(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-12
(54)【発明の名称】ＡＥＰ阻害剤として有用なハロアセチドラジド
(51)【国際特許分類】
C07D 207/16 20060101AFI20240705BHJP
A61K 31/40 20060101ALI20240705BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240705BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240705BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20240705BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240705BHJP
【ＦＩ】
C07D207/16 CSP
A61K31/40
A61P25/28
A61P25/00
A61P25/16
A61P43/00 105
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024504970
(86)(22)【出願日】2022-07-25
(85)【翻訳文提出日】2024-03-25
(86)【国際出願番号】 EP2022070752
(87)【国際公開番号】W WO2023006645
(87)【国際公開日】2023-02-02
(31)【優先権主張番号】21188258.4
(32)【優先日】2021-07-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】バルテルス，ビョルン
(72)【発明者】
【氏名】バウマン，カールハインツ
(72)【発明者】
【氏名】グリューニンガー，フィオナ
(72)【発明者】
【氏名】ホーフシュトラッサー，レーモ
(72)【発明者】
【氏名】クーン，ベルント
(72)【発明者】
【氏名】モランディ，フェデリカ
(72)【発明者】
【氏名】ピナール，エマニュエル
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC07
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA16
4C086ZC01
(57)【要約】
本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ、ｍ及びｎは本明細書に記載されているとおりである）を有する新規な化合物、該化合物を含む組成物、及び該化合物を使用する方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉ【化1】
（式中、
Ｒ１は、ハロ又はアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ４は、Ｈ又はハロであるか；
或いは、Ｒ３及びＲ４は、３員又は４員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、アルキニル、アルキニルアルコキシ又はアルコキシフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｗは、－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１である）
の化合物、及び薬学的に許容され得る塩。
【請求項2】
Ｒ１がハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ５が、Ｈ、ハロ又はハロアルコキシである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項4】
Ｗが－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１～３のいずれかに記載の化合物。
【請求項5】
ｍが１であり、ｎが０である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ３及びＲ４が、３員又は４員シクロアルキル環を形成する、請求項１～５のいずれかに記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ１が、ハロであり；Ｒ２が、Ｈ又はハロであり；
Ｒ３が、ハロであり；
Ｒ４が、ハロであるか；
或いは、Ｒ３及びＲ４が、３員又は４員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５が、Ｈ、ハロ又はハロアルコキシルであり；
Ｗが、－Ｃ（Ｏ）－であり；
ｍが、１であり；
ｎが、０である、
請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容され得る塩。
【請求項8】
Ｒ１が、ハロであり；Ｒ２が、Ｈ又はハロであり；
Ｒ３及びＲ４が、３員又は４員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５が、ハロ又はハロアルコキシルであり；
Ｗが、－Ｃ（Ｏ）－であり；
ｍが、１であり；
ｎが、０である、
請求項１又は７に記載の化合物、及び薬学的に許容され得る塩。
【請求項9】
Ｒ１が、Ｆ又はＣｌであり；Ｒ２が、Ｈ又はＦであり；
Ｒ３及びＲ４が、３員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５が、クロロ又はトリフルオロメトキシであり；
Ｗが、－Ｃ（Ｏ）－であり；
ｍが、１であり；
ｎが、０である、
請求項１又は７～８のいずれかに記載の化合物、及び薬学的に許容され得る塩。
【請求項10】
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロ－２－フェニル－アセチル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（３－フェニルプロパノイル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（１－フェニルシクロブタンカルボニル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－クロロフェニル）シクロブタンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（２－フェニルアセチル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（ベンゼンスルホニル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（１－フェニルシクロプロパンカルボニル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－ベンジルスルホニルピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（２－フェニルエチルスルホニル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－エチニルフェニル）シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［４－（４－メトキシフェニル）フェニル］スルホニルピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－プロプ－２－インオキシフェニル）シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［４－（４－メトキシフェニル）フェニル］スルホニルピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［４－（４－メトキシフェニル）フェニル］スルホニルピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［４－（４－メトキシフェニル）フェニル］スルホニルピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２，２－ジクロロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２Ｒ）－２－クロロプロパノイル－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２Ｓ）－２－クロロプロパノイル－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
から選択される、請求項１～９のいずれかに記載の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩。
【請求項11】
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロ－２－フェニル－アセチル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－クロロフェニル）シクロブタンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
から選択される、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩。
【請求項12】
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
から選択される、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩。
【請求項13】
請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応【化2】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ、ｎ及びｍは上で定義されているとおりであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｏ－Ｎ－スクシンイミジル（ＯＳｕ）から選択される適切な官能基である）
を含む、方法。
【請求項14】
請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物との反応【化3】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ、ｎ及びｍは上で定義されているとおりであり、Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｏ－Ｎ－スクシンイミジル（ＯＳｕ）から選択される適切な官能基である）
を含む、方法。
【請求項15】
治療的活性物質として使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
ＡＥＰによって調節される疾患の処置で使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項17】
請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物と、治療的不活性担体とを含む、医薬組成物。
【請求項18】
アルツハイマー病、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）認知症、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ－ＭＡＰＴ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、１７番染色体に関連する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、リティコ・ボディグ病（グアムのパーキンソン認知症複合）、神経節膠腫及び神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、ピック病、又は大脳皮質基底核変性症を処置又は予防するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項19】
アルツハイマー病を処置又は予防するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項20】
アルツハイマー病、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）認知症、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ－ＭＡＰＴ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、１７番染色体に関連する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、リティコ・ボディグ病（グアムのパーキンソン認知症複合）、神経節膠腫及び神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、ピック病、又は大脳皮質基底核変性症を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項21】
アルツハイマー病を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項22】
アルツハイマー病、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）認知症、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ－ＭＡＰＴ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、１７番染色体に関連する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、リティコ・ボディグ病（グアムのパーキンソン認知症複合）、神経節膠腫及び神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、ピック病、又は大脳皮質基底核変性症を処置又は予防するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項23】
アルツハイマー病を処置又は予防するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項24】
アルツハイマー病、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）認知症、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ－ＭＡＰＴ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、１７番染色体に関連する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、リティコ・ボディグ病（グアムのパーキンソン認知症複合）、神経節膠腫及び神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、ピック病、又は大脳皮質基底核変性症を処置又は予防するための方法であって、有効量の請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項25】
アルツハイマー病を処置又は予防するための方法であって、有効量の請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項26】
請求項１３又は請求項１４に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項27】
本明細書に記載したとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、患者における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特にＡＥＰ活性を阻害する化合物に関する。
【0002】
本発明は、式Ｉ
（式中、
Ｒ１は、ハロ又はアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ４は、Ｈ又はハロであるか；
