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特表2024-525976ベンゾ［ｂ］セレノフェン系ＳＴＩＮＧ調節剤、その製造方法及び使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-12
(54)【発明の名称】ベンゾ［ｂ］セレノフェン系ＳＴＩＮＧ調節剤、その製造方法及び使用
(51)【国際特許分類】
C07D 345/00 20060101AFI20240705BHJP
A61K 31/33 20060101ALI20240705BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240705BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20240705BHJP
A61K 39/39 20060101ALI20240705BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20240705BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240705BHJP
【ＦＩ】
C07D345/00 CSP
A61K31/33
A61P43/00 111
A61P37/02
A61K39/39
A61P31/04
A61P35/00
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024504576
(86)(22)【出願日】2022-04-18
(85)【翻訳文提出日】2024-01-24
(86)【国際出願番号】 CN2022087398
(87)【国際公開番号】W WO2023005267
(87)【国際公開日】2023-02-02
(31)【優先権主張番号】202110850842.6
(32)【優先日】2021-07-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522116616
【氏名又は名称】中国▲薬▼科大学
(74)【代理人】
【識別番号】110002952
【氏名又は名称】弁理士法人鷲田国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】リー チーユイ
(72)【発明者】
【氏名】ピエン チンレイ
(72)【発明者】
【氏名】フォン シー
(72)【発明者】
【氏名】リウ トンユイ
(72)【発明者】
【氏名】ワン チョー
(72)【発明者】
【氏名】チエン チーユイ
【テーマコード（参考）】
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C085AA38
4C085CC31
4C085EE01
4C085FF17
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086DA50
4C086NA14
4C086ZB07
4C086ZB26
4C086ZB35
4C086ZC41
(57)【要約】
【要約】
本発明は化学医薬の技術分野に属し、特にベンゾ［ｂ］セレノフェン系ＳＴＩＮＧ調節剤、その製造方法及び使用に関し、化合物の構造は、式Ｉに示すとおりである。本発明の誘導体、塩、立体異性体、プロドラック分子及びその薬用組成物は、固有の免疫調節経路を効果的に活性化して腫瘍細胞を殺傷する免疫調節剤とすることができる。
【化１】
本発明は化学医薬の技術分野に属し、特にベンゾ［ｂ］セレノフェン系ＳＴＩＮＧ調節剤、その製造方法及び使用に関し、化合物の構造は、式Ｉに示すとおりである。本発明の誘導体、塩、立体異性体、プロドラック分子及びその薬用組成物は、固有の免疫調節経路を効果的に活性化して腫瘍細胞を殺傷する免疫調節剤とすることができる。
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）に示す化合物、立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。【化1】
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、ＯＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基又はＮ（Ｒ６）２で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、ＯＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｎ（Ｒ６）２で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキレン基、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、ＯＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基及びＮ（Ｒ６）２で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、
又は、Ｒ２及びＲ３は、接続されている原子とともにＯ、Ｓ又はＮから選ばれる環構成員を１～２個含む５又は６員複素環を形成することができ、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、ＯＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基又はＮ（Ｒ６）２で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、
同一の原子上のＲ６は同じであるか又は異なり、異なる原子上のＲ６は同じであるか又は異なり、各Ｒ６は独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８複素環基又はＣ５～Ｃ１０アリール基から選ばれ、
Ｘ１はＣ（Ｏ）であり、
Ｘ２は（Ｃ（Ｒ７）２）（１～３）であり、
同一の原子上のＲ７は同じであるか又は異なり、異なる原子上のＲ７は同じであるか又は異なり、各Ｒ７は独立して、水素原子、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、ＯＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、
又は、異なる炭素原子上の２つのＲ７は、接続されている原子とともに３～６員環を形成することができ、又は、
単一の炭素原子上の２つのＲ７は、接続されている原子とともに３～６員環を形成することができ、
Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＳＯ２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６又はＣ（ＣＦ３）２ＯＲ６から選ばれる。
【請求項2】
Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はＣ１～Ｃ３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子、フッ素原子であり、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、ＯＣ１～Ｃ３アルキル基、ＯＣ１～Ｃ３ハロアルキル基又は－ＯＨから選ばれ、好ましくは水素原子、フッ素原子、塩素原子、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２又はＯＣＨＦ２であり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、ＯＣ１～Ｃ３アルキル基、ＯＣ１～Ｃ３ハロアルキル基又は－ＯＨから選ばれ、好ましくは水素原子、－ＯＨ、フッ素原子、塩素原子、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２又はＯＣＨＦ２であり、
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はＣ１～Ｃ３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子、フッ素原子であり、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はＣ１～Ｃ３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子であり、
Ｘ１はＣ（Ｏ）であり、
Ｘ２はＣＨ２ＣＨＲ７であり、
Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＳＯ２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６又はＣ（ＣＦ３）２ＯＲ６から選ばれ、好ましくはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、
各Ｒ６は独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８複素環基又はＣ５～Ｃ１０アリール基から選ばれ、
各Ｒ７は独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又はＯＣ１～Ｃ３で置換されたＣ１～Ｃ４アルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣＨ３又はシクロプロピル基である
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項3】
Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はＣ１～Ｃ３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子、フッ素原子であり、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、ＯＣ１～Ｃ３アルキル基、ＯＣ１～Ｃ３ハロアルキル基、ＯＨから選ばれ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２又はＯＣＨＦ２であり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、ＯＣ１～Ｃ３アルキル基、ＯＣ１～Ｃ３ハロアルキル基、ＯＨから選ばれ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２又はＯＣＨＦ２であり、
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子、フッ素原子であり、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子であり、
Ｘ１はＣ（Ｏ）であり、
Ｘ２はＣＨＲ７ＣＨＲ７であり、
Ｘ３はＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＳＯ２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６又はＣ（ＣＦ３）２ＯＲ６から選ばれ、
各Ｒ６は独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８複素環基又はＣ５～Ｃ１０アリール基から選ばれ、
各Ｒ７は独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又はＯＣ１～Ｃ３で置換されたＣ１～Ｃ４アルキル基から選ばれ、又は、２つのＲ７は接続されている原子とともに３～６員環を形成する、
請求項１に記載の化合物、立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項4】
一般式（Ｉ－１）に示す化合物、立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。【化2】
Ｒ７は同じであるか又は異なり、各Ｒ７は独立して、水素原子、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、ＯＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、又は、異なる炭素原子上の２つのＲ７は、接続されている原子とともに３～６員環を形成することができ、Ｒ６は独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８複素環基又はＣ５～Ｃ１０アリール基から選ばれる。
【請求項5】
下記化合物、立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。【化3】
【請求項6】
前記化合物が一般式（Ｉａ）に示す化合物である場合、一般式（ＩＩ）の化合物と化合物（ＩＩＩ）とをアルカリ性条件下で置換反応により一般式（ＩＶ）の化合物を製造し、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを置換反応により化合物（ＶＩ）を製造し、化合物（ＶＩ）をアルカリ性条件下で分子内縮合反応により化合物（ＶＩＩ）を製造し、化合物（ＶＩＩ）を加水分解反応により化合物（ＶＩＩＩ）を製造し、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）とを縮合反応により化合物（Ｘ）を製造し、化合物（Ｘ）と化合物（ＸＩ）とを求核置換反応により化合物（ＸＩＩ）を製造し、化合物（ＸＩＩ）を加水分解脱炭酸反応により一般式の化合物（Ｉａ）を製造し、合成ルートは以下のとおりであり、【化4】
化合物が一般式（Ｉｂ）に示す化合物である場合、一般式（ＶＩＩＩ）に示す化合物を脱炭酸反応により化合物（ＸＩＩＩ）を製造し、化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＸＩＶ）とをフリーデル・クラフツアシル化反応により一般式の化合物（Ｉｂ）を製造し、合成ルートは以下のとおりであり、
【化5】
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項7】
薬学的に有効な量の活性成分及び薬学的に許容可能な添加剤を含み、前記活性成分は請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩のうちの１つ又は複数を含むことを特徴とする、薬物組成物。
【請求項8】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩又は請求項７に記載の薬物組成物のｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路を活性化する薬物の製造における使用。
【請求項9】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩又は請求項７に記載の薬物組成物の薬物製造における使用であって、前記薬物はＳＴＩＮＧ経路活性に関連する疾患を治療するためのものであり、好ましくは、ＳＴＩＮＧ経路活性に関連する疾患は自己免疫疾患、感染性疾患、癌及び前癌症候群に関連する疾患のうちの１つ又は複数である、前記使用。
【請求項10】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩又は請求項７に記載の薬物組成物の免疫アジュバント製造における使用。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は化学医薬の分野に関し、具体的には、ベンゾ［ｂ］セレノフェン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、及び医薬への使用に関する。
【背景技術】
【0002】
癌免疫療法では、人体自身の免疫系を活性化して、腫瘍細胞を攻撃して排除することで、癌を治療する目的を達成する。免疫療法の出現により、腫瘍の治癒に優れた治療効果及び真新しい研究構想を提供し、『科学』雑誌で２０１３年に最も重要な科学的突破と評価される（Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１５，３４８，５６－６１）。そのうち、免疫チェックポイント阻害（ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋ ｐｏｉｎｔ ｂｌｏｃｋａｄｅ）療法及びキメラ型抗原受容体Ｔ細胞療法は、癌患者に強力な治療手段を提供し、広く注目されている（Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ．２０２０，２５，２３０－２３７）。
【0003】
近年、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路は腫瘍免疫治療のための重要な潜在的標的と考えられている。まず、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路は、パターン認識受容体（ｐａｔｔｅｒｎ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）に属し、体内の固有の免疫調節のための重要な構成部分である（Ｎａｔｕｒｅ．２０１６，５３５，６５－７４）。それは、細胞質の異常なＤＮＡを捕捉、認識することにより、下流シグナル経路を活性化し、Ｉ型インターフェロンの発現を調節する等の免疫応答の役割を果たす。このシグナル経路はサイクリックＧＭＰ－ＡＭＰ合成酵素（ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ－ＡＭＰ ｓｙｎｔｈａｓｅ）の活性化により開始される。ｃＧＡＳは細胞内のＤＮＡ受容体の１つであり、細胞質ＤＮＡと結合するとｃＧＡＳタンパク質のアロステリーを誘導し、ＡＴＰとＧＴＰ環による環状ジヌクレオチド（２’－３’ｃＧＡＭＰ）の合成を触媒することができる（Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６，１７，１１４２－１１４９）。ｃＧＡＭＰはセカンドメッセンジャーとして、小胞体受容体ＳＴＩＮＧ（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇｅｎｅｓ）に結合してＳＴＩＮＧを活性化する。続いてＳＴＩＮＧ受容体タンパク質は一連のアロステリー、転座が発生し、最終的にゴルジ体にＴＢＫ１キナーゼをリクルートし、下流のサイトカインＩＲＦ３及びＮＦ－κＢをリン酸化する（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１９，５９，１－７）。リン酸化されたサイトカインは核に入り、下流のＩ型インターフェロン遺伝子の発現とＩ型インターフェロンの分泌を調節し、さらに免疫応答を調節することができる（Ｎａｔｕｒｅ．２０１９，５６７，３９４－３９８）。
【0004】
ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路は、体内の免疫応答のための重要な調節経路として、多くの疾患に密に関連している。初期の研究において、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路の過剰な活性化は様々な慢性炎症、自己免疫疾患の誘因の１つとして認められている（Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１９，１６，２３６－２４１）。他方で、免疫応答に対するｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧの強力な調節能力に基づき、この経路を作動させることは腫瘍免疫療法における重要な標的であると考えられている（Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．２０１９，１２，３５）。ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路において、膜貫通型受容体ＳＴＩＮＧはこの経路を調節するための最も重要なノードである。したがって、ＳＴＩＮＧ受容体を作動させ得る新世代の薬物を開発することは、既存の腫瘍免疫療法の治療効果を高めるのに重要な役割を果たす。前臨床マウス腫瘍モデルでは、ＳＴＩＮＧアゴニストは効率的な抗腫瘍活性を示し、腫瘍の成長を完全に抑制し、腫瘍を完全に排除することができる（Ｎａｔｕｒｅ．２０１８，５６４，４３９－４４３；Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０２０，３６９，ｅａｂａ６０９８；Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０２０，３６９，９９３－９９９）。
【0005】
今まで、ＳＴＩＮＧアゴニストは複数の製薬会社によって開発され、中では、ノバルティス社のＡＤＵ－Ｓ１００、メルク社のＭＫ－１４５４等を含む複数のＳＴＩＮＧアゴニストは相次いで臨床試験に入っている。ＳＴＩＮＧアゴニストの臨床開発は現在初期段階にあり、高い効果と役割及び優れた薬物吸収活性を示す高効率且つ低毒性の新世代のＳＴＩＮＧ調節剤の開発は望まれている。
【発明の概要】
【0006】
本発明は、構造が新規であり、活性が高く、副作用が小さく、良好な薬物代謝特性を備える抗腫瘍候補化合物を見出すことを目的とする。これらの化合物は、単独で使用するか、又は他の抗腫瘍薬物と併用することにより、既存の抗腫瘍薬物の治療効果を高め、用量及び毒性を低減する役割を果たす。
【発明を実施するための形態】
【0007】
本発明は一般式（Ｉ）の化合物、立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を開示する。
式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、ＯＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基又はＮ（Ｒ６）２で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、ＯＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｎ（Ｒ６）２で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、ＯＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｎ（Ｒ６）２で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、
又は、Ｒ２及びＲ３は、接続されている原子とともにＯ、Ｓ又はＮから選ばれる環構成員を１～２個含む５又は６員複素環を形成し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、ＯＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基又はＮ（Ｒ６）２で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、
同一の原子上のＲ６は同じであるか又は異なり、異なる原子上のＲ６は同じであるか又は異なり、各Ｒ６は独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８複素環基又はＣ５～Ｃ１０アリール基から選ばれ、
Ｘ１はＣ（Ｏ）であり、
Ｘ２は（Ｃ（Ｒ７）２）（１～３）であり、
同一の原子上のＲ７は同じであるか又は異なり、異なる原子上のＲ７は同じであるか又は異なり、各Ｒ７は独立して、水素原子、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、ＯＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、
又は、異なる炭素原子上の２つのＲ７は、接続されている原子とともに３～６員環を形成することができ、
又は、単一の炭素原子上の２つのＲ７は、接続されている原子とともに３～６員環を形成することができ、
Ｘ３はＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＳＯ２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６又はＣ（ＣＦ３）２ＯＲ６から選ばれる。
【化1】
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、ＯＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基又はＮ（Ｒ６）２で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、ＯＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｎ（Ｒ６）２で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、ＯＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｎ（Ｒ６）２で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６ハロアルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ２～Ｃ６ハロアルキニル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、
又は、Ｒ２及びＲ３は、接続されている原子とともにＯ、Ｓ又はＮから選ばれる環構成員を１～２個含む５又は６員複素環を形成し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、ＯＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基又はＮ（Ｒ６）２で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、
同一の原子上のＲ６は同じであるか又は異なり、異なる原子上のＲ６は同じであるか又は異なり、各Ｒ６は独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８複素環基又はＣ５～Ｃ１０アリール基から選ばれ、
Ｘ１はＣ（Ｏ）であり、
Ｘ２は（Ｃ（Ｒ７）２）（１～３）であり、
同一の原子上のＲ７は同じであるか又は異なり、異なる原子上のＲ７は同じであるか又は異なり、各Ｒ７は独立して、水素原子、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、ＯＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、
又は、異なる炭素原子上の２つのＲ７は、接続されている原子とともに３～６員環を形成することができ、
又は、単一の炭素原子上の２つのＲ７は、接続されている原子とともに３～６員環を形成することができ、
Ｘ３はＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＳＯ２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６又はＣ（ＣＦ３）２ＯＲ６から選ばれる。
【0008】
本発明の好ましい一実施形態において、
Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はＣ１～Ｃ３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子、フッ素原子であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、ＯＣ１～Ｃ３アルキル基、ＯＣ１～Ｃ３ハロアルキル基又は－ＯＨから選ばれ、好ましくは水素原子、フッ素原子、塩素原子、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２又はＯＣＨＦ２であり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、ＯＣ１～Ｃ３アルキル基、ＯＣ１～Ｃ３ハロアルキル基又は－ＯＨから選ばれ、好ましくは水素原子、－ＯＨ、フッ素原子、塩素原子、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２又はＯＣＨＦ２であり、
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はＣ１～Ｃ３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子、フッ素原子であり、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はＣ１～Ｃ３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子であり、
Ｘ１はＣ（Ｏ）であり、
Ｘ２はＣＨ２ＣＨＲ７であり、
Ｘ３はＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＳＯ２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６又はＣ（ＣＦ３）２ＯＲ６から選ばれ、好ましくはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、
各Ｒ６は独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８複素環基又はＣ５～Ｃ１０アリール基から選ばれ、
各Ｒ７は独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又はＯＣ１～Ｃ３で置換されたＣ１～Ｃ４アルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣＨ３又はシクロプロピル基である。
Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はＣ１～Ｃ３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子、フッ素原子であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、ＯＣ１～Ｃ３アルキル基、ＯＣ１～Ｃ３ハロアルキル基又は－ＯＨから選ばれ、好ましくは水素原子、フッ素原子、塩素原子、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２又はＯＣＨＦ２であり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、ＯＣ１～Ｃ３アルキル基、ＯＣ１～Ｃ３ハロアルキル基又は－ＯＨから選ばれ、好ましくは水素原子、－ＯＨ、フッ素原子、塩素原子、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２又はＯＣＨＦ２であり、
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はＣ１～Ｃ３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子、フッ素原子であり、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はＣ１～Ｃ３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子であり、
Ｘ１はＣ（Ｏ）であり、
Ｘ２はＣＨ２ＣＨＲ７であり、
Ｘ３はＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＳＯ２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６又はＣ（ＣＦ３）２ＯＲ６から選ばれ、好ましくはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、
各Ｒ６は独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８複素環基又はＣ５～Ｃ１０アリール基から選ばれ、
各Ｒ７は独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又はＯＣ１～Ｃ３で置換されたＣ１～Ｃ４アルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣＨ３又はシクロプロピル基である。
【0009】
本発明の第２の好ましい実施形態において、
Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はＣ１～Ｃ３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子、フッ素原子であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、ＯＣ１～Ｃ３アルキル基、ＯＣ１～Ｃ３ハロアルキル基又はＯＨから選ばれ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２又はＯＣＨＦ２であり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、ＯＣ１～Ｃ３アルキル基、ＯＣ１～Ｃ３ハロアルキル基又はＯＨから選ばれ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２又はＯＣＨＦ２であり、
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はＣ１～Ｃ３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子、フッ素原子であり、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はＣ１～Ｃ３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子であり、
Ｘ１はＣ（Ｏ）であり、
Ｘ２はＣＨＲ７ＣＨＲ７であり、
Ｘ３はＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＳＯ２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６又はＣ（ＣＦ３）２ＯＲ６から選ばれ、好ましくはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、
各Ｒ６は独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８複素環基又はＣ５～Ｃ１０アリール基から選ばれ、
各Ｒ７は独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又はＯＣ１～Ｃ３で置換されたＣ１～Ｃ４アルキル基から選ばれ、又は、２つのＲ７は接続されている原子とともに３～６員環を形成する。
Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はＣ１～Ｃ３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子、フッ素原子であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、ＯＣ１～Ｃ３アルキル基、ＯＣ１～Ｃ３ハロアルキル基又はＯＨから選ばれ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２又はＯＣＨＦ２であり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、ＯＣ１～Ｃ３アルキル基、ＯＣ１～Ｃ３ハロアルキル基又はＯＨから選ばれ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２又はＯＣＨＦ２であり、
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はＣ１～Ｃ３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子、フッ素原子であり、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はＣ１～Ｃ３ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子であり、
Ｘ１はＣ（Ｏ）であり、
Ｘ２はＣＨＲ７ＣＨＲ７であり、
Ｘ３はＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＳＯ２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６又はＣ（ＣＦ３）２ＯＲ６から選ばれ、好ましくはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、
各Ｒ６は独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８複素環基又はＣ５～Ｃ１０アリール基から選ばれ、
各Ｒ７は独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又はＯＣ１～Ｃ３で置換されたＣ１～Ｃ４アルキル基から選ばれ、又は、２つのＲ７は接続されている原子とともに３～６員環を形成する。
【0010】
いくつかの具体的な例において、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５はいずれも水素原子である。
【0011】
