特表 2024-525875 パーキンソン病及び／またはレビー小体型疾患または障害の処置方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-12

(54)【発明の名称】パーキンソン病及び／またはレビー小体型疾患または障害の処置方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/661 20060101AFI20240705BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240705BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240705BHJP

【ＦＩ】

A61K31/661

A61P25/16

A61P25/28

A61K45/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024503354

(86)(22)【出願日】2022-07-21

(85)【翻訳文提出日】2024-02-20

(86)【国際出願番号】 US2022074021

(87)【国際公開番号】W WO2023004393

(87)【国際公開日】2023-01-26

(31)【優先権主張番号】PCT/US2021/042974

(32)【優先日】2021-07-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518426332

【氏名又は名称】アティラ・ファーマ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】Ａｔｈｉｒａ Ｐｈａｒｍａ， Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】メビウス ハンス ジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】ホア シュエ

(72)【発明者】

【氏名】チャーチ ケビン

(72)【発明者】

【氏名】ウォーカー ウィリアム

(72)【発明者】

【氏名】カワス リーン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084MA17

4C084MA65

4C084MA66

4C084NA05

4C084ZA02

4C084ZA15

4C084ZC20

4C084ZC52

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA34

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA17

4C086MA65

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA15

4C086ZC52

4C086ZC75

(57)【要約】

本開示は、パーキンソン病認知症及びレビー小体型認知症を含む、パーキンソン病及び／またはレビー小体型疾患または障害（複数可）を処置する方法に関し、方法は、対象に１日当たり２～９０ｍｇの水溶性プロドラッグを投与することを含む。ＡＴＨ－１０１７は、皮下（ＳＣ）注射後に血漿中で活性薬物ＡＴＨ－１００１に急速に変換され、水性ビヒクルでのＳＣ投与が可能になる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

パーキンソン病（ＰＤ）及び／またはレビー小体型疾患または障害（複数可）（ＬＢＤ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物

【化1】

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。

【請求項2】

パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物

【化2】

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。

【請求項3】

レビー小体型認知症（ＤＬＢ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物

【化3】

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。

【請求項4】

パーキンソン病（ＰＤ）に関連する軽度～中等度の認知症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物

【化4】

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。

【請求項5】

ＰＤＤ及び／またはＤＬＢと診断された患者における事象関連電位（ＥＲＰ）Ｐ３００潜時を改善する方法であって、前記患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物

【化5】

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。

【請求項6】

ＰＤＤ及び／またはＤＬＢと診断された患者の認知力の低下を遅らせるか、または認知力を改善する方法であって、前記患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物

【化6】

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。

【請求項7】

ＰＤＤ及び／またはＤＬＢと診断された患者の日常生活活動を行う能力及び言語流暢性の低下を遅らせるか、または日常生活活動を行う能力及び言語流暢性を改善する方法であって、前記患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物

【化7】

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。

【請求項8】

ＰＤＤ及び／またはＤＬＢと診断された患者の機能的または認知能力の低下を遅らせる方法であって、前記患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物

【化8】

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。

【請求項9】

ＰＤＤ及び／またはＤＬＢと診断された患者の臨床的低下を遅らせる方法であって、前記患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物

【化9】

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。

【請求項10】

ＰＤＤ及び／またはＤＬＢと診断された患者の実行記憶機能を改善する方法であって、前記患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物

【化10】

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。

【請求項11】

認知症を処置することを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記処置することが、認知症の１つ以上の症状を改善することを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

前記処置することが、運動障害の１つ以上の症状を改善することを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

前記患者が、ＰＤＤと診断されている、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

前記患者が、レビー小体型疾患または障害（複数可）（ＬＢＤ）と診断されている、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記患者が、特発性パーキンソン病の可能性、またはレビー小体型疾患もしくは障害（複数可）（ＬＢＤ）の可能性があると診断されている、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記患者が、少なくとも１年間、特発性パーキンソン病の可能性またはＬＢＤの可能性があると診断されている、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記患者が、パーキンソン病と診断されている、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記患者が、少なくとも１年間、ＰＤと診断されている、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記患者が、ＬＢＤの可能性を含むＰＤＤと診断されている、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記患者のモントリオール認知評価（ＭＯＣＡ）スコアが、前記Ａ１９の化合物による前記処置開始前に、１１～２３、１２～２３、１３～２３、１４～２３、１５～２３、１６～２３、１７～２３、１８～２３、１９～２３、２０～２３、２１～２３、２２～２３、１１～２２、１１～２１、１１～２０、１１～１９、１１～１８、１１～１７、１１～１６、１１～１５、１１～１４、１１～１３、１１～１２である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記患者が、高用量のドネペジル以外のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬（ＡＣｈＥＩ）で同時に処置される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記患者が、４０～８５歳である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記患者が、ホーエン・ヤールステージ１～４である、先行請求項のいずれか１つに記載の方法。

【請求項25】

前記患者が、ホーエン・ヤールステージ２またはホーエン・ヤールステージ３である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩が、皮下注射により投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩を、２ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、または９０ｍｇの用量で投与することを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩を、４０ｍｇまたは７０ｍｇの用量で投与することを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

前記式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩を、４０ｍｇの用量で投与することを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩を、７０ｍｇの用量で投与することを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩を、２６週間以上投与することを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記患者の機能的または認知能力の低下を遅らせる、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

前記患者の認知力の低下を遅らせる、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

前記患者の認知力を改善する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

前記患者の日常生活活動を行う能力及び言語流暢性の低下を遅らせる、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

前記患者の日常生活活動を行う能力及び言語流暢性を改善する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

前記低下の減速または前記改善が、前記処置を少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間投与した後に決定される、請求項３２～３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

認知能力が、１３項目のアルツハイマー病評価スケール－認知サブスケール（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３）を使用して、前記式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与前後の前記患者のスコアを決定することにより評価される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

認知能力が、前記処置開始前と、前記処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に評価される、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３の低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項41】

前記低下率の低減、安定化、または改善が、前記処置開始前と、前記処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に前記患者のスコアを決定することにより評価される、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３に対する効果の発生が、前記処置開始後２週間までに、または４週間までに、または６週間までに、または８週間までに、または１０週間までに、または１２週間までに、または１４週間までに、または１６週間までに、または１８週間までに、または２０週間までに、または２２週間までに、または２４週間までに、または２６週間までに開始する、請求項３８～４１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項43】

ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３に対する前記効果が、前記処置終了後の少なくとも２週間または少なくとも４週間維持される、請求項３８～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項44】

Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ（ＣＧＩ－Ｃ）スコアの低下率を低減さるか、安定化させるか、または改善する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

前記低下率の低減、安定化、または改善が、前記処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記低下率の低減、安定化、または改善が、前記処置開始前と、前記処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に前記患者のスコアを決定することにより評価される、請求項４４または請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）スコアの低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項48】

前記低下率の低減、安定化、または改善が、前記処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

前記低下率の低減、安定化、または改善が、前記処置開始前と、前記処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に前記患者のスコアを決定することにより評価される、請求項４７または請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ－日常生活活動、２３項目バージョン（ＡＤＣＳ－ＡＤＬ２３）スコアの低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項51】

前記低下率の低減、安定化、または改善が、前記処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる、請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

前記低下率の低減、安定化、または改善が、前記処置開始前と、前記処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に前記患者のスコアを決定することにより評価される、請求項５０または請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

運動障害疾患学会統一パーキンソン病評価スケール（ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ）スコアの低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項54】

ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ、パートＩスコアの低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項55】

ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ、パートＩ、ドメイン１．２、１．５、及び／または１．８スコアの低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項56】

前記低下率の低減、安定化、または改善が、前記処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる、請求項５３～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項57】

前記低下率の低減、安定化、または改善が、前記処置開始前と、前記処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に前記患者のスコアを決定することにより評価される、請求項５３～５６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項58】

Ｃａｒｅｇｉｖｅｒ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ（ＣａＧＩ－Ｃ）スコアの低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項59】

前記低下率の低減、安定化、または改善が、前記処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる、請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

前記低下率の低減、安定化、または改善が、前記処置開始前と、前記処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に前記患者のスコアを決定することにより評価される、請求項５８または請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

非運動症状スケール（ＮＭＳＳ）スコアの低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項62】

ＮＭＳＳドメイン２及び／またはドメイン４スコアの低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項63】

前記低下率の低減、安定化、または改善が、前記処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる、請求項６１または請求項６２に記載の方法。

【請求項64】

前記低下率の低減、安定化、または改善が、前記処置開始前と、前記処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に前記患者のスコアを決定することにより評価される、請求項６１～６３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項65】

ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアの低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項66】

前記低下率の低減、安定化、または改善が、前記処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる、請求項６５に記載の方法。

【請求項67】

前記低下率の低減、安定化、または改善が、前記処置開始前と、前記処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に前記患者のスコアを決定することにより評価される、請求項６５または請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

統制発語連合検査（ＣＯＷＡＴ）スコアの低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項69】

前記低下率の低減、安定化、または改善が、前記処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる、請求項６８に記載の方法。

【請求項70】

前記低下率の低減、安定化、または改善が、前記処置開始前と、前記処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に前記患者のスコアを決定することにより評価される、請求項６８または請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

ＥＲＰ Ｐ３００潜時の改善に持続性を提供する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項72】

前記処置開始後少なくとも３０週間、ＥＲＰ Ｐ３００潜時の改善に持続性を提供する、請求項７１に記載の方法。

【請求項73】

ＥＲＰ Ｐ３００値の迅速な改善または正規化を提供する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項74】

ＥＲＰ Ｐ３００潜時値の迅速な改善または正規化を提供する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項75】

処置から少なくとも２６週間で効果をある程度維持しながら、ＥＲＰ Ｐ３００潜時値の迅速な改善または正常化をもたらす、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項76】

ＥＲＰ Ｐ３００潜時値の迅速な改善または正常化を提供し、処置から少なくとも２６週間で維持される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項77】

事象関連電位（ＥＲＰ）Ｐ３００潜時を改善する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項78】

前記改善または正常化が、前記処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる、請求項７１～７７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項79】

前記患者の非運動症状の低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項80】

前記非運動症状が、妄想、無感情、幻覚、日中の眠気、及び／またはうつ病を含む、請求項７９に記載の方法。

【請求項81】

前記低下率の低減、安定化、または改善が、前記処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる、請求項７９または請求項８０に記載の方法。

【請求項82】

前記低下率の低減、安定化、または改善が、前記処置開始前と、前記処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に前記患者の症状（複数可）を決定することにより評価される、請求項７９～８１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項83】

前記患者の運動症状の低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項84】

前記低下率の低減、安定化、または改善が、前記処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる、請求項８３に記載の方法。

【請求項85】

前記低下率の低減、安定化、または改善が、前記処置開始前と、前記処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に前記患者の症状（複数可）を決定することにより評価される、請求項８３または請求項８４に記載の方法。