或いは、Ｒ３及びＲ４は、３員又は４員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、アルキニル、アルキニルアルコキシ又はアルコキシフェニルであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はＨであり；
Ｗは、－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１である）
の新規な化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
【化1】
（式中、
Ｒ１は、ハロ又はアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ４は、Ｈ又はハロであるか；
或いは、Ｒ３及びＲ４は、３員又は４員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、アルキニル、アルキニルアルコキシ又はアルコキシフェニルであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はＨであり；
Ｗは、－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１である）
の新規な化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0003】
さらに、本発明は、全てのラセミ混合物、全てのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体を含む。
【背景技術】
【0004】
発明の背景
アルツハイマー病（ＡＤ）
アルツハイマー病は、主に高齢者に発生し、米国だけで５００万人超が罹患する認知症の最も一般的な形態である。この数は２０５０年までに３倍になると予想されている。ＡＤの有病率は年齢に関連しており、患者はしばしば疾患の後期段階中に施設収容を必要とする。ＡＤは、その重症度、増加する有病率、長期の持続時間及び治療費の高さのために、今後数年で大きな公衆衛生問題となり続けるだろう。
アルツハイマー病（ＡＤ）
アルツハイマー病は、主に高齢者に発生し、米国だけで５００万人超が罹患する認知症の最も一般的な形態である。この数は２０５０年までに３倍になると予想されている。ＡＤの有病率は年齢に関連しており、患者はしばしば疾患の後期段階中に施設収容を必要とする。ＡＤは、その重症度、増加する有病率、長期の持続時間及び治療費の高さのために、今後数年で大きな公衆衛生問題となり続けるだろう。
【0005】
現在承認されているＡＤの治療は神経伝達を調節する（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）。これらの薬物は、いくつかの症候からの短期間の救済をもたらすが、根底にある病態も疾患の経過も変化させない。全段階でのＡＤのためのより有効な処置、特に疾患の進行を減速又は遅延させる新規な処置に対する大きな満たされていない医学的必要性がある。
【0006】
ＡＤ脳には２つの異なる主要な組織病理学的病変、すなわち、凝集したＡβペプチドを含むアミロイド斑及び凝集したタウタンパク質を含む神経原線維変化がある。細胞外Ａβペプチド蓄積は、タウ凝集及びニューロン喪失を含み、認知症に達する病理学的変化のカスケードにおける初期イベントであると考えられている（アミロイドカスケード仮説、Ｓｅｌｋｏｅ及びＨａｒｄｙ、ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２０１６）。
【0007】
ＡＤのために開発中の最も進歩した薬物は、Ａβを低下させることによって疾患進行を改変することを目的としている。これらの薬物には、Ａβクリアランスを促進するＡβ特異的抗体、ならびにＡβ生成を担うタンパク質分解酵素、すなわちβ－及びγ－セクレターゼの低分子阻害剤及びモジュレーターが含まれる。タウ凝集を緩和する戦略は、Ａβ低下アプローチを補完するために必要である。いくつかの企業は、ＡＤに対するタウ指向性モノクローナル抗体を追求している。しかしながら、タウ抗体はまだ初期段階の臨床開発中であり、今後数年間でＡＤの標準治療として出現する可能性は低い。
【0008】
ＡＤは、タウオパチーとして知られるより大きな神経変性性認知症疾患群に属する。この疾患群には、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ－ＭＡＰＴ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）及び大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）が含まれる。タウオパチーの共通の特徴は、細胞内の原線維性タウ凝集体の存在である。ＡＤにおけるタウを標的とする治療アプローチは、原発性タウオパチーに適用可能であり得る。非ＡＤタウオパチーの特異的処置のための承認された薬物はない。
【0009】
タウ凝集及びアルツハイマー病
ニューロン内神経原線維変化の存在は、ＡＤの定義となる病態の１つである。もつれの主成分であるタウタンパク質は、通常、微小管と会合し、微小管を安定化する高度可溶性タンパク質である。ＡＤ及び他のタウオパチーでは、タウは、凝集を引き起こさせる構造変化を受ける（Ｖａｑｕｅｒ－ＡｌｉｃｅａらＡｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ ２０２１）。タウ凝集は、複数の証拠によって実証されるように、タウオパチーにおける疾患発症の中心である：
（１）多くの前頭側頭型認知症関連ＭＡＰＴ変異は、タウ線維集合を促進する；
（２）ＡＤ患者の認知能力はタウ凝集体負荷と逆相関する；
（３）ＡＤ患者のマルチモーダルイメージングは、タウ凝集体沈着が局所的な脳萎縮及び機能障害と相関することを示す；
（４）単量体ではなく原線維タウを注射すると、マウス脳にもつれが発生する；
（５）細胞に外因的に添加されたタウは、細胞内タウ病態を「播種」するためには、凝集しなければならない。
ニューロン内神経原線維変化の存在は、ＡＤの定義となる病態の１つである。もつれの主成分であるタウタンパク質は、通常、微小管と会合し、微小管を安定化する高度可溶性タンパク質である。ＡＤ及び他のタウオパチーでは、タウは、凝集を引き起こさせる構造変化を受ける（Ｖａｑｕｅｒ－ＡｌｉｃｅａらＡｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ ２０２１）。タウ凝集は、複数の証拠によって実証されるように、タウオパチーにおける疾患発症の中心である：
（１）多くの前頭側頭型認知症関連ＭＡＰＴ変異は、タウ線維集合を促進する；
（２）ＡＤ患者の認知能力はタウ凝集体負荷と逆相関する；
（３）ＡＤ患者のマルチモーダルイメージングは、タウ凝集体沈着が局所的な脳萎縮及び機能障害と相関することを示す；
（４）単量体ではなく原線維タウを注射すると、マウス脳にもつれが発生する；
（５）細胞に外因的に添加されたタウは、細胞内タウ病態を「播種」するためには、凝集しなければならない。
【0010】
したがって、タウ凝集は、疾患における毒性機能獲得である。したがって、タウ凝集の防止は、ＡＤ及び原発性タウオパチーの神経変性から保護することが期待される。
【0011】
ＡＥＰによるタウ切断
タウの微小管結合領域（ＭＢＴＲ）は、原線維集合を核とする分子の重要な部分である。構造研究により、中心に位置するＭＢＴＲが通常、分子のＮ末端領域及びＣ末端領域によって覆われ、それによって溶液中のタウ－タウ相互作用を妨げることが示されている。リン酸化及びタンパク質分解切断などの翻訳後修飾は、タウ分子を開き、ＭＢＴＲを露出させ、凝集を促進する。ＡＤ脳から単離されたＰＨＦタウは、切断型タウ種の大部分を含み、タウ切断がタウ凝集プロセスに不可欠であることを示唆している。
タウの微小管結合領域（ＭＢＴＲ）は、原線維集合を核とする分子の重要な部分である。構造研究により、中心に位置するＭＢＴＲが通常、分子のＮ末端領域及びＣ末端領域によって覆われ、それによって溶液中のタウ－タウ相互作用を妨げることが示されている。リン酸化及びタンパク質分解切断などの翻訳後修飾は、タウ分子を開き、ＭＢＴＲを露出させ、凝集を促進する。ＡＤ脳から単離されたＰＨＦタウは、切断型タウ種の大部分を含み、タウ切断がタウ凝集プロセスに不可欠であることを示唆している。
【0012】
リソソームシステインプロテイナーゼＡＥＰ／レグマインは、ＭＢＴＲの両側でタウを切断し、それによってＭＢＴＲを露出させ、凝集を促進することが示されている。初代マウスニューロンにおけるＡＥＰ活性のストレス誘導性上方制御は、タウ切断を促進する。ニューロンにおけるＡＥＰ由来タウフラグメント１～３６８の過剰発現は強く神経毒性であるが、全長タウの過剰発現はそうではない。タウを切断することに加えて、ＡＥＰは、タウリン酸化を促進することによってタウ凝集に間接的に影響を及ぼし得る：ＡＥＰは、タウの脱リン酸化を調節する重要な酵素であるプロテインホスファターゼ２Ａを（間接的に）阻害することが知られている。
【0013】
ＡＤにおけるＡＥＰ
公開されたデータは、ＡＥＰがＡＤにおいて上方制御されることを示している（ＺｈａｎｇらＮａｔ Ｍｅｄ ２０１４）。他の著者らは、ＡＥＰがＡＤにおいて過剰活性化されることを示している（ＷａｎｇらＭｏｌ Ｃｅｌｌ ２０１７；Ｂａｓｕｒｔｏ－Ｉｓｌａｓら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０１３）。ＡＥＰの上方制御又は過剰活性化に起因するかどうかにかかわらず、ＡＥＰ切断タウＮ３６８フラグメントはＡＤ脳組織において濃縮される（ＺｈａｎｇらＮａｔ Ｍｅｄ ２０１４）。タウＮ３６８／総タウ比は、ＡＤ患者由来のＣＳＦで有意に減少し、１８Ｆ－ＧＴＰ１タウＰＥＴシグナルと強く負の相関があった（ＢｌｅｎｎｏｗらＢｒａｉｎ ２０２０）。
公開されたデータは、ＡＥＰがＡＤにおいて上方制御されることを示している（ＺｈａｎｇらＮａｔ Ｍｅｄ ２０１４）。他の著者らは、ＡＥＰがＡＤにおいて過剰活性化されることを示している（ＷａｎｇらＭｏｌ Ｃｅｌｌ ２０１７；Ｂａｓｕｒｔｏ－Ｉｓｌａｓら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０１３）。ＡＥＰの上方制御又は過剰活性化に起因するかどうかにかかわらず、ＡＥＰ切断タウＮ３６８フラグメントはＡＤ脳組織において濃縮される（ＺｈａｎｇらＮａｔ Ｍｅｄ ２０１４）。タウＮ３６８／総タウ比は、ＡＤ患者由来のＣＳＦで有意に減少し、１８Ｆ－ＧＴＰ１タウＰＥＴシグナルと強く負の相関があった（ＢｌｅｎｎｏｗらＢｒａｉｎ ２０２０）。
【0014】
ＡＥＰは、タウ凝集の促進を超えてＡＤ発病に寄与し得る。ＡＥＰ切断フラグメントタウＮ３６８は、ＢＡＣＥ１転写因子ＳＴＡＴ１への結合を介してＢＡＣＥ１発現及びＡβ産生を増強することが最近示された（ＺｈａｎｇらＭｏｌ Ｐｓｙｃｈ ２０１８）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0015】
本発明は、式Ｉ：
（式中、
Ｒ１は、ハロ又はアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ４は、Ｈ又はハロであるか；
或いは、Ｒ３及びＲ４は、３員又は４員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、アルキニル、アルキニルアルコキシ又はアルコキシフェニルであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はＨであり；
Ｗは、－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは０又は１である）
の新規な化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
【化2】
（式中、
Ｒ１は、ハロ又はアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ４は、Ｈ又はハロであるか；
或いは、Ｒ３及びＲ４は、３員又は４員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、アルキニル、アルキニルアルコキシ又はアルコキシフェニルであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はＨであり；
Ｗは、－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは０又は１である）
の新規な化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0016】
「アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐飽和炭化水素基を表す。いくつかの実施形態では、別様に記載されていない場合、アルキルは、１～６個の炭素原子（Ｃ１～６－アルキル）又は１～４個の炭素原子（Ｃ１～４－アルキル）を含む。Ｃ１～６－アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル及びペンチルが挙げられる。特定のアルキル基としては、メチル及びエチルが挙げられる。好ましいアルキル基はメチルである。特定の数の炭素を有するアルキル残基が命名される場合、その数の炭素を有する全ての幾何異性体が包含され得る。したがって、例えば、「ブチル」には、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル及びｔ－ブチルが含まれ得、「プロピル」には、ｎ－プロピル及びイソプロピルが含まれ得る。
【0017】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’がＣ１～６－アルキル基である、式－Ｏ－Ｒ’の基を表す。Ｃ１～６－アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。特定の例は、メトキシ及びエトキシである。好ましい例はメトキシである。
【0018】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの部位のアセチレン不飽和を有する（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ≡Ｃの部分を有する）、不飽和の非分枝又は分枝の一価炭化水素鎖を指す。いくつかの実施形態では、別様に特定されない限り、アルキニルは、２～６個の炭素原子、又は２～４個の炭素原子を含む。アルキニル基の例としては、それだけに限らないが、エチニル（又はアセチレニル）、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル（又はプロパルギル）、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、及びブタ－３－イニルが挙げられる。特定の例はエチニルである。
【0019】
「アルキニルアルコキシ」という用語は、Ｃ１～６アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子がＣ２～６アルキニル基によって置き換えられているＣ１～６アルコキシ基を表す。特定の例は、エチニルメトキシ、エチニルエトキシ、プロパ－２－インオキシ、プロピニルメトキシ、プロピニルエトキシである。特定の例はプロパ－２－インオキシである。
【0020】
「アルコキシフェニル」という用語は、オルト位、メタ位又はパラ位で上に定義されているアルコキシ基によって置換されたフェニルを表す。特定の例は４－メトキシフェニルである。
【0021】
「シクロアルキル」という用語は、単環式又は多環式の飽和又は部分不飽和の非芳香族炭化水素を表す。いくつかの実施形態では、別様に記載されていない限り、シクロアルキルは、３～８個の炭素原子、３～６個の炭素原子又は３～５個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、飽和の単環式又は多環式炭化水素である。他の実施形態では、シクロアルキルは、１つ又は複数の二重結合（例えば、アリールもしくはヘテロアリール環に縮合したシクロアルキル、又は１つもしくは２つの二重結合を含む非芳香族単環式炭化水素）を含む。多環式シクロアルキル基は、スピロ、縮合又は架橋多環式部分を含んでいてもよく、各環は飽和又は部分不飽和の非芳香族炭化水素である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オクタヒドロペンタレニル、スピロ［３．３］ヘプタニルなどが挙げられる。二環式とは、共有した２個の炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。特定の例は、シクロプロピル及びシクロブタニルである。好ましい例はシクロプロピルである。
