▶ シャンハイ ジモン バイオファーマ カンパニー リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-12
(54)【発明の名称】Ｂ型肝炎ウイルスヌクレオカプシド阻害剤の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 413/14 20060101AFI20240705BHJP
C07D 413/04 20060101ALI20240705BHJP
A61P 31/20 20060101ALI20240705BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240705BHJP
A61K 31/422 20060101ALI20240705BHJP
【ＦＩ】
C07D413/14
C07D413/04
A61P31/20
A61P1/16
A61K31/422
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024504194
(86)(22)【出願日】2022-07-22
(85)【翻訳文提出日】2024-03-14
(86)【国際出願番号】 CN2022107463
(87)【国際公開番号】W WO2023001298
(87)【国際公開日】2023-01-26
(31)【優先権主張番号】202110839582.2
(32)【優先日】2021-07-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518358228
【氏名又は名称】シャンハイ ジムン バイオファーマ，インコーポレーテッド
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＺＨＩＭＥＮＧ ＢＩＯＰＨＡＲＭＡ ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ Ａ３０２， Ａ３０４， Ｂｕｉｌｄｉｎｇ １， １９７６ Ｇａｏｋｅ Ｍｉｄｄｌｅ Ｒｏａｄ， Ｃｈｉｎａ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｐｉｌｏｔ Ｆｒｅｅ Ｔｒａｄｅ Ｚｏｎｅ， Ｐｕｄｏｎｇ Ｎｅｗ Ａｒｅａ， Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２１０， Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110003971
【氏名又は名称】弁理士法人葛和国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】リウ，ガン
(72)【発明者】
【氏名】リャン，ボウ
(72)【発明者】
【氏名】チェン，ファンミン
(72)【発明者】
【氏名】ジャン，ヂァオジャン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA04
4C086BC69
4C086GA07
4C086GA09
4C086GA16
4C086ZA75
4C086ZB33
(57)【要約】
本発明は、Ｂ型肝炎ウイルスヌクレオカプシド阻害剤の製造方法に関する。具体的に、本発明に係る方法は、プロセスを最適化することによって式Ｉ化合物（各基は明細書で定義された通りである）を製造する新な方法を得る。当該方法は、顕著に収率を向上させ、製品の純度を向上させ、かつ産物において顕著に遺伝子毒性の不純物を低下させることができる。また、本発明は、式Ｉ化合物の製造のための新な中間体を公開した。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉ化合物、または薬学的に許容される塩、またはその互変異性体、または立体異性体、またはそのラセミ体の製造方法であって、以下の工程を含むことを特徴とする方法：１）触媒の存在下において、式ＩＩ化合物を環形成させて式Ｉ化合物を得る。
【化1】
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基からなる群から選ばれる。
ｎは０、１、２、３または４で、
Ｑは、一個または複数個のハロゲンで置換されたか、または無置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、一個または複数個のハロゲンで置換されたか、または無置換のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１－３個のヘテロ原子を含む６－１０員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる。
Ｘは、ハロゲンである。）
【請求項2】
工程１）では、前記触媒は、ヨウ化（第一）銅、塩化（第一）銅、臭化（第一）銅、硫酸銅、銅粉、酸化（第一）銅、水酸化（第一）銅、酢酸（第一）銅、クエン酸銅、メタンスルホン酸銅、フルオロホウ酸銅、塩基性炭酸銅、グルコン酸銅、酒石酸（第一）銅、銅アセチルアセトナート、８－ヒドロキシキノリン銅、チオシアン酸（第一）銅、硝酸（第一）銅、シアン化（第一）銅、シュウ酸銅、リン酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸（第一）銅、ギ酸銅、セレン化銅、ジクロロ（１，１０－フェナントロリン）銅、（１，１０－フェナントロリン）（トリフルオロメチル）銅、ＣｕＴＣ、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる物質またはその水和物であることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
式Ｉ化合物は、【化2】
【請求項4】
工程１）の前に、前記方法は、さらに、以下の工程を含むことを特徴とする、請求項１に記載の製造方法：２） 式ＩＩＩ化合物をハロゲン化試薬と反応させて式ＩＩ化合物を得る。
【化3】
【請求項5】
工程２）では、前記ハロゲン化試薬は、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、ヨウ素、１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントイン、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、臭素、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、塩素ガス、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
【請求項6】
工程２）の前に、前記製造方法は、さらに、以下の工程を含むことを特徴とする、請求項４に記載の製造方法：３） 式ＩＶ化合物をカルボニル化試薬と反応させて式ＩＶ－１イソシアネート中間体を得る；
４） 工程３）で得られた式ＩＶ－１イソシアネート中間体を、分離せずに、系においてそのままアミノ化試薬と反応させて式ＩＩＩ化合物を得る。
【化4】
【請求項7】
工程３）では、前記カルボニル化試薬は、トリホスゲン、ＣＤＩ、イソシアン酸カリウム、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれ、ならびに／あるいは工程４）では、前記アミノ化試薬は、アンモニア水、アンモニアガス、アンモニアの有機溶液、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる
ことを特徴とする、請求項６に記載の製造方法。
【請求項8】
式ＩＩで表される中間体。【化5】
【請求項9】
式ＩＩＩで表される中間体。【化6】
【請求項10】
請求項１に記載の式Ｉ化合物、または薬学的に許容される塩、またはその互変異性体、または立体異性体、またはそのラセミ体の製造のために用いられることを特徴とする、請求項８に記載の式ＩＩで表される中間体または請求項９に記載の式ＩＩＩで表される中間体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬および精密化学工学の分野に関し、具体的に、Ｂ型肝炎ウイルスヌクレオカプシド阻害剤の製造方法および当該阻害剤の製造のための新たな中間体に関する。
【背景技術】
【0002】
【化1】
【0003】
