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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-17
(54)【発明の名称】ＥＲＫ１／２阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤との併用療法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20240709BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240709BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240709BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240709BHJP
A61K 31/44 20060101ALI20240709BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20240709BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240709BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240709BHJP
A61P 1/18 20060101ALI20240709BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20240709BHJP
A61P 5/14 20060101ALI20240709BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20240709BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240709BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20240709BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61K45/00
A61P35/00
A61K39/395 P
A61K31/44
A61K31/437
A61P11/00
A61P17/00
A61P1/18
A61P1/00
A61P5/14
A61K31/497
A61K39/395 T
A61P43/00 121
A61K31/519
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023577875
(86)(22)【出願日】2022-06-23
(85)【翻訳文提出日】2024-02-19
(86)【国際出願番号】 US2022034660
(87)【国際公開番号】W WO2022271907
(87)【国際公開日】2022-12-29
(31)【優先権主張番号】63/214,765
(32)【優先日】2021-06-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/236,635
(32)【優先日】2021-08-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/277,547
(32)【優先日】2021-11-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/279,877
(32)【優先日】2021-11-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/321,605
(32)【優先日】2022-03-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】523222611
【氏名又は名称】エラスカ，インク．
(74)【代理人】
【識別番号】110003797
【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】シューメーカー，ロバート フィールド
(72)【発明者】
【氏名】リュー，エリン デニス
(72)【発明者】
【氏名】リン，ウェイ
(72)【発明者】
【氏名】ブライル，レスリー ハリス
(72)【発明者】
【氏名】マーティン，リーナス
(72)【発明者】
【氏名】ヂャン，ジンチュワン
(72)【発明者】
【氏名】オー，ジョアンヌ
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084AA22
4C084MA02
4C084MA52
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA59
4C084ZA66
4C084ZA89
4C084ZB26
4C084ZC06
4C084ZC75
4C085AA13
4C085AA14
4C085CC23
4C085DD62
4C085EE03
4C085GG01
4C085GG08
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC17
4C086BC42
4C086BC82
4C086CB05
4C086CB09
4C086CB10
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA10
4C086GA12
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA59
4C086ZA66
4C086ZA89
4C086ZB26
4C086ZC06
4C086ZC75
(57)【要約】
【解決手段】本開示は概して、癌、具体的には固形腫瘍の治療のための、ＥＧＦＲ阻害剤との併用でのＥＲＫ１／２阻害剤の使用に関する。本開示はまた、癌、具体的には固形腫瘍の治療のための、ＥＧＦＲ阻害剤およびＢＲＡＦ阻害剤との併用でのＥＲＫ１／２阻害剤の使用に関する。
【選択図】図１Ａ
【選択図】図１Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
癌の処置を必要としている対象の癌を処置する方法であって、該方法は、（ｉ）化合物１
【化1】
（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤と
を治療有効量で、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項2】
前記ＥＧＦＲ阻害剤は、低分子ＥＧＦＲ阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記ＥＧＦＲ阻害剤は、アファチニブ、アミバンタマブ、カネルチニブ、セツキシマブ、ダコミチニブ、ダフネチン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、ラゼルチニブ、リフィラフェニブ、ｍｉｒｚｏｔａｍａｂ ｃｌｅｚｕｔｏｃｌａｘ、モボセルチニブ、ナザルチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、オシメルチニブ、パニツマブ、ペリチニブ、ポジオチニブ、チボザニブ、ロシレチニブ、サピチニブ、バンデタニブ、またはバルリチニブである、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
オシメルチニブは、約８０ｍｇ／日の量で投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記ＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブである、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
セツキシマブは、週１回、最初に１２０分間にわたって４００ｍｇ／ｍ２、続いて６０分間にわたって２５０ｍｇ／ｍ２で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
セツキシマブは、２週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項9】
セツキシマブは、２週間に１回、４００ｍｇ／ｍ２で投与されるか、または２週間に１回、３００ｍｇ／ｍ２で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項10】
ＢＲＡＦ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記ＢＲＡＦ阻害剤は、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、またはベムラフェニブである、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記ＢＲＡＦ阻害剤は、エンコラフェニブである、請求項１０に記載の方法。
【請求項13】
エンコラフェニブは、約１００ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
エンコラフェニブは、約４５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項15】
エンコラフェニブは、約３００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項16】
エンコラフェニブは、約２２５ｍｇ／日の量で投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項17】
エンコラフェニブは、約１５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項18】
前記ＢＲＡＦ阻害剤は、ダブラフェニブである、請求項１０に記載の方法。
【請求項19】
ダブラフェニブは、約１５０ｍｇの量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
癌の処置を必要としている対象の癌を処置する方法であって、該方法は、（ｉ）化合物１
【化2】
（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤と、
（ｉｉｉ）ＢＲＡＦ阻害剤と
を治療有効量で、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項21】
前記ＥＧＦＲ阻害剤は、低分子阻害剤である、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記ＥＧＦＲ阻害剤は、アファチニブ、アミバンタマブ、セツキシマブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ラゼルチニブ、リフィラフェニブ、ｍｉｒｚｏｔａｍａｂ ｃｌｅｚｕｔｏｃｌａｘ、モボセルチニブ、ナザルチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、オシメルチニブ、またはバンデタニブである、請求項２０に記載の方法。
【請求項23】
前記ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブである、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
オシメルチニブは、約８０ｍｇ／日の量で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記ＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブである、請求項２２に記載の方法。
【請求項26】
セツキシマブは、週１回、最初に１２０分間にわたって４００ｍｇ／ｍ２、続いて６０分間にわたって２５０ｍｇ／ｍ２で投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
セツキシマブは、２週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２で投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項28】
セツキシマブは、２週間に１回、４００ｍｇ／ｍ２で投与されるか、または２週間に１回、３００ｍｇ／ｍ２で投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項29】
前記ＢＲＡＦ阻害剤は、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、またはベムラフェニブである、請求項２０～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記ＢＲＡＦ阻害剤は、エンコラフェニブである、請求項２０～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
エンコラフェニブは、約１００ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日の量で投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
エンコラフェニブは、約４５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項33】
エンコラフェニブは、約３００ｍｇ／日の量で投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項34】
エンコラフェニブは、約２２５ｍｇ／日の量で投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項35】
エンコラフェニブは、約１５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項36】
前記ＢＲＡＦ阻害剤は、ダブラフェニブである、請求項２０～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
ダブラフェニブは、約１５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
癌の処置を必要としている対象の癌を処置する方法であって、該方法は、（ｉ）化合物１
【化3】
（ｉｉ）セツキシマブと、
（ｉｉｉ）エンコラフェニブと
を治療有効量で、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項39】
癌の処置を必要としている対象の癌を処置する方法であって、該方法は、（ｉ）化合物１
【化4】
（ｉｉ）セツキシマブと、
（ｉｉｉ）ダブラフェニブと
を治療有効量で、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項40】
癌の処置を必要としている対象の癌を処置する方法であって、該方法は、（ｉ）化合物１
【化5】
（ｉｉ）オシメルチニブと、
（ｉｉｉ）エンコラフェニブと
を治療有効量で、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項41】
癌の処置を必要としている対象の癌を処置する方法であって、該方法は、（ｉ）化合物１
【化6】
（ｉｉ）オシメルチニブと、
（ｉｉｉ）ダブラフェニブと
を治療有効量で、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項42】
前記化合物１の薬学的に許容可能な塩は、マンデル酸塩である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
前記癌は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路駆動癌である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
前記癌は、ＢＲＡＦ駆動癌、ＨＲＡＳ駆動癌、またはａＮＲＡＳ駆動癌である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
前記癌は、脱調節されたＥＲＫによって駆動される少なくとも１つの癌細胞を含む、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
前記癌は、ＲＡＳに少なくとも１つの変異を有する、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
前記癌は、ＲＡＦに少なくとも１つの変異を有する、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
前記癌は、ＭＥＫに少なくとも１つの変異を有する、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
前記癌は、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
前記癌は、Ｇ１２Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
前記癌は、Ｇ１２Ｓ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
前記癌は、Ｇ１２Ｖ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
前記癌は、Ｇ１３Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項54】
前記癌は、Ｑ１６Ｈ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項55】
前記癌は、Ｑ１６Ｋ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
前記癌は、Ｑ６１Ｒ ＮＲＡＳ変異を有する、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項57】
前記癌は、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異型腫瘍である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項58】
前記癌は、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブの汎癌である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項59】
前記癌は、ＥＧＦＲ遺伝子コピー数の増加、ＥＧＦＲ遺伝子の増幅、１７番染色体の多染色体性、Ｌ８５８Ｒ、エクソン１９の欠失／挿入、Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ａ、Ｖ７６５Ａ、Ｔ７８３Ａ、エクソン２０の挿入、ＥＧＦＲのスプライス改変体（Ｖｉｉｉ、Ｖｖｉ、およびＶｉｉ）、Ａ２８９Ｄ、Ａ２８９Ｔ、Ａ２８９Ｖ、Ｇ５９８Ａ、Ｇ５９８Ｖ、Ｔ７９０Ｍ、およびＣ７９７Ｓからなる群から選択される１つ以上のＥＧＦＲ変異を含む、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項60】
前記癌は、Ｌ８５８Ｒ、エクソン１９の欠失、およびＴ７９０Ｍからなる群から選択される１つ以上のＥＧＦＲ変異を含む、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項61】
前記癌は、固形腫瘍である、請求項１～６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項62】
前記癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、膵臓癌、唾液腺腫瘍、甲状腺癌、大腸癌（ＣＲＣ）、または食道癌である、請求項１～６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項63】
前記癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項64】
前記ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異型ＮＳＣＬＣである、請求項６３に記載の方法。
【請求項65】
前記ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型ＮＳＣＬＣである、請求項６３に記載の方法。
【請求項66】
前記ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異型ＮＳＣＬＣである、請求項６３に記載の方法。
【請求項67】
前記ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異型ＮＳＣＬＣである、請求項６３に記載の方法。
【請求項68】
前記ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異型ＮＳＣＬＣである、請求項６３に記載の方法。
【請求項69】
前記ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異型ＮＳＣＬＣである、請求項６３に記載の方法。
【請求項70】
前記ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異型ＮＳＣＬＣである、請求項６３に記載の方法。
【請求項71】
前記ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異型ＮＳＣＬＣである、請求項６３に記載の方法。
【請求項72】
前記ＮＳＣＬＣは、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異型ＮＳＣＬＣである、請求項６３に記載の方法。
【請求項73】
前記癌は、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブのＮＳＣＬＣである、請求項６３に記載の方法。
【請求項74】
前記癌は、ＢＲＡＦｉで処置されたＶ６００ ＮＳＣＬＣである、請求項６３に記載の方法。
【請求項75】
前記癌は、ＫＲＡＳで処置されたＧ１２Ｃ ＮＳＣＬＣである、請求項６３に記載の方法。
【請求項76】
前記癌は、ＫＲＡＳで処置されたＧ１２Ｄ ＮＳＣＬＣである、請求項６３に記載の方法。
【請求項77】
前記癌は、ＫＲＡＳで処置されたＧ１２Ｓ ＮＳＣＬＣである、請求項６３に記載の方法。
【請求項78】
前記癌は、ＫＲＡＳで処置されたＧ１２Ｖ ＮＳＣＬＣである、請求項６３に記載の方法。
【請求項79】
前記癌は、ＫＲＡＳで処置されたＧ１３Ｄ ＮＳＣＬＣである、請求項６３に記載の方法。
【請求項80】
前記癌は、ＫＲＡＳで処置されたＱ６１Ｈ ＮＳＣＬＣである、請求項６３に記載の方法。
【請求項81】
前記癌は、ＫＲＡＳで処置されたＱ６１Ｋ ＮＳＣＬＣである、請求項６３に記載の方法。
【請求項82】
前記癌は、ＮＲＡＳで処置されたＱ６１Ｒ ＮＳＣＬＣである、請求項６３に記載の方法。
【請求項83】
前記癌は、膵臓癌である、請求項１～８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項84】
前記癌は、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブの膵臓癌である、請求項８３に記載の方法。
【請求項85】
前記癌は、黒色腫である、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項86】
前記黒色腫は、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異型腫瘍である、請求項８５に記載の方法。
【請求項87】
前記癌は、ＢＲＡＦｉで処置されたＶ６００黒色腫である、請求項８５に記載の方法。
【請求項88】
前記癌は、唾液腺腫瘍である、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項89】
前記癌は、甲状腺癌である、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項90】
前記癌は、大腸癌（ＣＲＣ）である、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項91】
前記ＣＲＣは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣである、請求項９０に記載の方法。
【請求項92】
前記ＣＲＣは、ＫＲＡＳ変異型ＣＲＣである、請求項９０に記載の方法。
【請求項93】
前記ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型ＣＲＣである、請求項９０に記載の方法。
【請求項94】
前記ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異型ＣＲＣである、請求項９０に記載の方法。
【請求項95】
前記ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異型ＣＲＣである、請求項９０に記載の方法。
【請求項96】
前記ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異型ＣＲＣである、請求項９０に記載の方法。
【請求項97】
前記ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異型ＣＲＣである、請求項９０に記載の方法。
【請求項98】
前記ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異型ＣＲＣである、請求項９０に記載の方法。
【請求項99】
前記ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異型ＣＲＣである、請求項９０に記載の方法。
【請求項100】
前記ＣＲＣは、ＮＲＡＳ変異型ＣＲＣである、請求項９０に記載の方法。
【請求項101】
前記ＣＲＣは、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異型ＣＲＣである、請求項１００に記載の方法。
【請求項102】
