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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-17
(54)【発明の名称】抗ソルチリン抗体の使用方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20240709BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240709BHJP
G01N 33/50 20060101ALI20240709BHJP
G01N 33/68 20060101ALI20240709BHJP
G01N 33/53 20060101ALI20240709BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20240709BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N ZNA
A61P25/28
G01N33/50 P
G01N33/68
G01N33/53 N
C07K16/28
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023575534
(86)(22)【出願日】2022-06-08
(85)【翻訳文提出日】2024-02-01
(86)【国際出願番号】 US2022072827
(87)【国際公開番号】W WO2022261648
(87)【国際公開日】2022-12-15
(31)【優先権主張番号】63/208,238
(32)【優先日】2021-06-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/209,360
(32)【優先日】2021-06-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/225,916
(32)【優先日】2021-07-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/277,069
(32)【優先日】2021-11-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/304,522
(32)【優先日】2022-01-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/311,379
(32)【優先日】2022-02-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】517041235
【氏名又は名称】アレクトル エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】110002572
【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ポール，ロバート
(72)【発明者】
【氏名】ジャクソン，サム
(72)【発明者】
【氏名】シッディーキー，オメル リズワン
(72)【発明者】
【氏名】ワード，マイケル エフ．
(72)【発明者】
【氏名】イエ，フェリックス リージア
(72)【発明者】
【氏名】ホアン，ジュリー ワイ．
(72)【発明者】
【氏名】ワン，ウィディ
(72)【発明者】
【氏名】リァオ，イージェ
(72)【発明者】
【氏名】マンガル，ブライアン シー．
【テーマコード（参考）】
2G045
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
2G045AA13
2G045CA26
2G045DA12
2G045DA36
2G045DA37
2G045FB02
2G045FB03
4C085AA14
4C085BB11
4C085BB36
4C085CC23
4C085EE01
4C085GG02
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045DA76
4H045EA21
4H045FA74
(57)【要約】
本開示は一般に、ソルチリンタンパク質、例えば、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリン内の１以上のエピトープと特異的に結合し、それを必要とする個体において疾患または損傷を治療する、および／またはその進行を遅延させる上で機能的特徴が改善および／または増強されている抗体、例えば、モノクローナル、キメラ、親和性成熟またはヒト化抗体、抗体フラグメントなどを含む組成物の使用を対象とする。
【選択図】図３Ａ
【選択図】図３Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
症候性前頭側頭型認知症を発症するリスクのある個体において前頭側頭型認知症を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法であって、前記個体に抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週に１回、静脈内投与することを含み、前記個体は血清ニューロフィラメント軽鎖レベルが上昇しており、前記抗体は、（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、方法。
【請求項2】
症候性前頭側頭型認知症を発症するリスクのある個体において前頭側頭型認知症を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法であって、前記個体は血清ニューロフィラメント軽鎖レベルが少なくとも約１３．６ｐｇ／ｍＬまたは少なくとも約１９．８ｐｇ／ｍＬであり、さらに前記方法は、前記個体に抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週に１回、静脈内投与することを含み，前記抗体は、（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、方法。
【請求項3】
前記個体おいて抗ソルチリン抗体の投与前に血清ニューロフィラメント軽鎖レベルを評価することをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
個体において前頭側頭型認知症を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法であって、前記個体に抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週に１回静脈投与することを含み、前記抗体は、（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含み；
前記個体への抗ソルチリン抗体の投与は、抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する個体における病勢進行に比べて少なくとも約４０％の前頭側頭型認知症の病勢進行の軽減または遅延をもたらす、方法。
【請求項5】
前頭側頭型認知症の病勢進行がＣｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｌｏｂａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ Ｓｕｍ ｏｆ Ｂｏｘｅｓ（ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢ）評価を用いて評価される、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記重鎖可変領域がアミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ、前記軽鎖可変領域がアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記重鎖可変領域がアミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ、前記軽鎖可変領域がアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記抗体が、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；または
配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記抗体が、（ｉ）配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；または
（ｉｉ）配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記抗体が、配列番号９０または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号９５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記抗体がＩｇＧ１アイソタイプを有し、かつ前記Ｆｃ領域がＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３３１Ｓ位のアミノ酸置換を含み、前記残基の位置のナンバリングはＥＵナンバリングに従う、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記個体がプログラニュリン遺伝子（ＧＲＮ）の突然変異に関して異型接合性である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記ＧＲＮ変異が機能欠失型変異である、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記ＧＲＮ変異が前頭側頭型認知症の原因である、請求項１２または請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記個体が抗ソルチリン抗体の投与前に前頭側頭型認知症の症状を示さない、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記個体は抗ソルチリン抗体の投与前に症候性前頭側頭型認知症を発症するリスクがある、請求項４～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記個体は抗ソルチリン抗体の投与前に血清ニューロフィラメント軽鎖レベルが上昇している、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記血清ニューロフィラメント軽鎖レベルの上昇が少なくとも約１３．６ｐｇ／ｍＬの血清ニューロフィラメント軽鎖レベルを含む、請求項１、６～１５および１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
血清ニューロフィラメント軽鎖レベルの上昇が少なくとも約１９．８ｐｇ／ｍＬの血清ニューロフィラメント軽鎖レベルを含む、請求項１、６～１５および１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記個体は抗ソルチリン抗体の投与前にＣｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ Ｌｏｂａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ Ｓｕｍ ｏｆ Ｂｏｘｅｓ（ＣＤＲ ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢ）スコアが０．５以下である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記個体は抗ソルチリン抗体の投与前に症候性前頭側頭型認知症を有する、請求項４～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記個体は、抗ソルチリン抗体の投与前に０．５より大きいＣＤＲ ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアを有する、請求項４～１４および２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記個体はヘキサヌクレオチド反復拡大Ｃ９ｏｒｆ７２変異に関して異型接合性である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記ヘキサヌクレオチド反復拡大Ｃ９ｏｒｆ７２変異がＦＴＤの原因である、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記個体が抗ソルチリン抗体の投与前に症候性前頭側頭型認知症を有する、請求項２３または請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
前記個体が抗ソルチリン抗体の投与前に行動障害型前頭側頭型認知症（ｂｖＦＴＤ）の可能性の診断に必要とされる１以上の症状を有する、請求項４～１４および２１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記１以上の症状が脱抑制、無関心または無気力、思いやりまたは共感の欠如、保続的または強迫的行動、口唇傾向、および遂行機能障害の神経心理学的特性からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
前記個体が抗ソルチリン抗体の投与前に原発生進行性失語（ＰＰＡ）の診断を有する、請求項４～１４および２１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記個体は抗ソルチリン抗体の投与前にＣｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｌｏｂａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ（ＣＤＲ ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ）スコアが０～２である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記個体はＣＤＲ ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤスコアが０．５、１、または２である、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
前記個体は９６週間の治療期間で治療される、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記抗ソルチリン抗体の投与が前記治療期間の初日とその後４週間毎に行われる、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
合計２５用量の前記抗ソルチリン抗体が前記治療期間中に前記個体に投与される、請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
９６週間の治療期間の終了後に４週に１回、前記個体に前記抗ソルチリン抗体の投与を継続することをさらに含む、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記個体への前記抗ソルチリン抗体の投与が９６週間まで４週に１回継続する、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
前記個体への前記抗ソルチリン抗体の投与が２５用量まで４週に１回継続する、請求項３４または請求項３５に記載の方法。
【請求項37】
前記個体が成人である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
抗ソルチリン抗体の投与前に前記個体の１以上のＧＲＮ変異の存在を評価することをさらに含む、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
抗ソルチリン抗体の投与前に前記個体のヘキサヌクレオチド反復拡大Ｃ９ｏｒｆ７２変異の存在を評価することをさらに含む、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
前記個体への抗ソルチリン抗体の投与前に、前記個体のニューロフィラメント軽鎖レベルの上昇の存在を評価することをさらに含み、前記ニューロフィラメント軽鎖レベルは、前記個体から得られた血清サンプルで評価される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に前記個体に１以上の臨床転帰評価を実施することをさらに含み、前記１以上の臨床転帰評価がＣＤＲ ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ、ＣＤＲ ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ－Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ－Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＧＩ－Ｉ）、Ｒｅｐｅａｔａｂｌｅ Ｂａｔｔｅｒｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ－５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ（ＥＱ－５Ｄ）、Ｚａｒｉｔ Ｂｕｒｄｅｎ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ （ＺＢＩ）、Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｅｍｅｎｔｉａ－Ｌｉｔｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ（ＲＵＤ－Ｌｉｔｅ）、前頭側頭型認知症評定尺度（ＦＲＳ）、およびＷｉｎｔｅｒｌｉｇｈｔ Ｌａｂｓ Ｓｐｅｅｃｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＷＬＡ）からなる群から選択される、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に前記個体から得られた血漿のサンプルにおいてプログラニュリンタンパク質（ＰＧＲＮ）のレベルを測定することをさらに含む、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に前記個体から得られた血清または血漿のサンプルにおいてニューロフィラメント軽鎖のレベルを測定することをさらに含む、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に前記個体から得られた脳脊髄液のサンプルにおいてプログラニュリンタンパク質（ＰＧＲＮ）のレベルを測定することをさらに含む、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に前記個体から得られた脳脊髄液のサンプルにおいてニューロフィラメント軽鎖のレベルを測定することをさらに含む、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に前記個体から得られた全血、血漿、または脳脊髄液のサンプルにおいて１以上の神経変性バイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
神経変性の前記１以上のバイオマーカーがタウおよびリン酸化タウを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項48】
前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に前記個体から得られた全血、血漿、または脳脊髄液のサンプルにおいてリソソーム機能の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
リソソーム機能の前記１以上のバイオマーカーが１以上のカテプシンを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項50】
前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に前記個体から得られた全血、血漿、または脳脊髄液のサンプルにおいてグリア活性の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
グリア活性の前記１以上のバイオマーカーがＹＫＬ４０およびＩＬ－６を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項52】
前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に前記個体の全脳容積および部位別脳容積を評価することをさらに含む、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に前記個体の大脳白質病変の容積を評価することをさらに含む、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項54】
前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に前記個体の脳灌流を評価することをさらに含む、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項55】
前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に前記個体の異方性度、平均拡散係数、軸方向拡散係数、および／または放射拡散係数を評価することをさらに含む、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に前記個体から得られた全血、血漿、または脳脊髄液のサンプルにおいてアストログリア増殖症の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む、請求項１～５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項57】
アストログリア増殖症の前記１以上のバイオマーカーがグリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項58】
前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に前記個体から得られた脳脊髄液のサンプルにおいて神経炎症の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項59】
神経炎症の前記１以上のバイオマーカーがマクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）を含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項60】
前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に前記個体から得られた血液または脳脊髄液のサンプルにおいて抗ソルチリン抗体のレベルを測定することをさらに含む、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項61】
抗ソルチリン抗体が投与される個体の治療をモニタリングする方法であって、前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に前記個体に１以上の臨床転帰評価を実施することを含み、前記１以上の臨床転帰評価がＣＤＲ ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ、ＣＤＲ ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢ、ＣＧＩ－Ｓ、ＣＧＩ－Ｉ、ＲＢＡＮＳ、ＥＱ－５Ｄ、ＺＢＩ、ＲＵＤ－Ｌｉｔｅ、ＦＲＳ、およびＷＬＡからなる群から選択される、方法。
【請求項62】
前記１以上の臨床転帰評価の結果に基づいて、前記個体の前記抗ソルチリン抗体の活性を評価することをさらに含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項63】
前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容した後に前記１以上の臨床転帰評価の結果が、前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前の対応する結果に比べて向上している場合に、前記抗ソルチリン抗体は前記個体において活性であると判定される、請求項６２に記載の方法。
【請求項64】
抗ソルチリン抗体が投与された個体の治療をモニタリングする方法であって、前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に前記個体から得られたサンプルにおいてプログラニュリンタンパク質（ＰＧＲＮ）のレベルを測定することを含む、方法。
【請求項65】
前記個体から得られたサンプルにおけるＰＧＲＮのレベルに基づいて、前記個体の前記抗ソルチリン抗体の活性を評価することをさらに含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項66】
前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容した後に得られたサンプルにおけるＰＧＲＮのレベルが、前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前に得られたサンプルにおけるＰＧＲＮのレベルに比べて増加している場合に、前記抗ソルチリン抗体は前記個体において活性であると判定される、請求項６５に記載の方法。
【請求項67】
前記サンプルが血漿サンプルまたは脳脊髄液サンプルである、請求項６４～６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項68】
抗ソルチリン抗体が投与された個体の治療をモニタリングする方法であって、前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に前記個体から得られたサンプルにおいてニューロフィラメント軽鎖のレベルを測定することを含む、方法。
【請求項69】
前記個体から得られたサンプルにおけるニューロフィラメント軽鎖のレベルに基づいて、前記個体の前記抗ソルチリン抗体の活性を評価することをさらに含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項70】
前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容した後に得られたサンプルにおけるニューロフィラメント軽鎖のレベルが、前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前に得られたサンプルにおけるニューロフィラメント軽鎖のレベルに比べて低下している場合に、前記抗ソルチリン抗体は前記個体において活性であると判定される、請求項６９に記載の方法。
【請求項71】
前記サンプルが血清サンプルまたは脳脊髄液サンプルである、請求項６８～７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項72】
抗ソルチリン抗体が投与された個体の治療をモニタリングする方法であって、前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に前記個体から得られたサンプルにおいて神経変性、リソソーム機能、アストログリア増殖症、神経炎症、またはグリア活性の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む、方法。
【請求項73】
前記個体から得られたサンプルにおける神経変性、リソソーム機能、アストログリア増殖症、神経炎症、またはグリア活性の１以上のバイオマーカーのレベルに基づいて、前記個体の前記抗ソルチリン抗体の活性を評価することをさらに含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項74】
前記サンプルが全血、血漿、または脳脊髄液サンプルである、請求項７２または請求項７３に記載の方法。
【請求項75】
神経変性の前記１以上のバイオマーカーがタウおよびリン酸化タウを含む、請求項７２～７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項76】
リソソーム機能の前記１以上のバイオマーカーが１以上のカテプシンを含む、請求項７２～７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項77】
グリア活性の前記１以上のバイオマーカーがＹＫＬ４０およびＩＬ－６を含む、請求項７２～７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項78】
アストログリア増殖症の前記１以上のバイオマーカーがＧＦＡＰを含む、請求項７２～７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項79】
神経炎症の前記１以上のバイオマーカーがマクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）を含む、請求項７２～７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項80】
抗ソルチリン抗体が投与された個体の治療をモニタリングする方法であって、前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に前記個体の全脳容積および部位別脳容積、大脳白質病変の容積、脳灌流、異方性度、平均拡散係数、軸方向拡散係数、および／または放射拡散係数を評価することを含む、方法。
【請求項81】
全脳容積および部位別脳容積、大脳白質病変の容積、脳灌流、異方性度、平均拡散係数、軸方向拡散係数、および／または放射拡散係数に基づいて、前記個体の前記抗ソルチリン抗体の活性を評価することをさらに含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項82】
個体において疾患または損傷を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法において使用するための、約４週に１回の、約６０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量の抗ソルチリン抗体であって、（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、抗体。
【請求項83】
症候性前頭側頭型認知症を発症するリスクのある個体において、前頭側頭型認知症を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法において使用するための、約４週に１回の、約６０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量の抗ソルチリン抗体であって、前記個体は血清ニューロフィラメント軽鎖レベルが上昇しており、かつ、前記抗体は、（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、抗体。
【請求項84】
個体において疾患または損傷を治療する、および／またはその進行を遅延させるための薬剤の製造における、約４週に１回の、約６０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量の抗ソルチリン抗体の使用であって、前記抗体は、（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、使用。
【請求項85】
症候性前頭側頭型認知症を発症するリスクのある個体において前頭側頭型認知症を治療する、および／またはその進行を遅延させるための薬剤の製造における、約４週に１回の、約６０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量の抗ソルチリン抗体の使用であって、前記個体は血清ニューロフィラメント軽鎖レベルが上昇しており、かつ、前記抗体は、（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は２０２１年６月８日に出願された米国仮出願第６３／２０８，２３８号、２０２１年６月１０日に出願された米国仮出願第６３／２０９，３６０号、２０２１年７月２６日に出願された米国仮出願第６３／２２５，９１６号、２０２１年１１月８日に出願された米国仮出願第６３／２７７，０６９号、２０２２年１月２８日に出願された米国仮出願第６３／３０４，５２２号、および２０２２年２月１７日に出願された米国仮出願第６３／３１１，３７９号の優先権の利益を主張するものであり、これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書の一部とされる。
本願は２０２１年６月８日に出願された米国仮出願第６３／２０８，２３８号、２０２１年６月１０日に出願された米国仮出願第６３／２０９，３６０号、２０２１年７月２６日に出願された米国仮出願第６３／２２５，９１６号、２０２１年１１月８日に出願された米国仮出願第６３／２７７，０６９号、２０２２年１月２８日に出願された米国仮出願第６３／３０４，５２２号、および２０２２年２月１７日に出願された米国仮出願第６３／３１１，３７９号の優先権の利益を主張するものであり、これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書の一部とされる。
【0002】
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出の内容は、参照によりその全体が本明細書の一部とされる：コンピューター可読形式（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：735022003740SEQLIST.TXT、記録日：２０２２年５月２７日、サイズ：１３７，７２８バイト）。
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出の内容は、参照によりその全体が本明細書の一部とされる：コンピューター可読形式（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：735022003740SEQLIST.TXT、記録日：２０２２年５月２７日、サイズ：１３７，７２８バイト）。
【0003】
分野
本開示は、抗ソルチリン抗体の治療的使用に関する。
本開示は、抗ソルチリン抗体の治療的使用に関する。
【背景技術】
【0004】
背景
ソルチリン（ＳＯＲＴ１）は、いくつかのリガンドの受容体として働くと同時に、選択されたカーゴを分解のためにトランスゴルジ網（ＴＧＮ）から後期エンドソームおよびリソソームへと選別するＩ型膜貫通タンパク質である。ソルチリンは分泌タンパク質であるプログラニュリン（ＰＧＲＮ）と結合し、それをリソソームでの分解に標的化し、よって、ＰＧＲＮの細胞外レベルに負の調節を行う(Hu, F et al. (2010) Neuron 68, 654-667)。これに伴い、ソルチリンの欠損は、ｉｎ ｖｉｖｏのマウスモデルおよびｉｎ ｖｉｔｒｏのヒト細胞の両方で、血漿ＰＧＲＮレベルを有意に増加させる(Carrasquillo, M.M et al., (2010) Am J Hum Genet 87, 890-897; Lee, W.C et al., (2014) Hum Mol Genet 23, 1467-1478)。さらに、ソルチリンの多型がヒトのＰＧＲＮ血清レベルと強く関連していることが示された(Carrasquillo MM e al., (2010), Am J Hum Genet. 10; 87(6):890-7)。
ソルチリン（ＳＯＲＴ１）は、いくつかのリガンドの受容体として働くと同時に、選択されたカーゴを分解のためにトランスゴルジ網（ＴＧＮ）から後期エンドソームおよびリソソームへと選別するＩ型膜貫通タンパク質である。ソルチリンは分泌タンパク質であるプログラニュリン（ＰＧＲＮ）と結合し、それをリソソームでの分解に標的化し、よって、ＰＧＲＮの細胞外レベルに負の調節を行う(Hu, F et al. (2010) Neuron 68, 654-667)。これに伴い、ソルチリンの欠損は、ｉｎ ｖｉｖｏのマウスモデルおよびｉｎ ｖｉｔｒｏのヒト細胞の両方で、血漿ＰＧＲＮレベルを有意に増加させる(Carrasquillo, M.M et al., (2010) Am J Hum Genet 87, 890-897; Lee, W.C et al., (2014) Hum Mol Genet 23, 1467-1478)。さらに、ソルチリンの多型がヒトのＰＧＲＮ血清レベルと強く関連していることが示された(Carrasquillo MM e al., (2010), Am J Hum Genet. 10; 87(6):890-7)。
【0005】
プログラニュリン（ＰＧＲＮ）は、分泌型、成長因子様、栄養型、および抗炎症性のタンパク質であり、食事性肥満およびインスリン抵抗性に関与するアディポカインとしての役割も果たしている（(Nguyen DA et al., (2013). Trends in Endocrinology and Metabolism, 24, 597- 606)。プログラニュリン欠乏症は、早期発症の神経変性疾患である遺伝型の前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）の約２５％を占める。ＰＧＲＮの異型接合性機能欠失型変異を有する患者は、このタンパク質の細胞外レベルが約５０％低下しており、必ずＦＴＤを発症することから、ＰＧＲＮはこの疾患の原因遺伝子とされている(Baker, M et al., (2006) Nature 442, 916-919; Carecchio M et al., (2011) J Alzheimers Dis 27, 781-790; Cruts, M et al., (2008) Trends Genet 24, 186-194; Galimberti, D et al., (2010) J Alzheimers Dis 19, 171-177)。さらに、アルツハイマー病患者においてＰＧＲＮ変異対立遺伝子が同定されている(Seelaar, H et al., (2011). Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry 82, 476-486)。重要なことに、ＰＧＲＮはいくつかの疾患モデルにおいて保護的に作用し、ＰＧＲＮレベルの増加は虚血からの行動回復を促進し(Tao, J et al., (2012) Brain Res 1436, 130-136; Egashira, Y. et al., (2013) J Neuroinflammation 10, 105)、ＴＤＰ－４３病態のマウスモデルにおいてＴＤＰ－４３凝集を軽減し、生存期間を延長し(Beel et al. (2018) Molecular Neurodegener 13(1):55)、パーキンソン病モデルにおいて運動障害を抑制し(Van Kampen, J.M et al. (2014). PLoS One 9, e97032)、筋萎縮性側索硬化症(Laird, A.S et al., (2010). PLoS One 5, e13368)および関節炎(Tang, W et al., (2011). Science 332, 478-484)のモデルにおいて病態を減弱し、アルツハイマー病モデルにおいて記憶障害を予防する(Minami, S.S et al., (2014). Nat Med 20, 1157-1164)。
【0006】
プログラニュリンなどのタンパク質との様々な相互作用を通じて、ソルチリンとその複数のリガンドは、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋萎縮性側索硬化症－前頭側頭型認知症表現型、アルツハイマー病、パーキンソン病、鬱病、神経精神障害、血管性認知症、発作、網膜ジストロフィー、加齢黄斑変性、緑内障、外傷性脳損傷、加齢、発作、創傷治癒、脳卒中、関節炎、およびアテローム性動脈硬化性血管疾患などの様々な疾患、障害、および病態に関与することが示されている。
【0007】
ソルチリンを標的とする新規治療用抗体は、ソルチリン活性に関連する疾患を治療するための１つの解決策である。全身投与されたモノクローナル抗体は、通常、二相性の薬物動態プロファイルを示し、最初に比較的迅速に分布し、その後よりゆっくりと排除される(Ovacik, M and Lin, L, (2018) Clin Transl Sci 11, 540-552)。全身投与された抗体の循環は、通常、血管系と間質空間に限定される(Ovacik, M and Lin, L, (2018) Clin Transl Sci 11, 540-552)。これは、その大きさ、極性、リサイクルおよびクリアランス動態、ならびに一般に比較的長い半減期のためである(Ovacik, M and Lin, L, (2018) Clin Transl Sci 11, 540-552)。
【0008】
モノクローナル抗体の投与は、治療的使用のための課題を呈する。モノクローナル抗体は経口バイオアベイラビリティが限られているため、一般には静脈内、皮下、または筋肉内に投与される(Ovacik, M and Lin, L, (2018) Clin Transl Sci 11, 540-552)。これらの選択肢のうち、皮下投与は自宅で、多くの場合患者自身によって行えるため最も便利であるが、静脈内投与はより高い全身曝露をもたらす。脳脊髄液（ＣＳＦ）への送達では、高い全身用量が必要となる。従って、治療がＣＳＦへの影響を必要とする場合、皮下投与では十分に高い用量を投与できないため、通常は静脈内投与が必要となる。
【0009】
しかしながら、ＦＴＤなどの神経変性疾患の患者にとって、静脈内投与は特に困難である。このような疾患は患者に長期間影響を及ぼすため、何年にもわたって定期的な治療が必要となる。静脈内投与は自宅では行えないため、患者は定期的に点滴センターまで搬送されなければならず、患者と介護者の双方に負担がかかる。最後に、これらの疾患の記憶喪失、気分変動、攻撃性、および他の行動症状は、患者のコンプライアンスを困難にする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
従って、ソルチリン活性に関連する１以上の疾患、障害および病態を治療するために、ソルチリンタンパク質と特異的に結合し、ソルチリンとそのリガンド、例えばプログラヌリンとの結合を遮断するか、または他の方法でリガンドの有効濃度を調節する治療用抗体が必要とされている。さらに、投与様式および投与量に関する制限のために、適正な用量の抗体で患者を治療する方法、および患者のコンプライアンスを容易にする方法でその用量を投与する方法を同定するためのさらなる必要性が存在する。
【0011】
特許、特許出願および刊行物を含む、本明細書で引用される総ての参考文献は、参照によりその全体が本明細書の一部とされる。
【課題を解決するための手段】
【0012】
概要
本開示は一般に、ヒトソルチリンと特異的に結合する抗体、例えば、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、抗体フラグメントを含む組成物を使用する方法を対象とする。
本開示は一般に、ヒトソルチリンと特異的に結合する抗体、例えば、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、抗体フラグメントを含む組成物を使用する方法を対象とする。
【0013】
いくつかの側面において、本明細書では、個体において疾患または損傷を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法であって、個体に抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週に１回、静脈内投与することを含み、抗体は、（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む方法が提供される。
【0014】
他の側面において、本明細書では、症候性前頭側頭型認知症を発症するリスクのある個体において前頭側頭型認知症を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法であって、個体に抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週に１回、静脈内投与することを含み、個体は血清ニューロフィラメント軽鎖レベルが上昇しており、かつ、抗体は、（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む方法が提供される。
【0015】
他の側面において、本明細書では、症候性前頭側頭型認知症を発症するリスクのある個体において前頭側頭型認知症を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法であって、個体は血清ニューロフィラメント軽鎖レベルが少なくとも約１３．６ｐｇ／ｍＬまたは少なくとも約１９．８ｐｇ／ｍＬであり、さらに前記方法は、個体に抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週に１回、静脈内投与することを含み、抗体は、（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、これらの方法は、抗ソルチリン抗体の投与前に個体において血清ニューロフィラメント軽鎖レベルを評価することをさらに含む。
【0016】
別の側面において、本明細書では、症候性前頭側頭型認知症を発症するリスクがあると分類された個体の前頭側頭型認知症を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法において使用するための抗ソルチリン抗体が提供され、その方法は、個体の血清ニューロフィラメント軽鎖レベルを測定すること；個体の血清ニューロフィラメント軽鎖レベルが少なくとも約１３．６ｐｇ／ｍＬまたは少なくとも約１９．８ｐｇ／ｍＬである場合に個体に症候性前頭側頭型認知症を発症するリスクがあると判定すること；個体に抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週に１回、静脈内投与することを含み、抗ソルチリン抗体は、（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0017】
他の側面において、本明細書では、個体において前頭側頭型認知症を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法であって、個体に抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週に１回、静脈内投与することを含み、抗体は、（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含み；かつ、記個体への抗ソルチリン抗体の投与は、抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する個体における病勢進行に比べて少なくとも約４０％の前頭側頭型認知症の病勢進行の軽減または遅延をもたらす方法が提供される。別の側面において、本明細書では、個体において前頭側頭型認知症を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法において使用するための抗ソルチリン抗体が提供され、抗ソルチリン抗体は、個体に約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週に１回、静脈内投与され、抗ソルチリン抗体は、（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含み；かつ、個体への抗ソルチリン抗体の投与は、抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する個体における病勢進行に比べて少なくとも約４０％の前頭側頭型認知症の病勢進行の軽減または遅延をもたらす。いくつかの実施形態では、前頭側頭型認知症の病勢進行は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｌｏｂａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ Ｓｕｍ ｏｆ Ｂｏｘｅｓ（ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢ）を用いて評価される。
【0018】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
【0019】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；または配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【0020】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、（ｉ）配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；または（ｉｉ）配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【0021】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、配列番号９０または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号９５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0022】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体はＩｇＧ１アイソタイプを有し、Ｆｃ領域はＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３３１Ｓ位のアミノ酸置換を含み、残基の位置のナンバリングはＥＵナンバリングに従う。
【0023】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、疾患または損傷は、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、パーキンソン病、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性、加齢黄斑変性、緑内障、多発性硬化症、敗血性ショック、細菌感染、関節炎、または変形性関節症から選択される。
【0024】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、疾患または損傷は、前頭側頭型認知症である。いくつかの実施形態では、個体は、プログラニュリン遺伝子（ＧＲＮ）の変異に関して異型接合性である。いくつかの実施形態では、ＧＲＮ変異は、機能欠失型変異である。いくつかの実施形態では、ＧＲＮ変異は、前頭側頭型認知症の原因である。
【0025】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、個体は、抗ソルチリン抗体の投与前に前頭側頭型認知症の症状を示さない。本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、個体には、抗ソルチリン抗体の投与前に症候性前頭側頭型認知症を発症するリスクがある。いくつかの実施形態では、個体は、抗ソルチリン抗体の投与前に血清ニューロフィラメント軽鎖レベルが上昇している。いくつかの実施形態では、血清ニューロフィラメント軽鎖レベルの上昇は、少なくとも約１３．６ｐｇ／ｍＬの血清ニューロフィラメント軽鎖レベルを含む。いくつかの実施形態では、血清ニューロフィラメント軽鎖レベルの上昇は、少なくとも約１９．８ｐｇ／ｍＬの血清ニューロフィラメント軽鎖レベルを含む。いくつかの実施形態では、個体は、抗ソルチリン抗体の投与前にＣｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ Ｌｏｂａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ Ｓｕｍ ｏｆ Ｂｏｘｅｓ（ＣＤＲ ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢ）スコアが０．５以下である。
【0026】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、個体は、抗ソルチリン抗体の投与前に症候性前頭側頭型認知症を有する。いくつかの実施形態では、個体は、抗ソルチリン抗体の投与前にＣＤＲ ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアが０．５より大きい。
【0027】
いくつかの実施形態では、個体は、ヘキサヌクレオチド反復拡大Ｃ９ｏｒｆ７２変異に関して異型接合性である。いくつかの実施形態では、ヘキサヌクレオチド反復拡大Ｃ９ｏｒｆ７２変異は、ＦＴＤの原因である。いくつかの実施形態では、個体は、抗ソルチリン抗体の投与前に症候性前頭側頭型認知症を有する。
【0028】
いくつかの実施形態では、個体は、抗ソルチリン抗体の投与前に行動障害型前頭側頭型認知症（ｂｖＦＴＤ）の可能性の診断に必要とされる１以上の症状を有する。いくつかの実施形態では、１以上の症状は、脱抑制、無関心または無気力、思いやりまたは共感の欠如、保続的または強迫的行動、口唇傾向、または遂行機能障害の神経心理学的特性から選択される。いくつかの実施形態では、個体は、抗ソルチリン抗体の投与前に原発生進行性失語（ＰＰＡ）の診断を有する。
【0029】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、個体は、抗ソルチリン抗体の投与前にＣｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｌｏｂａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ（ＣＤＲ ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ）スコアが０～２である。いくつかの実施形態では、個体は、ＣＤＲ ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤスコアが０．５、１、または２である。
【0030】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、個体は、９６週間の治療期間で治療される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、治療期間の初日とその後４週間毎に行われる。いくつかの実施形態では、合計２５用量の抗ソルチリン抗体が治療期間中に個体に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、９６週間の治療期間の終了後に４週に１回、個体に抗ソルチリン抗体の投与を継続することをさらに含む。いくつかの実施形態では、個体への抗ソルチリン抗体の投与は、９６週間まで４週に１回継続する。いくつかの実施形態では、個体への抗ソルチリン抗体の投与は、２５用量まで４週に１回継続する。
【0031】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、個体は、成人である。
【0032】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、これらの方法は、抗ソルチリン抗体の投与前に個体の１以上のＧＲＮ変異の存在を評価することをさらに含む。本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、これらの方法は、抗ソルチリン抗体の投与前に個体のヘキサヌクレオチド反復拡大Ｃ９ｏｒｆ７２変異の存在を評価することをさらに含む。
【0033】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、これらの方法は、個体への抗ソルチリン抗体の投与前に、個体のニューロフィラメント軽鎖レベルの上昇の存在を評価することをさらに含み、ニューロフィラメント軽鎖レベルは、個体から得られた血清サンプルで評価される。
【0034】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体に１以上の臨床転帰評価を実施することをさらに含み、１以上の臨床転帰評価は、ＣＤＲ ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ、ＣＤＲ ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ－Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＧＩ Ｉ）、Ｒｅｐｅａｔａｂｌｅ Ｂａｔｔｅｒｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ－５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ（ＥＱ ５Ｄ）、Ｚａｒｉｔ Ｂｕｒｄｅｎ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ（ＺＢＩ）、Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｅｍｅｎｔｉａ－Ｌｉｔｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ（ＲＵＤ Ｌｉｔｅ）、前頭側頭型認知症評定尺度（ＦＲＳ）、またはＷｉｎｔｅｒｌｉｇｈｔ Ｌａｂｓ Ｓｐｅｅｃｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＷＬＡ）から選択される。
【0035】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた血漿のサンプルにおいてプログラニュリンタンパク質（ＰＧＲＮ）のレベルを測定することをさらに含む。
【0036】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた血清のサンプルにおいてニューロフィラメント軽鎖のレベルを測定することをさらに含む。
【0037】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた脳脊髄液のサンプルにおいてプログラニュリンタンパク質（ＰＧＲＮ）のレベルを測定することをさらに含む。
【0038】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた脳脊髄液のサンプルにおいてニューロフィラメント軽鎖のレベルを測定することをさらに含む。
【0039】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた全血、血漿、または脳脊髄液のサンプルにおいて神経変性の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、神経変性の１以上のバイオマーカーは、タウおよびリン酸化タウを含む。
【0040】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた全血、血漿、または脳脊髄液のサンプルにおいてリソソーム機能の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、リソソーム機能の１以上のバイオマーカーは、１以上のカテプシンを含む。
【0041】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた全血、血漿、または脳脊髄液のサンプルにおいてグリア活性の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、グリア活性の１以上のバイオマーカーは、ＹＫＬ４０およびＩＬ－６を含む。
【0042】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体の全脳容積および部位別脳容積を評価することをさらに含む。
【0043】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体の大脳白質病変（white matter hypertensities）の容積を評価することをさらに含む。
【0044】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体の脳灌流を評価することをさらに含む。
【0045】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体の異方性度、平均拡散係数、軸方向拡散係数、および／または放射拡散係数を評価することをさらに含む。
【0046】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた全血、血漿、または脳脊髄液のサンプルにおいてアストログリア増殖症の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、アストログリア増殖症の１以上のバイオマーカーは、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）を含む。
【0047】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた脳脊髄液のサンプルにおいて神経炎症の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、神経炎症の１以上のバイオマーカーは、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）を含む。
【0048】
本明細書に提供される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた血液または脳脊髄液のサンプルにおいて抗ソルチリン抗体のレベルを測定することをさらに含む。
【0049】
他の側面において、本明細書では、抗ソルチリン抗体が投与された個体の治療をモニタリングする方法であって、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体の１以上の臨床転帰評価を実施することを含み、１以上の臨床転帰評価は、ＣＤＲ ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ、ＣＤＲ ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢ、ＣＧＩ－Ｓ、ＣＧＩ Ｉ、ＲＢＡＮＳ、ＥＱ ５Ｄ、ＺＢＩ、ＲＵＤ Ｌｉｔｅ、ＦＲＳ、またはＷＬＡから選択される方法が提供される。いくつかの実施形態では、これらの方法は、１以上の臨床転帰評価の結果に基づいて、個体の抗ソルチリン抗体の活性を評価することをさらに含む。いくつかの実施形態では、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容した後に１以上の臨床転帰評価の結果が、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前の対応する結果に比べて向上している場合に、抗ソルチリン抗体は個体において活性であると判定される。
【0050】
他の側面において、本明細書では、抗ソルチリン抗体が投与された個体の治療をモニタリングする方法であって、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られたサンプルにおいてプログラニュリンタンパク質（ＰＧＲＮ）のレベルを測定することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、これらの方法は、個体から得られたサンプルにおけるＰＧＲＮのレベルに基づいて、個体の抗ソルチリン抗体の活性を評価することをさらに含む。いくつかの実施形態では、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容した後に得られたサンプルのＰＧＲＮレベルが、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前に得られたサンプルにおけるＰＧＲＮのレベルに比べて増加している場合に、抗ソルチリン抗体は個体において活性であると判定される。いくつかの実施形態では、サンプルは、血漿サンプルまたは脳脊髄液サンプルである。
【0051】
他の側面において、本明細書では、抗ソルチリン抗体が投与された個体の治療をモニタリングする方法であって、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られたサンプルにおいてニューロフィラメント軽鎖のレベルを測定することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、これらの方法は個体から得られたサンプルにおけるニューロフィラメント軽鎖のレベルに基づいて、個体の抗ソルチリン抗体の活性を評価することをさらに含む。いくつかの実施形態では、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容した後に得られたサンプルにおけるニューロフィラメント軽鎖のレベルが、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前に得られたサンプルにおけるニューロフィラメント軽鎖のレベルに比べて低下している場合に、抗ソルチリン抗体は個体において活性であると判定される。いくつかの実施形態では、サンプルは、血清サンプルまたは脳脊髄液サンプルである。
【0052】
他の側面において、本明細書では、抗ソルチリン抗体が投与された個体の治療をモニタリングする方法であって、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られたサンプルにおいて神経変性、リソソーム機能、アストログリア増殖症、神経炎症、またはグリア活性の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、これらの方法は、個体から得られたサンプルにおける神経変性、リソソーム機能、アストログリア増殖症、神経炎症、またはグリア活性の１以上のバイオマーカーのレベルに基づいて、個体の抗ソルチリン抗体の活性を評価することをさらに含む。いくつかの実施形態では、サンプルは、全血、血漿、または脳脊髄液サンプルである。いくつかの実施形態では、神経変性の１以上のバイオマーカーは、タウおよびリン酸化タウを含む。いくつかの実施形態では、リソソーム機能の１以上のバイオマーカーは、１以上のカテプシンを含む。いくつかの実施形態では、グリア活性の１以上のバイオマーカーは、ＹＫＬ４０およびＩＬ－６を含む。いくつかの実施形態では、アストログリア増殖症の１以上のバイオマーカーは、ＧＦＡＰを含む。いくつかの実施形態では、神経炎症の１以上のバイオマーカーは、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）を含む。
【0053】
他の側面において、本明細書では、抗ソルチリン抗体が投与された個体の治療をモニタリングする方法であって、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体の全脳容積および部位別脳容積、大脳白質病変の容積、脳灌流、異方性度、平均拡散係数、軸方向拡散係数、および／または放射拡散係数を評価することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、これらの方法は、全脳容積および部位別脳容積、大脳白質病変の容積、脳灌流、異方性度、平均拡散係数、軸方向拡散係数、および／または放射拡散係数に基づいて、個体の抗ソルチリン抗体の活性を評価することをさらに含む。
【0054】
別の側面において、本明細書では、個体において疾患または損傷を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法において使用するための、約４週に１回の、約６０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量の抗ソルチリン抗体が提供され、抗体は、（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0055】
別の側面において、本明細書では、症候性前頭側頭型認知症を発症するリスクのある個体において前頭側頭型認知症を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法において使用するための、約４週に１回の、約６０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量の抗ソルチリン抗体が提供され、個体は血清ニューロフィラメント軽鎖レベルが上昇しており、かつ、抗体は、（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0056】
別の側面において、本明細書では、個体において疾患または損傷を治療する、および／またはその進行を遅延させるための薬剤の製造における、約４週に１回の、約６０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量の抗ソルチリン抗体の使用が提供され、抗体は、（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0057】
別の側面において、本明細書では、症候性前頭側頭型認知症を発症するリスクのある個体において前頭側頭型認知症を治療する、および／またはその進行を遅延させるための薬剤の製造における、約４週に１回の、約６０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量の抗ソルチリン抗体の使用が提供され、個体は血清ニューロフィラメント軽鎖レベルが上昇しており、かつ、抗体は、（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【図面の簡単な説明】
【0058】
【図1】図１は、実施例１に記載の試験の概要を示す。ｂｖＦＴＤ、行動障害型前頭側頭型認知症；ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ Ｌｏｂａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ Ｓｕｍ ｏｆ Ｂｏｘｅｓ；ＣＯＡ、臨床転帰評価；ＣＳＦ、脳脊髄液；ＧＲＮ、プログラニュリン遺伝子；ＩＶ、静脈内；ＭＲＩ、磁気共鳴画像法；ＮｆＬ、ニューロフィラメント軽鎖；ＰＤ、薬力学；ＰＫ、薬物動態；ＰＰＡ、原発生進行性失語；ｑ４ｗ、４週間毎；ＥＯＳ、試験終了；ＯＬＥ、非盲検延長。
【図2】図２は、実施例２に記載の試験の概要を示す。ＣＯＡ、臨床転帰評価；ＣＳＦ、脳脊髄液；ＧＲＮ、プログラニュリン遺伝子；ＩＶ、静脈内；ＭＲＩ、磁気共鳴画像法；ｑ４ｗ、４週間毎；ＥＯＳ、試験終了；ＯＬＥ、非盲検延長。
【図3A】図３Ａ～３Ｂは、実施例２に記載の試験における、ＦＴＤの原因である機能欠失型グラニュリン変異の症候性保有者（ＦＴＤ－ＧＲＮ参加者；Ｎ＝１２）の血漿および脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＰＧＲＮのレベルを示す。血漿中のＰＧＲＮ（図３Ａ）およびＣＳＦ（図３Ｂ）のレベルを、ｘ軸に示した試験中の時点（週間）における平均（ｎｇ／ｍＬ；平均±平均の標準誤差［ＳＥＭ］）として示す。図３Ａ～３Ｂのｘ軸はまた、各時点の分析に含まれる参加者の数（「ｎ」）も示す。グラフの影付きの領域は、年齢適合対照の血漿ＰＧＲＮレベル（図３Ａ）またはＣＳＦ ＰＧＲＮレベル（図３Ｂ）の正常範囲を示す。
【図3B】図３Ａ～３Ｂは、実施例２に記載の試験における、ＦＴＤの原因である機能欠失型グラニュリン変異の症候性保有者（ＦＴＤ－ＧＲＮ参加者；Ｎ＝１２）の血漿および脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＰＧＲＮのレベルを示す。血漿中のＰＧＲＮ（図３Ａ）およびＣＳＦ（図３Ｂ）のレベルを、ｘ軸に示した試験中の時点（週間）における平均（ｎｇ／ｍＬ；平均±平均の標準誤差［ＳＥＭ］）として示す。図３Ａ～３Ｂのｘ軸はまた、各時点の分析に含まれる参加者の数（「ｎ」）も示す。グラフの影付きの領域は、年齢適合対照の血漿ＰＧＲＮレベル（図３Ａ）またはＣＳＦ ＰＧＲＮレベル（図３Ｂ）の正常範囲を示す。
【図4A】図４Ａ～４Ｃは、示された時点での実施例２に記載の試験におけるＦＴＤ－ＧＲＮ参加者のＣＳＦ中のリソソームおよび補体バイオマーカーのレベルを示す。図４ＡはカテプシンＤのレベルを示し；図４ＢはＬＡＭＰ１のレベルを示し；図４ＣはＣ１ＱＢのレベルを示す。図４Ａ～４Ｃの各バイオマーカーのレベルは、平均（ｆｍｏｌ／μＬ）±ＳＥＭとして示す。ベースラインデータおよび治療後データが得られるＦＴＤ－ＧＲＮ参加者だけを結果に含めた。「調達対照」は、年齢適合対照個体を指し；「ＦＴＤベースライン」は、ベースライン時（抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの投与前）のＦＴＤ－ＧＲＮ参加者における示されたバイオマーカーの平均レベルを指し；「ＦＴＤ＋６か月」は、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳによる治療の開始後６か月のＦＴＤ－ＧＲＮ参加者における示されたバイオマーカーの平均レベルを指し；「ＦＴＤ＋１２か月」は、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳによる治療の開始後１２か月のＦＴＤ－ＧＲＮ参加者における示されたバイオマーカーの平均レベルを指す。１ｎ＝４４；２ｎ＝９；３ｎ＝８；および４ｎ＝８。
【図4B】図４Ａ～４Ｃは、示された時点での実施例２に記載の試験におけるＦＴＤ－ＧＲＮ参加者のＣＳＦ中のリソソームおよび補体バイオマーカーのレベルを示す。図４ＡはカテプシンＤのレベルを示し；図４ＢはＬＡＭＰ１のレベルを示し；図４ＣはＣ１ＱＢのレベルを示す。図４Ａ～４Ｃの各バイオマーカーのレベルは、平均（ｆｍｏｌ／μＬ）±ＳＥＭとして示す。ベースラインデータおよび治療後データが得られるＦＴＤ－ＧＲＮ参加者だけを結果に含めた。「調達対照」は、年齢適合対照個体を指し；「ＦＴＤベースライン」は、ベースライン時（抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの投与前）のＦＴＤ－ＧＲＮ参加者における示されたバイオマーカーの平均レベルを指し；「ＦＴＤ＋６か月」は、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳによる治療の開始後６か月のＦＴＤ－ＧＲＮ参加者における示されたバイオマーカーの平均レベルを指し；「ＦＴＤ＋１２か月」は、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳによる治療の開始後１２か月のＦＴＤ－ＧＲＮ参加者における示されたバイオマーカーの平均レベルを指す。１ｎ＝４４；２ｎ＝９；３ｎ＝８；および４ｎ＝８。
【図4C】図４Ａ～４Ｃは、示された時点での実施例２に記載の試験におけるＦＴＤ－ＧＲＮ参加者のＣＳＦ中のリソソームおよび補体バイオマーカーのレベルを示す。図４ＡはカテプシンＤのレベルを示し；図４ＢはＬＡＭＰ１のレベルを示し；図４ＣはＣ１ＱＢのレベルを示す。図４Ａ～４Ｃの各バイオマーカーのレベルは、平均（ｆｍｏｌ／μＬ）±ＳＥＭとして示す。ベースラインデータおよび治療後データが得られるＦＴＤ－ＧＲＮ参加者だけを結果に含めた。「調達対照」は、年齢適合対照個体を指し；「ＦＴＤベースライン」は、ベースライン時（抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの投与前）のＦＴＤ－ＧＲＮ参加者における示されたバイオマーカーの平均レベルを指し；「ＦＴＤ＋６か月」は、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳによる治療の開始後６か月のＦＴＤ－ＧＲＮ参加者における示されたバイオマーカーの平均レベルを指し；「ＦＴＤ＋１２か月」は、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳによる治療の開始後１２か月のＦＴＤ－ＧＲＮ参加者における示されたバイオマーカーの平均レベルを指す。１ｎ＝４４；２ｎ＝９；３ｎ＝８；および４ｎ＝８。
【図5A】図５Ａ～５Ｂは、実施例２に記載の試験におけるＦＴＤ－ＧＲＮ参加者の血漿およびＣＳＦ中のニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）のレベルを示す。血漿（図５Ａ）およびＣＳＦ（図５Ｂ）中のＮｆＬのレベルを、ｘ軸に示される試験中の時点（週間）における平均（ｐｇ／ｍＬ）±ＳＥＭとして示す。図５Ａ～５Ｂのｘ軸はまた、各時点の分析に含まれる参加者の数（「ｎ」）も示す。
【図5B】図５Ａ～５Ｂは、実施例２に記載の試験におけるＦＴＤ－ＧＲＮ参加者の血漿およびＣＳＦ中のニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）のレベルを示す。血漿（図５Ａ）およびＣＳＦ（図５Ｂ）中のＮｆＬのレベルを、ｘ軸に示される試験中の時点（週間）における平均（ｐｇ／ｍＬ）±ＳＥＭとして示す。図５Ａ～５Ｂのｘ軸はまた、各時点の分析に含まれる参加者の数（「ｎ」）も示す。
【図6】図６は、実施例２に記載の試験におけるＦＴＤ－ＧＲＮ参加者、および実施例２に記載されるように作成した合成適合対照群の脳萎縮の分析を示す。脳室、全脳、および前頭側頭皮質を１年間にわたって体積磁気共鳴画像法（ｖＭＲＩ）により分析した。＊合成対照のみ、全脳で＊ｎ＝８、およびテンソル単位形態計測（ＴＢＭ）評価ではｎ＝７（合成適合対照では１名の被験者からＴＢＭを得ることができなかった）で；合成適合対照の１名の被験者は、皮質の体積増加（前頭側頭皮質で年間２．５８％の体積増加）を示し、画像アーチファクトの可能性を示したため、解析から除外した。
【図7】図７は、実施例２に記載の試験におけるＦＴＤ－ＧＲＮ参加者および実施例２に記載されるように作成した合成適合対照において、ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢ評価を用いて評価した臨床病勢進行の分析を示す。ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢ評価は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ Ｌｏｂａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ Ｓｕｍ ｏｆ Ｂｏｘｅｓである。ｙ軸は、ベースライン（抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳによる治療前）から抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳによる治療の開始後１２か月までの、ｘ軸に示される時点におけるＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアのベースラインからの変化を示す。
【図8A】図８Ａ～８Ｂは、実施例２に記載の試験におけるＦＴＤ－ＧＲＮ参加者の血漿およびＣＳＦ中のＧＦＡＰのレベルを示す。血漿（図８Ａ）およびＣＳＦ（図８Ｂ）中のＧＦＡＰのレベルを、ｘ軸に示される試験中の時点（週間）における平均（ｐｇ／ｍＬまたはｎｇ／ｍＬ）±ＳＥＭとして示す。図８Ａ～８Ｂのｘ軸はまた、各時点の分析に含まれる参加者の数（「ｎ」）も示す。１範囲は、本試験に登録された無症状のＦＴＤ－ＧＲＮ患者のベースラインＧＦＡＰレベルである。
【図8B】図８Ａ～８Ｂは、実施例２に記載の試験におけるＦＴＤ－ＧＲＮ参加者の血漿およびＣＳＦ中のＧＦＡＰのレベルを示す。血漿（図８Ａ）およびＣＳＦ（図８Ｂ）中のＧＦＡＰのレベルを、ｘ軸に示される試験中の時点（週間）における平均（ｐｇ／ｍＬまたはｎｇ／ｍＬ）±ＳＥＭとして示す。図８Ａ～８Ｂのｘ軸はまた、各時点の分析に含まれる参加者の数（「ｎ」）も示す。１範囲は、本試験に登録された無症状のＦＴＤ－ＧＲＮ患者のベースラインＧＦＡＰレベルである。
【図9】図９は、ヒト脳脊髄液（ＣＳＦ）中のマクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）レベルの定量的決定のための比色定量サンドイッチ酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を示す。本明細書の実施例２に記載されるように、ＥＬＩＳＡ法において、抗ＭＩＦモノクローナル抗体（＃１、「α－ＭＩＦ ｍＡｂ」）を９６ウェルマイクロタイタープレート（例えば、９６ウェルＮＵＮＣ Ｈｉｇｈ Ｂｉｎｄｉｎｇ ＥＬＩＳＡプレート）にコーティングする。標準およびＭＩＦタンパク質（＃２）を含有するサンプルをウェルに加えてコーティング抗体に結合させる。洗浄後、ビオチン化（「Ｂ」）抗ＭＩＦポリクローナル抗体（＃３、「ビオチン化α－ＭＩＦ ｐＡｂ」）の添加によりＭＩＦを検出する。洗浄して余分なビオチン化抗体を除去した後、セイヨウワサビペルオキシダーゼ（「ＨＲＰ」）標識ストレプトアビジン（「ＳＡ」）を加える（＃４、「ストレプトアビジン－ＨＲＰ」）。最終洗浄を行い、３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン基質溶液をウェルに加えて発色させる（＃５、「ＴＭＢ」）。発色を停止溶液（＃６、「停止溶液」）で停止させ、発色の強度をプレートリーダー（＃７、例えば、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５プレートリーダー）を用いて測定する。
【図10】図１０は、本明細書の実施例２に記載されるような抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの第１相および第２相試験のＦＴＤ－ＧＲＮ参加者のＣＳＦ中のＭＩＦタンパク質のレベルを示す。ＣＳＦ中のＭＩＦのレベルを、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳによる治療の開始後の示された時点（Ｄ０＝０日目；Ｄ５７＝５７日目；６ｍｏｓ＝６か月；および１２ｍｏｓ＝１２か月）におけるｐｇ／ｍＬ（平均±ＳＥＭ）として示す。「ＨＶ」は、本明細書の実施例２に記載されるような抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの第１相試験の健常ボランティアを指す。「Ｓｙｍ－ＦＴＤ」および「Ｓｙｍ ＦＴＤ」は、ＦＴＤ－ＧＲＮ参加者を指す。「調達ＨＶ」は、本明細書の実施例２に記載されるような抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの第２相試験からのデータと比較するために使用した年齢適合調達集団を指す。
【図11】図１１は、本明細書の実施例２の第２相試験からの、ＦＴＤの原因であるＣ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチド反復拡大突然変異（ＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２）の症候性保有者のＣＳＦ中のＭＩＦタンパク質のレベルを示す。ＣＳＦ中のＭＩＦのレベルを、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳによる治療の開始後の示された時点におけるｐｇ／ｍＬ（平均±ＳＥＭ）として示す。「Ｐｈ １ ＨＶ」は、本明細書の実施例２に示されるような抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳ第１相試験の健常ボランティアを指す。「調達対照」は、本明細書の実施例２に示されるような抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの第２相試験からのデータと比較するために使用した年齢適合調達集団を指す。
【図12A】図１２Ａ～１２Ｂは、実施例２に記載の試験におけるＦＴＤの原因であるヘキサヌクレオチド反復拡大Ｃ９ｏｒｆ７２変異の症候性保有者（ＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２参加者）の血漿およびＣＳＦ中のＰＧＲＮのレベルを示す。血漿（図１２Ａ）およびＣＳＦ（図１２Ｂ）中のＰＧＲＮのレベルを、ｘ軸に示される試験中の時点（週間）における平均（ｎｇ／ｍＬ）±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として示す。図１２Ａ～１２Ｂのｘ軸はまた、各時点の分析に含まれる参加者の数（「ｎ」）も示す。
【図12B】図１２Ａ～１２Ｂは、実施例２に記載の試験におけるＦＴＤの原因であるヘキサヌクレオチド反復拡大Ｃ９ｏｒｆ７２変異の症候性保有者（ＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２参加者）の血漿およびＣＳＦ中のＰＧＲＮのレベルを示す。血漿（図１２Ａ）およびＣＳＦ（図１２Ｂ）中のＰＧＲＮのレベルを、ｘ軸に示される試験中の時点（週間）における平均（ｎｇ／ｍＬ）±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として示す。図１２Ａ～１２Ｂのｘ軸はまた、各時点の分析に含まれる参加者の数（「ｎ」）も示す。
【図13A】図１３Ａ～１３Ｂは、実施例２に記載の試験におけるＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２参加者の血漿およびＣＳＦ中のニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）のレベルを示す。血漿（図１３Ａ）およびＣＳＦ（図１３Ｂ）中のＮｆＬのレベルを、ｘ軸に示される試験中の時点（週間）における平均（ｐｇ／ｍＬ）±ＳＥＭとして示す。図１３Ａ～１３Ｂのｘ軸はまた、各時点の分析に含まれる参加者の数（「ｎ」）も示す。
【図13B】図１３Ａ～１３Ｂは、実施例２に記載の試験におけるＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２参加者の血漿およびＣＳＦ中のニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）のレベルを示す。血漿（図１３Ａ）およびＣＳＦ（図１３Ｂ）中のＮｆＬのレベルを、ｘ軸に示される試験中の時点（週間）における平均（ｐｇ／ｍＬ）±ＳＥＭとして示す。図１３Ａ～１３Ｂのｘ軸はまた、各時点の分析に含まれる参加者の数（「ｎ」）も示す。
【図14A】図１４Ａ～１４Ｂは、実施例２に記載の試験におけるＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２参加者の血漿およびＣＳＦ中のＧＦＡＰのレベルを示す。血漿（図１４Ａ）およびＣＳＦ（図１４Ｂ）中のＧＦＡのレベルを、ｘ軸に示された試験中の時点（週間）における平均（ｐｇ／ｍＬまたはｎｇ／ｍＬ）±ＳＥＭとして示す。図１４Ａ～１４Ｂのｘ軸はまた、各時点の分析に含まれる参加者の数（「ｎ」）も示す。
【発明を実施するための形態】
【0059】
詳細な説明
定義
本明細書で使用する場合、「予防する」という用語は、個体において特定の疾患、障害、または病態の発症または再発に関する予防を提供することを含む。個体は、特定の疾患、障害、もしくは病態の素因があり得るか、感受性があり得るかまたはそのような疾患、障害、もしくは病態を発症するリスクがあり得るが、その疾患、障害、または病態の診断はまだついていない。
定義
本明細書で使用する場合、「予防する」という用語は、個体において特定の疾患、障害、または病態の発症または再発に関する予防を提供することを含む。個体は、特定の疾患、障害、もしくは病態の素因があり得るか、感受性があり得るかまたはそのような疾患、障害、もしくは病態を発症するリスクがあり得るが、その疾患、障害、または病態の診断はまだついていない。
【0060】
本明細書で使用する場合、特定の疾患、障害、または病態を発症する「リスクのある」個体は、検出可能な疾患または疾患の症状を有していても有していなくてもよく、本明細書に記載の治療方法の前に検出可能な疾患または疾患の症状を呈していても呈していなくてもよい。「リスクがある」とは、当技術分野で公知のように、個体が特定の疾患、障害、または病態の発症に相関する測定可能なパラメーターである１以上のリスク因子を有することを表す。これらのリスク因子の１以上を有する個体は、これらのリスク因子の１以上を有さない個体よりも特定の疾患、障害、または病態を発症する確率が高い。
【0061】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、臨床病理の経過中に治療される個体の自然経過を変えるように設計された臨床介入を指す。治療の望ましい効果には、特定の疾患、障害または病態の進行速度の低下、病的状態の改善または緩和、および寛解または予後の改善が含まれる。例えば、特定の疾患、障害、または病態に関連する１以上の症状が軽減または消失した場合、その個体は「治療」が成功している。
【0062】
「有効量」とは、所望の治療結果または予防結果を得るために必要な投与量および期間において少なくとも有効な量を指す。有効量は、１回以上の投与で提供することができる。本明細書における有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重などの因子、ならびに個体において所望の応答を惹起する治療の能力に応じて変化し得る。有効量とはまた、治療の毒性または有害作用に治療上有益な作用が上回る量である。予防的使用の場合、有益なまたは所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的および／または行動学的症状、その合併症、ならびに疾患の発症中に呈される中間病理学的表現型を含む、疾患のリスクを排除もしくは軽減する、重症度を軽減する、または発症を遅延させるなどの結果が含まれる。治療的使用の場合、有益なまたは所望の結果には、疾患に起因する１以上の症状を軽減する、疾患に罹患している人の生活の質を向上させる、疾患の治療に必要な他の薬物の用量を低減する、標的化を介するなど別の薬物の効果を増強する、疾患の進行を遅延させる、および／または生存を延長するなどの臨床的結果が含まれる。有効量の薬物、化合物、または医薬組成物は、予防的または治療的処置を直接的または間接的に達成するのに十分な量である。臨床的な文脈で理解されるように、有効量の薬物、化合物、または医薬組成物は、別の薬物、化合物、または医薬組成物を併用して達成される場合もあるし、達成されない場合もある。従って、「有効量」は、１以上の治療薬の投与という文脈で考えられ、１以上の他の薬剤と併用して望ましい結果が達成され得るか、または達成される場合には、単剤が有効量で投与されると考えられる。
【0063】
本明細書で使用する場合、別の化合物または組成物との「併用」投与には、同時投与および／または異なる時間での投与が含まれる。併用投与はまた、異なる投与頻度または間隔、および同じ投与経路または異なる投与経路の使用を含む、共製剤としての投与または別個の組成物としての投与を包含する。
【0064】
治療、予防、またはリスクの軽減を目的とする「個体」は、ヒト、家庭内および農業用動物、ならびに動物園の動物、競技動物、またはペット、例えば、イヌ、ウマ、ウサギ、ウシ、ブタ、ハムスター、アレチネズミ、マウス、フェレット、ラット、ネコなどを含む哺乳動物として分類されている任意の動物を指す。好ましくは、個体はヒトである。
【0065】
「ソルチリン」または「ソルチリンポリペプチド」という用語は本明細書では、特に断りのない限り、霊長類（例えば、ヒトおよびサル）および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）を含む任意の哺乳動物起源のいずれの天然ソルチリンも指して互換的に使用される。いくつかの実施形態では、この用語は、野生型配列および天然変異体配列、例えば、スプライス変異体または対立遺伝子変異体の両方を包含する。いくつかの実施形態では、この用語は、「全長」のプロセシングを受けていないソルチリンならびに細胞内でプロセシングから生じた任意の形態のソルチリンを包含する。いくつかの実施形態では、ソルチリンはヒトソルチリンである。いくつかの実施形態では、例示的ヒトソルチリンのアミノ酸配列は配列番号８１である。
【0066】
「抗ソルチリン抗体」、「ソルチリンに結合する抗体」、および「ソルチリンと特異的に結合する抗体」という用語は、抗体がソルチリンの標的化における診断薬および／または治療薬として有用となるように十分な親和性でソルチリンと結合し得る抗体を指す。１つの実施形態では、抗ソルチリン抗体と無関連の非ソルチリンポリペプチドとの結合程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）により測定した場合にその抗体とソルチリンとの結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、ソルチリンに結合する抗体の解離定数（ＫＤ）は、＜１μＭ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、または＜０．００１ｎＭ（例えば１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）である。特定の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、異種由来のソルチリン間で保存されているソルチリンのエピトープと結合する。
【0067】
「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書では、「抗体」と互換的に使用される。本明細書において「抗体」という用語は最も広義で使用され、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）を包含し、少なくとも２つの完全抗体から形成されるもの、および所望の生物活性を示す限り抗体フラグメントを含む。