そのため、上記化合物の製造プロセスの開発および最適化は、その生産コストの低減、市場化の推進、より多くの患者が早くその恩恵を受けることには、重要な意義がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本発明の目的は、収率が高く、条件が温和で、産物の純度が高く、副反応が少なく、操作が便利で、かつ遺伝子毒性のある中間体の使用が避けられる、式Ｉの化合物を製造する方法を提供することにある。
【0005】
また、本発明の目的は、式Ｉ化合物の製造のための新たな中間体、すなわち、式ＩＩ化合物および式ＩＩＩ化合物を提供することにある。
【発明を解決するための手段】
【0006】
本発明の第一の側面では、式Ｉ化合物、または薬学的に許容される塩、またはその互変異性体、または立体異性体、またはそのラセミ体の製造方法であって、以下の工程を含む方法を提供する：
１）触媒の存在下において、式ＩＩ化合物を環形成させて式Ｉ化合物を得る。
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基からなる群から選ばれ、前記置換とはハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基からなる群から選ばれる一個または複数個（たとえば、２、３、４または５個）の置換基で置換されることである。
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基からなる群から選ばれる。
ｎは、０、１、２、３または４である。
Ｑは、一個または複数個のハロゲンで置換されたか、または無置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、一個または複数個のハロゲンで置換されたか、または無置換のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１－３個のヘテロ原子を含む６－１０員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる。
Ｘは、ハロゲンである。）
１）触媒の存在下において、式ＩＩ化合物を環形成させて式Ｉ化合物を得る。
【化2】
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基からなる群から選ばれる。
ｎは、０、１、２、３または４である。
Ｑは、一個または複数個のハロゲンで置換されたか、または無置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、一個または複数個のハロゲンで置換されたか、または無置換のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１－３個のヘテロ原子を含む６－１０員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる。
Ｘは、ハロゲンである。）
【0007】
もう一つの好適な例において、式Ｉに係る立体異性体はＲ体である。
もう一つの好適な例において、式Ｉに係る立体異性体はＳ体である。
もう一つの好適な例において、前記Ｒ体は下記式Ｉ－Ｒで表される構造である。
（ただし、各基は上記で定義された通りである。）
もう一つの好適な例において、式Ｉに係る立体異性体はＳ体である。
もう一つの好適な例において、前記Ｒ体は下記式Ｉ－Ｒで表される構造である。
【化3】
【0008】
もう一つの好適な例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲンからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、ｎは０である。
もう一つの好適な例において、Ｑはハロゲン置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、好ましくはハロゲン置換のフェニル基、同時に重水とハロゲンで置換されたフェニル基である。
もう一つの好適な例において、Ｘは臭素またはヨウ素である。
もう一つの好適な例において、ｎは０である。
もう一つの好適な例において、Ｑはハロゲン置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、好ましくはハロゲン置換のフェニル基、同時に重水とハロゲンで置換されたフェニル基である。
もう一つの好適な例において、Ｘは臭素またはヨウ素である。
【0009】
もう一つの好適な例において、工程１）では、前記触媒は、ヨウ化（第一）銅、塩化（第一）銅、臭化（第一）銅、硫酸銅、銅粉、酸化（第一）銅、水酸化（第一）銅、酢酸（第一）銅、クエン酸銅、メタンスルホン酸銅、フルオロホウ酸銅、塩基性炭酸銅、グルコン酸銅、酒石酸（第一）銅、銅アセチルアセトナート、８－ヒドロキシキノリン銅、チオシアン酸（第一）銅、硝酸（第一）銅、シアン化（第一）銅、シュウ酸銅、リン酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸（第一）銅、ギ酸銅、セレン化銅、ジクロロ（１，１０－フェナントロリン）銅、（１，１０－フェナントロリン）（トリフルオロメチル）銅、ＣｕＴＣ、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる物質またはその水和物である。
本発明において、ＣｕＴＣとは、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）である。
本発明において、ＣｕＴＣとは、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）である。
【0010】
もう一つの好適な例において、工程１）は触媒および以下の群から選ばれる配位子の共存下で行われる。
【化4】
【0011】
もう一つの好適な例において、工程１）では、前記触媒は銅粉である。
もう一つの好適な例において、工程１）では、前記触媒と式ＩＩ化合物のモル比は０．２－３、好ましく０．４－２、より好ましく０．６－１．５、最も好ましく０．８－１．２である。
もう一つの好適な例において、工程１）は４０－１５０℃、好ましくは５０－１３０℃、より好ましくは６０－１１０℃で行われる。
もう一つの好適な例において、工程１）では、前記触媒と式ＩＩ化合物のモル比は０．２－３、好ましく０．４－２、より好ましく０．６－１．５、最も好ましく０．８－１．２である。
もう一つの好適な例において、工程１）は４０－１５０℃、好ましくは５０－１３０℃、より好ましくは６０－１１０℃で行われる。
【0012】
もう一つの好適な例において、工程１）の反応時間は０．１－３６ ｈ、好ましく０．３－１０ ｈ、より好ましく０．４－５ ｈである。
もう一つの好適な例において、工程１）では、前記触媒は、酸化第一銅、塩化第一銅、ヨウ化第一銅、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、工程１）では、前記触媒は、酸化第一銅、塩化第一銅、ヨウ化第一銅、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【0013】
もう一つの好適な例において、工程１）は触媒および配位子の共存下で行われ、前記触媒と式ＩＩ化合物のモル比は０．０００１－１（好ましくは０．００１－０．５、より好ましくは０．００５－０．２、最も好ましくは０．０１－０．１）である。
前記触媒と前記配位子のモル比は０．２－５．０（好ましくは０．５－２．０、より好ましくは０．８－１．２）である。
前記触媒と前記配位子のモル比は０．２－５．０（好ましくは０．５－２．０、より好ましくは０．８－１．２）である。
【0014】
もう一つの好適な例において、工程１）は塩基の存在下で行われる。
もう一つの好適な例において、工程１）では、前記塩基は、１，５－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン－５、１，８－ジアザビシクロウンデセン－７（ＤＢＵ）、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウム ｔ－ブトキシド、カリウム ｔ－ブトキシド、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記工程１）では、前記塩基と式ＩＩ化合物のモル比は０．５－５．０、好ましくは１．０－２．０である。