いくつかの具体的な例において、本発明はさらに式Ｉ－１に示す化合物を提供する。
式中、Ｘ２はＣＨＲ７ＣＨＲ７であり、
Ｒ７は同じであるか又は異なり、各Ｒ７は独立して、水素原子、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、ＯＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、又は、異なる炭素原子上の２つのＲ７は、接続されている原子とともに３～６員環を形成することができ、Ｒ６は独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８複素環基又はＣ５～Ｃ１０アリール基から選ばれる。
【化2】
Ｒ７は同じであるか又は異なり、各Ｒ７は独立して、水素原子、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、ＯＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、又は、異なる炭素原子上の２つのＲ７は、接続されている原子とともに３～６員環を形成することができ、Ｒ６は独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８複素環基又はＣ５～Ｃ１０アリール基から選ばれる。
【0012】
本発明に記載の一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩とは、一般式（Ｉ）の化合物と、無機アルカリ又は有機アルカリを含む薬学的に許容可能な無毒性アルカリとから製造された塩を指す。無機アルカリから得られた塩はアルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等を含む。特に好ましくはアンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。薬学的に許容可能な無毒性有機アルカリから得られた塩において、前記アルカリは第１級アミン、第２級アミン及び第３級アミンの塩を含み、置換されたアミンは自然に存在している置換アミン、環状アミン、及び、例えばベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ－エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジメチルアミノエタノール、アルギニン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、グルコサミン、メチルグルカミン、２－ジエチルアミノエタノール、グルコサミン、ヒスチジン、アミノエタノール、ヒドロキソコバラミン、リジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ヒドラゾン、ポリアミン樹脂、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、イソプロピルアミン、トロメタミン等のアルカリ性イオン交換樹脂を含む。
【0013】
本発明はさらに以下のいずれかに示す具体的な化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化3】
【0014】
本発明の別の目的は、一般式（Ｉ）に示す化合物の製造方法を提供することであり、該製造方法は次の工程を含む。
【0015】
化合物が一般式（Ｉａ）に示す化合物である場合、その合成ルートは以下のとおりである。
式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ７は前述したとおりであり、Ｒ８はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３であってもよく、Ｒ９はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３であってもよく、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉであってもよい。
【化4】
【0016】
いくつかのより具体的な例において、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してフッ素原子、塩素原子、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選ばれ、Ｒ３はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３であってもよく、Ｒ７は水素原子、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣＨ３及びシクロプロピル基であってもよく、Ｒ５はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３であってもよく、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉであってもよい。
【0017】
いくつかのより具体的な例において、化合物（ＩＩ）から化合物（ＩＶ）を製造する過程において、反応物はジメチルジセレニド（ＩＩＩ）であり、反応試薬はＤＴＴ、メルカプトエタノール、炭酸カリウム及びＤＢＵであってもよく、溶媒はテトラヒドロフラン及びＤＭＦであってもよい。
【0018】
いくつかのより具体的な例において、化合物（ＩＶ）から化合物（ＶＩ）を製造する過程において、反応物は２－エチルブロモアセテート（Ｖ）であり、反応試薬はＤＭＦであってもよい。
【0019】
いくつかのより具体的な例において、化合物（ＶＩ）から化合物（ＶＩＩ）を製造する過程において、反応試薬は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムであってもよく、反応溶媒はＤＭＦ及びアセトニトリルであってもよい。
【0020】
いくつかのより具体的な例において、化合物（ＶＩＩ）から化合物（ＶＩＩＩ）を製造する過程において、反応試薬は炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムであってもよく、反応溶媒は水、メタノール及びテトラヒドロフランであってもよい。
【0021】
いくつかのより具体的な例において、化合物（ＶＩＩＩ）から化合物（Ｘ）を製造する過程において、反応物はマロン酸一カリウム塩（ＩＸ）であり、反応試薬はＣＤＩ、ＭｇＣｌ２であってもよく、反応溶媒はテトラヒドロフラン及びＤＭＦであってもよい。
【0022】
いくつかのより具体的な例において、化合物（Ｘ）から化合物（ＸＩＩ）を製造する過程において、反応物はハロ酸エステル（ＸＩ）であり、反応試薬は炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド及び水素化ナトリウムであってもよく、反応溶媒はテトラヒドロフラン及びＤＭＦであってもよい。
【0023】
いくつかのより具体的な例において、化合物（ＸＩＩ）から一般式の化合物（Ｉａ）を製造する過程において、反応試薬は炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムであってもよく、反応溶媒は塩酸、酢酸、水、テトラヒドロフランであってもよい。
【0024】
化合物が一般式（Ｉｂ）に示す化合物である場合、その合成ルートは以下のとおりである。
式中、Ｒ２及びＲ３は前述したとおりであり、ｎは１、２、３又は４を表し、より具体的な一例において、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してフッ素原子、塩素原子、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選ばれ、ｎは１、２、３、４を表す。
【化5】
【0025】
いくつかのより具体的な例において、化合物（ＶＩＩＩ）から化合物ＸＩＩＩを製造する過程において、反応試薬は銅粉であり、反応溶媒はキノリンである。
【0026】
いくつかのより具体的な例において、化合物ＸＩＩＩから一般式の化合物（Ｉｂ）を製造する過程において、反応物は異なる置換を含むコハク酸無水物（ＸＩＶ）であり、反応試薬は三塩化アルミニウム、塩化亜鉛及び四塩化チタンであり、反応溶媒はジクロロメタンである。
【0027】
本発明は、薬学的に有効な量の活性成分及び薬学的に許容可能な添加剤を含み、前記活性成分が一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩のうちの１つ又は複数を含む薬物組成物を提供する。前記薬物組成物において、前記添加剤は薬学的に許容可能な担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含む。
【0028】
薬物組成物は、治療目的に応じて、例えば、錠剤、丸剤、粉剤、液体、懸濁液、エマルジョン、顆粒剤、顆粒剤、カプセル及び注射剤（溶液又は懸濁液）等の様々なタイプの単位投与剤形として製造することができ、好ましくは錠剤、カプセル、液体、懸濁液及び注射剤（溶液又は懸濁液）である。
【0029】
本発明に記載の化合物の臨床投与方式は、経口投与、注射等の方式を採用することができる。
【0030】
本発明はさらに一般式（Ｉ）に示す化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は薬学的に許容可能な薬物組成物のｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路を活性化する薬物の製造における使用を提供する。
【0031】
本発明はさらに一般式（Ｉ）に示す化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は薬学的に許容可能な薬物組成物の薬物製造における使用を提供し、前記薬物はＳＴＩＮＧ経路活性に関連する疾患を治療するためのものである。
【0032】
本発明はさらに一般式（Ｉ）に示す化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は薬学的に許容可能な薬物組成物の自己免疫疾患、感染性疾患、癌及び前癌症候群を治療する薬物の製造における使用を提供する。ここで、癌は悪性黒色腫、結腸癌、乳癌、肺癌及び扁平上皮癌を含む。
【0033】
本発明はさらに一般式（Ｉ）に示す化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は薬学的に許容可能な薬物組成物の免疫アジュバント製造における使用を提供する。
【0034】
特に断らない限り、明細書及び特許請求の範囲に用いられる以下の用語は以下で説明する意味を有する。
【0035】
用語「アルキル基」とは、所定範囲内の炭素原子数を有する一価直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換されたアルキル基である場合、該置換基は、好ましくは１つ又は複数であり、より好ましくは１～３個であり、最も好ましく１つ又は２つの置換基である。
【0036】
用語「アルケニル基」とは、直鎖、分岐鎖又は環状で、主鎖が所定数の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む非芳香族炭化水素基を指す。アルケニル基はビニル基、プロペニル基、ブテニル基、２－メチルブテニル基及びシクロヘキセニル基等を含む。アルケニル基の直鎖、分岐鎖又は環状部分は二重結合を含んでもよく、置換されたアルケニル基が明示された場合、この部分は置換され得る。
【0037】
用語「アルキニル基」とは、直鎖、分岐鎖又は環状で、主鎖が所定数の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む非芳香族炭化水素基を指す。アルキニル基はエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、３－メチルブチニル基等を含む。アルキニル基の直鎖、分岐鎖又は環状部分は三重結合を含んでもよく、置換されたアルキニル基が明示された場合、この部分は置換され得る。
【0038】
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表し、好ましくはフッ素、塩素、臭素である。
【0039】
用語「ハロアルキル基」とは、１つ又は複数の水素原子がハロゲンで置換されている上記で定義されたアルキル基を指す。
【0040】
用語「ハロアルケニル基」とは、１つ又は複数の水素原子がハロゲンで置換されている上記で定義されたアルケニル基を指す。
【0041】
用語「ハロアルキニル基」とは、１つ又は複数の水素原子がハロゲンで置換されている上記で定義されたアルキニル基を指す。
【0042】
用語「シクロアルキル基」は、全炭素の単環又は縮合環（「縮合」環は、系における各環と系における他の環が隣り合う一対の炭素原子を共有することを意味する）基を表し、ここで、１つ又は複数の環が完全に接続されたπ電子システムを有しておらず、シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、アダマンタン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン及びシクロヘプタトリエンであり、それらに限らない。シクロアルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。
【0043】
用語「縮合環」とは、直鎖又は分岐鎖アルカンにおける異なる原子上の置換基から形成された環状基を指し、又は、別の環における異なる原子上の置換基から形成された環状基を指す。
【0044】
用語「複素環基」は、３～８個の環原子の飽和環状基を表し、ここで、１つ又は２つの環原子はＮ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍが０～２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであり、そのうち、１つ又は２つのＣ原子は、選択的に、カルボニル基で置換されてもよい。
【0045】
用語「アリール基」は、５～１０個の炭素原子の全炭素単環又は縮合多環基を表し、完全に共役したπ電子システムを有する。アリール基の非限定的例にはフェニル基、ナフチル基及びアントリル基がある。アリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。
【0046】
本発明は、全ての可能な異性体、並びにこれらのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体及び混合物の塩、溶媒和物と溶媒和塩を含む。
【実施例】
【0047】
本発明をさらに説明するために、以下に一連の実施例を示すが、これらの実施例は単に例示的なものであり、本発明を具体的に説明するためのものに過ぎず、本発明への制限と理解してはならない。
【0048】
本発明の具体的な実施形態に用いられる原料、装置はいずれも既知の製品であり、市販品を購入することにより得られる。
略称
ＤＴＴ ＤＬ－ジチオスレイトール
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
１ＨＮＭＲ プロトン核磁気共鳴スペクトル
１３ＣＮＭＲ １３Ｃ核磁気共鳴スペクトル
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析装置
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３ 重クロロホルム
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＣＤＩ Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール
略称
ＤＴＴ ＤＬ－ジチオスレイトール
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
１ＨＮＭＲ プロトン核磁気共鳴スペクトル
１３ＣＮＭＲ １３Ｃ核磁気共鳴スペクトル
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析装置
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３ 重クロロホルム
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＣＤＩ Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール
【0049】
実施例１
【化6】
【0050】
工程１
４，５－ジメトキシ－２－（メチルセレノ）ベンズアルデヒド（ＩＶ－１）の製造
３．１４ｇのＤＴＴ（２０．４ｍｍｏｌ）、２．５６ｇのジメチルジセレニド（ＩＩＩ，１３．６ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬのＤＭＦを２５０ｍＬの一口フラスコに加え、窒素ガスの保護下で室温で１ｈ撹拌する。次いで反応フラスコに２－ブロモ－４，５－ジメトキシベンズアルデヒド（ＩＩ－１）５．０ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ ７．７６ｇ（５１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で室温で一晩撹拌する。ＴＬＣで反応をモニタリングし、反応物ＩＩ－１が完全に反応すると、反応を停止する。反応液を２００ｍＬの氷水に注ぎ込み、固体を析出させる。吸引濾過し、ケーキを水洗いし、乾燥した後、淡黄色の固体４．４６ｇを得、収率が８４％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１０．１９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１０Ｈ１３Ｏ３Ｓｅ（Ｍ＋Ｈ）＋，２６１．００２４；ｆｏｕｎｄ，２６１．００２１．
４，５－ジメトキシ－２－（メチルセレノ）ベンズアルデヒド（ＩＶ－１）の製造
３．１４ｇのＤＴＴ（２０．４ｍｍｏｌ）、２．５６ｇのジメチルジセレニド（ＩＩＩ，１３．６ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬのＤＭＦを２５０ｍＬの一口フラスコに加え、窒素ガスの保護下で室温で１ｈ撹拌する。次いで反応フラスコに２－ブロモ－４，５－ジメトキシベンズアルデヒド（ＩＩ－１）５．０ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ ７．７６ｇ（５１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で室温で一晩撹拌する。ＴＬＣで反応をモニタリングし、反応物ＩＩ－１が完全に反応すると、反応を停止する。反応液を２００ｍＬの氷水に注ぎ込み、固体を析出させる。吸引濾過し、ケーキを水洗いし、乾燥した後、淡黄色の固体４．４６ｇを得、収率が８４％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１０．１９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１０Ｈ１３Ｏ３Ｓｅ（Ｍ＋Ｈ）＋，２６１．００２４；ｆｏｕｎｄ，２６１．００２１．
