知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
特表2024-526135ＥＲＫ１／２阻害剤とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の併用療法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-17
(54)【発明の名称】ＥＲＫ１／２阻害剤とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の併用療法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20240709BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240709BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20240709BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240709BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240709BHJP
A61K 31/517 20060101ALI20240709BHJP
A61K 31/4704 20060101ALI20240709BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240709BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240709BHJP
A61P 1/18 20060101ALI20240709BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20240709BHJP
A61P 5/14 20060101ALI20240709BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240709BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20240709BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61K45/00
A61K31/519
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K31/517
A61K31/4704
A61P43/00 111
A61P17/00
A61P11/00
A61P1/18
A61P1/00
A61P5/14
A61K39/395 T
A61K39/395 P
A61K31/497
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023578049
(86)(22)【出願日】2022-06-23
(85)【翻訳文提出日】2024-02-16
(86)【国際出願番号】 US2022034684
(87)【国際公開番号】W WO2022271923
(87)【国際公開日】2022-12-29
(31)【優先権主張番号】63/214,767
(32)【優先日】2021-06-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/277,548
(32)【優先日】2021-11-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/283,034
(32)【優先日】2021-11-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/321,609
(32)【優先日】2022-03-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】523222611
【氏名又は名称】エラスカ，インク．
(74)【代理人】
【識別番号】110003797
【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】シューメーカー，ロバート フィールド
(72)【発明者】
【氏名】リュー，エリン デニス
(72)【発明者】
【氏名】リン，ウェイ
(72)【発明者】
【氏名】ヂャン，ジンチュワン
(72)【発明者】
【氏名】オー，ジョアンヌ
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084AA22
4C084MA02
4C084MA52
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA59
4C084ZA66
4C084ZA89
4C084ZB26
4C084ZC02
4C084ZC06
4C084ZC20
4C084ZC75
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB31
4C085CC22
4C085CC23
4C085EE03
4C085GG08
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC28
4C086BC42
4C086BC50
4C086CB09
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA10
4C086GA12
4C086GA16
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA59
4C086ZA66
4C086ZA89
4C086ZB26
4C086ZC02
4C086ZC06
4C086ZC20
4C086ZC41
4C086ZC75
(57)【要約】
【解決手段】本開示は、一般に、がん、特に固形腫瘍を処置するためのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と併用したＥＲＫ１／２阻害剤の使用に関する。
【選択図】図３
【選択図】図３
【特許請求の範囲】
【請求項1】
必要とする対象においてがんを処置する方法であって、（ｉ）化合物１：
【化1】
（ｉｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤
の治療有効量を前記必要とする対象に投与すること
を含む方法。
【請求項2】
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤が、アダグラシブ、ＡＲＳ－３２４８、ＢＢＰ－４５４、ＢＩ １７０１９６３、ＧＤＣ－６０３６、ソトラシブ、またはチピファルニブである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤が、ソトラシブである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
ソトラシブが、約９６０ｍｇ／日の量で投与される、請求項２または３に記載の方法。
【請求項5】
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤が、アダグラシブである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項6】
アダグラシブが、約１２００ｍｇ／日の量で投与される、請求項２または５に記載の方法。
【請求項7】
必要とする対象においてがんを処置する方法であって、（ｉ）化合物１：
【化2】
（ｉｉ）ソトラシブ
の治療有効量を前記必要とする対象に投与すること
を含む方法。
【請求項8】
必要とする対象においてがんを処置する方法であって、（ｉ）化合物１：
【化3】
（ｉｉ）アダグラシブ
の治療有効量を前記必要とする対象に投与すること
を含む方法。
【請求項9】