もう一つの好適な例において、工程１）では、前記塩基は、１，５－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン－５、１，８－ジアザビシクロウンデセン－７（ＤＢＵ）、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウム ｔ－ブトキシド、カリウム ｔ－ブトキシド、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記工程１）では、前記塩基と式ＩＩ化合物のモル比は０．５－５．０、好ましくは１．０－２．０である。
【0015】
もう一つの好適な例において、式Ｉ化合物は、
からなる群から選ばれる。
【化5】
【0016】
もう一つの好適な例において、前記方法は、工程１）の前に、さらに、以下の工程を含む：
２） 式ＩＩＩ化合物をハロゲン化試薬と反応させて式ＩＩ化合物を得る。
（式ＩＩＩ化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ＸおよびＱは請求項１で定義された通りである。）
２） 式ＩＩＩ化合物をハロゲン化試薬と反応させて式ＩＩ化合物を得る。
【化6】
【0017】
もう一つの好適な例において、工程２）では、前記ハロゲン化試薬は、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、ヨウ素、１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントイン、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、臭素、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、塩素ガス、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、工程２）では、前記ハロゲン化試薬と式ＩＩＩ化合物のモル比は０．８－２、好ましくは０．９－１．８、より好ましくは１．１－１．５である。
もう一つの好適な例において、工程２）では、前記ハロゲン化試薬と式ＩＩＩ化合物のモル比は０．８－２、好ましくは０．９－１．８、より好ましくは１．１－１．５である。
【0018】
もう一つの好適な例において、工程２）は４０－１００℃、好ましくは５０－９０℃、より好ましくは５５－８５℃で行われる。
もう一つの好適な例において、工程２）はアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる溶媒、好ましくはアセトニトリルにおいて行われる。
もう一つの好適な例において、工程２）はアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる溶媒、好ましくはアセトニトリルにおいて行われる。
【0019】
もう一つの好適な例において、前記製造方法は、工程２）の前に、さらに、以下の工程を含む：
３） 式ＩＶ化合物をカルボニル化試薬と反応せて式ＩＶ－１イソシアネート中間体を得る；
４） 工程３）で得られた式ＩＶ－１イソシアネート中間体を、分離せずに、系においてそのままアミノ化試薬と反応させて式ＩＩＩ化合物を得る。
（式ＩＶ化合物および式ＩＶ－１イソシアネート中間体において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎおよびＱは請求項１で定義された通りである。）
３） 式ＩＶ化合物をカルボニル化試薬と反応せて式ＩＶ－１イソシアネート中間体を得る；
４） 工程３）で得られた式ＩＶ－１イソシアネート中間体を、分離せずに、系においてそのままアミノ化試薬と反応させて式ＩＩＩ化合物を得る。
【化7】
【0020】
もう一つの好適な例において、式ＩＶ化合物はＲ体である。
もう一つの好適な例において、工程３）では、前記カルボニル化試薬は、トリホスゲン、ＣＤＩ、イソシアン酸カリウム、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれ、ならびに／あるいは
工程４）では、前記アミノ化試薬は、アンモニア水、アンモニアガス、アンモニアの有機溶液、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、工程３）では、前記カルボニル化試薬は、トリホスゲン、ＣＤＩ、イソシアン酸カリウム、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれ、ならびに／あるいは
工程４）では、前記アミノ化試薬は、アンモニア水、アンモニアガス、アンモニアの有機溶液、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【0021】
もう一つの好適な例において、工程３）では、前記カルボニル化試薬はトリホスゲンである。
もう一つの好適な例において、工程２）では、前記カルボニル化試薬と前記式ＩＶ化合物のモル比は０．２－２、好ましくは０．２５－１．５、より好ましくは０．３－１．２である。
もう一つの好適な例において、工程２）では、前記カルボニル化試薬と前記式ＩＶ化合物のモル比は０．２－２、好ましくは０．２５－１．５、より好ましくは０．３－１．２である。
【0022】
もう一つの好適な例において、工程３）および／または工程４）は、ピリジン、トリエチルアミン、イミダゾール、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる塩基の存在下で行われる。
もう一つの好適な例において、工程３）および／または工程４）では、前記塩基はピリジンである。
もう一つの好適な例において、工程３）および／または工程４）では、前記塩基と式ＩＶ化合物のモル比は０．５－５、好ましくは１．０－４．０、より好ましくは２．０－３．５である。
もう一つの好適な例において、工程３）および／または工程４）では、前記塩基はピリジンである。
もう一つの好適な例において、工程３）および／または工程４）では、前記塩基と式ＩＶ化合物のモル比は０．５－５、好ましくは１．０－４．０、より好ましくは２．０－３．５である。
【0023】
もう一つの好適な例において、前記アミノ化試薬と前記式ＩＶ化合物のモル比は１．０－３０、好ましくは３－２０、より好ましくは８．０－１５である。
もう一つの好適な例において、工程３）および／または工程４）は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、エチレングリコールジメチルエーテル、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる溶媒において行われる。
もう一つの好適な例において、工程３）および／または工程４）はジクロロメタンにおいて行われる。
もう一つの好適な例において、工程３）および／または工程４）は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、エチレングリコールジメチルエーテル、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる溶媒において行われる。
もう一つの好適な例において、工程３）および／または工程４）はジクロロメタンにおいて行われる。
【0024】
もう一つの好適な例において、工程３）は－４０－４０℃、好ましくは－３０－３０℃、より好ましくは－２０－２０℃で行われる。
もう一つの好適な例において、工程４）は－４０－１０℃、好ましくは－３０－５℃、より好ましくは－２０－０℃で行われる。
もう一つの好適な例において、工程４）は、１０－４０℃の間で反応が水によってクエンチングされる。
もう一つの好適な例において、工程４）は－４０－１０℃、好ましくは－３０－５℃、より好ましくは－２０－０℃で行われる。
もう一つの好適な例において、工程４）は、１０－４０℃の間で反応が水によってクエンチングされる。
【0025】
本発明の第二の側面では、式ＩＩで表される中間体を提供する。
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ＸおよびＱは本発明の第一の側面で定義された通りである。）
【化8】
【0026】
もう一つの好適な例において、式ＩＩで表される中間体は、
からなる群から選ばれる。
【化9】
【0027】
本発明の第三の側面では、式ＩＩＩで表される中間体を提供する。
