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特表2024-526098免疫測定診断アッセイ用の抗原アナログおよびその使用方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-17
(54)【発明の名称】免疫測定診断アッセイ用の抗原アナログおよびその使用方法
(51)【国際特許分類】
C07K 14/165 20060101AFI20240709BHJP
G01N 33/53 20060101ALI20240709BHJP
G01N 33/569 20060101ALI20240709BHJP
C07K 14/635 20060101ALI20240709BHJP
C07K 14/47 20060101ALI20240709BHJP
【ＦＩ】
C07K14/165
G01N33/53 B ZNA
G01N33/53 E
G01N33/53 D
G01N33/569 L
C07K14/635
C07K14/47
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023577457
(86)(22)【出願日】2022-06-14
(85)【翻訳文提出日】2024-01-30
(86)【国際出願番号】 US2022033501
(87)【国際公開番号】W WO2022266151
(87)【国際公開日】2022-12-22
(31)【優先権主張番号】63/210,904
(32)【優先日】2021-06-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/340,372
(32)【優先日】2022-05-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518267573
【氏名又は名称】オルト－クリニカル ダイアグノスティックス インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100095407
【弁理士】
【氏名又は名称】木村 満
(74)【代理人】
【識別番号】100132883
【弁理士】
【氏名又は名称】森川 泰司
(74)【代理人】
【識別番号】100148633
【弁理士】
【氏名又は名称】桜田 圭
(74)【代理人】
【識別番号】100147924
【弁理士】
【氏名又は名称】美恵 英樹
(72)【発明者】
【氏名】ヒルシュ、ブレット
(72)【発明者】
【氏名】ツェン、ジエン
(72)【発明者】
【氏名】ダゲット、スティーブン
【テーマコード（参考）】
4H045
【Ｆターム（参考）】
4H045AA10
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA57
4H045CA01
4H045CA40
4H045DA86
4H045EA50
(57)【要約】
半減期が延長された抗原は、より安定で一貫した臨床診断イムノアッセイのコントロール、および、キャリブレーターの製剤化のために提供される。抗原アナログは、抗原の対応する末端アミノ酸配列と同一または類似の第１のポリペプチドおよび第２のポリペプチドを含む。第１のポリペプチドおよび第２のポリペプチドは、ＰＥＧ鎖で接続されている。また、本明細書に開示される化合物を使用して、アッセイを校正する方法も提供される。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：Ｘ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｙ （Ｉ）
の化合物であって、
式中、Ｘは、ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ（配列番号１）、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ（配列番号３）、またはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳ（配列番号５）と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列から選択される第１のポリペプチドであり、
式中、Ｙは第２のポリペプチドであり、
式中、ｎは１～３０である、
化合物。
【請求項2】
Ｘは６～２５個のアミノ酸を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｙは６～２５個のアミノ酸を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
Ｘは、ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ（配列番号１）、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ（配列番号３）、またはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳ（配列番号５）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項5】
Ｙは、ＥＤＮＶＬＶＥＳＨ（配列番号２）、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ（配列番号４）、もしくはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦＳ（配列番号６）であるか、またはＥＤＮＶＬＶＥＳＨ、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ、もしくはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、請求項１に記載の化合物。
【請求項6】
Ｘは、ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ、またはＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、請求項１に記載の化合物。
【請求項7】
Ｙは、ＥＤＮＶＬＶＥＳＨ、またはＥＤＮＶＬＶＥＳＨと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、請求項１または６に記載の化合物。
【請求項8】
Ｘは、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ、またはＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、請求項１に記載の化合物。
【請求項9】
Ｙは、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ、またはＰＬＱＥＳＰＲＰＴと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、請求項１または８に記載の化合物。
【請求項10】
Ｘは、ＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳ、またはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、請求項１に記載の化合物。
【請求項11】
Ｙは、ＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦ、またはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、請求項１または１０に記載の化合物。
【請求項12】
ｎは１～８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項13】
式（Ｉ）：Ｘ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｙ （Ｉ）
の化合物であって、
式中、Ｘは第１のポリペプチドであり、
式中、Ｙは、ＥＤＮＶＬＶＥＳＨ（配列番号２）、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ（配列番号４）、またはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＦＳ（配列番号６）と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列から選択される第２のポリペプチドであり、
式中、ｎは１～３０である、
化合物。
【請求項14】
Ｘは６～２５個のアミノ酸を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項15】
Ｙは６～２５個のアミノ酸を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項16】
Ｘは、ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ（配列番号１）、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ（配列番号３）、もしくはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳ（配列番号５）であるか、またはＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ、もしくはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項17】
Ｙは、ＥＤＮＶＬＶＥＳＨ（配列番号２）、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ（配列番号４）、またはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦＳ（配列番号６）である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項18】
Ｘは、ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ、またはＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項19】
Ｙは、ＥＤＮＶＬＶＥＳＨ、またはＥＤＮＶＬＶＥＳＨと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、請求項１３または１８に記載の化合物。
【請求項20】
Ｘは、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ、またはＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項21】
Ｙは、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ、またはＰＬＱＥＳＰＲＰＴと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、請求項１３または２０に記載の化合物。
【請求項22】
Ｘは、ＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳ、またはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項23】
Ｙは、ＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦ、またはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、請求項１３または２２に記載の化合物。
【請求項24】
ｎは１～８である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項25】
請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項26】