【0051】
工程２
２－（（２－ホルミル－４，５－ジメトキシフェニル）セレノ）酢酸エチル（ＶＩ－１）の製造
４．０ｇの化合物ＩＶ－１（１５．４ｍｍｏｌ）、８．５ｍＬのエチルブロモアセテート（７７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの一口フラスコに加え、１７０℃で４ｈ撹拌する。ＴＬＣで反応物ＩＶ－１が完全に反応したことをモニタニングした後、反応を停止する。室温に冷却し、反応液に３０ｍＬの水を添加して希釈し、５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせ、５０ｍＬの水で洗浄し、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濾液から溶媒を減圧留去して茶色の油状物を得、追加の精製をせずに直接次工程の反応に進む。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１３Ｈ１７Ｏ５Ｓｅ（Ｍ＋Ｈ）＋，３３３．０２３６；ｆｏｕｎｄ，３３３．０２３３．
２－（（２－ホルミル－４，５－ジメトキシフェニル）セレノ）酢酸エチル（ＶＩ－１）の製造
４．０ｇの化合物ＩＶ－１（１５．４ｍｍｏｌ）、８．５ｍＬのエチルブロモアセテート（７７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの一口フラスコに加え、１７０℃で４ｈ撹拌する。ＴＬＣで反応物ＩＶ－１が完全に反応したことをモニタニングした後、反応を停止する。室温に冷却し、反応液に３０ｍＬの水を添加して希釈し、５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせ、５０ｍＬの水で洗浄し、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濾液から溶媒を減圧留去して茶色の油状物を得、追加の精製をせずに直接次工程の反応に進む。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１３Ｈ１７Ｏ５Ｓｅ（Ｍ＋Ｈ）＋，３３３．０２３６；ｆｏｕｎｄ，３３３．０２３３．
【0052】
工程３
５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－カルボン酸エチル（ＶＩＩ－１）の製造
前の工程で得られた化合物ＶＩ－１を１００ｍＬの一口フラスコに加え、７．６ｇの炭酸カリウム（５５ｍｍｏｌ）及び２５ｍＬのアセトニトリルを添加する。６ｈ還流反応させる。ＴＬＣで原料が完全に反応したことを検出した後、加熱を停止する。反応液を吸引濾過し、溶媒を減圧留去し、５０ｍＬの水を添加し、４０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせ、水洗いし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、吸引濾過し、濃縮する。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して黄土色の固体３．２ｇを得、２つの工程の合計収率が４６％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，．２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，．３Ｈ）ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１４Ｏ４Ｓｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３１５．０１３０；ｆｏｕｎｄ，３１５．０１２４．
５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－カルボン酸エチル（ＶＩＩ－１）の製造
前の工程で得られた化合物ＶＩ－１を１００ｍＬの一口フラスコに加え、７．６ｇの炭酸カリウム（５５ｍｍｏｌ）及び２５ｍＬのアセトニトリルを添加する。６ｈ還流反応させる。ＴＬＣで原料が完全に反応したことを検出した後、加熱を停止する。反応液を吸引濾過し、溶媒を減圧留去し、５０ｍＬの水を添加し、４０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせ、水洗いし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、吸引濾過し、濃縮する。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して黄土色の固体３．２ｇを得、２つの工程の合計収率が４６％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，．２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，．３Ｈ）ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１４Ｏ４Ｓｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３１５．０１３０；ｆｏｕｎｄ，３１５．０１２４．
【0053】
工程４
５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－カルボン酸（ＶＩＩＩ－１）の製造
３．２ｇの化合物ＶＩＩ－１、３５ｍＬのテトラヒドロフラン、３５ｍＬのメタノールを２５０ｍＬの反応フラスコに加える。室温で合計１５ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、６０℃で３ｈ撹拌して反応させる。ＴＬＣで反応が完了したことを検出した後、反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸でｐＨを３～４に調整し、固体を析出させる。吸引濾過し、ケーキを水洗いし、乾燥して淡黄色の固体２．９ｇを得、収率が９８％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１１Ｈ９Ｏ４Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，２８４．９６７２；ｆｏｕｎｄ，２８４．９６７４．
５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－カルボン酸（ＶＩＩＩ－１）の製造
３．２ｇの化合物ＶＩＩ－１、３５ｍＬのテトラヒドロフラン、３５ｍＬのメタノールを２５０ｍＬの反応フラスコに加える。室温で合計１５ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、６０℃で３ｈ撹拌して反応させる。ＴＬＣで反応が完了したことを検出した後、反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸でｐＨを３～４に調整し、固体を析出させる。吸引濾過し、ケーキを水洗いし、乾燥して淡黄色の固体２．９ｇを得、収率が９８％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１１Ｈ９Ｏ４Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，２８４．９６７２；ｆｏｕｎｄ，２８４．９６７４．
【0054】
実施例２
３－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－３－オキソプロピオン酸エチル（Ｘ－１）の製造
２．９ｇの化合物ＶＩＩＩ－１（１０．１ｍｍｏｌ）、５．１ｇのＣＤＩ（３１．６ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬの無水テトラヒドロフランを１００ｍＬの反応フラスコに加え、室温で１ｈ撹拌する。上記反応液に５．４ｇのマロン酸エチルカリウム（３１．６ｍｍｏｌ）及び３．０ｇの塩化マグネシウム（３１．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４ｈ撹拌を続ける。ＴＬＣで反応が完了したことを検出した後、５０ｍＬの水を添加して反応液を希釈し、４０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせた後、水洗いし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮して粗製品を得る。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して黄色の固体３．０ｇを得、収率が８４％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，５Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１５Ｈ１７Ｏ５Ｓｅ（Ｍ＋Ｈ）＋，３５７．０２３６；ｆｏｕｎｄ，３５７．０２３１．
【化7】
２．９ｇの化合物ＶＩＩＩ－１（１０．１ｍｍｏｌ）、５．１ｇのＣＤＩ（３１．６ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬの無水テトラヒドロフランを１００ｍＬの反応フラスコに加え、室温で１ｈ撹拌する。上記反応液に５．４ｇのマロン酸エチルカリウム（３１．６ｍｍｏｌ）及び３．０ｇの塩化マグネシウム（３１．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４ｈ撹拌を続ける。ＴＬＣで反応が完了したことを検出した後、５０ｍＬの水を添加して反応液を希釈し、４０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせた後、水洗いし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮して粗製品を得る。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して黄色の固体３．０ｇを得、収率が８４％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，５Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１５Ｈ１７Ｏ５Ｓｅ（Ｍ＋Ｈ）＋，３５７．０２３６；ｆｏｕｎｄ，３５７．０２３１．
【0055】
実施例３
【化8】
【0056】
工程１
２－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－ホルミル）コハク酸ジエチル（ＸＩＩ－１）の製造
０．１７ｇの化合物Ｘ－１（０．５ｍｍｏｌ）、０．１４ｇの炭酸カリウム（１ｍｍｏｌ）及び５ｍＬのＤＭＦを１００ｍＬの反応フラスコに加え、室温で３０ｍｉｎ撹拌する。０．１３ｇの２－エチルブロモアセテート（０．７５ｍｍｏｌ）及び８ｍｇのヨウ素化カリウム（０．０５ｍｍｏｌ）を上記反応液に添加し、室温で４ｈ撹拌して反応させる。ＴＬＣで反応が完了したことをモニタニングした後、２０ｍＬの水を反応液に添加し、２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせた後、水洗いし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮して黄色の油状物を得、追加の精製をせずに直接次工程の反応に進む。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２３Ｏ７Ｓｅ（Ｍ＋Ｈ）＋，４４３．０６０４；ｆｏｕｎｄ，４４３．０６００．
２－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－ホルミル）コハク酸ジエチル（ＸＩＩ－１）の製造
０．１７ｇの化合物Ｘ－１（０．５ｍｍｏｌ）、０．１４ｇの炭酸カリウム（１ｍｍｏｌ）及び５ｍＬのＤＭＦを１００ｍＬの反応フラスコに加え、室温で３０ｍｉｎ撹拌する。０．１３ｇの２－エチルブロモアセテート（０．７５ｍｍｏｌ）及び８ｍｇのヨウ素化カリウム（０．０５ｍｍｏｌ）を上記反応液に添加し、室温で４ｈ撹拌して反応させる。ＴＬＣで反応が完了したことをモニタニングした後、２０ｍＬの水を反応液に添加し、２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせた後、水洗いし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮して黄色の油状物を得、追加の精製をせずに直接次工程の反応に進む。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２３Ｏ７Ｓｅ（Ｍ＋Ｈ）＋，４４３．０６０４；ｆｏｕｎｄ，４４３．０６００．
【0057】
工程２
４－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－４－オキソ酪酸（Ｉ－１）の製造
前の工程で得られた化合物ＸＩＩ－１、２ｍＬの濃塩酸及び２ｍＬの酢酸を１００ｍＬの反応フラスコに加え、１００℃で３ｈ撹拌して反応させる。ＴＬＣで反応物ＸＩＩ－１が完全に反応したことをモニタニングした後、反応液を室温に冷却し、２０ｍＬの水を添加して希釈し、２０ｍＬの酢酸エチルでそれぞれ２回抽出する。有機層を合わせた後、水洗いし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮して粗製品を得る。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体４５ｍｇを得、２つの工程の合計収率が２６％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓｂｒ，２Ｈ），２．５７（ｓｂｒ，２Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９３．９９，１７４．１４，１５０．７７，１４８．８１，１４５．０６，１３７．１５，１３５．４６，１３４．６１，１０９．３６，１０８．３７，５６．２４，５６．０１，３２．９８，２８．４９ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１４Ｈ１３Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３４０．９９３４；ｆｏｕｎｄ，３４０．９９３３．
４－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－４－オキソ酪酸（Ｉ－１）の製造
前の工程で得られた化合物ＸＩＩ－１、２ｍＬの濃塩酸及び２ｍＬの酢酸を１００ｍＬの反応フラスコに加え、１００℃で３ｈ撹拌して反応させる。ＴＬＣで反応物ＸＩＩ－１が完全に反応したことをモニタニングした後、反応液を室温に冷却し、２０ｍＬの水を添加して希釈し、２０ｍＬの酢酸エチルでそれぞれ２回抽出する。有機層を合わせた後、水洗いし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮して粗製品を得る。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体４５ｍｇを得、２つの工程の合計収率が２６％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓｂｒ，２Ｈ），２．５７（ｓｂｒ，２Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９３．９９，１７４．１４，１５０．７７，１４８．８１，１４５．０６，１３７．１５，１３５．４６，１３４．６１，１０９．３６，１０８．３７，５６．２４，５６．０１，３２．９８，２８．４９ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１４Ｈ１３Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３４０．９９３４；ｆｏｕｎｄ，３４０．９９３３．
【0058】
実施例４
４－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－メチル－４－オキソ－酪酸（Ｉ－２）の製造
実施例３に記載の製造方法を参照し、２－エチルブロモアセテートの代わりに２－ブロモプロピオン酸エチルを用い、同じ合成方法で製造して化合物Ｉ－２を得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．１９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０３（ｍ，１Ｈ），２，９２－２．８５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１９２．７８，１８１．１０，１５０．６７，１４８．７０，１４５．３０，１３８．００，１３５．０２，１３３．０８，１０８．２１，１０７．０２，５６．１７，５６．０３，４１．２５，３５．１８，１７．１０ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１５Ｈ１５Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３５５．００９０；ｆｏｕｎｄ，３５５．００９１．
４－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－メチル－４－オキソ－酪酸（Ｉ－２）の製造
実施例３に記載の製造方法を参照し、２－エチルブロモアセテートの代わりに２－ブロモプロピオン酸エチルを用い、同じ合成方法で製造して化合物Ｉ－２を得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．１９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０３（ｍ，１Ｈ），２，９２－２．８５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１９２．７８，１８１．１０，１５０．６７，１４８．７０，１４５．３０，１３８．００，１３５．０２，１３３．０８，１０８．２１，１０７．０２，５６．１７，５６．０３，４１．２５，３５．１８，１７．１０ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１５Ｈ１５Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３５５．００９０；ｆｏｕｎｄ，３５５．００９１．
【0059】
実施例５
【化9】
【0060】
工程１