【0068】
「天然抗体」は通常、２本の同一の軽（「Ｌ」）鎖と２本の同一の重（「Ｈ」）鎖から構成される約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は、１つの共有結合性のジスルフィド結合により重鎖に連結され、そのジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖では異なっている。各重鎖および軽鎖はまた、定間隔の鎖内ジスルフィド架橋を有する。各重鎖は一方の末端に、可変ドメイン（ＶＨ）とその後にいくつかの定常ドメインを有する。各軽鎖は一方の末端に、可変ドメイン（ＶＬ）と他方の末端に定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは重鎖の最初の定常ドメインと整列しており、軽鎖可変ドメインは重鎖の可変ドメインと整列している。特定のアミノ酸残基が、軽鎖可変ドメインと重鎖の可変ドメインの間の界面を形成していると考えられている。
【0069】
種々のクラスの抗体の構造および特性については、例えば、Basic and Clinical Immunology, 第8版, Daniel P. Stites, Abba I. Terr and Tristram G. Parslow (編), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, page 71 and Chapter 6を参照のこと。
【0070】
いずれの脊椎動物の軽鎖も、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（「κ」）とラムダ（「λ」）と呼ばれる２つの異なるタイプの一方に分類することができる。重鎖（ＣＨ）の定常ドメインのアミノ酸配列によって、免疫グロブリンは異なるクラスまたはアイソタイプに分類することができる。免疫グロブリンには、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭの５クラスがあり、それぞれアルファ（「α」）、デルタ（「δ」）、イプシロン（「ε」）、ガンマ（「γ」）、ミュー（「μ」）と呼ばれる重鎖を有する。γとαのクラスは、ＣＨ配列と機能における比較的小さな差異に基づいて、さらにサブクラス（アイソタイプ）に分けられ、例えば、ヒトは、以下のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２を発現する。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元構成は周知であり、例えば一般に、Abbas et al., Cellular and Molecular Immunology, 第4版. (W.B. Saunders Co., 2000)に記載されている。
【0071】
本開示の抗ソルチリン抗体などの抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖および軽鎖の可変ドメインはそれぞれ、「ＶＨ」および「ＶＬ」と呼ばれることがある。これらのドメインは一般に、抗体の可変性の最も大きい部分であり（同じクラスの他の抗体と比較）、抗原結合部位を含む。
【0072】
「可変」という用語は、可変ドメインの特定のセグメントが、本開示の抗ソルチリン抗体などの抗体間で配列が広範囲に異なるということを指す。可変ドメインは抗原結合を媒介し、特定の抗原に対する特定の抗体の特異性を規定する。しかしながら、可変性は可変ドメインの全領域に均一に分布しているわけではない。そうではなく、可変性は、軽鎖および重鎖可変ドメインの両方で、超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより保存性の高い部分はフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖および軽鎖の可変ドメインはそれぞれ４つのＦＲ領域を含み、大部分はβシート構造をとり、３つのＨＶＲが連結してループ接続を形成し、場合によってはβシート構造の一部を形成する。各鎖のＨＶＲはＦＲ領域によって近接して保持され、もう一方の鎖のＨＶＲとともに抗体の抗原結合部位の形成に寄与している（Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991)を参照のこと）。定常ドメインは、抗体と抗原の結合には直接関与しないが、抗体依存性細胞傷害への抗体の関与など、様々なエフェクター機能を示す。
【0073】
本開示の抗ソルチリン抗体などの「単離された」抗体は、同定され、分離され、および／またはその産生環境（例えば、天然または組換え）の成分から回収されたものである。好ましくは、単離された抗体は、その産生環境からの他の総ての夾雑成分と会合していない。組換えトランスフェクト細胞から生じるものなど、その産生環境からの夾雑成分は、一般的には抗体の研究、診断または治療用途を妨害する物質であり、酵素、ホルモン、および他のタンパク質性または非タンパク質性溶質を含み得る。好ましい実施形態では、抗体は（１）例えばローリー法によって決定した場合に抗体が９５重量％を超えるまで、いくつかの実施形態では９９重量％を超えるまで、（２）スピニングカップシーケネーターの使用により少なくとも１５残基のＮ末端もしくは内部アミノ酸配列を得るのに十分な程度まで、または（３）クマシーブルーもしくは好ましくは銀染色を用いて非還元もしくは還元条件下でのＳＤＳ－ＰＡＧＥによって均質化まで精製される。単離された抗体には、抗体の天然環境の少なくとも１つの成分が存在しないことから、組換えＴ細胞内のｉｎ ｓｉｔｕ抗体も含まれる。しかしながら通常は、単離されたポリペプチドまたは抗体は、少なくとも１つの精製工程により調製される。
【0074】
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体、例えば本開示のモノクローナル抗ソルチリン抗体などを指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、天然に存在する可能性のある変異および／または微量に存在する可能性のある翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化など）を除いて同一である。モノクローナル抗体は極めて特異的であり、単一の抗原部位に向けられている。一般的に異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を含むポリクローナル抗体製剤とは対照的に、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定基に対するものである。モノクローナル抗体は、その特異性に加えて、他の免疫グロブリンが夾雑しないハイブリドーマ培養によって合成され得るという点で有利である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均質な抗体集団から得られるという抗体の特徴を示すものであり、いずれかの特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、以下の方法：限定するものではないが、ラット、マウス、ウサギ、モルモット、ハムスターおよび／またはニワトリを含む動物の、ＤＮＡ、ウイルス様粒子、ポリペチド、および／または細胞のうち１以上による免疫化法、ハイブリドーマ法、Ｂ細胞クローニング法、組換えＤＮＡ法、ならびにヒト免疫グロブリン遺伝子座またはヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部または全部を有する動物においてヒト抗体またはヒト様抗体を産生する技術のうち１以上を含む様々な技術によって作製することができる。
【0075】
「全長抗体」、「完全抗体」または「完全抗体」という用語は、抗体フラグメントとは対照的に、本開示の抗ソルチリン抗体などの、実質的に完全形態の抗体を指して互換的に使用される。具体的には、完全抗体は、Ｆｃ領域を含む重鎖および軽鎖を有するものを含む。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列変異体であり得る。場合によっては、完全抗体は１以上のエフェクター機能を有し得る。
【0076】
「抗体フラグメント」は、完全抗体の一部、好ましくは、完全抗体の抗原結合領域および／または可変領域を含む。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖフラグメント；ダイアボディ；直鎖抗体（米国特許第５，６４１，８７０号、実施例２；Zapata et al., Protein Eng. 8(10):1057-1062 (1995)を参照のこと）；一本鎖抗体分子および抗体フラグメントから形成された多重特異性抗体が挙げられる。
【0077】
本開示の抗ソルチリン抗体などの抗体をパパイン消化すると、「Ｆａｂ」フラグメントと呼ばれる２つの同一の抗原結合フラグメントと、容易に結晶化する能力を反映した呼称である残余の「Ｆｃ」フラグメントが生じる。Ｆａｂ断片は、Ｌ鎖全体と、Ｈ鎖の可変領域ドメイン（ＶＨ）、および重鎖の第一定常ドメイン（ＣＨ１）から構成される。各Ｆａｂフラグメントは抗原結合に関して一価であり、すなわち、単一の抗原結合部位を有する。抗体をペプシン処理すると、抗原結合活性の異なる２つのジスルフィド結合したＦａｂフラグメントにほぼ相当する、単一の大きなＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られ、やはり抗原を架橋することができる。Ｆａｂ’フラグメントは、ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に、抗体ヒンジ領域からの１以上のシステインを含む数個の追加残基を有することでＦａｂフラグメントとは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を有するＦａｂ’に対する本明細書における呼称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体フラグメントはもともと、ヒンジシステインを間に有するＦａｂ’フラグメントの対として産生されたものである。抗体フラグメントの他の化学結合も知られている。
【0078】
Ｆｃフラグメントは、ジスルフィドによりともに保持されている両Ｈ鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能は、ある種の細胞上に見られるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によっても認識される領域であるＦｃ領域の配列によって決定される。
【0079】
「Ｆｖ」とは、完全な抗原認識部位と抗原結合部位を含む最小の抗体フラグメントである。このフラグメントは、１つの重鎖可変領域ドメインおよび１つの軽鎖可変領域ドメインが強固に非共有結合した二量体からなる。これら２つのドメインの折りたたみから６つの超可変ループ（Ｈ鎖とＬ鎖からそれぞれ３ループ）が生じ、そのアミノ酸残基が抗原結合に寄与し、抗体に抗原結合特異性を与える。しかしながら、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つのＨＶＲのみからなるＦｖの半分）であっても、結合部位全体よりは低い親和性ではあるものの抗原を認識して結合する能力を有する。
【0080】
「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも略される「一本鎖Ｆｖ」は、ＶＨ抗体ドメインとＶＬ抗体ドメインが一本のポリペプチド鎖に連結された抗体フラグメントである。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドはＶＨドメインとＶＬドメインの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、これによりｓＦｖは抗原結合のために所望の構造を形成することができる。ｓＦｖの総説としては、Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)を参照のこと。
【0081】
本開示の抗ソルチリン抗体などの抗体の「機能的フラグメント」は、完全抗体の一部を含み、一般には、完全抗体の抗原結合領域もしくは可変領域、またはＦｃＲ結合能を保持または改変した抗体のＦｃ領域を含む。抗体フラグメントの例としては、直鎖抗体、一本鎖抗体分子、および抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が挙げられる。
【0082】
「ダイアボディ」という用語は、可変ドメインの鎖内対ではなく鎖間対が達成されるようにＶＨドメインとＶＬドメインの間に短いリンカー（約５～１０残基）を用いてｓＦｖフラグメント（上記参照）を構築することにより調製される小さな抗体フラグメントを指し、それによって二価フラグメント、すなわち、２つの抗原結合部位を有するフラグメントが得られる。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＶＨドメインとＶＬドメインが異なるポリペプチド鎖に存在する２つの「クロスオーバー」ｓＦｖフラグメントのヘテロ二量体である。
【0083】
本明細書で使用する場合、「キメラ抗体」とは、重鎖および／または軽鎖の一部が特定の種に由来する抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同であり、鎖の残りの部分は、所望の生物学的活性を示す限り、別の種に由来する抗体、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体、ならびにそのような抗体のフラグメントの対応する配列と同一または相同である、本開示のキメラ抗ソルチリン抗体などの抗体（免疫グロブリン）を指す。本明細書で注目されるキメラ抗体には、抗体の抗原結合領域が、例えばマカクザルを目的の抗原で免疫することによって産生された抗体に由来するＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体が含まれる。本明細書で使用する場合、「ヒト化抗体」とは、「キメラ抗体」のサブセットとして使用される。
【0084】
「ヒト化」型の非ヒト（例えば、マウス）抗体、例えば、ヒト化型の本開示の抗ソルチリン抗体は、非ヒトＨＶＲ由来のアミノ酸残基およびヒトＦＲ由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体である。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、ＨＶＲの全部または実質的に全部（例えばＣＤＲ）が非ヒト抗体のものに相当し、ＦＲの全部または実質的に全部がヒト抗体のそれに相当する少なくとも１つ、一般には２つの可変ドメインの実質的に全部を含む。ヒト化抗体は場合により、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含み得る。「ヒト化」型の抗体、例えば、非ヒト抗体は、ヒト化を受けた抗体を指す。
【0085】
「ヒト抗体」とは、本開示の抗ソルチリン抗体などの抗体のアミノ酸配列に相当するアミノ酸配列を有し、ヒトによって産生され、および／または本明細書に開示されるようなもしくは当該技術分野で公知のヒト抗体を作製するための技術のいずれかを用いて作製された抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレーライブラリーおよび酵母に基づくプラットフォーム技術を含む、当技術分野で公知の様々な技術を用いて生産することができる。ヒト抗体は、抗原投与に応答してそのような抗体を産生するように改変されているが、その内因性遺伝子座は無効化されているトランスジェニック動物、例えば免疫化ゼノマウスに抗原を投与することによって調製することができるとともに、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術によって作製するこことができる。
【0086】
「超可変領域」、「ＨＶＲ」、または「ＨＶ」という用語は、本明細書で使用する場合、配列が超可変で、かつ／または構造的に定義されたループを形成する、本開示の抗ソルチリン抗体のものなどの抗体可変ドメインの領域を指す。一般に、抗体は、ＶＨに３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、およびＶＬに３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）の６つのＨＶＲを含む。天然抗体では、Ｈ３およびＬ３が６つのＨＶＲで最も高い可変性を示し、Ｈ３は特に、抗体の明確な特異性の付与に独自の役割を果たしていると考えられている。重鎖のみからなる天然ラクダ科動物抗体は、軽鎖が存在しなくても機能的かつ安定である。
【0087】
多数のＨＶＲ描写が使用されており、本明細書に包含される。いくつかの実施形態では、ＨＶＲは、配列可変性に基づくＫａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）であり得、最も一般的に使用される(Kabat et al., 前掲)。いくつかの実施形態では、ＨＶＲはＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲであってもよい。Ｃｈｏｔｈｉａとは、代わりに構造ループの位置を表す(Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))。いくつかの実施形態では、ＨＶＲはＡｂＭ ＨＶＲであり得る。ＡｂＭ ＨＶＲは、Ｋａｂａｔ ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループの間の妥協点を表し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される。いくつかの実施形態では、ＨＶＲは「ｃｏｎｔａｃｔ」ＨＶＲであり得る。「ｃｏｎｔａｃｔ」ＨＶＲは、利用可能な複合結晶構造の解析に基づいている。これらのＨＶＲのそれぞれの残基を以下に示す。
【0088】
【0089】
ＨＶＲは、次のような「拡張ＨＶＲ」を含み得る：ＶＬの２４～３６または２４～３４（Ｌ１）、４６～５６または５０～５６（Ｌ２）、および８９～９７または８９～９６（Ｌ３）、ならびにＶＨの２６～３５（Ｈ１）、５０～６５または４９～６５（好ましい実施形態）（Ｈ２）、および９３～１０２、９４～１０２、または９５～１０２（Ｈ３）。これらの拡張ＨＶＲの定義のそれぞれについて、可変ドメイン残基は、Kabat et al., 前掲に従ってナンバリングされる。
【0090】
「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書で定義されるＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
【0091】
「アクセプターヒトフレームワーク」は、本明細書で使用する場合、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来するＶＬまたはＶＨフレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに「由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでなってもよく、または既存のアミノ酸配列の変化を含んでなってもよい。いくつかの実施形態では、既存のアミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、または２以下である。既存のアミノ酸変化がＶＨに存在する場合、好ましくは、それらの変化は７１Ｈ、７３Ｈおよび７８Ｈの位置のうち３つ、２つ、または１つだけに生じ；例えば、それらの位置のアミノ酸残基は７１Ａ、７３Ｔおよび／または７８Ａであり得る。１つの実施形態では、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と配列が同一である。
【0092】
「ヒトコンセンサスフレームワーク」とは、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般的に存在するアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからのものである。一般に、配列のサブグループは、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)にあるようなサブグループである。例えば、ＶＬについて、サブグループは、Kabat et al., 前掲のように、サブグループκＩ、κＩＩ、κＩＩＩまたはκＩＶであり得る。さらに、ＶＨについては、サブグループは、Kabat et al., 前掲のように、サブグループＩ、サブグループＩＩ、またはサブグループＩＩＩであり得る。
【0093】
特定の位置、例えば本開示の抗ソルチリン抗体の「アミノ酸改変」とは、特定の残基の置換もしくは欠失、または特定の残基に隣接する少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入を指す。特定残基に「隣接する」挿入とは、その１～２残基以内の挿入を意味する。挿入は、指定残基のＮ末端またはＣ末端であってもよい。本明細書において好ましいアミノ酸改変は置換である。
【0094】
本開示の抗ソルチリン抗体などの「親和性成熟」抗体とは、抗原に対する抗体の親和性が、それらの改変を持たない親抗体に比べて向上する、１以上のＨＶＲにおける1以上の改変を有する抗体である。１つの実施形態では、親和性成熟抗体は標的抗原に対してナノモルまたはさらにはピコモルの親和性を有する。親和性成熟抗体は、当技術分野で公知の手順によって調製される。例えば、Marks et al., Bio/Technology 10:779-783 (1992)は、ＶＨドメインとＶＬドメインのシャッフリングによる親和性成熟を記載している。ＨＶＲおよび／またはフレームワーク残基のランダム突然変異誘発は、例えば、Barbas et al. Proc Nat. Acad. Sci. USA 91:3809-3813 (1994); Schier et al. Gene 169:147-155 (1995); Yelton et al. J. Immunol. 155:1994-2004 (1995); Jackson et al., J. Immunol. 154(7):3310-9 (1995); and Hawkins et al, J. Mol. Biol. 226:889-896 (1992)以下により記載されている。
【0095】
本明細書で使用する場合、「特異的に認識する」または「特異的に結合する」という用語は、標的および本開示の抗ソルチリン抗体などの抗体間の引力または結合などの測定可能かつ再現可能な相互作用を指し、生体分子を含む分子の不均一な集団の存在下で標的の存在を決定付ける。例えば、標的またはエピトープに特異的または優先的に結合する、本開示の抗ソルチリン抗体などの抗体は、この標的またはエピトープに、他の標的または標的の他のエピトープに結合するよりも高い親和性、アビディティ、より容易に、および／またはより高い持続時間で結合する抗体である。また、この定義を読めば、例えば、第１の標的に特異的または優先的に結合する抗体（または部分）は、第２の標的に特異的または優先的に結合する場合もあるし、結合しない場合もあることが理解される。従って、「特異的結合」または「優先的結合」は、必ずしも排他的結合を必要としない（排他的結合も含み得る）。標的に特異的に結合する抗体は、少なくとも約１０３Ｍ－１または１０４Ｍ－１、場合によっては約１０５Ｍ－１または１０６Ｍ－１、他の場合では約１０６Ｍ－１または１０７Ｍ－１、約１０８Ｍ－１～１０９Ｍ－１、または約１０１０Ｍ－１～１０１１Ｍ－１またはそれを超える結合定数を有し得る。特定のタンパク質と特異的に免疫反応する抗体を選択するために、様々なイムノアッセイ形式を使用することができる。例えば、固相ＥＬＩＳＡ免疫アッセイは、タンパク質と特異的に免疫反応するモノクローナル抗体を選択するために常用されている。特異的な免疫反応性を決定するために使用できるイムノアッセイ形式および条件の説明については、例えば、Harlow and Lane (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Publications, New Yorkを参照のこと。
【0096】
本明細書で使用する場合、ソルチリンタンパク質と第２のタンパク質との間の「相互作用」は、限定するものではないが、タンパク質－タンパク質相互作用、物理的相互作用、化学的相互作用、結合、共有結合、およびイオン結合を包含する。本明細書で使用する場合、抗体が２つのタンパク質間の相互作用を破壊する、低下させる、または完全に消失させる場合、その抗体は２つのタンパク質間の「相互作用を阻害する」。本開示の抗体またはそのフラグメントは、抗体またはそのフラグメントが２つのタンパク質の一方に結合する場合、２つのタンパク質間の「相互作用を阻害する」。
【0097】
「アゴニスト」抗体または「活性化」抗体は、本開示のアゴニスト抗ソルチリン抗体などの抗体が抗原と結合した後に抗原の１以上の活性または機能を誘導する（例えば、増加させる）抗体である。
【0098】
「遮断」抗体、「アンタゴニスト」抗体、または「阻害」抗体は、抗体が抗原に結合した後に１以上のリガンドへの抗原結合を阻害するもしくは減少（例えば、低下）させ、および／または抗体が抗原に結合した後に抗原の１以上の活性もしくは機能を阻害するもしくは減少（例えば、低下）させる本開示の抗ソルチリン抗体などの抗体である。いくつかの実施形態では、遮断抗体、アンタゴニスト抗体、または阻害抗体は、１以上のリガンドへの抗原の結合、および／または抗原の１以上の活性もしくは機能を実質的または完全に阻害する。
【0099】
抗体の「エフェクター機能」とは、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域またはアミノ酸配列変異Ｆｃ領域）に起因する生物学的活性を指し、抗体のアイソタイプによって異なる。
【0100】
本明細書において「Ｆｃ領域」という用語は、天然配列Ｆｃ領域および変異Ｆｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は異なる場合があるが、ヒトＩｇＧ重鎖のＦｃ領域は通常、Ｃｙｓ２２６、またはＰｒｏ２３０位のアミノ酸残基からそのカルボキシル末端までにわたるように定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵナンバリングシステムによる残基４４７）は、例えば、抗体の生産もしくは精製中に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組換え操作によって除去することができる。従って、完全抗体の組成物は、総てのＫ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体集団、およびＫ４４７残基を有する抗体と有さない抗体の混合物を有する抗体集団を含み得る。本開示の抗体で使用するのに適した天然配列Ｆｃ領域には、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４が含まれる。
【0101】
「天然配列Ｆｃ領域」とは、自然界に見られるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域には、天然配列ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（非ＡおよびＡアロタイプ）；天然配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；天然配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域；および天然配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、ならびに天然に存在するそれらの変異体が含まれる。
【0102】
「変異体Ｆｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸改変、好ましくは１以上のアミノ酸置換のために天然配列Ｆｃ領域とは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、変異Ｆｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域に比べて少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域に約１～約１０のアミノ酸置換、好ましくは約１～約５のアミノ酸置換を有する。本明細書において変異Ｆｃ領域は、好ましくは天然配列Ｆｃ領域および／または親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約８０％の相同性、最も好ましくは少なくとも約９０％の相同性、より好ましくは少なくとも約９５％の相同性を有する。
【0103】
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を表す。好ましいＦｃＲは、天然配列ヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体と結合するものであり（γ受容体）、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、およびＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体を含み、これらの受容体の対立遺伝子変異体および選択的スプライシング形態も含む。ＦｃγＲＩＩ受容体には、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）およびＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）が含まれ、これらは主としてその細胞質ドメインが異なる類似のアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシンに基づく活性化モチーフ(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif)（「ＩＴＡＭ」）を含む。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシンに基づく活性化モチーフを含む。本明細書では、今後同定されるものを含めて他のＦｃＲも用語「ＦｃＲ」に包含される。ＦｃＲはまた、抗体の血清半減期を延長することもできる。
【0104】
本明細書で使用する場合、ペプチド、ポリペプチドまたは抗体配列に関して「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」および「相同性」は、配列をアラインし、配列同一性の一部として保存的置換を考慮せずに、最大配列同一性パーセントを得るために必要に応じてギャップを導入した後に特定のペプチドまたはポリペプチド配列のアミノ酸残基と同一の、候補配列におけるアミノ酸残基のパーセンテージを指す。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的でのアラインメントは、当技術分野の技術の範囲内にある様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮまたはＭＥＧＡＬＩＧＮ（商標）（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウエアなどの公開コンピューターソフトウエアを用いて達成することができる。当業者は、比較する配列の全長にわたって最大アラインメントを得るために必要な当技術分野で公知のアルゴリズムを含め、アラインメントを測定するための適当なパラメーターを決定することができる。
【0105】
「単離された」細胞とは、それが産生された環境において通常伴っている少なくとも１つの夾雑細胞から識別および分離された細胞である。いくつかの実施形態では、単離された細胞は、産生環境に関連する総ての成分を伴っていない。単離された細胞は、それが自然界に見られる形態または状況以外の形態にある。単離された細胞は、組織、器官、または個体中に天然に存在する細胞とは区別される。いくつかの実施形態では、単離された細胞は本開示の宿主細胞である。
【0106】
本開示の抗ソルチリン抗体などの抗体をコードする「単離された」核酸分子は、それが産生された環境において通常伴っている少なくとも１つの夾雑核酸分子から識別および分離された核酸分子である。好ましくは、単離された核酸は、産生環境に関連する総ての成分を伴っていない。本明細書においてポリペプチドおよび抗体をコードする単離された核酸分子は、それが自然界に見られる形態または状況以外の形態にある。従って、単離された核酸分子は、細胞中に天然に存在する本明細書のポリペプチドおよび抗体をコードする核酸とは区別される。
【0107】
「ベクター」という用語は、本明細書で使用する場合、それが連結された別の核酸を輸送することができる核酸分子を指すことを意図する。ベクターの１つのタイプは「プラスミド」であり、このプラスミドは、付加的ＤＮＡセグメントがライゲーションされ得る環状二本鎖ＤＮＡを指す。別のタイプのベクターとしてファージベクターがある。また別のタイプのベクターとしてウイルスベクターがあり、ウイルスゲノム中に付加的ＤＮＡセグメントがライゲーションされる。特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞において自律複製が可能である（例えば、細菌複製起点を有する細菌ベクターおよびエピソーム哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞への導入時に宿主細胞のゲノムに組み込まれ、それによって宿主ゲノムとともに複製され得る。さらに、ある種のベクターは、それらが作動可能に連結されている遺伝子の発現を指示することができる。このようなベクターは、本明細書では、「組換え発現ベクター」、または単に「発現ベクター」と呼ばれる。一般に、組換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターはプラスミドの形態であることが多い。本明細書において、「プラスミド」と「ベクター」は、プラスミドが最も一般的に使用されるベクターの形態であるため、互換的に使用されることがある。
【0108】
本明細書で互換的に使用される「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡおよびＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、改変ヌクレオチドもしくは塩基、および／またはそれらの類似体、あるいはＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼにより、または合成反応によりポリマーに組み込まれ得る基質であり得る。
【0109】
「宿主細胞」は、ポリヌクレオチドインサートの組み込みのためのベクターのレシピエントとなり得るまたはなった個体細胞または細胞培養を含む。宿主細胞には、単一の宿主細胞の後代が含まれ、後代は、自然の、偶発的、または意図的な突然変異のために元の親細胞とは必ずしも（形態またはゲノムＤＮＡ相補物が）完全に同一でなくてもよい。宿主細胞には、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本開示のポリヌクレオチドでトランスフェクトされた細胞が含まれる。
【0110】
「担体」には、本明細書で使用する場合、使用する用量および濃度で曝露された細胞または哺乳動物に無毒な薬学上許容可能な担体、賦形剤、または安定剤が含まれる。
【0111】
「約」という用語は、本明細書で使用する場合、この技術分野の当業者に容易に知られるそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における値またはパラメーターに「約」という場合には、その値またはパラメーター自体を対象とする実施形態を含む（および説明する）。
【0112】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「１つの(a)」、「１つの(an)」および「その(the)」は、文脈が別段のことを示さない限り、複数の指示対象を含む。例えば、１つの「抗体」という場合には、モル量などの１～多数の抗体を指し、当業者に公知のその等価物を含むなどである。
【0113】
本明細書に記載の本開示の側面および実施形態には、複数の側面および実施形態「を含む」、「からなる」、および「から本質的になる」が含まれると理解される。
【0114】
概要
本開示は、個体に抗ソルチリン抗体を投与することにより、個体において疾患または損傷を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法に関する。治療または遅延され得る疾患または損傷の限定されない例としては、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、パーキンソン病、大脳辺縁系優位型加齢性ＴＤＰ４３脳症（ＬＡＴＥ）、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性、加齢黄斑変性、緑内障、多発性硬化症、敗血性ショック、細菌感染、関節炎、および変形性関節症が挙げられる。いくつかの実施形態では、治療または遅延される疾患または損傷は、ＦＴＤなどの神経変性疾患である。
本開示は、個体に抗ソルチリン抗体を投与することにより、個体において疾患または損傷を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法に関する。治療または遅延され得る疾患または損傷の限定されない例としては、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、パーキンソン病、大脳辺縁系優位型加齢性ＴＤＰ４３脳症（ＬＡＴＥ）、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性、加齢黄斑変性、緑内障、多発性硬化症、敗血性ショック、細菌感染、関節炎、および変形性関節症が挙げられる。いくつかの実施形態では、治療または遅延される疾患または損傷は、ＦＴＤなどの神経変性疾患である。
【0115】
ＦＴＤなどの神経変性疾患の患者は、長期間にわたってその疾患の影響を受けるため、何年にもわたって定期的な治療を必要とする。静脈内投与は自宅では行えないため、患者は点滴センターまで搬送されなければならず、患者と介護者の双方に負担がかかる。さらに、これらの疾患の記憶喪失、気分変動、攻撃性、および他の行動症状は、患者のコンプライアンスを困難にする。
【0116】
有利には、本開示は、個体に抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週に１回静脈内投与することにより、個体においてＦＴＤを治療する、および／またはその進行を遅延させる方法を提供する（例えば、実施例１および２を参照のこと）。本明細書に記載の方法による抗ソルチリン抗体の比較的低頻度の（すなわち、約４週に１回）の投与は、患者のコンプライアンスを容易にする方法で適正な用量の抗ソルチリン抗体で患者を治療する方法を特定するための当技術分野の必要を満たす。さらに、有利には、本明細書に記載の個体においてＦＴＤを治療する、および／またはその進行を遅延させる方法は、対照と比較した場合の、血漿および脳脊髄液中のＰＧＲＮの正常レベルへの回復；対照と比較した場合の、脳脊髄液中のＦＴＤ疾患のバイオマーカー、例えば、リソソームバイオマーカーおよび炎症性バイオマーカーの時間依存的および永続的低下；血漿および脳脊髄液中のニューロフィラメント軽鎖レベルの安定化；対照と比較した場合の脳室肥大の軽減；および対照と比較した場合のＦＴＤ病勢進行の遅延をもたらす。例えば、実施例２を参照のこと。
【0117】
特許、特許出願および刊行物を含む、本明細書で引用される総ての参照文献は、参照によりその全体が本明細書の一部とされる。
【0118】
治療的使用
本開示は、個体において疾患または損傷を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法であって、個体に抗ソルチリン抗体を投与することを含み、抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２～３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；および配列番号５～６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、軽鎖可変領域は、配列番号８～２７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号２９～３０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および配列番号３２または３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む方法を提供する。
本開示は、個体において疾患または損傷を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法であって、個体に抗ソルチリン抗体を投与することを含み、抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２～３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；および配列番号５～６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、軽鎖可変領域は、配列番号８～２７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号２９～３０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および配列番号３２または３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む方法を提供する。
【0119】
本明細書で開示されるように、本開示の抗ソルチリン抗体は、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、外傷性脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、パーキンソン病、大脳辺縁系優位型加齢性ＴＤＰ４３脳症（ＬＡＴＥ）、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性、加齢黄斑変性、緑内障、多発性硬化症、敗血性ショック、細菌感染、関節炎、または変形性関節症の治療および／またはその進行の遅延のために使用され得る。いくつかの実施形態では、疾患または損傷は、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）である。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、限定されるものではないが、認知症に関連するＴＤＰ４３病態、Ｃ９ｏｒｆ７２関連疾患、ＦＴＤ、アルツハイマー病、ＡＬＳ、ＬＡＴＥ、およびパーキンソン病を含む、ＴＤＰ４３病態を治療または緩和するために使用可能である。
【0120】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、２以上の抗ソルチリン抗体を含む抗ソルチリン抗体を含む。
【0121】
認知症
認知症は、これまで障害がなかった人に、通常の老化から予想され得るものを超えた、全体的な認知能力の重大な低下として現れる非特異的な症候群（すなわち、一連の兆候および症状）である。認知症は、特有の全体的な脳損傷の結果として静的なものであり得る。あるいは、認知症は進行性であり、身体の損傷または疾患によって長期的な衰退をもたらし得る。認知症は高齢者に遙かに多いが、６５歳未満で発症することもある。認知症により影響を受ける認知領域には、限定するものではないが、記憶、注意持続時間、言語、および問題解決が含まれる。一般に、ある個体が認知症と診断されるまでには、症状が少なくとも６か月間存在する必要がある。
認知症は、これまで障害がなかった人に、通常の老化から予想され得るものを超えた、全体的な認知能力の重大な低下として現れる非特異的な症候群（すなわち、一連の兆候および症状）である。認知症は、特有の全体的な脳損傷の結果として静的なものであり得る。あるいは、認知症は進行性であり、身体の損傷または疾患によって長期的な衰退をもたらし得る。認知症は高齢者に遙かに多いが、６５歳未満で発症することもある。認知症により影響を受ける認知領域には、限定するものではないが、記憶、注意持続時間、言語、および問題解決が含まれる。一般に、ある個体が認知症と診断されるまでには、症状が少なくとも６か月間存在する必要がある。
【0122】
認知症の例示的形態としては、限定するものではないが、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、意味論的認知症、およびレビー小体型認知症が挙げられる。
【0123】
特定の理論に縛られることを望むものではないが、本開示の抗ソルチリン抗体の投与は認知症を治療する、および／またはその進行を遅延させることができると考えられる。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、認知症を有する個体において１以上のソルチリン活性を調節し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、認知症を有する個体において１以上のプログラニュリン活性を誘導し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、認知症を有する個体においてソルチリンの１以上の活性を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、認知症を有する個体においてソルチリンの細胞レベルを低減し得る。いくつかの実施形態では抗ソルチリン抗体の投与は、認知症を有する個体においてプログラニュリンレベルを増加させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、認知症を有する個体においてプログラニュリンとソルチリンの相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、認知症を有する個体において炎症性メディエーターの発現または分泌を低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、認知症を有する個体においてソルチリンとプロニューロトロフィン、ニューロトロフィン、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）、Ａβペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、および受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）のうち１以上との間の相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、認知症を有する個体においてＰＣＳＫ９の分泌を低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、認知症を有する個体においてβアミロイドペプチドの産生を低下させ得る。
【0124】
前頭側頭型認知症
前頭側頭葉変性（ＦＴＬＤ）または前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）は、前頭葉および側頭葉の萎縮を伴う、行動、言語、実行能力、および運動機能の進行性の低下を特徴とする、病理学的および臨床的に不均一な神経変性症候群である(Rabinovici and Miller, CNS Drugs (2010) 24(5):375-98)。ＦＴＤの他の臨床的特徴としては、記憶障害および人格変容が挙げられる(Cruts, M. & Van Broeckhoven, C., Trends Genet. 24:186-194 (2008); Neary, D., et al., Neurology 51:1546-1554 (1998); Ratnavalli, E., Brayne, C., Dawson, K. & Hodges, J. R., Neurology 58:1615-1621 (2002))。有病率ではアルツハイマー病（ＡＤ）に次いで、ＦＴＤは初老期認知症例の約２０％を占める。ＦＴＤは急速に進行し、症状発現後の生存期間は３～１４年である(Onyike and Diehl-Schmid, Int Rev Psychiatry (2013) 25(2):130-7)。
前頭側頭葉変性（ＦＴＬＤ）または前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）は、前頭葉および側頭葉の萎縮を伴う、行動、言語、実行能力、および運動機能の進行性の低下を特徴とする、病理学的および臨床的に不均一な神経変性症候群である(Rabinovici and Miller, CNS Drugs (2010) 24(5):375-98)。ＦＴＤの他の臨床的特徴としては、記憶障害および人格変容が挙げられる(Cruts, M. & Van Broeckhoven, C., Trends Genet. 24:186-194 (2008); Neary, D., et al., Neurology 51:1546-1554 (1998); Ratnavalli, E., Brayne, C., Dawson, K. & Hodges, J. R., Neurology 58:1615-1621 (2002))。有病率ではアルツハイマー病（ＡＤ）に次いで、ＦＴＤは初老期認知症例の約２０％を占める。ＦＴＤは急速に進行し、症状発現後の生存期間は３～１４年である(Onyike and Diehl-Schmid, Int Rev Psychiatry (2013) 25(2):130-7)。
【0125】
ＦＴＤの分類は、遺伝子型、脳の病理、および表現型に基づく。ＦＴＤ患者は、性格、言語、または実行機能の顕著な変化を含む様々な臨床症状を示し得る。行動変異型ＦＴＤ （ｂｖＦＴＤ）は、性格および行動の変容を特徴とし、無関心、脱抑制、および洞察力の欠如の混在を示す。原発性進行性失語症（ＰＰＡ）は、言語能力の段階的かつ進行性の障害を特徴とする。進行性非流暢性失語症と意味論的認知症という２つの主な言語変異は、それぞれ音声生成の障害、または文法理解の障害（文法失語症）および意味記憶の障害を伴う。これらの進行性の変化は、家族および友人との関係の破壊、意思決定能力および将来計画の喪失、記憶障害、および独立性の喪失を招き得る(Tatton N. FTD Research and Drug Development Landscape. The Association for Frontotemporal Degeneration, 2014. 以下より利用可能: www.theaftd.org/wp-content/uploads/2014/05/FTD-Research-and-Drug-Development-Landscape.pdf)。
【0126】
ＦＴＤのかなりの部分は常染色体優性様式で遺伝するが、１つの家系であっても、症状は行動障害を伴うＦＴＤからＰＰＡ、皮質基底神経節変性症までの範囲に及び得る。ＦＴＤは、病変した脳に特異的なタンパク質凝集体の病的な存在を特徴とし得る。歴史的に、ＦＴＤに関する最初の記述では、神経原線維のもつれまたはピック小体における高リン酸化タウタンパク質の神経細胞内蓄積の存在が認識された。微小管に関連するタウタンパク質の原因的役割は、いくつかの家系でタウタンパク質をコードする遺伝子の変異の同定により裏付けられた(Hutton, M., et al., Nature 393:702-705 (1998))。しかしながら、ＦＴＤの脳の大部分では、高リン酸化タウの蓄積は見られないが、ユビキチン（Ｕｂ）およびＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＤＰ４３）に対する免疫反応性を示す(Neumann, M., et al., Arch. Neurol. 64:1388-1394 (2007))。Ｕｂ封入体を伴うＦＴＤ症例（ＦＴＤ－Ｕ）の大部分は、プログラニュリン遺伝子（ＧＲＮ）に変異を有することが示された。
【0127】
ＧＲＮおよびＣ９ｏｒｆ７２変異
プログラニュリン遺伝子（ＧＲＮ）変異は、総ての家族性ＦＴＤ症例の約２０％を占め、ＧＲＮの一方の対立遺伝子における機能欠失型変異によって引き起こされる(Gass et al., Hum Mol Genet (2006) 15(20):2988-3001; Rademakers et al., Nat Rev Neurol (2012) 8(8):423-34; Rohlfing and Tu, AJNR Am J Neuroradiol (2017) 38(1):10-1; Cruts et al., Hum Mutat (2012) 33(9):1340-4)。異型接合性機能欠失型ＧＲＮ欠損は、ほぼ必ずＦＴＤの発症につながり、ＧＲＮをこの疾患の原因遺伝子とし(Boxer et al., Alzheimers Dement (2013) 9(2):176-88; Boxer et al., Alzheimers Dement (2013) 9(2):189-98)、健常者では、プログラニュリンの発現がＦＴＤの発症から健常者を保護する上で用量依存的で重要な役割を果たしていることを示唆している。
プログラニュリン遺伝子（ＧＲＮ）変異は、総ての家族性ＦＴＤ症例の約２０％を占め、ＧＲＮの一方の対立遺伝子における機能欠失型変異によって引き起こされる(Gass et al., Hum Mol Genet (2006) 15(20):2988-3001; Rademakers et al., Nat Rev Neurol (2012) 8(8):423-34; Rohlfing and Tu, AJNR Am J Neuroradiol (2017) 38(1):10-1; Cruts et al., Hum Mutat (2012) 33(9):1340-4)。異型接合性機能欠失型ＧＲＮ欠損は、ほぼ必ずＦＴＤの発症につながり、ＧＲＮをこの疾患の原因遺伝子とし(Boxer et al., Alzheimers Dement (2013) 9(2):176-88; Boxer et al., Alzheimers Dement (2013) 9(2):189-98)、健常者では、プログラニュリンの発現がＦＴＤの発症から健常者を保護する上で用量依存的で重要な役割を果たしていることを示唆している。
【0128】
既知のＧＲＮ変異には、２４０を超える血縁関係のない家系における７７を超える異なる変異が含まれ、分泌型糖タンパク質プログラニュリン（ＰＧＲＮ）をコードする神経変性疾患の原因変異を有する世界中の家系の最大１６％を占めている(Ghidoni et al., Brain Res (2012) 1476:172-82; Rademakers et al., Nat Rev Neurol (2012) 8(8):423-34)。ＧＲＮ変異を有するＦＴＤ患者は、ＰＧＲＮの血漿および脳脊髄液（ＣＳＦ）レベルの低下の可能性がある(Meeter et al., Dement Geriatr Cogn Dis Extra (2016) 6(2): 330-40)。ＰＧＲＮは、限定するものではないが、胚形成、炎症、創傷修復、神経変性、およびリソソーム機能を含む多くの細胞プロセスに関連している(Chitramuthu et al., PLoS One (2017) 12(3):e0174784)。脳では、ＰＧＲＮは神経突起の伸長を促進し(Gass et al., Mol Neurodegener (2012) 7:33)、運動ニューロンおよび皮質ニューロンの生存を増強する(De Muynck et al., Neurobiol Aging (2013) 34(11):2541-7)。ＧＲＮ変異患者の主な臨床像は、ｂｖＦＴＤまたはＰＰＡである。
【0129】
Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチド反復拡大もまた、ＦＴＤ病理に大きく関与している。Ｃ９ｏｒｆ７２の非コードヘキサヌクレオチド反復の拡大は、ＦＴＤの最も一般的な単一原因であり、家族性症例の約２５％、散発性ＦＴＤ症例の６％を占める(Ng et al., Ann N Y Acad Sci (2015) 1338(1):71-93)。Ｃ９ｏｒｆ７２反復保有者の主な臨床像（８０％超）は、運動ニューロン疾患（ＦＴＤ－ＭＮＤ）を伴う、または運動ニューロン疾患を伴わないｂｖＦＴＤである(Ng et al., Ann N Y Acad Sci (2015) 1338(1):71-93)。
【0130】
ＧＲＮまたはＣ９ｏｒｆ７２変異を有するＦＴＤ患者は、ＴＤＰ－４３タンパク質関連の蓄積を伴う前頭側頭型変性症に共通の病態を示す。ＧＲＮとＣ９ｏｒｆ７２タンパク質の間で重複する機能的関連には、ＴＤＰ－４３のプロセシング、およびＦＴＤ患者における異常なグリア活性化が含まれる(Ayala et al., J Cell Sci (2008) 121(22):3778-85; Zhang et al., Proc Natl Acad Sci USA (2009) 106(18):7607-12; Mann and Snowden, Brain Pathol (2017) 27(6):723-36; Valdez et al., Hum Mol Genet (2017) 26(24):4861-72; Busch et al., Hum Mol Genet (2016) 25(13):2681-97; Zhang et al., J Neurosci (2007) 27(39):10530-4; Tanaka et al., Neuroscience (2013) 250:8-19;およびO’Rourke et al., Science (2016) 351(6279):1324-29)。さらに、研究により、ＴＭＥＭ１０６ｂがＣ９ｏｒｆ７２およびＧＲＮ両方の遺伝子修飾因子であり得ることが示唆され(Gallagher et al., Acta Neuropathol (2014) 127(3):407-18; van Blitterswijk et al., Acta Neuropathol (2014) 127(3):397-406;およびPottier et al., Lancet Neurol (2018) 17(6):548-58)、これらの遺伝子が共通の経路を共有している可能性が示唆される。さらに、ＰＧＲＮの欠損は、Ｃ９ｏｒｆ７２変異によろ引き起こされるＦＴＤの発症後の生存率の低下と関連付けられている(van Blitterswijk et al. Mol Neurodegener (2014) 9:38)。
【0131】
要約すると、ヒト遺伝学データおよび他の結果は、ＦＴＤにおけるプログラニュリンの保護機能を支持している。従って、例えば、ソルチリンとプログラニュリンとの相互作用を阻害することによってプログラニュリンのレベルを増加させると、例えば、ＧＲＮまたはＣ９ｏｒｆ７２変異を有する患者において、ＦＴＤを治療する、および／またはその進行を遅延させることができる。
【0132】
ニューロフィラメント軽鎖レベル
ニューロフィラメント（Ｎｆ）は、軸索の極めて特殊な主要構造タンパク質であり、主としてＮｆ－軽鎖（ＮｆＬ）、Ｎｆ－中鎖、Ｎｆ－重鎖、およびα－インターネキシンからなる。軸索膜が破壊されるとＮｆが間質液に、やがてＣＳＦおよび血液中に放出されるため、ニューロン変性に続いて、ニューロフィラメントレベルは著しく上昇する。このような関係から、血中Ｎｆレベルは、病勢進行の予測およびモニタリングのため、また、神経保護治療の有効性の測定のための有効な手段となり得る(Gaiottino et al., PLoS One (2013) 8(9): e75091)。
ニューロフィラメント（Ｎｆ）は、軸索の極めて特殊な主要構造タンパク質であり、主としてＮｆ－軽鎖（ＮｆＬ）、Ｎｆ－中鎖、Ｎｆ－重鎖、およびα－インターネキシンからなる。軸索膜が破壊されるとＮｆが間質液に、やがてＣＳＦおよび血液中に放出されるため、ニューロン変性に続いて、ニューロフィラメントレベルは著しく上昇する。このような関係から、血中Ｎｆレベルは、病勢進行の予測およびモニタリングのため、また、神経保護治療の有効性の測定のための有効な手段となり得る(Gaiottino et al., PLoS One (2013) 8(9): e75091)。
【0133】
ＦＴＤでは、ＮｆＬレベルの上昇が観察されている(Rohrer et al., Neurology (2016) 87(13):1329-36)。１７４人の被験者での研究では、血清およびＣＳＦの両方でＦＴＤ発症の潜在的バイオマーカーとしてＮｆＬが特定された(Meeter et al., Ann Clin Transl Neurol (2016) 3(8):623-36)。症候性のＦＴＤ関連変異保有者におけるＣＳＦ ＮｆＬレベルは、発症前の保有者のレベルに比べて有意に上昇していた。血清ＮｆＬはＦＴＤ患者でも同様に上昇し、ＣＳＦ ＮｆＬレベルと高い相関を示した。さらに、ｂｖＦＴＤ患者の血清では、ＮｆＬは機能的臨床スコアと相関し、前頭葉およびこれら前頭葉の下にある白質を含むいくつかの脳領域の萎縮と相関している(Steinacker et al., Neurology (2018) 91(15):e1390-401)。血清ＮｆＬは現在、神経変性のグローバルマーカーと考えられている(Ashton et al., Acta Neuropathol Commun (2019) 7:5; Lewczuk et al., World J Biol Psychiatry (2018) 19(4):244-328)。さらに、血清ＮｆＬレベルの上昇は臨床的進行を予測し、ＦＴＤの症状を発症するリスクのある個体を特定し得ることが示されている(Rojas JC et al., Plasma Neurofilament light chain predicts disease progression in asymptomatic familial frontotemporal lobar degeneration. Poster session presented at: American Academy of Neurology 2019 Annual Meeting; May 04-10; Philadelphia, PA; Rojas et al., Neurology (2021) 96(18):e2296-e2312)。
【0134】
要約すると、ヒトでの研究の結果から得られた結果は、血液（例えば、血清もしくは血漿）および／またはＣＳＦ中のＮｆＬレベルは、ＦＴＤの症状を発症するリスクのある個体を特定するのに有用であり得ることを示唆する。
【0135】
いくつかの実施形態では、症候性ＦＴＤを有する、または症候性ＦＴＤを発症するリスクのある個体に本開示の抗ソルチリン抗体を投与することで、ＦＴＤを治療する、および／またはその進行を遅延させることができる。よって、本明細書において、いくつかの側面では、ＦＴＤを治療する、および／またはその進行を遅延させる方法であって、症候性ＦＴＤを有するまたは症候性ＦＴＤを発症するリスクのある個体に本開示の抗ソルチリン抗体を投与することを含む方法が提供される。
【0136】
いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、症候性ＦＴＤを有するまたは症候性ＦＴＤを発症するリスクのある個体において１以上のソルチリン活性を調整し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、症候性ＦＴＤを有するまたは症候性ＦＴＤを発症するリスクのある個体において１以上のプログラニュリン活性を誘導し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、症候性ＦＴＤを有するまたは症候性ＦＴＤを発症するリスクのある個体においてソルチリンの１以上の活性を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、症候性ＦＴＤを有するまたは症候性ＦＴＤを発症するリスクのある個体においてソルチリンの細胞レベルを低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、症候性ＦＴＤを有するまたは症候性ＦＴＤを発症するリスクのある個体においてプログラニュリンレベルを上昇させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、症候性ＦＴＤを有するまたは症候性ＦＴＤを発症するリスクのある個体においてプログラニュリンとソルチリンの相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、症候性ＦＴＤを有するまたは症候性ＦＴＤを発症するリスクのある個体において炎症性メディエーターの発現または分泌を低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、症候性ＦＴＤを有するまたは症候性ＦＴＤを発症するリスクのある個体において、ソルチリンとプロニューロトロフィン、ニューロトロフィン、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）、Ａβペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、および受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）のうち１以上との相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、症候性ＦＴＤを有するまたは症候性ＦＴＤを発症するリスクのある個体においてＰＣＳＫ９の分泌を低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、症候性ＦＴＤを有するまたは症候性ＦＴＤを発症するリスクのある個体においてβアミロイドペプチドの産生を低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、症候性ＦＴＤを有するまたは症候性ＦＴＤを発症するリスクのある個体において血液（例えば、血清または血漿）および／またはＣＳＦ中のＮｆＬレベルを低下させ得る。
【0137】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＦＴＤを治療する、および／またはその進行を遅延させる方法のいずれかに従って治療される個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前に、症候性ＦＴＤを発症するリスクがあるか、またはＦＴＤを有する（すなわち、症候性ＦＴＤを有する）。いくつかの実施形態では、個体は、ＧＲＮ（グラニュリン遺伝子）の機能欠失型変異に関して異型接合性である。いくつかの実施形態では、ＧＲＮの機能欠失型変異は、ＦＴＤの原因である。いくつかの実施形態では、個体は、ＧＲＮの異型接合性機能欠失型変異のために症候性ＦＴＤを発症するリスクがある。いくつかの実施形態では、個体は、ＧＲＮの異型接合性機能欠失型変異のために症候性ＦＴＤを有する。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前に世界的なＣｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ Ｌｏｂａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ（ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ）スコアが０～２、例えば０、０．５、１、または２のいずれかである。
【0138】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＦＴＤを治療する、および／またはその進行を遅延させる方法のいずれかに従って治療される個体は、Ｃ９ｏｒｆ７２変異に関して異型接合性である。いくつかの実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２変異は、ヘキサヌクレオチド反復拡大である。いくつかの実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２変異は、ＦＴＤの原因である。いくつかの実施形態では、個体は、症候性ＦＴＤを有する。いくつかの実施形態では、個体は無症候性であるが、Ｃ９ｏｒｆ７２変異を有する。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前に世界的なＣｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ Ｌｏｂａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ（ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ）スコアが０～２、例えば０、０．５、１、または２のいずれかである。
【0139】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、抗ソルチリン抗体の投与前に個体の１以上のＧＲＮ変異の存在を評価することを含む。いくつかの実施形態では、例えば、個体におけるまたは個体由来のサンプルにおけるＧＲＮの変異の存在は、当技術分野で公知のいずれかの方法によって決定される。ＧＲＮの変異の存在を決定するために使用可能な方法の限定されない例としては、ＤＮＡシークエンシング、ＤＮＡハイブリダイゼーション、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、マルチプレックスＰＣＲ、ネステッドＰＣＲ、リアルタイムＰＣＲ、定量的ＰＣＲ、半定量的ＰＣＲ、ＤＮＡマイクロアレイ、マルチプレックスライゲーション依存性プローブ増幅(multiplex ligation-dependent probe amplification)、一本鎖高次構造多型(一本鎖高次構造多型)分析、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動(denaturing gradient gel electrophoresis)、ヘテロ二重鎖分析、サザンブロット法、遺伝的連鎖分析（例えば、ショートタンデムリピートおよび／または可変数タンデムリピートの使用）、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、比較ゲノムハイブリダイゼーション、対立遺伝子特異的増幅、および／または制限酵素消化法（例えば、制限断片長多形分析）(Mahdieh et al., Iran J Pediatr (2013) 23(4):375-388)が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＧＲＮの変異の存在は、ＤＮＡシークエンシング(Chang et al., (2010) Arch Neurol 67(2):161-170)によって決定される。いくつかの実施形態では、ＧＲＮの変異の存在は、ＤＮＡシークエンシングおよび遺伝子型分析(Chang et al., (2010) Arch Neurol 67(2):161-170)によって決定される。いくつかの実施形態では、低い血液（例えば、血漿または血清）プログラニュリンレベルにより、個体のＧＲＮの変異の存在が予測される(Schofield et al., (2010) J Alzheimers Dis 22(3):981-4)。
【0140】
いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前に症候性ＦＴＤを発症するリスクがある。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前にＦＴＤの症状を示さない。いくつかの実施形態では、症候性ＦＴＤを発症するリスクのある個体は、ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアが≦０．５である。いくつかの実施形態では、症候性ＦＴＤを発症するリスクのある個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前に血清ＮｆＬのレベルが上昇している。いくつかの実施形態では、症候性ＦＴＤを発症するリスクのある個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前に、ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアが≦０．５であり、血清ＮｆＬのレベルが上昇している。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法による治療の開始前に血清ＮｆＬのレベルが上昇している個体は、例えば個体から得られた血清のサンプルで決定した場合に、血清ＮｆＬレベルが少なくとも約１３．６ｐｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法による治療の開始前に血清ＮｆＬのレベルが上昇している個体は、例えば個体から得られた血清のサンプルで決定した場合に、血清ＮｆＬレベルが少なくとも約１９．８ｐｇ／ｍＬである。例えば、Rojas et al., Neurology (2021) 96(18):e2296-e2312; Rojas JC et al., Plasma Neurofilament light chain predicts disease progression in asymptomatic familial frontotemporal lobar degeneration. Poster session presented at: American Academy of Neurology 2019 Annual Meeting; May 04-10; Philadelphia, PAを参照のこと。いくつかの実施形態では、個体は、血清ＮｆＬレベルが約１３．６ｐｇ／ｍＬ～約２０ｐｇ／ｍＬ、約２０ｐｇ／ｍＬ～約３０ｐｇ／ｍＬ、約３０ｐｇ／ｍＬ～約４０ｐｇ／ｍＬ、約４０ｐｇ／ｍＬ～約５０ｐｇ／ｍＬ、約５０ｐｇ／ｍＬ～約６０ｐｇ
／ｍＬ、約６０ｐｇ／ｍＬ～約７０ｐｇ／ｍＬ、約７０ｐｇ／ｍＬ～約８０ｐｇ／ｍＬ、約８０ｐｇ／ｍＬ～約９０ｐｇ／ｍＬ、約９０ｐｇ／ｍＬ～約１００ｐｇ／ｍＬ、約１００ｐｇ／ｍＬ～約１１０ｐｇ／ｍＬ、約１１０ｐｇ／ｍＬ～約１２０ｐｇ／ｍＬ、約１２０ｐｇ／ｍＬ～約１３０ｐｇ／ｍＬ、約１３０ｐｇ／ｍＬ～約１４０ｐｇ／ｍＬ、約１４０ｐｇ／ｍＬ～約１５０ｐｇ／ｍＬ、約１５０ｐｇ／ｍＬ～約１６０ｐｇ／ｍＬ、約１６０ｐｇ／ｍＬ～約１７０ｐｇ／ｍＬ、約１７０ｐｇ／ｍＬ～約１８０ｐｇ／ｍＬ、約１８０ｐｇ／ｍＬ～約１９０ｐｇ／ｍＬ、約１９０ｐｇ／ｍＬ～約２００ｐｇ／ｍＬ、約２００ｐｇ／ｍＬ～約２１０ｐｇ／ｍＬ、約２１０ｐｇ／ｍＬ～約２２０ｐｇ／ｍＬ、約２２０ｐｇ／ｍＬ～約２３０ｐｇ／ｍＬ、約２３０ｐｇ／ｍＬ～約２４０ｐｇ／ｍＬ、約２４０ｐｇ／ｍＬ～約２５０ｐｇ／ｍＬ、約２５０ｐｇ／ｍＬ～約２６０ｐｇ／ｍＬ、約２６０ｐｇ／ｍＬ～約２７０ｐｇ／ｍＬ、約２７０ｐｇ／ｍＬ～約２８０ｐｇ／ｍＬ、約２８０ｐｇ／ｍＬ～約２９０ｐｇ／ｍＬ、約２９０ｐｇ／ｍＬ～約３００ｐｇ／ｍＬ、約３００ｐｇ／ｍＬ～約３１０ｐｇ／ｍＬ、約３１０ｐｇ／ｍＬ～約３２０ｐｇ／ｍＬ、約３２０ｐｇ／ｍＬ～約３３０ｐｇ／ｍＬ、約３３０ｐｇ／ｍＬ～約３４０ｐｇ／ｍＬ、約３４０ｐｇ／ｍＬ～約３５０ｐｇ／ｍＬ、約３５０ｐｇ／ｍＬ～約３６０ｐｇ／ｍＬ、約３６０ｐｇ／ｍＬ～約３７０ｐｇ／ｍＬ、約３７０ｐｇ／ｍＬ～約３８０ｐｇ／ｍＬ、約３８０ｐｇ／ｍＬ～約３９０ｐｇ／ｍＬ、約３９０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、約４００ｐｇ／ｍＬ～約４１０ｐｇ／ｍＬ、約４１０ｐｇ／ｍＬ～約４２０ｐｇ／ｍＬ、約４２０ｐｇ／ｍＬ～約４３０ｐｇ／ｍＬ、約４３０ｐｇ／ｍＬ～約４４０ｐｇ／ｍＬ、約４４０ｐｇ／ｍＬ～約４５０ｐｇ／ｍＬ、約４５０ｐｇ／ｍＬ～約４６０ｐｇ／ｍＬ、約４６０ｐｇ／ｍＬ～約４７０ｐｇ／ｍＬ、約４７０ｐｇ／ｍＬ～約４８０ｐｇ／ｍＬ、約４８０ｐｇ／ｍＬ～約４９０ｐｇ／ｍＬ、約４９０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、約５００ｐｇ／ｍＬ～約５１０ｐｇ／ｍＬ、約５１０ｐｇ／ｍＬ～約５２０ｐｇ／ｍＬ、約５２０ｐｇ／ｍＬ～約５３０ｐｇ／ｍＬ、約５３０ｐｇ／ｍＬ～約５４０ｐｇ／ｍＬ、約５４０ｐｇ／ｍＬ～約５５０ｐｇ／ｍＬ、約５５０ｐｇ／ｍＬ～約５６０ｐｇ／ｍＬ、約５６０ｐｇ／ｍＬ～約５７０ｐｇ／ｍＬ、約５７０ｐｇ／ｍＬ～約５８０ｐｇ／ｍＬ、約５８０ｐｇ／ｍＬ～約５９０ｐｇ／ｍＬ、または約５９０ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、個体は、血清ＮｆＬレベルが少なくとも約１３．６ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１９．８ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２２０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２３０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２４０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２６０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２７０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２８０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２９０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３２０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３３０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３４０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３５０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３６０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３７０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３８０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３９０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４２０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４３０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４４０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４６０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４７０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４８０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４９０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５２０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５３０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５４０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５５０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５６０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５７０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５８０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５９０ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも約６００ｐｇ／ｍＬのいずれかである。
／ｍＬ、約６０ｐｇ／ｍＬ～約７０ｐｇ／ｍＬ、約７０ｐｇ／ｍＬ～約８０ｐｇ／ｍＬ、約８０ｐｇ／ｍＬ～約９０ｐｇ／ｍＬ、約９０ｐｇ／ｍＬ～約１００ｐｇ／ｍＬ、約１００ｐｇ／ｍＬ～約１１０ｐｇ／ｍＬ、約１１０ｐｇ／ｍＬ～約１２０ｐｇ／ｍＬ、約１２０ｐｇ／ｍＬ～約１３０ｐｇ／ｍＬ、約１３０ｐｇ／ｍＬ～約１４０ｐｇ／ｍＬ、約１４０ｐｇ／ｍＬ～約１５０ｐｇ／ｍＬ、約１５０ｐｇ／ｍＬ～約１６０ｐｇ／ｍＬ、約１６０ｐｇ／ｍＬ～約１７０ｐｇ／ｍＬ、約１７０ｐｇ／ｍＬ～約１８０ｐｇ／ｍＬ、約１８０ｐｇ／ｍＬ～約１９０ｐｇ／ｍＬ、約１９０ｐｇ／ｍＬ～約２００ｐｇ／ｍＬ、約２００ｐｇ／ｍＬ～約２１０ｐｇ／ｍＬ、約２１０ｐｇ／ｍＬ～約２２０ｐｇ／ｍＬ、約２２０ｐｇ／ｍＬ～約２３０ｐｇ／ｍＬ、約２３０ｐｇ／ｍＬ～約２４０ｐｇ／ｍＬ、約２４０ｐｇ／ｍＬ～約２５０ｐｇ／ｍＬ、約２５０ｐｇ／ｍＬ～約２６０ｐｇ／ｍＬ、約２６０ｐｇ／ｍＬ～約２７０ｐｇ／ｍＬ、約２７０ｐｇ／ｍＬ～約２８０ｐｇ／ｍＬ、約２８０ｐｇ／ｍＬ～約２９０ｐｇ／ｍＬ、約２９０ｐｇ／ｍＬ～約３００ｐｇ／ｍＬ、約３００ｐｇ／ｍＬ～約３１０ｐｇ／ｍＬ、約３１０ｐｇ／ｍＬ～約３２０ｐｇ／ｍＬ、約３２０ｐｇ／ｍＬ～約３３０ｐｇ／ｍＬ、約３３０ｐｇ／ｍＬ～約３４０ｐｇ／ｍＬ、約３４０ｐｇ／ｍＬ～約３５０ｐｇ／ｍＬ、約３５０ｐｇ／ｍＬ～約３６０ｐｇ／ｍＬ、約３６０ｐｇ／ｍＬ～約３７０ｐｇ／ｍＬ、約３７０ｐｇ／ｍＬ～約３８０ｐｇ／ｍＬ、約３８０ｐｇ／ｍＬ～約３９０ｐｇ／ｍＬ、約３９０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、約４００ｐｇ／ｍＬ～約４１０ｐｇ／ｍＬ、約４１０ｐｇ／ｍＬ～約４２０ｐｇ／ｍＬ、約４２０ｐｇ／ｍＬ～約４３０ｐｇ／ｍＬ、約４３０ｐｇ／ｍＬ～約４４０ｐｇ／ｍＬ、約４４０ｐｇ／ｍＬ～約４５０ｐｇ／ｍＬ、約４５０ｐｇ／ｍＬ～約４６０ｐｇ／ｍＬ、約４６０ｐｇ／ｍＬ～約４７０ｐｇ／ｍＬ、約４７０ｐｇ／ｍＬ～約４８０ｐｇ／ｍＬ、約４８０ｐｇ／ｍＬ～約４９０ｐｇ／ｍＬ、約４９０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、約５００ｐｇ／ｍＬ～約５１０ｐｇ／ｍＬ、約５１０ｐｇ／ｍＬ～約５２０ｐｇ／ｍＬ、約５２０ｐｇ／ｍＬ～約５３０ｐｇ／ｍＬ、約５３０ｐｇ／ｍＬ～約５４０ｐｇ／ｍＬ、約５４０ｐｇ／ｍＬ～約５５０ｐｇ／ｍＬ、約５５０ｐｇ／ｍＬ～約５６０ｐｇ／ｍＬ、約５６０ｐｇ／ｍＬ～約５７０ｐｇ／ｍＬ、約５７０ｐｇ／ｍＬ～約５８０ｐｇ／ｍＬ、約５８０ｐｇ／ｍＬ～約５９０ｐｇ／ｍＬ、または約５９０ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、個体は、血清ＮｆＬレベルが少なくとも約１３．６ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１９．８ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２２０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２３０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２４０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２６０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２７０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２８０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２９０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３２０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３３０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３４０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３５０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３６０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３７０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３８０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３９０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４２０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４３０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４４０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４６０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４７０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４８０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４９０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５２０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５３０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５４０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５５０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５６０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５７０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５８０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５９０ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも約６００ｐｇ／ｍＬのいずれかである。
【0141】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、例えば個体からの血清サンプルにおいて、個体を個体への抗ソルチリン抗体の投与前のＮｆＬレベルが上昇しているかどうか評価することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、個体への抗ソルチリン抗体の投与前に個体の（例えば、個体からの血清サンプルの）ＮｆＬレベルの上昇の有無に関する知見を取得することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、個体の（例えば、個体からの血清サンプルの）ＮｆＬレベルの上昇に関する知見の取得に応じて、本明細書に記載の方法のいずれかにしたがって投与される。いくつかの実施形態では、個体のＮｆＬレベルの上昇の有無に関する知見は、例えば個体からの（例えば、個体からの血清サンプルの）ＮｆＬレベルを測定することによって直接取得される。いくつかの実施形態では、個体の（例えば、個体からの血清サンプルの）ＮｆＬレベルの有無に関する知見は、例えば、限定するものではないが、臨床医、介護者、検査室、病院、診療所、介護施設、第三者支払人、医療保険会社、政府などの第三者から間接的に取得される。
【0142】
個体から得られたサンプル、例えば、血清サンプルのＮｆＬレベルは、限定するものではないが、イムノアッセイ、一分子アレイ技術（Ｓｉｍｏａ）アッセイ（例えば、Ｑｕａｎｔｅｒｉｘ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡからのＮＦ－ライトデジタルイムノアッセイキットもしくはＳｉｍｏａ ＨＤ－１アッセイ；またはＮｅｕｒｏｌｏｇｙ ４－Ｐｌｅｘ Ａキット、例えば、Heller et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry (2020) 91(3):263-270)参照などの市販のキットを使用）、ＥＬＩＳＡ、あるいはＱｕａｎｔｅｒｉｘまたはＲｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓからの他のアッセイの使用を含む当技術分野で公知のいずれの方法によって測定してもよい。
【0143】
いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前に症候性ＦＴＤを有する。いくつかの実施形態では、症候性ＦＴＤを有する個体は、ＣＤＲあ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアが＞０．５であり、行動障害型ＦＴＤ（ｂｖＦＴＤ）の可能性の診断に必要とされる６つの行動／認知症状、すなわち、脱抑制、無関心／無気力、思いやり／共感の欠如、保続的／強迫的行動、口唇傾向、および遂行機能障害の神経心理学的特性(Rascovsky et al., Brain (2011) 134(Pt 9):2456-77)のうち１以上を有する。いくつかの実施形態では、症候性ＦＴＤを有する個体は、ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアが＞０．５であり、原発生進行性失語（ＰＰＡ；Gorno-Tempini et al., Neurology (2011) 76(11):1006-14）の診断を有する。いくつかの実施形態では、症候性ＦＴＤを有する個体は、ｂｖＦＴＤの可能性の診断に必要とされる６つの行動／認知症状のうち１以上を有する。いくつかの実施形態では、症候性ＦＴＤを有する個体は、ＰＰＡの診断を有する。いくつかの実施形態では、症候性ＦＴＤを有する個体は、ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－グローバルスコアが０．５、１、もしくは２であり、ｂｖＦＴＤの可能性の診断に必要とされる６つの行動／認知症状のうち１以上またはＰＰＡの診断を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従って治療される個体は、ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤグローバルスコアが２より大きくない。
【0144】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従って治療される個体はヒトである。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従って治療される個体は成人である。