請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物または請求項１３に記載の組成物を使用して光シグナルの強度を測定することを含む、免疫測定診断アッセイを校正する方法。
【請求項27】
請求項６または７に記載の化合物を使用して光シグナルの強度を測定することを含む、インタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）免疫測定診断アッセイを校正する方法。
【請求項28】
請求項８または９に記載の化合物を使用して光シグナルの強度を測定することを含む、Ｎ末端プロｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴｐｒｏＢＮＰ）免疫測定診断アッセイを校正する方法。
【請求項29】
請求項１０または１１に記載の化合物を使用して光シグナルの強度を測定することを含む、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）免疫測定診断アッセイを校正する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年６月１５日に出願された米国仮特許出願６３／２１０，９０４号および２０２２年５月１０日に出願された米国仮特許出願６３／３４０，３７２号の利益を主張し、両方ともその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年６月１５日に出願された米国仮特許出願６３／２１０，９０４号および２０２２年５月１０日に出願された米国仮特許出願６３／３４０，３７２号の利益を主張し、両方ともその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
（技術分野）
本開示は、免疫測定診断アッセイおよびその使用のための材料に関する。
本開示は、免疫測定診断アッセイおよびその使用のための材料に関する。
【背景技術】
【0003】
臨床診断イムノアッセイでは、サンプル中の分析物を捕捉、検出、および定量するために抗体を使用することができる。分析物は、抗体、ホルモン、補因子、または他の化合物であり、これらの分析物の一部のクラスは一般に抗原と呼ばれる。イムノアッセイでは、アッセイの保存期間にわたって正確な結果を生成するための安定したキャリブレーターが必要である。イムノアッセイでは、アッセイの保存期間にわたって正確な結果を確認するための安定したコントロールが必要である。コントロールおよび／またはキャリブレーターは、天然源、組換え源、または合成源に由来する抗原を用いて製剤化され得る。しかし、これらの抗原の多くは安定しておらず、半減期が非常に短いため、その取り扱いや分析が困難になる。半減期が長い抗原は、より安定で一貫した臨床診断イムノアッセイのコントロールおよびキャリブレーターの製剤化を可能にする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
本開示の一態様は、式（Ｉ）の化合物を提供する：
Ｘ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｙ （Ｉ）
式中、Ｘは第１のポリペプチドであり、
式中、Ｙは第２のポリペプチドであり、
式中、ｎは１～３０である。
Ｘ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｙ （Ｉ）
式中、Ｘは第１のポリペプチドであり、
式中、Ｙは第２のポリペプチドであり、
式中、ｎは１～３０である。
【0005】
前述の化合物において、Ｘは３～３０個のアミノ酸を有していてもよい。Ｙは３～３０個のアミノ酸を有していてもよい。Ｘは、ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ（配列番号１）であってもよいし、またはＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮと少なくとも９０％の配列同一性を有していてもよい。Ｙは、ＥＤＮＶＬＶＥＳＨ（配列番号２）であってもよいし、またはＥＤＮＶＬＶＥＳＨと少なくとも９０％の配列同一性を有していてもよい。Ｘは、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ（配列番号３）であってもよいし、またはＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮと少なくとも９０％の配列同一性を有していてもよい。Ｙは、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ（配列番号４）であってもよいし、またはＰＬＱＥＳＰＲＰＴと少なくとも９０％の配列同一性を有していてもよい。Ｘは、ＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳ（配列番号５）であってもよいし、またはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳと少なくとも９０％の配列同一性を有していてもよい。Ｙは、ＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦＳ（配列番号６）であってもよいし、またはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦＳと少なくとも９０％の配列同一性を有していてもよい。いくつかの実施形態では、ｎは５～１０であってもよい。
【0006】
本開示の一態様は、前述の化合物を含む組成物を提供する。
【0007】
本開示の一態様は、前述の組成物を使用して光シグナルの強度を測定することを含む、免疫測定診断アッセイを校正する方法を提供する。
【0008】
本開示の一態様は、式（Ｉ）の化合物を提供する：
Ｘ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｙ （Ｉ）
式中、Ｘは、ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ（配列番号１）、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ（配列番号３）、もしくはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳ（配列番号５）であるか、またはＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ、もしくはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳと少なくとも９０％の配列同一性を有する第１のポリペプチドであり；
式中、Ｙは、ＥＤＮＶＬＶＥＳＨ（配列番号２）、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ（配列番号４）、もしくはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦＳ（配列番号６）であるか、またはＥＤＮＶＬＶＥＳＨ、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ、もしくはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦＳと少なくとも９０％の配列同一性を有する第２のポリペプチドであり；そして、
式中、ｎは５～１０である。
Ｘ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｙ （Ｉ）
式中、Ｘは、ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ（配列番号１）、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ（配列番号３）、もしくはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳ（配列番号５）であるか、またはＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ、もしくはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳと少なくとも９０％の配列同一性を有する第１のポリペプチドであり；
式中、Ｙは、ＥＤＮＶＬＶＥＳＨ（配列番号２）、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ（配列番号４）、もしくはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦＳ（配列番号６）であるか、またはＥＤＮＶＬＶＥＳＨ、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ、もしくはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦＳと少なくとも９０％の配列同一性を有する第２のポリペプチドであり；そして、
式中、ｎは５～１０である。
【0009】
本開示の一態様は、前述の化合物を含む組成物を提供する。
【0010】
本開示の一態様は、前述の組成物を使用して光シグナルの強度を測定することを含む、ｉＰＴＨ免疫測定診断アッセイ、ＮＴｐｒｏＢＮＰ免疫測定診断アッセイ、またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２免疫測定診断アッセイを校正する方法を提供する。
【0011】
また、式（Ｉ）の化合物も本明細書に開示される：
Ｘ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｙ （Ｉ）
式中、Ｘは、ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ（配列番号１）、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ（配列番号３）、またはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳ（配列番号５）と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列から選択される第１のポリペプチであり、式中、Ｙは第２のポリペプチドであり、式中、ｎは１～３０である。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ（配列番号１）、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ（配列番号３）、またはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳ（配列番号５）である。
Ｘ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｙ （Ｉ）
式中、Ｘは、ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ（配列番号１）、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ（配列番号３）、またはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳ（配列番号５）と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列から選択される第１のポリペプチであり、式中、Ｙは第２のポリペプチドであり、式中、ｎは１～３０である。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ（配列番号１）、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ（配列番号３）、またはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳ（配列番号５）である。