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎおよびＱは本発明の第一の側面で定義された通りである。）
【化10】
【0028】
もう一つの好適な例において、式ＩＩＩで表される中間体は、
からなる群から選ばれる。
【化11】
【0029】
本発明の第四の側面では、本発明の第一の側面に記載の式Ｉ化合物、または薬学的に許容される塩、またはその互変異性体、または立体異性体、またはそのラセミ体の製造のための、本発明の第二の側面に記載の式ＩＩで表される中間体または本発明の第三の側面に記載の式ＩＩＩで表される中間体の使用を提供する。
【0030】
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【発明を実施するための形態】
【0031】
本発明者は、長期間の深い研究を経て、プロセスを最適化することにより、式Ｉ化合物を製造する、新たな方法および式Ｉ化合物の製造のための新たな中間体を得た。当該方法は、収率が高く、産物の純度が高く、条件が温和で、操作が安全で便利で、かつ最後の三つの工程で遺伝子毒性のある中間体の発生が避けられる。具体的に、本発明に係る方法は、アニリン系重要中間体から、ウレアを生成した後、ウルマン反応によって閉環させ、本発明のＢ型肝炎ウイルスヌクレオカプシド阻害剤を合成する。これに基づき、発明者らが本発明を完成した。
【0032】
用語
本発明において、特別に説明しない限り、用いられる用語は、当業者に公知の一般的な意味を持つ。
本発明において、用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩである。
本発明において、特別に説明しない限り、用いられる用語は、当業者に公知の一般的な意味を持つ。
本発明において、用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩである。
【0033】
本発明において、「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」とは、炭素原子を１～６個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基で、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ネオペンチル基、ｔ－ペンチル基、または類似の基が挙げられる。
本発明において、用語「Ｃ６－Ｃ１０アリール基」とは、環にヘテロ原子を含まず、炭素原子を６－１０個有する芳香族環基で、たとえばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
用語「複数個」とは２、３または４個である。
本発明において、用語「Ｃ６－Ｃ１０アリール基」とは、環にヘテロ原子を含まず、炭素原子を６－１０個有する芳香族環基で、たとえばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
用語「複数個」とは２、３または４個である。
【0034】
用語「６－１０員ヘテロアリール基」とは、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１－３個のヘテロ原子および３－９個の炭素原子を含む芳香族複素環である。非限定的な例は、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、Ｎ－アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基などを含む。前記ヘテロアリール環はアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は任意に置換のものまたは無置換のものでもよい。
用語「室温」とは、１０－４０℃、好ましくは１５－３０℃、より好ましくは２０－３０℃である。
用語「室温」とは、１０－４０℃、好ましくは１５－３０℃、より好ましくは２０－３０℃である。
【0035】
式Ｉ化合物
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎおよびＱは上記で定義された通りである。）
【化12】
【0036】
本発明に係る合成方法によって製造される式Ｉ化合物は、明らかにより高い収率およびより高い純度を持ち、かつ合成過程における操作が簡単で、ニトロ化のような危険係数の高い操作がなく、同時にカラムクロマトグラフィーのような大規模生産に適しないプロセスが避けられる。当該化合物を合成する最後の三つの工程の中間体は、ＡＭＥＳによって検出したところ、いずれも陰性で、遺伝子毒性がない。当該化合物における遺伝子毒性の不純物が規準を超えるリスクが低減された。
【0037】
ここで用いられるように、用語「薬学的に許容される塩」とは本発明化合物と酸または塩基とで形成される、薬物として適切な塩である。薬学的に許容される塩は無機塩と有機塩を含む。一種類の好適な塩は、本発明の化合物と酸とで形成される塩である。塩の形成に適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などの有機酸、およびプロリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸を含むが、これらに限定されない。
【0038】
もう一種類の好適な塩は、本発明化合物と塩基とで形成される塩で、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえばマグネシウム塩またはカリシウム塩）、アンモニウム塩（たとえば低級アルカノールのアンモニウム塩および他の薬学的に許容されるアミン塩）、たとえばメチルアミン塩、エチルアミン塩、プロピルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ｔ－ブチルアミン塩、エチレンジアミン塩、ヒドロキシエチルアミン塩、ジヒドロキシエチルアミン塩、トリヒドロキシエチルアミン塩、およびそれぞれモルホリン、ピペラジン、リシンから形成されるアミン塩が挙げられる。
【0039】
既存の合成方法
化合物
を例とし、ＷＯ２０１７１７３９９９ Ａ１の実施例６の開示を参照すると、当該化合物は以下のように製造される。
化合物
【化13】
【化14】
【0040】
ＷＯ２０１７１７３９９９ Ａ１の実施例６で示されるように、工程３は無水酢酸を溶媒とし、濃硝酸でニトロ化反応を行う必要があり、反応条件が激しい。ニトロ化反応は大量の熱が発生し、ニトロ化が繰り返されるリスクが潜んでおり、拡大生産に不利で、後の生産において高い安全性に隠れた危険がある。
【0041】
ＷＯ２０１７１７３９９９ Ａ１の実施例６で示されるように、中間体２６から、最終の閉環反応に四つの工程が必要で、四つの工程の反応の収率はそれぞれ６５．３％、３２．６％、６９．３％、２４．９％と低い。そして、最後の工程の反応では、カラムクロマトグラフィーによる精製で製品を得る必要があり、大規模生産の要求に不適切である。
【0042】
ＷＯ２０１７１７３９９９ Ａ１の実施例６で示されるように、上記製造経路では、工程３－５で生成する中間体２７、２８、２９はいずれもニトロベンゼンやｏ－フェニレンジアミンの構造を含み、潜在的なリスクがある。原薬におけるいずれの中間体もｐｐｍ級の分析方法を開発して厳格な制御を行う必要があり、以上の中間体の残留が原薬の品質管理に影響し、きれいに除去しない、厳格な臨床の要求に満足できず、大規模で安全で規準に合う臨床のサンプルを製造するのに不利である。
【0043】
本発明の合成方法
上記既存の合成方法と異なるのは、化合物４
を例とし、本発明が以下に示される合成経路を用いることである。
上記既存の合成方法と異なるのは、化合物４
【化15】
【化16】
【0044】
以下のような工程を含む：
１）化合物２４と化合物３１からｐ－トルエンスルホン酸の触媒において化合物３２を生成する；
２）化合物３２をラネーニッケルの触媒において水素ガスで化合物３３に還元する；
３）キラルクロマトグラフィーまたは超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）あるいはほかの分割手段によってラセミ体の化合物３３を分割し、光学的に単一の化合物３４を得る；
４） 化合物３４とトリホスゲンおよびアンモニア水からピリジンの作用下において化合物１７を生成する；
