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▶ ソフロシネ・ファーマシューティカルズ・リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-17
(54)【発明の名称】ＡＬＤＨ２モジュレーターの結晶形態
(51)【国際特許分類】
C07C 317/50 20060101AFI20240709BHJP
C07D 265/30 20060101ALI20240709BHJP
C07D 211/86 20060101ALI20240709BHJP
A61K 31/16 20060101ALI20240709BHJP
A61P 25/32 20060101ALI20240709BHJP
A61K 31/5375 20060101ALI20240709BHJP
A61K 31/4465 20060101ALI20240709BHJP
【ＦＩ】
C07C317/50
C07D265/30
C07D211/86
A61K31/16
A61P25/32
A61K31/5375
A61K31/4465
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023575799
(86)(22)【出願日】2022-06-10
(85)【翻訳文提出日】2024-01-25
(86)【国際出願番号】 US2022033012
(87)【国際公開番号】W WO2022261441
(87)【国際公開日】2022-12-15
(31)【優先権主張番号】63/202,423
(32)【優先日】2021-06-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＢＲＩＪ
２．ＴＷＥＥＮ
３．ＴＲＩＴＯＮ
４．ＰＬＵＲＯＮＩＣ
(71)【出願人】
【識別番号】523202819
【氏名又は名称】ソフロシネ・ファーマシューティカルズ・リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(74)【代理人】
【識別番号】100216105
【弁理士】
【氏名又は名称】守安 智
(72)【発明者】
【氏名】ルイス・フェルトベルク
(72)【発明者】
【氏名】アクラム・サブウニ
(72)【発明者】
【氏名】トーマス・アール・ベイリー
(72)【発明者】
【氏名】ヴィンセント・ウィン－ファイ・タイ
(72)【発明者】
【氏名】トム・リッセンス
【テーマコード（参考）】
4C086
4C206
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC21
4C086BC73
4C086GA15
4C086MA02
4C086MA05
4C086NA03
4C086ZC39
4C206AA01
4C206AA02
4C206AA03
4C206AA04
4C206JA19
4C206KA16
4C206KA17
4C206MA02
4C206MA05
4C206NA03
4C206ZC39
4H006AA01
4H006AB21
4H006TA01
(57)【要約】
本開示は、ＡＬＤＨ２エフェクターとして作用する化合物の新規の結晶形態と、コフォーマーを伴うまたは伴わない化合物の結晶形態を調製するための方法と、それらの使用とを提供する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
共結晶形態であって、【化1-1】
【化1-2】
コフォーマーとを含み、式中、ｎが０～６であり、
ｍが０～６であり、
ｐが０～６である、前記共結晶形態。
【請求項2】
前記化合物が、【化2】
【請求項3】
前記化合物が、【化3】
【請求項4】
前記化合物が【化4】
【請求項5】
【化5】
【請求項6】
前記コフォーマーが尿素、３，５－ジヒドロキシ安息香酸、トリメシン酸、エラグ酸、ＭｇＣｌ２、もしくはＣａＣｌ２、またはこれらの任意の組合せである、請求項１～３のいずれか１項に記載の共結晶形態。
【請求項7】
前記化合物：前記コフォーマーのモル比が約１：５～約５：１である、請求項１～６のいずれか１項に記載の共結晶形態。
【請求項8】
前記コフォーマーが尿素である、請求項１～７のいずれか１項に記載の共結晶形態。
【請求項9】
前記化合物：前記尿素のモル比が約１：１である、請求項８に記載の共結晶形態。
【請求項10】
【化6】
【請求項11】
前記共結晶形態Ｉが、約９．０±０．５度２θ、約１１．７±０．５度２θ、約１４．９±０．５度２θ、約１７．０±０．５度２θ、約１７．２±０．５度２θ、約１７．８±０．５度２θ、約１８．０±０．５度２θ、約１８．６±０．５度２θ、約２１．１±０．５度２θ、約２１．５±０．５度２θ、約２１．７±０．５度２θ、約２３．４±０．５度２θ、約２４．８±０．５度２θ、約２５．１±０．５度２θ、約２５．３±０．５度２θ、約２５．９±０．５度２θ、約２６．２±０．５度２θ、約２７．７±０．５度２θ、約２８．２±０．５度２θ、約２９．３±０．５度２θ、約２９．８±０．５度２θ、約３１．７±０．５度２θ、約３２．１±０．５度２θ、及び約３３．３±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１０に記載の共結晶形態Ｉ。
【請求項12】
図１に示されるような１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１０に記載の共結晶形態Ｉ。
【請求項13】
約９．８±０．５度オングストローム、約７．６±０．５度オングストローム、約５．９±０．５度オングストローム、約５．２±０．５度オングストローム、約５．２±０．５度オングストローム、約５．０±０．５度オングストローム、約４．９±０．５度オングストローム、約４．８±０．５度オングストローム、約４．２±０．５度オングストローム、約４．１±０．５度オングストローム、約４．１±０．５度オングストローム、約３．８±０．５度オングストローム、約３．６±０．５度オングストローム、約３．６±０．５度オングストローム、約３．５±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、約３．２±０．５度オングストローム、約３．２±０．５度オングストローム、約３．１±０．５度オングストローム、約３．０±０．５度オングストローム、約２．８±０．５度オングストローム、及び２．７±０．５度オングストロームにおける１つ以上の面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１０に記載の共結晶形態Ｉ。
【請求項14】
前記コフォーマーがトリメシン酸である、請求項１～７のいずれか１項に記載の共結晶形態。
【請求項15】
前記化合物：前記トリメシン酸のモル比が約１：１である、請求項１４に記載の共結晶形態。
【請求項16】
【化7】
【請求項17】
約５．３±０．５度２θ、約７．６±０．５度２θ、約９．１±０．５度２θ、約１０．７±０．５度２θ、約１２．０±０．５度２θ、約１４．２±０．５度２θ、約１４．５±０．５度２θ、約１５．２±０．５度２θ、約１５．７±０．５度２θ、約１６．８±０．５度２θ、約１７．１±０．５度２θ、約１７．２±０．５度２θ、約１７．６±０．５度２θ、約１７．８±０．５度２θ、約１８．３±０．５度２θ、約１８．４±０．５度２θ、約１８．７±０．５度２θ、約１９．５±０．５度２θ、約２０．０±０．５度２θ、約２１．０±０．５度２θ、約２２．１±０．５度２θ、約２２．３±０．５度２θ、約２３．０±０．５度２θ、約２３．３±０．５度２θ、約２４．０±０．５度２θ、約２４．４±０．５度２θ、約２５．４±０．５度２θ、約２６．０±０．５度２θ、約２６．６±０．５度２θ、約２７．１±０．５度２θ、約２７．３±０．５度２θ、及び約２７．６±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１６に記載の共結晶形態ＩＩ。
【請求項18】
図２に示されるような１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１６に記載の共結晶形態ＩＩ。
【請求項19】
約１６．６±０．５度オングストローム、約１１．６±０．５度オングストローム、約９．７±０．５度オングストローム、約８．３±０．５度オングストローム、約７．４±０．５度オングストローム、約６．２±０．５度オングストローム、約６．１±０．５度オングストローム、約５．８±０．５度オングストローム、約５．６±０．５度オングストローム、約５．３±０．５度オングストローム、約５．２±０．５度オングストローム、約５．１±０．５度オングストローム、約５．０±０．５度オングストローム、約５．０±０．５度オングストローム、約４．８±０．５度オングストローム、約４．８±０．５度オングストローム、約４．７±０．５度オングストローム、約４．６±０．５度オングストローム、約４．４±０．５度オングストローム、約４．２±０．５度オングストローム、約４．０±０．５度オングストローム、約４．０±０．５度オングストローム、約３．９±０．５度オングストローム、約３．８±０．５度オングストローム、約３．７±０．５度オングストローム、約３．５±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、約３．３±０．５度オングストローム、約３．３±０．５度オングストローム、及び３．２度オングストロームにおける１つ以上の面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１６に記載の共結晶形態ＩＩ。
【請求項20】
前記コフォーマーが３，５－ジヒドロキシ安息香酸である、請求項１～７のいずれか１項に記載の共結晶形態。
【請求項21】
前記化合物：３，５－ジヒドロキシ安息香酸のモル比が約１：２である、請求項２０に記載の共結晶形態。
【請求項22】
【化8】
【請求項23】
約１３．０±０．５度２θ、約１３．７±０．５度２θ、約１４．３±０．５度２θ、約２６．３±０．５度２θ、約２７．２±０．５度２θ、及び約３１．６±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２２に記載の共結晶形態ＩＩＩ。
【請求項24】
図３に示されるような１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２２に記載の共結晶形態ＩＩＩ。
【請求項25】
約６．８±０．５度オングストローム、約６．５±０．５度オングストローム、約６．２±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、約３．３±０．５度オングストローム、及び約２．８度オングストロームにおける１つ以上の面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２２に記載の共結晶形態ＩＩＩ。
【請求項26】
前記化合物：３，５－ジヒドロキシ安息香酸のモル比が約１：１である、請求項２０に記載の共結晶形態。
【請求項27】
【化9】
【請求項28】
約７．６±０．５度２θ、約１３．０±０．５度２θ、約１３．３±０．５度２θ、約１６．７±０．５度２θ、約１７．２±０．５度２θ、約１８．１±０．５度２θ、約１９．７±０．５度２θ、約２０．６±０．５度２θ、約２１．４±０．５度２θ、約２２．５±０．５度２θ、約２６．５±０．５度２θ、及び約３１．３±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２７に記載の共結晶形態ＩＶ。
【請求項29】
図４に示されるような１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２７に記載の共結晶形態ＩＶ。
【請求項30】
約１１．６±０．５度オングストローム、約６．８±０．５度オングストローム、約６．６±０．５度オングストローム、約５．３±０．５度オングストローム、約５．１±０．５度オングストローム、約４．９±０．５度オングストローム、約４．５±０．５度オングストローム、約４．３±０．５度オングストローム、約４．２±０．５度オングストローム、約４．０±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、約２．９度オングストロームにおける１つ以上の面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２７に記載の共結晶形態ＩＶ。
【請求項31】
前記コフォーマーがエラグ酸である、請求項１～７のいずれか１項に記載の共結晶形態。
【請求項32】
前記化合物：エラグ酸のモル比が約１：１である、請求項３１に記載の共結晶形態。
【請求項33】
【化10】
【請求項34】
約７．０±０．５度２θ、約１０．７±０．５度２θ、約１４．４±０．５度２θ、約２１．３±０．５度２θ、約２４．１±０．５度２θ、約２６．１±０．５度２θ、約２６．６±０．５度２θ、約２８．５±０．５度２θ、及び約２９．６±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項３３に記載の共結晶形態Ｖ。
【請求項35】
図５に示されるような１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項３３に記載の共結晶形態Ｖ。
【請求項36】
約１２．６±０．５度オングストローム、約８．３±０．５度オングストローム、約６．２±０．５度オングストローム、約４．２±０．５度オングストローム、約３．７±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、約３．１±０．５度オングストローム、及び約３．０度オングストロームにおける１つ以上の面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項３３に記載の共結晶形態Ｖ。
【請求項37】
前記コフォーマーがＭｇＣｌ２である、請求項１～７のいずれか１項に記載の共結晶形態。
【請求項38】
【化11】
【請求項39】
約１６．３±０．５度２θ、約１８．１±０．５度２θ、約２０．２±０．５度２θ、約２４．７±０．５度２θ、約２５．２±０．５度２θ、約３０．４±０．５度２θ、及び約３０．９±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項３８に記載の共結晶形態ＶＩ。
【請求項40】
図６に示されるような１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項３８に記載の共結晶形態ＶＩ。
【請求項41】
約５．５±０．５度オングストローム、約４．９±０．５度オングストローム、約４．４±０．５度オングストローム、約３．６±０．５度オングストローム、約３．５±０．５度オングストローム、約２．９±０．５度オングストローム、及び約２．９度オングストロームにおける１つ以上の面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項３８に記載の共結晶形態ＶＩ。
【請求項42】
前記コフォーマーがＣａＣｌ２である、請求項１～７のいずれか１項に記載の共結晶形態。
【請求項43】
【化12】
【請求項44】
約７．６±０．５度２θ、約１０．８±０．５度２θ、約１４．０±０．５度２θ、約１５．２±０．５度２θ、約２１．９±０．５度２θ、約２２．８±０．５度２θ、及び約２９．８±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項４３に記載の共結晶形態ＶＩＩ。
【請求項45】
図７に示されるような１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項４３に記載の共結晶形態ＶＩＩ。
【請求項46】
約１１．６±０．５度オングストローム、約８．２±０．５度オングストローム、約６．３±０．５度オングストローム、約５．８±０．５度オングストローム、約４．１±０．５度オングストローム、約３．９±０．５度オングストローム、及び約３．０度オングストロームにおける１つ以上の面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項４３に記載の共結晶形態ＶＩＩ。
【請求項47】
請求項１～９、１４、１５、２０、２１、２６、３１、３２、３７、及び４２のいずれか１項に記載の共結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項48】
請求項１０～１３のいずれか１項に記載の共結晶形態Ｉを含む医薬組成物。
【請求項49】
請求項１６～１９のいずれか１項に記載の共結晶形態ＩＩを含む医薬組成物。
【請求項50】
請求項２２～２５のいずれか１項に記載の共結晶形態ＩＩＩを含む医薬組成物。
【請求項51】
請求項２７～３０のいずれか１項に記載の共結晶形態ＩＶを含む医薬組成物。
【請求項52】
請求項３３～３６のいずれか１項に記載の共結晶形態Ｖを含む医薬組成物。
【請求項53】
請求項３８～４１のいずれか１項に記載の共結晶形態ＶＩを含む医薬組成物。
【請求項54】
請求項４３～４６のいずれか１項に記載の共結晶形態ＶＩＩを含む医薬組成物。
【請求項55】
医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項４７～５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項56】
アルコール関連障害を治療または予防するための追加の薬物をさらに含む、請求項４７～５５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項57】
【化13】
【請求項58】
前記方法が、前記化合物及び前記コフォーマーを乾式粉砕して、そこから前記共結晶形態を形成することを含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項59】
前記方法が、前記化合物及び前記コフォーマーを有機溶媒中でスラリー化して、そこから前記共結晶形態を形成することを含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項60】
前記有機溶媒が、アセトニトリル、酢酸エチル、シクロヘキサン、トルエン、メタノール、及びこれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項61】
前記有機溶媒が酢酸エチルである、請求項５９に記載の方法。
【請求項62】
前記コフォーマーが、尿素、３，５－ジヒドロキシ安息香酸、トリメシン酸、エラグ酸、酸、ＭｇＣｌ２、ＣａＣｌ２、またはこれらの任意の組合せである、請求項５８～６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項63】
前記共結晶形態が、前記化合物と尿素との共結晶形態Ｉであり、前記化合物：尿素のモル比が約１：１である、
前記化合物とトリメシン酸との共結晶形態ＩＩであり、前記化合物：トリメシン酸のモル比が約１：１である、
前記化合物と３，５－ジヒドロキシ安息香酸との共結晶形態ＩＩＩであり、前記化合物：３，５－ジヒドロキシ安息香酸のモル比が約１：２である、
前記化合物と３，５－ジヒドロキシ安息香酸との共結晶形態ＩＶであり、前記化合物：３，５－ジヒドロキシ安息香酸のモル比が約１：１である、
化合物とエラグ酸との共結晶形態Ｖであり、前記化合物：エラグ酸のモル比が約１：１である、
前記化合物とＭｇＣｌ２との共結晶形態ＶＩであり、前記化合物：ＭｇＣｌ２のモル比が約１：１である、または
前記化合物とＣａＣｌ２との共結晶形態ＶＩＩであり、前記化合物：ＣａＣｌ２のモル比が約１：１である、請求項５７～６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項64】
アルコール関連障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１～９、１４、１５、２０、２１、２６、３１、３２、３７、及び４２のいずれか１項に記載の共結晶、請求項１０～１３のいずれか１項に記載の共結晶形態Ｉ、請求項１６～１９のいずれか１項に記載の共結晶形態ＩＩ、請求項２２～２５のいずれか１項に記載の共結晶形態ＩＩＩ、請求項２７～３０のいずれか１項に記載の共結晶形態ＩＶ、請求項３３～３６のいずれか１項に記載の共結晶形態Ｖ、請求項３８～４１のいずれか１項に記載の共結晶形態ＶＩ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の共結晶形態ＶＩＩ、もしくはそれらの医薬的に許容される塩、または請求項４７～５６のいずれか１項に記載の医薬組成物、または請求項５７～６３のいずれか１項に記載の方法に従って調製された共結晶形態、もしくはそれらの医薬的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項65】
前記共結晶形態が、前記化合物と尿素との共結晶形態Ｉであり、前記化合物：尿素のモル比が約１：１である、
前記化合物とトリメシン酸との共結晶形態ＩＩであり、前記化合物：トリメシン酸のモル比が約１：１である、
前記化合物と３，５－ジヒドロキシ安息香酸との共結晶形態ＩＩＩであり、前記化合物：３，５－ジヒドロキシ安息香酸のモル比が約１：２である、
前記化合物と３，５－ジヒドロキシ安息香酸との共結晶形態ＩＶであり、前記化合物：３，５－ジヒドロキシ安息香酸のモル比が約１：１である、
化合物とエラグ酸との共結晶形態Ｖであり、前記化合物：エラグ酸のモル比が約１：１である、
前記化合物とＭｇＣｌ２との共結晶形態ＶＩであり、前記化合物：ＭｇＣｌ２のモル比が約１：１である、または
前記化合物とＣａＣｌ２との共結晶形態ＶＩＩであり、前記化合物：ＣａＣｌ２のモル比が約１：１である、請求項６４に記載の方法。
【請求項66】
前記アルコール関連障害がアルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、アルコール離脱、またはこれらの任意の組合せである、請求項６４または６５に記載の方法。
【請求項67】
前記対象がアルコール関連障害と診断される、請求項６６に記載の方法。
【請求項68】
【化14】
【請求項69】
式【化15】
【請求項70】
前記化合物が、【化16】
【請求項71】
約１０．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項６９に記載の結晶形態ＶＩＩＩ。
【請求項72】
約１１．１±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項６９に記載の結晶形態ＶＩＩＩ。
【請求項73】
約１４．６±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項６９に記載の結晶形態ＶＩＩＩ。
【請求項74】
約１５．１±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項６９に記載の結晶形態ＶＩＩＩ。
【請求項75】
約１７．０±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項６９に記載の結晶形態ＶＩＩＩ。
【請求項76】
約１７．９±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項６９に記載の結晶形態ＶＩＩＩ。
【請求項77】
約１８．２±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項６９に記載の結晶形態ＶＩＩＩ。
【請求項78】
約２１．１±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項６９に記載の結晶形態ＶＩＩＩ。
【請求項79】
約２２．２±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項６９に記載の結晶形態ＶＩＩＩ。
【請求項80】
約２３．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項６９に記載の結晶形態ＶＩＩＩ。
【請求項81】
約２５．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項６９に記載の結晶形態ＶＩＩＩ。
【請求項82】
約２６．６±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項６９に記載の結晶形態ＶＩＩＩ。
【請求項83】
約２６．９±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項６９に記載の結晶形態ＶＩＩＩ。
【請求項84】
約２７．８±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項６９に記載の結晶形態ＶＩＩＩ。
【請求項85】
約２８．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項６９に記載の結晶形態ＶＩＩＩ。
【請求項86】
約１０．５±０．５度２θ、約１１．１±０．５度２θ、約１４．６±０．５度２θ、約１５．１±０．５度２θ、約１７．０±０．５度２θ、約１７．９±０．５度２θ、約１８．２±０．５度２θ、約２１．１±０．５度２θ、約２２．２±０．５度２θ、約２３．５±０．５度２θ、約２５．５±０．５度２θ、約２６．６±０．５度２θ、約２６．９±０．５度２θ、約２７．８±０．５度２θ、及び約２８．３±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項６９に記載の結晶形態ＶＩＩＩ。
【請求項87】
約８．４１±０．５度オングストローム、約７．９９±０．５度オングストローム、約６．０５±０．５度オングストローム、約５．８６±０．５度オングストローム、約５．２２±０．５度オングストローム、約４．９６±０．５度オングストローム、約４．８７±０．５度オングストローム、約４．２１±０．５度オングストローム、約４．００±０．５度オングストローム、約３．７８±０．５度オングストローム、約３．４９±０．５度オングストローム、約３．３５±０．５度オングストローム、約３．３２±０．５度オングストローム、約３．２１±０．５度オングストローム、約３．１５±０．５度オングストロームにおける１つ以上の面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項６９に記載の結晶形態ＶＩＩＩ。
【請求項88】
請求項６８に記載の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項89】
請求項６９～８７のいずれか１項に記載の結晶形態ＶＩＩＩを含む医薬組成物。
【請求項90】
医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項８８または８９に記載の医薬組成物。
【請求項91】
アルコール関連障害を治療または予防するための追加の薬物をさらに含む、請求項８８～９０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項92】
【化17】
【化18】
【請求項93】
前記化合物が、【化19】
【請求項94】
前記結晶化することが、前記化合物を有機溶媒に溶解することと、前記化合物を結晶化して、そこから形態ＶＩＩＩを形成することとを含む、請求項９２または９３に記載の方法。
【請求項95】
前記有機溶媒が、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、２－プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｈ２Ｏ、エタノール、ニトロメタン、酢酸イソプロピル、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、１－プロパノール、酢酸メチル、エチルエーテル、オクタン、及びこれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項９４に記載の方法。
【請求項96】
前記溶媒がエタノールである、請求項９４に記載の方法。
【請求項97】
アルコール関連障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項６８に記載の結晶、請求項６９～８７のいずれか１項に記載の結晶形態ＶＩＩＩ、請求項８８～９１のいずれか１項に記載の医薬組成物、または請求項９２～９６のいずれか１項に記載の方法に従って調製された結晶形態を投与することを含む、前記方法。
【請求項98】
前記結晶形態が、【化20】
【請求項99】
前記アルコール関連障害がアルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、アルコール離脱、またはこれらの任意の組合せである、請求項９７または９８に記載の方法。
【請求項100】
前記対象がアルコール関連障害と診断される、請求項９９に記載の方法。
【請求項101】
アルコール使用障害を患うか、それと診断されるか、またはそれを有する疑いのある対象により消費されるアルコールの量を低減する方法であって、前記対象に、請求項１～４６のいずれか１項に記載の共結晶形態または請求項６８～８０のいずれか１項に記載の結晶形態を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項102】
アルコール使用障害を有する対象におけるアルコール渇望を低減する方法であって、前記対象に、請求項１～４６のいずれか１項に記載の共結晶形態または請求項６８～８０のいずれか１項に記載の結晶形態を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項103】
前記渇望が、渇望のビジュアルアナログスケールで測定される、請求項１０２に記載の方法。
【請求項104】
前記対象が、前記医薬組成物で治療されてから２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３週間後に前記渇望のスケールの低減を有する、請求項１０２または１０３に記載の方法。
【請求項105】
前記渇望のビジュアルアナログスケールでの前記低減が、約または少なくとも５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、または７５ポイントである、請求項１０４に記載の方法。
【請求項106】
アルコール使用障害を有する対象における非多量飲酒日のパーセンテージを増加させる方法であって、前記対象に、請求項１～４６のいずれか１項に記載の共結晶形態または請求項６８～８０のいずれか１項に記載の結晶形態を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項107】
前記非多量飲酒日のパーセンテージが、少なくともまたは約５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、または３００％増加する、請求項１０６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願第６３／２０２，４２３号（２０２１年６月１０日出願）の優先権を主張し、当該出願は、参照により全体として本明細書に援用される。
本出願は、米国仮出願第６３／２０２，４２３号（２０２１年６月１０日出願）の優先権を主張し、当該出願は、参照により全体として本明細書に援用される。
【0002】
本開示は、ＡＬＤＨ２エフェクターとして作用するコフォーマーを伴うまたは伴わない化合物の新規の結晶形態と、このコフォーマーを伴うまたは伴わない化合物の結晶形態を調製するための方法と、その使用とについて記載する。
【背景技術】
【0003】
米国特許仮出願第６３／１１９，２１１号は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ２）のモジュレーターとして作用する化合物について開示している。例えば、ＡＬＤＨ２の活性を調節する（例えば、ＡＬＤＨ２阻害）化合物は、様々なアルコール関連障害（例えば、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、アルコール離脱など）の治療に有益であり得る。ある特定の化合物は「Ｓ－メチル－Ｎ，Ｎ－ジエチルチオカルバメートスルホキシド」であり、これは
の式を有し、そのエナンチオマーはそれぞれ
の式を有する化合物である。別の例は、
の式を有する化合物であり、そのエナンチオマーは、それぞれ
の式を有する化合物である。別の特定の例は「（メチルスルフィニル）（モルホリノ）メタノン」であり、これは
の式を有し、そのエナンチオマーはそれぞれ
の式を有する化合物である。
【化1】
【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【0004】
本明細書で記載もしくは提供される式（例えば、式Ｉ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶ）のいずれか１つの化合物、ＡＬＤＨ活性に影響を及ぼす化合物の能力、またはこのような活性の非存在、本明細書で記載もしくは提供される式のいずれか１つの化合物を調製するための方法、ならびに他の関連する化合物は米国特許仮出願第６３／１１９，２１１号に開示されており、その内容は参照により全体として本明細書に援用される。
【0005】
当技術分野では、改善された特性を有する本明細書で記載または規定される式（例えば、式Ｉ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶ）のいずれか１つの化合物の改善された形態が依然として必要とされている。また、当技術分野では、本明細書で記載または規定される式のいずれか１つの化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶの化合物）を調製するための改善された方法も依然として必要とされている。本明細書に記載の本発明の実施形態は、これらのニーズ及びその他を満たす。
【発明の概要】
【0006】
本開示は、コフォーマーを伴うまたは伴わない本明細書で記載または規定される式Ｉ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶのいずれか１つの化合物の新規の結晶形態と、この化合物の結晶形態を調製し、任意選択でこのような結晶形態の単離するための方法とを提供する。
【0007】
驚くべきことに、本明細書で記載または規定される式（例えば、式Ｉ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶ）のいずれか１つの化合物はコフォーマーと共結晶化することができ、特性が優れている。いくつかの実施形態において、本明細書で記載または規定される式（例えば、式Ｉ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶ）のいずれか１つの化合物とコフォーマーとの共結晶形態は、改善された安定性、処理可能性により先行技術と区別され、医薬製剤にも使用することができる。いくつかの実施形態において、式Ｉ、式Ｉ－ａ、及び式Ｉ－ｂの化合物とコフォーマーとの共結晶形態は、改善された安定性、処理可能性によって先行技術と区別され、医薬製剤にも使用することができる。いくつかの実施形態において、式ＩＶ－Ｉ、式ＩＶ－Ｉａ、及び式ＩＶ－Ｉｂの化合物とコフォーマーとの共結晶形態は、改善された安定性、処理可能性によって先行技術と区別され、医薬製剤にも使用することができる。
【0008】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載または規定される式（例えば、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂ）のいずれか１つの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、式Ｉ－ａの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、式Ｉ－ｂの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、式Ｉ－ｂの化合物とコフォーマーとの共結晶形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、または形態ＶＩＩが提供される。いくつかの実施形態において、コフォーマーは本明細書で提供及び記載されるコフォーマーである。いくつかの実施形態において、コフォーマーは尿素、３，５－ジヒドロキシ安息香酸、トリメシン酸、エラグ酸、ＭｇＣｌ２、もしくはＣａＣｌ２、またはこれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、コフォーマーは尿素である。いくつかの実施形態において、コフォーマーは３，５－ジヒドロキシ安息香酸である。いくつかの実施形態において、コフォーマーはトリメシン酸である。いくつかの実施形態において、コフォーマーはエラグ酸である。
【0009】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載または規定される式（例えば、式ＩＶ－Ｉ、式ＩＶ－Ｉ－ａ、または式ＩＶ－Ｉ－ｂ）のいずれか１つの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、式ＩＶ－Ｉ、式ＩＶ－Ｉ－ａ、または式ＩＶ－Ｉ－ｂの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、式ＩＶ－Ｉの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、式ＩＶ－Ｉ－ａの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、式ＩＶ－Ｉ－ｂの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、コフォーマーは本明細書で提供及び記載されるコフォーマーである。いくつかの実施形態において、コフォーマーはトリフルオロトリヨードベンゼン、４－アミノ安息香酸、Ｌ－アスパラギン酸、パラセタモール、エラグ酸、２－アミノ安息香酸、もしくは尿素、またはこれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、コフォーマーはトリフルオロトリヨードベンゼンである。いくつかの実施形態において、コフォーマーは４－アミノ安息香酸である。いくつかの実施形態において、コフォーマーはＬ－アスパラギン酸である。いくつかの実施形態において、コフォーマーはパラセタモールである。いくつかの実施形態において、コフォーマーはエラグ酸、２－アミノ安息香酸である。いくつかの実施形態において、コフォーマーは尿素である。