（３Ｒ）－２－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－ホルミル）－３－メチルコハク酸ジエチル（ＸＩＩ－２）の製造
０．１７ｇの化合物Ｘ－１（０．５ｍｍｏｌ）、０．１４ｇの炭酸カリウム（１ｍｍｏｌ）及び５ｍＬのＤＭＦを１００ｍＬの反応フラスコに加え、室温で３０ｍｉｎ撹拌する。０．１４ｇのＳ－２－クロロプロピオン酸エチル（１ｍｍｏｌ）を上記反応液に添加し、５５℃で一晩撹拌する。ＴＬＣで反応をモニタニングする。２０ｍＬの水を反応液に添加し、２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせた後、水洗いし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮して黄色の油状物を得、追加の精製をせずに直接次工程の反応に進む。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２５Ｏ７Ｓｅ（Ｍ＋Ｈ）＋，４５７．０７６０；ｆｏｕｎｄ，４５７．０７５８．
（３Ｒ）－２－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－ホルミル）－３－メチルコハク酸ジエチル（ＸＩＩ－２）の製造
０．１７ｇの化合物Ｘ－１（０．５ｍｍｏｌ）、０．１４ｇの炭酸カリウム（１ｍｍｏｌ）及び５ｍＬのＤＭＦを１００ｍＬの反応フラスコに加え、室温で３０ｍｉｎ撹拌する。０．１４ｇのＳ－２－クロロプロピオン酸エチル（１ｍｍｏｌ）を上記反応液に添加し、５５℃で一晩撹拌する。ＴＬＣで反応をモニタニングする。２０ｍＬの水を反応液に添加し、２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせた後、水洗いし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮して黄色の油状物を得、追加の精製をせずに直接次工程の反応に進む。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２５Ｏ７Ｓｅ（Ｍ＋Ｈ）＋，４５７．０７６０；ｆｏｕｎｄ，４５７．０７５８．
【0061】
工程２
Ｒ－４－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－メチル－４－オキソ－酪酸（Ｉ－３）の製造
前の工程で得られた化合物ＸＩＩ－２、２ｍＬの濃塩酸及び２ｍＬの酢酸を１００ｍＬの反応フラスコに加え、１００℃で３ｈ撹拌して反応させる。ＴＬＣで反応物ＸＩＩ－２が完全に反応したことをモニタニングした後、反応液を室温に冷却し、２０ｍＬの水を添加して希釈し、２０ｍＬの酢酸エチルでそれぞれ２回抽出する。有機層を合わせた後、水洗いし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮して粗製品を得る。粗製品をキラル分取で精製して淡黄色の固体１５ｍｇを得、９５％ ｅｅであり、２つの工程の合計収率が９％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８４（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１９１．５９，１８０．７８，１５１．８８，１４７．４６，１４５．５５，１３８．３７，１３４．６２，１３２．２０，１０８．１７，１０７．７６，５６．１９，５５．９６，４１．１９，３４．８４ １７．０６ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１５Ｈ１５Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３５５．００９０；ｆｏｕｎｄ，３５５．００８８．
Ｒ－４－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－メチル－４－オキソ－酪酸（Ｉ－３）の製造
前の工程で得られた化合物ＸＩＩ－２、２ｍＬの濃塩酸及び２ｍＬの酢酸を１００ｍＬの反応フラスコに加え、１００℃で３ｈ撹拌して反応させる。ＴＬＣで反応物ＸＩＩ－２が完全に反応したことをモニタニングした後、反応液を室温に冷却し、２０ｍＬの水を添加して希釈し、２０ｍＬの酢酸エチルでそれぞれ２回抽出する。有機層を合わせた後、水洗いし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮して粗製品を得る。粗製品をキラル分取で精製して淡黄色の固体１５ｍｇを得、９５％ ｅｅであり、２つの工程の合計収率が９％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８４（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１９１．５９，１８０．７８，１５１．８８，１４７．４６，１４５．５５，１３８．３７，１３４．６２，１３２．２０，１０８．１７，１０７．７６，５６．１９，５５．９６，４１．１９，３４．８４ １７．０６ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１５Ｈ１５Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３５５．００９０；ｆｏｕｎｄ，３５５．００８８．
【0062】
実施例６
Ｓ－４－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－メチル－４－オキソ－酪酸（Ｉ－４）の製造
実施例５に記載の製造方法を参照し、化合物Ｘ－１を原料とし、Ｓ－２－クロロプロピオン酸エチルの代わりにＲ－２－クロロプロピオン酸エチルを用い、同じ合成方法で製造して化合物Ｉ－４ １９ｍｇを得、９５％ ｅｅであり、２つの工程の合計収率が１１％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．１２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１９２．３０，１８１．２２，１５０．９２，１４７．６９，１４５．１７，１３７．６１，１３５．０８，１３３．２７，１０９．０３，１０７．２１，５６．２５，５６．０８，４２．６７，３４．４４，１７．２５ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１５Ｈ１５Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３５５．００９０；ｆｏｕｎｄ，３５５．００８９．
Ｓ－４－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－メチル－４－オキソ－酪酸（Ｉ－４）の製造
実施例５に記載の製造方法を参照し、化合物Ｘ－１を原料とし、Ｓ－２－クロロプロピオン酸エチルの代わりにＲ－２－クロロプロピオン酸エチルを用い、同じ合成方法で製造して化合物Ｉ－４ １９ｍｇを得、９５％ ｅｅであり、２つの工程の合計収率が１１％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．１２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１９２．３０，１８１．２２，１５０．９２，１４７．６９，１４５．１７，１３７．６１，１３５．０８，１３３．２７，１０９．０３，１０７．２１，５６．２５，５６．０８，４２．６７，３４．４４，１７．２５ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１５Ｈ１５Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３５５．００９０；ｆｏｕｎｄ，３５５．００８９．
【0063】
実施例７
４－（５－メトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－メチル－４－オキソ－酪酸（Ｉ－５）の製造
実施例１－３に記載の製造方法を参照し、２－ブロモ－４，５－ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに２－ブロモ－５－メトキシベンズアルデヒドを出発原料とし、２－エチルブロモアセテートの代わりに２－ブロモプロピオン酸エチルを反応物とし、同じ合成方法で製造して目標化合物Ｉ－５を得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．２２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９４．５２，１７５．２３，１５０．６９，１４６．３８，１４４．２１，１３８．１７，１３５．４５，１３３．８０，１０９．２４，１０７．２６，５６．０７，４２．３１，３７．１６，１７．４７ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１４Ｈ１３Ｏ４Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３２４．９９８５；ｆｏｕｎｄ，３２４．９９８１．
４－（５－メトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－メチル－４－オキソ－酪酸（Ｉ－５）の製造
実施例１－３に記載の製造方法を参照し、２－ブロモ－４，５－ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに２－ブロモ－５－メトキシベンズアルデヒドを出発原料とし、２－エチルブロモアセテートの代わりに２－ブロモプロピオン酸エチルを反応物とし、同じ合成方法で製造して目標化合物Ｉ－５を得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．２２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９４．５２，１７５．２３，１５０．６９，１４６．３８，１４４．２１，１３８．１７，１３５．４５，１３３．８０，１０９．２４，１０７．２６，５６．０７，４２．３１，３７．１６，１７．４７ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１４Ｈ１３Ｏ４Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３２４．９９８５；ｆｏｕｎｄ，３２４．９９８１．
【0064】
実施例８
４－（６－メトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－メチル－４－オキソ－酪酸（Ｉ－６）の製造
実施例１－３に記載の製造方法を参照し、２－ブロモ－４，５－ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに２－ブロモ－４－メトキシベンズアルデヒドを出発原料とし、２－エチルブロモアセテートの代わりに２－ブロモプロピオン酸エチルを反応物とし、同じ合成方法で製造して目標化合物Ｉ－６を得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．１９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９３．３７，１７３．７９，１５０．５１，１４６．２６，１４３．３５，１３８．０１，１３５．１４，１３３．０６，１１０．２０，１０６．９３，５６．１５，４１．２９，３５．０５，１７．２０ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１４Ｈ１３Ｏ４Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３２４．９９８５；ｆｏｕｎｄ，３２４．９９８４．
４－（６－メトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－メチル－４－オキソ－酪酸（Ｉ－６）の製造
実施例１－３に記載の製造方法を参照し、２－ブロモ－４，５－ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに２－ブロモ－４－メトキシベンズアルデヒドを出発原料とし、２－エチルブロモアセテートの代わりに２－ブロモプロピオン酸エチルを反応物とし、同じ合成方法で製造して目標化合物Ｉ－６を得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．１９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９３．３７，１７３．７９，１５０．５１，１４６．２６，１４３．３５，１３８．０１，１３５．１４，１３３．０６，１１０．２０，１０６．９３，５６．１５，４１．２９，３５．０５，１７．２０ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１４Ｈ１３Ｏ４Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３２４．９９８５；ｆｏｕｎｄ，３２４．９９８４．
【0065】
実施例９
４－（５－ヒドロキシ－６－メトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－メチル－４－オキソ－酪酸（Ｉ－７）の製造
実施例１－３に記載の製造方法を参照し、２－ブロモ－４，５－ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに２－ブロモ－５－ヒドロキシ－４－メトキシベンズアルデヒドを出発原料とし、２－エチルブロモアセテートの代わりに２－ブロモプロピオン酸エチルを反応物とし、同じ合成方法で製造して目標化合物Ｉ－７を得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．１７（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９４．４２，１７４．４１，１５０．８５，１４９．８７，１４７．２５，１３６．４７，１３５．９１，１３３．２３，１０７．６７，１０７．０５，５６．２０，４２．２９，３５．８３，１８．９３ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１４Ｈ１３Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３４０．９９３４；ｆｏｕｎｄ，３４０．９９３２．
４－（５－ヒドロキシ－６－メトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－メチル－４－オキソ－酪酸（Ｉ－７）の製造
実施例１－３に記載の製造方法を参照し、２－ブロモ－４，５－ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに２－ブロモ－５－ヒドロキシ－４－メトキシベンズアルデヒドを出発原料とし、２－エチルブロモアセテートの代わりに２－ブロモプロピオン酸エチルを反応物とし、同じ合成方法で製造して目標化合物Ｉ－７を得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．１７（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９４．４２，１７４．４１，１５０．８５，１４９．８７，１４７．２５，１３６．４７，１３５．９１，１３３．２３，１０７．６７，１０７．０５，５６．２０，４２．２９，３５．８３，１８．９３ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１４Ｈ１３Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３４０．９９３４；ｆｏｕｎｄ，３４０．９９３２．
【0066】
実施例１０
２－メチル－４－オキソ－４－（セレノフェン［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキシ－６－イル）酪酸（Ｉ－８）の製造
実施例１－３に記載の製造方法を参照し、２－ブロモ－４，５－ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに６－ブロモベンゾ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－ホルムアルデヒドを出発原料とし、２－エチルブロモアセテートの代わりに２－ブロモプロピオン酸エチルを反応物とし、同じ合成方法で製造して目標化合物Ｉ－８を得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．２１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９３．６６，１７８．８４，１５０．７５，１４６．３４，１４４．２９，１３９．２３，１３５．１１，１３２．９７，１０９．２４，１０７．１４，１００．４２，４２．８１，３４．３８，１６．８１ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１４Ｈ１１Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３３８．９７７７；ｆｏｕｎｄ，３３８．９７７５．
２－メチル－４－オキソ－４－（セレノフェン［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキシ－６－イル）酪酸（Ｉ－８）の製造
実施例１－３に記載の製造方法を参照し、２－ブロモ－４，５－ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに６－ブロモベンゾ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－ホルムアルデヒドを出発原料とし、２－エチルブロモアセテートの代わりに２－ブロモプロピオン酸エチルを反応物とし、同じ合成方法で製造して目標化合物Ｉ－８を得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．２１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９３．６６，１７８．８４，１５０．７５，１４６．３４，１４４．２９，１３９．２３，１３５．１１，１３２．９７，１０９．２４，１０７．１４，１００．４２，４２．８１，３４．３８，１６．８１ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１４Ｈ１１Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３３８．９７７７；ｆｏｕｎｄ，３３８．９７７５．
【0067】
実施例１１
４－（５－エトキシ－６－メトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－メチル－４－オキソ－酪酸（Ｉ－９）の製造
