特表 2024-525954 二置換１，２，４－トリアジン化合物の塩を含む可溶性薬学的組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-12

(54)【発明の名称】二置換１，２，４－トリアジン化合物の塩を含む可溶性薬学的組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/53 20060101AFI20240705BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240705BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240705BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20240705BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20240705BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20240705BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20240705BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20240705BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240705BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240705BHJP

【ＦＩ】

A61K31/53

A61K47/38

A61K47/26

A61K47/32

A61K47/34

A61K47/36

A61K47/04

A61K47/14

A61K47/12

A61K9/20

A61P9/12

A61P43/00 111

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024504002

(86)(22)【出願日】2022-07-20

(85)【翻訳文提出日】2024-03-13

(86)【国際出願番号】 IB2022056709

(87)【国際公開番号】W WO2023002407

(87)【国際公開日】2023-01-26

(31)【優先権主張番号】63/223,711

(32)【優先日】2021-07-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523147200

【氏名又は名称】ミネラリス・セラピューティクス・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｍｉｎｅｒａｌｙｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ．

(71)【出願人】

【識別番号】000002956

【氏名又は名称】田辺三菱製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(74)【代理人】

【識別番号】100176474

【弁理士】

【氏名又は名称】秋山 信彦

(72)【発明者】

【氏名】マッキーン，ロバート

(72)【発明者】

【氏名】オオハシ ヨシノリ

(72)【発明者】

【氏名】尾▲崎▼ 文則

(72)【発明者】

【氏名】オオシマ ヒロキ

(72)【発明者】

【氏名】ナガタ ヒロオミ

(72)【発明者】

【氏名】ティバート，ロック

(72)【発明者】

【氏名】バダス，エリザベス

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076AA44

4C076BB01

4C076CC11

4C076DD28

4C076DD41

4C076DD41A

4C076DD46

4C076EE06H

4C076EE16

4C076EE27

4C076EE31

4C076EE32

4C076EE32H

4C076EE38

4C076FF33

4C076FF36

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC64

4C086GA13

4C086GA15

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA02

4C086NA03

4C086NA05

4C086ZA42

4C086ZC20

(57)【要約】

式（Ｉ）を有する化合物の塩と、１つ以上の賦形剤と、を含む、薬学的組成物であって、薬学的組成物が、化合物の塩の不均化を誘発することを回避する、薬学的組成物、を開示する。

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式：

【化1】

を有する化合物の塩と、１つ以上の賦形剤と、を含む、薬学的組成物であって、前記薬学的組成物が、前記化合物の前記塩の不均化を誘発することを回避する、薬学的組成物。

【請求項2】

式：

【化2】

を有する化合物の塩と、１つ以上の賦形剤と、を含む、薬学的組成物であって、前記薬学的組成物が、３７℃の水の溶解媒体中５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２ Ｐａｄｄｌｅ方法を使用する前記薬学的組成物のインビトロ溶解性試験において、前記化合物の７０％超が１５分以内に溶解するような溶解性プロファイルを有する、薬学的組成物。

【請求項3】

前記塩が、アニオン塩、又は好ましくはハロゲンアニオン塩、又はより好ましくはＨＢｒ塩である、請求項１又は２に記載の薬学的組成物。

【請求項4】

前記薬学的組成物が、リン酸二カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウム、カルメロースカルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、及び無水リン酸水素カルシウムのうちのいずれも含まない、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項5】

前記薬学的組成物が、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はナトリウム塩を含まない、請求項１～４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項6】

前記薬学的組成物が、カルシウム、マグネシウム、又はナトリウムを含まない、請求項１～５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項7】

前記薬学的組成物が、金属塩を含まない、請求項１～６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項8】

前記化合物の前記塩が、結晶質形態にある、請求項１～７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項9】

前記化合物の前記塩が、非晶質形態にある、請求項１～７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項10】

前記薬学的組成物が、微晶質セルロース、ラクトース、マンニトール、ポリビニルピロリドン、コロイド状二酸化シリコーン、アルファ化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、ジベヘン酸グリセリル、及びステアリン酸からなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項11】

前記薬学的組成物が、微晶質セルロース１０２、マンニトール４００ＤＣ、アルファ化デンプン、及びジベヘン酸グリセリルを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項12】

約０．５ミリグラム～約５００ミリグラムの前記化合物、又は好ましくは約５ミリグラム～約１５０ミリグラムの前記化合物を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項13】

前記薬学的組成物が、
ａ）約３０重量％～約６０若しくは９９重量％のラクトース、マンニトール、又はそれらの組み合わせと、
ｂ）約２５重量％～約５０又は９９重量％の微晶質セルロースと、
ｃ）約１重量％～約１０重量％のポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、又はそれらの組み合わせと、
ｄ）約１重量％～約１０重量％のタルク、ジベヘン酸グリセリル、コロイド状二酸化シリコーン、又はそれらの２つ以上の組み合わせと、を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項14】

前記化合物が、カルシウム塩、ナトリウム塩、又はマグネシウム塩を含む等価な薬学的組成物中の同じ化合物よりも水溶性である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項15】

前記薬学的組成物が、３７℃の水の溶解媒体中５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２ Ｐａｄｄｌｅ方法を使用する前記薬学的組成物のインビトロ溶解性試験において、前記化合物の７０％超が１５分以内に溶解するような溶解性プロファイルを有する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項16】

前記薬学的組成物が、２５℃及び６０％の相対湿度で６か月間閉鎖容器内に保管された場合、１０％超の不均化を回避するか、好ましくは、前記薬学的組成物が、２５℃及び６０％の相対湿度で６か月間閉鎖容器内に保管された場合、５％超の不均化を回避するか、又はより好ましくは、前記薬学的組成物が、２５℃及び６０％の相対湿度で６か月間閉鎖容器内に保管された場合、２５℃及び６０％の相対湿度で６か月間閉鎖容器内に保管された場合、１％超の前記塩の不均化を回避する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項17】

２５℃及び６０％の相対湿度で６か月間密閉容器内に保管された後、前記薬学的組成物が、３７℃の水の溶解媒体中５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２ Ｐａｄｄｌｅ方法を使用する前記薬学的組成物のインビトロ溶解性試験において、前記化合物の７０％超が１５分以内に溶解するような溶解性プロファイルを有する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項18】

前記薬学的組成物が、約５ミリグラム～約２０ミリグラムの前記化合物、好ましくは約１０ミリグラム～約１５ミリグラムの前記化合物、又はより好ましくは約１２．５ミリグラムの前記化合物を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項19】

前記薬学的組成物が、
ａ）約１重量％～約８重量％の化合物と、
ｂ）約５０重量％～約６０重量％のラクトース、マンニトール、又はそれらの組み合わせと、
ｃ）約２５重量％～約４０重量％の微晶質セルロースと、
ｄ）約１重量％～約１０重量％のポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、又はそれらの組み合わせと、
ｅ）約１重量％～約１０重量％のタルク、ジベヘン酸グリセリル、コロイド状二酸化シリコーン、又はそれらの２つ以上の組み合わせと、を含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。

【請求項20】

前記薬学的組成物が、３重量％～８重量％のステアリン酸、好ましくは約５重量％のステアリン酸を含む、請求項１９に記載の薬学的組成物。

【請求項21】

前記薬学的組成物が、約１５ミリグラム～約３５ミリグラムの前記化合物、好ましくは約２０ミリグラム～約３０ミリグラムの前記化合物、又はより好ましくは約２５ミリグラムの前記化合物を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項22】

前記薬学的組成物が、
ａ）約５重量％～約１５重量％の前記化合物と、
ｂ）約３０重量％～約５０重量％のマンニトールと、
ｃ）約３０重量％～約５０重量％の微晶質セルロースと、
ｄ）約１重量％～約１０重量％のアルファ化デンプンと、
ｅ）約１重量％～約５重量％のジベヘン酸グリセリル、コロイド状二酸化シリコーン、又はそれらの組み合わせと、を含む、請求項２１に記載の薬学的組成物。

