採取してＢａｖｉｈ－ｈＣＤ４０に添加し、３７℃で２時間インキュベートした。ｈＣＤ４０に結合したファージは、ストレプトアビジン被覆磁気ビーズに捕捉され、結合していないファージは、洗い流された。ＴＢＳＴ溶液で８～１５回（スクリーニング回数の増加につれて洗浄回数が増加した）洗浄した後、Ｇｌｙｃｉｎｅ－ＨＣｌ溶液（ｐＨ２．２）でｈＣＤ４０に特異的に結合したファージを溶出した。これらのファージで指数増殖期のＴＧ１細胞を感染し、アンピシリンを加えて１時間培養した後、ヘルパーファージを加え、２８℃、２００ｒｐｍで振とう機で一晩培養した。翌日、培養液を採取し、遠心分離した後、上清を得て、陽性のｓｃＦｖ抗体ライブラリーが得られるまでスクリーニングを繰り返した。

【0461】

ＥＬＩＳＡでＣＤ４０一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）をスクリーニングした：ＭＡＣＳパンニング後の濃縮されたファージをＥＬＩＳＡでスクリーニングした。簡単に言えば、ヒトＣＤ４０抗原をＰＢＳ溶液に溶解させ、０．１μｇ／ウェルで９６ウェルプレートを被覆し、４℃で一晩を過ごした。抗体を添加する前に、９６ウェルプレートをＰＢＳＴ溶液で洗浄した。各ウェルに４％脱脂粉乳を含むＰＢＳを９０μＬ入れた後、対応するウェルにｐｈａｇｅ－ｓｃＦｖ発現上清を１０μＬ入れ、３７℃で１～２時間インキュベートした。ＰＢＳＴ溶液で洗浄した後、１００μＬ／ウェルでＨＲＰ標識の抗Ｍ１３モノクローナル抗体（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、１１９７３－ＭＭ０５Ｔ－Ｈ）、３７℃で１時間インキュベートした。ＰＢＳＴでプレートを３回洗浄し、１００μＬ／ウェルでＴＭＢ発色液を加え、室温で光を避けて１０分間インキュベートした。２ＭのＨ_２ＳＯ_４を用いて発色反応を停止し、マイクロプレートリーダーで４５０ｎｍにおける吸光度値を読み取った。陽性クローン菌を選んで配列決定を行い、配列決定が正しい陽性クローン菌を拡大培養した後、ファージディスプレイプラスミドを抽出し、待機させた。スクリーニングプロセスが終了した後、一連の陽性ｓｃＦｖ抗体が得られた。

【0462】

実施例２：全長のＣＤ４０キメラ抗体の製造および特徴づけ
全長の抗ＣＤ４０キメラ抗体の製造
得られた陽性ｓｃＦｖ抗体を、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４の重鎖定常領域と、ヒトｋａｐｐａ軽鎖定常領域とを有するキメラ抗体分子に再構成した。ファージ発現ベクターからＶ_ＬとＶ_Ｈを増幅し、それぞれ真核発現ベクターｐＴＴ５－Ｌ（ｋａｐｐａ軽鎖定常領域を含む）と、ｐＴＴ５－Ｈ１（ＩｇＧ１重鎖定常領域を含む）またはｐＴＴ５－Ｈ４（ＩｇＧ４重鎖定常領域を含む）とに構築した。それぞれ抽出した軽鎖または重鎖を発現するプラスミドを２９３Ｆ細胞にコトランスフェクトさせ、３７℃、８％ＣＯ_２、１２０ｒｐｍで５日培養し、プロテインＡアフィニティークロマトグラフィーカラムで培養液を精製した。簡単に言えば、まず、カラム体積の６倍の５０ｍＭ ＰＢＳ緩衝液（０．１５Ｍ ＮａＣｌを含み、ｐＨ７．２）を使用して、１５０ｃｍ／ｈの流速でプロテインＡカラムを平衡化した。培養液上清（ｐＨを７．２に調整した）は、１５０ｃｍ／ｈの流速でカラムに通した。更にこのカラムを平衡化した後、５０ｍＭのクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ３．５）を使用して溶出し、溶出液を採取した。得られた全長抗体についてさらに生化学分析、および生物活性分析を行った。