【0022】
「ハロゲン」、「ハライド」及び「ハロ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。特定のハロゲンはフルオロ及びクロロである。
【0023】
「ハロアルコキシ」という用語は、Ｃ１～６－アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられているＣ１～６－アルコキシ基を表す。ハロアルコキシの例は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ及びトリフルオロエトキシである。特定の例はトリフルオロメトキシである。
【0024】
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的にも別様にも望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に塩酸、ならびに有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、及びＮ－アセチルシステインを用いて形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への添加から調製され得る。無機塩基から誘導される塩としては、それだけに限らないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、それだけに限らないが、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩が挙げられる。式Ｉの化合物は、双性イオンの形態でも存在し得る。式Ｉの化合物の特に好ましい薬学的に許容され得る塩は、ギ酸を用いて形成される塩、及び塩酸塩、二塩酸塩又は三塩酸塩を生じる、塩酸を用いて形成される塩である。
【0025】
略語のｕＭはマイクロモルを意味し、記号μＭと同等である。
【0026】
略語のｕＬはマイクロリットルを意味し、記号μＬと同等である。
【0027】
略語のｕｇはマイクログラムを意味し、記号μｇと同等である。
【0028】
式Ｉの化合物は、いくつかの不斉中心を含み得、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体など、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体又はジアステレオ異性のラセミ体の混合物の形態で存在し得る。
【0029】
カーン・インゴルド・プレローグ順位則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであり得る。
【0030】
また、本発明のある実施形態は、本明細書に記載されている式Ｉの化合物及びその薬学的に許容され得る塩又はエステル、特に本明細書に記載されている式Ｉの化合物及びその薬学的に許容され得る塩、より具体的には、本明細書に記載されている式Ｉの化合物を提供する。
【0031】
本発明のある実施形態は、
Ｒ１が、ハロ又はアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ又はハロであり；
Ｒ３が、Ｈ又はハロであり；
Ｒ４が、Ｈ又はハロであるか；
或いは、Ｒ３及びＲ４が、３員又は４員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、アルキニル、アルキニルアルコキシ又はアルコキシフェニルであり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｗが、－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；
ｍが、０又は１であり；
ｎが、０又は１である、本明細書に記載されている式Ｉの化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１が、ハロ又はアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ又はハロであり；
Ｒ３が、Ｈ又はハロであり；
Ｒ４が、Ｈ又はハロであるか；
或いは、Ｒ３及びＲ４が、３員又は４員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、アルキニル、アルキニルアルコキシ又はアルコキシフェニルであり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｗが、－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；
ｍが、０又は１であり；
ｎが、０又は１である、本明細書に記載されている式Ｉの化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0032】
本発明のある実施形態は、Ｒ１がハロである、本明細書に記載されている式Ｉの化合物を提供する。
【0033】
本発明のある実施形態は、Ｒ５が、Ｈ、ハロ又はハロアルコキシである、本明細書に記載されている式Ｉの化合物を提供する。
【0034】
本発明のある実施形態は、Ｗが－Ｃ（Ｏ）－である、本明細書に記載されている式Ｉの化合物を提供する。
【0035】
本発明のある実施形態は、ｍが１であり、ｎが０である、本明細書に記載されている式Ｉの化合物を提供する。
【0036】
本発明のある実施形態は、Ｒ３及びＲ４が、３員又は４員シクロアルキル環を形成する、本明細書に記載されている式Ｉの化合物を提供する。
【0037】
本発明のある実施形態は、
Ｒ１がハロであり；
Ｒ２が、Ｈ又はハロであり；
Ｒ３がハロであり；
Ｒ４がハロであるか；
或いは、Ｒ３及びＲ４が、３員又は４員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５が、Ｈ、ハロ又はハロアルコキシルであり；
Ｗが－Ｃ（Ｏ）－であり；
ｍが１であり；
ｎが０である、本明細書に記載されている式Ｉの化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１がハロであり；
Ｒ２が、Ｈ又はハロであり；
Ｒ３がハロであり；
Ｒ４がハロであるか；
或いは、Ｒ３及びＲ４が、３員又は４員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５が、Ｈ、ハロ又はハロアルコキシルであり；
Ｗが－Ｃ（Ｏ）－であり；
ｍが１であり；
ｎが０である、本明細書に記載されている式Ｉの化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0038】
本発明のある実施形態は、
Ｒ１がハロであり；
Ｒ２が、Ｈ又はハロであり；
Ｒ３及びＲ４が、３員又は４員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５が、ハロ又はハロアルコキシルであり；
Ｗが－Ｃ（Ｏ）－であり；
ｍが１であり；
ｎが０である、本明細書に記載されている式Ｉの化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１がハロであり；
Ｒ２が、Ｈ又はハロであり；
Ｒ３及びＲ４が、３員又は４員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５が、ハロ又はハロアルコキシルであり；
Ｗが－Ｃ（Ｏ）－であり；
ｍが１であり；
ｎが０である、本明細書に記載されている式Ｉの化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0039】
本発明のある実施形態は、
Ｒ１が、Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ２が、Ｈ又はＦであり；
Ｒ３及びＲ４が３員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５が、クロロ又はトリフルオロメトキシであり；
Ｗが－Ｃ（Ｏ）－であり；
ｍが１であり；
ｎが０である、本明細書に記載されている式Ｉの化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１が、Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ２が、Ｈ又はＦであり；
Ｒ３及びＲ４が３員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５が、クロロ又はトリフルオロメトキシであり；
Ｗが－Ｃ（Ｏ）－であり；
ｍが１であり；
ｎが０である、本明細書に記載されている式Ｉの化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0040】
本明細書に記載されている式Ｉの化合物の特定の例は、
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロ－２－フェニル－アセチル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（３－フェニルプロパノイル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（１－フェニルシクロブタンカルボニル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－クロロフェニル）シクロブタンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（２－フェニルアセチル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（ベンゼンスルホニル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（１－フェニルシクロプロパンカルボニル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－ベンジルスルホニルピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（２－フェニルエチルスルホニル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－エチニルフェニル）シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［４－（４－メトキシフェニル）フェニル］スルホニルピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－プロプ－２－インオキシフェニル）シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［４－（４－メトキシフェニル）フェニル］スルホニルピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［４－（４－メトキシフェニル）フェニル］スルホニルピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［４－（４－メトキシフェニル）フェニル］スルホニルピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２，２－ジクロロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２Ｒ）－２－クロロプロパノイル－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２Ｓ）－２－クロロプロパノイル－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
及びその薬学的に許容され得る塩から選択される。
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロ－２－フェニル－アセチル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（３－フェニルプロパノイル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（１－フェニルシクロブタンカルボニル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－クロロフェニル）シクロブタンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（２－フェニルアセチル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（ベンゼンスルホニル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（１－フェニルシクロプロパンカルボニル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－ベンジルスルホニルピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（２－フェニルエチルスルホニル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－エチニルフェニル）シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［４－（４－メトキシフェニル）フェニル］スルホニルピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－プロプ－２－インオキシフェニル）シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［４－（４－メトキシフェニル）フェニル］スルホニルピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［４－（４－メトキシフェニル）フェニル］スルホニルピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［４－（４－メトキシフェニル）フェニル］スルホニルピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２，２－ジクロロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２Ｒ）－２－クロロプロパノイル－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２Ｓ）－２－クロロプロパノイル－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
及びその薬学的に許容され得る塩から選択される。
【0041】
本明細書に記載されている式Ｉのさらなる特定の例は、
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロ－２－フェニル－アセチル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－クロロフェニル）シクロブタンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
及びその薬学的に許容され得る塩から選択される。
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロ－２－フェニル－アセチル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－クロロフェニル）シクロブタンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
及びその薬学的に許容され得る塩から選択される。
【0042】
本明細書に記載されている式Ｉの最も特定の例は、
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