５）化合物１７からｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウムの触媒において化合物９を生成する；
６）化合物９から銅粉およびＤＢＵの触媒において化合物４を生成する；
工程１）は単一または組み合わせの溶媒において行われ、溶媒はトルエン、キシレン、メタノール、エタノール、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。トルエンが好ましい。
１）化合物２４と化合物３１からｐ－トルエンスルホン酸の触媒において化合物３２を生成する；
２）化合物３２をラネーニッケルの触媒において水素ガスで化合物３３に還元する；
３）キラルクロマトグラフィーまたは超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）あるいはほかの分割手段によってラセミ体の化合物３３を分割し、光学的に単一の化合物３４を得る；
４） 化合物３４とトリホスゲンおよびアンモニア水からピリジンの作用下において化合物１７を生成する；
５）化合物１７からｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウムの触媒において化合物９を生成する；
６）化合物９から銅粉およびＤＢＵの触媒において化合物４を生成する；
工程１）は単一または組み合わせの溶媒において行われ、溶媒はトルエン、キシレン、メタノール、エタノール、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。トルエンが好ましい。
【0045】
工程１）における酸は、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸を含むが、これらに限定されず、ｐ－トルエンスルホン酸が好ましい。
工程１）における酸の使用量は、化合物３１に対する質量比が０．１－１、好ましくは０．２５である。
工程１）における酸の使用量は、化合物３１に対する質量比が０．１－１、好ましくは０．２５である。
【0046】
工程１）における化合物２４の使用量は、化合物３１に対するモル比が０．９０ ｅｑ．－１．５ ｅｑ．、好ましくは１．２ ｅｑ．である。
工程１）における温度は６０－１２０℃、好ましくは１１０－１２０℃である。
工程１）における温度は６０－１２０℃、好ましくは１１０－１２０℃である。
【0047】
工程２）におけるニトロ基の還元は、鉄粉、亜鉛粉、ハイドロサルファイド、二塩化スズなどの還元剤を使用してもよく、触媒水素化の手段を使用してもよい。
工程２）におけるニトロ基の触媒水素化反応に使用される触媒は、パラジウム炭素、白金炭素、ラネーニッケル、水酸化パラジウム炭素を含むが、これらに限定されず、ラネーニッケルが好ましい。
工程２）におけるニトロ基の触媒水素化反応に使用される触媒は、パラジウム炭素、白金炭素、ラネーニッケル、水酸化パラジウム炭素を含むが、これらに限定されず、ラネーニッケルが好ましい。
【0048】
工程２）において、ラネーニッケルでニトロ基の触媒水素化反応を行う場合、その化合物３２に対する質量比が０．１－０．５、好ましくは０．３である。
工程２）は単一または組み合わせの溶媒において行われ、溶媒はエタノール、メタノール、酢酸エチル、トルエン、キシレン、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフランおよび水を含むが、これらに限定されず、酢酸エチルが好ましい。
工程２）は単一または組み合わせの溶媒において行われ、溶媒はエタノール、メタノール、酢酸エチル、トルエン、キシレン、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフランおよび水を含むが、これらに限定されず、酢酸エチルが好ましい。
【0049】
もちろん、本発明の式ＩＶ化合物（たとえば、化合物３３）は上記製造方法によって製造してもよく、既存技術で既知の製法によって製造してもよく、あるいは市販品でもよい。
【0050】
上記既存の合成方法と比べ、本発明に係る合成方法は元の工程３）および後のプロセスを最適化して化合物４を代表とする式Ｉ化合物を得る。三つの工程の反応の収率がそれぞれ９０．８６％、８６．９％、８３．５％で、総収率が６５．９％である。総収率は前の文献におけるラセミ体合成の四つの工程の反応（収率がそれぞれ７０％、９３．８％、９０％、７５．４％）の総収率４４．６％よりも顕著に向上した。本発明に係る合成方法では、中間体１７、中間体９は検出したところ、警告される構造が含まれておらず、有効に関連不純物の残留の化合物４を代表とする式Ｉ化合物への影響が避けられる。本方法の最後の三つの工程は、カラムクロマトグラフィーによる精製が避けられ、有効に精製効率を向上させた。本方法は、同時に、元の合成プロセスにおけるニトロ化のような安全性のリスクの高い操作が避けられ、より拡大生産に有利である。当該方法は、収率が高く、不純物が制御可能で、操作が便利で、キログラム級の製造に適するといった利点がある。
【0051】
式ＩＩ化合物および式ＩＩＩ化合物
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ＸおよびＱは上記で定義された通りである。）
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎおよびＱは上記で定義された通りである。）
【化17】
【化18】
【0052】
同定したところ、本発明の式ＩＩ化合物および式ＩＩＩ化合物の大半は第１級アニリンやニトロベンゼンなどの警告される構造を含まず、標的産物である式Ｉ化合物の品質管理に非常に有利である。
【0053】
既存技術と比べ、本発明は以下の主な利点を有する。
（１）前記製法は、収率が高く、プロセスの操作が安全で、拡大しやすく、条件が温和で、化学合成工程にカラムクロマトグラフィーによる分離が不要といった利点がある。また、前記製法はコストが低いという利点がある。
（２）前記製法は、警告される構造を有する中間体の使用が避けられ、有効に製造過程および最終製品における不純物の制御の難易度が低減される。
（１）前記製法は、収率が高く、プロセスの操作が安全で、拡大しやすく、条件が温和で、化学合成工程にカラムクロマトグラフィーによる分離が不要といった利点がある。また、前記製法はコストが低いという利点がある。
（２）前記製法は、警告される構造を有する中間体の使用が避けられ、有効に製造過程および最終製品における不純物の制御の難易度が低減される。
【0054】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。特に断らない限り、％と部は、重量で計算された。
【0055】
別途に定義しない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、当業者に熟知される意味と同様である。また、記載の内容と類似あるいは同等の方法および材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
【0056】
実施例１ 化合物３２の合成
室温で、オートクレーブに順にトルエン（３０３ ｋｇ）、化合物３１（３５ ｋｇ）およびｐ－トルエンスルホン酸（７ ｋｇ）を入れ、１０５～１１５℃に昇温させ、１時間撹拌しながら水分を除去した。６０～８０℃に降温させ、化合物２４（２８．３３ ｋｇ）をオートクレーブに入れ、１１０～１２０℃に昇温させ、還流させて水分を除去しながら１２時間反応させた。７８～８０℃に降温させ、余分のｐ－トルエンスルホン酸（１８０ ｇ）および化合物２４（５０５ ｇ）を入れて続いて７－８ ｈ加熱して還流させて水分を除去したが、ＨＰＬＣによるモニタリングで大半の化合物３１が完全に転換したことが示された。反応系を５０～５５℃に降温させ、メタノール（３５．４ ｋｇ）を入れて２時間撹拌し、降温後、ろ過し、得られたケーキを少量のトルエン／メタノール溶液で洗浄した。ケーキを乾燥した後、４０．５ ｋｇの化合物３２を得たが、収率が７２．５％で、ＨＰＬＣ純度が９８％であった。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．４／５５３．４
【化19】
【0057】
実施例２ 化合物３３の合成