【0012】
また、式（Ｉ）の化合物も本明細書に開示される：
Ｘ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｙ （Ｉ）
式中、Ｘは第１のポリペプチドであり、式中、ＹはＥＤＮＶＬＶＥＳＨ（配列番号２）、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ（配列番号４）、またはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦＳ（配列番号６）と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列から選択される第２のポリペプチであり、式中、ｎは１～３０である。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＥＤＮＶＬＶＥＳＨ（配列番号２）、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ（配列番号４）、またはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦＳ（配列番号６）である。
Ｘ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｙ （Ｉ）
式中、Ｘは第１のポリペプチドであり、式中、ＹはＥＤＮＶＬＶＥＳＨ（配列番号２）、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ（配列番号４）、またはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦＳ（配列番号６）と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列から選択される第２のポリペプチであり、式中、ｎは１～３０である。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＥＤＮＶＬＶＥＳＨ（配列番号２）、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ（配列番号４）、またはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦＳ（配列番号６）である。
【0013】
いくつかの実施形態では、Ｘは６～２５個のアミノ酸を有する。いくつかの実施形態では、Ｙは６～２５個のアミノ酸を有する。いくつかの実施形態では、ｎは１～８である。
【0014】
いくつかの実施形態では、Ｙは、ＥＤＮＶＬＶＥＳＨ（配列番号２）、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ（配列番号４）、もしくはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦＳ（配列番号６）、またはＥＤＮＶＬＶＥＳＨ、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ、もしくはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である。
【0015】
いくつかの実施形態では、ＸはＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮまたはＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列であり、ＥＤＮＶＬＶＥＳＨまたはＥＤＮＶＬＶＥＳＨと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である。
【0016】
いくつかの実施形態では、ＸはＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮまたはＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列であり、ＹはＰＬＱＥＳＰＲＰＴまたはＰＬＱＥＳＰＲＰＴと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である。
【0017】
いくつかの実施形態では、ＸはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳ、またはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列であり、ＹはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦ、またはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である。
【0018】
また、本明細書に開示される化合物を含む組成物も本明細書に開示される。
【0019】
本明細書に開示される化合物または組成物を使用して光シグナルの強度を測定することを含む、免疫測定診断アッセイを校正する方法。
【0020】
本明細書に開示される化合物または組成物を使用して光シグナルの強度を測定することを含む、インタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）免疫測定診断アッセイを校正する方法。いくつかの実施形態では、ＸはＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮまたはＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列であり、ＥＤＮＶＬＶＥＳＨまたはＥＤＮＶＬＶＥＳＨと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である。
【0021】
本明細書に開示される化合物または組成物を使用して光シグナルの強度を測定することを含む、Ｎ末端プロｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴｐｒｏＢＮＰ）免疫測定診断アッセイを校正する方法。いくつかの実施形態では、ＸはＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮまたはＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列であり、ＹはＰＬＱＥＳＰＲＰＴまたはＰＬＱＥＳＰＲＰＴと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である。
【0022】
本明細書に開示される化合物または組成物を使用して光シグナルの強度を測定することを含む、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）免疫測定診断アッセイを校正する方法。いくつかの実施形態では、ＸはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳまたはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列であり、ＹはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦまたはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である。
【図面の簡単な説明】
【0023】
【図1】本開示の実施形態による抗原アナログ（ｉＰＴＨアナログ）の化学式である。
【図2】本開示の実施形態による抗原アナログの異なるターゲット濃度における光シグナルの強度を示すグラフである。
【図3】本発明の実施形態による合成ｉＰＴＨと抗原アナログの濃度変化を示すグラフである。
【図4】本開示の実施形態による抗原アナログ（ＮＴｐｒｏＢＮＰアナログ）の化学式である。
【図5】本開示の実施形態による抗原アナログの異なるターゲット濃度における光シグナルの強度を示すグラフである。
【図6】本開示の実施形態による抗原アナログ（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２アナログ）の化学式である。
【発明を実施するための形態】
【0024】
以下、図面を参照して実施形態を説明する。本明細書で提示される説明で使用される用語は、単に特定の実施形態の詳細な説明と併せて利用されているという理由だけで、いかなる限定的または制限的な方法で解釈されることを意図したものではない。
【0025】
抗原アナログ
本開示は、イムノアッセイコントロールおよび／またはキャリブレーターのための抗原の代わりに使用され得る抗原アナログに関する。抗原アナログは、アッセイのコントロールおよび／またはキャリブレーターとして一般的に使用される天然抗原、組換え抗原、または合成抗原と比較して長い半減期を有しながら、アッセイにおいて一貫した同等の応答を生成できる。例えば、タンパク質様抗原またはペプチド様抗原のためのアナログは、１）イムノアッセイ抗体またはエピトープによって認識されるアミノ酸配列、および２）２つのエピトープ部分を分離し、抗原の元の天然ポリペプチド鎖よりも優れた安定性を与える非ペプチド非天然架橋スペーサー部分を有することができる。
本開示は、イムノアッセイコントロールおよび／またはキャリブレーターのための抗原の代わりに使用され得る抗原アナログに関する。抗原アナログは、アッセイのコントロールおよび／またはキャリブレーターとして一般的に使用される天然抗原、組換え抗原、または合成抗原と比較して長い半減期を有しながら、アッセイにおいて一貫した同等の応答を生成できる。例えば、タンパク質様抗原またはペプチド様抗原のためのアナログは、１）イムノアッセイ抗体またはエピトープによって認識されるアミノ酸配列、および２）２つのエピトープ部分を分離し、抗原の元の天然ポリペプチド鎖よりも優れた安定性を与える非ペプチド非天然架橋スペーサー部分を有することができる。
【0026】
ＰＥＧ架橋抗原アナログ
いくつかの実施形態では、タンパク質様抗原またはペプチド様抗原の抗原アナログは、イムノアッセイ抗体またはエピトープによって認識される１つ以上のアミノ酸配列、およびアミノ酸配列に連結された非ペプチド非天然架橋スペーサー鎖を含むことができる。いくつかの実施形態では、抗原アナログは、２つのイムノアッセイ抗体またはエピトープによって認識される２つの末端アミノ酸配列、および２つの末端アミノ酸配列を連結する非ペプチド架橋部分を含むことができる。
いくつかの実施形態では、タンパク質様抗原またはペプチド様抗原の抗原アナログは、イムノアッセイ抗体またはエピトープによって認識される１つ以上のアミノ酸配列、およびアミノ酸配列に連結された非ペプチド非天然架橋スペーサー鎖を含むことができる。いくつかの実施形態では、抗原アナログは、２つのイムノアッセイ抗体またはエピトープによって認識される２つの末端アミノ酸配列、および２つの末端アミノ酸配列を連結する非ペプチド架橋部分を含むことができる。
【0027】
非ペプチド架橋部分は、抗原アナログの分解が最小限に抑えられるように、化学的または物理的にポリペプチドよりも安定である可能性がある。非ペプチド架橋部分は、容易には分解されず、ペプチダーゼまたはプロテアーゼの存在下でも加水分解されない可能性がある。
【0028】
同時に、非ペプチド架橋部分は、抗原アナログが、その抗原アナログが置換するように設計されたタンパク質様抗原またはペプチド様抗原と同様の様式で作用することを可能にし得る。例えば、抗原アナログは、全体として、タンパク質様抗原またはペプチド様抗原と同様の鎖長、分子量、親水性／疎水性、または３Ｄ構造を有し得る。いくつかの実施形態では、非ペプチド架橋部分は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖を含み得る。非ペプチド架橋部分としてＰＥＧ鎖を有する抗原アナログは、本明細書ではＰＥＧ架橋抗原アナログと呼ばれ得る。例えば、抗原アナログは、２つの末端配列、第１のポリペプチドすなわちアミノ酸配列（Ｘ）および第２のポリペプチドすなわちアミノ酸配列（Ｙ）を有し、式（Ｉ）で表される構造を有し得る：