及びその薬学的に許容され得る塩から選択される。
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
２－［（（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド；
及びその薬学的に許容され得る塩から選択される。
【0043】
本明細書に記載されている式Ｉの化合物を製造する方法は本発明の目的である。
【0044】
一般的な合成スキーム
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ、ｎ、及びｍが上記のとおりである式Ｉの化合物は、スキーム１に示されるように入手することができる。Ｒ１及びＲ２が上記のとおりである式ＩＩの化合物を、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ、ｎ、及びｍが上記のとおりであり、Ｗの性質に応じて、ＸがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｏ－Ｎ－スクシンイミジル（ＯＳｕ）から選択される適切な官能基である式ＩＩＩの化合物と反応させることができる。具体的には、Ｗ＝－Ｃ（Ｏ）－の場合、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｏ－Ｎ－スクシンイミジル、好ましくはＣｌ及びＯＨから選択することができる。Ｘ＝ＯＨの場合、反応は、例えば当技術分野で公知の標準的なアミドカップリング条件下で行われる。Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＳｕの場合、反応は、化学量論量の適切な化学的に不活性な塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、適切な極性非プロトン性又は非極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中で行うことができる。Ｗ＝－Ｓ（Ｏ）２－の場合、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、好ましくはＣｌから選択することができる。反応は、化学量論量の適切な化学的に不活性な塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、適切な極性非プロトン性又は非極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中で行われる。
スキーム１
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ、ｎ、及びｍが上記のとおりである式Ｉの化合物は、スキーム１に示されるように入手することができる。Ｒ１及びＲ２が上記のとおりである式ＩＩの化合物を、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ、ｎ、及びｍが上記のとおりであり、Ｗの性質に応じて、ＸがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｏ－Ｎ－スクシンイミジル（ＯＳｕ）から選択される適切な官能基である式ＩＩＩの化合物と反応させることができる。具体的には、Ｗ＝－Ｃ（Ｏ）－の場合、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｏ－Ｎ－スクシンイミジル、好ましくはＣｌ及びＯＨから選択することができる。Ｘ＝ＯＨの場合、反応は、例えば当技術分野で公知の標準的なアミドカップリング条件下で行われる。Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＳｕの場合、反応は、化学量論量の適切な化学的に不活性な塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、適切な極性非プロトン性又は非極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中で行うことができる。Ｗ＝－Ｓ（Ｏ）２－の場合、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、好ましくはＣｌから選択することができる。反応は、化学量論量の適切な化学的に不活性な塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、適切な極性非プロトン性又は非極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中で行われる。
【化3】
スキーム１
【0045】
或いは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ、ｎ、及びｍが上記のとおりである式Ｉの化合物は、スキーム２に示されるように入手することができる。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ、ｎ、及びｍが上記のとおりである式ＩＶの化合物を、Ｒ１及びＲ２が上記のとおりであり、ＹがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｏ－Ｎ－スクシンイミジル（ＯＳｕ）、好ましくはＣｌ及びＯＨから選択される適切な官能基である式Ｖの化合物と反応させることができる。Ｙ＝ＯＨの場合、反応は、例えば当技術分野で公知の標準的なアミドカップリング条件下で行われる。Ｙ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＳｕの場合、反応は、化学量論量の適切な塩基、例えばピリジンの存在下、適切な極性非プロトン性又は非極性溶媒、例えばジクロロメタン中で行うことができる。
スキーム２
【化4】
スキーム２
【0046】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ、ｎ、及びｍがそれぞれ上記のとおりである式ＩＩＩ及びＩＶの中間体化合物は、当技術分野で公知の方法によって入手することができる。
【0047】
本発明のある実施形態は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応を含む、上に定義されている式Ｉの化合物を調製する方法である。
【0048】
本発明のある実施形態は、式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物との反応を含む、上に定義されている式Ｉの化合物を調製する方法である。
【0049】
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物と治療的不活性担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、ならびにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式Ｉの化合物が、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、使用される投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、ガレヌス投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲のどこかである。一例では、式Ｉの化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝液で製剤化される。別の実施形態では、式Ｉの化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管され得る。
【0050】
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。本文脈で考慮する因子としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医学専門家に既知の他の因子が挙げられる。
【0051】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所処置が所望される場合、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
【0052】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、エマルジョン、パッチ等で投与され得る。このような組成物は、医薬調製物における従来の構成成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、充填剤、及びさらなる活性剤を含有することができる。
【0053】
典型的な製剤は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．ら、Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００；及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の優れた見栄えを提供、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、乳白剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤も含み得る。
【0054】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル、注射液又は局所製剤の製造のための薬学的に不活性な、無機又は有機アジュバントを用いて加工することができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル用のそのようなアジュバントとして、使用することができる。
【0055】
軟質ゼラチンカプセルに適したアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形物質及び液状ポリオール等である。
【0056】
溶液及びシロップの製造に適したアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
【0057】
注射液に適したアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【0058】
坐剤に適したアジュバントは、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半固形又は液状ポリオール等である。
【0059】
局所眼用製剤に適したアジュバントは、例えば、シクロデキストリン、マンニトール又は当技術分野で公知の多くの他の担体及び賦形剤である。
【0060】
さらに、医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、粘度上昇物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療上価値のある物質を含有することができる。
【0061】
投与量は、広範囲内で変化することができ、当然、各特定の症例で個々の要件に適合される。一般に、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ～４ｍｇ（例えば、１人あたり約３００ｍｇ）の１日投与量は、好ましくは１～３回の個別投与に分けられ、これは、適切であれば、例えば、同量からなり得る。局所投与の場合、製剤は、０．００１重量％～１５重量％の医薬を含み得、０．１～２５ｍｇの間であり得る必要用量は、１日あたりもしくは１週間あたりの単回投与によって、又は１日あたりの複数回投与（２～４回）によって、又は１週間あたりの複数回投与によってのいずれかで投与され得る。しかしながら、これが示されていると示されている場合には、本明細書に与えられている上限又は下限を超え得ることは明らかであろう。
【0062】
本発明はまた、特に、以下のものに関する：
治療的活性物質として使用するための式Ｉの化合物；
ＡＥＰによって調節される疾患の処置に使用するための式Ｉの化合物。
治療的活性物質として使用するための式Ｉの化合物；
ＡＥＰによって調節される疾患の処置に使用するための式Ｉの化合物。
【0063】
本発明のある実施形態は、アルツハイマー病、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）認知症、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ－ＭＡＰＴ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、１７番染色体に関連する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、リティコ・ボディグ病（グアムのパーキンソン認知症複合）、神経節膠腫及び神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、ピック病、又は大脳皮質基底核変性症を処置又は予防するための、式Ｉの化合物の使用である。
【0064】
本発明のある実施形態は、アルツハイマー病、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）認知症、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ－ＭＡＰＴ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、又はピック病を処置又は予防するための、式Ｉの化合物の使用である。
【0065】
本発明のある実施形態は、アルツハイマー病を処置又は予防するための、式Ｉの化合物の使用である。
【0066】
本発明のある実施形態は、アルツハイマー病、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）認知症、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ－ＭＡＰＴ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、１７番染色体に関連する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、リティコ・ボディグ病（グアムのパーキンソン認知症複合）、神経節膠腫及び神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、ピック病、又は大脳皮質基底核変性症を処置又は予防するための医薬を調製するための、式Ｉの化合物の使用である。
【0067】
本発明のある実施形態は、アルツハイマー病、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）認知症、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ－ＭＡＰＴ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、又はピック病を処置又は予防するための医薬を調製するための、式Ｉの化合物の使用である。
【0068】
本発明のある実施形態は、アルツハイマー病を処置又は予防するための医薬を調製するための、式Ｉの化合物の使用である。
【0069】
本発明のある実施形態は、アルツハイマー病、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）認知症、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ－ＭＡＰＴ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、１７番染色体に関連する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、リティコ・ボディグ病（グアムのパーキンソン認知症複合）、神経節膠腫及び神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、ピック病、又は大脳皮質基底核変性症を処置又は予防するための式Ｉの化合物である。
【0070】
