▶ アービュタス バイオファーマ コーポレイションの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-12
(54)【発明の名称】置換三環式アミドおよびその類似体の合成法
(51)【国際特許分類】
C07D 491/052 20060101AFI20240705BHJP
A61P 31/20 20060101ALI20240705BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20240705BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240705BHJP
A61K 31/4741 20060101ALI20240705BHJP
【ＦＩ】
C07D491/052
A61P31/20
A61P31/14
A61P1/16
A61K31/4741
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024503377
(86)(22)【出願日】2022-07-15
(85)【翻訳文提出日】2024-02-21
(86)【国際出願番号】 IB2022056546
(87)【国際公開番号】W WO2023002323
(87)【国際公開日】2023-01-26
(31)【優先権主張番号】63/223,297
(32)【優先日】2021-07-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518238045
【氏名又は名称】アービュタス バイオファーマ コーポレイション
(74)【代理人】
【識別番号】100102978
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 初志
(74)【代理人】
【識別番号】100205707
【弁理士】
【氏名又は名称】小寺 秀紀
(74)【代理人】
【識別番号】100160923
【弁理士】
【氏名又は名称】山口 裕孝
(74)【代理人】
【識別番号】100119507
【弁理士】
【氏名又は名称】刑部 俊
(74)【代理人】
【識別番号】100142929
【弁理士】
【氏名又は名称】井上 隆一
(74)【代理人】
【識別番号】100148699
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 利光
(74)【代理人】
【識別番号】100188433
【弁理士】
【氏名又は名称】梅村 幸輔
(74)【代理人】
【識別番号】100128048
【弁理士】
【氏名又は名称】新見 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100129506
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 智彦
(74)【代理人】
【識別番号】100114340
【弁理士】
【氏名又は名称】大関 雅人
(74)【代理人】
【識別番号】100214396
【弁理士】
【氏名又は名称】塩田 真紀
(74)【代理人】
【識別番号】100121072
【弁理士】
【氏名又は名称】川本 和弥
(74)【代理人】
【識別番号】100221741
【弁理士】
【氏名又は名称】酒井 直子
(74)【代理人】
【識別番号】100114926
【弁理士】
【氏名又は名称】枝松 義恵
(72)【発明者】
【氏名】メイソン ジェレミー
(72)【発明者】
【氏名】パレルラ マヘッシ
(72)【発明者】
【氏名】パムラパティ ガナパティ レッディ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA04
4C086CB22
4C086GA07
4C086GA09
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA13
4C086MA17
4C086MA21
4C086MA22
4C086MA23
4C086MA28
4C086MA31
4C086MA32
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA41
4C086MA43
4C086MA52
4C086MA55
4C086MA56
4C086MA57
4C086MA58
4C086MA59
4C086MA60
4C086MA63
4C086MA66
4C086NA14
4C086ZA75
4C086ZB33
(57)【要約】
本開示は、対象においてB型肝炎ウイルス(HBV)および/またはD型肝炎ウイルス(HDV)感染症を処置する、寛解させる、かつ/または予防するために使用可能な特定の置換三環式アミドを調製するための合成方法を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(X):(X)を含む第1の反応系を生成するために、(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(F):
【請求項2】
(F)と(H)との反応が塩基の存在下で行われる、請求項1記載の方法。
【請求項3】
塩基がK2CO3を含む、請求項2記載の方法。
【請求項4】
(F)と(H)とを、THFおよびH2Oのうち少なくとも1つを含む溶媒中で反応させる、請求項1～3のいずれか一項記載の方法。
【請求項5】
(X)の精製が、二相系を生成するために前記第1の反応系に少なくとも1つの有機溶媒を加えることを含む、請求項1～4のいずれか一項記載の方法。
【請求項6】
有機溶媒が酢酸エチルを含む、請求項5記載の方法。
【請求項7】
(X)の精製が、水相および有機相を得るために二相系を分離することをさらに含む、請求項5または6記載の方法。
【請求項8】
(X)の精製が、第1の溶液を生成するために有機相の少なくとも一部分をエタノールと交換することをさらに含む、請求項7記載の方法。
【請求項9】
(X)の精製が、第2の溶液を得るために第1の溶液に水を加えることをさらに含む、請求項8記載の方法。
【請求項10】
(X)の精製が、固体(X)を得るために第2の溶液を加熱および冷却することをさらに含む、請求項9記載の方法。
【請求項11】
(H)が、5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(G)と塩素化剤とを反応させることにより調製される、請求項1～10のいずれか一項記載の方法。
【請求項12】
塩素化剤が(COCl)2およびSOCl2からなる群より選択される、請求項11記載の方法。
【請求項13】
(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチル((R)-1-フェニルエチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(E)：【請求項14】
水素化触媒がパラジウム炭素(Pd/C)を含む、請求項13記載の方法。
【請求項15】
酸がトリフルオロ酢酸(TFA)を含む、請求項13または14記載の方法。
【請求項16】
(E)と水素ガスとを、メタノールを含む溶媒中で反応させる、請求項13～15のいずれか一項記載の方法。
【請求項17】
(F)の精製が、メタノールの少なくとも一部分を2-メチルテトラヒドロフランと交換し、それにより第1の溶液を生成することを含む、請求項16記載の方法。
【請求項18】
第1の溶液の少なくとも部分的な濃縮により固体(F)が得られる、請求項17記載の方法。
【請求項19】
ホルムアルデヒドによる(S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-フェニルエチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(D)：【請求項20】
(D)の還元的アルキル化が、2-メチルテトラヒドロフランを含む溶媒中で行われる、請求項19記載の方法。
【請求項21】
イミン中間体を形成するために、(R)-1-フェニルエタン-1-アミン:【請求項22】
イミン中間体を形成するために、(C)と(R)-1-フェニルエタン-1-アミンとを、チタン(IV)アルコキシドの存在下で反応させる、請求項21記載の方法。
【請求項23】
チタン(IV)アルコキシドがTi(OEt)4を含む、請求項22記載の方法。
【請求項24】
還元剤が水素化ホウ素を含む、請求項21～23のいずれか一項記載の方法。
【請求項25】
(S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(E')：【請求項26】
酸がトリフルオロ酢酸(TFA)を含む、請求項25記載の方法。
【請求項27】
(E')と酸とを、トリアルキルシランの存在下で反応させる、請求項25または26記載の方法。
【請求項28】
ホルムアルデヒドによる(S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(D')：【請求項29】
イミン中間体を形成するために、(R)-1-(4-メトキシフェニル)エタン-1-アミン:【請求項30】
イミン中間体を形成するために、(C)と(R)-1-(4-メトキシフェニル)エタン-1-アミンとを、チタン(IV)アルコキシドの存在下で反応させる、請求項29記載の方法。
【請求項31】
還元剤が水素化ホウ素を含む、請求項29または30記載の方法。
【請求項32】
8,9-ジフルオロピラノ[3,4-c]イソクロメン-1,6(2H,4H)-ジオン(B):【請求項33】
アンモニウム塩が水酸化アンモニウムを含む、請求項32記載の方法。
【請求項34】
水酸化アンモニウムが水溶液を含む、請求項33記載の方法。
【請求項35】
(B)とアンモニウム塩との反応が約50℃の温度で起こる、請求項32～34のいずれか一項記載の方法。
【請求項36】
ケト酸中間体を形成するために、2-ブロモ-4,5-ジフルオロ安息香酸(A):【請求項37】
(A)と3,5-ピランジオンとを、ルイス酸の存在下で反応させる、請求項36記載の方法。
【請求項38】
ルイス酸が銅(I)塩を含む、請求項37記載の方法。
【請求項39】
(A)と3,5-ピランジオンとを、L-プロリンの存在下で反応させる、請求項36～38のいずれか一項記載の方法。
【請求項40】
(A)と3,5-ピランジオンとを、塩基の存在下で反応させる、請求項36～39のいずれか一項記載の方法。
【請求項41】
塩基がアルカリ炭酸塩を含む、請求項40記載の方法。
【請求項42】
ケト酸中間体を酸で処理することが、ケト酸中間体をpH約2に酸性化することを含む、請求項36～41のいずれか一項記載の方法。
【請求項43】
(A)と3,5-ピランジオンとの反応が約70℃の温度で起こる、請求項36～42のいずれか一項記載の方法。
【請求項44】
(A)と3,5-ピランジオンとを、約1:1.2のモル比で反応させる、請求項36～43のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は2021年7月19日出願の米国仮特許出願第63/223,297号の米国特許法第119条(e)項に基づく優先権を主張するものであり、これにより、その出願の全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本出願は2021年7月19日出願の米国仮特許出願第63/223,297号の米国特許法第119条(e)項に基づく優先権を主張するものであり、これにより、その出願の全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【0002】
背景
B型肝炎は世界で最も有病率の高い疾患の1つであり、米国国立アレルギー・感染症研究所(NIAID)によって最優先関心領域に挙げられている。大部分の個人は急性症状後に感染症から回復するが、症例の約30%は慢性化する。世界中で3億5000万人～4億人が慢性B型肝炎を有すると推定されており、主に肝細胞がん、肝硬変、および/または他の合併症の発生が理由で、慢性B型肝炎により毎年50万人～100万人が死亡している。
B型肝炎は世界で最も有病率の高い疾患の1つであり、米国国立アレルギー・感染症研究所(NIAID)によって最優先関心領域に挙げられている。大部分の個人は急性症状後に感染症から回復するが、症例の約30%は慢性化する。世界中で3億5000万人～4億人が慢性B型肝炎を有すると推定されており、主に肝細胞がん、肝硬変、および/または他の合併症の発生が理由で、慢性B型肝炎により毎年50万人～100万人が死亡している。
【0003】
慢性B型肝炎の管理に関して現在承認されている薬物の数は限られており、その中にはB型肝炎ウイルス(HBV)DNAポリメラーゼを阻害する2つのαインターフェロン製剤(標準およびペグ化)ならびに5つのヌクレオシド/ヌクレオチド類似体(ラミブジン、アデホビル、エンテカビル、テルビブジン、およびテノホビル)が含まれる。現在、第一選択治療薬はエンテカビル、テノホビル、および/またはペグインターフェロンアルファ-2aである。しかし、ペグインターフェロンアルファ-2aは、処置患者の3分の1でしか望ましい血清学的マイルストーンを実現せず、しばしば重症副作用を伴う。エンテカビルおよびテノホビルは、強力なHBV阻害剤であるが、HBV複製を継続的に抑制するために長期投与、または場合によっては生涯にわたる投与を必要とし、最終的には薬物耐性ウイルスの出現により効かなくなることがある。したがって、慢性B型肝炎の新規の安全で有効な治療薬の導入が急務である。
【0004】
HBVは、ヘパドナウイルス科に属する非細胞変性性で肝向性のDNAウイルスである。プレゲノム(pg)RNAは、HBV DNAの逆転写複製のための鋳型である。pg RNAをウイルスDNAポリメラーゼと一緒にヌクレオカプシドとしてカプシド形成することが、引き続くウイルスDNA合成に必須である。pg RNAカプシド形成の阻害により、HBV複製を遮断することができ、HBV処置への新規治療アプローチを実現することができる。カプシド阻害剤は、カプシドタンパク質の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害することで作用する。例えば、カプシド集合を阻害し、非カプシドポリマーの形成を誘導し、過剰なカプシド集合もしくは誤ったカプシド集合を促進し、カプシド安定化に影響し、かつ/またはRNAカプシド形成を阻害することができる。カプシド阻害剤は、ウイルスDNAの合成、核内への弛緩型環状DNA(rcDNA)の輸送、共有結合性閉環状DNA(cccDNA)の形成、ウイルスの成熟、出芽、および/または放出などであるがそれに限定されない複製過程内の1つまたは複数の下流事象においてカプシド機能を阻害することによっても作用しうる。
【0005】
臨床的には、pg RNAカプシド形成の阻害、より一般的にはヌクレオカプシド集合の阻害は、一定の治療的利点を提示しうる。一局面では、pg RNAカプシド形成の阻害は、現行の薬物治療を忍容しないかまたはその利点を享受しない患者の亜集団に対して選択肢を示すことで、現行の薬物治療を補完しうるものである。別の局面では、pg RNAカプシド形成の阻害は、独特の抗ウイルス機構に基づいて、現在利用可能なDNAポリメラーゼ阻害剤に耐性があるHBV変異体に対して有効でありうる。さらに別の局面では、pg RNAカプセル形成阻害剤とDNAポリメラーゼ阻害剤との併用療法は、相乗的にHBV複製を抑制しかつ薬物耐性の出現を予防することで、慢性B型肝炎感染症のさらに有効な処置法を提示しうるものである。
【0006】
D型肝炎ウイルス(HDV)は、HBVの存在下でのみ増殖可能な小環状エンベロープRNAウイルスである。特に、HDVは自己増殖にHBV表面抗原タンパク質を必要とする。HBVおよびHDVの両方に感染することで、HBVのみの感染に比べて合併症の重症度が高くなる。これらの合併症としては、急性感染症における肝不全を経験する可能性の増加、ならびに、慢性感染症における肝硬変への急速な進行、および肝がんを発症する可能性の増加が挙げられる。D型肝炎は、B型肝炎との組み合わせで、すべての肝炎感染症のなかでも最も高い致死率を示す。HDVの伝播経路はHBVのそれと同様である。感染の大部分は、HBV感染の危険性が高い個人、特に注射薬使用者、および凝固因子濃縮製剤を受け取る個人に限定される。
【0007】
現在、急性または慢性D型肝炎の処置に利用できる有効な抗ウイルス治療薬は存在しない。毎週12～18ヶ月間投与されるインターフェロンαが、唯一承認されたD型肝炎の処置薬である。治療6ヶ月後に血清HDV RNAが検出不能になるのは患者の約4分の1に過ぎないことから、この治療薬に対する応答は限定的である。
【0008】
臨床的には、pg RNAカプシド形成の阻害、より一般的にはヌクレオカプシド集合の阻害は、B型肝炎および/またはD型肝炎の処置に関して一定の治療的利点を提示しうる。一局面では、pg RNAカプシド形成の阻害は、現行の薬物治療を忍容しないかまたはその利点を享受しない患者の亜集団に対して選択肢を示すことで、現行の薬物治療を補完しうるものである。別の局面では、pg RNAカプシド形成の阻害は、独特の抗ウイルス機構に基づいて、現在利用可能なDNAポリメラーゼ阻害剤に耐性があるHBVおよび/またはHDV変異体に対して有効でありうる。さらに別の局面では、pg RNAカプセル形成阻害剤とDNAポリメラーゼ阻害剤との併用療法は、相乗的にHBVおよび/またはHDV複製を抑制しかつ薬物耐性の出現を予防することで、慢性B型肝炎および/またはD型肝炎感染症のさらに有効な処置法を提示しうるものである。
【0009】
したがって、対象においてHBVおよび/またはHDV感染症を処置および/または予防するために使用可能な新規化合物の同定が当技術分野において求められている。特定の態様では、新規化合物はHBVおよび/またはHDVヌクレオカプシド集合を阻害する。他の態様では、新規化合物は、HBVおよび/もしくはHBV-HDVに感染した患者、HBVおよび/もしくはHBV-HDVに感染する危険性がある患者、ならびに/または薬物耐性HBVおよび/もしくはHDVに感染した患者において使用可能である。このような化合物の大規模バッチの調製を可能にするスケーラブルな合成スキームを特定することが当技術分野においてさらに求められている。本開示はこの要求に対処するものである。
【発明の概要】
【0010】
概要
一局面では、本開示は、(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(X)、あるいはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体(例えば、非限定的な例では、鏡像異性体もしくはその任意の混合物、例えば、非限定的な例では、その鏡像異性体の任意の割合の混合物)、および/または互変異性体、ならびに任意の混合物を調製する方法を含む。
一局面では、本開示は、(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(X)、あるいはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体(例えば、非限定的な例では、鏡像異性体もしくはその任意の混合物、例えば、非限定的な例では、その鏡像異性体の任意の割合の混合物)、および/または互変異性体、ならびに任意の混合物を調製する方法を含む。
【0011】
別の局面では、式(X)の化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体、および/もしくは互変異性体、ならびに任意の混合物は、対象においてB型肝炎(HBV)および/またはD型肝炎(HDV)感染症ならびに関連状態を処置する、寛解させる、かつ/または予防するために有用である。
【発明を実施するための形態】
【0012】
開示の詳細な説明
特定の局面では、本開示は、対象においてB型肝炎ウイルス(HBV)および/またはD型肝炎ウイルス(HDV)感染症ならびに関連状態を処置する、寛解させる、かつ/または予防するために有用な特定の置換三環式アミド含有化合物の、再現可能なマルチグラム合成を可能にする、スケーラブルな合成経路の発見に関する。特定の態様では、本開示の化合物はウイルスカプシド阻害剤である。
特定の局面では、本開示は、対象においてB型肝炎ウイルス(HBV)および/またはD型肝炎ウイルス(HDV)感染症ならびに関連状態を処置する、寛解させる、かつ/または予防するために有用な特定の置換三環式アミド含有化合物の、再現可能なマルチグラム合成を可能にする、スケーラブルな合成経路の発見に関する。特定の態様では、本開示の化合物はウイルスカプシド阻害剤である。
【0013】
2021年5月13日出願のPCT国際出願番号PCT/US2021/032155および2020年5月14日出願の米国仮出願第63/024,559号の開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【0014】
定義
本明細書において使用される以下の各用語は、本節においてそれに関連づけられる意味を有する。別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を一般に有する。一般に、本明細書において使用される命名法、ならびに動物薬理学、薬科学、分離科学、および有機化学における実験法は、当技術分野において周知でかつ一般的に使用されるものである。本教示が実行可能であり続ける限り、工程の順序、または特定の行為を行うための順序は重要ではないと理解すべきである。節の見出しの任意の使用は、本文献の読解の助けとなるように意図されており、限定的なものと解釈されるべきではない。節の見出しに関連する情報は、その特定の節の内側または外側で生じうる。本文献において言及されるすべての刊行物、特許、および特許文献は、個々に参照により組み入れられるかのように、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書において使用される以下の各用語は、本節においてそれに関連づけられる意味を有する。別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を一般に有する。一般に、本明細書において使用される命名法、ならびに動物薬理学、薬科学、分離科学、および有機化学における実験法は、当技術分野において周知でかつ一般的に使用されるものである。本教示が実行可能であり続ける限り、工程の順序、または特定の行為を行うための順序は重要ではないと理解すべきである。節の見出しの任意の使用は、本文献の読解の助けとなるように意図されており、限定的なものと解釈されるべきではない。節の見出しに関連する情報は、その特定の節の内側または外側で生じうる。本文献において言及されるすべての刊行物、特許、および特許文献は、個々に参照により組み入れられるかのように、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【0015】