【0010】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物の共結晶形態Ｉ（以下「共結晶形態Ｉ」）が提供される。いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約９．０±０．５度２θ、約１１．７±０．５度２θ、約１４．９±０．５度２θ、約１７．０±０．５度２θ、約１７．２±０．５度２θ、約１７．８±０．５度２θ、約１８．０±０．５度２θ、約１８．６±０．５度２θ、約２１．１±０．５度２θ、約２１．５±０．５度２θ、約２１．７±０．５度２θ、約２３．４±０．５度２θ、約２４．８±０．５度２θ、約２５．１±０．５度２θ、約２５．３±０．５度２θ、約２５．９±０．５度２θ、約２６．２±０．５度２θ、約２７．７±０．５度２θ、約２８．２±０．５度２θ、約２９．３±０．５度２θ、約２９．８±０．５度２θ、約３１．７±０．５度２θ、約３２．１±０．５度２θ、及び約３３．３±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約９．８±０．５度オングストローム、約７．６±０．５度オングストローム、約５．９±０．５度オングストローム、約５．２±０．５度オングストローム、約５．２±０．５度オングストローム、約５．０±０．５度オングストローム、約４．９±０．５度オングストローム、約４．８±０．５度オングストローム、約４．２±０．５度オングストローム、約４．１±０．５度オングストローム、約４．１±０．５度オングストローム、約３．８±０．５度オングストローム、約３．６±０．５度オングストローム、約３．６±０．５度オングストローム、約３．５±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、約３．２±０．５度オングストローム、約３．２±０．５度オングストローム、約３．１±０．５度オングストローム、約３．０±０．５度オングストローム、約２．８±０．５度オングストローム、及び２．７±０．５度オングストロームにおける１つ以上の面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0011】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物の共結晶形態ＩＩ（以下「共結晶形態ＩＩ」）が提供される。いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約５．３±０．５度２θ、約７．６±０．５度２θ、約９．１±０．５度２θ、約１０．７±０．５度２θ、約１２．０±０．５度２θ、約１４．２±０．５度２θ、約１４．５±０．５度２θ、約１５．２±０．５度２θ、約１５．７±０．５度２θ、約１６．８±０．５度２θ、約１７．１±０．５度２θ、約１７．２±０．５度２θ、約１７．６±０．５度２θ、約１７．８±０．５度２θ、約１８．３±０．５度２θ、約１８．４±０．５度２θ、約１８．７±０．５度２θ、約１９．５±０．５度２θ、約２０．０±０．５度２θ、約２１．０±０．５度２θ、約２２．１±０．５度２θ、約２２．３±０．５度２θ、約２３．０±０．５度２θ、約２３．３±０．５度２θ、約２４．０±０．５度２θ、約２４．４±０．５度２θ、約２５．４±０．５度２θ、約２６．０±０．５度２θ、約２６．６±０．５度２θ、約２７．１±０．５度２θ、約２７．３±０．５度２θ、及び約２７．６±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約１６．６±０．５度オングストローム、約１１．６±０．５度オングストローム、約９．７±０．５度オングストローム、約８．３±０．５度オングストローム、約７．４±０．５度オングストローム、約６．２±０．５度オングストローム、約６．１±０．５度オングストローム、約５．８±０．５度オングストローム、約５．６±０．５度オングストローム、約５．３±０．５度オングストローム、約５．２±０．５度オングストローム、約５．１±０．５度オングストローム、約５．０±０．５度オングストローム、約５．０±０．５度オングストローム、約４．８±０．５度オングストローム、約４．８±０．５度オングストローム、約４．７±０．５度オングストローム、約４．６±０．５度オングストローム、約４．４±０．５度オングストローム、約４．２±０．５度オングストローム、約４．０±０．５度オングストローム、約４．０±０．５度オングストローム、約３．９±０．５度オングストローム、約３．８±０．５度オングストローム、約３．７±０．５度オングストローム、約３．５±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、約３．３±０．５度オングストローム、約３．３±０．５度オングストローム、及び３．２度オングストロームにおける１つ以上の面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0012】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物の共結晶形態ＩＩＩ（以下「共結晶形態ＩＩＩ」）が提供される。いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩＩは、約１３．０±０．５度２θ、約１３．７±０．５度２θ、約１４．３±０．５度２θ、約２６．３±０．５度２θ、約２７．２±０．５度２θ、及び約３１．６±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩＩは、約６．８±０．５度オングストローム、約６．５±０．５度オングストローム、約６．２±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、約３．３±０．５度オングストローム、及び約２．８度オングストロームにおける１つ以上の面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0013】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物の共結晶形態ＩＶ（以下「共結晶形態ＩＶ」）が提供される。いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約７．６±０．５度２θ、約１３．０±０．５度２θ、約１３．３±０．５度２θ、約１６．７±０．５度２θ、約１７．２±０．５度２θ、約１８．１±０．５度２θ、約１９．７±０．５度２θ、約２０．６±０．５度２θ、約２１．４±０．５度２θ、約２２．５±０．５度２θ、約２６．５±０．５度２θ、及び約３１．３±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約１１．６±０．５度オングストローム、約６．８±０．５度オングストローム、約６．６±０．５度オングストローム、約５．３±０．５度オングストローム、約５．１±０．５度オングストローム、約４．９±０．５度オングストローム、約４．５±０．５度オングストローム、約４．３±０．５度オングストローム、約４．２±０．５度オングストローム、約４．０±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、約２．９度オングストロームにおける１つ以上の面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0014】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物の共結晶形態Ｖ（以下「共結晶形態Ｖ」）が提供される。いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約７．０±０．５度２θ、約１０．７±０．５度２θ、約１４．４±０．５度２θ、約２１．３±０．５度２θ、約２４．１±０．５度２θ、約２６．１±０．５度２θ、約２６．６±０．５度２θ、約２８．５±０．５度２θ、及び約２９．６±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約１２．６±０．５度オングストローム、約８．３±０．５度オングストローム、約６．２±０．５度オングストローム、約４．２±０．５度オングストローム、約３．７±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、約３．１±０．５度オングストローム、及び約３．０度オングストロームにおける１つ以上の面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0015】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物の共結晶形態ＶＩ（以下「共結晶形態ＶＩ」）が提供される。いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、約１６．３±０．５度２θ、約１８．１±０．５度２θ、約２０．２±０．５度２θ、約２４．７±０．５度２θ、約２５．２±０．５度２θ、約３０．４±０．５度２θ、及び約３０．９±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、約５．５±０．５度オングストローム、約４．９±０．５度オングストローム、約４．４±０．５度オングストローム、約３．６±０．５度オングストローム、約３．５±０．５度オングストローム、約２．９±０．５度オングストローム、及び約２．９度オングストロームにおける１つ以上の面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0016】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物の共結晶形態ＶＩＩ（以下「共結晶形態ＶＩＩ」）が提供される。いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、約７．６±０．５度２θ、約１０．８±０．５度２θ、約１４．０±０．５度２θ、約１５．２±０．５度２θ、約２１．９±０．５度２θ、約２２．８±０．５度２θ、及び約２９．８±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、約１１．６±０．５度オングストローム、約８．２±０．５度オングストローム、約６．３±０．５度オングストローム、約５．８±０．５度オングストローム、約４．１±０．５度オングストローム、約３．９±０．５度オングストローム、及び約３．０度オングストロームにおける１つ以上の面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0017】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載または規定される式の化合物（例えば、式Ｉ、式Ｉ－ａ、及び式Ｉ－ｂ）のいずれか１つの共結晶形態を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物の共結晶形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、または形態ＶＩＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物の共結晶形態Ｉを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物の共結晶形態ＩＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物の共結晶形態ＩＩＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物の共結晶形態ＶＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物の共結晶形態Ｖを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物の共結晶形態ＶＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物の共結晶形態ＶＩＩを含む医薬組成物が提供される。
【0018】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載または規定される式（例えば、式ＩＶ、式ＩＶ－Ｉ、式ＩＶ－Ｉａ、及び式ＩＶ－Ｉｂ）のいずれか１つの化合物は、コフォーマーを伴わずに結晶化することができる。
【0019】
いくつかの実施形態において、式ＩＶ－Ｉ、式ＩＶ－Ｉａ、及び式ＩＶ－Ｉｂの化合物の結晶形態ＶＩＩＩ（以下「結晶形態ＶＩＩＩ」）が提供される。
【0020】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約１０．５±０．５度２θ、約１１．１±０．５度２θ、約１４．６±０．５度２θ、約１５．１±０．５度２θ、約１７．０±０．５度２θ、約１７．９±０．５度２θ、約１８．２±０．５度２θ、約２１．１±０．５度２θ、約２２．２±０．５度２θ、約２３．５±０．５度２θ、約２５．５±０．５度２θ、約２６．６±０．５度２θ、約２６．９±０．５度２θ、約２７．８±０．５度２θ、及び約２８．３±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約８．４１±０．５度オングストローム、約７．９９±０．５度オングストローム、約６．０５±０．５度オングストローム、約５．８６±０．５度オングストローム、約５．２２±０．５度オングストローム、約４．９６±０．５度オングストローム、約４．８７±０．５度オングストローム、約４．２１±０．５度オングストローム、約４．００±０．５度オングストローム、約３．７８±０．５度オングストローム、約３．４９±０．５度オングストローム、約３．３５±０．５度オングストローム、約３．３２±０．５度オングストローム、約３．２１±０．５度オングストローム、及び約３．１５±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0021】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は本明細書で記載または提供される形態Ｉ～ＶＩＩの共結晶形態、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、または結晶形態ＶＩＩＩを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は結晶形態ＶＩＩＩを含み、さらに、様々なアルコール関連障害の治療のためのさらなる薬物、例えば、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、アルコール離脱などを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は共結晶形態Ｉを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は共結晶形態ＩＩを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は共結晶形態ＩＩＩを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は共結晶形態ＶＩを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は共結晶形態Ｖを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は共結晶形態ＶＩを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は共結晶形態ＶＩＩを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は式ＩＶ－Ｉの化合物の共結晶形態を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は結晶形態ＶＩＩＩを含む。
【0022】
いくつかの実施形態において、コフォーマーを伴うまたは伴わない本明細書で記載または規定される式（例えば、式Ｉ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶ）のいずれか１つの化合物の結晶形態を調製するための方法であって、化合物を結晶化して共結晶形態を形成することと、任意選択で結晶形態を単離することとを含む、方法が提供される。
【0023】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の状態を治療及び／または予防する方法が提供される。いくつかの実施形態において、状態はアルコール関連障害、例えば、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、アルコール離脱などであり、本明細書で記載または規定される式（例えば、式Ｉ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶ）のいずれか１つの化合物の結晶形態を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象はアルコール関連障害と診断される。
【0024】
いくつかの実施形態において、アルコール使用障害を有する対象における消費アルコールの量を低減する方法が提供される。いくつかの実施形態において、この方法は、本明細書で規定される化合物、結晶形態、または共結晶形態を含む医薬組成物を投与することを含む。
【0025】
いくつかの実施形態において、アルコール使用障害を有する対象におけるアルコール渇望を低減する方法が提供される。いくつかの実施形態において、この方法は、本明細書で規定される化合物、結晶形態、または共結晶形態を含む医薬組成物を投与することを含む。
【0026】
いくつかの実施形態において、アルコール使用障害を有する対象における非多量飲酒日のパーセンテージを増加させる方法が提供される。いくつかの実施形態において、この方法は、本明細書で規定される化合物、結晶形態、または共結晶形態を含む医薬組成物を投与することを含む。
【0027】
１つ以上の実施形態の詳細については、以下の説明に記載する。本教示の他の特徴、目的、及び利点は、実施例の説明から、また添付の特許請求の範囲からも明らかになるであろう。
【0028】
本特許または出願ファイルには、カラーで制作された図面が少なくとも１点含まれている。カラー図面（複数可）を伴った本特許または特許出願公開のコピーは、要請し必要料金を支払えば特許商標庁から提供される。
【図面の簡単な説明】
【0029】
【図1】式Ｉの化合物と尿素との共結晶形態ＩのＸ線粉末回折パターンを示している。
【図2】式Ｉの化合物とトリメシン酸との共結晶形態ＩＩのＸ線粉末回折パターンを示している。
【図3】モル比１：２における式Ｉの化合物と３，５－ジヒドロキシ安息香酸との共結晶形態ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンを示している。
【図4】モル比１：１における式Ｉの化合物と３，５－ジヒドロキシ安息香酸との共結晶形態ＩＶのＸ線粉末回折パターンを示している。
【図5】式Ｉの化合物とエラグ酸との共結晶形態ＶのＸ線粉末回折パターンを示している。
【図6】式Ｉの化合物とＭｇＣｌ２との共結晶形態ＶＩのＸ線粉末回折パターンを示している。
【図7】式Ｉの化合物とＣａＣｌ２との共結晶形態ＶＩＩのＸ線粉末回折パターンを示している。
【図8】式Ｉの化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ）分析を示している。
【図9】共結晶形態Ｉのプロトン核磁気共鳴分光法（１Ｈ ＮＭＲ）分析を示している。
【図10】共結晶形態Ｉ（赤）及び尿素（青）のＸＲＰＤパターンの比較を示している。
【図11】式Ｉの化合物及びエラグ酸（非乾燥）を酢酸エチル中で１：１のモル比でスラリー化して得られた結晶のＸＲＰＤパターン（褐色）と、エラグ酸水和物の模擬ＸＲＰＤパターン（ピンク色）と、式Ｉの化合物及び乾燥エラグ酸（１００℃で１時間）を酢酸エチル中で１：１のモル比でスラリー化して得られた結晶のＸＲＰＤパターン（赤色）と、式Ｉの化合物及び乾燥エラグ酸（１００℃で１時間）を酢酸エチル中で１：２のモル比でスラリー化して得られた結晶のＸＲＰＤパターン（青）と、式Ｉの化合物及び乾燥エラグ酸（１００℃で１時間）をシクロヘキサン中で１：１のモル比でスラリー化して得られた結晶のＸＲＰＤパターン（緑）との比較を示している。
【図12】乾燥エラグ酸（１８０℃で３時間）（赤）及び非乾燥エラグ酸（緑）を用いて、式Ｉの化合物及びエラグ酸（非乾燥）を酢酸エチル中で１：１のモル比でスラリー化して得られた結晶のＸＲＰＤパターンと、エラグ酸水和物の模擬ＸＲＰＤパターン（青）との比較を示している。
【図13】トルエン（青）及び酢酸エチル（赤）から調製した共結晶形態ＩのＸＲＰＤパターンの比較を示している。
【図14】共結晶形態ＶＩ（青）と、ＭｇＣｌ２（赤）と、ＭｇＣｌ２六水和物（緑）とのＸＲＰＤパターンの比較を示している。
【図15】共結晶形態ＶＩＩのＸＲＰＤパターン（赤）と、ＣａＣｌ２のＸＲＰＤパターン（青）と、ＣａＣｌ２無水和物の模擬ＸＲＰＤパターン（緑）と、二水和物のＸＲＰＤパターン（紫）との比較を示している。
【図16】共結晶形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示している。
【図17】３，５－ジヒドロキシ安息香酸のプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ）分析を示している。
【図18】結晶形態ＩＩＩのプロトン核磁気共鳴分光法（１Ｈ ＮＭＲ）分析を示している。
【図19】トリメシン酸のプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ）分析を示している。
【図20】結晶形態ＩＩのプロトン核磁気共鳴分光法（１Ｈ ＮＭＲ）分析を示している。
【図19】トリメシン酸のプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ）分析を示している。
【図20】結晶形態ＩＩのプロトン核磁気共鳴分光法（１Ｈ ＮＭＲ）分析を示している。
【図21】共結晶形態ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示している。
【図22】結晶形態ＩＶのプロトン核磁気共鳴分光法（１Ｈ ＮＭＲ）分析を示している。
【図23】共結晶形態ＩＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示している。
【図24】結晶形態ＩＶのＴＧＡ分析を示している。
【図25】結晶形態ＩのＴＧＡ分析を示している。
【図26】式ＩＶ－Ｉの化合物の結晶形態ＶＩＩＩのＸ線粉末回折パターンを示している。
【図27】結晶形態ＶＩＩＩのＴＧＡ分析を示している。
【図28】式ＩＶ－Ｉの化合物とトリフルオロトリヨードベンゼンとの共結晶の算出ＸＲＰＤパターン（青）と実験ＸＲＰＤパターン（赤）との比較を示している。
【図29】式ＩＶ－Ｉの化合物と４－アミノ安息香酸との共結晶の算出ＸＲＰＤパターン（青）及び実験ＸＲＰＤパターン（赤）、ならびに４－アミノ安息香酸のＸＲＰＤパターン（緑）の比較を示している。
【図30】式ＩＶ－Ｉの化合物とＬ－アスパラギン酸との共結晶の算出ＸＲＰＤパターン（青）及び実験ＸＲＰＤパターン（赤）、ならびにＬ－アスパラギン酸のＸＲＰＤパターン（緑）の比較を示している。
【図31】式ＩＶ－Ｉの化合物とパラセタモールとの共結晶の算出ＸＲＰＤパターン（青）及び実験ＸＲＰＤパターン（赤）、ならびにパラセタモールのＸＲＰＤパターン（緑）の比較を示している。
【図32】式ＩＶ－Ｉの化合物とエラグ酸との共結晶の算出ＸＲＰＤパターン（青）及び実験ＸＲＰＤパターン（赤）、ならびにエラグ酸のＸＲＰＤパターン（緑）の比較を示している。
【図33】式ＩＶ－Ｉの化合物と２－アミノ安息香酸との共結晶の算出ＸＲＰＤパターン（青）及び実験ＸＲＰＤパターン（赤）、ならびに２－アミノ安息香酸のＸＲＰＤパターン（緑）の比較を示している。
【図34】式ＩＶ－Ｉの化合物と尿素との共結晶の算出ＸＲＰＤパターン（青）及び実験ＸＲＰＤパターン（赤）、ならびに尿素のＸＲＰＤパターン（緑）の比較を示している。
【図35】式ＩＶ－Ｉａの化合物と（＋）－カテキンとの共結晶の算出ＸＲＰＤパターン（青）及び実験ＸＲＰＤパターン（赤）、ならびに（＋）－カテキンのＸＲＰＤパターン（緑）の比較を示している。
【図36】式ＩＶ－Ｉａの化合物と尿素との共結晶の算出ＸＲＰＤパターン（青）及び実験ＸＲＰＤパターン（赤）、ならびに尿素のＸＲＰＤパターン（緑）の比較を示している。
【図37】式ＩＶ－Ｉａの化合物と１，３，５－トリフルオロ－２，４，６－トリヨードベンゼンとの共結晶の算出ＸＲＰＤパターン（青）及び実験ＸＲＰＤパターン（赤）、ならびに１，３，５－トリフルオロ－２，４，６－トリヨードベンゼンのＸＲＰＤパターン（緑）の比較を示している。
【図34】式ＩＶ－Ｉの化合物と尿素との共結晶の算出ＸＲＰＤパターン（青）及び実験ＸＲＰＤパターン（赤）、ならびに尿素のＸＲＰＤパターン（緑）の比較を示している。
【発明を実施するための形態】
【0030】
「塩（ｓａｌｔ）」または「塩（ｓａｌｔｓ）」という用語は、遊離酸の付加塩または遊離塩基の付加塩を含む任意の酸付加塩を指し得る。これらの塩（または他の類似の塩）は全て、従来の手段によって調製することができる。全てのこのような塩は、無毒性で所望の薬理活性を実質的に阻害しないならば許容される。
【0031】
「治療有効量」という用語は、状態、障害、または状態を治療するために哺乳類に投与する際に、治療（以下で定義）を達成するのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、治療対象となる哺乳類の年齢、体重、健康状態、及び応答性に応じて変動する。
【0032】
「医薬的に許容される」という用語は、動物またはヒトにおけるｉｎ ｖｉｖｏの使用向けに生物学的または薬理学的に適合性であることを意味し、好ましくは、動物における使用、より詳細にはヒトにおける使用向けに、連邦政府もしくは州政府の規制機関による承認を受けていること、または米国薬局方もしくは他の広く認識された薬局方に収載されていることを意味する。
【0033】
本明細書で使用する場合、「治療する」、「治療される」、または「治療すること」という用語は、望ましくない生理的状態、障害、もしくは疾患をスローダウン（軽減）するか、または有益もしくは望ましい臨床的結果を得ることを目的とする、療法的治療及び予防的措置の両方を意味する。本発明の目的において、有益なまたは望ましい臨床的結果としては、限定されるものではないが、症状の緩和；状態、障害、または疾患の程度の減少；状態、障害、または疾患の安定化した（すなわち、悪化していない）状態；状態、障害、または疾患の進行の発生遅延または減速；状態、障害、もしくは疾患の状態の改善、または検出可能か検出不能かにかかわらず寛解（部分的か全体的かにかかわらず）；患者によって必ずしも識別可能ではない少なくとも１つの測定可能な物理的パラメーターの改善；あるいは状態、障害、または疾患の強化または改善が挙げられる。治療には、過剰なレベルの副作用を伴わない臨床的に重要な応答を引き出すことが含まれる。また、治療には、治療を受けなかった場合に予想される生存期間に比べた生存期間の延長も含まれる。したがって、「疼痛の治療」または「疼痛を治療すること」とは、本明細書に記載されている疼痛または他の状態に関連する一次的現象または二次的症状のいずれかを緩和または改善する活動を意味する。
【0034】
「相加的」という用語は、２つ以上の薬剤を合わせた効果がそれらの個別の効果と同じであるような２つ以上の薬剤の相互作用として定義される。例えば、薬物Ａ単独のある疾患を治療する効果が２５％であり、薬物Ｂ単独のある疾患を治療する効果が２５％であり、この２つの薬物を合わせたときにその疾患を治療する効果が５０％となる場合、Ａ及びＢの効果は相加的である。
【0035】
「医薬的に許容される」または「治療的に許容される」という用語は、生理的に許容でき、好ましくは、ヒトに投与したときに典型的にはアレルギー性または同様の不利な反応（例えば、胃の不調、めまいなど）を生じない、分子実体及び組成物を指す。好ましくは、本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される」という用語は、動物、より詳細にはヒトにおける使用向けに連邦もしくは州の政府の規制機関の承認を受けているか、または米国薬局方もしくは他の広く認識された薬局方（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ．１９８５））に収載されていることを意味する。
【0036】
「約（ａｂｏｕｔ）」、「およそ（ｃａ．）」、または「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語はプラスまたはマイナス５％を意味する。いくつかの実施形態において、「約」、「およそ」、または「およそ」はプラスまたはマイナス１０％を意味する。
【0037】
本発明の実施形態は、コフォーマーを伴うまたは伴わない本明細書で記載または規定される式のいずれか１つの化合物を結晶化する方法を提供する。
【0038】
いくつかの実施形態において、
（式中、ｎは０～６である）の式を有する化合物と本明細書で記載または提供されるコフォーマーとの共結晶形態を調製するための方法である。いくつかの実施形態において、この方法は、化合物及びコフォーマーを共結晶化して化合物とコフォーマーとの共結晶形態を形成することと、任意選択で、化合物とコフォーマーとの共結晶形態を単離することとを含む。いくつかの実施形態において、この方法は、化合物及びコフォーマーを乾式粉砕して、そこから共結晶形態を形成することを含む。いくつかの実施形態において、この方法は、化合物及びコフォーマーを有機溶媒中でスラリー化して、そこから共結晶形態を形成することを含む。いくつかの実施形態において、この方法は、スラリーを有機溶媒で洗浄することをさらに含む。
【化7】
【0039】
いくつかの実施形態において、本発明の実施形態は、
の式を有する化合物を共結晶化する方法を提供する。いくつかの実施形態において、ｎは０～６である。いくつかの実施形態において、ｎは０～５である。いくつかの実施形態において、ｎは０～４である。いくつかの実施形態において、ｎは０～３である。いくつかの実施形態において、ｎは０～２である。いくつかの実施形態において、ｎは０または１である。いくつかの実施形態において、ｎは１～６である。いくつかの実施形態において、ｎは１～５である。いくつかの実施形態において、ｎは１～４である。いくつかの実施形態において、ｎは１～３である。いくつかの実施形態において、ｎは１または２である。いくつかの実施形態において、ｎは２～６である。いくつかの実施形態において、ｎは２～５である。いくつかの実施形態において、ｎは２～４である。いくつかの実施形態において、ｎは２または３である。いくつかの実施形態において、ｎは３～６である。いくつかの実施形態において、ｎは３～５である。いくつかの実施形態において、ｎは３または４である。いくつかの実施形態において、ｎは２または３である。いくつかの実施形態において、ｎは４～６である。いくつかの実施形態において、ｎは４または５である。いくつかの実施形態において、ｎは５または６である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。いくつかの実施形態において、ｎは５である。いくつかの実施形態において、ｎは６である。いくつかの実施形態において、ｍは０～６である。いくつかの実施形態において、ｍは０～５である。いくつかの実施形態において、ｍは０～４である。いくつかの実施形態において、ｍは０～３である。いくつかの実施形態において、ｍは０～２である。いくつかの実施形態において、ｍは０または１である。いくつかの実施形態において、ｍは１～６である。いくつかの実施形態において、ｍは１～５である。いくつかの実施形態において、ｍは１～４である。いくつかの実施形態において、ｍは１～３である。いくつかの実施形態において、ｍは１または２である。いくつかの実施形態において、ｍは２～６である。いくつかの実施形態において、ｍは２～５である。いくつかの実施形態において、ｍは２～４である。いくつかの実施形態において、ｍは２または３である。いくつかの実施形態において、ｍは３～６である。いくつかの実施形態において、ｍは３～５である。いくつかの実施形態において、ｍは３または４である。いくつかの実施形態において、ｍは２または３である。いくつかの実施形態において、ｍは４～６である。いくつかの実施形態において、ｍは４または５である。いくつかの実施形態において、ｍは５または６である。いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。いくつかの実施形態において、ｍは５である。いくつかの実施形態において、ｍは６である。いくつかの実施形態において、ｐは０～６である。いくつかの実施形態において、ｐは０～５である。いくつかの実施形態において、ｐは０～４である。いくつかの実施形態において、ｐは０～３である。いくつかの実施形態において、ｐは０～２である。いくつかの実施形態において、ｐは０または１である。いくつかの実施形態において、ｐは１～６である。いくつかの実施形態において、ｐは１～５である。いくつかの実施形態において、ｐは１～４である。いくつかの実施形態において、ｐは１～３である。いくつかの実施形態において、ｐは１または２である。いくつかの実施形態において、ｐは２～６である。いくつかの実施形態において、ｐは２～５である。いくつかの実施形態において、ｐは２～４である。いくつかの実施形態において、ｐは２または３である。いくつかの実施形態において、ｐは３～６である。いくつかの実施形態において、ｐは３～５である。いくつかの実施形態において、ｐは３または４である。いくつかの実施形態において、ｐは２または３である。いくつかの実施形態において、ｐは４～６である。いくつかの実施形態において、ｐは４または５である。いくつかの実施形態において、ｐは５または６である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。いくつかの実施形態において、ｐは２である。いくつかの実施形態において、ｐは３である。いくつかの実施形態において、ｐは４である。いくつかの実施形態において、ｐは５である。いくつかの実施形態において、ｐは６である。
【化8】
【0040】
いくつかの実施形態において、本発明の実施形態は、
の式を有する化合物を共結晶化する方法を提供し、そのエナンチオマーは、それぞれ
の式を有する化合物である。いくつかの実施形態において、ｎは０～６である。いくつかの実施形態において、ｎは０～５である。いくつかの実施形態において、ｎは０～４である。いくつかの実施形態において、ｎは０～３である。いくつかの実施形態において、ｎは０～２である。いくつかの実施形態において、ｎは０または１である。いくつかの実施形態において、ｎは１～６である。いくつかの実施形態において、ｎは１～５である。いくつかの実施形態において、ｎは１～４である。いくつかの実施形態において、ｎは１～３である。いくつかの実施形態において、ｎは１または２である。いくつかの実施形態において、ｎは２～６である。いくつかの実施形態において、ｎは２～５である。いくつかの実施形態において、ｎは２～４である。いくつかの実施形態において、ｎは２または３である。いくつかの実施形態において、ｎは３～６である。いくつかの実施形態において、ｎは３～５である。いくつかの実施形態において、ｎは３または４である。いくつかの実施形態において、ｎは２または３である。いくつかの実施形態において、ｎは４～６である。いくつかの実施形態において、ｎは４または５である。いくつかの実施形態において、ｎは５または６である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。いくつかの実施形態において、ｎは５である。いくつかの実施形態において、ｎは６である。
【化9】
【化10】
【0041】
いくつかの実施形態において、本発明の実施形態は、
の式を有する化合物を共結晶化する方法を提供し、そのエナンチオマーは、それぞれ
の式を有する化合物である。いくつかの実施形態において、ｎは０～６である。いくつかの実施形態において、ｎは０～５である。いくつかの実施形態において、ｎは０～４である。いくつかの実施形態において、ｎは０～３である。いくつかの実施形態において、ｎは０～２である。いくつかの実施形態において、ｎは０または１である。いくつかの実施形態において、ｎは１～６である。いくつかの実施形態において、ｎは１～５である。いくつかの実施形態において、ｎは１～４である。いくつかの実施形態において、ｎは１～３である。いくつかの実施形態において、ｎは１または２である。いくつかの実施形態において、ｎは２～６である。いくつかの実施形態において、ｎは２～５である。いくつかの実施形態において、ｎは２～４である。いくつかの実施形態において、ｎは２または３である。いくつかの実施形態において、ｎは３～６である。いくつかの実施形態において、ｎは３～５である。いくつかの実施形態において、ｎは３または４である。いくつかの実施形態において、ｎは２または３である。いくつかの実施形態において、ｎは４～６である。いくつかの実施形態において、ｎは４または５である。いくつかの実施形態において、ｎは５または６である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。いくつかの実施形態において、ｎは５である。いくつかの実施形態において、ｎは６である。
【化11】
【化12】
【0042】
いくつかの実施形態において、本発明の実施形態は、
の式を有する化合物を共結晶化する方法を提供し、そのエナンチオマーは、それぞれ
の式を有する化合物である。いくつかの実施形態において、ｎは０～６である。いくつかの実施形態において、ｎは０～５である。いくつかの実施形態において、ｎは０～４である。いくつかの実施形態において、ｎは０～３である。いくつかの実施形態において、ｎは０～２である。いくつかの実施形態において、ｎは０または１である。いくつかの実施形態において、ｎは１～６である。いくつかの実施形態において、ｎは１～５である。いくつかの実施形態において、ｎは１～４である。いくつかの実施形態において、ｎは１～３である。いくつかの実施形態において、ｎは１または２である。いくつかの実施形態において、ｎは２～６である。いくつかの実施形態において、ｎは２～５である。いくつかの実施形態において、ｎは２～４である。いくつかの実施形態において、ｎは２または３である。いくつかの実施形態において、ｎは３～６である。いくつかの実施形態において、ｎは３～５である。いくつかの実施形態において、ｎは３または４である。いくつかの実施形態において、ｎは２または３である。いくつかの実施形態において、ｎは４～６である。いくつかの実施形態において、ｎは４または５である。いくつかの実施形態において、ｎは５または６である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。いくつかの実施形態において、ｎは５である。いくつかの実施形態において、ｎは６である。