【0145】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法による治療の開始前に症候性ＦＴＤを発症するリスクのある、または症候性ＦＴＤを有する個体は、限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、ハンチントン病、または血管性認知症を含むＦＴＤ以外の病態による認知症がない。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前に、ＦＴＤの原因である異型接合性機能欠失型ＧＲＮ変異以外の神経変性疾患の原因となる１以上の変異がない。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前に、キメラ、ヒト、もしくはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度アレルギー、アナフィラキシー、または他の過敏感反応の既往歴がない。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前に、姿勢不安定、眼の問題、および嚥下困難などの進行性核上麻痺または球機能不全の徴候または症状がない。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前の過去２年以内に、ニコチンを除いて、精神障害の診断と統計マニュアル第５版基準（米国精神医学会２０１３）によって定義されるような中等度または重度の物質使用障害の既往歴がない。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前３０日以内に全身性抗生物質を必要とするまたは必要とした急性疾患がない、またはなかった。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前に臨床的に有意なビタミンＢ１２または葉酸欠乏症がない。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前に少なくとも３か月間、ビタミンＢ１２または葉酸欠乏症を治療するための安定したレジメンを受けている。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前に未治療の甲状腺機能低下症がない。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前に正常な甲状腺刺激ホルモンレベルで少なくとも３か月間安定した甲状腺補充量で治療されている。いくつかの実施形態では、個体は、十分に管理されていない糖尿病（例えば、ヘモグロビンＡ１Ｃ≧８％）がない。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前３０日以内に手術（大手術または緊急手術）を受けていない、または入院をしてない。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前の過去５年以内に、基底細胞癌または扁平上皮癌を除く癌の既往歴がない。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前に、Ｂ型肝炎表面抗原、ヒト免疫不全ウイルス－１もしくは－２抗体もしくは抗原が陽性でない、および／または中枢神経系のスピロヘータ感染（例えば、毒、ボレリア症、またはライム病）の既往歴がない。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前にＣ型肝炎ウイルス抗体が陽性であり、Ｃ型肝炎ＲＮＡが陰性である。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前に有意な腎臓疾患がない。いくつかの実施形態では、有意な腎臓疾患としては、再表現略式（４変数）Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＭＤＲＤ）試験式に従って推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２を含む。ＭＤＲＤ式は次の通りである：ｅＧＦＲ（ｍＬ／分／１．７３ｍ２）＝１７５×（標準血清クレアチニン）－１．１５４×（Ａｇｅ－０．２０３×（女性の場合０．７４２）×（黒色人種の場合１．２１２）。いくつかの実施形態では、有意な腎臓疾患は、クレアチニン≧２ｍｇ／ｄＬを含む。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前に、例えば、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≧２．５×正常上限（ＵＬＮ）、または総ビリルビン≧１．５×ＵＬＮによって示されるような肝機能障害がない。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前にジルベール症候群がない。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前に、ヘモグロビン≦１０ｇ／ｄＬ；白血球（ＷＢＣ）≦３０００／ｍｍ３；絶対好中球数≦１１，０００／ｍｍ３；または血小板数≦１５０，０００／ｍｍ３によって示されるような血液学的異常がない。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前の過去２年以内に、不安定なまたは臨床的に有意な心血管疾患（例えば、心筋梗塞、狭心症、ニューヨーク心臓協会ＩＩＩ度またはＩＶ度心不全）がない、またはなかった。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前に、管理されていない高血圧症（例えば、反復仰臥位拡張期血圧［ＢＰ］＞９５ｍｍＨｇまたは収縮期ＢＰ＞１５０ｍｍＨｇ）がない。いくつかの実施形態では、個体は、臨床的に有意な本明細書に提供される方法による治療の開始前に、完全左脚ブロック、２度もしくは３度の房室ブロック、または急性もしくは亜急性心筋梗塞もしくは虚血のエビデンスを含む異常な心電図の既往歴または存在がない。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前に、心室性不整脈の既往歴または構造的心疾患（例えば、重度左心室性収縮期機能不全、左心室肥大）もしくは臨床的に有意な電解質異常（例えば、低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症）など、心室性不整脈のリスク因子がない。いくつかの実施形態では、個体は、心室性期外収縮がある。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前に、脳に影響を及ぼす可能性のある臨床的に明らかな血管疾患の既往歴または存在がない（例えば、臨床的に有意な頸動脈または椎骨動脈の狭窄またはプラーク；１ｃｍ３を超える脳出血または梗塞；位置を問わず３箇所以上のラクナ梗塞；脳挫傷；脳軟化症；頭蓋内動脈瘤；動静脈奇形；硬膜下血腫）；水頭症；認知機能に影響を及ぼす可能性のある空間占有病変（例えば、膿瘍もしくは髄膜腫などの脳腫瘍）；または臨床的に関連のある頭蓋内腫瘍（例えば、神経膠腫、脳転移）。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前に、臨床的に有意な、持続性の神経学的欠損、構造的脳損傷、またはＣＮＳ外傷の既往歴がない。
【0146】
いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前少なくとも９０日以内にカンナビノイドを服用していない。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前少なくとも９０日以内にベンゾジアゼピンおよび三環系抗鬱薬を服用していない。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前少なくとも９０日間の安定したレジメンとして処方されていない限り、刺激薬（例えば、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、デクスメチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、メチルフェニデート）を服用していない。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前1年以内に、認知機能低下を予防するまたは遅延させるために受動的免疫療法（例えば、免疫グロブリン）または他の長時間作用型の生物学的薬剤を服用していない。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前６か月以内に、非精神病的適応（例えば、嘔吐）の短期間の治療のために必要な場合を除き、典型的な（第一世代の）抗精神病薬または神経遮断薬を服用していない。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前に少なくとも９０日間、安定したレジメンで非定型（第二世代）抗精神病薬またはピマバンセリンを服用している。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前９０日以内に、凝固薬（例えば、クマジン、ヘパリノイド、アピキサバン）を服用していない。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前にアスピリンまたは抗血小板薬を服用している。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前に全身性免疫抑制療法を受けていない。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前に少なくとも９０日間、プレドニゾン≦１０ｍｇ／日または同等のコルチコステロイドの安定したレジメンを受け、個体はヘモグロビン＞９ｇ／ｄＬ、ＷＢＣ数＞３０００／ｍｍ３、絶対好中球数＞１５００／ｍｍ３、および血小板数＞１０００００／ｍｍ３である。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始前９０以内に、オピオイド（長時間作用型のオピオイド薬を含む）を慢性的に使用していない。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に提供される方法による治療の開始３か月前から開始するバルビタール酸塩または催眠薬の慢性的使用がない。
【0147】
評価およびバイオマーカー
いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延は、例えば本明細書に提供される方法による治療の開始前の１以上の臨床転帰評価と比較した、本明細書に提供される方法による治療の開始後の１以上の神経認知、機能、または生活の質の検査または評価（すなわち、臨床転帰評価）に基づいて評価される。いくつかの実施形態では、ＦＴＤを治療する、またはその進行を遅延させる方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体に１以上の臨床転帰評価を実施することを含む。ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延を評価するために使用可能な臨床転帰評価の限定されない例としては、前頭側頭型認知症臨床評定尺度（ＦＣＲＳ）、前頭側頭型認知症評定尺度（ＦＲＳ）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ－Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＧＩ－Ｉ）評価、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＮＰＩ）評価、Ｃｏｌｏｒ Ｔｒａｉｌｓ Ｔｅｓｔ（ＣＴＴ）パート２、Ｒｅｐｅａｔａｂｌｅ Ｂａｔｔｅｒｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）、Ｄｅｌｉｓ－Ｋａｐｌａｎ Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ Ｃｏｌｏｒ－Ｗｏｒｄ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ Ｔｅｓｔ、Ｉｎｔｅｒｐｅｒｓｏｎａｌ Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ、Ｗｉｎｔｅｒｌｉｇｈｔ Ｌａｂ Ｓｐｅｅｃｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＷＬＡ）、Ｓｕｍｍｅｒｌｉｇｈｔ Ｌａｂ Ｓｐｅｅｃｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＳＬＡ）、Ｓｈｅｅｈａｎ－Ｓｕｉｃｉｄａｌｉｔｙ Ｔｒａｃｋｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（Ｓｈｅｅｈａｎ－ＳＴＳ）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ－Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｌｏｂａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ（ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ）、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ－５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ（ＥＱ ５Ｄ）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｌｏｂａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ Ｓｕｍ ｏｆ Ｂｏｘｅｓ（ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ ＳＢ）、ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－グローバルスコア、またはＺａｒｉｔ Ｂｕｒｄｅｎ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ（ＺＢＩ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延は、１つの臨床転帰評価に基づいて評価される。いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延は、２つ以上の臨床転帰評価（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９またはそれを超える臨床転帰評価）に基づいて評価される。いくつかの実施形態では、臨床転帰評価は、薬剤経済学的評価である。いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延は、例えば、本明細書に提供される方法による治療の開始前の１以上の薬剤経済学的評価に比べての、本明細書に提供される方法による治療の開始後の、Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｅｍｅｎｔｉａ－Ｌｉｔｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ（ＲＵＤ Ｌｉｔｅ）評価などの１以上の薬剤経済学的評価に基づいて評価される。
いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延は、例えば本明細書に提供される方法による治療の開始前の１以上の臨床転帰評価と比較した、本明細書に提供される方法による治療の開始後の１以上の神経認知、機能、または生活の質の検査または評価（すなわち、臨床転帰評価）に基づいて評価される。いくつかの実施形態では、ＦＴＤを治療する、またはその進行を遅延させる方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体に１以上の臨床転帰評価を実施することを含む。ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延を評価するために使用可能な臨床転帰評価の限定されない例としては、前頭側頭型認知症臨床評定尺度（ＦＣＲＳ）、前頭側頭型認知症評定尺度（ＦＲＳ）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ－Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＧＩ－Ｉ）評価、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＮＰＩ）評価、Ｃｏｌｏｒ Ｔｒａｉｌｓ Ｔｅｓｔ（ＣＴＴ）パート２、Ｒｅｐｅａｔａｂｌｅ Ｂａｔｔｅｒｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）、Ｄｅｌｉｓ－Ｋａｐｌａｎ Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ Ｃｏｌｏｒ－Ｗｏｒｄ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ Ｔｅｓｔ、Ｉｎｔｅｒｐｅｒｓｏｎａｌ Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ、Ｗｉｎｔｅｒｌｉｇｈｔ Ｌａｂ Ｓｐｅｅｃｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＷＬＡ）、Ｓｕｍｍｅｒｌｉｇｈｔ Ｌａｂ Ｓｐｅｅｃｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＳＬＡ）、Ｓｈｅｅｈａｎ－Ｓｕｉｃｉｄａｌｉｔｙ Ｔｒａｃｋｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（Ｓｈｅｅｈａｎ－ＳＴＳ）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ－Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｌｏｂａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ（ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ）、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ－５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ（ＥＱ ５Ｄ）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｌｏｂａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ Ｓｕｍ ｏｆ Ｂｏｘｅｓ（ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ ＳＢ）、ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－グローバルスコア、またはＺａｒｉｔ Ｂｕｒｄｅｎ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ（ＺＢＩ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延は、１つの臨床転帰評価に基づいて評価される。いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延は、２つ以上の臨床転帰評価（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９またはそれを超える臨床転帰評価）に基づいて評価される。いくつかの実施形態では、臨床転帰評価は、薬剤経済学的評価である。いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延は、例えば、本明細書に提供される方法による治療の開始前の１以上の薬剤経済学的評価に比べての、本明細書に提供される方法による治療の開始後の、Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｅｍｅｎｔｉａ－Ｌｉｔｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ（ＲＵＤ Ｌｉｔｅ）評価などの１以上の薬剤経済学的評価に基づいて評価される。
【0148】
いくつかの実施形態では、臨床転帰評価は、ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ評価である。ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ評価は、ワシントン大学の臨床認知症評定尺度（ＣＤＲ（登録商標））とＮＡＣＣ ＦＴＬＤモジュールの行動および言語領域である。ＣＤＲ（登録商標）は、アルツハイマー病および関連する認知症に適用可能な認知および機能的性能の６つの領域：記憶、方向、判断と問題解決、地域社会、家庭と趣味、およびパーソナルケアを特徴付ける。各評価を行うために必要な情報は、参加者および信頼できる情報提供者または付随情報源（例えば、介護者）の半構造化面接によって得られる。例えば、knightadrc.wustl.edu/cdr/cdr.htmを参照のこと。ＣＤＲ（登録商標）のｓｕｍ ｏｆ ｂｏｘｅｓ（ＳＢ）は、軽度認知症を有する参加者においてＣＤＲ（登録商標）－グローバルスコア（ＧＳ）よりも多くの情報を提供する詳細な定量的一般指標である(O’Bryant et al., Arch Neurol (2010) 67(6):746-9)。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ（ＮＡＣＣ）のＮＡＣＣ ＦＴＬＤモジュールは、ＦＴＬＤの標準的な臨床評価であり、例えば、naccdata.org/data-collection/forms-documentation/ftld-3を参照のこと。いくつかの実施形態では、臨床転帰評価はＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢ評価である。ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢは、ＣＤＲ（登録商標）－ＳＢとＮＡＣＣ ＦＴＬＤモジュールからの行動および言語領域を含む。ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤおよびＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢ評価に関するさらなる情報は、例えば、Miyagawa et al., Alzheimers Dement (2020) 16(1):79-90;およびMiyagawa et al., Alzheimers Dement (2020) 16(1):106-117に見出すことができる。
【0149】
いくつかの実施形態では、臨床転帰評価は、ＣＧＩ－Ｓ評価である。ＣＧＩ－Ｓは、臨床医が参加者の疾患の重症度を、同じ診断を有する患者に対する臨床医の過去の経験と比較して評価するために使用する７段階のリッカート尺度である。いくつかの実施形態では、臨床転帰評価はＣＧＩ－Ｉ評価である。ＣＧＩ－Ｉは、臨床医が参加者の疾患がベースラインと比較してどの程度改善または悪化したかを評価するために使用する７段階のリッカート尺度である。ＣＧＩ－Ｉは、（ａ）総改善／悪化、（ｂ）行動、意欲、および社会的認知症状の総改善／悪化、ならびに／または（ｃ）言語能力の総改善／悪化を評価するために適用され得る。ＣＧＩ－ＳおよびＣＧＩ－Ｉ評価に関するさらなる情報は、例えば、Busner and Targum, Psychiatry (Edgmont) (2007) 4(7):28-37に見出すことができる。
【0150】
いくつかの実施形態では、臨床転帰評価は、ＲＢＡＮＳ評価である。ＲＢＡＮＳは、５つの神経認知領域：即時記憶、視空間／構成、言語、注意、および遅延記憶を表す１２の下位検査の集合であるである。領域内の各下位検査の生得点は、規範となるデータ表を参照することによって、その領域のサマリースコアまたは指数スコアに変換される。また、ＲＢＡＮＳは、この指標における患者の全体的な成績レベルを要約する総合指標スコアも提供する。ＲＢＡＮＳ評価に関するさらなる情報は、例えば、Randolph et al., J Clin Exp Neuropsychol (1998) 20(3):310-9に見出すことができる。
【0151】
いくつかの実施形態では、臨床転帰評価は、ＦＲＳ評価である。ＦＲＳは、買い物、家事、電話の使用、金銭および薬の管理、食事の準備および食事、セルフケア、および移動などの日常生活の活動における問題行動および困難の頻度を評価するために設計された３３０項目の尺度である。ＦＲＳ評価に関するさらなる情報は、Mioshi et al., Neurology (2010) 74(20):1591-7に見出すことができる。
【0152】
いくつかの実施形態では、臨床転帰評価は、ＥＱ－５Ｄ評価である。ＥＱ－５Ｄは、Ｑ ５ＤはＥｕｒｏＱｏｌ Ｇｒｏｕｐによって開発された標準化された尺度であり、ＥＱ ５Ｄ記述式とＥＱ視覚的アナログ尺度の２ページからなる。ＥＱ－５Ｄ記述式は、ＥＱ ５Ｄ記述式は、移動、セルフケア、日常生活、痛み／不快感、および不安／抑鬱の５項目から構成されている。ＥＱ視覚的アナログ尺度では、情報提供者または付随情報源（例えば、介護者）に、個人の健康関連の生活の質を意見として垂直の視覚的アナログ尺度で評価してもらい、これを個人の健康転帰の定量的指標として使用することができる。ＥＱ－５Ｄは、euroqol.org/eq-5d-instrumentsで入手可能であり。ＥＱ－５Ｄ評価に関するさらなる情報は、Rabin and de Charro, Ann Med (2001) 33(5):337-43などに見出すことができる。
【0153】
いくつかの実施形態では、臨床転帰評価は、ＺＢＩである。ＺＢＩは、２９項目の質問票（改訂版では２２項目）であり、情報提供者または付随的情報源（例えば、介護者）が、個人のケアが情報提供者または付随的情報源（例えば、介護者）にかける負担の程度を決定するために５段階尺度（０：無い；４：ほぼ常に）を用いて記入する。ＺＢＩのサンプルは、dementiapathways.ie/_filecache/edd/c3c/89-zarit_burden_interview.pdfに見出すことができる。
【0154】
いくつかの実施形態では、臨床転帰評価は、ＲＵＤまたはＲＵＤ－ＬＩＴＥである。ＲＵＤは、認知症における経済的コストおよび資源利用を異なる国間で比較するための標準化された尺度である。ＲＵＤは、完全版（ＲＵＤ）または略式版（ＲＵＤ－ｌｉｔｅ）として入手可能である（rudinstrument.comを参照のこと）。いくつかの実施形態では、臨床転帰評価は、ＲＵＤ－ＬＩＴＥである。ＲＵＤ－ＬＩＴＥ評価に関するさらなる情報は、例えば、Wimo and Winblad, Brain Aging (2003) 3:48-59に見出すことができる。
【0155】
いくつかの実施形態では、臨床転帰評価は、Ｓｈｅｅｈａｎ－ＳＴＳである。Ｓｈｅｅｈａｎ－ＳＴＳは、Ｓｈｅｅｈａｎ－ＳＴＳは、自殺傾向の中核となる現象を評価し、経時的にモニタリングするように設計された簡潔な尺度である。Ｓｈｅｅｈａｎ－ＳＴＳは、治療によって出現する自殺念慮および自殺行動を前向きに評価するための高感度な心理測定ツールである。Ｓｈｅｅｈａｎ－ＳＴＳは１６項目の尺度であり、臨床医が実施することも、自己報告によって実施することもできる。Ｓｈｅｅｈａｎ－ＳＴＳの各項目は５段階のリッカート尺度（０＝まったくない、１＝少しある、２＝どちらでもない、３＝よくある、４＝非常によくある）で採点される。Ｓｈｅｅｈａｎ－ＳＴＳ評価に関するさらなる情報は、例えば、Sheehan et al., Innov Clin Neurosci (2014) 11(9-10):93-140に見出すことができる。
【0156】
いくつかの実施形態では、臨床転帰評価は、ＷＬＡ評価である。ＷＬＡは、短い音声サンプルを用いて音声、言語、および認知を評価する。ソフトウエアは音声サンプルを、５００を超える個々のマーカーに分解する。これらのマーカーは、音声の音響特性および言語特性の両方を数値化する。音響マーカーは、トーン、発話速度、休止（有声休止および無声休止の両方）、ピッチ、およびスペクトルパワーなど、音波そのものの特性を表す。言語学的マーカーは、発話内容（例えば、トランスクリプト）から抽出され、様々な品詞（名詞、動詞、代名詞、および前置詞など）の頻度ならびに談話の一貫性および構文や文法の複雑さのよりグローバルな尺度を含む。ＷＬＡ評価に関するさらなる情報は、例えば、winterlightlabs.comに見出すことができる。
【0157】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、本明細書に記載の１以上の臨床転帰評価に基づいて評価されるＦＴＤの病勢進行を軽減するまたは遅延させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療はＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢ評価を用いて評価されるＦＴＤの病勢進行を、抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する個体における病勢進行に比べて軽減するまたは遅延させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、例えば抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する個体における病勢進行に比べて少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約４１％、少なくとも約４２％、少なくとも約４３％、少なくとも約４４％、少なくとも約４５％、少なくとも約４６％、少なくとも約４７％、少なくとも約４８％、少なくとも約４９％、少なくとも約５０％、少なくとも約５１％、少なくとも約５２％、少なくとも約５３％、少なくとも約５４％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％のＦＴＤの病勢進行の軽減または遅延をもたらす。いくつかの実施形態では、ＦＴＤの病勢進行は、ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢ評価を用いて評価される。いくつかの実施形態では、ＦＴＤ病勢進行の軽減または遅延は、本明細書に提供される方法による治療の開始後、少なくとも約１か月、少なくとも約３か月、少なくとも約６か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約１５か月、少なくとも約１８か月、少なくとも約２１か月、少なくとも約２４か月、またはそれを超える時点のいずれかで評価される。いくつかの実施形態では、ＦＴＤの病勢進行の軽減または遅延は、本明細書に提供される方法による治療の開始後、約１２か月で評価される。
【0158】
本明細書において、いくつかの側面では、ＦＴＤを治療する、および／またはその進行を遅延させる方法であって、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を投与することを含み、抗ソルチリン抗体の投与は、例えば抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する個体における病勢進行に比べて少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約４１％、少なくとも約４２％、少なくとも約４３％、少なくとも約４４％、少なくとも約４５％、少なくとも約４６％、少なくとも約４７％、少なくとも約４８％、少なくとも約４９％、少なくとも約５０％、少なくとも約５１％、少なくとも約５２％、少なくとも約５３％、少なくとも約５４％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％のＦＴＤの病勢進行の軽減または遅延をもたらす方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＦＴＤの病勢進行は、ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢ評価を用いて評価される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、本明細書で提供されるＦＴＤを治療する、および／またはその進行を遅延させるための方法のいずれかに従って投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＤの病勢進行の軽減または遅延は、本明細書に提供される方法による治療の開始後、少なくとも約１か月、少なくとも約３か月、少なくとも約６か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約１５か月、少なくとも約１８か月、少なくとも約２１か月、少なくとも約２４か月、またはそれを超える時点のいずれかで評価される。いくつかの実施形態では、ＦＴＤの病勢進行の軽減または遅延は、本明細書に提供される方法による治療の開始後約１２か月で評価される。いくつかの実施形態では、個体は症候性ＦＴＤを有する。いくつかの実施形態では、個体は、ＦＴＤの原因である１以上のグラニュリン変異を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ＦＴＤの原因である１以上のグラニュリン変異を有し、無症候性である。いくつかの実施形態では、個体は、Ｃ９ｏｒｆ７２変異を有する。いくつかの実施形態では、個体は、Ｃ９ｏｒｆ７２変異に関して異型接合性である。いくつかの実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２変異は、ヘキサヌクレオチド反復拡大である。いくつかの実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２変異は、ＦＴＤの原因である。
【0159】
いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延は、例えば本明細書に提供される方法による治療の開始前の個体の血漿中のプログラニュリンタンパク質のレベルと比較した場合の、本明細書に提供される方法による治療の開始後の個体の血漿中のプログラニュリンタンパク質のレベルに基づいて評価される。いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延は、例えば本明細書に提供される方法による治療の開始前の個体の脳脊髄液中のプログラニュリンタンパク質のレベルと比較した場合の、本明細書に提供される方法による治療の開始後の個体の脳脊髄液中のプログラニュリンタンパク質のレベルに基づいて評価される。いくつかの実施形態では、ＦＴＤを治療する、またはその進行を遅延させる方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた血漿サンプルにおいてプログラニュリンタンパク質のレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、ＦＴＤを治療する、またはその進行を遅延させる方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた脳脊髄液サンプルにおいてプログラニュリンタンパク質のレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、例えば本明細書に提供される方法による治療の開始前比べて、個体の血漿および／または脳脊髄液中のプログラニュリンタンパク質レベルを、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、またはそれを超えて高める。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、例えば本明細書に提供される方法による治療の開始前に比べて、個体の血漿および／または脳脊髄液中のプログラニュリンタンパク質レベルを少なくとも約１００％、少なくとも約１１０％、少なくとも約１１５％、少なくとも約１２０％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１３０％、少なくとも約１３５％、少なくとも約１４０％、少なくとも約１４５％、少なくとも約１５０％、またはそれを超えて高める。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、例えば本明細書に提供される方法による治療の開始前に比べて、個体の血漿および／または脳脊髄液中のプログラニュリンタンパク質レベルを少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％、少なくとも約３００％、少なくとも約４００％、またはそれを超えて高める。
【0160】
いくつかの実施形態では、本開示の方法に従って治療した個体は、１以上のＧＲＮ変異を有し、１用量以上の本開示の抗ソルチリン抗体を受容する前に、個体は、例えば年齢適合調達対照などの対照に見られるような正常なプログラニュリンタンパク質血漿または脳脊髄液レベルよりも低いプログラニュリンタンパク質血漿または脳脊髄液レベルを有する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、抗ソルチリン抗体の投与前のプログラニュリンタンパク質の血漿または脳脊髄液レベルに比べてプログラニュリンタンパク質血漿または脳脊髄液レベルが上昇している個体をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、プログラニュリンタンパク質血漿または脳脊髄液レベルが、年齢適合調達対照などの対照に見られるような正常なプログラニュリンタンパク質血漿または脳脊髄液レベルの範囲内にある個体をもたらす。
【0161】
いくつかの実施形態では、本開示の方法に従って治療される個体は、ヘキサヌクレオチド反復拡大Ｃ９ｏｒｆ７２変異を有する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、プログラニュリンタンパク質血漿または脳脊髄液レベルが、抗ソルチリン抗体の投与前のプログラニュリンタンパク質の血漿または脳脊髄液レベルに比べて上昇している個体をもたらす。
【0162】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、個体の血漿および／または脳脊髄液中のプログラニュリンタンパク質レベルを、健常個体のプログラニュリンタンパク質レベルの範囲内のレベルにまで増加させる。いくつかの実施形態では、健常個体は、前頭側頭型認知症もしくは症候性前頭側頭型認知症と診断されていない、またはされていなかった対応する個体、例えば対応するヒト個体であり年齢、性別、遺伝学、および／または他のバイオマーカーまたはベースライン評価など、本開示の方法に従って治療された個体と同様の特徴を有する。いくつかの実施形態では、健常個体は、年齢適合調達対照である。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、個体の血漿および／または脳脊髄液中のプログラニュリンタンパク質レベルを、年齢適合調達対照のプログラニュリンタンパク質レベルの範囲内のレベルにまで増加させる。いくつかの実施形態では、個体の血漿および／または脳脊髄液中のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、本明細書に提供される方法による治療の開始後に、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１１週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１３週間、少なくとも約１４週間、少なくとも約１５週間、少なくとも約１６週間、少なくとも約１７週間、少なくとも約１８週間、少なくとも約１９週間、少なくとも約２０週間、少なくとも約２１週間、少なくとも約２２週間、少なくとも約２３週間、少なくとも約２４週間、少なくとも約２５週間、少なくとも約２６週間、少なくとも約２７週間、少なくとも約２８週間、少なくとも約２９週間、少なくとも約３０週間、少なくとも約３１週間、少なくとも約３２週間、少なくとも約３３週間、少なくとも約３４週間、少なくとも約３５週間、少なくとも約３６週間、少なくとも約３７週間、少なくとも約３８週間、少なくとも約３９週間、少なくとも約４０週間、少なくとも約４１週間、少なくとも約４２週間、少なくとも約４３週間、少なくとも約４４週間、少なくとも約４５週間、少なくとも約４６週間、少なくとも約４７週間、少なくとも約４８週間、少なくとも約４９週間、少なくとも約５０週間、少なくとも約５１週間、少なくとも約５２週間、またはそれより長期間存在する。
【0163】
個体から得られたサンプル中、例えば、血漿または脳脊髄液サンプル中のプログラニュリンタンパク質のレベルを測定するために使用可能な方法の限定されない例としては、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Candia et al. (2017) Sci Rep 7, 14248を参照のこと）、ウエスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、および酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）が挙げられる。
【0164】
いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延は、例えば本明細書に提供される方法による治療の開始前の個体の血清中のＮｆＬのレベルと比較した場合の、本明細書に提供される方法による治療の開始後の個体の血清または血漿中のＮｆＬのレベルに基づいて評価される。いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延は、例え本明細書に提供される方法による治療の開始前の個体の脳脊髄液中のＮｆＬのレベルと比較した場合の、本明細書に提供される方法による治療の開始後の個体の脳脊髄液中のＮｆＬのレベルに基づいて評価される。いくつかの実施形態では、ＦＴＤを治療する、またはその進行を遅延させる方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた血清または血漿のサンプルにおいてＮｆＬのレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、ＦＴＤを治療する、またはその進行を遅延させる方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた脳脊髄液のサンプルにおいてＮｆＬのレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、例えば本明細書に提供される方法による治療の開始前に比べて、血清、血漿および／または脳脊髄液のＮｆＬレベルを少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、またはそれを超えて低下させる。個体から得られたサンプル、例えば、血清または脳脊髄液サンプルのＮｆＬレベルは、限定するものではないが、イムノアッセイ、一分子アレイ技術（Ｓｉｍｏａ）アッセイ（例えば、Ｑｕａｎｔｅｒｉｘ、Ｌｅｘｉｎｔｏｎ、ＭＡからのＮＦ－ライトデジタルイムノアッセイキットもしくはＳｉｍｏａ ＨＤ－１アッセイ；またはＮｅｕｒｏｌｏｇｙ ４－Ｐｌｅｘ Ａキット、例えば、Heller et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry (2020) 91(3):263-270参照などの市販のキットを使用）、ＥＬＩＳＡ、あるいはＱｕａｎｔｅｒｉｘまたはＲｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃからの他のアッセイの使用を含む当技術分野で公知のいずれの方法によって測定してもよい。
【0165】
いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延は、例えば本明細書に提供される方法による治療の開始前の１以上の画像評価と比較した場合の、本明細書に提供される方法による治療の開始後の１以上の画像評価（例えば、例えば構造体積磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって測定される全脳容積および部位別脳容積、または大脳白質病変の容積のうち１以上；例えばＡＳＬ(arterial spin labeling）ＭＲＩによって測定される脳灌流；ならびに例えば拡散テンソル画像によって測定される異方性度、平均拡散係数、軸方向拡散係数、および放射拡散係数）に基づいて評価される。いくつかの実施形態では、ＦＴＤを治療する、またはその進行を遅延させる方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に、個体の全脳容積および部位別脳容積を評価することを含む。いくつかの実施形態では、ＦＴＤを治療する、またはその進行を遅延させる方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体の大脳白質病変の容積を評価することを含む。いくつかの実施形態では、ＦＴＤを治療する、またはその進行を遅延させる方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体の脳灌流を評価することを含む。いくつかの実施形態では、ＦＴＤを治療する、またはその進行を遅延させる方法は、前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体の異方性度、平均拡散係数、軸方向拡散係数、および／または放射拡散係数を評価することを含む。
【0166】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＦＴＤを治療する、またはその進行を遅延させる方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に体積ＭＲＩにより個体の脳室、全脳、および／または前頭側頭皮質を評価することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＦＴＤを治療する、またはその進行を遅延させる方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に、例えば体積ＭＲＩにより個体の脳萎縮（例えば、脳室、全脳、および／または前頭側頭皮質における）を評価することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、例えば、個体が未治療であれば受けたであろう脳萎縮の割合に比べて、またはＦＴＤを有するが抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する個体に比べて、個体の脳萎縮（例えば、脳室、全脳、および／または前頭側頭皮質における）の軽減をもたらす。いくつかの実施形態では、ＦＴＤを有する対応する個体は、同じまたは同等の疾患の重症度（例えば、臨床転帰評価により測定される）、年齢、性別、遺伝学、および／または他のバイオマーカーもしくはベースライン評価、例えば、ＣＳＦまたは血漿のＮｆｌレベルを有する個体であり得る。
【0167】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、例えばＦＴＤを有するが抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する個体に比べて、個体の脳室肥大の軽減をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、個体の脳室肥大に、例えば抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する個体に比べて、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％の軽減をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、個体の脳室肥大に、例えばＦＴＤを有するが抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する個体に比べて少なくとも約５０％の軽減をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、個体の脳室変化の年率に、抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する個体における脳室変化の年率よりも少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％低い低減をもたらす。いくつかの実施形態では、脳室肥大は、体積ＭＲＩによって評価される。
【0168】
本明細書において、いくつかの側面では、ＦＴＤを治療する、および／またはその進行を遅延させる方法であって、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を投与することを含み、抗ソルチリン抗体の投与は、個体の脳室肥大に、例えばＦＴＤを有するが抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する個体に比べて少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％の軽減をもたらす方法が提供される。いくつかの実施形態では、個体の脳室肥大に、抗ソルチリン抗体の投与は、例えばＦＴＤを有するが抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する個体に比べて少なくとも約５０％の軽減をもたらす。いくつかの実施形態では、脳室肥大は、体積ＭＲＩによって評価される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、本明細書で提供されるＦＴＤを治療する、および／またはその進行を遅延させるための方法のいずれかに従って投与される。いくつかの実施形態では、個体は、症候性ＦＴＤを有する。いくつかの実施形態では、個体は、ＦＴＤの原因である１以上のグラニュリン変異を有する。
【0169】
本明細書において、いくつかの側面では、ＦＴＤを治療する、および／またはその進行を遅延させる方法であって、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を投与することを含み、抗ソルチリン抗体の投与は、個体の脳室変化の年率に、抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する個体の脳室変化の年率よりも少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％低い低減をもたらす方法が提供される。いくつかの実施形態では、脳室変化の年率は、体積ＭＲＩによって評価される。
【0170】
本明細書において、いくつかの側面では、ＦＴＤを治療する、および／またはその進行を遅延させる方法であって、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を投与することを含み、抗ソルチリン抗体の投与は、個体の特定の期間の脳室容量の変化に、抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する個体の同じ期間の脳室容量の変化より少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％低い低減をもたらす方法が提供される。いくつかの実施形態では、その期間は６か月、１２か月、１８か月、またはそれより長い。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、本明細書で提供されるＦＴＤを治療する、および／またはその進行を遅延させるための方法のいずれかに従って投与される。いくつかの実施形態では、個体は、症候性ＦＴＤである。いくつかの実施形態では、個体は、ＦＴＤの原因である１以上のグラニュリン変異を有する。
【0171】
いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延は、例えば本明細書に提供される方法による治療の開始前の神経変性の１以上のバイオマーカーのレベルと比較した場合の、本明細書に提供される方法による治療の開始後の全血、血漿、および／または脳脊髄液中の神経変性の１以上のバイオマーカーのレベルに基づいて評価される。いくつかの実施形態では、ＦＴＤを治療する、またはその進行を遅延させる方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた全血、血漿、または脳脊髄液のサンプルにおいて神経変性の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む。神経変性のバイオマーカーとしては、限定するものではないが、ＮｆＬ、タウ、および／またはｐタウを含み得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、全血、血漿および／または脳脊髄液のＮｆＬレベルを、例えば本明細書に提供される方法による治療の開始前に比べて少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、またはそれを超えて低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、本明細書に提供される方法による治療の開始前に比べて、ＦＴＤを有する個体の全血、血漿および／または脳脊髄液のＮｆＬレベルを安定化する。前記個体から得られたサンプル、例えば全血、血漿および／または脳脊髄液サンプルのＮｆＬレベルは、限定するものではないが、イムノアッセイ、一分子アレイ技術（Ｓｉｍｏａ）アッセイ（例えば、Ｑｕａｎｔｅｒｉｘ、Ｌｅｘｉｎｔｏｎ、ＭＡからのＮＦ－ライトデジタルイムノアッセイキットもしくはＳｉｍｏａ ＨＤ－１アッセイ；またはＮｅｕｒｏｌｏｇｙ ４－Ｐｌｅｘ Ａキット、例えば、Heller et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry (2020) 91(3):263-270参照などの市販のキットを使用）、ＥＬＩＳＡ、あるいはＱｕａｎｔｅｒｉｘまたはＲｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓからの他のアッセイの使用を含む当技術分野で公知のいずれの方法によって測定してもよい。個体から得られたサンプル、例えば、全血、血漿、および／または脳脊髄液サンプル中の神経変性の１以上のバイオマーカーのレベルを測定するために使用可能な方法の限定されない例としては、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Candia et al. (2017) Sci Rep 7, 14248を参照のこと）、ウエスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、および酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）が挙げられる。
【0172】
いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療置および／またはその進行の遅延は、例えば本明細書に提供される方法による治療の開始前のリソソーム機能の１以上のバイオマーカーのレベルと比較した場合の、本明細書に提供される方法による治療の開始後の全血、血漿、および／または脳脊髄液中のリソソーム機能の１以上のバイオマーカーのレベルに基づいて評価される。いくつかの実施形態では、ＦＴＤを治療する、またはその進行を遅延させる方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた全血、血漿、または脳脊髄液のサンプルにおいてリソソーム機能の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む。
【0173】
リソソーム機能のバイオマーカーとしては、限定するものではないが、Ｎ－アセチルグルコサミンキナーゼ（ＮＡＧＫ）またはカテプシンＢ（ＣＴＳＢ）などの１以上のカテプシンを含み得る。よって、いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、個体の全血、血漿、および／または脳脊髄液中のリソソーム機能の特定のバイオマーカーのレベルを、例えば本明細書に提供される方法による治療の開始前に比べて少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、またはそれを超えて増加させる。
【0174】
リソソーム機能の他のバイオマーカーとしては、ＰＧＲＮが欠損した際に過剰発現されるバイオマーカーを含み得る。例えば、カテプシンＤ（ＣＴＳＤ）およびＬａｍｐ１は、ＰＧＲＮ欠損マウス（ＧＲＮノックアウトマウス）で過剰発現され、ＦＴＤ－ＧＲＮ患者の脳で増加している。Huang et al. (2020) Acta Neuropath Comm 8:163; and Goetzl et al., (2014) Acta Neuropathol 127(6):845-60を参照のこと。従って、ＰＧＲＮ機能の回復は、ＰＧＲＮが欠損した際に増加するリソソーム機能のバイオマーカーの発現を低下させ得る。よって、いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、個体の全血、血漿、および／または脳脊髄液中のＣＴＳＤおよび／またはＬａｍｐ１などのリソソーム機能の特定のバイオマーカーのレベルを、例えば本明細書に提供される方法による治療の開始前に比べて少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、またはそれを超えて低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、個体の脳脊髄液中のＣＴＳＤおよび／またはＬａｍｐ１などのリソソーム機能のと特定のバイオマーカーのレベルを、例えば本明細書に提供される方法による治療の開始前に比べて少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、またはそれを超えて低下させる。いくつかの実施形態では、個体の脳脊髄液中のＣＴＳＤおよび／またはＬａｍｐ１などのリソソーム機能の特定のバイオマーカーのレベルの低下は、本明細書に提供される方法による治療の開始後、少なくとも約６か月存在する。いくつかの実施形態では、個体の脳脊髄液中のＣＴＳＤおよび／またはＬａｍｐ１などのリソソーム機能の特定のバイオマーカーのレベルの低下は、本明細書に提供される方法による治療の開始後、少なくとも約１２か月存在する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、個体の全血、血漿、および／または脳脊髄液中の１以上のカテプシン（例えば、ＣＴＳＤ）および／またはＬａｍｐ１などのリソソーム機能の特定のバイオマーカーのレベルを、例えば年齢適合調達対照などの対照に見られるような正常なレベルにまで低下させる。
【0175】
補体機能の特定のバイオマーカーは、ＰＧＲＮが欠損した際に過剰発現を示す。例えば、Ｃ１ｑｂおよびＣ１ｑｃ（補体タンパク質Ｃ１ｑを構成するサブユニット）は、ＰＧＲＮ欠損（ＧＲＮノックアウト）マウスではレベルの上昇を示し、ＦＴＤ－ＧＲＮ保有者では、認知機能が低下するにつれＣ１ｑａ（Ｃ１ｑタンパク質のサブユニット）のレベルが上昇する。Huang et al. (2020) Acta Neuropath Comm 8:163;およびLui et al., (2016) Cell 165:921-935を参照のこと。従って、ＰＧＲＮ機能の回復は、ＰＧＲＮが欠損した場合に増加する補体機能のバイオマーカーの発現を低下させ得る。よって、いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、個体の全血、血漿、および／または脳脊髄液中のＣ１ｑｂおよび／またはＣ１ｑｃなどの補体機能の特定のバイオマーカーのレベルを、例えば本明細書に提供される方法による治療の開始前に比べて少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、またはそれを超えて低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、個体の脳脊髄液中のＣ１ｑｂおよび／またはＣ１ｑｃなどの補体機能の特定のバイオマーカーのレベルを、例えば本明細書に提供される方法による治療の開始前に比べて少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、またはそれを超えて低下させる。いくつかの実施形態では、個体の脳脊髄液中のＣ１ｑｂおよび／またはＣ１ｑｃなどの補体機能の特定のバイオマーカーのレベルの低下は、本明細書に提供される方法による治療の開始後、少なくとも約６か月存在する。いくつかの実施形態では、個体の脳脊髄液中のＣ１ｑｂおよび／またはＣ１ｑｃなどの補体機能の特定のバイオマーカーのレベルの低下は、本明細書に提供される方法による治療の開始後、少なくとも約１２か月存在する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、個体の全血、血漿、および／または脳脊髄液中のＣ１ｑｂおよび／またはＣ１ｑｃなどの補体機能の特定のバイオマーカーのレベルを、例えば年齢適合調達対照などの対照に見られるような正常なレベルにまで低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、カテプシン（例えば、ＣＴＳＤ）および／またはＬａｍｐ１などのリソソーム機能のバイオマーカーのレベルを低下させ、個体の全血、血漿、および／または脳脊髄液中のＣ１ｑｂおよび／またはＣ１ｑｃｏなどの補体機能の特定のバイオマーカーのレベルを、例えば年齢適合調達対照などの対照に見られるような正常なレベルにまで低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、リソソーム機能のバイオマーカー、例えば、カテプシン（例えば、ＣＴＳＤ）および／またはＬａｍｐ１のレベルを低下させ、個体の全血、血漿、および／または脳脊髄液中の補体機能のバイオマーカー、例えば、Ｃ１ｑｂのレベルを、例えば年齢適合調達対照などの対照に見られるような正常なレベルにまで低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、リソソーム機能のバイオマーカー、例えば、カテプシン（例えば、ＣＴＳＤ）および／またはＬａｍｐ１のレベルを低下させ、個体の脳脊髄液中の補体機能のバイオマーカー、例えば、Ｃ１ｑｂのレベルを、例えば年齢適合調達対照などの対照に見られるような正常なレベルにまで低下させる。
【0176】
個体から得られたサンプル、例えば全血、血漿、および／または脳脊髄液サンプル中のリソソーム機能または補体機能の１以上のバイオマーカーのレベルを測定するために使用可能な方法の限定されない例としては、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Candia et al. (2017) Sci Rep 7, 14248を参照のこと）、ウエスタンブロット、質量分析（例えば、多重反応モニタリング液体クロマトグラフィー－質量分析）、フローサイトメトリー、および酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）が挙げられる。
【0177】
アストログリア増殖症は、ニューロンの損傷による星状細胞の異常な増殖である。グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）などのアストログリア増殖症の特定のバイオマーカーは、ＦＴＤ－ＧＲＮ患者を含む前頭側頭型認知症患者で上昇している。さらに、ＧＦＡＰレベルの上昇は、症候性ＦＴＤ－ＧＲＮ患者の側頭葉の萎縮のより早い速度との相関が見出されている。Heller et al. J. Neurol Neurosurg Psychiatry 2020; 91:263-270を参照のこと。従って、ＰＧＲＮ機能の回復は、ＦＴＤ－ＧＲＮ患者を含む特定の前頭側頭型認知症患者で上昇しているＧＦＡＰなどのアストログリア増殖症のバイオマーカーの発現を低下させる。よって、いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、個体の全血、血漿、および／または脳脊髄液中のＧＦＡＰなどのアストログリア増殖症の特定のバイオマーカーのレベルを、例えば本明細書に提供される方法による治療の開始前に比べて少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または約１００％低下させる。いくつかの実施形態では、個体の全血、血漿、および／または脳脊髄液中のＧＦＡＰなどのアストログリア増殖症の特定のバイオマーカーのレベルの低下は、本明細書に提供される方法による治療の開始後、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約５週間、少なくとも約９週間、少なくとも約１３週間、少なくとも約１７週間、少なくとも約２１週間、少なくとも約２５週間、少なくとも約２９週間、少なくとも約３３週間、少なくとも約３７週間、少なくとも約４１週間、少なくとも約４５週間、少なくとも約４９週間、またはそれを超える期間存在する。いくつかの実施形態では、個体の全血、血漿、および／または脳脊髄液中のＧＦＡＰなどのアストログリア増殖症の特定のバイオマーカーのレベルの低下は、本明細書に提供される方法による治療の開始後、少なくとも約６か月存在する。いくつかの実施形態では、個体の全血、血漿、および／または脳脊髄液中のＧＦＡＰなどのアストログリア増殖症の特定のバイオマーカーのレベルの低下は、本明細書に提供される方法による治療の開始後、少なくとも約１２か月存在する。
【0178】
個体から得られたサンプル、例えば全血、血漿、および／または脳脊髄液サンプル中のアストログリア増殖症の１以上のバイオマーカー、例えばＧＦＡＰのレベルを測定するために使用可能な方法の限定されない例としては、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Candia et al. (2017) Sci Rep 7, 14248を参照のこと）、ウエスタンブロット、質量分析（例えば、多重反応モニタリング液体クロマトグラフィー－質量分析）、フローサイトメトリー、一分子アレイに基づくアッセイ（例えば、ＱｕａｎｔｅｒｉｘによるＳｉｍｏａアッセイ；例えば、ウェブサイト：www.quanterix.com/simoa-technologyを参照のこと）、および酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）が挙げられる。
【0179】
いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延は、例えば明細書に提供される方法による治療の開始前のグリア活性の１以上のバイオマーカーのレベルと比較した場合の、本明細書に提供される方法による治療の開始後の全血、血漿、および／または脳脊髄液中のグリア活性の１以上のバイオマーカーのレベルに基づいて評価される。いくつかの実施形態では、ＦＴＤを治療する、またはその進行を遅延させる方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた全血、血漿、または脳脊髄液のサンプルにおいてグリア活性の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む。グリア活性のバイオマーカーとしては、限定するものではないが、ＹＫＬ４０およびＩＬ－６を含み得る。個体から得られたサンプル、例えば全血、血漿、および／または脳脊髄液サンプル中のグリア活性の１以上のバイオマーカーのレベルを測定するために使用可能な方法の限定されない例としては、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Candia et al. (2017) Sci Rep 7, 14248参照）、ウエスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、および酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）が挙げられる。
【0180】
いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延は、例えば本明細書に提供される方法による治療の開始前の神経炎症の１以上のバイオマーカーのレベルと比較した場合の、本明細書に提供される方法による治療の開始後の全血、血漿、および／または脳脊髄液中の神経炎症の１以上のバイオマーカーのレベルに基づいて評価される。いくつかの実施形態では、ＦＴＤを治療する、またはその進行を遅延させる方法は、前記個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた全血、血漿、または脳脊髄液のサンプルにおいて神経炎症の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む。神経炎症のバイオマーカーとしては、限定するものではないが、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）を含み得る。ＭＩＦは、ニューロン、ミクログリア、星状細胞、および上衣細胞を含むヒト神経系組織で高く広く発現される多面発現性炎症性サイトカインである。ＭＩＦは、ＩＬ６、およびＴＮＦ－αを含む他の炎症性応答メディエーターの分泌を促進することができ、また、インフラマソームを活性化することもできる。さらに、アルツハイマー病患者では、年齢適合対照に比べてＭＩＦのＣＳＦレベルの上昇が見られた（例えば、Zhang et al., Alzheimers Res Ther. 2019;11(1):54を参照のこと）。さらに、本明細書の実施例２に開示されるように、出願者は、ＦＴＤ－ＧＲＮ患者およびＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２患者を含む前頭側頭型認知症患者のＣＳＦではＭＩＦタンパク質レベルが上昇していることを見出した。従って、プログラニュリン（ＰＧＲＮ）機能の回復は、ＦＴＤ－ＧＲＮ患者およびＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２患者を含む特定の前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）患者で上昇しているＭＩＦなどの神経炎症のバイオマーカーのレベルを低下させ得る。よって、いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、個体の全血、血漿、および／または脳脊髄液中のＭＩＦなどの神経炎症の特定のバイオマーカーのレベルを、例えば本明細書に提供される方法による治療の開始前に比べて少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または約１００％低下させる。いくつかの実施形態では、個体の全血、血漿、および／または脳脊髄液中のＭＩＦなどの神経炎症の特定のバイオマーカーのレベルの低下は、本明細書に提供される方法による治療の開始後、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１２か月、またはそれを超える期間存在する。いくつかの実施形態では、個体の全血、血漿、および／または脳脊髄液中のＭＩＦなどの神経炎症の特定のバイオマーカーのレベルの低下は、本明細書に提供される方法による治療の開始後、少なくとも約６か月存在する。いくつかの実施形態では、個体の全血、血漿、および／または脳脊髄液中のＭＩＦなどの神経炎症の特定のバイオマーカーのレベルの低下は、本明細書に提供される方法による治療の開始後、少なくとも約１２か月存在する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、個体の全血、血漿、および／または脳脊髄液中のＭＩＦなどの神経炎症の特定のバイオマーカーのレベルを、治療の開始前のレベルに比べて抗ソルチリン抗体による治療の開始後に少なくとも約１５％、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、または少なくとも約１２か月低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、個体の全血、血漿、および／または脳脊髄液中のＭＩＦなどの神経炎症の特定のバイオマーカーのレベルを、治療の開始前のレベルに比べて抗ソルチリン抗体による治療の開始後に少なくとも約１５％、少なくとも約６か月または少なくとも約１２か月低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、個体の全血、血漿、および／または脳脊髄液中のＭＩＦなどの神経炎症の特定のバイオマーカーのレベルを、治療の開始前のレベルに比べて抗ソルチリン抗体による治療の開始後に、少なくとも約１５％、少なくとも約１２か月低下させる。いくつかの実施形態では、個体の全血、血漿、および／または脳脊髄液中のＭＩＦなどの神経炎症の特定のバイオマーカーのレベルの低下は、本明細書に提供される方法による治療の開始後、少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約７日、少なくとも約８日、少なくとも約９日、少なくとも約１０日、少なくとも約１１日、少なくとも約１２日、少なくとも約１３日、少なくとも約１４日、少なくとも約１５日、少なくとも約１６日、少なくとも約１７日、少なくとも約１８日、少なくとも約１９日、少なくとも約２０日、少なくとも約２１日、少なくとも約２２日、少なくとも約２３日、少なくとも約２４日、少なくとも約２５日、少なくとも約２６日、少なくとも約２７日、少なくとも約２８日、少なくとも約２９日、少なくとも約３０日、少なくとも約３１日、少なくとも約３２日、少なくとも約３３日、少なくとも約３４日、少なくとも約３５日、少なくとも約３６日、少なくとも約３７日、少なくとも約３８日、少なくとも約３９日、少なくとも約４０日、少なくとも約４１日、少なくとも約４２日、少なくとも約４３日、少なくとも約４４日、少なくとも約４５日、少なくとも約４６日、少なくとも約４７日、少なくとも約４８日、少なくとも約４９日、少なくとも約５０日、少なくとも約５１日、少なくとも約５２日、少なくとも約５３日、少なくとも約５４日、少なくとも約５５日、少なくとも約５６日、少なくとも約５７日、またはそれを超える期間存在する。個体から得られたサンプル、例えば全血、血漿、および／または脳脊髄液サンプル中の神経炎症の１以上のバイオマーカー（例えば、ＭＩＦ）のレベルを測定するために使用可能な方法の限定されない例としては、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Candia et al. (2017) Sci Rep 7, 14248を参照のこと）、ウエスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、および酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、個体から得られた脳脊髄液のサンプル中のＭＩＦタンパク質のレベルは、本明細書の実施例２に記載されているサンドイッチ酵素結合免疫吸着アッセイなどのＥＬＩＳＡ法を用いて測定される。
【0181】
アルツハイマー病
アルツハイマー病（ＡＤ）は、最も一般的な形態の認知症である。この疾患には治療法がなく、進行するにつれて悪化し、やがて死に至る。多くの場合、ＡＤは６５歳以上で診断される。しかしながら、発症頻度の低い早期アルツハイマー病は、もっと早期に発症することもある。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、最も一般的な形態の認知症である。この疾患には治療法がなく、進行するにつれて悪化し、やがて死に至る。多くの場合、ＡＤは６５歳以上で診断される。しかしながら、発症頻度の低い早期アルツハイマー病は、もっと早期に発症することもある。
【0182】
アルツハイマー病の一般的な症状としては、行動症状、最近の出来事を思い出すことが困難、認知症状、混乱、いらいらや攻撃性、気分変動、言語障害、および長期記憶喪失が含まれる。疾病が進行するにつれ身体機能が失われ、やがて死に至る。アルツハイマー病は、完全に明らかになるまでの未知の様々な期間で発症し、何年も診断されないまま進行することがある。
【0183】
ソルチリンはアミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）およびＡＰＰプロセシング酵素ＢＡＣＥ１に結合することが示されている。特定の理論に縛られることを望むものではないが、これらの相互作用がアルツハイマー病に関与していると考えられる。よって、特定の理論に縛られることを望むものではないが、本開示の抗ソルチリン抗体はこのような相互作用を阻害し、必要とする個体においてアルツハイマー病を予防する、そのリスクを軽減する、または治療するために使用可能であると考えられる。
【0184】
いくつかの実施形態では、特定の理論に縛られることを望むものではないが、ソルチリンと本開示のニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン、プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、プロＮＧＦ、プロＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ｐ７５、アミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）、および／もしくはＡβペプチドの間の相互作用を阻害する、またはソルチリンの１以上の活性を阻害する本開示の抗ソルチリン抗体は、それを必要とする個体においてアルツハイマー病を治療するおよび／またはその進行を遅延させるために使用可能であると考えられる。
【0185】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、アルツハイマー病を治療する、および／またはその進行を遅延させることができる。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、アルツハイマー病を有する個体において１以上のソルチリン活性を調節することができる。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、ルツハイマー病を有する個体において１以上のソルチリン活性を調節することができる。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、アルツハイマー病を有する個体において１以上のプログラニュリン活性を誘導し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、アルツハイマー病を有する個体においてソルチリンの１以上の活性を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、アルツハイマー病を有する個体においてソルチリンの細胞レベルを低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、アルツハイマー病を有する個体においてプログラニュリンレベルを増加させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、アルツハイマー病を有する個体においてプログラニュリンとソルチリンの間の相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、アルツハイマー病を有する個体において炎症性メディエーターの発現または分泌を低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、アルツハイマー病を有する個体においてソルチリンとプロニューロトロフィン、ニューロトロフィン、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）、Ａβペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、および受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）のうち１以上の間の相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、アルツハイマー病を有する個体においてＰＣＳＫ９の分泌を低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、アルツハイマー病を有する個体においてβアミロイドペプチドの産生を低下させ得る。
【0186】
血管性認知症
血管性認知症（ＶａＤ）は、脳血管疾患（脳内の血管疾患）によると考えられる記憶およびその他の認知機能の微妙な進行性の悪化である。脳血管疾患は、脳（大脳）の血管（脈管）の進行性変化である。加齢に伴う最も一般的な血管の変化は、血管壁におけるコレステロールおよびその他の物質の蓄積である。その結果、血管壁の肥厚および硬化、ならびに血管の狭窄が起こり、罹患した動脈により供給が行われている脳領域への血流の減少、またはさらには完全な停止が起こり得る。血管性認知症患者はしばしばアルツハイマー病（ＡＤ）患者と同様の症状を呈する。しかしながら、脳内の関連した変化はＡＤ病理によるものではなく、脳内の慢性的な血流低下によるものであり、やがて認知症も至る。ＶａＤは、高齢者に最も一般的なタイプの認知症の１つと見なされる。ＶａＤの症状には、記憶障害、複雑な問題を整理して解決することが困難、思考力の低下、注意散漫または「ぼんやり」、記憶から言葉を取り出すことが困難、気分または行動の変化、例えば、抑鬱、いらいら、または無気力、および幻覚または妄想が含まれる。
血管性認知症（ＶａＤ）は、脳血管疾患（脳内の血管疾患）によると考えられる記憶およびその他の認知機能の微妙な進行性の悪化である。脳血管疾患は、脳（大脳）の血管（脈管）の進行性変化である。加齢に伴う最も一般的な血管の変化は、血管壁におけるコレステロールおよびその他の物質の蓄積である。その結果、血管壁の肥厚および硬化、ならびに血管の狭窄が起こり、罹患した動脈により供給が行われている脳領域への血流の減少、またはさらには完全な停止が起こり得る。血管性認知症患者はしばしばアルツハイマー病（ＡＤ）患者と同様の症状を呈する。しかしながら、脳内の関連した変化はＡＤ病理によるものではなく、脳内の慢性的な血流低下によるものであり、やがて認知症も至る。ＶａＤは、高齢者に最も一般的なタイプの認知症の１つと見なされる。ＶａＤの症状には、記憶障害、複雑な問題を整理して解決することが困難、思考力の低下、注意散漫または「ぼんやり」、記憶から言葉を取り出すことが困難、気分または行動の変化、例えば、抑鬱、いらいら、または無気力、および幻覚または妄想が含まれる。
【0187】
特定の理論に縛られることを望むものではないが、ソルチリンの１以上の活性、またはソルチリンとプログラニュリン、本開示のニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン、プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、プロＮＧＦ、プロＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、リポタンパク質リパーゼ、アポリポタンパク質ＡＶ、および／もしくは受容体関連タンパク質の間の１以上の相互作用は血管性認知症に関与すると考えられる。よって、特定の理論に縛られることを望むものではないが、ソルチリンと本開示のニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン、プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、プロＮＧＦ、プロＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）、Ａβペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、および／もしくは受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）の間の相互作用を阻害する；またはソルチリンの１以上の活性を阻害する本開示の抗ソルチリン抗体は、必要とする個体において血管性認知症を予防する、そのリスクを軽減する、または治療するために使用可能であると考えられる。
【0188】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、ＶａＤを治療する、および／またはその進行を遅延させることができる。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、ＶａＤを有する個体において１以上のソルチリン活性を調節し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、ＶａＤを有する個体において１以上のプログラニュリン活性を誘導し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、ＶａＤを有する個体においてソルチリンの１以上の活性を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、ＶａＤを有する個体においてソルチリンの細胞レベルを低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、ＶａＤを有する個体においてプログラニュリンレベルを増加させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、ＶａＤを有する個体においてプログラニュリンとソルチリンの間の相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、ＶａＤを有する個体において炎症性メディエーターの発現または分泌を低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、ＶａＤを有する個体において、ソルチリンとプロニューロトロフィン、ニューロトロフィン、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）、Ａβペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、および受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）のうち１以上の間の相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、ＶａＤを有する個体においてＰＣＳＫ９の分泌を低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、ＶａＤを有する個体においてβアミロイドペプチドの産生を低下させ得る。
【0189】
発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、および脊髄損傷
本明細書で使用する場合、網膜ジストロフィーは、網膜の変性を含むいずれの疾患または病態も指す。このような疾患または病態は、視力の低下または完全な失明をもたらし得る。
本明細書で使用する場合、網膜ジストロフィーは、網膜の変性を含むいずれの疾患または病態も指す。このような疾患または病態は、視力の低下または完全な失明をもたらし得る。
【0190】
本明細書で使用する場合、発作にはまたてんかん発作も含まれ、脳内の異常な過剰または同期したニューロン活動の一過性の症状を指す。発作の外見的影響は、激しい動きのような劇的なものまたは短時間の意識消失のような軽度のものであり得る。発作は、精神状態の変化、強直または間代性運動、けいれん、および様々な他の精神症状として現れ得る。
【0191】
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、頭蓋内損傷としても知られる。外傷性脳損傷は、外力が脳を外傷的に傷害する場合に起こる。外傷性脳損傷は、重症度、機序（閉鎖性頭部損傷か貫通性頭部損傷か）、またはその他の特徴（例えば、特定の部位に発生するか、広範囲にわたるか）に基づいて分類することができる。
【0192】
脊髄損傷（ＳＣＩ）には、疾患ではなく外傷により引き起こされる脊髄のいずれの損傷も含む。脊髄と神経根が傷害される部位により、その症状は、疼痛から麻痺、失禁まで多岐にわたり得る。脊髄損傷は様々なレベルの不完全で表され、患者に全く影響がないものから全機能喪失を意味する「完全」損傷まで異なり得る。
【0193】
プロニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン－４／５、ニューロトロフィン－４／５、プロＮＧＦ、プロＢＤＮＦなど）は発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、および脊髄損傷において役割を果たすことが示されている。
【0194】
よって、特定の理論に縛られることを望むものではないが、ソルチリンと本開示のニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン、プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、プロＮＧＦ、プロＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）の間の相互作用を阻害する；またはソルチリンの１以上の活性を阻害する本開示の抗ソルチリン抗体は、必要とする個体において発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、および／または脊髄損傷を予防する、そのリスクを軽減する、または治療するために使用可能であると考えられる。
【0195】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、および／または脊髄損傷を治療する、および／またはその進行を遅延させることができる。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、および／または脊髄損傷を有する個体において１以上のソルチリン活性を調節し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、および／または脊髄損傷を有する個体において１以上のプログラニュリン活性を誘導し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、および／または脊髄損傷を有する個体においてソルチリンの１以上の活性を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、および／または脊髄損傷を有する個体においてソルチリンの細胞レベルを低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、および／または脊髄損傷を有する個体においてプログラニュリンレベルを増加させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、および／または脊髄損傷を有する個体においてプログラニュリンとソルチリンの間の相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、および／または脊髄損傷を有する個体において炎症性メディエーターの発現または分泌を低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、および／または脊髄損傷を有する個体においてソルチリンとプロニューロトロフィン、ニューロトロフィン、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）、Ａβペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、および受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）のうち１以上の間の相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、および／または脊髄損傷を有する個体においてＰＣＳＫ９の分泌を低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、および／または脊髄損傷を有する個体においてβアミロイドペプチドの産生を低下させ得る。
【0196】
加齢の望ましくない症状
本明細書で使用する場合、加齢の望ましくない症状としては、限定するものではないが、記憶喪失、行動変容、認知症、アルツハイマー病、網膜変性、アテローム性動脈硬化性血管疾患、難聴、および細胞破壊が挙げられる。
本明細書で使用する場合、加齢の望ましくない症状としては、限定するものではないが、記憶喪失、行動変容、認知症、アルツハイマー病、網膜変性、アテローム性動脈硬化性血管疾患、難聴、および細胞破壊が挙げられる。
【0197】
いくつかの実施形態では、特定の理論に縛られることを望むものではないが、ソルチリンとプログラニュリン、本開示のニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン、プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、プロＮＧＦ、プロＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、ｐ７５、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、および／もしくは受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）の間の相互作用を阻害する；またはソルチリンの１以上の活性を阻害する本開示の抗ソルチリン抗体は、加齢の望ましくない１以上の症状を予防する、そのリスクを軽減する、または治療するために使用可能であると考えられる。