【請求項23】

前記薬学的組成物が、３重量％～８重量％のステアリン酸、好ましくは約５重量％のステアリン酸を含む、請求項２２に記載の薬学的組成物。

【請求項24】

前記薬学的組成物が、約８０ミリグラム～約１２０グラムの前記化合物、好ましくは約９５ミリグラム～約１０５ミリグラムの前記化合物、又はより好ましくは約１００ミリグラムの前記化合物を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項25】

前記薬学的組成物が、
ａ）約３０重量％～約４０重量％の前記化合物と、
ｂ）約２０重量％～約３０重量％のマンニトールと、
ｃ）約２０重量％～約４０重量％の微晶質セルロースと、
ｄ）約１重量％～約１０重量％のアルファ化デンプンと、
ｅ）約１重量％～約５重量％のジベヘン酸グリセリル、コロイド状二酸化シリコーン、又はそれらの組み合わせと、を含む、請求項２４に記載の薬学的組成物。

【請求項26】

前記薬学的組成物が、３重量％～８重量％のステアリン酸、好ましくは約５重量％のステアリン酸を含む、請求項２５に記載の薬学的組成物。

【請求項27】

前記薬学的組成物が、錠剤である、請求項１～２６２５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項28】

前記錠剤が、コーティングを含む、請求項２７に記載の薬学的組成物。

【請求項29】

前記コーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、又はそれらの組み合わせを含む、請求項２８に記載の薬学的組成物。

【請求項30】

式：

【化3】

を有する化合物の塩と、１つ以上の賦形剤と、を含む、薬学的組成物を作製するための製造方法であって、前記薬学的組成物が、前記化合物の前記塩の不均化を誘発することを回避し、及び／又は前記薬学的組成物が、３７℃の水の溶解媒体中５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２ Ｐａｄｄｌｅ方法を使用する前記薬学的組成物のインビトロ溶解性試験において、前記化合物の７０％超が１５分以内に溶解するような溶解性プロファイルを有し、
ａ）式：

【化4】

を有する化合物の塩を得ることと、ｂ）前記塩を１つ以上の賦形剤と混合して、それによって前記薬学的組成物を生成することと、を含む、製造方法。

【請求項31】

前記塩が、アニオン塩、又は好ましくはハロゲンアニオン塩、又はより好ましくはＨＢｒ塩である、請求項３０に記載の製造方法。

【請求項32】

ステップｂ）が、
ｉ）前記塩を１つ以上の賦形剤とブレンドすることと、
ｉｉ）ステップｉ）の前記生成物のローラ圧縮と、
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の前記生成物を粉砕することと、を含む、請求項３０又は３１に記載の製造方法。

【請求項33】

ステップｉ）の前記１つ以上の賦形剤が、ステアリン酸、より好ましくは約５重量％のステアリン酸を含む、請求項３２に記載の製造方法。

【請求項34】

ステップｂ）が、ステップｉｉｉ）の前記生成物を１つ以上の追加の賦形剤とブレンドするステップを更に含み、好ましくは、前記１つ以上の追加の賦形剤が、ステアリン酸を含む、請求項３２又は３３に記載の製造方法。

【請求項35】

前記薬学的組成物を錠剤化して、錠剤コアを生成することを更に含む、請求項３０～３４のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項36】

前記錠剤コアをフィルムコーティングすることを更に含む、請求項３５に記載の製造方法。

【請求項37】

前記１つ以上の賦形剤が、リン酸二カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウム、カルメロースカルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、及び無水リン酸水素カルシウムのうちのいずれも含まない、請求項３０～３６のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項38】

前記１つ以上の賦形剤が、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はナトリウム塩を含まない、請求項３０～３７のいずれか一項に記載の製造方法、

【請求項39】

前記１つ以上の賦形剤が、カルシウム、マグネシウム、又はナトリウムを含まない、請求項３０～３８のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項40】

前記１つ以上の賦形剤が、金属塩を含まない、請求項３０～３９のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項41】

前記化合物の前記塩が、結晶質形態にある、請求項３０～４０のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項42】

前記化合物の前記塩が、非晶質形態にある、請求項３０～４０のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項43】

前記１つ以上の賦形剤が、微晶質セルロース、ラクトース、マンニトール、ポリビニルピロリドン、コロイド状二酸化シリコーン、アルファ化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、ジベヘン酸グリセリル、及びステアリン酸からなる群から選択される、請求項３０～４２のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項44】

前記１つ以上の賦形剤が、微晶質セルロース１０２、マンニトール４００ＤＣ、アルファ化デンプン、及びジベヘン酸グリセリルを含む、請求項３０～４３のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項45】

前記薬学的組成物が、
ａ）約３０重量％～約６０重量％のラクトース、マンニトール、又はそれらの組み合わせと、
ｂ）約２５重量％～約５０重量％の微晶質セルロースと、
ｃ）約１重量％～約１０重量％のポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、又はそれらの組み合わせと、
ｄ）約１重量％～約１０重量％のタルク、ジベヘン酸グリセリル、コロイド状二酸化シリコーン、又はそれらの２つ以上の組み合わせと、を含む、請求項３０～４４のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項46】

前記薬学的組成物が、以下の特徴：
ａ）２０重量％～３０重量％の微晶質セルロース、
ｂ）２０重量％～３０重量％のＤ－マンニトール、及び
ｃ）３重量％～８重量％のステアリン酸、好ましくは約５重量％のステアリン酸のうちの１つ以上又は全てを含む、請求項３０～４４のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項47】

高血圧の対象において高血圧を治療する及び／又は血圧を低減するための方法であって、請求項１～２９のいずれか一項に記載の組成物を前記高血圧の対象に投与することを含む、方法。

【請求項48】

対象においてＣＹＰ１１β２ベータヒドロキシラーゼを阻害するための方法であって、請求項１～２９のいずれか一項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項49】

高血圧の対象において高血圧を治療する及び／又は血圧を低減するのに使用するための、請求項１～２９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項50】

対象においてＣＹＰ１１β２ベータヒドロキシラーゼを阻害するのに使用するための、請求項１～２９のいずれか一項に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、その全容が参照により本明細書に組み込まれる、２０２１年７月２０日出願の米国仮特許出願第６３／２２３，７１１号の優先権を主張する。

【0002】

本出願全体を通じて、括弧内で参照されるものを含む、様々な刊行物が参照される。本出願全体で言及される全ての刊行物の開示は、本発明が属する技術及び本発明で用いられ得る当該技術分野における特徴の追加の説明を提供するために、参照により本出願に組み込まれる。

【0003】

本発明は、とりわけ、薬学的組成物、及びそのような薬学的組成物を生成するための製造方法を対象とする。

【背景技術】

【0004】

その開示全体は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第１０，０２９，９９３号及び米国特許第１０，３２９，２６３号は、ＣＹＰ１１β２ベータヒドロキシラーゼ阻害剤について説明している。ヒト対象へのそのような阻害剤の投与を容易にするために、良好な経口吸収特徴を有する製剤が必要とされる。

【発明の概要】

【0005】

本明細書で提供されるのは、式：

【化1】

を有する化合物の塩と、１つ以上の賦形剤と、を含む、薬学的組成物であって、薬学的組成物が、化合物の塩の不均化を誘発することを回避する、薬学的組成物である。

【0006】

本明細書で提供されるのは、式：

【化2】

を有する化合物の塩と、１つ以上の賦形剤と、を含む、薬学的組成物であって、薬学的組成物が、３７℃の水の溶解媒体中５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２ Ｐａｄｄｌｅ方法を使用する薬学的組成物のインビトロ溶解性試験において、化合物の７０％超が１５分以内に溶解するような溶解性プロファイルを有する、薬学的組成物である。