【化13】
【化14】
【0043】
いくつかの実施形態において、式ＩＶ、式ＩＶ－ａ、または式ＩＶ－ｂの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、式ＩＶ－ａの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、式ＩＶ－ｂの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。
【0044】
いくつかの実施形態において、本発明の実施形態は、
の式を有する化合物を共結晶化する方法を提供し、そのエナンチオマーは、それぞれ
の式を有する化合物である。いくつかの実施形態において、コフォーマーは本明細書で提供及び記載されるコフォーマーである。いくつかの実施形態において、コフォーマーはトリフルオロトリヨードベンゼン、４－アミノ安息香酸、Ｌ－アスパラギン酸、パラセタモール、エラグ酸、２－アミノ安息香酸、もしくは尿素、またはこれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、コフォーマーはトリフルオロトリヨードベンゼンである。いくつかの実施形態において、コフォーマーは４－アミノ安息香酸である。いくつかの実施形態において、コフォーマーはＬ－アスパラギン酸である。いくつかの実施形態において、コフォーマーはパラセタモールである。いくつかの実施形態において、コフォーマーはエラグ酸、２－アミノ安息香酸である。いくつかの実施形態において、コフォーマーは尿素である。
【化15】
【化16】
【0045】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ－ａ、または式ＩＩＩ－ｂの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ－ａの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ－ｂの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。
【0046】
いくつかの実施形態において、本発明の実施形態は、
の式を有する「（メチルスルフィニル）（モルホリノ）メタン」を共結晶化する方法を提供し、そのエナンチオマーは、それぞれ
の式を有する化合物である。
【化17】
【化18】
【0047】
いくつかの実施形態において、本発明の実施形態は、
の式を有する「（メチルスルフィニル）（モルホリノ）メタン」を共結晶化する方法を提供し、そのエナンチオマーは、それぞれ
の式を有する化合物である。
【化19】
【化20】
【0048】
いくつかの実施形態において、本発明の実施形態は、
の式を有する「（メチルスルフィニル）（モルホリノ）メタノン」を共結晶化する方法を提供し、そのエナンチオマーは、それぞれ
の式を有する化合物である。
【化21】
【化22】
【0049】
いくつかの実施形態において、本発明の実施形態は、
の式を有する「Ｓ－メチル－Ｎ，Ｎ－ジエチルチオカルバメートスルホキシド」とも称され得る化合物、ならびに
のそれぞれの式を有する化合物と称され得る式Ｉ－ａまたは式Ｉ－ｂの化合物を共結晶化する方法を提供する。
【化23】
【化24】
【0050】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、式Ｉ－ａの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、式Ｉ－ｂの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、コフォーマーは本明細書で提供及び記載されるコフォーマーである。いくつかの実施形態において、コフォーマーは尿素、３，５－ジヒドロキシ安息香酸、トリメシン酸、エラグ酸、ＭｇＣｌ２、もしくはＣａＣｌ２、またはこれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、コフォーマーは尿素である。いくつかの実施形態において、コフォーマーは３，５－ジヒドロキシ安息香酸である。いくつかの実施形態において、コフォーマーはトリメシン酸である。いくつかの実施形態において、コフォーマーはエラグ酸である。いくつかの実施形態において、コフォーマーはＭｇＣｌ２である。いくつかの実施形態において、コフォーマーはＣａＣｌ２である。いくつかの実施形態において、コフォーマーは尿素、３，５－ジヒドロキシ安息香酸、トリメシン酸、エラグ酸、ＭｇＣｌ２、及びＣａＣｌ２のうちの２つ以上の組合せである。
【0051】
本明細書で記載または規定される式のいずれか１つの化合物またはその医薬的に許容される塩は、米国特許仮出願第６３／１１９，２１１号（参照により全体として本明細書に援用される）に記載の合成に従って、または本明細書で記載もしくは規定される合成に従って調製することができる。例えば、いくつかの実施形態において、式Ｉ、式ＩＩＩ、または式ＩＶの化合物またはその医薬的に許容される塩は、米国特許仮出願第６３／１１９，２１１号（参照により全体として本明細書に援用される）に記載の合成に従って調製することができる。別の例として、いくつかの実施形態において、式ＩＶ、式ＩＶ－ａ、または式ＩＶ－ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩は、本明細書で記載または規定される合成に従って調製することができる。
【0052】
式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩の油形態は、米国特許仮出願第６３／１１９，２１１号（参照により全体として本明細書に援用される）に記載の合成に従って調製することができる。次いで式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物またはその医薬的に許容される塩の油形態は、シリカゲルクロマトグラフを用いて単離することができる。シリカゲルクロマトグラフは、化合物を商業生産向けに大規模製造するには適さない可能性がある。さらに、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物または油形態は作業を行うのが困難であり、医薬調製に使用するのに有利ではない。したがって、医薬組成物の製造及び使用でより良好に使用され得る共結晶形態が必要とされている。場合によっては、化合物の結晶形態の調製は簡単であり得るものの、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物の場合は簡単ではなかった。本発明の実施形態は、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの共結晶形態の驚くべき予想外の結果を提供する。いくつかの実施形態において、共結晶形態は、本明細書で規定する形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、または形態ＶＩＩである。いくつかの実施形態において、共結晶形態は、本明細書で規定する形態Ｉである。いくつかの実施形態において、共結晶形態は、本明細書で規定する形態ＩＩである。いくつかの実施形態において、共結晶形態は、本明細書で規定する形態ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、共結晶形態は、本明細書で規定する形態ＶＩである。いくつかの実施形態において、共結晶形態は、本明細書で規定する形態Ｖである。いくつかの実施形態において、共結晶形態は、本明細書で規定する形態ＶＩである。いくつかの実施形態において、共結晶形態は、本明細書で規定する形態ＶＩＩである。
【0053】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物の共結晶形態Ｉ（以下「共結晶形態Ｉ」）が提供される。
【0054】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、実質的に図１に示されるようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、表４に示されるような１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、表４に示されるようなピークの実質的に全て、またはその全てを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0055】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約９．０±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0056】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約１１．７±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0057】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約１４．９±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0058】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約１７．０±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0059】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約１７．２±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0060】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約１７．８±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0061】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約１８．０±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0062】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約１８．６±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0063】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約２１．１±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0064】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約２１．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0065】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約２１．７±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0066】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約２３．４±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0067】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約２４．８±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0068】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約２５．１±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0069】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約２５．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0070】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約２５．９±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0071】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約２６．２±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0072】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約２７．７±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0073】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約２８．２±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0074】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約２９．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0075】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約２９．８±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0076】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約３１．７±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0077】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約３２．１±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0078】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約３３．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0079】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約９．０±０．５度２θ及び約１４．９±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0080】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約９．０±０．５度２θ及び約２１．７±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0081】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約１４．９±０．５度２θ及び約２１．７±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0082】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約９．０±０．５度２θ、約１４．９±０．５度２θ、及び約２１．７±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0083】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約９．０±０．５度２θ、約１４．９±０．５度２θ、約１７．０±０．５度２θ、約１７．２±０．５度２θ、約１７．８±０．５度２θ、約２１．５±０．５度２θ、及び約２１．７±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0084】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約９．０±０．５度２θ、約１４．９±０．５度２θ、約１７．０±０．５度２θ、約１７．２±０．５度２θ、約１７．８±０．５度２θ、約２１．５±０．５度２θ、約２１．７±０．５度２θ、及び約２５．９±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0085】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約９．０±０．５度２θ、約１１．７±０．５度２θ、約１４．９±０．５度２θ、約１７．０±０．５度２θ、約１７．２±０．５度２θ、約１７．８±０．５度２θ、約１８．０±０．５度２θ、約２１．５±０．５度２θ、約２１．７±０．５度２θ、約２３．４±０．５度２θ、約２５．１±０．５度２θ、約２５．３±０．５度２θ、約２５．９±０．５度２θ、約２７．７±０．５度２θ、約２９．８±０．５度２θ、及び３３．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0086】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約９．０±０．５度２θ、約１１．７±０．５度２θ、約１４．９±０．５度２θ、約１７．０±０．５度２θ、約１７．２±０．５度２θ、約１７．８±０．５度２θ、約１８．０±０．５度２θ、約１８．６±０．５度２θ、約２１．１±０．５度２θ、約２１．５±０．５度２θ、約２１．７±０．５度２θ、約２３．４±０．５度２θ、約２４．８±０．５度２θ、約２５．１±０．５度２θ、約２５．３±０．５度２θ、約２５．９±０．５度２θ、約２６．２±０．５度２θ、約２７．７±０．５度２θ、約２８．２±０．５度２θ、約２９．３±０．５度２θ、約２９．８±０．５度２θ、約３１．７±０．５度２θ、約３２．１±０．５度２θ、及び約３３．３±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0087】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、実質的に図２に示されるようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、表５に示されるような１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、表５に示されるようなピークの実質的に全て、またはその全てを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0088】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約９．１±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0089】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約１０．７±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0090】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約１２．０±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0091】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約１５．２±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0092】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約１７．６±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0093】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約１７．８±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0094】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約１８．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0095】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約１８．４±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0096】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約１８．７±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0097】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約１９．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0098】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約２２．１±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0099】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約２３．０±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0100】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約２４．０±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0101】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約２５．４±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0102】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約２７．１±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0103】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約２７．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0104】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約２７．６±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0105】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約１２．０±０．５度２θ及び約１５．２±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0106】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約１２．０±０．５度２θ及び約１７．８±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0107】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約１２．０±０．５度２θ及び約２７．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0108】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約１５．２±０．５度２θ及び約１７．８±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0109】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約１５．２±０．５度２θ及び約２７．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0110】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約１７．８±０．５度２θ及び約２７．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0111】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約１２．０±０．５度２θ、約１５．２±０．５度２θ、及び約１７．８±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0112】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約１２．０±０．５度２θ、約１５．２±０．５度２θ、及び約２７．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0113】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約１２．０±０．５度２θ、約１７．８±０．５度２θ、及び約２７．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0114】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約１５．２±０．５度２θ、約１７．８±０．５度２θ、及び約２７．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0115】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約１２．０±０．５度２θ、約１５．２±０．５度２θ、約１７．８±０．５度２θ、及び約２７．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0116】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約１２．０±０．５度２θ、約１５．２±０．５度２θ、約１７．８±０．５度２θ、約１８．７±０．５度２θ、約２３．０±０．５度２θ、約２７．１±０．５度２θ、及び約２７．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0117】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約９．１±０．５度２θ、約１０．７±０．５度２θ、約１２．０±０．５度２θ、約１５．２±０．５度２θ、約１７．６±０．５度２θ、約１７．８±０．５度２θ、約１８．３±０．５度２θ、約１８．４±０．５度２θ、約１８．７±０．５度２θ、約１９．５±０．５度２θ、約２２．１±０．５度２θ、約２３．０±０．５度２θ、約２４．０±０．５度２θ、約２５．４±０．５度２θ、約２７．１±０．５度２θ、約２７．３±０．５度２θ、及び約２７．６±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0118】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約７．６±０．５度２θ、約９．１±０．５度２θ、約１０．７±０．５度２θ、約１２．０±０．５度２θ、約１４．５±０．５度２θ、約１５．２±０．５度２θ、約１５．７±０．５度２θ、約１６．８±０．５度２θ、約１７．１±０．５度２θ、約１７．６±０．５度２θ、約１７．８±０．５度２θ、約１８．３±０．５度２θ、約１８．４±０．５度２θ、約１８．７±０．５度２θ、約１９．５±０．５度２θ、約２０．０±０．５度２θ、約２１．０±０．５度２θ、約２２．１±０．５度２θ、約２２．３±０．５度２θ、約２３．０±０．５度２θ、約２４．０±０．５度２θ、約２５．４±０．５度２θ、約２６．０±０．５度２θ、約２６．６±０．５度２θ、約２７．１±０．５度２θ、約２７．３±０．５度２θ、及び約２７．６±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0119】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約５．３±０．５度２θ、約７．６±０．５度２θ、約９．１±０．５度２θ、約１０．７±０．５度２θ、約１２．０±０．５度２θ、約１４．２±０．５度２θ、約１４．５±０．５度２θ、約１５．２±０．５度２θ、約１５．７±０．５度２θ、約１６．８±０．５度２θ、約１７．１±０．５度２θ、約１７．２±０．５度２θ、約１７．６±０．５度２θ、約１７．８±０．５度２θ、約１８．３±０．５度２θ、約１８．４±０．５度２θ、約１８．７±０．５度２θ、約１９．５±０．５度２θ、約２０．０±０．５度２θ、約２１．０±０．５度２θ、約２２．１±０．５度２θ、約２２．３±０．５度２θ、約２３．０±０．５度２θ、約２３．３±０．５度２θ、約２４．０±０．５度２θ、約２４．４±０．５度２θ、約２５．４±０．５度２θ、約２６．０±０．５度２θ、約２６．６±０．５度２θ、約２７．１±０．５度２θ、約２７．３±０．５度２θ、及び約２７．６±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0120】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約５．３±０．５度２θ、約７．６±０．５度２θ、約９．１±０．５度２θ、約１０．７±０．５度２θ、約１２．０±０．５度２θ、約１４．２±０．５度２θ、約１４．５±０．５度２θ、約１５．２±０．５度２θ、約１５．７±０．５度２θ、約１６．８±０．５度２θ、約１７．１±０．５度２θ、約１７．２±０．５度２θ、約１７．６±０．５度２θ、約１７．８±０．５度２θ、約１８．３±０．５度２θ、約１８．４±０．５度２θ、約１８．７±０．５度２θ、約１９．５±０．５度２θ、約２０．０±０．５度２θ、約２１．０±０．５度２θ、約２２．１±０．５度２θ、約２２．３±０．５度２θ、約２３．０±０．５度２θ、約２３．３±０．５度２θ、約２４．０±０．５度２θ、約２４．４±０．５度２θ、約２５．４±０．５度２θ、約２６．０±０．５度２θ、約２６．６±０．５度２θ、約２７．１±０．５度２θ、約２７．３±０．５度２θ、及び約２７．６±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0121】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩＩは、実質的に図３に示されるようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩＩは、表６に示されるような１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩＩは、表６に示されるようなピークの実質的に全て、またはその全てを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0122】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩＩは、約１３．０±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0123】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩＩは、約１３．７±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0124】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩＩは、約１４．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0125】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩＩは、約２６．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0126】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩＩは、約２７．２±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0127】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩＩは、約３１．６±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0128】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩＩは、約１３．０±０．５度２θ及び約２６．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0129】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩＩは、約１３．０±０．５度２θ、約１４．３±０．５度２θ、約２６．３±０．５度２θ、及び約２７．２±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0130】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩＩは、約１３．０±０．５度２θ、約１３．７±０．５度２θ、約１４．３±０．５度２θ、約２６．３±０．５度２θ、約２７．２±０．５度２θ、及び約３１．６±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0131】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、実質的に図４に示されるようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、表７に示されるような１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、表７に示されるようなピークの実質的に全て、またはその全てを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0132】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約１３．０±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0133】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約１３．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0134】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約１７．２±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0135】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約１８．１±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0136】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約２０．６±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0137】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約２２．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0138】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約２６．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0139】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約３１．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0140】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約１３．０±０．５度２θ及び約２０．６±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0141】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約１３．０±０．５度２θ及び約２２．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0142】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約１３．