前記癌は、食道癌である、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項103】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項104】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～１０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項105】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項106】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、または約１５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項107】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項108】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日１回（ＱＤ）投与される、請求項１～１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項109】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項１～１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項110】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日３回（ＴＩＤ）投与される、請求項１～１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項111】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、週１回投与される、請求項１～１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項112】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、週２回投与される、請求項１～１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項113】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約２５ｍｇ～約３００ｍｇの量で投与される、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項114】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で投与される、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項115】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で投与される、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項116】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇの量で投与される、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項117】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇの量で投与される、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項118】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約１２５ｍｇの量で投与される、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項119】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも１回の２８日間サイクルにわたって投与される、請求項１～１１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項120】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日間サイクルの１日目、８日目、１５日目、および２２日目に投与される、請求項１～１１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項121】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日間サイクルの１日目、８日目、１５日目に投与される、請求項１～１１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項122】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、経口投与される、請求項１～１２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項123】
追加のＭＡＰＫ経路阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１～１２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項124】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＫＲＡＳ阻害剤、ＮＲＡＳ阻害剤、ＨＲＡＳ阻害剤、ＰＤＧＦＲＡ阻害剤、ＰＤＧＦＲＢ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＴＲＫＡ阻害剤、ＴＲＫＢ阻害剤、ＴＲＫＣ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦＲ１Ｒ阻害剤、ＧＲＢ２阻害剤、ＳＯＳ阻害剤、ＡＲＡＦ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＲＡＦ１阻害剤、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、ｃ－Ｍｙｃｖ、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＤＫ２阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、またはＥＲＫ１／２阻害剤である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項125】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＫＲＡＳ阻害剤である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項126】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＢＲＡＦ阻害剤である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項127】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項128】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＣＤＫ４／６である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項129】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＦＬＴ３阻害剤である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項130】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、アダグラシブ、アファチニブ、ＡＳＴＸ０２９、ビニメチニブ、コビメチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ、ラパチニブ、ＬＴＴ４６２、ＬＹ３２１４９９６、ネシツムマブ、ネラチニブ、ニモツズマブ、パルボシクリブ、セルメチニブ、ソトラシブ、トラメチニブ、ウリキセルチニブ、バンデタニブ、またはベムラフェニブである、請求項１２３に記載の方法。
【請求項131】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、アダグラシブである、請求項１２３に記載の方法。
【請求項132】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ギルテリチニブである、請求項１２３に記載の方法。
【請求項133】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、パルボシクリブである、請求項１２３に記載の方法。
【請求項134】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、パニツムマブである、請求項１２３に記載の方法。
【請求項135】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ソトラシブである、請求項１２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本出願は、２０２１年６月２４日出願の米国仮特許出願第６３／２１４，７６５号、２０２１年８月２４日出願の米国仮特許出願第６３／２３６，６３５号、２０２１年１１月９日出願の米国仮特許出願第６３／２７７，５４７号、２０２２年１１月１６日出願の米国仮特許出願第６３／２７９，８７７号、２０２２年３月１８日出願の米国仮特許出願第６３／３２１，６０５号の利益を主張するものであり、当該出願の全体は、参照によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年６月２４日出願の米国仮特許出願第６３／２１４，７６５号、２０２１年８月２４日出願の米国仮特許出願第６３／２３６，６３５号、２０２１年１１月９日出願の米国仮特許出願第６３／２７７，５４７号、２０２２年１１月１６日出願の米国仮特許出願第６３／２７９，８７７号、２０２２年３月１８日出願の米国仮特許出願第６３／３２１，６０５号の利益を主張するものであり、当該出願の全体は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
ＥＲＫ１とＥＲＫ２（総じて「ＥＲＫ１／２」）は、とりわけＲａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫシグナル伝達経路に関与する関連型タンパク質－セリン／トレオニンキナーゼであり、この経路は、時にマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路として示される。この経路は、細胞の増殖、生存、付着、周期進行、移動、分化、代謝、および転写のうちの１つ以上を含む多くの基本的な細胞プロセスを調節するのに中心的な役割を果たすと考えられている。ＭＡＰＫ経路の活性化は、肺癌、結腸癌、膵臓癌、直腸癌、卵巣癌を含む多くの種類の腫瘍において報告されている。したがって、活性化を低下させることのできる物質が、可能な治療法として注目されている。
【発明の概要】
【0003】
ＥＲＫ１／２は、トレオニン残基とチロシン残基、すなわちＴｙｒ２０４／１８７とＴｈｒ２０２／１８５の両方のリン酸化を介したＭＥＫにより活性化されると考えられている。ＥＲＫ１／２は、一旦活性化されると、１００を超える物質のセリン／トレオニン残基のリン酸化を触媒して、細胞の成長、増殖、生存、血管新生、および分化、ならびに癌表現型のすべての特徴に関連する細胞質ゾルおよび核タンパク質の両方を活性化する。このため、腫瘍成長を阻害する方法としてＥＲＫ１／２阻害剤を開発および使用するために、ＥＲＫ１とＥＲＫ２を標的とすることが有益な可能性がある。
【0004】
さらに、ＥＲＫ阻害剤は、他のキナーゼ阻害剤、例えば、ＭＡＰＫ阻害剤との併用で有用となる可能性がある。近年では、低分子阻害剤によるＭＥＫおよびＥＲＫの二重の阻害は相乗的なものであり、ＭＥＫ阻害剤への獲得耐性を克服するように作用したと報告されている。Ｈａｔｚｉｖａｓｓｉｌｉｏｕ ｅｔ ａｌ．，ＥＲＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ Ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＭＥＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１２，１１，１１４３－１１５４を参照されたい。
【0005】
ＥＲＫ１／２に加えて、細胞外タンパク質リガンドの上皮成長因子ファミリーのメンバーの受容体である膜貫通タンパク質、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）もＲＡＳ経路の上流で作動する。
【0006】
ＥＧＦＲは、細胞膜に埋め込まれたタンパク質である受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）であり、外環境から細胞内在機構に増殖シグナルを中継する。このタンパク質は、休止状態では不活性なモノマーとして細胞膜に存在する。例えば、成長因子ＥＧＦはＥＧＦＲに結合するなど、近傍の細胞から分泌される成長因子は特定のＲＴＫに結合して、これらのＲＴＫの二量体化を誘導する。ＲＴＫは二量体化して、それらの細胞内領域のトランスリン酸化を介して互いを活性化する。アダプタータンパク質などの細胞内タンパク質はこれらのリン酸化領域に結合して、１つ以上のシグナル伝達経路を介して細胞内で増殖促進シグナルを伝播する。細胞は様々なＲＴＫを発現するので、特定の状況で特定の細胞集団に環境合図を中継することができる。ＥＧＦＲは、皮膚や、多くの器官の管および外表面において増殖促進シグナル伝達を媒介する。ＲＴＫのシグナル伝達が過活性化すると、細胞増殖や生存が制御されず、正常な細胞が癌細胞に変異する可能性がある。
【0007】
複数の角度からシグナル伝達経路を標的とし、ＥＲＫ１／２およびＥＧＦＲを介してＲａｓの上流のフィードバックループを改善する可能性がある機会によって、併用療法を用いる方法を開発する機会が提供される。
【0008】
本明細書に開示される本実施形態は概して、ＥＧＦＲ阻害剤との併用でＥＲＫ１／２阻害剤を利用して、予想を超える程度の相乗作用をもたらす、癌を治療するための併用療法に関連する組成物および方法に関する。
【0009】
本明細書では、必要としている対象の癌を処置する方法が開示され、該方法は、
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0010】
【化1】
またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤と
を治療有効量で、必要としている対象に投与することを含む。
【0011】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、低分子ＥＧＦＲ阻害剤である。
【0012】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、アファチニブ、アミバンタマブ、カネルチニブ、セツキシマブ、ダコミチニブ、ダフネチン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、ラゼルチニブ、リフィラフェニブ、ｍｉｒｚｏｔａｍａｂ ｃｌｅｚｕｔｏｃｌａｘ、モボセルチニブ、ナザルチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、オシメルチニブ、パニツマブ、ペリチニブ、ポジオチニブ、チボザニブ、ロシレチニブ、サピチニブ、バンデタニブ、またはバルリチニブである。
【0013】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブである。
【0014】
いくつかの実施形態では、オシメルチニブは、約８０ｍｇ／日の量で投与される。
【0015】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブである。
【0016】
いくつかの実施形態では、セツキシマブは、週１回、最初に１２０分間にわたって４００ｍｇ／ｍ２、続いて６０分間にわたって２５０ｍｇ／ｍ２で投与される。
【0017】
いくつかの実施形態では、セツキシマブは、２週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２で投与される。
【0018】
いくつかの実施形態では、セツキシマブは、２週間に１回、４００ｍｇ／ｍ２で投与されるか、または２週間に１回、３００ｍｇ／ｍ２で投与される。
【0019】
いくつかの実施形態では、方法は、ＢＲＡＦ阻害剤を投与することをさらに含む。
【0020】
いくつかの実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、またはベムラフェニブである。
【0021】
いくつかの実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、エンコラフェニブである。
【0022】
いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、約１００ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日の量で投与される。
【0023】
いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、約４５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0024】
いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、約３００ｍｇ／日の量で投与される。
【0025】
いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、約２２５ｍｇ／日の量で投与される。
【0026】
いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、約１５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0027】
いくつかの実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、ダブラフェニブである。
【0028】
いくつかの実施形態では、ダブラフェニブは、約１５０ｍｇの量で投与される。
【0029】
また、本明細書では、必要としている対象の癌を処置する方法が開示され、該方法は、（ｉ）化合物１
【0030】
【化2】
またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤と、
（ｉｉｉ）ＢＲＡＦ阻害剤と
を治療有効量で、必要としている対象に投与することを含む。
【0031】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、低分子阻害剤である。
【0032】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、アファチニブ、アミバンタマブ、セツキシマブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ラゼルチニブ、リフィラフェニブ、ｍｉｒｚｏｔａｍａｂ ｃｌｅｚｕｔｏｃｌａｘ、モボセルチニブ、ナザルチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、オシメルチニブ、またはバンデタニブである。
【0033】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブである。
【0034】
いくつかの実施形態では、オシメルチニブは、約８０ｍｇ／日の量で投与される。
【0035】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブである。
【0036】
いくつかの実施形態では、セツキシマブは、週１回、最初に１２０分間にわたって４００ｍｇ／ｍ２、続いて６０分間にわたって２５０ｍｇ／ｍ２で投与される。
【0037】
いくつかの実施形態では、セツキシマブは、２週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２で投与される。
【0038】
いくつかの実施形態では、セツキシマブは、２週間に１回、４００ｍｇ／ｍ２で投与されるか、または２週間に１回、３００ｍｇ／ｍ２で投与される。
【0039】
いくつかの実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、またはベムラフェニブである。
【0040】
いくつかの実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、エンコラフェニブである。
【0041】
いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、約１００ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日の量で投与される。
【0042】
いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、約４５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0043】
いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、約３００ｍｇ／日の量で投与される。
【0044】
いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、約２２５ｍｇ／日の量で投与される。
【0045】
いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、約１５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0046】
いくつかの実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、ダブラフェニブである。
【0047】
いくつかの実施形態では、ダブラフェニブは、約１５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0048】
また、本明細書では、必要としている対象の癌を処置する方法が開示され、該方法は、（ｉ）化合物１
【0049】
【化3】
またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）セツキシマブと、
（ｉｉｉ）エンコラフェニブと
を治療有効量で、必要としている対象に投与することを含む。
【0050】
必要としている対象の癌を処置する方法であって、該方法は、
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0051】
【化4】
またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）セツキシマブと、
（ｉｉｉ）ダブラフェニブと
を治療有効量で、必要としている対象に投与することを含む、方法。
【0052】
また、本明細書では、必要としている対象の癌を処置する方法が開示され、該方法は、（ｉ）化合物１
【0053】
【化5】
（ｉｉ）オシメルチニブと、
（ｉｉｉ）エンコラフェニブと
を治療有効量で、必要としている対象に投与することを含む。
【0054】
また、本明細書では、必要としている対象の癌を処置する方法が開示され、該方法は、（ｉ）化合物１
【0055】
【化6】
またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）オシメルチニブと、
（ｉｉｉ）ダブラフェニブと
を治療有効量で、必要としている対象に投与することを含む。
【0056】
いくつかの実施形態では、化合物１の薬学的に許容可能な塩は、マンデル酸塩である。
【0057】
いくつかの実施形態では、癌は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路駆動癌である。
【0058】
いくつかの実施形態では、癌は、ＢＲＡＦ駆動癌、ＨＲＡＳ駆動癌、またはＮＲＡＳ駆動癌である。
【0059】
いくつかの実施形態では、癌は、脱調節されたＥＲＫによって駆動される少なくとも１つの癌細胞を含む。
【0060】
いくつかの実施形態では、癌は、ＲＡＳに少なくとも１つの変異を有する。いくつかの実施形態では、癌は、ＲＡＦに少なくとも１つの変異を有する。いくつかの実施形態では、癌は、ＭＥＫに少なくとも１つの変異を有する。
【0061】
いくつかの実施形態では、癌は、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌は、Ｇ１２Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌は、Ｇ１２Ｓ ＫＲＡＳ変異を有する。
【0062】
いくつかの実施形態では、癌は、Ｇ１２Ｖ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌は、Ｇ１３Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌は、Ｑ１６Ｈ ＫＲＡＳ変異を有する。
【0063】
いくつかの実施形態では、癌は、Ｑ１６Ｋ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌は、Ｑ６１Ｒ ＮＲＡＳ変異を有する。
【0064】
いくつかの実施形態では、癌は、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異型腫瘍である。
【0065】
いくつかの実施形態では、癌は、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブの汎癌である。
【0066】
いくつかの実施形態では、癌は、ＥＧＦＲ遺伝子コピー数の増加、ＥＧＦＲ遺伝子の増幅、１７番染色体の多染色体性、Ｌ８５８Ｒ、エクソン１９の欠失／挿入、Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ａ、Ｖ７６５Ａ、Ｔ７８３Ａ、エクソン２０の挿入、ＥＧＦＲのスプライス改変体（Ｖｉｉｉ、Ｖｖｉ、およびＶｉｉ）、Ａ２８９Ｄ、Ａ２８９Ｔ、Ａ２８９Ｖ、Ｇ５９８Ａ、Ｇ５９８Ｖ、Ｔ７９０Ｍ、およびＣ７９７Ｓからなる群から選択される１つ以上のＥＧＦＲ変異を含む。
【0067】
いくつかの実施形態では、癌は、Ｌ８５８Ｒ、エクソン１９の欠失、およびＴ７９０Ｍからなる群から選択される１つ以上のＥＧＦＲ変異を含む。
【0068】
いくつかの実施形態では、癌は、固形腫瘍である。
【0069】
いくつかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、膵臓癌、唾液腺腫瘍、甲状腺癌、大腸癌（ＣＲＣ）、または食道癌である。
【0070】
いくつかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異型ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異型ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異型ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異型ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異型ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異型ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異型ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異型ＮＳＣＬＣである。
【0071】
いくつかの実施形態では、癌は、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブのＮＳＣＬＣである。
【0072】
いくつかの実施形態では、癌は、ＢＲＡＦｉで処置されたＶ６００ ＮＳＣＬＣである。
【0073】
いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳで処置されたＧ１２Ｃ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳで処置されたＧ１２Ｄ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳで処置されたＧ１２Ｓ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳで処置されたＧ１２Ｖ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳで処置されたＧ１３Ｄ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳで処置されたＱ６１Ｈ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳで処置されたＱ６１Ｋ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＮＲＡＳで処置されたＱ６１Ｒ ＮＳＣＬＣである。
【0074】
いくつかの実施形態では、癌は、膵臓癌である。
【0075】
いくつかの実施形態では、癌は、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブの膵臓癌である。
【0076】
いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫である。
【0077】
いくつかの実施形態では、黒色腫は、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異型腫瘍である。
【0078】
いくつかの実施形態では、癌は、ＢＲＡＦｉで処置されたＶ６００黒色腫である。
【0079】
いくつかの実施形態では、癌は、唾液腺腫瘍である。
【0080】
いくつかの実施形態では、癌は、甲状腺癌である。
【0081】
いくつかの実施形態では、癌は、大腸癌（ＣＲＣ）である。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ変異型ＣＲＣである。