【0007】

本開示のこれら及び他の実施形態及び態様は、本明細書に詳細に提供される。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】金属塩（クロスカルメロースＮａ）と共に３日間保管後の、ＭＬＳ－１０１から検出された粉末Ｘ線回折ピーク（保管条件：６０℃／７５％ＲＨ）。

【図2】ＡＰＩの溶解性試験（左）及びＡＰＩのＸ線回折（右）。

【図3】様々な条件下での１０％ＡＰＩカプセルの溶解性試験の結果。

【図4】２５℃で閉鎖し、４０℃／７５％ＲＨの開放容器及び閉鎖容器内で保管後の、錠剤製剤の溶解性試験の結果。

【図5】ＤＣロット１の最終ブレンド及びコーティングされていない錠剤のＸＲＰＤ回折図。

【図6】ＤＣロット４の最終ブレンド及びコーティングされていない錠剤のＸＲＰＤ回折図。

【図7】ＤＣロット５の最終ブレンド及びコーティングされていない錠剤のＸＲＰＤ回折図。

【図8】ロット６のＨＳＷＧ製造方法の様々なステップのＸＲＰＤ回折図。

【図9】ロット１１の最終ブレンド、コーティングされていない錠剤、及びフィルムコーティングされた錠剤のＸＲＰＤ回折図。

【図10】ロット１３の最終ブレンド、コーティングされていない錠剤、及びフィルムコーティングされた錠剤のＸＲＰＤ回折図。

【図11】ロット１５の最終ブレンド、コーティングされていない錠剤、及びフィルムコーティングされた錠剤のＸＲＰＤ回折図。

【図12】ロット１７の最終ブレンド、コーティングされていない錠剤（トライアル＃１及び＃２）、及びフィルムコーティングされた錠剤（トライアル＃２）のＸＲＰＤ回折図。

【図13】ロット１８の最終ブレンド、コーティングされていない錠剤（トライアル＃１、＃２、及び＃３）、及びフィルムコーティングされた錠剤（トライアル＃２）のＸＲＰＤ回折図。

【図14】プロトタイプ製剤の分析データの概要。

【図15】０．１ＨＣｌ中での１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、及び１００ｍｇの錠剤プロトタイプの溶解性プロファイル。

【図16】プロトタイプ製剤の分析データの概要。

【図17】水中での１２．５ｍｇ錠剤プロトタイプの溶解性プロファイル。

【図18】０．１ＮのＨＣｌ中での１２．５ｍｇの錠剤プロトタイプの溶解性プロファイル。

【発明を実施するための形態】

【0009】

薬学的組成物
本明細書で提供されるのは、式：

【化3】

を有する化合物の塩と、１つ以上の賦形剤と、を含む、薬学的組成物であって、薬学的組成物が、化合物の塩の不均化を誘発することを回避する、薬学的組成物である。

【0010】

また本明細書で提供されるのは、式：

【化4】

を有する化合物の塩と、１つ以上の賦形剤と、を含む、薬学的組成物であって、薬学的組成物が、３７℃の水の溶解媒体中５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２ Ｐａｄｄｌｅ方法を使用する薬学的組成物のインビトロ溶解性試験において、化合物の７０％超、７５％超、８０％超、又は８５％超が１５分以内に溶解するような溶解性プロファイルを有する、薬学的組成物である。実施形態では、薬学的組成物は、３７℃の水の溶解媒体中５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２ Ｐａｄｄｌｅ方法を使用する薬学的組成物のインビトロ溶解性試験において、化合物の７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、又は９５％超が３０分以内に溶解するような溶解性プロファイルを有する。

【0011】

実施形態では、塩は、アニオン塩である。実施形態では、塩は、ハロゲンアニオン塩である。実施形態では、塩は、ＨＢｒ塩である。実施形態では、塩は、ＨＢｒ塩以外の塩である。実施形態では、塩は、ＨＢｒ塩以外のハロゲンアニオン塩である。

【0012】

実施形態では、薬学的組成物は、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちのいずれも含まない。実施形態では、薬学的組成物は、リン酸二カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムのうちのいずれも含まない。実施形態では、薬学的組成物は、リン酸二カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、カルメロースカルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、及び無水リン酸水素カルシウム（ｄｉｂａｓｉｃ ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）のうちのいずれも含まない。実施形態では、薬学的組成物は、マグネシウム塩又はナトリウム塩を含まない。実施形態では、薬学的組成物は、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はナトリウム塩を含まない。実施形態では、薬学的組成物は、マグネシウム又はナトリウムを含まない。実施形態では、薬学的組成物は、カルシウム、マグネシウム、又はナトリウムを含まない。実施形態では、薬学的組成物は、金属塩を含まない。

【0013】

塩がＨＢｒ塩である実施形態では、薬学的組成物は、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちのいずれも含まない。塩がＨＢｒ塩である実施形態では、薬学的組成物は、リン酸二カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムのうちのいずれも含まない。塩がＨＢｒ塩である実施形態では、薬学的組成物は、リン酸二カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、カルメロースカルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、及び無水リン酸水素カルシウムのうちのいずれも含まない。塩がＨＢｒ塩である実施形態では、薬学的組成物は、マグネシウム塩又はナトリウム塩を含まない。塩がＨＢｒ塩である実施形態では、薬学的組成物は、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はナトリウム塩を含まない。塩がＨＢｒ塩である実施形態では、薬学的組成物は、マグネシウム又はナトリウムを含まない。塩がＨＢｒ塩である実施形態では、薬学的組成物は、カルシウム、マグネシウム、又はナトリウムを含まない。塩がＨＢｒ塩である実施形態では、薬学的組成物は、金属塩を含まない。

【0014】

塩がＨＢｒ塩以外の塩である一実施形態では、薬学的組成物は、金属塩を含み得、カルシウム、マグネシウム、又はナトリウムを含み得、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はナトリウム塩を含み得、リン酸二カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウム、カルメロースカルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、及び無水リン酸水素カルシウムを含み得る。塩がＨＢｒ塩以外である代替的な実施形態では、薬学的組成物は、リン酸二カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウム、カルメロースカルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、及び無水リン酸水素カルシウムのうちのいずれも含まず、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はナトリウム塩を含まず、カルシウム、マグネシウム、又はナトリウムを含まず、又は金属塩を含まない。

【0015】

実施形態では、化合物の塩は、固体形態にある。実施形態では、化合物の塩は、結晶質形態にある。実施形態では、化合物の塩は、非晶質形態にある。実施形態では、薬学的組成物は、結晶質及び非晶質形態の化合物の塩の混合物を含む。

【0016】

実施形態では、薬学的組成物は、微晶質セルロース、ラクトース、マンニトール、ポリビニルピロリドン、コロイド状二酸化シリコーン、アルファ化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、ジベヘン酸グリセリル、及びステアリン酸からなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。

【0017】

実施形態では、薬学的組成物は、微晶質セルロース１０２、マンニトール４００ＤＣ、アルファ化デンプン、及びジベヘン酸グリセリルを含む。

【0018】

実施形態では、組成物は、約０．５ミリグラム～約５００ミリグラムの化合物を含む。実施形態では、薬学的組成物は、約５ミリグラム～約１５０ミリグラムの化合物を含む。実施形態では、組成物は、約１２．５ミリグラム～約１００ミリグラムの化合物を含む。実施形態では、薬学的組成物は、１２．５ミリグラム、約２５ミリグラム、約５０ミリグラム、又は約１００ミリグラムの化合物を含む。

【0019】

実施形態では、薬学的組成物は、
ａ）約３０重量％～約６０重量％のラクトース、マンニトール、又はそれらの組み合わせと、
ｂ）約２５重量％～約５０重量％の微晶質セルロースと、
ｃ）約１重量％～約１０重量％のポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、又はそれらの組み合わせと、
ｄ）約１重量％～約１０重量％のタルク、ジベヘン酸グリセリル、コロイド状二酸化シリコーン、又はそれらの２つ以上の組み合わせと、を含む。