０±０．５度２θ及び約２６．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0143】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約２０．６±０．５度２θ及び約２６．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0144】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約１３．０±０．５度２θ、約２０．６±０．５度２θ、及び約２６．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0145】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約１３．０±０．５度２θ、約２２．５±０．５度２θ、及び約２６．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0146】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約２０．６±０．５度２θ、約２２．５±０．５度２θ、及び約２６．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0147】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約１３．０±０．５度２θ、約２０．６±０．５度２θ、及び約２２．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0148】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約１３．０±０．５度２θ、約２０．６±０．５度２θ、約２２．５±０．５度２θ、及び約２６．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0149】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約１３．０±０．５度２θ、約２０．６±０．５度２θ、約２２．５±０．５度２θ、約２６．５±０．５度２θ、及び約３１．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0150】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約１３．０±０．５度２θ、約１３．３±０．５度２θ、約１７．２±０．５度２θ、約１８．１±０．５度２θ、約２０．６±０．５度２θ、約２２．５±０．５度２θ、約２６．５±０．５度２θ、及び約３１．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0151】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約７．６±０．５度２θ、約１３．０±０．５度２θ、約１３．３±０．５度２θ、約１６．７±０．５度２θ、約１７．２±０．５度２θ、約１８．１±０．５度２θ、約１９．７±０．５度２θ、約２０．６±０．５度２θ、約２１．４±０．５度２θ、約２２．５±０．５度２θ、約２６．５±０．５度２θ、及び約３１．３±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0152】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、実質的に図５に示されるようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、表８に示されるような１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、表８に示されるようなピークの実質的に全て、またはその全てを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0153】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約７．０±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0154】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約１０．７±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0155】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約１４．４±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0156】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約２１．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0157】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約２４．１±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0158】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約２６．１±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0159】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約２６．６±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0160】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約２８．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0161】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約２９．６±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0162】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約７．０±０．５度２θ及び約１４．４±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0163】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約７．０±０．５度２θ及び約２１．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0164】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約７．０±０．５度２θ及び約２６．１±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0165】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約７．０±０．５度２θ及び約２８．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0166】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約７．０±０．５度２θ、約１４．４±０．５度２θ、約２１．３±０．５度２θ、約２６．１±０．５度２θ、及び約２８．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0167】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約１４．４±０．５度２θ及び約２１．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0168】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約１４．４±０．５度２θ及び約２６．１±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0169】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約１４．４±０．５度２θ及び約２８．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0170】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約２１．３±０．５度２θ、約２６．１±０．５度２θ、及び約２８．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0171】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約２１．３±０．５度２θ及び約２８．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0172】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約２６．１±０．５度２θ及び約２８．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0173】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約７．０±０．５度２θ、約１０．７±０．５度２θ、約１４．４±０．５度２θ、約２１．３±０．５度２θ、約２６．１±０．５度２θ、及び約２８．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0174】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約７．０±０．５度２θ、約１０．７±０．５度２θ、約１４．４±０．５度２θ、約２１．３±０．５度２θ、約２４．１±０．５度２θ、約２６．１±０．５度２θ、及び約２８．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0175】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約７．０±０．５度２θ、約１０．７±０．５度２θ、約１４．４±０．５度２θ、約２１．３±０．５度２θ、約２４．１±０．５度２θ、約２６．１±０．５度２θ、約２６．６±０．５度２θ、約２８．５±０．５度２θ、及び約２９．６±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0176】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、実質的に図６に示されるようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、表９に示されるような１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、表９に示されるようなピークの実質的に全て、またはその全てを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0177】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、約１６．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0178】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、約１８．１±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0179】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、約２０．２±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0180】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、約２４．７±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0181】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、約２５．２±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0182】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、約３０．４±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0183】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、約３０．９±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0184】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、約１８．１±０．５度２θ及び約２０．２±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0185】
いくつかの実施形態において、そして共結晶形態ＶＩは、約１８．１±０．５度２θ及び約２５．２±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0186】
いくつかの実施形態において、そして共結晶形態ＶＩは、約１８．１±０．５度２θ及び約３０．９±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0187】
いくつかの実施形態において、そして共結晶形態ＶＩは、約２０．２±０．５度２θ及び約２５．２±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0188】
いくつかの実施形態において、そして共結晶形態ＶＩは、約２０．２±０．５度２θ及び約３０．９±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0189】
いくつかの実施形態において、そして共結晶形態ＶＩは、約２５．２±０．５度２θ及び約３０．９±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0190】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、約１８．１±０．５度２θ、約２５．２±０．５度２θ、及び約３０．９±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0191】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、約１８．１±０．５度２θ、約２０．２±０．５度２θ、及び約３０．９±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0192】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、約２０．２±０．５度２θ、約２５．２±０．５度２θ、及び約３０．９±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0193】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、約１８．１±０．５度２θ、約２０．２±０．５度２θ、及び約２５．２±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0194】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、約１８．１±０．５度２θ、約２０．２±０．５度２θ、約２５．２±０．５度２θ、及び約３０．９±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0195】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、約１８．１±０．５度２θ、約２０．２±０．５度２θ、約２４．７±０．５度２θ、約２５．２±０．５度２θ、約３０．４±０．５度２θ、及び約３０．９±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0196】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、約１６．３±０．５度２θ、約１８．１±０．５度２θ、約２０．２±０．５度２θ、約２４．７±０．５度２θ、約２５．２±０．５度２θ、約３０．４±０．５度２θ、及び約３０．９±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0197】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、実質的に図７に示されるようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、表１０に示されるような１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、表１０に示されるようなピークの実質的に全て、またはその全てを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0198】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、約７．６±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0199】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、約１０．８±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0200】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、約１４．０±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0201】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、約１５．２±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0202】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、約２１．９±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0203】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、約２２．８±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0204】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、約２９．８±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0205】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、約７．６±０．５度２θ、約１４．０±０．５度２θ、約２１．９±０．５度２θ、約２２．８±０．５度２θ、及び約２９．８±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0206】
いくつかの実施形態において、そして共結晶形態ＶＩＩは、約７．６±０．５度２θ及び約１４．０±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0207】
いくつかの実施形態において、そして共結晶形態ＶＩＩは、約７．６±０．５度２θ及び約２１．９±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0208】
いくつかの実施形態において、そして共結晶形態ＶＩＩは、約７．６±０．５度２θ及び約２２．８±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0209】
いくつかの実施形態において、そして共結晶形態ＶＩＩは、約７．６±０．５度２θ及び約２９．８±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0210】
いくつかの実施形態において、そして共結晶形態ＶＩＩは、約１４．０±０．５度２θ及び約２１．９±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0211】
いくつかの実施形態において、そして共結晶形態ＶＩＩは、約１４．０±０．５度２θ及び約２２．８±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0212】
いくつかの実施形態において、そして共結晶形態ＶＩＩは、約１４．０±０．５度２θ及び約２９．８±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0213】
いくつかの実施形態において、そして共結晶形態ＶＩＩは、約２１．９±０．５度２θ及び約２２．８±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0214】
いくつかの実施形態において、そして共結晶形態ＶＩＩは、約２１．９±０．５度２θ及び約２９．８±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0215】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、約２２．８±０．５度２θ及び約２９．８±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0216】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、約７．６±０．５度２θ、約２１．９±０．５度２θ、約２２．８±０．５度２θ、及び約２９．８±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0217】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、約７．６±０．５度２θ、約１４．０±０．５度２θ、約２２．８±０．５度２θ、及び約２９．８±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0218】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、約７．６±０．５度２θ、約１４．０±０．５度２θ、約２１．９±０．５度２θ、及び約２９．８±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0219】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、約７．６±０．５度２θ、約１４．０±０．５度２θ、約２１．９±０．５度２θ、及び約２２．８±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0220】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、約１４．０±０．５度２θ、約２１．９±０．５度２θ、約２２．８±０．５度２θ、及び約２９．８±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0221】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、約７．６±０．５度２θ、約１４．０±０．５度２θ、約２１．９±０．５度２θ、約２２．８±０．５度２θ、及び約２９．８±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0222】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、約７．６±０．５度２θ、約１０．８±０．５度２θ、約１４．０±０．５度２θ、約１５．２±０．５度２θ、約２１．９±０．５度２θ、約２２．８±０．５度２θ、及び約２９．８±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0223】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載または規定される式（例えば、式ＩＶ－Ｉ、式ＩＶ－Ｉ－ａ、または式ＩＶ－Ｉ－ｂ）のいずれか１つの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、式ＩＶ－Ｉ、式ＩＶ－Ｉａ、または式ＩＶ－Ｉｂの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、式ＩＶ－Ｉの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、式ＩＶ－Ｉａの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、式ＩＶ－Ｉｂの化合物とコフォーマーとの共結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、コフォーマーは本明細書で提供及び記載されるコフォーマーである。いくつかの実施形態において、コフォーマーはトリフルオロトリヨードベンゼン、４－アミノ安息香酸、Ｌ－アスパラギン酸、パラセタモール、エラグ酸、２－アミノ安息香酸、もしくは尿素、またはこれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、コフォーマーはトリフルオロトリヨードベンゼンである。いくつかの実施形態において、コフォーマーは４－アミノ安息香酸である。いくつかの実施形態において、コフォーマーはＬ－アスパラギン酸である。いくつかの実施形態において、コフォーマーはパラセタモールである。いくつかの実施形態において、コフォーマーはエラグ酸、２－アミノ安息香酸である。いくつかの実施形態において、コフォーマーは尿素である。
【0224】
いくつかの実施形態において、本発明の実施形態は、本明細書で記載または規定される式（例えば、式ＩＶ、式ＩＶ－Ｉ、式ＩＶ－Ｉａ、及び式ＩＶ－Ｉｂ）のいずれか１つの化合物を、コフォーマーを伴わずに結晶化する方法を提供する。
【0225】
いくつかの実施形態において、コフォーマーを伴わない本明細書で記載または規定される式（例えば、式ＩＶ、式ＩＶ－Ｉ、式ＩＶ－Ｉａ、及び式ＩＶ－Ｉｂ）のいずれか１つの化合物の結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、コフォーマーを伴わない本明細書で記載または規定される式ＩＶの化合物の結晶形態が提供される。いくつかの実施形態において、例えばコフォーマーを伴わない、本明細書で記載または規定される式ＩＶ、式ＩＶ－Ｉ、式ＩＶ－Ｉａ、及び式ＩＶ－Ｉｂの化合物の結晶形態が提供される。
【0226】
いくつかの実施形態において、式ＩＶ－Ｉ、式ＩＶ－Ｉａ、及び式ＩＶ－Ｉｂの化合物の結晶形態ＶＩＩＩ（以下「結晶形態ＶＩＩＩ」）が提供される。
【0227】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、実質的に図２６に示されるようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、表１１に示されるような１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0228】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約１０．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0229】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約１１．１±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0230】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約１４．６±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0231】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約１５．１±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0232】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約１７．０±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0233】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約１７．９±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0234】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約１８．２±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0235】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約２１．１±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0236】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約２２．２±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0237】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約２３．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0238】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約２５．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0239】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約２６．６±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0240】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約２６．９±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0241】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約２７．８±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0242】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約２８．３±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0243】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約１５．１±０．５度２θ及び約１７．９±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0244】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約１５．１±０．５度２θ及び約１７．９±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0245】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約１５．１±０．５度２θ及び約２１．１±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0246】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約１５．１±０．５度２θ及び約２３．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0247】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約１７．９±０．５度２θ及び約２１．１±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0248】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約１７．９±０．５度２θ及び約２３．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0249】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約２１．１±０．５度２θ及び約２３．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0250】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約１５．１±０．５度２θ、約２１．１±０．５度２θ、及び約２３．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0251】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約１５．１±０．５度２θ、約１７．９±０．５度２θ、及び約２３．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0252】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約１７．９±０．５度２θ、約２１．１±０．５度２θ、及び約２３．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0253】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約１５．１±０．５度２θ、約１７．９±０．５度２θ、及び約２１．１±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0254】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約１５．１±０．５度２θ、約１７．９±０．５度２θ、約２１．１±０．５度２θ、及び約２３．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0255】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約１５．１±０．５度２θ、約１７．９±０．５度２θ、約２１．１±０．５度２θ、約２２．２±０．５度２θ、及び約２３．５±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0256】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約１５．１±０．５度２θ、約１７．９±０．５度２θ、約２１．１±０．５度２θ、約２２．２±０．５度２θ、約２３．５±０．５度２θ、約２５．５±０．５度２θ、約２６．６±０．５度２θ、及び約２６．９±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0257】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約１０．５±０．５度２θ、約１１．１±０．５度２θ、約１５．１±０．５度２θ、約１７．９±０．５度２θ、約２１．１±０．５度２θ、約２２．２±０．５度２θ、約２３．５±０．５度２θ、約２５．５±０．５度２θ、約２６．６±０．５度２θ、約２６．９±０．５度２θ、約２７．８±０．５度２θ、及び約２８．３±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0258】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約１０．５±０．５度２θ、約１１．１±０．５度２θ、約１４．６±０．５度２θ、約１５．１±０．５度２θ、約１７．０±０．５度２θ、約１７．９±０．５度２θ、約１８．２±０．５度２θ、約２１．１±０．５度２θ、約２２．２±０．５度２θ、約２３．５±０．５度２θ、約２５．５±０．５度２θ、約２６．６±０．５度２θ、約２６．９±０．５度２θ、約２７．８±０．５度２θ、及び約２８．３±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0259】
本明細書で使用する場合、別段の指示がない限り、「１つ以上のピーク」という表現は、（ｉ）この表現の後に挙げられるあらゆるピーク値においてＸＲＤピークを有する結晶及び共結晶形態、（ｉｉ）この表現の後に挙げられるピーク値のうちの１つのみにＸＲＤピークを有する結晶及び共結晶形態、ならびに（ｉｉｉ）この表現の後に挙げられるピーク値のうちの２つ以上（例えば、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、または７つ以上）においてＸＲＤピークを有する結晶及び共結晶形態を含むものと理解されたい。