【請求項86】

許容可能な安全性及び忍容性プロファイルを有する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項87】

一般に安全で忍容性が良好である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項88】

悪心、嘔吐、または振戦の増加に関連しない、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項89】

パーキンソン病のために投与される薬物と薬物間相互作用を生じない、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項90】

ＱＴ間隔を延長しない、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項91】

前記式Ａ１９の化合物のナトリウム塩を投与することを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項92】

前記式Ａ１９の化合物の一ナトリウム塩を投与することを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項93】

ＡＴＨ－１０１７を投与することを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項94】

前記患者が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（ＡＣｈＥＩ）を投与されていない、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項95】

前記患者が、過去にＡＣｈＥＩを投与されており、好ましくは、前記化合物の投与の少なくとも４週間前にＡＣｈＥＩ療法を中止した、請求項１～９３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項96】

前記患者が、ＡＣｈＥＩで同時に処置されない、請求項１～２１及び２３～９５のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、パーキンソン病認知症及びレビー小体型認知症を含む、パーキンソン病及び／またはレビー小体型疾患または障害を処置する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

パーキンソン病（ＰＤ）は、姿勢の不安定性、他のより微妙な運動機能の範囲、及び多くの非運動機能に加えて、運動緩慢、安静時振戦、及び固縮からなる運動障害を特徴とする一般的な神経変性疾患である（Ｋａｌｉａ、２０１５）。ＰＤの臨床診断は、検証された基準に従う（Ｐｏｓｔｕｍａ、２０１５）。世界的には、ＰＤの有病率は、１０００人に１～２人の範囲であり、年齢と共に増加しており；６０歳を超える人口の１％が、ＰＤに罹患している（Ｔｙｓｎｅｓ、２０１７）。ＰＤの有病率は、１９９０年～２０１６年に２倍以上に増加している（Ｒｏｃｃａ、２０１８）。生活の質スコアと非運動症状の間には、有意な相関関係がある（Ｄｕｎｃａｎ、２０１４）。ＰＤ認知症（ＰＤＤ）の有病率は、３０％近くであり、発病率は、対照と比較して４～６倍増加している。累積有病率は、非常に高く；１０年以上生存したＰＤ患者の少なくとも７５％が、認知症を発症することになる。さらに、軽度認知障害（ＭＣＩ）は、疾患の発症時であっても一般的であり、認知症までの期間の短縮と関連している（Ａａｒｓｌａｎｄ、２０１０ａ；Ｈｅｌｙ、２００８）。発表時点で、ＰＤを有する者の２５％が、軽度認知障害を示す（Ａａｒｓｌａｎｄ、２０１０ｂ）

【0003】

ＰＤ、ＰＤＤ、及びレビー小体型認知症（ＤＬＢ）は、レビー小体型障害と呼ばれる包括的な用語に分類されている（Ｌｉｐｐａ、２００７）。ＤＬＢは、解剖時のレビー小体病理を特徴とし、これは、ＰＤ及びＰＤＤにも見られるが、ＤＬＢ、ＰＤ、及びＰＤＤを互いに区別する明確な病理学的基準はない。一般に、ＤＬＢ及びＰＤＤは、症状の順序により臨床的に区別される。１年の運動パーキンソン症候群の前に、同時に、または以内に、認知症が発生した場合、ＤＬＢと診断され；ＰＤ診断が確立されてから１年以上後に、認知症が発生した場合、ＰＤＤと診断される（Ｅｍｒｅ、２００７）。

【0004】

ＰＤＤは、進行性の障害であり、患者毎に、かなりのばらつきがある。実質上、ＰＤを有する者は全員、軽度認知障害から認知症に及ぶ、ある程度の認知欠損を経験する。ＰＤＤと診断された患者は、一般集団の者と比較して平均余命を大幅に低減させている（Ｂｕｔｅｒ、２００８）。

【0005】

ＰＤＤのような複雑な中枢神経系（ＣＮＳ）障害が、単一の病理経路により引き起こされる可能性が低いことを示唆する証拠が増えており；それらは、遺伝学、年齢、及び環境に関連する多因子相互作用の結果である可能性が高い。重要な神経栄養因子系（ＨＧＦ／ＭＥＴ）の薬理学的刺激は、神経変性を停止し、神経再生を促進し得る。神経栄養因子は、既存のニューロンを保護し、シナプス形成を促進し、ニューロンの成長を刺激し、再生機序を誘導することにより、ＰＤＤを含む神経変性により引き起こされる認知症の処置における有望な治療標的である。神経栄養系の薬理学的刺激は、炎症を軽減し脳血流を改善することにより、神経変性を直接標的にし、認知力を改善し、複数の態様の疾患に対処することにより、ＰＤＤの全ての段階を処置する可能性がある（Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ、２０１１）。神経変性障害における神経栄養因子の治療の将来性は、脳への効率的且つ非侵襲的な送達の欠如により妨げられている。主に、アデノ随伴ウイルスベクターを使用した遺伝子治療方策が開発されており、ＰＤＤ病患者の治療可能性について臨床的に評価されている。これらの方策は、限られた脳への曝露、長期処置にわたる制御不能な投与、及び潜在的な免疫合併症を含む遺伝子送達及び形質導入に関連する課題により大きく妨げられている（Ｐｉｇｕｅｔ、２０１７）。

【0006】

従って、血液脳関門を通過して脳の全ての領域に侵入することが可能な小分子アプローチは、神経栄養因子を標的として神経変性障害を処置するための優れた治療方策を提示する。

【発明の概要】

【0007】

本発明は、いくつかの実施形態では、パーキンソン病認知症を処置する方法を提供する。
実施形態１．
パーキンソン病（ＰＤ）及び／またはレビー小体型疾患または障害（複数可）（ＬＢＤ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物

【化1】

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態２．
パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物

【化2】

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態３．
レビー小体型認知症（ＤＬＢ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物

【化3】

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態４．
パーキンソン病（ＰＤ）に関連する軽度～中等度の認知症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物

【化4】

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態５．
ＰＤＤ及び／またはＤＬＢと診断された患者における事象関連電位（ＥＲＰ）Ｐ３００潜時を改善する方法であって、患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物

【化5】

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態６．
ＰＤＤ及び／またはＤＬＢと診断された患者の認知力の低下を遅らせるか、または認知力を改善する方法であって、患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物

【化6】

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態７．
ＰＤＤ及び／またはＤＬＢと診断された患者の日常生活活動を行う能力及び言語流暢性の低下を遅らせるか、または日常生活活動を行う能力及び言語流暢性を改善する方法であって、患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物

【化7】

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態８．
ＰＤＤ及び／またはＤＬＢと診断された患者の機能的または認知能力の低下を遅らせる方法であって、患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物

【化8】

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態９．
ＰＤＤ及び／またはＤＬＢと診断された患者の臨床的低下を遅らせる方法であって、患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物

【化9】

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態１０．
ＰＤＤ及び／またはＤＬＢと診断された患者の実行記憶機能を改善する方法であって、患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物