【0020】

薬学的組成物の実施形態では、化合物は、カルシウム塩、ナトリウム塩、又はマグネシウム塩を含む等価な薬学的組成物中の同じ化合物よりも水溶性である。薬学的組成物の実施形態では、化合物は、ナトリウム塩又はマグネシウム塩を含む等価な薬学的組成物中の同じ化合物よりも水溶性である。薬学的組成物の実施形態では、薬学的組成物は、３７℃の水の溶解媒体中５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２ Ｐａｄｄｌｅ方法を使用する薬学的組成物のインビトロ溶解性試験において、化合物の７０％超、７５％超、８０％超、又は７０％超が１５分以内に溶解するような溶解性プロファイルを有する。実施形態では、薬学的組成物は、３７℃の水の溶解媒体中５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２ Ｐａｄｄｌｅ方法を使用する薬学的組成物のインビトロ溶解性試験において、化合物の７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、又は９５％超が３０分以内に溶解するような溶解性プロファイルを有する。

【0021】

実施形態では、薬学的組成物は、
ａ）２５℃＋／－２℃及び６０％の相対湿度（ＲＨ）＋／－５％ＲＨで６若しくは１２か月間保管した場合、
ｂ）３０℃＋／－２℃及び６５％ＲＨ＋／－５％ＲＨで６若しくは１２か月間保管した場合、
ｃ）３０℃＋／－２℃及び７５％ＲＨ＋／－５％ＲＨで６若しくは１２か月間保管した場合、並びに／又は
ｄ）４０℃＋／－２℃及び７５％ＲＨ＋／－５％ＲＨで６か月間保管した場合、塩の１％超の不均化を回避する。

【0022】

実施形態では、薬学的組成物は、
ａ）２５℃＋／－２℃及び６０％の相対湿度（ＲＨ）＋／－５％ＲＨで６若しくは１２か月間保管した場合、
ｂ）３０℃＋／－２℃及び６５％ＲＨ＋／－５％ＲＨで６若しくは１２か月間保管した場合、
ｃ）３０℃＋／－２℃及び７５％ＲＨ＋／－５％ＲＨで６若しくは１２か月間保管した場合、並びに／又は
ｄ）４０℃＋／－２℃及び７５％ＲＨ＋／－５％ＲＨで６か月間保管した場合、塩の５％超の不均化を回避する。

【0023】

実施形態では、薬学的組成物は、
ａ）２５℃＋／－２℃及び６０％の相対湿度（ＲＨ）＋／－５％ＲＨで６若しくは１２か月間保管した場合、
ｂ）３０℃＋／－２℃及び６５％ＲＨ＋／－５％ＲＨで６若しくは１２か月間保管した場合、
ｃ）３０℃＋／－２℃及び７５％ＲＨ＋／－５％ＲＨで６若しくは１２か月間保管した場合、並びに／又は
ｄ）４０℃＋／－２℃及び７５％ＲＨ＋／－５％ＲＨで６か月間保管した場合、塩の１０％超の不均化を回避する。

【0024】

実施形態では、前述の保管条件は、閉鎖容器内である。実施形態では、前述の保管条件は、開放容器内である。

【0025】

実施形態では、前述の条件下のうちのいずれかでの保管後、薬学的組成物は、３７℃の水の溶解媒体中５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２ Ｐａｄｄｌｅ方法を使用する薬学的組成物のインビトロ溶解性試験において、化合物の７０％超、７５％超、８０％超、又は８５％超が１５分以内に溶解するような溶解性プロファイルを有する。実施形態では、前述の条件下のうちのいずれかでの保管後、薬学的組成物は、３７℃の水の溶解媒体中５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２ Ｐａｄｄｌｅ方法を使用する薬学的組成物のインビトロ溶解性試験において、化合物の７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、又は９５％超が３０分以内に溶解するような溶解性プロファイルを有する。

【0026】

実施形態では、薬学的組成物は、約５ミリグラム～約２０ミリグラムの化合物、好ましくは約１０ミリグラム～約１５ミリグラムの化合物、又はより好ましくは約１２．５ミリグラムの化合物を含む。実施形態では、薬学的組成物は、
ａ）約１重量％～約８重量％の化合物と、
ｂ）約５０重量％～約６０重量％のラクトース、マンニトール、又はそれらの組み合わせと、
ｃ）約２５重量％～約４０重量％の微晶質セルロースと、
ｄ）約１重量％～約１０重量％のポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、又はそれらの組み合わせと、
ｅ）約１重量％～約１０重量％のタルク、ジベヘン酸グリセリル、コロイド状二酸化シリコーン、又はそれらの２つ以上の組み合わせと、を含む。

【0027】

実施形態では、薬学的組成物は、約１５ミリグラム～約３５ミリグラムの化合物、好ましくは約２０ミリグラム～約３０ミリグラムの化合物、又はより好ましくは約２５ミリグラムの化合物を含む。実施形態では、薬学的組成物は、
ａ）約５重量％～約１５重量％の化合物と、
ｂ）約３０重量％～約５０重量％のマンニトールと、
ｃ）約３０重量％～約５０重量％の微晶質セルロースと、
ｄ）約１重量％～約１０重量％のアルファ化デンプンと、
ｅ）約１重量％～約５重量％のジベヘン酸グリセリル、コロイド状二酸化シリコーン、又はそれらの組み合わせと、を含む。

【0028】

実施形態では、薬学的組成物は、約８０ミリグラム～約１２０グラムの化合物、好ましくは約９５ミリグラム～約１０５ミリグラムの化合物、又はより好ましくは約１００ミリグラムの化合物を含む。実施形態では、薬学的組成物は、
ａ）約３０重量％～約４０重量％の化合物と、
ｂ）約２０重量％～約３０重量％のマンニトールと、
ｃ）約２０重量％～約４０重量％の微晶質セルロースと、
ｄ）約１重量％～約１０重量％のアルファ化デンプンと、
ｅ）約１重量％～約５重量％のジベヘン酸グリセリル、コロイド状二酸化シリコーン、又はそれらの組み合わせと、を含む。

【0029】

上の薬学的組成物のうちのいずれかの実施形態では、薬学的組成物は、３重量％～８重量％のステアリン酸、好ましくは約５重量％のステアリン酸を含む。

【0030】

錠剤
実施形態では、薬学的組成物は、錠剤である。実施形態では、錠剤は、コーティングを含む。実施形態では、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、又はそれらの組み合わせを含む。

【0031】

薬学的組成物を生成するための製造方法
本明細書で提供されるのは、式：

【化5】

を有する化合物の塩と、１つ以上の賦形剤と、を含む、薬学的組成物を作製するための製造方法であって、薬学的組成物が、化合物の塩の不均化を誘発することを回避し、及び／又は薬学的組成物が、３７℃の水の溶解媒体中５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２ Ｐａｄｄｌｅ方法を使用する薬学的組成物のインビトロ溶解性試験において、化合物の７０％超、７５％超、８０％超、又は８５％超が１５分以内に溶解するような溶解性プロファイルを有し、
ａ）式：

【化6】

を有する化合物の塩を得ることと、ｂ）塩を１つ以上の賦形剤と混合して、それによって薬学的組成物を生成することと、を含む、製造方法である。

【0032】

一実施形態では、薬学的組成物は、３７℃の水の溶解媒体中５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２ Ｐａｄｄｌｅ方法を使用する薬学的組成物のインビトロ溶解性試験において、化合物の７０％超、７５％超、８０％超、又は８５％超が３０分以内に溶解するような溶解性プロファイルを有する。