【0198】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、加齢の望ましくない１以上の症状を治療する、および／またはその進行を遅延させることができる。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、加齢の望ましくない１以上の症状を有する個体において１以上のソルチリン活性を調節し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、加齢の望ましくない１以上の症状を有する個体において１以上のプログラニュリン活性を誘導し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、加齢の望ましくない１以上の症状を有する個体においてソルチリンの１以上の活性を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、加齢の望ましくない１以上の症状を有する個体においてソルチリンの細胞レベルを低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、加齢の望ましくない１以上の症状を有する個体においてプログラニュリンレベルを増加させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、加齢の望ましくない１以上の症状を有する個体においてプログラニュリンとソルチリンの間の相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、加齢の望ましくない１以上の症状を有する個体において炎症性メディエーターの発現または分泌を低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、加齢の望ましくない１以上の症状を有する個体においてソルチリンとプロニューロトロフィン、ニューロトロフィン、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）、Ａβペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、および受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）のうち１以上の間の相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、加齢の望ましくない１以上の症状を有する個体においてＰＣＳＫ９の分泌を低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、加齢の望ましくない１以上の症状を有する個体においてβアミロイドペプチドの産生を低下させ得る。
【0199】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
本明細書で使用する場合、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、またはルー・ゲーリック病は互換的に使用され、急速進行性の脱力、筋萎縮および筋線維束性攣縮、筋痙縮、会話困難（構音障害）、嚥下困難（嚥下障害）、および呼吸困難（呼吸障害）を特徴とする様々な病因を有する衰弱性疾患を指す。
本明細書で使用する場合、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、またはルー・ゲーリック病は互換的に使用され、急速進行性の脱力、筋萎縮および筋線維束性攣縮、筋痙縮、会話困難（構音障害）、嚥下困難（嚥下障害）、および呼吸困難（呼吸障害）を特徴とする様々な病因を有する衰弱性疾患を指す。
【0200】
ＧＲＮ遺伝子の異型接合性機能欠失型変異によるプログラニュリンハプロ不全は、脳脊髄液のプログラニュリンレベルの低下をもたらし、ＴＤＰ－４３病理を伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）の発症の原因となる(Sleegers et al., (2009) Ann Neurol 65:603; Smith et al., (2012) Am J Hum Genet 90:1102)。ＴＤＰ－４３はまた、ＡＬＳの主要な病理学的タンパク質としても同定されており、ＡＬＳとＦＴＤの類似性を示唆している。
【0201】
例えば、ＴＤＰ－４３の２０を超える優性突然変異が散発性および家族性ＡＬＳ患者において同定されており(Lagier-Tourenne et al., (2009) Cell 136:1001)、ＴＤＰ－４３陽性凝集体はＡＬＳ症例の約９５％に見られる(Prasad et al., (2019) Front Mol Neurosci 12:25)。さらに、ＭＯＢＰ、Ｃ９ＯＲＦ７２、ＭＯＢＫＬ２Ｂ、ＮＳＦ、およびＦＵＳなどのＡＬＳリスク遺伝子もＦＴＤを引き起こす可能性がある(Karch et al., (2018) JAMA Neurol 75:860)。さらに、ＧＲＮとＣ９ＯＲＦ７２の両変異はミクログリアの異常な活性化と関連しており、これもＦＴＤとＡＬＳに共通するもう１つの病態と思われる(Haukedal et al., (2019) J Mol Biol 431:1818)。他の証拠からも、ＡＬＳとＦＴＤは遺伝的、神経病理学的、および臨床的特徴が重複する密接に関連した病態であることが示唆されている(Weishaupt et al., (2016) Trends Mol Med 22:769; McCauley et al., (2018) Acta Neuropathol 137:715)。これらのことを考え合わせると、両疾患は共通の治療法から恩恵を受ける可能性があり、ＧＲＮの遺伝子の変動制はＡＬＳの経過の修飾因子として働くことが示唆される。
【0202】
さらに、プログラニュリンの喪失が急性および慢性神経変性の複数のモデルにおいて有害であるという実証(Boddaert et al., (2018) Methods Mol Biol 1806:233)はさておき、プログラニュリンの過剰発現は、ＡＬＳの多くの動物モデルにおいて保護的であることが見出されている(Laird et al., (2010) PLoS One 5:e13368; Tauffenberger et al., (2013) Hum Mol Genet 22:782; Beel et al., (2018) Mol Neurodegener 13:55; Chang et al., (2017) J Exp Med 214:2611)。さらに、ＧＲＮの共通変異体は、ＡＬＳ患者における発症年齢の低下および発症後の生存期間の短縮と有意に関連している(Sleegers et al., (2008) Neurology 71:253)。
【0203】
まとめると、ヒトの遺伝学と疾患モデルから得られたデータの両方が、ＴＤＰ－４３病態に関連するＡＬＳ患者の病態を軽減する上で、プログラニュリンの保護機能を裏付けている。
【0204】
いくつかの実施形態では、特定の理論に縛られることを望むものではないが、ソルチリンとプログラニュリン、本開示ニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン、プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、プロＮＧＦ、プロＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ｅｔｃ．）、ニューロテンシン、ｐ７５、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、および／もしくは受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）の間の相互作用を阻害する；またはソルチリンの１以上の活性を阻害する本開示の抗ソルチリン抗体は、ＡＬＳの１以上の望ましくない症状を予防または治療するために使用可能であると考えられる。
【0205】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、ＡＬＳを治療する、および／またはその進行を遅延させることができる。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、ＡＬＳを有する個体において１以上のソルチリン活性を調節し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、ＡＬＳを有する個体において１以上のプログラニュリン活性を誘導し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、ＡＬＳを有する個体においてソルチリンの１以上の活性を阻害し得る。いくつかの実施形態では、ＡＬＳを有する個体において抗ソルチリン抗体の投与は、ソルチリンの細胞レベルを低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、ＡＬＳを有する個体においてプログラニュリンレベルを増加させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、ＡＬＳを有する個体においてプログラニュリンとソルチリンの間の相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、ＡＬＳを有する個体において炎症性メディエーターの発現または分泌を低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、ＡＬＳを有する個体においてソルチリンとプロニューロトロフィン、ニューロトロフィン、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）、Ａβペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、および受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）のうち１以上の間の相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、ＡＬＳを有する個体においてＰＣＳＫ９の分泌を低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、ＡＬＳを有する個体においてβアミロイドペプチドの産生を低下させ得る。
【0206】
いくつかの実施形態では、ＡＬＳを有する個体は、Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチド反復拡大に関して異型接合性である。
【0207】
いくつかの実施形態では、ＡＬＳの治療および／またはその進行の遅延は、脳萎縮、脳の結合、脳自由水および／または脳炎症のベースラインからの変化によって決定される。限定するものではないが、ＭＲＩを含む当技術分野で公知のいずれの方法も、脳萎縮、脳の結合、脳自由水および／または脳炎症を測定するために使用可能である。特定の実施形態では、脳萎縮は、構造的ＭＲＩを用いて測定される。特定の実施形態では、脳自由水および／または脳炎症は、拡散テンソル画像（ＤＴＩ）を用いて測定される。
【0208】
いくつかの実施形態では、ＡＬＳの治療および／またはその進行の遅延は、プログラニュリン、神経変性のマーカー、グリア活性化のマーカー、および／またはＴＤＰ－４３病態のマーカーのベースラインからの変化によって決定される。特定の実施形態では、プログラニュリンは、Ａｄｉｐｏｇｅｎイムノアッセイを用いて測定される。特定の実施形態では、神経変性のマーカーとしては、限定するものではないが、ＮｆＬが挙げられる。ＮｆＬは、限定するものではないが、Ｑｕａｎｔｅｒｉｘおよび／またはＲｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓからのアッセイを含む当技術分野で公知のいずれの方法によって測定してもよい。特定の実施形態では、グリア活性化のマーカーとしては、限定するものではないが、ＹＫＬ－４０（ＣＨＩ３Ｌ）、ＩＬ－６、および／またはＧＦＡＰが挙げられる。ＧＦＡＰは、限定するものではないが、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓからのアッセイを含む当技術分野で公知のいずれの方法によって測定してもよい。
【0209】
パーキンソン病
パーキンソン病は、特発性または原発性パーキンソン症候群、運動低下性硬直症候群（ＨＲＳ）、または麻痺性アジタンスと呼ばれることもあり、運動系の制御に影響を及ぼす神経変性脳障害である。脳内のドーパミン産生細胞の進行性の死滅がパーキンソン病の主症状をもたらす。多くの場合、パーキンソン病は５０歳以上の人で診断される。パーキンソン病は、ほとんどの人が特発性（原因不明）である。しかしながら、遺伝的要因もこの疾患に役割を果たしている。
パーキンソン病は、特発性または原発性パーキンソン症候群、運動低下性硬直症候群（ＨＲＳ）、または麻痺性アジタンスと呼ばれることもあり、運動系の制御に影響を及ぼす神経変性脳障害である。脳内のドーパミン産生細胞の進行性の死滅がパーキンソン病の主症状をもたらす。多くの場合、パーキンソン病は５０歳以上の人で診断される。パーキンソン病は、ほとんどの人が特発性（原因不明）である。しかしながら、遺伝的要因もこの疾患に役割を果たしている。
【0210】
パーキンソン病の症状としては、限定するものではないが、手、腕、脚、顎、顔の振戦、手足や体幹の筋硬直、動作緩慢（ブラジキネジア）、姿勢の不安定、歩行困難、精神神経障害、言動変化、抑鬱、不安、疼痛、精神病、認知症、幻覚、および睡眠障害が挙げられる。
【0211】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、パーキンソン病を治療する、および／またはその進行を遅延させることができる。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、パーキンソン病を有する個体において１以上のソルチリン活性を調節し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、パーキンソン病を有する個体において１以上のプログラニュリン活性を誘導し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、パーキンソン病を有する個体においてソルチリンの１以上の活性を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、パーキンソン病を有する個体においてソルチリンの細胞レベルを低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、パーキンソン病を有する個体においてプログラニュリンレベルを増加させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、パーキンソン病を有する個体においてプログラニュリンとソルチリンの間の相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、パーキンソン病を有する個体において炎症性メディエーターの発現または分泌を低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、パーキンソン病を有する個体においてソルチリンとプロニューロトロフィン、ニューロトロフィン、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）、Ａβペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、および受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）のうち１以上の間の相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、パーキンソン病を有する個体においてＰＣＳＫ９の分泌を低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、パーキンソン病を有する個体においてβアミロイドペプチドの産生を低下させ得る。
【0212】
多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）は、播種性硬化症または播種性脳脊髄炎とも呼ぶことができる。ＭＳは、脳や脊髄の軸索の周りにある脂肪質のミエリン鞘が傷害され、脱髄および瘢痕化ならびに広範な徴候および症状をもたらす炎症性疾患である。例えば、www.ninds.nih.gov/Disorders/Patient-Caregiver-Education/Hope-Through-Research/Multiple-Sclerosis-Hope-Through-Researchを参照のこと。
多発性硬化症（ＭＳ）は、播種性硬化症または播種性脳脊髄炎とも呼ぶことができる。ＭＳは、脳や脊髄の軸索の周りにある脂肪質のミエリン鞘が傷害され、脱髄および瘢痕化ならびに広範な徴候および症状をもたらす炎症性疾患である。例えば、www.ninds.nih.gov/Disorders/Patient-Caregiver-Education/Hope-Through-Research/Multiple-Sclerosis-Hope-Through-Researchを参照のこと。
【0213】
ＭＳの症状として、限定するものではないが、感受性の喪失またはヒリヒリ感などの感覚の変化；知覚低下および感覚異常などのチクチク感またはしびれ感；筋力低下；クローヌス；筋痙攣、動作困難、運動失調などの協調運動および平衡感覚の障害；構音障害などの言語障害、または嚥下障害などの嚥下困難；眼振、眼内閃光を含む視神経炎、および複視などの視覚障害；倦怠感；急性または慢性疼痛；ならびに膀胱および腸の障害；様々な程度の認知障害；抑鬱または情緒不安定の感情的症状；通常より高い周囲温度に曝されることによる現存症状の増悪であるウートホフ現象；ならびに首を曲げたときに背中に走る電気感覚であるレルミット徴候が挙げられる。
【0214】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、多発性硬化症を治療する、および／またはその進行を遅延させることができる。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、多発性硬化症を有する個体において１以上のソルチリン活性を調節し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、多発性硬化症を有する個体において１以上のプログラニュリン活性を誘導し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、多発性硬化症を有する個体においてソルチリンの１以上の活性を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、多発性硬化症を有する個体においてソルチリンの細胞レベルを低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、多発性硬化症を有する個体においてプログラニュリンレベルを増加させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、多発性硬化症を有する個体においてプログラニュリンとソルチリンの間の相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、多発性硬化症を有する個体において炎症性メディエーターの発現または分泌を低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、多発性硬化症を有する個体においてソルチリンとプロニューロトロフィン、ニューロトロフィン、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）、Ａβペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、および受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）のうち１以上の間の相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、多発性硬化症を有する個体においてＰＣＳＫ９の分泌を低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、多発性硬化症を有する個体においてβアミロイドペプチドの産生を低下させ得る。
【0215】
緑内障および黄斑変性
緑内障は、限定するものではないが、視神経の損傷を特徴とし、視力低下および失明をもたらす疾患群を表す。緑内障は通常、角膜の下にある前房内の液圧（例えば、眼圧）の上昇によって引き起こされる。緑内障は、視覚に重要な網膜神経節細胞の連続的喪失をもたらす。加齢黄斑変性は通常、高齢者が罹患し、主として視野の中心である黄斑の視力低下を引き起こす。黄斑変性は、限定するものではないが、ドルーゼン、色素変化、視野の歪み、眼球出血、萎縮、視力低下、かすみ目、中心暗点、色覚低下、およびコントラスト感度の低下を引き起こす。
緑内障は、限定するものではないが、視神経の損傷を特徴とし、視力低下および失明をもたらす疾患群を表す。緑内障は通常、角膜の下にある前房内の液圧（例えば、眼圧）の上昇によって引き起こされる。緑内障は、視覚に重要な網膜神経節細胞の連続的喪失をもたらす。加齢黄斑変性は通常、高齢者が罹患し、主として視野の中心である黄斑の視力低下を引き起こす。黄斑変性は、限定するものではないが、ドルーゼン、色素変化、視野の歪み、眼球出血、萎縮、視力低下、かすみ目、中心暗点、色覚低下、およびコントラスト感度の低下を引き起こす。
【0216】
特定の理論に縛られることを望むものではないが、本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、緑内障および黄斑変性を治療する、および／またはその進行を遅延させることができると考えられる。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、緑内障または黄斑変性を有する個体において１以上のソルチリン活性を調節し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、緑内障または黄斑変性を有する個体において１以上のプログラニュリン活性を誘導し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、緑内障または黄斑変性を有する個体においてソルチリンの１以上の活性を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、緑内障または黄斑変性を有する個体においてソルチリンの細胞レベルを低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、緑内障または黄斑変性を有する個体においてプログラニュリンレベルを増加させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、緑内障または黄斑変性を有する個体においてプログラニュリンとソルチリンの間の相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、緑内障または黄斑変性を有する個体において炎症性メディエーターの発現または分泌を低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、緑内障または黄斑変性を有する個体においてソルチリンとおよびプロニューロトロフィン、ニューロトロフィン、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）、Ａβペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、および受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）のうち１以上の間の相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、緑内障または黄斑変性を有する個体においてＰＣＳＫ９の分泌を低下させ得る。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、緑内障または黄斑変性を有する個体においてβアミロイドペプチドの産生を低下させ得る。
【0217】
医薬投与形
本明細書で提供される抗体（および任意の付加的治療薬）は、非経口、肺内、鼻腔内、病巣内、脳脊髄内、頭蓋内、脊髄内、髄腔内、滑液嚢内、くも膜下腔内、経口、局所、または吸入経路を含む任意の適切な手段によって投与することができる。非経口注入には、筋肉内投与、ボーラスとしての、または一定期間にわたる持続的注入による静脈内投与、動脈内投与、関節内投与、腹腔内投与、または皮下投与が含まれる。いくつかの実施形態では、投与は静脈内投与である。いくつかの実施形態では、投与は皮下投与である。投与は、１つには投与が短期間であるか慢性的であるかによって、任意の適切な経路、例えば静脈内注射または皮下注射などの注射によることができる。本明細書では、限定するものではないが、単回または様々な時点にわたる複数回の投与、ボーラス投与、およびパルス注入を含む様々な投与スケジュールが企図される。
本明細書で提供される抗体（および任意の付加的治療薬）は、非経口、肺内、鼻腔内、病巣内、脳脊髄内、頭蓋内、脊髄内、髄腔内、滑液嚢内、くも膜下腔内、経口、局所、または吸入経路を含む任意の適切な手段によって投与することができる。非経口注入には、筋肉内投与、ボーラスとしての、または一定期間にわたる持続的注入による静脈内投与、動脈内投与、関節内投与、腹腔内投与、または皮下投与が含まれる。いくつかの実施形態では、投与は静脈内投与である。いくつかの実施形態では、投与は皮下投与である。投与は、１つには投与が短期間であるか慢性的であるかによって、任意の適切な経路、例えば静脈内注射または皮下注射などの注射によることができる。本明細書では、限定するものではないが、単回または様々な時点にわたる複数回の投与、ボーラス投与、およびパルス注入を含む様々な投与スケジュールが企図される。
【0218】
本明細書で提供される抗体は、適正診療規範に合致した様式で処方され、用量決定され、投与される。この文脈で考慮すべき因子には、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者に知られている他の因子が含まれる。抗体は必ずしもそうである必要はないが、任意に、問題の障害を予防または治療するために現在使用されている１以上の薬剤と一緒に製剤化される。このような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する抗体の量、障害または治療のタイプ、および上述した他の因子によって異なる。これらは一般に、本明細書に記載されたものと同じ用量および投与経路で、または本明細書に記載された用量の約１～９９％の用量で、または経験的／臨床的に適切であると判断される任意の用量および任意の経路で使用される。
【0219】
特定の抗ソルチリン抗体の用量は、抗ソルチリン抗体を１回以上投与された個体において経験的に決定することができる。個体に漸増用量の抗ソルチリン抗体を投与する。抗ソルチリン抗体の有効性を評価するために、本開示の疾患、障害、または病態のいずれかの臨床症状（例えば、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、脊髄損傷、長期抑鬱、アテローム性動脈硬化性血管疾患、および正常な加齢の望ましくない症状）をモニタリングすることができる。
【0220】
疾患の予防または治療のために、本開示の抗体の適切な用量（単独で使用する場合、または１以上の付加的治療薬と併用する場合）は、治療される疾患のタイプ、抗体のタイプ、疾患の重症度および経過、抗体が予防目的または治療目的のどちらで投与されるか、以前の療法、患者の既往歴および抗体に対する応答、ならびに主治医の裁量によって異なる。抗体は好適には、患者に一度に、または一連の治療で投与される。
【0221】
例えば１回以上の別個の投与によるものであれ、または連続的注入によるものであれ、疾患のタイプおよび重症度によって、約１μｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ）の抗体が個体への投与のための最初の候補用量であり得る。抗体の１つの例示的投与は、一日用量は、上述の因子によって約１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇまたはそれを超える用量の範囲であり得る。数日間またはそれ以上にわたる反復投与の場合、病態に応じて、治療は一般に疾患症状の所望の抑制が起こるまで持続される。抗体の一例の用量は、約１５ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇの範囲である。よって、１用量以上の約１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、または７０ｍｇ／ｋｇ（またはその任意の組合せ）が個体に投与され得る。抗体の別の例としての用量は、約３０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの範囲である。よって、１用量以上の約３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、または６０ｍｇ／ｋｇ（またはその任意の組合せ）が個体に投与され得る。
【0222】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、個体に抗ソルチリン抗体を少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、用量は、少なくとも約３５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、用量は、約３０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、用量は、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、または約６０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、用量は約６０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、用量は６０ｍｇ／ｋｇである。
【0223】
このような用量は間欠的に投与することができる。特定の実施形態では、投与頻度は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに１回、１週に１回、２週に１回、３週に１回、４週に１回、５週に１回、６週に１回、７週に１回、８週に１回、９週に１回、１０週に１回、または月に１回、２か月に１回、３か月に１回、またはそれより少ない頻度である。いくつかの実施形態では、用量は、約４週に１回（ｑ４ｗ）投与される。いくつかの実施形態では、用量は、4週に1回（ｑ４ｗ）投与される。
【0224】
いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、個体に６０ｍｇ／ｋｇの用量で４週に１回、静脈内投与される。
【0225】
特定の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、個体に約６０分間にわたって静脈内投与される。特定の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、個体に６０ｍｇ／ｋｇの用量で少なくとも６０分にわたって静脈内投与される。
【0226】
特定の実施形態では、少なくとも１用量、少なくとも２用量、少なくとも３用量、少なくとも４用量、少なくとも５用量、少なくとも６用量、少なくとも７用量、少なくとも８用量、少なくとも９用量、少なくとも１０用量、少なくとも１１用量、少なくとも１２用量、少なくとも１３用量、少なくとも１４用量、少なくとも１５用量、少なくとも１６用量、少なくとも１７用量、少なくとも１８用量、少なくとも１９用量、少なくとも２０用量、少なくとも２１用量、少なくとも２２用量、少なくとも２３用量、少なくとも２４用量、または少なくとも２５用量の抗ソルチリン抗体が個体に投与される。特定の実施形態では、合計２５用量の抗ソルチリン抗体が個体に投与される。特定の実施形態では、少なくとも２５用量、少なくとも２６用量、少なくとも２７用量、少なくとも２８用量、少なくとも２９用量、少なくとも３０用量、少なくとも３１用量、少なくとも３２用量、少なくとも３３用量、少なくとも３４用量、少なくとも３５用量、少なくとも３６用量、少なくとも３７用量、少なくとも３８用量、少なくとも３９用量、少なくとも４０用量、少なくとも４１用量、少なくとも４２用量、少なくとも４３用量、少なくとも４４用量、少なくとも４５用量、少なくとも４６用量、少なくとも４７用量、少なくとも４８用量、少なくとも４９用量、または少なくとも５０用量の抗ソルチリン抗体が個体に投与される。特定の実施形態では、合計５０用量の抗ソルチリン抗体が個体に投与される。
【0227】
いくつかの実施形態では、個体は少なくとも約４週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１６週間、少なくとも約２０週間、少なくとも約２４週間、少なくとも約２８週間、少なくとも約３２週間、少なくとも約３６週間、少なくとも約４０週間、少なくとも約４４週間、少なくとも約４８週間、少なくとも約５２週間、少なくとも約５６週間、少なくとも約６０週間、少なくとも約６４週間、少なくとも約６８週間、少なくとも約７２週間、少なくとも約７６週間、少なくとも約８０週間、少なくとも約８４週間、少なくとも約８８週間、少なくとも約９２週間、または少なくとも約９６週間の治療期間治療される。いくつかの実施形態では、個体は、９６週間の治療期間治療される。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも約９６週間、少なくとも約１００週間、少なくとも約１０４週間、少なくとも約１０８週間、少なくとも約１１２週間、少なくとも約１１６週間、少なくとも約１２０週間、少なくとも約１２４週間、少なくとも約１２８週間、少なくとも約１３２週間、少なくとも約１３６週間、少なくとも約１４０週間、少なくとも約１４４週間、少なくとも約１４８週間、少なくとも約１５２週間、少なくとも約１５６週間、少なくとも約１６０週間、少なくとも約１６４週間、少なくとも約１６８週間、少なくとも約１７２週間、少なくとも約１７６週間、少なくとも約１８０週間、少なくとも約１８４週間、少なくとも約１８８週間、または少なくとも約１９２週間の治療期間治療される。いくつかの実施形態では、個体は、１９２週間の治療期間治療される。いくつかの実施形態では、個体は、第１の９６週間の治療期間と第１の治療期間の跡に第２の９６週間の治療期間治療される。
【0228】
いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、治療期間の初日とその後４週間毎に行う。
【0229】
他の投与計画も有用であり得る。初期の高負荷用量の後に１以上の低用量を投与してもよい。この療法の進行は、従来の技術およびアッセイによって容易にモニタリングされる。
【0230】
診断的使用
本開示の単離された抗体（例えば、本明細書に記載の抗ソルチリン抗体）はまた診断上の有用性も有する。よって、本開示は、個体におけるまたは個体に由来する組織サンプルにおけるソルチリンタンパク質の検出などの診断目的のために本開示の抗体、またはそれらの機能的フラグメントを使用する方法を提供する。
本開示の単離された抗体（例えば、本明細書に記載の抗ソルチリン抗体）はまた診断上の有用性も有する。よって、本開示は、個体におけるまたは個体に由来する組織サンプルにおけるソルチリンタンパク質の検出などの診断目的のために本開示の抗体、またはそれらの機能的フラグメントを使用する方法を提供する。
【0231】
いくつかの実施形態では、個体はヒトである。いくつかの実施形態では、個体は、本開示の疾患、障害、または損傷に罹患している、またはそれを発症するリスクのあるヒト患者である。いくつかの実施形態では、診断方法は、検検体、組織、または細胞などの生体サンプルにおいてソルチリンタンパク質を検出することを含む。本明細書に記載の抗ソルチリン抗体を生体サンプルと接触させ、抗原結合抗体を検出する。例えば、疾患関連細胞を検出および／または定量するために、生検検体を本明細書に記載の抗ソルチリン抗体で染色することができる。検出方法は、抗原結合抗体の定量を含み得る。生体サンプル中の抗体検出は、免疫蛍光顕微鏡、免疫細胞化学、免疫組織化学、ＥＬＩＳＡ、ＦＡＣＳ分析、免疫沈降、またはマイクロ陽電子放射断層撮影法を含む当技術分野で公知のいずれの方法で行ってもよい。特定の実施形態では、抗体は、例えば１８Ｆで放射性標識し、次に、マイクロ陽電子放射断層撮影法分析を用いて検出する。抗体結合はまた、個体において、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、Ｘ線コンピューター断層撮影法、単光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）、およびコンピューター軸方向断層撮影法（ＣＡＴ）などの非侵襲的技術によって定量してもよい。
【0232】
他の実施形態では、本開示の単離された抗体（例えば、本明細書に記載の抗ソルチリン抗体）は、例えば、前臨床疾患モデル（例えば、非ヒト疾患モデル）から採取した脳検体におけるミクログリアを検出および／または定量するために使用され得る。従って、本開示の単離された抗体（例えば、本明細書に記載の抗ソルチリン抗体）は、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、発作、網膜ジストロフィー、アテローム性動脈硬化性血管疾患、那須・ハコラ病、または多発性硬化症などの神経系疾患または損傷のモデルにおいて治療後の治療応答を対照と比べて評価する上で有用であり得る。
【0233】
ソルチリン抗体
本開示の特定の側面は、１以上の改善されたおよび／または増強された機能的特徴を含む抗ソルチリン抗体に関する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＷＯ２０１６１６４６３７に記載されているような重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体Ｓ－６０に比べて１以上の改善されたおよび／または増強された機能的特徴を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリン（例えば、ヒトソルチリン）に対して、対照抗ソルチリン抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む対照抗ソルチリン抗体）よりも高い親和性を有する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む対照抗ソルチリン抗体）よりも高い程度まで、かつ、対照抗体よりも低い５０％有効濃度（ＥＣ５０）でソルチリンの細胞レベル（例えば、細胞表面レベル）を低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体に比べてソルチリンの細胞表面レベルの最大低下を改善する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体に比べて細胞外プログラニュリン（ＰＧＲＮ）の分泌を増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む対照抗ソルチリン抗体）よりも高い程度まで、かつ、対照抗体よりも低い５０％有効濃度（ＥＣ５０）でＰＧＲＮとソルチリンの結合を遮断する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体に比べてＰＧＲＮとソルチリンの結合の最大遮断を改善する。
本開示の特定の側面は、１以上の改善されたおよび／または増強された機能的特徴を含む抗ソルチリン抗体に関する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＷＯ２０１６１６４６３７に記載されているような重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体Ｓ－６０に比べて１以上の改善されたおよび／または増強された機能的特徴を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリン（例えば、ヒトソルチリン）に対して、対照抗ソルチリン抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む対照抗ソルチリン抗体）よりも高い親和性を有する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む対照抗ソルチリン抗体）よりも高い程度まで、かつ、対照抗体よりも低い５０％有効濃度（ＥＣ５０）でソルチリンの細胞レベル（例えば、細胞表面レベル）を低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体に比べてソルチリンの細胞表面レベルの最大低下を改善する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体に比べて細胞外プログラニュリン（ＰＧＲＮ）の分泌を増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む対照抗ソルチリン抗体）よりも高い程度まで、かつ、対照抗体よりも低い５０％有効濃度（ＥＣ５０）でＰＧＲＮとソルチリンの結合を遮断する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体に比べてＰＧＲＮとソルチリンの結合の最大遮断を改善する。
【0234】
本明細書ではまた、５０％有効濃度（ＥＣ５０）の低下によるソルチリンの細胞表面レベルの低下、ソルチリンの細胞表面レベルの最大低下の改善、ＰＧＲＮの細胞外分泌の増加、５０％有効濃度（ＥＣ５０）の低下によるＰＧＲＮとソルチリンの結合の遮断、およびＰＧＲＮとソルチリンの結合の最大遮断の改善を含む、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体に比べての機能的特徴の１以上の改善または増強を示す種々のＦｃ変異体を有する抗ソルチリン抗体が企図される。
【0235】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒト抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、コンジュゲート抗体、またはキメラ抗体である。
【0236】
好ましい実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体である。
【0237】
抗ソルチリン抗体重鎖および軽鎖可変領域
Ａ．重鎖ＨＶＲ
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３（表１～３に示される通り）から選択される１以上（例えば、１以上、２以上、または３つ総て）のＨＶＲを含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３（表１～３に示される通り）を含む。
Ａ．重鎖ＨＶＲ
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３（表１～３に示される通り）から選択される１以上（例えば、１以上、２以上、または３つ総て）のＨＶＲを含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３（表１～３に示される通り）を含む。
【0238】
いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ２は、式Ｉ：ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＸ１Ｓ（配列番号４）に従う配列を含み、式中、Ｘ１はＫまたはＥである。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号２～３から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ３は、式ＩＩ：ＡＲＱＧＳＩＸ１ＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号７）に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号５～６から選択される配列を含む。
【0239】
いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号１のアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、置換（例えば、配列番号１のアミノ酸配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むが、ソルチリンと結合する能力を保持する。特定の実施形態では、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列において１個まで、２個まで、３個まで、４個まで、または５個までのアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号２～３から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ２は、置換（例えば、配列番号２～３から選択されるアミノ酸配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むが、ソルチリンと結合する能力を保持する。特定の実施形態では、配列番号２～３から選択されるＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列において１個まで、２個まで、３個まで、４個まで、または５個までのアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号５～６から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ３は、置換（例えば、配列番号５～６から選択されるアミノ酸配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むが、ソルチリンと結合する能力を保持する。特定の実施形態では、配列番号５～６から選択されるＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列において１個まで、２個まで、３個まで、４個まで、または５個までのアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。
【0240】
いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、式Ｉに従う配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および式ＩＩに従う配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。
【0241】
いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号１の配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２～３から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号５～６から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。
【0242】
いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４、またはそれらの任意の組合せのＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３（表１～３に示される通り）を含む。
【0243】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、（ａ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３のうち１以上を含む。
【0244】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。
【0245】
Ｂ．軽鎖ＨＶＲ
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３（表４～６に示される通り）から選択される１以上（例えば、１以上、２以上、または３つ総て）のＨＶＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３（表４～６に示される通り）を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３（表４～６に示される通り）から選択される１以上（例えば、１以上、２以上、または３つ総て）のＨＶＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３（表４～６に示される通り）を含む。
【0246】
いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ１は、式ＩＩＩ：ＲＳＳＱＸ１ＬＬＸ２ＳＸ３ＧＹＮＹＬＤ（配列番号２８）に従う配列を含み、式中、Ｘ１はＳまたはＧであり、Ｘ２はＲまたはＨであり、Ｘ３はＮ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｄ、Ｈ、Ｋ、Ｑ、Ｙ、Ｅ、Ｗ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ａ、Ｍ、またはＬである。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号８～２７から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ１は、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＳＧＹＮＹＬＤ（配列番号１０）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＧＧＹＮＹＬＤ（配列番号１１）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＲＧＹＮＹＬＤ（配列番号１２）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＤＧＹＮＹＬＤ（配列番号１３）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＨＧＹＮＹＬＤ（配列番号１４）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＫＧＹＮＹＬＤ（配列番号１５）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＱＧＹＮＹＬＤ（配列番号１６）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＹＧＹＮＹＬＤ（配列番号１７）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＥＧＹＮＹＬＤ（配列番号１８）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＷＧＹＮＹＬＤ（配列番号１９）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＦＧＹＮＹＬＤ（配列番号２０）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＩＧＹＮＹＬＤ（配列番号２１）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＶＧＹＮＹＬＤ（配列番号２２）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＡＧＹＮＹＬＤ（配列番号２３）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＭＧＹＮＹＬＤ（配列番号２４）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＬＧＹＮＹＬＤ（配列番号２５）、ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）、またはＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）の配列を含む。１つの特定の実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ１は、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）の配列を含む。別の特定の実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ１は、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）（表４に示される通り）の配列を含む。
【0247】
いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ２は、式ＩＶ：ＬＧＳＮＲＸ１Ｓ（配列番号３１）に従う配列を含み、式中、Ｘ１はＡまたはＶである。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号２９～３０から選択される配列を含む。
【0248】
いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ３は、式Ｖ：ＭＱＱＱＥＸ１ＰＬＴ（配列番号３４）に従う配列を含み、式中、Ｘ１はＡまたはＴである。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ３は、列番号３２～３３から選択される配列を含む。
【0249】
いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号８～２７から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ１は、置換（例えば、配列番号８～２７から選択されるアミノ酸配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むが、ソルチリンと結合する能力は保持する。特定の実施形態では、配列番号８～２７から選択されるＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列において１個まで、２個まで、３個まで、４個まで、または５個までのアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号２９～３０から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ２は、置換（例えば、配列番号２９～３０から選択されるアミノ酸配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むが、ソルチリンと結合する能力は保持する。特定の実施形態では、配列番号２９～３０から選択されるＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列において１個まで、２個まで、３個まで、４個まで、または５個までのアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号３２～３３から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ３は、置換（例えば、配列番号３２～３３から選択されるアミノ酸配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むが、ソルチリンと結合する能力は保持する。特定の実施形態では、配列番号３２～３３から選択されるＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列において１個まで、２個まで、３個まで、４個まで、または５個までのアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。
【0250】
いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、式ＩＩＩに従う配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、式ＩＶに従う配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および式Ｖに従う配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号８～２７から選択される配列、配列番号２９～３０から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号３２～３３から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＨＶＲ－Ｌ１を含む。
【0251】
いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４、またはそれらの任意の組合せのＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３（表４～６に示される通り）を含む。
【0252】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、（ａ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３のうち１以上を含む。
【0253】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
【0254】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
【0255】
Ｃ．重鎖ＨＶＲおよび軽鎖ＨＶＲ
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３（表１～３に示される通り）から選択される１以上（例えば、１以上、２以上、または３つ総て）のＨＶＲを含む重鎖可変領域を含み、ならびにＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３（表４～６に示される通り）から選択される１以上（例えば、１以上、２以上、または３つ総て）のＨＶＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３（表１～３に示される通り）を含み、軽鎖可変領域は、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３（表４～６に示される通り）を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３（表１～３に示される通り）から選択される１以上（例えば、１以上、２以上、または３つ総て）のＨＶＲを含む重鎖可変領域を含み、ならびにＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３（表４～６に示される通り）から選択される１以上（例えば、１以上、２以上、または３つ総て）のＨＶＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３（表１～３に示される通り）を含み、軽鎖可変領域は、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３（表４～６に示される通り）を含む。
【0256】
いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、式Ｉに従う配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および式ＩＩに従う配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、軽鎖可変領域は、式ＩＩＩに従う配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、式ＩＶに従う配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および式Ｖに従う配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号１の配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２～３から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号５～６から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、軽鎖可変領域は、配列番号８～２７から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２９～３０から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号３２～３３から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
【0257】
いくつかの側面では、重鎖可変領域は、配列番号１の配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２～３から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号５～６から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、軽鎖可変領域は、配列番号８～２７から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２９～３０から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号３２の配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
【0258】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４、またはそれらの任意の組合せのＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３（表１～３に示される通り）を含む重鎖可変領域；ならびに抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４、またはそれらの任意の組合せのＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３（表４～６に示される通り）を含む軽鎖可変領域を含む。
【0259】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域ならびにＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含み、抗体は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、ＨＶＲ－Ｈ３、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３（表１～６に示される通り）を含む。
【0260】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、（ａ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６．Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３のうち１以上を含み；軽鎖可変領域は、（ａ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３のうち１以上を含む。
【0261】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0262】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0263】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む重鎖可変領域を含む。
【0264】
いくつかの側面では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0265】
いくつかの側面では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0266】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0267】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0268】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0269】
Ｄ．重鎖可変領域
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５４～５６から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号５４～５６から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、置換（例えば、配列番号５４～５６から選択されるアミノ酸配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むが、ソルチリンと結合する能力は保持する。特定の実施形態では、配列番号５４～５６から選択される重鎖可変領域アミノ酸配列において１個まで、２個まで、３個まで、４個まで、５個まで、６個まで、７個まで、８個まで、９個まで、または１０個までのアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５４～５６から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号５４～５６から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、置換（例えば、配列番号５４～５６から選択されるアミノ酸配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むが、ソルチリンと結合する能力は保持する。特定の実施形態では、配列番号５４～５６から選択される重鎖可変領域アミノ酸配列において１個まで、２個まで、３個まで、４個まで、５個まで、６個まで、７個まで、８個まで、９個まで、または１０個までのアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。
【0270】
いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。
【0271】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４の重鎖可変領域（表１５に示される通り）を含む。
【0272】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域を含む。
【0273】
Ｅ．軽鎖可変領域
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５７～８０から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号５７～８０から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、置換（例えば、配列番号５７～８０から選択されるアミノ酸配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むが、ソルチリンと結合する能力は保持する。特定の実施形態では、配列番号５７～８０から選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列において１個まで、２個まで、３個まで、４個まで、５個まで、６個まで、７個まで、８個まで、９個まで、または１０個までのアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５７～８０から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号５７～８０から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、置換（例えば、配列番号５７～８０から選択されるアミノ酸配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むが、ソルチリンと結合する能力は保持する。特定の実施形態では、配列番号５７～８０から選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列において１個まで、２個まで、３個まで、４個まで、５個まで、６個まで、７個まで、８個まで、９個まで、または１０個までのアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。
【0274】
いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号６０のアミノ酸配列を含む。
【0275】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４の軽鎖可変領域（表１６に示される通り）を含む。
【0276】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0277】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0278】
Ｆ．重鎖可変領域および軽鎖可変領域
いくつかの側面では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５４～５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または配列番号５７～８０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号５４～５６から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号５７～８０から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、置換（例えば、配列番号５４～５６から選択されるアミノ酸配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに置換（例えば、配列番号５７～８０から選択されるアミノ酸配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むが、ソルチリンと結合する能力は保持する。特定の実施形態では、配列番号５４～５６から選択される重鎖可変領域アミノ酸配列において１個まで、２個まで、３個まで、４個まで、５個まで、６個まで、７個まで、８個まで、９個まで、または１０個までのアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失され；配列番号５７～８０から選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列において１個まで、２個まで、３個まで、４個まで、５個まで、６個まで、７個まで、８個まで、９個まで、または１０個までのアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。
いくつかの側面では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５４～５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または配列番号５７～８０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号５４～５６から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号５７～８０から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、置換（例えば、配列番号５４～５６から選択されるアミノ酸配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに置換（例えば、配列番号５７～８０から選択されるアミノ酸配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むが、ソルチリンと結合する能力は保持する。特定の実施形態では、配列番号５４～５６から選択される重鎖可変領域アミノ酸配列において１個まで、２個まで、３個まで、４個まで、５個まで、６個まで、７個まで、８個まで、９個まで、または１０個までのアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失され；配列番号５７～８０から選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列において１個まで、２個まで、３個まで、４個まで、５個まで、６個まで、７個まで、８個まで、９個まで、または１０個までのアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。
【0279】
いくつかの側面では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５４～５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；ならびに／または配列番号５７～５８、６０～７８、および８０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【0280】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンタンパク質に結合し、抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；または配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【0281】
１つの側面では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
【0282】
１つの側面では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および配列番号６０のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
【0283】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４の重鎖可変領域（表１５に示される通り）、および抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４の軽鎖可変領域（表１６に示される通り）を含む。
【0284】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５７および６０から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、抗体Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］の重鎖可変領域（表１５に示される通り）、および抗体Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］の軽鎖可変領域（表１６に示される通り）を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］の重鎖可変領域（表１５に示される通り）、および抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］の軽鎖可変領域（表１６に示される通り）を含む。
【0285】
例示的抗ソルチリン抗体
いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンＳ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４から選択される抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４から選択される抗体の重鎖および軽鎖を含む抗ソルチリンモノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンＳ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４から選択される抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４から選択される抗体の重鎖および軽鎖を含む抗ソルチリンモノクローナル抗体である。
【0286】
（１）Ｓ－６０－１０
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；および／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体はソルチリンと結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０または配列番号５４のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体はソルチリンと結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０または配列番号５４のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；および／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体はソルチリンと結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０または配列番号５４のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体はソルチリンと結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０または配列番号５４のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。
【0287】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号８６または配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号８６または配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号９２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0288】
（２）Ｓ－６０－１１
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；および／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１１または配列番号５４のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１１または配列番号５８のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；および／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１１または配列番号５４のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１１または配列番号５８のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。
【0289】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号８６または配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号８６または配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号９３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0290】
（３）Ｓ－６０－１２
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；および／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１２または配列番号５４のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている、特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１２または配列番号５９のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；および／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１２または配列番号５４のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている、特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１２または配列番号５９のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。
【0291】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号８６または配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号８６または配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号９４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0292】
（４）Ｓ－６０－１３
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；および／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１３または配列番号５５のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列また配列番号５７のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１３または配列番号５７のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；および／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１３または配列番号５５のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列また配列番号５７のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１３または配列番号５７のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。
【0293】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号８８または配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号８８または配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号９２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0294】
（５）Ｓ－６０－１４
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；および／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１４または配列番号５５のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１４または配列番号５８のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；および／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１４または配列番号５５のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１４または配列番号５８のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。
【0295】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号８８または配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号８８または配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号９３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0296】
（６）Ｓ－６０－１５
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；および／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５または配列番号５６のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５または配列番号５７のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；および／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５または配列番号５６のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５または配列番号５７のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。
【0297】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９０または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９０または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号９２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0298】
（７）Ｓ－６０－１５．１
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５．１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；および／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５．１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号６０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５．１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５．１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５．１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１５．１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１５．１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５．１または配列番号５６のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５．１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１５．１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１５．１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５．１または配列番号６０のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５．１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；および／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５．１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号６０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５．１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５．１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５．１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１５．１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１５．１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５．１または配列番号５６のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５．１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１５．１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１５．１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５．１または配列番号６０のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。
【0299】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９０または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９０または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号９５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0300】
（８）Ｓ－６０－１６
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；および／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１６または配列番号５６のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７７のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７７のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１６または配列番号７７のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；および／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１６または配列番号５６のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７７のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７７のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１６または配列番号７７のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。
【0301】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９０または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９０または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0302】
（９）Ｓ－６０－１８
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；および／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号７８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１８または配列番号５６のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７８のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７８のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１８または配列番号７８のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；および／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号７８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１８または配列番号５６のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７８のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７８のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１８または配列番号７８のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。