室温で、反応フラスコに酢酸エチル（８ Ｌ）、化合物３２（１７８．３ ｇ， １．０ ｅｑ．）、トリエチルアミン（８０ ｍＬ）およびラネーニッケル（４８ ｇ， ２７％）を入れた。反応系を水素ガスで３回置換し、室温で８ ｈ反応させ、ＨＰＬＣによるモニタリングで化合物３２が完全に転換したことが示された。ろ過し、ろ液を濃縮して１６０．４ ｇの化合物３３を得た。収率が９５．１％で、ＨＰＬＣ純度が９８．２％であった。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．５／５２３．５
【化20】
【0058】
実施例３ 化合物３３の分割
５ ｇのラセミ体の化合物３３を取り、キラルクロマトグラフィーによって分割し、メタノールを主要な移動相とした。キラル分割して１．３ ｇの化合物３４（ｅｅ＞９９％）および１．７８ ｇの化合物３４－Ｓを得た。
【化21】
【0059】
実施例４ 化合物１７の合成
－１０℃で、ジクロロメタン（６ Ｌ）のトリホスゲン（ＢＴＣ）（１７０．７５ ｇ， ０．５８ ｍｏｌ）溶液を配置した。化合物３４ （６００ ｇ， １．１５ ｍｏｌ）のジクロロメタン（４．８ Ｌ）溶液を、ゆっくり上記トリホスゲンのジクロロメタン溶液に滴下した。３０分間撹拌した。－５℃以下で、ピリジン（２７３．０７ ｇ， ３．４５ ｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２ Ｌ）溶液を滴下し、滴下完了後、続いて２０分間撹拌した。－５℃以下で、アンモニア水（０．９ Ｌ）を滴下し、続いて少なくとも３０分間撹拌した。
ＨＰＬＣで反応が完成したことが示され、水で２回洗浄した後、濃縮した。得られた産物を酢酸エチルで溶解させた後、ｎ－ヘプタンで混ぜた。ケーキを収集し、加熱乾燥して５９０ ｇの化合物１７を得たが、収率が９０．８６％で、純度が９８．４５％であった。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ５６３．０１／５６５．０２
【化22】
ＨＰＬＣで反応が完成したことが示され、水で２回洗浄した後、濃縮した。得られた産物を酢酸エチルで溶解させた後、ｎ－ヘプタンで混ぜた。ケーキを収集し、加熱乾燥して５９０ ｇの化合物１７を得たが、収率が９０．８６％で、純度が９８．４５％であった。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ５６３．０１／５６５．０２
【0060】
実施例５ 化合物９の合成
化合物１７ （１９０ ｇ， ０．３３７ ｍｏｌ）をアセトニトリル（１．３ Ｌ）に溶解させ、ＰＰＴＳ（すなわち、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム）（４２．３ ｇ， ０．１６８ ｍｏｌ）、 ＮＩＳ（すなわち、Ｎ－ヨードスクシンイミド） （９０．８８ ｇ， ０．４ ｍｏｌ）を入れた。５６℃で一晩反応させた後、固体が大量に析出した。ＨＰＬＣによる検出で合格した後、２０～３０℃に降温さえ、それに５％の亜硫酸ナトリウム溶液を入れて洗浄した。吸引ろ過して固体を収集し、得られた固体をＭＴＢＥ（メチル－ｔ－ブチルエーテル）で洗浄した。加熱乾燥して２０２ ｇの化合物９を得たが、収率が８６．９％で、純度が９８．７５％であった。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８９．８４ ／６９１．８４
【化23】
【0061】
実施例６ 化合物４の合成
化合物９（２００ ｇ， ０．２９ ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．６ Ｌ）に溶解させ、それに銅粉（１８．５ ｇ， ０．２９ ｍｏｌ）および１，５－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン－５（４８．５ ｇ， ０．３１９ ｍｏｌ）を入れ、１０６℃で２時間反応させ、ＨＰＬＣによるモニタリングで合格した後、活性炭素を入れた。ろ過し、ろ液を収集した。ろ液を７％の酢酸水溶液に入れ、２０分間撹拌した。吸引ろ過し、ケーキを収集した。得られたケーキを酢酸エチルおよびＴＨＦで溶解させた。７％希酢酸および７％炭酸水素ナトリウム（２．０ Ｌ）でそれぞれ有機相を洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して有機溶媒を除去した。アセトンにおいて混ぜた後、ろ過し、ケーキを収集し、乾燥して１３６ ｇの化合物４を得たが、収率が８３．５％で、純度が９９．３３％であった。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．５／５６３．４； １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４８ - １０．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ - ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ - ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ - ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ - ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ - ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．５， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．１， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
【化24】
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．５／５６３．４； １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４８ - １０．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ - ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ - ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ - ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ - ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ - ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．５， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．１， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
【0062】
実施例７ 化合物４の合成
化合物９（１ ｇ， １．４５ ｍｍｏｌ）、酸化第一銅（１０ ｍｇ， ０．０７ ｍｍｏｌ．）、配位子Ｌ１９ （２０ ｍｇ，０．０７ ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．８９ ｇ，５．７９ ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシドに溶解させ、７５℃で２４時間反応させた。ＨＰＬＣによるモニタリングで反応が完了した後、室温に降温させ、５０ ｍＬの水および５０ ｍＬの酢酸エチルを入れて分液した。水相を酢酸エチルで３回抽出した後、有機相を合併して乾燥して濃縮した後、粗製品を得た。粗製品を酢酸エチルと石油エーテルの混合溶液において混ぜ、化合物４の完成品（５２０ ｍｇ， 純度９５．１５％，収率６５％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．１／５６４．１
【化25】
【0063】
本発明において、配位子Ｌ１９がＮ１，Ｎ２－ビス［（チオフェン－２－イル）メチル］シュウ酸アミド（Ｎ１，Ｎ２－ ｂｉｓ（ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｏｘａｌａｍｉｄｅ）。
【0064】