【0463】

ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ^ＴＭ ＣＤ４０Ｌ ＮＦ－κＢ活性化試験：ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ^ＴＭ ＣＤ４０Ｌ細胞株（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）は、ヒトＣＤ４０とＮＦ－κＢ誘導分泌性胎盤アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）を安定的に発見した。ＨＥＫＢｌｕｅ^ＴＭ ＣＤ４０Ｌ細胞上のＣＤ４０の活性化は、下流シグナルの伝達を誘導することで、ＮＦ－κＢの活性化により、ＱＵＡＮＴＩ－ＢＬｕｅ^ＴＭ基質転化率で測定できるＳＥＡＰが分泌された。簡単に言えば、メーカーの取扱説明書にしたがって、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ^ＴＭ ＣＤ４０Ｌ細胞を培養し、９６ウェルプレートに接種し、各ウェルに１００μＬ（１×１０^５細胞／ｍＬ）接種した。その後、５０μＬのＦｃ－３＊Ｇ４Ｓ－ＣＤ４０Ｌ（０．３２μｇ／ｍＬ）と開始濃度１．２μｇ／ｍＬのＣＤ４０抗体勾配希釈液を予め混合し、９６ウェルプレートに加え、３７℃、５％ＣＯ_２で２４時間インキュベートした。そして、４０μＬの上清と１６０μＬの予熱したＱＵＡＮＴＩ－ＢＬｕｅ^ＴＭ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）溶液を混合し、６０～９０分間インキュベートし、６５０ｎｍにおける吸光度値を読み取った。ＰＲＩＳＭによってＩＣ_５０の値を算出した。

【0464】

その結果は、表５に示され、最も有望な抗ＣＤ４０抗体Ｄ１～Ｄ７は、スクリーニングされ、ヒトＣＤ４０Ｌによって誘導されるＮＦ－κＢ活性化を阻害することができ、かつその阻害効果は、対照抗体ＡＳＫＰ１２４０（抗ＣＤ４０抗体、協和キリン）よりも優れているか、または同等である。

【0465】

【表5】

【0466】

ＥＬＩＳＡ結合試験：スクリーニングして得られた全長モノクローナル抗体Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７をそれぞれ異なる種のＣＤ４０細胞外領域抗原と結合試験を行い、この試験は、抗体と異なる種のＣＤ４０の交差反応を同定することに使用された。簡単に言えば、実施例１で調製したヒトまたはアカゲザルＣＤ４０細胞外領域抗原をＰＢＳ溶液に溶解させ、０．１μｇ／ウェルで９６ウェルプレートを被覆し、４℃で一晩を過ごした。抗体を入れる前に、９６ウェルプレートをＴＢＳＴ溶液で洗浄し、５％牛乳、３７℃で１～２時間密封し、その後ＴＢＳＴ溶液で洗浄した。まず、各抗体サンプルを１０μｇ／ｍＬに希釈し、続いて１：３の割合で勾配希釈を行った。勾配希釈後のサンプルを各ウェルに１００μＬで９６ウェルプレートにそれぞれ添加し、３７℃で１時間インキュベートした。その後、ＴＢＳＴ溶液で６回洗浄した。各ウェルに二次抗体（ヤギ抗ヒトＩｇＧ－ＨＲＰ（Ｓｉｇｍａ社、Ａ８６６７））を１００μＬ入れ、３７℃で１時間インキュベートした。ＴＢＳＴ溶液で３回洗浄した。各ウェルにＴＭＢを１００μＬ入れ、３７℃で１０－２０分間インキュベートし、２Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４を用いて反応を停止し、４５０ｎｍにおける吸光度値を読み取った。ＥＬＩＳＡ結果を解析し、ＰＲＩＳＭによって結合曲線を生成した。

【0467】

その結果は、表６に示され、選択された抗ＣＤ４０抗体と対照抗体ＡＳＫＰ１２４０は、いずれもヒトＣＤ４０とアカゲザルＣＤ４０と良好に結合することができる。

【0468】

【表6】

【0469】

Ｒａｍｏｓ細胞におけるＣＤ９５の発現に対する抗ＣＤ４０抗体の阻害：
Ｒａｍｏｓ細胞は、ヒトバーキットリンパ腫由来の細胞株であり、その細胞表面にＣＤ４０とＣＤ９５（Ｆａｓ）を発現する。ＣＤ４０Ｌは、Ｒａｍｏｓ細胞表面のＣＤ９５の発現量の増加を誘導できる。以下の案にしたがって、抗ＣＤ４０抗体Ｄ１、Ｄ６、Ｄ７、または対照抗体ＡＳＫＰ１２４０が、Ｒａｍｏｓ細胞において、Ｆｃ－３＊Ｇ４Ｓ－ＣＤ４０Ｌによって誘導されたＣＤ９５発現を阻害する能力を決定した。