【0082】
いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異型ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異型ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異型ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異型ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異型ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異型ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＮＲＡＳ変異型ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異型ＣＲＣである。
【0083】
いくつかの実施形態では、癌は、食道癌である。
【0084】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日の量で投与される。
【0085】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0086】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0087】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、または約１５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0088】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0089】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日１回（ＱＤ）投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回（ＢＩＤ）投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日３回（ＴＩＤ）投与される。
【0090】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、週１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、週２回投与される。
【0091】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約２５ｍｇ～約３００ｍｇの量で投与される。
【0092】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で投与される。
【0093】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で投与される。
【0094】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇの量で投与される。
【0095】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇの量で投与される。
【0096】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約１２５ｍｇの量で投与される。
【0097】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも１回の２８日間サイクルにわたって投与される。
【0098】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日間サイクルの１日目、８日目、１５日目、および２２日目に投与される。
【0099】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日間サイクルの１日目、８日目、１５日目に投与される。
【0100】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、経口投与される。
【0101】
いくつかの実施形態では、方法は、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＫＲＡＳ阻害剤、ＮＲＡＳ阻害剤、ＨＲＡＳ阻害剤、ＰＤＧＦＲＡ阻害剤、ＰＤＧＦＲＢ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＴＲＫＡ阻害剤、ＴＲＫＢ阻害剤、ＴＲＫＣ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦＲ１Ｒ阻害剤、ＧＲＢ２阻害剤、ＳＯＳ阻害剤、ＡＲＡＦ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＲＡＦ１阻害剤、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、ｃ－Ｍｙｃｖ、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＤＫ２阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、またはＥＲＫ１／２阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＫＲＡＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＢＲＡＦ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＣＤＫ４／６である。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＦＬＴ３阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、アダグラシブ、アファチニブ、ＡＳＴＸ０２９、ビニメチニブ、コビメチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ、ラパチニブ、ＬＴＴ４６２、ＬＹ３２１４９９６、ネシツムマブ、ネラチニブ、ニモツズマブ、パルボシクリブ、セルメチニブ、ソトラシブ、トラメチニブ、ウリキセルチニブ、バンデタニブ、またはベムラフェニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、アダグラシブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ギルテリチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、パルボシクリブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、パニツムマブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ソトラシブである。
【0102】
参照による引用
本明細書で言及される刊行物、特許、および特許出願はすべて、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願がそれぞれ参照によって組み込まれるように具体的かつ個々に指示されるのと同じ程度にまで、参照によって本明細書に組み込まれる。
本明細書で言及される刊行物、特許、および特許出願はすべて、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願がそれぞれ参照によって組み込まれるように具体的かつ個々に指示されるのと同じ程度にまで、参照によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【0103】
本開示の新規な特徴は、特に添付の特許請求の範囲に明記されている。本開示の特徴および利点についてのよりよい理解は、本開示の原則が用いられている例証的な実施形態を説明する以下の詳細な記載と添付の図面とを参照することによって得られる。
【0104】
【図1A】エンコラフェニブ／セツキシマブ難治性ＢＲＡＦＶ６００Ｅ ＲＫＯ ＣＤＸモデルにおける化合物１＋エンコラフェニブおよび化合物１＋エンコラフェニブ／セツキシマブのｉｎ ｖｉｖｏデータを示す。
【図1B】エンコラフェニブ／セツキシマブ難治性ＢＲＡＦＶ６００Ｅ ＷｉＤｒ ＣＤＸモデルにおける化合物１＋エンコラフェニブおよび化合物１＋エンコラフェニブ／セツキシマブのｉｎ ｖｉｖｏデータを示す。
【図2A】オシメルチニブ難治性ＥＧＦＲ変異型ＰＤＸモデル（ＬＵＮ２３５５－２１４）における化合物１＋オシメルチニブのｉｎ ｖｉｖｏデータを示す。
【図2B】オシメルチニブ難治性ＥＧＦＲ変異型ＰＤＸモデル（ＬＵＮ２３５５－１２８－３３）における化合物１＋オシメルチニブのｉｎ ｖｉｖｏデータを示す。
【図3A】エンコラフェニブ難治性ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲ０００４ ＰＤＸモデルにおける化合物１単独、エンコラフェニブ単独、および化合物１＋エンコラフェニブのｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍増殖曲線を示す。
【図3B】エンコラフェニブ＋セツキシマブ（ＥＣ）難治性ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲ０００４ ＰＤＸモデルにおける化合物１単独、エンコラフェニブ単独、セツキシマブ単独、化合物１＋エンコラフェニブの併用、化合物１＋エンコラフェニブ＋セツキシマブの３剤併用、およびエンコラフェニブ＋セツキシマブの併用のｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍増殖曲線を示す。
【図4A】エンコラフェニブ難治性ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣ１０１１ ＰＤＸモデルにおける化合物１単独、エンコラフェニブ単独、および化合物１＋エンコラフェニブの併用のｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍増殖曲線を示す。
【図4B】エンコラフェニブ＋セツキシマブ（ＥＣ）難治性ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣ１０１１ ＰＤＸモデルにおける化合物１単独、エンコラフェニブ単独、セツキシマブ単独、化合物１＋エンコラフェニブの併用、化合物１＋エンコラフェニブ＋セツキシマブの３剤併用、およびエンコラフェニブ＋セツキシマブの併用のｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍増殖曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【0105】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないことが明確に示されていない限り、複数形の指示対象を含む。それゆえ、例えば、「薬剤（ａｎ ａｇｅｎｔ）」への言及は、複数のこのような薬剤を含み、「細胞（ｔｈｅ ｃｅｌｌ）」への言及は、１つ以上の細胞（または複数の細胞）および当業者に既知のその同等物などへの言及を含む。本明細書で分子量などの物理的性質または化学式などの化学的性質について範囲が使用される場合、範囲のすべての組合せおよび下位組合せならびにその中の具体的な実施形態が含まれることが意図される。「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、数または数値範囲に言及する場合、言及される数または数値範囲が実験的変動内（または統計的実験誤差内）での近似値であり、それゆえ、いくつかの事例では、数または数値範囲は、記載される数または数値範囲の１％～１５％で変動することを意味する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）という用語は、他のある特定の実施形態では、例えば本明細書に記載される物質からなる任意の組成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」、またはそれ「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを除外することは意図されていない。
【0106】
本明細書や添付の特許請求の範囲で使用される場合、反対の意味として示されない限り、次の用語は以下に示される意味を持つ。
【0107】
本明細書で使用される場合、「治療薬」という用語は、患者の望ましくない疾病または疾患を処置、対処、寛解、予防、または改善するのに利用される薬剤を意味する。いくつかの実施形態では、化合物１などの治療剤は、癌の処置および／または寛解を対象とする。
【0108】
「投与すること」は、治療薬との併用で使用される場合、標的組織の中もしくはその上に直接投与するなど、治療薬を全身的または局所的に投与すること、あるいは治療薬を患者に投与して、それにより治療薬が標的とされている組織にプラスの影響を及ぼすことを意味する。それゆえ、本明細書で使用される場合、「投与すること」という用語には、本明細書に記載される組成物との併用で使用される場合、組成物を標的組織の中またはその上に提供すること、組成物を例えば経口投与によって患者に全身的に提供して、それにより治療薬が標的組織または細胞に到達することが含まれてもよいが、これらに限定されない。組成物を「投与すること」は、注射、局所投与、および経口投与によって、または他の方法単独で、もしくは他の既知の技術との併用で達成されてもよい。
【0109】
本明細書で使用される「動物」という用語には、ヒト、ならびに野生動物、家畜動物、および農場動物などのヒト以外の脊椎動物が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「患者」、「対象」、および「個体」という用語には、本明細書に記載されるある特定の状態が起こり得る生物が含まれることが意図されている。例としては、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、およびそれらのトランスジェニック種が含まれる。好ましい実施形態では、患者は、霊長類である。ある特定の実施形態では、霊長類または対象は、ヒトである。ある特定の事例では、ヒトは、成人である。ある特定の事例では、ヒトは、小児である。さらなる事例では、ヒトは、１２歳未満である。ある特定の事例では、ヒトは、高齢者である。他の事例では、ヒトは、６０歳以上である。対象の他の例としては、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウシなどの実験動物が挙げられる。実験動物は、ある障害の動物モデル、例えば、高血圧病変を有するトランスジェニックマウスであってもよい。
【0110】
「薬学的に許容可能な」とは、担体、希釈剤、または賦形剤が製剤の他の成分と適合性がなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【0111】
「医薬組成物」という用語は、少なくとも１つの活性成分を含む組成物を意味するものであり、それにより組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）において指定された有効な転帰についての調査に適している。当業者は、活性成分が当業者の必要性に基づいた所望の有効な転帰を有しているか否かを決定するのに適切な適切な技術を理解し認識するであろう。
【0112】
本明細書で使用される「治療有効量」または「有効量」は、研究者、獣医師、医療医師、または他の臨床医師によって求められている組織、系、動物、個体、またはヒトにおける生物学的反応または医学的反応を誘発する、活性化合物または医薬剤の量を指し、これには、（１）疾患を予防すること、例えば、疾患、疾病、または障害の素因を有するが、疾患の病理または総体症状を未だ経験していないか、示していない個体の疾患、疾病、または障害を予防すること、（２）疾患を阻害すること、例えば、疾患、疾病、または障害の病理または総体症状を経験しているか、示している個体の疾患、疾病、または障害を阻害すること（すなわち、病理および／または総体症状のさらなる進行を止めること）、ならびに（３）疾患を寛解させること、例えば、疾患、疾病、または障害の病理または総体症状を経験しているか、示している個体の疾患、疾病、または障害を寛解させること（すなわち、病理および／または総体症状を逆転させること）のうちの１つ以上が含まれる。
【0113】
本明細書で使用される「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、一部の実施形態では治療的処置、他の実施形態では予防的または防止的手段の両方を指し、ここで、目的は、望ましくない生理学的な疾病、障害、または疾患を予防するか、遅らせる（軽減する）こと、あるいは有益または所望の臨床結果を得ることである。本明細書に記載される目的のために、有益または所望の臨床結果としては、限定されないが、症状の緩和、疾病、障害、または疾患の程度の減少、疾病、障害、または疾患の状態の安定化（つまり、悪化させないこと）、疾病、障害、または疾患の発症を遅らせること、または進行を遅らせること、疾病、障害、または疾患状態の改善、ならびに、検出可能であれ検出不可能であれ、または疾病、障害、もしくは疾患の亢進であれ改善であれ、緩解（部分的でも全体でも）が挙げられる。処置には、過剰なレベルの副作用のない臨床的に有意な反応を誘発することが含まれる。また、処置には、処置を受けない場合に予想される生存と比較して、生存を延長させることが含まれる。処置の予防的な利点には、疾病の予防、疾病の進行の遅延、疾病の安定化、あるいは疾病の発生率の低下が含まれる。本明細書で使用される場合、一部の実施形態では、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」には、予防が含まれる。
【0114】
本明細書で使用される「実質的に同じ」という用語は、粉末ｘ線回折パターンまたは示差走査熱量測定パターンを指し、これは、本明細書に描写されるものとは同一ではないが、当業者の考慮では実験誤差の限界内に入る。
【0115】
化合物１
本明細書には、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド：
本明細書には、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド：
【0116】
【化7】
またはその薬学的に許容可能な塩が開示される。
【0117】
いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、マンデル酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、ベンゼンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、塩酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、ｐ－トルエンスルホン酸塩である。
【0118】
ＥＧＦＲ阻害剤
ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲに結合して細胞増殖を遅らせるか、または停止させる薬剤であり、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）またはモノクローナル抗体のいずれかとして分類することができる。
ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲに結合して細胞増殖を遅らせるか、または停止させる薬剤であり、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）またはモノクローナル抗体のいずれかとして分類することができる。
【0119】
ＴＫＩは、上皮成長因子受容体のチロシンキナーゼドメインに結合してＥＧＦＲの活性を停止させる阻害剤である。例としては、アファチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ラゼルチニブ、リフィラフェニブ、モボセルチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オシメルチニブ、およびバンデタニブが挙げられるが、これらに限定されない。
【0120】
モノクローナル抗体阻害剤は、ＥＧＦＲの細胞外成分に結合して上皮成長因子がそれ自体の受容体に結合するのを妨げ、それゆえ、細胞分裂を妨げる薬剤である。例としては、アミバンタマブ、セツキシマブ、ｍｉｒｚｏｔａｍａｂ、ｃｌｅｚｕｔｏｃｌａｘ、ニモツズマブ、およびネシツムマブが挙げられるが、これらに限定されない。
【0121】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、アファチニブ、アミバンタマブ、カネルチニブ、セツキシマブ、ダコミチニブ、ダフネチン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、ラゼルチニブ、リフィラフェニブ、ｍｉｒｚｏｔａｍａｂ ｃｌｅｚｕｔｏｃｌａｘ、モボセルチニブ、ナザルチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、オシメルチニブ、パニツマブ、ペリチニブ、ポジオチニブ、チボザニブ、ロシレチニブ、サピチニブ、バンデタニブ、またはバルリチニブである。
【0122】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＡＣ４８０、ＡＥＥ７８８、ＡＧ－１４７８、ＡＧ－１８、ＡＧ－４９０、ＡＳＴ－１３０６、ＡＶ－４１２、ＡＺ５１０４、ＡＺＤ３７５９、ＢＩＢＸ１３８２、ＣＧＰ－５２４１１、ＣＬ－３８７７８５、ＣＮＸ－２００６、ＣＵＤＣ－１０１、ＯＳＩ－４２０、ＰＤ１５３０３５ ＨＣ１、ＰＤ１６８３９３、ＴＡＫ－２８５、チルホスチン９、チルホスチンＡＧ１８３、ＷＨＩ－Ｐ１５４、ＷＨＩ－Ｐ１８０、ＷＺ３１４６、またはＷＺ４００２である。
【0123】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、低分子阻害剤である。
【0124】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブである。
【0125】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブである。
【0126】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、アファチニブである。
【0127】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、ダコミチニブである。
【0128】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブである。
【0129】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、ゲフィチニブである。
【0130】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、ラパチニブである。
【0131】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、ラゼルチニブである。
【0132】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、リフィラフェニブである。
【0133】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、モボセルチニブである。
【0134】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、ナザルチニブである。
【0135】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、ネラチニブである。
【0136】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、バンデタニブである。
【0137】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、抗ＥＧＦＲ抗体阻害剤ではない。
【0138】
オシメルチニブ
オシメルチニブ
オシメルチニブ
【0139】
【化8】
は、低分子ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤であり、局所進行性ＮＳＣＬＣまたは転移性ＮＳＣＬＣを処置するために使用される。オシメルチニブは、２０１５年１１月に、ＥＧＦＲエキソン１９の欠失またはエキソン２１ Ｌ８５８Ｒの変異を有する転移性ＮＳＣＬＣおよびＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ変異型陽性ＮＳＣＬＣに特異的な処置用にＦＤＡの承認を受けた。オシメルチニブは、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからＴａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）として販売されている。
【0140】
セツキシマブ
セツキシマブは、転移性ＣＲＣおよび頭頸部癌の処置に使用されるキメラ型モノクローナル抗体ＥＧＦＲ阻害剤である。２００９年７月に、セツキシマブは、ＫＲＡＳが野生型の結腸癌の処置用にＦＤＡの承認を受けた。セツキシマブは、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙからアービタックス（登録商標）として販売されている。
セツキシマブは、転移性ＣＲＣおよび頭頸部癌の処置に使用されるキメラ型モノクローナル抗体ＥＧＦＲ阻害剤である。２００９年７月に、セツキシマブは、ＫＲＡＳが野生型の結腸癌の処置用にＦＤＡの承認を受けた。セツキシマブは、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙからアービタックス（登録商標）として販売されている。
【0141】
ＢＲＡＦ阻害剤
ＢＲＡＦ阻害剤は、ＢＲＡＦキナーゼを選択的に標的とし、それゆえ、黒色腫細胞の増殖や生存を調節するＭＡＰＫシグナル伝達経路を阻害する。また、ＢＲＡＦ阻害剤は、ＢＲＡＦ変異型黒色腫の腫瘍微小環境や抗腫瘍免疫応答に対して有益な効果を有し、それゆえ、ＭＡＰＫ経路に対して免疫調節作用をもたらし、免疫系による腫瘍細胞の認識を促進させ、抗腫瘍Ｔ細胞応答を増強させる。
ＢＲＡＦ阻害剤は、ＢＲＡＦキナーゼを選択的に標的とし、それゆえ、黒色腫細胞の増殖や生存を調節するＭＡＰＫシグナル伝達経路を阻害する。また、ＢＲＡＦ阻害剤は、ＢＲＡＦ変異型黒色腫の腫瘍微小環境や抗腫瘍免疫応答に対して有益な効果を有し、それゆえ、ＭＡＰＫ経路に対して免疫調節作用をもたらし、免疫系による腫瘍細胞の認識を促進させ、抗腫瘍Ｔ細胞応答を増強させる。
【0142】
いくつかの実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、エンコラフェニブである。いくつかの実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、ダブラフェニブである。
【0143】
エンコラフェニブ
エンコラフェニブ
エンコラフェニブ
【0144】
【化9】
【0145】
ダブラフェニブ
ダブラフェニブ
ダブラフェニブ
【0146】
【化10】
は、遺伝子ＢＲＡＦの変異型に関連する癌の処置用の薬物である。ダブラフェニブは、細胞増殖の調節の役割を果たす関連酵素Ｂ－Ｒａｆの阻害剤として作用する。ダブラフェニブは、ＢＲＡＦ（Ｖ６００）変異型転移性黒色腫を有する患者の第１相および第２相臨床試験で管理可能な安全性プロファイルと臨床活性を有する。ダブラフェニブは、Ｎｏｖａｒｔｉｓからタフィンラー（登録商標）として販売されている。
【0147】
併用
本明細書では、必要としている対象の癌を処置する方法が開示され、該方法は、
（ｉ）化合物１
本明細書では、必要としている対象の癌を処置する方法が開示され、該方法は、
（ｉ）化合物１
【0148】
【化11】
またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤と
を治療有効量で、必要としている対象に投与することを含む。
【0149】