前記化合物１の薬学的に許容可能な塩が、マンデル酸塩である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記がんが、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路駆動型がんである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記がんが、ＢＲＡＦ駆動型がん、ＨＲＡＳ駆動型がん、またはＮＲＡＳ駆動型がんである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記がんが、脱調節された（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｅｄ）ＥＲＫにより駆動された少なくとも１つのがん細胞を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記がんが、ＲＡＳ中に少なくとも１つの変異を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記がんが、ＲＡＦ中に少なくとも１つの変異を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記がんが、ＭＥＫ中に少なくとも１つの変異を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記がんが、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記がんが、Ｇ１２Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記がんが、Ｇ１２Ｓ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記がんが、Ｇ１２Ｖ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記がんが、Ｇ１３Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記がんが、Ｑ１６Ｈ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記がんが、Ｑ１６Ｋ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記がんが、Ｑ６１Ｒ ＮＲＡＳ変異を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記がんが、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異体腫瘍である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記がんが、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉに対してナイーブな汎がんである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記がんが、ＥＧＦＲ遺伝子コピー数の増加、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、７番染色体の多染色体性、Ｌ８５８Ｒ、エクソン１９の欠失／挿入、Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ａ、Ｖ７６５Ａ、Ｔ７８３Ａ、エクソン２０の挿入、ＥＧＦＲスプライスバリアント（Ｖｉｉｉ、Ｖｖｉ、およびＶｉｉ）、Ａ２８９Ｄ、Ａ２８９Ｔ、Ａ２８９Ｖ、Ｇ５９８Ａ、Ｇ５９８Ｖ、Ｔ７９０Ｍ、ならびにＣ７９７Ｓからなる群より選択される１つ以上のＥＧＦＲ変異を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記がんが、Ｌ８５８Ｒ、エクソン１９の欠失、およびＴ７９０Ｍからなる群より選択される１つ以上のＥＧＦＲ変異を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記がんが、固形腫瘍である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、膵臓がん、唾液腺腫瘍、甲状腺がん、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、または食道がんである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記ＮＳＣＬＣが、ＥＧＦＲ変異体ＮＳＣＬＣである、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
前記ＮＳＣＬＣが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体ＮＳＣＬＣである、請求項３０に記載の方法。
【請求項33】
前記ＮＳＣＬＣが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異体ＮＳＣＬＣである、請求項３０に記載の方法。
【請求項34】
前記ＮＳＣＬＣが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異体ＮＳＣＬＣである、請求項３０に記載の方法。
【請求項35】
前記ＮＳＣＬＣが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異体ＮＳＣＬＣである、請求項３０に記載の方法。
【請求項36】
前記ＮＳＣＬＣが、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異体ＮＳＣＬＣである、請求項３０に記載の方法。
【請求項37】
前記ＮＳＣＬＣが、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異体ＮＳＣＬＣである、請求項３０に記載の方法。
【請求項38】
前記ＮＳＣＬＣが、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異体ＮＳＣＬＣである、請求項３０に記載の方法。
【請求項39】
前記ＮＳＣＬＣが、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異体ＮＳＣＬＣである、請求項３０に記載の方法。
【請求項40】
前記がんが、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉに対してナイーブなＮＳＣＬＣである、請求項３０に記載の方法。
【請求項41】
前記がんが、ＢＲＡＦｉ処理されたＶ６００ ＮＳＣＬＣである、請求項３０に記載の方法。
【請求項42】
前記がんが、ＫＲＡＳ処理されたＧ１２Ｃ ＮＳＣＬＣである、請求項３０に記載の方法。
【請求項43】
前記がんが、ＫＲＡＳ処理されたＧ１２Ｄ ＮＳＣＬＣである、請求項３０に記載の方法。
【請求項44】
前記がんが、ＫＲＡＳ処理されたＧ１２Ｓ ＮＳＣＬＣである、請求項３０に記載の方法。
【請求項45】
前記がんが、ＫＲＡＳ処理されたＧ１２Ｖ ＮＳＣＬＣである、請求項３０に記載の方法。
【請求項46】
前記がんが、ＫＲＡＳ処理されたＧ１３Ｄ ＮＳＣＬＣである、請求項３０に記載の方法。
【請求項47】
前記がんが、ＫＲＡＳ処理されたＱ６１Ｈ ＮＳＣＬＣである、請求項３０に記載の方法。
【請求項48】
前記がんが、ＫＲＡＳ処理されたＱ６１Ｋ ＮＳＣＬＣである、請求項３０に記載の方法。
【請求項49】
前記がんが、ＮＲＡＳ処理されたＱ６１Ｒ ＮＳＣＬＣである、請求項３０に記載の方法。
【請求項50】
前記がんが、膵臓がんである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
前記がんが、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉに対してナイーブな膵臓がんである、請求項５０に記載の方法。
【請求項52】
前記がんが、黒色腫である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
前記黒色腫が、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異体腫瘍である、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
前記がんが、ＢＲＡＦｉ処理されたＶ６００黒色腫である、請求項５２に記載の方法。
【請求項55】
前記がんが、唾液腺腫瘍である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
前記がんが、甲状腺がんである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項57】
前記がんが、結腸直腸がん（ＣＲＣ）である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項58】
前記ＣＲＣが、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣである、請求項５７に記載の方法。