ＷＯ２０１７１７３９９９ Ａ１の実施例３と比べると、共通の中間体（本特許における化合物３４）からニトロ化、加水分解、還元およびＣＤＩ閉環という計四つの工程を経て最終の閉環反応を完成させる必要があり、四つの工程の反応の収率がそれぞれ７０％、９４％、９０％、７５％で、総収率が４４％で、合成工程が長時間でかつ収率が低い。また、最後の工程の反応では、カラムクロマトグラフィーによる精製で製品を得る必要もあり、大規模生産の要求に不適切である。本特許に記載の合成経路は必要な工程が三つのみで、合成の総収率が最高で６６％に達することもある。生産効率も総収率も顕著に向上した。
【0065】
ＷＯ２０１７１７３９９９ Ａ１の実施例３と比べると、その最後の三つの工程に使用される中間体は当該特許における実施例６と類似し、いずれもニトロベンゼンやｏ－フェニレンジアミンの構造を含み、潜在的なリスクがある。原薬における関連中間体はいずれもｐｐｍ級の分析方法を開発して厳格な制御を行う必要がある。このような経路は大規模で安全で規準に合う臨床のサンプルを製造するのに不利である。本特許の合成経路は、類似する構造を含む化合物の使用が避けられ、化合物１７および化合物９はＡｍｅｓ実験において陰性で、より良い安全性を有する。相応する生産における制御もより簡便になる。
【0066】
実施例８ 化合物４の合成
化合物９（１．０ ｇ， １．４５ ｍｍｏｌ）、塩化第一銅（７．１７ ｍｇ， ０．０７２ ｍｍｏｌ．）、配位子Ｌ２１ （１８ ｍｇ， ４．３５ ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．４１６ ｇ，４．３５ ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ ｍＬ）に溶解させ、７０℃で１６時間反応させた。ＨＰＬＣによるモニタリングで反応が完了した後、室温に降温させ、５０ ｍＬの水および５０ ｍＬの酢酸エチルを入れて分液した。水相を酢酸エチルで３回抽出した後、有機相を合併して乾燥して濃縮した後、粗製品を得た。粗製品を酢酸エチルと石油エーテルの混合溶液において混ぜ、化合物４の完成品（６５０ ｍｇ， 純度９９．７６％，収率８０％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．０／５６４．１
【化26】
【0067】
本発明において、配位子Ｌ２１がＮ１，Ｎ２－ビス［（フラン－２－イル）メチル］シュウ酸アミド（Ｎ１，Ｎ２－ ｂｉｓ（ｆｕｒａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｏｘａｌａｍｉｄｅ）。
【0068】
本発明の実施例６－８とＷＯ２０１７１７３９９９ Ａ１の実施例３（比較例１）および実施例６（比較例２）の比較のまとめは下記表に示す。
【表1】
【0069】
実施例９ 化合物３５の合成
化合物１７ （１．５ ｇ， ２．６６ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）をアセトニトリル（ ２０ ｍＬ）に溶解させた後、ＮＢＳ （５７０ ｍｇ， ３．１９ ｍｍｏｌ， １．２ ｅｑ）を入れ、反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（４０ ｍＬ）で希釈した後、それぞれ飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ ｍＬ×２）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ ｍＬ×２）で洗浄した。分離された有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して化合物３５（１．７ ｇ， ９９％）を得たが、黄色固体であった。
ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ６４４．１
【化27】
ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ６４４．１
【0070】
実施例１０ 化合物４の合成
化合物３５ （１００ ｍｇ， ０．１５５ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）をＤＭＳＯ（２ ｍＬ）に溶解させた後、順にヨウ化第一銅（２９．６ ｍｇ， ０．１５５ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）およびＤＢＵ （４７．６ ｍｇ， ０．３１０ ｍｍｏｌ， ２．０ ｅｑ）を入れ、窒素ガスで３回置換した後、反応液を窒素ガスの保護下において１２０℃で２１時間撹拌した。室温に冷却し、反応液を酢酸エチル（４０ ｍＬ）で希釈した後、それぞれクエン酸水溶液（５％， １０ ｍＬ×２）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２０）によって精製して化合物４（３４ ｍｇ，純度９９％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ５６２．１
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．８８ － ９．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１４ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ － ６．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）
【化28】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．８８ － ９．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１４ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ － ６．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）
【0071】
実施例１１ 化合物３７の合成
化合物３６（２．５ ｇ， １９．５１ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）をメタノール（３０ ｍＬ）に溶解させた。さらに、ギ酸アンモニウム （６．２ ｇ， ９７．５５ ｍｍｏｌ， ５．０ ｅｑ）を入れ、反応液を室温で１０分間撹拌した。パラジウム炭素 （１０％， ３００ ｍｇ）を反応液に入れ、７０℃に昇温させて２０分間撹拌した。室温に冷却した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、得られた残留物ををフラッシュリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して化合物３７（１．５ ｇ、７８％）を得たが、無色の油状物であった。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝９９．２
【化29】
【0072】
実施例１２ 化合物３８の合成
化合物３７ （３．７ ｇ， ３７．６９３ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）をクロロホルム（７５ ｍＬ）に溶解させた後、三臭化テトラブチルアンモニウム （１９ ｇ， ３９．５７８ ｍｍｏｌ， １．０５ ｅｑ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した。ｐＨ値が８になるまで反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。分離された有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１２／１）によって精製して化合物３８（２．６ ｇ，３９％）を得たが、褐色固体であった。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝１７６．０
【化30】
【0073】
実施例１３ 化合物３９の合成