【0260】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩはＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。例えば、共結晶形態Ｉ～形態ＩＩＩは、図１６、２１、及び２３にそれぞれ示されるようなＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【0261】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ及び結晶形態ＶＩＩＩは、上記のデータの任意の組合せによって特徴付けられる。
【0262】
いくつかの実施形態において、特定の実施形態について本明細書に挙げられるＸ線粉末回折ピークは、±０．４度２θ、±０．３度２θ、±０．２度２θ、または±０．１度２θだけ変動し得る。
【0263】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、実質的に表４に示されるような面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0264】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約９．８±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0265】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約７．６±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0266】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約５．９±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0267】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約５．２±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0268】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約５．１±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0269】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約５．０±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0270】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約４．９±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0271】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約４．８±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0272】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約４．２±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0273】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約４．１±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0274】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約４．１±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0275】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約３．８±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0276】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約３．６±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0277】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約３．６±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0278】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約３．５±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0279】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約３．４±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0280】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約３．４±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0281】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約３．２±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0282】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約３．２±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0283】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約３．１±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0284】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約３．０±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0285】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約２．８±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0286】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約２．７±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0287】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは、約９．８±０．５度オングストローム、約７．６±０．５度オングストローム、約５．９±０．５度オングストローム、約５．２±０．５度オングストローム、約５．１±０．５度オングストローム、約５．０±０．５度オングストローム、約４．９±０．５度オングストローム、約４．８±０．５度オングストローム、約４．２±０．５度オングストローム、約４．１±０．５度オングストローム、約４．１±０．５度オングストローム、約３．８±０．５度オングストローム、約３．６±０．５度オングストローム、約３．６±０．５度オングストローム、約３．５±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、約３．２±０．５度オングストローム、約３．２±０．５度オングストローム、約３．１±０．５度オングストローム、約３．０±０．５度オングストローム、約２．８±０．５度オングストローム、及び２．７±０．５度オングストロームにおける１つ以上の面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0288】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、実質的に表５に示されるような面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0289】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約１６．６±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0290】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約１１．６±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0291】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約９．７±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0292】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約８．３±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0293】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約７．４±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0294】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約６．２±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0295】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約６．１±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0296】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約５．８±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0297】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約５．６±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0298】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約５．３±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0299】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約５．２±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0300】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約５．１±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0301】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約５．０±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0302】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約５．０±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0303】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約４．８±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0304】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約４．８±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0305】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約４．７±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0306】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約４．６±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0307】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約４．４±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0308】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約４．２±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0309】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約４．０±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0310】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約４．０±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0311】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約３．９±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0312】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約３．８±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0313】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約３．７±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0314】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約３．７±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0315】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約３．５±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0316】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約３．４±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0317】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約３．４±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0318】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約３．３±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0319】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約３．３±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0320】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約３．２度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0321】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩは、約１６．６±０．５度オングストローム、約１１．６±０．５度オングストローム、約９．７±０．５度オングストローム、約８．３±０．５度オングストローム、約７．４±０．５度オングストローム、約６．２±０．５度オングストローム、約６．１±０．５度オングストローム、約５．８±０．５度オングストローム、約５．６±０．５度オングストローム、約５．３±０．５度オングストローム、約５．２±０．５度オングストローム、約５．１±０．５度オングストローム、約５．０±０．５度オングストローム、約５．０±０．５度オングストローム、約４．８±０．５度オングストローム、約４．８±０．５度オングストローム、約４．７±０．５度オングストローム、約４．６±０．５度オングストローム、約４．４±０．５度オングストローム、約４．２±０．５度オングストローム、約４．０±０．５度オングストローム、約４．０±０．５度オングストローム、約３．９±０．５度オングストローム、約３．８±０．５度オングストローム、約３．７±０．５度オングストローム、約３．５±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、約３．３±０．５度オングストローム、約３．３±０．５度オングストローム、及び３．２度オングストロームにおける１つ以上の面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0322】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩＩは、実質的に表６に示されるような面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0323】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩＩは、約６．８±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0324】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩＩは、約６．５±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0325】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩＩは、約６．２±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0326】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩＩは、約３．４±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0327】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩＩは、約３．３±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0328】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩＩは、約２．８度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0329】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＩＩは、約６．８±０．５度オングストローム、約６．５±０．５度オングストローム、約６．２±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、約３．３±０．５度オングストローム、及び約２．８度オングストロームにおける１つ以上の面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0330】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、実質的に表７に示されるような面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0331】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約１１．６±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0332】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約６．８±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0333】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約６．６±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0334】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約５．３±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0335】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約５．１±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0336】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約４．９±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0337】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約４．５±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0338】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約４．３±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0339】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約４．２±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0340】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約４．０±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0341】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約３．４±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0342】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約２．９度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0343】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＩＶは、約１１．６±０．５度オングストローム、約６．８±０．５度オングストローム、約６．６±０．５度オングストローム、約５．３±０．５度オングストローム、約５．１±０．５度オングストローム、約４．９±０．５度オングストローム、約４．５±０．５度オングストローム、約４．３±０．５度オングストローム、約４．２±０．５度オングストローム、約４．０±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、約２．９度オングストロームにおける１つ以上の面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0344】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、実質的に表８に示されるような面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0345】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約１２．６±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0346】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約８．３±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0347】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約６．２±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0348】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約４．２±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0349】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約３．７±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0350】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約３．４±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0351】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約３．４±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0352】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約３．１±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0353】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約３．０度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0354】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｖは、約１２．６±０．５度オングストローム、約８．３±０．５度オングストローム、約６．２±０．５度オングストローム、約４．２±０．５度オングストローム、約３．７±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、約３．１±０．５度オングストローム、及び約３．０度オングストロームにおける１つ以上の面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0355】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、実質的に表９に示されるような面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0356】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、約５．５±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0357】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、約４．９±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0358】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、約４．４±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0359】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、約３．６±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0360】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、約３．５±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0361】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、約２．９±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0362】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、約２．９度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0363】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩは、約５．５±０．５度オングストローム、約４．９±０．５度オングストローム、約４．４±０．５度オングストローム、約３．６±０．５度オングストローム、約３．５±０．５度オングストローム、約２．９±０．５度オングストローム、及び約２．９度オングストロームにおける１つ以上の面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0364】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、実質的に表１０に示されるような面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0365】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、約１１．６±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0366】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、約８．２±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0367】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、約６．３±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0368】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、約５．８±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0369】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、約４．１±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0370】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、約３．９±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0371】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、約３．０度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0372】
いくつかの実施形態において、共結晶形態ＶＩＩは、約１１．６±０．５度オングストローム、約８．２±０．５度オングストローム、約６．３±０．５度オングストローム、約５．８±０．５度オングストローム、約４．１±０．５度オングストローム、約３．９±０．５度オングストローム、及び約３．０度オングストロームにおける１つ以上の面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0373】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、実質的に表１１に示されるような面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0374】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＶＩＩＩは、約８．４１±０．５度オングストローム、約７．９９±０．５度オングストローム、約６．０５±０．５度オングストローム、約５．８６±０．５度オングストローム、約５．２２±０．５度オングストローム、約４．９６±０．５度オングストローム、約４．８７±０．５度オングストローム、約４．２１±０．５度オングストローム、約４．００±０．５度オングストローム、約３．７８±０．５度オングストローム、約３．４９±０．５度オングストローム、約３．３５±０．５度オングストローム、約３．３２±０．５度オングストローム、約３．２１±０．５度オングストローム、及び約３．１５±０．５度オングストロームにおける面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0375】
いくつかの実施形態において、面間隔値を有する特定の実施形態について本明細書で挙げられるＸ線粉末回折ピークは、±４％ｎｍ、±３％ｎｍ、±２％ｎｍ、もしくは±１％ｎｍ、または±４％オングストローム、±３％オングストローム、±２％オングストローム、もしくは±１％オングストロームだけ変化し得る。
【0376】
当業者であれば、Ｘ線粉末回折によって得られるピークの相対的な強度及び位置が、とりわけ試料調製技法、試料マウント手順、及び用いる特定の装置によって変化し得ることを理解するであろう。例えば、いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩのいずれかまたは結晶形態ＶＩＩＩの収載されたＸ線粉末回折パターンのピークは、約±０．２度２θである。
【0377】
いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩは、プロトン核磁気共鳴分光法（１Ｈ ＮＭＲ）を用いて特性評価される。例えば、図９、２０、１８、及び２２は、それぞれ共結晶形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、及び形態ＩＶのプロトン核磁気共鳴分光法（１Ｈ ＮＭＲ）分析を示している。共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ及び結晶形態ＶＩＩＩを特性評価するための他の方法も使用され得る。
【0378】
共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ及び結晶形態ＶＩＩＩは、調製物中の他の物質または構成要素に対し任意の所望の純度を有することができる。いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩの任意の形態は、実質的に純粋であるように、例えば、調製物中の他の物質または構成要素に対し３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、９９％超、９９．２％超、９９．４％超、９９．５％超、９９．６％超、９９．７％超、または９９．９％超の純度を有するように提供される。
【0379】
例示的な実施形態において、本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つは、調製物中の他の物質または構成要素に対し約４５％～９５％の純度、例えば、約５０％～９５％の純度、約５５％～９０％の純度、約６０％～９５％の純度、または約７０％～９９％の純度である。いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、または形態ＶＩＩは約９５％～９９％の純度である。いくつかの実施形態において、結晶形態は約９０％～９５％の純度である。いくつかの実施形態において、結晶形態は約８５％～９０％の純度である。いくつかの実施形態において、結晶形態は約８０％～８５％の純度である。いくつかの実施形態において、結晶形態は約７５％～８０％の純度である。いくつかの実施形態において、共結晶形態Ｉは約７０％～７５％の純度である。ある特定の実施形態において、結晶形態は約６５％～７０％の純度である。いくつかの実施形態において、結晶形態は約６０％～６５％の純度である。他の実施形態において、結晶形態は約５５％～６０％の純度である。また他の実施形態において、共結晶形態Ｉは約５０％～５５％の純度である。いくつかの実施形態において、結晶形態は約４５％～５０％の純度である。