【請求項59】
前記ＣＲＣが、ＫＲＡＳ変異体ＣＲＣである、請求項５７に記載の方法。
【請求項60】
前記ＣＲＣが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体ＣＲＣである、請求項５９に記載の方法。
【請求項61】
前記ＣＲＣが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異体ＣＲＣである、請求項５９に記載の方法。
【請求項62】
前記ＣＲＣが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異体ＣＲＣである、請求項５９に記載の方法。
【請求項63】
前記ＣＲＣが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異体ＣＲＣである、請求項５９に記載の方法。
【請求項64】
前記ＣＲＣが、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異体ＣＲＣである、請求項５９に記載の方法。
【請求項65】
前記ＣＲＣが、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異体ＣＲＣである、請求項５９に記載の方法。
【請求項66】
前記ＣＲＣが、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異体ＣＲＣである、請求項５９に記載の方法。
【請求項67】
前記ＣＲＣが、ＮＲＡＳ変異体ＣＲＣである、請求項５７に記載の方法。
【請求項68】
前記ＣＲＣが、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異体ＣＲＣである、請求項６７に記載の方法。
【請求項69】
前記がんが、食道がんである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項70】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、約２５ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日の間の量で投与される、請求項１～６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項71】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、２５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日の間の量で投与される、請求項１～７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項72】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項73】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、または約１５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項74】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、約２５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項75】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、１日１回（ＱＤ）投与される、請求項１～７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項76】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項１～７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項77】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、１日３回（ＴＩＤ）投与される、請求項１～７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項78】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、週１回投与される、請求項１～７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項79】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、週２回投与される、請求項１～７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項80】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、約２５ｍｇ～約３００ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される、請求項１～６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項81】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される、請求項１～６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項82】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される、請求項１～６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項83】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される、請求項１～６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項84】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される、請求項１～６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項85】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、約１２５ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される、請求項１～６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項86】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、少なくとも１回の２８日サイクルで投与される、請求項１～８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項87】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、２８日サイクルのうち１日目、８日目、１５日目、および２２日目に投与される、請求項１～８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項88】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、２８日サイクルのうち１日目、８日目、１５日目に投与される、請求項１～８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項89】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、経口で投与される、請求項１～８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項90】