本明細書では、必要としている対象の癌を処置する方法が開示され、該方法は、
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0150】
【化12】
またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）オシメルチニブと
を治療有効量で、必要としている対象に投与することを含む。
【0151】
本明細書では、必要としている対象の癌を処置する方法が開示され、該方法は、
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0152】
【化13】
またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）セツキシマブと
を治療有効量で、必要としている対象に投与することを含む。
【0153】
本明細書では、必要としている対象の癌を処置する方法が開示され、該方法は、
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0154】
【化14】
またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤と、
（ｉｉｉ）ＢＲＡＦ阻害剤と
を治療有効量で、必要としている対象に投与することを含む。
【0155】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、低分子阻害剤である。
【0156】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、アファチニブ、アミバンタマブ、セツキシマブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ラゼルチニブ、リフィラフェニブ、ｍｉｒｚｏｔａｍａｂ ｃｌｅｚｕｔｏｃｌａｘ、モボセルチニブ、ナザルチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、オシメルチニブ、ニモツズマブ、またはバンデタニブである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、アファチニブである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、ダコミチニブである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、ゲフィチニブである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、ラパチニブである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、ラゼルチニブである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、リフィラフェニブである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、モボセルチニブである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、ナザルチニブである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、ネラチニブである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、バンデタニブである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、抗ＥＧＦＲ抗体阻害剤ではない。いくつかの実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、またはベムラフェニブである。
【0157】
いくつかの実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、ダブラフェニブである。いくつかの実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、エンコラフェニブである。
【0158】
本明細書では、必要としている対象の癌を処置する方法が開示され、該方法は、
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0159】
【化15】
またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）セツキシマブと、
（ｉｉｉ）エンコラフェニブと
を治療有効量で、必要としている対象に投与することを含む。
【0160】
本明細書では、必要としている対象の癌を処置する方法が開示され、該方法は、
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0161】
【化16】
またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）セツキシマブと、
（ｉｉｉ）ダブラフェニブと
を治療有効量で、必要としている対象に投与することを含む。
【0162】
本明細書では、必要としている対象の癌を処置する方法が開示され、該方法は、
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0163】
【化17】
またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）オシメルチニブと、
（ｉｉｉ）エンコラフェニブと
を治療有効量で、必要としている対象に投与することを含む。
【0164】
本明細書では、必要としている対象の癌を処置する方法が開示され、該方法は、
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0165】
【化18】
またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）オシメルチニブと、
（ｉｉｉ）ダブラフェニブと
を治療有効量で、必要としている対象に投与することを含む。
さらなる併用
いくつかの実施形態では、方法は、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤を投与することを含む。理論に拘束されるわけではないが、癌細胞のＭＡＰＫシグナル伝達の抑制によって、ＰＤ－Ｌ１発現の下方制御をもたらし、癌細胞が免疫系によって検出される可能性を上昇させることができる。このような第３のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＭＡＰＫ経路のタンパク質の他の変異に基づいていてもよい。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＭＡＰＫ経路のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＭＡＰＫ経路外のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＫＲＡＳ阻害剤、ＮＲＡＳ阻害剤、ＨＲＡＳ阻害剤、ＰＤＧＦＲＡ阻害剤、ＰＤＧＦＲＢ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＴＲＫＡ阻害剤、ＴＲＫＢ阻害剤、ＴＲＫＣ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦＲ１Ｒ阻害剤、ＧＲＢ２阻害剤、ＳＯＳ阻害剤、ＡＲＡＦ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＲＡＦ１阻害剤、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、ｃ－Ｍｙｃｖ、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＤＫ２阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、またはＥＲＫ１／２阻害剤である。例示的なＭＡＰＫ経路阻害剤には、アダグラシブ、アファチニブ、ＡＳＴＸ０２９、ビニメチニブ、コビメチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ、ラパチニブ、ＬＴＴ４６２、ＬＹ３２１４９９６、ネシツムマブ、ネラチニブ、ニモツズマブ、パルボシクリブ、セルメチニブ、ソトラシブ、トラメチニブ、ウリキセルチニブ、バンデタニブ、およびベムラフェニブが挙げられるが、これらに限定されない。
【0166】
いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、アダグラシブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、アファチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ビニメチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、コビメチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ダコミチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、エルロチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ゲフィチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ギルテリチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ラパチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＬＴＴ４６２である。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＬＹ３２１４９９６である。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ネシツムマブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ネラチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ニモツズマブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、パルボシクリブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、セルメチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ソトラシブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、トラメチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ウリキセルチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、バンデタニブである。
【0167】
癌
本明細書には、本明細書に開示される併用を使用して癌を治療する方法が開示される。
本明細書には、本明細書に開示される併用を使用して癌を治療する方法が開示される。
【0168】
「癌」は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、癌腫、および肉腫を含むが、これらに限定されない、哺乳動物（例えば、ヒト）に見られるすべての種類の癌、新生物、または悪性腫瘍を指す。本明細書で提供される化合物または方法で処置され得る例示的な癌としては、脳腫瘍、神経膠腫、膠芽腫、前立腺癌、大腸癌、膵臓癌（例えば、膵管腺癌（ＰＤＡＣ））、髄芽腫、黒色腫、子宮頸癌、胃癌、卵巣癌、肺癌、頭部癌、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫が挙げられる。本明細書で提供される化合物または方法で処置され得る例示的な癌としては、血液、甲状腺、内分泌系、脳、乳房、子宮頸部、結腸、頭頸部、肝臓、腎臓、肺、卵巣、膵臓、直腸、胃、および子宮の癌が挙げられる。さらなる例としては、甲状腺癌、胆管癌、膵管腺癌、皮膚黒色腫、結腸腺癌、直腸腺癌、胃腺癌、食道癌、頭頸部扁平上皮癌、浸潤性乳癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、非小細胞肺癌、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、悪性膵インスラノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌、前悪性皮膚病変、精巣癌、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖路癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、膵臓内分泌部または外分泌部の新生物、甲状腺髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ）、甲状腺髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色腫、大腸癌、甲状腺乳頭癌、肝細胞癌、または前立腺癌が挙げられる。
【0169】
いくつかの実施形態では、癌は、クラス１ Ｂ－ＲＡＦ変異を有する。
【0170】
いくつかの実施形態では、癌は、ＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ（例えば、ＢＲＡＦクラス３）および／またはＮＦ１（例えば、機能喪失型）変異のうちの少なくとも１つを有する。
【0171】
いくつかの実施形態では、変異体Ｂ－ＲＡＦは、Ｖ６００変異を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ－ＲＡＦの変異体は、変異Ｖ６００Ｅを含む。いくつかの実施形態では、変異は、Ｖ６００Ｋである。いくつかの実施形態では、変異は、Ｖ６００Ｄである。いくつかの実施形態では、変異は、Ｖ６００Ｌである。いくつかの実施形態では、変異は、Ｖ６００Ｒである。いくつかの実施形態では、癌は、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異型腫瘍である。
【0172】
いくつかの実施形態では、癌は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路駆動癌である。
【0173】
いくつかの実施形態では、癌は、ＢＲＡＦ駆動癌、ＨＲＡＳ駆動癌、またはＮＲＡＳ駆動癌である。
【0174】
いくつかの実施形態では、癌は、脱調節されたＥＲＫによって駆動される少なくとも１つの癌細胞を含む。
【0175】
いくつかの実施形態では、癌は、ＲＡＳに少なくとも１つの変異を有する。いくつかの実施形態では、癌は、ＲＡＦに少なくとも１つの変異を有する。いくつかの実施形態では、癌は、ＭＥＫに少なくとも１つの変異を有する。
【0176】
いくつかの実施形態では、癌は、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌は、Ｇ１２Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌は、Ｇ１２Ｓ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌は、Ｇ１２Ｖ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌は、Ｇ１３Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌は、Ｑ１６Ｈ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌は、Ｑ１６Ｋ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌は、Ｑ６１Ｒ ＮＲＡＳ変異を有する。
【0177】
いくつかの実施形態では、癌は、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブの汎癌である。
【0178】
いくつかの実施形態では、癌は、ＥＧＦＲ遺伝子コピー数の増加、ＥＧＦＲ遺伝子の増幅、１７番染色体の多染色体性、Ｌ８５８Ｒ、エクソン１９の欠失／挿入、Ｌ７１８Ｑ、Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７２４Ｓ、Ｖ７６５Ａ、Ｔ７８３Ａ、エクソン２０の挿入、ＥＧＦＲのスプライス改変体（Ｖｉｉｉ、Ｖｖｉ、およびＶｉｉ）、Ａ２８９Ｄ、Ａ２８９Ｔ、Ａ２８９Ｖ、Ｇ５９８Ａ、Ｇ５９８Ｖ、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｘ、Ｃ７９７Ｓ、およびＳ７６８Ｉからなる群から選択される１つ以上のＥＧＦＲ変異を含む。いくつかの実施形態では、癌は、Ｌ８５８Ｒ、エクソン１９の欠失、およびＴ７９０Ｍからなる群から選択される１つ以上のＥＧＦＲ変異を含む。
【0179】
いくつかの実施形態では、癌は、固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、進行性固形腫瘍または転移性固形腫瘍である。
【0180】
いくつかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、膵臓癌、唾液腺腫瘍、甲状腺癌、大腸癌（ＣＲＣ）、または食道癌である。
【0181】
いくつかの実施形態では、癌は、大腸癌（ＣＲＣ）、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）、胆管癌、虫垂癌、胃癌、食道癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部癌、卵巣癌、子宮癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または黒色腫である。
【0182】
いくつかの実施形態では、癌は、消化器癌である。いくつかの実施形態では、消化器癌は、肛門癌、胆管癌、結腸癌、直腸癌、食道癌、胆嚢癌、肝臓癌、膵臓癌、小腸癌、または胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）（胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ））である。
【0183】
いくつかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異型ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異型ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異型ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異型ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異型ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異型ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異型ＮＳＣＬＣである。
【0184】
いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異型ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブのＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＢＲＡＦｉで処置されたＶ６００ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳで処置されたＧ１２Ｃ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳで処置されたＧ１２Ｄ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳで処置されたＧ１２Ｓ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳで処置されたＧ１２Ｖ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳで処置されたＧ１３Ｄ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳで処置されたＱ６１Ｈ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳで処置されたＱ６１Ｋ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＮＲＡＳで処置されたＱ６１Ｒ ＮＳＣＬＣである。
【0185】
いくつかの実施形態では、癌は、膵臓癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブの膵臓癌である。いくつかの実施形態では、癌は、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である。いくつかの実施形態では、ＰＤＡＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異によって示される。
【0186】
いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異型腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は、ＢＲＡＦｉで処置されたＶ６００黒色腫である。
【0187】
いくつかの実施形態では、癌は、唾液腺腫瘍である。
【0188】
いくつかの実施形態では、癌は、甲状腺癌である。
【0189】
いくつかの実施形態では、癌は、大腸癌（ＣＲＣ）である。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ変異型ＣＲＣである。
【0190】
いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異型ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異型ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異型ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異型ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異型ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異型ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＮＲＡＳ変異型ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異型ＣＲＣである。
【0191】
いくつかの実施形態では、癌は、食道癌である。
【0192】
いくつかの実施形態では、癌は、１つ以上の後天的な変異を有する。いくつかの実施形態では、後天的な変異は、第一選択処置から生じる。いくつかの実施形態では、第一選択処置は、ＥＧＦＲ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブである。いくつかの実施形態では、癌は、固形腫瘍癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＮＳＣＬＣである。
【0193】
いくつかの実施形態では、後天的な変異は、後天的なＥＧＦＲ変異である。いくつかの実施形態では、後天的なＥＧＦＲ変異は、Ｃ７９７Ｘである。いくつかの実施形態では、後天的なＥＧＦＲ変異は、Ｌ７１８Ｑである。いくつかの実施形態では、後天的なＥＧＦＲ変異は、ＥＧＦＲの増幅である。いくつかの実施形態では、後天的なＥＧＦＲ変異は、Ｇ７２４Ｓである。いくつかの実施形態では、後天的な変異は、Ｓ７６８Ｉである。
【0194】
いくつかの実施形態では、後天的な変異は、後天的な増幅変異である。いくつかの実施形態では、後天的な変異は、ＭＥＴ遺伝子の増幅である。いくつかの実施形態では、後天的な変異は、ＨＥＲ２遺伝子の増幅である。
【0195】
いくつかの実施形態では、後天的な変異は、後天的な発癌性融合である。いくつかの実施形態では、後天的な発癌性融合は、ＳＰＴＢＮ１－ＡＬＫである。いくつかの実施形態では、後天的な発癌性融合は、ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態では、後天的な発癌性融合は、ＢＲＡＦ融合である。
【0196】
いくつかの実施形態では、後天的な変異は、後天的なＭＡＰＫ－ＰＩ３Ｋ変異である。いくつかの実施形態では、後天的なＭＡＰＫ－ＰＩ３Ｋ変異は、ＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅである。いくつかの実施形態では、後天的なＭＡＰＫ－ＰＩ３Ｋ変異は、ＰＩ３ＫＣＡである。いくつかの実施形態では、後天的なＭＡＰＫ－ＰＩ３Ｋ変異は、ＫＲＡＳである。いくつかの実施形態では、後天的なＭＡＰＫ－ＰＩ３Ｋ変異は、ＨＥＲ２である。
【0197】
投与
一態様では、本明細書に記載される組成物は、本明細書に記載される疾患および疾病の処置のために使用される。これに加えて、そのような処置を必要としている対象において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、組成物を治療有効量で上記対象に投与することを含む。
一態様では、本明細書に記載される組成物は、本明細書に記載される疾患および疾病の処置のために使用される。これに加えて、そのような処置を必要としている対象において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、組成物を治療有効量で上記対象に投与することを含む。
【0198】
本明細書に記載される組成物の投与は、任意の適切な方法によって決定されてもよい。化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の最大耐用量（ＭＴＤ）および最大反応用量（ＭＲＤ）は、本明細書に記載される実施例だけでなく、確立された動物およびヒト実験プロトコールを介して決定されてもよい。例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の毒性および治療有効性は、ＬＤ５０（個体群の５０％に対して致死的な用量）およびＥＤ５０（個体群の５０％に対して治療上有効な用量）の決定用を含むが、これらに限定されない、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって決定されてもよい。毒性と治療効果との用量比が治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比として表現されてもよい。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータは、ヒトでの使用用の投与量範囲の策定に使用されてもよい。そのような化合物の投与量は、最小限の毒性しかない、ＥＤ５０を有する血中濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、用いられる投薬形態や利用される投与経路によってこの範囲内で変動してもよい。最大反応用量または最大耐用量のパーセントで表される追加の相対投与量は、プロトコールを介して容易に得られる。
【0199】
いくつかの実施形態では、そのような量に相当する化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む所与の製剤の量は、特定の塩または形態の分子量、疾患の状態およびその重症度、処置を必要としている対象もしくは宿主の特性（例えば、年齢、体重、性別）などの要因によって変動するが、それにもかかわらず、例えば、投与されている具体的な薬剤、液体製剤の種類、処置されている疾病、および処置されている対象もしくは宿主を含む、症例を取り巻く特定の環境に従って決定されてもよい。
【0200】
いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、約１００ｍｇ／日～５００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、約４５０ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、約３００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、約２５０ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、約２２５ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、約２００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、約１５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0201】
いくつかの実施形態では、セツキシマブは、週１回、１２０分間にわたって４００ｍｇ／ｍ２、続いて６０分間にわたって２５０ｍｇ／ｍ２で投与される。いくつかの実施形態では、セツキシマブは、２週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２で投与される。いくつかの実施形態では、セツキシマブは、２週間に１回、４００ｍｇ／ｍ２で投与される。いくつかの実施形態では、セツキシマブは、２週間に１回、３００ｍｇ／ｍ２で投与される。いくつかの実施形態では、セツキシマブは、２週間に１回、２００ｍｇ／ｍ２で投与される。
【0202】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容される塩の量は、化合物１の遊離塩基当量に対するものである。
【0203】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、経口投与される。
【0204】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日の量で投与される。
【0205】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0206】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0207】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、または約１５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0208】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約２５ｍｇ～約３００ｍｇの量で投与される。
【0209】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で投与される。
【0210】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約２５ｍｇ～約２００の量で投与される。
【0211】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で投与される。
【0212】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの量で投与される。
【0213】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの量で投与される。
【0214】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約５０ｍｇ～約３００ｍｇの量で投与される。
【0215】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの量で投与される。
【0216】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの量で投与される。
【0217】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの量で投与される。
【0218】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの量で投与される。
【0219】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で投与される。
【0220】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇの量で投与される。
【0221】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約１００ｍｇ～約２００ｍｇの量で投与される。
【0222】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇの量で投与される。
【0223】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの量で投与される。
【0224】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇの量で投与される。
【0225】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇの量で投与される。
【0226】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約１７５ｍｇ～約３００ｍｇの量で投与される。
【0227】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約１７５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で投与される。
【0228】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約１７５ｍｇ～約２００ｍｇの量で投与される。
【0229】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約２００ｍｇ～約３００ｍｇの量で投与される。
【0230】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇの量で投与される。
【0231】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約２２５ｍｇ～約３００ｍｇの量で投与される。
【0232】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約２２５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、週１回（ＱＷ）、約２５ｍｇ～約３００ｍｇの量で投与される。
【0233】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、週１回（ＱＷ）、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの量で投与される。
【0234】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、週１回（ＱＷ）、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で投与される。
【0235】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、週１回（ＱＷ）、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇの量で投与される。
【0236】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、週１回（ＱＷ）、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの量で投与される。
【0237】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、週１回（ＱＷ）、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇの量で投与される。
【0238】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、週１回（ＱＷ）、約１００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、週１回（ＱＷ）、約１５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、週１回（ＱＷ）、約２００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、週１回（ＱＷ）、約２５０ｍｇの量で投与される。
【0239】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約２５ｍｇ～約３００ｍｇの量で投与される。
【0240】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で投与される。
【0241】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で投与される。
【0242】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇの量で投与される。
【0243】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇの量で投与される。
【0244】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）、約１２５ｍｇの量で投与される。
【0245】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日１回、週１回、約２５０ｍｇの量で投与される。
【0246】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、または約３００ｍｇの量で投与される。
【0247】
いくつかの実施形態では、上記に列挙される量はそれぞれ、ＱＤ、ＱＷ、ＢＩＤ、ＢＩＤ－ＱＤ、またはＢＩＤ－ＱＷで投与されてもよい。
【0248】
投与
本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーを投与することは、本明細書に記載される投与量で行われるか、または医師によって決定され、熟慮される他の用量レベルおよび組成物で行われる。ある特定の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、予防的および／または治療的処置のために投与される。ある特定の治療用途では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、ある疾患をすでに患っている患者に、その疾患の治癒に十分な量で、またはその症状を少なくとも部分的に阻止もしくは寛解するのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、患者の年齢、疾患の重症度、以前の治療、患者の健康状態、体重、および組成物に対する反応、ならびに処置する内科医の判断によって決まる。治療有効量は、用量漸増臨床試験を含むが、これに限定されない方法によって任意選択で決定される。
本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーを投与することは、本明細書に記載される投与量で行われるか、または医師によって決定され、熟慮される他の用量レベルおよび組成物で行われる。ある特定の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、予防的および／または治療的処置のために投与される。ある特定の治療用途では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、ある疾患をすでに患っている患者に、その疾患の治癒に十分な量で、またはその症状を少なくとも部分的に阻止もしくは寛解するのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、患者の年齢、疾患の重症度、以前の治療、患者の健康状態、体重、および組成物に対する反応、ならびに処置する内科医の判断によって決まる。治療有効量は、用量漸増臨床試験を含むが、これに限定されない方法によって任意選択で決定される。
【0249】
予防的用途では、本明細書に記載される組成物は、特定の疾患、例えば、癌にかかりやすいか、そうでなければそのリスクがある患者に投与される。そのような量は、「予防上有効量または用量」であると定義される。この使用では、正確な量は、患者の年齢、健康状態、体重などによっても決まる。患者に使用される場合、この使用に対する有効量は、特定の疾患を発症するリスクまたはかかりやすさ、以前の治療、患者の健康状態および組成物への反応、ならびに処置する内科医の判断によって決まる。
【0250】
患者の疾病が改善されないある特定の実施形態では、医師の裁量により、本明細書に記載される組成物の投与は、慢性的に、すなわち、患者の寿命期間全体を含む長期間にわたって投与されて、患者の疾患の症状が寛解されるか、そうでなければ制御または制限される。その他の実施形態では、組成物の投与は、疾患の完全奏功または部分奏功まで継続される。
【0251】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、１日３回投与される。
【0252】
いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、毎日２回投与される。いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、毎日３回投与される。
【0253】
いくつかの実施形態では、セツキシマブは、３週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、セツキシマブは、４週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、セツキシマブは、５週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、セツキシマブは、６週間に１回投与される。
【0254】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容される塩、および併用パートナーは、絶食状態の対象に投与される。絶食状態とは、ある特定の期間食物を摂取していないか、または絶食している対象を指す。一般的な絶食期間としては、食物を摂取していない、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、および少なくとも１６時間が挙げられる。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも８時間絶食状態の対象に投与される。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容される塩、および併用パートナーは、少なくとも１０時間絶食状態の対象に投与される。さらに他の実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容される塩、および併用パートナーは、少なくとも１２時間絶食状態の対象に投与される。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容される塩、および併用パートナーは、一晩絶食した対象に投与される。
【0255】
他の実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容される塩、および併用パートナーは、摂食状態の対象に投与される。摂食状態とは、食物を摂取した、または食事を取った対象を指す。ある特定の実施形態では、組成物は、食後５分、食後１０分、食後１５分、食後２０分、食後３０分、食後４０分、食後５０分、食後１時間、または食後２時間の摂食状態の対象に投与される。ある特定の事例では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、食後３０分の摂食状態の対象に投与される。他の事例では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、食後１時間の摂食状態の対象に投与される。さらにさらなる実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、食物とともに対象に投与される。
【0256】
処置サイクルの長さは、施されている処置によって決まる。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは、２～６週間の範囲である。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは、３～６週間の範囲である。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは、３～４週間の範囲である。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは、３週間（すなわち２１日間）である。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは、４週間（２８日間）である。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは、５週間（３５日間）である。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは、５６日間である。いくつかの実施形態では、処置サイクルは、１、２、３、４、または５週間続く。いくつかの実施形態では、処置サイクルは、３週間続く。いくつかの実施形態では、処置サイクルは、４週間続く。いくつかの実施形態では、処置サイクルは、５週間続く。各サイクル内で予定されている処置用量の数も、投与される薬物によって変動する。
【0257】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、２８日間サイクルで投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、複数回の２８日間サイクルにわたって投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも１回の２８日間サイクルにわたって投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも２回の２８日間サイクルにわたって投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも３回の２８日間サイクルにわたって投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも４回の２８日間サイクルにわたって投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも５回の２８日間サイクルにわたって投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも６回の２８日間サイクルにわたって投与される。
【0258】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、各２８日間サイクルのうちの１～７日目に投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、各２８日間サイクルのうちの１～１４日目に投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、各２８日間サイクルのうちの１～２１日目に投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、各２８日間サイクルのうちの１～２８日目に投与される。
【0259】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日間サイクルのうちの１日目に１日２回投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日間サイクルのうちの８日目に１日２回投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日間サイクルのうちの１５日目に１日２回投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日間サイクルのうちの２２日目に１日２回投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日間サイクルのうちの２２日目に１日２回投与されない。
【0260】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日間サイクルのうちの１日目、８日目、および１５日目に１日２回投与される。
【0261】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日間サイクルのうちの２～７日目、９～１４日目、１６～２１日目、２３～２８日目に投与されない。
【0262】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、３５日間サイクルで投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、複数回の３５日間サイクルにわたって投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも１回の３５日間サイクルにわたって投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも２回の３５日間サイクルにわたって投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも３回の３５日間サイクルにわたって投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも４回の３５日間サイクルにわたって投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも５回の３５日間サイクルにわたって投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも６回の３５日間サイクルにわたって投与される。
【0263】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、各３５日間サイクルのうちの１～７日目に投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、各３５日間サイクルのうちの１～１４日目に投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、各３５日間サイクルのうちの１～２１日目に投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、各３５日間サイクルのうちの１～２８日目に投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、各３５日間サイクルのうちの１～３５日目に投与される。
【0264】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日間サイクルのうちの１日目に１日２回投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日間サイクルのうちの８日目に１日２回投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日間サイクルのうちの１５日目に１日２回投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日間サイクルのうちの２２日目に１日２回投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日間サイクルのうちの２９日目に１日２回投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日間サイクルのうちの２９日目に１日２回投与されない。
【0265】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日間サイクルのうちの１日目、８日目、１５日目、および２２日目に１日２回投与される。
【0266】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日間サイクルのうちの２～７日目、９～１４日目、１６～２１日目、２３～２８日目、および３０～３５日目に投与されない。
【0267】
患者の選択
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、１８歳である。別の実施形態では、対象は、１８歳以上である。別の実施形態では、対象は、９９歳以下である。
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、１８歳である。別の実施形態では、対象は、１８歳以上である。別の実施形態では、対象は、９９歳以下である。
【0268】
癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、対象は、書面によるインフォームドコンセントを提出する意思があり、それが可能である。
【0269】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、認定試験機関で腫瘍組織に対して分析的に検証されたアッセイに基づいて、適用可能な変異を有する転移性ＣＲＣが組織学的または細胞学的に確認されている。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＲＡＦｍ Ｖ６００Ｅ変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＮＲＡＳ変異を有する。
【0270】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、１つ以上のＥＧＦＲ変異を有する進行性ＮＳＣＬＣが組織学的または細胞学的に確認されている。
【0271】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、適切な骨髄機能および臓器機能を有する。
【0272】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ；ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが０または１である。
【0273】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、プロトコールで要求されている来院、評価、および手順のすべてに従う意思がある。
【0274】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、経口薬を嚥下することができる。
【0275】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、ＲＡＳ、ＭＥＫ、またはＥＲＫ阻害剤による前治療を受けていない。
【0276】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、ＮＳＣＬＣに対する任意の全身抗癌療法と同時に処置を受けていない。
【0277】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、癌免疫療法（ＣＩＴ）の前治療を受けていないが、ＣＩＴの後に試験登録に先立ってＣＩＴ非含有レジメンが行われる場合はこの限りでない。
【0278】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、登録から２１日以内に、オシメルチニブを除き、抗癌処置を受けておらず、オシメルチニブは、スクリーニング期間中に継続されていてもよい。
【0279】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、オシメルチニブの処置に対する許容不可能な毒性の病歴を有していない。