【0380】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つは、１つ以上の不純物及び／または分解生成物、例えば、加水分解生成物、アセチル化生成物、ホルミル化生成物、酸化生成物、水媒介性分解生成物、及び／または脱アミド化生成物を含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つを含む組成物は、１つ以上の不純物及び／または分解生成物、例えば、加水分解生成物、アセチル化生成物、ホルミル化生成物、酸化生成物、水媒介性分解生成物、及び／または脱アミド化生成物を含むことができる。いくつかの実施形態において、１つ以上の不純物は生物学的に活性であり得る。
【0381】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ－Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つ、及び／または本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ－Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つを含むその組成物は、加水分解生成物（複数可）に対する任意の所望の純度を含むことができる。いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の総重量に対し約１０重量％未満の加水分解生成物（複数可）、例えば、約７．５ｗｔ．％未満、約５ｗｔ．％未満、または約２ｗｔ．％未満の加水分解生成物（複数可）を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つ及び／またはその組成物は、約０．０５重量％～約５重量％の加水分解生成物（複数可）を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つ及び／またはその組成物は、約０．０５重量％～約２重量％の加水分解生成物（複数可）を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つ及び／またはその組成物は、約０．１重量％～約２重量％の加水分解生成物（複数可）を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つ及び／またはその組成物は、約０．０１重量％～約２重量％の加水分解生成物（複数可）を含む。
【0382】
代替的に、または追加として、本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ－Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つ、及び／または本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ－Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つを含むその組成物は、アセチル化生成物（複数可）に対する任意の所望の純度を含むことができる。いくつかの実施形態において、アセチル化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つ及び／またはその組成物の１０重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態において、アセチル化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つ及び／またはその組成物の７．５重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態において、アセチル化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つ及び／またはその組成物の５重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態において、アセチル化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つ及び／またはその組成物の２重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態において、アセチル化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つ及び／またはその組成物の１重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態において、アセチル化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の０．５重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態において、アセチル化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の約０．０５重量％～約５重量％を構成することができる。いくつかの実施形態において、アセチル化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の約０．０５重量％～約２重量％を構成することができる。いくつかの実施形態において、アセチル化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の約０．１重量％～約２重量％を構成することができる。いくつかの実施形態において、アセチル化生成物は、組成物の約０．０１重量％～約２重量％を構成することができる。
【0383】
代替的に、または追加として、本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ－Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つ、及び／または本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ－Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つを含むその組成物は、ホルミル化生成物（複数可）に対する任意の所望の純度を含むことができる。いくつかの実施形態において、ホルミル化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の１０重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態において、ホルミル化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の７．５重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態において、ホルミル化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の５重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態において、ホルミル化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の２重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態において、ホルミル化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の約０．０５重量％～約５重量％を構成することができる。いくつかの実施形態において、ホルミル化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の約０．０５重量％～約２重量％を構成することができる。いくつかの実施形態において、ホルミル化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の約０．１重量％～約２重量％を構成することができる。
【0384】
代替的に、または追加として、本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ－Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つ、及び／または本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ－Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つを含むその組成物は、酸化生成物（複数可）に対する任意の所望の純度を含むことができる。いくつかの実施形態において、酸化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の１０重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態において、酸化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の７．５重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態において、酸化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の５重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態において、酸化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の２重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態において、酸化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の約０．０５重量％～約５重量％を構成することができる。いくつかの実施形態において、酸化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の約０．０５重量％～約２重量％を構成することができる。いくつかの実施形態において、酸化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の約０．１重量％～約２重量％を構成することができる。いくつかの実施形態において、酸化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の約０．０１重量％～約２重量％を構成することができる。
【0385】
代替的に、または追加として、本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ－Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つ、及び／または本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ－Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つを含むその組成物は、水媒介性分解生成物（複数可）に対する任意の所望の純度を含むことができる。いくつかの実施形態において、水媒介性分解生成物（複数可）は、本明細書で記載または提供される結晶形態及び／またはその組成物のいずれか１つの１０重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態において、水媒介性分解生成物（複数可）は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の７．５重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態において、水媒介性分解生成物（複数可）は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の５重量％未満を構成することができる。他の実施形態において、水媒介性分解生成物（複数可）は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の２重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態において、水媒介性分解生成物（複数可）は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の約０．０５重量％～約５重量％を構成することができる。例示的な実施形態において、水媒介性分解生成物（複数可）は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の約０．０５重量％～約２重量％を構成することができる。いくつかの実施形態において、水媒介性分解生成物（複数可）は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の約０．１重量％～約２重量％を構成することができる。いくつかの実施形態において、水媒介性分解生成物（複数可）は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の約０．０１重量％～約２重量％を構成することができる。
【0386】
代替的に、または追加として、本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ－Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つ、及び／または本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ－Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つを含むその組成物は、脱アミド化生成物（複数可）に対する任意の所望の純度を含むことができる。いくつかの実施形態において、脱アミド化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の１０重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態において、脱アミド化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の７．５重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態において、脱アミド化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の５重量％未満を構成することができる。他の実施形態において、脱アミド化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の２重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態において、脱アミド化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の約０．０５重量％～約５重量％を構成することができる。いくつかの実施形態において、脱アミド化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の約０．０５重量％～約２重量％を構成することができる。いくつかの実施形態において、脱アミド化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の約０．１重量％～約２重量％を構成することができる。いくつかの実施形態において、脱アミド化生成物は、本明細書で記載または提供される結晶形態のいずれか１つ及び／またはその組成物の約０．０１重量％～約２重量％を構成することができる。
【0387】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つと、１０ｗｔ．％未満（例えば、８ｗｔ．％未満、６ｗｔ．％未満、５ｗｔ．％未満、４ｗｔ．％未満、３ｗｔ．％未満、２ｗｔ．％未満、１ｗｔ．％未満、０．５ｗｔ．％未満、または０．２５ｗｔ．％未満）の分解生成物（例えば、加水分解生成物、ホルミル化生成物、酸化生成物、水媒介性分解生成物、及び／または脱アミド化生成物）の合計とを含む、組成物が提供される。
【0388】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つと、２０ｗｔ．％未満（例えば、１８ｗｔ．％未満、１６ｗｔ．％未満、１４ｗｔ．％未満、１２ｗｔ．％未満、１０ｗｔ．％未満、８ｗｔ．％未満、６ｗｔ．％未満、５ｗｔ．％未満、４ｗｔ．％未満、３ｗｔ．％未満、２ｗｔ．％未満、１ｗｔ．％未満、０．５ｗｔ．％未満、または０．２５ｗｔ．％未満）の分解生成物（例えば、加水分解生成物、アセチル化生成物、ホルミル化生成物、酸化生成物、水媒介性分解生成物、及び／または脱アミド化生成物）の合計とを含む、組成物が提供される。
【0389】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つと、１０ｗｔ．％未満（例えば、８ｗｔ．％未満、６ｗｔ．％未満、５ｗｔ．％未満、４ｗｔ．％未満、３ｗｔ．％未満、２ｗｔ．％未満、１ｗｔ．％未満、０．５ｗｔ．％未満、または０．２５ｗｔ．％未満）の１つ以上の不純物及び／または分解生成物（例えば、加水分解生成物、ホルミル化生成物、酸化生成物、水媒介性分解生成物、及び／または脱アミド化生成物）の合計とを含む、組成物が提供される。
【0390】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つと、２０ｗｔ．％未満（例えば、１８ｗｔ．％未満、１６ｗｔ．％未満、１４ｗｔ．％未満、１２ｗｔ．％未満、１０ｗｔ．％未満、８ｗｔ．％未満、６ｗｔ％未満、５ｗｔ．％未満、４ｗｔ．％未満、３ｗｔ．％未満、２ｗｔ．％未満、１ｗｔ．％未満、０．５ｗｔ．％未満、または０．２５ｗｔ．％未満）の１つ以上の不純物及び／または分解生成物（例えば、加水分解生成物、アセチル化生成物、ホルミル化生成物、酸化生成物、水媒介性分解生成物、及び／または脱アミド化生成物）の合計とを含む、組成物が提供される。
【0391】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載または提供される結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれか１つと、約４０ｗｔ．％未満（例えば、約３０ｗｔ．％未満、約２０ｗｔ．％未満、約１５ｗｔ．％未満、約１０ｗｔ．％未満、約８ｗｔ．％未満、約６ｗｔ．％未満、約５ｗｔ．％未満、約４ｗｔ．％未満、約３ｗｔ．％未満、約２ｗｔ．％未満、約１ｗｔ．％未満、約０．５ｗｔ．％未満、約０．１ｗｔ．％未満、または約０．０１ｗｔ．％未満）のアモルファス形態の式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物とを含む組成物が提供される。
【0392】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物の共結晶形態を調製するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書で記載または提供されるいずれか１つの結晶形態の共結晶は、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物を沈殿及び結晶化させ、任意選択で、本明細書で記載または提供されるいずれか１つの結晶形態の共結晶を単離することにより、生成される。いくつかの実施形態において、本明細書で記載または提供されるいずれか１つの結晶形態の共結晶は、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物を有機溶媒中でスラリー化し、任意選択で、本明細書で記載または提供されるいずれか１つの結晶形態の共結晶を単離することにより、調製される。いくつかの実施形態において、本明細書で記載または提供されるいずれか１つの結晶形態の共結晶は、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物を超飽和有機溶媒中でスラリー化及び結晶化し、任意選択で、本明細書で記載または提供されるいずれか１つの結晶形態の共結晶を単離することにより、調製される。
【0393】
この点において、任意の好適な溶媒（例えば、アセトニトリル、酢酸エチル、シクロヘキサン、トルエン、メタノール、及びこれらの任意の組合せ）を様々な強度または濃度で使用することができる。このような溶媒としては、限定されるものではないが、アセトニトリル、酢酸エチル、シクロヘキサン、トルエン、メタノール、及びこれらの組合せが挙げられる。いくつかの実施形態において、有機溶媒はアセトニトリルを含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒は酢酸エチルを含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はシクロヘキサンを含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態において、有機溶媒はメタノールである。
【0394】
式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物の本明細書で記載または提供されるいずれか１つの結晶形態の共結晶は、任意の好適な方法を用いて同定、特性評価、及びアモルファスまたは油形態からの区別を行うことができる。当業者であれば、本明細書で記載または提供されるいずれか１つの結晶形態の共結晶を同定及び特性評価する多くの種々の方法を知っているであろう。例えば、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物の本明細書で記載または提供されるいずれか１つの結晶形態の共結晶は、アモルファス及び共結晶形態の回折、熱、強度、及び／または分光学の特性の相違に基づいて特定及び特性評価することができる。好適な方法としては、限定されるものではないが、Ｘ線回折法、プロトン核磁気共鳴分光法（１Ｈ ＮＭＲ）、熱重量分析法（ＴＧＡ）、及び示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、
（式中、ｎは０～６である）の式を有する化合物と本明細書で記載または提供されるコフォーマーとの共結晶形態を調製するための方法である。いくつかの実施形態において、この方法は、化合物及びコフォーマーを共結晶化して化合物とコフォーマーとの共結晶形態を形成することと、任意選択で、化合物とコフォーマーとの共結晶形態を単離することとを含む。いくつかの実施形態において、この方法は、化合物及びコフォーマーを乾式粉砕して、そこから共結晶形態を形成することを含む。いくつかの実施形態において、この方法は、化合物及びコフォーマーを有機溶媒中でスラリー化して、そこから共結晶形態を形成することを含む。いくつかの実施形態において、この方法は、スラリーを有機溶媒で洗浄することをさらに含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチル、シクロヘキサン、トルエン、メタノール、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、有機溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態において、有機溶媒は酢酸エチルである。いくつかの実施形態において、有機溶媒はシクロヘキサンである。いくつかの実施形態において、有機溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態において、有機溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチル、シクロヘキサン、トルエン、メタノールの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、コフォーマーは本明細書で提供及び記載されるコフォーマーである。いくつかの実施形態において、コフォーマーは尿素、３，５－ジヒドロキシ安息香酸、トリメシン酸、エラグ酸、ＭｇＣｌ２、もしくはＣａＣｌ２、またはこれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、コフォーマーは尿素である。いくつかの実施形態において、コフォーマーは３，５－ジヒドロキシ安息香酸である。いくつかの実施形態において、コフォーマーはトリメシン酸である。いくつかの実施形態において、コフォーマーはエラグ酸である。いくつかの実施形態において、共結晶形態は、化合物と尿素との共結晶形態Ｉ（化合物：尿素のモル比約１：１）、化合物とトリメシン酸との共結晶形態ＩＩ（化合物：トリメシン酸のモル比約１：１）、化合物と３，５－ジヒドロキシ安息香酸との共結晶形態ＩＩＩ（化合物：３，５－ジヒドロキシ安息香酸のモル比約１：２）、化合物と３，５－ジヒドロキシ安息香酸との共結晶形態ＩＶ（化合物：３，５－ジヒドロキシ安息香酸のモル比約１：１）、化合物とエラグ酸との共結晶形態Ｖ（化合物：エラグ酸のモル比約１：１）、化合物とＭｇＣｌ２との共結晶形態ＶＩ（化合物：ＭｇＣｌ２のモル比約１：１）、または化合物とＣａＣｌ２との共結晶形態ＶＩＩ（化合物：ＣａＣｌ２のモル比約１：１）である。いくつかの実施形態において、この方法はスラリーを濾過することをさらに含む。いくつかの実施形態において、この方法は、スラリーを有機溶媒で洗浄することをさらに含む。さらに、この点において、任意の好適な有機溶媒（例えば、水、ＤＭＳＯ、酸、及び極性または非極性溶媒）を様々な強度または濃度で使用することができる。このような溶媒としては、限定されるものではないが、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、２－プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｈ２Ｏ、エタノール、ニトロメタン、酢酸イソプロピル、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、１－プロパノール、酢酸メチル、エチルエーテル、オクタン、及びこれらの任意の組合せが挙げられる。
いくつかの実施形態において、
【化25】
【0395】
いくつかの実施形態において、
の式を有する化合物の結晶形態を調製するための方法は、
を結晶化して形態ＶＩＩＩを形成することと、任意選択で、形態ＶＩＩＩを単離することとを含む。いくつかの実施形態において、化合物は、
またはこの両方の式を有する。いくつかの実施形態において、結晶化は、化合物を有機溶媒に溶解することと、化合物を結晶化して、そこから形態ＶＩＩＩを形成することとを含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、２－プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｈ２Ｏ、エタノール、ニトロメタン、酢酸イソプロピル、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、１－プロパノール、酢酸メチル、エチルエーテル、オクタン、及びこれらの任意の組合せからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、有機溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態において、有機溶媒は酢酸エチルである。いくつかの実施形態において、有機溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態において、有機溶媒はシクロヘキサンである。いくつかの実施形態において、有機溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、有機溶媒はクロロホルムである。いくつかの実施形態において、有機溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態において、有機溶媒は２－プロパノールである。いくつかの実施形態において、有機溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、有機溶媒はアセトンである。いくつかの実施形態において、有機溶媒はＨ２Ｏである。いくつかの実施形態において、有機溶媒はエタノールである。いくつかの実施形態において、有機溶媒はニトロメタンである。いくつかの実施形態において、有機溶媒は酢酸イソプロピルである。いくつかの実施形態において、有機溶媒はｎ－ペンタンである。いくつかの実施形態において、有機溶媒はｎ－ヘキサンである。いくつかの実施形態において、有機溶媒は１－プロパノールである。いくつかの実施形態において、有機溶媒は酢酸メチルである。いくつかの実施形態において、有機溶媒はエチルエーテルである。いくつかの実施形態において、有機溶媒はオクタンである。
医薬組成物／製剤
【化26】
【化27】
【化28】
医薬組成物／製剤
【0396】
本明細書に記載の実施形態は、医薬組成物に使用することができ、１つ以上の生理的に許容される担体または賦形剤を用いて標準的な技法により製剤化することができる。いくつかの実施形態において、製剤は緩衝剤及び／または保存剤を含むことができる。本明細書で記載または提供される任意の結晶形態、例えば、形態Ｉ～ＶＩＩの共結晶形態、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ、ならびにこれらの生理的に許容される塩、無水物、水和物、及び／または溶媒和物は、任意の好適な経路（吸入、局所、経鼻、経口、非経口（例えば、静脈内、腹腔内、膀胱内、もしくは髄腔内）、または経直腸を含む）による投与のために、１つ以上の医薬的に許容される担体を含むビヒクルにおいて製剤化することができ、その割合は、投与経路及び標準的な生物学的慣行によって決定される。他の投与経路も本明細書に記載されており、同様に使用することができる。
【0397】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載または提供される任意の結晶形態（例えば、形態Ｉ～ＶＩＩの共結晶形態、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）の有効量と、例えば、医薬的に許容される希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、及び／または他の担体とを含む医薬組成物が提供される。このような組成物は当業者に知られており、組成物は標準的な技法を用いて製剤化することができる。例えば、様々な緩衝剤内容物の希釈剤（例えば、限定されるものではないが、ＴＲＩＳもしくは他のアミン、炭酸塩、リン酸塩、アミノ酸、例えばグリシンアミド塩酸塩（特に、生理的ｐＨ範囲内のもの）、Ｎ－グリシルグリシン、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウム（二塩基性、三塩基性）など、またはＴＲＩＳ－ＨＣｌもしくは酢酸塩）、ｐＨ及びイオン強度、添加剤（例えば、洗浄剤及び可溶化剤（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、Ｔｗｅｅｎ ２０、Ｔｗｅｅｎ ８０（ポリソルベート８０）、クレモフォール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのポリオール）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、防腐剤（例えば、Ｔｈｉｍｅｒｓｏｌ、ベンジルアルコール、パラベンなど）、増量物質（例えば、スクロース、ラクトース、マンニトールなどの糖、ポリビニルピロリドンもしくはデキストランなどのポリマーなど）、及び／またはポリ乳酸、ポリグリコール酸などのポリマー化合物の粒子状調製物への組込み、もしくはリポソームへの組込みを使用することができる。ヒアルロン酸も使用することができる。このような組成物は、本明細書に記載の形態Ｉ～ＶＩＩのいずれか１つの共結晶または結晶形態ＶＩＩＩを含む組成物の物理的状態、安定性、ｉｎ ｖｉｖｏ放出速度、及びｉｎ ｖｉｖｏクリアランス速度に影響を及ぼすように用いることができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．（１９９０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．１８０４２）の１４３５～１７１２ページ（参照により本明細書に援用される）を参照。緩衝剤が製剤に含まれる場合、緩衝剤は、例えば、限定されるものではないが、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸塩、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リジン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、及びトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン、またはこれらの混合物であり得る。各緩衝剤は独立して使用することも、別の緩衝剤と組み合わせて使用することもできる。いくつかの実施形態において、緩衝剤はグリシルグリシン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、またはこれらの混合物である。
【0398】
製剤中に医薬的に許容される防腐剤を含める場合、防腐剤は、限定されるものではないが、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、２－フェノキシエタノール、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ブチル、２－フェニルエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、及びチオメロサール、またはこれらの混合物であり得る。いくつかの実施形態において、防腐剤はフェノール及び／またはｍ－クレゾールである。
【0399】
いくつかの実施形態において、防腐剤は約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約２５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、防腐剤は約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【0400】
医薬組成物における防腐剤の使用は当業者に周知されている。便宜のため、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５に言及する。
【0401】
いくつかの実施形態において、製剤はキレート化剤をさらに含むことができ、ここでキレート化剤はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、及びアスパラギン酸の塩、ならびにこれらの混合物であり得る。
【0402】
いくつかの実施形態において、キレート剤は、０．１ｍｇ／ｍｌ～１０ｍｇ／ｍｌの濃度、詳細には０．１ｍｇ／ｍｌ～５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、キレート剤は０．１ｍｇ／ｍｌ～２ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、キレート剤は２ｍｇ／ｍｌ～５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【0403】
医薬組成物におけるキレート剤の使用は当業者に周知されている。便宜のため、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５に言及する。
【0404】
いくつかの実施形態において、製剤は高分子量ポリマーまたは低分子化合物の群から選択される安定剤をさらに含むことができ、ここでこのような安定剤としては、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ ３３５０）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、種々の塩（例えば、塩化ナトリウム）、Ｌ－グリシン、Ｌ－ヒスチジン、イミダゾール、アルギニン、リジン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、トレオニン、及びこれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、安定剤はＬ－ヒスチジン、イミダゾール、アルギニン、またはこれらの任意の組合せである。
【0405】
いくつかの実施形態において、高分子量ポリマーは０．１ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌの濃度、０．１ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、高分子量ポリマーは０．１ｍｇ／ｍｌ～５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、高分子量ポリマーは５ｍｇ／ｍｌ～１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、高分子量ポリマーは１０ｍｇ／ｍｌ～２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、高分子量ポリマーは２０ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、高分子量ポリマーは３０ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【0406】