【0033】

一実施形態では、塩は、アニオン塩である。一実施形態では、塩は、ハロゲンアニオン塩である。一実施形態では、塩は、ＨＢｒ塩である。

【0034】

上の製造方法の実施形態では、ステップｂ）は、
ｉ）塩を１つ以上の賦形剤とブレンドすることと、
ｉｉ）ステップｉ）の生成物のローラ圧縮と、
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の生成物を粉砕することと、を含む。

【0035】

実施形態では、ステップｉ）の１つ以上の賦形剤は、ステアリン酸、より好ましくは、約５重量％のステアリン酸を含む。実施形態では、ステップｂ）は、ステップｉｉｉ）の生成物を１つ以上の追加の賦形剤とブレンドするステップを更に含み、好ましくは、１つ以上の追加の賦形剤が、ステアリン酸を含む。

【0036】

一実施形態では、製造方法は、薬学的組成物を錠剤化して、錠剤コアを生成することを更に含む。一実施形態では、製造方法は、錠剤コアをフィルムコーティングすることを更に含む。

【0037】

製造方法の一実施形態では、１つ以上の賦形剤は、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちのいずれも含まない。製造方法の一実施形態では、１つ以上の賦形剤は、リン酸二カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムのうちのいずれも含まない。製造方法の一実施形態では、１つ以上の賦形剤は、リン酸二カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、カルメロースカルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、及び無水リン酸水素カルシウムのうちのいずれも含まない。製造方法の一実施形態では、１つ以上の賦形剤は、マグネシウム塩又はナトリウム塩を含まない。製造方法の一実施形態では、１つ以上の賦形剤は、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はナトリウム塩を含まない。製造方法の一実施形態では、１つ以上の賦形剤は、マグネシウム又はナトリウムを含まない。製造方法の一実施形態では、１つ以上の賦形剤は、カルシウム、マグネシウム、又はナトリウムを含まない。製造方法の一実施形態では、１つ以上の賦形剤は、金属塩を含まない。

【0038】

製造方法の一実施形態では、化合物の塩は、固体形態にある。実施形態では、化合物の塩は、結晶質形態にある。実施形態では、化合物の塩は、非晶質形態にある。製造方法の実施形態では、薬学的組成物は、結晶質及び非晶質形態の化合物の塩の混合物を含む。

【0039】

製造方法の一実施形態では、１つ以上の賦形剤は、微晶質セルロース、ラクトース、マンニトール、ポリビニルピロリドン、コロイド状二酸化シリコーン、アルファ化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、ジベヘン酸グリセリル、及びステアリン酸からなる群から選択される。

【0040】

製造方法の一実施形態では、１つ以上の賦形剤は、微晶質セルロース１０２、マンニトール４００ＤＣ、アルファ化デンプン、及びジベヘン酸グリセリルを含む。

【0041】

製造方法の一実施形態では、薬学的組成物は、
ａ）約３０重量％～約６０重量％のラクトース、マンニトール、又はそれらの組み合わせと、
ｂ）約２５重量％～約５０重量％の微晶質セルロースと、
ｃ）約１重量％～約１０重量％のポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、又はそれらの組み合わせと、
ｄ）約１重量％～約１０重量％のタルク、ジベヘン酸グリセリル、コロイド状二酸化シリコーン、又はそれらの２つ以上の組み合わせと、を含む。

【0042】

製造方法の実施形態では、薬学的組成物は、以下の特徴：
ａ）２０重量％～３０重量％の微晶質セルロース、
ｂ）２０重量％～３０重量％のＤ－マンニトール、及び
ｃ）３重量％～８重量％のステアリン酸、のうちの１つ以上又は全てを含む。

【0043】

使用のための方法及び組成物
また本明細書で提供されるのは、高血圧の対象において、高血圧を治療する及び／又は血圧を低減する方法であって、本明細書で説明される組成物のうちのいずれかを高血圧の対象に投与することを含む、方法である。

【0044】

また本明細書で提供されるのは、対象において、ＣＹＰ１１β２ベータヒドロキシラーゼを阻害する方法であって、本明細書で説明される組成物のうちのいずれかの組成物を対象に投与することを含む、方法である。

【0045】

また本明細書で提供されるのは、高血圧の対象において、高血圧を治療すること及び／又は血圧を低減することに使用するための、本明細書で説明される組成物のうちのいずれかである。

【0046】

また本明細書で提供されるのは、対象において、ＣＹＰ１１β２ベータヒドロキシラーゼを阻害することに使用するための、本明細書で説明される組成物のうちのいずれかである。

【0047】

定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び／又は科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で説明されるものと同様又は等価な方法及び材料は、本発明の実施形態の実施又は試験で使用することができるが、例示的な方法及び／又は材料は、以下に説明されている。矛盾する場合は、定義を含む特許明細書が優先されるであろう。加えて、材料、方法、及び実施例は、例示に過ぎず、必ずしも限定することを意図するものではない。

【0048】

考察において、別段の記載がない限り、本発明の実施形態の１つ又は複数の特徴の条件又は関係特徴を修飾する「実質的に」及び「約」などの形容詞は、条件又は特徴が、それが意図される用途の実施形態の動作について許容される許容範囲内に定義されることを意味すると理解される。別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲における「又は」という単語は、排他的な又はではなく包括的な「又は」であるとみなされ、それが結合する項目のうちの少なくとも１つ及び任意の組み合わせを示す。

【0049】

本明細書の上及び他の場所で使用される「ａ」及び「ａｎ」という用語は、列挙された構成要素のうちの「１つ以上」を指すことが理解されるべきである。別段の具体的な記載がない限り、単数形の使用が複数形を含むことが当業者には明らかであろう。したがって、「ａ」、「ａｎ」、及び「少なくとも１つ」という用語は、本出願において互換的に使用される。

【0050】

本教示の良好な理解を目的として、教示の範囲をいかなる方式においても限定することなく、別段の指示がない限り、本出願及び特許請求の範囲において使用される量、パーセンテージ、又は割合、及び他の数値を表す全ての数は、全ての場合に「約」という用語によって修飾されていると理解されるものである。したがって、別段相反する指示がない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメータは、得られるであろう所望の特性に応じて変動し得る近似値である。少なくとも、各数値パラメータは、報告された有効数字に照らして、及び通常の端数処理技法を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。

【0051】

本出願の明細書及び特許請求の範囲では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、及び「有する（ｈａｖｅ）」という動詞の各々及びそれらの活用形は、動詞の１つ又は複数の目的語が必ずしも動詞の１つ又は複数の対象の構成要素、要素、又は部分の完全な列挙ではないことを示すために使用される。本明細書で使用される他の用語は、当該技術分野におけるそれらの周知の意味によって定義されることを意味する。

【0052】

本明細書で使用される場合、「ＡＬＤＳＩ」及び「ＭＬＳ－１０１」は、式（Ａ）によって表される二置換１，２，４－トリアジン化合物の臭化水素化物（ＨＢｒ）塩を指す。

【化7】

【0053】

本発明の「ＡＬＤＳＩ」、「ＭＬＳ－１０１」、及び「化合物」の重量及び／又は強度は、ＨＢｒ塩の重量ではなく、ＨＢｒ塩中の遊離塩基の重量を指す。

【0054】

式（Ａ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば、それらの開示は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第１０，０２９，９９３号及び欧州公開第３５４９９３５号に説明される製造方法によって作製することができる。