実施例１－３に記載の製造方法を参照し、２－ブロモ－４，５－ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに２－ブロモ－５－エトキシ－４－メトキシベンズアルデヒドを出発原料とし、２－エチルブロモアセテートの代わりに２－ブロモプロピオン酸エチルを反応物とし、同じ合成方法で製造して目標化合物Ｉ－９を得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９３．４３，１７６．６８，１５０．５０，１４７．５３，１４４．７７，１３６．７５，１３５．０７，１３４．４１，１０９．８４，１０８．０１，６３．８２，５５．７９，４０．８８，３４．８５，１７．１０，１４．６９ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１６Ｈ１７Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３６９．０２４７；ｆｏｕｎｄ，３６９．０２４４．
４－（５－エトキシ－６－メトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－メチル－４－オキソ－酪酸（Ｉ－９）の製造
実施例１－３に記載の製造方法を参照し、２－ブロモ－４，５－ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに２－ブロモ－５－エトキシ－４－メトキシベンズアルデヒドを出発原料とし、２－エチルブロモアセテートの代わりに２－ブロモプロピオン酸エチルを反応物とし、同じ合成方法で製造して目標化合物Ｉ－９を得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９３．４３，１７６．６８，１５０．５０，１４７．５３，１４４．７７，１３６．７５，１３５．０７，１３４．４１，１０９．８４，１０８．０１，６３．８２，５５．７９，４０．８８，３４．８５，１７．１０，１４．６９ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１６Ｈ１７Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３６９．０２４７；ｆｏｕｎｄ，３６９．０２４４．
【0068】
実施例１２
４－（５－イソプロポキシ－６－メトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－メチル－４－オキソ－酪酸（Ｉ－１０）の製造
実施例１－３に記載の製造方法を参照し、２－ブロモ－４，５－ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに２－ブロモ－５－イソプロポキシ－４－メトキシベンズアルデヒドを出発原料とし、２－エチルブロモアセテートの代わりに２－ブロモプロピオン酸エチルを反応物とし、同じ合成方法で製造して目標化合物Ｉ－１０を得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９３．８７，１７７．０７，１５１．９３，１４６．６０，１４５．１８，１３７．４０，１３５．５８，１３４．８６，１１３．０４，１０８．８２，７１．０１，５６．２６，４１．３２，３５．２９，２２．２２，１７．５１ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１７Ｈ１９Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３８３．０４０３；ｆｏｕｎｄ，３８３．０４０１．
４－（５－イソプロポキシ－６－メトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－メチル－４－オキソ－酪酸（Ｉ－１０）の製造
実施例１－３に記載の製造方法を参照し、２－ブロモ－４，５－ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに２－ブロモ－５－イソプロポキシ－４－メトキシベンズアルデヒドを出発原料とし、２－エチルブロモアセテートの代わりに２－ブロモプロピオン酸エチルを反応物とし、同じ合成方法で製造して目標化合物Ｉ－１０を得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９３．８７，１７７．０７，１５１．９３，１４６．６０，１４５．１８，１３７．４０，１３５．５８，１３４．８６，１１３．０４，１０８．８２，７１．０１，５６．２６，４１．３２，３５．２９，２２．２２，１７．５１ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１７Ｈ１９Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３８３．０４０３；ｆｏｕｎｄ，３８３．０４０１．
【0069】
実施例１３
４－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－メチル－４－オキソ－酪酸エチル（Ｉ－１１）の製造
３６ｍｇの化合物Ｉ－２（０．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解し、氷浴で２４ｍｇの塩化チオニル（０．２ｍｍｏｌ）を反応液に滴下する。次いで反応液を還流するまで昇温させて４ｈ反応を続ける。ＴＬＣで完全に反応したことを検出した後、溶媒を減圧留去し、１０ｍＬの水を添加して希釈し、１０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせた後、水洗いし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮する。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目標化合物Ｉ－１１ ３４ｍｇを得、収率が８９％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．１３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９２．９７，１７６．４２，１５１．１３，１４６．９２，１４５．１９，１３７．６１，１３５．０９，１３３．７８，１０９．９５，１０７．１０，６２．３２，５６．１２，５５．８１，４２．７６，３５．２８，１７．２７，１６．８４ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１７Ｈ２１Ｏ５Ｓｅ（Ｍ＋Ｈ）＋，３８５．０５４９；ｆｏｕｎｄ，３８５．０５４８．
【化10】
３６ｍｇの化合物Ｉ－２（０．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解し、氷浴で２４ｍｇの塩化チオニル（０．２ｍｍｏｌ）を反応液に滴下する。次いで反応液を還流するまで昇温させて４ｈ反応を続ける。ＴＬＣで完全に反応したことを検出した後、溶媒を減圧留去し、１０ｍＬの水を添加して希釈し、１０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせた後、水洗いし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮する。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目標化合物Ｉ－１１ ３４ｍｇを得、収率が８９％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．１３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９２．９７，１７６．４２，１５１．１３，１４６．９２，１４５．１９，１３７．６１，１３５．０９，１３３．７８，１０９．９５，１０７．１０，６２．３２，５６．１２，５５．８１，４２．７６，３５．２８，１７．２７，１６．８４ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１７Ｈ２１Ｏ５Ｓｅ（Ｍ＋Ｈ）＋，３８５．０５４９；ｆｏｕｎｄ，３８５．０５４８．
【0070】
実施例１４
４－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－２－メチル－４－オキソ－ブタンアミド（Ｉ－１２）の製造
１７７ｍｇの化合物Ｉ－２（０．５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、１６０ｍｇのＣＤＩ（１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１ｈ撹拌する。次いで６９ｍｇの塩酸ヒドロキシルアミン（１ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、室温で一晩撹拌を続ける。ＴＬＣで反応が完了したことを検出した後、１０ｍＬの水を添加して希釈し、１５ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせた後、水洗いし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮する。粗製品を分取ＴＬＣにより精製して目標化合物Ｉ－１２ ６８ｍｇを得、収率が３７％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，１Ｈ），２，９７－２．８８（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９３．１６，１７５．４８，１５０．６３，１４９．０７，１４５．７２，１３７．４０，１３６．６７，１３２．８１，１０７．７７，１０７．３８，５６．１５，５６．０１，４３．７９，３６．９４，１９．２２ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３７０．０１９９；ｆｏｕｎｄ，３７０．０１９６．
【化11】
１７７ｍｇの化合物Ｉ－２（０．５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、１６０ｍｇのＣＤＩ（１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１ｈ撹拌する。次いで６９ｍｇの塩酸ヒドロキシルアミン（１ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、室温で一晩撹拌を続ける。ＴＬＣで反応が完了したことを検出した後、１０ｍＬの水を添加して希釈し、１５ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせた後、水洗いし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮する。粗製品を分取ＴＬＣにより精製して目標化合物Ｉ－１２ ６８ｍｇを得、収率が３７％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，１Ｈ），２，９７－２．８８（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９３．１６，１７５．４８，１５０．６３，１４９．０７，１４５．７２，１３７．４０，１３６．６７，１３２．８１，１０７．７７，１０７．３８，５６．１５，５６．０１，４３．７９，３６．９４，１９．２２ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３７０．０１９９；ｆｏｕｎｄ，３７０．０１９６．
【0071】
実施例１５
４－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－メチル－４－オキソ－ブタンアミド（Ｉ－１３）の製造
３６ｍｇの化合物Ｉ－２（０．１ｍｍｏｌ）、１５ｍｇのＮ－メチルモルホリン（０．１５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、氷浴で２１ｍｇのクロロぎ酸イソブチル（０．１５ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下が終了した後、反応液を室温に昇温させて１ｈ撹拌して反応させる。次いで反応液を再度氷浴に置き、０．１ｍＬのアンモニア水を滴下する。次いで反応液を室温で４ｈ反応させる。ＴＬＣで反応が完了したことを検出した後、１０ｍＬの水を添加して希釈し、１５ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせた後、水洗いし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮する。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目標化合物Ｉ－１３ ２７ｍｇを得、収率が７６％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３９－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８２（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９３．８７，１７６．７８，１５０．３３，１４８．３６，１４５．２４，１３６．７６，１３５．０９，１３４．２４，１０８．２８，１０７．９５，５５．８１，５５．５９，４１．１１，３５．４６，１８．２０ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ４Ｓｅ（Ｍ＋Ｈ）＋，３５６．０３６９；ｆｏｕｎｄ，３５６．０３６６．
【化12】
３６ｍｇの化合物Ｉ－２（０．１ｍｍｏｌ）、１５ｍｇのＮ－メチルモルホリン（０．１５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、氷浴で２１ｍｇのクロロぎ酸イソブチル（０．１５ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下が終了した後、反応液を室温に昇温させて１ｈ撹拌して反応させる。次いで反応液を再度氷浴に置き、０．１ｍＬのアンモニア水を滴下する。次いで反応液を室温で４ｈ反応させる。ＴＬＣで反応が完了したことを検出した後、１０ｍＬの水を添加して希釈し、１５ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせた後、水洗いし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮する。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目標化合物Ｉ－１３ ２７ｍｇを得、収率が７６％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３９－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８２（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９３．８７，１７６．７８，１５０．３３，１４８．３６，１４５．２４，１３６．７６，１３５．０９，１３４．２４，１０８．２８，１０７．９５，５５．８１，５５．５９，４１．１１，３５．４６，１８．２０ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ４Ｓｅ（Ｍ＋Ｈ）＋，３５６．０３６９；ｆｏｕｎｄ，３５６．０３６６．
【0072】
実施例１６
４－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－エチル－４－オキソ－酪酸（Ｉ－１４）の製造
実施例３に記載の製造方法を参照し、化合物Ｘ－１を原料とし、２－エチルブロモアセテートの代わりに２－ブロモブチル酸エチルを用いる以外、同じ合成方法で製造して化合物Ｉ－１４を得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．１９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７３（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１９２．９４，１８０．３６，１５０．７１，１４８．７５，１４５．３７，１３８．０４，１３５．０６，１３３．０４，１０８．２７，１０７．０７，５６．１９，５６．０５，４１．７９，３９．２０，２４．９５，１１．５０ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１６Ｈ１７Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３６９．０２４７；ｆｏｕｎｄ，３６９．０２４６．
４－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－エチル－４－オキソ－酪酸（Ｉ－１４）の製造
実施例３に記載の製造方法を参照し、化合物Ｘ－１を原料とし、２－エチルブロモアセテートの代わりに２－ブロモブチル酸エチルを用いる以外、同じ合成方法で製造して化合物Ｉ－１４を得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．１９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７３（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１９２．９４，１８０．３６，１５０．７１，１４８．７５，１４５．３７，１３８．０４，１３５．０６，１３３．０４，１０８．２７，１０７．０７，５６．１９，５６．０５，４１．７９，３９．２０，２４．９５，１１．５０ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１６Ｈ１７Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３６９．０２４７；ｆｏｕｎｄ，３６９．０２４６．
【0073】
実施例１７
Ｒ－４－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－エチル－４－オキソ－酪酸（Ｉ－１５）の製造
実施例５に記載の製造方法を参照し、化合物Ｘ－１を原料とし、Ｓ－２－クロロプロピオン酸エチルの代わりにＳ－２－クロロプロピオン酸エチルを反応物として用いる以外、同じ合成方法で製造して目標化合物Ｉ－１５を得、９５％ ｅｅである。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７４（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１９３．３４，１８０．６７，１５１．５０，１４９．２７，１４４．９９，１３８．７２，１３５．１８，１３２．０３，１０８．６０，１０７．６３，５７．２３，５６．１１，４１．５９，３８．８１，２５．３９，１１．０５ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１６Ｈ１７Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３６９．０２４７；ｆｏｕｎｄ，３６９．０２４４．