いくつかの実施形態において、低分子量ポリマーは０．１ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、低分子量ポリマーは０．１ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、低分子量ポリマーは０．１ｍｇ／ｍｌ～５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、低分子量ポリマー化合物は５ｍｇ／ｍｌ～１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、低分子量ポリマーは１０ｍｇ／ｍｌ～２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、低分子量ポリマーは２０ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、低分子量ポリマーは３０ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、低分子量ポリマーは５０ｍｇ／ｍｌ～６０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、低分子量ポリマーは６０ｍｇ／ｍｌ～８０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、低分子量ポリマーは８０ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【0407】
医薬組成物における安定剤の使用は当業者に周知されている。便宜のため、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５に言及する。
【0408】
いくつかの実施形態において、製剤は界面活性剤を含むことができ、ここで、界面活性剤は洗浄剤、エトキシル化ヒマシ油、ポリグリコール化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、例えば１８８及び４０７、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体、例えばアルキル化及びアルコキシル化誘導体（Ｔｗｅｅｎｓ、例えばＴｗｅｅｎ－２０またはＴｗｅｅｎ－８０）、モノグリセリドまたはそのエトキシル化誘導体、ジグリセリドまたはそのポリオキシエチレン誘導体、グリセロール、コール酸またはその誘導体、レシチン、アルコール及びリン脂質、グリセロリン脂質（レシチン、ケファリン、ホスファチジルセリン）、グリセロ糖脂質（ガラクトピラノシド）、スフィンゴリン脂質（スフィンゴミエリン）及びスフィンゴ糖脂質（セラミド、ガングリオシド）、ＤＳＳ（ドキュセートナトリウム、ドキュセートカルシウム、ドキュセートカリウム）、ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウム）、ジパルミトイルホスファチジン酸、カプリル酸ナトリウム、胆汁酸及びその塩ならびにグリシンまたはタウリン抱合体、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、Ｎ－ヘキサデシル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－アンモニオ－１－プロパンスルホネート、アニオン性（アルキル－アリール－スルホネート）一価界面活性剤、パルミトイルリゾホスファチジル－Ｌ－セリン、リゾリン脂質（例えばエタノールアミン、コリン、セリン、またはトレオニンの１－アシル－ｓｎ－グリセロ－３－リン酸エステル）、リゾホスファチジル及びホスファチジルコリンのアルキル、アルコキシル（アルキルエステル）、アルコキシ（アルキルエーテル）－誘導体、例えばリゾホスファチジルコリンのラウロイル誘導体及びミリストイル誘導体、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ならびに極性頭部基の修飾物、すなわちコリン、エタノールアミン、ホスファチジン酸、セリン、トレオニン、グリセロール、イノシトール、ならびに正に荷電したＤＯＤＡＣ、ＤＯＴＭＡ、ＤＣＰ、ＢＩＳＨＯＰ、リゾホスファチジルセリン、及びリゾホスファチジルトレオニン、双性イオン性界面活性剤（例えばＮ－アルキル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニオ－１－プロパンスルホネート、３－コラミド－１－プロピルジメチルアンモニオ－１－プロパンスルホネート、ドデシルホスホコリン、ミリストイルリゾホスファチジルコリン、鶏卵リゾレシチン）、カチオン性界面活性剤（四級アンモニウム塩基）（例えばセチルトリメチルアンモニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド）、非イオン性界面活性剤、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ／Ｔｅｔｒｏｎｉｃｓ、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、ドデシルβ－Ｄ－グルコピラノシド）またはポリマー性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ－４０、Ｔｗｅｅｎ－８０、Ｂｒｉｊ－３５）、フシジン酸誘導体（例えば、タウロ－ジヒドロフシジン酸ナトリウムなど）、長鎖脂肪酸及びその塩Ｃ６～Ｃ１２（例えばオレイン酸及びカプリル酸）、アシルカルニチン及びその誘導体、リジン、アルギニン、もしくはヒスチジンのＮα－アシル化誘導体、またはリジンもしくはアルギニンの側鎖アシル化誘導体、リジン、アルギニン、もしくはヒスチジンの任意の組合せを含むジペプチドのＮα－アシル化誘導体、アルギニンもしくはヒスチジンと中性もしくは酸性アミノ酸との任意の組合せを含むジペプチドのＮα－アシル化誘導体、中性アミノ酸と２つの荷電アミノ酸との任意の組合せを含むトリペプチドのＮα－アシル化誘導体、イミダゾリン誘導体、あるいはこれらの任意の混合物であり得る。
【0409】
医薬組成物における界面活性剤の使用は、当業者に周知されている。便宜のため、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５に言及する。
【0410】
また、製剤は医薬的に許容される甘味料も含むことができる。いくつかの実施形態において、甘味料は少なくとも１つの強力な甘味料を含み、例えば、限定されるものではないが、サッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシドまたはスクラロース（４、１’，６’－トリクロロ－４，１’，６’－トリデオキシガラクトスクロース）、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、及び任意選択でバルク甘味料、例えば、ソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメル、または蜂蜜を含む。
【0411】
強力な甘味料は、低濃度で用いるのが好都合である。例えば、サッカリンナトリウムの場合、その濃度は最終製剤の全体積を基準にして０．０４％～０．１％（ｗ／ｖ）を範囲とすることができ、または低投与量製剤では約０．０６％、高投与量製剤では約０．０８％とすることができる。バルク甘味料は、より大量に約１０％～約３５％、または約１０％～約１５％（ｗ／ｖ）の範囲で有効に使用することができる。
【0412】
製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８５またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５に記載のように従来の技法によって調製することができ、このような製薬産業における従来の技法は、成分を適宜溶解及び混合して所望の最終製品を得ることを伴う。
【0413】
本明細書に記載の化合物または製剤の投与は、当技術分野で知られている任意の方法を用いて行うことができる。例えば、投与は、経皮、非経口、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、頭蓋内、眼窩内、経眼、心室内、嚢内、脊髄内、大槽内、腹腔内、脳室内、髄腔内、鼻腔内、エアロゾル、坐薬、吸入、または経口による投与であり得る。いくつかの実施形態において、化合物または製剤は静脈内にまたは注射により投与される。
【0414】
経口投与用に、形態Ｉ～ＶＩＩのいずれか１つの共結晶もしくは結晶形態ＶＩＩＩ、またはその治療的に許容される塩は、ゲルキャップ、カプレット、顆粒剤、ロゼンジ、バルク粉末、カプセル、または錠剤などの単位投与形態に製剤化することができる。錠剤またはカプセルは従来の手段により、医薬的に許容される賦形剤（結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、もしくはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、もしくはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンもしくはデンプングリコール酸ナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含む）を用いて調製することができる。錠剤は、当業者に周知されている方法によりコーティングすることができる。
【0415】
経口投与用の液体調製物は、例えば、溶液、シロップ、または懸濁液の形態をとることができ、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで構成するための乾燥製品として提供することもできる。このような液体調製物は従来の手段により、医薬的に許容される添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または水素化食用油脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、または分留植物油）、及び防腐剤（例えば、メチルもしくはプロピル－ｐ－ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）を用いて調製することができる。また調製物は、緩衝塩、香味料、着色料、及び／または甘味剤も適宜含むことができる。所望に応じて、経口投与用の調製物は、活性化合物の制御放出をもたらすように好適に製剤化することができる。
【0416】
局所投与用に、本明細書で提供または記載される共結晶または結晶形態（例えば、共結晶形態Ｉ～ＶＩＩ、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）のいずれかは、０．１～１０パーセント、好ましくは０．５～５パーセントの活性化合物（複数可）を含む医薬的に許容されるビヒクルにおいて製剤化することができる。このような製剤は、クリーム、ローション、舌下錠、エアロゾル、及び／またはエマルションの形態をとることができ、この目的において当技術分野で従来的であるようなマトリックスまたはリザーバータイプの経皮または頬側パッチに含めることができる。
【0417】
非経口投与用に、本明細書で記載または提供される任意の結晶形態（例えば、形態Ｉ～ＶＩＩの共結晶形態、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）は、医薬的に許容されるビヒクルまたは担体を含む組成物において静脈内、皮下、または筋肉内注射のいずれかにより投与することができる。本明細書で記載及び提供される結晶形態は、注射による（例えば、ボーラス注射または持続注入による）非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、防腐剤を加えた単位投与形態（例えば、アンプル及び多用量容器）で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中で懸濁液、溶液、またはエマルションなどの形態をとることができ、また調合剤（例えば、懸濁剤、安定剤、及び／または分散剤）を含むことができる。さらに、化合物は、沈殿させアンプルなどの容器に保存し、次いで対象に投与する前に溶液に溶解することもできる。
【0418】
注射による投与用に、化合物は溶液で使用することができ、例えば、緩衝剤または防腐剤などの他の溶質、及び溶液を等張にするのに十分な量の医薬的に許容される塩またはグルコースも含む無菌水性ビヒクル中で使用することができる。いくつかの実施形態において、医薬組成物を医薬的に許容される担体とともに製剤化して、注射投与用の無菌溶液または懸濁液を得ることができる。詳細には、注射液は、溶液もしくは懸濁液、注射前の液体中の溶液もしくは懸濁液に適した固体形態、またはエマルションとして従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤としては、例えば、水、食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、システイン塩酸塩などがある。さらに、所望に応じて、注射用医薬組成物は少量の無毒性の補助物質（例えば、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤など）を含むことができる。所望に応じて、吸収増強調製物（例えば、リポソーム）も利用することができる。好適な医薬担体はＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。
【0419】
吸入による投与用に、化合物は、好適な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適な気体）を使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形態で好都合に送達することができる。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。吸入器または通気器で使用するための、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物の粉末ミックスと好適な粉末ベース（例えば、ラクトースまたはデンプン）を含んで製剤化することができる。経鼻投与用に、化合物は、例えば、液体スプレーとして、粉末として、または液滴の形態で使用することができる。
【0420】
また化合物は、従来の坐剤基剤（例えば、カカオバターまたは他のグリセリド）を含む直腸用組成物（例えば、坐剤または停留浣腸）において製剤化することもできる。
【0421】
さらに、化合物はデポー調製物として製剤化することができる。このような長期作用型製剤は、植込み（例えば、皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射により投与することができる。したがって、例えば、化合物は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂を用いて製剤化することができ、あるいはやや難溶の誘導体として、例えば、やや難溶の塩として製剤化することができる。
【0422】
組成物は、所望の場合、活性成分を含む１つ以上の単位投与形態を収容することができるパックまたはディスペンサーデバイスで提供することができる。パックは、金属またはプラスチック箔（例えば、ブリスターパック）を含むことができる。パックには、個々のバイアルまたは他の容器も含めることができる。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与用の説明書が付随してもよい。
投与量
投与量
【0423】
本明細書で記載または提供される任意の結晶形態（例えば、形態Ｉ～ＶＩＩの共結晶形態、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）は、治療有効量で患者に投与して、本明細書に記載のＧＰＣＲ－リガンド相互作用により全体的または部分的に媒介される疾患及び障害を予防、治療、または制御することができる。本明細書で記載または提供される任意の結晶形態（例えば、形態Ｉ～ＶＩＩの共結晶形態、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）を含む医薬組成物は、患者に有効な保護応答または治療応答を引き出すのに十分な量で患者に投与することができる。用量は、用いる特定の化合物の有効性及び対象の状態、ならびに体重または治療対象となる部位の表面積により決定される。また用量のサイズは、特定の対象における特定の化合物またはベクターの投与に付随する副作用の存在、性質、及び程度によっても決定される。
【0424】
本明細書に記載される方法に従って調製される本明細書で記載または提供される任意の結晶形態（例えば、形態Ｉ～ＶＩＩの共結晶形態、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）を含む化合物及び／またはその医薬的に許容される塩を投与する量及び頻度は、患者の年齢、状態、及びサイズ、ならびに治療対象となる症状の重症度などの因子を考慮した主治医の判断に従って調節することができる。通常の技量の医師または獣医師は、状態の予防、対策、またはその進行の阻止に必要な薬物の有効量を容易に判断し処方することができる。概して、有効量は０．００１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ体重、詳細には０．０１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ体重であることが企図されている。より具体的には、有効量は、１２時間～１４日の期間にわたる静脈内投与による０．０１マイクログラム／ｋｇ体重／分～１００マイクログラム／ｋｇ体重／分の持続注入であることが企図されている。必要な用量を２回、３回、４回、またはそれ以上のサブ用量として、１日全体で適切な間隔で投与することが適切と考えられる。サブ用量は、例えば、単位投与形態当たり０．０１～５００ｍｇ、詳細には０．１ｍｇ～２００ｍｇの有効成分を含む単位投与形態として製剤化することができる。
【0425】
いくつかの実施形態において、医薬調製物は単位投与形態をとる。このような形態において、調製物は、適切な量の活性構成要素、例えば、所望の目的を達成するのに有効な量を含む好適なサイズの単位用量に再分割される。単位用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の用途に応じて約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約７５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇ、または約０．０１ｍｇ～約２５０ｍｇに変化または調整することができる。用いる実際の投与量は、患者の要求及び治療する症状の重症度に応じて変えることができる。特定の状況に対する適切な投与量レジメンの決定は当業者の技量範囲内にある。便宜のため、総投与量を必要に応じて分割して日中に少しずつ投与してもよい。
医療的使用
医療的使用
【0426】
本明細書に記載の方法に従って調製された本明細書で記載または提供される任意の結晶形態の共結晶形態（例えば、形態Ｉ～ＶＩＩの共結晶形態、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）を含む組成物は、様々なアルコール関連障害（例えば、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、アルコール離脱など）を治療または予防するために使用することができる。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール使用障害である。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール誘発性障害である。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール乱用である。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール依存症である。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール中毒である。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール離脱である。
【0427】
本明細書で記載または提供される１つ以上の結晶形態（例えば、形態Ｉ～ＶＩＩの共結晶形態、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）を含む組成物は、様々なアルコール関連障害（例えば、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、アルコール離脱など）を治療または予防するために使用することができる。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール使用障害である。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール誘発性障害である。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール乱用である。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール依存症である。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール中毒である。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール離脱である。
【0428】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載または提供される１つ以上の結晶形態（例えば、形態Ｉ～ＶＩＩの共結晶形態、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）を含む組成物が提供され、様々なアルコール関連障害（例えば、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、アルコール離脱など）の治療に使用することができる。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール使用障害である。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール誘発性障害である。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール乱用である。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール依存症である。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール中毒である。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール離脱である。
【0429】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載または提供される１つ以上の結晶形態（例えば、形態Ｉ～ＶＩＩの共結晶形態、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）を含む組成物が提供され、様々なアルコール関連障害（例えば、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、アルコール離脱など）の予防に使用することができる。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール使用障害である。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール誘発性障害である。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール乱用である。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール依存症である。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール中毒である。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール離脱である。
【0430】
いくつかの実施形態において、対象はアルコール関連障害と診断される。
【0431】
いくつかの実施形態において、対象により消費されるアルコールの量を低減する方法が提供される。いくつかの実施形態において、対象はアルコール関連障害（例えば、アルコール使用障害）と診断されるか、それを患っているか、またはそれを有する疑いがある。いくつかの実施形態において、この方法は、本明細書で規定される化合物、結晶形態、または共結晶形態を含む医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、医薬組成物で治療される前の９０日間の期間と比較して、９０日の期間にわたって飲酒量が少ない、または全く飲酒しないことが認められる。
【0432】
いくつかの実施形態において、アルコール使用障害を有する対象におけるアルコール渇望を低減する方法が提供される。いくつかの実施形態において、この方法は、本明細書で規定される化合物、結晶形態、または共結晶形態を含む医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、渇望のビジュアルアナログスケールでの測定において渇望の低減を有することが認められる。渇望のビジュアルアナログスケールは、アルコール渇望のドメインを評価する４つの質問：飲酒の意図、制御不能、渇望の軽減、及び衝動の強さを有し、各項目ごとに０～２０ポイントのビジュアルアナログスケールを伴い、０は渇望なしを示し、２０は重度の渇望を示す。いくつかの実施形態において、対象は、医薬組成物で治療されてから２週間後に渇望スケールの低減を有する。いくつかの実施形態において、渇望の低減は３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３週間後に生じる。いくつかの実施形態において、スケールの低減は、約または少なくとも５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、または７５ポイントである。
【0433】
いくつかの実施形態において、飲酒を低減する方法が提供される。いくつかの実施形態において、この方法は、本明細書で規定される化合物、結晶形態、または共結晶形態を含む医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、アルコール消費の低減がもたらされ、ここで自然環境下で消費されたドリンク数がある期間にわたって測定され、治療中の同じ期間と比較される。いくつかの実施形態において、この期間は治療が提供される前後の１～１４日である。いくつかの実施形態において、タイムラインフォローバックインタビュー中に情報が得られる。
【0434】
いくつかの実施形態において、アルコール使用障害を有する対象における非多量飲酒日のパーセンテージを増加させる方法が提供される。いくつかの実施形態において、この方法は、本明細書で規定される化合物、結晶形態、または共結晶形態を含む医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、非多量飲酒日のパーセンテージは、少なくともまたは約５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、または３００％増加する。いくつかの実施形態において、測定する期間は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３週、またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、この期間は２６週間以上である。本明細書で使用する場合、「多量飲酒日」という用語は、女性の場合は１日当たり３ドリンク超、男性の場合は１日当たり４ドリンク超として定義される。
併用療法
併用療法
【0435】
また、本明細書に記載の方法に従って調製された本明細書で記載または提供される１つ以上の結晶形態（例えば、形態Ｉ～ＶＩＩの共結晶形態、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）、及び／またはその医薬的に許容される塩を、様々なアルコール関連障害（例えば、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、アルコール離脱など）を治療するための他の薬物と組み合わせて投与することにより、様々なアルコール関連障害（例えば、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、アルコール離脱など）を治療または予防するための方法も提供される。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール使用障害である。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール誘発性障害である。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール乱用である。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール依存症である。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール中毒である。いくつかの実施形態において、アルコール関連障害はアルコール離脱である。
【0436】
併用療法において、本明細書で記載または提供される１つ以上の結晶形態（例えば、形態Ｉ～ＶＩＩの共結晶形態、式ＩＶ～Ｉの化合物の共結晶形態、及び結晶形態ＶＩＩＩ）は、様々なアルコール関連障害（例えば、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、アルコール離脱など）を治療するための１つ以上の薬物と同時投与して、これらの治療薬の有効性を高め、高用量に関連する副作用を低減する。
【0437】
上述の併用療法は、相乗的及び相加的な治療効果を有する。薬物治療レジメンの改善とは、２つ以上の薬剤の併用効果により、併用療法に使用される一方または両方の薬剤の有害事象（ＡＥ）が低減されるような、２つ以上の薬剤の相互作用として説明することができる。このような有害作用の発生率の低減は、例えば、併用療法に使用する薬剤の一方または両方の投与量が少なくなった結果であり得る。例えば、薬物Ａ単独の効果が２５％、表示用量における有害事象の発生率が４５％であり、薬物Ｂ単独の効果が２５％、表示用量における有害事象の発生率が３０％である場合、この２つの薬物を各々表示用量より低い用量で合わせたとき、全体の効果が３５％（改善しているが相乗的でも相加的でもない）、有害事象の発生率が２０％となる場合、薬物治療レジメンは改善している。
【0438】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物が単剤療法として投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は併用療法の一部として投与される。例えば、化合物は、化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制及び／または改善に使用される他の薬物または療法と組み合わせて使用することができる。
【0439】
そのため、このような他の薬物（複数可）は、本明細書に記載の化合物と同時にまたは連続して、一般的に使用される経路及び量で投与することができる。本明細書に記載の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用するときに、本明細書に記載の化合物に加えてこのような他の薬物を含む医薬単位投与形態を用いることができる。したがって、医薬組成物には、本明細書に記載の化合物に加えて、１つ以上の他の有効成分を含むものも含まれる。
【0440】
治療化合物の投与が疾患または障害に対する有効な治療レジメンとなる対象または患者は、多くの場合はヒトであるが、臨床試験またはスクリーニングもしくは活性実験の文脈における実験動物を含めた任意の動物である場合もある。したがって、当業者が容易に理解し得るように、この方法、化合物、及び組成物は、哺乳類などの任意の動物への投与に特に適しており、このような動物としては、いかなる場合にも限定されるものではないが、ヒト、飼育動物（例えば、ネコまたはイヌ対象）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、及びブタ対象）、野生動物（野生か動物園にいるかは問わない）、研究用動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなど）、鳥類（例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、鳴禽類など）、すなわち獣医医療使用のための動物が挙げられる。
【0441】
以下の実施例は単なる例示であり、これらの実施形態によって包含される多くの変形形態及び等価物は、本開示を読むことで当業者には明らかになるため、いかなる形でも実施形態の範囲は限定的と解釈されるべきではない。
【0442】
いくつかの実施形態において、対象はアルコール関連障害と診断される。
【実施例】
【0443】
実施例１
共結晶スクリーニング：式Ｉの化合物の粉砕実験
式Ｉの化合物とコフォーマーとの共結晶スクリーニングを乾式粉砕手順により行った。式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物とコフォーマーとの等モル混合物を、ＲＥＴＳＣＨ Ｍｉｘｅｒ Ｍｉｌｌ ＭＭ ４００（式Ｉの化合物の±２２．８ｍｇ）を用いて３０Ｈｚのビート周波数で３０分間、ステンレス鋼粉砕ビーズを用いて粉砕した。得られた粉末を、Ｘ線粉末回折法を用いて特性評価した。
共結晶スクリーニング：式Ｉの化合物の粉砕実験
式Ｉの化合物とコフォーマーとの共結晶スクリーニングを乾式粉砕手順により行った。式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物とコフォーマーとの等モル混合物を、ＲＥＴＳＣＨ Ｍｉｘｅｒ Ｍｉｌｌ ＭＭ ４００（式Ｉの化合物の±２２．８ｍｇ）を用いて３０Ｈｚのビート周波数で３０分間、ステンレス鋼粉砕ビーズを用いて粉砕した。得られた粉末を、Ｘ線粉末回折法を用いて特性評価した。
【0444】
コフォーマーを試験した。表１に示されるような共結晶形成剤（「コフォーマー」）の一覧を試験した。コフォーマーは、限定されるものではないが、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ，Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ Ｑｕｅｒｅ，ＲＳＣ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２０１１に記載のコフォーマーを含む最も一般的な共結晶形成剤から選択した。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【表1-7】
【表1-8】
【表1-9】
【表1-10】
【表1-11】
【0445】
実施例２Ａ
式Ｉの化合物及び尿素に対する共結晶スクリーニング
式Ｉの化合物と尿素との共結晶を調製するため、表１に示されるような様々なスラリー化実験を実施した。典型的な実験は、撹拌棒を備えたバイアルに溶媒及び出発材料を加えることを含む。次いでバイアルを室温で４８時間撹拌する。スラリーを濾過し、回収した固体を純粋な溶媒で洗浄するか、または洗浄しない。式Ｉの化合物のＮＭＲ（図８）は、２．６３ｐｐｍでＳＯ－ＣＨ３基の明瞭なピークを示している。尿素：式Ｉの化合物の比を決定するため、５．４ｐｐｍにおけるＮＭＲシグナル（尿素のＮ－Ｈ）及び２．６３ｐｐｍにおけるＮＭＲシグナル（ＤＥＴＣ－ＭｅｓｏのＳＯ－ＣＨ３基）を使用する。表２はスラリー化実験に関する詳細及び結果を示している。
式Ｉの化合物及び尿素に対する共結晶スクリーニング
式Ｉの化合物と尿素との共結晶を調製するため、表１に示されるような様々なスラリー化実験を実施した。典型的な実験は、撹拌棒を備えたバイアルに溶媒及び出発材料を加えることを含む。次いでバイアルを室温で４８時間撹拌する。スラリーを濾過し、回収した固体を純粋な溶媒で洗浄するか、または洗浄しない。式Ｉの化合物のＮＭＲ（図８）は、２．６３ｐｐｍでＳＯ－ＣＨ３基の明瞭なピークを示している。尿素：式Ｉの化合物の比を決定するため、５．４ｐｐｍにおけるＮＭＲシグナル（尿素のＮ－Ｈ）及び２．６３ｐｐｍにおけるＮＭＲシグナル（ＤＥＴＣ－ＭｅｓｏのＳＯ－ＣＨ３基）を使用する。表２はスラリー化実験に関する詳細及び結果を示している。
【表2-1】
【表2-2】
【0446】
メタノール中で５：１及び３：１のモル比の式Ｉの化合物及び尿素の混合物をスラリー化すると純粋な尿素が出現し、これに対し１：１及び１：３のモル比の尿素及び式Ｉの化合物の混合物をスラリー化すると完全に溶解したことから、メタノールは共結晶化に適さない溶媒である。
【0447】
また、アセトニトリル中で５：１のモル比の式Ｉの化合物及び尿素の混合物をスラリー化すると純粋な尿素が出現し、これに対し３：１及び１：１のモル比の式Ｉの化合物及び尿素の混合物をアセトニトリル中でスラリー化すると共結晶の痕跡が示されるものの、共結晶の量が非常に少なく、ＮＭＲでは式Ｉの化合物がバックグラウンド内に消失することから、アセトニトリルも共結晶化に適さない溶媒である。共結晶のピークは尿素よりもはるかに回折する可能性が高く、ＸＲＰＤを使用して過剰量の尿素を確認することが難しいため、これは既にＸＲＰＤの解釈の難しさを強調するものである。式Ｉの化合物及び尿素の１：３の比における混合物をスラリー化すると、共結晶が尿素と一緒に結晶化し、全体の数字は６尿素当量となった。そのため、尿素の量は共結晶に対しはるかに過剰である。
【0448】
トルエン中では、式Ｉの化合物及び尿素の５：１のモル比における混合物をスラリー化用に使用すると、共結晶形態の痕跡が認められる。３：１のモル比の式Ｉの化合物及び尿素を使用すると、共結晶形態の量が明らかに増加し、１：１のモル比の式Ｉの化合物及び尿素を使用すると、ＸＲＰＤデータによると非常に少量の尿素が認められた。ただし、尿素の特徴的な２θ＝２２．４及び２４．８におけるピークはいずれも（低強度であるものの）依然として存在する。１：２及び１：３のモル比を用いたスラリーの場合、これらのピークは完全に消失している。さらに、得られた材料の結晶性は非常に高い。また、この形態は、上述したように全ての実験でも認められるため、共結晶形態Ｉと命名する。
【0449】