【0055】

本発明は、ＭＬＳ－１０１が、金属塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、及びナトリウム塩を含有する薬学的賦形剤と組み合わせると、不均化を受けるという驚くべき発見に関する。したがって、本発明の各薬学的組成物は、ＭＬＳ－１０１の不均化を回避し、その水溶性を維持するために、金属塩を含有する賦形剤を「含まない」（特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はナトリウム塩を「含まない」）。当業者は、薬学的組成物が、そのような微量の金属塩を含有する場合、そのような微量が、許容される閾値制限を上回る不均化を引き起こさない場合、本発明の範囲内であることを理解するであろう。したがって、「含まない」という用語の使用は、許容される閾値制限を上回る不均化を引き起こさないように十分に低い量の金属塩を包含する。本明細書で使用される場合、１０％の不均化は、不均化の許容される閾値制限である。いくつかの実施形態では、不均化の下限閾値が好ましい場合がある。例えば、本発明の実施形態では、組成物は、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％超の不均化を回避する。

【0056】

本発明の薬学的組成物は、「治療有効量」又は「予防有効量」の本発明の化合物を含み得る。「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するために必要な投薬量及び期間の間の有効な量を指す。治療有効量の化合物は、疾患状態、年齢、性別、及び個体の体重などの要因に応じて変動し得る。治療有効量はまた、治療的に有益な効果が、化合物の任意の毒性又は有害な効果を上回るものである。「予防有効量」は、所望の予防的結果を達成するために必要な投薬量及び期間の間の有効な量を指す。典型的には、予防用量は、疾患の初期段階の前又は初期段階の対象において使用されるので、予防有効量は、治療有効量よりも少ないであろう。

【0057】

概論
前述の実施形態について、本明細書に開示の各実施形態は、他の開示の実施形態の各々に適用可能であることが企図される。

【0058】

本明細書で使用される場合、全ての見出しは、単に編成のためのものであり、いかなる様式でも本開示を制限することを意図していない。いずれの個々のセクションの内容も、全てのセクションに等しく適用可能であり得る。本明細書に開示の様々な要素の全ての組み合わせは、本発明の範囲内である。

【0059】

本発明の追加の目的、利点、及び新規の特徴は、限定することを意図しない以下の実施例を検討すると、当業者により明白になるであろう。加えて、上に記載され、以下の特許請求の範囲のセクションで特許請求される本発明の様々な実施形態及び態様の各々は、以下の実施例において実験的な支援を見出す。

【0060】

明確にするために、別個の実施形態の文脈において説明される本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態で組み合わされて提供され得ることが理解される。逆に、簡潔性のために、単一の実施形態の文脈において説明される本発明の様々な特徴はまた、別個に、又は任意の好適な部分組み合わせで、又は本発明の任意の他の説明される実施形態において好適であるように提供され得る。様々な実施形態の文脈において説明されるある特定の特徴は、実施形態がそれらの要素を伴わずに動作しない場合を除き、これらの実施形態の本質的な特徴とはみなされない。

【0061】

本発明のより完全な理解を容易にするために、実施例が以下に提供される。以下の実施例は、本発明を作製及び実施する例示的なモードを例示している。しかしながら、本発明の範囲は、例示のみを目的とするこれらの実施例に開示の特定の実施形態に限定されない。

【実施例】

【0062】

実施例１
塩不均化のリスク評価
ＡＬＤＳＩ由来のピークは、金属塩（クロスカルメロースＮａ）を含むＡＬＤＳＩの３日間の保管後に検出された。（保管条件：６０℃／７５％ＲＨ）

【0063】

図１に示されるように、ＡＬＤＳＩは、金属塩の存在下で不均化する傾向が高い。

【0064】

塩不均化及び不均化リスクを低減するための戦略の研究
金属塩の存在下でのＡＬＤＳＩの塩不均化の発見後、不均化リスクを低減するための戦略を模索した。

【0065】

結果の概要：
塩不均化のリスクは、賦形剤の適切な選択によって低減され得る。

【0066】

可能性のある要因が塩不均化に与える影響の試験
温度及び湿度
試料：ＡＰＩ（ＡＬＤＳＩ）

【0067】

保管条件：開放容器内で、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ、及び６０℃／７５％ＲＨ（相対湿度）

【0068】

試料採取時点：３日間及び１週間

【0069】

ＡＬＤＳＩの溶解性試験
試験方法：ＪＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ Ｐａｄｄｌｅ方法（Ａｐｐａｒａｔｕｓ２）

【0070】

回転数：０～３０分間５０ｒｐｍ、及び３０分間２５０ｒｐｍ。

【0071】

溶解媒体：溶解性試験用ＪＰ Ｓｅｃｏｎｄ Ｆｌｕｉｄ（日本薬局方に説明されているように、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）と水（１：１）との混合物。）

【0072】

結果
ＡＬＤＳＩは、ＸＲＰＤで溶解の遅延又は新しいピークの出現を示さなかった（図２を参照されたい）。

【0073】

結論
賦形剤の不在下では、温度及び湿度に起因する塩不均化のリスクは最小限である。

【0074】

薬学的製造方法
圧縮の影響
ＡＰＩ単独を３００、６００、及び９００キログラムの力（すなわち、それぞれ、約２９４２、５８８４、及び８８２６ニュートン）で圧縮して、溶解性を評価した。
ａ）試料間の溶解性に差はなかった。
ｂ）試料を６０℃／７５％ＲＨで保管した場合（３日間又は１週間）、溶解性に経時的な変化はなかった。

【0075】

結論：圧縮は、塩不均化のリスクに対して最小限の影響を有する。

【0076】

湿式造粒の影響
ＡＰＩ単独を大、中、少量の水で練り、溶解性を評価した。
ａ）試料間の溶解性に差はなかった。

【0077】

結論：湿式造粒条件は、塩の不均化のリスクに対して最小限の影響を有する。

【0078】

研削条件の影響
ＡＰＩ単独を１、３、２０、及び３０分間研削して、溶解性を評価した。
ａ）試料間の溶解性に差はなかった。
ｂ）試料を６０℃／７５％ＲＨで保管した場合（３日間又は１週間）、溶解性に経時的な変化はなかった。

【0079】

結論：研削は、塩不均化のリスクに対して最小限の影響を有し得る。

【0080】

一般的に使用される賦形剤に起因する不均化
製剤条件
１：１（ｗ／ｗ）の比でＡＰＩ及び賦形剤

【0081】

乳鉢内で混合（力を加えずに約１０分間）

【0082】

保管条件
６０℃／７５％ＲＨ、開放容器内で１週間

【0083】

試験
Ｘ線回折（ＸＲＤ）

【0084】

溶解性試験後の残留物：
ａ）塩不均化後には水溶性が著しく減少するので、残留物を伴わない試料は、不均化を受けなかったとみなした。ＡＬＤＳＩ遊離塩基は黄色であるので、黄色の残留物は、塩不均化を表すとみなした。白色の残留物は、不溶性賦形剤であり、ＡＬＤＳＩ遊離塩基として塩不均化はないとみなした。

【0085】

結果
金属塩との相互作用に起因する塩不均化の潜在的リスクを示した。

【表1】

【0086】

１０％ＡＰＩカプセルの安定性試験Ｉ
１０％ＡＰＩカプセルの製剤
金属塩を含まない賦形剤を選択した。

【0087】

製剤化方法
Ｄ－マンニトールとタルクとを混合し、ふるいにかけた。ふるいにかけた混合物にＡＰＩを添加し、ブレンドし、ふるいにかけ、ＨＰＭＣカプセル内に充填した。

【表2】

【0088】

１０％ＡＰＩカプセルの安定性試験ＩＩ
図３は、様々な条件下での１０％ＡＰＩカプセルの溶解性試験の結果を示す。

【表3】

【0089】

結論
試験した３つの製剤において、溶解の遅延又は関連物質の増加のリスクはなかった。不均化を引き起こさないとみなされる賦形剤と共に製剤化した１０％ＡＰＩカプセルは、塩不均化のリスクが低い薬学的製剤であり得る。

【0090】

錠剤（製剤）の研究Ｉ
製剤
塩不均化のリスクを回避することができる製剤を設計するために、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）及び３つの潤滑剤を選択し、これらは、上に提示される研究の結果に基づいて、塩不均化（「一般的に使用される賦形剤に起因する不均化」）のリスクを有しないとみなした。