Ｘ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｙ （Ｉ）
Ｘ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｙ （Ｉ）
【0029】
ＰＥＧ鎖の長さ、または式１のｎは、抗原アナログが置換するように設計されたタンパク質様抗原またはペプチド様抗原と同様の様式で抗原アナログが作用するように変化し得る。例えば、ＰＥＧ鎖の長さは、タンパク質様抗原またはペプチド様抗原における対応するペプチド鎖の長さと同様であり得る。いくつかの実施形態では、式１のｎは、１～３０、３～３０、３～２０、５～２０、５～１０、または６～９である。いくつかの実施形態では、ｎは１～８である。
【0030】
末端アミノ酸配列、第１および第２のポリペプチド配列は、天然のタンパク質様抗原またはペプチド様抗原の対応するアミノ酸配列と同一または類似していてもよい。末端アミノ酸配列のそれぞれは、イムノアッセイ抗体またはエピトープによって認識されるのに十分なサイズまたは長さを有することができるが、末端アミノ酸配列の長さを最小限に抑え、非ペプチド架橋部分のサイズを最大にすることで、抗原アナログの安定性を高めることができる。例えば、第１および第２のポリペプチド配列のそれぞれは、独立して、３～３０個のアミノ酸、５～３０個のアミノ酸、５～２５個のアミノ酸、７～２５個のアミノ酸、７～２０個のアミノ酸、または１０～２０個のアミノ酸を有し得る。いくつかの実施形態では、第１のポリペプチド配列および第２のポリペプチド配列のそれぞれは、独立して６～２５個のアミノ酸を有し得る。
【0031】
ＰＥＧ架橋抗原アナログは、天然のタンパク質抗原またはペプチド抗原よりも長い半減期を有しながら、アッセイシグナルを生成する。天然抗原のアミノ酸構造の大部分をＰＥＧ鎖で置き換えることにより、抗原アナログの安定性が高まる可能性がある。例えば、いくつかの実施形態では、ＰＥＧ架橋抗原アナログは１０％以下しか分解しない可能性がある。
【0032】
ｉＰＴＨ抗原アナログ
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ架橋抗原アナログは、インタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）アッセイ用のアナログであり得る。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、副甲状腺によって産生される単鎖の８４個のアミノ酸のポリペプチドである。ＰＴＨは血流に分泌された後、大規模なタンパク質分解を受けてさまざまなフラグメントを生成する。その分解生成物とは対照的に、インタクトＰＴＨの濃度は糸球体濾過速度に比較的依存せず、ホルモンの生物学的活性部分を反映する。ＰＴＨアッセイは、血清カルシウムレベルと併せて、高カルシウム血症、低カルシウム血症、副甲状腺疾患の鑑別診断の補助として使用できる。ＰＴＨの測定は、腎性骨ジストロフィーを管理するために透析患者をモニタリングする際に重要である。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ架橋抗原アナログは、インタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）アッセイ用のアナログであり得る。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、副甲状腺によって産生される単鎖の８４個のアミノ酸のポリペプチドである。ＰＴＨは血流に分泌された後、大規模なタンパク質分解を受けてさまざまなフラグメントを生成する。その分解生成物とは対照的に、インタクトＰＴＨの濃度は糸球体濾過速度に比較的依存せず、ホルモンの生物学的活性部分を反映する。ＰＴＨアッセイは、血清カルシウムレベルと併せて、高カルシウム血症、低カルシウム血症、副甲状腺疾患の鑑別診断の補助として使用できる。ＰＴＨの測定は、腎性骨ジストロフィーを管理するために透析患者をモニタリングする際に重要である。
【0033】
しかしながら、ｉＰＴＨは、合成ペプチドと共に製剤化されたキャリブレーターおよびコントロールの取り扱い性および保存期間を制限する半減期を有する。 さらに、ヒトｉＰＴＨの天然源は不安定であるため市販されていない。
【0034】
図１は、一実施形態によるｉＰＴＨ１００のＰＥＧ架橋抗原アナログの構造を示す。各末端に、ＰＥＧ架橋抗原アナログ１００は、イムノアッセイ抗体またはエピトープによって認識される第１のアミノ酸配列１０１および第２のアミノ酸配列１０２を有する。
【0035】
図示の実施形態では、第１の末端は、第１のアミノ酸配列１０１（ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ、配列番号１）を有する。いくつかの実施形態では、第１の末端の第１のアミノ酸配列は、アミノ酸配列ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮと比較して修飾（すなわち、付加、欠失、および置換）を有してもよく、修飾されたアミノ酸配列は、結合活性などの、ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮと同じ活性を維持する。例えば、第１のアミノ酸配列は、アミノ酸配列ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮより短くても長くてもよい。第１のアミノ酸配列は、アミノ酸配列ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮと１つ以上の置換を有していてもよい。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列は、アミノ酸配列ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮと７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上の配列同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列は、１、２、または３個の保存的アミノ酸置換を有するＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮを含む。
【0036】
保存的置換を表１の「好ましい置換」の見出しの下に示す。このような置換が生物学的活性の変化をもたらす場合、表１において「例示的な置換」と呼ばれる、またはアミノ酸クラスに関して以下にさらに説明されるような、より実質的な変化が導入され、生成物がスクリーニングされ得る。
【0037】
【表1】
【0038】
図示の実施形態では、第２の末端は、第２のアミノ酸配列１０２（ＥＤＮＶＬＶＥＳＨ、配列番号２）を有する。いくつかの実施形態では、第２の末端の第２のアミノ酸配列は、アミノ酸配列ＥＤＮＶＬＶＥＳＨと比較して修飾（すなわち、付加、欠失、および置換）を有してもよく、修飾されたアミノ酸配列は、結合活性などのＥＤＮＶＬＶＥＳＨと同じ活性を維持する。例えば、第２のアミノ酸配列は、アミノ酸配列ＥＤＮＶＬＶＥＳＨより短くても長くてもよい。第２のアミノ酸配列は、アミノ酸配列ＥＤＮＶＬＶＥＳＨと１つ以上の置換を有していてもよい。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列は、アミノ酸配列ＥＤＮＶＬＶＥＳＨと７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上の配列同一性であり得る。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列は、１、２、または３個の保存的アミノ酸置換を有するＥＤＮＶＬＶＥＳＨを含む。
【0039】
図示の実施形態では、ＰＥＧ架橋部分１０３は７つのモノマーを含む。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ架橋部分１０３のモノマーの数は、１～４０、１～３０、１～２０、または１～１０であり得る。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ架橋部分におけるモノマーの数は１～８である。
【0040】
また、本明細書には、ｉＰＴＨ免疫測定診断アッセイ、例えば、ＶＩＴＲＯＳ（登録商標）インタクトＰＴＨ ＩＩアッセイ（オルト－クリニカル ダイアグノスティックス インコーポレイテッド）におけるｉＰＴＨアナログ１００の使用も開示される。
【0041】
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ抗原アナログ
Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）は、心臓によって産生されるホルモンである。Ｎ末端（ＮＴ）－プロホルモンＢＮＰ（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）は、ＢＮＰを生成する同じ分子から放出される非活性プロホルモンである。ＢＮＰとＮＴ－ｐｒｏＢＮＰは両方とも、心臓内の圧力の変化に反応して放出される。
Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）は、心臓によって産生されるホルモンである。Ｎ末端（ＮＴ）－プロホルモンＢＮＰ（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）は、ＢＮＰを生成する同じ分子から放出される非活性プロホルモンである。ＢＮＰとＮＴ－ｐｒｏＢＮＰは両方とも、心臓内の圧力の変化に反応して放出される。
【0042】
図４は、一実施形態によるＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ４００のＰＥＧ架橋抗原アナログの構造を示す。ＰＥＧ架橋抗原アナログ４００は、各末端に、イムノアッセイ抗体またはエピトープによって認識される第１および第２のアミノ酸配列４０１および４０２を有する。
【0043】
図示の実施形態では、第１の末端は、第１のアミノ酸配列４０１（ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ、配列番号３）を有する。いくつかの実施形態では、第１の末端の第１のアミノ酸配列は、アミノ酸配列ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮと比較して修飾（すなわち、付加、欠失、および置換）を有してもよく、修飾されたアミノ酸配列は、結合活性などのＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮと同じ活性を維持する。例えば、第１のアミノ酸配列は、アミノ酸配列ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮより短くても長くてもよい。第１のアミノ酸配列は、アミノ酸配列ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮと１つ以上の置換を有していてもよい。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列は、アミノ酸配列ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮと７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上の配列同一性であり得る。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列は、１、２、または３個の保存的アミノ酸置換を有するＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮを含む。