【化10】

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態１１．
認知症を処置することを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２．
処置することが、認知症の１つ以上の症状を改善することを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３．
処置することが、運動障害の１つ以上の症状を改善することを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４．
患者が、ＰＤＤと診断されている、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５．
患者が、レビー小体型疾患または障害（複数可）（ＬＢＤ）と診断されている、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１６．
患者が、特発性パーキンソン病の可能性、またはレビー小体型疾患もしくは障害（複数可）（ＬＢＤ）の可能性があると診断されている、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７．
患者が、少なくとも１年間、特発性パーキンソン病の可能性またはＬＢＤの可能性があると診断されている、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８．
患者が、パーキンソン病と診断されている、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９．
患者が、少なくとも１年間、ＰＤと診断されている、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２０．
患者が、ＬＢＤの可能性を含むＰＤＤと診断されている、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２１．
患者のＭＯＣＡスコアが、Ａ１９の化合物による処置の開始前に、１１～２３、１２～２３、１３～２３、１４～２３、１５～２３、１６～２３、１７～２３、１８～２３、１９～２３、２０～２３、２１～２３、２２～２３、１１～２２、１１～２１、１１～２０、１１～１９、１１～１８、１１～１７、１１～１６、１１～１５、１１～１４、１１～１３、１１～１２である、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２２．
患者が、高用量のドネペジル以外のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬（ＡＣｈＥＩ）で同時に処置される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３．
患者が、４０～８５歳である、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４．
患者が、ホーエン・ヤールステージ１～４である、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２５．
患者が、ホーエン・ヤールステージ２またはホーエン・ヤールステージ３である、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２６．
式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩が、皮下注射により投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２７．
式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩を、２ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、または９０ｍｇの用量で投与することを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２８．
式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩を、４０ｍｇまたは７０ｍｇの用量で投与することを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２９．
式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩を、４０ｍｇの用量で投与することを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３０．
式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩を、７０ｍｇの用量で投与することを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３１．
式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩を、２６週間以上投与することを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３２．
患者の機能的または認知能力の低下を遅らせる、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３３．
患者の認知力の低下を遅らせる、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３４．
患者の認知力を改善する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３５．
患者の日常生活活動を行う能力及び言語流暢性の低下を遅らせる、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３６．
患者の日常生活活動を行う能力及び言語流暢性を改善する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３７．
低下の減速または改善が、処置を少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間投与した後に決定される、実施形態３２～３６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３８．
認知能力が、１３項目のアルツハイマー病評価スケール－認知サブスケール（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３）を使用して、式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与前後の患者のスコアを決定することにより評価される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３９．
認知能力が、処置開始前と、処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に評価される、実施形態３８に記載の方法。
実施形態４０．
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３の低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４１．
低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始前と、処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に、患者のスコアを決定することにより評価される、実施形態４０に記載の方法。
実施形態４２．
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３に対する効果の発生が、処置開始後２週間までに、または４週間までに、または６週間までに、または８週間までに、または１０週間までに、または１２週間までに、または１４週間までに、または１６週間までに、または１８週間までに、または２０週間までに、または２２週間までに、または２４週間までに、または２６週間までに開始する、実施形態３８～４１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４３．
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３に対する効果が、処置終了後の少なくとも２週間または少なくとも４週間維持される、実施形態３８～４２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４４．
Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ（ＣＧＩ－Ｃ）スコアの低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４５．
低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる、実施形態４４に記載の方法。
実施形態４６．
低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始前と、処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に、患者のスコアを決定することにより評価される、実施形態４４または実施形態４５に記載の方法。
実施形態４７．
Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）スコアの低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４８．
低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる、実施形態４７に記載の方法。
実施形態４９．
低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始前と、処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に、患者のスコアを決定することにより評価される、実施形態４７または実施形態４８に記載の方法。
実施形態５０．
Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ－日常生活活動、２３項目バージョン（ＡＤＣＳ－ＡＤＬ２３）スコアの低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５１．
低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる、実施形態５０に記載の方法。
実施形態５２．
低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始前と、処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に、患者のスコアを決定することにより評価される、実施形態５０または実施形態５１に記載の方法。
実施形態５３．
運動障害疾患学会統一パーキンソン病評価スケール（ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ）スコアの低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５４．
ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ、パートＩスコアの低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５５．
ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ、パートＩ、ドメイン１．２、１．５、及び／または１．８スコアの低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５６．
低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる、実施形態５３～５５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５７．
低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始前と、処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に、患者のスコアを決定することにより評価される、実施形態５３～５６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５８．
Ｃａｒｅｇｉｖｅｒ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ（ＣａＧＩ－Ｃ）スコアの低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５９．
低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる、実施形態５８に記載の方法。
実施形態６０．
低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始前と、処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に、患者のスコアを決定することにより評価される、実施形態５８または実施形態５９に記載の方法。
実施形態６１．
非運動症状スケール（ＮＭＳＳ）スコアの低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６２．
ＮＭＳＳドメイン２及び／またはドメイン４スコアの低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６３．
低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる、実施形態６１または実施形態６２に記載の方法。
実施形態６４．
低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始前と、処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に、患者のスコアを決定することにより評価される、実施形態６１～６３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６５．
ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアの低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６６．
低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる、実施形態６５に記載の方法。
実施形態６７．
低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始前と、処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に、患者のスコアを決定することにより評価される、実施形態６５または実施形態６６に記載の方法。
実施形態６８．
統制発語連合検査（ＣＯＷＡＴ）スコアの低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６９．
低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる、実施形態６８に記載の方法。
実施形態７０．
低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始前と、処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に、患者のスコアを決定することにより評価される、実施形態６８または実施形態６９に記載の方法。
実施形態７１．
ＥＲＰ Ｐ３００潜時の改善に持続性を提供する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７２．
処置開始後少なくとも３０週間、ＥＲＰ Ｐ３００潜時の改善に持続性を提供する、実施形態７１に記載の方法。
実施形態７３．
ＥＲＰ Ｐ３００値の迅速な改善または正規化を提供する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７４．
ＥＲＰ Ｐ３００潜時値の迅速な改善または正規化を提供する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７５．
処置から少なくとも２６週間で効果をある程度維持しながら、ＥＲＰ Ｐ３００潜時値の迅速な改善または正常化をもたらす、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７６．
ＥＲＰ Ｐ３００潜時値の迅速な改善または正常化を提供し、処置から少なくとも２６週間で維持される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７７．
事象関連電位（ＥＲＰ）Ｐ３００潜時を改善する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７８．
改善または正常化が、処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる、実施形態７１～７７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７９．
患者の非運動症状の低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８０．
非運動症状が、妄想、無感情、幻覚、日中の眠気、及び／またはうつ病を含む、実施形態７９に記載の方法。
実施形態８１．
低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる、実施形態７９または実施形態８０に記載の方法。
実施形態８２．
低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始前と、処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に、患者の症状（複数可）を決定することにより評価される、実施形態７９～８１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８３．
患者の運動症状の低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８４．
低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる、実施形態８３に記載の方法。
実施形態８５．
低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始前と、処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に、患者の症状（複数可）を決定することにより評価される、実施形態８３または実施形態８４に記載の方法。
実施形態８６．
許容可能な安全性及び忍容性プロファイルを有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８７．
一般に安全で忍容性が良好である、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８８．
悪心、嘔吐、または振戦の増加に関連しない、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８９．
パーキンソン病のために投与される薬物と薬物間相互作用を生じない、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９０．
ＱＴ間隔を延長しない、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９１．
式Ａ１９の化合物のナトリウム塩を投与することを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９２．
式Ａ１９の化合物の一ナトリウム塩を投与することを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９３．
ＡＴＨ－１０１７を投与することを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９４．
患者が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（ＡＣｈＥＩ）を投与されていないか、もしくは過去にＡＣｈＥＩを投与されているか、または過去にＡＣｈＥＩを受けており、化合物の投与の少なくとも４週間前に中止されている、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９５．
患者が、ＡＣｈＥＩで同時に処置されない、実施形態１～２２及び２３～９４のいずれか１つに記載の方法。

【発明を実施するための形態】

【0008】

ＡＴＨ－１０１７は、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）及び／またはレビー小体型認知症（ＤＬＢ）を含む、レビー小体型疾患または障害（複数可）（ＬＢＤ）の実験的処置であり、皮下（ＳＣ）注射用の滅菌溶液として製剤されている。ＡＴＨ－１０１７は、プロドラッグであり、ＳＣ注射後の血漿中で活性薬物ＡＴＨ－１００１に急速に変換される。ＡＴＨ－１０１７は、水性ビヒクルでのＳＣ投与を可能にするＡＴＨ－１００１の水溶性プロドラッグとして開発された。活性薬物ＡＴＨ－１００１は、脳内で、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）受容体及びそのチロシンキナーゼＭＥＴのアゴニストとして作用する。ＨＧＦ／ＭＥＴ系は、神経変性を処置し、ＰＤＤなどのＬＢＤの認知能力、行動能力、機能能力、及び運動能力を回復するための新しい治療標的を提示する。

【0009】

定義及び一般パラメータ
本明細書で使用される場合、以下の用語及び語句は、一般に、以下に記載の意味を有するものとする。但し、それらが使用される文脈が、別の意味を示す場合を除く。

【0010】

本明細書で使用され得る略語：

【0011】

本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体に対する実施形態を含む（及び記載する）。特定の実施形態では、「約」という用語は、表示量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、表示量±５％を含む。特定の他の実施形態では、「約」という用語は、表示量±１％を含む。また、「約Ｘ」という用語は、「Ｘ」の記載を含む。また、単数形「ａ」及び「ｔｈｅ」は、文脈に別途明示のない限り、複数の指示対象を含む。従って、例えば、「化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「アッセイ（ｔｈｅ ａｓｓａｙ）」への言及は、当業者らに既知の１つ以上のアッセイ及びその等価物への言及を含む。

【0012】

本明細書に例示的に記載された本開示は、本明細書に具体的に開示されていない、任意の要素（複数可）、制限（複数可）の不存在下で適切に実施され得る。従って、例えば、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語は、制限なく拡大的に解釈されるものとする。さらに、本明細書で使用される用語及び表現は、限定ではなく説明の用語として使用されており、示され記載された特徴またはそのいくつかのいずれかの同等物を除外する、そのような用語及び表現の使用において意図はないが、特許請求された本開示の範囲内で様々な修正が可能であることが認識がされる。

【0013】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、「プロドラッグ」の形態をとり得る。「プロドラッグ」という用語は、医薬品分野では、人体に投与される時、何らかの化学的または酵素的経路に従って生物学的に活性な親薬物に変換される、薬物の生物学的に不活性な誘導体として定義される。プロドラッグの例としては、エステル化されたカルボン酸が挙げられる。

【0014】

本開示の化合物は、薬学的に許容される塩の形態をとり得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の塩基または酸、例えば、無機塩基または酸と、有機塩基または酸、から調製される塩を指す。本開示の化合物が１つ以上の酸性基または塩基性基を含む場合、本開示は、それらの対応する薬学的または毒物学的に許容される塩、特に、それらの薬学的に利用可能な塩も含む。従って、酸性基を含有する本開示の化合物は、これらの基上に存在する可能性があり、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩として、本開示に従って使用することができる。そのような塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミン、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、アミノ酸、または当業者らに既知の他の塩基との塩が挙げられる。１つ以上の塩基性基、すなわち、プロトン化することができる基、を含有する本開示の化合物は、無機酸または有機酸との付加塩の形態で存在する可能性があり、本開示に従って使用することができる。

【0015】

本開示は、活性成分として本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。

【0016】

「医薬組成物」は、１つ以上の活性成分、及び担体を構成する１つ以上の不活性成分、ならびに、任意の２つ以上の成分の組み合わせ、複合体形成、もしくは凝集から、または成分のうちの１つ以上の解離から、または成分のうちの１つ以上の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接または間接的に生じる任意の製品を意味する。従って、本開示の医薬組成物は、本開示の少なくとも１つの化合物及び薬学的に許容される担体を混合することにより作成される任意の組成物を包含し得る。

【0017】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、開示された化合物またはその使用に有害ではない賦形剤または薬剤、例えば、溶媒、希釈剤、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、ならびに吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質の組成物を調製する、そのような担体及び薬剤の使用は、当該技術分野で周知である（例えば、以下を参照：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ １７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）；及びＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）。

【0018】

「治療有効量」及び「有効量」という用語は、互換的に使用され、１回以上の用量で、そのような処置を必要とする患者（例えば、ヒト）に投与される場合、本明細書で定義される処置を行うのに十分な化合物の量を指す。治療有効量は、患者、処置される疾患、患者の体重及び／または年齢、疾患の重症度、または資格のある製剤化者もしくは介護者により決定される投与方法に応じて変動する。

【0019】

「処置」または「処置すること」という用語は、以下の目的で化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを意味する：（ｉ）疾患の発症を遅らせること、つまり、疾患の臨床症状を発症させないこと、もしくはその発症を遅延させること；（ｉｉ）疾患を阻害すること、つまり、臨床症状の発症を阻止すること；及び／または、（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、つまり、臨床症状またはその重症度の退行を引き起こすこと。

【0020】

ＡＴＨ－１０１７及び関連化合物
ＡＴＨ－１０１７は、Ａ１９の式を有する化合物の薬学的に許容される塩である：

【化11】

。

【0021】

本明細書で使用される場合、及びＡＴＨ－１０１７の特定の薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物への具体的な言及がない場合、任意の投薬量は、例えば、ミリグラムで表されるか、または重量％で表されるかに関わらず、ＡＴＨ－１０１７の量、すなわち、以下の量、を指すものとして解釈されるべきである：

【化12】

。

【0022】

従って、例えば、「４０ｍｇのＡＴＨ－１０１７またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物」への言及は、４０ｍｇのＡ１９遊離酸と同じ量のＡＴＨ－１０１７を提供するＡＴＨ－１０１７またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の量を意味する。

【0023】

Ａ１９の非限定例の薬学的に許容される塩としては、以下が挙げられる：

【化13】

及び

【化14】

。

【0024】

別途指示のない限り、ＡＴＨ－１０１７は、以下に示される、Ａ１９の一ナトリウム塩を指す：

【化15】

。

【0025】

Ａ１９の化合物及びその薬学的に許容される塩、例えば、ＡＴＨ－１０１７は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１７／２１０４８９Ａ１号に記載されているような、当業者らに既知の方法を使用して合成及び特性評価され得る。

【0026】

いくつかの実施形態では、ＡＴＨ－１０１７は、皮下投与用に製剤化される。そのようないくつかの実施形態では、ＡＴＨ－１０１７は、４０ｍｇ／ｍＬのＡＴＨ－１０１７または７０ｍｇ／ｍＬのＡＴＨ－１０１７を１ｍＬ含有するプレフィルドシリンジで提供される。いくつかの実施形態では、ＡＴＨ－１０１７は、１０ｍＭのリン酸ナトリウムを含む溶液中にある。