【0091】

製剤化方法
ＡＰＩ顆粒、崩壊剤、及び潤滑剤をポリエチレンバッグ内で混合した。圧力依存性を確認した後、順次、混合物に錠剤化（９００キログラムの力、すなわち約８８２６ニュートン）を施した。

【表4】

【0092】

錠剤の研究ＩＩ（安定性試験結果）
溶解性試験結果
２５℃で閉鎖し、４０℃／７５％ＲＨの開放容器及び閉鎖容器内で１か月間保管後の溶解性：いずれの製剤においても、初期値からの変化はない。

【0093】

６０℃で保管後の溶解性が低減した理由：錠剤を個々の潤滑剤の融点に近い温度で保管したので、錠剤中の潤滑剤が溶解した。

【0094】

図４は、溶解性試験結果を示す。

【0095】

純度試験結果
全ての製剤は、試験した全ての保管条件下で初期値から変化を示さなかった。

【表5】

【0096】

実施例２
序論
この実施例は、即時放出特徴を有する１２．５、２５、及び１００ｍｇのＭＬＳ－１０１フィルムコーティングされた錠剤剤形の製剤開発を記録している。

【0097】

ＭＬＳ－１０１の物理化学的特性は、以前に評価されており、重大な問題は識別されていないので、化合物は、直接圧縮又は造粒（乾式及び湿式）製造方法のいずれかによって製剤化することができることが示唆された。

【0098】

製剤開発活動及び評価された異なる製剤の実験室分析から提供される情報によって、その製造方法を開発することができる薬物製品を識別するためのより有望なアプローチを決定する。

【0099】

目的
以下の異なるアプローチを使用して、ＭＬＳ－１０１の即時放出経口固体剤形（ＯＳＤ）を開発すること：
ａ）直接圧縮（ＤＣ）、
ｂ）ローラ圧縮（ＲＣ）、
ｃ）高せん断湿式造粒（ＨＳＷＧ）、

【0100】

開発された剤形の安定性を評価すること。

【0101】

材料
この研究には、表６に列挙された材料を使用した。全ての材料を室温（ＲＴ）で保管した。

【表6】

【0102】

方法
結晶状態評価
Ｘ線粉末回折－ＵＳＰ＜９４１＞：該当する場合、３～５６°２θ、０．６ｍｍ発散スリット、１．０ｍｍ散乱プレート、及び３．０ｍｍ受容窓の範囲にわたって、０．２秒のステップ時間で０．０１°２θ（３°２θ／分の走査速度）の増分のＣｕ Ｋα線（λ＝１．５４１８４Å）で、Ｂｒｕｋｅｒ Ｘ線回折計モデルＤ２ Ｐｈａｓｅｒ（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって、異なる製造ステップでの試料の結晶状態を研究した。分析中に１５ｒｐｍの一定回転数下に試料を保持しながら、低体積試料ホルダを使用して試料を分析した。

【0103】

製剤開発アプローチ
表７は、直接圧縮（ＤＣ）製剤ロット１、２Ａ、２Ｃ、３Ａ～５、ローラ圧縮（ＲＣ）ロット２Ｂ、及び高せん断湿式造粒（ＨＳＷＧ）ロット６の組成を提示する。表８は、プラセボブレンドロット７～１０（アクティブロット１、４～６に対応する）を提示する。表８はまた、金属イオンを含有する賦形剤を含まない「新しい」（以下に解説する）ＤＣ製剤プロトタイプロット１１、１３、及び１５の組成を含有し、それぞれ、それぞれのプラセボロット１２、１４、及び１６、並びに追加のロット１７～１９を含む。

【0104】

ＭＬＳ－１０１は、金属塩を含有する賦形剤の存在下で塩不均化を受けやすいことが発見された。したがって、塩不均化リスクを低減するために、リン酸二カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムなどの賦形剤を含まない追加の「新しい」ＤＣロット１１、１３、１５、１７、１８、及び１９（表８）を提案した。

【0105】

ＭＣＣをＳＭＣＣに置き換え、潤滑剤を３％に増加させた１００ｍｇのＦＢ錠剤ロット１９を、ロット１８に従って調製した。

【0106】

ロット１～５、１１、１３、１５、及び１７～１９のブレンドは、ＧｌｏｂｅＰｈａｒｍａ ＭａｘｉＢｌｅｎｄ４ｑｔ ＶブレンダモデルＭＢ－Ｉを使用して実施した。

【0107】

Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ－Ｋｅｌｌｙ ＢｌｅｎｄＭａｓｔｅｒ ０．５Ｌ Ｖブレンダを使用して、プラセボを処理した。全てのプラセボ賦形剤（Ｏｐａｄｒｙを含む）を６００μｍのふるいで粉砕し、３分間ブレンドした。潤滑剤を同じふるいでスクリーニングし、Ｖブレンダに添加し、更に２分間混合した。

【表7】

【表8】

【0108】

分析試験
外観、含有量均一性、アッセイ、関連物質、水含有量、及び溶解性プロファイルを含む分析試験によって、薬物製品の品質属性を評価した。

【0109】

安定性プログラム
第１のＲ＆Ｄ安定性研究は、１２．５ｍｇＭＬＳ－１０１ＦＣＴロット１、２５ｍｇＦＣＴロット４、並びに１００ｍｇＦＣＴロット５及び６に対して実施した。

【0110】

第２のＲ＆Ｄ安定性研究は、１２．５ｍｇＭＬＳ－１０１ＦＣＴロット１１、１３、及び１５に対して実施した。

【0111】

第３のＲ＆Ｄ安定性研究は、それぞれ、２５ｍｇ及び１００ｍｇのＭＬＳ－１０１ＦＣＴロット１７及び１８に対して実施した。

【0112】

ブリスタ当たり１０ＦＣＴで、Ａｃｌａｒ（登録商標）ブリスタ内に錠剤を包装した。ブリスタ材料Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ Ａｃｌａｒ ＰＡ１６０／０２（２５４／１５、クリア、１６０ｍｍ幅、色＃：７１／９４００、Ｋｌｏｃｋｎｅｒロット００７５９６６４００）及びホイルは、２５μｍのＡｌｕｍｉｎｉｕｍ ｌｉｄｄｉｎｇ ｐｕｓｈ ｔｈｒｏｕｇｈ（Ｃｏｎｓｔａｎｃｉａ ＡＬ１０９ＣＳＭであった。

【0113】

また、最悪の場合の安定性条件を誘導するために、キャップせずに（いわゆる「開放」）、６０ｃｃの丸い白色の不透明な高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）瓶（Ｄｒｕｇ Ｐｌａｓｔｉｃｓ ＆ Ｇｌａｓｓ Ｃｏ．）内に小さい１錠の錠剤を包装した。

【0114】

インダクションシールされたチャイルドレジスタンスポリプロピレンキャップ（Ｂｅｒｒｙ）を有する６０ｃｃの丸い白色の不透明なＨＤＰＥ瓶（Ｄｒｕｇ Ｐｌａｓｔｉｃｓ ＆ Ｇｌａｓｓ Ｃｏ．）内にプラセボブレンドを包装した。

【0115】

中程度（３０℃／６５％ＲＨ）、長期（２５℃／６０％ＲＨ）、及び加速（４０℃／７５％ＲＨ）安定性条件のＩＣＨ推奨下で、安定性プロトタイプをインキュベートした。余分な試料を、参照のために５℃でインキュベートした。表９、表１０、及び表１１に提示される安定性プロトコルに従って、チャンバ内に、ブリスタ及び開放瓶を配置し、２４時間／７日間監視した。