【0470】

濃度が１．０×１０^６細胞／ｍＬであるＲａｍｏｓ細胞懸濁液を各ウェル１００μＬで９６ウェルプレートに接種した。５０μＬのＦｃ－３＊Ｇ４Ｓ－ＣＤ４０Ｌ（４μｇ／ｍＬ）、および１μｇ／ｍＬを開始濃度とするＣＤ４０抗体勾配希釈液をそれぞれ予め混合し、細胞を含む９６ウェルプレートに加え、３７℃、５％ＣＯ_２で２４時間インキュベートした。そして、細胞を採取した。ＡＰＣ標識抗ＣＤ９５抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、３０５６１２）を用いて採取した細胞を標識し、その後ＦＡＣＳ分析を行い、異なる抗体濃度に対応する平均蛍光強度（ＭＦＩ）を得た。

【0471】

その結果は、図１Ａに示され、抗ＣＤ４０抗体Ｄ１、Ｄ６、およびＤ７は、ヒトＣＤ４０Ｌによって誘導されるＣＤ９５発現を阻害することができ、かつ、その阻害効果は、対照抗体ＡＳＫＰ１２４０よりも優れているか、または同等である。

【0472】

抗免疫グロブリン抗体架橋の効果：
ＣＤ４０は、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーの１つのメンバーであり、細胞表面での多量体化がＣＤ４０経路の活性化をもたらす可能性がある。本発明における抗体が抗体架橋活性化の副作用を生じるかどうかを検出するために、抗ヒトＩｇＧ抗体処理を用いて抗ＣＤ４０抗体を架橋した。ヒトＩｇＧ抗体と本発明の抗ＣＤ４０抗体の共同処理後に、Ｒａｍｏｓ細胞表面のＣＤ９５発現量の増加が起こると、細胞中のＣＤ４０経路が活性化されていることを示し、即ち、抗ＣＤ４０抗体に抗体架橋活性化の副作用があることを示している。以下の案にしたがって、Ｒａｍｏｓ細胞中のＣＤ９５の発現を決定した。

【0473】

濃度が１．０×１０^６細胞／ｍＬであるＲａｍｏｓ細胞懸濁液を各ウェル１００μＬで９６ウェルプレートに接種した。５０μＬの抗ヒトＩｇＧ抗体（４μｇ／ｍＬ）（Ｓｉｇｍａ、Ａ８６６７）、および１０μｇ／ｍＬを開始濃度とするＣＤ４０抗体（Ｄ１、Ｄ７、ＡＳＫＰ１２４０、またはＣＦＺ５３３）勾配希釈液をそれぞれ予め混合し、細胞を含む９６ウェルプレートに加え、３７℃、５％ＣＯ_２で２４時間インキュベートした。そして、細胞を採取した。ＡＰＣ標識抗ＣＤ９５抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、３０５６１２）を用いて採取した細胞を標識し、その後ＦＡＣＳ分析を行い、異なる抗体濃度に対応する平均蛍光強度（ＭＦＩ）を得た。

【0474】

その結果は、図１Ｂに示され、架橋後であっても、抗ＣＤ４０抗体Ｄ１、Ｄ７、またはＡＳＫＰ１２４０は、ＣＤ４０アゴニスト活性をほとんど示さなかったが、対照抗体ＣＦＺ５３３は、ある程度のアゴニスト活性を示した。

【0475】

ＰＢＭＣｓにおけるＣＤ２３の発現に対する抗ＣＤ４０抗体の阻害：
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）には、Ｂ細胞が含まれており、Ｂ細胞の活性化に対する抗ＣＤ４０抗体の影響の特徴づけに用いられる。ＣＤ４０Ｌは、ＣＤ２３の発現を誘導することができ、かつＣＤ２３の発現は、Ｂ細胞活性化の指標と考えられる。以下の案にしたがって、抗ＣＤ４０抗体Ｄ１、Ｄ６、Ｄ７、およびＡＳＫＰ１２４０が、Ｂ細胞において、Ｆｃ－３＊Ｇ４Ｓ－ＣＤ４０Ｌによって誘導されたＣＤ２３発現を阻害する能力を決定した。

【0476】

濃度が８．０×１０^６細胞／ｍＬであるＰＢＭＣｓ細胞を各ウェル１００μＬで９６ウェルプレートに接種した。５０μＬのＦｃ－３＊Ｇ４Ｓ－ＣＤ４０Ｌ（４μｇ／ｍＬ）、および１．２μｇ／ｍＬを開始濃度とする抗ＣＤ４０抗体Ｄ１、Ｄ６、Ｄ７、またはＡＳＫＰ１２４０勾配希釈液をそれぞれ予め混合し、細胞を含む９６ウェルプレートに加えた。３７℃、５％ＣＯ_２で４８時間インキュベートした。その後、細胞を採取し、ＡＰＣ標識抗ＣＤ１９抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、３０２２１２）、およびＦＩＴＣ標識抗ＣＤ２３抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、３３８５０６）を用いてそれぞれ採取した細胞を標識し、その後ＦＡＣＳ分析を行い、異なる抗体濃度に対応する平均蛍光強度（ＭＦＩ）を得た。