【0027】

パーキンソン病及び／またはレビー小体型疾患または障害（複数可）の処置方法
パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）及び／またはレビー小体型認知症（ＤＬＢ）を含む、パーキンソン病（ＰＤ）及び／またはレビー小体型疾患または障害（複数可）（ＬＢＤ）を処置する方法が本明細書で提供され、方法は、患者に、治療的有効量のＡＴＨ－１０１７を投与することを含む。

【0028】

いくつかの実施形態では、パーキンソン病（ＰＤ）及び／またはレビー小体型疾患または障害（複数可）（ＬＢＤ）を処置する方法が提供され、方法は、それを必要とする患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、式Ａ１９の化合物のナトリウム塩、例えば、式Ａ１９の化合物の一ナトリウム塩、例えば、ＡＴＨ－１０１７、を投与することを含む。

【0029】

いくつかの実施形態では、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）を処置する方法が提供され、方法は、それを必要とする患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、式Ａ１９の化合物のナトリウム塩、例えば、式Ａ１９の化合物の一ナトリウム塩、例えば、ＡＴＨ－１０１７、を投与することを含む。

【0030】

いくつかの実施形態では、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）を処置する方法が提供され、方法は、それを必要とする患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、式Ａ１９の化合物のナトリウム塩、例えば、式Ａ１９の化合物の一ナトリウム塩、例えば、ＡＴＨ－１０１７、を投与することを含む。

【0031】

いくつかの実施形態では、軽度～中等度のパーキンソン病（ＰＤ）と関連する認知症を処置する方法が提供され、方法は、それを必要とする患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、式Ａ１９の化合物のナトリウム塩、例えば、式Ａ１９の化合物の一ナトリウム塩、例えば、ＡＴＨ－１０１７、を投与することを含む。

【0032】

いくつかの実施形態では、ＰＤＤ及び／またはＤＬＢと診断された患者における事象関連電位（ＥＲＰ）Ｐ３００潜時を改善する方法が提供され、方法は、患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、式Ａ１９の化合物のナトリウム塩、例えば、式Ａ１９の化合物の一ナトリウム塩、例えば、ＡＴＨ－１０１７、を投与することを含む。

【0033】

事象関連電位（ＥＲＰ）Ｐ３００潜時は、認知力と高度に相関する作業記憶処理速度及び実行機能の機能的尺度である。いくつかの実施形態では、ＰＤＤ及び／またはＤＬＢ対象におけるＡＴＨ－１０１７の投与は、Ｐ３００潜時を有意に改善する。

【0034】

いくつかの実施形態では、ＰＤＤ及び／またはＤＬＢと診断された患者の認知力の低下を遅らせるか、または認知力を改善する方法が提供され、方法は、患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、式Ａ１９の化合物のナトリウム塩、例えば、式Ａ１９の化合物の一ナトリウム塩、例えば、ＡＴＨ－１０１７、を投与することを含む。

【0035】

いくつかの実施形態では、ＰＤＤ及び／またはＤＬＢと診断された患者の日常生活活動を行う能力及び言語流暢性の低下を遅らせるか、または日常生活活動を行う能力及び言語流暢性を改善する方法が提供され、方法は、患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、式Ａ１９の化合物のナトリウム塩、例えば、式Ａ１９の化合物の一ナトリウム塩、例えば、ＡＴＨ－１０１７、を投与することを含む。

【0036】

いくつかの実施形態では、ＰＤＤ及び／またはＤＬＢと診断された患者の機能的または認知能力の低下を遅らせる方法が提供され、方法は、患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、式Ａ１９の化合物のナトリウム塩、例えば、式Ａ１９の化合物の一ナトリウム塩、例えば、ＡＴＨ－１０１７、を投与することを含む。

【0037】

いくつかの実施形態では、ＰＤＤ及び／またはＤＬＢと診断された患者の臨床的低下を遅らせる方法が提供され、方法は、患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、式Ａ１９の化合物のナトリウム塩、例えば、式Ａ１９の化合物の一ナトリウム塩、例えば、ＡＴＨ－１０１７、を投与することを含む。

【0038】

いくつかの実施形態では、ＰＤＤ及び／またはＤＬＢと診断された患者の実行記憶機能を改善する方法が提供され、方法は、患者に、１日当たり２～９０ｍｇの式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、式Ａ１９の化合物のナトリウム塩、例えば、式Ａ１９の化合物の一ナトリウム塩、例えば、ＡＴＨ－１０１７、を投与することを含む。

【0039】

いくつかの実施形態では、方法は、認知症を処置することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、認知症の１つ以上の症状を改善することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、運動障害の１つ以上の症状を改善することを含む。

【0040】

いくつかの実施形態では、患者は、ＰＤＤと診断されている。

【0041】

いくつかの実施形態では、患者は、ＬＢＤと診断されている。

【0042】

いくつかの実施形態では、患者は、特発性パーキンソン病の可能性、またはレビー小体型疾患もしくは障害（複数可）（ＬＢＤ）の可能性があると診断されている。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１年間、特発性パーキンソン病の可能性またはＬＢＤの可能性があると診断されている。

【0043】

いくつかの実施形態では、患者は、パーキンソン病と診断されている。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１年間、ＰＤと診断されている。

【0044】

いくつかの実施形態では、患者は、ＬＢＤの可能性を含むＰＤＤと診断されている。

【0045】

いくつかの実施形態では、患者のモントリオール認知評価（ＭＯＣＡ）スコアが、Ａ１９の化合物による処置の開始前に、１１～２３、１２～２３、１３～２３、１４～２３、１５～２３、１６～２３、１７～２３、１８～２３、１９～２３、２０～２３、２１～２３、２２～２３、１１～２２、１１～２１、１１～２０、１１～１９、１１～１８、１１～１７、１１～１６、１１～１５、１１～１４、１１～１３、１１～１２である。

【0046】

いくつかの実施形態では、患者は、高用量のドネペジル以外のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬（ＡＣｈＥＩ）で同時に処置される。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＣｈＥＩで同時に処置されない。

【0047】

いくつかの実施形態では、患者は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（ＡＣｈＥＩ）を投与されていない。いくつかの実施形態では、患者は、過去にＡＣｈＥＩを投与された。いくつかの実施形態では、患者は、式Ａ１９の化合物の投与の少なくとも４週間前にＡＣｈＥＩ療法を中止した。

【0048】

いくつかの実施形態では、患者は、４０～８５歳である。

【0049】

いくつかの実施形態では、患者は、ホーエン・ヤールステージ１～４である。いくつかの実施形態では、患者は、ホーエン・ヤールステージ２またはホーエン・ヤールステージ３である。

【0050】

いくつかの実施形態では、式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、式Ａ１９の化合物のナトリウム塩、例えば、式Ａ１９の化合物の一ナトリウム塩、例えば、ＡＴＨ－１０１７は、皮下注射で投与される。

【0051】

いくつかの実施形態では、式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩は、２ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、または９０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩は、４０ｍｇまたは７０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、式Ａ１９の化合物のナトリウム塩、例えば、式Ａ１９の化合物の一ナトリウム塩、例えば、ＡＴＨ－１０１７は、４０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、式Ａ１９の化合物のナトリウム塩、例えば、式Ａ１９の化合物の一ナトリウム塩、例えば、ＡＴＨ－１０１７は、７０ｍｇの用量で投与される。

【0052】

いくつかの実施形態では、式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、式Ａ１９の化合物のナトリウム塩、例えば、式Ａ１９の化合物の一ナトリウム塩、例えば、ＡＴＨ－１０１７は、２６週間以上投与される。

【0053】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の処置方法は、患者の機能的または認知能力の低下を遅らせるか、または改善する。いくつかの実施形態では、処置方法は、患者の認知力の低下を遅らせるか、または改善する。いくつかの実施形態では、処置方法は、患者の日常生活活動を行う能力及び言語流暢性の低下を遅らせるか、または改善する。

【0054】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の処置方法は、患者の認知力を改善する。いくつかの実施形態では、処置方法は、患者の日常生活活動を行う能力及び言語流暢性を改善する。

【0055】

いくつかの実施形態では、低下の減速または改善が、処置を少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間投与した後に決定される。

【0056】

患者の認知能力を評価するには、様々な方法が有用である。

【0057】

いくつかの実施形態では、認知能力は、１３項目のアルツハイマー病評価スケール－認知サブスケール（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３）を使用して、式Ａ１９の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与前後の患者のスコアを決定することにより評価される。いくつかの実施形態では、認知能力が、処置開始前と、処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に評価される。いくつかの実施形態では、処置方法は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３の低下率を低減させるか、安定化させるか、もしくは改善する。いくつかの実施形態では、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３に対する効果の発生が、処置開始後２週間までに、または４週間までに、または６週間までに、または８週間までに、または１０週間までに、または１２週間までに、または１４週間までに、または１６週間までに、または１８週間までに、または２０週間までに、または２２週間までに、または２４週間までに、または２６週間までに開始する。いくつかの実施形態では、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３に対する効果は、処置終了後少なくとも２週間または少なくとも４週間維持される。

【0058】

いくつかの実施形態では、処置方法は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ（ＣＧＩ－Ｃ）スコアの低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する。いくつかの実施形態では、低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる。いくつかの実施形態では、低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始前と、処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に、患者のスコアを決定することにより評価される。

【0059】

いくつかの実施形態では、処置方法は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）スコアの低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する。いくつかの実施形態では、低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる。いくつかの実施形態では、低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始前と、処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に、患者のスコアを決定することにより評価される。

【0060】

いくつかの実施形態では、処置方法は、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ－日常生活活動、２３項目バージョン（ＡＤＣＳ－ＡＤＬ２３）スコアの低下率を低減させるか、安定させるか、または改善する。いくつかの実施形態では、低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる。いくつかの実施形態では、低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始前と、処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に、患者のスコアを決定することにより評価される。

【0061】

いくつかの実施形態では、処置方法は、運動障害疾患学会統一パーキンソン病評価スケール（ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ）スコア、例えば、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ、パートＩスコア、例えば、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ、パートＩ、ドメイン１．２、１．５、及び／または１．８スコアの低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する。いくつかの実施形態では、低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる。いくつかの実施形態では、低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始前と、処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に、患者のスコアを決定することにより評価される。

【0062】

いくつかの実施形態では、処置方法は、Ｃａｒｅｇｉｖｅｒ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ（ＣａＧＩ－Ｃ）スコアの低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する。いくつかの実施形態では、低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる。いくつかの実施形態では、低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始前と、処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に、患者のスコアを決定することにより評価される。