【0044】
図示の実施形態では、第２の末端は第２のアミノ酸配列４０２（ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ、配列番号４）を有する。いくつかの実施形態では、第２の末端の第２のアミノ酸配列は、アミノ酸配列ＰＬＱＥＳＰＲＰＴと比較して修飾（すなわち、付加、欠失、および置換）を有してもよく、修飾されたアミノ酸配列は、結合活性などのＰＬＱＥＳＰＲＰＴと同じ活性を維持する。例えば、第２のアミノ酸配列は、アミノ酸配列ＰＬＱＥＳＰＲＰＴより短くても長くてもよい。第２のアミノ酸配列は、アミノ酸配列ＰＬＱＥＳＰＲＰＴと１つ以上の置換を有していてもよい。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列は、アミノ酸配列ＰＬＱＥＳＰＲＰＴと７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上の配列同一性であり得る。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列は、１、２、または３個の保存的アミノ酸置換を有するＰＬＱＥＳＰＲＰＴを含む。
【0045】
図示の実施形態では、ＰＥＧ架橋部分４０３は７つのモノマーを含む。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ架橋部分４０３のモノマーの数は、１～４０、１～３０、１～２０、または１～１０であり得る。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ架橋部分におけるモノマーの数は１～８である。
【0046】
また、本明細書には、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ免疫測定診断アッセイ、例えば、ＶＩＴＲＯＳ（登録商標）ＮＴｐｒｏＢＮＰ ＩＩ免疫診断アッセイ（Ｏｒｔｈｏ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）におけるＮＴ－ｐｒｏＢＮＰアナログ４００の使用も開示される。
【0047】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシド抗原アナログ
図６は、一実施形態による、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（Ｃｏｖｉｄ－１９，２０１９－ｎＣｏＶ）ヌクレオカプシド６００のＰＥＧ架橋抗原アナログの構造を示す。ＰＥＧ架橋抗原アナログ体６００は、各末端に、イムノアッセイ抗体またはエピトープによって認識される第１および第２のアミノ酸配列６０１および６０２を有する。
図６は、一実施形態による、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（Ｃｏｖｉｄ－１９，２０１９－ｎＣｏＶ）ヌクレオカプシド６００のＰＥＧ架橋抗原アナログの構造を示す。ＰＥＧ架橋抗原アナログ体６００は、各末端に、イムノアッセイ抗体またはエピトープによって認識される第１および第２のアミノ酸配列６０１および６０２を有する。
【0048】
第１および第２のアミノ酸配列６０１、６０２の少なくとも１つは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２由来のモノクローナル抗体のエピトープであり得る。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列６０１、６０２のそれぞれは、モノクローナル抗体エピトープであり得る。例えば、第１のアミノ酸配列６０１および／または第２のアミノ酸配列６０２は、Ｒ００１、ＭＭ０５、Ｒ００４、Ｔ３０、ＭＭ１６３、ＭＭ１８４、ＭＭ１３７、Ｒ９５７、ＲＣ０２、ＭＭ０８、Ｔ６２、Ｒ１９、ＭＭ１８１、ＭＭ１８７、ＭＭ１２４、Ｒ００４、ＭＭ１８２、ＭＭ１８６、Ｒ０００６、Ｒ０４０、ＭＭ１２３、またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する他の既知のモノクローナル抗体からなる群から選択される１つ以上のモノクローナル抗体のエピトープであり得る。
【0049】
いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列６０１は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２由来のモノクローナル抗体ＭＭ０５のエピトープ、またはその一部を含む。例えば、第１のアミノ酸配列６０１は、（ＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳ、配列番号５）であってもよい。いくつかの実施形態では、第１の末端の第１のアミノ酸配列６０１は、アミノ酸配列ＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳと比較して修飾（すなわち、付加、欠失、および置換）を有してもよく、修飾されたアミノ酸配列は、結合活性などのＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳと同じ活性を維持する。例えば、第１のアミノ酸配列６０１は、アミノ酸配列ＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳより短くても長くてもよい。第１のアミノ酸配列は、アミノ酸配列ＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳと１つ以上の置換を有していてもよい。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列は、アミノ酸配列ＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳと７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上の配列同一性であり得る。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列は、１、２、または３個の保存的アミノ酸置換を有するＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳを含む。
【0050】
いくつかの実施形態では、第２の末端は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２由来のモノクローナル抗体Ｒ００１のエピトープ、またはその一部を含む。例えば、第２のアミノ酸配列６０２は、（ＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦＳ、配列番号６）であってもよい。いくつかの実施形態では、第２の末端の第２のアミノ酸配列は、アミノ酸配列ＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦＳと比較して修飾（すなわち、付加、欠失、および置換）を有してもよく、修飾されたアミノ酸配列は、結合活性などのＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦＳと同じ活性を維持する。例えば、第２のアミノ酸配列は、アミノ酸配列ＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦＳより短くても長くてもよい。第２のアミノ酸配列は、アミノ酸配列ＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦＳと１つ以上の置換を有していてもよい。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列は、アミノ酸配列ＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦＳと０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上の配列同一性であり得る。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列は、１、２、または３個の保存的アミノ酸置換を有するＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦＳを含む。
【0051】
図示の実施形態では、ＰＥＧ架橋部分６０３は７つのモノマーを含む。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ架橋部分６０３のモノマーの数は、１～４０、１～３０、１～２０、または１～１０であり得る。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ架橋部分におけるモノマーの数は１～８である。
【0052】
また、本明細書では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２免疫測定診断アッセイ、例えば、ＶＩＴＲＯＳ（登録商標）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原検査（Ｏｒｔｈｏ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２アナログ６００の使用も開示される。
【0053】
ＰＥＧ架橋抗原アナログの使用方法
また、本明細書では、サンプル中に存在する分析物（抗原）と、ビオチン化抗体およびホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）ラベル化抗体コンジュゲートとの同時反応を伴うイムノアッセイ法も開示される。抗原抗体複合体は、固体培養器（ウェル）上にコーティングされたストレプトアビジンによって捕捉される。結合していない物質は洗浄によって除去される。結合したＨＲＰコンジュゲートは発光反応によって測定される。光シグナルは、存在する分析物の濃度に正比例する、結合したＨＲＰコンジュゲートの量を示す。
また、本明細書では、サンプル中に存在する分析物（抗原）と、ビオチン化抗体およびホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）ラベル化抗体コンジュゲートとの同時反応を伴うイムノアッセイ法も開示される。抗原抗体複合体は、固体培養器（ウェル）上にコーティングされたストレプトアビジンによって捕捉される。結合していない物質は洗浄によって除去される。結合したＨＲＰコンジュゲートは発光反応によって測定される。光シグナルは、存在する分析物の濃度に正比例する、結合したＨＲＰコンジュゲートの量を示す。
【0054】
開示されるイムノアッセイは、本明細書に開示される抗原アナログを使用して校正され、既知の量でサンプルまたはバッファーに添加されて、アッセイのキャリブレーターまたはコントロールとして機能する。
【0055】
（実施例１）
ＶＩＴＲＯＳ（登録商標）インタクトＰＴＨ ＩＩアッセイ（Ｏｒｔｈｏ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）では、サンプル中に存在するＰＴＨ（抗原として）と、ビオチン化抗体（ヤギポリクローナル抗ＰＴＨ３９－８４）およびホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）ラベル化抗体コンジュゲート（ヤギポリクローナル抗ＰＴＨ１－３４）との同時反応を伴う免疫測定イムノアッセイ技術が使用された。抗原抗体複合体は、固体基質（ウェル）上にコーティングされたストレプトアビジンによって捕捉された。結合していない物質は洗浄によって除去された。結合したＨＲＰコンジュゲートは発光反応によって測定された。発光基質（ルミノール誘導体および過酸塩）および電子移動剤を含む試薬を、コーティングされた基質に添加した。結合したコンジュゲート中のＨＲＰは、ルミノール誘導体の酸化を触媒し、光を生成した。電子移動剤（置換アセトアニリド）は、生成される光のレベルを高め、発光を延長する。光シグナルは、システムによって読み取られた。結合したＨＲＰコンジュゲートの量は、存在するＰＴＨの濃度に正比例した。