【0477】

その結果は、図２に示され、ＣＤ４０抗体Ｄ１、Ｄ６、およびＤ７は、Ｂ細胞においてＣＤ４０Ｌによって誘導されたＣＤ２３発現を阻害する面では、対照抗体ＡＳＫＰ１２４０に相当する効果を示した。

【0478】

ＥＬＩＳＡ法によるＩＬ１２ｐ４０、およびＴＮＦ－αの測定：
Ｍａｎｕａｌ ＥａｓｙＳｅｐ^ＴＭ（ＳＴＥＭＣＥＬＬ、カナダ・バンクーバー）の取扱説明書にしたがって、ＰＢＭＣから単球を単離した。分離した単球をＩＬ－４（１００ｎｇ／ｍＬ）およびＧＭ－ＣＳＦ（５０ｎｇ／ｍＬ）を含む完全培地に入れ、３７℃、５％ＣＯ_２で６日間培養し、１日おきに培地を交換し、新鮮な培地に同じ濃度のサイトカインが含まれていた。６日目に、ｉＤＣｓ（未成熟樹状細胞）を得た。ＣＤ４０Ｌで２４時間刺激した後、ｉＤＣ細胞は、ＩＬ１２ｐ４０、およびＴＮＦ－αを分泌できた。以下の案にしたがって、抗ＣＤ４０抗体Ｄ１、Ｄ６、Ｄ７、またはＡＳＫＰ１２４０がｉＤＣｓにおいて、Ｆｃ－３＊Ｇ４Ｓ－ＣＤ４０Ｌによって誘導されたＩＬ１２ｐ４０分泌およびＴＮＦ－α分泌を阻害する能力を決定した。

【0479】

濃度が１．０×１０^７／ｍＬであるｉＤＣ細胞懸濁液を各ウェル１００μＬで９６ウェルプレートに接種した。５０μＬのＦｃ－３＊Ｇ４Ｓ－ＣＤ４０Ｌ（４μｇ／ｍＬ）、および４０μｇ／ｍＬを開始濃度とする抗ＣＤ４０抗体勾配希釈液をそれぞれ予め混合し、細胞を含む９６ウェルプレートに加えた。３７℃、５％ＣＯ_２で２４時間インキュベートした。そして、上清を採取した。ヒトＩＬ－１２（ｐ４０）ＥＬＩＳＡ試薬キット（ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、４３０７０４）、およびヒトＴＮＦ－αＥＬＩＳＡ試薬キット（ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、４３０２０４）を用いてそれぞれＥＬＩＳＡ検出を行い、その後ＯＤ４５０における吸光度値を読み取った。ここで、無関係な抗体ＡＭＧ１５７（ＴＳＬＰ抗体、Ａｍｇｅｎ）を陰性対照とし、ＡＳＫＰ１２４０を陽性対照とした。

【0480】

その結果から、抗ＣＤ４０抗体Ｄ１、Ｄ６、およびＤ７は、いずれもＩＬ１２ｐ４０（図３Ａ）とＴＮＦ－α（図３Ｂ）の産生を阻害でき、かつ阻害効果は、対照抗体ＡＳＫＰ１２４０の阻害効果と同等であるが、陰性対照抗体ＡＭＧ１５７には関連する阻害活性はないことが明らかになった。

【0481】

実施例３：抗ＣＤ４０抗体のヒト化
得られたマウス抗体Ｄ１のＶ_Ｈ／Ｖ_ＬＣＤＲ典型的な構造に基づいて、重鎖および軽鎖可変領域配列と、抗体生殖系列データベースの配列とを比較し、相同性の高いヒト生殖系列テンプレートを得た。マウス抗体のＣＤＲ領域を選択された人生殖系列テンプレートに移植してヒト化可変領域を生成し、対応するヒトＩｇＧ定常領域（好ましくはＩｇＧ４重鎖およびκ軽鎖）と組換えた。その後、マウス抗体の三次元構造に基づいて、埋め込まれた残基、ＣＤＲ領域と直接な相互作用のある残基、およびＶ_ＬとＶ_Ｈの立体構造に重要な影響を与える残基に対して復帰突然変異を行い、かつＣＤＲ領域の化学的に不安定なアミノ酸残基を最適化し、最終的なヒト化分子Ｄ１１を得た。Ｄ１１の重鎖可変領域配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８に示され、軽鎖可変領域配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７に示される。