本発明のある実施形態は、アルツハイマー病、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）認知症、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ－ＭＡＰＴ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、又はピック病を処置又は予防するための式Ｉの化合物である。
【0071】
本発明のある実施形態は、アルツハイマー病を処置又は予防するための式Ｉの化合物である。
【0072】
本発明のある実施形態は、アルツハイマー病、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）認知症、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ－ＭＡＰＴ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、１７番染色体に関連する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、リティコ・ボディグ病（グアムのパーキンソン認知症複合）、神経節膠腫及び神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、ピック病、又は大脳皮質基底核変性症を処置又は予防するための方法である。
【0073】
本発明のある実施形態は、アルツハイマー病、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）認知症、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ－ＭＡＰＴ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、又はピック病を処置又は予防するための方法である。
【0074】
本発明のある実施形態は、アルツハイマー病を処置又は予防するための方法である。
【0075】
本発明のある実施形態は、アルツハイマー病、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）認知症、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ－ＭＡＰＴ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、１７番染色体に関連する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、リティコ・ボディグ病（グアムのパーキンソン認知症複合）、神経節膠腫及び神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、ピック病、又は大脳皮質基底核変性症を処置又は予防するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法である。
【0076】
本発明のある実施形態は、アルツハイマー病、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）認知症、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ－ＭＡＰＴ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、又はピック病を処置又は予防するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法である。
【0077】
本発明のある実施形態は、アルツハイマー病を処置又は予防するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法である。
【0078】
また、本発明のある実施形態は、記載されている方法のいずれか１つに従って製造された場合の、本明細書に記載されている式Ｉの化合物を提供する。
【0079】
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載されている式Ｉの化合物と、治療的不活性担体とを含む医薬組成物である。
【0080】
ここで、本発明を、限定的な特徴を有さない以下の実施例によって説明する。
【0081】
調製例がエナンチオマー、エピマー及び／又はジアステレオ異性体の混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、例えばキラルクロマトグラフィー又は結晶化などの当業者に公知の方法によって得ることができる。
【0082】
略語
以下の略語を実験部で使用した：
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＭＴＢＥ＝メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル；
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；
ｒｔ＝室温、２０～２５℃；
Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル；
ＢＯＣ＝ｔ－ブチルオキシカルボニル；
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；
ＨＢＴＵ＝ヘキサフルオロホスフェートベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム；
ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム。
以下の略語を実験部で使用した：
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＭＴＢＥ＝メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル；
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；
ｒｔ＝室温、２０～２５℃；
Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル；
ＢＯＣ＝ｔ－ブチルオキシカルボニル；
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；
ＨＢＴＵ＝ヘキサフルオロホスフェートベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム；
ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム。
【0083】
出発物質
基礎化学品及び溶媒は購入し、さらなる精製なしにそのまま使用した。中間体Ｉｎｔ－１、Ｉｎｔ－１３、Ｉｎｔ－１４は、市販されているか、又は当技術分野で公知の方法を使用して合成され得る。
基礎化学品及び溶媒は購入し、さらなる精製なしにそのまま使用した。中間体Ｉｎｔ－１、Ｉｎｔ－１３、Ｉｎｔ－１４は、市販されているか、又は当技術分野で公知の方法を使用して合成され得る。
【0084】
中間体
中間体７：２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
中間体７：２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
【化5】
【0085】
工程１：ベンジル２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルヒドラジノ）アセテート（Ｉｎｔ－２）
【0086】
ｔｅｒｔ－ブチルカルバゼート（４９７６１ｍｇ、３７６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５ｍＬ、３７６ｍｍｏｌ）をトルエン（５００ｍＬ）に溶解し、ベンジル２－ブロモアセテート（Ｉｎｔ－１、７５．００ｇ、３２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で１６時間撹拌した。冷却後、混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して黄色油を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２２０ｇ、石油エーテル／酢酸エチル、勾配１００：１～４０：１（ｖ／ｖ））によって精製し、生成物含有画分を合わせ、真空中で濃縮すると、標記化合物が無色油（６０．００ｇ、２１４ｍｍｏｌ、収率６５％）として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２５．２ ［Ｍ－ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）２］＋。
【0087】
工程２：ベンジル２－ヒドラジノアセテート塩酸塩（Ｉｎｔ－３）
【0088】
ベンジル２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルヒドラジノ）アセテート（Ｉｎｔ－２、５８．０ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、塩化水素の酢酸エチル中溶液（４Ｍ、３００ｍＬ、１２００ｍｍｏｌ）を添加した。大量の白色沈殿が形成された。混合物を２５℃で５時間撹拌した。その後、混合物をフィルタにかけ、固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させると、標記化合物が白色固体（４２．０ｇ、１９４ｍｍｏｌ、収率９４％）として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0089】
工程３：ベンジル（２Ｓ）－２－［［（２－ベンジルオキシ－２－オキソ－エチル）アミノ］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－４）
【0090】
ベンジル２－ヒドラジノアセテート塩酸塩（Ｉｎｔ－３、１．１０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、Ｚ－ＰＲＯ－ＯＨ（１．２７ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．６５ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）及びＮ－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イル］－Ｎ－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２６１ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。その後、反応物を冷水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して黄色油を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、石油エーテル／酢酸エチル、勾配１０：１～１：２（ｖ／ｖ））によって精製すると、標記化合物が黄色油（１８００ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、収率８６％）として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0091】
工程４：ベンジル（２Ｓ）－２－［［（２－アミノ－２－オキソ－エチル）アミノ］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－５）
【0092】
ベンジル（２Ｓ）－２－［［（２－ベンジルオキシ－２－オキソ－エチル）アミノ］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－４、１０．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のアンモニアのメタノール中溶液（７Ｎ、１０ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）中溶液を２５℃で１４時間撹拌した。その後、混合物を濃縮して淡黄色油を得た。淡黄色油を水（１００ｍＬ）に溶解し、メチルｔｅｒｔブチルエーテルで抽出した（５×７０ｍＬ、乳化のために全ての抽出プロセスが２０分間静止する必要があり、少量のＥｔＯＨの添加が分離に有益であった）。水溶液を凍結乾燥させると、標記化合物（１５．９ｍｇ、４９．６ｍｍｏｌ、収率６８％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0093】
工程５：ベンジル（２Ｓ）－２－［［（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－（２－フルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－６）
【0094】
ベンジル（２Ｓ）－２－［［（２－アミノ－２－オキソ－エチル）アミノ］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－５、４．２０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶解し、溶液を－７８℃に冷却した（アセトン／ドライアイス）。次いで、フルオロアセチルクロリド（１６４５ｍｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液を－７８℃で滴加した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。混合物を２５℃に加温し、１．５時間撹拌した。その後、これを真空中で濃縮すると、粗標記化合物が淡黄色固体（４．９０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、収率９８％）として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0095】
工程６：２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド（Ｉｎｔ－７）
【0096】
ベンジル（２Ｓ）－２－［［（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－（２－フルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－６、３．９０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭（１０％、８００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気（水素バルーン）下、２５℃で４時間撹拌した。その後、混合物をｃｅｌｉｔｅパッドを通してフィルタにかけ、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮すると、標記化合物が淡黄色固体（２．５０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、収率９９％）として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0097】
中間体１２：２－［２－［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］ヒドラジノ］アセトアミド
【化6】
【0098】
工程１：ベンジル（２Ｓ）－２－［［（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－アミノ］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－９）
【0099】