Ｒ－４－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－エチル－４－オキソ－酪酸（Ｉ－１５）の製造
実施例５に記載の製造方法を参照し、化合物Ｘ－１を原料とし、Ｓ－２－クロロプロピオン酸エチルの代わりにＳ－２－クロロプロピオン酸エチルを反応物として用いる以外、同じ合成方法で製造して目標化合物Ｉ－１５を得、９５％ ｅｅである。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７４（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１９３．３４，１８０．６７，１５１．５０，１４９．２７，１４４．９９，１３８．７２，１３５．１８，１３２．０３，１０８．６０，１０７．６３，５７．２３，５６．１１，４１．５９，３８．８１，２５．３９，１１．０５ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１６Ｈ１７Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３６９．０２４７；ｆｏｕｎｄ，３６９．０２４４．
【0074】
実施例１８
Ｓ－４－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－エチル－４－オキソ－酪酸（Ｉ－１６）の製造
実施例５に記載の製造方法を参照し、化合物Ｘ－１を原料とし、Ｓ－２－クロロプロピオン酸エチルの代わりにＲ－２－クロロプロピオン酸エチルを反応物として用いる以外、同じ合成方法で製造して目標化合物Ｉ－１６を得、９５％ ｅｅである。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．１９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７５（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１９２．２４，１８１．６２，１５１．７４，１４８．５７，１４４．５５，１３７．８５，１３６．４９，１３３．１３，１０９．４０，１０７．２３，５６．１７，５５．９９，４２．２８，３９．７９，２５．０１，１１．８４ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１６Ｈ１７Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３６９．０２４７；ｆｏｕｎｄ，３６９．０２４６．
Ｓ－４－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－エチル－４－オキソ－酪酸（Ｉ－１６）の製造
実施例５に記載の製造方法を参照し、化合物Ｘ－１を原料とし、Ｓ－２－クロロプロピオン酸エチルの代わりにＲ－２－クロロプロピオン酸エチルを反応物として用いる以外、同じ合成方法で製造して目標化合物Ｉ－１６を得、９５％ ｅｅである。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．１９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７５（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１９２．２４，１８１．６２，１５１．７４，１４８．５７，１４４．５５，１３７．８５，１３６．４９，１３３．１３，１０９．４０，１０７．２３，５６．１７，５５．９９，４２．２８，３９．７９，２５．０１，１１．８４ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１６Ｈ１７Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３６９．０２４７；ｆｏｕｎｄ，３６９．０２４６．
【0075】
実施例１９
４－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－イソプロピル－４－オキソ－酪酸（Ｉ－１７）の製造
実施例３に記載の製造方法を参照し、化合物Ｘ－１を原料とし、２－エチルブロモアセテートの代わりに２－ブロモプロピオン酸エチルを反応物として用いる以外、同じ合成方法で製造して化合物Ｉ－１７を得、９５％ ｅｅである。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．００（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９２．９８，１８０．８９，１５０．８６，１４９．６１，１４５．８５，１３８．３２，１３４．６９，１３２．２０，１０８．１１，１０６．９０，５６．２５，５６．０７，４８．７２，４０．６８，２５．８１，２２．５７ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１７Ｈ１９Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３８３．０４０３；ｆｏｕｎｄ，３８３．０４０１．
４－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－イソプロピル－４－オキソ－酪酸（Ｉ－１７）の製造
実施例３に記載の製造方法を参照し、化合物Ｘ－１を原料とし、２－エチルブロモアセテートの代わりに２－ブロモプロピオン酸エチルを反応物として用いる以外、同じ合成方法で製造して化合物Ｉ－１７を得、９５％ ｅｅである。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．００（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９２．９８，１８０．８９，１５０．８６，１４９．６１，１４５．８５，１３８．３２，１３４．６９，１３２．２０，１０８．１１，１０６．９０，５６．２５，５６．０７，４８．７２，４０．６８，２５．８１，２２．５７ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１７Ｈ１９Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３８３．０４０３；ｆｏｕｎｄ，３８３．０４０１．
【0076】
実施例２０
２－シクロプロピル－４－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－４－オキソ酪酸（Ｉ－１８）の製造
実施例３に記載の製造方法を参照し、化合物Ｘ－１を原料とし、２－エチルブロモアセテートの代わりに２－ブロモ－２－シクロプロピル酢酸エチルを用いる以外、同じ合成方法で製造して化合物Ｉ－１８を得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．５７－０．４９（ｍ，２Ｈ），０．２１－０．１４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９４．０７，１７６．１１，１４９．７８，１４７．７５ １４６．６９，１３８．７３，１３５．０３，１３３．１２，１０７．３８，１０７．５５，５６．１０，５５．７４，４７．７１，４０．９５，５．１０ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１７Ｈ１７Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３８１．０２４７；ｆｏｕｎｄ，３８１．０２４５．
２－シクロプロピル－４－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－４－オキソ酪酸（Ｉ－１８）の製造
実施例３に記載の製造方法を参照し、化合物Ｘ－１を原料とし、２－エチルブロモアセテートの代わりに２－ブロモ－２－シクロプロピル酢酸エチルを用いる以外、同じ合成方法で製造して化合物Ｉ－１８を得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．５７－０．４９（ｍ，２Ｈ），０．２１－０．１４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９４．０７，１７６．１１，１４９．７８，１４７．７５ １４６．６９，１３８．７３，１３５．０３，１３３．１２，１０７．３８，１０７．５５，５６．１０，５５．７４，４７．７１，４０．９５，５．１０ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１７Ｈ１７Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３８１．０２４７；ｆｏｕｎｄ，３８１．０２４５．
【0077】
実施例２１
４－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－（メトキシメチル）－４－オキソ－酪酸（Ｉ－１９）の製造
実施例３に記載の製造方法を参照し、化合物Ｘ－１を原料とし、２－エチルブロモアセテートの代わりに２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸メチルを用いる以外、同じ合成方法で製造して化合物Ｉ－１９を得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．３４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１４－３．０７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９２．８７，１７９．６１，１５０．４３，１４９．３９，１４４．８７，１３８．７６，１３４．６６，１３４．０９，１０８．１６，１０７．５５，８０．１６，６０．９８，５６．３０，５６．０８，３９．６２，３９．０４ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１６Ｈ１７Ｏ６Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３８５．０１９６；ｆｏｕｎｄ，３８５．０１９５．
４－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－（メトキシメチル）－４－オキソ－酪酸（Ｉ－１９）の製造
実施例３に記載の製造方法を参照し、化合物Ｘ－１を原料とし、２－エチルブロモアセテートの代わりに２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸メチルを用いる以外、同じ合成方法で製造して化合物Ｉ－１９を得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．３４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１４－３．０７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９２．８７，１７９．６１，１５０．４３，１４９．３９，１４４．８７，１３８．７６，１３４．６６，１３４．０９，１０８．１６，１０７．５５，８０．１６，６０．９８，５６．３０，５６．０８，３９．６２，３９．０４ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１６Ｈ１７Ｏ６Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３８５．０１９６；ｆｏｕｎｄ，３８５．０１９５．
【0078】
実施例２２
２－（２－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－オキソエチル）ヘキサン酸（Ｉ－２０）の製造
実施例３に記載の製造方法を参照し、化合物Ｘ－１を原料とし、２－エチルブロモアセテートの代わりに２－ブロモヘキサン酸エチルを用いる以外、同じ合成方法で製造して化合物Ｉ－２０を得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０７（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．３２（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９３．８５，１７９．５４，１５０．６２，１４７．８８，１４５．４７，１３８．６２，１３６．００，１３２．９７，１０８．８３，１０７．０６，５６．２４，５６．０５，４３．９３，４２．７３，３５．０３，３０．１０，２４．７５，１４．４８ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１８Ｈ２１Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３９７．０５６０；ｆｏｕｎｄ，３９７．０５５８．
２－（２－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－２－オキソエチル）ヘキサン酸（Ｉ－２０）の製造
実施例３に記載の製造方法を参照し、化合物Ｘ－１を原料とし、２－エチルブロモアセテートの代わりに２－ブロモヘキサン酸エチルを用いる以外、同じ合成方法で製造して化合物Ｉ－２０を得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０７（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．３２（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９３．８５，１７９．５４，１５０．６２，１４７．８８，１４５．４７，１３８．６２，１３６．００，１３２．９７，１０８．８３，１０７．０６，５６．２４，５６．０５，４３．９３，４２．７３，３５．０３，３０．１０，２４．７５，１４．４８ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１８Ｈ２１Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３９７．０５６０；ｆｏｕｎｄ，３９７．０５５８．
【0079】
実施例２３
【化13】
【0080】
工程１
２－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－ホルミル）グルタル酸ジエチル（ＸＩＩ－３）の製造
０．１７ｇの化合物Ｘ－１（０．５ｍｍｏｌ）、０．１４ｇの炭酸カリウム（１ｍｍｏｌ）及び５ｍＬのＤＭＦを１００ｍＬの反応フラスコに加え、室温で３０ｍｉｎ撹拌する。０．１４ｇの３－ブロモプロピオン酸エチル（０．７５ｍｍｏｌ）及び８ｍｇのヨウ素化カリウム（０．０５ｍｍｏｌ）を上記反応液に添加し、５５℃で８ｈ撹拌して反応させる。ＴＬＣで反応が完了したことをモニタニングした後、２０ｍＬの水を反応液に添加し、２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせた後、水洗いし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮して黄色の油状物を得、追加の精製をせずに直接次工程の反応に進む。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２５Ｏ７Ｓｅ（Ｍ＋Ｈ）＋，４５７．０７６０；ｆｏｕｎｄ，４５７．０７５７
２－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－ホルミル）グルタル酸ジエチル（ＸＩＩ－３）の製造
０．１７ｇの化合物Ｘ－１（０．５ｍｍｏｌ）、０．１４ｇの炭酸カリウム（１ｍｍｏｌ）及び５ｍＬのＤＭＦを１００ｍＬの反応フラスコに加え、室温で３０ｍｉｎ撹拌する。０．１４ｇの３－ブロモプロピオン酸エチル（０．７５ｍｍｏｌ）及び８ｍｇのヨウ素化カリウム（０．０５ｍｍｏｌ）を上記反応液に添加し、５５℃で８ｈ撹拌して反応させる。ＴＬＣで反応が完了したことをモニタニングした後、２０ｍＬの水を反応液に添加し、２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせた後、水洗いし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮して黄色の油状物を得、追加の精製をせずに直接次工程の反応に進む。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２５Ｏ７Ｓｅ（Ｍ＋Ｈ）＋，４５７．０７６０；ｆｏｕｎｄ，４５７．０７５７
【0081】
工程２
５－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－５－オキソ－バレリン酸（Ｉ－２１）の製造
前の工程で得られた化合物ＸＩＩ－３、２ｍＬの濃塩酸及び２ｍＬの酢酸を１００ｍＬの反応フラスコに加え、１００℃で３ｈ撹拌して反応させる。ＴＬＣで反応物ＸＩＩ－３が完全に反応したことをモニタニングした後、反応液を室温に冷却し、２０ｍＬの水を添加して希釈し、２０ｍＬの酢酸エチルでそれぞれ２回抽出する。有機層を合わせた後、水洗いし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮して粗製品を得る。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体６５ｍｇを得、２つの工程の合計収率が３７％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．０１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９３．２９，１７８．９６，１５０．５６，１４８．６１，１４６．４６，１３７．８０，１３６．１９，１３４．０２，１０９．５４，１０８．４９，５６．２５，５５．９８，４２．９７，３１．１７，１８．４１ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１５Ｈ１５Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３５５．００９０；ｆｏｕｎｄ，３５５．００８８．
５－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－イル）－５－オキソ－バレリン酸（Ｉ－２１）の製造