本出願において、要素または成分が、列挙される要素または成分のリストに含まれかつ/または該リストから選択されると言われる場合、該要素または成分が、列挙される要素または成分のいずれか1つであることができ、列挙される要素または成分のうち2つ以上からなる群より選択することができると理解すべきである。
【0016】
本明細書に記載の方法では、時間順序または操作順序が明示的に記載されている場合を除き、行為を任意の順序で行うことができる。さらに、特定の行為が別々に行われなければならないと請求項の明示的な文言に記載されていない限り、それらを同時に行うことができる。例えば、Xを行うという請求項記載の行為およびYを行うという請求項記載の行為を1つの操作内で同時に行うことができ、結果的なプロセスは請求項記載のプロセスの字義通りの範囲内である。
【0017】
本文献では、文脈上別途明らかな指示がない限り、「1つの(a)」、「1つの(an)」、または「その(the)」という用語は1つまたは2つ以上を含むように使用される。別途指示がない限り、「または」という用語は、非排他的な「または」を意味するように使用される。「AおよびBのうち少なくとも1つ」または「AまたはBのうち少なくとも1つ」という記載は「A、B、またはAおよびB」と同じ意味を有する。
【0018】
本明細書において使用される「約」という用語は、当業者に理解されるものであり、それが使用される文脈によってある程度変動する。量、持続時間などの測定可能な値に言及する際に本明細書において使用される「約」という用語は、特定の値から±20%、±10%、±5%、±1%、または±0.1%の変動を、開示される方法を行う上でこれらの変動が適切である場合に包含するように意図されている。
【0019】
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルケニル」という用語は、別途記載がない限り、記載される数の炭素原子を有する安定な一不飽和または二不飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例としてはビニル、プロペニル(またはアリル)、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル、1,4-ペンタジエニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられる。アルケンを表す官能基は-CH2-CH=CH2によって例示される。
【0020】
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルコキシ」という用語は、別途記載がない限り、酸素原子によって分子の残りに接続された、指定される数の炭素原子を有する本明細書の他の箇所に定義のアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ(またはイソプロポキシ)、ならびに高級同族体および異性体を意味する。具体例としては、エトキシおよびメトキシなどであるがそれに限定されない(C1～C3)アルコキシがある。
【0021】
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、別途記載がない限り、指定される数の炭素原子を有する(すなわちC1～C10とは1～10個の炭素原子を意味する)直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味し、直鎖、分岐鎖、または環状の置換基を含む。例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびシクロプロピルメチルが挙げられる。具体的な態様としては、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどであるがそれに限定されない(C1～C6)アルキルがある。
【0022】
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルキニル」という用語は、別途記載がない限り、記載される数の炭素原子を有する三重炭素-炭素結合を伴う安定な直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。非限定的な例としてはエチニルおよびプロピニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられる。「プロパルギル」という用語は、-CH2-C≡CHによって例示される基を意味する。「ホモプロパルギル」という用語は、-CH2CH2-C≡CHによって例示される基を意味する。
【0023】
本明細書において使用される「芳香族」という用語は、1個または複数のポリ不飽和環を有しかつ芳香族性を有する、すなわち「n」が整数である(4n+2)個の非局在化π(パイ)電子を有する、炭素環または複素環を意味する。
【0024】
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アリール」という用語は、別途記載がない限り、1個または複数の環(通常は1個、2個、または3個の環)を含む炭素環式芳香族系を意味し、ここで、当該の環はビフェニルのようにペンダント式で一緒に結合してもよければ、ナフタレンのように縮合してもよい。例としてはフェニル、アントラシル、およびナフチルが挙げられる。アリール基としては例えば、1個または複数の飽和炭素環または部分飽和炭素環と縮合したフェニル環またはナフチル環(例えばビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエニルまたはインダニル)も挙げられ、これは芳香環および/または飽和環もしくは部分飽和環の1個または複数の炭素原子において置換されていてもよい。
【0025】
本明細書において使用される「アリール-(C1～C6)アルキル」という用語は、炭素数1～6のアルキレン鎖がアリール基に結合した官能基、例えば-CH2CH2-フェニルまたは-CH2-フェニル(もしくはベンジル)を意味する。具体例としてはアリール-CH2-およびアリール-CH(CH3)-がある。「置換アリール-(C1～C6)アルキル」という用語は、アリール基が置換されたアリール-(C1～C6)アルキル官能基を意味する。具体例としては置換アリール(CH2)-がある。同様に、「ヘテロアリール-(C1～C6)アルキル」という用語は、炭素数1～3のアルキレン鎖がヘテロアリール基に結合した官能基、例えば-CH2CH2-ピリジルを意味する。具体例としてはヘテロアリール-(CH2)-がある。「置換ヘテロアリール-(C1～C6)アルキル」という用語は、ヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール-(C1～C6)アルキル官能基を意味する。具体例としては置換ヘテロアリール-(CH2)-がある。
【0026】
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「シクロアルキル」という用語は、別途記載がない限り、指定される数の炭素原子を有する(すなわちC3～C6とは、3～6個の炭素原子からなる環基を含む環状基を意味する)環状鎖の炭化水素を意味し、直鎖、分岐鎖、または環状の置換基を含む。(C3～C6)シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルがある。シクロアルキル環は置換されていてもよい。シクロアルキル基の非限定的な例としてはシクロプロピル、2-メチル-シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、2,3-ジヒドロキシシクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、2,5-ジメチルシクロペンチル、3,5-ジクロロシクロヘキシル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、3,3,5-トリメチルシクロヘキサ-1-イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ-1H-インデニル、3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-3H-インデン-4-イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ[6.2.0]デカニル、デカヒドロナフタレニル、およびドデカヒドロ-1H-フルオレニルが挙げられる。「シクロアルキル」という用語は二環式炭化水素環も含み、その非限定的な例としてはビシクロ-[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、1,3-ジメチル[2.2.1]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、およびビシクロ[3.3.3]ウンデカニルが挙げられる。
【0027】
本明細書において使用される「疾患」とは、対象が恒常性を維持することができず、疾患が寛解しなければ対象の健康が悪化し続ける、対象の健康状態のことである。
【0028】
本明細書において使用される、対象における「障害」とは、対象が恒常性を維持可能であるが、対象の健康状態が障害の非存在下の場合よりも好ましくない、健康状態のことである。処置されないままでも、障害は対象の健康状態のさらなる低下を必ずしも引き起こすわけではない。
【0029】
本明細書において使用される「ハロゲン化物」という用語は、負電荷を有するハロゲン原子を意味する。ハロゲン化物アニオンとはフッ化物(F-)、塩化物(Cl-)、臭化物(Br-)、およびヨウ化物(I-)のことである。
【0030】
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、別途記載がない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
【0031】
本明細書において使用される、単独でのまたは別の用語との組み合わせでの「ヘテロアルケニル」という用語は、別途記載がない限り、記載される数の炭素原子とO、N、およびSからなる群より選択される1個または2個のヘテロ原子とからなり、窒素原子および硫黄原子が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい、安定な直鎖または分岐鎖の一不飽和または二不飽和のアルキル基を意味する。最大2個のヘテロ原子が連続的に配置されうる。例としては-CH=CH-O-CH3、-CH=CH-CH2-OH、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、および-CH2-CH=CH-CH2-SHが挙げられる。
【0032】
本明細書において使用される、単独でのまたは別の用語との組み合わせでの「ヘテロアルキル」という用語は、別途記載がない限り、記載される数の炭素原子とO、N、およびSからなる群より選択される1個または2個のヘテロ原子とからなり、窒素原子および硫黄原子が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい、安定な直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残りとヘテロアルキル基が結合している断片との間を含むヘテロアルキル基の任意の位置に配置されうるし、かつ、ヘテロアルキル基の最も遠位の炭素原子に結合しうる。例としては-OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2NHCH3、-CH2SCH2CH3、および-CH2CH2S(=O)CH3が挙げられる。例えば-CH2NH-OCH3または-CH2CH2SSCH3などのように最大2個のヘテロ原子が連続的であってもよい。
【0033】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、芳香族性を有する複素環を意味する。多環式ヘテロアリールは、部分飽和の1個または複数の環を含みうる。例としてはテトラヒドロキノリンおよび2,3-ジヒドロベンゾフリルが挙げられる。
【0034】
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「複素環」または「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、別途記載がない限り、炭素原子とN、O、およびSからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含み、窒素および硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよく、窒素原子が四級化されていてもよい、非置換または置換の安定な単環式または多環式の複素環系を意味する。複素環系は、別途記載がない限り、安定な構造を与える任意のヘテロ原子または炭素原子において結合しうる。複素環は芳香族性または非芳香族性でありうる。特定の態様では、複素環はヘテロアリールである。
【0035】
非芳香族複素環の例としてはアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピン、およびヘキサメチレンオキシドなどの単環式基が挙げられる。
【0036】
ヘテロアリール基の例としてはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル(2-および4-ピリミジニルなどであるがそれに限定されない)、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、ならびに1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。
【0037】
多環式複素環の例としてはインドリル(2-、3-、4-、5-、6-、および7-インドリルなどであるがそれに限定されない)、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル(1-および5-イソキノリルなどであるがそれに限定されない)、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル(2-および5-キノキサリニルなどであるがそれに限定されない)、キナゾリニル、フタラジニル、1,8-ナフチリジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、1,5-ナフチリジニル、ベンゾフリル(3-、4-、5-、6-、および7-ベンゾフリルなどであるがそれに限定されない)、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル(3-、4-、5-、6-、および7-ベンゾチエニルなどであるがそれに限定されない)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル(2-ベンゾチアゾリルおよび5-ベンゾチアゾリルなどであるがそれに限定されない)、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、ならびにキノリジジニルが挙げられる。
【0038】
ヘテロシクリル部分およびヘテロアリール部分の上述のリストは、代表的であるように意図されており、限定的であるようには意図されていない。
【0039】
本明細書において使用される「NMT」は、「～以下（Not More Than）」を意味する。
【0040】
本明細書において使用される「薬学的組成物」または「組成物」という用語は、本開示の範囲内で有用な少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を意味する。薬学的組成物は、対象に対する化合物の投与を容易にする。
【0041】
本明細書において使用される「薬学的に許容される」という用語は、本開示の範囲内で有用である化合物の生物活性または生物特性を抑止せず、相対的に無毒である、担体または希釈剤などの材料を意味し、すなわち、この材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または組成物に含まれるそのいずれかの成分との有害な相互作用を起こすことなく、対象に投与可能である。
【0042】
本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、本開示の範囲内で有用な化合物がその所期の機能を果たすことができるようにそれを対象内でまたは対象に運搬または輸送することに関与する、液体または固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、または封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物、または担体を意味する。通常、そのような構築物は1つの臓器または身体の一部分から別の臓器または身体の一部分に運搬または輸送される。各担体は、本開示の範囲内で有用な化合物を含む製剤の他の成分と適合性があって、対象に有害ではないという意味で、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体の役割を果たしうる材料のいくつかの例としては、乳糖、グルコース、およびショ糖などの糖; コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン; セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのその誘導体; トラガント末; 麦芽; ゼラチン; タルク; カカオバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤; ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油などの油; プロピレングリコールなどのグリコール; グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール; オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル; 寒天; 水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤; 界面活性剤; アルギン酸; パイロジェンフリー水; 等張食塩水; リンゲル液; エチルアルコール; リン酸緩衝液; ならびに薬学的製剤に使用される他の無毒で適合性のある物質が挙げられる。本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」は、本開示の範囲内で有用である化合物の活性と適合性があって、対象に生理学的に許容される、あらゆるコーティング、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤なども含む。補足的な有効化合物を組成物に組み入れてもよい。「薬学的に許容される担体」は、本開示の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩をさらに含みうる。本開示の実施において使用される薬学的組成物に含まれうる他のさらなる成分は、当技術分野において公知であり、例えば参照により本明細書に組み入れられるRemington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)に記載されている。
【0043】
本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」という語句は、無機酸、無機塩基、有機酸、有機塩基を含む薬学的に許容される無毒の酸および/または塩基から調製される投与化合物の塩、その溶媒和物(水和物を含む)およびクラスレートを意味する。
【0044】
本明細書において使用される、化合物の「薬学的有効量」、「治療有効量」、または「有効量」とは、有益な効果を化合物が投与される対象に与えるために十分な化合物の量のことである。
【0045】
本明細書において使用される「予防する」、「予防すること」、または「予防」という用語は、疾患または状態に関連する症状の発現を、剤または化合物の投与を開始する時点ではそのような症状を発症していない対象において回避するかまたは遅延させることを意味する。本明細書において、疾患、状態、および障害は互換的に使用される。
【0046】
本明細書において使用される「特異的に結合する」という用語は、第1の分子が第2の分子(例えば特定の受容体または酵素)に優先的に結合するが、その第2の分子にのみ結合するわけでは必ずしもないことを意味する。
【0047】
本明細書において使用される「対象」および「個体」および「患者」という用語は、互換的に使用可能であり、ヒトもしく非ヒト哺乳動物、または鳥類を意味しうる。非ヒト哺乳動物としては例えばヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、およびマウス哺乳動物などの家畜およびペットが挙げられる。特定の態様では、対象はヒトである。
【0048】
本明細書において使用される「置換された」という用語は、原子または原子群が、水素を、別の基に結合した置換基に置き換えたことを意味する。
【0049】