【0063】

いくつかの実施形態では、処置方法は、ＮＭＳＳドメイン２及び／またはドメイン４スコアなどの非運動症状スケール（ＮＭＳＳ）スコアの低下率を低減させるか、安定させるか、または改善する。いくつかの実施形態では、低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる。いくつかの実施形態では、低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始前と、処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に、患者のスコアを決定することにより評価される。

【0064】

いくつかの実施形態では、処置方法は、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアにおいて低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する。いくつかの実施形態では、低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる。いくつかの実施形態では、低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始前と、処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に、患者のスコアを決定することにより評価される。

【0065】

いくつかの実施形態では、処置方法は、統制発語連合検査（ＣＯＷＡＴ）スコアにおいて低下率を低減させるか、安定化させるか、または改善する。いくつかの実施形態では、低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる。いくつかの実施形態では、低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始前と、処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に、患者のスコアを決定することにより評価される。

【0066】

いくつかの実施形態では、処置方法は、例えば、処置開始の少なくとも３０週間後に、ＥＲＰ Ｐ３００潜時の改善の持続性を提供する。いくつかの実施形態では、処置方法は、ＥＲＰ Ｐ３００値の迅速な改善または正規化、例えば、ＥＲＰ Ｐ３００潜時値の迅速な改善または正規化、例えば、処置から少なくとも２６週間で効果がある程度維持されるＥＲＰ Ｐ３００潜時値の迅速な改善または正規化、例えば、処置から少なくとも２６時間で維持されるＥＲＰ Ｐ３００潜時値の迅速な改善または正常化、を提供する。

【0067】

いくつかの実施形態では、処置方法は、事象関連電位（ＥＲＰ）Ｐ３００潜時を改善する。いくつかの実施形態では、処置方法は、処置の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後までに、ＥＲＰ Ｐ３００潜時値の改善または正常化を提供する。

【0068】

いくつかの実施形態では、処置方法は、患者の非運動症状、例えば、妄想、無感情、幻覚、日中の眠気、及び／またはうつ病、の低下率を低減させるか、安定させるか、または改善する。いくつかの実施形態では、低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる。いくつかの実施形態では、低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始前と、処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に、患者のスコアを決定することにより評価される。

【0069】

いくつかの実施形態では、処置方法は、患者の運動症状の低下率を低減させるか、安定させるか、または改善する。いくつかの実施形態では、低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始後少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間までに生じる。いくつかの実施形態では、低下率の低減、安定化、または改善が、処置開始前と、処置開始の少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも１８週間、少なくとも２０週間、少なくとも２２週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間後に、患者のスコアを決定することにより評価される。

【0070】

いくつかの実施形態では、処置方法は、許容可能な安全性及び忍容性プロファイルを有する。いくつかの実施形態では、処置方法は、一般に安全であり、忍容性が良好である。

【0071】

医薬組成物
いくつかの実施形態では、方法は、皮下注射によりＡＴＨ－１０１７を投与することを含む。

【0072】

本明細書で提供される薬物の医薬組成物は、投与経路に適した形態であってよい。製剤は、単位剤形で都合よく提供することができ、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかで調製され得る。手法及び製剤化は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。

【0073】

本開示の医薬組成物は、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液などの滅菌注射用調製物の形態をとってもよい。この懸濁液は、上述している好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってよい。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用され得る。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の刺激の少ない不揮発性油が使用され得る。さらに、例えば、オレイン酸などの脂肪酸は、同様に、注射可能薬物の調製に使用され得る。

【0074】

非経口投与に適した製剤は、水性及び非水性の滅菌注射液を含み、これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質；ならびに、懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液を含有してもよい。

【0075】

製剤は、単位用量または複数回用量の容器、例えば、密封されたアンプル及びバイアルで提供することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時の注射液及び懸濁液は、上述の種類の滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製される。好ましい単位用量製剤は、本明細書で上に列挙されるような１日用量もしくは単位１日部分用量（ｓｕｂ－ｄｏｓｅ）、またはその好適な部分の活性成分を含有するものである。

【0076】

単一剤形を生成するために担体物質と組み合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主及び皮下注射などの特定の投与様式に応じて変動するであろう。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＡＴＨ－１０１７は、皮下投与用に製剤化され、４０ｍｇ／ｍＬのＡＴＨ－１０１７または７０ｍｇ／ｍＬのＡＴＨ－１０１７を１ｍＬ含有するプレフィルドシリンジで提供される。いくつかの実施形態では、ＡＴＨ－１０１７は、１０ｍＭのリン酸ナトリウムを含む溶液中にある。

【実施例】

【0077】

以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を示すために含まれる。次に続く実施例で開示される手法は、本開示の実施において良好に機能する手法を表し、従って、その実施のための特定の様式を構成すると考えられ得ることを、当業者らは理解すべきである。しかし、本開示に照らして、これらの例が、例示的なものであり、網羅的なものではないことを、当業者らは理解すべきである。開示される特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、依然として、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく同様または類似の結果を得る。

【0078】

実施例１：パーキンソン病認知症に罹患している対象におけるＡＴＨ－１０１７を評価する臨床研究
Ａ．研究設計の概要
ＡＴＨ－１０１７の臨床研究では、健常若年対象に、２、６、２０、４０、６０、及び９０ｍｇを単回ＳＣ投与すること、ならびに、健常高齢対象に、２０、４０、６０、及び８０ｍｇを（ＳＣ、ＯＤ、連続９日間以上）複数回投与すること、ならびに、ＡＤ対象に、４０ｍｇ（ＳＣ、ＯＤ、連続９日間以上）を複数回投与することは、安全で忍容性が高かった。注射部位の反応は、疼痛、そう痒症、または紅斑を含み、本質的には軽度であり、特別な治療なしで治癒した。非臨床研究で特定された肝毒性の潜在的なリスクは、ヒト研究では観察されていないが、本研究では厳密に監視されることになる。現在までに、ＣＮＳに特有の有害事象は、ヒトでは観察されていない。

【0079】

これは、第２相の多施設無作為化二重盲検プラセボ対照並行群であり、用量設定試験は、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）の可能性を含むＰＤＤの臨床診断（Ｐｏｓｔｕｍａ、２０１５；Ｅｍｒｅ、２００７；ＭｃＫｅｉｔｈ、２０１７）を受け、且つ、スクリーニング時のモントリオール認知評価（ＭＯＣＡ）スコアが１１～２３である対象において、４０ｍｇ／日のＡＴＨ－１０１７及び７０ｍｇ／日のＡＴＨ－１０１７をプラセボと比較する。研究は、米国と、任意に、カナダの合計約１５のセンターで実施される。対象及びその介護者は、インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名する必要があり、スクリーニング期間中に選択／除外基準に照らして評価され；全ての適格な対象は、グルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）遺伝子型について検査される選択肢を有することになる。全ての選択／除外基準を満たす対象は、２回の別々のベースライン来院で、ベースラインＥＲＰ Ｐ３００評価を受けることになる。最初のベースライン評価（来院２ａ、ベースライン前、－１０日目～－３日目）で、ＥＲＰ Ｐ３００が、来院の完了直後に、品質チェックのためにアップロードされる。２回目のベースライン来院（来院２ｂ、ベースライン、１日目）時、ベースライン前来院の１０日以内に、適格な対象は、１：１：１の比で、３つの並行群のうちの１つ（４０ｍｇ／日のＡＴＨ－１０１７または７０ｍｇ／日のＡＴＨ－１０１７またはプラセボのいずれか）に無作為化される。このベースライン来院（来院２ｂ）で、対象は、投与前ベースライン及び投与後のＥＲＰ Ｐ３００を受ける。

【0080】

治験薬は、好ましくは、日中に、１日１回（ＯＤ）皮下（ＳＣ）注射により投与され；対象は、先行投与から８時間以内に別の投与を行ってはならない。治験薬の最初のＳＣ注射は、現場で監督下で実施される。対象は、その後の来院日に治験薬の投与を控えるべきであり；研究薬の投与は、これらの来院時に施設スタッフの監督下、現場で行われる。各対象は、監督するか、または、必要に応じて、全てのプロトコール要件に従って、治験薬を投与し、及び研究全体を通して対象の状態を評価する責任を自発的に受け入れる主要介護者を有する必要がある。二重盲検処置期間中、来院は、１日目以降の２、６、１２、１６、２０、及び２６週目に行われ、安全性の追跡来院は、３０週目の二重盲検期間の完了の４週間後に予定されている。最初の投与の完了後の１日目に、対象は、処置後の臨床観察のため現場に２時間留まる。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３、ＭＭＳＥ、及びＣＯＷＡＴ評価は、最初のベースライン評価（来院２ｂ）で実施されたのとほぼ同じ時間（午前中の来院時）に行われる。対象は、ベースライン後のＥＲＰ Ｐ３００を来院時（投与前または／または投与後の時点）に受ける。

【0081】

対象は、継続的な介護の必要なく、自宅、高齢者向け住宅環境、または施設環境で生活し得、生活条件の変化（例えば、施設への収容、別の都市への引っ越しなど）または試用期間への参加中に主要介護者の変更を経験する可能性が低いようにするべきである。研究の終了は、安全性追跡来院日、来院９／３０週目として定義される。来院８より前に終了した対象は、来院８／早期終了（ＥＴ）と同じ評価を完了することになる。

【0082】

独立したデータ安全性監視委員会は、研究対象の安全を確保するために、研究全体を通して非盲検安全性データ（ＡＥ、実験的評価、ＥＣＧなど）の定期的なレビュー及び評価を実施する。