【0482】

実施例４：ヒト化抗体の特徴づけ
実施例２における対応する試験計画を用いて、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ^ＴＭ ＣＤ４０Ｌ ＮＦ－κＢ活性化試験、抗ＣＤ４０抗体がＲａｍｏｓ細胞においてＣＤ９５の発現を阻害する試験を含むヒト化抗ＣＤ４０抗体Ｄ１１の生物活性を検出した。

【0483】

その結果から、ヒト化抗ＣＤ４０抗体Ｄ１１は、その親抗体Ｄ１に比べ、生物活性、親和性、および解離定数がわずかに低下した（結果は示さず）ことが明らかになった。

【0484】

実施例５：抗体の親和性および生物学的活性の増加
ヒト化後の抗ＣＤ４０抗体の親和性と活性を高めるために、Ｄ１１を開始抗体として選択し、親和性成熟を行った。Ｄ１１のｓｃＦｖを用い、そのＣＤＲ領域で突然変異を行い、対応するファージｓｃＦｖディスプレイライブラリーを産生し、スクリーニングにより高親和性と低解離速度でヒトＣＤ４０に結合した抗体を得て、かつＨＥＫ－Ｂｌｕｅ^ＴＭ ＣＤ４０Ｌ ＮＦ－κＢ活性化試験によりその生物活性を評価した。実施例２に記載の方法にしたがって、高親和性または良好な生物活性を示すｓｃＦｖ抗体を全長抗体に再構成し、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ^ＴＭ ＣＤ４０Ｌ ＮＦ－κＢ活性化試験により全長抗体をスクリーニングし、最適化された抗体（Ｄ２１－Ｄ５１）を選出し、さらに生化学分析、および生物活性分析を行った。

【0485】

ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ^ＴＭ ＣＤ４０Ｌ ＮＦ－κＢ活性化試験：
実施例２に記載の案を用いてヒト化抗体の親和性成熟後の全長抗体に対してＨＥＫ－Ｂｌｕｅ^ＴＭ ＣＤ４０Ｌ ＮＦ－κＢ活性化試験を行い、最適化された抗体（ヒトＩｇＧ４の形態に再構築された）がＮＦ－κＢ活性化を阻害する能力を検出した。

【0486】

その結果は、表７、および図４に示され、最適化された抗体は、いずれもＣＤ４０Ｌによって誘導されたＮＦ－κＢ活性化を阻害する良好な能力を示し、かつその阻害効果は、対照抗体ＡＳＫＰ１２４０よりも優れているか、または同等である。

【0487】

【表7】

【0488】

抗ＣＤ４０抗体の親和性
最適化された抗ＣＤ４０抗体の結合親和性と解離定数（Ｋｄ）の特徴づけ：
最適化された抗ＣＤ４０抗体とヒトＣＤ４０との結合親和性をＢｉａｃｏｒｅ ８Ｋ（ＧＥ）で特徴づけた。抗ＣＤ４０抗体をセンサーチップＣＭ５に固定し、異なる濃度での抗体とヒトＣＤ４０との親和性を検出し、ＳＰＲ技術を用いて抗体の結合速度と解離速度を測定し、結合親和性を決定した。

【0489】

その結果は、表８に示され、最適化された抗ＣＤ４０抗体の解離速度は、著しく低下し、かつＤ２１、Ｄ２６、Ｄ３３、Ｄ４２、Ｄ４７、およびＤ４９と、ヒトＣＤ４０との結合親和力は、対照抗体ＡＳＫＰ１２４０より優れているか、または対照抗体ＡＳＫＰ１２４０と同等である。

【0490】

【表8】

【0491】

ＣＤ４０ＥＬＩＳＡ結合試験：
実施例２に記載の案にしたがって、ＡＳＫＰ１２４０を対照として、ＥＬＩＳＡ試験を用いて最適化された全長抗ＣＤ４０抗体とヒトまたはアカゲザルＣＤ４０との親和性を評価した。

【0492】

その結果は、図５Ａ－５Ｂに示され、ヒト化抗体Ｄ１１の親和性成熟後に産生された最適化された抗体Ｄ２１、Ｄ２６、Ｄ３３、Ｄ４２、Ｄ４７、およびＤ４９（ヒトＩｇＧ４形態に再構成された）と、ヒトＣＤ４０（図５Ａ）またはアカゲザルＣＤ４０（図５Ｂ）との親和性は、対照抗体ＡＳＫＰ１２４０と同等である。