【0303】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９０または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９０または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0304】
（１０）Ｓ－６０－１９
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；および／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１９または配列番号５４のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７９のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７９のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１９または配列番号７９のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；および／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列もしくは配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１９または配列番号５４のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７９のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７９のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１９または配列番号７９のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。
【0305】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号８６または配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１１４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号８６または配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１１４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0306】
（１１）Ｓ－６０－２４
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－２４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；および／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－２４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号８０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－２４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－２４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号８０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－２４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－２４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－２４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－２４または配列番号５６のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－２４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号８０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－２４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号８０のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－２４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号８０のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－２４または配列番号８０のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－２４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；および／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－２４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号８０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－２４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－２４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号８０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－２４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－２４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－２４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－２４または配列番号５６のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－２４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号８０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－２４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号８０のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－２４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号８０のアミノ酸配列において合計１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側（すなわちＦＲ領域）に存在する。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失はＦＲ領域に存在する。場合により、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－２４または配列番号８０のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、および（ｃ）抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。
【0307】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９０または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９０または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0308】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、およびＳ－６０－２４からなる群から選択される抗体の重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む抗体と同じソルチリンエピトープと本質的に結合する。
【0309】
いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１０である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１０と同じソルチリンエピトープと本質的に結合する単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１０の重鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１０の軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１０の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。
【0310】
いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１１である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１１と同じソルチリンエピトープと本質的に結合する単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１１の重鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１１の軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１１の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。
【0311】
いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１２である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１２と同じソルチリンエピトープと本質的に結合する単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１２の重鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１２の軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１２の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。
【0312】
いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１３である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１３と同じソルチリンエピトープと本質的に結合する単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１３の重鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１３の軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１３の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。
【0313】
いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１４である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１４と同じソルチリンエピトープと本質的に結合する単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１４の重鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１４の軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１４の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。
【0314】
いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１５である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１５と同じソルチリンエピトープと本質的に結合する単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１５の軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。
【0315】
いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１５．１である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１５．１と同じソルチリンエピトープと本質的に結合する単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１５．１の重鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１５．１の軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。
【0316】
いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１６である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１６と同じソルチリンエピトープと本質的に結合する単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１６の重鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１６の軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１６の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。
【0317】
いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１８である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１８と同じソルチリンエピトープと本質的に結合する単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１８の重鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１８の軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１８の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。
【0318】
いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１９である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１９と同じソルチリンエピトープと本質的に結合する単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１９の重鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１９の軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１９の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。
【0319】
いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－２４である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－２４と同じソルチリンエピトープと本質的に結合する単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－２４の重鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－２４の軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－２４の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。
【0320】
特定の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、アンタゴニスト抗体である。特定の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＩｇＧクラスのものであり、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを含む。
【0321】
さらなる抗ソルチリン抗体、例えば、本開示のソルチリンタンパク質と特異的に結合する抗体は、当技術分野で公知の様々なアッセイによってそれらの物理的／化学的特性および／または生物活性に関して同定、スクリーニングおよび／または特性決定を行うことができる。
【0322】
本開示の特定の側面は、対応する単一の抗ソルチリン抗体の利用率に比べて、一緒に使用した際に相加作用または相乗作用を示す２つ以上の抗ソルチリン抗体の使用に関する。
【0323】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンタンパク質に結合する抗体フラグメントである。
【0324】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリン、ヒトソルチリンの天然変異体、およびヒトソルチリンの病的変異体からなる群から選択される１以上のヒトタンパク質に結合する抗体フラグメントである。
【0325】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は抗体フラグメントであり、その抗体フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖフラグメントである。
【0326】
抗体フレームワーク
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３、およびＶＨ ＦＲ４（表７～１０に示される通り）から選択される１以上（例えば １以上、２以上、３以上、または４つ総て）のフレームワーク領域を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＦＲ１は、ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧ（配列番号３５）の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＦＲ２は、ＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧ（配列番号３６）の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＦＲ３は、式ＶＩ：Ｘ１ＶＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＸ２ＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣ（配列番号３９）に従う配列を含み、式中、Ｘ１はＱまたはＲであり、Ｘ２はＥまたはＫである。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＦＲ３は、配列番号３７～３８からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＦＲ４は、ＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号４０）の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３５の配列を含むＶＨ ＦＲ１、配列番号３６の配列を含むＶＨ ＦＲ２、式ＶＩに従うＶＨ ＦＲ３、および配列番号４０の配列を含むＶＨ ＦＲ４を含む重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３、およびＶＨ ＦＲ４（表７～１０に示される通り）から選択される１以上（例えば １以上、２以上、３以上、または４つ総て）のフレームワーク領域を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＦＲ１は、ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧ（配列番号３５）の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＦＲ２は、ＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧ（配列番号３６）の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＦＲ３は、式ＶＩ：Ｘ１ＶＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＸ２ＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣ（配列番号３９）に従う配列を含み、式中、Ｘ１はＱまたはＲであり、Ｘ２はＥまたはＫである。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＦＲ３は、配列番号３７～３８からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＦＲ４は、ＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号４０）の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３５の配列を含むＶＨ ＦＲ１、配列番号３６の配列を含むＶＨ ＦＲ２、式ＶＩに従うＶＨ ＦＲ３、および配列番号４０の配列を含むＶＨ ＦＲ４を含む重鎖可変領域を含む。
【0327】
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３５の配列を含むＶＨ ＦＲ１、配列番号３６の配列を含むＶＨ ＦＲ２、配列番号３７～３８から選択される配列を含むＶＨ ＦＲ３、および配列番号４０の配列を含むＶＨ ＦＲ４を含む重鎖可変領域を含む。
【0328】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３、およびＶＨ ＦＲ４（表７～１０に示される通り）を含む重鎖可変領域を含む。
【0329】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３、およびＶＬ ＦＲ４（表１１～１４に示される通り）から選択される１以上（例えば １以上、２以上、３以上、または４つ総て）のフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＶＬ ＦＲ１は、式ＶＩＩ：ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＸ１Ｘ２ＡＳＩＳＣ（配列番号４４）に従う配列を含み、式中、Ｘ１はＥまたはＧであり、Ｘ２はＰまたはＳである。いくつかの実施形態では、ＶＬ ＦＲ１は、配列番号４１～４３からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＬ ＦＲ２は、式ＶＩＩＩ：ＷＹＬＱＫＰＧＱＸ１ＰＱＬＬＩＹ（配列番号４７）に従う配列を含み、式中、Ｘ１はＳまたはＰである。いくつかの実施形態では、ＶＬ ＦＲ２は、配列番号４５～４６からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＬ ＦＲ３は、式ＩＸ：ＧＶＰＤＲＸ１ＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＸ２ＥＡＥＤＶＧＸ３ＹＹＣ（配列番号５２）に従う配列を含み、式中、Ｘ１はＦまたはＬであり、Ｘ２はＡまたはＶであり、Ｘ３はＶまたはＡである。いくつかの実施形態では、ＶＬ ＦＲ３は、配列番号４８～５１からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＬ ＦＲ４は、ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５３）の配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、式ＶＩＩに従う配列を含むＶＬ ＦＲ１、式ＶＩＩＩに従う配列を含むＶＬ ＦＲ２、式ＩＸに従う配列を含むＶＬ ＦＲ３、および配列番号５３の配列を含むＶＬ ＦＲ４を含む軽鎖可変領域を含む。
【0330】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号４１～４３から選択される配列を含むＶＬ ＦＲ１、配列番号４５～４６から選択される配列を含むＶＬ ＦＲ２、配列番号４８～５１から選択される配列を含むＶＬ ＦＲ３、および配列番号５３の配列を含むＶＬ ＦＲ４を含む軽鎖可変領域を含む。
【0331】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＶＬ ＦＲ１、ａ ＶＬ ＦＲ２、ａ ＶＬ ＦＲ３、およびＶＬ ＦＲ４（表１１～１４に示される通り）を含む軽鎖可変領域を含む。
【0332】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３、およびＶＨ ＦＲ４（表７～１０に示される通り）から選択される１以上（例えば １以上、２以上、３以上、または４つ総て）のフレームワーク領域を含む重鎖可変領域、ならびにＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３、およびＶＬ ＦＲ４（表１１～１４に示される通り）から選択される１以上（例えば １以上、２以上、３以上、または４つ総て）のフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号３５の配列を含むＶＨ ＦＲ１、配列番号３６の配列を含むＶＨ ＦＲ２、式ＶＩに従うＶＨ ＦＲ３、および配列番号４０の配列を含むＶＨ ＦＲ４を含む重鎖可変領域；ならびに式ＶＩＩに従う配列を含むＶＬ ＦＲ１、式ＶＩＩＩに従う配列を含むＶＬ ＦＲ２、式ＩＸに従う配列を含むＶＬ ＦＲ３、および配列番号５３の配列を含むＶＬ ＦＲ４を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号３５の配列を含むＶＨ ＦＲ１、配列番号３６の配列を含むＶＨ ＦＲ２、配列番号３７～３８から選択される配列を含むＶＨ ＦＲ３、および配列番号４０の配列を含むＶＨ ＦＲ４を含む重鎖可変領域；配列番号４１～４３から選択される配列を含むＶＬ ＦＲ１、配列番号４５～４６、から選択される配列を含むＶＬ ＦＲ２、配列番号４８～５１から選択される配列を含むＶＬ ＦＲ３、および配列番号５３の配列を含むＶＬ ＦＲ４を含む軽鎖可変領域を含む。
【0333】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３、およびＶＨ ＦＲ４（表７～１０に示される通り）を含む重鎖可変領域、ならびに抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３、およびＶＬ ＦＲ４（表１１～１４に示される通り）を含む軽鎖可変領域を含む。
【0334】
抗ソルチリン抗体活性
特定の側面において、本開示の抗ソルチリン抗体はいずれも、限定されるものではないが、ソルチリンの細胞レベル（例えば、ソルチリンの細胞表面レベル、ソルチリンの細胞内レベル、および／またはソルチリンの総レベル）の低下；プログラニュリンレベル（例えば、プログラニュリンの細胞外レベルおよび／またはプログラニュリンの細胞レベル）の増加；およびプログラニュリンとソルチリンの相互作用（例えば、結合）の阻害を含む、ソルチリンタンパク質の１以上の活性を阻害することができる。本明細書で企図されるように、本開示の抗ソルチリン抗体は、限定されるものではないが、本開示のプロニューロトロフィン（プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、プロＮＧＦ、プロＢＤＮＦなど）、本開示のニューロトロフィン（ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）、Ａβペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、および受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）のうち１以上との相互作用（例えば、結合）の阻害；ＰＣＳＫ９の分泌の低下；ならびに／またはβアミロイドペプチドの産生の低下を含むソルチリンタンパク質のさらなる活性を阻害し得る。
特定の側面において、本開示の抗ソルチリン抗体はいずれも、限定されるものではないが、ソルチリンの細胞レベル（例えば、ソルチリンの細胞表面レベル、ソルチリンの細胞内レベル、および／またはソルチリンの総レベル）の低下；プログラニュリンレベル（例えば、プログラニュリンの細胞外レベルおよび／またはプログラニュリンの細胞レベル）の増加；およびプログラニュリンとソルチリンの相互作用（例えば、結合）の阻害を含む、ソルチリンタンパク質の１以上の活性を阻害することができる。本明細書で企図されるように、本開示の抗ソルチリン抗体は、限定されるものではないが、本開示のプロニューロトロフィン（プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、プロＮＧＦ、プロＢＤＮＦなど）、本開示のニューロトロフィン（ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）、Ａβペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、および受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）のうち１以上との相互作用（例えば、結合）の阻害；ＰＣＳＫ９の分泌の低下；ならびに／またはβアミロイドペプチドの産生の低下を含むソルチリンタンパク質のさらなる活性を阻害し得る。
【0335】
特定の実施形態では、本開示は、抗ソルチリン抗体を提供し、（ａ）抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンの細胞外レベルを増加させる、ソルチリンの細胞レベルを低下させる、ソルチリンとプログラニュリンの相互作用を阻害する、またはそれらの任意の組合せ；（ｂ）抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させる、プログラニュリンの細胞外レベルを増加させる、ソルチリンとプログラニュリンの相互作用を阻害する、またはそれらの任意の組合せ；（ｃ）抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させる、ソルチリンの細胞内レベルを低下させる、ソルチリンの総レベルを低下させる、またはそれらの任意の組合せ；（ｄ）抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの分解、ソルチリンの切断、ソルチリンの内部移行、ソルチリンのダウンレギュレーション、またはそれらの任意の組合せを増加させる；（ｅ）抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞レベルを低下させる、およびソルチリンとプログラニュリンの相互作用を阻害する；（ｆ）抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞レベルを低下させる、およびプログラニュリンの細胞レベルを増加させる；ならびに／または（ｇ）抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンの有効濃度を増加させる。
【0336】
特定の実施形態では、本開示は、抗ソルチリン抗体を提供し、抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞表面レベルを増加させる、プログラニュリンの細胞外レベルを増加させる、ソルチリンとプログラニュリンの相互作用を阻害する、またはそれらの任意の組合せである。
【0337】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、（ａ）フローサイトメトリーにより測定した場合に１５０ｐＭ未満の５０％有効濃度（ＥＣ５０）でソルチリンの細胞表面レベルを低下させる；（ｂ）ソルチリンの細胞表面レベルを、フローサイトメトリーにより測定した場合に、対照に比べて、１．２５ｎＭのＩｇＧで約５０％を超えて、０．６３ｎＭのＩｇＧで約８０％を超えて、もしくは１５０ｎＭのＩｇＧで約６９％を超えて低下させる；（ｃ）プログラニュリン分泌を、標準的ＥＬＩＳＡにより測定した場合に、０．６３ｎＭのＩｇＧで対照の約１．１３倍を超えて、もしくは５０ｎＭのＩｇＧで対照の約１．２２倍を超えて増加させる；（ｄ）プログラニュリンとソルチリンの結合を、フローサイトメトリーにより測定した場合に、．３２５ｎＭ未満の５０％有効濃度（ＥＣ５０）で遮断する；（ｅ）プログラニュリンとソルチリンの結合を、フローサイトメトリーにより測定した場合に、対照に比べて、５０ｎＭのＩｇＧで約８８％を超えて、もしくは１５０ｎＭのＩｇＧで約２７．５％を超えて遮断する；または（ｆ）それらの任意の組合せである。
【0338】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、（ａ）ソルチリンの細胞表面レベルを、フローサイトメトリーにより測定した場合に、６８１ｐＭ未満の５０％有効濃度（ＥＣ５０）で低下させる；（ｂ）ソルチリンの細胞表面レベルを、フローサイトメトリーにより測定した場合に、対照に比べて、１．２５ｎＭのＩｇＧで約４０％を超えて、０．６ｎＭのＩｇＧで約２９％を超えて、もしくは１５０ｎＭのＩｇＧで約６２％を超えて低下させる；（ｃ）プログラニュリンの分泌を、標準的ＥＬＩＳＡによって測定した場合に、０．６３ｎＭのＩｇＧで対照の約１．１１倍を超えて、もしくは５０ｎＭのＩｇＧで対照の約１．７５倍を超えて増加させる；（ｄ）プログラニュリンとソルチリンの結合を、フローサイトメトリーにより測定した場合に、０．７５１ｎＭ未満の５０％有効濃度（ＥＣ５０）で遮断する；（ｅ）プログラニュリンとソルチリンの結合を、フローサイトメトリーにより測定した場合に、対照に比べて、５０ｎＭのＩｇＧで約９０％を超えて、もしくは１５０ｎＭのＩｇＧで約９５％を超えて遮断する；または（ｆ）それらの任意の組合せである。
【0339】
ソルチリンレベルの低下
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、細胞表面に発現される本開示のソルチリンタンパク質に結合し、表面発現ソルチリンタンパク質に結合した後に本開示の１以上のソルチリン活性を調節（例えば、誘導または阻害）する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、細胞表面に発現される本開示のソルチリンタンパク質に結合し、表面発現ソルチリンタンパク質に結合した後に本開示の１以上のソルチリン活性を調節（例えば、誘導または阻害）する。
【0340】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでソルチリンの細胞レベルを低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏ（例えば、個体の脳、および／または末梢器官）でソルチリンの細胞レベルを低下させ得る。いくつかの実施形態では、ソルチリンの細胞レベルの低下は、ソルチリンの細胞表面レベルの低下を含む。本明細書で使用する場合、抗ソルチリン抗体は、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の任意のｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞に基づくアッセイまたは好適なｉｎ ｖｉｖｏモデルにより測定した場合に、飽和抗体濃度（例えば、０．６ｎＭ、０．６３ｎＭ、１．２５ｎＭ、５０ｎＭもしくは１５０ｎＭ）でおよび／または対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）に比べてソルチリンの細胞表面レベルに低下を誘導すれば、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させる。いくつかの実施形態では、ソルチリンの細胞レベルの低下は、ソルチリンの細胞内レベルの低下を含む。本明細書で企図されるように、抗ソルチリン抗体は、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の任意のｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞に基づくアッセイまたは好適なｉｎ ｖｉｖｏモデルにより測定した場合に、飽和抗体濃度でおよび／または対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）に比べて、ソルチリンの細胞内レベルに低下を誘導すれば、ソルチリンの細胞内レベルを低下させる。いくつかの実施形態では、ソルチリンの細胞レベルの低下は、ソルチリンの総レベルの低下を含む。本明細書で企図されるように、抗ソルチリン抗体は、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の任意のｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞に基づくアッセイまたは好適なｉｎ ｖｉｖｏモデルにより測定した場合に、飽和抗体濃度でおよび／または対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域抗を有するソルチリン抗体）に比べて、ソルチリンの総レベルに低下を誘導すれば、ソルチリンの総レベルを低下させる。
【0341】
本明細書で使用する場合、ソルチリンのレベルは、ソルチリンをコードする遺伝子の発現レベル；ソルチリンをコードする１以上の転写産物の発現；ソルチリンタンパク質の発現レベル；ならびに／または細胞内および／もしくは細胞表面に存在するソルチリンタンパク質の量を指し得る。遺伝子発現、転写、翻訳のレベル、および／またはタンパク質の存在量もしくは局在を測定するための当技術分野で公知のいずれの方法も、ソルチリンのレベルを決定するために使用可能である。
【0342】
ソルチリンの細胞レベルは、限定するものではないが、ソルチリンの細胞表面レベル、ソルチリンの細胞内レベル、およびソルチリンの総レベルを指し得る。いくつかの実施形態では、ソルチリンの細胞レベルの低下は、ソルチリンの細胞表面レベルの低下を含む。いくつかの実施形態では、ソルチリンの細胞レベル（例えば、ソルチリンの細胞表面レベル）を低下させる本開示の抗ソルチリン抗体は、以下の特徴の１以上の特徴を有する：（１）１以上のソルチリン活性を阻害または低減する；（２）ソルチリンとそのリガンドの１以上の結合を阻害または低減する能力；（３）ソルチリン発現細胞においてソルチリン発現を低減する能力；（４）ソルチリンタンパク質と相互作用する、ソルチリンタンパク質と結合する、またはソルチリンタンパク質を認識する能力；（５）ソルチリンタンパク質と特異的に相互作用する、またはソルチリンタンパク質と特異的に結合する能力；および（６）本明細書に記載または企図される疾患または障害の任意の側面を治療、改善、または予防する能力。
【0343】
いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、ソルチリンのダウンレギュレーションを誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの切断を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの内部移行を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの放出を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの分解を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの脱感作を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、ソルチリンを一過性に活性化するためにリガンド模倣剤として働く。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣剤として働き、ソルチリンを一過性に活性化した後に、ソルチリンの細胞レベルの低下および／またはソルチリンと１以上のソルチリンリガンドの間の相互作用（例えば、結合）の阻害を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣剤として働き、ソルチリンを一過性に活性化した後に、ソルチリンの分解を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣剤として働き、ソルチリンを一過性に活性化した後に、ソルチリンの切断を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣剤として働き、ソルチリンを一過性に活性化した後に、ソルチリンの内部移行を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣剤として働き、ソルチリンを一過性に活性化した後に、ソルチリンの放出を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣剤として働き、ソルチリンを一過性に活性化した後に、ソルチリン発現のダウンレギュレーションを誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣剤として働き、ソルチリンを一過性に活性化した後に、ソルチリンの脱感作を誘導する。
【0344】
特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリン分解を誘導することによりソルチリンの細胞レベル（例えば、ソルチリンの細胞表面レベル、ソルチリンの細胞内レベル、および／またはソルチリンの総レベル）を低下させ得る。よって、いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリン分解を誘導する。
【0345】
本開示の抗ソルチリン抗体は、ピコモル範囲の５０％有効濃度（ＥＣ５０）（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定した場合）でソルチリンの細胞レベル（例えば、細胞表面レベル）を低下させ得る。特定の実施形態では、抗体のＥＣ５０は、約６８０．９ｐＭ未満である。特定の実施形態では、抗体のＥＣ５０は、約７２．５８ｐＭ～約６８０．９ｎＭである。特定の実施形態では、抗体のＥＣ５０は、約１０３．６ｐＭ～約６８０．９ｎＭである。特定の実施形態では、抗体のＥＣ５０は、約６００ｐＭ、５００ｐＭ、４００ｐＭ、３００ｐＭ、２００ｐＭ、１００ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、１ｐＭ、または０．５ｐＭ未満である。
【0346】
いくつかの実施形態では、抗体のＥＣ５０は、約６７５ｐＭ、６５０ｐＭ、６２５ｐＭ、６００ｐＭ、５７５ｐＭ、５５０ｐＭ、５２５ｐＭ、５００ｐＭ、４７５ｐＭ、４５０ｐＭ、４２５ｐＭ、４００ｐＭ、３７５ｐＭ、３５０ｐＭ、３２５ｐＭ、３００ｐＭ、２７５ｐＭ、２５０ｐＭ、２２５ｐＭ、２００ｐＭ、１７５ｐＭ、１５０ｐＭ、１２５ｐＭ、１００ｐＭ、９０ｐＭ、８０ｐＭ、７０ｐＭ、６０ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、９ｐＭ、８ｐＭ、７ｐＭ、６ｐＭ、５ｐＭ、４ｐＭ、３ｐＭ、２ｐＭ、１ｐＭ、または０．５ｐＭ以下である。
【0347】
いくつかの実施形態では、抗体のＥＣ５０は、約６８０．９ｐＭ未満である。いくつかの実施形態では、抗体のＥＣ５０は、約０．１ｐＭ、０．５ｐＭ、１ｐＭ、１０ｐＭ、２０ｐＭ、３０ｐＭ、４０ｐＭ、５０ｐＭ、６０ｐＭ、７０ｐＭ、８０ｐＭ、９０ｐＭ、１００ｐＭ、１２５ｐＭ、１５０ｐＭ、１７５ｐＭ、２００ｐＭ、２２５ｐＭ、２５０ｐＭ、２７５ｐＭ、３００ｐＭ、３２５ｐＭ、３５０ｐＭ、３７５ｐＭ、４００ｐＭ、４２５ｐＭ、４５０ｐＭ、４７５ｐＭ、５００ｐＭ、５２５ｐＭ、５５０ｐＭ、５７５ｐＭ、６００ｐＭ、６２５ｐＭ、６５０ｐＭ、６７５ｐＭ以上である。すなわち、抗体のＥＣ５０は、上限約６７５ｐＭ、６５０ｎＭ、６５０ｐＭ、６２５ｐＭ、６００ｐＭ、５７５ｐＭ、５５０ｐＭ、５２５ｐＭ、５００ｐＭ、４７５ｐＭ、４５０ｐＭ、４２５ｐＭ、４００ｐＭ、３７５ｐＭ、３５０ｐＭ、３２５ｐＭ、３００ｐＭ、２７５ｐＭ、２５０ｐＭ、２２５ｐＭ、２００ｐＭ、１７５ｐＭ、１５０ｐＭ、１２５ｐＭ、１００ｐＭ、９０ｐＭ、８０ｐＭ、７０ｐＭ、６０ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、１ｐＭ、または０．５ｐＭ、および独立に選択される下限約０．１ｐＭ、０．５ｐＭ、１ｐＭ、１０ｐＭ、２０ｐＭ、３０ｐＭ、４０ｐＭ、５０ｐＭ、６０ｐＭ、７０ｐＭ、８０ｐＭ、９０ｐＭ、１００ｐＭ、１２５ｐＭ、１５０ｐＭ、１７５ｐＭ、２００ｐＭ、２２５ｐＭ、２５０ｐＭ、２７５ｐＭ、３００ｐＭ、３２５ｐＭ、３５０ｐＭ、３７５ｐＭ、４００ｐＭ、４２５ｐＭ、４５０ｐＭ、４７５ｐＭ、５００ｐＭ、５２５ｐＭ、５５０ｐＭ、５７５ｐＭ、６００ｐＭ、６２５ｐＭ、６５０ｐＭ、または６７５ｐＭ（下限は上限より小さい）を有する範囲のいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、抗体のＥＣ５０は、約１ｐＭ、２ｐＭ、３ｐＭ、４ｐＭ、５ｐＭ、６ｐＭ、７ｐＭ、８ｐＭ、９ｐＭ、１０ｐＭ、１５ｐＭ、２０ｐＭ、２５ｐＭ、３０ｐＭ、３５ｐＭ、４０ｐＭ、４５ｐＭ、５０ｐＭ、５５ｐＭ、６０ｐＭ、６５ｐＭ、７０ｐＭ、７５ｐＭ、８０ｐＭ、８５ｐＭ、９０ｐＭ、９５ｐＭ、１００ｐＭ、１０５ｐＭ、１１０ｐＭ、１１５ｐＭ、１２０ｐＭ、１２５ｐＭ、１３０ｐＭ、１３５ｐＭ、１４０ｐＭ、１４５ｐＭ、１５０ｐＭ、１５５ｐＭ、１６０ｐＭ、１６５ｐＭ、１７０ｐＭ、１７５ｐＭ、１８０ｐＭ、１８５ｐＭ、１９０ｐＭ、１９５ｐＭ、または２００ｐＭのいずれかである。
【0348】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、フローサイトメトリーにより測定した場合に１５０ｐＭ未満の５０％有効濃度（ＥＣ５０）でソルチリンの細胞表面レベルを低減する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体のＥＣ５０は、約１０３．６ｐＭである。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体のＥＣ５０は、約７２．５８ｐＭである。
【0349】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞表面レベルを、フローサイトメトリーにより測定した場合に、１．２５ｎＭのＩｇＧで約４０％より多く、または０．６３ｎＭのＩｇＧで約８０％より多く低減する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞表面レベルを、フローサイトメトリーにより測定した場合に、１．２５ｎＭのＩｇＧで約６０．９２％低減する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞表面レベルを、フローサイトメトリーにより測定した場合に、１５０ｎＭのＩｇＧで約６９．３％低減する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞表面レベルを、フローサイトメトリーにより測定した場合に、１５０ｎＭのＩｇＧで約７０．３％低減する。
【0350】
抗体ＥＣ５０値を測定する様々な方法は、例えばフローサイトメトリーを含め、当技術分野で公知である。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０は、ヒトソルチリンを発現するように操作した細胞を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏで測定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０は、およそ４℃の温度で測定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０は、およそ２５℃の温度で測定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０は、およそ３５℃の温度で測定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０は、およそ３７℃の温度で測定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０は、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を用いて決定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０は、Ｆｃ受容体結合の増強を示す定常領域を含む抗体を用いて決定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０は、Ｆｃ受容体結合の低減を示す定常領域を含む抗体を用いて決定される。
【0351】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞表面レベルの低減において、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも高い効力を有する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも低いＥＣ５０（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定する場合）で、ソルチリンの細胞レベル（例えば、細胞表面レベル）を低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）のＥＣ５０より少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％低いＥＣ５０で、ソルチリンの細胞レベル（例えば、細胞表面レベル）を低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）のＥＣ５０より少なくとも約１倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１２．５倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約１７．５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２２．５倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約２７．５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約５０倍、または少なくとも約１００倍低いＥＣ５０で、ソルチリンの細胞レベル（例えば、細胞表面レベル）を低下させる。
【0352】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）より少なくとも１．５倍低いＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）より少なくとも１．１倍低いＥＣ５０を有する。
【0353】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、（ａ）フローサイトメトリーにより測定した場合に、６８１ｐＭ未満の５０％有効濃度（ＥＣ５０）で、ソルチリンの細胞表面レベルを低減する；（ｂ）ソルチリンの細胞表面レベルを、フローサイトメトリーにより測定した場合に、対照に比べて、１．２５ｎＭのＩｇＧで約４０％より多く、０．６ｎＭのＩｇＧで約２９％より多く、もしくは１５０ｎＭのＩｇＧで約６２％より多く低減する；（ｃ）プログラニュリン分泌を、標準的ＥＬＩＳＡにより測定した場合に、０．６３ｎＭのＩｇＧで対照の約１．１１倍より多く、もしくは５０ｎＭのＩｇＧで対照の約１．７５倍より多く増加させる；（ｄ）プログラニュリンとソルチリンの結合を、フローサイトメトリーにより測定した場合に、０．７５１ｎＭ未満の５０％有効濃度（ＥＣ５０）で遮断する；（ｅ）プログラニュリンとソルチリンの結合を、フローサイトメトリーにより測定した場合に、対照に比べて、５０ｎＭのＩｇＧで約９０％より多く、もしくは１５０ｎＭのＩｇＧで約９５％より多く遮断する；または（ｆ）それらの任意の組合せである。
【0354】
プログラニュリンレベルの増加
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてプログラニュリンの細胞外レベルを増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ（例えば、個体の脳、血液、および／または末梢器官）におけるプログラニュリンの細胞レベルを増加させ得る。本明細書で使用する場合、抗ソルチリン抗体は、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の任意のｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞に基づくアッセイまたは組織に基づく（脳組織に基づく）アッセイにより測定した場合に、飽和抗体濃度（例えば、０．６ｎＭ、０．６３ｎＭ、１．２５ｎＭ、５０ｎＭまたは１５０ｎＭ）でおよび／または対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）に比べて、プログラニュリンの細胞外レベルに増加を誘導すれば、プログラニュリンの細胞外レベルを増加させる。本明細書で企図されるように、抗ソルチリン抗体は、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の任意のｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞に基づくアッセイまたは組織に基づく（脳組織に基づく）アッセイにより測定した場合に、飽和抗体濃度（例えば、０．６ｎＭ、０．６３ｎＭ、１．２５ｎＭ、５０ｎＭまたは１５０ｎＭ）および／または対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）に比べて、プログラニュリンの細胞レベルに増加を誘導すれば、プログラニュリンの細胞レベルを増加させる。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてプログラニュリンの細胞外レベルを増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ（例えば、個体の脳、血液、および／または末梢器官）におけるプログラニュリンの細胞レベルを増加させ得る。本明細書で使用する場合、抗ソルチリン抗体は、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の任意のｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞に基づくアッセイまたは組織に基づく（脳組織に基づく）アッセイにより測定した場合に、飽和抗体濃度（例えば、０．６ｎＭ、０．６３ｎＭ、１．２５ｎＭ、５０ｎＭまたは１５０ｎＭ）でおよび／または対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）に比べて、プログラニュリンの細胞外レベルに増加を誘導すれば、プログラニュリンの細胞外レベルを増加させる。本明細書で企図されるように、抗ソルチリン抗体は、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の任意のｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞に基づくアッセイまたは組織に基づく（脳組織に基づく）アッセイにより測定した場合に、飽和抗体濃度（例えば、０．６ｎＭ、０．６３ｎＭ、１．２５ｎＭ、５０ｎＭまたは１５０ｎＭ）および／または対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）に比べて、プログラニュリンの細胞レベルに増加を誘導すれば、プログラニュリンの細胞レベルを増加させる。
【0355】
本明細書で使用する場合、プログラニュリンのレベルは、プログラニュリンをコードする遺伝子の発現レベル；プログラニュリンをコードする１以上の転写産物の発現レベル；プログラニュリンタンパク質の発現レベル；ならびに／または細胞から分泌されるおよび／もしくは細胞内に存在するプログラニュリンタンパク質の量を指し得る。遺伝子発現、転写、翻訳、タンパク質存在量、タンパク質分泌、および／またはタンパク質局在のレベルを測定するための当技術分野で公知のいずれの方法も、プログラニュリンのレベルを低下させるために使用可能である。
【0356】
本明細書で使用する場合、プログラニュリンレベルは、限定するものではないが、プログラニュリンの細胞外レベル、プログラニュリンの細胞内レベル、およびプログラニュリンの総レベルを指し得る。いくつかの実施形態では、プログラニュリンレベルの増加は、プログラニュリンの細胞外レベルの増加を含む。
【0357】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリン分泌を、標準的ＥＬＩＳＡにより測定した場合に、０．６３ｎＭのＩｇＧで対照の約１．１１倍を超えて増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリン分泌を、標準的ＥＬＩＳＡにより測定した場合に、０．６３ｎＭのＩｇＧで対照の約１．４２倍増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリン分泌を、標準的ＥＬＩＳＡにより測定した場合に、５０ｎＭのＩｇＧで、対照の約１．７５倍を超えて増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリン分泌を、標準的ＥＬＩＳＡにより測定した場合に、５０ｎＭのＩｇＧで、対照の約１．９７倍増加さる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリン分泌を、標準的ＥＬＩＳＡにより測定した場合に、５０ｎＭのＩｇＧで、対照の約２．２９倍増加させる。
【0358】
プログラニュリン分泌を測定する様々な方法は、例えば、ＥＬＩＳＡを含め、当技術分野で公知である。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０は、ヒトソルチリンを発現する細胞を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏで測定される。いくつかの実施形態では、プログラニュリン分泌は、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を用いて決定される。いくつかの実施形態では、プログラニュリン分泌は、Ｆｃ受容体結合の増強を示す定常領域を含む抗体を用いて決定される。いくつかの実施形態では、プログラニュリン分泌は、Ｆｃ受容体結合の低減を示す定常領域を含む抗体を用いて決定される。
【0359】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンレベルの増加において、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも高い効力を有する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも低いＥＣ５０（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定する場合）でプログラニュリンのレベル（例えば、細胞外レベル）を増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンのレベル（例えば、細胞外レベル）を、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％より多く増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンのレベル（例えば、細胞外レベル）を、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１２．５倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約１７．５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２２．５倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約２７．５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約５０倍、または少なくとも約１００倍高く増加させる。
【0360】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンレベルを、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）の約１．１倍を超えて増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンレベルを、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）の約１．３倍を超えて増加させる。
【0361】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンの有効濃度を増加させる。プログラニュリンの有効濃度とは、血漿または脳脊髄液中のプログラニュリンの濃度を指す。いくつかの実施形態では、プログラニュリンの有効濃度の増加は、１．５倍よりも大きい増加である。いくつかの実施形態では、プログラニュリンの有効濃度は、７～２８日間増加する。
【0362】
ソルチリンとプログラニュリンの間の相互作用の低下
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンとプログラニュリンの間の相互作用（例えば、結合）を遮断（例えば、阻害）しつつ、プログラニュリンレベルを増加させ、および／またはソルチリンの細胞レベルを低下させる。よって、いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンとプログラニュリンの間の相互作用（例えば、結合）を遮断する。本明細書で使用する場合、抗ソルチリン抗体は、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の任意のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイまたは細胞に基づく培養アッセイにおいて、飽和抗体濃度（例えば、０．６ｎＭ、０．６３ｎＭ、１．２５ｎＭ、５０ｎＭまたは１５０ｎＭ）で、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）に比べて、プログラニュリンとソルチリンの結合を低下させる場合に、ソルチリンとプログラニュリンの間の相互作用（例えば、結合）を遮断する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンとプログラニュリンの間の相互作用（例えば、結合）を遮断（例えば、阻害）しつつ、プログラニュリンレベルを増加させ、および／またはソルチリンの細胞レベルを低下させる。よって、いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンとプログラニュリンの間の相互作用（例えば、結合）を遮断する。本明細書で使用する場合、抗ソルチリン抗体は、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の任意のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイまたは細胞に基づく培養アッセイにおいて、飽和抗体濃度（例えば、０．６ｎＭ、０．６３ｎＭ、１．２５ｎＭ、５０ｎＭまたは１５０ｎＭ）で、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）に比べて、プログラニュリンとソルチリンの結合を低下させる場合に、ソルチリンとプログラニュリンの間の相互作用（例えば、結合）を遮断する。
【0363】
本開示の抗ソルチリン抗体は、ピコモル範囲の５０％有効濃度（ＥＣ５０）（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定する場合）でプログラニュリンとソルチリンの結合を低下させ得る。特定の実施形態では、抗体のＥＣ５０は、約２．２ｎＭ未満である。特定の実施形態では、抗体のＥＣ５０は、約１．２２ｎＭ未満である。特定の実施形態では、抗体のＥＣ５０は、約７５１ｐＭ未満である。特定の実施形態では、抗体のＥＣ５０は、約３２５ｐＭ～約７５１ｎＭである。特定の実施形態では、抗体のＥＣ５０は、約４０５ｐＭ～約７５１ｎＭである。特定の実施形態では、抗体のＥＣ５０は、約５８８ｐＭ～約７５１ｎＭである。特定の実施形態では、抗体のＥＣ５０は、約２．２ｎＭ、２．１ｎＭ、２．０ｎＭ、１．９ｎＭ、１．８ｎＭ、１．７ｎＭ、１．６ｎＭ、１．５ｎＭ、１．４ｎＭ、１．３ｎＭ、１．２ｎＭ、１．１ｎＭ、１．０ｎＭ、９００ｐＭ、８００ｐＭ、７００ｐＭ、６００ｐＭ、５００ｐＭ、４００ｐＭ、３００ｐＭ、２００ｐＭ、１００ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、１ｐＭ、または０．５ｐＭ未満である。
【0364】
いくつかの実施形態では、プログラニュリンとソルチリンの結合を低下させるための抗体のＥＣ５０は、約２．２ｎＭ、２．１ｎＭ、２．０ｎＭ、１．９ｎＭ、１．８ｎＭ、１．７ｎＭ、１．６ｎＭ、１．５ｎＭ、１．４ｎＭ、１．３ｎＭ、１．２ｎＭ、１．１ｎＭ、１．０ｎＭ、９００ｐＭ、８００ｐＭ、７００ｐＭ、６００ｐＭ、５００ｐＭ、４７５ｐＭ、４５０ｐＭ、４２５ｐＭ、４００ｐＭ、３７５ｐＭ、３５０ｐＭ、３２５ｐＭ、３００ｐＭ、２７５ｐＭ、２５０ｐＭ、２２５ｐＭ、２００ｐＭ、１７５ｐＭ、１５０ｐＭ、１２５ｐＭ、１００ｐＭ、９０ｐＭ、８０ｐＭ、７０ｐＭ、６０ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、９ｐＭ、８ｐＭ、７ｐＭ、６ｐＭ、５ｐＭ、４ｐＭ、３ｐＭ、２ｐＭ、１ｐＭ、または０．５ｐＭ以下である。
【0365】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体のＥＣ５０は、約１．２２ｎＭである。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体のＥＣ５０は、約５８８ｐＭである。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体のＥＣ５０は、約４０５ｐＭである。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体のＥＣ５０は、約３２５ｐＭである。
【0366】
抗体ＥＣ５０値を測定する様々な方法は、例えば、フローサイトメトリーを含め、当技術分野で公知である。いくつかの実施形態では、プログラニュリンとソルチリンの結合を低下させるためのＥＣ５０は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでヒトソルチリンを発現する細胞を用いて測定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０は、およそ４℃の温度で測定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０は、およそ２５℃の温度で測定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０は、およそ３５℃の温度で測定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０は、およそ３７℃の温度で測定される。いくつかの実施形態では、プログラニュリンとソルチリンの結合を低下させるためのＥＣ５０は、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を用いて決定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０は、Ｆｃ受容体結合の増強を示す定常領域を含む抗体を用いて決定される。いくつかの実施形態では、プログラニュリンとソルチリンの結合を低下させるためのＥＣ５０は、Ｆｃ受容体結合の低減を示す定常領域を含む抗体を用いて決定される。
【0367】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンとソルチリンの結合の低下において、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも高い効力を有する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも低いＥＣ５０（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定する場合）でプログラニュリンとソルチリンの結合を低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）のＥＣ５０よりも少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％低いＥＣ５０でプログラニュリンとソルチリンの結合を低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）のＥＣ５０よりも少なくとも約１倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１２．５倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約１７．５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２２．５倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約２７．５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約５０倍、または少なくとも約１００倍低いＥＣ５０でプログラニュリンとソルチリンの結合を低下させる。
【0368】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも少なくとも１．３倍低いＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも少なくとも１．８倍低いＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも少なくとも１．９倍低いＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも少なくとも２．３倍低いＥＣ５０を有する。
【0369】
本明細書に記載のまたは当技術分野で公知のいずれのｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞に基づくアッセイまたは好適なｉｎ ｖｉｖｏモデルを、ルチリンと１以上のソルチリンリガンド、例えば、プログラニュリンの間の相互作用（例えば、結合）の阻害または低減を測定するために使用してもよい。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリン発現を低減することにより（例えば、ソルチリンの細胞表面レベルを低減することにより）、ソルチリンと１以上のソルチリンリガンド、例えば、プログラニュリンの間の相互作用（例えば、結合）を阻害または低減する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の任意のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイまたは細胞に基づく培養アッセイを用いて、飽和抗体濃度で、ソルチリンと１以上のソルチリンリガンド、例えば、プログラニュリンの間の相互作用（例えば、結合）を、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、またはそれを超えて阻害または低減する。
【0370】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、フローサイトメトリーにより測定した場合に、プログラニュリンとソルチリンの結合を、５０ｎＭＩｇＧで約９０％を超えて、または１５０ｎＭのＩｇＧで約９６％を超えて遮断する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、フローサイトメトリーにより測定した場合に、プログラニュリンとソルチリンの結合を、５０ｎＭのＩｇＧで約９０．７４％遮断する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、フローサイトメトリーにより測定した場合に、プログラニュリンとソルチリンの結合を、１５０ｎＭのＩｇＧで約９６．５％遮断する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、フローサイトメトリーにより測定した場合に、プログラニュリンとソルチリンの結合を、１５０ｎＭのＩｇＧで約９６．９％遮断する。
【0371】
炎症性メディエーターの発現の低下
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、細胞内で発現したソルチリンタンパク質に結合した後に、炎症性メディエーターの発現を低下させ得る。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、細胞内で発現したソルチリンタンパク質に結合した後に、炎症性メディエーターの発現を低下させ得る。
【0372】
本明細書で使用する場合、炎症性メディエーターは、神経炎症などの炎症応答を誘導、活性化、促進、またはそうでなければ増加させるメカニズムに直接または間接的に（例えば、炎症性シグナル伝達経路によって）関与するタンパク質である。炎症性メディエーターを同定し、特徴付けるために、当技術分野で知られている任意の方法を使用することができる。
【0373】
炎症性メディエーターの例としては、限定するものではないが、Ｉ型およびＩＩ型インターフェロン、ＩＬ－６、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ１２ｐ４０、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＩＬ－８、ＣＲＰ、ＩＬ－２０ファミリーメンバー、ＩＬ－３３、ＬＩＦ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、およびＣＲＰなどのサイトカインが挙げられる。炎症性メディエーターのさらなる例としては、限定するものではないが、ＣＸＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、およびＣＣＬ５などのケモカインが挙げられる。炎症性メディエーターのさらに別の例として、ニューロン、ミクログリア、星状細胞、および上衣細胞を含むヒト神経系組織で高く広く発現される多面発現性炎症性サイトカインであるマクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）がある。
【0374】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、炎症性メディエーター、例えば、ＩＬ－６、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ１２ｐ４０、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＣＸＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、および／またはＭＩＦの機能的発現および／または分泌を低下させ得る。特定の実施形態では、炎症性メディエーターの発現の低下は、ニューロン、星状細胞、上衣細胞、マクロファージ、樹状細胞、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クップファー細胞、Ｔ細胞、および／または小グリア細胞に見られる。発現の低下は、限定するものではないが、遺伝子発現の低下、転写発現の低下、またはタンパク質発現の低下を含み得る。特定の実施形態では、炎症性メディエーターの発現の低下は、個体の血液（例えば、全血、血漿もしくは血清）、または脳脊髄液の炎症性メディエーターの転写産物（例えば、ｍＲＮＡ）またはタンパク質レベルの低下を指す。遺伝子、転写産物（例えば、ｍＲＮＡ）、および／またはタンパク質発現を決定するための当技術分野で公知のいずれの方法も使用可能である。例えば、ノーザンブロット分析を用いて炎症性メディエーター遺伝子発現レベルを決定してもよく、ＲＴ－ＰＣＲを用いて炎症性メディエーター転写のレベルを決定してもよく、およびウエスタンブロット解析、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Candia et al. (2017) Sci Rep 7, 14248）、または酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて炎症性メディエータータンパク質レベルを決定してもよい。
【0375】
本明細書で使用する場合、炎症性メディエーターは、本開示の抗ソルチリン抗体などの、ソルチリン剤で治療した対象の１以上の細胞におけるその発現が抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する対象の１以上の細胞で発現した同じ炎症性メディエーターの発現よりも低い場合に、発現を低下させ得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対象の１以上の細胞における炎症性メディエーターの発現を、例えば、抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する対象の１以上の細胞における炎症性メディエーター発現に比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％低下させ得る。他の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、対象の１以上の細胞における炎症性メディエーターの発現を、例えば、抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する対象の１以上の細胞における炎症性メディエーターの発現に比べて、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍低下させ得る。
【0376】
いくつかの実施形態では、炎症性メディエーターは、本開示の抗ソルチリン抗体などのソルチリン剤で治療された対象の炎症性メディエーターの転写産物またはタンパク質レベルが、本開示の抗ソルチリン抗体などのソルチリン剤の投与前の対象の血液（例えば、全血、血漿もしくは血清）または脳脊髄液中の同じ炎症性メディエーターのレベルより低い場合に、血液（例えば、全血、血漿もしくは血清）または脳脊髄液中の転写産物またはタンパク質レベルを低下させ得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリン抗体を投与した対象の血液（例えば、全血、血漿もしくは血清）または脳脊髄液の炎症性メディエーターの転写産物またはタンパク質レベルを、例えば、抗ソルチリン抗体の投与前の対象の血液（例えば、全血、血漿もしくは血清）または脳脊髄液の炎症性メディエーターの転写産物またはタンパク質レベルに比べて、あるいは抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する対象の血液（例えば、全血、血漿もしくは血清）または脳脊髄液の炎症性メディエーターの転写産物またはタンパク質レベルに比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％低下させ得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリン抗体を投与した対象の血液（例えば、全血、血漿もしくは血清）または脳脊髄液中の炎症性メディエーターの転写産物またはタンパク質レベルを、例えば、抗ソルチリン抗体の投与前の対象の血液（例えば、全血、血漿もしくは血清）または脳脊髄液の炎症性メディエーターの転写産物またはタンパク質レベルに比べて、あるいは抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する対象の血液（例えば、全血、血漿もしくは血清）または脳脊髄液の炎症性メディエーターの転写産物またはタンパク質レベルに比べて、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍低下させ得る。
【0377】
いくつかの実施形態では、上記実施形態のいずれかによる抗ソルチリン抗体は、以下の第１～８節に記載されるようないずれの特徴も単独でまたは組み合わせて組み込み得る。
【0378】
（１）抗ソルチリン抗体結合親和性
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、＜１μＭ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、または＜０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば、１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、＜１μＭ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、または＜０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば、１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。
【0379】
本開示の抗ソルチリン抗体は、標的抗原（例えば、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリン）に対してナノモルまたはさらにはピコモルの親和性を有し得る。特定の実施形態では、標的抗原（例えば、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリン）に対する本開示の抗ソルチリン抗体の結合親和性は、解離定数ＫＤにより測定される。解離定数は、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、フローサイトメトリー、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、バイオレイヤー干渉法（例えば、ＦｏｒｔｅＢｉｏによるＯｃｔｅｔ Ｓｙｓｔｅｍを参照のこと）、メソスケール・ディスカバー（例えば、ＭＳＤ－ＳＥＴを参照のこと）、等温滴定熱量測定法（ＩＴＣ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、円偏光二色性（ＣＤ）、ストップト・フロー分析、および比色定量もしくは蛍光タンパク質融解分析；または細胞結合アッセイなどの任意の生物学的または生物物理学的技術を含む、任意の分析技術によって決定され得る。いくつかの実施形態では、ソルチリンのＫＤは、およそ２５℃の温度で決定される。いくつかの実施形態では、解離定数（ＫＤ）は、例えば、ＦＡＣＳまたはバイオレイヤー干渉アッセイを用いて４℃または室温で測定され得る。
【0380】
いくつかの実施形態では、ソルチリンのＫＤは、およそ４℃の温度で決定される。いくつかの実施形態では、ＫＤは、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を用いて決定される。いくつかの実施形態では、ＫＤは、二価抗体および単量体組換えソルチリンタンパク質を用いて決定される。
【0381】
特定の実施形態では、ヒトソルチリン、哺乳動物ソルチリン、またはその両方に対する本開示の抗ソルチリン抗体のＫＤは、ＦＡＣＳを用いて測定される。特定の実施形態では、哺乳動物ソルチリン、またはその両方に対する本開示の抗ソルチリン抗体のＫＤは、バイオレイヤー干渉法を用いて測定される。
【0382】
いくつかの実施形態では、ＫＤがＦＡＣＳにより決定される場合、抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンに対する解離定数（ＫＤ）が、配列番号５６の配列を含む重鎖可変領域および配列番号７９の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体よりも最大２．５倍低い。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体において、ヒトソルチリンに対する解離定数（ＫＤ）は、ＫＤがＦＡＣＳにより決定される場合には、約１．１０Ｅ－８Ｍ～約４．６８Ｅ－１０Ｍの範囲であり、またはＫＤがバイオレイヤー干渉法により決定される場合には約２７０～約２９１０ｐＭである。
【0383】
特定の実施形態では、ヒトソルチリン、哺乳動物ソルチリン、またはその両方に対する本開示の抗ソルチリン抗体のＫＤは、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎ未満Ｍ、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、９ｎＭ未満、８ｎＭ未満、７ｎＭ未満、６ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０９ｎＭ未満、０．０８ｎＭ未満、０．０７ｎＭ未満、０．０６ｎＭ未満、０．０５ｎＭ未満、０．０４ｎＭ未満、０．０３ｎＭ未満、０．０２ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、０．００９ｎＭ未満、０．００８ｎＭ未満、０．００７ｎＭ未満、０．００６ｎＭ未満、０．００５ｎＭ未満、０．００４ｎＭ未満、０．００３ｎＭ未満、０．００２ｎＭ未満、０．００１ｎＭ未満、または０．００１ｎＭ未満であり得る。
【0384】
ヒトソルチリン、哺乳動物ソルチリン、またはその両方の抗ソルチリン抗体の解離定数（ＫＤ）は、１０ｎＭ未満、９．５ｎＭ未満、９ｎＭ未満、８．５ｎＭ未満、８ｎＭ未満、７．５ｎＭ未満、７ｎＭ未満、６．９ｎＭ未満、６．８ｎＭ未満、６．７ｎＭ未満、６．６ｎＭ未満、６．５ｎＭ未満、６．４ｎＭ未満、６．３ｎＭ未満、６．２ｎＭ未満、６．１ｎＭ未満、６ｎＭ未満、５．５ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４．５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３．５ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２．５ｎＭ未満、２ｎＭ未満、１．５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．９５ｎＭ未満、０．９ｎＭ未満、０．８９ｎＭ未満、０．８８ｎＭ未満、０．８７ｎＭ未満、０．８６ｎＭ未満、０．８５ｎＭ未満、０．８４ｎＭ未満、０．８３ｎＭ未満、０．８２ｎＭ未満、０．８１ｎＭ未満、０．８ｎＭ未満、０．７５ｎＭ未満、０．７ｎＭ未満、０．６５ｎＭ未満、０．６４ｎＭ未満、０．６３ｎＭ未満、０．６２ｎＭ未満、０．６１ｎＭ未満、０．６ｎＭ未満、０．５５ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．４５ｎＭ未満、０．４ｎＭ未満、０．３５ｎＭ未満、０．３ｎＭ未満０．２９ｎＭ、未満、０．２８ｎＭ未満、０．２７ｎＭ未満、０．２６ｎＭ未満、０．２５ｎＭ未満、０．２４ｎＭ未満、０．２３ｎＭ未満、０．２２ｎＭ未満、０．２１ｎＭ未満、０．２ｎＭ未満、０．１５ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０９ｎＭ未満、０．０８ｎＭ未満、０．０７ｎＭ未満、０．０６ｎＭ未満、０．０５ｎＭ未満、０．０４ｎＭ未満、０．０３ｎＭ未満、０．０２ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、０．００９ｎＭ未満、０．００８ｎＭ未満、０．００７ｎＭ未満、０．００６ｎＭ未満、０．００５ｎＭ未満、０．００４ｎＭ未満、０．００３ｎＭ未満、０．００２ｎＭ未満、または０．００１ｎＭ未満であり得る。
【0385】
特定の実施形態では、ソルチリンに対する抗体の解離定数（ＫＤ）は、例えばＫＤがＦＡＣＳにより決定される場合、約０．５６０ｎＭ～約１．６３ｎＭである。特定の実施形態では、ソルチリンに対する抗体の解離定数（ＫＤ）は、例えば、ＫＤがバイオレイヤー干渉法により決定される場合、約０．２７０ｎＭ～約２．９１０ｎＭである。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトソルチリン、マウスソルチリン、またはその両方の解離定数（ＫＤ）が、約０．３６ｎＭ～約０．４３ｎＭの範囲、または１．０２ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、解離定数は１．０２ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンに対する解離定数が．５６０ｎＭ以下である。
【0386】
１つの特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンに対する解離定数が約．５６０ｎＭである。１つの特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンに対する解離定数が約．４２３ｎＭである。１つの特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンに対する解離定数が約．３６５ｎＭである。１つの特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンに対する解離定数が約．３４４ｎＭである。１つの特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンに対する解離定数が約．２９８ｎＭである。１つの特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンに対する解離定数が約．２７０ｎＭである。別の特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンに対する解離定数が約．２６０ｎＭである。
【0387】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに対する解離定数（ＫＤ）が対照抗ソルチリン抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む対照抗ソルチリン抗体）よりも低い。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、標的（例えば、ヒトソルチリン）に対するＫＤが、標的（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む対照抗ソルチリン抗体）に対する対照抗ソルチリン抗体のＫＤよりも少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％低い。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、標的（例えば、ヒトソルチリン）に対するＫＤが、標的（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む対照抗ソルチリン抗体）に対する対照抗ソルチリン抗体のＫＤよりも少なくとも約１倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１２．５倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約１７．５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２２．５倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約２７．５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２００倍、少なくとも約３００倍、少なくとも約４００倍、少なくとも約５００倍、少なくとも約６００倍、少なくとも約７００倍、少なくとも約８００倍、少なくとも約９００倍、または少なくとも約１０００倍低い。