【0280】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、治験薬または薬物の併用の初回投与前２１日以内に抗癌療法を受けていない。
【0281】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、治験薬または薬物の併用の初回投与前４半減期以内に抗癌療法を受けていない。
【0282】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、治験薬または薬物の併用の初回投与前７日以内に緩和的放射線を受けていない。
【0283】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、症候性脳転移または髄膜疾患を有していないか、または有すると診断されていない。
【0284】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、経口薬の吸収に影響を及ぼし得る胃腸疾病を有していないか、または有すると診断されていない。
【0285】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、全身療法を必要とする活動性感染、またはＨＩＶ感染、Ｂ型肝炎ウイルス、もしくはＣ型肝炎ウイルスの病歴を有していないか、または有すると診断されていない。
【0286】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、治験薬または薬物の併用の初回投与前１２か月以内に、免疫調節薬、免疫抑制薬、または手術などの医療介入を必要とする慢性炎症性腸疾患またはクローン病の病歴を有していない。
【0287】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、臨床的に重大な、活動期の間質性肺疾患または肺炎を有していない。
【0288】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、心血管機能障害または臨床的に重大な心血管疾患を有していない。
【0289】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、治験薬または薬物の併用の初回投与前６か月以内に血栓塞栓性事象または脳血管事象の病歴を有していない。
【0290】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、網膜色素上皮剥離（ＲＰＥＤ）、中心性漿液性網膜症、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、またはＲＰＥＤもしくはＲＶＯにかかりやすい素因の病歴も、現在の証拠も有していない。
【0291】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、試験登録から２８日以内に大手術を受けてもなく、試験処置中に大手術を見込んでもない。
【0292】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、セツキシマブ、またはパルボシクリブに既知の不耐も、禁忌もない。
【0293】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、オシメルチニブに既知の不耐も、禁忌もない。
【0294】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、妊娠中でも、授乳中でもない。
【0295】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、対象は、重度の全身性疾患の証拠も、制御されていない全身性疾患の証拠も一切有しておらず、患者が試験に参加するのに不適切となる他の重大な臨床障害または検査所見の証拠も一切有していない。
【実施例】
【0296】
実施例１：ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ（化合物１＋エンコラフェニブ／セツキシマブ）
ビヒクル／対照物質
脱イオン水で、ビヒクル／対照物質である０．１％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロースまたは１００ｍＭ酢酸をｐＨ４．８～５．０に調整して調製し、試験期間を通して周囲条件下で保管した。
ビヒクル／対照物質
脱イオン水で、ビヒクル／対照物質である０．１％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロースまたは１００ｍＭ酢酸をｐＨ４．８～５．０に調整して調製し、試験期間を通して周囲条件下で保管した。
【0297】
被験物質の配合
被験物質である化合物１は、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロースのビヒクル中で毎週新たに調製し、周囲条件下で保管した。併用剤であるエンコラフェニブは、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％ＣＭＣのビヒクル中で毎週新たに調製し、２～８℃で保管した。併用剤であるセツキシマブは、１倍ＰＢＳで希釈し、投与まで２～８℃で保存した。
被験物質である化合物１は、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロースのビヒクル中で毎週新たに調製し、周囲条件下で保管した。併用剤であるエンコラフェニブは、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％ＣＭＣのビヒクル中で毎週新たに調製し、２～８℃で保管した。併用剤であるセツキシマブは、１倍ＰＢＳで希釈し、投与まで２～８℃で保存した。
【0298】
動物
雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスをＢｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。マウスを、いかなる実験の開始前にも少なくとも３日間、特定の病原体が存在しない（ｓｐｅｃｉａｌ ｐａｔｈｏｇｅｎ－ｆｒｅｅ；ＳＰＦ）環境の飼育施設で飼育し、新しい環境に順応させた。マウスは、移植時に６～８週齢であった。
雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスをＢｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。マウスを、いかなる実験の開始前にも少なくとも３日間、特定の病原体が存在しない（ｓｐｅｃｉａｌ ｐａｔｈｏｇｅｎ－ｆｒｅｅ；ＳＰＦ）環境の飼育施設で飼育し、新しい環境に順応させた。マウスは、移植時に６～８週齢であった。
【0299】
本試験では、動物の取り扱い、ケア、および処置に関するすべての手順を、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎおよびＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃの動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ；ＩＡＣＵＣ）の承認を受けたプロトコールおよびガイドラインに従って行った。動物施設およびプログラムは、実験動物の管理と使用に関する指針（Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ；ＮＲＣ、２０１１年）の基準下で操作され、国際実験動物ケア評価認証協会（ｔｈｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ；ＡＡＡＬＡＣ）の認定を受けている。具体的には、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎおよびＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃで行われたこの試験は、すべての部分がＩＡＣＵＣによって審査され承認を受けた試験プロトコールおよび適用可能な標準作業手順書（ＳＯＰ）に準拠していた。
【0300】
異種移植モデルの調製
ＲＫＯは、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有するヒトＣＲＣ腫瘍細胞株である。ＲＫＯ細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入した（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－２５７７（商標））。ＲＫＯ細胞は、ＥＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および非必須アミノ酸を添加した培地で、３７℃、空気中５％ＣＯ２の雰囲気下で培養した。５０％濃度マトリゲルを混合した２×１０６個の細胞を含有する細胞懸濁液２００μＬ中のＲＫＯ細胞を、マウスに皮下移植した。腫瘍体積が平均２００ｍｍ３に達したら、担癌マウスを、各群マウス８匹となるように別々の群に無作為化し、無作為化した当日に処置を開始した。
ＲＫＯは、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有するヒトＣＲＣ腫瘍細胞株である。ＲＫＯ細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入した（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－２５７７（商標））。ＲＫＯ細胞は、ＥＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および非必須アミノ酸を添加した培地で、３７℃、空気中５％ＣＯ２の雰囲気下で培養した。５０％濃度マトリゲルを混合した２×１０６個の細胞を含有する細胞懸濁液２００μＬ中のＲＫＯ細胞を、マウスに皮下移植した。腫瘍体積が平均２００ｍｍ３に達したら、担癌マウスを、各群マウス８匹となるように別々の群に無作為化し、無作為化した当日に処置を開始した。
【0301】
ＷｉＤｒは、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有するヒトＣＲＣ腫瘍細胞株である。ＷｉＤｒ細胞株は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｕｔｈｅｎｔｉｃａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓから購入した（ＥＣＡＣＣ、８５１１１５０１）。ＷｉＤｒ細胞は、ＥＭＥＭ（ＥＢＳＳ）＋１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭグルタミン、および１％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）を添加した培地で、３７℃、空気中５％ＣＯ２の雰囲気下で培養した。５０％濃度マトリゲルを混合した５×１０６個の細胞を含有する細胞懸濁液２００μＬ中のＷｉＤｒ細胞を、マウスに皮下移植した。腫瘍体積が平均１９０ｍｍ３に達したら、担癌マウスを、各群マウス８匹となるように別々の群に無作為化し、無作為化した当日に処置を開始した。
【0302】
処置
単剤療法処置群では、マウスに、ビヒクル対照溶液、化合物１、エンコラフェニブ、またはセツキシマブを経口投与によって投与した。他のマウスには、化合物１とエンコラフェニブとの併用ならびに化合物１とエンコラフェニブ＋セツキシマブとの併用を含む併用の経口投与によって投与した。各化合物の投与容量は５ｍＬ／ｋｇであり、ＢＩＤレジメンの間隔は８時間であった。化合物１とエンコラフェニブとの併用では、エンコラフェニブの投与の１時間後に化合物１を投与した。化合物１とエンコラフェニブ＋セツキシマブとの併用では、エンコラフェニブの１時間後に化合物１を投与し、化合物１のＱＤ投与または初回ＢＩＤ投与の１時間後にセツキシマブを投与した。少なくとも２匹のマウスが１０％を超えるＢＷＬを示し始めたケージには、定期的な給餌・給水に加えて、ＤｉｅｔＧｅｌ（ＣｌｅａｒＨ２Ｏ、米国）を加えた。本試験は、４週間の処置の終わりか、ビヒクル対照群の腫瘍体積が２，０００ｍｍ３に達した際に終了した。
単剤療法処置群では、マウスに、ビヒクル対照溶液、化合物１、エンコラフェニブ、またはセツキシマブを経口投与によって投与した。他のマウスには、化合物１とエンコラフェニブとの併用ならびに化合物１とエンコラフェニブ＋セツキシマブとの併用を含む併用の経口投与によって投与した。各化合物の投与容量は５ｍＬ／ｋｇであり、ＢＩＤレジメンの間隔は８時間であった。化合物１とエンコラフェニブとの併用では、エンコラフェニブの投与の１時間後に化合物１を投与した。化合物１とエンコラフェニブ＋セツキシマブとの併用では、エンコラフェニブの１時間後に化合物１を投与し、化合物１のＱＤ投与または初回ＢＩＤ投与の１時間後にセツキシマブを投与した。少なくとも２匹のマウスが１０％を超えるＢＷＬを示し始めたケージには、定期的な給餌・給水に加えて、ＤｉｅｔＧｅｌ（ＣｌｅａｒＨ２Ｏ、米国）を加えた。本試験は、４週間の処置の終わりか、ビヒクル対照群の腫瘍体積が２，０００ｍｍ３に達した際に終了した。
【0303】
結果
ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣ ＣＤＸモデルＲＫＯでは、図１Ａの腫瘍増殖曲線で示されているように、化合物１は、単剤療法では８２％の腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）を示し（ｐ値＜０．００１）、エンコラフェニブとの併用では８８％のＴＧＩを示し（ｐ値＜０．００１）、エンコラフェニブおよびセツキシマブとの併用では９３％のＴＧＩを示した（ｐ値＜０．００１）。
ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣ ＣＤＸモデルＲＫＯでは、図１Ａの腫瘍増殖曲線で示されているように、化合物１は、単剤療法では８２％の腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）を示し（ｐ値＜０．００１）、エンコラフェニブとの併用では８８％のＴＧＩを示し（ｐ値＜０．００１）、エンコラフェニブおよびセツキシマブとの併用では９３％のＴＧＩを示した（ｐ値＜０．００１）。
【0304】
ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣ ＣＤＸモデルＷｉＤｒでは、図１Ｂの腫瘍増殖曲線で示されているように、化合物１は、単剤療法では１０２％のＴＧＩを示し（ｐ値＜０．００１）、エンコラフェニブとの併用では１０９％のＴＧＩを示し（ｐ値＜０．００１）、エンコラフェニブおよびセツキシマブとの併用では１１１％のＴＧＩを示した（ｐ値＜０．００１）。
【0305】
化合物１＋エンコラフェニブならびに化合物１＋エンコラフェニブ／セツキシマブは、エンコラフェニブ／セツキシマブ（ＥＣ）難治性ＢＲＡＦＶ６００Ｅ ＣＤＸモデルにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏで併用利益を示した。
【0306】
実施例２：ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ（化合物１＋オシメルチニブ）
ビヒクル／対照物質
脱イオン水で、ビヒクル／対照物質である０．１％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロースまたは１００ｍＭ酢酸をｐＨ４．８～５．０に調整して調製し、試験期間を通して周囲条件下で保管した。
ビヒクル／対照物質
脱イオン水で、ビヒクル／対照物質である０．１％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロースまたは１００ｍＭ酢酸をｐＨ４．８～５．０に調整して調製し、試験期間を通して周囲条件下で保管した。
【0307】
試験物品の配合
被験物質である化合物１は、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロースのビヒクル中で毎週新たに調製し、周囲条件下で保管した。併用剤であるオシメルチニブは、毎週、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％ＨＰＭＣのビヒクル中で毎週新たに調製し、周囲条件下で保管した。
被験物質である化合物１は、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロースのビヒクル中で毎週新たに調製し、周囲条件下で保管した。併用剤であるオシメルチニブは、毎週、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％ＨＰＭＣのビヒクル中で毎週新たに調製し、周囲条件下で保管した。
【0308】
動物
雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスをＢｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。マウスを、いかなる実験の開始前にも少なくとも３日間、特定の病原体が存在しない（ｓｐｅｃｉａｌ ｐａｔｈｏｇｅｎ－ｆｒｅｅ；ＳＰＦ）環境の飼育施設で飼育し、新しい環境に順応させた。マウスは、移植時に６～８週齢であった。
雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスをＢｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。マウスを、いかなる実験の開始前にも少なくとも３日間、特定の病原体が存在しない（ｓｐｅｃｉａｌ ｐａｔｈｏｇｅｎ－ｆｒｅｅ；ＳＰＦ）環境の飼育施設で飼育し、新しい環境に順応させた。マウスは、移植時に６～８週齢であった。
【0309】
本試験では、動物の取り扱い、ケア、および処置に関するすべての手順を、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎおよびＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃの動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ；ＩＡＣＵＣ）の承認を受けたプロトコールおよびガイドラインに従って行った。動物施設およびプログラムは、実験動物の管理と使用に関する指針（Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ；ＮＲＣ、２０１１年）の基準下で操作され、国際実験動物ケア評価認証協会（ｔｈｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ；ＡＡＡＬＡＣ）の認定を受けている。具体的には、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎおよびＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃで行われたこの試験は、すべての部分がＩＡＣＵＣによって審査され承認を受けた試験プロトコールおよび適用可能な標準作業手順書（ＳＯＰ）に準拠していた。
【0310】
異種移植モデルの調製
ＬＵＮ２３５５－２１４ ＰＤＸは、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎで前臨床有効性試験を行うために確立された。このＰＤＸモデルは、４９歳の中国人男性ＮＳＣＬＣ患者に由来するものであった。ＬＵＮ２３５５－２１４ ＰＤＸモデルのＥＧＦＲＬ８５８Ｒ変異、Ｔ７９０変異、およびＣ７９７変異は、全エクソームシークエンシングおよびＰＣＲシークエンシングによって確認した。ＬＵＮ２３５５－１２８－３３ ＰＤＸは、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎで前臨床有効性試験のために確立された。このＰＤＸモデルは、４９歳の中国人男性ＮＳＣＬＣ患者に由来するものであった。ＬＵＮ２３５５－１２８－３３ ＰＤＸモデルのＥＧＦＲＬ８５８Ｒ変異およびＴ７９０変異は、全エクソームシークエンシングおよびＰＣＲシークエンシングによって確認した。ＬＵＮ２３５５－２１４とＬＵＮ２３５５－１２８－３３の両方のＰＤＸモデルを処置し、オシメルチニブで長期間処置した後に抽出し、その後、化合物１と併用剤との併用有効性試験に使用した。マウスにＰＤＸ腫瘍断片（１５～３０ｍｍ３）を皮下移植した。腫瘍体積が平均２００ｍｍ３に達したら、担癌マウスを、各群マウス８匹となるように別々の群に無作為化し、無作為化した当日に処置を開始した。
ＬＵＮ２３５５－２１４ ＰＤＸは、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎで前臨床有効性試験を行うために確立された。このＰＤＸモデルは、４９歳の中国人男性ＮＳＣＬＣ患者に由来するものであった。ＬＵＮ２３５５－２１４ ＰＤＸモデルのＥＧＦＲＬ８５８Ｒ変異、Ｔ７９０変異、およびＣ７９７変異は、全エクソームシークエンシングおよびＰＣＲシークエンシングによって確認した。ＬＵＮ２３５５－１２８－３３ ＰＤＸは、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎで前臨床有効性試験のために確立された。このＰＤＸモデルは、４９歳の中国人男性ＮＳＣＬＣ患者に由来するものであった。ＬＵＮ２３５５－１２８－３３ ＰＤＸモデルのＥＧＦＲＬ８５８Ｒ変異およびＴ７９０変異は、全エクソームシークエンシングおよびＰＣＲシークエンシングによって確認した。ＬＵＮ２３５５－２１４とＬＵＮ２３５５－１２８－３３の両方のＰＤＸモデルを処置し、オシメルチニブで長期間処置した後に抽出し、その後、化合物１と併用剤との併用有効性試験に使用した。マウスにＰＤＸ腫瘍断片（１５～３０ｍｍ３）を皮下移植した。腫瘍体積が平均２００ｍｍ３に達したら、担癌マウスを、各群マウス８匹となるように別々の群に無作為化し、無作為化した当日に処置を開始した。
【0311】
処置
単剤療法処置群では、マウスに、ビヒクル対照溶液、化合物１、またはオシメルチニブを経口投与によって投与した。他のマウスには、化合物１とオシメルチニブとの併用を含む併用の経口投与によって投与した。各化合物の投与容量は５ｍＬ／ｋｇであり、ＢＩＤレジメンの間隔は８時間であった。化合物１とオシメルチニブとの併用では、オシメルチニブの投与の１時間後に化合物１を投与した。少なくとも２匹のマウスが１０％を超えるＢＷＬを示し始めたケージには、定期的な給餌・給水に加えて、ＤｉｅｔＧｅｌ（ＣｌｅａｒＨ２Ｏ、米国）を加えた。本試験は、４週間の処置の終わりか、ビヒクル対照群の腫瘍体積が２，０００ｍｍ３に達した際に終了した。
単剤療法処置群では、マウスに、ビヒクル対照溶液、化合物１、またはオシメルチニブを経口投与によって投与した。他のマウスには、化合物１とオシメルチニブとの併用を含む併用の経口投与によって投与した。各化合物の投与容量は５ｍＬ／ｋｇであり、ＢＩＤレジメンの間隔は８時間であった。化合物１とオシメルチニブとの併用では、オシメルチニブの投与の１時間後に化合物１を投与した。少なくとも２匹のマウスが１０％を超えるＢＷＬを示し始めたケージには、定期的な給餌・給水に加えて、ＤｉｅｔＧｅｌ（ＣｌｅａｒＨ２Ｏ、米国）を加えた。本試験は、４週間の処置の終わりか、ビヒクル対照群の腫瘍体積が２，０００ｍｍ３に達した際に終了した。
【0312】
結果
化合物１およびオシメルチニブは、オシメルチニブ難治性ＥＧＦＲ変異型ＰＤＸモデルにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏで併用利益を示した（例えば、ＬＵＮ２３５５－２１４（図２Ａ）およびＬＵＮ２３５５－１２８－３３（図２Ｂ）ＰＤＸモデルの腫瘍増殖曲線を参照されたい）。
化合物１およびオシメルチニブは、オシメルチニブ難治性ＥＧＦＲ変異型ＰＤＸモデルにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏで併用利益を示した（例えば、ＬＵＮ２３５５－２１４（図２Ａ）およびＬＵＮ２３５５－１２８－３３（図２Ｂ）ＰＤＸモデルの腫瘍増殖曲線を参照されたい）。
【0313】
実施例３：進行性消化管悪性腫瘍を有する患者のＭＡＰＫ経路を標的とする化合物１、セツキシマブ、およびエンコラフェニブの第１ｂ／２相試験
試験デザイン
この第１ｂ／２相副試験は、前治療歴があるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣ患者において、エンコラフェニブおよびセツキシマブとの併用でＱＷ投与される化合物１の安全性、臨床薬理学、および予備的有効性を評価する。第１部では、エンコラフェニブ １日１回（ＱＤ）、セツキシマブ ２週間に１回（Ｑ２Ｗ）を併用した場合の、化合物１ 週１回（ＱＷ）の推奨用量（ＲＤ）を決定する。第２部は、より大規模のコホートの患者において、第１部のＲＤをさらに評価する。非盲検（ｏｐｅｎｅｄ）の場合、第３部では、エンコラフェニブＱＤとセツキシマブＱ２Ｗを併用した場合の、化合物１ ＱＤのＲＤを決定する。第４部は、より大規模のコホートの患者において、第３部のＲＤをさらに評価する。第３部を開始するか否かの判断は、第１部のデータの精査によって決まる。第１部または第３部から得た１つのＲＤのみを選択して、それぞれ第２部または第４部で拡大する。
試験デザイン
この第１ｂ／２相副試験は、前治療歴があるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣ患者において、エンコラフェニブおよびセツキシマブとの併用でＱＷ投与される化合物１の安全性、臨床薬理学、および予備的有効性を評価する。第１部では、エンコラフェニブ １日１回（ＱＤ）、セツキシマブ ２週間に１回（Ｑ２Ｗ）を併用した場合の、化合物１ 週１回（ＱＷ）の推奨用量（ＲＤ）を決定する。第２部は、より大規模のコホートの患者において、第１部のＲＤをさらに評価する。非盲検（ｏｐｅｎｅｄ）の場合、第３部では、エンコラフェニブＱＤとセツキシマブＱ２Ｗを併用した場合の、化合物１ ＱＤのＲＤを決定する。第４部は、より大規模のコホートの患者において、第３部のＲＤをさらに評価する。第３部を開始するか否かの判断は、第１部のデータの精査によって決まる。第１部または第３部から得た１つのＲＤのみを選択して、それぞれ第２部または第４部で拡大する。
【0314】
この副試験には、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣを有する患者を最大でおよそ２９６名まで登録してもよい。第１部および第３部では、用量漸増部に、安全性評価可能な患者を最大でおよそ３６名まで登録してもよい。２８日間の用量制限毒性（ＤＬＴ）評価期間中に試験治療下で発現した毒性に関係していない理由により試験から離脱した患者は、入れ替えるものとする。第２部または第４部（これらの部のうちの１つのみを選択して拡大する）では、該当部に、（化合物１の投与を少なくとも１回受け、投与後の腫瘍評価を少なくとも１回受けている）有効性評価可能な患者を最大でおよそ２００名まで登録してもよく、各コホートに、有効性評価可能な患者を最大でおよそ１００名まで登録してもよい。投与後１回目の腫瘍評価を行う前に、投薬している患者のおよそ１０％が試験から離脱すると仮定した場合、用量拡張コホートに最大でおよそ２２４名の患者まで登録して投与してもよい。
【0315】
第１部および第３部（用量漸増）
第１部および第３部では、ＢＲＡＦ阻害剤およびＥＧＦＲ阻害剤による前治療にかかわらず、前治療歴があるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣ患者において、ローリング６デザインを使用して、エンコラフェニブおよびセツキシマブとの併用での化合物１の漸増用量レベルを評価する。
第１部および第３部では、ＢＲＡＦ阻害剤およびＥＧＦＲ阻害剤による前治療にかかわらず、前治療歴があるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣ患者において、ローリング６デザインを使用して、エンコラフェニブおよびセツキシマブとの併用での化合物１の漸増用量レベルを評価する。
【0316】
第Ａ１部では、エンコラフェニブ ３００ｍｇ ＱＤ、セツキシマブ ５００ｍｇ／ｍ２ Ｑ２Ｗを併用して、化合物１を、１５０ｍｇ ＱＷ、２００ｍｇ ＱＷ、および２５０ｍｇ ＱＷなどの１５０～２５０ｍｇ（両端の値を含む）の複数のＱＷ用量レベルで、開始用量１５０ｍｇ ＱＷで評価する。
【0317】
第Ａ２部では、エンコラフェニブ ３００ｍｇ ＱＤ、セツキシマブ ５００ｍｇ／ｍ２ Ｑ２Ｗを併用して、化合物１を、７５ｍｇ ＢＩＤ－ＱＷ、１００ｍｇ ＢＩＤ－ＱＷ、および１２５ｍｇ ＢＩＤ－ＱＷなどの７５～１２５ｍｇ（両端の値を含む）の複数のＢＩＤ－ＱＷ用量レベルで、開始用量７５ｍｇ ＢＩＤ－ＱＷで評価する。