ベンジル（２Ｓ）－２－［［（２－アミノ－２－オキソ－エチル）アミノ］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－５、５．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、ジ－ｔ－ブチルジカーボネート（４０８８ｍｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、引き続いてトリエチルアミン（４．７３ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製した。凍結乾燥後、標記化合物を白色固体（３．００ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、収率４６％）として単離した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0100】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－Ｎ－［［ｒａｃ－（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］カルバメート（Ｉｎｔ－１０）
【0101】
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ）－２－［［（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－アミノ］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－９、１．５０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭（１０％ｍ／ｍ、１００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気（バルーン）下、２５℃で４８時間撹拌した。その後、混合物をｃｅｌｉｔｅパッドでフィルタにかけ、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮すると、標記化合物が白色固体（１．００ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、収率９８％）として得られた。
【0102】
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－Ｎ－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］カルバメート（Ｉｎｔ－１１）
【0103】
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－Ｎ－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］カルバメート（Ｉｎｔ－１０、１２０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１０３ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、溶離液（水＋０．２２５％ギ酸）／アセトニトリル）によって精製した。凍結乾燥後、標記化合物が白色固体（１００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、収率４６％）として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0104】
工程４：２－［２－［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］ヒドラジノ］アセトアミド（Ｉｎｔ－１２）
【0105】
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－Ｎ－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］カルバメート（Ｉｎｔ－１１、５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮すると、粗標記化合物が白色固体（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率９９％）として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0106】
中間体１８：２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
【化7】
【0107】
工程１：メチル（２Ｓ）－１－［４－（４－メトキシフェニル）フェニル］スルホニルピロリジン－２－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１５）
【0108】
メチルＬ－プロリネート塩酸塩（１．３４ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、Ｉｎｔ－１３）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した（氷浴）。次いで、ピリジン（３．１ｇ、３．２ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホニルクロリド（２．６９ｇ、９．５１ｍｍｏｌ、Ｉｎｔ－１４）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液を滴加した。黄色反応混合物を０℃～２３℃で３時間攪拌した。その後、反応混合物を氷冷クエン酸水溶液（５％ｍ／ｍ、５０ｍＬ）に注ぎ入れ、相分離後、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ｎ－ヘプタン／酢酸エチル、勾配１００：０～２０：８０（ｖ／ｖ））によって精製すると、生成物含有画分の濃縮後、標記化合物が白色固体（２．５５ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、収率８６％）として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0109】
工程２：（２Ｓ）－１－［４－（４－メトキシフェニル）フェニル］スルホニルピロリジン－２－カルボン酸（Ｉｎｔ－１６）
【0110】
メチル（（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）スルホニル）－Ｌ－プロリネート（２．５２ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、Ｉｎｔ－１５）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物に溶解した。水酸化リチウム一水和物（３２１ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温（２３℃）で２時間撹拌した。混合物をクエン酸水溶液（５％ｍ／ｍ、ｐＨ３～４まで）の添加によってゆっくり酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標記化合物が白色固体（２．４０ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、収率９９％）として得られた。さらなる精製は行わない。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0111】
工程３：２－［２－［（２Ｓ）－１－［４－（４－メトキシフェニル）フェニル］スルホニルピロリジン－２－カルボニル］ヒドラジノ］アセトアミド（Ｉｎｔ－１７）
【0112】
（（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）スルホニル）－Ｌ－プロリン（１００ｍｇ、２７７μｍｏｌ、Ｉｎｔ－１６）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５６．８ｍｇ、３６０μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中懸濁液を０℃に冷却した（氷浴）。１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（７０．４ｍｇ、３６０μｍｏｌ）を添加し、撹拌を０℃で１時間続けた。次いで、エチルアミノグリシネート塩酸塩（８５．６ｍｇ、５５３μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９５ｍｇ、１２５μｌ、７１９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温（２３℃）に加温し、３０分間撹拌した。その後、これを水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ｎ－ヘプタン／酢酸エチル、勾配１００：０～０：１００（ｖ／ｖ））によって精製すると、標記化合物が無色ガム（１１５ｍｇ、２４９μｍｏｌ、収率９０％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0113】
工程４：（Ｓ）－２－（２－（（（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）スルホニル）プロリル）ヒドラジンイル）アセトアミド（Ｉｎｔ－１８）
【0114】
エチル（Ｓ）－（１－（（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）スルホニル）ピロリジン－２－カルボキサミド）グリシネート（５０５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、Ｉｎｔ－１７）のジメチルホルムアミド（５００μＬ）中溶液を０℃に冷却した（氷浴）。アンモニア（メタノール中７Ｍ、１５．６ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてシアン化ナトリウム（５．４ｍｇ、１０９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間及び室温（２３℃）で１５時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮し、水／ブライン（１：１ｖ／ｖ、１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン／メタノール（９：１ｖ／ｖ、２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標記化合物が白色固体（４５４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率９６％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例】
【0115】
実施例１
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロ－２－フェニル－アセチル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロ－２－フェニル－アセチル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
【化8】
【0116】
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド（Ｉｎｔ－７、２０６ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、２，２－ジフルオロ－２－フェニル酢酸（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２１１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びＮ－メチルモルホリン（９４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。その後、これを分取ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、溶離液（水＋０．２２５％ギ酸）／アセトニトリル、１０分以内で勾配７６：２４～５６：４４）によって直接精製した。凍結乾燥後、標記化合物が白色固体（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率１６％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0117】
実施例２
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（３－フェニルプロパノイル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（３－フェニルプロパノイル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
【化9】
【0118】
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド（Ｉｎｔ－７、５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、３－フェニルプロピオン酸（３０．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（４１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。その後、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、溶離液（水＋０．２２５％ギ酸）／アセトニトリル、１１分以内で勾配８１：１９～５１：４９）によって直接精製した。凍結乾燥後、標記化合物を白色固体（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１７％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0119】
実施例３
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（１－フェニルシクロブタンカルボニル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（１－フェニルシクロブタンカルボニル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
【化10】
【0120】
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド（Ｉｎｔ－７、８４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、１－フェニルシクロブタンカルボン酸（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。その後、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、溶離液（水＋０．２２５％ギ酸）／アセトニトリル）によって直接精製した。凍結乾燥後、標記化合物が白色固体（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率１８％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0121】
実施例４
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－クロロフェニル）シクロブタンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－クロロフェニル）シクロブタンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
【化11】
【0122】
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド（Ｉｎｔ－７、７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、１－（４－クロロフェニル）－１－シクロブタンカルボン酸（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。その後、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、溶離液（水＋０．２２５％ギ酸）／アセトニトリル）によって直接精製した。凍結乾燥後、標記化合物が白色固体（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率２１％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【0123】