【0388】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンに対するＫＤが、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体よりも少なくとも１００倍低い。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンに対するＫＤが、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体よりも少なくとも５０倍低い。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンに対するＫＤが、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体よりも少なくとも１０倍低い。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンに対するＫＤが、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体よりも少なくとも５倍低い。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンに対するＫＤが、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体よりも少なくとも２倍低い。
【0389】
特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンに対するＫＤが、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体よりも約２．７９倍低い。別の特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンに対するＫＤが、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体よりも約２．０５倍低い。
【0390】
（２）抗体フラグメント
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、抗体フラグメントである。抗体フラグメントとしては、限定されるものではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆａｂ'－ＳＨ、Ｆ（ａｂ'）２、Ｆｖ、およびｓｃＦｖフラグメント、ならびに以下に記載する他のフラグメントが挙げられる。特定の抗体フラグメントの総説としては、Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)を参照のこと。ｓｃＦｖフラグメントの総説としては、例えば、ＷＯ９３／１６１８５；および米国特許第５５７１８９４号および同第５５８７４５８号を参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が延長しているＦａｂおよびＦ（ａｂ'）２フラグメントの考察については、米国特許第５８６９０４６号を参照のこと。
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、抗体フラグメントである。抗体フラグメントとしては、限定されるものではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆａｂ'－ＳＨ、Ｆ（ａｂ'）２、Ｆｖ、およびｓｃＦｖフラグメント、ならびに以下に記載する他のフラグメントが挙げられる。特定の抗体フラグメントの総説としては、Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)を参照のこと。ｓｃＦｖフラグメントの総説としては、例えば、ＷＯ９３／１６１８５；および米国特許第５５７１８９４号および同第５５８７４５８号を参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が延長しているＦａｂおよびＦ（ａｂ'）２フラグメントの考察については、米国特許第５８６９０４６号を参照のこと。
【0391】
ダイアボディは、２つの抗原結合部位を有する抗体フラグメントであり、二価または二重特異性であり得る。例えば、ＥＰ４０４０９７；ＷＯ１９９３／０１１６１；Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)を参照のこと。トリアボディおよびテトラボディもまた、Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)に記載されている。シングルドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部もしくは一部または軽鎖可変ドメインの全部もしくは一部を含む抗体フラグメントである。特定の実施形態では、シングルドメイン抗体は、ヒトシングルドメイン抗体（例えば、米国特許第６２４８５１６号を参照のこと）である。
【0392】
抗体フラグメントは、本明細書に記載されるように、限定されるものではないが、完全抗体のタンパク質分解消化ならびに組換え宿主細胞（例えば、大腸菌またはファージ）による生産を含む様々な技術によって作製することができる。
【0393】
いくつかの実施形態では、抗体フラグメントは、第２のソルチリン抗体および／またはアミロイドβまたはそのフラグメント、タウ、ＩＡＰＰ、α－シヌクレイン、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ－ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン－アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン－プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン－アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン－アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、プロリン－アルギニン（ＰＲ）リピートペプチド、およびそれらの任意の組合せから選択される病因タンパク質と特異的に結合する１以上の抗体と併用される。
【0394】
（３）キメラおよびヒト化抗体
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体はキメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば米国特許第４８１６５６７号に記載されている。１つの実施例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域）およびヒト定常領域を含む。さらなる例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のものから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合フラグメントが含まれる。
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体はキメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば米国特許第４８１６５６７号に記載されている。１つの実施例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域）およびヒト定常領域を含む。さらなる例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のものから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合フラグメントが含まれる。
【0395】
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。一般に、非ヒト抗体は、親非ヒト抗体の特異性および親和性を保持しつつ、ヒトに対する免疫原性を低減するためにヒト化される。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、ヒトにおいて実質的に非免疫原性である。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、標的に対して、そのヒト化抗体が由来する別の種に由来する抗体と実質的に同じ親和性を有する。例えば、米国特許第５５３０１０１号、同第５６９３７６１号；同第５６９３７６２号；および同第５５８５０８９号を参照のこと。特定の実施形態では、その免疫原性を低減させつつ、抗原結合ドメインの天然の親和性を低下させない、抗体可変ドメインのアミノ酸が同定される。例えば、米国特許第５７６６８８６号および同第５８６９６１９号を参照のこと。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ（またはその一部）が非ヒト抗体に由来し、ＦＲ（またはその一部）がヒト抗体配列に由来する１以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体はまた、場合により、ヒト定常領域の少なくとも一部も含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体のいくつかの残基は、例えば、抗体特異性または親和性を回復させるまたは改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）に由来する対応する残基で置換される。
【0396】
ヒト化抗体およびそれらの作製方法は、例えば、Almagro et al. Front. Biosci. 13:161 9-1633 (2008)に総説され、さらに、例えば、米国特許第５８２１３３７号、同第７５２７７９１号、同第６９８２３２１号、および同第７０８７４０９号に記載されている。ヒト化に使用可能なヒトフレームワーク領域としては、限定されるものではないが、「ベストフィット」法（例えば、Sims et al. J. Immunol. 151:2296 (1993)を参照のこと）を用いて選択されるフレームワーク領域；軽鎖または重鎖可変領域の特定の亜群のヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Carter et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4285 (1992)；およびPresta et al., J. Immunol. 151 :2623 (1993)を参照のこと）；ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域またはヒト生殖細胞系フレームワーク領域（例えば、Almagro and Fransson Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)を参照のこと）；およびスクリーニングＦＲライブラリーに由来するフレームワーク領域（例えば、Baca et al. J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997)およびRosok et al. J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996)を参照のこと）。
【0397】
（４）ヒト抗体
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体はヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技術を用いて生産することができる。ヒト抗体は、一般に、van Dijk et al. Curr. Opin. Pharmacol. 5:368-74 (2001)およびLonberg Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)に記載されている。
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体はヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技術を用いて生産することができる。ヒト抗体は、一般に、van Dijk et al. Curr. Opin. Pharmacol. 5:368-74 (2001)およびLonberg Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)に記載されている。
【0398】
ヒト抗体は、抗原投与に応答して完全ヒト抗体またはヒト可変領域を有する完全抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって調整することができる。マウス抗体の産生が欠損しているマウス系統に、ヒトＩｇ遺伝子座の大きなフラグメントを導入することで、そのようなマウスがマウス抗体の不在下でのヒト抗体の産生を期待することができる。大きなヒトＩｇフラグメントは、大きな可変遺伝子の多様性ならびに抗体産生および発現の適切な制御を維持することができる。マウスの抗体多様化および選択機構とヒトタンパク質に対する免疫寛容の欠如を利用することにより、これらのマウス系統で再現されたヒト抗体レパートリーは、ヒト抗原を含むいずれの目的抗原に対しても高親和性の完全ヒト抗体を得ることができる。ハイブリドーマ技術を用いて、所望の特異性を有する抗原特異的ヒトＭＡｂを産生し、選択することができる。特定の例示的方法が米国特許第５５４５８０７号、ＥＰ５５４５８０７、およびＥＰ５４６０７３に記載されている。また、例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を記載している米国特許第６０７５１８１号および同第６１５０５８４号；ＨＵＭＡＢ（登録商標）技術を記載している米国特許第５７７０４２９号；Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載している米国特許第７０４１８７０号；およびＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載している米国特許出願公開第ＵＳ２００７／００６１９００号も参照のこと。このような動物によって作製された完全抗体からのヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによってさらに修飾することができる。
【0399】
ヒト抗体はまた、ハイブリドーマに基づく方法によって作製することもできる。ヒトモノクローナル抗体の生産のためのヒト骨髄腫細胞株およびマウス－ヒトヘテロ骨髄腫細胞株が記載されている（例えば、Kozbor J. Immunol. 133:3001 (1984)およびBoerner et al. J. Immunol. 147:86 (1991)を参照されたい）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術によって作製されたヒト抗体もまたLi et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1 03:3557-3562 (2006)に記載されている。さらなる方法としては、例えば、米国特許第７１８９８２６号（ハイブリドーマ細胞株からのモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の生産を記載している）に記載さているものが含まれる。ヒトハイブリドーマ技術（Ｔｒｉｏｍａ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）もまた、Vollmers et al. Histology and Histopathology 20(3) :927-937 (2005)およびVollmers et al. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology 27(3):185-91 (2005)に記載されている。ヒト抗体はまた、ヒト由来ファージディスプレーライブラリーから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによって作製するこもできる。このような可変ドメイン配列は、次に、所望のヒト定常ドメインと組み合わせることができる。抗体ライブラリーからヒト抗体を選択するための技術は以下に記載する。
【0400】
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、所望の１または複数の活性を有する抗体に関するｉｎ ｖｉｔｒｏ方法および／またはスクリーニングコンビナトリアルライブラリーにより単離されたヒト抗体である。好適な例としては、限定されるものではないが、ファージディスプレー（ＣＡＴ、Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ、Ｄｙａｘ、Ｂｉｏｓｉｔｅ／Ｍｅｄａｒｅｘ、Ｘｏｍａ、Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ、Ａｌｅｘｉｏｎ（旧称Ｐｒｏｌｉｆｅｒｏｎ）、Ａｆｆｉｍｅｄ）、リボソームディスプレー（ＣＡＴ）、酵母に基づくプラットフォーム（Ａｄｉｍａｂ）などが挙げられる。特定のファージディスプレー法では、ＶＨおよびＶＬ遺伝子のレパートリーは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって個別にクローニングされ、ファージライブラリーにおいてランダムに再組合せされ、次に、これをWinter et al. Ann. Rev. Immunol. 12: 433-455 (1994)に記載されるように抗原結合ファージに関してスクリーニングすることができる。例えば、ファージディスプレーライブラリーを作製し、このようなライブラリーを所望の結合特徴を有する抗体に関してスクリーニングするための様々な方法が当技術分野で公知である。また、Sidhu et al. J. Mol. Biol. 338(2): 299-310, 2004; Lee et al. J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093, 2004; Fellouse Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34):12467-12472 (2004);およびLee et al. J. Immunol. Methods 284( -2):1 19-132 (2004)も参照のこと。ファージは一般に、抗体フラグメントを一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）フラグメントとしてまたはＦａｂフラグメントとして提示する。免疫した供給源からのライブラリーは、ハイブリドーマを構築する必要なく、免疫原に対する高親和性抗体を提供する。あるいは、ナイーブレパートリーをクローン化して（例えば、ヒトから）、Griffiths et al. EMBO J. 12: 725-734 (1993)に記載されているように、免疫誘導なく、広範囲の非自己およびまた自己抗原に
対する抗体の単一供給源を提供することができる。最後に、ナイーブライブラリーはまた、Hoogenboom et al. J. Mol. Biol., 227: 381-388, 1992に記載されているように、幹細胞由来の非再配列Ｖ遺伝子セグメントから、可変性の高いＨＶＲ３領域をコードし、ｉｎ ｖｉｔｒｏで再配列を達成するためのランダム配列を含むＰＣＲプライマーを用いてクローニングすることにより、合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリーを記載している特許公報としては、例えば、米国特許第５７５０３７３号、および米国特許公報第２００７／０２９２９３６号および同第２００９／０００２３６０号が挙げられる。ヒト抗体ライブラリーから単離された抗体は、本明細書では、ヒト抗体またはヒト抗体フラグメントと見なされる。
対する抗体の単一供給源を提供することができる。最後に、ナイーブライブラリーはまた、Hoogenboom et al. J. Mol. Biol., 227: 381-388, 1992に記載されているように、幹細胞由来の非再配列Ｖ遺伝子セグメントから、可変性の高いＨＶＲ３領域をコードし、ｉｎ ｖｉｔｒｏで再配列を達成するためのランダム配列を含むＰＣＲプライマーを用いてクローニングすることにより、合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリーを記載している特許公報としては、例えば、米国特許第５７５０３７３号、および米国特許公報第２００７／０２９２９３６号および同第２００９／０００２３６０号が挙げられる。ヒト抗体ライブラリーから単離された抗体は、本明細書では、ヒト抗体またはヒト抗体フラグメントと見なされる。
【0401】
（５）Ｆｃ領域を含む定常領域
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、Ｆｃを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃは、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、および／またはＩｇＧ４アイソタイプである。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである。
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、Ｆｃを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃは、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、および／またはＩｇＧ４アイソタイプである。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである。
【0402】
本明細書で提供される抗体のいずれかの特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ２定常領域を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ２定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、阻害性Ｆｃ受容体と結合する。特定の実施形態では、阻害性Ｆｃ受容体は、阻害性Ｆｃ－γ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。
【0403】
本明細書で提供される抗体のいずれかの特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、マウスＩｇＧ１定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ１定常領域を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ１定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、阻害性Ｆｃ受容体と結合する。特定の実施形態では、阻害性Ｆｃ受容体は、阻害性Ｆｃ－γ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。
【0404】
本明細書で提供される抗体のいずれかの特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ４定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、阻害性Ｆｃ受容体と結合する。特定の実施形態では、阻害性Ｆｃ受容体は、阻害性Ｆｃ－γ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。
【0405】
本明細書で提供される抗体のいずれかの特定の実施形態では、抗体は、ハイブリッドＩｇＧ２／４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ２のＥＵナンバリングによるアミノ酸１１８～２６０およびヒトＩｇＧ４のＥＵナンバリングによるアミノ酸２６１～４４７（ＷＯ１９９７／１１９７１；ＷＯ２００７／１０６５８５）を含むアミノ酸配列を含む。
【0406】
いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換を含まないＦｃ領域を含む対応する抗体に比べて、補体を活性化することなくクラスター化を増大させる。いくつかの実施形態では、抗体は、抗体が特異的に結合する標的の１以上の活性を誘導する。いくつかの実施形態では、抗体は、ソルチリンに結合する。
【0407】
エフェクター機能を変更するように、および／または抗体の血清半減期を延長するように本開示の抗ソルチリン抗体を改変することが望まれる場合もある。例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、および／またはＦｃγＲＩＩＩなどの特定のＦｃ受容体に対する結合親和性を除去または低減して抗体依存性細胞媒介性細胞傷害を低減するように、定常領域のＦｃ受容体結合部位を改変する、または変異させてもよい。いくつかの実施形態では、エフェクター機能は、抗体のＦｃ領域（例えば、ＩｇＧのＣＨ２ドメイン内の）のＮ－グリコシル化を除去することにより損なわれる。いくつかの実施形態では、エフェクター機能は、ＷＯ９９／５８５７２およびArmour et al. Molecular Immunology 40: 585-593 (2003); Reddy et al. J. Immunology 164:1925-1933 (2000)に記載されているように、ヒトＩｇＧの２３３～２３６、２９７、および／または３２７～３３１などの領域を改変することにより損なわれる。他の実施形態では、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害および抗体依存性細胞貪食を含む体液性応答を活性化することなく、隣接細胞上のソルチリン抗体のクラスタ－化を増大させるために、ＩＴＩＭ含有ＦｃｇＲＩＩｂ（ＣＤ３２ｂ）に対する結合選択性を増大させるようにエフェクター機能を改変するために、本開示の抗ソルチリン抗体を改変することも望ましい場合がある。
【0408】
抗体の血清半減期を延長するために、例えば米国特許第５７３９２７７号に記載されるように、抗体（特に、抗体フラグメント）にサルベージ受容体結合エピトープを組み込むことができる。本明細書で使用する場合、「サルベージ受容体結合エピトープ」という用語は、ＩｇＧ分子のｉｎ ｖｉｖｏ血清半減期の延長を担うＩｇＧ分子（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４）のＦｃ領域のエピトープを指す。
【0409】
（６）多重特異性抗体
多重特異性抗体は、同じまたは別のポリペプチド（例えば、本開示の１以上のソルチリンポリペプチド）のものを含む少なくとも２つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、二重特異性抗体であり得る。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、三重特異性抗体であり得る。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、四重特異性抗体であり得る。このような抗体は、全長抗体または抗体フラグメントに由来し得る（例えば、Ｆ（ａｂ’）２二重特異性抗体）。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、ソルチリン上の第１の部位に結合する第１の抗原結合領域を含み、かつ、ソルチリン上の第２の部位に結合する第２の抗原結合領域を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、ソルチリンに結合する第１の抗原結合領域および第２のポリペプチドに結合する第２の抗原結合領域を含む。
多重特異性抗体は、同じまたは別のポリペプチド（例えば、本開示の１以上のソルチリンポリペプチド）のものを含む少なくとも２つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、二重特異性抗体であり得る。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、三重特異性抗体であり得る。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、四重特異性抗体であり得る。このような抗体は、全長抗体または抗体フラグメントに由来し得る（例えば、Ｆ（ａｂ’）２二重特異性抗体）。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、ソルチリン上の第１の部位に結合する第１の抗原結合領域を含み、かつ、ソルチリン上の第２の部位に結合する第２の抗原結合領域を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、ソルチリンに結合する第１の抗原結合領域および第２のポリペプチドに結合する第２の抗原結合領域を含む。
【0410】
本明細書では、第１の抗原結合領域を含み、第１の抗原結合領域が、ソルチリンに結合する本明細書に記載の抗体の６つのＨＶＲを含み、第２の抗原結合領域が第２のポリペプチドに結合する、多重特異性抗体が提供される。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合領域は、本明細書に記載の抗体のＶＨまたはＶＬを含む。
【0411】
多重特異性抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、第２のポリペプチドは、（ａ）血液脳関門をわたる輸送を促進する抗原；（ｂ）トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、低比重リポタンパク質受容体関連タンパク質１および２（ＬＰＲ－１および２）、ジフテリア毒素受容体、ＣＲＭ１９７、ラマシングルドメイン抗体、ＴＭＥＭ３０（Ａ）、タンパク質導入ドメイン、ＴＡＴ、Ｓｙｎ－Ｂ、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、ａｎｇｉｏｐｅｐペプチド、およびＡＮＧ１００５から選択される血液脳関門をわたる輸送を促進する抗原；（ｃ）アミロイドβ、オリゴマーアミロイドβ、アミロイドβ斑、アミロイドタンパク前駆体またはそのフラグメント、タウ、ＩＡＰＰ、α－シヌクレイン、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（第９染色体オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ－ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン－アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン－プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン－アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン－アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、およびプロリン－アルギニン（ＰＲ）リピートペプチドから選択される病因タンパク質；（ｄ）免疫細胞上で発現するリガンドおよび／またはタンパク質、これらのリガンドおよび／またはタンパク質は、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ－３、およびホスファチジルセリンから選択される；ならびに／または（ｅ）１以上の腫瘍細胞上で発現するタンパク質、脂質、多糖、または糖脂質；ならびにそれらの任意の組合せである。
【0412】
血液脳関門をわたる輸送を促進する多くの抗原が当技術分野で公知である（例えば、Gabathuler R. Neurobiol. Dis. 37:48-57 (2010)を参照のこと）。このような第２の抗原としては、限定するものではないが、トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、低比重リポタンパク質受容体関連タンパク質１および２（ＬＰＲ－１および２）、ＣＲＭ１９７（ジフテリア毒素の非毒性突然変異）を含むジフテリア毒素受容体、ＴＭＥＭ３０（Ａ）（フリッパーゼ）などのラマシングルドメイン抗体、ＴＡＴなどのタンパク質導入ドメイン、Ｓｙｎ－Ｂ、またはペネトラチン、ポリアルギニンまたは一般に正電荷を有するペプチド、ＡＮＧ１００５（例えば、Gabathuler, 2010を参照のこと）などのＡｎｇｉｏｐｅｐペプチド、および血液脳関門内皮細胞に存在量の多い他の細胞表面タンパク質（例えば、Daneman et al. PLoS One 5(10):e13741 (2010)を参照のこと）が挙げられる。
【0413】
多価抗体は、ソルチリン抗原ならびに限定するものではないが、Ａβペプチド抗原；α－シヌクレインタンパク質抗原；タウタンパク質抗原；ＴＤＰ－４３タンパク質抗原；プリオンタンパク質抗原；ハンチンチンタンパク質抗原；グリシン－アラニン（ＧＡ）、グリシン－プロリン（ＧＰ）、グリシン－アルギニン（ＧＲ）、プロリン－アラニン（ＰＡ）、またはプロリン－アルギニン（ＰＲ）から構成されるジペプチドリピート（ＤＰＲペプチド）を含むＲＡＮ翻訳産物抗原；インスリン受容体；インスリン様成長因子受容体；トランスフェリン受容体；または血液脳関門をわたる抗体移行を促進する他のいずれかの抗原などのさらなる抗原を認識し得る。いくつかの実施形態では、第２の抗原はトランスフェリンである。いくつかの実施形態では、第２の抗原はタウである。いくつかの実施形態では、第２の抗原はＡβである。いくつかの実施形態では、第２の抗原はＴＲＥＭ２である。いくつかの実施形態では、第２の抗原はα－シヌクレインである。
【0414】
多価抗体は、少なくとも１つのポリペプチド鎖（好ましくは、２つのポリペプチド鎖）を含み、この１または複数のポリペプチド鎖は、２つ以上の可変ドメインを含む。例えば、この１または複数のポリペプチド鎖は、ＶＤ１－（Ｘ１）ｎ－ＶＤ２－（Ｘ２）ｎ－Ｆｃを含み得、ＶＤ１は第１の可変ドメインであり、ＶＤ２は第２の可変ドメインであり、ＦｃはＦｃ領域の１つのポリペプチド鎖であり、Ｘ１およびＸ２はアミノ酸またはポリペプチドを表し、ｎは０または１である。同様に、この１または複数のポリペプチド鎖は、ＶＨ－ＣＨ１－フレキシブルリンカー－ＶＨ－ＣＨ１－Ｆｃ領域鎖；またはＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１－Ｆｃ領域鎖を含み得る。本明細書において、多価抗体は好ましくは、少なくとも２つ（好ましくは、４つ）の軽鎖可変ドメインポリペプチドをさらに含む。本明細書において、多価抗体は、例えば、約２つ～約８つの軽鎖可変ドメインポリペプチドを含み得る。本明細書で企図される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、場合により、ＣＬドメインをさらに含む。
【0415】
多重特異性抗体を作製するための技術としては、限定されるものではないが、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の組換え共発現（Milstein and Cuello Nature 305: 537 (1983)、ＷＯ９３／０８８２９、およびTraunecker et al. EMBO J. 10:3655 (1991)を参照のこと）、および「ノブ・イン・ホール」操作（例えば、米国特許第５７３１１６８号を参照のこと）が挙げられる。ＷＯ２０１３／０２６８３３（ＣｒｏｓｓＭａｂ）も参照のこと。多重多特異性抗体はまた、抗体Ｆｃ－ヘテロ二量体分子を作製するための静電ステアリング効果の操作（ＷＯ２００９／０８９００４Ａ１）；２つ以上の抗体の架橋（例えば、米国特許第４６７６９８０号を参照のこと）；ロイシンの使用；二重特異性抗体フラグメントを作製するための「ダイアボディ」技術の使用（例えば、Hollinger et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448 (1993)を参照のこと）；一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）二量体の使用（例えば、Gruber et al. J. Immunol. 152:5368 (1994)を参照のこと）；および例えばTutt et al. J. Immunol. 147: 60 (1991)に記載されているような三重特異性抗体の作製により作製することもできる。
【0416】
「オクトパス抗体」を含む３つ以上の機能的抗原結合部位を有する操作抗体も本明細書に含まれる（例えば、ＵＳ２００６／００２５５７６を参照のこと）。本明細書において、抗体はまた、複数のソルチリン抗原に結合する抗原結合部位を含む「二重作用ＦＡｂ」または「ＤＡＦ」（例えばＵＳ２００８／００６９８２０を参照のこと）も含む。
【0417】
（７）安定性が改善された抗体
また、製造、保存、およびｉｎ ｖｉｖｏ投与中の安定性を改善するための本開示の抗ソルチリン抗体、またはその抗体フラグメントのアミノ酸配列改変も企図される。例えば、限定するものではないが、酸化および脱アミド化を含む複数の経路を介した本開示の抗体または抗体フラグメントの分解を低減することが望ましい場合がある。抗体または抗体フラグメントのアミノ酸配列変異体は、抗体または抗体フラグメントをコードする核酸への適当なヌクレオチド変異の導入またはペプチド合成により作出される。このような改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失および／または挿入および／または置換が挙げられる。最終構築物が所望の特徴（すなわち、分解感受性の低減）を有する限り、最終構築物を得るために欠失、挿入、および置換のいずれの組合せを行ってもよい。
また、製造、保存、およびｉｎ ｖｉｖｏ投与中の安定性を改善するための本開示の抗ソルチリン抗体、またはその抗体フラグメントのアミノ酸配列改変も企図される。例えば、限定するものではないが、酸化および脱アミド化を含む複数の経路を介した本開示の抗体または抗体フラグメントの分解を低減することが望ましい場合がある。抗体または抗体フラグメントのアミノ酸配列変異体は、抗体または抗体フラグメントをコードする核酸への適当なヌクレオチド変異の導入またはペプチド合成により作出される。このような改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失および／または挿入および／または置換が挙げられる。最終構築物が所望の特徴（すなわち、分解感受性の低減）を有する限り、最終構築物を得るために欠失、挿入、および置換のいずれの組合せを行ってもよい。
【0418】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体のＨＶＲ－Ｌ１領域のアスパラギン（Ｎ３３）部位は、脱アミド化による分解に感受性があり得る。特定の実施形態では、Ｓ－６０－１５（配列番号８）のＨＶＲ－Ｌ１領域のアスパラギン（Ｎ３３）部位は、脱アミド化に感受性があり得る。脱アミド化されると、Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｌ１領域のアスパラギン（Ｎ３３）部位はＡｓｎからＡｓｐ／ＩｓｏＡｓｐへと変化する。特定の実施形態では、Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｌ１領域のアスパラギン（Ｎ３３）部位を、脱アミド化を防止または低減するように置換することができる。ＨＶＲ－Ｌ１領域のアスパラギン（Ｎ３３）部位にアミノ酸置換を有するＳ－６０－１５の非限定例としてのアミノ酸配列変異体には、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、またはＳ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］が含まれる。
【0419】
（８）抗体変異体
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体の結合親和性および／または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体の結合親和性および／または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。
【0420】
（ｉ）置換、挿入、および欠失変異体
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、１以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列への適当な変異の導入またはペプチド合成により作出され得る。このような改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失および／または挿入および／または置換が挙げられる。
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、１以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列への適当な変異の導入またはペプチド合成により作出され得る。このような改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失および／または挿入および／または置換が挙げられる。
【0421】
【0422】
抗体の生物学的特性の実質的な改変は、（ａ）置換部位のポリペプチド骨格の構造、例えばシートもしくはらせんコンフォメーション、（ｂ）標的部位における分子の電荷もしくは疎水性、または（ｃ）側鎖の嵩を維持する効果が有意に異なる置換を選択することにより達成される。天然残基は、共通の側鎖特性に基づいてグループに分けられる：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖の配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；および
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖の配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；および
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【0423】
例えば、非保存的置換は、これらのクラスの１つのメンバーと、別のクラスのメンバーの交換を含み得る。このような置換残基は、例えば、非ヒト抗体と相同のヒト抗体の領域、または分子の非相同領域に導入することができる。
【0424】
特定の実施形態によれば、本明細書に記載のポリペプチドまたは抗体を変化させる際に、アミノ酸の疎水性指数を考慮することができる。各アミノ酸は、その疎水性および電荷特性に基づいて、疎水性指数が割り当てられている。すわなち、イソロイシン（＋４．５）；バリン（＋４．２）；ロイシン（＋３．８）；フェニルアラニン（＋２．８）；システイン／シスチン（＋２．５）；メチオニン（＋１．９）；アラニン（＋１．８）；グリシン（－０．４）；トレオニン（－０．７）；セリン（－０．８）；トリプトファン（－０．９）；チロシン（－１．３）；プロリン（－１．６）；ヒスチジン（－３．２）；グルタミン酸（－３．５）；グルタミン（－３．５）；アスパラギン酸（－３．５）；アスパラギン（－３．５）；リシン（－３．９）；およびアルギニン（－４．５）である。
【0425】
タンパク質に相互作用性の生物学的機能を付与する際の疎水性アミノ酸指数の重要性は当技術分野で理解されている。Kyte et al. J. Mol. Biol., 157:105-131 (1982)。特定のアミノ酸を、類似の疎水性指数またはスコアを有する他のアミノ酸で置換しても、類似の生物学的活性をなお保持できることが知られている。疎水性指数に基づいて変更を行う際に、特定の実施形態では、疎水性指数が±２以内のアミノ酸の置換が含まれる。特定の実施形態では、±１以内のものが含まれ、特定の実施形態では、±０．５以内のものが含まれる。
【0426】
当技術分野では、同種のアミノ酸の置換は、特に、それによって作製される生物学的に機能的なタンパク質またはペプチドが、本場合のように、免疫学的実施形態における使用を意図される場合、親水性に基づいて効果的になされ得ることもまた理解される。特定の実施形態ではて、隣接するアミノ酸の親水性によって支配されるタンパク質の最大局所平均親水性は、その免疫原性および抗原性、すなわちタンパク質の生物学的特性と相関する。
【0427】
以下の親水性値がこれらのアミノ酸残基に割り当てられている：アルギニン（＋３．０）；リシン（＋３．０±１）；アスパラギン酸（＋３．０±１）；グルタミン酸（＋３．０±１）；セリン（＋０．３）；アスパラギン（＋０．２）；グルタミン（＋０．２）；グリシン（０）；トレオニン（－０．４）；プロリン（－０．５±１）；アラニン（－０．５）；ヒスチジン（－０．５）；システイン（－１．０）；メチオニン（－１．３）；バリン（－１．５）；ロイシン（－１．８）；イソロイシン（－１．８）；チロシン（－２．３）；フェニルアラニン（－２．５）およびトリプトファン（－３．４）。類似の親水性値に基づいて変更を行う場合、特定の実施形態では、親水性値が±２以内のアミノ酸の置換が含まれ、特定の実施形態では、±１以内のアミノ酸の置換が含まれ、特定の実施形態では、±０．５以内のアミノ酸の置換が含まれる。親水性に基づいて一次アミノ酸配列からエピトープを同定することもできる。これらの領域は「エピトープコア領域」とも呼ばれる。
【0428】
特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、そのような変更が抗体の抗原結合能を実質的に低減しない限り、１以上のＨＶＲ内に存在してもよい。例えば、結合親和性を実質的に低減しない保存的変更（例えば、本明細書で提供されるような保存的置換）が複数のＨＶＲに行える。このような変更は、例えば、ＨＶＲ内の抗原接触残基の外側であってもよい。上記に提供される変異体ＶＨおよびＶＬ配列の特定の実施形態では、各ＨＶＲは変化していないか、または１、２もしくは３個以下のアミノ酸置換しか含まない。
【0429】
アミノ酸配列の挿入には、長さが１残基から１００残基以上を含むポリペプチドまでの範囲のアミノ末端および／またはカルボキシル末端の融合体、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入変異体としては、抗体のＮ末端もしくはＣ末端と酵素（例えばＡＤＥＰＴ用）または抗体の血清半減期を延長するポリペプチドとの融合体がある。
【0430】
分子の酸化安定性を向上させ、異常な架橋を防ぐために、抗体の適切なコンフォメーションの維持に関与しないいずれのシステイン残基も、一般にはセリンで置換することができる。逆に、抗体の安定性を向上させるために（特に、抗体がＦｖフラグメントなどの抗体フラグメントである場合）、システイン結合を付加してもよい。
【0431】
（ｉｉ）グリコシル化変異体
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または低下させるために変更される。抗体へのグリコシル化部位の付加または削除は、１以上のグリコシル化部位が作出または除去されるようにアミノ酸配列を変更することによって好都合に達成され得る。
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または低下させるために変更される。抗体へのグリコシル化部位の付加または削除は、１以上のグリコシル化部位が作出または除去されるようにアミノ酸配列を変更することによって好都合に達成され得る。
【0432】
抗体のグリコシル化は一般にＮ結合またはＯ結合である。Ｎ結合とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の付着を指す。トリペプチド配列、アスパラギン－Ｘ－セリンおよびアスパラギン－Ｘ－トレオニン（ここで、Ｘはプロリン以外の任意のアミノ酸である）は、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素的付着のための認識配列である。よって、ポリペプチドにこれらのトリペプチド配列のいずれかが存在すると、潜在的電位グリコシル化部位が作出される。Ｏ結合グリコシル化とは、ヒドロキシアミノ酸、５－ヒドロキシプロリンまたは５－ヒドロキシリシンも使用可能であるが、最も一般的にはセリンまたはトレオニンへの糖鎖Ｎ－アセチルガラクトサミン(N-aceylgalactosamine)、ガラクトース、またはキシロースの１つの付着を指す。
【0433】
抗体へのグリコシル化部位の付加は、上記のトリペプチド配列のうち１以上を含むようにアミノ酸配列を変更することにより好都合に達成される（Ｎ結合グリコシル化部位の場合）。変更はまた、元の抗体の配列に１以上のセリンまたはトレオニン残基を付加するか、または１以上のセリンまたはトレオニン残基で置換することにより作出することもできる（Ｏ結合グリコシル化部位の場合）。
【0434】
抗体がＦｃ領域を含む場合、そこに付着している糖鎖は変更されてもよい。哺乳動物細胞によって産生される天然抗体は一般に、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインのＫａｂａｔナンバリングに従ってＡｓｎ２９７にＮ結合で一般に付着している分岐型の二分枝オリゴ糖を含む。オリゴ糖は、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、およびシアル酸などの様々な糖鎖、ならびに二分枝オリゴ糖構造の「ステム」のＧｌｃＮＡｃに付着したフコースを含み得る。いくつかの実施形態では、特定の改善された特性を有する抗体変異体を作出するために、本発明の抗体中のオリゴ糖の修飾がなされ得る。
【0435】
１つの実施形態では、Ｆｃ領域に（直接または間接的に）付着しているフコースを欠く糖鎖構造を有する抗体変異体が提供される。例えば、米国特許公開第２００３／０１５７１０８号および同第２００４／００９３６２１号を参照のこと。「脱フコシル化」または「フコース欠損」抗体変異体に関する刊行物の例としては、ＵＳ２００３／０１５７１０８；ＵＳ２００３／０１１５６１４；ＵＳ２００２／０１６４３２８；ＵＳ２００４／００９３６２１；ＵＳ２００４／０１３２１４０；ＵＳ２００４／０１１０７０４；ＵＳ２００４／０１１０２８２；ＵＳ２００４／０１０９８６５；Okazaki et al. J. Mol. Biol. 336:1239-1249(2004)；Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87:614(2004)が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化が欠損しているＬｅｄ ３ ＣＨＯ細胞（Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545(1986)；ＵＳ２００３／０１５７１０８）、およびα－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614(2004)およびKanda et al. Biotechnol. Bioeng. 94(4):680-688(2006)を参照のこと）などのノックアウト細胞株が挙げられる。
【0436】
（ｉｉｉ）改変定常領域
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体Ｆｃは、１以上の改変を含む。いくつかの実施形態では、例えば１以上の改変を含む抗体Ｆｃは、Ｆｃγ受容体に結合することができる。
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体Ｆｃは、１以上の改変を含む。いくつかの実施形態では、例えば１以上の改変を含む抗体Ｆｃは、Ｆｃγ受容体に結合することができる。
【0437】
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、改変抗体ＦｃはＩｇＧ１改変Ｆｃである。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、１以上の改変を含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、１以上のアミノ酸置換（例えば同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に比べて）を含む。いくつかの実施形態では、１以上のアミノ酸置換は、Ｎ２９７Ａ(Bolt S et al. (1993) Eur J Immunol 23:403-411)、Ｄ２６５Ａ(Shields et al. (2001) R. J. Biol. Chem. 276, 6591-6604)、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ(Hutchins et al. (1995) Proc Natl Acad Sci USA, 92:11980-11984; Alegre et al., (1994) Transplantation 57:1537-1543. 31; Xu et al., (2000) Cell Immunol, 200:16-26)、Ｇ２３７Ａ(Alegre et al. (1994) Transplantation 57:1537-1543. 31; Xu et al. (2000) Cell Immunol, 200:16-26)、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ(McEarchern et al., (2007) Blood, 109:1185-1192)、Ｐ３３１Ｓ(Sazinsky et al., (2008) Proc Natl Acad Sci USA 2008, 105:20167-20172)、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、および／またはＴ２５６Ｅから選択され、ここで、アミノ酸位置はＥＵナンバリング規則に従う。本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体はＩｇＧ１アイソタイプであり、Ｆｃ領域は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３３１Ｓの位置にアミノ酸置換を含み、前記残基の位置のナンバリングはＥＵナンバリングに従う。
【0438】
ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＮ２９７Ａ変異を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＤ２６５ＡおよびＮ２９７Ａ変異を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＤ２７０Ａ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＬ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ変異を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＬ２３４ＡおよびＧ２３７Ａ変異を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＬ２３４Ａ、Ｌ２３５ＡおよびＧ２３７Ａ変異を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＰ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１ＧおよびＡ３３０Ｒ変異のうち１以上（全部を含む）を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ変異のうち１以上を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＰ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１ＧおよびＡ３３０Ｒ変異を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＰ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１ＧおよびＡ３３０Ｒ変異を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＰ２３８Ｄ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１ＧおよびＡ３３０Ｒ変異を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＰ２３８Ｄ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｅ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１ＧおよびＡ３３０Ｒ変異を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＣ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、およびＬ２３５Ａ変異を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、およびＰ３３１Ｓ変異を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＳ２６７ＥおよびＬ３２８Ｆ変異を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＳ２６７Ｅ変異を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＩｇＧ１の定常重鎖１（ＣＨ１）およびヒンジ領域の、κ軽鎖を伴うＩｇＧ２のＣＨ１およびヒンジ領域（ＥＵナンバリングに従いＩｇＧ２のアミノ酸１１８～２３０）での置換を含む。
【0439】
ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、２つ以上のアミノ酸置換を含まないＦｃ領域を有する対応する抗体に比べて、補体を活性化することなく抗体のクラスター化を増加させる２つ以上のアミノ酸置換を含む。よって、ＩｇＧ１改変Ｆｃを含む抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体はＦｃ領域を含み、その抗体は、ＥＵナンバリングにより、Ｅ４３０Ｇ位のアミノ酸置換およびＦｃ領域の、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、およびそれらの任意の組合せから選択される残基位置の１以上のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３３１Ｓ位のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０ＧおよびＰ３３１Ｓ位のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０ＧおよびＫ３２２Ａ位のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ａ３３０Ｓ、およびＰ３３１Ｓ位のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、およびＰ３３１Ｓ位のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、およびＡ３３０Ｓ位のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、およびＰ３３１Ｓ位のアミノ酸置換を含む。
【0440】
ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、補体の活性化を排除するために、Ａ３３０Ｌ変異(Lazar et al. Proc Natl Acad Sci USA, 103:4005-4010(2006))、またはＥＵナンバリング規則Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、および／またはＰ３３１Ｓ変異(Sazinsky et al. Proc Natl Acad Sci USA, 105:20167-20172(2008))のうち１以上をさらに含み得る。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＡ３３０Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、および／またはＰ３３１Ｓのうち１以上をさらに含み得る。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、ヒト血清中での抗体半減期を延長するために１以上の変異（例えば、ＥＵナンバリング規則によるＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、およびＴ２５６Ｅ変異のうち１以上（全部を含む））をさらに含み得る。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｅ４３０Ｓ、Ｅ４３０Ｆ、Ｅ４３０Ｔ、Ｅ３４５Ｋ、Ｅ３４５Ｑ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ３４５Ｙ、Ｓ４４０Ｙ、および／またはＳ４４０Ｗのうち１以上をさらに含み得る。
【0441】
本開示の他の側面は、改変定常領域（すなわち、Ｆｃ領域）を有する抗体に関する。標的とされる受容体を活性化するためにＦｃｇＲ受容体への結合に依存する抗体は、ＦｃｇＲ結合を排除するように操作された場合、そのアゴニスト活性を喪失する可能性がある（例えば、ilson et al. Cancer Cell 19:101-113 (2011); Armour at al. Immunology 40:585-593 (2003);およびWhite et al. Cancer Cell 27:138-148 (2015)を参照のこと）。従って、適正なエピトープ特異性を有する本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体がヒトＩｇＧ２アイソタイプ（ＣＨ１およびヒンジ領域）由来のＦｃドメインもしくは阻害性ＦｃｇＲＩＩＢ受容体と優先的に結合し得る別のタイプのＦｃドメイン、またはその変形形態を有する場合、有害作用を最小として、標的抗原を活性化することができると思われる。
【0442】
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、改変抗体Ｆｃは、ＩｇＧ２改変Ｆｃである。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ２改変Ｆｃは、１以上の改変を含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＩｇＧ２改変Ｆｃは、１以上のアミノ酸置換（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に比べて）を含む。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、１以上のアミノ酸置換は、ＥＵナンバリング規則によるＶ２３４Ａ(Alegre et al. Transplantation 57:1537-1543 (1994); Xu et al. Cell Immunol, 200:16-26 (2000))；Ｇ２３７Ａ（(Cole et al. Transplantation, 68:563-571 (1999)；Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ（ＵＳ２００７／０１４８１６７；Armour et al. Eur J Immunol 29: 2613-2624(1999);Armour et al. The Haematology Journal 1(Suppl.1):27(2000);Armour et al. The Haematology Journal 1(Suppl.1):27(2000)）、Ｃ２１９Ｓ、および／またはＣ２２０Ｓ(White et al. Cancer Cell 27, 138-148 (2015))；Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ(Chu et al. Mol Immunol, 45:3926-3933(2008))；およびＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、および／またはＴ２５６Ｅ
から選択される。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＶ２３４ＡおよびＧ２３７Ａ位のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＣ２１９ＳまたはＣ２２０Ｓ位のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＡ３３０ＳおよびＰ３３１Ｓ位のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＳ２６７ＥおよびＬ３２８Ｆ位のアミノ酸置換を含む。
から選択される。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＶ２３４ＡおよびＧ２３７Ａ位のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＣ２１９ＳまたはＣ２２０Ｓ位のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＡ３３０ＳおよびＰ３３１Ｓ位のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＳ２６７ＥおよびＬ３２８Ｆ位のアミノ酸置換を含む。
【0443】
ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリング規則によるＣ１２７Ｓアミノ酸置換（White et al., (2015) Cancer Cell 27, 138-148; Lightle et al. Protein Sci. 19:753-762 (2010)；およびＷＯ２００８／０７９２４６）を含む。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、ＥＵナンバリング規則によるＣ２１４Ｓアミノ酸置換（White et al. Cancer Cell 27:138-148 (2015); Lightle et al. Protein Sci. 19:753-762 (2010)；およびＷＯ２００８／０７９２４６）を含むκ軽鎖定常ドメインを有するＩｇＧ２アイソタイプを有する。
【0444】
ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリング規則によるＣ２２０Ｓアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、ＥＵナンバリング規則によるＣ２１４Ｓアミノ酸置換を含むκ軽鎖定常ドメインを有するＩｇＧ２アイソタイプを有する。
【0445】
ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリング規則によるＣ２１９Ｓアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、ＥＵナンバリング規則によるＣ２１４Ｓアミノ酸置換を含むκ軽鎖定常ドメインを有するＩｇＧ２アイソタイプを有する。
【0446】
ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＩｇＧ２アイソタイプ重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）およびヒンジ領域を含む(White et al. Cancer Cell 27:138-148 (2015))。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかの特定の実施形態では、ＩｇＧ２アイソタイプＣＨ１およびヒンジ領域は、ＥＵナンバリングによる１１８～２３０のアミノ酸配列を含む。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、抗体Ｆｃ領域は、ＥＵナンバリング規則によるＳ２６７Ｅアミノ酸置換、Ｌ３２８Ｆアミノ酸置換、もしくはその両方、および／またはＮ２９７ＡまたはＮ２９７Ｑアミノ酸置換を含む。
【0447】
ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｅ４３０Ｓ、Ｅ４３０Ｆ、Ｅ４３０Ｔ、Ｅ３４５Ｋ、Ｅ３４５Ｑ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ３４５Ｙ、Ｓ４４０Ｙ、およびＳ４４０Ｗ位の１以上のアミノ酸置換をさらに含む。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ヒト血清中での抗体半減期を延長するための１以上の変異（例えば、ＥＵナンバリング規則）によるＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、およびＴ２５６Ｅ変異の１以上（全部を含む））をさらに含み得る。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、Ａ３３０ＳおよびＰ３３１Ｓ変異をさらに含み得る。
【0448】
ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＩｇＧ２／４ハイブリッドＦｃである。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ２／４ハイブリッドＦｃは、ＩｇＧ２アミノ酸１１８～２６０およびＩｇＧ４アミノ酸２６１～４４７を含む。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＨ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、およびＰ３３１Ｓ位の１以上のアミノ酸置換を含む。
【0449】
ＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＡ３３０Ｌ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、またはＰ３３１Ｓ；およびそれらの任意の組合せから選択される１以上の付加的アミノ酸置換を含む。
【0450】
ＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかの特定の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＣ１２７Ｓ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙ、およびそれらの任意の組合せから選択される残基位置の１以上のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３３１Ｓ位のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０ＧおよびＰ３３１Ｓ位のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０ＧおよびＫ３２２Ａ位のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ａ３３０Ｓ、およびＰ３３１Ｓ位のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、およびＰ３３１Ｓ位のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、およびＡ３３０Ｓ位のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、およびＰ３３１Ｓ位のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＳ２６７ＥおよびＬ３２８Ｆ位のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＣ１２７Ｓ位のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ３４５Ｒ、Ｅ４３０ＧおよびＳ４４０Ｙ位のアミノ酸置換を含む。
【0451】
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、改変抗体Ｆｃは、ＩｇＧ４改変Ｆｃである。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ４改変Ｆｃは、１以上の改変を含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＩｇＧ４改変Ｆｃは、１以上のアミノ酸置換（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に比べて）を含む。ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかの実施形態では、１以上のアミノ酸置換は、ＥＵナンバリング規則によるＬ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｓ２２９Ｐ、Ｌ２３６Ｅ(Reddy et al. J Immunol 164:1925-1933(2000))、Ｓ２６７Ｅ、Ｅ３１８Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、および／またはＴ２５６Ｅから選択される。ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリング規則によるＬ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、およびＥ３１８Ａアミノ酸置換をさらに含み得る。ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリング規則によるＳ２２８ＰおよびＬ２３５Ｅアミノ酸置換をさらに含み得る。ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかの実施形態では、ＩｇＧ４改変Ｆｃは、ＥＵナンバリング規則によるＳ２６７ＥおよびＬ３２８Ｆアミノ酸置換をさらに含み得る。
【0452】
ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかの実施形態では、ＩｇＧ４改変Ｆｃは、ＥＵナンバリング規則によるＳ２２８Ｐ変異(Angal et al. Mol Immunol. 30:105-108(1993))および／または抗体の安定化を高めるための(Peters et al. J Biol Chem. 287(29):24525-33(2012))に記載の１以上の変異を含む。
【0453】
ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかの実施形態では、ＩｇＧ４改変Ｆｃは、ヒト血清中での抗体半減期を延長するための１以上の変異（例えば、ＥＵナンバリング規則によるＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、およびＴ２５６Ｅ変異の１以上（全部を含む））をさらに含み得る。
【0454】
ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＬ２３５Ｅアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかの特定の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＣ１２７Ｓ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙ、およびそれらの任意の組合せから選択される残基位置の１以上のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３３１Ｓ位のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０ＧおよびＰ３３１Ｓ位のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０ＧおよびＫ３２２Ａ位のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０位のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ＥＵナンバリングによるＥ４３０ＧおよびＫ３２２Ａ位のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＳ２６７ＥおよびＬ３２８Ｆ位のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＣ１２７Ｓ位のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ３４５Ｒ、Ｅ４３０ＧおよびＳ４４０Ｙ位のアミノ酸置換を含む。
【0455】
核酸、ベクター、および宿主細胞
本開示の抗ソルチリン抗体は、例えば米国特許第４８１６５６７号に記載されるような組換え方法および組成物を用いて生産することができる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体のいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する単離された核酸が提供される。このような核酸は、抗ソルチリン抗体（例えば、抗体の軽鎖および／または重鎖）のＶＬを含むアミノ酸配列および／またはＶＨを含むアミノ酸配列をコードし得る。いくつかの実施形態では、このような核酸を含む１以上のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。いくつかの実施形態では、このような核酸またはベクターを含む宿主細胞もまた提供される。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、（１）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列および抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または（２）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクターならびに抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクターを含む（例えば、形質導入されている）。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、真核生物細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。本開示の宿主細胞にはまた、限定するものではないが、単離された細胞、ｉｎ ｖｉｔｒｏ培養細胞、およびｅｘ ｖｉｖｏ培養細胞も含む。
本開示の抗ソルチリン抗体は、例えば米国特許第４８１６５６７号に記載されるような組換え方法および組成物を用いて生産することができる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体のいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する単離された核酸が提供される。このような核酸は、抗ソルチリン抗体（例えば、抗体の軽鎖および／または重鎖）のＶＬを含むアミノ酸配列および／またはＶＨを含むアミノ酸配列をコードし得る。いくつかの実施形態では、このような核酸を含む１以上のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。いくつかの実施形態では、このような核酸またはベクターを含む宿主細胞もまた提供される。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、（１）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列および抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または（２）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクターならびに抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクターを含む（例えば、形質導入されている）。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、真核生物細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。本開示の宿主細胞にはまた、限定するものではないが、単離された細胞、ｉｎ ｖｉｔｒｏ培養細胞、およびｅｘ ｖｉｖｏ培養細胞も含む。
【0456】
本開示の抗ソルチリン抗体を作製する方法が提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、抗ソルチリン抗体をコードする核酸を含む本開示の宿主細胞を、抗体の発現に好適な条件下で培養することを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、その後、宿主細胞（または宿主細胞培養培地）から回収される。
【0457】
本開示の抗ソルチリン抗体の組換え生産のために、抗ソルチリン抗体をコードする核酸を単離し、さらなるクローニングおよび／または宿主細胞での発現のために１以上のベクターに挿入する。このような核酸は、従来の手順を用いて（例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを用いることにより）容易に単離および配列決定することができる。
【0458】
本明細書に記載の本開示の抗ソルチリン抗体のいずれかをコードする核酸配列を含む好適なベクター、またはその細胞表面発現フラグメントもしくはポリペプチド（抗体を含む）としては、限定するものではないが、クローニングベクターおよび発現ベクターが挙げられる。好適なクローニングベクターは、標準的技術に従って構築することができ、または当技術分野で利用可能な多数のクローニングベクターから選択され得る。選択されるクローニングベクターは使用が意図される宿主細胞によって異なり得るが、有用なクローニングベクターは一般に、自己複製能を有し、特定の制限エンドヌクレアーゼに対する単一の標的を有することができ、および／またはベクターを含むクローンを選択する際に使用できるマーカーの遺伝子を保有し得る。好適な例としては、プラスミドおよび細菌ウイルス、例えば、ｐＵＣ１８、ｐＵＣ１９、Ｂｌｕｅｓｃｒｉｐｔ（例えば、ｐＢＳ ＳＫ＋）およびその誘導体、ｍｐｌ８、ｍｐｌ９、ｐＢＲ３２２、ｐＭＢ９、ＣｏｌＥ１、ｐＣＲ１、ＲＰ４、ファージＤＮＡ、ならびにｐＳＡ３およびｐＡＴ２８などのシャトルベクターが挙げられる。これらのおよび他の多くのクローニングベクターは、ＢｉｏＲａｄ、Ｓｔｒａｔｅｇｅｎｅ、およびＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎなどの商業的供給業者から入手可能である。
【0459】
抗体コードベクターのクローニングまたは発現に好適な宿主細胞としては、原核細胞または真核細胞が挙げられる。例えば、本開示の抗ソルチリン抗体は、特に、グリコシル化およびＦｃのエフェクター機能が必要とされない場合には、細菌で生産することができる。細菌での抗体フラグメントおよびポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５６４８２３７号、同第５７８９１９９号、および同第５８４０５２３号を参照のこと。発現後、抗体は、可溶性画分の細菌細胞ペーストから単離することができ、さらに精製することができる。
【0460】
原核生物の他、糸状真菌または酵母などの真核微生物もまた、グリコシル化経路が「ヒト化」されて部分的にまたは完全にヒトグリコシル化パターンを有する抗体の生産をもたらす真菌株および酵母株を含む、抗体コードベクターのための好適なクローニングまたは発現宿主である（例えば、Gerngross Nat. Biotech. 22:1409-1414(2004)；およびLi et al. Nat. Biotech. 24:210-215(2006)）。
【0461】
グリコシル化抗体の発現のための好適な宿主細胞はまた、多細胞生物（無脊椎動物および脊椎動物）に由来してもよい。無脊椎動物細胞の例としては、植物および昆虫細胞が挙げられる。昆虫細胞、特にヨトウガ(Spodoptera frugiperda)細胞のトランスフェクションと併用可能な多くのバキュロウイルス株が同定されている。植物細胞培養もまた、宿主として使用することができる（例えば、トランスジェニック植物で抗体を生産するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術を記載している米国特許第５９５９１７７号、同第６０４０４９８号、同第６４２０５４８号、同第７１２５９７８号、および同第６４１７４２９号）。
【0462】
脊椎動物細胞もまた宿主として使用可能である。例えば、懸濁液中で増殖するように適合された哺乳動物細胞株が有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例としては、ＳＶ４０（ＣＯＳ－７）で形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株；ヒト胎児腎臓株（例えばGraham et al. J. Gen Virol. 36:59(1977)に記載されているような２９３または２９３細胞）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えばMather, Biol. Reprod. 23:243-251(1980)に記載されているようなＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）；バッファローラット肝臓細胞（ＢＲＬ ３Ａ）；ヒト肺 細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝臓細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；マウス乳癌細胞（ＭＭＴ ０６０５６２）；例えばMather et al. Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68(1982)に記載されているようなＴＲＩ細胞；ＭＲＣ ５細胞；およびＦＳ４細胞がある。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞(Urlaub et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216(1980))を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞；ならびにＹ０、ＮＳ０およびＳｐ２／０などの骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体生産に好適な特定の哺乳動物宿主細胞株の総説としては、例えば、Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255-268 (2003)を参照のこと。
【0463】
治療をモニタリングする方法
本明細書ではまた、本開示抗ソルチリン抗体が投与された個体の治療をモニタリングする方法も提供される。
本明細書ではまた、本開示抗ソルチリン抗体が投与された個体の治療をモニタリングする方法も提供される。
【0464】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体からの血漿サンプルにおいてプログラニュリンタンパク質のレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体からの脳脊髄液サンプルにおいてプログラニュリンタンパク質のレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、個体からのサンプルのプログラニュリンタンパク質レベルに基づいて、個体の抗ソルチリン抗体の活性を評価する工程をさらに含む。サンプル、例えば、血漿または脳脊髄液サンプル中のプログラニュリンタンパク質のレベルは、免疫ブロット法（例えば、ウエスタンブロット）、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Candia et al.(2017) Sci Rep 7, 14248を参照のこと）、質量分析、フローサイトメトリー、および酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）などの当技術分野で公知のいずれの好適な方法を用いて測定してもよい。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容した後に得られたサンプルにおけるプログラニュリンタンパク質のレベルが、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前に得られたサンプルにおけるプログラニュリンタンパク質のレベルに比べて増加している場合に、個体において活性であると判定される。
【0465】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体からの血清または血漿のサンプルにおいてＮｆＬのレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および後に個体からの脳脊髄液のサンプルにおいてＮｆＬのレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、個体からのサンプルにおけるＮｆＬのレベルに基づいて、個体の抗ソルチリン抗体の活性を評価する工程をさらに含む。サンプル、例えば、血清、血漿、または脳脊髄液サンプル中のＮｆＬのレベルは、イムノアッセイ、一分子アレイ技術（Ｓｉｍｏａ）アッセイ（例えば、Ｑｕａｎｔｅｒｉｘ、Ｌｅｘｉｎｔｏｎ、ＭＡからのＮＦ－ライトデジタルイムノアッセイキットもしくはＳｉｍｏａ ＨＤ－１アッセイ；またはＮｅｕｒｏｌｏｇｙ ４－Ｐｌｅｘ Ａキット、例えば、Heller et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry(2020) 91(3):263-270参照などの市販のキットを使用）、ＥＬＩＳＡ、あるいはＱｕａｎｔｅｒｉｘまたはＲｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓからの他のアッセイの使用などの当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって測定してもよい。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受賞した後に得られたサンプルにおけるＮｆＬのレベルが、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前に得られたサンプルにおけるＮｆＬ軽鎖のレベルに比べて低下している場合に、個体において活性である。
【0466】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体からの全血、血漿、またはＣＳＦのサンプルにおいて神経変性の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、個体からのサンプルにおいて神経変性の１以上のバイオマーカーのレベルに基づいて、個体の抗ソルチリン抗体の活性を評価する工程をさらに含む。神経変性のバイオマーカーとしては、限定するものではないが、ＮｆＬ、タウ、および／またはリン酸化タウ（ｐタウ）が挙げられる。サンプル、例えば、全血、血漿、またはＣＳＦサンプルにおける神経変性の１以上のバイオマーカーのレベルは、免疫ブロット法（例えば、ウエスタンブロット）、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Candia et al.(2017) Sci Rep 7, 14248を参照のこと）、質量分析、フローサイトメトリー、およびＥＬＩＳＡなどの当技術分野で公知のいずれの好適な方法を用いて測定してもよい。