【0493】

Ｒａｍｏｓ細胞におけるＣＤ９５の発現に対する抗ＣＤ４０抗体の阻害：
実施例２に記載の案にしたがって、最適化された抗ＣＤ４０抗体Ｄ２１、Ｄ２６、Ｄ３３、Ｄ４２、Ｄ４７、およびＤ４９、または対照抗体ＡＳＫＰ１２４０（ヒトＩｇＧ４形態に再構成された）がＲａｍｏｓ細胞においてＦｃ－３＊Ｇ４Ｓ－ＣＤ４０Ｌによって誘導されたＣＤ９５発現を阻害する能力をＦＡＣＳで決定した。

【0494】

その結果は、図６に示され、最適化された抗ＣＤ４０抗体Ｄ２１、Ｄ２６、Ｄ３３、Ｄ４２、Ｄ４７、またはＤ４９は、ヒトＣＤ４０Ｌによって誘導されたＣＤ９５発現を阻害する面では、対照抗体ＡＳＫＰ１２４０より優れた効果を示した。

【0495】

抗免疫グロブリン抗体の架橋の効果：
実施例２に記載の案にしたがって、最適化された抗ＣＤ４０抗体Ｄ３３、Ｄ４２、またはＤ４７（ヒトＩｇＧ４形態に再構成された）が抗体架橋活性化の副作用を生じるかどうかをＦＡＣＳで決定した。

【0496】

その結果から、抗ヒトＩｇＧ抗体架橋後、最適化された抗ＣＤ４０抗体Ｄ３３、Ｄ４２、Ｄ４７、またはＡＳＫＰ１２４０は、ＣＤ４０アゴニスト活性を示さなかった（結果は示さず）ことが明らかになった。

【0497】

抗ＣＤ４０抗体の交差反応性：
抗ＣＤ４０抗体とＣＤ４０相同タンパク質との交差反応性：周知のように、ＴＮＦＲスーパーファミリーのメンバー間の相同性が高く、ＣＤ４０配列と相同性を比較した結果、相同性が最も高いのは、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ（相同性３８．９５％）とＴＮＦＲ２（相同性３７．２０％）である。ＥＬＩＳＡ法を用いて抗ＣＤ４０抗体とそれらの間の交差反応性を検出した。簡単に言えば、ヒトＴＮＦＲＳＦ１１Ａ（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、１６０７８－Ｈ０８Ｈ）、ヒトＴＮＦＲ２（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、１０４１７－Ｈ０８Ｈ）、または実施例１で調製したヒトＣＤ４０細胞外領域タンパク質をＥＬＩＳＡプレートに被覆し、４℃で一晩を過ごした。最適化された全長抗ＣＤ４０抗体を勾配希釈した後、それぞれ９６ウェルプレートに加えてインキュベートし、ＴＢＳＴで洗浄した後、抗ヒトＩｇＧ－ＨＲＰ抗体を加えた。室温でインキュベートし、ＴＢＳＴで洗浄した後、ウェルにＴＭＢを入れて発色させ、その後４５０ｎｍにおける吸光度値を読み取った。

【0498】

その結果から、１０μｇ／ｍＬの高濃度であっても、最適化された抗体Ｄ３３、Ｄ４２、またはＤ４７（ヒトＩｇＧ４形態に再構成された）は、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、またはＴＮＦＲ２と交差反応しないことが明らかになった。（結果は示さず）

【0499】

ＰＢＭＣｓにおけるＣＤ２３の発現に対する抗ＣＤ４０抗体の阻害：
実施例２に記載の案にしたがって、最適化された抗ＣＤ４０抗体Ｄ３３、Ｄ４２、またはＤ４９（ヒトＩｇＧ４形態に再構成された）がＰＢＭＣｓにおいてＦｃ－３＊Ｇ４Ｓ－ＣＤ４０Ｌによって誘導されたＣＤ２３発現を阻害する能力をＦＡＣＳで決定した。

【0500】

その結果は、図７に示され、最適化された抗ＣＤ４０抗体Ｄ３３、Ｄ４２、またはＤ４７は、ヒトＣＤ４０Ｌによって誘導されたＢ細胞ＣＤ２３発現を阻害する面では、対照抗体ＡＳＫＰ１２４０に相当する効果を示した。

【0501】

実施例６：ヒトＣＤ４０トランスジェニックマウスにおけるＴ細胞依存性抗体応答
ヒトＣＤ４０トランスジェニックマウスにおいてＴ細胞依存性抗体応答（ＴＤＡＲ）分析を実行した。０日目に、マンナン結合レクチン関連セリンプロテアーゼ２（ＭＡＳＰ２）をフロイント完全アジュバントの中で乳化し、動物１匹当たり１００μｇを投与した。０、７、および１４日目に、各試験群のマウスに抗ＣＤ４０抗体（例えば、Ｄ３３、Ｄ４２、またはＤ４７）を３ｍｐｋの用量で静脈内注射し、対照群のマウスにＰＢＳを等体積注射した。７、１４、および２１日目（ＭＡＳＰ２の投与に対して）に、各動物の血清サンプルを採取し、ＥＬＩＳＡ試験により抗ＭＡＳＰ２ＩｇＭとＩｇＧ抗体の抗体力価を分析し、血清力価で表した。