【0083】

ＡＴＨ－１０１７（プロドラッグ）及びＡＴＨ－１００１（劇薬）の血漿ＡＴＨ濃度の分析のために、予定された来院時に採血が行われる。

【0084】

Ｂ．対象集団
研究は、最大約７５人の対象を、１：１：１の比で、４０ｍｇのＡＴＨ－１０１７群、７０ｍｇのＡＴＨ－１０１７群、及びプラセボ群に無作為化する。

【0085】

選択基準
研究に参加する対象は、以下の選択基準を全て満たさなければならない。
１）インフォームドコンセントへの署名時点で４０～８５歳（端点を含む）。
２）少なくとも１年間、特発性パーキンソン病の可能性（Ｐｏｓｔｕｍａ、２０１５）またはＤＬＢの可能性（ＭｃＫｅｉｔｈ、２０１７）と確定診断されている対象。
３）報告されており、好ましくは、対象の医療記録；実例を含む介護者報告書に文書化されている、ＤＬＢの可能性（ＭｃＫｅｉｔｈ、２０１７）を含む、Ｅｍｒｅ、２００７に従って診断された認知症（ＰＤＤ）が容認できる。
４）スクリーニング来院時のＭＯＣＡスコアが１１～２３（端点を含む）。
５）スクリーニング時の肥満度指数（ＢＭＩ）が女性で１６．０～３５．０ｋｇ／ｍ^２、男性で１８．０～３５．０ｋｇ／ｍ^２。ＢＭＩが許容ＢＭＩ範囲外であるが、１６～３７ｋｇ／ｍ^２の対象は、スポンサーの事前の同意がある場合にのみ登録してもよい。
６）妊娠の可能性のある女性対象は、妊娠していてはならず（すなわち、無作為化前に陰性の尿妊娠結果が必要となる）、授乳中であってはならない。
７）妊娠の可能性のある男性及び女性の対象と、そのパートナーは、パートナーが妊娠の可能性がない場合を除き、追跡期間を含む研究期間中、二重障壁の避妊方法を使用することに同意しなければならない。妊娠の可能性のない女性対象（すなわち、永久不妊、閉経後）に、参加資格がある。
８）処置を監督するか、または、必要に応じて、全てのプロトコール要件に従って、治験薬を投与し、及び研究全体を通して対象の状態を評価する責任を自発的に受け入れる信頼でき有能な支援者／介護者。支援者／介護者は、用量投与及び／または観察のために、対象者を１日少なくとも１回は見なければならない。
９）ＩＣＦ及びこのプロトコールに記載されている要件及び制限への準拠を含む、署名されたインフォームドコンセントを与えることが可能な対象。対象が研究者の判断でインフォームドコンセントを与えることが不可能な場合、法定代理人により同意が与えられ得る。
１０）ａ）対象または法定代理人、及び、ｂ）研究の適格性を評価するスクリーニング手順を開始する前を含む、研究関連手順の前に得られている介護者／支援者、からの書面によるインフォームドコンセント。
１１）書面による文書は、該当する場合、関連する国及び地域のプライバシー要件に従って取得されている（例えば、健康及び健康研究研究情報の使用及び公開に関する書面による許可）。
１２）対象及び介護者／支援者は、研究者に評価される場合、自主的に研究の指示に従うことが可能であり、必要な研究来院を全て完了する可能性が高い。
１３）対象は、病歴及び身体的／神経学的検査、バイタルサイン、ＥＣＧ、及び標準的な臨床検査から研究者に評価される場合、一般に良好な健康状態にある必要がある。

【0086】

除外基準
以下の基準のいずれかを満たす対象は、研究から除外される：
１）修正ホーエン・ヤールステージ５の対象。
２）認知力に影響を与えるか、または認知症の発症と同時に生じ得る、ＰＤＤまたはＬＢＤ以外の重大な神経疾患の病歴。
３）対象は、ＰＤの処置のために神経外科的処置を受けたことがある、または、そのような手順が、研究期間中に予想もしくは計画される場合。
４）ＰＤＤまたはＤＬＢ以外の認知症プロセスを説明する、他の任意の重大な異常を示す脳核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンの履歴。注記：ＭＲＩスキャンは、ＰＤの最初の診断以降に行われていない場合、新たなＭＲＩスキャンが必要であり；過去１２ヶ月に対象の臨床形態に介在する変化があった場合、反復ＭＲＩスキャンが必要となる。ＣＴスキャンは、ＭＲＩ安全でない心臓ペースメーカーを装着している対象、または他の関連する医学的理由により、医療監視の承認があれば許容される。
５）原因不明の意識喪失またはてんかん発作（発熱性でない限り）の病歴。
６）提供された機器で検査される場合、聴覚ＥＲＰ Ｐ３００評価に使用される２つの異なるトーンが聞き取れないか、または区別できず；補聴器を装着している対象は、聴覚検査中は補聴器を外さなければならない。
７）重度の大うつ病性障害の現在の症状と診断（スクリーニング時のＧＤＳスコア［１５項目スケール］＞７）。医療監視との協議では、ＧＤＳスコアが８～１０（端点を含む）の対象は、スコアの増加が、大うつ病ではなく、パンデミック及びその制限に関連する特定の領域により引き起こされている場合、研究への参加を考慮することができる。
８）過去１２ヶ月以内のスクリーニング時及び１日目のＣ－ＳＳＲＳに基づいた自殺念慮で定義される重大な自殺リスク（すなわち、質問４もしくは５に対する「はい」の回答または任意の特定の行動）。
９）重度の精神病（精神障害の診断及び統計マニュアル、［第５版；ＤＳＭ－５；米国精神医学会、２０１３］による）は、以前は安定していたドーパミン作動性療法を低減させる必要などの理由のために、対象が研究者の判断で研究手順を完了する能力を妨げる。
１０）中等度または重度の薬物乱用障害（ＤＳＭ－５による；米国精神医学会、２０１３）。
１１）研究者の判断で臨床的に関連がある場合、甲状腺機能低下症、糖尿病、低血圧、または高血圧を含む未処置の状態。処置される場合、スクリーニング前の少なくとも２ヶ月間、処置が安定し、症状がなくなっていなければならない。
１２）臨床的に重要な血清電解質（カリウム、ナトリウム、マグネシウム）の異常。処置される場合、スクリーニング前の少なくとも３０日間、安定した処置されなければならない。
１３）あらゆる種類の活動性、急性、または慢性の感染症。
１４）過去６ヶ月以内の心筋梗塞もしくは不安定狭心症、またはスクリーニング前５年以内の複数の心筋梗塞の病歴。
１５）臨床的に重大な（研究者の判断で）不整脈（心房細動を含む）、心筋症、または心臓伝導障害（注記：ペースメーカーは許容される）。
１６）対象は、降圧剤により制御されていない高血圧症（３回の連続測定による仰臥位平均拡張期血圧＞９５ｍｍＨｇ）、または研究者の判断による症候性低血圧症のいずれかに罹患している。
１７）限定されないが、男性の場合４５０ミリ秒以上、女性の場合４７０ミリ秒以上である、フリデリシアの式（ＱＴｃＦ）値を使用して確認された修正ＱＴ間隔を含む、スクリーニング時の臨床的に重大なＥＣＧ異常（研究者が判断）。境界線にあるＱＴｃＦ読み値の場合、Ｔ波及びＵ波が重なっているか、または接続されている場合、医療監視との協議の中で、適格性を判断するために、手動による読み値が考慮されるべきである。ＱＲＳ値が１２０ミリ秒を超える対象では、ＱＴｃＦ値が５００ミリ秒未満の対象は、医療監視との協議後に、適格となり得る。
１８）Ｂ型肝炎（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］）、Ｃ型肝炎（抗Ｃ型肝炎ウイルス［ＨＣＶ］抗体）、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）（１型及び２型抗体）の血清学スクリーニングの陽性結果；Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎が治癒した過去の陽性結果の履歴は、医療監視との協議後に適格となり得、事前の承認が必要である。
１９）年齢、性別、及び体重を考慮したコッククロフトとゴートの式を使用した、４５ｍＬ／分未満の推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の慢性腎臓病；３０～４４ｍＬ／分（端点を含む）のｅＧＦＲの中等度～重度の障害を有する対象は、医療監視との協議後に適格となる可能性があり、事前の承認が必要である。
２０）正常上限の２倍を超えるか、またはチャイルドピュークラスＢ及びＣのアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）による肝障害。
２１）研究者の判断で安定している以下の状態を除く、スクリーニング前３年以内の悪性腫瘍：
ａ）適切に処置された扁平上皮癌及び基底細胞癌、または上皮内扁平上皮癌及び基底細胞癌
ｂ）上皮内前立腺癌。
２２）スクリーニングから１２ヶ月以内の（研究者の判断による）臨床的に重大な意図的でない体重減少。
２３）グレープフルーツまたはグレープフルーツ含有製品の摂取は、治験薬の初回投与（１日目）の最初の７日前から及び研究期間中に禁止されている。
２４）Ａｘｏｎａ及び中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）などの、認知力に影響を与える可能性のある栄養補助食品及び栄養補給食品は、治験薬の初回投与（１日目）の７日前から及び研究期間中に禁止されている。
２５）テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）は、治験薬の初回投与（１日目）の４週間前から及び研究期間中に禁止されている。ＴＨＣを含まないカンナビジオール（ＣＢＤ）は、許容されるが、局所適用を除いて、来院日には許容されていない。
２６）スクリーニング前の４週間以内に禁止されている事前の薬及び併用薬は除外される。許容されている全ての薬剤は、研究全体を通じて用量及びレジメンに関して安定したままであるべきであり；認知力に影響を与える薬剤の場合、別途記載のない限り、スクリーニング前の少なくとも４週間及び研究全体にわたって、用量を安定させなければならない。特定の薬剤の許可に疑問がある場合は、無作為化前に、医療監視に問い合わされたい：
ａ）任意の形態または投薬量のセレギリン及びトリヘキシフェニジル。
ｂ）あらゆる形態、組み合わせ、または投薬量のメマンチン。
ｃ）２３ｍｇのドネペジル。
ｄ）抗精神病薬：対象がスクリーニング前に安定した用量を投与されている場合、低用量（研究者の判断による）が許容される。これらの治療薬がＰＲＮベースで服用される場合、認知機能検査前の朝に服用されるべきでない。
ｅ）トリプトファン栄養補助食品。
ｆ）三環系抗うつ薬、非可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害薬Ｂ（ＭＡＯ－Ｂ）、及びＳ－ケタミン：他の全ての抗うつ薬は、対象がスクリーニング前の少なくとも３ヶ月間継続投与を受けている場合にのみ許容される。
ｇ）高用量の抗不安薬；低用量のベンゾジアゼピンは、研究者の判断で許容されるが、任意の認知評価の前夜には許容されない。
ｈ）鎮静催眠薬；ゾルピデムは、許容される。
ｉ）バルビツール酸塩（良性振戦のために低用量で投与しない限り）
ｊ）ニコチン療法（パッチを含む）、バレニクリン（Ｃｈａｎｔｉｘ）、または類似の治療薬
ｋ）コリン作動性神経伝達に影響を与える末梢作用薬、例えば、オキシブチニン。ソリフェナシンは、対象がスクリーニング前に少なくとも３ヶ月間継続投与を受けている場合に許容される。
ｌ）研究者の判断で、臨床的に免疫抑制用量を摂取する場合の全身免疫抑制剤（注記：アレルギーまたは他の炎症に対する免疫抑制剤の使用、例えば、吸入ステロイド、耳用薬、眼科薬、スキンクリーム、及び関節内注射は許容される）。
ｍ）発作を制御するために服用する場合の抗てんかん薬；他の用途、例えば、神経障害及びむずむず脚が許容される。
ｎ）オピオイド含有鎮痛薬の慢性摂取；ＰＲＮの使用は、許容される（但し、認知評価前の７２時間以内は許容されない）。
ｏ）鎮静作用のあるＨ_１抗ヒスタミン薬；ＰＲＮの使用は許容される（が、いかなる認知評価前の夜は許容されない）。
ｐ）中等度～強度のシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害薬または誘導薬。
２７）治験薬もしくはデバイスの研究に現在登録している、またはスクリーニングから４週間以内、または５半減期のいずれか長い方、またはＰＤもしくは認知障害の治験薬の場合は、スクリーニングから６ヶ月以内に、治験薬を使用する別の臨床試験に参加したことがある。
２８）対象は、ＡＴＨ－１０１７医薬品の任意の構成成分に対する既知のアレルギー、またはラテックスに対するアレルギーを有する。
２９）対象は、研究者の意見で、対象を重大な危険にさらし得るか、研究結果を混乱させ得るか、または対象の服薬遵守もしくは研究への参加を著しく妨げ得る状態に罹患するか、または状況にある。