【0318】
第Ａ３部では、エンコラフェニブ３００ｍｇ ＱＤ、セツキシマブ５００ｍｇ／ｍ２ Ｑ２Ｗを併用して、化合物１を、２０ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、および４０ｍｇ ＱＤなどの２０～４０ｍｇ（両端の値を含む）の複数のＱＤ用量レベルで、開始用量２０ｍｇ ＱＤで評価する。
【0319】
ＭＴＤを特定した後に、ＭＴＤレベルおよびＭＴＤレベルより１段低い用量レベルで、用量レベル当たり患者を最大でおよそ１５名まで登録して、安全性、耐容性、およびＰＫ／ＰＤをさらに評価してもよい。例えば、第１部では２００ｍｇ ＱＷがＭＴＤである場合、２００ｍｇ ＱＷコホートおよび１５０ｍｇ ＱＷコホートにそれぞれ、最大で合計およそ１５名の患者まで登録してもよい（ローリング６デザイン下で既に登録済みの患者を含む）。スポンサーは、ＳＲＣおよび試験実施責任者と協議してデータを使用し、エンコラフェニブおよびセツキシマブとの併用でＲＤを選択する。スポンサーは、試験実施責任者にＲＤの選択を通知する。
【0320】
第２部および第４部（用量拡大）
第２部または第４部（これらの部のうちの１つのみを選択して拡大する）では、ＥＣナイーブのＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣ患者、あるいはＢＲＡＦ阻害剤およびＥＧＦＲ阻害剤による前治療を受けているか、受けていないかのいずれかの前治療歴があるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣ患者において、化合物１＋エンコラフェニブおよびセツキシマブの有効性を複数のステップで評価する。第２部または第４部では、各拡大コホートに中間解析を実施し、活性の証拠がない場合には登録を早期停止する可能性があることを導く。
第２部または第４部（これらの部のうちの１つのみを選択して拡大する）では、ＥＣナイーブのＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣ患者、あるいはＢＲＡＦ阻害剤およびＥＧＦＲ阻害剤による前治療を受けているか、受けていないかのいずれかの前治療歴があるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣ患者において、化合物１＋エンコラフェニブおよびセツキシマブの有効性を複数のステップで評価する。第２部または第４部では、各拡大コホートに中間解析を実施し、活性の証拠がない場合には登録を早期停止する可能性があることを導く。
【0321】
第２部または第４部では、２Ａ／４Ａ（ＢＲＡＦおよびＥＧＦＲ阻害剤による前治療を受けていない患者）または２Ｂ／４Ｂ（ＢＲＡＦおよびＥＧＦＲ阻害剤による前治療を受けている患者）の２つのコホートのうちの１つに、適格なＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣ患者を登録する。
【0322】
コホート２Ａまたは４Ａについて、登録したおよそ２０名の評価可能な患者が投与後少なくとも１回目の腫瘍評価を終えてから、選択したコホートで中間解析を行う。ＯＲＲの中間解析により、抗腫瘍活性がその患者集団の閾値を下回ることが示される場合（例えば、第２Ａ部について、最初の２０名の患者のうち、応答者が２名未満しか観察されない場合）、そのコホートへの登録を中止する。そうでなければ、十分に評価することが可能なように、そのコホートにさらなる評価可能な患者を最大でおよそ１０名まで登録する。これに加えて、主要有効性解析のために、そのコホートに患者を最大で７０名まで登録する。安全性、ＰＫ、およびＰＤデータは、有効性解析および登録継続判断を裏付けるものである。
【0323】
コホート２Ｂまたは４Ｂについて、投与したおよそ３０名の有効性評価可能な患者が投与後少なくとも１回目の腫瘍評価を終えてから、選択したコホートで中間解析を行う。ＯＲＲの中間解析により、抗腫瘍活性がその患者集団の閾値を下回ることが示される場合（例えば、第２Ｂ部について、最初の３０名の評価可能な患者のうち、応答者が観察されない場合）、そのコホートへの登録を中止する。そうでなければ、主要有効性評価のために、そのコホートにさらなる評価可能な患者を最大でおよそ７０名まで登録する。安全性、ＰＫ、およびＰＤデータは、有効性解析および登録継続判断を裏付けるものである。
【0324】
【表1】
【0325】
選択基準：
年齢が１８歳以上。
年齢が１８歳以上。
【0326】
書面によるインフォームドコンセントを提出する意思があり、それが可能である。
【0327】
認定された試験実験室において腫瘍組織に実施された分析的に検証されているアッセイに基づいて、適用可能な変異（例えば、ＢＲＡＦｍ Ｖ６００Ｅ、ＫＲＡＳ変異またはＮＲＡＳ変異）を有する転移性ＣＲＣが組織学的または細胞学的に確認されている。
【0328】
固形腫瘍における応答評価基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ；ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１により測定可能な病変がある。
【0329】
十分な骨髄機能および臓器機能を有する。
【0330】
ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０または１である。
【0331】
プロトコールで要求されるすべての来院、評価、および手順を遵守する意思がある。
【0332】
経口薬を嚥下可能である。
【0333】
除外基準：
ＲＡＳ、ＭＥＫ、またはＥＲＫ阻害剤による前治療歴がある。患者がどの治療群に割り当てられるかによって、他の療法も禁止される可能性がある。
ＲＡＳ、ＭＥＫ、またはＥＲＫ阻害剤による前治療歴がある。患者がどの治療群に割り当てられるかによって、他の療法も禁止される可能性がある。
【0334】
治験薬の初回投与前２１日以内または４半減期内のどちらか短い方に抗癌療法が行われる。
【0335】
治験薬の初回投与前７日以内に緩和照射を受けている。
【0336】
症候性脳転移または髄膜疾患を有する。
【0337】
経口薬の吸収に影響を及ぼし得る胃腸疾病を有する。
【0338】
全身療法を必要とする活動性感染、またはＨＩＶ感染、Ｂ型肝炎ウイルス、もしくはＣ型肝炎ウイルスの病歴を有する。
【0339】
治験薬の初回投与前１２か月以内に、医療介入（免疫調節薬もしくは免疫抑制薬、または手術）を必要とする慢性炎症性腸疾患またはクローン病の病歴を有する。
【0340】
臨床的に重大な、活動期の間質性肺疾患または肺炎を有する。
【0341】
心血管機能障害または臨床的に重大な心血管疾患を有する。
【0342】
初回投与前６か月以内に血栓塞栓性または脳血管事象の病歴を有する。
【0343】
登録から２８日以内に大手術を受けているか、試験処置中に大手術を見込んでいる。
【0344】
エンコラフェニブ、セツキシマブ、またはパルボシクリブに既知の不耐があるか、禁忌がある。
【0345】
妊娠中または授乳中の女性である。
【0346】
重度の全身性疾患の証拠も、制御されていない全身性疾患の証拠も一切有しておらず、患者が試験に参加するのに不適切となる他の重大な臨床障害または検査所見の証拠も一切有していない。
【0347】
実施例４：進行性非小細胞性肺癌を有する患者における、オシメルチニブとの併用での化合物１の第ｌｂ／２相非盲検多施設試験
詳細な説明：これは、進行性ＮＳＣＬＣを有する試験参加者における、オシメルチニブとの併用での化合物１を評価する第１ｂ／２相非盲検多施設臨床試験である。この試験は、他の癌療法との併用での化合物１の安全性／耐容性および有効性について評価可能なプラットフォーム試験としての機能を果たす。本試験は先ず、化合物１の用量漸増から開始し、上皮成長因子受容体における感受性変異（ＥＧＦＲｍ）を有する進行性ＮＳＣＬＣ参加者に対して、化合物１を、オシメルチニブ８０ｍｇ １日１回（ＱＤ）の投与と併用してそれぞれ１５０ｍｇ 週１回（ＱＷ）、２００ｍｇ ＱＷ、および２５０ｍｇ ＱＷの用量で投与するか、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）の投与スケジュールで投与する。その後に用量拡大を行い、ＥＧＦＲｍを有するＮＳＣＬＣ試験参加者に対して、化合物１を、オシメルチニブと併用して、ＱＷの推奨用量（ＲＤ）または用量漸増試験で特定したＢＩＤ－ＱＷのＲＤで投与して試験を行う。
詳細な説明：これは、進行性ＮＳＣＬＣを有する試験参加者における、オシメルチニブとの併用での化合物１を評価する第１ｂ／２相非盲検多施設臨床試験である。この試験は、他の癌療法との併用での化合物１の安全性／耐容性および有効性について評価可能なプラットフォーム試験としての機能を果たす。本試験は先ず、化合物１の用量漸増から開始し、上皮成長因子受容体における感受性変異（ＥＧＦＲｍ）を有する進行性ＮＳＣＬＣ参加者に対して、化合物１を、オシメルチニブ８０ｍｇ １日１回（ＱＤ）の投与と併用してそれぞれ１５０ｍｇ 週１回（ＱＷ）、２００ｍｇ ＱＷ、および２５０ｍｇ ＱＷの用量で投与するか、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）の投与スケジュールで投与する。その後に用量拡大を行い、ＥＧＦＲｍを有するＮＳＣＬＣ試験参加者に対して、化合物１を、オシメルチニブと併用して、ＱＷの推奨用量（ＲＤ）または用量漸増試験で特定したＢＩＤ－ＱＷのＲＤで投与して試験を行う。
【0348】
【表2】
【0349】
【表3】
【0350】
結果測定
主要評価項目測定基準：
１．用量制限毒性（ＤＬＴ）。観察された有害事象に基づく［時間枠：試験１日目から最大で２９日目まで］
主要評価項目測定基準：
１．用量制限毒性（ＤＬＴ）。観察された有害事象に基づく［時間枠：試験１日目から最大で２９日目まで］
【0351】
２．最大耐用量（ＭＩＤ）。観察された有害事象に基づく［時間枠：試験１日目から最大で２９日目まで］
【0352】
３．推奨用量（ＲＤ）。観察された有害事象に基づく［時間枠：試験１日目から最大で２９日目まで］
【0353】
４．有害事象。試験治療下で発現したＡＥおよび重篤なＡＥの発生率および重症度［時間枠：初回投与の時点から最大で２４か月まで評価する］
【0354】
副次評価項目測定基準：
５．血漿中濃度（Ｃｍａｘ）。化合物１および他の癌療法の最高血漿中濃度［時間枠：試験１日目から最大で２９日目まで］
５．血漿中濃度（Ｃｍａｘ）。化合物１および他の癌療法の最高血漿中濃度［時間枠：試験１日目から最大で２９日目まで］
【0355】
６．Ｃｍａｘに到達するまでの時間（Ｔｍａｘ）。化合物１および他の癌療法の最高血漿中濃度に到達するまでの時間［時間枠：試験１日目から最大で２９日目まで］
【0356】
７．曲線下面積。化合物１および他の癌療法の血漿中濃度－時間曲線下面積［時間枠：試験１日目から最大で２９日目まで］
【0357】
８．半減期。化合物１および他の癌療法の半減期［時間枠：試験１日目から最大で２９日目まで］
【0358】
９．客観的奏効率（ＯＲＲ）。ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１による放射線画像の評価に基づく［時間枠：初回投与の時点から最大で２４か月まで評価する］
【0359】
１０．奏効期間（ＤＯＲ）。ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１による放射線画像の評価に基づく［時間枠：初回投与の時点から最大で２４か月まで評価する］
【0360】
基準：選択基準
年齢が１８歳以上。
年齢が１８歳以上。
【0361】
書面によるインフォームドコンセントを提出する意思があり、それが可能である。
【0362】
管轄地域で承認された表示ラベルにより、初回診断でＥＧＦＲ阻害剤に対して高い感受性を示すＥＧＦＲ変異を有する進行性ＮＳＣＬＣが組織学的または細胞学的に確認されている。
【0363】
固形腫瘍における応答評価基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ；ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１により測定可能な病変がある。
【0364】
十分な骨髄機能および臓器機能を有する。
【0365】
ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０または１である。
【0366】
プロトコールで要求されるすべての来院、評価、および手順を遵守する意思がある。
【0367】
経口薬を嚥下可能である。
【0368】
除外基準：
任意の認可薬剤または治験薬剤を含む、ＮＳＣＬＣ用の任意の全身抗癌療法との同時治療が行われている。
任意の認可薬剤または治験薬剤を含む、ＮＳＣＬＣ用の任意の全身抗癌療法との同時治療が行われている。
【0369】
ＲＡＳ、ＲＡＦ、ＭＥＫ、またはＥＲＫ阻害剤による前治療歴がある。
【0370】
癌免疫療法（ＣＩＴ）の前治療を受けている（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）。ＣＩＴの後に試験登録に先立ってＣＩＴ非含有レジメンが行われる場合はこの限りでない。
【0371】
登録から２１日以内に、オシメルチニブを除く抗癌処置を受けている。オシメルチニブは、スクリーニング期間中に継続されていてもよい。
【0372】
登録から７日以内に緩和放射線治療を受けている。
【0373】
オシメルチニブの処置に対する許容不可能な毒性の病歴を有する。
【0374】
登録から２８日以内に大手術を受けている。
【0375】
全身療法の前治療により、登録時にＮＣＩ－ＣＴＣＡＥのグレード１を超える毒性（以前の化学療法による脱毛症やグレード２の末梢神経障害を除く）から回復していない。
【0376】
重度の全身性疾患の証拠も、制御されていない全身性疾患の証拠も一切有しておらず、患者が試験に参加するのに不適切となる他の重大な臨床障害または検査所見の証拠も一切有していない。
【0377】
心血管機能障害または臨床的に重大な心血管疾患を有する。
【0378】
網膜色素上皮剥離（ＲＰＥＤ）、中心性漿液性網膜症、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、またはＲＰＥＤもしくはＲＶＯにかかりやすい素因の病歴を有するか、現在の証拠を有する。
【0379】
妊娠中または授乳中の女性である。
【0380】
管轄地域の表示ラベルにより、オシメルチニブの使用が禁忌となっている。
【0381】
実施例５：エンコラフェニブ難治性ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲ０００４ ＰＤＸモデルにおける、単独およびエンコラフェニブとの併用での化合物１のｉｎ ｖｉｖｏ試験
脱イオン水で、ビヒクル／対照物質である１００ｍＭ酢酸をｐＨ４．８～５．０に調整して調製し、マウスへの２８日間の投与を通して周囲条件下で保管した。
脱イオン水で、ビヒクル／対照物質である１００ｍＭ酢酸をｐＨ４．８～５．０に調整して調製し、マウスへの２８日間の投与を通して周囲条件下で保管した。
【0382】
被験物質である化合物１は、毎週、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％ＣＭＣのビヒクル中で毎週調製し、周囲条件下で保管した。エンコラフェニブは、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％ＣＭＣのビヒクル中で毎週調製し、２～８℃で保管した。
【0383】
雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスを、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ａｎｉｋｅｅｐｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ（中国、北京市）から購入した。マウスは、移植時に９～１１週齢であった。ＩＡＣＵＣプロトコールに従って、マウスを、いかなる実験の開始前にも少なくとも３日間、特定の病原体が存在しない（ｓｐｅｃｉａｌ ｐａｔｈｏｇｅｎ－ｆｒｅｅ；ＳＰＦ）環境の飼育施設で飼育し、新しい環境に順応させた。本試験では、動物の取り扱い、ケア、および処置に関するすべての手順を、Ｃｒｏｗｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（中国、北京市）の動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ；ＩＡＣＵＣ）の承認を受けたガイドラインに従って行った。試験中、動物のケアや使用は、国際実験動物ケア評価認証協会（ｔｈｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ；ＡＡＡＬＡＣ）の規程に従って行った。さらに、Ｃｒｏｗｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（中国、北京市）で実施されたこの試験は、すべての部分が試験責任者によって承認を受けた試験プロトコールおよび適用可能な標準作業手順書（ＳＯＰ）に準拠していた。
【0384】
ＰＤＸの調製
ＣＲ０００４ ＰＤＸモデルは、ＣｒｏｗｎＢｉｏで前臨床有効性試験を行うために確立された。このＰＤＸモデルは、４４歳の女性ＣＲＣ患者に由来するものであった。このモデルのＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異は、エクソームシークエンシングによって確認した。適切な外科用スクラブとヨードフォアを用いてマウスの右側腹部の皮膚を洗浄した。１８ｇトロカール針を用いて、ＰＤＸモデルから採取した腫瘍断片（直径２～３ｍｍ）を雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスの右側腹部に皮下移植した。平均腫瘍サイズが１４１ｍｍ３（１１４～１８５ｍｍ３の範囲）に達した時点で、担癌マウスを、１群当たりマウス８匹となるように試験群に無作為に分けた。
ＣＲ０００４ ＰＤＸモデルは、ＣｒｏｗｎＢｉｏで前臨床有効性試験を行うために確立された。このＰＤＸモデルは、４４歳の女性ＣＲＣ患者に由来するものであった。このモデルのＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異は、エクソームシークエンシングによって確認した。適切な外科用スクラブとヨードフォアを用いてマウスの右側腹部の皮膚を洗浄した。１８ｇトロカール針を用いて、ＰＤＸモデルから採取した腫瘍断片（直径２～３ｍｍ）を雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスの右側腹部に皮下移植した。平均腫瘍サイズが１４１ｍｍ３（１１４～１８５ｍｍ３の範囲）に達した時点で、担癌マウスを、１群当たりマウス８匹となるように試験群に無作為に分けた。
【0385】
処置
無作為化した当日に処置を開始した。処置開始日を処置０日目とした。単独療法として、ビヒクル対照溶液を投与するか、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（経口）で投与するか、エンコラフェニブを９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ（経口）で投与するかして、マウスに投与した。さらなる群に、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤとし、エンコラフェニブを９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤとする併用処置を与えた。各化合物の投与容量は５ｍＬ／ｋｇであり、ＢＩＤレジメンの間隔は８時間であった。化合物１とエンコラフェニブとの併用群では、化合物１のＢＩＤ初回投与の１時間後にエンコラフェニブを投与した。試験は、試験プロトコールで定義されるように処置２８日目に終了した。
無作為化した当日に処置を開始した。処置開始日を処置０日目とした。単独療法として、ビヒクル対照溶液を投与するか、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（経口）で投与するか、エンコラフェニブを９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ（経口）で投与するかして、マウスに投与した。さらなる群に、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤとし、エンコラフェニブを９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤとする併用処置を与えた。各化合物の投与容量は５ｍＬ／ｋｇであり、ＢＩＤレジメンの間隔は８時間であった。化合物１とエンコラフェニブとの併用群では、化合物１のＢＩＤ初回投与の１時間後にエンコラフェニブを投与した。試験は、試験プロトコールで定義されるように処置２８日目に終了した。
【0386】
図３Ａに示されているように、化合物１およびエンコラフェニブは、エンコラフェニブ難治性－ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲ０００４ ＰＤＸモデルにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏで併用利益を示した。
【0387】
実施例６：エンコラフェニブ＋セツキシマブ難治性ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲ０００４ ＰＤＸモデルにおける、単独およびエンコラフェニブおよびセツキシマブとの併用での化合物１のｉｎ ｖｉｖｏ試験
脱イオン水で、ビヒクル／対照物質である１００ｍＭ酢酸をｐＨ４．８～５．０に調整して調製し、マウスへの２８日間の投与を通して周囲条件下で保管した。
脱イオン水で、ビヒクル／対照物質である１００ｍＭ酢酸をｐＨ４．８～５．０に調整して調製し、マウスへの２８日間の投与を通して周囲条件下で保管した。
【0388】
被験物質である化合物１は、毎週、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％ＣＭＣのビヒクル中で毎週調製し、周囲条件下で保管した。エンコラフェニブは、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％ＣＭＣのビヒクル中で毎週調製し、２～８℃で保管した。
【0389】
雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスを、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ａｎｉｋｅｅｐｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ（中国、北京市）から購入した。マウスは、移植時に９～１１週齢であった。ＩＡＣＵＣプロトコールに従って、マウスを、いかなる実験の開始前にも少なくとも３日間、特定の病原体が存在しない（ｓｐｅｃｉａｌ ｐａｔｈｏｇｅｎ－ｆｒｅｅ；ＳＰＦ）環境の飼育施設で飼育し、新しい環境に順応させた。本試験では、動物の取り扱い、ケア、および処置に関するすべての手順を、Ｃｒｏｗｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（中国、北京市）の動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ；ＩＡＣＵＣ）の承認を受けたガイドラインに従って行った。試験中、動物のケアや使用は、国際実験動物ケア評価認証協会（ｔｈｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ；ＡＡＡＬＡＣ）の規程に従って行った。さらに、Ｃｒｏｗｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（中国、北京市）で実施されたこの試験は、すべての部分が試験責任者によって承認を受けた試験プロトコールおよび適用可能な標準作業手順書（ＳＯＰ）に準拠していた。
【0390】
ＰＤＸの調製
ＣＲ０００４ ＰＤＸモデルは、ＣｒｏｗｎＢｉｏで前臨床有効性試験を行うために確立された。このＰＤＸモデルは、４４歳の女性ＣＲＣ患者に由来するものであった。このモデルのＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異は、エクソームシークエンシングによって確認した。適切な外科用スクラブとヨードフォアを用いてマウスの右側腹部の皮膚を洗浄した。１８ｇトロカール針を用いて、ＰＤＸモデルから採取した腫瘍断片（直径２～３ｍｍ）を雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスの右側腹部に皮下移植した。平均腫瘍サイズが１４１ｍｍ３（１１４～１８５ｍｍ３の範囲）に達した時点で、担癌マウスを、１群当たりマウス８匹となるように試験群に無作為に分けた。
ＣＲ０００４ ＰＤＸモデルは、ＣｒｏｗｎＢｉｏで前臨床有効性試験を行うために確立された。このＰＤＸモデルは、４４歳の女性ＣＲＣ患者に由来するものであった。このモデルのＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異は、エクソームシークエンシングによって確認した。適切な外科用スクラブとヨードフォアを用いてマウスの右側腹部の皮膚を洗浄した。１８ｇトロカール針を用いて、ＰＤＸモデルから採取した腫瘍断片（直径２～３ｍｍ）を雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスの右側腹部に皮下移植した。平均腫瘍サイズが１４１ｍｍ３（１１４～１８５ｍｍ３の範囲）に達した時点で、担癌マウスを、１群当たりマウス８匹となるように試験群に無作為に分けた。
【0391】
処置
無作為化した当日に処置を開始した。処置開始日を処置０日目とした。単独療法として、ビヒクル対照溶液を投与するか、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤ（経口）で投与するか、エンコラフェニブを９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ（経口）で投与するか、セツキシマブを３０ ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｄ（腹腔内）で投与するかして、マウスに投与した。３つのさらなる群に併用処置を与え、１つ目の群に、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤとエンコラフェニブを９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤとを投与し、２つ目の群に、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤとエンコラフェニブを９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ＋セツキシマブを３０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｄとを投与し、３つ目の群に、エンコラフェニブを９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤとセツキシマブを３０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｄとを投与する。セツキシマブ（１０ ｍＬ／ｋｇ）を除き、各化合物の投与容量は５ｍＬ／ｋｇであり、ＢＩＤレジメンの間隔は８時間であった。化合物１とエンコラフェニブとの併用群では、化合物１のＢＩＤ初回投与の１時間後にエンコラフェニブを投与した。化合物１とエンコラフェニブとセツキシマブとの３剤併用群では、最初に化合物１ ＢＩＤを投与し、その１時間後にエンコラフェニブを投与し、エンコラフェニブの１時間後にセツキシマブを投与した。エンコラフェニブとセツキシマブとの併用群では、最初にエンコラフェニブを投与し、その１時間後にセツキシマブを投与した。処置群で少なくとも２匹のマウスが１０％を超えるＢＷＬを示し始めたケージには、定期的な給餌・給水に加えて、ＤｉｅｔＧｅｌを加えた。この実施に従って、３剤併用（すなわち、化合物 ３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤ＋エンコラフェニブ ９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ＋セツキシマブ ３０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｄ）のマウスに、処置２１日目からＤｉｅｔＧｅｌ飼料を給餌し、残りの試験期間中これを継続した。試験は、試験プロトコールで定義されるように処置２８日目に終了した。