【0467】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体からの全血、血漿、またはＣＳＦのサンプルにおいてリソソーム機能の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、個体からのサンプルにおけるリソソーム機能の１以上のバイオマーカーのレベルに基づいて、個体の抗ソルチリン抗体の活性を評価する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、リソソーム機能の１以上のバイオマーカーとしては、限定するものではないが、Ｎ－アセチルグルコサミンキナーゼ（ＮＡＧＫ）、ＬＡＭＰ１、またはカテプシンＢ（ＣＴＳＢ）および／もしくはカテプシンＤなどの１以上のカテプシンが挙げられる。サンプル、例えば、全血、血漿、またはＣＳＦサンプルにおけるリソソーム機能の１以上のバイオマーカーのレベルは、免疫ブロット法（例えば、ウエスタンブロット）、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Candia et al.(2017) Sci Rep 7, 14248）、質量分析、フローサイトメトリー、およびＥＬＩＳＡなどの当技術分野で公知のいずれの好適な方法を用いて測定してもよい。
【0468】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および後に個体からの全血、血漿、またはＣＳＦのサンプルにおいて補体の活性化または機能の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、個体からのサンプルにおける補体の活性化または機能の１以上のバイオマーカーのレベルに基づいて、個体の抗ソルチリン抗体の活性を評価する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、補体の活性化または機能の１以上のバイオマーカーは、Ｃ１ｑｂおよび／またはＣ１ｑｃを含む。サンプル、例えば、全血、血漿、またはＣＳＦサンプルにおける補体の活性化または機能の１以上のバイオマーカーのレベルは、免疫ブロット法（例えば、ウエスタンブロット）、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Candia et al.(2017) Sci Rep 7, 14248を参照のこと）、質量分析、フローサイトメトリー、およびＥＬＩＳＡなどの当技術分野で公知のいずれの好適な方法を用いて測定してもよい。
【0469】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体からの全血、血漿、またはＣＳＦのサンプルにおいてアストログリア増殖症の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、個体からのサンプルにおいてアストログリア増殖症の１以上のバイオマーカーのレベルに基づいて、個体における抗ソルチリン抗体の活性を評価する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、アストログリア増殖症の１以上のバイオマーカーとしては、限定するものではないが、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）が挙げられる。サンプル、例えば、全血、血漿、および／またはＣＳＦサンプルにおけるアストログリア増殖症の１以上のバイオマーカー、例えばＧＦＡＰのレベルを測定するために使用可能な方法の限定されない例としては、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Candia et al.(2017) Sci Rep 7, 14248を参照のこと）、ウエスタンブロット、質量分析（例えば、多重反応モニタリング液体クロマトグラフィー－質量分析）、フローサイトメトリー、一分子アレイに基づくアッセイ（例えば、ＱｕａｎｔｅｒｉｘによるＳｉｍｏａアッセイ；例えば、ウェブサイト：www.quanterix.com/simoa-technology/を参照のこと）、および酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）アッセイが挙げられる。
【0470】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体からの全血、血漿、またはＣＳＦのサンプルにおいて神経炎症の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、個体からのサンプルにおける神経炎症の１以上のバイオマーカーのレベルに基づいて、個体において抗ソルチリン抗体の活性を評価する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、神経炎症の１以上のバイオマーカーとしては、限定するものではないが、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）が挙げられる。サンプル、例えば、全血、血漿、またはＣＳＦサンプルにおける神経炎症の１以上のバイオマーカーのレベルは、免疫ブロット法（例えば、ウエスタンブロット）、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Candia et al.(2017) Sci Rep 7, 14248）、質量分析、フローサイトメトリー、およびＥＬＩＳＡなどの当技術分野で公知のいずれの好適な方法を用いて測定してもよい。いくつかの実施形態では、ＣＳＦサンプルにおけるＭＩＦタンパク質のレベルは、本明細書の実施例２に記載のサンドイッチ酵素結合免疫吸着アッセイなどの定量的ＥＬＩＳＡ法を用いて測定される。
【0471】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体からの全血、血漿、またはＣＳＦのサンプルにおいてグリア活性の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、個体からのサンプルにおけるグリア活性の１以上のバイオマーカーのレベルに基づいて、個体の抗ソルチリン抗体の活性を評価する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、グリア活性の１以上のバイオマーカーとしては、限定するものではないが、ＹＫＬ４０およびＩＬ－６が挙げられる。サンプル、例えば、全血、血漿、またはＣＳＦサンプルにおけるグリア活性の１以上のバイオマーカーのレベルは、免疫ブロット法（例えば、ウエスタンブロット）、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Candia et al.(2017) Sci Rep 7, 14248を参照のこと）、質量分析、フローサイトメトリー、およびＥＬＩＳＡなどの当技術分野で公知のいずれの好適な方法を用いて測定してもよい。
【0472】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体の全脳容積、広域脳容積および部位別脳容積を評価することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、個体の全脳容積、広域脳容積および部位別脳容積に基づいて、個体において抗ソルチリン抗体の活性を評価する工程をさらに含む。全脳容積、広域脳容積および部位別脳容積は、構造体積磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を使用するなどの当技術分野で公知のいずれの好適な方法を用いて評価してもよい。
【0473】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体の大脳白質病変の容積を評価することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、個体の大脳白質病変の容積に基づいて、個体の抗ソルチリン抗体の活性を評価する工程をさらに含む。大脳白質病変の容積は、体積ＭＲＩを使用するなどの当技術分野で公知のいずれの好適な方法を用いて評価してもよい。
【0474】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体の脳灌流を評価すること含む。いくつかの実施形態では、この方法は、個体の脳灌流に基づいて、個体の抗ソルチリン抗体の活性を評価する工程をさらに含む。脳灌流は、血液スピンラベリング(arterial spin labeling）ＭＲＩなどの当技術分野で公知のいずれの好適な方法を用いて評価してもよい。
【0475】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体の異方性度、平均拡散係数、軸方向拡散係数、および／または放射拡散係数を評価することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、個体の異方性度、平均拡散係数、軸方向拡散係数、および／または放射拡散係数に基づいて、個体の抗ソルチリン抗体の活性を評価する工程をさらに含む。異方性度、平均拡散係数、軸方向拡散係数、および／または放射拡散係数は、拡散テンソル画像を使用するなどの当技術分野で公知のいずれの好適な方法を用いて評価してもよい。
【0476】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体に１以上の臨床転帰評価を実施することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、１以上の臨床転帰評価の結果に基づいて、個体の抗ソルチリン抗体の活性を評価する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容した後の１以上の臨床転帰評価の結果が、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前の対応する結果に比べて向上している場合に、抗ソルチリン抗体は個体において活性であると判定される。いくつかの実施形態では、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容した後の１以上の臨床転帰評価の結果が、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前の対応する結果に比べて安定を維持している場合に、抗ソルチリン抗体は個体において活性であると判定される。いくつかの実施形態では、１以上の臨床転帰評価の結果が、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容した後に、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前の対応する結果に比べて増悪していない場合に、抗ソルチリン抗体は個体において活性であると判定される。いくつかの実施形態では、１以上の臨床転帰評価は、前頭側頭型認知症臨床評定尺度（ＦＣＲＳ）、前頭側頭型認知症評定尺度（ＦＲＳ）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ－Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＧＩ－Ｉ）評価、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＮＰＩ）評価、Ｃｏｌｏｒ Ｔｒａｉｌｓ Ｔｅｓｔ（ＣＴＴ）パート２、Ｒｅｐｅａｔａｂｌｅ Ｂａｔｔｅｒｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）、Ｄｅｌｉｓ－Ｋａｐｌａｎ Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ Ｃｏｌｏｒ－Ｗｏｒｄ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ Ｔｅｓｔ、Ｉｎｔｅｒｐｅｒｓｏｎａｌ Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ、Ｗｉｎｔｅｒｌｉｇｈｔ Ｌａｂ Ｓｐｅｅｃｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＷＬＡ）、Ｓｕｍｍｅｒｌｉｇｈｔ Ｌａｂ Ｓｐｅｅｃｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＳＬＡ）、Ｓｈｅｅｈａｎ－Ｓｕｉｃｉｄａｌｉｔｙ Ｔｒａｃｋｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（Ｓｈｅｅｈａｎ－ＳＴＳ）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ－Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｌｏｂａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ（ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ）、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ－５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ（ＥＱ ５Ｄ）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｌｏｂａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ Ｓｕｍ ｏｆ Ｂｏｘｅｓ（ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ ＳＢ）、ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－グローバルスコア、およびＺａｒｉｔ Ｂｕｒｄｅｎ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ（ＺＢＩ）を含む。
【0477】
医薬組成物
本明細書では、本開示の抗ソルチリン抗体および薬学上許容可能な担体を含む医薬組成物および／または医薬製剤が提供される。
本明細書では、本開示の抗ソルチリン抗体および薬学上許容可能な担体を含む医薬組成物および／または医薬製剤が提供される。
【0478】
いくつかの実施形態では、薬学上許容可能な担体は、好ましくは、使用される用量および濃度でレシピエントに無毒である。本明細書に記載の抗体は、固体、半固体、液体または気体形態の剤形に処方され得る。このような処方物の例としては、限定するものではないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル、ミクロスフェア、およびエアロゾルが挙げられる。薬学上許容可能な担体は、所望の処方物に応じて、動物またはヒト投与用の医薬組成物を処方するために一般的に使用されるビヒクルである薬学上許容可能な、希釈剤の非毒性担体を含むことがきる。特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、組成物のｐＨ、浸透圧、粘度、透明度、色、等張性、臭気、無菌性、安定性、溶解速度または放出速度、吸着性または浸透性を改変、維持または保存するための製剤材料を含み得る。
【0479】
特定の実施形態では、薬学上許容可能な担体としては、限定されるものではないが、アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンもしくはリシン）；抗菌剤；抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウムもしくは亜硫酸水素ナトリウム）；バッファー（例えば、ホウ酸塩、重炭酸、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩もしくは他の有機酸）；増量剤（例えば、マンニトールもしくはグリシン）；キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））；錯化剤（例えば、カフェイン、ポリビニルピロリドン、β－シクロデキストリンもしくはヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）；充填剤；単糖類；二糖類；および他の炭水化物（例えば、グルコース、マンノースもしくはデキストリン）；タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン）；着色剤、香味剤および希釈剤；乳化剤；親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）；低分子量ポリペプチド；塩形成対イオン（例えば、ナトリウム）；保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸もしくは過酸化水素）；溶媒（例えば、グリセリン、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール）；糖アルコール（例えば、マンニトールもしくはソルビトール）；沈殿防止剤；界面活性剤もしくは湿潤剤（例えば、プルロニック（登録商標）、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサパル(tyloxapal)）；安定性増強剤（例えば、スクロースまたはソルビトール）；等張化剤（例えば、アルカリ金属ハリド、好ましくは、塩化ナトリウムもしくはカリウム、マンニトール ソルビトール）；送達ビヒクル；希釈剤；賦形剤および／または医薬アジュバントが挙げられる。様々なタイプの投与に好適な処方物のさらなる例は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Pharmaceutical Press 第22版 (2013)に見出すことができる。薬物送達のための簡単な総説としては、Langer, Science 249:1527-1533 (1990)を参照のこと。
【0480】
非経口投与に好適な処方物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および処方物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含むことができる水性および非水性の等張無菌注射液、ならびに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、および保存剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁液が含まれる。
【0481】
処方物は、脳または中枢神経系における保持および安定化のために最適化することができる。薬剤が頭蓋区画に投与される場合、薬剤が区画内に保持され、拡散したり血液脳関門を通過したりしないことが望ましい。安定化技術としては、架橋、多量体化、または分子量の増加を達成するためのポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、中性タンパク質担体などの基への連結が含まれる。
【0482】
保持を増加させるための他の戦略としては、本開示の抗ソルチリン抗体などの抗体を生分解性または生体侵食性インプラントに封入することが含まれる。治療上有効な薬剤の放出速度は、ポリマーマトリックスを通過する輸送速度およびインプラントの生分解によって制御される。インプラントは、粒子、シート、パッチ、プラーク、繊維、マイクロカプセルなどであり得、選択された挿入部位に適合する任意のサイズまたは形状であり得る。採用され得る生分解性ポリマー組成物は、有機エステルまたはエーテルであり得、分解されると、モノマーを含む生理学的に許容可能な分解産物を生じる。無水物、アミド、オルトエステルなどは、それ自体で、または他のモノマーと組み合わせて、本開示のインプラントに使用することができる。ポリマーは縮合ポリマーであり得る。ポリマーは架橋または非架橋であり得る。特に注目されるものとしては、ホモポリマーまたはコポリマーいずれかのヒドロキシ脂肪族カルボン酸ポリマー、および多糖類である。注目されるポリエステルの中には、Ｄ－乳酸、Ｌ－乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、ポリカプロラクトン、およびそれらの組合せのポリマーが含まれる。注目される多糖類の中には、アルギン酸カルシウム、および官能化セルロース、特に水不溶性、約５ｋＤ～５００ｋＤの分子量を特徴とするカルボキシメチルセルロースエステルなどがある。生分解性ヒドロゲルもまた、本開示のインプラントに採用され得る。ハイドロゲルは、一般に、液体を吸収する能力を特徴とするコポリマー材料である。
【0483】
キット／製品
本明細書では、本明細書に記載の抗ソルチリン抗体を含む製品（例えば、キット）が提供される。本開示の製品は、本明細書に記載の抗体を含む１以上の容器を含み得る。容器は、限定されるものではないが、バイアル、ボトル、ジャー、フレキシブルパッケージング（例えば、密閉マイラーまたはプラスチックバッグ）などを含むいずれの好適な方法であってもよい。容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、多用量パッケージ）またはサブ単位用量であり得る。
本明細書では、本明細書に記載の抗ソルチリン抗体を含む製品（例えば、キット）が提供される。本開示の製品は、本明細書に記載の抗体を含む１以上の容器を含み得る。容器は、限定されるものではないが、バイアル、ボトル、ジャー、フレキシブルパッケージング（例えば、密閉マイラーまたはプラスチックバッグ）などを含むいずれの好適な方法であってもよい。容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、多用量パッケージ）またはサブ単位用量であり得る。
【0484】
いくつかの実施形態では、これらのキットは、第２の薬剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、限定されるものではないが、静菌性注射水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液を含む薬学上許容可能なバッファーまたは希釈剤である。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、薬学上活性な薬剤である。
【0485】
製品のいずれかのいくつかの実施形態では、製造は、本開示の方法に従う使用説明書をさらに含む。説明書は、一般に、意図される治療のための投与量、投与スケジュール、および投与経路に関する情報を含む。いくつかの実施形態では、これらの説明書は、本開示の方法に従って、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、白内障、血管性認知症、発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、脊髄損傷、アテローム性動脈硬化性血管疾患、正常な加齢の望ましくない症状、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、長期抑鬱、パーキンソン病、ハンチントン病、タウパシー病、多発性硬化症、加齢黄斑変性、緑内障、変性椎間板症（ＤＤＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、那須ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、狼瘡、急性および慢性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、マラリア、本態性振戦、中枢神経系狼瘡、ベーチェット病、混合型認知症、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、皮質基底神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢疾患、網膜色素変性症、網膜変性症、呼吸器感染症、敗血症、眼感染症、全身感染症、狼瘡、関節炎、および創傷治癒から選択される疾患、障害、または傷害を有する個体を予防、リスク軽減、または治療するための、本開示の単離された抗体（例えば、本明細書に記載の抗ソルチリン）の投与の説明を含む。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または傷害は、前頭側頭型認知症である。いくつかの実施形態では、指示は、抗ソルチリン抗体および第２の薬剤（例えば、第２の薬学上活性な薬剤）の使用説明書を含む。
【0486】
例示的実施形態
以下の例示的実施形態は本開示のいくつかの側面を代表するものである。
以下の例示的実施形態は本開示のいくつかの側面を代表するものである。
【0487】
例示的実施形態１：個体において疾患もしくは損傷を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法であって、前記個体に抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週に１回、静脈内投与することを含み、前記抗体は、
（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、方法。
（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、方法。
【0488】
例示的実施形態２：個体において疾患もしくは損傷を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法であって、前記個体に抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週に１回、静脈内投与することを含み、前記抗体は、
アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、方法。
アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、方法。
【0489】
例示的実施形態３：症候性前頭側頭型認知症を発症するリスクのある個体において前頭側頭型認知症を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法であって、前記個体に抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週に１回、静脈内投与することを含み、前記個体は血清ニューロフィラメント軽鎖レベルが上昇しており、前記抗体は、
（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、方法。
（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、方法。
【0490】
例示的実施形態４：症候性前頭側頭型認知症を発症するリスクのある個体において前頭側頭型認知症を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法であって、前記個体に抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週に１回、静脈内投与することを含み、前記個体は血清ニューロフィラメント軽鎖レベルが上昇しており、前記抗体は、
アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、方法。
アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、方法。
【0491】
例示的実施形態５：個体において前頭側頭型認知症を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法であって、前記個体に抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週に１回、静脈内投与することを含み、前記抗体は、
（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含み；
前記個体への抗ソルチリン抗体の投与は、抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する個体における病勢進行に比べて少なくとも約１０％の前頭側頭型認知症の病勢進行の軽減または遅延をもたらす、方法。
（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含み；
前記個体への抗ソルチリン抗体の投与は、抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する個体における病勢進行に比べて少なくとも約１０％の前頭側頭型認知症の病勢進行の軽減または遅延をもたらす、方法。
【0492】
例示的実施形態６：個体において前頭側頭型認知症を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法であって、前記個体に抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週に１回、静脈内投与することを含み、前記抗体は、
アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含み；
個体への抗ソルチリン抗体の投与は、抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する個体における病勢進行に比べて少なくとも約１０％の前頭側頭型認知症の病勢進行の軽減または遅延をもたらす、方法。
アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含み；
個体への抗ソルチリン抗体の投与は、抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する個体における病勢進行に比べて少なくとも約１０％の前頭側頭型認知症の病勢進行の軽減または遅延をもたらす、方法。
【0493】
例示的実施形態７：個体に抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週に１回、静脈内投与することを含む、個体において疾患または損傷を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法において使用するための抗ソルチリン抗体であって、
（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、抗ソルチリン抗体。
（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、抗ソルチリン抗体。
【0494】
例示的実施形態８：個体に抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週に１回、静脈内投与することを含む、個体において疾患または損傷を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法において使用するための抗ソルチリン抗体であって、
アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、抗ソルチリン抗体。
アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、抗ソルチリン抗体。
【0495】
例示的実施形態９：個体に抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週に１回、静脈内投与することを含む、症候性前頭側頭型認知症を発症するリスクのある個体において前頭側頭型認知症を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法において使用するための抗ソルチリン抗体であって、前記個体は血清ニューロフィラメント軽鎖レベルが上昇しており、前記抗体は、
（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、抗ソルチリン抗体。
（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、抗ソルチリン抗体。
【0496】
例示的実施形態１０：個体に抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週に１回、静脈内投与することを含む、症候性前頭側頭型認知症を発症するリスクのある個体において前頭側頭型認知症を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法において使用するための抗ソルチリン抗体であって、前記個体は血清ニューロフィラメント軽鎖レベルが上昇しており、前記抗体は、
アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、抗ソルチリン抗体。
アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、抗ソルチリン抗体。
【0497】
例示的実施形態１１：個体に抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週に１回、静脈内投与することを含む、個体において前頭側頭型認知症を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法において使用するための抗ソルチリン抗体であって、前記抗体は、
（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含み；
個体への抗ソルチリン抗体の投与は、抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する個体における病勢進行に比べて少なくとも約１０％の前頭側頭型認知症の病勢進行の軽減または遅延をもたらす、抗ソルチリン抗体。
（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含み；
個体への抗ソルチリン抗体の投与は、抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する個体における病勢進行に比べて少なくとも約１０％の前頭側頭型認知症の病勢進行の軽減または遅延をもたらす、抗ソルチリン抗体。
【0498】
例示的実施形態１２：個体に抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週に１回、静脈内投与することを含む、個体において前頭側頭型認知症を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法において使用するための抗ソルチリン抗体であって、前記抗体は、
アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含み；
個体への抗ソルチリン抗体の投与は、抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する個体における病勢進行に比べて少なくとも約１０％前頭側頭型認知症の病勢進行の軽減または遅延をもたらす、抗ソルチリン抗体。
アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含み；
個体への抗ソルチリン抗体の投与は、抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する個体における病勢進行に比べて少なくとも約１０％前頭側頭型認知症の病勢進行の軽減または遅延をもたらす、抗ソルチリン抗体。
【0499】
例示的実施形態１３：前頭側頭型認知症の病勢進行がＣｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｌｏｂａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ Ｓｕｍ ｏｆ Ｂｏｘｅｓ（ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢ）を用いて評価される、実施形態５もしくは６の方法、または実施形態１１もしくは１２の使用のための抗ソルチリン抗体。
【0500】
例示的実施形態１４：重鎖可変領域がアミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ、軽鎖可変領域がアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、実施形態１、３、５および１３のいずれか１つの方法、または実施形態７、９、１１および１３のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0501】
例示的実施形態１５：重鎖可変領域がアミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ軽鎖可変領域がアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む実施形態１～６および１３のいずれか１つの方法、または実施形態７～１３のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0502】
例示的実施形態１６：抗体が、
配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、配列番号７９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；または
配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、実施形態１、３、５および１３のいずれか１つの方法、または実施形態７、９、１１および１３のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、配列番号７９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；または
配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、実施形態１、３、５および１３のいずれか１つの方法、または実施形態７、９、１１および１３のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0503】
例示的実施形態１７：抗体が
（ｉ）配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；または
（ｉｉ）配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、実施形態１、３、５および１３のいずれか１つの方法、または実施形態７、９、１１および１３のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
（ｉ）配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；または
（ｉｉ）配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、実施形態１、３、５および１３のいずれか１つの方法、または実施形態７、９、１１および１３のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0504】
例示的実施形態１８：抗体が配列番号９０または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号９５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、実施形態１～６および１３のいずれか１つの方法、または実施形態７～１３のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0505】
例示的実施形態１９：抗体がＩｇＧ１アイソタイプを有し、Ｆｃ領域がＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３３１Ｓ位のアミノ酸置換を含み、前記残基の位置のナンバリングはＥＵナンバリングに従う、実施形態１～６および１３～１８のいずれか１つの方法、または実施形態７～１８のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0506】
例示的実施形態２０：疾患または損傷が前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、パーキンソン病、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性、加齢黄斑変性、緑内障、多発性硬化症、敗血性ショック、細菌感染、関節炎、および変形性関節症からなる群から選択される、実施形態１～２および１４～１９のいずれか１つの方法、または実施形態７～８および１４～１９のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0507】
例示的実施形態２１：疾患または損傷が前頭側頭型認知症である、実施形態１～２および１４～２０のいずれか１つの方法、または実施形態７～８および１４～２０のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0508】
例示的実施形態２２：個体がプログラニュリン遺伝子（ＧＲＮ）の変異に関して異型接合性である、実施形態１～６および１３～２１のいずれか１つの方法、または実施形態７～２１のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0509】
例示的実施形態２３：ＧＲＮ変異が機能欠失型変異である、実施形態２２の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0510】
例示的実施形態２４：ＧＲＮ変異が前頭側頭型認知症の原因である、実施形態２２または実施形態２３の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0511】
例示的実施形態２５：個体が抗ソルチリン抗体の投与前に前頭側頭型認知症の症状を示さない、実施形態１～６および１３～２４のいずれか１つの方法、または実施形態７～２４のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0512】
例示的実施形態２６：個体は抗ソルチリン抗体の投与前に症候性前頭側頭型認知症を発症するリスクがある、実施形態５～６、１３～１９および２１～２５のいずれか１つの方法、または実施形態１１～１９および２１～２５のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0513】
例示的実施形態２７：個体は抗ソルチリン抗体の投与前に血清ニューロフィラメント軽鎖レベルが上昇している、実施形態２６に記載の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0514】
例示的実施形態２８：血清ニューロフィラメント軽鎖レベルの上昇が少なくとも約１３．６ｐｇ／ｍＬの血清ニューロフィラメント軽鎖レベルを含む、実施形態３～４、１４～１９、２２～２５、および２７のいずれか１つの方法、または実施形態９～１０、１４～１９、２２～２５、および２７のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0515】
例示的実施形態２９：血清ニューロフィラメント軽鎖レベルの上昇が少なくとも約１９．８ｐｇ／ｍＬの血清ニューロフィラメント軽鎖レベルを含む、実施形態３～４、１４～１９、２２～２５、および２７のいずれか１つの方法、または実施形態９～１０、１４～１９、２２～２５、および２７のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0516】
例示的実施形態３０：抗ソルチリン抗体の投与前の個体のＣｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ Ｌｏｂａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ Ｓｕｍ ｏｆ Ｂｏｘｅｓ （ＣＤＲ ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢ）スコアが０．５以下である、実施形態３～６、１３～１９、および２１～２９のいずれか１つの方法、また実施形態９～１９および２１～２９のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0517】
例示的実施形態３１：抗ソルチリン抗体の投与前に個体が症候性前頭側頭型認知症を有する、実施形態５～６、１３～１９、および２１～２４のいずれか１つの方法、または実施形態１１～１９および２１～２４のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0518】
例示的実施形態３２：個体が抗ソルチリン抗体の投与前に０．５より大きいＣＤＲ ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアを有する、実施形態５～６、１３～１９、および２１～２４のいずれか１つの方法、または実施形態１１～１９および２１～２４のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0519】
例示的実施形態３３：個体がヘキサヌクレオチド反復拡大Ｃ９ｏｒｆ７２変異に関して異型接合性である、実施形態１～６および１３～２１のいずれか１つの方法、または実施形態７～２１のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0520】
例示的実施形態３４：ヘキサヌクレオチド反復拡大Ｃ９ｏｒｆ７２変異がＦＴＤの原因である、実施形態３３の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0521】
例示的実施形態３５：抗ソルチリン抗体の投与前に個体が症候性前頭側頭型認知症を有する、実施形態３３または実施形態３４の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0522】
例示的実施形態３６：抗ソルチリン抗体の投与前に個体が行動障害型前頭側頭型認知症（ｂｖＦＴＤ）の可能性の診断に必要とされる１以上の症状を有する、実施形態５～６、１３～１９、２１～２４、および３１～３５のいずれか１つの方法、または実施形態１１～１９、２１～２４および３１～３５のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0523】
例示的実施形態３７：１以上の症状が脱抑制、無関心または無気力、思いやりまたは共感の欠如、保続的または強迫的行動、口唇傾向、および遂行機能障害の神経心理学的特性からなる群から選択される、実施形態３６の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0524】
例示的実施形態３８：抗ソルチリン抗体の投与前に個体が原発生進行性失語（ＰＰＡ）の診断を有する、実施形態５～６、１３～１９、２１～２４、および３１～３５のいずれか１つの方法、または実施形態１１～１９、２１～２４および３１～３５のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0525】
例示的実施形態３９：抗ソルチリン抗体の投与前に個体はＣｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｌｏｂａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ （ＣＤＲ ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ）スコアが０～２である、実施形態３～６、１３～１９、および２１～３８のいずれか１つの方法、または実施形態９～１９および２１～３８のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0526】
例示的実施形態４０：個体はＣＤＲ ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤスコアが０．５、１、または２である、実施形態３９の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0527】
例示的実施形態４１：個体が９６週間の治療期間治療される、実施形態１～６および１３～４０のいずれか１つの方法、または実施形態７～４０のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0528】
例示的実施形態４２：抗ソルチリン抗体の投与が治療期間の初日とその後４週間毎に行われる、実施形態４１の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0529】
例示的実施形態４３：合計２５用量の抗ソルチリン抗体が治療期間中に個体に投与される、実施形態４１または実施形態４２に記載の方法または抗ソルチリン抗体。
【0530】
例示的実施形態４４：９６週の治療期間の終了後に４週に１回、個体への抗ソルチリン抗体の投与を継続することをさらに含む、実施形態４１～４３のいずれか１つの方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0531】
例示的実施形態４５：個体への抗ソルチリン抗体の投与が９６週間まで４週に１回継続する、実施形態４４の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0532】
例示的実施形態４６：個体への抗ソルチリン抗体の投与が２５用量まで４週に１回継続する、実施形態４４または実施形態４５の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0533】
例示的実施形態４７：個体が成人である、実施形態１～６および１３～４６のいずれか１つの方法、または実施形態７～４６のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0534】
例示的実施形態４８：抗ソルチリン抗体の投与前に個体の１以上のＧＲＮ変異を評価することをさらに含む、実施形態１～６および１３～４７のいずれか１つの方法、または実施形態７～４７のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0535】
例示的実施形態４９：抗ソルチリン抗体の投与前に個体のヘキサヌクレオチド反復拡大Ｃ９ｏｒｆ７２変異の存在を評価することをさらに含む、実施形態１～６および１３～４８のいずれか１つの方法、または実施形態７～４８のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0536】
例示的実施形態５０：個体への抗ソルチリン抗体の投与前に個体のニューロフィラメント軽鎖レベルの上昇の存在を評価することをさらに含み、ニューロフィラメント軽鎖のレベルは、個体から得られた血清サンプルで評価される、実施形態１～６および１３～４９のいずれか１つの方法、または実施形態７～４９のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0537】
例示的実施形態５１：個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体に１以上の臨床転帰評価を行うことをさらに含み、１以上の臨床転帰評価が、ＣＤＲ ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ， ＣＤＲ ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ－Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＧＩ Ｉ）、Ｒｅｐｅａｔａｂｌｅ Ｂａｔｔｅｒｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ－５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ（ＥＱ ５Ｄ）、Ｚａｒｉｔ Ｂｕｒｄｅｎ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ（ＺＢＩ）、Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｅｍｅｎｔｉａ－Ｌｉｔｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ（ＲＵＤ Ｌｉｔｅ）、前頭側頭型認知症評定尺度（ＦＲＳ）、およびＷｉｎｔｅｒｌｉｇｈｔ Ｌａｂｓ Ｓｐｅｅｃｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＷＬＡ）からなる群から選択される、実施形態１～６および１３～５０のいずれか１つの方法、または実施形態７～５０のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0538】
例示的実施形態５２：疾患または損傷が前頭側頭型認知症であり、個体は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容した後に、抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する個体における病勢進行に比べて少なくとも約１０％の前頭側頭型認知症の病勢進行の軽減または遅延を示し、前頭側頭型認知症の病勢進行は、ＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢ臨床転帰評価を用いて評価される、実施形態５１の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0539】
例示的実施形態５３：前頭側頭型認知症の病勢進行の軽減または遅延が、抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する個体における病勢進行に比べて少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約５５％の軽減または遅延を含む、実施形態５、６および５２のいずれか１つの方法、または実施形態１１、１２および５２のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0540】
例示的実施形態５４：前頭側頭型認知症の病勢進行の軽減または遅延が抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する個体における病勢進行に比べて少なくとも約４７％または少なくとも約５４％の軽減または遅延を含む、実施形態５、６および５２のいずれか１つの方法、または実施形態１１、１２および５２のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0541】
例示的実施形態５５：個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた血漿のサンプル中のプログラニュリンタンパク質（ＰＧＲＮ）のレベルを測定することをさらに含む、実施形態１～６および１３～５４のいずれか１つの方法、または実施形態７～５４のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0542】
例示的実施形態５６：個体が１以上のＧＲＮ変異を有し、１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前に、個体は、対照に見られる正常なＰＧＲＮ血漿レベルよりも低いＰＧＲＮ血漿レベルを有する、実施形態５５の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0543】
例示的実施形態５７：個体が１以上のＧＲＮ変異を有し、１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容した後に、個体は、抗ソルチリン抗体の投与前の個体のＰＧＲＮの血漿レベルに比べて上昇したＰＧＲＮ血漿レベルを有する、実施形態５５または実施形態５６の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0544】
例示的実施形態５８：個体が１以上のＧＲＮ変異を有し、個体への１用量以上の抗ソルチリン抗体の投与は、抗ソルチリン抗体での治療期間中にＰＧＲＮレベルの正常なレベルへの回復をもたらす、実施形態５５または実施形態５６の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0545】
例示的実施形態５９：個体が１以上のＧＲＮ変異を有し、１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容した後に、個体は対照に見られる正常なＰＧＲＮ血漿レベルの範囲内のＰＧＲＮ血漿レベルを有する、実施形態５５～５８のいずれか１つの方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0546】
例示的実施形態６０：対照に見られる正常なＰＧＲＮ血漿レベルの範囲内のＰＧＲＮ血漿レベルが２用量以上の抗ソルチリン抗体の後に持続する、実施形態５９の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0547】
例示的実施形態６１：個体がヘキサヌクレオチド反復拡大Ｃ９ｏｒｆ７２変異を有し、１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容した後に、個体は抗ソルチリン抗体の投与前の個体のＰＧＲＮ血漿レベルに比べて上昇したＰＧＲＮ血漿レベルを有する、実施形態５５の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0548】
例示的実施形態６２：個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた血清または血漿のサンプルにおいてニューロフィラメント軽鎖のレベルを測定することをさらに含む、実施形態１～６および１３～６１のいずれか１つの方法、または実施形態７～６１のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0549】
例示的実施形態６３：個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた脳脊髄液（ＣＳＦ）のサンプルにおいてプログラニュリンタンパク質（ＰＧＲＮ）のレベルを測定することをさらに含む、実施形態１～６および１３～６２のいずれか１つの方法、または実施形態７～６２のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0550】
例示的実施形態６４：個体が１以上のＧＲＮ変異を有し、１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前に、個体は対照に見られる正常なＣＳＦ ＰＧＲＮレベルより低いＣＳＦ ＰＧＲＮレベルを有する、実施形態６３の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0551】
例示的実施形態６５：個体が１以上のＧＲＮ変異を有し、１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容した後に、個体は、抗ソルチリン抗体の投与前の個体のＰＧＲＮのＣＳＦレベルに比べて上昇したＰＧＲＮのＣＳＦレベルを有する、実施形態６３または実施形態６４の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0552】
例示的実施形態６６：個体が１以上のＧＲＮ変異を有し、１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容した後に、個体は、対照に見られるＰＧＲＮの正常なＣＳＦレベルの範囲内のＰＧＲＮのＣＳＦレベルを有する、実施形態６３～６５のいずれか１つの方法またはの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0553】
例示的実施形態６７：個体がヘキサヌクレオチド反復拡大Ｃ９ｏｒｆ７２変異を有し、１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容した後に、個体は、抗ソルチリン抗体の投与前の個体のＰＧＲＮのＣＳＦレベルに比べて上昇したＰＧＲＮのＣＳＦレベルを有する、実施形態６３の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0554】
例示的実施形態６８：個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた脳脊髄液のサンプルにおいてニューロフィラメント軽鎖のレベルを測定することをさらに含む、実施形態１～６および１３～６７のいずれか１つの方法、または実施形態７～６７のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0555】
例示的実施形態６９：個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた全血、血漿、または脳脊髄液のサンプルにおいて神経変性の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む、実施形態１～６および１３～６８のいずれか１つの方法、または実施形態７～６８のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0556】
例示的実施形態７０：神経変性の１以上のバイオマーカーがタウおよびリン酸化タウを含む、実施形態６９の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0557】
例示的実施形態７１：個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた全血、血漿、または脳脊髄液のサンプルにおいてリソソーム機能の１以上のバイオマーカーおよび／または補体の活性化の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む、実施形態１～６および１３～７０のいずれか１つの方法、または実施形態７～７０のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0558】
例示的実施形態７２：リソソーム機能の１以上のバイオマーカーが１以上のカテプシンを含む、実施形態７１の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0559】
例示的実施形態７３：リソソーム機能の１以上のバイオマーカーおよび／または補体の活性化の１以上のバイオマーカーのレベルが１用量以上の抗ソルチリン抗体の投与後に個体において正常化される、実施形態７１または７２の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0560】
例示的実施形態７４：１以上のカテプシンがカテプシンＤを含む、実施形態７２～７３のいずれか１つの方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0561】
例示的実施形態７５：１以上のカテプシンのレベルが対照に比べて１用量以上の抗ソルチリン抗体の投与の後の個体からのサンプルにおいて正常なレベルまで低下する、実施形態７２または実施形態７４の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0562】
例示的実施形態７６：リソソーム機能の１以上のバイオマーカーがＬＡＭＰ１を含む、実施形態７１の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0563】
例示的実施形態７７：ＬＡＭＰ１のレベルが対照に比べて１用量以上の抗ソルチリン抗体の投与の後の個体からのサンプルにおいて正常なレベルに低下する、実施形態７６の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0564】
例示的実施形態７８：補体の活性化の１以上のバイオマーカーがＣ１ＱＢを含む、実施形態７１の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0565】
例示的実施形態７９：Ｃ１ＱＢのレベルが対照に比べて１用量以上の抗ソルチリン抗体の投与に後の個体からのサンプルにおいて正常なレベルに低下する、実施形態７８の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0566】
例示的実施形態８０：個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた全血、血漿、または脳脊髄液のサンプルにおいてグリア活性の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む、実施形態１～６および１３～７９のいずれか１つの方法、または実施形態７～７９のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0567】
例示的実施形態８１：グリア活性の１以上のバイオマーカーがＹＫＬ４０およびＩＬ－６を含む、実施形態８０の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0568】
例示的実施形態８２：個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体の全脳容積および部位別脳容積を評価することをさらに含む、実施形態１～６および１３～８１のいずれか１つの方法、または実施形態７～８１のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0569】
例示的実施形態８３：個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容した後に心室肥大の低減を示す、実施形態８２の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0570】
例示的実施形態８４：個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体の大脳白質病変の容積を評価することをさらに含む、実施形態１～６および１３～８３のいずれか１つの方法、または実施形態７～８３のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0571】
例示的実施形態８５：個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体の脳灌流を評価することをさらに含む、実施形態１～６および１３～８４のいずれか１つの方、または実施形態７～８４のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0572】
例示的実施形態８６：個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体の異方性度、平均拡散係数、軸方向拡散係数、および／または放射拡散係数を評価することをさらに含む、実施形態１～６および１３～８５のいずれか１つの方法、または実施形態７～８５のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0573】
例示的実施形態８７：個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた全血、血漿、または脳脊髄液のサンプルにおいてアストログリア増殖症の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む、実施形態１～６および１３～８６のいずれか１つの方法、または実施形態７～８６のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0574】
例示的実施形態８８：アストログリア増殖症の１以上のバイオマーカーがグリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）を含む、実施形態８７の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0575】
例示的実施形態８９：ＧＦＡＰのレベルが、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前の個体からのサンプルのＧＦＡＰレベルに比べて、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容した後の個体からのサンプルで低下している、実施形態８８の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0576】
例示的実施形態９０：個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に体から得られた脳脊髄液（ＣＳＦ）のサンプルにおいて神経炎症の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む、実施形態１～６および１３～８９のいずれか１つの方法、または実施形態７～８９のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0577】
例示的実施形態９１：神経炎症の１以上のバイオマーカーがマクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）を含む、実施形態９０の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0578】
例示的実施形態９２：個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容した後の個体からのＣＳＦのサンプル中のＭＩＦのレベルが、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前の個体からのＣＳＦのサンプル中のＭＩＦのレベルに比べて低下している、実施形態９１の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0579】
例示的実施形態９３：個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られた血液または脳脊髄液のサンプルにおいて抗ソルチリン抗体のレベルを測定することをさらに含む、実施形態１～６および１３～９２のいずれか１つの方法、または実施形態７～９２のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0580】
例示的実施形態９４：抗ソルチリン抗体が投与された個体の治療をモニタリングする方法であって、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体に１以上の臨床転帰評価を実施することを含み、１以上の臨床転帰評価がＣＤＲ ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ、ＣＤＲ ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢ、ＣＧＩ－Ｓ、ＣＧＩ Ｉ、ＲＢＡＮＳ、ＥＱ ５Ｄ、ＺＢＩ、ＲＵＤ Ｌｉｔｅ、ＦＲＳ、およびＷＬＡからなる群から選択される、方法。
【0581】
例示的実施形態９５：臨床転帰評価がＣＤＲ ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢである、実施形態９４の方法。
【0582】
例示的実施形態９６：抗ソルチリン抗体が投与された個体の治療をモニタリングする方法であって、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られたサンプルにおいてプログラニュリンタンパク質（ＰＧＲＮ）のレベルを測定することを含む、方法。
【0583】
例示的実施形態９７：サンプルが血漿サンプルまたは脳脊髄液サンプルである、実施形態９６の方法。
【0584】
例示的実施形態９８：抗ソルチリン抗体が投与された個体の治療をモニタリングする方法であって、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られたサンプルにおいてニューロフィラメント軽鎖のレベルを測定することを含む、方法。
【0585】
例示的実施形態９９：サンプルが血清サンプルまたは脳脊髄液サンプルである、実施形態９８の方法。
【0586】
例示的実施形態１００：抗ソルチリン抗体が投与された個体の治療をモニタリングする方法であって、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体から得られたサンプルにおいて神経変性、リソソーム機能、補体の活性化、アストログリア増殖症、神経炎症、またはグリア活性の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む、方法。
【0587】
例示的実施形態１０１：サンプルが全血、血漿、または脳脊髄液サンプルである、実施形態１００の方法。
【0588】
例示的実施形態１０２：神経変性の１以上のバイオマーカーがタウおよびリン酸化タウを含む、実施形態１００～１０１のいずれか１つの方法。
【0589】
例示的実施形態１０３：リソソーム機能の１以上のバイオマーカーが１以上のカテプシンを含む、実施形態１００～１０１のいずれか１つの方法。
【0590】
例示的実施形態１０４：１以上のカテプシンがカテプシンＤを含む、実施形態１０３に記載の方法。
【0591】
例示的実施形態１０５：グリア活性の１以上のバイオマーカーがＹＫＬ４０およびＩＬ－６を含む、実施形態１００～１０１のいずれか１つの方法。
【0592】
例示的実施形態１０６：アストログリア増殖症の１以上のバイオマーカーがＧＦＡＰを含む、実施形態１００～１０１のいずれか１つの方法。
【0593】
例示的実施形態１０７：神経炎症の１以上のバイオマーカーがマクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）を含む、実施形態１００～１０１のいずれか１つの方法。
【0594】
例示的実施形態１０８：補体の活性化の１以上のバイオマーカーがＣ１ＱＢを含む、実施形態１００～１０１のいずれか１つの方法。
【0595】
例示的実施形態１０９：抗ソルチリン抗体が投与された個体の治療をモニタリングする方法であって、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および受容した後に個体の全脳容積および部位別脳容積、大脳白質病変の容積、脳灌流、異方性度、平均拡散係数、軸方向拡散係数、および／または放射拡散係数を評価することを含む，方法。
【0596】
例示的実施形態１１０：抗ソルチリン抗体が、
アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびに
アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、実施形態９４～１０９のいずれか１つの方法。
アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびに
アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、実施形態９４～１０９のいずれか１つの方法。
【0597】
例示的実施形態１１１：抗ソルチリン抗体が配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、お配列番号６０よびのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態９４～１１０のいずれか１つの方法。
【0598】
例示的実施形態１１２：抗体が、配列番号９０または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号９５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、実施形態９４～１１１のいずれか１つの方法。
【0599】
例示的実施形態１１３：抗体がＩｇＧ１アイソタイプを有し、Ｆｃ領域がＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３３１Ｓ位のアミノ酸置換を含み、前記残基の位置のナンバリングはＥＵナンバリングに従う、実施形態９４～１１２のいずれか１つの方法。
【0600】
例示的実施形態１１４：個体において疾患または損傷を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法において使用するための約４週に１回の、約６０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量の抗ソルチリン抗体であって、
（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、抗ソルチリン抗体。
（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、抗ソルチリン抗体。
【0601】
例示的実施形態１１５：症候性前頭側頭型認知症を発症するリスクのある個体において前頭側頭型認知症を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法において使用するための約４週に１回の、約６０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量の抗ソルチリン抗体であって、前記個体は血清ニューロフィラメント軽鎖レベルが上昇しており、前記抗体は、
（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、抗ソルチリン抗体。
（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、抗ソルチリン抗体。
【0602】
例示的実施形態１１６：個体において疾患または損傷を治療する、および／またはその進行を遅延させるための薬剤の製造における約４週に１回の、約６０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量の抗ソルチリン抗体の使用であって、抗体が、
（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにをアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、使用。
（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにをアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、使用。
【0603】
例示的実施形態１１７：症候性前頭側頭型認知症を発症するリスクのある個体において前頭側頭型認知症を治療する、および／またはその進行を遅延させるための薬剤の製造における約４週に１回の、約６０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量の抗ソルチリン抗体の使用であって、前記個体は血清ニューロフィラメント軽鎖レベルが上昇しており、前記抗体は、
（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、使用。
（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含む、使用。
【0604】
例示的実施形態１１８：個体において疾患または損傷を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法であって、前記個体に抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週に１回、静脈内投与することを含み、前記抗体は、
（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
を含み、
個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および／または後の個体から得られた全血、血漿または脳脊髄液（ＣＳＦ）のサンプルにおいてマクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）のレベルを測定することをさらに含む、方法。
（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
を含み、
個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および／または後の個体から得られた全血、血漿または脳脊髄液（ＣＳＦ）のサンプルにおいてマクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）のレベルを測定することをさらに含む、方法。
【0605】
例示的実施形態１１９：個体において疾患または損傷を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法であって、前記個体に抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週に１回、静脈内投与することを含み、前記抗体は、
アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含み；
個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および／または後の個体から得られた全血、血漿または脳脊髄液（ＣＳＦ）のサンプルにおいてマクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）のレベルを測定することをさらに含む、方法。
アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含み；
個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および／または後の個体から得られた全血、血漿または脳脊髄液（ＣＳＦ）のサンプルにおいてマクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）のレベルを測定することをさらに含む、方法。
【0606】
例示的実施形態１２０：個体に抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週に１回、静脈内投与することを含む、個体において疾患または損傷を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法において使用するための抗ソルチリン抗体であって、
（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含み；
前記方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および／または後の個体から得られた全血、血漿または脳脊髄液（ＣＳＦ）のサンプルにおいてマクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）のレベルを測定することをさらに含む、抗ソルチリン抗体。
（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含み；
前記方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および／または後の個体から得られた全血、血漿または脳脊髄液（ＣＳＦ）のサンプルにおいてマクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）のレベルを測定することをさらに含む、抗ソルチリン抗体。
【0607】
例示的実施形態１２１：個体に抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週に１回、静脈内投与することを含む、個体において疾患または損傷を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法において使用するための抗ソルチリン抗体であって、
アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含み；
前記方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および／または後の個体から得られた全血、血漿または脳脊髄液（ＣＳＦ）のサンプルにおいてマクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）のレベルを測定することをさらに含む、抗ソルチリン抗体。
アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域
を含み；
前記方法は、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前および／または後の個体から得られた全血、血漿または脳脊髄液（ＣＳＦ）のサンプルにおいてマクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）のレベルを測定することをさらに含む、抗ソルチリン抗体。
【0608】
例示的実施形態１２２：サンプルがＣＳＦのサンプルである、実施形態１１８～１１９のいずれか１つの方法、または実施形態１２０～１２１のいずれか１つの使用のための抗ソルチリン抗体。
【0609】
例示的実施形態１２３：個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容した後の個体から得られたＣＳＦサンプルのＭＩＦレベルが、個体が１用量以上の抗ソルチリン抗体を受容する前の個体からのＣＳＦサンプルのＭＩＦレベルに比べて低下している、実施形態１２２の方法または使用のための抗ソルチリン抗体。
【0610】
本開示の配列
【0611】
【表1】
【0612】
【表2】
【0613】
【表3】
【0614】
【表4】
【0615】
【表5】
【0616】
【表6】
【0617】
【表7】
【0618】
【表8】
【0619】
【表9】
【0620】
【表10】
【0621】
【表11】
【0622】
【表12】
【0623】
【表13】
【0624】
【表14】
【0625】
【表15】
【0626】
【表16】
【0627】
【表17】
【0628】
【表18】
【0629】
【表19】
【0630】
【表20】
【0631】
本開示は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。しかしながら、これらは、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本開示にわたる総ての引用は、参照により明示的に本明細書の一部とされる。
【実施例】
【0632】
実施例１：プログラニュリン遺伝子の異型接合性変異による前頭側頭型認知症のリスクがあるまたはそれに罹患している個体における抗ソルチリン抗体の第３相試験
本実施例では、プログラニュリン遺伝子（ＧＲＮ）の異型接合性変異による前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）のリスクがあるまたはそれに罹患している個体における抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの有効性および安全性を評価するための第３相、多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験を記載する。
本実施例では、プログラニュリン遺伝子（ＧＲＮ）の異型接合性変異による前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）のリスクがあるまたはそれに罹患している個体における抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの有効性および安全性を評価するための第３相、多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験を記載する。
【0633】
Ｉ．試験目的および評価項目
本試験は２部を含む：本試験の第１部は二重盲検プラセボ対照治療期間であり、第２部は非盲検延長相である。本試験の第１部と第２部の目的および評価項目を以下に示す。
本試験は２部を含む：本試験の第１部は二重盲検プラセボ対照治療期間であり、第２部は非盲検延長相である。本試験の第１部と第２部の目的および評価項目を以下に示す。
【0634】
Ａ．第１部
本試験の第１部の主要有効性目的は、ＦＴＤの原因となるＧＲＮ変異の保有者において、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ Ｌｏｂａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ Ｓｕｍ ｏｆ Ｂｏｘｅｓ（ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ ＳＢ）により測定される抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの有効性をプラセボと比較して評価することである。この目的は、ベースラインから４８、７２、および９６週までのＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢの変化に基づいて評価される。
本試験の第１部の主要有効性目的は、ＦＴＤの原因となるＧＲＮ変異の保有者において、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ Ｌｏｂａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ Ｓｕｍ ｏｆ Ｂｏｘｅｓ（ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ ＳＢ）により測定される抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの有効性をプラセボと比較して評価することである。この目的は、ベースラインから４８、７２、および９６週までのＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢの変化に基づいて評価される。
【0635】
本試験の第１部の副次的有効性目的には以下が含まれる。
・ＦＴＤの原因となるＧＲＮ変異の保有者における、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ－Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）により測定されるプラセボと比較した抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの有効性の評価。この目的はベースラインからの４８、７２、および９６週までのＣＧＩ－Ｓの変化に基づいて評価される。
・ＦＴＤの原因となるＧＲＮ変異の保有者における、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ－Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＧＩ－Ｉ）により測定されるプラセボと比較した抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの有効性の評価。この目的は、４８、７２、および９６週目のＣＧＩ－Ｉに基づいて評価される。
・ＦＴＤの原因となるＧＲＮ変異の保有者における、Ｒｅｐｅａｔａｂｌｅ Ｂａｔｔｅｒｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）により測定されるプラセボと比較した抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの有効性の評価。この目的は、ベースラインから４８、７２、および９６週までのＲＢＡＮＳの変化に基づいて評価される。
・ＦＴＤの原因となるＧＲＮ変異の保有者における、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ－Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）により測定されるプラセボと比較した抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの有効性の評価。この目的はベースラインからの４８、７２、および９６週までのＣＧＩ－Ｓの変化に基づいて評価される。
・ＦＴＤの原因となるＧＲＮ変異の保有者における、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ－Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＧＩ－Ｉ）により測定されるプラセボと比較した抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの有効性の評価。この目的は、４８、７２、および９６週目のＣＧＩ－Ｉに基づいて評価される。
・ＦＴＤの原因となるＧＲＮ変異の保有者における、Ｒｅｐｅａｔａｂｌｅ Ｂａｔｔｅｒｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）により測定されるプラセボと比較した抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの有効性の評価。この目的は、ベースラインから４８、７２、および９６週までのＲＢＡＮＳの変化に基づいて評価される。
【0636】
本試験の第１部の薬力学的（ＰＤ）目的には、病態バイオマーカーにより測定されるプラセボと比較した抗ソルトリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳのＰＤの評価を含む。評価は、構造体積磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）全脳容積および部位別脳容積、血漿および脳脊髄液（ＣＳＦ）中のプログラニュリンタンパク質（ＰＧＲＮ）濃度、ならびに血清およびＣＳＦ中のニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）濃度が含まれる。
【0637】