【0087】

Ｃ．医薬品
４０ｍｇのＡＴＨ－１０１７のプレフィルドシリンジは、１０ｍＭのリン酸ナトリウム及び０．５％のＮａＣｌの溶液中の４０ｍｇ／ｍＬのＡＴＨ－１０１７ １．０ｍＬを含有する。７０ｍｇのＡＴＨ－１０１７のプレフィルドシリンジは、１０ｍＭのリン酸ナトリウム溶液中の７０ｍｇ／ｍＬのＡＴＨ－１０１７ １．０ｍＬを含有する。プラセボのプレフィルドシリンジは、それぞれ、１０ｍＭのリン酸ナトリウム及び１．１％のＮａＣｌの溶液１．０ｍＬを含有する。全ての溶液は、約７．６のｐＨに調整される。

【0088】

ＡＴＨ－１０１７及びプラセボは、皮下投与される。

【0089】

Ｄ．評価項目
本研究の主要目的及び評価項目は、以下である：

【0090】

本研究の副次目的及び評価項目は、以下である：

【0091】

本研究の探索的目的及び評価項目は、以下を含む：

【0092】

Ｅ．評価方法
スクリーニング評価
１．モントリオール認知評価（ＭＯＣＡ）
ＭＯＣＡは、軽度認知機能障害の迅速なスクリーニング手段として設計された。それは、様々な認知ドメイン：注意及び集中力、実行機能、記憶、言語、視覚構築スキル、概念的思考、計算、及び見当識を評価する。

【0093】

可能な合計スコアは、３０点であり；２６以上の最終的な合計スコアが正常とみなされる。

【0094】

ＭＯＣＡは、スクリーニング時にのみ投与され；１１～２３（端点を含む）のスコアが、対象の適格基準を満たすために必要とされる。

【0095】

臨床効果の変数
各評価スケールで指定されているように、資格を持ち、訓練を受け、認定された評価者が、研究対象及び／または専任の支援者／介護者に質問表を実施する。評価者のトレーニング及び認定（該当する場合）が、標準化された方法で、行われ、必要に応じて、繰り返されるであろう。

【0096】

ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３、ＭＭＳＥ、ＣＯＷＡＴ、及びＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ評価は、全ての来院時に、午前中に同じ時間枠で行わなければならない。

【0097】

１．認知変数
アルツハイマー病評価スケール－認知サブスケール、１３項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３）
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３は、ＭＣＩ及びＡＤを有する対象の認知症状の変化を測定するように設計される（Ｍｏｈｓ、１９９７）。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１１に存在する標準的な１１項目（単語の想起、命令、構成の練習、物体及び指の名前の付け方、観念の練習、見当識、単語の認識、話し言葉の能力、話し言葉の理解、喚語困難、ならびに検査指示の記憶）に加えて、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３は、遅延単語想起検査及び数字抹消課題を含む。この検査は、９つのパフォーマンス項目及び４つの臨床医評価項目を含み、合計スコアは、０（障害なし）～８５（重度の障害）の範囲にある。従って、スコアが高いほど、より重度の認知障害を示す。

【0098】

認知能力の既知の日内変動のために（Ｈｉｌｔ、２０１５）、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３は、全ての好適な来院のベースライン評価とほぼ同じ時間（午前中）に評価される。

【0099】

ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３評価は、来院２ｂ（ベースライン／１日目）の投与前、及び投与後、ならびに来院３（２週目）、来院５（１２週目）、来院７（２０週目）、及び来院８／ＥＴ（２６週目）の投与後に実施される。

【0100】

ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）
ＭＭＳＥ（Ｆｏｌｓｔｅｉｎ、１９７５）は、短い一連の検査で、記憶、見当識、及び実践を評価する全体的な認知機能の広く使用される検査である。スコアは、０～３０であり、３０が可能な限り最高のスコア、０が可能な限り最低のスコアである。

【0101】

ＭＭＳＥ評価は、来院２ｂ（ベースライン／１日目）の投与前と、来院５（１２週目）及び来院８／ＥＴ（２６週目）の投与後（約１時間（±３０分））に実施される。

【0102】

統制発語連合検査（ＣＯＷＡＴ）
統制発語連合検査（ＣＯＷＡＴ）は、対象が所与の文字で始まる考えられ得る全単語を言うことにより、対象がアルファベットの様々な文字を口頭で連想することを要求される口頭言語流暢性検査である。個体は、１分間が与えられ、文字のそれぞれで始まる可能な限りの多くの単語を挙げる。次に、残りの２文字に対して手順が繰り返される（Ｂｅｎｔｏｎ、１９９４；Ｓｔｒａｕｓｓ、２００６）。検査スコアは、３文字全てに対して生成された異なる単語の合計数である。

【0103】

ＣＯＷＡＴは、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３評価に隣接して、すなわち、来院２ｂ（ベースライン／１日目）の投与前と、来院５（１２週目）及び来院８／ＥＴ（２６週目）の投与後約１時間（±３０分）に実施される。

【0104】

２．病状
運動障害疾患学会統一パーキンソン病評価スケール（ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ）
ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳは、ＰＤに関連する運動症状及び非運動症状の両方を評価する５０の質問であり（Ｇｏｅｔｚ、２００６）、対象及び／またはその介護者が独立して完了する必要があるセクションと、臨床医が完了するセクションを特徴とする。それは、４つの部分で構成され、合計スコアがもたらされる：
●パートＩ－日常生活の経験の非運動的態様
●パートＩＩ－日常生活の運動経験
●パートＩＩＩ－運動検査
●パートＩＶ－運動合併症

【0105】

ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ評価は、来院２ｂ（ベースライン／１日目）時、来院５（１２週目）の投与後、及び来院８／ＥＴ（２６週目）の投与後に実施される。

【0106】

Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ（ＣＧＩ－Ｃ）
ＣＧＩ－Ｃは、研究者が完了する１日目の研究開始から、対象の全体的なＰＤＤ症状の変化の程度を評価する７ポイントのリッカートスケール質問票（Ｂｕｓｎｅｒ、２００７）である。可能な７つの評価は、以下の通りである：
１＝非常に改善：ほとんど完全に処置され、最小限の症状、高レベルの機能、実質的な変化がある
２＝大幅に改善：症状が大幅に低減されたが、症状が残っており、機能レベルが向上した
３＝最小限に改善：わずかに良い、臨床状態もしくは症状、ケアのレベル、または機能的能力の臨床的変化がほとんどない～全くない
４＝変化なし：症状は変化しない
５＝最小限に悪化：臨床的意味はなくわずかに悪化、臨床状態または機能への変化はほとんどない
６＝大幅に悪化：症状の増加及び機能の低下；臨床的に重要
７＝非常に悪化：症状が悪化し、機能が失われる。

【0107】

来院２ｂ（ベースライン／１日目）の投与前に行われる最初のＣＧＩ－Ｃ及びＣＧＩ－Ｓ検査は、対象のベースライン状態の評価である。変化及び重症度の後続のＣＧＩ－Ｃ及びＣＧＩ－Ｓ評価は、それぞれ、来院５（１２週目）の投与後及び来院８／ＥＴ（２６週目）の投与後に完了する。

【0108】

Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ－日常生活活動、２３項目バージョン（ＡＤＣＳ－ＡＤＬ２３）
ＡＤＣＳ－ＡＤＬ２３（Ｇａｌａｓｋｏ、１９９７）は、支援者／介護者に実施される日常生活活動に関する機能障害の２３項目の評価である。それは、日常生活を表す項目にわたる対象の関与及びパフォーマンスのレベルに関する２３の質問を含む。質問は、基本的～実践的日常生活活動に及ぶ。各項目は、最高レベルの独立したパフォーマンスから完全な損失まで評価される。合計スコアの範囲は、０～７８であり、低いスコアは、大きい機能障害を示す。ＡＤＣＳ－ＡＤＬ２３評価は、来院２ｂ（ベースライン／１日目）の投与前、来院５（１２週目）で投与後、及び来院８／ＥＴ（２６週目）で投与後に実施される。

【0109】

Ｃａｒｅｇｉｖｅｒ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ（ＣａＧＩ－Ｃ）
ＣａＧＩ－Ｃは、介護者が完了すべき５点のリッカートスケールの質問票であり、対象の全体的なＰＤ及び認知症の症状の変化について、介護者がどのように感じているかを記載する。質問及び可能な５つの評価は、以下の通りである：
全体として、ベースライン来院から、対象のパーキンソン病／認知症の症状が、どのように変化したか：
１＝非常に良い
２＝幾分良い
３＝変化なし
４＝幾分悪い
５＝非常に悪い

【0110】

ＣａＧＩ－Ｃは、来院２ｂ（ベースライン／１日目）の投与前、来院５（１２週目）の投与後、及び来院８／ＥＴ（２６週目）の投与後に完了する。

【0111】

非運動症状スケール（ＮＭＳＳ）
ＮＭＳＳは、ＰＤ患者の幅広い非運動症状を評価するために支援者／介護者に適用される３０項目スケールである（Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ、２００７）。ＮＭＳＳは、９次元にわたる非運動症状の重症度及び頻度；心臓血管、睡眠／疲労、気分／認知力、知覚の問題、注意／記憶、胃腸、泌尿器、性機能、ならびに混成物を測定する。スケールは、ＰＤの全てのステージの患者に使用することができる。

【0112】

症状は、最終月にかけて評価される。各症状は、以下に関してスコア化される。
重症度：０＝なし、１＝軽度（症状は存在するが、患者に苦痛または不安をほとんど引き起こさない）、２＝中等度（患者に多少の苦痛または不安）、３＝重度（患者に苦痛または不安の主な原因）
頻度：１＝めったにない（１回／週未満）、２＝しばしば（１回／週）、３＝頻繁（週に数回）、４＝非常に頻繁（毎日または常時）。

【0113】

個々のドメインのスコア及び合計スコアが計算される。スコアが高いほど、症状がより重篤であることを示す。

【0114】

ＮＭＳＳ評価は、来院２ｂ（ベースライン／１日目）の投与前、来院５（１２週目）の投与後、及び来院８／ＥＴ（２６週目）で投与後に実施される。

【0115】

薬力学的変数
薬力学的変数は、約１０分間にわたって実施されるＥＲＰ Ｐ３００評価を含む。

【0116】

ＥＲＰ Ｐ３００は、ベースライン前来院（来院２ａ、－１０日目～－３日目、投与なし）で実施される。ＥＲＰ Ｐ３００データは、ベースライン前来院（来院２ａ）の完了直後に、品質チェックのためにアップロードされるべきである。