本明細書において使用される「置換アルキル」、「置換シクロアルキル」、「置換アルケニル」、または「置換アルキニル」という用語は、独立して、ハロゲン、-OH、アルコキシ、テトラヒドロ-2-H-ピラニル、-NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、1-メチル-イミダゾール-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1～C6)アルキル、トリフルオロメチル、-C≡N、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1～C6)アルキル、-C(=O)N((C1～C6)アルキル)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1～C6アルキル)、-SO2N(C1～C6アルキル)2、-C(=NH)NH2、および-NO2からなる群より選択される、1個、2個、または3個の置換基で置換されている、本明細書の他の箇所に定義のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアルキニルを意味し、特定の態様では、独立して、ハロゲン、-OH、アルコキシ、-NH2、トリフルオロメチル、-N(CH3)2、および-C(=O)OHより選択される、特定の態様では、独立して、ハロゲン、アルコキシ、および-OHより選択される、1個または2個の置換基を含む。置換アルキルの例としては2,2-ジフルオロプロピル、2-カルボキシシクロペンチル、および3-クロロプロピルが挙げられるがそれに限定されない。
【0050】
アリール基、アリール-(C1～C3)アルキル基、およびヘテロシクリル基では、これらの基の環に適用される「置換された」という用語は、任意の許容される置換レベル、すなわち一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換を意味する。置換基は独立して選択されるものであり、置換は任意の化学的に利用可能な位置に存在しうる。特定の態様では、置換基の数は1個から4個まで変動する。他の態様では、置換基の数は1個から3個まで変動する。さらに別の態様では、置換基の数は1個～2個で変動する。さらに他の態様では、置換基は独立してC1～C6アルキル、-OH、C1～C6アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アセトアミド、およびニトロからなる群より選択される。本明細書において使用される置換基がアルキル基またはアルコキシ基である場合、炭素鎖は分岐状、直鎖状、または環状でありうる。
【0051】
別途記載がない限り、2個の置換基が一緒になって、指定された数の環原子を有する環を形成する場合(例えば、R2およびR3が、それらが結合している窒素と一緒になって、3～7個の環員を有する環を形成する場合)、環は炭素原子、および場合によっては、独立して、窒素、酸素、または硫黄より選択される、1個または複数(例えば1～3個)のさらなるヘテロ原子を有しうる。環は飽和していてもまたは部分飽和していてもよく、置換されていてもよい。
【0052】
用語またはそのいずれかの接頭語根が置換基の名称中に出現する場合は常に、該名称は、本明細書に示される限定を含むものとして解釈されるべきである。例えば、「アルキル」もしくは「アリール」という用語またはそのいずれかの接頭語根が置換基の名称(例えばアリールアルキル、アルキルアミノ)中に出現する場合は常に、該名称は、「アルキル」および「アリール」についてそれぞれ本明細書の他の箇所に示される限定を含むものとして解釈されるべきである。
【0053】
特定の態様では、化合物の置換基は群または範囲として開示される。記述は、当該の群および範囲のメンバーのあらゆる個々の部分的組み合わせを含むように具体的に意図されている。例えば、「C1～6アルキル」という用語は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1～C6、C1～C5、C1～C4、C1～C3、C1～C2、C2～C6、C2～C5、C2～C4、C2～C3、C3～C6、C3～C5、C3～C4、C4～C6、C4～C5、およびC5～C6アルキルを個々に開示するように具体的に意図されている。
【0054】
本明細書において使用される「処置する」、「処置すること」、および「処置」という用語は、対象が経験する疾患または状態の症状の頻度または重症度を、対象に剤または化合物を投与することで減少させることを意味する。
【0055】
本明細書において使用される特定の略語は以下の通りである: cccDNA、共有結合性閉環状DNA; DMSO、ジメチルスルホキシド; HBsAg、HBV表面抗原; HBV、B型肝炎ウイルス; HDV、D型肝炎ウイルス; HPLC、高圧液体クロマトグラフィー; LCMS、液体クロマトグラフィー質量分析; NARTIまたはNRTI、逆転写酵素阻害剤; NMR、核磁気共鳴; NtARTIまたはNtRTI、ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤; pg RNA、プレゲノムRNA; rcDNA、弛緩型環状DNA; RT、保持時間; sAg、表面抗原; TLC、薄層クロマトグラフィー。
【0056】
範囲: 本開示を通じて、本発明の様々な局面を範囲という形で提示することができる。範囲という形での記述が、単に便宜および簡潔さを目的としており、本開示の範囲に対する硬直的な制限と解釈されるべきではないということを理解すべきである。したがって、範囲に関する記述は、すべての可能な部分範囲、およびその範囲内の個々の数値を具体的に開示したものと考えるべきである。例えば、1～6などの範囲に関する記述は、1～3、1～4、1～5、2～4、2～6、3～6などの部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数、例えば1、2、2.7、3、4、5、5.3、および6を具体的に開示したものと考えるべきである。例えば、「約0.1%～約5%」または「約0.1%～5%」という範囲は、約0.1%～約5%だけでなく、指示された範囲内の個々の値(例えば1%、2%、3%、および4%)ならびに部分範囲(例えば0.1%～0.5%、1.1%～2.2%、3.3%～4.4%)も含むものと解釈されるべきである。別途指示がない限り、「約X～Y」という記載は「約X～約Y」と同じ意味を有する。同様に、別途指示がない限り、「約X、Y、または約Z」という記載は「約X、約Y、または約Z」と同じ意味を有する。このことは範囲の幅に関係なく適用される。
【0057】
合成
本開示はさらに、本開示の化合物を調製する方法を提供する。本教示の化合物は、本明細書に概説される手順に従って、市販の出発原料、文献公知の化合物、または容易に調製される中間体から、当業者に公知の標準的な合成方法および合成手順を使用して調製することができる。有機分子の調製用の標準的な合成方法および合成手順、ならびに官能基の標準的な変換および操作は、関連する科学文献から、または当分野の標準的な教科書から容易に得ることができる。
本開示はさらに、本開示の化合物を調製する方法を提供する。本教示の化合物は、本明細書に概説される手順に従って、市販の出発原料、文献公知の化合物、または容易に調製される中間体から、当業者に公知の標準的な合成方法および合成手順を使用して調製することができる。有機分子の調製用の標準的な合成方法および合成手順、ならびに官能基の標準的な変換および操作は、関連する科学文献から、または当分野の標準的な教科書から容易に得ることができる。
【0058】
別途記載がない限り、典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が示される場合、他のプロセス条件も使用可能であるものと認識されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変動しうるが、そのような条件は、当業者が日常的な最適化手順によって決定することができる。有機合成分野の当業者は、提示される合成工程の性質および順序を、本明細書に記載の化合物の形成を最適化するために変動させることができることを認識するであろう。
【0059】
本明細書に記載のプロセスを、当技術分野において公知である任意の好適な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物形成を、核磁気共鳴分光法(例えば1Hもしくは13C)、赤外分光法、分光光度法(例えば紫外可視)、質量分析などの分光学的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、ガスクロマトグラフィー(GC)、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)、もしくは薄層クロマトグラフィー(TLC)などのクロマトグラフィーによってモニタリングすることができる。
【0060】
本化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を包含しうる。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学反応は、例えばGreene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991)に見ることができ、その開示全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み入れられる。
【0061】
本明細書に記載の反応またはプロセスを、有機合成分野の当業者によって容易に選択可能である好適な溶媒中で行うことができる。通常、好適な溶媒は、反応が行われる温度で、すなわち溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲でありうる温度で、反応物、中間体、および/または生成物と実質的に反応しない。所与の反応を1つの溶媒中または2つ以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択することができる。
【0062】
本開示は、化合物(X)としても知られる(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、あるいはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体(例えば、非限定的な例では、鏡像異性体もしくはその任意の混合物、例えば、非限定的な例では、鏡像異性体の任意の割合の混合物)、および/または互変異性体、ならびに任意の混合物を調製する方法を含む。
【0063】
特定の態様では、式(X)の化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、および/もしくは互変異性体を、スキーム1～2に概説される非限定的な合成スキームに従って調製することができる。
【0064】
市販の臭化アリール(A)を対応するイソクロメノン(B)に例えば2工程法で変換することができ、この方法では、(A)とピラン-3,5-ジオンとを銅(I)塩などであるがそれに限定されない遷移金属触媒の存在下、アルカリ炭酸塩などであるがそれに限定されない塩基の存在下で反応させることでケト酸中間体を生成し、これを酸触媒環化に供することでイソクロメノン(B)を得ることができる。
【0065】
イソクロメノン(B)と水酸化アンモニウムなどであるがそれに限定されないアンモニウム塩とを反応させることで対応するイソキノリノン(C)を得ることができる。
【0066】
イソキノリノン(C)をベンジルアミン(D)に例えば2工程法で変換することができ、この方法では、(C)とα-メチルベンジルアミンとをチタン(IV)アルコキシドなどであるがそれに限定されないルイス酸の存在下で反応させることでイミン中間体を生成し、これをNaBH4などであるがそれに限定されない水素化ホウ素試薬などであるがそれに限定されない還元剤を使用してベンジルアミン(D)に還元することができる。
【0067】
ベンジルアミン(D)を、ホルムアルデヒド、またはパラホルムアルデヒドなどであるがそれに限定されないホルムアルデヒド供与体を酸の存在下で使用する還元的アルキル化によりベンジル窒素においてメチル化することで、イミニウム中間体を生成することができ、これをNaBH(OAc)3(すなわちSTAB)などであるがそれに限定されない還元剤を使用して第三級アミン(E)に還元することができる。
【0068】
第三級アミン(E)を、H2などであるがそれに限定されない好適な還元剤をPd/Cの存在下で使用して、対応するメチルアミン(F)に還元的に切断することができる。
【0069】
カルボン酸(G)と塩化オキサリルおよび塩化チオニルを含むがそれに限定されない好適なアシル塩素化試薬とを反応させることで酸塩化物(H)を調製することができる。
【0070】
化合物(F)と化合物(H)とをアルカリ炭酸塩を含むがそれに限定されない塩基の存在下でカップリングすることで化合物(X)を得ることができる。
【0071】
特定の態様では、イソキノリノン(C)をベンジルアミン(D')に例えば2工程法で変換することができ、この方法では、(C)とα-メチル4-メトキシ-ベンジルアミンとをチタン(IV)アルコキシドなどであるがそれに限定されないルイス酸の存在下で反応させることでイミン中間体を生成し、これをNaBH4などであるがそれに限定されない水素化ホウ素などであるがそれに限定されない還元剤を使用してベンジルアミン(D')に還元することができる。
【0072】
4-メトキシ-ベンジルアミン(D')を、ホルムアルデヒド、またはパラホルムアルデヒドなどであるがそれに限定されないホルムアルデヒド供与体を酸の存在下で使用する還元的アルキル化によりベンジル窒素においてメチル化することで、イミニウム中間体を生成することができ、これをNaBH(OAc)3(すなわちSTAB)などであるがそれに限定されない還元剤を使用して第三級アミン(E')に還元することができる。
【0073】
【0074】
第三級アミン(E')を、トリフルオロ酢酸(TFA)などであるがそれに限定されない酸を使用して、対応するメチルアミン(F)に切断することができる。特定の態様では、(E')から(F)への切断は、トリエチルシランなどであるがそれに限定されないトリアルキルシランをさらに含む。
【0075】
特定の態様では、化合物(X)を、本明細書の他の箇所に記載のように化合物(F)および化合物(H)から調製することができる。
【0076】
【0077】
本開示の化合物は1個または複数の立体中心を有しうるし、各立体中心は独立して(R)配置または(S)配置で存在しうる。特定の態様では、本明細書に記載の化合物は光学活性体またはラセミ体として存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の治療上有用な特性を有するラセミ体、光学活性体、位置異性体、および立体異性体、またはその組み合わせを包含する。光学活性体の調製は、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発原料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離を非限定的な例として含む任意の好適な様式で実現される。さらに、本明細書においてラセミ式で示される化合物は、2つの鏡像異性体のいずれかもしくはその任意の混合物、または、2つ以上のキラル中心が存在する場合はすべてのジアステレオマーもしくはその任意の混合物を表す。
【0078】
特定の態様では、本開示の化合物は互変異性体として存在する。すべての互変異性体が本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれる。
【0079】
本明細書に記載の化合物は、同一の原子数を有するが自然界に通常見られる原子質量または原子質量数とは異なる原子質量または原子質量数を有する原子で1個または複数の原子が置き換えられた、同位体標識化合物も含む。本明細書に記載の化合物に含まれることに好適な同位体の例としては2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P、および35Sが挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、重水素などの重同位体による置換によって化学安定性が向上する。同位体標識化合物は、任意の好適な方法によって、または別途使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用するプロセスによって調製される。
【0080】
特定の態様では、本明細書に記載の化合物は、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むがそれに限定されない他の手段によって標識されている。
【0081】
本明細書に示されるすべての態様では、好適な任意的置換基の例は、特許請求される本開示の範囲を限定するようには意図されていない。本開示の化合物は、本明細書に示される任意の置換基または置換基の組み合わせを含みうる。
【0082】
塩
本明細書に記載の化合物は酸または塩基と塩を形成することができ、そのような塩は本開示に含まれる。「塩」という用語は、本開示の方法の範囲内で有用な遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的用途での有用性を与える範囲内の毒性プロファイルを有する塩を意味する。特定の態様では、塩は薬学的に許容される塩である。薬学的に許容されない塩は、薬学的に許容されないにもかかわらず、本開示の実施における有用性、例えば本開示の方法の範囲内で有用な化合物の合成、精製、または製剤化のプロセスにおける有用性を示す高い結晶性などの特性を有することがある。
本明細書に記載の化合物は酸または塩基と塩を形成することができ、そのような塩は本開示に含まれる。「塩」という用語は、本開示の方法の範囲内で有用な遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的用途での有用性を与える範囲内の毒性プロファイルを有する塩を意味する。特定の態様では、塩は薬学的に許容される塩である。薬学的に許容されない塩は、薬学的に許容されないにもかかわらず、本開示の実施における有用性、例えば本開示の方法の範囲内で有用な化合物の合成、精製、または製剤化のプロセスにおける有用性を示す高い結晶性などの特性を有することがある。
【0083】
好適な薬学的に許容される酸付加塩は無機酸または有機酸から調製可能である。無機酸の例としては硫酸塩、硫酸水素塩、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、ならびにリン酸(リン酸水素塩およびリン酸二水素塩を含む)が挙げられる。適切な有機酸は脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸より選択可能であり、その例としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(またはパモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、スルファニル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グリセロホスホン酸、およびサッカリン(例えばサッカリネート、サッカレート)が挙げられる。塩は、本開示の任意の化合物に対して数分の1モル当量、1モル当量、または1モル当量超の酸または塩基を含みうる。
【0084】
本開示の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アンモニウム塩、ならびに、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および遷移金属塩を含む金属塩が例えば挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、例えばN,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(またはN-メチルグルカミン)、およびプロカインなどの塩基性アミンから作製される有機塩も挙げられる。すべてのこれらの塩は、対応する化合物から、例えば適切な酸または塩基と該化合物とを反応させることで調製可能である。
【0085】
併用療法
一局面では、本開示の化合物は、本開示の方法の範囲内で、HBVおよび/またはHDV感染症を処置するために有用な1つまたは複数のさらなる剤との組み合わせで有用である。これらのさらなる剤は、本明細書において同定される化合物もしくは組成物、またはHBVおよび/もしくはHDV感染症の症状を処置し、予防し、/もしくは減少させることが知られている化合物(例えば市販の化合物)を含みうる。
一局面では、本開示の化合物は、本開示の方法の範囲内で、HBVおよび/またはHDV感染症を処置するために有用な1つまたは複数のさらなる剤との組み合わせで有用である。これらのさらなる剤は、本明細書において同定される化合物もしくは組成物、またはHBVおよび/もしくはHDV感染症の症状を処置し、予防し、/もしくは減少させることが知られている化合物(例えば市販の化合物)を含みうる。
【0086】
HBVおよび/またはHDV感染症を処置するために有用な1つまたは複数のさらなる剤の非限定的な例としては(a) 逆転写酵素阻害剤; (b) カプシド阻害剤; (c) cccDNA形成阻害剤; (d) RNA不安定化剤; (e) HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; (f) チェックポイント阻害剤（例えばPD-L1阻害剤）などの免疫賦活剤; (g) HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲート; および(h) 治療ワクチンが挙げられる。
【0087】
(a) 逆転写酵素阻害剤
特定の態様では、逆転写酵素阻害剤は逆転写酵素阻害剤(NARTIまたはNRTI)である。他の態様では、逆転写酵素阻害剤はヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤(NtARTIまたはNtRTI)である。
特定の態様では、逆転写酵素阻害剤は逆転写酵素阻害剤(NARTIまたはNRTI)である。他の態様では、逆転写酵素阻害剤はヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤(NtARTIまたはNtRTI)である。
【0088】
報告された逆転写酵素阻害剤としてはエンテカビル、クレブジン、テルビブジン、ラミブジン、アデホビル、およびテノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、アデホビルジピボキシル、(1R,2R,3R,5R)-3-(6-アミノ-9H-9-プリニル)-2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-4-メチレンシクロペンタン-1-オール(参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,816,074号に記載)、エムトリシタビン、アバカビル、エルブシタビン、ガンシクロビル、ロブカビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、およびアムドキソビルが挙げられるがそれに限定されない。