【0502】

その結果から、最適化された抗ＣＤ４０抗体Ｄ３３、Ｄ４２、およびＤ４７が、３ｍｐｋの用量で抗ＭＡＳＰ２ ＩｇＧ（図８Ａ）およびＩｇＭ（図８Ｂ）抗体の産生をほぼ完全に遮断したことが明らかになった。

【0503】

抗ＣＤ４０抗体Ｄ３３、Ｄ４２、またはＤ４７が、１ｍｐｋの用量でもＴ細胞依存性抗体応答を阻害できるかどうかをさらに評価するために、以下の実験を行った。０日目に、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）をフロイント完全アジュバントの中で乳化し、動物１匹当たり１００μｇを投与した。０、７、および１４日目に、各試験群のマウスに抗ＣＤ４０抗体（例えば、Ｄ３３、Ｄ４２、Ｄ４７、またはＡＳＫＰ１２４０）を１ｍｐｋの用量で静脈内注射し、対照群のマウスにＰＢＳを等体積注射した。７、１４、および２１日目（ＫＬＨの投与に対して）に、各動物の血清サンプルを採取し、ＥＬＩＳＡにより抗ＫＬＨ ＩｇＭとＩｇＧ抗体の抗体力価を分析し、血清力価で表した。

【0504】

その結果から、最適化された抗ＣＤ４０抗体Ｄ３３、Ｄ４２、およびＤ４７が、 １ｍｐｋの用量で抗ＫＬＨ ＩｇＧ（図８Ｃ）およびＩｇＭ（図８Ｄ）抗体の産生を遮断し、かつその遮断効果が対照抗体ＡＳＫＰ１２４０に相当することが明らかになった。

【0505】

実施例７：抗ＣＤ４０抗体の薬物動態学
ＳＤラット体内のＰＫ値：１２匹のメスのＳＤラットを無作為に１群当たり３匹で４群に分けた。各群のラットにそれぞれ１０ｍｐｋのＤ３３、Ｄ４２、Ｄ４７、またはＡＳＫＰ１２４０を静脈内注射した。まず、注射前に血液を採取し、その後、注射後の５ｍｉｎ、１ｈ、５ｈ、１ｄ、３ｄ、７ｄ、１０ｄ、１４ｄ、および１７ｄに順次血液を採取し、遠心分離して血漿を得た。ＥＬＩＳＡ法を用いて抗体濃度を分析した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）ソフトウェアバージョン６．０を用いてノンコンパートメントモデル（ＮＣＡ）により薬物動態パラメータを決定した。各抗体のそれぞれの平均濃度値を用いて線形台形法、および線形補間法と均一重み付けを使用することで、血清最大濃度（Ｃｍａｘ）、半減期（Ｔ_１／２）、見かけ分布容積（Ｖｄ）、クリアランス（Ｃｌ）、平均滞留時間（ＭＲＴｌａｓｔ）、および投与時間から最後の測定可能な濃度までの曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）を含む、すべてのＰＫパラメータを測定した。

【0506】

その結果、試験期間中、投与に関する異常な臨床症状は、観察されなかった。最適化された抗ＣＤ４０抗体Ｄ３３、Ｄ４２、Ｄ４７、およびＡＳＫＰ１２４０は、動物体内で類似の薬物血清濃度曲線を示した（図９）。その他の薬物動態学のパラメータには、いずれも、統計的に有意な差がなかった（結果は示さず）。

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6】

【図7】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図8D】

【図9】

【配列表】

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【手続補正書】

【提出日】2024-02-02

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の（ｉ）～（ｉｘ）のいずれかを含む単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントであって、
（ｉ）Ｖ _Ｈ およびＶ _Ｌ を含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、
（ｉｉ）Ｖ _Ｈ およびＶ _Ｌ を含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、
（ｉｉｉ）Ｖ _Ｈ およびＶ _Ｌ を含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、
（ｉｖ）Ｖ _Ｈ およびＶ _Ｌ を含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３を含み、
（ｖ）Ｖ _Ｈ およびＶ _Ｌ を含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、
（ｖｉ）Ｖ _Ｈ およびＶ _Ｌ を含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、
（ｖｉｉ）Ｖ _Ｈ およびＶ _Ｌ を含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含み、
（ｖｉｉｉ）Ｖ _Ｈ およびＶ _Ｌ を含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１を含み、
（ｉｘ）Ｖ _Ｈ およびＶ _Ｌ を含み、
前記Ｖ_Ｈは、ＨＣ－ＣＤＲ１と、ＨＣ－ＣＤＲ２と、ＨＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８を含み、
前記ＨＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７を含み、
前記Ｖ_Ｌは、ＬＣ－ＣＤＲ１と、ＬＣ－ＣＤＲ２と、ＬＣ－ＣＤＲ３とを含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含み、
前記ＬＣ－ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１を含む、
単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項2】