【0117】

ベースライン／１日目（来院２ｂ）で、ＥＲＰ Ｐ３００は、ＭＭＳＥ及びＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３のベースライン評価の完了後の投与前と、ＣＧＩ－Ｃ評価の前（クリニックでの投与の最大１．５時間前）に実施される。ＥＲＰ Ｐ３００は、投与後（ＡＴＨ－１０１７投与の約２（±１）時間後）に評価される。

【0118】

来院３、５、及び８で、ＥＲＰ Ｐ３００が、投与前（クリニックでの投与の最大１時間前）に実施される。ＥＲＰ Ｐ３００は、投与後（ＩＭＰ投与の約２（±１）時間後）のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３評価の完了後且つＣＧＩ－Ｃ／ＣＧＩ－Ｓ評価前に評価される。

【0119】

ＥＲＰ Ｐ３００は、安全性追跡の来院（来院９、投与なし）でも実施される。

【0120】

ＥＲＰ Ｐ３００
ＥＲＰ Ｐ３００は、外部刺激、例えば、奇妙な聴覚刺激、により引き起こされる脳活動を記録する方法であり、特に、作業記憶アクセスの十分に確立された機能的バイオマーカーである（Ａｌｌｙ、２００６）。ＥＲＰ Ｐ３００は、カウントされるべきそれぞれの不自然な口調の後に発生する定型的な一連の電圧偏向を特徴とし、初期の特徴（１００ミリ秒未満）は、無意識の感覚伝達（聴覚皮質、Ｎ１００）に対応し、腹側注意ネットワークにおける認知処理により生じる後の特徴、すなわち、Ｐ３００は、健康な成人（若者または高齢者）における約３００ミリ秒の大きな正の偏向を指す。Ｐ３００潜時は、ＡＤ患者及び他の認知症の認知機能低下に関連するシナプス伝の低減の検出に敏感である（Ｏｌｉｃｈｎｅｙ、２０１１）。

【0121】

Ｐ３００波（潜時及び振幅）を評価するために、対象は、座位で目を閉じ、聴覚刺激に関連するタスクを実施する必要がある。刺激は、２つの音刺激による奇妙なパラダイムから構成される。刺激は、ヘッドフォンを通して提示され、Ｐ３００の聴覚刺激は、最大１０分間の録音で評価される。

【0122】

Ｆ．評価のスケジュール及び順序
研究は、最大２４日間のスクリーニング（－２８日目～－４日目）、ベースライン前来院（来院２ａ、－１０日目～－３日目）、ベースライン（来院２ｂ、１日目、無作為化）、それに続く、２６週間の二重盲検処置、及び４週間の安全性追跡からなる。注記：２４日がスクリーニング期間を完了するのに不十分である場合は、継続の可能性は、医療監視と協議することができる。

【0123】

対象の認知状態を評価する臨床転帰評価では、一般的な順序に従わなければならない：
（１）ＭＭＳＥ
（２）ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３
（３）ＣＯＷＡＴ
（４）ＥＲＰ Ｐ３００評価

【0124】

ＭＭＳＥ評価は、最初に、他の全ての臨床転帰評価前、ベースライン／１日目（来院２ｂ）の投与前、ならびに１２週目（来院５）及び２６週目（来院８）の投与後約１時間（±３０分）に実施される。

【0125】

ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３及びＣＯＷＡＴ評価は、最初のベースライン／１日目の評価中に実施されたのとほぼ同じ時間（午前中）の来院時に行われる。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３及びＣＯＷＡＴ評価は、ベースライン／１日目（来院２ｂ）の投与前と、２週目（来院３）、１２週目（来院５）、及び２６週目（来院８）の投与後約１時間（±３０分）に実施される。さらに、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３は、２０週目（来院７）に評価される。

【0126】

ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ評価は、ベースライン／１日目（来院２ｂ）の個別のＥＲＰ Ｐ３００評価後、ならびに１２週目（来院５）及び２６週目（来院８）の投与後の隣接時間に編成される。

【0127】

ＰＫ血漿試料は、ベースライン／１日目（来院２ｂ）の投与後；１２週目（来院５）及び２６週目（来院８）の投与前及び投与後に収集される。投与前のＰＫ試料は、投与前のいつでも収集される。投与後のＰＫ試料は、現実的には、投与後３０分間～１２０分間のいつでも収集される。実際の投与時間及びＰＫサンプリング時間が記録されることになる。

【0128】

Ｃ－ＳＳＲＳを除き、他の全ての評価項目（ＣＧＩ－Ｃ、ＣＧＩ－Ｓ、ＣａＧＩ－Ｃ、ＡＤＣＳ－ＡＤＬ２３、ＮＭＳＳ、及びＧＤＳ）の評価の順序は、フレキシブルである。Ｃ－ＳＳＲＳは、適格基準の一部として、ベースライン／１日目（来院２ｂ）の投与前に完了する必要があり；本評価の順序は、ベースライン後の来院時にフレキシブルである。

【0129】

Ｇ．統計的方法
統計分析計画（ＳＡＰ）が発行され、これは、以下に概説される分析の詳細な方法を提供する。

【0130】

分析の集団
ＭＩＴＴ集団
修正包括解析（ｍＩＴＴ）集団は、治験薬を少なくとも１回の用量を摂取し、ベースライン時及び少なくとも１回のベースライン後来院中にＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３及びＥＲＰ Ｐ３００の両方の評価を完了した全ての無作為化対象を含む。対象は、無作為化された用量に従って分析される。

【0131】

プロトコール毎の集団
プロトコール毎の集団は、２６週間の処置中に割り当てられた治療薬を摂取し、少なくとも１回のベースライン後来院中に、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３及びＥＲＰ Ｐ３００の両方の評価を完了し、任意の主要なプロトコールからの逸脱がなかった全てのｍＩＴＴ対象を含む。対象は、実際に受けた処置に基づいて分析される。

【0132】

安全性集団
安全性集団は、治験薬を少なくとも１つの用量を摂取した全ての無作為化された対象を含む。対象は、実際に受けた処置に基づいて分析される。

【0133】

一般的な考慮事項
連続変数の記述統計は、別途記載のない限り、対象数（ｎ）、相加平均、標準偏差、中央値、最小値、最大値、ならびに第１四分位数及び第３四分位数の制限を含む。カテゴリー変数の頻度及びパーセンテージが計算される。

【0134】

ベースラインからの変化は、その後の任意の来院時の観察値からベースラインスコアを減算することにより計算される。安全性の概要では、最後の無作為化前の測定値は、ベースライン値として定義される。有効性測定値の場合、ベースラインは、最後の無作為化前の測定値として定義される。

【0135】

パーセンテージは、ＡＥ要約表の所定の集団における各処置群の対象数、さらに、病歴、事前の薬及び併用薬の全体に基づいている。他の全ての表では、パーセンテージは、各処置群及び所与の集団全体における欠損データのない対象の数に基づいている。

【0136】

臨床有効性分析
主要臨床効果分析－ＧＳＴ
主要な有効性仮説は、ＡＴＨ－１０１７による処置により、ｍＩＴＴ集団における２６週目のプラセボ群と比較して、（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３スコア及びＥＲＰ Ｐ３００のベースラインからの変化を組み合わせる）ＧＳＴスコアのベースラインからの変化が統計的に有意に低減するという仮説である（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ、１９８４）。主要分析は、プラセボと２つの処置群（４０ｍｇのＡＴＨ－１０１７及び７０ｍｇのＡＴＨ－１０１７）のそれぞれの間に差がないという統計的仮説を検証する。

【0137】

主要分析は、ＧＳＴスコアにおける積極的処置とプラセボ間の推定されたベースラインからの変化を比較するために、反復測定混合モデル（ＭＭＲＭ）を使用する。この分析は、ＭＭＲＭモデルの最小二乗平均推定値を使用して、２６週間の処置群とプラセボ間で推定ＧＳＴ値に違いがあるかどうかを評価し、モデルにおいて、ベースライン、時間によるベースライン交互作用、及び時間による処置によるベースライン交互作用の項目を含む。ＡｐｏＥ遺伝子型、部位（グループ化された小さな部位を含む）、年齢、及びＭＭＳＥスコアに関する追加の用語を含む。最小二乗平均及び標準誤差は、２６週目にＭＭＲＭモデルから推定される。主要分析に関するさらなる詳細は、ＳＡＰに記載されている。

【0138】

副次分析－ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３及びＥＲＰ Ｐ３００
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３及びＥＲＰ Ｐ３００の別々の副次変数は、主要評価項目の分析に使用されたものと同じＭＭＲＭモデルを使用して分析される。

【0139】

追加の副次変数は、ＡＤＣＳ－ＡＤＬ２３、ＣＧＩ－Ｃ、及びＣＧＩ－Ｓであり；分析の詳細は、ＳＡＰに記載されている。

【0140】

探索的分析
本研究の探索的変数は、ＭＭＳＥ、ＣＯＷＡＴ、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ、ＮＭＳＳ、ＣａＧＩ－Ｃ、及びＰＫであり；分析の詳細は、ＳＡＰにある。

【0141】

サブグループ分析
サブグループ分析（例えば、性別、年齢、ＧＢＡ遺伝子型）は、ｍＩＴＴ集団で実施される。

【0142】

Ｈ．中間分析
中間分析は、少なくとも３０人の対象が、２週目の来院を完了した時に実施される。この分析はＥＲＰ Ｐ３００の結果に焦点を当てており、ＡＴＨ－１０１７の２つの有効用量（４０ｍｇまたは７０ｍｇ）のどちらが他方より優れているか（２標準偏差の差）を判断するために使用される。優位性が達成される場合、７５人の対象が登録されるまで、研究に登録された全ての後続の対象は、より優れた用量に割り当てられることになる。それぞれ他の用量レベルの対象は、治験の残りの期間、元々割り当てられた用量を継続することになる。

【0143】

Ｉ．結果
ＡＴＨ－１０１７による処置は、許容可能な安全性及び忍容性を有しながら、主要、副次、または探索的評価項目のうちの１つ以上を達成する。

【0144】

他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。

【0145】

従って、本開示は、好ましい実施形態及び任意の特徴により具体的に開示されているが、本明細書で開示のそこで具体化される本開示の修正、改良、及び変形が当業者らに使用され得ること、ならびに、そのような修正、改良、及び変形が、本開示の範囲内にあると考えられることを理解すべきである。本明細書で提供される材料、方法、及び実施例は、好ましい実施形態を代表し、例示であり、本開示の範囲を限定するものではない。

【0146】

本開示が上記の実施形態に関連して説明しているが、上述の説明及び実施例は、例示を目的とするものであり、本開示の範囲を限定するものではないことを理解すべきである。本開示の範囲内の他の態様、利点、及び修正は、本開示が関係する当業者らには明らかである。
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【国際調査報告】