【0089】
報告された逆転写酵素阻害剤としてはエンテカビル、ラミブジン、および(1R,2R,3R,5R)-3-(6-アミノ-9H-9-プリニル)-2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-4-メチレンシクロペンタン-1-オールがさらに挙げられるがそれに限定されない。
【0090】
報告された逆転写酵素阻害剤としては、上記逆転写酵素阻害剤の、またはいずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,816,074号、米国特許出願公開第2011/0245484号、および第2008/0286230号に例えば記載の、共有結合性ホスホロアミデートまたはホスホノアミデート部分がさらに挙げられるがそれに限定されない。
【0091】
報告された逆転写酵素阻害剤としては、ホスホロアミデート部分を含むヌクレオチド類似体、例えばメチル ((((1R,3R,4R,5R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチレンシクロペンチル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-(DまたはL)-アラニネートおよびメチル ((((1R,2R,3R,4R)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-メチレン-4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)シクロペンチル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-(DまたはL)-アラニネートがさらに挙げられるがそれに限定されない。その個々のジアステレオマーも含まれ、ジアステレオマーとしては例えばメチル ((R)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチレンシクロペンチル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-(DまたはL)-アラニネートおよびメチル ((S)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチレンシクロペンチル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-(DまたはL)-アラニネートが挙げられる。
【0092】
報告された逆転写酵素阻害剤としては、ホスホノアミデート部分を含む化合物、例えばテノホビルアラフェナミドおよび参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2008/0286230号に記載の化合物がさらに挙げられるがそれに限定されない。立体選択性ホスホロアミデートまたはホスホノアミデート含有有効成分を調製するための方法は、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,816,074号ならびに米国特許出願公開第2011/0245484号および第2008/0286230号に例えば記載されている。
【0093】
(b) カプシド阻害剤
本明細書に記載の「カプシド阻害剤」という用語は、カプシドタンパク質の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害可能な化合物を含む。例えば、カプシド阻害剤は、カプシド集合を阻害し、非カプシドポリマーの形成を誘導し、過剰なカプシド集合もしくは誤ったカプシド集合を促進し、カプシド安定化に影響し、かつ/またはRNA(pgRNA)のカプシド化を阻害する、任意の化合物を含みうるがそれに限定されない。カプシド阻害剤は、複製過程(例えばウイルスDNAの合成、核内への弛緩型環状DNA(rcDNA)の輸送、共有結合性閉環状DNA(cccDNA)の形成、ウイルスの成熟、出芽、および/または放出、など)内の下流事象においてカプシド機能を阻害する任意の化合物も含む。例えば、特定の態様では、本阻害剤は、本明細書に記載のアッセイを例えば使用して測定されるカプシドタンパク質の発現レベルまたは生物活性を検出可能に阻害する。特定の態様では、本阻害剤は、rcDNAおよびウイルス生活環の下流産物のレベルを少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%阻害する。
本明細書に記載の「カプシド阻害剤」という用語は、カプシドタンパク質の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害可能な化合物を含む。例えば、カプシド阻害剤は、カプシド集合を阻害し、非カプシドポリマーの形成を誘導し、過剰なカプシド集合もしくは誤ったカプシド集合を促進し、カプシド安定化に影響し、かつ/またはRNA(pgRNA)のカプシド化を阻害する、任意の化合物を含みうるがそれに限定されない。カプシド阻害剤は、複製過程(例えばウイルスDNAの合成、核内への弛緩型環状DNA(rcDNA)の輸送、共有結合性閉環状DNA(cccDNA)の形成、ウイルスの成熟、出芽、および/または放出、など)内の下流事象においてカプシド機能を阻害する任意の化合物も含む。例えば、特定の態様では、本阻害剤は、本明細書に記載のアッセイを例えば使用して測定されるカプシドタンパク質の発現レベルまたは生物活性を検出可能に阻害する。特定の態様では、本阻害剤は、rcDNAおよびウイルス生活環の下流産物のレベルを少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%阻害する。
【0094】
報告されたカプシド阻害剤としては、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる国際特許出願公開第2013006394号、第2014106019号、および第2014089296号に記載の化合物が挙げられるがそれに限定されない。
【0095】
報告されたカプシド阻害剤としては、以下の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物も挙げられるがそれに限定されない: Bay-41-4109(国際特許出願公開第2013144129号参照)、AT-61(国際特許出願公開第1998033501号; およびKing, et al., 1998, Antimicrob. Agents Chemother. 42(12):3179-3186参照)、DVR-01およびDVR-23(国際特許出願公開第2013006394号; およびCampagna, et al., 2013, J. Virol. 87(12):6931参照)。いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【0096】
さらに、報告されたカプシド阻害剤としては、米国特許出願公開第2015/0225355号、第2015/0132258号、第2016/0083383号、第2016/0052921号および国際特許出願公開第2013096744号、第2014165128号、第2014033170号、第2014033167号、第2014033176号、第2014131847号、第2014161888号、第2014184350号、第2014184365号、第2015059212号、第2015011281号、第2015118057号、第2015109130号、第2015073774号、第2015180631号、第2015138895号、第2016089990号、第2017015451号、第2016183266号、第2017011552号、第2017048950号、第2017048954号、第2017048962号、第2017064156号に一般的かつ具体的に記載されている阻害剤が挙げられるがそれに限定されず、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【0097】
(c) cccDNA形成阻害剤
共有結合性閉環状DNA(cccDNA)は、細胞核内でウイルスrcDNAから生成され、ウイルスmRNAの転写鋳型の役割を果たす。本明細書に記載の「cccDNA形成阻害剤」という用語は、cccDNAの形成および/または安定性を直接的または間接的に阻害可能な化合物を含む。例えば、cccDNA形成阻害剤は、カプシド分解、核内へのrcDNA侵入、および/またはrcDNAからcccDNAへの変換を阻害する任意の化合物を含みうるがそれに限定されない。例えば、特定の態様では、本阻害剤は、本明細書に記載のアッセイを例えば使用して測定されるcccDNAの形成および/または安定性を検出可能に阻害する。特定の態様では、本阻害剤はcccDNAの形成および/または安定性を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%阻害する。
共有結合性閉環状DNA(cccDNA)は、細胞核内でウイルスrcDNAから生成され、ウイルスmRNAの転写鋳型の役割を果たす。本明細書に記載の「cccDNA形成阻害剤」という用語は、cccDNAの形成および/または安定性を直接的または間接的に阻害可能な化合物を含む。例えば、cccDNA形成阻害剤は、カプシド分解、核内へのrcDNA侵入、および/またはrcDNAからcccDNAへの変換を阻害する任意の化合物を含みうるがそれに限定されない。例えば、特定の態様では、本阻害剤は、本明細書に記載のアッセイを例えば使用して測定されるcccDNAの形成および/または安定性を検出可能に阻害する。特定の態様では、本阻害剤はcccDNAの形成および/または安定性を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%阻害する。
【0098】
報告されたcccDNA形成阻害剤としては、国際特許出願公開第2013130703号に記載の化合物が挙げられるがそれに限定されず、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【0099】
さらに、報告されたcccDNA形成阻害剤としては、米国特許出願公開第2015/0038515号に一般的かつ具体的に記載されている阻害剤が挙げられるがそれに限定されず、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【0100】
(d) RNA不安定化剤
本明細書において使用される「RNA不安定化剤」という用語は、哺乳動物細胞培養液中または生体ヒト対象中でHBV RNAの総量を減少させる、分子またはその塩もしくは溶媒和物を意味する。非限定的な例では、RNA不安定化剤は、以下のHBVタンパク質のうち1つまたは複数をコードするRNA転写物の量を減少させる: 表面抗原、コアタンパク質、RNAポリメラーゼ、およびe抗原。特定の態様では、RNA不安定化剤は哺乳動物細胞培養液中または生体ヒト対象中でHBV RNAの総量を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%減少させる。
本明細書において使用される「RNA不安定化剤」という用語は、哺乳動物細胞培養液中または生体ヒト対象中でHBV RNAの総量を減少させる、分子またはその塩もしくは溶媒和物を意味する。非限定的な例では、RNA不安定化剤は、以下のHBVタンパク質のうち1つまたは複数をコードするRNA転写物の量を減少させる: 表面抗原、コアタンパク質、RNAポリメラーゼ、およびe抗原。特定の態様では、RNA不安定化剤は哺乳動物細胞培養液中または生体ヒト対象中でHBV RNAの総量を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%減少させる。
【0101】
報告されたRNA不安定化剤としては、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,921,381号に記載の化合物、ならびに米国特許出願公開第2015/0087659号および第2013/0303552号に記載の化合物が挙げられる。
【0102】
さらに、報告されたRNA不安定化剤としては、国際特許出願公開第2015113990号、第2015173164号、第US 2016/0122344号、第2016107832号、第2016023877号、第2016128335号、第2016177655号、第2016071215号、第2017013046号、第2017016921号、第2017016960号、第2017017042号、第2017017043号、第2017102648号、第2017108630号、第2017114812号、第2017140821号、第2018085619号に一般的かつ具体的に記載されている阻害剤が挙げられるがそれに限定されず、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【0103】
(e) HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド
HBVゲノムを標的とする報告されたオリゴマーヌクレオチドとしてはArrowhead-ARC-520(いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,809,293号; およびWooddell et al., 2013, Molecular Therapy 21(5):973-985を参照)が挙げられるがそれに限定されない。
HBVゲノムを標的とする報告されたオリゴマーヌクレオチドとしてはArrowhead-ARC-520(いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,809,293号; およびWooddell et al., 2013, Molecular Therapy 21(5):973-985を参照)が挙げられるがそれに限定されない。
【0104】
特定の態様では、オリゴマーヌクレオチドは、HBVゲノムの1つまたは複数の遺伝子および/または転写物を標的とするように設計されうる。HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチドとしては、センス鎖および該センス鎖とハイブリダイズするアンチセンス鎖をそれぞれ含む単離二本鎖siRNA分子も挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、siRNAは、HBVゲノムの1つまたは複数の遺伝子および/または転写物を標的とする。
【0105】
(f) 免疫賦活剤
チェックポイント阻害剤
本明細書に記載の「チェックポイント阻害剤」という用語は、免疫系の制御因子である(例えば免疫系の活性を刺激または阻害する)免疫チェックポイント分子を阻害可能な任意の化合物を含む。例えば、いくつかのチェックポイント阻害剤は、阻害性チェックポイント分子を遮断することで、免疫系の機能を刺激し、例えばがん細胞に対するT細胞活性を刺激する。チェックポイント阻害剤の非限定的な例としてはPD-L1阻害剤がある。
チェックポイント阻害剤
本明細書に記載の「チェックポイント阻害剤」という用語は、免疫系の制御因子である(例えば免疫系の活性を刺激または阻害する)免疫チェックポイント分子を阻害可能な任意の化合物を含む。例えば、いくつかのチェックポイント阻害剤は、阻害性チェックポイント分子を遮断することで、免疫系の機能を刺激し、例えばがん細胞に対するT細胞活性を刺激する。チェックポイント阻害剤の非限定的な例としてはPD-L1阻害剤がある。
【0106】
本明細書に記載の「PD-L1阻害剤」という用語は、タンパク質プログラム死リガンド1(PD-L1)の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害可能な任意の化合物を含む。PD-L1は、表面抗原分類274(CD274)またはB7相同体1(B7-H1)としても知られており、妊娠、組織同種移植、自己免疫疾患、および肝炎中に免疫系の適応アームを抑制する上で主要な役割を果たす1型膜貫通タンパク質である。PD-L1は、その受容体である阻害性チェックポイント分子PD-1(活性化T細胞、B細胞、および骨髄細胞上に見られる)に結合することで、免疫系の適応アームの活性化または阻害を調節する。特定の態様では、PD-L1阻害剤はPD-L1の発現および/または機能を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%阻害する。
【0107】
報告されているPD-L1阻害剤としては、以下の特許出願公開のうち1つに記載の化合物が挙げられるがそれに限定されず、その全体が参照により本明細書に組み入れられる: US 2018/0057455; US 2018/0057486; WO 2017/106634; WO 2018/026971; WO 2018/045142; WO 2018/118848; WO 2018/119221; WO 2018/119236; WO 2018/119266; WO 2018/119286; WO 2018/121560; WO 2019/076343; WO 2019/087214。
【0108】
(g) HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲート
「GalNAc」はN-アセチルガラクトサミンの略語であり、「siRNA」は低分子干渉RNAの略語である。HBV遺伝子転写物を標的とするsiRNAは、本開示の実施において有用なGalNAc-siRNAコンジュゲート中でGalNAcに共有結合している。理論に拘束されることは望ましくないが、GalNAcは、肝細胞上のアシアロ糖タンパク質受容体に結合することで、HBVに感染した肝細胞に対するsiRNAの標的化を促進すると考えられる。siRNAは、感染肝細胞に入り込んで、RNA干渉現象によりHBV遺伝子転写物の破壊を刺激する。
「GalNAc」はN-アセチルガラクトサミンの略語であり、「siRNA」は低分子干渉RNAの略語である。HBV遺伝子転写物を標的とするsiRNAは、本開示の実施において有用なGalNAc-siRNAコンジュゲート中でGalNAcに共有結合している。理論に拘束されることは望ましくないが、GalNAcは、肝細胞上のアシアロ糖タンパク質受容体に結合することで、HBVに感染した肝細胞に対するsiRNAの標的化を促進すると考えられる。siRNAは、感染肝細胞に入り込んで、RNA干渉現象によりHBV遺伝子転写物の破壊を刺激する。
【0109】
本開示のこの局面の実施において有用なGalNAc-siRNAコンジュゲートの例は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる国際出願公開PCT/CA2017/050447(2017年10月19日公開のPCT出願公開番号WO/2017/177326)に記載されている。
【0110】
(h) 治療ワクチン
特定の態様では、治療ワクチンの投与は、対象におけるウイルス性疾患の処置のための本開示の実施において有用である。特定の態様では、ウイルス性疾患は肝炎ウイルスである。特定の態様では、肝炎ウイルスはB型肝炎ウイルス(HBV)およびD型肝炎ウイルス(HDV)からなる群より選択される少なくとも1つである。特定の態様では、対象はヒトである。
特定の態様では、治療ワクチンの投与は、対象におけるウイルス性疾患の処置のための本開示の実施において有用である。特定の態様では、ウイルス性疾患は肝炎ウイルスである。特定の態様では、肝炎ウイルスはB型肝炎ウイルス(HBV)およびD型肝炎ウイルス(HDV)からなる群より選択される少なくとも1つである。特定の態様では、対象はヒトである。
【0111】
相乗効果を、例えばシグモイド-Emax方程式(Holford & Scheiner, 1981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453)、Loewe相加性方程式(Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326)、およびメジアン効果方程式(Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55)などの好適な方法を例えば使用して計算することができる。本明細書の他の箇所で言及される各方程式を実験データに適用することで、薬物組み合わせの効果を評価することに役立つ対応するグラフを作成することができる。本明細書の他の箇所で言及される方程式に関連する対応するグラフはそれぞれ濃度-効果曲線、アイソボログラム曲線、および組み合わせ指数曲線である。
【0112】
方法
本開示は、一局面では、対象において肝炎ウイルス感染症を処置するまたは予防する方法を提供する。特定の態様では、感染症はB型肝炎ウイルス(HBV)感染症を含む。他の態様では、本方法は、必要とする対象に治療有効量の本開示の少なくとも1つの化合物を投与する段階を含む。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物は薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される。さらに他の態様では、肝炎感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される。さらに他の態様では、少なくとも1つのさらなる剤は逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、例えばチェックポイント阻害剤(例えばPD-L1阻害剤)、HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲート、および治療ワクチンからなる群より選択される少なくとも1つを含む。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤は対象に同時投与される。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤は共製剤化されている。