酢酸エチルを用いた結果は、トルエンを使用したときに観察された結果に追従するものであり、５：１、３：１、及び１：１のモル比における式Ｉの化合物及び尿素のスラリーからはそれぞれ尿素及び共結晶の混合物が得られ、この後者は比率が高いほど少ない量で存在する。１：２及び１：３のモル比における式Ｉの化合物及び尿素のスラリーからは、１：３のトルエンスラリーから得られたＸＲＰＤパターンと一致する共結晶形態Ｉが再び得られた（図１３）。
【0450】
シクロヘキサンは、共結晶化の代替溶媒として使用することができる。トルエン及びシクロヘキサンで洗浄しないと、表面に黄色い粉末（式Ｉの化合物）が吸着した（これは、１：２のモル比における式Ｉの化合物及び尿素のスラリーの場合、０．７３の比率であることも説明するものである）。予想外かつ驚くべきことに、酢酸エチルを使用すると常に（洗浄しない場合ですらも）白い結晶が得られる。
【0451】
実施例２Ｂ
式Ｉの化合物及び３，５－ジヒドロキシ安息香酸における共結晶スクリーニング
式Ｉの化合物と３，５－ジヒドロキシ安息香酸との共結晶を調製するため、表２に示されるような様々なスラリー化実験を実施した。典型的な実験は、撹拌棒を備えたバイアルに溶媒及び出発物材料を加えることを含む。次いでバイアルを室温で４８時間撹拌する。スラリーを濾過し、回収した固体を純粋な溶媒で洗浄するか、または洗浄しない。３，５－ジヒドロキシ安息香酸：式Ｉの化合物の比を決定するため、６．８ｐｐｍにおけるＮＭＲシグナル（３，５－ＤＨＢの２ Ｃ－Ｈ）（図１７）及び２．６３ｐｐｍにおけるＮＭＲシグナル（ＤＥＴＣ－ＭｅｓｏのＳＯ－ＣＨ３基）を使用する。表３はスラリー化実験に関する詳細及び結果を示している。
式Ｉの化合物及び３，５－ジヒドロキシ安息香酸における共結晶スクリーニング
式Ｉの化合物と３，５－ジヒドロキシ安息香酸との共結晶を調製するため、表２に示されるような様々なスラリー化実験を実施した。典型的な実験は、撹拌棒を備えたバイアルに溶媒及び出発物材料を加えることを含む。次いでバイアルを室温で４８時間撹拌する。スラリーを濾過し、回収した固体を純粋な溶媒で洗浄するか、または洗浄しない。３，５－ジヒドロキシ安息香酸：式Ｉの化合物の比を決定するため、６．８ｐｐｍにおけるＮＭＲシグナル（３，５－ＤＨＢの２ Ｃ－Ｈ）（図１７）及び２．６３ｐｐｍにおけるＮＭＲシグナル（ＤＥＴＣ－ＭｅｓｏのＳＯ－ＣＨ３基）を使用する。表３はスラリー化実験に関する詳細及び結果を示している。
【表3】
【0452】
実施例３
式Ｉの化合物と尿素との共結晶形態Ｉの調製
酢酸エチルを溶媒として用いてゆっくり蒸発させることにより式Ｉの化合物と尿素との共結晶形態Ｉを得た。２２．８ｍｇの式Ｉの化合物及び１６．８ｍｇの尿素をバイアルに加え、これに溶媒を完全に溶解するまで加えて溶液を形成した。次いで、共結晶形態Ｉが出現するまで、溶液を室温でゆっくりと蒸発させた。単結晶を１５０Ｋの温度で測定した。ＭＡＲ３４５検出器においてＩｎｃｏａｔｅｃマイクロフォーカスビームにより生成される単色Ｍｏ Ｋα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を用いて単結晶Ｘ線回折を実施した。図１は結晶形態ＩのＸ線粉末回折パターンを示している。ピーク位置は表４に示している。
式Ｉの化合物と尿素との共結晶形態Ｉの調製
酢酸エチルを溶媒として用いてゆっくり蒸発させることにより式Ｉの化合物と尿素との共結晶形態Ｉを得た。２２．８ｍｇの式Ｉの化合物及び１６．８ｍｇの尿素をバイアルに加え、これに溶媒を完全に溶解するまで加えて溶液を形成した。次いで、共結晶形態Ｉが出現するまで、溶液を室温でゆっくりと蒸発させた。単結晶を１５０Ｋの温度で測定した。ＭＡＲ３４５検出器においてＩｎｃｏａｔｅｃマイクロフォーカスビームにより生成される単色Ｍｏ Ｋα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を用いて単結晶Ｘ線回折を実施した。図１は結晶形態ＩのＸ線粉末回折パターンを示している。ピーク位置は表４に示している。
【表4】
【0453】
データ画像をＣｒｙｓＡｌｉｓＰＲＯにより統合され、実装されたマルチスキャン吸収を適用した。構造はＳＨＥＬＸＴで解析し、次いでＳＨＥＬＸＬ－２０１８／７またはＳＨＥＬＸＬ－２０１８／３を用いて｜Ｆ２｜で精緻化した。非水素原子を異方的に精緻化した。水素原子は、典型的には、親原子のＵ（ｅｑ）の１．２倍（メチル基は１．５倍）に固定した等方性温度因子を伴ったライディングモードで配置した。尿素及び式Ｉの化合物を、Ｃ２／Ｃ空間群において１：１の比で共結晶化した。
【0454】
【0455】
１：２及び１：３のモル比の式Ｉの化合物及び尿素のスラリーを用いて、粉砕実験を３回繰り返した。全ての繰返しにおいて同じ結晶形態の共結晶が得られ、１：２及び１：３の実験では過剰量の尿素も示された。
【0456】
実施例４
式Ｉの化合物と尿素との共結晶形態Ｉの大規模調製
以下の手順を使用することにより、式Ｉの化合物と尿素との共結晶形態Ｉを大規模に得た。１ｍｌの酢酸エチルに５８．４４ｍｇの尿素及び４２０μｌの式Ｉの化合物を加えて懸濁液を形成する。懸濁液を室温で４８時間撹拌してスラリーを形成する。次いでスラリーを濾過して共結晶形態Ｉを生成する。尿素：式Ｉの化合物の比を決定するため、５．４ｐｐｍ（尿素のＮ－Ｈ）及び２．６３ｐｐｍ（式Ｉの化合物のＳＯ－ＣＨ３基）におけるＮＭＲシグナルを使用する。ＮＭＲは、図９に示されるように１：１の共結晶を示している。共結晶形態Ｉは、図１０に示されるように、尿素と比較して明瞭なＸＲＰＤスペクトルを示している。
式Ｉの化合物と尿素との共結晶形態Ｉの大規模調製
以下の手順を使用することにより、式Ｉの化合物と尿素との共結晶形態Ｉを大規模に得た。１ｍｌの酢酸エチルに５８．４４ｍｇの尿素及び４２０μｌの式Ｉの化合物を加えて懸濁液を形成する。懸濁液を室温で４８時間撹拌してスラリーを形成する。次いでスラリーを濾過して共結晶形態Ｉを生成する。尿素：式Ｉの化合物の比を決定するため、５．４ｐｐｍ（尿素のＮ－Ｈ）及び２．６３ｐｐｍ（式Ｉの化合物のＳＯ－ＣＨ３基）におけるＮＭＲシグナルを使用する。ＮＭＲは、図９に示されるように１：１の共結晶を示している。共結晶形態Ｉは、図１０に示されるように、尿素と比較して明瞭なＸＲＰＤスペクトルを示している。
【0457】
実施例５
１：１の比における式Ｉの化合物とトリメシン酸との共結晶形態ＩＩの調製
式Ｉの化合物とトリメシン酸との共結晶形態ＩＩを以下の手順で調製した。１ｍｌの酢酸エチルに１４６ｍｇのトリメシン酸及び３４２μｌの式Ｉの化合物を加えて懸濁液を形成する。懸濁液を室温で４８時間撹拌してスラリーを形成する。スラリーを濾過して共結晶形態ＩＩを生成する。尿素：式Ｉの化合物のモル比を決定するため、８．６（トリメシン酸）（図１９）及び２．６３ｐｐｍ（式Ｉの化合物のＳＯ－ＣＨ３基）におけるＮＭＲシグナルを使用する。ＮＭＲは、図２０に示されるように１：１のモル比を示している。図２は結晶形ＩＩのＸ線粉末回折パターンを示している。ピーク位置を表５に示す。
１：１の比における式Ｉの化合物とトリメシン酸との共結晶形態ＩＩの調製
式Ｉの化合物とトリメシン酸との共結晶形態ＩＩを以下の手順で調製した。１ｍｌの酢酸エチルに１４６ｍｇのトリメシン酸及び３４２μｌの式Ｉの化合物を加えて懸濁液を形成する。懸濁液を室温で４８時間撹拌してスラリーを形成する。スラリーを濾過して共結晶形態ＩＩを生成する。尿素：式Ｉの化合物のモル比を決定するため、８．６（トリメシン酸）（図１９）及び２．６３ｐｐｍ（式Ｉの化合物のＳＯ－ＣＨ３基）におけるＮＭＲシグナルを使用する。ＮＭＲは、図２０に示されるように１：１のモル比を示している。図２は結晶形ＩＩのＸ線粉末回折パターンを示している。ピーク位置を表５に示す。
【表5】
【0458】
この試料のＤＳＣ分析は、図２１に示されるように約１０３℃における発熱ピークを示している。
【0459】
実施例６
１：２の比における式Ｉの化合物と３，５－ジヒドロキシ安息香酸との共結晶形態ＩＩＩの調製
式Ｉの化合物と３，５－ジヒドロキシ安息香酸との共結晶形態ＩＩＩを以下の手順で調製した。１ｍｌの酢酸エチルに２４６．１９ｍｇの３，５－ジヒドロキシ安息香酸及び２３０μｌの式Ｉの化合物を加えて懸濁液を形成する。懸濁液を室温で４８時間撹拌してスラリーを形成する。スラリーを濾過して共結晶形態ＩＩＩを生成する。尿素：式Ｉの化合物の比を決定するため、６．８ｐｐｍ（３，５－ＤＨＢの２Ｃ－Ｈ）（図１７）及び２．６３ｐｐｍ（式Ｉの化合物のＳＯ－ＣＨ３基）におけるＮＭＲシグナルを使用する。ＮＭＲは、図１８に示されるように２：１の共結晶（２分子の３，５－ジヒドロキシ安息香酸：１当量の式Ｉの化合物）を示している。図３は結晶形ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンを示している。ピーク位置を表６に示す。
１：２の比における式Ｉの化合物と３，５－ジヒドロキシ安息香酸との共結晶形態ＩＩＩの調製
式Ｉの化合物と３，５－ジヒドロキシ安息香酸との共結晶形態ＩＩＩを以下の手順で調製した。１ｍｌの酢酸エチルに２４６．１９ｍｇの３，５－ジヒドロキシ安息香酸及び２３０μｌの式Ｉの化合物を加えて懸濁液を形成する。懸濁液を室温で４８時間撹拌してスラリーを形成する。スラリーを濾過して共結晶形態ＩＩＩを生成する。尿素：式Ｉの化合物の比を決定するため、６．８ｐｐｍ（３，５－ＤＨＢの２Ｃ－Ｈ）（図１７）及び２．６３ｐｐｍ（式Ｉの化合物のＳＯ－ＣＨ３基）におけるＮＭＲシグナルを使用する。ＮＭＲは、図１８に示されるように２：１の共結晶（２分子の３，５－ジヒドロキシ安息香酸：１当量の式Ｉの化合物）を示している。図３は結晶形ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンを示している。ピーク位置を表６に示す。
【表6】
【0460】
実施例７
１：１の比における式Ｉの化合物と３，５－ジヒドロキシ安息香酸との共結晶形態ＩＶの調製
式Ｉの化合物と３，５－ジヒドロキシ安息香酸との共結晶形態ＩＶを以下の手順で調製した。１ｍｌのトルエンに１２８．３４ｍｇの３，５－ジヒドロキシ安息香酸及び３６０μｌの式Ｉの化合物を加えて懸濁液を形成する。懸濁液を室温で４８時間撹拌してスラリーを形成する。スラリーを濾過して共結晶形態ＩＶを生成する。３，５－ジヒドロキシ安息香酸：式Ｉの化合物の比を決定するため、６．８ｐｐｍ（３，５－ＤＨＢの２Ｃ－Ｈ）及び２．６３ｐｐｍ（式Ｉの化合物のＳＯ－ＣＨ３基）におけるＮＭＲシグナルを使用する。ＮＭＲは０．７３の比率（３，５－ＤＨＢ：式Ｉの化合物）を示しており、これは図２２に示されるような粉末中の式Ｉの化合物：尿素の１：１のモル比を示すものであった。図４は結晶形ＩＶのＸ線粉末回折パターンを示している。ピーク位置を表７に示す。
１：１の比における式Ｉの化合物と３，５－ジヒドロキシ安息香酸との共結晶形態ＩＶの調製
式Ｉの化合物と３，５－ジヒドロキシ安息香酸との共結晶形態ＩＶを以下の手順で調製した。１ｍｌのトルエンに１２８．３４ｍｇの３，５－ジヒドロキシ安息香酸及び３６０μｌの式Ｉの化合物を加えて懸濁液を形成する。懸濁液を室温で４８時間撹拌してスラリーを形成する。スラリーを濾過して共結晶形態ＩＶを生成する。３，５－ジヒドロキシ安息香酸：式Ｉの化合物の比を決定するため、６．８ｐｐｍ（３，５－ＤＨＢの２Ｃ－Ｈ）及び２．６３ｐｐｍ（式Ｉの化合物のＳＯ－ＣＨ３基）におけるＮＭＲシグナルを使用する。ＮＭＲは０．７３の比率（３，５－ＤＨＢ：式Ｉの化合物）を示しており、これは図２２に示されるような粉末中の式Ｉの化合物：尿素の１：１のモル比を示すものであった。図４は結晶形ＩＶのＸ線粉末回折パターンを示している。ピーク位置を表７に示す。
【表7】
【0461】
【0462】
実施例８
式Ｉの化合物とエラグ酸との共結晶形態Ｖの大規模調製
式Ｉの化合物とエラグ酸との共結晶形態Ｖを以下の手順で調製した。最初にエラグ酸を１８０℃で３時間乾燥する。次いで、酢酸エチルに１：１のモル比の乾燥エラグ酸及び式Ｉの化合物を加えて懸濁液を形成する。懸濁液を室温で４８時間撹拌してスラリーを形成する。スラリーを濾過して共結晶形態Ｖを生成する。共結晶形態ＶのＴＧＡは、図１３に示されるように１４０℃以降に分解が生じることを示している。図５は、結晶形態ＶのＸ線粉末回折パターンを示している。ピーク位置を表８に示す。
式Ｉの化合物とエラグ酸との共結晶形態Ｖの大規模調製
式Ｉの化合物とエラグ酸との共結晶形態Ｖを以下の手順で調製した。最初にエラグ酸を１８０℃で３時間乾燥する。次いで、酢酸エチルに１：１のモル比の乾燥エラグ酸及び式Ｉの化合物を加えて懸濁液を形成する。懸濁液を室温で４８時間撹拌してスラリーを形成する。スラリーを濾過して共結晶形態Ｖを生成する。共結晶形態ＶのＴＧＡは、図１３に示されるように１４０℃以降に分解が生じることを示している。図５は、結晶形態ＶのＸ線粉末回折パターンを示している。ピーク位置を表８に示す。
【表8】
【0463】
実施例９
式Ｉの化合物とＭｇＣｌ２との共結晶形態ＶＩ及び式Ｉの化合物とＣａＣｌ２との共結晶形態ＶＩＩの調製
式Ｉの化合物とＭｇＣｌ２との共結晶形態ＶＩ及び式Ｉの化合物とＣａＣｌ２との共結晶形態ＶＩＩを実施例１に記載の手順に従って調製した。式Ｉの化合物をＣａＣｌ２及びＭｇＣｌ２とともに１：１のモル比で粉砕すると、それぞれの粘着性固体が得られたが、ＸＲＰＤパターンは、図１４及び１５に示されるような双方の塩の既知の形態と重ならないピークを示した。図６は結晶形態ＶＩのＸ線粉末回折パターンを示しており、ピーク位置は表９に示されている。図７は結晶形態ＶＩＩのＸ線粉末回折パターンを示しており、ピーク位置は表１０に示されている。
式Ｉの化合物とＭｇＣｌ２との共結晶形態ＶＩ及び式Ｉの化合物とＣａＣｌ２との共結晶形態ＶＩＩの調製
式Ｉの化合物とＭｇＣｌ２との共結晶形態ＶＩ及び式Ｉの化合物とＣａＣｌ２との共結晶形態ＶＩＩを実施例１に記載の手順に従って調製した。式Ｉの化合物をＣａＣｌ２及びＭｇＣｌ２とともに１：１のモル比で粉砕すると、それぞれの粘着性固体が得られたが、ＸＲＰＤパターンは、図１４及び１５に示されるような双方の塩の既知の形態と重ならないピークを示した。図６は結晶形態ＶＩのＸ線粉末回折パターンを示しており、ピーク位置は表９に示されている。図７は結晶形態ＶＩＩのＸ線粉末回折パターンを示しており、ピーク位置は表１０に示されている。
【表9】
【0464】
エラグ酸を様々な溶媒に様々な比率を用いてスラリー化すると、常に共結晶及び残存するエラグ酸水和物の混合物が得られた。最初に使用したエラグ酸は、エラグ酸の水和物及び無水和物の混合物であった。エラグ酸水和物の使用は共結晶形成に好ましいものではなく、共結晶形成のΔＧはもはや好ましいものではない。そのため、水和物を除去することにより実験を実施した。最初の一連の実験では、酢酸エチルとシクロヘキサンとの１：１スラリー実験及び酢酸エチルにおける１：２スラリー実験に使用する前に、エラグ酸を１００℃で保持した。図１１に示されるように、エラグ酸水和物の残留ピークは強力に低減されたが、痕跡は残存している。エラグ酸を１８０℃で３時間乾燥すると、酢酸エチル中１：１のモル比における乾燥エラグ酸及び式Ｉの化合物のスラリーから、図１２に示されるような水和物の痕跡が残存しない純粋な共結晶が得られる。そのため、エラグ酸を１８０℃で３時間乾燥する手順を、共結晶形態Ｖに対し本明細書の上記で論じた手順に組み込んだ。
【0465】
実施例１０
式ＩＶ－Ｉの化合物の調製
式ＩＶ－Ｉの化合物は、米国特許仮出願第６３／１１９，２１１号（参照により全体として本明細書に援用される）に記載されるような調製方法に従って調製し、処理することができる。式ＩＶ－Ｉの化合物も本明細書に記載の方法により調製することができる。
Ｓ－メチル４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボチオエートの合成
式ＩＶ－Ｉの化合物の調製
式ＩＶ－Ｉの化合物は、米国特許仮出願第６３／１１９，２１１号（参照により全体として本明細書に援用される）に記載されるような調製方法に従って調製し、処理することができる。式ＩＶ－Ｉの化合物も本明細書に記載の方法により調製することができる。
Ｓ－メチル４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボチオエートの合成
【0466】
Ｓ，Ｓ’－ジメチルジチオカーボネート（５０ｇ；４１０ｍｍｏｌ）（ＤＭＤＴＣ）を、５０ｍＬのメタノール中で４－ヒドロキシピペリジン（６２ｇ；６１３ｍｍｏｌ）と合わせた。メチルメルカプタンを排気させるためのラインを備えた密閉した反応容器に少量の窒素流を導入し、これを市販の漂白剤（８．２５％水性次亜塩素酸ナトリウム）によりバブリングした。反応混合物を４５℃で４時間撹拌し、室温で一晩撹拌しながら熱を止めた。翌日に反応混合物の試料をＨＰＬＣで分析すると、およそ９０％のＤＭＤＴＣの消費が示された。４－ヒドロキシピペリジン（１０ｇ；９９ｍｍｏｌ）を加え、温度を４５℃に上昇させた。４時間後、ＨＰＬＣ分析は反応の完了を示した。メタノールを回転蒸発により除去し、残渣を５００ｍＬのクロロホルムに溶解した。溶液を水（５００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）、及び市販の漂白剤（８．２５％水性次亜塩素酸ナトリウム２００ｍＬを水２００ｍＬで希釈）で連続的に洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し蒸発させて琥珀色の油を得た。これをシリカゲル（１００ｇ）のカラムによりＭＴＢＥを溶出液として用いて精製した。シリカゲルクロマトグラフィーからの精製により、５８ｇ（収率８１％）のＳ－メチル４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボチオエートを粘性の油として得た。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）： ｃｍ－１ １６２０ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ３．７－４．１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３ （ｓ， ３Ｈ， Ｓ－Ｍｅ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４ （ｍ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ １６８．１ （ＣＯ）， ６６．２７ （ＣＨ）， ４１．９８ （ＣＨ２）， ３５．５ （ＣＨ２）， １１．５７ （ＳＣＨ３）．
【0467】
式ＩＶ－Ｉの化合物：１－Ｓ－メチル１－Ｓ－オキソ４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボチオエート
Ｓ－メチル４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボチオエート（２２．６ｇ；１３０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、この溶液をサーモウェル温度計及び添加漏斗を備えた１Ｌ丸底フラスコに入れた。反応容器を氷／メタノール浴に設置し、ドライアイスを少しずつ加えて－２５℃～－４０℃の温度を維持した。この低温の溶液に、２４ｍＬ（１５６ｍｍｏｌ）の過酢酸の酢酸中３３％溶液を、反応温度が－２５℃を上回らないような速度で加えた。反応物を一晩室温に温めた。ＫＩ／デンプンペーパーからは過酸が存在しないことが示された。ＨＰＬＣによりおよそ４０％の生成物及び４０％の出発材料が示された。反応物を－４０℃に冷却し、追加の３０ｍｏｌ％（７ｍＬ；４７ｍｍｏｌ）の過酢酸溶液を加え、反応は２時間後に完了した。反応混合物を１Ｌ丸底フラスコに移し、ロータリーエバポレーターでＤＣＭを除去した。ヘプタン（２００ｍＬ）を残渣に加えて共沸的に酢酸を除去した。２００ｍＬのＭＴＢＥを用いて得られたスラリーを超音波で十分にトリチュレートして、式ＩＶ－Ｉの化合物を白色の粉末（２１．０ｇ；８４．５％）、ｍｐ １２９．６～１３０．６℃として得た。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）： ｃｍ－１ １６９６ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）， １０８５ （ｓ， Ｓ＝Ｏ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ４．８２ （ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， ３．６－３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３－３．５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ， Ｓ－ＣＨ３）， ２．５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ １６７．３ （ＣＯ）， ６５．５ （ＣＨ）， ４１．５ （ＣＨ２）， ３５．７ （Ｓ－ＣＨ３）， ３３．０ （ＣＨ２）．
Ｓ－メチル４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボチオエート（２２．６ｇ；１３０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、この溶液をサーモウェル温度計及び添加漏斗を備えた１Ｌ丸底フラスコに入れた。反応容器を氷／メタノール浴に設置し、ドライアイスを少しずつ加えて－２５℃～－４０℃の温度を維持した。この低温の溶液に、２４ｍＬ（１５６ｍｍｏｌ）の過酢酸の酢酸中３３％溶液を、反応温度が－２５℃を上回らないような速度で加えた。反応物を一晩室温に温めた。ＫＩ／デンプンペーパーからは過酸が存在しないことが示された。ＨＰＬＣによりおよそ４０％の生成物及び４０％の出発材料が示された。反応物を－４０℃に冷却し、追加の３０ｍｏｌ％（７ｍＬ；４７ｍｍｏｌ）の過酢酸溶液を加え、反応は２時間後に完了した。反応混合物を１Ｌ丸底フラスコに移し、ロータリーエバポレーターでＤＣＭを除去した。ヘプタン（２００ｍＬ）を残渣に加えて共沸的に酢酸を除去した。２００ｍＬのＭＴＢＥを用いて得られたスラリーを超音波で十分にトリチュレートして、式ＩＶ－Ｉの化合物を白色の粉末（２１．０ｇ；８４．５％）、ｍｐ １２９．６～１３０．６℃として得た。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）： ｃｍ－１ １６９６ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）， １０８５ （ｓ， Ｓ＝Ｏ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ４．８２ （ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， ３．６－３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３－３．５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ， Ｓ－ＣＨ３）， ２．５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ １６７．３ （ＣＯ）， ６５．５ （ＣＨ）， ４１．５ （ＣＨ２）， ３５．７ （Ｓ－ＣＨ３）， ３３．０ （ＣＨ２）．
【0468】
実施例１１
式ＩＶ－Ｉの化合物の結晶形態ＶＩＩＩの調製
式ＩＶ－１の化合物の結晶形態ＶＩＩＩを本明細書に記載の手順に従って調製した。５０ｍｇの式ＩＶ－１の化合物を１．５ｍＬのＭｅＯＨに溶解することにより、式ＩＶ－Ｉの化合物の単結晶形態ＶＩを得た。この溶液を室温で蒸発させて、単結晶分析に十分なサイズの結晶を生成した。共結晶形態ＶのＴＧＡ分析は、図２７に示されるように１４０℃以降に分解が生じることを示している。ＴＧＡ分析は、分解が１００℃～１２０℃で開始することを示している。図２６は結晶形ＶＩＩＩのＸ線粉末回折パターンを示している。ピーク位置を表１１に示す。
式ＩＶ－Ｉの化合物の結晶形態ＶＩＩＩの調製
式ＩＶ－１の化合物の結晶形態ＶＩＩＩを本明細書に記載の手順に従って調製した。５０ｍｇの式ＩＶ－１の化合物を１．５ｍＬのＭｅＯＨに溶解することにより、式ＩＶ－Ｉの化合物の単結晶形態ＶＩを得た。この溶液を室温で蒸発させて、単結晶分析に十分なサイズの結晶を生成した。共結晶形態ＶのＴＧＡ分析は、図２７に示されるように１４０℃以降に分解が生じることを示している。ＴＧＡ分析は、分解が１００℃～１２０℃で開始することを示している。図２６は結晶形ＶＩＩＩのＸ線粉末回折パターンを示している。ピーク位置を表１１に示す。
【表10】
【0469】
実施例１２
式ＩＶ－Ｉの化合物に対する多形スクリーニング
式ＩＶ－Ｉの化合物の多形スクリーニングは、別々のバイアルに入った表１２に記載の各溶媒（水（１ｍＬ）以外は全て１．５ｍＬの体積）に５０ｍｇの式ＩＶ－Ｉの化合物を懸濁させることにより実施した。バイアルを密閉し、懸濁液を一晩放置した。次の日、式ＩＶ－Ｉの化合物が溶解しているバイアルを開封し、溶液を室温で蒸発させた。溶媒を完全に蒸発させた後に固体材料を収集した。式ＩＶ－Ｉの化合物が完全に溶解していないバイアルの場合、混合物をさらに９６時間放置してスラリー化させた。スラリーを濾過し、得られた固体を分析した。
式ＩＶ－Ｉの化合物に対する多形スクリーニング
式ＩＶ－Ｉの化合物の多形スクリーニングは、別々のバイアルに入った表１２に記載の各溶媒（水（１ｍＬ）以外は全て１．５ｍＬの体積）に５０ｍｇの式ＩＶ－Ｉの化合物を懸濁させることにより実施した。バイアルを密閉し、懸濁液を一晩放置した。次の日、式ＩＶ－Ｉの化合物が溶解しているバイアルを開封し、溶液を室温で蒸発させた。溶媒を完全に蒸発させた後に固体材料を収集した。式ＩＶ－Ｉの化合物が完全に溶解していないバイアルの場合、混合物をさらに９６時間放置してスラリー化させた。スラリーを濾過し、得られた固体を分析した。
【表11】
【0470】
驚くべきことに、本明細書で記載されているジクロロメタン以外の全ての場合で同じ式ＩＶ－Ｉの化合物の結晶形態が得られた。この結晶形態は実施例１１に記載の結晶形態ＶＩＩＩである。また、ジクロロメタンから蒸発させた後にはアモルファス粉末も得られた。式ＩＶ－Ｉの化合物の多形形態または溶媒和物は、表１２に記載の溶媒では特定されなかった。
【0471】
実施例１３
共結晶スクリーニング：式ＩＶ－Ｉの化合物の粉砕実験
式ＩＶ－Ｉの化合物とコフォーマーとの共結晶スクリーニングを乾式粉砕手順により行った。共結晶化実験は、「ＩＳＴ ４００」を用い、２つのステンレスボール（直径３ｍｍ）を用いて、等モル量の式ＩＶ－Ｉの化合物及び対応するコフォーマー（１：１の比）を液体支援粉砕し、溶媒としてメタノールを１滴加え、３０Ｈｚで３０分間粉砕することにより実施した。得られた粉末をＸＲＰＤ分析に供して、コフォーマーの各々における算出ＸＲＰＤと比較した。その結果、図２８～３４及び表１３に示されるような対応する模擬ＸＲＰＤパターンと重なる実験ＸＲＰＤパターンを示す結果に基づけば、共結晶は、式ＩＶ－Ｉの化合物とコフォーマー（トリフルオロトリヨードベンゼン、４－アミノ安息香酸、Ｌ－アスパラギン酸、パラセタモール、エラグ酸、２－アミノ安息香酸、または尿素）との間で形成される傾向があることが示された。式ＩＶ－Ｉの化合物との１：１共結晶を示すトリフルオロトリヨードベンゼン共結晶において、及び式ＩＶ－Ｉの化合物との３：１共結晶を示す尿素共結晶において単結晶が認められた。
共結晶スクリーニング：式ＩＶ－Ｉの化合物の粉砕実験
式ＩＶ－Ｉの化合物とコフォーマーとの共結晶スクリーニングを乾式粉砕手順により行った。共結晶化実験は、「ＩＳＴ ４００」を用い、２つのステンレスボール（直径３ｍｍ）を用いて、等モル量の式ＩＶ－Ｉの化合物及び対応するコフォーマー（１：１の比）を液体支援粉砕し、溶媒としてメタノールを１滴加え、３０Ｈｚで３０分間粉砕することにより実施した。得られた粉末をＸＲＰＤ分析に供して、コフォーマーの各々における算出ＸＲＰＤと比較した。その結果、図２８～３４及び表１３に示されるような対応する模擬ＸＲＰＤパターンと重なる実験ＸＲＰＤパターンを示す結果に基づけば、共結晶は、式ＩＶ－Ｉの化合物とコフォーマー（トリフルオロトリヨードベンゼン、４－アミノ安息香酸、Ｌ－アスパラギン酸、パラセタモール、エラグ酸、２－アミノ安息香酸、または尿素）との間で形成される傾向があることが示された。式ＩＶ－Ｉの化合物との１：１共結晶を示すトリフルオロトリヨードベンゼン共結晶において、及び式ＩＶ－Ｉの化合物との３：１共結晶を示す尿素共結晶において単結晶が認められた。
【0472】
コフォーマーを試験した。表１３に示されるようなコフォーマーの一覧を試験した。コフォーマーは、最も一般的な共結晶形成剤の一覧（限定されるものではないが、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ，Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ Ｑｕｅｒｅ，ＲＳＣ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２０１１に記載のコフォーマーを含む）から選択した。
【表12-1】
【表12-2】
【表12-3】
【表12-4】
【表12-5】
【0473】
実施例１４
ＸＲＰＤ分析
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）測定を、４０ｋＶ及び４０ｍＡで動作するＣｕ Ｘ線源と、ＣｕのＫα放射線（λ＝１．５４１８Å）が選択可能な二次モノクロメーターとを備えたＳｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００回折計で実施した。０．６°ｍｉｎ－１の走査レートにおいて２°～５０°の２θ値の走査範囲を適用した。
ＸＲＰＤ分析
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）測定を、４０ｋＶ及び４０ｍＡで動作するＣｕ Ｘ線源と、ＣｕのＫα放射線（λ＝１．５４１８Å）が選択可能な二次モノクロメーターとを備えたＳｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００回折計で実施した。０．６°ｍｉｎ－１の走査レートにおいて２°～５０°の２θ値の走査範囲を適用した。
【0474】
代替的に、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ－ｇｅｏｍｅｔｒｙ回折計において、４０ｋＶ、４０ｍＡのＮｉフィルター済みＣｕ Ｋα放射線（λ＝１．５４１７９Å）をＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器とともに用いてＸ線粉末回折データを収集した。各試料を、２θにおいて４～５０°、およそ０．０１６７°のステップサイズ、３分４８秒の合計走査時間で分析した。
【0475】
実施例１５
示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定を用いて、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物の共結晶形態（共結晶形態Ｉ－ＶＩＩを含む）を分析した。ＤＳＣ測定は、５０ｍＬ／分の連続窒素フロー下で、インジウムで較正したＴｚｅｒｏテクノロジーを備えたＴＡ ＤＳＣ２５００で実施した。穴をあけた密閉蓋を備えたアルミニウムＴｚｅｒｏパンで試料を調製した。適用した温度プロファイルは２０℃から開始し、１０℃／分の速度で２００℃まで上昇する。
示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定を用いて、式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物の共結晶形態（共結晶形態Ｉ－ＶＩＩを含む）を分析した。ＤＳＣ測定は、５０ｍＬ／分の連続窒素フロー下で、インジウムで較正したＴｚｅｒｏテクノロジーを備えたＴＡ ＤＳＣ２５００で実施した。穴をあけた密閉蓋を備えたアルミニウムＴｚｅｒｏパンで試料を調製した。適用した温度プロファイルは２０℃から開始し、１０℃／分の速度で２００℃まで上昇する。
【0476】
実施例１６
核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）
１Ｈ ＮＭＲ分光学実験（３００ＭＨｚの分光計で実施）を用いて式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物の共結晶形態（共結晶形態Ｉ～ＶＩＩを含む）を解析した。化学シフトは百万分の一（ｐｐｍ）で報告し、使用した重水素化溶媒のピークの化学シフトに対し正規化した。
核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）
１Ｈ ＮＭＲ分光学実験（３００ＭＨｚの分光計で実施）を用いて式Ｉ、式Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂの化合物の共結晶形態（共結晶形態Ｉ～ＶＩＩを含む）を解析した。化学シフトは百万分の一（ｐｐｍ）で報告し、使用した重水素化溶媒のピークの化学シフトに対し正規化した。
【0477】
実施例１７
共結晶形態がアルコール関連障害を治療した
の式を有する化合物の共結晶形態と、トリフルオロトリヨードベンゼンとを含む医薬組成物を、アルコール使用障害を患う対象に投与する。対象はアルコール使用障害の治療を受け、飲酒量が減少するか、または全く飲酒しないことが認められる。例えば、対象は、９０日間にわたるアルコール消費が、医薬組成物で治療される前の９０日間と比較して少ないことが認められる。また、対象は、渇望のビジュアルアナログスケールにおいて渇望が減少していることも認められる。このスケールは、アルコール渇望のドメインを評価する４つの質問：飲酒の意図、制御不能、渇望の軽減、及び衝動の強さを有し、各項目ごとに０～２０ポイントのビジュアルアナログスケールを伴い、０は渇望なしを示し、２０は重度の渇望を示す。対象は、医薬組成物で治療されてから２週間後に渇望尺度の低減を有することが認められる。
共結晶形態がアルコール関連障害を治療した
【化29】
【0478】
代替として、自然環境下で消費されたドリンク数を測定し［時間枠：投薬期間の最初の１３日］、対象は、タイムラインフォローバックインタビューでの報告において、投薬期間の最初の１３日の間にドリンク数の低減を有することが認められる。
【0479】
代替的に、対象は、治療期間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３週間）の間に非多量飲酒日のパーセンテージが増加することが認められる。
【0480】
実施例１８
共結晶形態がアルコール関連障害を治療した
の式を有する化合物の形態ＶＩＩＩの共結晶形態を含む医薬組成物を、アルコール使用障害を患う対象に投与する。対象はアルコール使用障害の治療を受け、飲酒量が減少するか、または全く飲酒しないことが認められる。例えば、対象は、９０日間にわたるアルコール消費が、医薬組成物で治療される前の９０日間と比較して少ないことが認められる。また、対象は、渇望のビジュアルアナログスケールにおいて渇望が減少していることも認められる。このスケールは、アルコール渇望のドメインを評価する４つの質問：飲酒の意図、制御不能、渇望の軽減、及び衝動の強さを有し、各項目ごとに０～２０ポイントのビジュアルアナログスケールを伴い、０は渇望なしを示し、２０は重度の渇望を示す。対象は、医薬組成物で治療されてから２週間後に渇望尺度の低減を有することが認められる。
共結晶形態がアルコール関連障害を治療した
【化30】
【0481】
代替として、自然環境下で消費されたドリンク数を測定し［時間枠：投薬期間の最初の１３日］、対象は、タイムラインフォローバックインタビューでの報告において、投薬期間の最初の１３日の間にドリンク数の低減を有することが認められる。
【0482】
代替的に、対象は、治療期間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３週間）の間に非多量飲酒日のパーセンテージが増加することが認められる。
【0483】
実施例は、アルコール使用障害を治療するために共結晶コフォーマーを使用した際の驚くべき予想外の結果を示している。
【0484】
実施例１９
共結晶スクリーニング：式ＩＶ－Ｉａの化合物の粉砕実験
式ＩＶ－Ｉａの化合物とコフォーマーとの共結晶スクリーニングを乾式粉砕手順により行った。共結晶化実験は、「ＩＳＴ ４００」を用い、２つのステンレスボール（直径３ｍｍ）を用いて、等モル量の式ＩＶ－Ｉａの化合物及び対応するコフォーマー（１：１の比）を液体支援粉砕し、溶媒としてメタノールを１滴加え、３０Ｈｚで３０分間粉砕することにより実施した。得られた粉末をＸＲＰＤ分析に供して、各コフォーマーにおける算出ＸＲＰＤと比較した。その結果、図３５～３７及び表１４に示されるような対応する模擬ＸＲＰＤパターンと重なる実験ＸＲＰＤパターンを示す結果に基づけば、共結晶は、式ＩＶ－Ｉａの化合物とコフォーマー（カテキン、尿素、及びトリヨードトリフルオロベンゼン）との間で形成される傾向があることが示された。尿素共結晶における単結晶が認められた。これは式ＩＶ－Ｉａの化合物との１：２共結晶を示している。
共結晶スクリーニング：式ＩＶ－Ｉａの化合物の粉砕実験
式ＩＶ－Ｉａの化合物とコフォーマーとの共結晶スクリーニングを乾式粉砕手順により行った。共結晶化実験は、「ＩＳＴ ４００」を用い、２つのステンレスボール（直径３ｍｍ）を用いて、等モル量の式ＩＶ－Ｉａの化合物及び対応するコフォーマー（１：１の比）を液体支援粉砕し、溶媒としてメタノールを１滴加え、３０Ｈｚで３０分間粉砕することにより実施した。得られた粉末をＸＲＰＤ分析に供して、各コフォーマーにおける算出ＸＲＰＤと比較した。その結果、図３５～３７及び表１４に示されるような対応する模擬ＸＲＰＤパターンと重なる実験ＸＲＰＤパターンを示す結果に基づけば、共結晶は、式ＩＶ－Ｉａの化合物とコフォーマー（カテキン、尿素、及びトリヨードトリフルオロベンゼン）との間で形成される傾向があることが示された。尿素共結晶における単結晶が認められた。これは式ＩＶ－Ｉａの化合物との１：２共結晶を示している。
【0485】
コフォーマーを試験した。表１４に示されるようなコフォーマーの一覧を試験した。コフォーマーは、最も一般的な共結晶形成剤の一覧（限定されるものではないが、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ，Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ Ｑｕｅｒｅ，ＲＳＣ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２０１１に記載のコフォーマーを含む）から選択した。
【表13】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【国際調査報告】