【表9】

【表10】

【表11】

【0116】

製剤開発
結晶状態評価結果
ＤＣロット１、４、及び５（それぞれ、図５、図６、図７）、並びにＨＳＷＧロット６（図８）（金属塩を含有する賦形剤と共に調製）は、各々、（各製剤で使用した賦形剤が異なることに起因して）最終ブレンドで異なるＸＲＰ回折図を示し、予想通りの結晶質特徴ピークを提示した。コーティングされていない錠剤のＸＲＰＤは、それぞれの最終ブレンドからのものと比較すると、全てのロットでより少ない強度を示したが、いずれの他の顕著な変化もなかった。ロット６では、様々な製造ステップからの試料は、最終ブレンドのものと同様のＸＲＰＤパターンを提示した。

【0117】

金属塩を含有する賦形剤を用いずに調製した新しいＤＣロット１１、１３、及び１５（それぞれ、図９、図１０、及び図１１）でも、ＸＲＰＤパターンは互いに異なっていた。以前のロットとは対照的に、コーティングされていない錠剤は、それぞれの最終ブレンドのものよりも高い強度の結晶質ピークを示した。フィルムコーティングされた錠剤のＸＲＰＤパターンでは、対応するコーティングされていない錠剤のＸＲＰＤパターンと比較すると、大きい変化は観察されなかった。

【0118】

ロット１３と同じ賦形剤と共に調製したが、それぞれ、約９％及び３６％の薬物負荷で調製したＤＣロット１７及び１８（それぞれ、図１２及び図１３）では、ＸＲＰＤパターンは、コーティングされていない錠剤トライアル＃２試料（中程度又は高圧縮力）までの最終ブレンドに関して、ロット１３のパターンと概して同様であった。しかしながら、（高薬物負荷で調製した）ロット１８のＸＲＰＤパターンは、最大圧縮力で圧縮したトライアル＃３からの錠剤の結晶質ピークの顕著に低減した強度を提示した。繰り返すが、フィルムコーティングされた錠剤のＸＲＰＤパターンでは、対応するコーティングされていない錠剤のものと比較すると、大きい変化は観察されなかった。

【0119】

分析試験
ＦＣＴロット１及び４～６の外観、アッセイ、分解生成物、及び溶解性に関する初期分析結果は、図１４及び図１５に見出すことができる。薬物製品は、９７～１００％、かつ０．０５％以上不純物を含まずに構成されるアッセイを提示した。しかしながら、最初の３０分以内に、ロット１、４、５、及び６では、それぞれ、５５、７２、７３、及び８６％が放出され、水中での低溶解性が認められた。比較して、０．１ＮのＨＣｌ中での溶解性プロファイルは、同じロットでは、同じ３０分以内にそれぞれ、９６、９４、９０、及び９３％の放出を示した。

【0120】

次いで、スウェーデンオレンジ色のカプセルサイズ「０」ロット１Ａ（ＡＰＩのみを充填したカプセル）及び１Ｂ（ロット１からの最終的な非圧縮ブレンド）を使用して、更なる調査を行った。結果は、迅速な水溶性を示し、３０分以内にカプセルロット１Ｂ（最終ブレンドロット１）の約３３％の低回収率に対して比較すると、１５分以内にカプセルロット１Ａ（ＡＰＩのみを含む）は１０４％放出した。評価したプロトタイプに使用した金属イオン含有賦形剤（すなわち、リン酸二カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウム）は、塩不均化を誘発した可能性があり、したがって、水に溶解しにくいＡＰＩ遊離塩基を生成したと仮定した。この仮説は、以前に解説されるプロトタイプ作製の第２ラウンドにつながる潜在的なリスクとして明らかにした。

【0121】

ＦＣＴロット１１、１３、及び１５（全て１２．５ｍｇのＭＬＳ－１０１遊離塩基）の外観、アッセイ、分解生成物、溶解性、及び含有量均一性についての金属イオン賦形剤を含まない新しい製剤の結果は、図１６、図１７、及び図１８に見出すことができる。全ての薬物製品は、０．０５％以上の不純物を提示しなかった。ロット１１及び１３は、同様のアッセイ結果を提示した。ロット１３では１５分以内に水及び０．１ＮのＨＣｌ中にそれぞれ、９８及び９６％が放出され、ロット１１では１５分以内に両方の媒体中に約８７％が放出され、より迅速な溶解性が認められた。ロット１１及び１３では、それぞれ、９８及び９６％のＬＣの含有量均一性結果が得られた。他方では、マンニトールと共に調製したロット１５は、８８．５％の量でＡＰＩを含有しており、したがって、ロット１５は、１５分以内に、８８．５％の低いアッセイ、水及び０．１ＮのＨＣｌ中にそれぞれ、９２及び８９％が放出された低い溶解性プロファイル、並びに８９．６％ＬＣの低い含有量均一性を提示した。

【0122】

結論
高い薬物負荷（３６．２８％）の微晶質セルロース及びリン酸二カルシウムと共に調製したＤＣ製剤ロット５の最終的に潤滑剤が添加されたブレンドは、０．３８ｇ／ｃｍ３の最低かさ密度を提示し、「まずまずの」流れを示した。０．６４ｇ／ｃｍ３の最高かさ密度は、低薬物負荷（４．５４％）のマンニトール４００ＤＣと共に調製したＤＣロット１５で得られ、「良好な」流れを示した。（薬物負荷に関係なく）ロット１、４、１１、及び１３、並びにＨＳＷＧロット６の他の全てのＤＣ製剤は、０．４１～０．５８ｇ／ｃｍ３の範囲のかさ密度を提示し、「ほど良い」流れを示した。

【0123】

ほとんどの製剤は、ＲＳＤ１．８％未満（ＲＳＤ３．７％のロット３Ａを除く）、及び脆化性０．５％未満を有し、目標重量を満たす錠剤を生成した。概して、高い圧縮力又は中程度の力で圧縮したＤＣ製剤錠剤は、（タルクを含み、コロイド状二酸化ケイ素を含まずに調製した）ロット１１を除いて、キャッピング、ラミネーション、ピッキング、又は粘着性を示さなかった。低い圧縮力で圧縮した錠剤は、クロムチップパンチが使用された場合、パンチ上への粉末の薄膜の付着、又は軽微なピッキングさえも明らかにした。

【0124】

ＤＣ製剤の崩壊時間（ＤＴ）は、２分未満であり、ＨＳＷＧロット６のものは、７分未満であった。ＤＴは良好であり、即時放出経口固体剤形に概して受け入れられている目標≦１５分であった。

【0125】

ロット１、４～６の最初の分析結果は、塩不均化に関する潜在的な問題を明らかにした。評価したプロトタイプに使用した金属イオン含有賦形剤（すなわち、リン酸二カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウム）は、塩不均化を誘発した可能性があり、したがって、水に溶解しにくいＡＰＩ遊離塩基を生成したと仮定した。この仮説は、プロトタイプ作製の第２ラウンドにつながる潜在的なリスクとして確認された。

【0126】

したがって、充填剤として微晶質セルロース及び／又はマンニトール、崩壊剤としてクロスポビドンＸＬ、アルファ化デンプン、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、並びに潤滑剤としてタルク、ジベヘン酸グリセリル、及びステアリン酸と共に製剤化したより新しいロット１１、１３、及び１５は、アッセイ、分解生成物、（水及び０．１ＮのＨＣＬの両方への）溶解性に関する有望なデータを提示した。含有量均一性について、ロット１１及び１３はまた、有望なデータを提示した。具体的には、配合物は、配合物の溶解性プロファイル及びＸＲＰＤによって実証されるように、１０％未満の不均化を実証した。

【0127】

結果は、ＤＣ製剤ロット１３が有望であるように思われたことを示している。したがって、２５ｍｇ及び１００ｍｇのコーティングされた錠剤を、微晶質セルロース１０２、マンニトール４００ＤＣ、アルファ化デンプン、及びジベヘン酸グリセリルを含む賦形剤と共に調製する。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【国際調査報告】