前の工程で得られた化合物ＸＩＩ－３、２ｍＬの濃塩酸及び２ｍＬの酢酸を１００ｍＬの反応フラスコに加え、１００℃で３ｈ撹拌して反応させる。ＴＬＣで反応物ＸＩＩ－３が完全に反応したことをモニタニングした後、反応液を室温に冷却し、２０ｍＬの水を添加して希釈し、２０ｍＬの酢酸エチルでそれぞれ２回抽出する。有機層を合わせた後、水洗いし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮して粗製品を得る。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体６５ｍｇを得、２つの工程の合計収率が３７％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．０１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１９３．２９，１７８．９６，１５０．５６，１４８．６１，１４６．４６，１３７．８０，１３６．１９，１３４．０２，１０９．５４，１０８．４９，５６．２５，５５．９８，４２．９７，３１．１７，１８．４１ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１５Ｈ１５Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３５５．００９０；ｆｏｕｎｄ，３５５．００８８．
【0082】
実施例２４
５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン（ＸＩＩＩ－１）の製造
０．８６ｇの化合物ＶＩＩＩ－１（３ｍｍｏｌ）、０．９６ｇの２００メッシュの銅粉（１５ｍｍｏｌ）及び１２ｍＬのキノリンを１００ｍＬの反応フラスコに加え、４ｈ還流反応させる。ＴＬＣで反応が完了したことをモニタニングした後、吸引濾過し、濾液を取って６Ｎ塩酸２０ｍＬに加え、室温で１０ｍｉｎ撹拌し、次いで３０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせた後、水洗いし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮して粗製品を得、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、白色の固体である化合物０．５９ｇを得、収率が８１％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【化14】
０．８６ｇの化合物ＶＩＩＩ－１（３ｍｍｏｌ）、０．９６ｇの２００メッシュの銅粉（１５ｍｍｏｌ）及び１２ｍＬのキノリンを１００ｍＬの反応フラスコに加え、４ｈ還流反応させる。ＴＬＣで反応が完了したことをモニタニングした後、吸引濾過し、濾液を取って６Ｎ塩酸２０ｍＬに加え、室温で１０ｍｉｎ撹拌し、次いで３０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせた後、水洗いし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮して粗製品を得、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、白色の固体である化合物０．５９ｇを得、収率が８１％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【0083】
実施例２５
２－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－ホルミル）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ－２２）の製造
０．２４ｇの化合物（１ｍｍｏｌ）、０．２８ｇの３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，４－ジオン（２．５ｍｍｏｌ）及び５ｍＬジクロロメタンを１００ｍＬの反応フラスコに加え、０℃で１ｈ撹拌する。次いで反応液に０．２ｇの三塩化アルミニウム（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。ＴＬＣで反応が完了したことをモニタニングした後、１Ｎ塩酸１０ｍＬを反応液に添加し、２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせた後、水洗いし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮して粗製品を得、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、淡黄色の固体である化合物Ｉ－２２ １０２ｍｇを得、収率が２９％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．２４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１９４．０１，１７６．９３，１５０．６１，１４７．５８，１４５．８９，１３８．８２，１３５．６６，１３１．９１，１０８．２０，１０７．４４，５６．３０，５６．１１，２７．９２，１９．８２，１１．５３ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１５Ｈ１３Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３５２．９９３４；ｆｏｕｎｄ，３５２．９９３１。
【化15】
０．２４ｇの化合物（１ｍｍｏｌ）、０．２８ｇの３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，４－ジオン（２．５ｍｍｏｌ）及び５ｍＬジクロロメタンを１００ｍＬの反応フラスコに加え、０℃で１ｈ撹拌する。次いで反応液に０．２ｇの三塩化アルミニウム（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。ＴＬＣで反応が完了したことをモニタニングした後、１Ｎ塩酸１０ｍＬを反応液に添加し、２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせた後、水洗いし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮して粗製品を得、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、淡黄色の固体である化合物Ｉ－２２ １０２ｍｇを得、収率が２９％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．２４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１９４．０１，１７６．９３，１５０．６１，１４７．５８，１４５．８９，１３８．８２，１３５．６６，１３１．９１，１０８．２０，１０７．４４，５６．３０，５６．１１，２７．９２，１９．８２，１１．５３ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１５Ｈ１３Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３５２．９９３４；ｆｏｕｎｄ，３５２．９９３１。
【0084】
実施例２６
２－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－ホルミル）シクロブタン－１－カルボン酸（Ｉ－２３）の製造
実施例２５に記載の製造方法を参照し、化合物ＸＩＩＩ－１を原料とし、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，４－ジオンの代わりにシクロブタン－１，４－ジカルボン酸無水物を反応物として用いる以外、同じ合成方法で製造して淡黄色の固体である目標化合物Ｉ－２３ ５８ｍｇを得、収率が３２％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．２６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１９３．９１，１７７．８８，１５０．５９，１４８．６７，１４４．６５，１３８．０１，１３５．０６，１３２．５７，１０８．２６，１０７．０７，５６．１９，５６．０４，４４．４０，４０．７９，２３．１３，２２．２７ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１６Ｈ１５Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３６７．００９０；ｆｏｕｎｄ，３６７．００８９．
２－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－ホルミル）シクロブタン－１－カルボン酸（Ｉ－２３）の製造
実施例２５に記載の製造方法を参照し、化合物ＸＩＩＩ－１を原料とし、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，４－ジオンの代わりにシクロブタン－１，４－ジカルボン酸無水物を反応物として用いる以外、同じ合成方法で製造して淡黄色の固体である目標化合物Ｉ－２３ ５８ｍｇを得、収率が３２％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．２６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１９３．９１，１７７．８８，１５０．５９，１４８．６７，１４４．６５，１３８．０１，１３５．０６，１３２．５７，１０８．２６，１０７．０７，５６．１９，５６．０４，４４．４０，４０．７９，２３．１３，２２．２７ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１６Ｈ１５Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３６７．００９０；ｆｏｕｎｄ，３６７．００８９．
【0085】
実施例２７
２－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－ホルミル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（Ｉ－２４）の製造
実施例２５に記載の製造方法を参照し、化合物ＸＩＩＩ－１を原料とし、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，４－ジオンの代わりに１，２－シクロヘキサンジカルボン酸無水物を反応物として用いる以外、同じ合成方法で製造して淡黄色の固体である目標化合物Ｉ－２４ ３７ｍｇを得、収率が１９％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．３０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１９３．７６，１７６．１２，１５０．５６，１４８．９５，１４５．０１，１３７．９４，１３５．１３，１３２．２９，１０９．１６，１０７．１３，５６．２４，５６．０６，４８．２２，４２．５０，２６．２６，２６．０７，２５．８７，２３．７１ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１８Ｈ１９Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３９５．０４０３；ｆｏｕｎｄ，３９５．０４００．
２－（５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－ホルミル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（Ｉ－２４）の製造
実施例２５に記載の製造方法を参照し、化合物ＸＩＩＩ－１を原料とし、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，４－ジオンの代わりに１，２－シクロヘキサンジカルボン酸無水物を反応物として用いる以外、同じ合成方法で製造して淡黄色の固体である目標化合物Ｉ－２４ ３７ｍｇを得、収率が１９％である。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．３０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１９３．７６，１７６．１２，１５０．５６，１４８．９５，１４５．０１，１３７．９４，１３５．１３，１３２．２９，１０９．１６，１０７．１３，５６．２４，５６．０６，４８．２２，４２．５０，２６．２６，２６．０７，２５．８７，２３．７１ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：Ｃ１８Ｈ１９Ｏ５Ｓｅ（Ｍ－Ｈ）－，３９５．０４０３；ｆｏｕｎｄ，３９５．０４００．
【0086】
実施例２８
ＴＨＰ１－Ｌｕｃｉａ、ＲＡＷ－Ｌｕｃｉａに基づくルシフェラーゼレポーター遺伝子実験
ＴＨＰ１－ｄｕａｌＴＭ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ：ｔｈｐｄ－ｎｆｉｓ）細胞又はＲＡＷ－ＬｕｃｉａＴＭ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ：ｒａｗｌ－ｉｓｇ）細胞を培地で希釈し、１８０μＬの細胞懸濁液を吸い取って９６ウェルプレートに接種し、各ウェルに１×１０５個の細胞を含有させる。次いで被検化合物２０μＬを９６ウェルプレート（化合物の最終濃度が１０μＭであり、各ウェルの最終体積が２００μＬである）に加え、３７ｏＣで２４ｈインキュベートする。次いで１０μＬの上澄み液を新しい９６ウェル白色プレートにピペッティングし、５０μＬのＱＵＡＮＴ－Ｌｕｃ試薬を加える。十分に均一に混合した後、すぐマイクロプレートリーダーを使用して測定する。実験に３個の重複ウェルを設置する。テスト結果は作動倍率（ｆｏｌｄ）で表され、（テストウェル－ブランクウェル）／（陰性ウェル－ブランクウェル）で算出する。テスト結果を下記の表に示し、２’，３’－ｃＧＡＭＰを陽性対照とし、ここで、＊＊＊は２０倍以上の作動倍率を表し、＊＊は１０～２０倍の作動倍率を表し、＊は１～１０倍の作動倍率を表す。
ＴＨＰ１－Ｌｕｃｉａ、ＲＡＷ－Ｌｕｃｉａに基づくルシフェラーゼレポーター遺伝子実験
ＴＨＰ１－ｄｕａｌＴＭ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ：ｔｈｐｄ－ｎｆｉｓ）細胞又はＲＡＷ－ＬｕｃｉａＴＭ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ：ｒａｗｌ－ｉｓｇ）細胞を培地で希釈し、１８０μＬの細胞懸濁液を吸い取って９６ウェルプレートに接種し、各ウェルに１×１０５個の細胞を含有させる。次いで被検化合物２０μＬを９６ウェルプレート（化合物の最終濃度が１０μＭであり、各ウェルの最終体積が２００μＬである）に加え、３７ｏＣで２４ｈインキュベートする。次いで１０μＬの上澄み液を新しい９６ウェル白色プレートにピペッティングし、５０μＬのＱＵＡＮＴ－Ｌｕｃ試薬を加える。十分に均一に混合した後、すぐマイクロプレートリーダーを使用して測定する。実験に３個の重複ウェルを設置する。テスト結果は作動倍率（ｆｏｌｄ）で表され、（テストウェル－ブランクウェル）／（陰性ウェル－ブランクウェル）で算出する。テスト結果を下記の表に示し、２’，３’－ｃＧＡＭＰを陽性対照とし、ここで、＊＊＊は２０倍以上の作動倍率を表し、＊＊は１０～２０倍の作動倍率を表し、＊は１～１０倍の作動倍率を表す。
【0087】
【表1】
【0088】
表１から分かるように、本発明に係る化合物はｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路に対して高い作動活性を有する。
【0089】
実施例２９ ＴＨＰ１細胞に基づくインターフェロンβ誘導実験
サイトカインＩＦＮβの分泌は酵素結合免疫実験（ＥＬＩＳＡ）で測定される。ＴＨＰ１細胞を９６ウェルプレートに接種し（ＲＰＭＩ １６４０培地に血清を含まない）、各ウェルの細胞数を５～７×１０５個にする。被検化合物を１０ｍＭＤＭＳＯ保存液に調製し、培地で目標濃度に希釈して細胞を含有する９６ウェルプレートに加え（化合物の最終濃度を２０μＭにし、各ウェルの最終体積を２００μＬにする）、３７℃、５％ＣＯ２環境において３．５ｈインキュベートする。次いで細胞を収集して４℃、１０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、上澄み液を収集してＥＬＩＳＡ測定を行う。実験に３個の重複ウェルを設置する。結果を下記の表に示し、２’，３’－ｃＧＡＭＰを陽性対照とし、テスト結果は２０μＭ濃度の２’，３’－ｃＧＡＭＰに対する活性百分率で表される。
サイトカインＩＦＮβの分泌は酵素結合免疫実験（ＥＬＩＳＡ）で測定される。ＴＨＰ１細胞を９６ウェルプレートに接種し（ＲＰＭＩ １６４０培地に血清を含まない）、各ウェルの細胞数を５～７×１０５個にする。被検化合物を１０ｍＭＤＭＳＯ保存液に調製し、培地で目標濃度に希釈して細胞を含有する９６ウェルプレートに加え（化合物の最終濃度を２０μＭにし、各ウェルの最終体積を２００μＬにする）、３７℃、５％ＣＯ２環境において３．５ｈインキュベートする。次いで細胞を収集して４℃、１０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、上澄み液を収集してＥＬＩＳＡ測定を行う。実験に３個の重複ウェルを設置する。結果を下記の表に示し、２’，３’－ｃＧＡＭＰを陽性対照とし、テスト結果は２０μＭ濃度の２’，３’－ｃＧＡＭＰに対する活性百分率で表される。
【0090】
【表2】
【0091】
表２から分かるように、本発明の代表的な化合物は、ＴＨＰ１細胞のＩＦＮβ分泌誘導に高い活性を有する。
【0092】
実施例３０
本発明の一部の化合物のＡＤＭＥＴ性質評価
本実施例は一部の好ましい化合物のＡＤＭＥＴ性質を評価し、水溶性、ＬｏｇＰ、２時間のマウス肝ミクロゾーム安定性、２４時間のヒト血漿安定性、ＴＨＰ１細胞成長抑制活性及び予測膜透過性を含む。テスト結果を下記の表に示し、ＭＳＡ２（Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０２０，３６９，ｅａｂａ６０９８）を基準化合物とする。
本発明の一部の化合物のＡＤＭＥＴ性質評価
本実施例は一部の好ましい化合物のＡＤＭＥＴ性質を評価し、水溶性、ＬｏｇＰ、２時間のマウス肝ミクロゾーム安定性、２４時間のヒト血漿安定性、ＴＨＰ１細胞成長抑制活性及び予測膜透過性を含む。テスト結果を下記の表に示し、ＭＳＡ２（Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０２０，３６９，ｅａｂａ６０９８）を基準化合物とする。
【0093】
【表3】
【0094】
表３から分かるように、本発明の代表的な化合物は高いＡＤＭＥＴ性質を有する。
【国際調査報告】