無作為化した当日に処置を開始した。処置開始日を処置０日目とした。単独療法として、ビヒクル対照溶液を投与するか、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤ（経口）で投与するか、エンコラフェニブを９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ（経口）で投与するか、セツキシマブを３０ ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｄ（腹腔内）で投与するかして、マウスに投与した。３つのさらなる群に併用処置を与え、１つ目の群に、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤとエンコラフェニブを９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤとを投与し、２つ目の群に、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤとエンコラフェニブを９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ＋セツキシマブを３０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｄとを投与し、３つ目の群に、エンコラフェニブを９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤとセツキシマブを３０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｄとを投与する。セツキシマブ（１０ ｍＬ／ｋｇ）を除き、各化合物の投与容量は５ｍＬ／ｋｇであり、ＢＩＤレジメンの間隔は８時間であった。化合物１とエンコラフェニブとの併用群では、化合物１のＢＩＤ初回投与の１時間後にエンコラフェニブを投与した。化合物１とエンコラフェニブとセツキシマブとの３剤併用群では、最初に化合物１ ＢＩＤを投与し、その１時間後にエンコラフェニブを投与し、エンコラフェニブの１時間後にセツキシマブを投与した。エンコラフェニブとセツキシマブとの併用群では、最初にエンコラフェニブを投与し、その１時間後にセツキシマブを投与した。処置群で少なくとも２匹のマウスが１０％を超えるＢＷＬを示し始めたケージには、定期的な給餌・給水に加えて、ＤｉｅｔＧｅｌを加えた。この実施に従って、３剤併用（すなわち、化合物 ３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤ＋エンコラフェニブ ９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ＋セツキシマブ ３０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｄ）のマウスに、処置２１日目からＤｉｅｔＧｅｌ飼料を給餌し、残りの試験期間中これを継続した。試験は、試験プロトコールで定義されるように処置２８日目に終了した。
【0392】
図３Ｂに示されているように、エンコラフェニブおよびセツキシマブとの併用での化合物１は、エンコラフェニブ＋セツキシマブ（ＥＣ）難治性－ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲ０００４ ＰＤＸモデルにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏで併用利益を示した。
【0393】
実施例７：エンコラフェニブ難治性ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＲ１０１１ ＰＤＸモデルにおける、単独およびエンコラフェニブとの併用での化合物１のｉｎ ｖｉｖｏ試験
脱イオン水で、化合物１のビヒクル／対照物質である０．１％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロースを調製し、マウスへの２３日間の投与を通して周囲条件下で保管した。
脱イオン水で、化合物１のビヒクル／対照物質である０．１％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロースを調製し、マウスへの２３日間の投与を通して周囲条件下で保管した。
【0394】
被験物質である化合物１は、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液のビヒクル中で毎週新たに調製し、周囲条件下で保管した。エンコラフェニブは、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％ＣＭＣのビヒクル中で毎週新たに調製し、２～８℃で保管した。
【0395】
雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスをＢｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。マウスを、いかなる実験の開始前にも少なくとも３日間、特定の病原体が存在しない（ｓｐｅｃｉａｌ ｐａｔｈｏｇｅｎ－ｆｒｅｅ；ＳＰＦ）環境の飼育施設で飼育し、新しい環境に順応させた。マウスは、移植時に６～８週齢であった。本試験では、動物の取り扱い、ケア、および処置に関するすべての手順を、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎの動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ；ＩＡＣＵＣ）の承認を受けたプロトコールおよびガイドラインに従って行った。動物施設およびプログラムは、実験動物の管理と使用に関する指針（Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ；ＮＲＣ、２０１１年）の基準下で操作され、国際実験動物ケア評価認証協会（ｔｈｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ；ＡＡＡＬＡＣ）の認定を受けている。具体的には、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎで行われたこの試験は、すべての部分がＩＡＣＵＣによって審査され承認を受けた試験プロトコールおよび適用可能な標準作業手順書（ＳＯＰ）に準拠していた。
【0396】
異種移植モデルの調製
ＰＤＸ ＣＲＣ１０１１モデルは、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎ（中国、上海）での非臨床有効性試験を行うために確立された。ＰＤＸモデルは、６３歳の中国人男性ＣＲＣ患者に由来するものであった。ＰＤＸモデルＣＲＣ１０１１のＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異は、全エクソームシークエンシングおよびＰＣＲシークエンシングによって確認した。ＰＤＸモデルから採取した腫瘍断片を雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスの右側腹部に皮下移植した。マウスをイソフルランにより麻酔し、移植手順を通して麻酔を維持した。マウスの右側腹部を、適切な外科用スクラブとアルコールで消毒し、無菌手術手順を使用した。トロカールの鋭端を使用して小さな皮膚切開を行い、１０～１２ｇトロカール針のスタイレットによる鈍的切開によって、右側胸壁に沿って１．５ｃｍの皮下ポケットを形成した。腫瘍断片（１５～３０ｍｍ３）をトロカール針に入れ、右側腹部の皮下ポケット内へと進めた。トロカール切開を縫合糸または縫合クリップで閉鎖し、閉鎖の１週間後にこれを除去した。腫瘍サイズの体積が平均２００ｍｍ３（１４４～２６９ｍｍ３の範囲）に達した時点で、担癌マウスを、１群当たりマウス８匹となるように試験群に無作為に分けた。無作為化日を処置０日目とした。
ＰＤＸ ＣＲＣ１０１１モデルは、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎ（中国、上海）での非臨床有効性試験を行うために確立された。ＰＤＸモデルは、６３歳の中国人男性ＣＲＣ患者に由来するものであった。ＰＤＸモデルＣＲＣ１０１１のＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異は、全エクソームシークエンシングおよびＰＣＲシークエンシングによって確認した。ＰＤＸモデルから採取した腫瘍断片を雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスの右側腹部に皮下移植した。マウスをイソフルランにより麻酔し、移植手順を通して麻酔を維持した。マウスの右側腹部を、適切な外科用スクラブとアルコールで消毒し、無菌手術手順を使用した。トロカールの鋭端を使用して小さな皮膚切開を行い、１０～１２ｇトロカール針のスタイレットによる鈍的切開によって、右側胸壁に沿って１．５ｃｍの皮下ポケットを形成した。腫瘍断片（１５～３０ｍｍ３）をトロカール針に入れ、右側腹部の皮下ポケット内へと進めた。トロカール切開を縫合糸または縫合クリップで閉鎖し、閉鎖の１週間後にこれを除去した。腫瘍サイズの体積が平均２００ｍｍ３（１４４～２６９ｍｍ３の範囲）に達した時点で、担癌マウスを、１群当たりマウス８匹となるように試験群に無作為に分けた。無作為化日を処置０日目とした。
【0397】
処置
無作為化の翌日に処置を開始した。処置開始日を処置０日目とした。単独療法として、ビヒクル対照溶液を投与するか、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤ（経口）で投与するか、エンコラフェニブを９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ（経口）で投与するかして、マウスに投与した。さらなる群に、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤとし、エンコラフェニブを９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤとする併用処置を与えた。化合物１およびエンコラフェニブの投与容量は５ｍＬ／ｋｇであり、ＢＩＤレジメンの間隔は８時間であった。化合物１とエンコラフェニブとの併用群では、最初にエンコラフェニブを投与し、その１時間後に化合物１ ＢＩＤの初回投与を与えた。少なくとも２匹のマウスが１０％を超えるＢＷＬを示し始めたケージには、定期的な給餌・給水に加えて、ＤｉｅｔＧｅｌを加えた。この実施に従って、化合物１ ３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤ単独療法群のマウス、ならびに、化合物１ ３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤとエンコラフェニブ ９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤとの併用群のマウスにそれぞれ、処置１２日目、１２日目、および９日目からＤｉｅｔＧｅｌ飼料を給餌し、残りの試験期間中これを継続した。試験は、処置２３日目に終了したが、これは、ビヒクル群での急速な腫瘍増殖により、試験プロトコールで定義される元の終了日（２８日目）よりも早くなった。ビヒクル対照群の腫瘍８個のうちの２個は、処置２３日目に、ＩＡＣＵＣプロトコールによる腫瘍体積の閾値（２，０００ｍｍ３）を超えていた。
無作為化の翌日に処置を開始した。処置開始日を処置０日目とした。単独療法として、ビヒクル対照溶液を投与するか、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤ（経口）で投与するか、エンコラフェニブを９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ（経口）で投与するかして、マウスに投与した。さらなる群に、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤとし、エンコラフェニブを９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤとする併用処置を与えた。化合物１およびエンコラフェニブの投与容量は５ｍＬ／ｋｇであり、ＢＩＤレジメンの間隔は８時間であった。化合物１とエンコラフェニブとの併用群では、最初にエンコラフェニブを投与し、その１時間後に化合物１ ＢＩＤの初回投与を与えた。少なくとも２匹のマウスが１０％を超えるＢＷＬを示し始めたケージには、定期的な給餌・給水に加えて、ＤｉｅｔＧｅｌを加えた。この実施に従って、化合物１ ３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤ単独療法群のマウス、ならびに、化合物１ ３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤとエンコラフェニブ ９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤとの併用群のマウスにそれぞれ、処置１２日目、１２日目、および９日目からＤｉｅｔＧｅｌ飼料を給餌し、残りの試験期間中これを継続した。試験は、処置２３日目に終了したが、これは、ビヒクル群での急速な腫瘍増殖により、試験プロトコールで定義される元の終了日（２８日目）よりも早くなった。ビヒクル対照群の腫瘍８個のうちの２個は、処置２３日目に、ＩＡＣＵＣプロトコールによる腫瘍体積の閾値（２，０００ｍｍ３）を超えていた。
【0398】
図４Ａに示されているように、化合物１およびエンコラフェニブは、エンコラフェニブ難治性－ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣ１０１１ ＰＤＸモデルにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏで併用利益を示した。
【0399】
実施例８：エンコラフェニブ＋セツキシマブ難治性ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣ１０１１ ＰＤＸモデルにおける、単独ならびにエンコラフェニブおよびセツキシマブとの併用での化合物１のｉｎ ｖｉｖｏ試験
被験物質である化合物１は、中国上海拠点のＷｕＸｉ ＳＴＡが製造したものであった。併用剤であるエンコラフェニブは、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓから購入した。セツキシマブは、中国拠点のＭｅｒｃｋ ＫＧａＡから購入した（バッチ番号Ｇ００２ＶＸ）。
被験物質である化合物１は、中国上海拠点のＷｕＸｉ ＳＴＡが製造したものであった。併用剤であるエンコラフェニブは、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓから購入した。セツキシマブは、中国拠点のＭｅｒｃｋ ＫＧａＡから購入した（バッチ番号Ｇ００２ＶＸ）。
【0400】
脱イオン水で、化合物１のビヒクル／対照物質である０．１％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロース（ＭＣ）を調製し、マウスへの２３日間の投与を通して周囲条件下で保管した。
【0401】
被験物質である化合物１は、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０溶液含有０．５％メチルセルロース（ＭＣ）のビヒクル中で毎週新たに調製し、周囲条件下で保管した。エンコラフェニブは、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％ＣＭＣのビヒクル中で毎週新たに調製し、２～８℃で保管した。セツキシマブ（５ｍｇ／ｍＬ）は、各投与前に生理食塩水で希釈して３ｍｇ／ｍＬにした。
【0402】
雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスをＢｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。マウスを、いかなる実験の開始前にも少なくとも３日間、特定の病原体が存在しない（ｓｐｅｃｉａｌ ｐａｔｈｏｇｅｎ－ｆｒｅｅ；ＳＰＦ）環境の飼育施設で飼育し、新しい環境に順応させた。マウスは、移植時に６～８週齢であった。本試験では、動物の取り扱い、ケア、および処置に関するすべての手順を、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎの動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ；ＩＡＣＵＣ）の承認を受けたプロトコールおよびガイドラインに従って行った。動物施設およびプログラムは、実験動物の管理と使用に関する指針（Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ；ＮＲＣ、２０１１年）の基準下で操作され、国際実験動物ケア評価認証協会（ｔｈｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ；ＡＡＡＬＡＣ）の認定を受けている。具体的には、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎで行われたこの試験は、すべての部分がＩＡＣＵＣによって審査され承認を受けた試験プロトコールおよび適用可能な標準作業手順書（ＳＯＰ）に準拠していた。
【0403】
ＰＤＸの調製
ＰＤＸ ＣＲＣ１０１１モデルは、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎ（中国、上海）での非臨床有効性試験を行うために確立された。ＰＤＸモデルは、６３歳の中国人男性ＣＲＣ患者に由来するものであった。ＰＤＸモデルＣＲＣ１０１１のＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異は、全エクソームシークエンシングおよびＰＣＲシークエンシングによって確認した。ＰＤＸモデルから採取した腫瘍断片を雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスの右側腹部に皮下移植した。マウスをイソフルランにより麻酔し、移植手順を通して麻酔を維持した。マウスの右側腹部を、適切な外科用スクラブとアルコールで消毒し、無菌手術手順を使用した。トロカールの鋭端を使用して小さな皮膚切開を行い、１０～１２ｇトロカール針のスタイレットによる鈍的切開によって、右側胸壁に沿って１．５ｃｍの皮下ポケットを形成した。腫瘍断片（１５～３０ｍｍ３）をトロカール針に入れ、右側腹部の皮下ポケット内へと進めた。トロカール切開を縫合糸または縫合クリップで閉鎖し、閉鎖の１週間後にこれを除去した。腫瘍サイズの体積が平均２００ｍｍ３（１４４～２６９ｍｍ３の範囲）に達した時点で、担癌マウスを、１群当たりマウス８匹となるように試験群に無作為に分けた。無作為化日を処置０日目とした。
ＰＤＸ ＣＲＣ１０１１モデルは、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎ（中国、上海）での非臨床有効性試験を行うために確立された。ＰＤＸモデルは、６３歳の中国人男性ＣＲＣ患者に由来するものであった。ＰＤＸモデルＣＲＣ１０１１のＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異は、全エクソームシークエンシングおよびＰＣＲシークエンシングによって確認した。ＰＤＸモデルから採取した腫瘍断片を雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスの右側腹部に皮下移植した。マウスをイソフルランにより麻酔し、移植手順を通して麻酔を維持した。マウスの右側腹部を、適切な外科用スクラブとアルコールで消毒し、無菌手術手順を使用した。トロカールの鋭端を使用して小さな皮膚切開を行い、１０～１２ｇトロカール針のスタイレットによる鈍的切開によって、右側胸壁に沿って１．５ｃｍの皮下ポケットを形成した。腫瘍断片（１５～３０ｍｍ３）をトロカール針に入れ、右側腹部の皮下ポケット内へと進めた。トロカール切開を縫合糸または縫合クリップで閉鎖し、閉鎖の１週間後にこれを除去した。腫瘍サイズの体積が平均２００ｍｍ３（１４４～２６９ｍｍ３の範囲）に達した時点で、担癌マウスを、１群当たりマウス８匹となるように試験群に無作為に分けた。無作為化日を処置０日目とした。
【0404】
処置
無作為化の翌日に処置を開始した。処置開始日を処置０日目とした。単独療法として、ビヒクル対照溶液を投与するか、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤ（経口）で投与するか、エンコラフェニブを９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ（経口）で投与するか、セツキシマブを３０ ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｄ（腹腔内）で投与するかして、マウスに投与した。３つのさらなる群に併用処置を与え、１つ目の群に、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤとエンコラフェニブを９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤとを投与し、２つ目の群に、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤとエンコラフェニブを９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ＋セツキシマブを３０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｄとを投与し、３つ目の群に、エンコラフェニブを９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤとセツキシマブを３０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｄとを投与する。化合物１、エンコラフェニブ、およびセツキシマブの投与容量は５ｍＬ／ｋｇであり、ＢＩＤレジメンの間隔は８時間であった。化合物１とエンコラフェニブとの併用群では、最初にエンコラフェニブを投与し、その１時間後に化合物１ ＢＩＤの初回投与を与えた。化合物１とエンコラフェニブおよびセツキシマブとの併用群では、最初にエンコラフェニブを投与し、その１時間後に化合物１ ＢＩＤの初回投与を与え、化合物１ ＢＩＤの初回投与の後にセツキシマブを投与した。エンコラフェニブとセツキシマブとの併用群では、最初にエンコラフェニブを投与し、その１時間後にセツキシマブを投与した。少なくとも２匹のマウスが１０％を超えるＢＷＬを示し始めたケージには、定期的な給餌・給水に加えて、ＤｉｅｔＧｅｌを加えた。この実施に従って、化合物１ ３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤ単独療法群のマウス、化合物１ ３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤとエンコラフェニブ ９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤとの併用群のマウス、ならびに、化合物１ ３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤとエンコラフェニブ ９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ＋セツキシマブ ３０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｄとの併用群のマウスにそれぞれ、処置１２日目、１２日目、および９日目からＤｉｅｔＧｅｌ飼料を給餌し、残りの試験期間中これを継続した。試験は、処置２３日目に終了したが、これは、ビヒクル群での急速な腫瘍増殖により、試験プロトコールで定義される元の終了日（２８日目）よりも早くなった。ビヒクル対照群の腫瘍８個のうちの２個は、処置２３日目に、ＩＡＣＵＣプロトコールによる腫瘍体積の閾値（２，０００ｍｍ３）を超えていた。
無作為化の翌日に処置を開始した。処置開始日を処置０日目とした。単独療法として、ビヒクル対照溶液を投与するか、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤ（経口）で投与するか、エンコラフェニブを９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ（経口）で投与するか、セツキシマブを３０ ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｄ（腹腔内）で投与するかして、マウスに投与した。３つのさらなる群に併用処置を与え、１つ目の群に、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤとエンコラフェニブを９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤとを投与し、２つ目の群に、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤとエンコラフェニブを９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ＋セツキシマブを３０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｄとを投与し、３つ目の群に、エンコラフェニブを９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤとセツキシマブを３０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｄとを投与する。化合物１、エンコラフェニブ、およびセツキシマブの投与容量は５ｍＬ／ｋｇであり、ＢＩＤレジメンの間隔は８時間であった。化合物１とエンコラフェニブとの併用群では、最初にエンコラフェニブを投与し、その１時間後に化合物１ ＢＩＤの初回投与を与えた。化合物１とエンコラフェニブおよびセツキシマブとの併用群では、最初にエンコラフェニブを投与し、その１時間後に化合物１ ＢＩＤの初回投与を与え、化合物１ ＢＩＤの初回投与の後にセツキシマブを投与した。エンコラフェニブとセツキシマブとの併用群では、最初にエンコラフェニブを投与し、その１時間後にセツキシマブを投与した。少なくとも２匹のマウスが１０％を超えるＢＷＬを示し始めたケージには、定期的な給餌・給水に加えて、ＤｉｅｔＧｅｌを加えた。この実施に従って、化合物１ ３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤ単独療法群のマウス、化合物１ ３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤとエンコラフェニブ ９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤとの併用群のマウス、ならびに、化合物１ ３０ｍｇ／ｋｇ／用量 ＢＩＤとエンコラフェニブ ９０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ＋セツキシマブ ３０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｄとの併用群のマウスにそれぞれ、処置１２日目、１２日目、および９日目からＤｉｅｔＧｅｌ飼料を給餌し、残りの試験期間中これを継続した。試験は、処置２３日目に終了したが、これは、ビヒクル群での急速な腫瘍増殖により、試験プロトコールで定義される元の終了日（２８日目）よりも早くなった。ビヒクル対照群の腫瘍８個のうちの２個は、処置２３日目に、ＩＡＣＵＣプロトコールによる腫瘍体積の閾値（２，０００ｍｍ３）を超えていた。
【0405】
図４Ｂに示されているように、エンコラフェニブおよびセツキシマブとの併用での化合物１は、エンコラフェニブ＋セツキシマブ（ＥＣ）難治性－ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣ１０１１ ＰＤＸモデルにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏで併用利益を示した。
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【国際調査報告】