本試験の第１部の安全性目的は、安全性評価および抗薬物抗体（ＡＤＡ）により評価されるプラセボと比較した抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの安全性および忍容性を含む。安全性評価には、有害事象（ＡＥ）および重篤な有害事象（ＳＡＥ）の発現率、性質および重症度、身体所見の異常、神経学的所見の異常、バイタルサインのベースラインからの経時的変化、心電図のベースラインからの経時的変化、ＭＲＩ異常、臨床検査値のベースラインからの経時的変化、Ｓｈｅｅｈａｎ－Ｓｕｉｃｉｄａｌｉｔｙ Ｔｒａｃｋｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（Ｓｈｅｅｈａｎ ＳＴＳ）、および抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳに対するＡＤＡの発現率などが含まれる。
【0638】
本試験の第１部の第３次有効性目的は、以下：
・Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ－５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ（ＥＱ ５Ｄ）スコアおよびＺａｒｉｔ Ｂｕｒｄｅｎ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ（ＺＢＩ）スコアに基づく生活の質臨床転帰評価（ＣＯＡ）、
・Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｅｍｅｎｔｉａ－Ｌｉｔｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ（ＲＵＤ－Ｌｉｔｅ）スコアに基づく薬剤経済学的ＣＯＡ）、
・抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳ曝露に関連する関連のＰＤ（例えば、ＰＧＲＮ、ＮｆＬ）、有効性、または安全性反応の曝露反応関係に基づく曝露反応関係、
・ＡＳＬ(arterial spin labeling）、拡散テンソル画像、および他のＭＲＩ測定に基づく探索的ＰＤ画像法、
・前頭側頭型認知症評価尺度（ＦＲＳ）スコア、
・Ｗｉｎｔｅｒｌｉｇｈｔ Ｌａｂｓ Ｓｐｅｅｃｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ（ＷＬＡ）
により評価されるプラセボと比較した抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの効果の評価を含む。
・Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ－５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ（ＥＱ ５Ｄ）スコアおよびＺａｒｉｔ Ｂｕｒｄｅｎ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ（ＺＢＩ）スコアに基づく生活の質臨床転帰評価（ＣＯＡ）、
・Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｅｍｅｎｔｉａ－Ｌｉｔｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ（ＲＵＤ－Ｌｉｔｅ）スコアに基づく薬剤経済学的ＣＯＡ）、
・抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳ曝露に関連する関連のＰＤ（例えば、ＰＧＲＮ、ＮｆＬ）、有効性、または安全性反応の曝露反応関係に基づく曝露反応関係、
・ＡＳＬ(arterial spin labeling）、拡散テンソル画像、および他のＭＲＩ測定に基づく探索的ＰＤ画像法、
・前頭側頭型認知症評価尺度（ＦＲＳ）スコア、
・Ｗｉｎｔｅｒｌｉｇｈｔ Ｌａｂｓ Ｓｐｅｅｃｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ（ＷＬＡ）
により評価されるプラセボと比較した抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの効果の評価を含む。
【0639】
Ｂ．第２部
本試験の第２部の主要目的は、本試験の第１部で９６週間の治療を完了した参加者における抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの長期安全性および忍容性の評価である。評価項目には、ＡＥおよびＳＡＥの発現率、性質および重症度、身体所見の異常、神経学的所見の異常、バイタルサインのベースラインからの経時的変化、心電図のベースラインからの経時的変化、ＭＲＩ異常、臨床検査値のベースラインからの経時的変化、Ｓｈｅｅｈａｎ ＳＴＳ、および抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳに対するＡＤＡの発現率が含まれる。
本試験の第２部の主要目的は、本試験の第１部で９６週間の治療を完了した参加者における抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの長期安全性および忍容性の評価である。評価項目には、ＡＥおよびＳＡＥの発現率、性質および重症度、身体所見の異常、神経学的所見の異常、バイタルサインのベースラインからの経時的変化、心電図のベースラインからの経時的変化、ＭＲＩ異常、臨床検査値のベースラインからの経時的変化、Ｓｈｅｅｈａｎ ＳＴＳ、および抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳに対するＡＤＡの発現率が含まれる。
【0640】
本試験の第２部の第３次目的には、本試験の第１部で９６週間の治療を完了した参加者における抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの長期効果の評価が含まれる。評価には以下が含まれる。
・構造体積ＭＲＩ全脳容積および部位別脳容量；ＡＳＬ(arterial spin labeling）、拡散テンソル画像、および他のＭＲＩ測定；血漿中のＰＧＲＮ濃度；および血清中のＮｆＬ濃度に基づく病態バイオマーカーより測定される抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳのＰＤ。
・ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ；ＣＧＩ－Ｉ；ＣＧＩ－Ｓ；ＲＢＡＮＳ；ＦＲＳ；およびＷｉｎｔｅｒｌｉｇｈｔ Ｌａｂｓ Ｓｐｅｅｃｈ評価のスコアのベースラインからの全体的な変化に基づくＣＯＡにより測定される臨床進行。
・ＥＱ－５ＤスコアおよびＺＢＩスコアを含む生活の質ＣＯＡ。
・ＲＵＤ－Ｌｉｔｅスコアを含む薬剤経済学的ＣＯＡ。
・抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳ曝露に関連する関連のＰＤ（例えば、ＰＧＲＮ、ＮｆＬ）、有効性、または安全性反応の曝露反応関係を含む曝露反応関係。
・構造体積ＭＲＩ全脳容積および部位別脳容量；ＡＳＬ(arterial spin labeling）、拡散テンソル画像、および他のＭＲＩ測定；血漿中のＰＧＲＮ濃度；および血清中のＮｆＬ濃度に基づく病態バイオマーカーより測定される抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳのＰＤ。
・ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ；ＣＧＩ－Ｉ；ＣＧＩ－Ｓ；ＲＢＡＮＳ；ＦＲＳ；およびＷｉｎｔｅｒｌｉｇｈｔ Ｌａｂｓ Ｓｐｅｅｃｈ評価のスコアのベースラインからの全体的な変化に基づくＣＯＡにより測定される臨床進行。
・ＥＱ－５ＤスコアおよびＺＢＩスコアを含む生活の質ＣＯＡ。
・ＲＵＤ－Ｌｉｔｅスコアを含む薬剤経済学的ＣＯＡ。
・抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳ曝露に関連する関連のＰＤ（例えば、ＰＧＲＮ、ＮｆＬ）、有効性、または安全性反応の曝露反応関係を含む曝露反応関係。
【0641】
ＩＩ．試験計画
本試験は２部を含む：二重盲検プラセボ対照治療期間（第１部）の後に非盲検延長（ＯＬＥ）相（第２部）。試験計画の概要を図１に示す。
本試験は２部を含む：二重盲検プラセボ対照治療期間（第１部）の後に非盲検延長（ＯＬＥ）相（第２部）。試験計画の概要を図１に示す。
【0642】
本試験には、ＦＴＤのリスクがある、またはＦＴＤの症状がある参加者が含まれる。各試験参加者は、ＦＴＤの原因となる異型接合性機能欠失型ＧＲＮ変異の既知の保有者であり、グローバルＣＤＲ（登録商標）＋ＮＡＣＣ ＦＴＬＤスコアが０～２であり、以下の通りである。
・リスク参加者：ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコア≦０．５で血清ＮｆＬが上昇している参加者。血清ＮｆＬの上昇は、臨床進行の指標となり得る（例えば、Rojas-Martinez et al., Plasma neurofilament light chain predicts disease progression in asymptomatic familial frontotemporal lobar degeneration. Poster session presented at: American Academy of Neurology 2019 Annual Meeting; May 04-10; Philadelphia, PAを参照のこと）。
・症候性参加者：ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコア＞０．５で、行動障害型前頭側頭型認知症（ｂｖＦＴＤ；Rascovsky et al., Brain (2011) 134(Pt 9):2456-77）の可能性の診断に必要とされる６つの行動／認知症状のうち１以上の、または原発生進行性失語の診断（ＰＰＡ；Gorno-Tempini et al., Neurology (2011) 76(11):1006-14）を有する参加者。
・リスク参加者：ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコア≦０．５で血清ＮｆＬが上昇している参加者。血清ＮｆＬの上昇は、臨床進行の指標となり得る（例えば、Rojas-Martinez et al., Plasma neurofilament light chain predicts disease progression in asymptomatic familial frontotemporal lobar degeneration. Poster session presented at: American Academy of Neurology 2019 Annual Meeting; May 04-10; Philadelphia, PAを参照のこと）。
・症候性参加者：ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコア＞０．５で、行動障害型前頭側頭型認知症（ｂｖＦＴＤ；Rascovsky et al., Brain (2011) 134(Pt 9):2456-77）の可能性の診断に必要とされる６つの行動／認知症状のうち１以上の、または原発生進行性失語の診断（ＰＰＡ；Gorno-Tempini et al., Neurology (2011) 76(11):1006-14）を有する参加者。
【0643】
Ａ．試験計画：第１部
第１部は、ＦＴＤの原因となる異型接合性機能欠失型ＧＲＮ変異の保有者である参加者における、プラセボと比較して６０ｍｇ／ｋｇ用量の抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの有効性および安全性を評価するための９６週無作為化、二重盲検治療期間である。治療は４週間毎に行う（ｑ４ｗ；合計２５用量）。
第１部は、ＦＴＤの原因となる異型接合性機能欠失型ＧＲＮ変異の保有者である参加者における、プラセボと比較して６０ｍｇ／ｋｇ用量の抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの有効性および安全性を評価するための９６週無作為化、二重盲検治療期間である。治療は４週間毎に行う（ｑ４ｗ；合計２５用量）。
【0644】
スクリーニング
参加者はＭＲＩによるスクリーニング評価、ＰＤバイオマーカー測定のための採血、および安全性評価を受ける。ＣＯＡはスクリーニング時に実施する。また、試験治療投与前のベースライン時にはＣＳＦも採取する。参加者はＧＲＮ変異の存在を判定するためにスクリーニングを受けることがある。リスクのある試験参加者（ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコア≦０．５）は、血清ＮｆＬ値が上昇しているかどうかを判定するために事前スクリーニングを受けることがある。適格性を満たすために試験治療投与の９０日前までに得られた血清ＮｆＬ値の上昇を使用することができる。スクリーニングは、無作為化の６週間まで（－４２日目～０日目）に実施することができる。
参加者はＭＲＩによるスクリーニング評価、ＰＤバイオマーカー測定のための採血、および安全性評価を受ける。ＣＯＡはスクリーニング時に実施する。また、試験治療投与前のベースライン時にはＣＳＦも採取する。参加者はＧＲＮ変異の存在を判定するためにスクリーニングを受けることがある。リスクのある試験参加者（ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコア≦０．５）は、血清ＮｆＬ値が上昇しているかどうかを判定するために事前スクリーニングを受けることがある。適格性を満たすために試験治療投与の９０日前までに得られた血清ＮｆＬ値の上昇を使用することができる。スクリーニングは、無作為化の６週間まで（－４２日目～０日目）に実施することができる。
【0645】
無作為化
適格対象者を二重盲検法により、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳ（６０ｍｇ／ｋｇ）またはプラセボを受容するように３：２比（Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳ：プラセボ）で無作為に割り付け、以下のように層別化した。
・ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコア≦０．５
・ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤグローバルスコア０．５（ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢ＞０．５）
・ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤグローバルスコア１
・ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤグローバルスコア２
適格対象者を二重盲検法により、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳ（６０ｍｇ／ｋｇ）またはプラセボを受容するように３：２比（Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳ：プラセボ）で無作為に割り付け、以下のように層別化した。
・ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコア≦０．５
・ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤグローバルスコア０．５（ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢ＞０．５）
・ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤグローバルスコア１
・ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤグローバルスコア２
【0646】
治療
無作為に割り付けられた参加者に、試験治療（Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳ ６０ｍｇ／ｋｇまたはプラセボ）を０日目から開始して９６週間、ｑ４ｗで静脈内（ＩＶ）投与し、その後ｑ４ｗで合計２５回投与する。治療薬は約６０分にわたってＩＶ投与する。
無作為に割り付けられた参加者に、試験治療（Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳ ６０ｍｇ／ｋｇまたはプラセボ）を０日目から開始して９６週間、ｑ４ｗで静脈内（ＩＶ）投与し、その後ｑ４ｗで合計２５回投与する。治療薬は約６０分にわたってＩＶ投与する。
【0647】
臨床転帰評価は２４週間毎に行う。画像化は４８週間毎に行う。ＣＳＦ採取のための腰椎穿刺は４８週毎に行う。
【0648】
Ｂ．試験計画：第２部
第２部は、第１部を完了した適格参加者に対する９６週のＯＬＥ期間である。第２部では、６０ｍｇ／ｋｇの用量でｑ４ｗ投与される非盲検抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの長期安全性および忍容性を評価する。治療薬は９６週間にわたり、２５用量まで、約６０分かけて静脈内投与する。
第２部は、第１部を完了した適格参加者に対する９６週のＯＬＥ期間である。第２部では、６０ｍｇ／ｋｇの用量でｑ４ｗ投与される非盲検抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの長期安全性および忍容性を評価する。治療薬は９６週間にわたり、２５用量まで、約６０分かけて静脈内投与する。
【0649】
ＯＬＥの全参加者は、第１部で抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを受容したかプラセボを受容したかにかかわらず、非盲検で抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを６０／ｍｇ／ｋｇの用量、ｑ４ｗで受容する。
【0650】
安全性評価、ＣＯＡ、および画像化のための採血を行う。
【0651】
ＩＩＩ．試験参加者
本試験は、ＧＲＮ遺伝子の異型接合性機能欠失型変異により症候性ＦＴＤのリスクがある、または症候性ＦＴＤの２５～８５歳の成人男性および女性参加者を含む。
本試験は、ＧＲＮ遺伝子の異型接合性機能欠失型変異により症候性ＦＴＤのリスクがある、または症候性ＦＴＤの２５～８５歳の成人男性および女性参加者を含む。
【0652】
Ａ．登録基準
以下の基準の総てを満たす参加者を本試験に登録する：
・グローバルＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤスコアが０～２の、ＦＴＤの原因となる異型接合性機能欠失型ＧＲＮ変異の既知の保有者であり、以下の通り：
・リスク参加者：ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアが≦０．５で、血清ＮｆＬのレベルが上昇している、または
・症候性参加者：ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアが＞０．５で、ｂｖＦＴＤ(Rascovsky et al., Brain (2011) 134(Pt 9):2456-77)の可能性の診断に必要とされる６つの行動／認知症状のうち１以上、またはＰＰＡ(Gorno-Tempini et al., Neurology (2011) 76(11):1006-14)の診断を有する。
・参加者は、参加者と頻繁かつ十分な接触があり（少なくとも週５時間の直接接触）、参加者の行動、認知能力、および機能的能力、ならびに健康状態に関する正確な情報を試験期間中に提供できる人物（「試験パートナー」）を利用できる。
以下の基準の総てを満たす参加者を本試験に登録する：
・グローバルＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤスコアが０～２の、ＦＴＤの原因となる異型接合性機能欠失型ＧＲＮ変異の既知の保有者であり、以下の通り：
・リスク参加者：ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアが≦０．５で、血清ＮｆＬのレベルが上昇している、または
・症候性参加者：ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアが＞０．５で、ｂｖＦＴＤ(Rascovsky et al., Brain (2011) 134(Pt 9):2456-77)の可能性の診断に必要とされる６つの行動／認知症状のうち１以上、またはＰＰＡ(Gorno-Tempini et al., Neurology (2011) 76(11):1006-14)の診断を有する。
・参加者は、参加者と頻繁かつ十分な接触があり（少なくとも週５時間の直接接触）、参加者の行動、認知能力、および機能的能力、ならびに健康状態に関する正確な情報を試験期間中に提供できる人物（「試験パートナー」）を利用できる。
【0653】
Ｂ．除外基準
以下の基準のいずれかに該当する参加者は、本試験から除外される。
・限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、ハンチントン病、または血管性認知症を含むＦＴＤ以外の病態による認知症。
・ＦＴＤの原因となる異型接合性機能欠失型ＧＲＮ変異以外の神経変性疾患の原因となる既知の変異。
・キメラ、ヒト、またはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度アレルギー、アナフィラキシー、または他の過敏感反応の既知の既往歴。
・姿勢の不安定、眼の問題、および嚥下困難などの進行性核上麻痺または球機能不全の徴候または症状。
・精神障害の診断と統計マニュアル第5版の基準（米国精神医学会２０１３年）に定義されているようなニコチンを除く過去２年以内の中等度または重度の物質使用障害の既往歴。
・現在、または最初の試験治療投与前３０日以内に全身性抗生物質を必要とする、または必要とした急性疾患がある、またはあった。
・臨床的に有意なビタミンＢ１２または葉酸欠乏症（治療を受けている場合は、最初の試験治療投与前に少なくとも３か月間安定したレジメンにあること）。
・未治療の甲状腺機能低下症（治療を受けている場合は、治療投与前に少なくとも３か月間、甲状腺刺激ホルモンレベルが正常で、甲状腺補充量が安定していること）。
・十分に管理されていない糖尿病（例えば、ヘモグロビンＡ１Ｃ≧８％）。
・最初の試験治療投与前３０日以内の手術（大手術もしくは緊急手術）または入院。
・過去５年以内の、基底細胞癌または扁平上皮癌を除く癌の既往歴。
・Ｂ型肝炎表面抗原陽性、ヒト免疫不全ウイルス１もしくは２抗体もしくは抗原陽性、またはＣＮＳへのスピロヘータ感染（例えば、梅毒、ボレリア症、もしくはライム病）の既往歴。Ｃ型肝炎ウイルス抗体陽性参加者は、Ｃ型肝炎ＲＮＡが陰性であれば許容される。
・以下のいずれかにより示される有意な腎臓疾患：
ａ．再表現略式（４変数）Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＭＤＲＤ）試験式に従って推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２。
注：ＭＤＲＤ式は次の通り：
ｅＧＦＲ（ｍＬ／分／１．７３ｍ２）＝１７５×（標準血清クレアチニン）－１．１５４×（Ａｇｅ－０．２０３×（女性の場合０．７４２）×（黒色人種の場合１．２１２）または
ｂ．クレアチニン≧２ｍｇ／ｄＬ
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≧２．５×正常上限（ＵＬＮ）、または総ビリルビン≧１．５×ＵＬＮをスクリーニングすることにより示されるような肝機能障害。注：ジルベール症候群を有する参加者は参加可能。
・ヘモグロビン≦１０ｇ／ｄＬ；白血球（ＷＢＣ）≦３０００／ｍｍ３；絶対好中球数≦１１，０００／ｍｍ３；または血小板数≦１５０，０００／ｍｍ３により示されるような血液学的異常。
・過去２年以内に不安定なまたは臨床的に有意な心血管疾患（例えば、心筋梗塞、狭心症、ニューヨーク心臓協会ＩＩＩ度またはＩＶ度心不全）を有する、または有していた。
・スクリーニング時に管理されていない高血圧症（例えば、反復仰臥位拡張期血圧［ＢＰ］＞９５ｍｍＨｇまたは収縮期ＢＰ＞１５０ｍｍＨｇ）。
・完全左脚ブロック、２度もしくは３度の房室ブロック、または急性もしくは亜急性心筋梗塞もしくは虚血のエビデンスを含む、臨床的に有意な異常なＥＣＧの既往歴または存在。
・心室性不整脈の既往歴または構造的心疾患（例えば、重度左心室性収縮期機能不全、左心室肥大）もしくは臨床的に有意な電解質異常（例えば、低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症）など、心室性不整脈のリスク因子。注：心室性期外収縮を有する参加者は参加可能。
・腰椎穿刺に同意する参加者については、凝固障害、抗凝固薬（アスピリンなどの血小板阻害薬を除く）の併用、血小板減少症、または安全な腰椎穿刺を妨げるその他の要因を含む腰椎硬膜穿刺の禁忌。
・脳に影響を及ぼす可能性のある臨床的に明らかな血管疾患の既往歴または存在（例えば、臨床的に有意な頸動脈または椎骨動脈の狭窄またはプラーク；１ｃｍ３を超える脳出血または梗塞；位置を問わず３箇所以上のラクナ梗塞；脳挫傷；脳軟化症；頭蓋内動脈瘤；動静脈奇形；硬膜下血腫）；水頭症；認知機能に影響を及ぼす可能性のある空間占有病変（例えば、膿瘍もしくは髄膜腫などの脳腫瘍）；または臨床的に関連のある頭蓋内腫瘍（例えば、神経膠腫、脳転移）。
・臨床的に有意な、持続性の神経学的欠損、構造的脳損傷、またはＣＮＳ外傷の既往歴。
・ＭＲＩ検査に耐えられない（例えば、不安もしくは閉所恐怖症）または限定するものではないが、ペースメーカー、動脈瘤クリップ、人工心臓弁、耳のインプラント、またはＭＲＩスキャンに適合しない眼、皮膚、もしくは身体内の金属異物の存在を含む、ＭＲＩ検査に禁忌がある、またはＭＲＩとの併用で潜在的な危険を有する他の臨床歴もしくは検査所見。
以下の基準のいずれかに該当する参加者は、本試験から除外される。
・限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、ハンチントン病、または血管性認知症を含むＦＴＤ以外の病態による認知症。
・ＦＴＤの原因となる異型接合性機能欠失型ＧＲＮ変異以外の神経変性疾患の原因となる既知の変異。
・キメラ、ヒト、またはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度アレルギー、アナフィラキシー、または他の過敏感反応の既知の既往歴。
・姿勢の不安定、眼の問題、および嚥下困難などの進行性核上麻痺または球機能不全の徴候または症状。
・精神障害の診断と統計マニュアル第5版の基準（米国精神医学会２０１３年）に定義されているようなニコチンを除く過去２年以内の中等度または重度の物質使用障害の既往歴。
・現在、または最初の試験治療投与前３０日以内に全身性抗生物質を必要とする、または必要とした急性疾患がある、またはあった。
・臨床的に有意なビタミンＢ１２または葉酸欠乏症（治療を受けている場合は、最初の試験治療投与前に少なくとも３か月間安定したレジメンにあること）。
・未治療の甲状腺機能低下症（治療を受けている場合は、治療投与前に少なくとも３か月間、甲状腺刺激ホルモンレベルが正常で、甲状腺補充量が安定していること）。
・十分に管理されていない糖尿病（例えば、ヘモグロビンＡ１Ｃ≧８％）。
・最初の試験治療投与前３０日以内の手術（大手術もしくは緊急手術）または入院。
・過去５年以内の、基底細胞癌または扁平上皮癌を除く癌の既往歴。
・Ｂ型肝炎表面抗原陽性、ヒト免疫不全ウイルス１もしくは２抗体もしくは抗原陽性、またはＣＮＳへのスピロヘータ感染（例えば、梅毒、ボレリア症、もしくはライム病）の既往歴。Ｃ型肝炎ウイルス抗体陽性参加者は、Ｃ型肝炎ＲＮＡが陰性であれば許容される。
・以下のいずれかにより示される有意な腎臓疾患：
ａ．再表現略式（４変数）Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＭＤＲＤ）試験式に従って推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２。
注：ＭＤＲＤ式は次の通り：
ｅＧＦＲ（ｍＬ／分／１．７３ｍ２）＝１７５×（標準血清クレアチニン）－１．１５４×（Ａｇｅ－０．２０３×（女性の場合０．７４２）×（黒色人種の場合１．２１２）または
ｂ．クレアチニン≧２ｍｇ／ｄＬ
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≧２．５×正常上限（ＵＬＮ）、または総ビリルビン≧１．５×ＵＬＮをスクリーニングすることにより示されるような肝機能障害。注：ジルベール症候群を有する参加者は参加可能。
・ヘモグロビン≦１０ｇ／ｄＬ；白血球（ＷＢＣ）≦３０００／ｍｍ３；絶対好中球数≦１１，０００／ｍｍ３；または血小板数≦１５０，０００／ｍｍ３により示されるような血液学的異常。
・過去２年以内に不安定なまたは臨床的に有意な心血管疾患（例えば、心筋梗塞、狭心症、ニューヨーク心臓協会ＩＩＩ度またはＩＶ度心不全）を有する、または有していた。
・スクリーニング時に管理されていない高血圧症（例えば、反復仰臥位拡張期血圧［ＢＰ］＞９５ｍｍＨｇまたは収縮期ＢＰ＞１５０ｍｍＨｇ）。
・完全左脚ブロック、２度もしくは３度の房室ブロック、または急性もしくは亜急性心筋梗塞もしくは虚血のエビデンスを含む、臨床的に有意な異常なＥＣＧの既往歴または存在。
・心室性不整脈の既往歴または構造的心疾患（例えば、重度左心室性収縮期機能不全、左心室肥大）もしくは臨床的に有意な電解質異常（例えば、低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症）など、心室性不整脈のリスク因子。注：心室性期外収縮を有する参加者は参加可能。
・腰椎穿刺に同意する参加者については、凝固障害、抗凝固薬（アスピリンなどの血小板阻害薬を除く）の併用、血小板減少症、または安全な腰椎穿刺を妨げるその他の要因を含む腰椎硬膜穿刺の禁忌。
・脳に影響を及ぼす可能性のある臨床的に明らかな血管疾患の既往歴または存在（例えば、臨床的に有意な頸動脈または椎骨動脈の狭窄またはプラーク；１ｃｍ３を超える脳出血または梗塞；位置を問わず３箇所以上のラクナ梗塞；脳挫傷；脳軟化症；頭蓋内動脈瘤；動静脈奇形；硬膜下血腫）；水頭症；認知機能に影響を及ぼす可能性のある空間占有病変（例えば、膿瘍もしくは髄膜腫などの脳腫瘍）；または臨床的に関連のある頭蓋内腫瘍（例えば、神経膠腫、脳転移）。
・臨床的に有意な、持続性の神経学的欠損、構造的脳損傷、またはＣＮＳ外傷の既往歴。
・ＭＲＩ検査に耐えられない（例えば、不安もしくは閉所恐怖症）または限定するものではないが、ペースメーカー、動脈瘤クリップ、人工心臓弁、耳のインプラント、またはＭＲＩスキャンに適合しない眼、皮膚、もしくは身体内の金属異物の存在を含む、ＭＲＩ検査に禁忌がある、またはＭＲＩとの併用で潜在的な危険を有する他の臨床歴もしくは検査所見。
【0654】
以下の薬剤は、本明細書に示されるように、第１部の前のあらかじめ指定された期間、および全試験参加期間中（第１部および第２部）禁止されている。試験中にこれらの薬剤を開始した参加者は、いつでも試験治療から離脱することができる。
・メディカルモニターによる承認がない限り、第１部における最初の試験治療投与の少なくとも９０日前までのカンナビノイド。試験中の使用は、ＣＯＡの８時間以内は許容されない。
・第１部の最初の試験治療投与の少なくとも９０日前のベンゾジアゼピンおよび三環系抗鬱薬。ベンゾジアゼピンの短期使用（試験中、１か月に３回以下）、または試験中の腰椎穿刺もしくはＭＲＩ検査前の前投薬としての使用は許容されるが、ＣＯＡの前８時間以内の使用は許容されない。
・第１部の最初の試験治療投与前少なくとも９０日間の安定したレジメンとして処方されていない限り、刺激薬（例えば、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、デクスメチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、メチルフェニデート）。
・第１部のスクリーニングの前1年以内に、認知機能低下を予防するまたは遅延させるために評価下にある受動的免疫療法（免疫グロブリン）または他の長時間作用型の生物学的薬剤。
・第１部の登録前の抗ソルチリン抗体への曝露；第１部の最初の試験治療投与前９０日または５半減期のいずれか長い期間内での、試験的経口療法、生物学的療法、または他の治験治療の使用。
・試験的ワクチンまたは遺伝子療法；日常的に推奨される予防接種は許容、ならびに緊急使用許可のもとで投与されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するワクチン。
・非精神病的適応症（例えば、嘔吐）の短期間の治療に必要な場合を除き、第1部の最初の試験治療投与前6か月以内の、典型的な（第一世代）抗精神病薬または神経遮断薬。
・第１部の最初の試験治療投与前少なくとも９０日間安定したレジメンで治療されている場合、試験中の非定型（第二世代）抗精神病薬の使用またはピマバンセリンの使用は許容される。
・第１部の最初の試験治療投与前９０日以内の抗凝固薬（例えば、クマジン、ヘパリノイド、アピキサバン）。試験前および試験中のアスピリンまたは抗血小板薬の使用は許容される。
・全身性免疫抑制療法、または試験中の全身性免疫抑制療法の使用もしくは使用の予測。第１部の最初の試験治療投与前少なくとも９０日間安定したレジメンで治療され、参加者がヘモグロビン＞９ｇ／ｄＬ、ＷＢＣ数＞３，０００／ｍｍ３、絶対好中球数＞１，５００／ｍｍ３、血小板数＞１００，０００／ｍｍ３を示す場合、試験中のプレドニゾン≦１０ｍｇ／日または同等のコルチコステロイドの使用は許容される。
・第１部の最初の試験治療投与前９０日以内のオピオイド（長時間作用型オピオイド薬を含む）に慢性的使用。疼痛に対するオピオイド薬の間欠的な短期使用（１週間未満）は、ＣＯＡ前２日以内または５半減期（いずれか長い方）を除いて試験前および試験中、許容される。
・試験治療投与３か月前から開始するバルビツールまたは催眠薬の慢性的使用。睡眠または不安のための間欠的な短期間（１週間未満）の催眠薬の使用は、ＣＯＡ前２日以内または５半減期を除いて（いずれか長い方）試験前および試験期間中、許容される。
・メディカルモニターによる承認がない限り、第１部における最初の試験治療投与の少なくとも９０日前までのカンナビノイド。試験中の使用は、ＣＯＡの８時間以内は許容されない。
・第１部の最初の試験治療投与の少なくとも９０日前のベンゾジアゼピンおよび三環系抗鬱薬。ベンゾジアゼピンの短期使用（試験中、１か月に３回以下）、または試験中の腰椎穿刺もしくはＭＲＩ検査前の前投薬としての使用は許容されるが、ＣＯＡの前８時間以内の使用は許容されない。
・第１部の最初の試験治療投与前少なくとも９０日間の安定したレジメンとして処方されていない限り、刺激薬（例えば、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、デクスメチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、メチルフェニデート）。
・第１部のスクリーニングの前1年以内に、認知機能低下を予防するまたは遅延させるために評価下にある受動的免疫療法（免疫グロブリン）または他の長時間作用型の生物学的薬剤。
・第１部の登録前の抗ソルチリン抗体への曝露；第１部の最初の試験治療投与前９０日または５半減期のいずれか長い期間内での、試験的経口療法、生物学的療法、または他の治験治療の使用。
・試験的ワクチンまたは遺伝子療法；日常的に推奨される予防接種は許容、ならびに緊急使用許可のもとで投与されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するワクチン。
・非精神病的適応症（例えば、嘔吐）の短期間の治療に必要な場合を除き、第1部の最初の試験治療投与前6か月以内の、典型的な（第一世代）抗精神病薬または神経遮断薬。
・第１部の最初の試験治療投与前少なくとも９０日間安定したレジメンで治療されている場合、試験中の非定型（第二世代）抗精神病薬の使用またはピマバンセリンの使用は許容される。
・第１部の最初の試験治療投与前９０日以内の抗凝固薬（例えば、クマジン、ヘパリノイド、アピキサバン）。試験前および試験中のアスピリンまたは抗血小板薬の使用は許容される。
・全身性免疫抑制療法、または試験中の全身性免疫抑制療法の使用もしくは使用の予測。第１部の最初の試験治療投与前少なくとも９０日間安定したレジメンで治療され、参加者がヘモグロビン＞９ｇ／ｄＬ、ＷＢＣ数＞３，０００／ｍｍ３、絶対好中球数＞１，５００／ｍｍ３、血小板数＞１００，０００／ｍｍ３を示す場合、試験中のプレドニゾン≦１０ｍｇ／日または同等のコルチコステロイドの使用は許容される。
・第１部の最初の試験治療投与前９０日以内のオピオイド（長時間作用型オピオイド薬を含む）に慢性的使用。疼痛に対するオピオイド薬の間欠的な短期使用（１週間未満）は、ＣＯＡ前２日以内または５半減期（いずれか長い方）を除いて試験前および試験中、許容される。
・試験治療投与３か月前から開始するバルビツールまたは催眠薬の慢性的使用。睡眠または不安のための間欠的な短期間（１週間未満）の催眠薬の使用は、ＣＯＡ前２日以内または５半減期を除いて（いずれか長い方）試験前および試験期間中、許容される。
【0655】
ＩＶ．試験評価
有効性ＣＯＡは以下を含む。
・Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｌｏｂａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ（ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ）
・Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ Ｌｏｂａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ Ｓｕｍ ｏｆ Ｂｏｘｅｓ（ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢ）
・Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ－Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）
・Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ （ＣＧＩ Ｉ）
・Ｒｅｐｅａｔａｂｌｅ Ｂａｔｔｅｒｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）
有効性ＣＯＡは以下を含む。
・Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｌｏｂａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ（ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ）
・Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ Ｌｏｂａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ Ｓｕｍ ｏｆ Ｂｏｘｅｓ（ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢ）
・Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ－Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）
・Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ （ＣＧＩ Ｉ）
・Ｒｅｐｅａｔａｂｌｅ Ｂａｔｔｅｒｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）
【0656】
生活の質ＣＯＡは以下を含む。
・Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ－５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ（ＥＱ ５Ｄ）
・Ｚａｒｉｔ Ｂｕｒｄｅｎ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ（ＺＢＩ）
・Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ－５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ（ＥＱ ５Ｄ）
・Ｚａｒｉｔ Ｂｕｒｄｅｎ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ（ＺＢＩ）
【0657】
薬剤経済学的ＣＯＡは、Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｅｍｅｎｔｉａ－Ｌｉｔｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ（ＲＵＤ Ｌｉｔｅ）を含む。
【0658】
探索的ＣＯＡは以下を含む。
・前頭側頭型認知症評定尺度（ＦＲＳ）
・Ｗｉｎｔｅｒｌｉｇｈｔ Ｌａｂｓ Ｓｐｅｅｃｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＷＬＡ）
・前頭側頭型認知症評定尺度（ＦＲＳ）
・Ｗｉｎｔｅｒｌｉｇｈｔ Ｌａｂｓ Ｓｐｅｅｃｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＷＬＡ）
【0659】
安全性評価は、試験中のＡＥ；身体検査；神経学的検査；バイタルサインおよび体重；ＥＣＧ；ＭＲＩ；血液および尿の臨床検査分析；自殺傾向評価；ならびにＡＤＡのモニタリングを含む。
【0660】
ＰＤ評価は以下を含む。
・血液に基づくバイオマーカー（プログラニュリンタンパク質（ＰＧＲＮ）には血漿サンプルおよびＮｆＬレベルには血清サンプル）。
・探索的な血液に基づくバイオマーカー。
・画像バイオマーカー：全脳容積および部位別脳容積、大脳白質病変の容積（体積ＭＲＩにより測定される）；脳灌流（ＡＳＬ(arterial spin labeling）ＭＲＩにより測定される）；ならびに異方性度、平均拡散係数、軸方向拡散係数、および放射拡散係数（拡散テンソル画像により測定される）．
・ＣＳＦに基づくバイオマーカー（ＰＧＲＮ、ＮｆＬ、および探索的バイオマーカーの場合）。
・血液に基づくバイオマーカー（プログラニュリンタンパク質（ＰＧＲＮ）には血漿サンプルおよびＮｆＬレベルには血清サンプル）。
・探索的な血液に基づくバイオマーカー。
・画像バイオマーカー：全脳容積および部位別脳容積、大脳白質病変の容積（体積ＭＲＩにより測定される）；脳灌流（ＡＳＬ(arterial spin labeling）ＭＲＩにより測定される）；ならびに異方性度、平均拡散係数、軸方向拡散係数、および放射拡散係数（拡散テンソル画像により測定される）．
・ＣＳＦに基づくバイオマーカー（ＰＧＲＮ、ＮｆＬ、および探索的バイオマーカーの場合）。
【0661】
さらなる全血、血漿、およびＣＳＦ ＰＤバイオマーカーサンプルも神経変性（例えば、タウ、リン酸化タウ）、リソソーム機能（例えば、カテプシン）、グリア活性（例えば、ＹＫＬ４０、ＩＬ－６）、および末梢細胞でのメッセンジャーＲＮＡ発現の評価のため、また、疾患の生物学および試験治療に対する応答に関連する他の分析のレベルの評価のために採取される。
【0662】
第１部では、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳ濃度を測定するために血液およびＣＳＦサンプルが採取される。第２部では、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳ濃度を測定するために血液サンプルが採取される。
【0663】
実施例２：前頭側頭型認知症の原因となるグラニュリンまたはＣ９ｏｒｆ７２変異の異型接合性保有者において抗ソルチリン抗体を評価するための第２相試験の結果
本実施例では、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）の原因となるグラニュリンまたはＣ９ｏｒｆ７２変異の異型接合性保有者において抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの安全性、忍容性、薬物動態学、および薬力学を評価した第２相多施設共同非盲検試験の結果を示す。
本実施例では、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）の原因となるグラニュリンまたはＣ９ｏｒｆ７２変異の異型接合性保有者において抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの安全性、忍容性、薬物動態学、および薬力学を評価した第２相多施設共同非盲検試験の結果を示す。
【0664】
Ａ．試験計画
本第２相試験は、参照によりその全体が本明細書の一部とされるＷＯ２０２０２５２０６６の実施例3に記載され、さらに以下に記載されるように実施された。本試験の計画の概要を図２に示す。
本第２相試験は、参照によりその全体が本明細書の一部とされるＷＯ２０２０２５２０６６の実施例3に記載され、さらに以下に記載されるように実施された。本試験の計画の概要を図２に示す。
【0665】
第１部－非盲検治療期間
ＷＯ２０２０２５２０６６の実施例３に記載されているように、本明細書で「第１部」と呼ばれる非盲検治療期間中、無症候性保有者（ａＦＴＤ－ＧＲＮ）ＦＴＤの原因となる機能欠失型グラニュリン変異のおよび症候性保有者（ＦＴＤ－ＧＲＮ）、ならびにＦＴＤの原因となるＣ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチド反復拡大突然変異の症候性保有者に、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを６０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間毎（ｑ４ｗ）に静脈内（ＩＶ）投与した。
ＷＯ２０２０２５２０６６の実施例３に記載されているように、本明細書で「第１部」と呼ばれる非盲検治療期間中、無症候性保有者（ａＦＴＤ－ＧＲＮ）ＦＴＤの原因となる機能欠失型グラニュリン変異のおよび症候性保有者（ＦＴＤ－ＧＲＮ）、ならびにＦＴＤの原因となるＣ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチド反復拡大突然変異の症候性保有者に、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを６０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間毎（ｑ４ｗ）に静脈内（ＩＶ）投与した。
【0666】
試験のこの部に含まれるコホートは、ＷＯ２０２０２５２０６６の実施例３に記載されており、以下にさらに記載される通りである。
・参加者カテゴリー１－従前の第１相試験（ＷＯ２０２０２５２０６６の実施例３に記載の通り）からの症候性グラニュリン変異保有者
・従前の第Ｉ相試験を５７日目の訪問まで完了し、本第２相試験への安全な参加を妨げるような有害事象（ＡＥ）を受けていなかった。
・第Ｉ相試験の従前の総ての参加者が再スクリーニングされ、本試験に適用可能な総ての登録／排除基準を満たした。
・行動障害型前頭側頭型認知症（ｂｖＦＴＤ；Rascovsky et al., Brain. (2011) 134(9):2456-2477）の可能性の診断に必要とされる６つの行動／認知症状のうち１以上を有していたか、または原発生進行性失語（ＰＰＡ；Gorno-Tempini et al., Neurology (2011) 76(11):1006-1014）の診断を有していた。
・参加者カテゴリー２－従前の第１相試験からの無症候性グラニュリン変異保有者
・従前の第１相試験を４３日目の訪問まで完了し、本第２相試験への安全な参加を妨げるようなＡＥを受けていなかった。
・第Ｉ相試験の従前の総ての参加者が再スクリーニングされ、本試験に適用可能な総ての登録／排除基準を満たした。
・参加者が従前の第１相試験中または試験後に症候性となった場合、その参加者は参加者カテゴリー３（症候性）の下でスクリーニングされた。
・参加者カテゴリー３－新規の症候性グラニュリン変異保有者
・変異の現状が分かっているＦＴＤの原因となる機能欠失型グラニュリン変異の保有者。
・Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ Ｌｏｂａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ（ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ）グローバルスコアが０．５、１、または２であり；かつｂｖＦＴＤ(Rascovsky et al., Brain (2011) 134(9):2456-2477)の可能性の診断に必要とされる６つの行動／認知症状のうち１以上、またはＰＰＡ(Gorno-Tempini et al., Neurology (2011) 76(11):1006-1014)の診断を有していた。
・参加者カテゴリー４－新規の症候性Ｃ９ｏｒｆ７２変異保有者
・変異の状態が分かっているＦＴＤの原因となるヘキサヌクレオチド反復拡大Ｃ９ｏｒｆ７２変異の保有者。
・ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤグローバルスコアが０．５、１、または２であり；かつｂｖＦＴＤ(Rascovsky et al., Brain (2011) 134(9):2456-2477)の可能性の診断に必要とされる６つの行動／認知症状のうち１以上、またはＰＰＡ(Gorno-Tempini et al., Neurology (2011) 76(11):1006-1014)の診断を有していた。
・参加者カテゴリー１－従前の第１相試験（ＷＯ２０２０２５２０６６の実施例３に記載の通り）からの症候性グラニュリン変異保有者
・従前の第Ｉ相試験を５７日目の訪問まで完了し、本第２相試験への安全な参加を妨げるような有害事象（ＡＥ）を受けていなかった。
・第Ｉ相試験の従前の総ての参加者が再スクリーニングされ、本試験に適用可能な総ての登録／排除基準を満たした。
・行動障害型前頭側頭型認知症（ｂｖＦＴＤ；Rascovsky et al., Brain. (2011) 134(9):2456-2477）の可能性の診断に必要とされる６つの行動／認知症状のうち１以上を有していたか、または原発生進行性失語（ＰＰＡ；Gorno-Tempini et al., Neurology (2011) 76(11):1006-1014）の診断を有していた。
・参加者カテゴリー２－従前の第１相試験からの無症候性グラニュリン変異保有者
・従前の第１相試験を４３日目の訪問まで完了し、本第２相試験への安全な参加を妨げるようなＡＥを受けていなかった。
・第Ｉ相試験の従前の総ての参加者が再スクリーニングされ、本試験に適用可能な総ての登録／排除基準を満たした。
・参加者が従前の第１相試験中または試験後に症候性となった場合、その参加者は参加者カテゴリー３（症候性）の下でスクリーニングされた。
・参加者カテゴリー３－新規の症候性グラニュリン変異保有者
・変異の現状が分かっているＦＴＤの原因となる機能欠失型グラニュリン変異の保有者。
・Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ Ｌｏｂａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ（ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ）グローバルスコアが０．５、１、または２であり；かつｂｖＦＴＤ(Rascovsky et al., Brain (2011) 134(9):2456-2477)の可能性の診断に必要とされる６つの行動／認知症状のうち１以上、またはＰＰＡ(Gorno-Tempini et al., Neurology (2011) 76(11):1006-1014)の診断を有していた。
・参加者カテゴリー４－新規の症候性Ｃ９ｏｒｆ７２変異保有者
・変異の状態が分かっているＦＴＤの原因となるヘキサヌクレオチド反復拡大Ｃ９ｏｒｆ７２変異の保有者。
・ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤグローバルスコアが０．５、１、または２であり；かつｂｖＦＴＤ(Rascovsky et al., Brain (2011) 134(9):2456-2477)の可能性の診断に必要とされる６つの行動／認知症状のうち１以上、またはＰＰＡ(Gorno-Tempini et al., Neurology (2011) 76(11):1006-1014)の診断を有していた。
【0667】
試験のこの部では、ＷＯ２０２０２５２０６６の実施例３に記載されているような４８週の治療期間を、合計２５用量の抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを含む９６週の治療期間に延長した。
【0668】
第２部－非盲検延長
本第２相試験に非盲検延長（ＯＬＥ）「第２部」を加えた。試験の第２部は、上記のように、第１部で最初の９６週非盲検治療期間を完了した試験参加者を含んだ。ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤグローバルスコア＞２の参加者は、第２部の参加に適格でなかった。
本第２相試験に非盲検延長（ＯＬＥ）「第２部」を加えた。試験の第２部は、上記のように、第１部で最初の９６週非盲検治療期間を完了した試験参加者を含んだ。ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤグローバルスコア＞２の参加者は、第２部の参加に適格でなかった。
【0669】
試験の第２部では、参加者にさらに２５用量までの抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを投与した（９６週間の総ＯＬＥ治療期間に６０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑ４ｗ）。
【0670】
本試験の第２部の主要目的は、本試験の第１部の９６週間の治療を完了した参加者において抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳのＩＶ投与の長期安全性および忍容性を評価することであった。
【0671】
本試験の第２部の探索的目的は、以下に基づき、本試験の第１部における９６週の治療を完了した参加者において、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳのＩＶ投与の長期効果を評価することであった。
・薬物動態学（ＰＫ）
・時系列血漿プログラニュリン（ＰＧＲＮ）濃度レベル
・神経変性、リソソーム機能、およびグリア活性の探索的薬力学的（ＰＤ）バイオマーカーの時系列血液および血漿レベル
・脳の変化を評価するための磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）測定
・探索的流体ＰＤバイオマーカー、画像ＰＤ測定、および臨床転帰評価（ＣＯＡ）の間の相関
・ＣＯＡにより測定される臨床進行
・薬物動態学（ＰＫ）
・時系列血漿プログラニュリン（ＰＧＲＮ）濃度レベル
・神経変性、リソソーム機能、およびグリア活性の探索的薬力学的（ＰＤ）バイオマーカーの時系列血液および血漿レベル
・脳の変化を評価するための磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）測定
・探索的流体ＰＤバイオマーカー、画像ＰＤ測定、および臨床転帰評価（ＣＯＡ）の間の相関
・ＣＯＡにより測定される臨床進行
【0672】
Ｂ．試験評価
本第２相試験の評価項目および評価は、ＷＯ２０２０２５２０６６の実施例３に記載の通りであり、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ Ｌｏｂａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ（ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ）およびＣｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）に基づく臨床転帰評価（ＣＯＡ）も含んだ。
本第２相試験の評価項目および評価は、ＷＯ２０２０２５２０６６の実施例３に記載の通りであり、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＬＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ Ｌｏｂａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｄｏｍａｉｎｓ（ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ）およびＣｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）に基づく臨床転帰評価（ＣＯＡ）も含んだ。
【0673】
Ｃ．結果
安全性
抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳ（およそ６０分で６０ｍｇ／ｋｇの用量、ＩＶ ｑ４ｗで投与される）は一般に、本試験の総てのコホートで安全で十分な忍容性があった。総ての有害事象（ＡＥ）は軽度であった。ＦＴＤの原因となる機能欠失型グラニュリン変異の３名の症候性保有者（ＦＴＤ－ＧＲＮ参加者）が重篤なＡＥを受けたが、これらのＡＥは抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳに無関連であると考えられた。無症候性参加者と症候性参加者で安全性プロファイルは同等だった。試験の安全性結果の概要を表２１に示す。
安全性
抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳ（およそ６０分で６０ｍｇ／ｋｇの用量、ＩＶ ｑ４ｗで投与される）は一般に、本試験の総てのコホートで安全で十分な忍容性があった。総ての有害事象（ＡＥ）は軽度であった。ＦＴＤの原因となる機能欠失型グラニュリン変異の３名の症候性保有者（ＦＴＤ－ＧＲＮ参加者）が重篤なＡＥを受けたが、これらのＡＥは抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳに無関連であると考えられた。無症候性参加者と症候性参加者で安全性プロファイルは同等だった。試験の安全性結果の概要を表２１に示す。
【0674】
【表21】
【0675】
本試験のさらなる患者（無症候性および症候性ＦＴＤ－ＧＲＮ参加者およびＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２参加者）から得られた場合にも、表２１に示されたものと同様の安全性結果が見られた。抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳは、総ての試験参加者で１２か月の治療期間中央値について一般に安全で十分な忍容性があることが判明した。
【0676】
バイオマーカー
ＰＧＲＮ
ＦＴＤの原因となる機能欠失型グラニュリン変異の症候性保有者（ＦＴＤ－ＧＲＮ参加者）の血漿および脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＰＧＲＮのレベルを評価するために、試験の毎月の訪問時に血漿サンプルを採取し、ベースライン時（０週目）、試験治療の開始後６か月（２５週目）、および１２か月（４９週目）にＣＳＦサンプルを採取した。抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの投与前の各訪問時に、血漿およびＣＳＦサンプルを採取した。また、ＦＴＤ－グラニュリン変異保有者ではなかった個体の血漿およびＣＳＦ中のＰＧＲＮの範囲を確定するために、年齢適合調達対照からも血漿およびＣＳＦサンプルを採取した。血漿およびＣＳＦ中のＰＧＲＮ濃度は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定した。
ＰＧＲＮ
ＦＴＤの原因となる機能欠失型グラニュリン変異の症候性保有者（ＦＴＤ－ＧＲＮ参加者）の血漿および脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＰＧＲＮのレベルを評価するために、試験の毎月の訪問時に血漿サンプルを採取し、ベースライン時（０週目）、試験治療の開始後６か月（２５週目）、および１２か月（４９週目）にＣＳＦサンプルを採取した。抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの投与前の各訪問時に、血漿およびＣＳＦサンプルを採取した。また、ＦＴＤ－グラニュリン変異保有者ではなかった個体の血漿およびＣＳＦ中のＰＧＲＮの範囲を確定するために、年齢適合調達対照からも血漿およびＣＳＦサンプルを採取した。血漿およびＣＳＦ中のＰＧＲＮ濃度は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定した。
【0677】
図３Ａ～３Ｂに示されるように、総てのＦＴＤ－ＧＲＮ参加者（Ｎ＝１２）は、年齢適合調達対照に見られる正常なレベルよりも実質的に低いベースライン血漿およびＣＳＦ ＰＧＲＮ濃度を示した（血漿で６４．６ｎｇ／ｍＬ～１９６．０ｎｇ／ｍＬ；ＣＳＦで３．４８ｎｇ／ｍＬ～７．０６ｎｇ／ｍＬ）。抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの投与は、血漿（図３Ａ）およびＣＳＦ（図３Ｂ）ＰＧＲＮを年齢適合対照に見られた範囲内のレベルにまで上昇させた。ＦＴＤ－ＧＲＮ参加者の血漿およびＣＳＦ中のＰＧＲＮのレベルの上昇は、１年（４９週）の治療で抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを慢性投与すると持続した。これらの結果は、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳによる慢性治療は、ＦＴＤ－ＧＲＮ患者の血漿およびＣＳＦ中のＰＧＲＮレベルを正常なレベルにまで回復させることを示した。
【0678】
試験のＦＴＤ－ＧＲＮ参加者の血漿およびＣＳＦ中のＰＧＲＮのレベルに関するさらなるデータが得られ、結果は図３Ａおよび３Ｂに示されたものと同様であった。
【0679】
血漿およびＣＳＦ中のＰＧＲＮのレベルはまた、上記のようなＥＬＩＳＡを用いて、試験のＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２参加者でも評価した。図１２Ａ～１２Ｂに示されるように、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの投与は、ＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２参加者の血漿（図１２Ａ）およびＣＳＦ（図１２Ｂ）ＰＧＲＮを、ベースラインを上回るレベルに上昇させた。ＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２参加者の血漿およびＣＳＦ中のＰＧＲＮのレベルの上昇は、１年（４９週）の治療で抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの慢性投与により維持された。これらの結果は、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳによる慢性治療が、ＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２参加者の血漿およびＣＳＦのＰＧＲＮレベルを上昇させることを示し、これは標的の会合および臨床的利益の可能性を示す。
【0680】
リソソームおよび補体バイオマーカー
ＰＧＲＮ欠乏により影響を受ける重要な病態生理学的経路に当たるリソソームおよび補体バイオマーカーのレベルを、標的質量分析（多重反応モニタリング液体クロマトグラフィー－質量分析）により、ＦＴＤ－ＧＲＮ参加者および調達年齢適合対照のＣＳＦで評価した。
ＰＧＲＮ欠乏により影響を受ける重要な病態生理学的経路に当たるリソソームおよび補体バイオマーカーのレベルを、標的質量分析（多重反応モニタリング液体クロマトグラフィー－質量分析）により、ＦＴＤ－ＧＲＮ参加者および調達年齢適合対照のＣＳＦで評価した。
【0681】
図４Ａ～４Ｃに示されるように、リソソーム機能のバイオマーカーであるカテプシンＤおよびＬＡＭＰ１、ならびに炎症を示す補体カスケードの成分であるＣ１ＱＢは、ベースライン時に、年齢適合対照に比べてＦＴＤ－ＧＲＮ参加者のＣＳＦで上昇していた。これらのバイオマーカーレベルの上昇は、ＦＴＤ－ＧＲＮ参加者における機能不全リソソームの存在および異常な補体活性化を示唆した。抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳによる治療の開始後６か月および１２か月でこれらのバイオマーカーには対照レベル付近までの低減が見られ（図４Ａ～４Ｃ）、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳはＦＴＤ－ＧＲＮ参加者の正常なリソソームおよび補体機能を回復させたことが示唆される。
【0682】
試験では、ＦＴＤ－ＧＲＮ参加者のＣＳＦのカテプシンＤ、ＬＡＭＰ１、およびＣ１ＱＢレベルに関するさらなるデータが得られ、これらの結果は、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳによる治療の開始後６か月および１２か月に図４Ａ～４Ｃに示された結果と同様であった。
【0683】
ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）
ニューロンの健康のバイオマーカーであるニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）のレベルは、Ｓｉｍｏａアッセイにより、ＦＴＤ－ＧＲＮ参加者の血漿およびＣＳＦの両方で評価した。図５Ａ－５Ｂに示されるように、時系列ＮｆＬ評価は変動を示し、これらのデータにより、血漿（図５Ａ）およびＣＳＦ（図５Ｂ）のＮｆＬレベルが１年（４９週間）にわたってベースラインに対して安定であったことが示唆された。
ニューロンの健康のバイオマーカーであるニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）のレベルは、Ｓｉｍｏａアッセイにより、ＦＴＤ－ＧＲＮ参加者の血漿およびＣＳＦの両方で評価した。図５Ａ－５Ｂに示されるように、時系列ＮｆＬ評価は変動を示し、これらのデータにより、血漿（図５Ａ）およびＣＳＦ（図５Ｂ）のＮｆＬレベルが１年（４９週間）にわたってベースラインに対して安定であったことが示唆された。
【0684】
試験のＦＴＤ－ＧＲＮ参加者の血漿およびＣＳＦのＮｆＬレベルに関するさらなるデータが得られ、これらの結果は、図５Ａ～５Ｂに示される結果と同様であった。
【0685】
ＮｆＬのレベルはまた、上記のようなＳｉｍｏａアッセイを用い、試験のＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２参加者の血漿およびＣＳＦの両方で評価した。図１３Ａ～１３Ｂに示されるように、血漿およびＣＳＦのＮｆＬレベルは、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳで治療したＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２参加者において１２か月にわたって安定であった。
【0686】
アストログリア増殖症のバイオマーカー
星状細胞は成人の中枢神経系（ＣＮＳ）において最も豊富な細胞型であり、ＣＮＳの維持および恒常性に重要な機能を果たしている。グリア線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）は、星状細胞の細胞骨格の主要成分であり、ニューロンの損傷による星状細胞の異常増殖であるアストログリア増殖症のマーカーとして機能する。ＧＦＡＰは、年齢適合対照と比較して、症候性ＦＴＤ－ＧＲＮ患者で上昇していることが判明している。Heller et al. J. Neurol Neurosurg Psychiatry 2020; 91:263-270を参照のこと。さらに、ベースライン時のＧＦＡＰのより高いレベルは、症候性ＦＴＤ－ＧＲＮ患者の側頭葉における萎縮のより速い速度と相関している。Heller et al.を参照のこと。発症前のＦＴＤ－ＧＲＮ患者の血漿ＧＦＡＰレベルもまた、対照の血漿ＧＦＡＰレベルと同等であることが判明した。同文献を参照のこと。
星状細胞は成人の中枢神経系（ＣＮＳ）において最も豊富な細胞型であり、ＣＮＳの維持および恒常性に重要な機能を果たしている。グリア線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）は、星状細胞の細胞骨格の主要成分であり、ニューロンの損傷による星状細胞の異常増殖であるアストログリア増殖症のマーカーとして機能する。ＧＦＡＰは、年齢適合対照と比較して、症候性ＦＴＤ－ＧＲＮ患者で上昇していることが判明している。Heller et al. J. Neurol Neurosurg Psychiatry 2020; 91:263-270を参照のこと。さらに、ベースライン時のＧＦＡＰのより高いレベルは、症候性ＦＴＤ－ＧＲＮ患者の側頭葉における萎縮のより速い速度と相関している。Heller et al.を参照のこと。発症前のＦＴＤ－ＧＲＮ患者の血漿ＧＦＡＰレベルもまた、対照の血漿ＧＦＡＰレベルと同等であることが判明した。同文献を参照のこと。
【0687】
ＧＦＡＰレベルは試験でＦＴＤ－ＧＲＮ参加者の血漿およびＣＳＦの両方で評価した。血漿およびＣＳＦ ＧＦＡＰレベルは、Ｑｕａｎｔｅｒｉｘにより、Ｓｉｍｏａ（一分子アレイ技術）アッセイを用いて測定される。図８Ａ～８Ｂに示されるように、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの投与は、無症候性ＦＴＤ－ＧＲＮ患者の血漿（図８Ａ）およびＣＳＦ（図８Ｂ）のＧＦＡＰレベルの範囲内にあるＧＦＡＰレベルの低下をもたらし、アストログリア増殖症の軽減を示唆した。
【0688】
ＧＦＡＰレベルは、上記のようにＳｉｍｏａアッセイを用い、試験おいてＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２参加者の血漿およびＣＳＦの両方でも評価した。図１４Ａ～１４Ｂに示されるように、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの投与は、１２か月にわたってＧＦＡＰレベルの低下をもたらし、アストログリア増殖症の軽減を示唆した。
【0689】
神経炎症のバイオマーカー
マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）は、ニューロン、ミクログリア、星状細胞、および上衣細胞を含むヒト神経系組織に高くかつ広く発現する多面発現性炎症性サイトカインである。ＭＩＦは、ＩＬ６およびＴＮＦ－αを含む他の炎症性応答メディエーターの分泌を促進することができ、インフラマソームを活性化させることができる。従って、ＭＩＦは、神経炎症のバイオマーカーとして機能し得る。
マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）は、ニューロン、ミクログリア、星状細胞、および上衣細胞を含むヒト神経系組織に高くかつ広く発現する多面発現性炎症性サイトカインである。ＭＩＦは、ＩＬ６およびＴＮＦ－αを含む他の炎症性応答メディエーターの分泌を促進することができ、インフラマソームを活性化させることができる。従って、ＭＩＦは、神経炎症のバイオマーカーとして機能し得る。
【0690】
アルツハイマー病患者のＣＳＦには年齢適合対照に比べてＭＩＦレベルの上昇が見られたが（例えば、Zhang et al., Alzheimers Res Ther. 2019;11(1):54を参照のこと）、ＦＴＤのＭＩＦレベルは従前には検討されていなかった。
【0691】
ＦＴＤのＭＩＦを評価するために、本明細書に記載の抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの第２相試験でＦＴＤ－ＧＲＮおよびＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２参加者ならびに年齢適合調達対照のＣＳＦにおいてＭＩＦタンパク質のレベルを評価した。さらに、参照によりその全体が本明細書の一部とされるＷＯ２０２０２５２０６６の実施例２および５に記載される抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの第１相試験からのＦＴＤ－ＧＲＮ参加者および健常ボランティアのＣＳＦにおいてもＭＩＦタンパク質のレベルを評価した。
【0692】
方法
ＣＳＦのＭＩＦタンパク質レベルは、定量的比色定量サンドイッチ酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて評価した。
ＣＳＦのＭＩＦタンパク質レベルは、定量的比色定量サンドイッチ酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて評価した。
【0693】
ＣＳＦにおけるＭＩＦレベルの測定のための比色定量ＥＬＩＳＡ法の設計を図９に示す。このＥＬＩＳＡ法では、ＭＩＦに対するモノクローナル抗体を９６ウェルマイクロタイタープレート（例えば、９６ウェルＮＵＮＣ Ｈｉｇｈ Ｂｉｎｄｉｎｇ ＥＬＩＳＡプレート）にコーティングした。標準およびサンプルをこれらのウェルにピペットで移してコーティングした抗体に結合させた。結合してない化合物を除去するために洗浄した後、ＭＩＦに対するビオチン化ポリクローナル抗体を添加することによりＭＩＦを検出した。余分なビオチン化抗体を除去するために洗浄した後、セイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）標識ストレプトアビジン（ＳＴＲＥＰ－ＨＲＰ）を加えた。最終洗浄を行い、３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質溶液をウェルに加えて発色させ、この発色はサンプル中のＭＩＦの濃度に比例して生じる。停止用液で発色を停止させ、プレートリーダー（例えば、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５プレートリーダー）を用いて発色強度を測定した。ＥＬＩＳＡ法の要件および特徴を表２２に示す。
【0694】
【表22】
【0695】
結果
ＣＳＦ中のＭＩＦタンパク質のレベルは、上記のＥＬＩＳＡ法を用いて評価した。
ＣＳＦ中のＭＩＦタンパク質のレベルは、上記のＥＬＩＳＡ法を用いて評価した。
【0696】
ＭＩＦタンパク質レベルは、本明細書に記載の第２相試験のＦＴＤ－ＧＲＮ参加者のＣＳＦにおいて、ベースライン（０日目）時で年齢適合調達対照に比べて上昇していることが判明した（図１０）。抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの投与は、抗ソルチリン抗体による治療開始後６か月および１２か月に、ＦＴＤ－ＧＲＮ参加者のＣＳＦ中のＭＩＦのレベルに、ＭＩＦのベースラインレベルに比べて低下をもたらした（図１０）。ＭＩＦのベースラインレベルと比較した、抗ソルチリン抗体による治療開始後１２か月のＦＴＤ－ＧＲＮ参加者におけるＭＩＦのＣＳＦレベルの低下率の平均値および中央値は、それぞれ－１９．２％および－２１．６％であった。
【0697】
同様に、図１０に示されるように、ＭＩＦタンパク質レベルは、上記の第１相試験のＦＴＤ－ＧＲＮ参加者のＣＳＦにおいて、ベースライン（０日目）時に、健常ボランティアに比べて上昇していることが判明した（図１０）。抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの投与は、第１相試験の５７日目のＦＴＤ－ＧＲＮ参加者のＣＳＦ中のＭＩＦのレベルに、ＭＩＦのベースラインレベルに比べて低下をもたらした（図１０）。
【0698】
本明細書に記載の第２相試験のＦＴＤの原因となるＣ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチド反復拡大突然変異の症候性保有者（ＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２参加者）において、ベースライン時に、ＣＳＦ中のＭＩＦタンパク質のレベルが、上記の第１相試験からの調達年齢適合対照および健常ボランティアに比べて上昇していることも判明した（図１１）。具体的には、第１相試験からの調達年齢適合対照および健常ボランティアと比較した場合の、ＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２参加者のＣＳＦ ＭＩＦレベルの増加率の中央値はそれぞれ＋２１１％および＋５３％であった。抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの投与は、抗ソルチリン抗体による治療開始後６か月および１２か月にＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２参加者のＣＳＦ ＭＩＦレベルに低下をもたらし、１２か月の変化率の平均値および中央値はそれぞれ－２５．０％および－５１．５％であった。
【0699】
脳評価
総ての変性疾患の特徴である脳萎縮に対する抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの効果を、ＦＴＤ－ＧＲＮ参加者において体積磁気共鳴画像法（ｖＭＲＩ）を用いて評価した。全脳、前頭側頭葉、および脳室の容積変化を１年にわたって測定した。前頭側頭皮質および脳室の評価にはテンソル単位形態計測（ＴＢＭ）を使用し、全脳（灰白質＋白質）の評価には体積サブトラクションを使用した。ｖＭＲＩの結果は、この第２相試験のために無作為化を模倣することを目的とした傾向スコア法を用いて作成された、履歴的合成陰性対照と比較した。傾向スコアマッチングとは、治療効果をより正確に推定するために、治療対象と類似した特徴を持つ非治療対象をマッチングさせることにより、合成対照群を構築する確立された統計的手法である。合成対照には、ＣＤＲ（登録商標）－ＮＡＣＣ－ＦＴＬＤ－ＳＢにより測定される疾患の重症度、年齢、ＮｆＬ血漿レベル、およびベースライン時のＦＴＤサブタイプに関して、第２相試験のＦＴＤ－ＧＲＮ参加者と一致するグラニュリン変異患者１０名が含まれた。１０名の患者は盲検化方式で選択され、１０名の患者について時系列データが取得された(www.genfi.org）。マッチングプロセスにより、マッチングされた履歴的対照は試験参加者と同等のベースライン特性を有しており、有意義な比較と治療効果の推定を可能とした。
総ての変性疾患の特徴である脳萎縮に対する抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの効果を、ＦＴＤ－ＧＲＮ参加者において体積磁気共鳴画像法（ｖＭＲＩ）を用いて評価した。全脳、前頭側頭葉、および脳室の容積変化を１年にわたって測定した。前頭側頭皮質および脳室の評価にはテンソル単位形態計測（ＴＢＭ）を使用し、全脳（灰白質＋白質）の評価には体積サブトラクションを使用した。ｖＭＲＩの結果は、この第２相試験のために無作為化を模倣することを目的とした傾向スコア法を用いて作成された、履歴的合成陰性対照と比較した。傾向スコアマッチングとは、治療効果をより正確に推定するために、治療対象と類似した特徴を持つ非治療対象をマッチングさせることにより、合成対照群を構築する確立された統計的手法である。合成対照には、ＣＤＲ（登録商標）－ＮＡＣＣ－ＦＴＬＤ－ＳＢにより測定される疾患の重症度、年齢、ＮｆＬ血漿レベル、およびベースライン時のＦＴＤサブタイプに関して、第２相試験のＦＴＤ－ＧＲＮ参加者と一致するグラニュリン変異患者１０名が含まれた。１０名の患者は盲検化方式で選択され、１０名の患者について時系列データが取得された(www.genfi.org）。マッチングプロセスにより、マッチングされた履歴的対照は試験参加者と同等のベースライン特性を有しており、有意義な比較と治療効果の推定を可能とした。
【0700】
図６に示されるように、合成対照群では、１年当たりの年率変化率（ｙ軸）で示されるような１年間の脳組織の容積変化が観察され、観察された最大変化は脳室の拡大であった。抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳによる治療は、合成対照と比較して、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳで治療した患者において見られる脳室の拡大の減少（約５０％の減少）傾向を示した。
【0701】
臨床評価
臨床的病勢進行に対する抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの効果を評価するために、ＦＴＤ－ＧＲＮ参加者においてＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアを測定し、上記の合成対照群と比較した。反復測定を伴うランダム係数モデル(Random Coefficient Model with Repeated Measurements)（ベースラインおよび１２か月までの総ての利用可能なベースライン後の測定を含む）を用いて、ＦＴＤ－ＧＲＮ参加者（ｎ＝１２）および合成対照参加者（ｎ＝１０）についてベースラインから１２か月までの臨床的病勢進行を評価した。対照群では、ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアは１年にわたってベースラインから６．４ポイント増加し、急速な病勢進行を示唆した（データは示されていない）。これに対し、本試験のＦＴＤ－ＧＲＮ参加者におけるＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアの推定年間変化は３．４ポイントであり、合成対照群と３．０ポイントの違いがあり（データは示されていない）、図７に示されるように、合成対照群と比較して病勢進行におよそ４７％の低減（または遅延）に相当する。
臨床的病勢進行に対する抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの効果を評価するために、ＦＴＤ－ＧＲＮ参加者においてＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアを測定し、上記の合成対照群と比較した。反復測定を伴うランダム係数モデル(Random Coefficient Model with Repeated Measurements)（ベースラインおよび１２か月までの総ての利用可能なベースライン後の測定を含む）を用いて、ＦＴＤ－ＧＲＮ参加者（ｎ＝１２）および合成対照参加者（ｎ＝１０）についてベースラインから１２か月までの臨床的病勢進行を評価した。対照群では、ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアは１年にわたってベースラインから６．４ポイント増加し、急速な病勢進行を示唆した（データは示されていない）。これに対し、本試験のＦＴＤ－ＧＲＮ参加者におけるＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアの推定年間変化は３．４ポイントであり、合成対照群と３．０ポイントの違いがあり（データは示されていない）、図７に示されるように、合成対照群と比較して病勢進行におよそ４７％の低減（または遅延）に相当する。
【0702】
本試験でＦＴＤ－ＧＲＮ参加者のＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアについてさらなるデータが得られ、これらの結果は、図７に示されている結果と同様であった。
【0703】
ＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２試験参加者の臨床的病勢進行に対する抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの効果を評価するために、ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアを測定し、適合歴史的対照コホートと比較した。適合歴史的対照コホートは、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子変異が確認されたＡＬＬＦＴＤ（www.allftd.org)参加者から２ステップ盲検マッチングプロセスで作成した（本明細書では、「歴史的対照ＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２参加者」）。第１のステップでは、ベースラインのＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアに基づく傾向スコアマッチング（「脳の評価」の節で上記した通り）が、ＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２試験参加者（ｎ＝１０）と、ベースラインと少なくとも１つのベースライン後ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアを有していたＡＬＬＦＴＤデータベースの歴史的対照ＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２参加者（ｎ＝８４）との間で実施された。傾向スコアマッチングにより、ベースラインのＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアがＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２試験参加者のそれぞれと同等であった２９名の歴史的対照ＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２参加者が同定された。第２のステップでは、ベースラインのＮｆＬレベル、年齢、診断、および性別に基づき、２９名の歴史的対照ＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２参加者と１０名のＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２試験参加者それぞれとの間で盲検臨床判定マッチングを実施した。これら２つのステップの後、１０名の歴史的対照ＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２参加者のコホートが、ＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２試験参加者の適合歴史的対照コホートを形成した。これは非盲検単群試験であったため、マッチングは無作為化を模倣することを意図したものであり、これにより有意義な比較と治療効果の推定が可能となった。ＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２試験参加者と適合歴史的対照コホートとの間のベースライン特性が同等であることから明らかなように、マッチングは成功したと考えられた。
【0704】
反復測定を伴うランダム係数モデルを用いて、ＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２試験参加者（ｎ＝１０；ベースラインおよび３～１２か月の範囲の総ての利用可能なベースライン後評価を含む）および適合歴史的対照コホート（ｎ＝１０；ベースラインおよび約１２か月時点の１つのベースライン後を含む）についてベースラインから１２か月までの臨床的病勢進行を評価した。適合歴史的対照コホートでは、ＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアは、１年にわたってベースラインから３．４ポイント増加した（９５％信頼区間：１．３０、５．６０；データは示されていない）。これに対して、本試験のＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２参加者のＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアの推定年間変化は１．６ポイントであり（９５％信頼区間：－０．６３、３．７８）、これは適合歴史的対照コホートと（データは示されていない）１．９ポイント（９５％信頼区間：－１．２１、４．９５）の違いに相当する。図１５に示されるように、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳで治療したＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２ ｓｔｕｄｙ参加者と適合歴史的対照コホートとの間のＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアの年間変化の違いは、適合歴史的対照コホートと比較して、病勢進行のおよそ５４％の遅延に相当した。
【0705】
反復測定を伴うランダム係数モデルを用いる別の感度分析を、適合歴史的対照と比較して、ＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２試験参加者に実施した。このモデルは、上記の適合歴史的対照コホートを拡大して、傾向スコア適合ベースラインのＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアを有する総ての歴史的対照ＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２参加者（ＡＬＬＦＴＤデータベースから）を含み（ｎ＝２９）、ベースラインのＮｆＬレベル、年齢、診断、および性別に基づく臨床判定を必要としなかった。この統計法を用いると、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳで治療されたＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２試験参加者と、適合歴史的対照コホートとの間のＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢスコアの年間変化の推定差は約０．９ポイントであり、適合歴史的対照コホートと比較して、疾患進行の３６％の遅延に相当する。
【0706】
上記の臨床的評価の結果は、ＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２患者にとって臨床上有意義な利益の可能性を示す。
【0707】
Ｄ．結論
抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳは、一般に安全で、十分な忍容性があることが分かった。症候性ＦＴＤ－ＧＲＮおよびＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２患者への１２か月にわたる抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの６０ｍｇ／ｋｇの用量でのＩＶ ｑ４ｗ投与は、ＦＴＤ－ＧＲＮ患者およびＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２患者の疾病カスケードの複数のパラメーターに一貫したプラスの変化をもたらし、病勢進行の緩徐化を示唆した。
抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳは、一般に安全で、十分な忍容性があることが分かった。症候性ＦＴＤ－ＧＲＮおよびＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２患者への１２か月にわたる抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの６０ｍｇ／ｋｇの用量でのＩＶ ｑ４ｗ投与は、ＦＴＤ－ＧＲＮ患者およびＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２患者の疾病カスケードの複数のパラメーターに一貫したプラスの変化をもたらし、病勢進行の緩徐化を示唆した。
【0708】
特に、このような治療は、ＦＴＤ－ＧＲＮ患者の血漿およびＣＳＦのＰＧＲＮを正常な生理学的レベルまで回復させた。治療はまた、リソソーム、炎症、神経炎症、およびアストログリア増殖症のバイオマーカー（例えば、カテプシンＤ、ＬＡＭＰ１、Ｃ１ＱＢ、ＧＦＡＰ、およびＭＩＦ）の時間依存的かつ持続的に減少、１２か月にわたる安定な血漿およびＣＳＦ ＮｆＬレベル、合成適合対照群と比較して体積測定ＭＲＩにより測定される心室肥大の抑制傾向、ならびに合成適合対照群と比較してＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢにより測定される病勢進行における推定４７％の遅延をもたらした。
【0709】
同様に、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳによるＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２患者の治療は、血漿およびＣＳＦ中のアストログリア増殖症のバイオマーカー（すなわち、ＧＦＡＰ）の時間依存的かつ持続的に減少；１２か月にわたる安定な血漿およびＣＳＦ ＮｆＬレベル；血漿およびＣＳＦ中のＰＧＲＮレベルの、生理学的レベルを超える増加（臨床利益の可能性を示す）；ならびに歴史的対照コホートと比較してＣＤＲ（登録商標）ｐｌｕｓ ＮＡＣＣ ＦＴＬＤ－ＳＢにより測定される病勢進行における推定５４％の遅延をもたらした。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12A】
【図12B】
【図13A】
【図13B】
【図14A】
【図14B】
【図15】
【配列表】
【国際調査報告】