本開示は、一局面では、対象において肝炎ウイルス感染症を処置するまたは予防する方法を提供する。特定の態様では、感染症はB型肝炎ウイルス(HBV)感染症を含む。他の態様では、本方法は、必要とする対象に治療有効量の本開示の少なくとも1つの化合物を投与する段階を含む。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物は薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される。さらに他の態様では、肝炎感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される。さらに他の態様では、少なくとも1つのさらなる剤は逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、例えばチェックポイント阻害剤(例えばPD-L1阻害剤)、HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲート、および治療ワクチンからなる群より選択される少なくとも1つを含む。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤は対象に同時投与される。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤は共製剤化されている。
【0113】
本開示はさらに、対象においてウイルスカプシドタンパク質の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害する方法を提供する。特定の態様では、本方法は、必要とする対象に治療有効量の本開示の少なくとも1つの化合物を投与する段階を含む。他の態様では、少なくとも1つの化合物は薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される。さらに他の態様では、HBV感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される。さらに他の態様では、少なくとも1つのさらなる剤は逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、例えばチェックポイント阻害剤(例えばPD-L1阻害剤)、およびHBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲート、および治療ワクチンからなる群より選択される少なくとも1つを含む。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤は対象に同時投与される。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤は共製剤化されている。
【0114】
特定の態様では、対象は哺乳動物である。他の態様では、哺乳動物はヒトである。
【0115】
薬学的組成物および製剤
本開示は、本開示の方法を実施するために有用な、本開示の少なくとも1つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物を提供する。そのような薬学的組成物は、対象に対する投与に好適な形態での本開示の少なくとも1つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物からなってもよく、あるいは、薬学的組成物は、本開示の少なくとも1つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と1つもしくは複数の薬学的に許容される担体、1つもしくは複数のさらなる成分、またはこれらのいくつかの組み合わせとを含んでもよい。当技術分野において周知のように、本開示の少なくとも1つの化合物は、例えば生理学的に許容されるカチオンまたはアニオンとの組み合わせでの生理学的に許容される塩の形態で、薬学的組成物に存在しうる。
本開示は、本開示の方法を実施するために有用な、本開示の少なくとも1つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物を提供する。そのような薬学的組成物は、対象に対する投与に好適な形態での本開示の少なくとも1つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物からなってもよく、あるいは、薬学的組成物は、本開示の少なくとも1つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と1つもしくは複数の薬学的に許容される担体、1つもしくは複数のさらなる成分、またはこれらのいくつかの組み合わせとを含んでもよい。当技術分野において周知のように、本開示の少なくとも1つの化合物は、例えば生理学的に許容されるカチオンまたはアニオンとの組み合わせでの生理学的に許容される塩の形態で、薬学的組成物に存在しうる。
【0116】
特定の態様では、本開示の方法を実施するために有用な薬学的組成物を、1ng/kg/日～100mg/kg/日の用量を送達するために投与することができる。他の態様では、本開示を実施するために有用な薬学的組成物を、1ng/kg/日～1,000 mg/kg/日の用量を送達するために投与することができる。
【0117】
本開示の薬学的組成物中の有効成分、薬学的に許容される担体、および任意のさらなる成分の相対量は、処置される対象の独自性、サイズ、および状態、さらには組成物が投与されるべき経路に応じて変動する。例えば、本組成物は0.1%～100%(w/w)の有効成分を含みうる。
【0118】
本開示の方法において有用な薬学的組成物を、経鼻、吸入、経口、直腸、膣内、胸膜、腹腔、非経口、局所、経皮、肺内、鼻腔内、頬側、眼内、硬膜外、くも膜下腔内、静脈内、または別の投与経路用に好適に開発することができる。本開示の方法の範囲内で有用な組成物を、哺乳動物または鳥類の脳、脳幹、または中枢神経系の任意の他の部分に直接投与することができる。他の想定される製剤としては放出型(projected)ナノ粒子、ミクロスフェア、リポソーム調製物、コーティング粒子、ポリマー結合体、有効成分を含む再封入赤血球、および免疫学的製剤が挙げられる。
【0119】
特定の態様では、本開示の組成物は薬学的マトリックスの一部であり、薬学的マトリックスは、不溶性材料の操作およびそのバイオアベイラビリティーの改善、制御放出製剤または持続放出製剤の開発、ならびに均一組成物の生成を可能にする。例えば、薬学的マトリックスは、ホットメルト押出、固溶体、固体分散体、サイズリダクション技術、分子複合体(例えばシクロデキストリンなど)、微粒子、ならびに粒子および製剤コーティングプロセスを使用して調製可能である。非晶相または結晶相をそのようなプロセスにおいて使用することができる。
【0120】
投与経路は当業者には自明であり、処置される疾患の種類および重症度、処置される獣医学患者またはヒト患者の種類および年齢などを含む任意の数の要因に依存する。
【0121】
本明細書に記載の薬学的組成物の製剤を、薬理学および薬学の分野において公知のまたは今後開発される任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法は、有効成分を担体または1つもしくは複数の他の副成分と結合させる工程、次に、必要なまたは望ましい場合に生成物を所望の単一用量または複数用量単位に成形または包装する工程を含む。
【0122】
本明細書において使用される「単位用量」とは、所定量の有効成分を含む薬学的組成物の個々の量のことである。有効成分の量は、対象に投与される有効成分の投与量、または該投与量の好都合な部分、例えば該投与量の2分の1もしくは3分の1と一般に等しい。単位剤形は1日1回の投与用、または1日複数回(例えば1日当たり約1～4回またはそれ以上の回数)の投与のうち1回用でありうる。1日複数回の投与を使用する場合、単位剤形は各投与について同じでも異なっていてもよい。
【0123】
本明細書において示される薬学的組成物の記載は、ヒトに対する倫理的投与に好適な薬学的組成物を主に対象とするが、当業者は、そのような組成物がすべての種類の動物に対する投与に一般に好適であると理解するであろう。様々な動物に対する投与に好適な組成物を与えるためにヒトに対する投与に好適な薬学的組成物を修正することは十分に理解されており、通常の知識を有する獣医薬理学者は、そのような修正を実験によるとしても単なる通常の実験により設計および実行することができる。本開示の薬学的組成物の投与が想定される対象としては、ヒトおよび他の霊長類、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、およびイヌなどの商業的に適切な哺乳動物を含む哺乳動物が挙げられるがそれに限定されない。
【0124】
特定の態様では、本開示の組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体を使用して製剤化される。特定の態様では、本開示の薬学的組成物は、治療有効量の少なくとも1つの本開示の化合物と薬学的に許容される担体とを含む。有用な薬学的に許容される担体としてはグリセリン、水、食塩水、エタノール、組換えヒトアルブミン(例えばRECOMBUMIN(登録商標))、可溶化ゼラチン(例えばGELOFUSINE(登録商標))、ならびにリン酸塩および有機酸塩などの他の薬学的に許容される塩の溶液が挙げられるがそれに限定されない。これらのおよび他の薬学的に許容される担体の例はRemington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey)に記載されている。
【0125】
担体は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、組換えヒトアルブミン、可溶化ゼラチン、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含む溶媒または分散媒でありうる。適当な流動性を、例えばレシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は所要の粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の阻止を様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって実現することができる。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどの多価アルコールが本組成物に含まれる。注射用組成物の長期吸収を、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含めることでもたらすことができる。
【0126】
製剤を、経口、非経口、経鼻、吸入、静脈内、皮下、経皮、経腸、または当技術分野に公知である任意の他の好適な投与様式に好適な、通常の賦形剤、すなわち薬学的に許容される有機または無機担体物質との混合物として使用することができる。薬学的調製物は滅菌されていてもよく、所望であれば、補助剤、例えば潤滑剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色物質、香味物質、および/または芳香付与物質などと混合されていてもよい。所望であれば、それらを他の有効な剤、例えば他の鎮痛剤、抗不安剤、または睡眠剤と組み合わせてもよい。本明細書において使用される「さらなる成分」としては、薬学的担体として使用可能な1つまたは複数の成分が挙げられるがそれに限定されない。
【0127】
本開示の組成物は、該組成物の総重量の約0.005%～2.0%の保存料を含みうる。保存料は、環境中の汚染物質に対する曝露の場合の腐敗を防止するために使用される。本開示に従って有用な保存料の例としては、ベンジルアルコール、ソルビン酸、パラベン、イミド尿素、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される保存料が挙げられるがそれに限定されない。1つの当該の保存料は、約0.5%～2.0%のベンジルアルコールと0.05%～0.5%のソルビン酸との組み合わせである。
【0128】
本組成物は、化合物の分解を阻害する抗酸化剤およびキレート剤を含みうる。いくつかの化合物用の抗酸化剤としては、本組成物の総重量の約0.01重量%～0.3重量%の例示的範囲のBHT、BHA、α-トコフェロール、およびアスコルビン酸、または0.03重量%～0.1重量%の範囲のBHTがある。キレート剤は、本組成物の総重量の0.01重量%～0.5重量%の量で存在しうる。例示的なキレート剤としては、本組成物の総重量の約0.01重量%～0.20重量%の重量範囲、または0.02重量%～0.10重量%の範囲のエデト酸塩(例えばエデト酸二ナトリウム)およびクエン酸が挙げられる。キレート剤は、製剤の有効期間を損失させるおそれがある本組成物中の金属イオンをキレート化するために有用である。BHTおよびエデト酸二ナトリウムがいくつかの化合物用の例示的なそれぞれ抗酸化剤およびキレート剤であるが、当業者に公知である他の好適でかつ同等の抗酸化剤およびキレート剤でそれを置き換えてもよい。
【0129】
通常の方法を使用して液体懸濁液を調製することで水性または油性媒体中の有効成分の懸濁液を得ることができる。水性媒体としては例えば水および等張食塩水が挙げられる。油性媒体としては例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油、精留植物油、および流動パラフィンなどの鉱物油が挙げられる。液体懸濁液は、懸濁化剤、分散剤または湿潤剤、乳化剤、粘滑剤、保存料、緩衝剤、塩、香味料、着色料、および甘味料を含むがそれに限定されない1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。油性懸濁液は増粘剤をさらに含みうる。公知の懸濁化剤としてはソルビトールシロップ、硬化食用脂、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体が挙げられるがそれに限定されない。公知の分散剤または湿潤剤としてはレシチンなどの天然ホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸との、長鎖脂肪族アルコールとの、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの、または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物(例えばそれぞれステアリン酸ポリオキシエチレン、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられるがそれに限定されない。公知の乳化剤としてはレシチン、アラビアゴム、およびイオン性または非イオン性界面活性剤が挙げられるがそれに限定されない。公知の保存料としてはp-ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、またはn-プロピル、アスコルビン酸、およびソルビン酸が挙げられるがそれに限定されない。公知の甘味料としては例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース、およびサッカリンが挙げられる。
【0130】
水性または油性溶媒中の有効成分の液体溶液は、液体懸濁液と実質的に同様に調製可能であるが、主要な違いは有効成分を溶媒に懸濁させるというよりむしろ溶解させるということである。本明細書において使用される「油性」液体とは、炭素含有液体分子を含みかつ水よりも低い極性を示す液体のことである。本開示の薬学的組成物の液体溶液は、液体懸濁液に関して記載の各成分を含みうるものであり、懸濁化剤は溶媒中の有効成分の溶解に必ずしも役立つわけではないと理解されよう。水性溶媒としては例えば水および等張食塩水が挙げられる。油性溶媒としては例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油などの植物油、精留植物油、および流動パラフィンなどの鉱物油が挙げられる。
【0131】
本開示の薬学的調製物の粉末製剤および顆粒製剤は公知の方法を使用して調製可能である。そのような製剤は対象に直接投与してもよく、例えば錠剤を形成するために、カプセル剤を充填するために、または水性もしくは油性媒体をそれに加えることで水性もしくは油性の溶液剤もしくは懸濁液剤を調製するために使用してもよい。これらの各製剤は分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、イオン性および非イオン性界面活性剤、ならびに保存料のうち1つまたは複数をさらに含みうる。充填剤および甘味料、香味料、または着色料などのさらなる成分もこれらの製剤に含まれうる。
【0132】
本開示の薬学的組成物は水中油型乳剤または油中水型乳剤の形態で調製、包装、または販売してもよい。油相はオリーブ油もしくはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱物油、またはこれらの混合物でありうる。該組成物は1つまたは複数の乳化剤、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然ゴム、大豆またはレシチンホスファチドなどの天然ホスファチド、ソルビタンモノオレエートなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールとの組み合わせから誘導されるエステルまたは部分エステル、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物をさらに含みうる。これらの乳剤は、甘味料または香味料を例えば含むさらなる成分を含んでもよい。
【0133】
材料を化学組成物に含浸するかまたは材料を化学組成物でコーティングするための方法は、当技術分野において公知であり、化学組成物を表面上に堆積または結合させる方法、材料の合成(すなわち例えば生理学的に分解可能な材料による)中に化学組成物を材料の構造中に組み入れる方法、および水性または油性の溶液または懸濁液を吸収性材料中に後続の乾燥ありまたはなしで吸収させる方法が挙げられるがそれに限定されない。成分を混合するための方法は、当業者に公知のように、物理的粉砕、固体製剤および懸濁液製剤中でのペレットの使用、および経皮パッチ中での混合を含む。
【0134】
投与/投薬
投与レジメンは、何が有効量を構成するかに影響することがある。治療用製剤を患者に疾患または障害の発現の前に投与してもよく、後に投与してもよい。さらに、いくつかの分割投与量および時差投与量を毎日または順次投与してもよく、あるいは、用量を持続注入してもよく、用量をボーラス注射してもよい。さらに、治療用製剤の投与量を、治療状況または予防状況による必要性に応じて比例的に増加または減少させることができる。
投与レジメンは、何が有効量を構成するかに影響することがある。治療用製剤を患者に疾患または障害の発現の前に投与してもよく、後に投与してもよい。さらに、いくつかの分割投与量および時差投与量を毎日または順次投与してもよく、あるいは、用量を持続注入してもよく、用量をボーラス注射してもよい。さらに、治療用製剤の投与量を、治療状況または予防状況による必要性に応じて比例的に増加または減少させることができる。
【0135】
患者、例えば哺乳動物、例えばヒトに対する本開示の組成物の投与を、公知の手順を使用して、本明細書において想定される疾患または障害を処置するために有効な投与量および期間で行うことができる。治療効果を得るために必要な治療用化合物の有効量は、使用される特定の化合物の活性; 投与時間; 化合物の排出速度; 処置の持続時間; 化合物との組み合わせで使用される他の薬物、化合物、または材料; 処置される患者の疾患または障害の状況、年齢、性別、体重、状態、全身的健康、および既往歴; ならびに医学分野において周知である同様の要因などの要因によって変動しうる。最適な治療応答を与えるように投与レジメンを調整することができる。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与してもよく、治療状況による必要性に応じて用量を比例的に減少させてもよい。本開示の治療用化合物の有効量範囲の非限定的な例は約0.01mg/kg～100mg/kg体重/日である。当業者は、関連性のある要因を検討して、過度の実験なしに治療用化合物の有効量に関する決定を行うことができるであろう。
【0136】
化合物を1日数回の頻度で動物に投与してもよく、あるいはより少ない頻度で、例えば1日1回、週1回、2週間に1回、月に1回、またはさらに少ない頻度で、例えば数ヶ月に1回、さらには年1回未満で投与してもよい。1日当たりに投与される化合物の量を非限定的な例では毎日、隔日、2日毎、3日毎、4日毎、または5日毎に投与することができるということが理解されよう。例えば、隔日投与では、1日当たり5mgの用量を月曜日に開始し、1日当たり5mgの第1の後続用量を水曜日に投与し、1日当たり5mgの第2の後続用量を金曜日に投与することができる。投与頻度は、当業者には自明であり、処置される疾患の種類および重症度、動物の種類および年齢などであるがそれに限定されないいくつかの要因に依存する。
【0137】
本開示の薬学的組成物中の有効成分の実際の投与量レベルを、特定の患者に対する所望の治療応答、所望の組成、および所望の投与様式を実現するために有効であって、該患者に毒性を示すことのない、有効成分の量を得るために変動させることができる。
【0138】
当技術分野において通常の技能を有する医師、例えば内科医または獣医は、所要の薬学的組成物の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、内科医または獣医は、薬学的組成物中で使用される本開示の化合物の用量を所望の治療効果を得るために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増加させることができる。
【0139】
特定の態様では、投与が容易でかつ投与量が均一であることから、単位剤形で本化合物を製剤化することが特に有利である。本明細書において使用される単位剤形とは、処置される患者用の単位剤形として適した物理的に別々の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生成するように計算された所定量の治療用化合物を、所要の薬学的媒体との組み合わせで含む。本開示の単位剤形は(a) 治療用化合物の独自の特徴、および実現すべき特定の治療効果、ならびに(b) 患者における疾患または障害の処置用に該治療用化合物を調合/製剤化する分野に内在する限界により決定づけられ、かつそれに直接依存する。