ＶＩＴＲＯＳ（登録商標）インタクトＰＴＨ ＩＩアッセイ（Ｏｒｔｈｏ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）では、サンプル中に存在するＰＴＨ（抗原として）と、ビオチン化抗体（ヤギポリクローナル抗ＰＴＨ３９－８４）およびホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）ラベル化抗体コンジュゲート（ヤギポリクローナル抗ＰＴＨ１－３４）との同時反応を伴う免疫測定イムノアッセイ技術が使用された。抗原抗体複合体は、固体基質（ウェル）上にコーティングされたストレプトアビジンによって捕捉された。結合していない物質は洗浄によって除去された。結合したＨＲＰコンジュゲートは発光反応によって測定された。発光基質（ルミノール誘導体および過酸塩）および電子移動剤を含む試薬を、コーティングされた基質に添加した。結合したコンジュゲート中のＨＲＰは、ルミノール誘導体の酸化を触媒し、光を生成した。電子移動剤（置換アセトアニリド）は、生成される光のレベルを高め、発光を延長する。光シグナルは、システムによって読み取られた。結合したＨＲＰコンジュゲートの量は、存在するＰＴＨの濃度に正比例した。
【0056】
図２は、ウシ血清アルブミンおよび抗菌剤を含むバッファー中の異なるターゲット濃度（すなわち、５０ｐｇ／ｍＬ、５００ｐｇ／ｍＬ、２５００ｐｇ／ｍＬ、および５０００ｐｇ／ｍＬ）で、図１のＰＥＧ架橋抗原アナログ１００を使用して、ＶＩＴＲＯＳ（登録商標）免疫診断ＥＣｉプラットフォーム（Ｏｒｔｈｏ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）によって読み取られた光シグナルの強度（相対発光量（ＲＬＵ））を示す。５０ｐｇ／ｍＬのＰＥＧ架橋抗原アナログ１００では、４．７８８９９５ＲＬＵが検出された。５００ｐｇ／ｍＬのＰＥＧ架橋抗原アナログ１００では、９０２．３４ＲＬＵが検出された。２５００ｐｇ／ｍＬのＰＥＧ架橋抗原アナログ１００では、１５３８６．３４６ＲＬＵが検出された。５０００ｐｇ／ｍＬのＰＥＧ架橋抗原アナログ１００では、４４１２１．５１２ＲＬＵが検出された。これらのことから、ＰＥＧ架橋抗原アナログ１００は、ＶＩＴＲＯＳ（登録商標）インタクトＰＴＨ ＩＩアッセイにおいて、その濃度に比例したシグナルを生成できることが確認された。
【0057】
（実施例２）
ＰＥＧ架橋抗原アナログ１００および合成ｉＰＴＨ抗原の経時的安定性を測定した。ＰＥＧ架橋抗原アナログ１００を含む溶液、および標準バッファー中に合成ｉＰＴＨ抗原を含む別の溶液を調製した。溶液を周囲温度（～２３℃）に保った。ＰＥＧ架橋抗原アナログ１００および合成ｉＰＴＨ抗原の濃度を経時的に測定した。図３は、ＰＥＧ架橋抗原アナログ１００および合成ｉＰＴＨ抗原の天然配列の予測濃度（％）の経時変化を示す。図３に示すように、合成ｉＰＴＨ抗原は５日後に濃度の１０％減少を示したが、ＰＥＧ架橋抗原アナログ１００は２８日後に濃度の有意な変化を示さなかった。ＰＥＧ架橋抗原アナログ１００は経時的に有意には分解せず、合成ｉＰＴＨ抗原よりも安定であることが確認された。
ＰＥＧ架橋抗原アナログ１００および合成ｉＰＴＨ抗原の経時的安定性を測定した。ＰＥＧ架橋抗原アナログ１００を含む溶液、および標準バッファー中に合成ｉＰＴＨ抗原を含む別の溶液を調製した。溶液を周囲温度（～２３℃）に保った。ＰＥＧ架橋抗原アナログ１００および合成ｉＰＴＨ抗原の濃度を経時的に測定した。図３は、ＰＥＧ架橋抗原アナログ１００および合成ｉＰＴＨ抗原の天然配列の予測濃度（％）の経時変化を示す。図３に示すように、合成ｉＰＴＨ抗原は５日後に濃度の１０％減少を示したが、ＰＥＧ架橋抗原アナログ１００は２８日後に濃度の有意な変化を示さなかった。ＰＥＧ架橋抗原アナログ１００は経時的に有意には分解せず、合成ｉＰＴＨ抗原よりも安定であることが確認された。
【0058】
（実施例３）
ＰＥＧ架橋抗原アナログ１００を含むサンプルの再現性を測定した。異なる濃度（３０ｐｇ／ｍＬ；１００ｐｇ／ｍＬ，５００ｐｇ／ｍＬ，１５００ｐｇ／ｍＬ）を持つ４つのサンプルのそれぞれの２回複製を、少なくとも２０の別個の日に、１日あたり２回の別々の機会にテストした。データは表２に示されている。
ＰＥＧ架橋抗原アナログ１００を含むサンプルの再現性を測定した。異なる濃度（３０ｐｇ／ｍＬ；１００ｐｇ／ｍＬ，５００ｐｇ／ｍＬ，１５００ｐｇ／ｍＬ）を持つ４つのサンプルのそれぞれの２回複製を、少なくとも２０の別個の日に、１日あたり２回の別々の機会にテストした。データは表２に示されている。
【0059】
表２において、「％ＣＶ ｗ／ｉｎ Ｒｕｎ」は、すべての実行にわたって平均した複製間の精度を分散係数（％）の形式で表す。「％ＣＶ ｗ／ｉｎ Ｃａｌ」は、実行内、実行間、日間の変動の加重成分を含む総合精度を分散（％）の形式で表す。「％ＣＶ ｗ／ｉｎ Ｌａｂ」は、少なくとも４つのキャリブレーションからのデータを使用して試薬ロット内で計算された、総合精度に対する再キャリブレーションの影響の尺度を表す。表２に示すように、ＰＥＧ架橋抗原アナログ１００を含むサンプルは、すべての濃度において高い精度を示し、３つの測定値すべてにおいて４％未満のＣＶを示した。
【0060】
【表2】
【0061】
（実施例４）
ＰＥＧ架橋部分および２つの末端ポリペプチドを有し、ＰＥＧ架橋部分によって連結されたＮＴｐｒｏＢＮＰに類似している、Ｎ末端プロｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴｐｒｏＢＮＰ）に対するＰＥＧ架橋抗原アナログ４００（図４）を調製した。ターゲット濃度５００ｐｇ／ｍＬおよび２００００ｐｇ／ｍＬのＰＥＧ架橋抗原アナログ４００サンプルを調製し、ＶＩＴＲＯＳ（登録商標）ＮＴｐｒｏＢＮＰ ＩＩ免疫診断アッセイ（Ｏｒｔｈｏ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）に使用した。図５は、これらのサンプルの光シグナルをＲＬＵで示している。図５に示すように、ＮＴｐｒｏＢＮＰのＰＥＧ架橋アナログ４００は、５００ｐｇ／ｍＬで２４４．５ＲＬＵ、２００００ｐｇ／ｍＬで８９４７８．６ＲＬＵを生成した。
ＰＥＧ架橋部分および２つの末端ポリペプチドを有し、ＰＥＧ架橋部分によって連結されたＮＴｐｒｏＢＮＰに類似している、Ｎ末端プロｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴｐｒｏＢＮＰ）に対するＰＥＧ架橋抗原アナログ４００（図４）を調製した。ターゲット濃度５００ｐｇ／ｍＬおよび２００００ｐｇ／ｍＬのＰＥＧ架橋抗原アナログ４００サンプルを調製し、ＶＩＴＲＯＳ（登録商標）ＮＴｐｒｏＢＮＰ ＩＩ免疫診断アッセイ（Ｏｒｔｈｏ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）に使用した。図５は、これらのサンプルの光シグナルをＲＬＵで示している。図５に示すように、ＮＴｐｒｏＢＮＰのＰＥＧ架橋アナログ４００は、５００ｐｇ／ｍＬで２４４．５ＲＬＵ、２００００ｐｇ／ｍＬで８９４７８．６ＲＬＵを生成した。
【0062】
（実施例５）
第１のアミノ酸配列として（ＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳ；配列番号５）および第２のアミノ酸配列として（ＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦＳ；配列番号６）を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＰＥＧ架橋抗原アナログ６００（図６）を調製した。次いで、ＰＥＧ架橋抗原アナログ６００を、０．０１６μｇ／ｍＬの濃度までリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶解した。
第１のアミノ酸配列として（ＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳ；配列番号５）および第２のアミノ酸配列として（ＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦＳ；配列番号６）を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＰＥＧ架橋抗原アナログ６００（図６）を調製した。次いで、ＰＥＧ架橋抗原アナログ６００を、０．０１６μｇ／ｍＬの濃度までリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶解した。
【0063】
安定性を決定するために、ＰＥＧ架橋抗原アナログ６００溶液を３７℃で１、２、３、４、もしくは５日間、または２５℃で１、２、３、４、もしくは５日間保存した。
【0064】
固体基質ウェルを１．５μｇ／ｍＬのＳＡＲＳ－ＣｏＶ／ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシド抗体Ｒ００１（ウサギモノクローナル）（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，ＣＡＴ ＃４０１４３－Ｒ００１）でコーティングし、０．０１６μｇ／ｍＬのＰＥＧ架橋抗原アナログ６００溶液を３７℃で３０分間インキュベートした。洗浄後、ウェルを０．０１６μｇ／ｍＬのＳＡＲＳ－ＣｏＶ／ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシド抗体ＭＭ０５（マウスモノクローナル）（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，ＣＡＴ ＃４０１４３－ＭＭ０５）とともに３７℃で３０分間インキュベートし、続いて洗浄し、ＨＲＰロバ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂ，ＣＡＴ ♯７１５－０３５－１５０）とともにインキュベートした。
【0065】
ＰＥＧ架橋抗原アナログ６００の代わりに、ＰＢＳ中の２μｇ／ｍＬのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシドタンパク質（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｚ０３４８８）溶液を使用して、上記の実験を繰り返した。
【0066】
ＰＥＧ架橋抗原アナログ６００の代わりに、ＰＢＳ中の０．０８μｇ／ｍＬのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（２０１９－ｎＣｏＶ）ヌクレオカプシド－Ｈｉｓ組換えタンパク質（ＳｉｎｏＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ，Ｃａｔ．Ｎｏ．４０５８８－Ｖ０７Ｅ）溶液を使用して、上記の実験を繰り返した。
【0067】
インキュベーション後、ウェルを洗浄し、化学発光シグナル試薬を添加した。次に、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ ｉ３ｘマルチモードプレートリーダーで反応性を測定し、相対発光量（ＲＬＵ）を決定した。結果を以下の表３～６に示す。
【0068】
【表3】
【0069】
【表4】
【0070】
【表5】
【0071】
【表6】
【0072】
表３～６に示すように、天然および組換えＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシドタンパク質は、周囲温度（２５℃）で不安定であることが観察され、イムノアッセイ発光により測定したところ、５日間で最大４６％分解した。しかし、ＰＥＧ架橋抗原アナログは、同じ時間枠および条件に渡って５％未満の分解を示した。これにより、抗原のＰＥＧ架橋形式が天然または組換え調製物と比較した場合にロバスト安定性を有することが証明された。