実施例５
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（２－フェニルアセチル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（２－フェニルアセチル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
【化12】
【0124】
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド（Ｉｎｔ－７、５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、フェニル酢酸（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（４１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。その後、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、溶離液（水＋０．２２５％ギ酸）／アセトニトリル、勾配８８：１２～５８：４２）によって直接精製した。凍結乾燥後、標記化合物を白色固体（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率３０％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0125】
実施例６
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
【化13】
【0126】
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド（Ｉｎｔ－７、５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、１－（４－クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（４１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。その後、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、溶離液（水＋０．２２５％ギ酸）／アセトニトリル、１０分以内で勾配７３：２７～４３：５７）によって直接精製した。凍結乾燥後、標記化合物が白色固体（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率２１％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0127】
実施例７
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（ベンゼンスルホニル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（ベンゼンスルホニル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
【化14】
【0128】
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド（Ｉｎｔ－７、５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、ベンゼンスルホンクロリド（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。その後、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、溶離液（水＋０．２２５％ギ酸）／アセトニトリル）によって直接精製した。凍結乾燥後、標記化合物が白色固体（２９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率３７％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【0129】
実施例８
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（１－フェニルシクロプロパンカルボニル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（１－フェニルシクロプロパンカルボニル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
【化15】
【0130】
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド（Ｉｎｔ－７、５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、１－フェニル－１－シクロプロパンカルボン酸（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（４１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。その後、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、溶離液（水＋０．２２５％ギ酸）／アセトニトリル）によって直接精製した。凍結乾燥後、標記化合物を白色固体（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率２９％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【0131】
実施例９
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－ベンジルスルホニルピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－ベンジルスルホニルピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
【化16】
【0132】
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド（Ｉｎｔ－７、５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、α－トルエンスルホニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。その後、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、溶離液（水＋０．２２５％ギ酸）／アセトニトリル）によって直接精製した。凍結乾燥後、標記化合物が白色固体（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率３９％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【0133】
実施例１０
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（２－フェニルエチルスルホニル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－（２－フェニルエチルスルホニル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
【化17】
【0134】
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド（Ｉｎｔ－７、１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、２－フェニルエタンスルホニルクロリド（８３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。その後、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、溶離液（水＋０．２２５％ギ酸）／アセトニトリル）によって直接精製した。凍結乾燥後、標記化合物を白色固体（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率２４％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0135】
実施例１１
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－エチニルフェニル）シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－エチニルフェニル）シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
【化18】
【0136】
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド（Ｉｎｔ－７、１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、１－（４－エチニルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（７５．６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１８５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。その後、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、溶離液（水＋０．２２５％ギ酸）／アセトニトリル）によって直接精製した。凍結乾燥後、標記化合物が白色固体（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率５９％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0137】
実施例１２
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
【化19】
【0138】
２－（２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン－１－カルボニル）－Ｌ－プロリル）ヒドラジニル）アセトアミド（Ｉｎｔ－１２、３５ｍｇ、８４μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ピリジン（８．７ｍｇ、８．８μｌ、１１０μｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し（氷浴）、２－フルオロアセチルクロリド（１１ｍｇ、７．８μｌ、１１０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。その後、さらなる分のピリジン（８．７ｍｇ、８．８μｌ、１１０μｍｏｌ）及び２－フルオロアセチルクロリド（１１ｍｇ、７．８μｌ、１１０μｍｏｌ）を添加し、撹拌を０℃で１時間続けた。次いで、これを真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、酢酸エチル／ｎ－ヘプタン、勾配０：１００～１００：０、次いでメタノール／酢酸エチル、勾配０：１００～１０：９０）によって精製すると、標記化合物が白色固体（３４ｍｇ、収率８５％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0139】
実施例１３
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［４－（４－メトキシフェニル）フェニル］スルホニルピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［４－（４－メトキシフェニル）フェニル］スルホニルピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
【化20】
【0140】
（Ｓ）－２－（２－（（（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）スルホニル）プロリル）ヒドラジンイル）アセトアミド（Ｉｎｔ－１８、５０ｍｇ、１１６μｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に懸濁し、ピリジン（１０．１ｍｇ、１０．２μｌ、１２７μｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し（氷浴）、２－フルオロアセチルクロリド（１２．５ｍｇ、９．１μｌ、１２７μｍｏｌ）のジクロロメタン（１００μｌ）中溶液を添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。その後、さらなる分のピリジン（１０．１ｍｇ、１０．２μｌ、１２７μｍｏｌ）及び２－フルオロアセチルクロリド（１２．５ｍｇ、９．１μｌ、１２７μｍｏｌ）のジクロロメタン（１００μｌ）中溶液を添加し、撹拌を０℃で３０分間続けた。次いで、これをジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、酢酸エチル／ｎ－ヘプタン、勾配０：１００～１００：０、次いでメタノール／酢酸エチル、勾配０：１００～１０：９０）によって精製すると、生成物含有画分の濃縮後、標記化合物が白色固体（５４ｍｇ、収率９５％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0141】
実施例１４
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－プロプ－２－インオキシフェニル）シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－（４－プロプ－２－インオキシフェニル）シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
【化21】
【0142】
２－［（２－フルオロアセチル）－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド（Ｉｎｔ－７、２２８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、１－（４－プロプ－２－インオキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３５１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。その後、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、溶離液（水＋０．２２５％ギ酸）／アセトニトリル、１１分以内で勾配８３：１７～５０：５０）によって直接精製した。凍結乾燥後、標記化合物が白色固体（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率３０％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0143】
実施例１５
２－［（（２Ｒ）＆（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［４－（４－メトキシフェニル）フェニル］スルホニルピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
２－［（（２Ｒ）＆（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［４－（４－メトキシフェニル）フェニル］スルホニルピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
【化22】
【0144】