【0140】
特定の態様では、本開示の組成物は、1日当たり1～5回またはそれ以上の回数の範囲の投与頻度で患者に投与される。他の態様では、本開示の組成物は、1日1回、2日に1回、3日に1回～週1回、および2週間に1回を含むがそれに限定されない範囲の投与頻度で患者に投与される。当業者には、本開示の様々な組み合わせ組成物の投与頻度が、年齢、処置すべき疾患または障害、性別、全身的健康、および他の要因を含むがそれに限定されない多くの要因に応じて対象毎に異なるということは自明であろう。したがって、本開示は、任意の特定の投与レジームに限定されると解釈されるべきではなく、任意の患者に投与される正確な投与頻度および組成物は、主治医が患者に関するすべての他の要因を考慮に入れて決定する。
【0141】
投与用の本開示の化合物は、約1μg～約7,500mg、約20μg～約7,000mg、約40μg～約6,500mg、約80μg～約6,000mg、約100μg～約5,500mg、約200μg～約5,000mg、約400μg～約4,000mg、約800μg～約3,000mg、約1mg～約2,500mg、約2mg～約2,000mg、約5mg～約1,000mg、約10mg～約750mg、約20mg～約600mg、約30mg～約500mg、約40mg～約400mg、約50mg～約300mg、約60mg～約250mg、約70mg～約200mg、約80mg～約150mg、およびそれらの間のあらゆる整数単位または非整数単位の範囲でありうる。
【0142】
いくつかの態様では、本開示の化合物の用量は約0.5μgからおよび約5,000mgである。いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物に使用される本開示の化合物の用量は約5,000mg未満、または約4,000mg未満、または約3,000mg未満、または約2,000mg未満、または約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約200mg未満、または約50mg未満である。同様に、いくつかの態様では、本明細書に記載の第2の化合物の用量は約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約400mg未満、または約300mg未満、または約200mg未満、または約100mg未満、または約50mg未満、または約40mg未満、または約30mg未満、または約25mg未満、または約20mg未満、または約15mg未満、または約10mg未満、または約5mg未満、または約2mg未満、または約1mg未満、または約0.5mg未満、およびそれらの間のあらゆる整数単位もしくは分数単位である。
【0143】
特定の態様では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物を単独でまたは第2の薬剤との組み合わせで保持する容器と、患者において疾患または障害の1つまたは複数の症状を処置する、予防する、または減少させるために該化合物を使用するための説明書とを含む、包装された薬学的組成物に関する。
【0144】
「容器」という用語は、薬学的組成物を保持するための、または安定性もしくは水分吸収を管理するための任意の入れ物を含む。例えば、特定の態様では、容器は、二重室中に存在する薬学的組成物、例えば液体(溶液および懸濁液)、半固体、凍結乾燥した固体、溶液、および粉末、または凍結乾燥製剤を収容する包装である。他の態様では、容器は、薬学的組成物を収容する包装ではなく、すなわち、容器は、包装された薬学的組成物または包装されていない薬学的組成物と該薬学的組成物の使用説明書とを収容するボックスまたはバイアルなどの入れ物である。さらに、包装技術は当技術分野において周知である。薬学的組成物の使用説明書が、該薬学的組成物を収容する包装上に含まれうるものであり、これにより該説明書と包装製品との機能的関係性が増加するということを理解すべきである。しかし、説明書が、所期の機能を果たす化合物の能力、例えば患者における疾患または障害の処置、予防、または減少を実行する能力に関する情報を含みうるということを理解すべきである。
【0145】
投与
本開示のいずれかの組成物の投与経路としては吸入、経口、経鼻、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜(例えば舌下、舌、(経)頬側、(経)尿道、膣内(例えば経膣および膣周囲)、鼻腔(内)、ならびに(経)直腸)、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、くも膜下腔内、硬膜外、胸膜内、腹腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、ならびに局所投与が挙げられる。
本開示のいずれかの組成物の投与経路としては吸入、経口、経鼻、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜(例えば舌下、舌、(経)頬側、(経)尿道、膣内(例えば経膣および膣周囲)、鼻腔(内)、ならびに(経)直腸)、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、くも膜下腔内、硬膜外、胸膜内、腹腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、ならびに局所投与が挙げられる。
【0146】
好適な組成物および剤形としては例えば錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、ゲルカプセル剤、トローチ剤、乳剤、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ剤、経皮パッチ剤、ゲル剤、散剤、ペレット剤、マグマ剤、舐剤、クリーム剤、ペースト剤、プラスター剤、ローション剤、ディスク剤、坐薬、経鼻または経口投与用液体スプレー剤、吸入用乾燥粉末製剤またはエアロゾル製剤、膀胱内投与用組成物および製剤などが挙げられる。本開示において有用であろう製剤および組成物は、本明細書に記載の特定の製剤および組成物に限定されないと理解すべきである。
【0147】
経口投与
経口適用では、錠剤、糖剤、液剤、液滴剤、カプセル剤、カプレット剤、およびゲルカプセル剤が特に好適である。経口投与に好適な他の製剤としては粉末もしくは顆粒製剤、水性もしくは油性懸濁液剤、水性もしくは油性溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、練り歯磨き剤、洗口剤、コーティング、オーラルリンス、または乳剤が挙げられるがそれに限定されない。経口的使用が意図される組成物は、当技術分野において公知である任意の方法に従って調製可能であり、そのような組成物は、錠剤の製造に好適である、不活性で、無毒で、一般に安全と見なされる(GRAS)、薬学的賦形剤からなる群より選択される1つまたは複数の剤を含みうる。そのような賦形剤としては例えば、乳糖などの不活性希釈剤; コーンスターチなどの造粒剤および崩壊剤; デンプンなどの結合剤; ならびにステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が挙げられる。
経口適用では、錠剤、糖剤、液剤、液滴剤、カプセル剤、カプレット剤、およびゲルカプセル剤が特に好適である。経口投与に好適な他の製剤としては粉末もしくは顆粒製剤、水性もしくは油性懸濁液剤、水性もしくは油性溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、練り歯磨き剤、洗口剤、コーティング、オーラルリンス、または乳剤が挙げられるがそれに限定されない。経口的使用が意図される組成物は、当技術分野において公知である任意の方法に従って調製可能であり、そのような組成物は、錠剤の製造に好適である、不活性で、無毒で、一般に安全と見なされる(GRAS)、薬学的賦形剤からなる群より選択される1つまたは複数の剤を含みうる。そのような賦形剤としては例えば、乳糖などの不活性希釈剤; コーンスターチなどの造粒剤および崩壊剤; デンプンなどの結合剤; ならびにステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が挙げられる。
【0148】
錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは、対象の胃腸管内での遅延崩壊を実現することで有効成分の持続放出および吸収を実現するように公知の方法を使用してコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの材料を使用して錠剤をコーティングすることができる。さらに、例えば、米国特許第4,256,108号; 第4,160,452号; および第4,265,874号に記載の方法を使用して錠剤をコーティングすることで浸透圧制御放出錠剤を形成することができる。錠剤は、甘味料、香味料、着色料、保存料、または薬学的に上品で口当たりの良い調製物を与えるためのこれらの何らかの組み合わせをさらに含みうる。有効成分を含む硬カプセル剤は、ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製可能である。カプセル剤は有効成分を含むものであり、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンなどの不活性固体希釈剤を例えば含むさらなる成分をさらに含みうる。
【0149】
有効成分を含む硬カプセル剤は、ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製可能である。そのような硬カプセル剤は有効成分を含むものであり、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンなどの不活性固体希釈剤を例えば含むさらなる成分をさらに含みうる。
【0150】
有効成分を含む軟ゼラチンカプセル剤は、動物由来コラーゲンからのまたはセルロースの変性型であるヒプロメロースからのゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製可能であり、ゼラチンと、水と、ソルビトールまたはグリセリンなどの可塑剤との任意的な混合物を使用して製造可能である。そのような軟カプセル剤は有効成分を含むものであり、有効成分は水、またはピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油などの油媒体と混合されていてもよい。
【0151】
経口投与では、本開示の化合物は、結合剤; 充填剤; 潤滑剤; 崩壊剤; または湿潤剤などの薬学的に許容される賦形剤によって通常の手段で調製される錠剤またはカプセル剤の形態でありうる。所望であれば、錠剤を好適な方法およびコーティング材料、例えばペンシルベニア州ウエストポイントのColorconから入手可能なOPADRY(登録商標)フィルムコーティングシステム(例えばOPADRY(登録商標)OY型、OYC型、有機腸溶性OY-P型、水性腸溶性OY-A型、OY-PM型、およびOPADRY(登録商標)White、32K18400)を使用してコーティングすることができる。他社からの同様の種類のフィルムコーティングまたはポリマー製品が使用可能であると理解されよう。
【0152】
有効成分を含む錠剤は、有効成分を場合によっては1つまたは複数のさらなる成分と共に圧縮または成形することによって例えば作製可能である。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、賦形剤、界面活性剤、および分散剤のうち1つまたは複数と場合によって混合されている粉末調製物または顆粒調製物などの易流動性形態の有効成分を好適な装置中で圧縮することによって調製可能である。成形錠剤は、有効成分と、薬学的に許容される担体と、少なくとも混合物を湿らせるために十分な液体との混合物を好適な装置中で成形することによって調製可能である。錠剤の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤としては不活性希釈剤、造粒剤および崩壊剤、結合剤、ならびに潤滑剤が挙げられるがそれに限定されない。公知の分散剤としてはジャガイモデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の界面活性剤としてはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の希釈剤としては炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、結晶セルロース、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、およびリン酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の造粒剤および崩壊剤としてはコーンスターチおよびアルギン酸が挙げられるがそれに限定されない。公知の結合剤としてはゼラチン、アラビアゴム、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるがそれに限定されない。公知の潤滑剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、およびタルクが挙げられるがそれに限定されない。
【0153】
有効成分の出発粉末または他の粒子状材料を改質するための造粒技術は薬学分野において周知である。通常、粉末を結合剤材料と混合して、「造粒物」と呼ばれるより大きく恒久的で易流動性の凝集体または顆粒にする。例えば、溶媒を使用する「湿式」造粒プロセスは、粉末を結合剤材料と組み合わせ、かつ、湿式顆粒体を形成させる条件下で水または有機溶媒で湿潤させること、次に顆粒体から溶媒を必ず蒸発させることを一般に特徴とする。
【0154】
一般に、溶融造粒は、本質的に添加される水または他の液体溶媒の非存在下で粉末材料または他の材料の造粒を促進するための、室温で固体または半固体である(すなわち相対的に低い軟化点または融点の範囲を有する)材料の使用に本質がある。低融点固体は、融点範囲の温度に加熱される際に液化して結合剤または造粒媒体として作用する。液化固体は、それが接触する粉末材料の表面上に拡散し、冷却時に、初期材料が一緒に結合した固体顆粒体を形成する。次に、得られた溶融造粒物を、経口剤形を調製するために、錠剤プレスに供するかまたはカプセル封入することができる。溶融造粒は、固体分散体または固溶体を形成することで有効成分(すなわち薬物)の溶解速度およびバイオアベイラビリティを向上させる。
【0155】
米国特許第5,169,645号では、改善された流動性を有する直接圧縮性ワックス含有顆粒剤が開示されている。顆粒剤は、ワックスを溶融物中で特定の流動性向上添加剤と混合した後、混合物を冷却および造粒する際に得られる。特定の態様では、ワックスと添加剤との溶融組み合わせ中でワックス自体のみが溶融し、他の場合では、ワックスと添加剤との両方が溶融する。
【0156】
本開示はまた、本開示の方法の範囲内で有用な1つまたは複数の化合物の遅延放出を行う層と、本開示の方法の範囲内で有用な1つまたは複数の化合物の即時放出を行うさらなる層とを含む、多層錠剤を含む。有効成分が封入されることでその遅延放出を確実にする胃不溶性組成物を、ワックス/pH感受性ポリマー混合物を使用して得ることができる。
【0157】
経口投与用の液体調製物は溶液剤、シロップ剤、または懸濁液剤の形態でありうる。液体調製物は、懸濁化剤(例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、または硬化食用脂); 乳化剤(例えばレシチンまたはアラビアゴム); 非水性媒体(例えばアーモンド油、油性エステル、またはエチルアルコール); および保存料(例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸)などの薬学的に許容される添加剤によって通常の手段で調製可能である。経口投与に好適である本開示の薬学的組成物の液体製剤は、液体形態、または使用前に水もしくは別の好適な媒体による再構成が意図される乾燥製剤の形態で調製、包装、または販売可能である。
【0158】
非経口投与
本明細書において使用される、薬学的組成物の「非経口投与」は、対象の組織を物理的に開口させること、および組織中の開口部を通じた薬学的組成物の投与を特徴とする、任意の投与経路を含む。したがって、非経口投与としては、組成物の注射、外科的切開を通じての組成物の適用、組織貫通性非外科的創傷を通じての組成物の適用などによる薬学的組成物の投与が挙げられるがそれに限定されない。特に、非経口投与は、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および腎透析注入技術を含むがそれに限定されないものと想定される。
本明細書において使用される、薬学的組成物の「非経口投与」は、対象の組織を物理的に開口させること、および組織中の開口部を通じた薬学的組成物の投与を特徴とする、任意の投与経路を含む。したがって、非経口投与としては、組成物の注射、外科的切開を通じての組成物の適用、組織貫通性非外科的創傷を通じての組成物の適用などによる薬学的組成物の投与が挙げられるがそれに限定されない。特に、非経口投与は、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および腎透析注入技術を含むがそれに限定されないものと想定される。
【0159】
非経口投与に好適な薬学的組成物の製剤は、有効成分と滅菌水または滅菌等張食塩水などの薬学的に許容される担体との組み合わせを含む。そのような製剤は、ボーラス投与または連続投与に好適な形態で調製、包装、または販売可能である。注射用製剤は、例えばアンプル中の、または保存料を収容する複数用量容器中の単位剤形で調製、包装、または販売可能である。注射用製剤は、患者管理鎮痛(PCA)装置などの装置として調製、包装、または販売してもよい。非経口投与用製剤としては懸濁液剤、溶液剤、油性または水性媒体中乳剤、ペースト剤、および埋め込み式持続放出または生分解性製剤が挙げられるがそれに限定されない。そのような製剤は、懸濁化剤、安定剤、または分散剤を含むがそれに限定されない1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。非経口投与用製剤の一態様では、有効成分は、再構成組成物の非経口投与前に好適な媒体(例えば滅菌パイロジェンフリー水)で再構成される乾燥(すなわち粉末または顆粒)形態で与えられる。
【0160】
薬学的組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液剤または溶液剤の形態で調製、包装、または販売可能である。この懸濁液剤または溶液剤は、公知の技術に従って製剤化可能であり、有効成分以外にも本明細書に記載の分散剤、湿潤剤、または懸濁化剤などのさらなる成分を含みうる。そのような滅菌注射用製剤は、例えば水または1,3-ブタンジオールなどの無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒を使用して調製可能である。他の許容される希釈剤および溶媒としてはリンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、および合成モノグリセリドまたはジグリセリドなどの不揮発性油が挙げられるがそれに限定されない。有用な他の非経口投与可能な製剤としては、有効成分を組換えヒトアルブミン、流動ゼラチン中の微結晶形態として、リポソーム調製物として、または生分解性ポリマー系の一成分として含む製剤が挙げられる。持続放出または埋め込み用組成物は、乳濁液、イオン交換樹脂、難溶性ポリマー、または難溶性塩などの薬学的に許容されるポリマー材料または疎水性材料を含みうる。
【0161】
局所投与
薬品の局所投与の障壁は表皮の角質層である。角質層は、タンパク質、コレステロール、スフィンゴ脂質、遊離脂肪酸、および様々な他の脂質で構成される抵抗性の高い層であり、角化細胞および生細胞を含む。角質層を通じた化合物の浸透率(流量)を制限する要因の1つは、皮膚表面上に付加または適用可能な活性物質の量である。皮膚の単位面積当たりに適用される活性物質の量が多いほど、皮膚表面と皮膚の下層との間の濃度勾配が大きくなり、したがって皮膚を通じての活性物質の拡散力が大きくなる。したがって、比較的大きな濃度の有効物質を含む製剤は、比較的小さな濃度を有するが他のすべてのことが同じである製剤よりも、皮膚を通じて活性物質をより多く、より一貫した比率で浸透させる可能性が高い。
薬品の局所投与の障壁は表皮の角質層である。角質層は、タンパク質、コレステロール、スフィンゴ脂質、遊離脂肪酸、および様々な他の脂質で構成される抵抗性の高い層であり、角化細胞および生細胞を含む。角質層を通じた化合物の浸透率(流量)を制限する要因の1つは、皮膚表面上に付加または適用可能な活性物質の量である。皮膚の単位面積当たりに適用される活性物質の量が多いほど、皮膚表面と皮膚の下層との間の濃度勾配が大きくなり、したがって皮膚を通じての活性物質の拡散力が大きくなる。したがって、比較的大きな濃度の有効物質を含む製剤は、比較的小さな濃度を有するが他のすべてのことが同じである製剤よりも、皮膚を通じて活性物質をより多く、より一貫した比率で浸透させる可能性が高い。
【0162】
局所投与に好適な製剤としては液体製剤または半液体製剤、例えば、リニメント剤、ローション剤、水中油型乳剤または油中水型乳剤、例えばクリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤など、および溶液剤または懸濁液剤が挙げられるがそれに限定されない。局所投与可能な製剤は例えば約1%～約10%(w/w)の有効成分を含みうるが、有効成分の濃度の高さは溶媒中の有効成分の溶解度限界と同じであることがある。局所投与用製剤は、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。
【0163】
浸透促進剤を使用することができる。これらの材料は、皮膚を通じた薬物の浸透率を増大させる。当技術分野における典型的な促進剤としてはエタノール、グリセロールモノラウレート、PGML(ポリエチレングリコールモノラウレート)、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。他の促進剤としてはオレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質、またはN-メチル-2-ピロリドンが挙げられる。