【0073】
別段の指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される、成分の量、分子量などの特性、反応条件などを表すすべての数字は、すべての場合において用語「約（ａｂｏｕｔ）」によって修飾されるものとして理解されるべきである。本明細書で使用される場合、用語「約（ａｂｏｕｔ）」および「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、１０～１５％以内、好ましくは５～１０％以内を意味する。したがって、別段の指示がない限り、明細書および添付の特許請求の範囲に記載されている数値パラメータは近似値であり、本発明によって得ようとする所望の特性に応じて変化し得る。少なくとも、均等論の適用を特許請求の範囲に限定するものではなく、各数値パラメータは、少なくとも報告された有効桁数を考慮して、通常の丸め手法を適用することによって解釈されるべきである。本発明の広い範囲を示す数値範囲およびパラメータは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に示す数値は可能な限り正確に報告されている。ただし、どの数値にも、それぞれのテスト測定で見つかった標準偏差に必然的に起因する特定の誤差が本質的に含まれている。
【0074】
本発明を説明する文脈（特に以下の特許請求の範囲の文脈）で使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および類似の指示対象は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、その範囲内にあるそれぞれの個別の値を個別に参照する簡略的な方法として機能することを単に意図している。本明細書に別段の指示がない限り、それぞれの個別の値は、あたかも本明細書に個別に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。本明細書で提供される任意および全ての実施例、または例示的な文言（例えば、「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、単に本発明をより良く理解することを目的としており、別途特許請求される本発明の範囲に制限を課すものではない。本明細書のいかなる文言も、本発明の実施に不可欠な特許請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
【0075】
本明細書に開示される本発明の代替要素または実施形態のグループ分けは、制限として解釈されるべきではない。各グループの要素は、個別に、またはグループの他の要素もしくは本明細書に記載の他の要素と任意に組み合わせて、参照および特許請求することができる。グループの１以上の要素は、利便性および／または特許性の理由から、グループに含まれたり、グループから削除されたりする可能性があることが予想される。そのような包含または削除が行われた場合、本明細書は、変更されたグループを含むとみなされ、したがって、添付の特許請求の範囲で使用された全てのマーカッシュグループの書面による記述を満たすものである。
【0076】
本発明を実施するため発明者らが知る最良の形態を含めて、本発明の特定の実施形態を本明細書に記載する。もちろん、これらの説明された実施形態の変形は、前述の説明を読めば当業者には明らかになるであろう。本発明者は、当業者がそのような変形を適宜採用することを予期しており、本発明が本明細書に具体的に記載されている以外の方法で実施されることを意図している。したがって、本発明は、適用される法律によって認められる、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載された主題のすべての改変および等価物を包含するものである。さらに、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、あらゆる可能な変形における上記の要素の任意の組み合わせが本発明に包含される。
【0077】
本明細書に開示される特定の実施形態は、特許請求の範囲において、から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）、または、から本質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）という文言を用いてさらに限定され得る。特許請求の範囲で使用される場合、出願されたものであるか、補正によって追加されたものであるかにかかわらず、移行句「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、特許請求の範囲で特定されていない如何なる要素、ステップ、または成分も除外する。移行句「から本質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、請求項の範囲を特定の材料またはステップ、および基本的および新規な特性（複数可）に実質的に影響を与えないものに限定する。そのように特許請求された本発明の実施形態は、本明細書において本質的にまたは明確に記載され、実施可能にされる。
【0078】
さらに、本明細書全体を通じて、特許および印刷出版物に対して多数の参照がなされた。上記で引用した参考文献および印刷出版物のそれぞれは、その全体が参照により個別に本明細書に組み込まれている。
【0079】
最後に、本明細書に開示される本発明の実施形態は、本発明の原理を例証するものであることを理解されたい。採用され得る他の改変は本発明の範囲内である。このように、限定ではなく例として、本発明の代替構成を本明細書の教示に従って利用してもよい。したがって、本発明は、図示され説明されたものに正確に限定されるものではない。
【0080】
（付記）
（付記１）
式（Ｉ）：
Ｘ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｙ （Ｉ）
の化合物であって、
式中、Ｘは、ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ（配列番号１）、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ（配列番号３）、またはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳ（配列番号５）と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列から選択される第１のポリペプチドであり、
式中、Ｙは第２のポリペプチドであり、
式中、ｎは１～３０である、
化合物。
（付記１）
式（Ｉ）：
Ｘ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｙ （Ｉ）
の化合物であって、
式中、Ｘは、ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ（配列番号１）、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ（配列番号３）、またはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳ（配列番号５）と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列から選択される第１のポリペプチドであり、
式中、Ｙは第２のポリペプチドであり、
式中、ｎは１～３０である、
化合物。
【0081】
（付記２）
Ｘは６～２５個のアミノ酸を有する、付記１に記載の化合物。
Ｘは６～２５個のアミノ酸を有する、付記１に記載の化合物。
【0082】
（付記３）
Ｙは６～２５個のアミノ酸を有する、付記１に記載の化合物。
Ｙは６～２５個のアミノ酸を有する、付記１に記載の化合物。
【0083】
（付記４）
Ｘは、ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ（配列番号１）、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ（配列番号３）、またはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳ（配列番号５）である、付記１に記載の化合物。
Ｘは、ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ（配列番号１）、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ（配列番号３）、またはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳ（配列番号５）である、付記１に記載の化合物。
【0084】
（付記５）
Ｙは、ＥＤＮＶＬＶＥＳＨ（配列番号２）、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ（配列番号４）、もしくはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦＳ（配列番号６）であるか、またはＥＤＮＶＬＶＥＳＨ、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ、もしくはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１に記載の化合物。
Ｙは、ＥＤＮＶＬＶＥＳＨ（配列番号２）、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ（配列番号４）、もしくはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦＳ（配列番号６）であるか、またはＥＤＮＶＬＶＥＳＨ、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ、もしくはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１に記載の化合物。
【0085】
（付記６）
Ｘは、ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ、またはＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１に記載の化合物。
Ｘは、ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ、またはＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１に記載の化合物。
【0086】
（付記７）
Ｙは、ＥＤＮＶＬＶＥＳＨ、またはＥＤＮＶＬＶＥＳＨと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１または６に記載の化合物。
Ｙは、ＥＤＮＶＬＶＥＳＨ、またはＥＤＮＶＬＶＥＳＨと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１または６に記載の化合物。
【0087】
（付記８）
Ｘは、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ、またはＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１に記載の化合物。
Ｘは、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ、またはＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１に記載の化合物。
【0088】
（付記９）