（Ｓ）－２－（２－（（（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）スルホニル）プロリル）ヒドラジンイル）アセトアミド（Ｉｎｔ－１８、４５ｍｇ、１０４μｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に懸濁し、ピリジン（９．０ｍｇ、９．２μｌ、１１４μｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し（氷浴）、２－クロロ－２－フルオロアセチルクロリド（１５．３ｍｇ、１０．２μｌ、１１４μｍｏｌ）のジクロロメタン（１００μｌ）中溶液を添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。その後、さらなる分のピリジン（９．０ｍｇ、９．２μｌ、１１４μｍｏｌ）及び２－クロロ－２－フルオロアセチルクロリド（１５．３ｍｇ、１０．２μｌ、１１４μｍｏｌ）のジクロロメタン（１００μｌ）中溶液を添加し、撹拌を０℃で１５分間続けた。次いで、これをジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、酢酸エチル／ｎ－ヘプタン、勾配０：１００～１００：０、次いでメタノール／酢酸エチル、勾配０：１００～１０：９０）によって精製すると、生成物含有画分の濃縮後、標記化合物が白色固体（３５ｍｇ、収率６４％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0145】
実施例１６
２－［（（２Ｒ）＆（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
２－［（（２Ｒ）＆（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
【化23】
【0146】
２－（２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン－１－カルボニル）－Ｌ－プロリル）ヒドラジニル）アセトアミド（Ｉｎｔ－１２、１００ｍｇ、２４１μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ピリジン（２４．８ｍｇ、２５．２μｌ、３１４μｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し（氷浴）、２－クロロ－２－フルオロアセチルクロリド（４１．９ｍｇ、２７．９μｌ、３１４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。その後、さらなる分のピリジン（２４．８ｍｇ、２５．２μｌ、３１４μｍｏｌ）及び２－クロロ－２－フルオロアセチルクロリド（４１．９ｍｇ、２７．９μｌ、３１４μｍｏｌ）を添加し、撹拌を０℃で１時間続けた。次いで、これを真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇ、酢酸エチル／ｎ－ヘプタン、勾配０：１００～１００：０、次いでメタノール／酢酸エチル、勾配０：１００～１０：９０）によって精製すると、標記化合物が白色固体（１３３ｍｇ、収率９９％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．２ ［Ｍ－Ｈ］－。
【0147】
実施例１７
２－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［４－（４－メトキシフェニル）フェニル］スルホニルピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
２－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［４－（４－メトキシフェニル）フェニル］スルホニルピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
【化24】
【0148】
（Ｓ）－２－（２－（（（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）スルホニル）プロリル）ヒドラジンイル）アセトアミド（Ｉｎｔ－１８、５０ｍｇ、１１６μｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に懸濁し、ピリジン（１０．１ｍｇ、１０．２μｌ、１２７μｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し（氷浴）、２－クロロアセチルクロリド（１４．５ｍｇ、１０．２μｌ、１２７μｍｏｌ）のジクロロメタン（１００μｌ）中溶液を添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、これをジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、酢酸エチル／ｎ－ヘプタン、勾配０：１００～１００：０、次いでメタノール／酢酸エチル、勾配０：１００～２０：８０）によって精製すると、生成物含有画分の濃縮後、標記化合物が白色固体（５５ｍｇ、収率９１％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0149】
実施例１８
２－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
２－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
【化25】
【0150】
２－（２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン－１－カルボニル）－Ｌ－プロリル）ヒドラジニル）アセトアミド（Ｉｎｔ－１２、３５ｍｇ、８４μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ピリジン（８．７ｍｇ、８．８μｌ、１１０μｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し（氷浴）、２－クロロアセチルクロリド（１２．７ｍｇ、８．９μｌ、１１０μｍｏｌ）のジクロロメタン（８０μＬ）中溶液を添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。その後、さらなる分のピリジン（８．７ｍｇ、８．８μｌ、１１０μｍｏｌ）及び２－クロロアセチルクロリド（１２．７ｍｇ、８．９μｌ、１１０μｍｏｌ）のジクロロメタン（８０μＬ）中溶液を添加し、撹拌を０℃で３０分間続けた。次いで、これを真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、酢酸エチル／ｎ－ヘプタン、勾配０：１００～１００：０、次いでメタノール／酢酸エチル、勾配０：１００～１０：９０）によって精製すると、標記化合物が白色固体（３６ｍｇ、収率８７％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0151】
実施例１９
２－［（２，２－ジクロロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
２－［（２，２－ジクロロアセチル）－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
【化26】
【0152】
２－（２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン－１－カルボニル）－Ｌ－プロリル）ヒドラジニル）アセトアミド（Ｉｎｔ－１２、２５ｍｇ、６０μｍｏｌ）をジクロロメタン（１．２ｍＬ）に溶解し、ピリジン（７．２ｍｇ、７．３μｌ、９０μｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し（氷浴）、２，２－ジクロロアセチルクロリド（１３．３ｍｇ、９０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、アセトニトリル／水＋０．１％トリエチルアミン、勾配２０：８０～９８：２）によって精製すると、標記化合物が白色固体（１２ｍｇ、収率３７％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0153】
実施例２０
２－［（２Ｒ）＆（２Ｓ）－２－クロロプロパノイル－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
２－［（２Ｒ）＆（２Ｓ）－２－クロロプロパノイル－［［（２Ｓ）－１－［１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］アミノ］アセトアミド
【化27】
【0154】
２－（２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン－１－カルボニル）－Ｌ－プロリル）ヒドラジニル）アセトアミド（Ｉｎｔ－１２、４０ｍｇ、９７μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１３．１ｍｇ、１３．３μｌ、１６６μｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し（氷浴）、２－クロロプロピオニルクロリド（１８．４ｍｇ、１４．４μｌ、１４５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、アセトニトリル／水＋０．１％トリエチルアミン、勾配２０：８０～９８：２）によって精製すると、標記化合物が白色固体（１７ｍｇ、収率３５％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0155】
ＡＥＰ活性酵素アッセイ手順：
このアッセイは、蛍光発生基質、Ｚ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ－Ｒｈ１１０－（Ｄ－Ｐｒｏ）（Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ、ベルリン、Ｏｒｄ．Ｎｒ．８０７７３）を使用し、これはレグマインによって切断されると蛍光を発し、４９２ｎｍ、発光５３０ｎｍで励起されると監視することができる。アッセイ測定の前に、レグマイン（社内、構築物名：ｈＬＧＭＮ（Ｖ１８－Ｙ４３３）＿ＶＤ－８ｘＨｉｓ－Ｓ２－ｒ）を、活性化緩衝液（５０ｍＭ酢酸ナトリウム、１００ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ４．０）で１．１ｍｇ／ｍｌから０．１ｍｇ／ｍｌに希釈し（１１倍）、３７℃で２時間インキュベートすることによって活性化する。活性化酵素溶液ストックを－８０℃で保管する。測定のために、その後、以下の溶液を３８４ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３８４未処理、黒色／透明、カタログ番号：３５４０）に分注する。陰性対照として８．５ｕＬのアッセイ緩衝液（２０ｍＭクエン酸、６０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ ＣＨＡＰＳ、ｐＨ５．８、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ（新たに添加））又は８．５ｕＬの活性化酵素溶液（アッセイ緩衝液（２０ｍＭクエン酸、６０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ ＣＨＡＰＳ、ｐＨ５．８、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ（新たに添加））中０．５ｎＭレグマイン（最終））及び１．５ｕＬの事前希釈化合物溶液（１００ｕＭから０．１ｎＭ、水中１％ＤＭＳＯ（最終））。２５℃で３０分間インキュベートした後、アッセイ緩衝液（２０ｍＭクエン酸、６０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ ＣＨＡＰＳ、ｐＨ５．８、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ（新たに添加））中５ｕＬの基質溶液（０．５ｕＭ Ｚ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ－Ｒｈ１１０－（Ｄ－Ｐｒｏ）（最終））を添加し、蛍光を、例えばＰＨＥＲＡｓｔａｒ又はＳｐｅｃｔｒａｍａｘ機器をキネティックモードで使用して、励起４９０ｎｍ及び発光５３０ｎｍで、プレートリーダーで測定する（最初の３０分間を分析する）。
このアッセイは、蛍光発生基質、Ｚ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ－Ｒｈ１１０－（Ｄ－Ｐｒｏ）（Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ、ベルリン、Ｏｒｄ．Ｎｒ．８０７７３）を使用し、これはレグマインによって切断されると蛍光を発し、４９２ｎｍ、発光５３０ｎｍで励起されると監視することができる。アッセイ測定の前に、レグマイン（社内、構築物名：ｈＬＧＭＮ（Ｖ１８－Ｙ４３３）＿ＶＤ－８ｘＨｉｓ－Ｓ２－ｒ）を、活性化緩衝液（５０ｍＭ酢酸ナトリウム、１００ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ４．０）で１．１ｍｇ／ｍｌから０．１ｍｇ／ｍｌに希釈し（１１倍）、３７℃で２時間インキュベートすることによって活性化する。活性化酵素溶液ストックを－８０℃で保管する。測定のために、その後、以下の溶液を３８４ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３８４未処理、黒色／透明、カタログ番号：３５４０）に分注する。陰性対照として８．５ｕＬのアッセイ緩衝液（２０ｍＭクエン酸、６０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ ＣＨＡＰＳ、ｐＨ５．８、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ（新たに添加））又は８．５ｕＬの活性化酵素溶液（アッセイ緩衝液（２０ｍＭクエン酸、６０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ ＣＨＡＰＳ、ｐＨ５．８、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ（新たに添加））中０．５ｎＭレグマイン（最終））及び１．５ｕＬの事前希釈化合物溶液（１００ｕＭから０．１ｎＭ、水中１％ＤＭＳＯ（最終））。２５℃で３０分間インキュベートした後、アッセイ緩衝液（２０ｍＭクエン酸、６０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ ＣＨＡＰＳ、ｐＨ５．８、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ（新たに添加））中５ｕＬの基質溶液（０．５ｕＭ Ｚ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ－Ｒｈ１１０－（Ｄ－Ｐｒｏ）（最終））を添加し、蛍光を、例えばＰＨＥＲＡｓｔａｒ又はＳｐｅｃｔｒａｍａｘ機器をキネティックモードで使用して、励起４９０ｎｍ及び発光５３０ｎｍで、プレートリーダーで測定する（最初の３０分間を分析する）。
【0156】
ＡＥＰ活性酵素アッセイの結果を、表１に式Ｉの化合物に対して提供する。
【表1】
【0157】
実施例Ａ
式Ｉの化合物は、以下の組成の錠剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
式Ｉの化合物は、以下の組成の錠剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
【0158】
実施例Ｂ
式Ｉの化合物は、以下の組成のカプセル剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
カプセルあたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
式Ｉの化合物は、以下の組成のカプセル剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
カプセルあたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
【国際調査報告】