化合物３８（１．５ ｇ， ８．５２３ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）を酢酸（２４ ｍＬ）に溶解させた後、濃塩酸（４８ ｍＬ）を入れた。－５℃に冷却した後、亜硝酸ナトリウム （０．７ ｇ， １０．２２７ ｍｏｌ， １．２ ｅｑ）の水 （９ ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を－５℃で０．５時間撹拌した後、塩化第一スズ （４．０ ｇ， ２１．３０７ ｍｍｏｌ， ２．５ ｅｑ）の濃塩酸 （９ ｍＬ）溶液を滴下し、滴下の過程において反応液の温度を０℃～５℃の間に維持した。滴下完了後、反応液を０℃～５℃の間で４０分間撹拌した。ろ過し、固体を冷却された濃塩酸水溶液で洗浄した。固体を収集した後、凍結乾燥して化合物３９（１．７４ ｇ，８７％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝１９１．０
【化31】
【0074】
実施例１４ 化合物４０の合成
化合物３９ （１．７４ ｇ， ７．６４７ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）をエタノール（８ ｍＬ）に溶解させた後、化合物４１（１．０５ ｇ， ７．６４７ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）および酢酸カリウム（０．７５ ｇ， ７．６４７ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）を入れ、反応液を８８℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで溶解させた後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、石油エーテル （３０ ｍＬ）を残留物に入れて半時間撹拌した。ろ過し、得られた固体を石油エーテルで洗浄し、真空乾燥して化合物４０（１．３４ ｇ，５６％）を得たが、褐色固体であった。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝３１１．１
【化32】
【0075】
実施例１５ 化合物４２の合成
ＤＭＦ （６９２ ｍｇ， ９．４７３ ｍｍｏｌ， ２．２ ｅｑ）を０℃に冷却した後、塩化ホスホリル （１．４５ ｇ， ９．４７３ ｍｍｏｌ， ２．２ ｅｑ）を滴下した。滴下完了後、反応液を０℃で半時間撹拌した後、化合物４０ （１．３４ ｇ， ４．３０６ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）のＤＭＦ （９ ｍＬ）溶液を上記反応液に滴下した。滴下完了後、室温に昇温させて４０分間撹拌した後、７０℃に昇温させて５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液を氷水に注いだ。ろ過し、固体を収集した後、トルエンで共沸して水を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～２／１）によって精製して化合物４２（１．０ ｇ，６６％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝３４９．０
【化33】
【0076】
実施例１６ 化合物４３の合成
化合物４２ （１．０ ｇ， ２．８６３ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）をトルエン（１００ ｍＬ）に溶解させた後、化合物２４（０．７７ ｇ， ３．４３６ ｍｍｏｌ， １．２ ｅｑ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．２７ ｇ， １．４３２ ｍｍｏｌ， ０．５ ｅｑ）を入れた。反応液を１４８℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、反応液を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して化合物４３（１．２７ ｇ，純度８０％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝５５５．０
【化34】
【0077】
実施例１７ 化合物４４の合成
化合物４３ （１．２７ ｇ， ２．２８６ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）をエタノール（ ４０ ｍＬ）に溶解させた後、塩化第一スズ（１０．８４ ｇ， ５７．１６６ ｍｍｏｌ， ２５．０ ｅｑ）を入れ、反応液を９０℃で１．５時間撹拌し、室温に冷却し、反応液を炭酸ナトリウム水溶液（２ Ｎ）でｐＨ値を９に調整した後、酢酸エチル（１００ ｍＬ）で希釈した。ろ過し、ろ液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して化合物４４（１．１ ｇ、 ９１％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝５２５．１
【化35】
【0078】
実施例１８ 化合物２１の合成
化合物４４（０．９ ｇ， １．７１７ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３５ ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却した。トリホスゲン （０．２５ ｇ， ０．８５８ ｍｍｏｌ， ０．５ ｅｑ）を入れた後、室温に昇温させて室温で２時間撹拌した。０℃に冷却した後、アンモニア水 （２．５ ｍＬ）を入れた。反応液を室温に昇温させて半時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で希釈した後、順に水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して化合物２１（０．９５ ｇ、 ９７％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝５６８．１
【化36】
【0079】
実施例１９ 化合物１３の合成
化合物２１ （９５０ ｍｇ， １．６７５ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）をアセトニトリル（３５ ｍＬ）に溶解させた後、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物 （６４ ｍｇ， ０．３３５ ｍｍｏｌ， ０．２ ｅｑ）およびＮＩＳ （５６５ ｍｇ， ２．５１３ ｍｍｏｌ， １．５ ｅｑ）を入れ、反応液を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却し、反応液を亜硫酸ナトリウム水溶液 （０．２ Ｎ）でｐＨ値が８になるように調整した後、濃縮してアセトニトリルを除去した。残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～１／５）によって精製して化合物１３（６０５ ｍｇ，５２％）を得たが、褐色固体であった。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝６９３．９
【化37】
【0080】
実施例２０ 化合物５の合成
化合物１３ （４００ ｍｇ， ０．５７６ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）をＤＭＳＯ（３０ ｍＬ）に溶解させた後、ＤＢＵ（１７５ ｍｇ， １．１５２ ｍｍｏｌ， ２．０ ｅｑ）およびヨウ化第一銅 （１０９ ｍｇ， ０．５７６ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）を入れ、反応液を１２０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却し、反応液を酢酸エチル（８０ ｍＬ）で希釈した後、順に水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１～３０／１）によって精製して化合物５（２４４ ｍｇ，純度９９．３４％，収率７５％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝５６６．１
【化38】
【0081】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
【国際調査報告】