以下の（ｉ）～（ｘ）のいずれかを含む単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントであって、
（ｉ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
（ｉｉ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
（ｉｉｉ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
（ｉｖ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
（ｖ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
（ｖｉ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
（ｖｉｉ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
（ｖｉｉｉ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
（ｉｘ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
（ｘ）Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、
前記Ｖ_Ｈは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含み、
前記Ｖ_Ｌは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９、またはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９と少なくとも約９０％の配列同一性を有する変異体を含む、
請求項１に記載の単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項3】

前記抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントは、Ｆｃフラグメントを含む、請求項１に記載の単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項4】

前記抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントは、全長のＩｇＧ抗体である、請求項３に記載の単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項5】

前記抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントは、全長のＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体、またはＩｇＧ４抗体である、請求項４に記載の単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項6】

前記抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントは、キメラ抗体、ヒト化抗体、または完全ヒト抗体である、請求項１～５のいずれか一項に記載の単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項7】

前記抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ）’_２、Ｆａｂ’－ＳＨ、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、Ｆｖフラグメント、ｄＡｂ、Ｆｄ、ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｙ）、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）、および直鎖状抗体から選択される、請求項１に記載の単離された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項8】

請求項１に記載の抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントをコードする、核酸分子。

【請求項9】

請求項８に記載の核酸分子を含む、ベクター。

【請求項10】

請求項１に記載の抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント、請求項８に記載の核酸分子、または請求項９に記載のベクターを含む、単離された宿主細胞。

【請求項11】

ａ）抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントを効果的に発現できる条件下で、請求項１０に記載の宿主細胞を培養すること、および
ｂ）発現された抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントを宿主細胞から得ること、
を含む、抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメントの調製方法。

【請求項12】

請求項１に記載の抗ＣＤ４０抗体または抗原結合フラグメント、請求項８に記載の核酸分子、または請求項９に記載のベクターと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【請求項13】

請求項１に記載の抗ＣＤ４０抗体もしくは抗原結合フラグメント、請求項８に記載の核酸分子、または請求項９に記載のベクターが、必要とする対象の疾患または病症を治療するための薬物の調製における、使用。

【請求項14】

前記疾患または病症は、自己免疫性疾患、炎性病症、癌および／または移植関連疾患である、請求項１３に記載の使用。

【請求項15】

前記疾患または病症は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状エリテマトーデス、ループス腎炎、炎症性関節炎、超急性拒絶反応、急性拒絶反応もしくは慢性拒絶反応および／または移植片対宿主病である臓器または組織の移植の拒絶反応、多発性硬化症、高ＩｇＥ症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病（グルテン過敏性腸症）、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、強皮症、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、バセドウ病（Ｇｒａｖｅ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、橋本甲状腺炎（Ｈａｓｉｍｏｔｏ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、多発性筋炎、皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、間質性肺線維症、１型糖尿病および２型糖尿病、１型、２型、３型および４型遅延型過敏症、アレルギーまたはアレルギー疾患、治療用タンパク質に対する不必要な／意図しない免疫応答（例えば、血友病の因子ＶＩＩ）、喘息、Ｒｉｃｈ－Ｓｔｒａｕｓｓ症候群（アレルギー性肉芽腫症）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎および刺激性接触皮膚炎、蕁麻疹、ＩｇＥ媒介アレルギー、アテローム性動脈硬化症、血管炎、特発性炎症性筋疾患、溶血性疾患、アルツハイマー病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、乾癬、化膿性汗腺炎、化膿性尿道炎、サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、腫瘍、腎炎、呼吸窮迫症候群、精巣上体炎、糸球体腎炎、ならびに甲状腺機能亢進症から選択され、前記炎症性関節炎は、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群（Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、強直性脊椎炎、および痛風性関節炎を含むがこれらに限定されなく、前記腫瘍は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度／中悪性度／低悪性度Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、顆粒球性白血病、およびホジキン病を含むがこれらに限定されない、請求項１３に記載の使用。

【国際調査報告】