【0164】
本開示のいくつかの組成物の局所送達に許容される1つの媒体はリポソームを含みうる。リポソームの組成およびそれらの使用は当技術分野において公知である(すなわち米国特許第6,323,219号)。
【0165】
代替態様では、局所的に活性な薬学的組成物を、補助剤、抗酸化剤、キレート剤、界面活性剤、発泡剤、湿潤剤、乳化剤、増粘剤、緩衝剤、保存料などの他の成分と組み合わせてもよい。他の態様では、浸透促進剤が組成物に含まれており、浸透促進剤を欠く組成物に比べて角質層中へのおよび角質層を通じた有効成分の経皮浸透を向上させるうえで有効である。オレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質、またはN-メチル-2-ピロリドンを含む様々な浸透促進剤が当業者に公知である。別の局面では、組成物はハイドロトロープ剤をさらに含みうるものであり、ハイドロトロープ剤は、角質層の構造の無秩序を増加させるように機能し、したがって角質層を通じた輸送を増加させる。イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、またはナトリウムキシレンスルホネートなどの様々なハイドロトロープ剤が当業者に公知である。
【0166】
局所的に活性な薬学的組成物は、所望の変化を行うために有効な量で適用すべきである。本明細書において使用される「有効量」とは、変化が望まれる皮膚表面の領域を覆うために十分な量を意味するものとする。有効化合物は組成物の約0.0001重量%～約15重量%の量で存在すべきである。例えば、組成物の約0.0005%～約5%の量で存在すべきであり、例えば、組成物の約0.001%～約1%の量で存在すべきである。当該化合物は合成由来でも天然由来でもよい。
【0167】
頬側投与
本開示の薬学的組成物は、頬側投与に好適な製剤として調製、包装、または販売可能である。そのような製剤は、例えば従来の方法を使用して作製される錠剤または舐剤の形態であることができ、例えば0.1～20%(w/w)の有効成分を含むことができ、残りは経口的に溶解性または分解性の組成物、ならびに場合によっては本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分を含む。あるいは、頬側投与に好適な製剤は、有効成分を含む、粉末、またはエアゾール化もしくは微粒化した溶液もしくは懸濁液を含みうる。そのような粉末化製剤、エアゾール化製剤、またはエアゾール化製剤は、分散時に約0.1～約200マイクロメートルの範囲の平均粒径または液滴径を示しうるし、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。本明細書に記載の製剤の例は網羅的なものではなく、本開示は、本明細書に記載されていないが当業者に公知であるこれらのおよび他の製剤のさらなる修正を含むものと理解されよう。
本開示の薬学的組成物は、頬側投与に好適な製剤として調製、包装、または販売可能である。そのような製剤は、例えば従来の方法を使用して作製される錠剤または舐剤の形態であることができ、例えば0.1～20%(w/w)の有効成分を含むことができ、残りは経口的に溶解性または分解性の組成物、ならびに場合によっては本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分を含む。あるいは、頬側投与に好適な製剤は、有効成分を含む、粉末、またはエアゾール化もしくは微粒化した溶液もしくは懸濁液を含みうる。そのような粉末化製剤、エアゾール化製剤、またはエアゾール化製剤は、分散時に約0.1～約200マイクロメートルの範囲の平均粒径または液滴径を示しうるし、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。本明細書に記載の製剤の例は網羅的なものではなく、本開示は、本明細書に記載されていないが当業者に公知であるこれらのおよび他の製剤のさらなる修正を含むものと理解されよう。
【0168】
直腸投与
本開示の薬学的組成物は、直腸投与に好適な製剤として調製、包装、または販売可能である。そのような組成物は例えば坐薬、停留浣腸製剤、および直腸または結腸洗浄用溶液剤の形態でありうる。
本開示の薬学的組成物は、直腸投与に好適な製剤として調製、包装、または販売可能である。そのような組成物は例えば坐薬、停留浣腸製剤、および直腸または結腸洗浄用溶液剤の形態でありうる。
【0169】
坐薬製剤は、有効成分と、普通の室温(すなわち約20℃)で固体でありかつ対象の直腸温度(すなわち健康なヒトでは約37℃)で液体である非刺激性の薬学的に許容される賦形剤とを組み合わせることで作製可能である。好適な薬学的に許容される賦形剤としてはカカオバター、ポリエチレングリコール、および様々なグリセリドが挙げられるがそれに限定されない。坐薬製剤は、抗酸化剤および保存料を含むがそれに限定されない様々なさらなる成分をさらに含みうる。
【0170】
停留浣腸製剤、または直腸もしくは結腸洗浄用溶液剤は、有効成分と薬学的に許容される液体担体とを組み合わせることで作製可能である。当技術分野において周知のように、浣腸製剤は、対象の直腸の解剖学的形態に適応した送達装置を使用して投与可能であり、該送達装置内に包装可能である。浣腸製剤は、抗酸化剤および保存料を含むがそれに限定されない様々なさらなる成分をさらに含みうる。
【0171】
さらなる投与形態
本開示のさらなる剤形としては米国特許第6,340,475号、第6,488,962号、第6,451,808号、第5,972,389号、第5,582,837号、および第5,007,790号に記載の剤形が挙げられる。本開示のさらなる剤形としては米国特許出願公開第20030147952号、第20030104062号、第20030104053号、第20030044466号、第20030039688号、および第20020051820号に記載の剤形も挙げられる。本開示のさらなる剤形としてはPCT出願第03/35041号、第03/35040号、第03/35029号、第03/35177号、第03/35039号、第02/96404号、第02/32416号、第01/97783号、第01/56544号、第01/32217号、第98/55107号、第98/11879号、第97/47285号、第93/18755号、および第90/11757号に記載の剤形も挙げられる。
本開示のさらなる剤形としては米国特許第6,340,475号、第6,488,962号、第6,451,808号、第5,972,389号、第5,582,837号、および第5,007,790号に記載の剤形が挙げられる。本開示のさらなる剤形としては米国特許出願公開第20030147952号、第20030104062号、第20030104053号、第20030044466号、第20030039688号、および第20020051820号に記載の剤形も挙げられる。本開示のさらなる剤形としてはPCT出願第03/35041号、第03/35040号、第03/35029号、第03/35177号、第03/35039号、第02/96404号、第02/32416号、第01/97783号、第01/56544号、第01/32217号、第98/55107号、第98/11879号、第97/47285号、第93/18755号、および第90/11757号に記載の剤形も挙げられる。
【0172】
制御放出製剤および薬物送達システム
特定の態様では、本開示の組成物および/または製剤は、短期放出製剤、急速オフセット製剤、ならびに制御放出製剤、例えば持続放出製剤、遅延放出製剤、およびパルス放出製剤でありうるがそれに限定されない。
特定の態様では、本開示の組成物および/または製剤は、短期放出製剤、急速オフセット製剤、ならびに制御放出製剤、例えば持続放出製剤、遅延放出製剤、およびパルス放出製剤でありうるがそれに限定されない。
【0173】
持続放出という用語は、その通常の意味で使用されるものであり、長期間にわたって薬物を徐々に放出し、かつ長期間にわたって実質的に一定の薬物の血中レベルを必ずではないが生じさせうる、薬物製剤を意味する。期間は1ヶ月以上の長さでありうるものであり、ボーラス形態で投与される同じ量の剤よりも長い放出であるべきである。
【0174】
持続放出では、本化合物を、本化合物に持続放出性を与える好適なポリマーまたは疎水性材料を用いて製剤化することができる。したがって、本開示の方法で使用される化合物を、微粒子剤の形態で例えば注射によって、またはオブラート剤もしくはディスク剤の形態で埋め込みによって、投与することができる。
【0175】
本開示の特定の態様では、本開示の範囲内で有用な化合物を、持続放出製剤を使用して、単独でまたは別の薬剤との組み合わせで対象に投与する。
【0176】
遅延放出という用語は、その通常の意味で本明細書において使用されるものであり、薬物投与後のある程度の遅延後に薬物の初期放出を行い、かつ約10分～約12時間の遅延を必ずではないが含みうる、薬物製剤を意味する。
【0177】
パルス放出という用語は、その通常の意味で本明細書において使用されるものであり、薬物投与後に薬物のパルス状血漿プロファイルを生成するように薬物の放出を行う薬物製剤を意味する。
【0178】
即時放出という用語は、その通常の意味で使用されるものであり、薬物投与後直ちに薬物の放出を行う薬物製剤を意味する。
【0179】
本明細書において使用される短期とは、約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分、およびそれらの間のあらゆる整数単位または非整数単位までの、任意の期間を意味する。
【0180】
本明細書において使用される急速とは、薬物投与後約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分、およびそれらの間のあらゆる整数単位または非整数単位までの、任意の期間を意味する。
【0181】
当業者は、本明細書に記載の具体的な手順、態様、請求項、および実施例の数多くの等価物を認識するであろうし、または単なる日常的な実験を使用してそれらを確認することができるであろう。そのような等価物は、本開示の範囲内にあると考えられ、かつ本明細書に添付される特許請求の範囲によって網羅されると考えられた。例えば、反応時間、反応サイズ/体積、および溶媒などの実験試薬、触媒、圧力、雰囲気条件、例えば窒素雰囲気、ならびに還元剤/酸化剤を含むがそれに限定されない反応条件を、当技術分野で認識されている代替物によってかつ単なる日常的な実験を使用して修正することが、本出願の範囲内にあると理解すべきである。
【0182】
本明細書中のどこで値および範囲が示されるとしても、範囲という形での記述が、単に便宜および簡潔さを目的としており、本開示の範囲に対する硬直的な制限と解釈されるべきではないということを理解すべきである。したがって、これらの値および範囲が包含するすべての値および範囲は、本開示の範囲内に包含されるように意図されている。さらに、これらの範囲内にあるすべての値、および値の範囲の上限または下限も、本出願によって想定される。範囲に関する記述は、すべての可能な部分範囲、およびその範囲内の個々の数値、ならびに適切であれば範囲内の数値の非整数を具体的に開示したものと見なすべきである。例えば、1～6などの範囲に関する記述は、1～3、1～4、1～5、2～4、2～6、3～6などの部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数、例えば1、2、2.7、3、4、5、5.3、および6を具体的に開示したものと考えるべきである。このことは範囲の幅に関係なく適用される。
【0183】
本明細書において提供する実施例は本開示の局面をさらに示す。しかしながら、それらは、本明細書に記載の本開示に関する教示または開示を限定するものでは決してない。本明細書の実施例は例示のみを目的として提供され、本開示はこれらの実施例に限定されず、むしろ、本明細書に提供される教示の結果として明らかな全ての変形形態を包含する。
【実施例】
【0184】
ここで、本開示を以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は例示目的でのみ示されるものであり、本開示はこれらの実施例に限定されず、むしろ、本明細書に示される教示の結果として明白なすべての変形を包含する。
【0185】
工程1 - 8,9-ジフルオロピラノ[3,4-c]イソクロメン-1,6(2H,4H)-ジオン(B)の合成
50L反応器にDMF(20.5L)を加え、内容物を脱気し、N2を2回充填した。次にピラン-3,5-ジオン(1.28kg、11.22mol、1.2当量)、続いて2-ブロモ-4,5-ジフルオロ安息香酸(A)(2.20kg、9.28mol、1.0当量)、L-プロリン(214g、1.86mol、0.2当量)、K2CO3(2.59kg、18.6mol、2当量)、およびヨウ化銅(I)(177g、0.93mol、0.1当量)を加えた。混合物を再度脱気し、N2をさらに2回充填した。反応混合物を70℃に1時間かけて加熱し、反応完了がLCMSにより確認されるまで、その温度で10時間以上攪拌した。反応混合物を5℃に冷却した後、温度を12℃未満に維持しながら水(20L)で1.5時間かけて希釈した。得られた黒色懸濁液を、4N HCl(7.5L)を使用してpH 2にゆっくりと酸性化した。酢酸イソプロピル(4.5L)を加え、得られた混合物を20℃に1時間かけて昇温させた。LCMSにより確認される反応完了(Bの形成率90%超)まで、混合物を20℃で48時間以上攪拌し、そのとき白色固体が析出した。固体を濾過し、湿潤ケークを水(2x3L)および酢酸イソプロピル(2x3L)で順次洗浄した。完全に脱液した後、湿潤ケークを40℃で16時間減圧乾燥させて化合物(B)(1.659kg、71%)を帯黄白色固体として得た。
【0186】
工程2 - 8,9-ジフルオロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1,6(4H,5H)-ジオン(C)の合成
20L反応器に化合物B(1.649kg、6.54モル)および28～30% NH4OH(水溶液)(6.27L)を加え、得られたスラリーを50℃に45分かけて加熱した。固体は加熱により完全に溶解し、10分後に生成物が析出し始めた。50℃で5時間以上攪拌後、反応完了(Bの消失およびCの形成)がLCMSにより確認された。反応混合物を5℃に冷却し、30分間攪拌した。冷スラリーを濾過し、湿潤ケークを水(3x1L)およびメタノール(2x1L)で順次洗浄した。完全に脱液した後、湿潤ケークを40℃で12時間減圧乾燥させて化合物(C)(1.536kg、94%)を白色固体として得た。
【0187】
工程3 - (S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-フェニルエチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(D)の合成
100L反応器にケトンC(670g、2.67mol)、(R)-1-フェニルエタン-1-アミン(388g、3.20mol、1.2当量)、およびTi(OEt)4(913g、4.00mol、1.5当量)を加えた。次に2-MeTHF(6.7L)を加え、HPLCにより確認される反応完了(アリコートをNaBH4およびEtOHで反応停止させた後の化合物Dの形成)まで、得られた懸濁液を内温80℃に21時間以上かけて加熱した。反応混合物を50℃に冷却し、追加の2-MeTHF(13.4L)を加えた。得られた溶液を-11℃に冷却し、反応温度を-8℃未満に維持しながらEtOH(1.34L)およびNaBH4(151.4g、4.0mol、1.5当量)を4回に分けて交互に1時間かけて加えた。HPLCによる反応変換率(化合物Dの形成率)が99%超になるまで、得られた混合物を-11℃～-8℃で5時間以上攪拌した。
【0188】
温度を24℃未満に維持しながら、反応混合物を予め作製したクエン酸(3.86kg)およびNaOH(643g)の水(20.1L)溶液中に加えることで反応停止させた。追加の2-MeTHF(2.0L)を使用して転化率を定量化した。得られた混合物を24℃で12時間攪拌し、その間に混合物は2つの均一な層になった。有機層を分離し、水層を2-MeTHF(6.7L)でさらに抽出した。一緒にした有機層を水(6.7L)、8% NaHCO3(水溶液)(13.4L)、および水(10.0L)で順次洗浄した。有機層を2-MeTHF(5.4L)で希釈し、濾紙を通じて濾過した。
【0189】
濾過溶液を総量5.4Lに濃縮し、その間にいくらかの固体が混合物から析出した。反応容器の側面をすすぎながら混合物を2-MeTHF(1.3L)で希釈した。得られたスラリーを22℃で6.5時間攪拌した後、混合物を40℃に1.5時間かけて加熱した。混合物を40℃で1.5時間攪拌し、次に1.5時間かけて冷却して22℃に戻した。スラリーを同温で3.5時間攪拌した後、固体を濾過した。湿潤ケークを予冷2-MeTHF(0.67L)により0℃で洗浄し、完全に脱液した。湿潤ケークを40℃で16時間減圧乾燥させて化合物(D)(503.1g、53%)を明黄褐色粉末として得た。結晶化中にn-ヘプタンを逆溶媒として使用することで、単離収率を65%超に向上させることができた。
【0190】
工程3' - (S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(D')の合成
50L反応器にケトンC(650g、2.59mol)、(R)-1-(4-メトキシフェニル)エタン-1-アミン(470g、3.11mol、1.2当量)、およびTi(OEt)4(890g、3.89mol、1.5当量)を加えた。2-MeTHF(6.5L)を加え、HPLCにより確認される反応完了(アリコートをNaBH4およびEtOHで反応停止させた後のD'の形成)まで、得られた懸濁液を温度80℃に15時間以上かけて加熱した。反応混合物を50℃に冷却し、追加の2-MeTHF(13L)を加えた。懸濁液を温度70℃に加熱したところ、混合物は透明溶液になった。
【0191】
溶液を50℃に冷却し、エタノール(1.05L、834g、18.1mol、7当量)を加えた。混合物を-2℃に冷却し、NaBH4(28.6g、778mmol、0.3当量)を加え、混合物を温度-2～0℃で30分間攪拌した。追加のNaBH4(28.6g、778mmol、0.3当量)を加え、混合物を同温で30分間攪拌した。3回目のNaBH4(57.2g、1.55mol、0.6当量)を加え、混合物を0℃で1.5時間攪拌した。追加のNaBH4(28.6g、778mmol、0.3当量)を加え、混合物を0℃で30分間攪拌した。エタノール(150mL、2.59mol、1当量)およびNaBH4(28.6g、778mmol、0.3当量、合計1.8当量)を加え、混合物を0℃で30分間攪拌した。HPLCにより確認される反応完了(D'の形成)まで、反応混合物を0℃で攪拌した。
【0192】
0℃の反応混合物をクエン酸ナトリウム水溶液(1.0Mクエン酸/0.8M NaOH緩衝液、6.0L)の制御添加により反応停止させ、温度を24℃に増加させた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。層を分離し、有機層を10% NaCl水溶液(2x3L)、8% NaHCO3(水溶液)(2.4L)、および水(3L)で順次洗浄した。分離された有機層にヘプタン(3L)を加えて、さらなる水層を分離した。有機層を焼結ガラス漏斗を通じて濾過し、減圧蒸留により約6.5Lの量に濃縮した。得られた赤色溶液を35℃に加熱し、ヘプタン(2.0L)を1.5時間かけて滴下した。得られた希薄スラリーを35℃で2時間攪拌した後、27℃に冷却し、その温度で30分間攪拌した。混合物を濾過し、湿潤ケークを2-MeTHF-ヘプタンの1:2混合物(2x650mL)で洗浄した。完全に脱液した後、湿潤ケークを40℃で4時間減圧乾燥させてD'(397g、40%)を帯黄白色固体として得た。
【0193】
工程4 - (S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチル((R)-1-フェニルエチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(E)の合成
20L反応器にアミンD(480.0g、1.347mol)を加え、固体を2-MeTHF(9.6L)に懸濁させた。次に酢酸(97.1g、1.62mol、1.2当量)および37%ホルムアルデヒド(273.3g、ホルムアルデヒド101g、3.37mol、2.5当量)を加えた。得られた懸濁液を16℃に冷却し、NaBH(OAc)3(571g、2.69mol、2.0当量)を4回に分けて25分かけて加え、温度を23℃未満に維持した。HPLCにより確認される反応完了(Dの変換率およびEの形成率99%超)まで、反応混合物を21℃で3時間以上攪拌した。混合物を1M NaOH(水溶液)(4.8L)で20分かけて反応停止させた後、水(3.4L)で希釈した。固体が完全に溶解するまで、得られた懸濁液を室温で攪拌した。有機層を分離し、水層を2-MeTHF(4.8L)でさらに抽出した。一緒にした有機層を水(4.8L)で洗浄し、Na2SO4(0.96kg)で1時間乾燥させた。混合物を濾過し、濾過溶液を減圧蒸留により総量7.2Lに濃縮した。シクロペンチルメチルエーテル(CPME、4.8L)を加え、混合物を7.2Lに濃縮し、そのとき固体が析出した。追加のCPME(4.8L)を加え、混合物を総量5.8Lに濃縮した。追加のCPME(1.4L)を加え、これを使用して反応容器の側面をすすいだ。得られたスラリーを21℃で2時間攪拌し、固体を濾過した。湿潤ケークをCPME(0.96L)およびn-ヘプタン(2x0.96L)で順次洗浄した後、完全に脱液した。湿潤ケークを55℃で減圧乾燥させて化合物(E)(454.0g、残留したn-ヘプタンおよびCPMEについて補正後449.5g、90%)を帯黄白色固体として得た。
【0194】
工程4' - (S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(E')の合成