Ｙは、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ、またはＰＬＱＥＳＰＲＰＴと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１または８に記載の化合物。
Ｙは、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ、またはＰＬＱＥＳＰＲＰＴと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１または８に記載の化合物。
【0089】
（付記１０）
Ｘは、ＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳ、またはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１に記載の化合物。
Ｘは、ＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳ、またはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１に記載の化合物。
【0090】
（付記１１）
Ｙは、ＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦ、またはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１または１０に記載の化合物。
Ｙは、ＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦ、またはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１または１０に記載の化合物。
【0091】
（付記１２）
ｎは１～８である、付記１に記載の化合物。
ｎは１～８である、付記１に記載の化合物。
【0092】
（付記１３）
式（Ｉ）：
Ｘ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｙ （Ｉ）
の化合物であって、
式中、Ｘは第１のポリペプチドであり、
式中、Ｙは、ＥＤＮＶＬＶＥＳＨ（配列番号２）、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ（配列番号４）、またはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＦＳ（配列番号６）と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列から選択される第２のポリペプチドであり、
式中、ｎは１～３０である、
化合物。
式（Ｉ）：
Ｘ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｙ （Ｉ）
の化合物であって、
式中、Ｘは第１のポリペプチドであり、
式中、Ｙは、ＥＤＮＶＬＶＥＳＨ（配列番号２）、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ（配列番号４）、またはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＦＳ（配列番号６）と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列から選択される第２のポリペプチドであり、
式中、ｎは１～３０である、
化合物。
【0093】
（付記１４）
Ｘは６～２５個のアミノ酸を有する、付記１３に記載の化合物。
Ｘは６～２５個のアミノ酸を有する、付記１３に記載の化合物。
【0094】
（付記１５）
Ｙは６～２５個のアミノ酸を有する、付記１３に記載の化合物。
Ｙは６～２５個のアミノ酸を有する、付記１３に記載の化合物。
【0095】
（付記１６）
Ｘは、ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ（配列番号１）、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ（配列番号３）、もしくはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳ（配列番号５）であるか、またはＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ、もしくはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１３に記載の化合物。
Ｘは、ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ（配列番号１）、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ（配列番号３）、もしくはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳ（配列番号５）であるか、またはＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ、もしくはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１３に記載の化合物。
【0096】
（付記１７）
Ｙは、ＥＤＮＶＬＶＥＳＨ（配列番号２）、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ（配列番号４）、またはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦＳ（配列番号６）である、付記１３に記載の化合物。
Ｙは、ＥＤＮＶＬＶＥＳＨ（配列番号２）、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ（配列番号４）、またはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦＳ（配列番号６）である、付記１３に記載の化合物。
【0097】
（付記１８）
Ｘは、ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ、またはＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１３に記載の化合物。
Ｘは、ＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮ、またはＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１３に記載の化合物。
【0098】
（付記１９）
Ｙは、ＥＤＮＶＬＶＥＳＨ、またはＥＤＮＶＬＶＥＳＨと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１３または１８に記載の化合物。
Ｙは、ＥＤＮＶＬＶＥＳＨ、またはＥＤＮＶＬＶＥＳＨと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１３または１８に記載の化合物。
【0099】
（付記２０）
Ｘは、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ、またはＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１３に記載の化合物。
Ｘは、ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮ、またはＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱＲＮと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１３に記載の化合物。
【0100】
（付記２１）
Ｙは、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ、またはＰＬＱＥＳＰＲＰＴと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１３または２０に記載の化合物。
Ｙは、ＰＬＱＥＳＰＲＰＴ、またはＰＬＱＥＳＰＲＰＴと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１３または２０に記載の化合物。
【0101】
（付記２２）
Ｘは、ＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳ、またはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１３に記載の化合物。
Ｘは、ＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳ、またはＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１３に記載の化合物。
【0102】
（付記２３）
Ｙは、ＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦ、またはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１３または２２に記載の化合物。
Ｙは、ＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦ、またはＱＲＱＫＫＱＱＴＶＴＬＬＰＡＡＤＬＤＤＦと少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列である、付記１３または２２に記載の化合物。
【0103】
（付記２４）
ｎは１～８である、付記１３に記載の化合物。
ｎは１～８である、付記１３に記載の化合物。
【0104】
（付記２５）
付記１～２４のいずれか一つに記載の化合物を含む組成物。
付記１～２４のいずれか一つに記載の化合物を含む組成物。
【0105】
（付記２６）
付記１～２４のいずれか一つに記載の化合物または付記１３に記載の組成物を使用して光シグナルの強度を測定することを含む、免疫測定診断アッセイを校正する方法。
付記１～２４のいずれか一つに記載の化合物または付記１３に記載の組成物を使用して光シグナルの強度を測定することを含む、免疫測定診断アッセイを校正する方法。
【0106】
（付記２７）
付記６または７に記載の化合物を使用して光シグナルの強度を測定することを含む、インタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）免疫測定診断アッセイを校正する方法。
付記６または７に記載の化合物を使用して光シグナルの強度を測定することを含む、インタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）免疫測定診断アッセイを校正する方法。
【0107】
（付記２８）
付記８または９に記載の化合物を使用して光シグナルの強度を測定することを含む、Ｎ末端プロｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴｐｒｏＢＮＰ）免疫測定診断アッセイを校正する方法。
付記８または９に記載の化合物を使用して光シグナルの強度を測定することを含む、Ｎ末端プロｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴｐｒｏＢＮＰ）免疫測定診断アッセイを校正する方法。
【0108】
（付記２９）
付記１０または１１に記載の化合物を使用して光シグナルの強度を測定することを含む、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）免疫測定診断アッセイを校正する方法。
付記１０または１１に記載の化合物を使用して光シグナルの強度を測定することを含む、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）免疫測定診断アッセイを校正する方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【配列表】
【国際調査報告】