20L反応器にD'(803.5g、2.079mol)を加え、固体をCH2Cl2(8.8L)に懸濁させた。懸濁液を温度13℃に冷却し、酢酸(143mL、150g、2.50mol、1.2当量)および37%ホルムアルデヒド(422g、ホルムアルデヒド156g、5.20mol、2.5当量)を加えた。NaBH(OAc)3(882g、4.19mol、2.0当量)を6回に分けて1時間かけて加え、温度を18℃未満に維持した。最終添加後、HPLCにより確認される反応完了(D'の消失およびE'の形成)まで、溶液を12～14℃で1時間以上攪拌した。反応混合物に3M NaOH(4L)を数回に分けて加えることで反応停止させた。得られた混合物を20分間攪拌し、CH2Cl2(4L)、続いて水(1L)を加えた。層を分離し、有機層を追加の水(4L)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4パッドを通じて濾過した後、減圧蒸留により総量5Lに濃縮した。化合物(E')を含む有機層をそのまま次の工程(工程5')に持ち越した。
【0195】
工程5 - (S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン トリフルオロ酢酸塩(F)の合成
20Lオートクレーブ反応器に化合物E(420.0g、1.134mol)を加え、固体をメタノール(4.2L)に懸濁させた。トリフルオロ酢酸(420mL)を加え、固体が完全に溶解するまで混合物を室温で攪拌した。混合物を脱気し、N2で5分間掃流し、10% Pd/C(湿式、現状12.1g、Pd 1.21g、11.4mmol、0.01当量)を加えた。懸濁液を脱気し、水素ガスで5分間掃流し、混合物に水素ガス(0.8bar)を充填した。この掃流および充填の手順をさらに2回繰り返した。HPLCにより確認される反応完了(Eの変換率およびFの形成率99%超)まで、反応混合物を水素雰囲気(0.8bar)下で3.5時間以上攪拌した。混合物をN2で5分間掃流し、反応器のヘッドスペースにN2を充填した。この掃流および充填の手順をさらに3回繰り返した。反応混合物をCELITE(登録商標)パッドを通じて濾過し、固体をメタノール(2.1L)で洗浄した。濾液を減圧蒸留により総量2.1Lに濃縮した後、2-MeTHF(8.4L)を加えた。混合物を総量6.3Lに濃縮し、固体が析出したとき、追加の2-MeTHF(8.4L)を加えた。スラリーを総量5.5Lに濃縮し、追加の2-MeTHF(0.8L)を使用して反応容器の側面をすすいだ。懸濁液を室温で2時間攪拌した後、固体を濾過し、湿潤ケークを2-MeTHF(2x0.65L)で洗浄した。完全に脱液した後、湿潤ケークを50℃で減圧乾燥させて化合物(F)(462.9g、残留した2-MeTHFについて補正後411.5g、95%)を白色固体として得た。
【0196】
工程5' - (S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン トリフルオロ酢酸塩(F)の合成
E'の溶液にトリエチルシラン(484g、4.16mol、2当量)、続いてトリフルオロ酢酸(3.7L)を加えた。HPLCにより確認される反応完了(E'の消失およびFの形成)まで、得られた溶液を室温で35時間以上攪拌した。反応混合物を総量5Lに減圧蒸留した。メタノール(1L)を加え、混合物を5Lの量にさらに蒸留し、そのときいくらかの固体が析出し始めた。希薄スラリーを2-MeTHF/メタノールの混合物(4L、3:1 v/v)で希釈して、固体を溶解させた。溶液を7Lの量に濃縮し、追加の2-MeTHF/メタノール(2L、3:1 v/v)を加えた。溶液を8Lの量に濃縮した。2-MeTHF(2L)を加え、混合物を濃縮して総量8Lに戻し、そのとき固体が析出し始めた。このプロセスをさらに2回繰り返した。得られたスラリーを温度27℃に調整し、固体を濾過した。脱液後、湿潤ケークを2-MeTHF(1L、次に2x0.5L)で洗浄した。完全に脱液した後、湿潤ケークを40℃で24時間減圧乾燥させて化合物(F)(673g、残留した2-MeTHFについて補正後628g、79%)を白色固体として得た。特定の態様では、濾過前にエタノールの除去完了を確実にするためのさらなる溶媒交換を行うことで、収率を向上させる。
【0197】
工程6 - (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(X)の合成
10L反応器に5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(G)(159.7g、0.81mol、1.1当量)およびDMF(5.4g、73.9mmol、0.1当量)を加え、内容物をTHF(3.36L)に溶解させた。得られた溶液を3℃に冷却し、塩化オキサリル(102.8g、0.81mol、1.1当量)を12分かけて加えた。溶液を3℃で1時間攪拌した後、温度を22℃に調整し、混合物をその温度で30分間攪拌した。追加の塩化オキサリル(4.7g、37mmol、0.05当量)を加え、HPLCにより確認される反応完了(ナトリウムメトキシドのメタノール中5%溶液で反応停止させた後の5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の消失および対応するメチルエステルの形成)まで、溶液を室温でさらに30分間攪拌した。
【0198】
別の30L反応器に化合物F(280.0g、0.736mol)を加え、固体を水(1.4L)およびTHF(7.0L)の混合物に溶解させた。K2CO3(305.3g、2.21mol、3当量)の水(0.56L)溶液を加え、混合物を32℃に加熱した。この混合物に、本明細書に記載のように調製した酸塩化物(H)溶液を7分かけて加え、THF(0.84L)を使用して転化率を定量化した。反応混合物を35℃で45分間以上攪拌した後、HPLCは変換率(Fの変換率およびXの形成率)99%超を示した。混合物を水(0.84L)および酢酸エチル(5.6L)で希釈し、内容物を35℃で20分間攪拌した。層を分離し、有機層を水(2.8L)で洗浄し、内温34℃を20分間維持した。層を分離し、有機層をCELITE(登録商標)パッドを通じて濾過した。固体をTHF(1.4L)で洗浄し、得られた濾液を12℃に冷却した。少量の固体が溶液から析出し、混合物を濾紙を通じて濾過した。溶液を減圧蒸留により総量8.4Lに濃縮した後、エタノール(8.4L)を加えた。溶液を総量8.4Lに濃縮し、追加のエタノール(5.6L)を加えた。混合物を4.2Lの量に濃縮し、そのとき固体が析出した。エタノール(5.6L)を加え、スラリーを3.9Lの量に濃縮した。追加のエタノール(0.3L)を使用して反応容器の側面をすすいだ。水(0.42L)を加え、スラリーの温度を38℃に調整した。懸濁液を同温で1時間攪拌した後、22℃に冷却し、その温度で2時間攪拌した。混合物を濾過し、湿潤ケークをエタノール(0.76L)で洗浄した。完全に脱液した後、湿潤ケークを60℃で減圧乾燥させて化合物(X)(316.0g、残留したエタノールおよび水について補正後310.9g、95%)を白色固体として得た。
【0199】
付番された態様
以下の例示的態様が示されるが、その付番は重要度のレベルを示すものと解釈されるべきではない。
態様１は、以下を提供する：
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(X):
、またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
(X)を含む第1の反応系を生成するために、(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(F):
と、5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニルクロリド(H):
とを反応させる工程を含む、前記方法。
態様２は、以下を提供する：
(F)と(H)との反応が塩基の存在下で行われる、態様1の方法。
態様３は、以下を提供する：
塩基がK2CO3を含む、態様2の方法。
態様４は、以下を提供する：
(F)と(H)とを、THFおよびH2Oのうち少なくとも1つを含む溶媒中で反応させる、態様1～3のいずれか1つの方法。
態様５は、以下を提供する：
(X)の精製が、二相系を生成するために前記第1の反応系に少なくとも1つの有機溶媒を加えることを含む、態様1～4のいずれか1つの方法。
態様６は、以下を提供する：
有機溶媒が酢酸エチルを含む、態様5の方法。
態様７は、以下を提供する：
(X)の精製が、水相および有機相を得るために二相系を分離することをさらに含む、態様5～6いずれか1つの方法。
態様８は、以下を提供する：
(X)の精製が、第1の溶液を生成するために有機相の少なくとも一部分をエタノールと交換することをさらに含む、態様7の方法。
態様９は、以下を提供する：
(X)の精製が、第2の溶液を得るために第1の溶液に水を加えることをさらに含む、態様8の方法。
態様１０は、以下を提供する：
(X)の精製が、固体(X)を得るために第2の溶液を加熱および冷却することをさらに含む、態様9の方法。
態様１１は、以下を提供する：
(H)が、5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(G)と塩素化剤とを反応させることにより調製される、態様1～10のいずれか1つの方法。
態様１２は、以下を提供する：
塩素化剤が(COCl)2およびSOCl2からなる群より選択される、態様11の方法。
態様１３は、以下を提供する：
(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチル((R)-1-フェニルエチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(E)：
と、水素ガス(H2)とを水素化触媒および酸の存在下で反応させることにより、(F)が調製される、態様1～10のいずれか1つの方法。
態様１４は、以下を提供する：
水素化触媒がパラジウム炭素(Pd/C)を含む、態様13の方法。
態様１５は、以下を提供する：
酸がトリフルオロ酢酸(TFA)を含む、態様13～14のいずれか1つの方法。
態様１６は、以下を提供する：
(E)と水素ガスとを、メタノールを含む溶媒中で反応させる、態様13～15のいずれか1つの方法。
態様１７は、以下を提供する：
(F)の精製が、メタノールの少なくとも一部分を2-メチルテトラヒドロフランと交換し、それにより第1の溶液を生成することを含む、態様13～16のいずれか1つの方法。
態様１８は、以下を提供する：
第1の溶液の少なくとも部分的な濃縮により固体(F)が得られる、態様17の方法。
態様１９は、以下を提供する：
ホルムアルデヒドによる(S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-フェニルエチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(D)：
の還元的アルキル化により、(E)が調製される、態様13～18のいずれか1つの方法。
態様２０は、以下を提供する：
(D)の還元的アルキル化が、2-メチルテトラヒドロフランを含む溶媒中で行われる、態様19の方法。
態様２１は、以下を提供する：
イミン中間体を形成するために、(R)-1-フェニルエタン-1-アミン:
と、8,9-ジフルオロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1,6(4H,5H)-ジオン(C):
とを反応させること、および(D)を形成するために、イミン中間体を還元剤で処理することにより、(D)が調製される、態様19～20のいずれか1つの方法。
態様２２は、以下を提供する：
イミン中間体を形成するために、(C)と(R)-1-フェニルエタン-1-アミンとを、チタン(IV)アルコキシドの存在下で反応させる、態様21の方法。
態様２３は、以下を提供する：
チタン(IV)アルコキシドがTi(OEt)4を含む、態様22の方法。
態様２４は、以下を提供する：
還元剤が水素化ホウ素を含む、態様21～23のいずれか1つの方法。
態様２５は、以下を提供する：
(S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(E')：
と酸とを反応させることにより、(F)が調製される、態様1～10のいずれか1つの方法。
態様２６は、以下を提供する：
酸がトリフルオロ酢酸(TFA)を含む、態様25の方法。
態様２７は、以下を提供する：
(E')と酸とを、トリアルキルシランの存在下で反応させる、態様25～26のいずれか1つの方法。
態様２８は、以下を提供する：
ホルムアルデヒドによる(S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(D')：
の還元的アルキル化により、(E')が調製される、態様25～27のいずれか1つの方法。
態様２９は、以下を提供する：
イミン中間体を形成するために、(R)-1-(4-メトキシフェニル)エタン-1-アミン:
と、8,9-ジフルオロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1,6(4H,5H)-ジオン(C):
とを反応させること、および(D')を形成するために、イミン中間体を還元剤で処理することにより、(D')が調製される、態様28の方法。
態様３０は、以下を提供する：
イミンを形成するために、(C)と(R)-1-(4-メトキシフェニル)エタン-1-アミンとを、チタン(IV)アルコキシドの存在下で反応させる、態様29の方法。
態様３１は、以下を提供する：
還元剤が水素化ホウ素を含む、態様29～30のいずれか1つの方法。
態様３２は、以下を提供する：
8,9-ジフルオロピラノ[3,4-c]イソクロメン-1,6(2H,4H)-ジオン(B):
とアンモニウム塩とを反応させることにより、(C)が調製される、態様21～24および29～31のいずれか1つの方法。
態様３３は、以下を提供する：
アンモニウム塩が水酸化アンモニウムを含む、態様32の方法。
態様３４は、以下を提供する：
水酸化アンモニウムが水溶液を含む、態様33の方法。
態様３５は、以下を提供する：
(B)とアンモニウム塩との反応が約50℃の温度で起こる、態様32～34のいずれか1つの方法。
態様３６は、以下を提供する：
ケト酸中間体を形成するために、2-ブロモ-4,5-ジフルオロ安息香酸(A):
と3,5-ピランジオンとを反応させること、および(B)を形成するために、ケト酸中間体を酸で処理することにより、(B)が調製される、態様32～35のいずれか1つの方法。
態様３７は、以下を提供する：
(A)と3,5-ピランジオンとを、ルイス酸の存在下で反応させる、態様36の方法。
態様３８は、以下を提供する：
ルイス酸が銅(I)塩を含む、態様37の方法。
態様３９は、以下を提供する：
(A)と3,5-ピランジオンとを、L-プロリンの存在下で反応させる、態様36～38のいずれか1つの方法。
態様４０は、以下を提供する：
(A)と3,5-ピランジオンとを、塩基の存在下で反応させる、態様36～39のいずれか1つの方法。
態様４１は、以下を提供する：
塩基がアルカリ炭酸塩を含む、態様40の方法。
態様４２は、以下を提供する：
ケト酸中間体を酸で処理することが、ケト酸中間体をpH約2に酸性化することを含む、態様36～41のいずれか1つの方法。
態様４３は、以下を提供する：
(A)と3,5-ピランジオンとの反応が約70℃の温度で起こる、態様36～42のいずれか1つの方法。
態様４４は、以下を提供する：
(A)と3,5-ピランジオンとを、約1:1.2のモル比で反応させる、態様36～43のいずれか1つの方法。
以下の例示的態様が示されるが、その付番は重要度のレベルを示すものと解釈されるべきではない。
態様１は、以下を提供する：
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(X):
(X)を含む第1の反応系を生成するために、(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(F):
態様２は、以下を提供する：
(F)と(H)との反応が塩基の存在下で行われる、態様1の方法。
態様３は、以下を提供する：
塩基がK2CO3を含む、態様2の方法。
態様４は、以下を提供する：
(F)と(H)とを、THFおよびH2Oのうち少なくとも1つを含む溶媒中で反応させる、態様1～3のいずれか1つの方法。
態様５は、以下を提供する：
(X)の精製が、二相系を生成するために前記第1の反応系に少なくとも1つの有機溶媒を加えることを含む、態様1～4のいずれか1つの方法。
態様６は、以下を提供する：
有機溶媒が酢酸エチルを含む、態様5の方法。
態様７は、以下を提供する：
(X)の精製が、水相および有機相を得るために二相系を分離することをさらに含む、態様5～6いずれか1つの方法。
態様８は、以下を提供する：
(X)の精製が、第1の溶液を生成するために有機相の少なくとも一部分をエタノールと交換することをさらに含む、態様7の方法。
態様９は、以下を提供する：
(X)の精製が、第2の溶液を得るために第1の溶液に水を加えることをさらに含む、態様8の方法。
態様１０は、以下を提供する：
(X)の精製が、固体(X)を得るために第2の溶液を加熱および冷却することをさらに含む、態様9の方法。
態様１１は、以下を提供する：
(H)が、5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(G)と塩素化剤とを反応させることにより調製される、態様1～10のいずれか1つの方法。
態様１２は、以下を提供する：
塩素化剤が(COCl)2およびSOCl2からなる群より選択される、態様11の方法。
態様１３は、以下を提供する：
(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチル((R)-1-フェニルエチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(E)：
態様１４は、以下を提供する：
水素化触媒がパラジウム炭素(Pd/C)を含む、態様13の方法。
態様１５は、以下を提供する：
酸がトリフルオロ酢酸(TFA)を含む、態様13～14のいずれか1つの方法。
態様１６は、以下を提供する：
(E)と水素ガスとを、メタノールを含む溶媒中で反応させる、態様13～15のいずれか1つの方法。
態様１７は、以下を提供する：
(F)の精製が、メタノールの少なくとも一部分を2-メチルテトラヒドロフランと交換し、それにより第1の溶液を生成することを含む、態様13～16のいずれか1つの方法。
態様１８は、以下を提供する：
第1の溶液の少なくとも部分的な濃縮により固体(F)が得られる、態様17の方法。
態様１９は、以下を提供する：
ホルムアルデヒドによる(S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-フェニルエチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(D)：
態様２０は、以下を提供する：
(D)の還元的アルキル化が、2-メチルテトラヒドロフランを含む溶媒中で行われる、態様19の方法。
態様２１は、以下を提供する：
イミン中間体を形成するために、(R)-1-フェニルエタン-1-アミン:
態様２２は、以下を提供する：
イミン中間体を形成するために、(C)と(R)-1-フェニルエタン-1-アミンとを、チタン(IV)アルコキシドの存在下で反応させる、態様21の方法。
態様２３は、以下を提供する：
チタン(IV)アルコキシドがTi(OEt)4を含む、態様22の方法。
態様２４は、以下を提供する：
還元剤が水素化ホウ素を含む、態様21～23のいずれか1つの方法。
態様２５は、以下を提供する：
(S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(E')：
態様２６は、以下を提供する：
酸がトリフルオロ酢酸(TFA)を含む、態様25の方法。
態様２７は、以下を提供する：
(E')と酸とを、トリアルキルシランの存在下で反応させる、態様25～26のいずれか1つの方法。
態様２８は、以下を提供する：
ホルムアルデヒドによる(S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(D')：
態様２９は、以下を提供する：
イミン中間体を形成するために、(R)-1-(4-メトキシフェニル)エタン-1-アミン:
態様３０は、以下を提供する：
イミンを形成するために、(C)と(R)-1-(4-メトキシフェニル)エタン-1-アミンとを、チタン(IV)アルコキシドの存在下で反応させる、態様29の方法。
態様３１は、以下を提供する：
還元剤が水素化ホウ素を含む、態様29～30のいずれか1つの方法。
態様３２は、以下を提供する：
8,9-ジフルオロピラノ[3,4-c]イソクロメン-1,6(2H,4H)-ジオン(B):
態様３３は、以下を提供する：
アンモニウム塩が水酸化アンモニウムを含む、態様32の方法。
態様３４は、以下を提供する：
水酸化アンモニウムが水溶液を含む、態様33の方法。
態様３５は、以下を提供する：
(B)とアンモニウム塩との反応が約50℃の温度で起こる、態様32～34のいずれか1つの方法。
態様３６は、以下を提供する：
ケト酸中間体を形成するために、2-ブロモ-4,5-ジフルオロ安息香酸(A):
態様３７は、以下を提供する：
(A)と3,5-ピランジオンとを、ルイス酸の存在下で反応させる、態様36の方法。
態様３８は、以下を提供する：
ルイス酸が銅(I)塩を含む、態様37の方法。
態様３９は、以下を提供する：
(A)と3,5-ピランジオンとを、L-プロリンの存在下で反応させる、態様36～38のいずれか1つの方法。
態様４０は、以下を提供する：
(A)と3,5-ピランジオンとを、塩基の存在下で反応させる、態様36～39のいずれか1つの方法。
態様４１は、以下を提供する：
塩基がアルカリ炭酸塩を含む、態様40の方法。
態様４２は、以下を提供する：
ケト酸中間体を酸で処理することが、ケト酸中間体をpH約2に酸性化することを含む、態様36～41のいずれか1つの方法。
態様４３は、以下を提供する：
(A)と3,5-ピランジオンとの反応が約70℃の温度で起こる、態様36～42のいずれか1つの方法。
態様４４は、以下を提供する：
(A)と3,5-ピランジオンとを、約1:1.2のモル比で反応させる、態様36～43のいずれか1つの方法。
【0200】
本明細書において引用されるあらゆる特許、特許出願、および刊行物の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。特定の態様を参照して本開示を開示してきたが、当業者が、本開示の真意および範囲を逸脱することなく、本開示の他の態様および変形を考案することができることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのその態様および同等の変形を含むものと解釈されるように意図されている。
【国際調査報告】