前記方法が、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１～８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項91】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤が、ＫＲＡＳ阻害剤、ＮＲＡＳ阻害剤、ＨＲＡＳ阻害剤、ＰＤＧＦＲＡ阻害剤、ＰＤＧＦＲＢ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＴＲＫＡ阻害剤、ＴＲＫＢ阻害剤、ＴＲＫＣ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦＲ１Ｒ阻害剤、ＧＲＢ２阻害剤、ＳＯＳ阻害剤、ＡＲＡＦ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＲＡＦ１阻害剤、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、ｃ－Ｍｙｃｖ、ＣＤＫ４／６、阻害剤ＣＤＫ２阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、またはＥＲＫ１／２阻害剤である、請求項９０に記載の方法。
【請求項92】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤が、ＫＲＡＳ阻害剤である、請求項９０に記載の方法。
【請求項93】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤が、ＢＲＡＦ阻害剤である、請求項９０に記載の方法。
【請求項94】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤が、ＥＧＦＲ阻害剤である、請求項９０に記載の方法。
【請求項95】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤が、ＣＤＫ４／６である、請求項９０に記載の方法。
【請求項96】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤が、ＦＬＴ３阻害剤である、請求項９０に記載の方法。
【請求項97】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤が、アダグラシブ、アファチニブ、ＡＳＴＸ０２９、ビニメチニブ、セツキシマブ、コビメチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、エンコラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ、ラパチニブ、ＬＴＴ４６２、ＬＹ３２１４９９６、ネシツムマブ、ネラチニブ、ニモツズマブ、オシメルチニブ、パルボシクリブ、パニツムマブ、セルメチニブ、ソトラシブ、トラメチニブ、ウリクセルチニブ、およびバンデタニブである、請求項９０に記載の方法。
【請求項98】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤が、セツキシマブである、請求項９０に記載の方法。
【請求項99】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤が、ダブラフェニブである、請求項９０に記載の方法。
【請求項100】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤が、エンコラフェニブである、請求項９０に記載の方法。
【請求項101】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤が、ギルテリチニブである、請求項９０に記載の方法。
【請求項102】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤が、パルボシクリブである、請求項９０に記載の方法。
【請求項103】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤が、パニツムマブである、請求項９０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本願は、２０２１年６月２４日提出の米国仮出願第６３／２１４，７６７号、２０２１年１１月９日提出の米国仮出願第６３／２７７，５４８号、２０２１年１１月２４日提出の米国仮出願第６３／２８３，０３４号、および２０２２年３月１８日提出の米国仮出願第６３／３２１，６０９号の利益を主張するものであり、上記出願は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
本願は、２０２１年６月２４日提出の米国仮出願第６３／２１４，７６７号、２０２１年１１月９日提出の米国仮出願第６３／２７７，５４８号、２０２１年１１月２４日提出の米国仮出願第６３／２８３，０３４号、および２０２２年３月１８日提出の米国仮出願第６３／３２１，６０９号の利益を主張するものであり、上記出願は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
ＥＲＫ１およびＥＲＫ２（まとめて「ＥＲＫ１／２」）は、数ある中で、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路と呼ばれることもあるＲａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫシグナル伝達経路に関与する互いに関連したプロテイン－セリン／スレオニンキナーゼである。この経路は、細胞増殖、生存、接着、周期進行、遊走、分化、代謝、および転写のうちの１つ以上を含む数多くの基本的な細胞プロセスの制御において中心的な役割を果たすと考えられている。ＭＡＰＫ経路の活性化は、肺がん、結腸がん、膵臓がん、腎臓がん、および卵巣がんを含む莫大な数の腫瘍タイプにおいて報告されている。よって、活性化を低減させ得る物質が、実行可能な処置のために関心の的となる可能性がある。
【発明の概要】
【0003】
ＥＲＫ１／２は、スレオニンとチロシン残基、すなわちＴｙｒ２０４／１８７とＴｈｒ２０２／１８５の両方のリン酸化を介してＭＥＫにより活性化されるようである。一旦活性化されると、ＥＲＫ１／２は、１００を超える基質のセリン／スレオニン残基のリン酸化を触媒し、すべてがんの表現型の特徴である、細胞の成長、増殖、生存、血管新生、および分化に関連したサイトゾルタンパク質と核タンパク質の両方を活性化する。したがって、腫瘍の成長を阻害する手段としてＥＲＫ１／２阻害剤を開発し、かつ用いるためにＥＲＫ１およびＥＲＫ２を標的とすることは、有益であり得る。
【0004】
さらに、ＥＲＫ阻害剤は、他のキナーゼ、例えばＭＡＰＫの阻害剤と併用すると有用性がある可能性がある。最近、研究者らにより、小分子阻害剤によるＭＥＫとＥＲＫとの二重阻害は、相乗的であり、かつＭＥＫ阻害剤に対する後天的な耐性に打ち勝つよう作用したとの報告がなされた。Ｈａｔｚｉｖａｓｓｉｌｉｏｕら、ＥＲＫ阻害がＭＥＫ阻害に対する後天的な耐性に打ち勝つ（ＥＲＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ Ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＭＥＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）、Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１２年、１１、１１４３～１１５４頁参照のこと。
【0005】
ＥＲＫ１／２に加えて、ＲＡＳ－ＭＡＰＫシグナル伝達経路は、タンパク質のＲａｓファミリーを含む。当該ファミリーは、シグナル伝達経路において役割を果たす３つの関連したＧＴＰアーゼ（Ｋ－、Ｎ－およびＨＲＡＳ）を含む。とりわけ、ＫＲＡＳは、発がん状態を示す莫大な数の変異を有するとして知られている。１２番目のアミノ酸残基（すなわち、Ｇ１２Ｘ）において起こる変異などのＫＲＡＳ変異体は、がんを発生させるとして一般に知られている。例えば、Ｇ１２Ｃ変異は、ＮＳＣＬＣ患者の約１３％、ならびに結腸直腸がんおよび固形腫瘍の１％～３％において生じる。
【0006】
本明細書中に開示される本実施形態は、一般に、予想を超える程度の相乗効果をもたらしつつ、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤とともにＥＲＫ１／２阻害剤を利用してがんを処置するための併用療法に関連した組成物および方法に関する。
【0007】
本明細書において、必要とする対象においてがんを処置する方法であって、
（ｉ）化合物１：
（ｉ）化合物１：
【0008】
【化1】
（ｉｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療有効量を上記必要とする対象に投与することを含む方法を開示する。
【0009】
いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、アダグラシブ、ＡＲＳ－３２４８、ＢＢＰ－４５４、ＢＩ １７０１９６３、ＧＤＣ－６０３６、ソトラシブ、またはチピファルニブである。
【0010】
いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ソトラシブである。
【0011】
いくつかの実施形態において、ソトラシブは、約９６０ｍｇ／日の量で投与される。
【0012】
いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、アダグラシブである。
【0013】
いくつかの実施形態において、アダグラシブは、約１２００ｍｇ／日の量で投与される。
【0014】
また、本明細書において、必要とする対象においてがんを処置する方法であって、
（ｉ）化合物１：
（ｉ）化合物１：
【0015】
【化2】
（ｉｉ）ソトラシブの治療有効量を上記必要とする対象に投与することを含む方法を開示する。
【0016】
また、本明細書において、必要とする対象においてがんを処置する方法であって、
（ｉ）化合物１：
（ｉ）化合物１：
【0017】
【化3】
（ｉｉ）アダグラシブの治療有効量を上記必要とする対象に投与することを含む方法を開示する。
【0018】
いくつかの実施形態において、上記化合物１の薬学的に許容可能な塩は、マンデル酸塩である。
【0019】
いくつかの実施形態において、上記がんは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路駆動型がんである。
【0020】
いくつかの実施形態において、上記がんは、ＢＲＡＦ駆動型がん、ＨＲＡＳ駆動型がん、またはＮＲＡＳ駆動型がんである。
【0021】
いくつかの実施形態において、上記がんは、脱調節された（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｅｄ）ＥＲＫにより駆動された少なくとも１つのがん細胞を含む。
【0022】
いくつかの実施形態において、上記がんは、ＲＡＳ中に少なくとも１つの変異を有する。いくつかの実施形態において、上記がんは、ＲＡＦ中に少なくとも１つの変異を有する。いくつかの実施形態において、上記がんは、ＭＥＫ中に少なくとも１つの変異を有する。
【0023】
いくつかの実施形態において、上記がんは、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態において、上記がんは、Ｇ１２Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態において、上記がんは、Ｇ１２Ｓ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態において、上記がんは、Ｇ１２Ｖ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態において、上記がんは、Ｇ１３Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態において、上記がんは、Ｑ１６Ｈ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態において、上記がんは、Ｑ１６Ｋ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態において、上記がんは、Ｑ６１Ｒ ＮＲＡＳ変異を有する。
【0024】
いくつかの実施形態において、上記がんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異体腫瘍である。
【0025】
いくつかの実施形態において、上記がんは、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉに対してナイーブな汎がんである。
【0026】
いくつかの実施形態において、上記がんは、ＥＧＦＲ遺伝子コピー数の増加、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、７番染色体の多染色体性、Ｌ８５８Ｒ、エクソン１９の欠失／挿入、Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ａ、Ｖ７６５Ａ、Ｔ７８３Ａ、エクソン２０の挿入、ＥＧＦＲスプライスバリアント（Ｖｉｉｉ、Ｖｖｉ、およびＶｉｉ）、Ａ２８９Ｄ、Ａ２８９Ｔ、Ａ２８９Ｖ、Ｇ５９８Ａ、Ｇ５９８Ｖ、Ｔ７９０Ｍ、ならびにＣ７９７Ｓからなる群より選択される１つ以上のＥＧＦＲ変異を含む。
【0027】
いくつかの実施形態において、上記がんは、Ｌ８５８Ｒ、エクソン１９の欠失、およびＴ７９０Ｍからなる群より選択される１つ以上のＥＧＦＲ変異を含む。
【0028】
いくつかの実施形態において、上記がんは、固形腫瘍である。
【0029】
いくつかの実施形態において、上記がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、膵臓がん、唾液腺腫瘍、甲状腺がん、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、または食道がんである。
【0030】
いくつかの実施形態において、上記がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態において、上記ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異体ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、上記ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、上記ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異体ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、上記ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異体ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、上記ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異体ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、上記ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異体ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、上記ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異体ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、上記ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異体ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、上記ＮＳＣＬＣは、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異体ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、上記がんは、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉに対してナイーブなＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、上記がんは、ＢＲＡＦｉ処理されたＶ６００ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、上記がんは、ＫＲＡＳ処理されたＧ１２Ｃ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、上記がんは、ＫＲＡＳ処理されたＧ１２Ｄ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、上記がんは、ＫＲＡＳ処理されたＧ１２Ｓ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、上記がんは、ＫＲＡＳ処理されたＧ１２Ｖ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、上記がんは、ＫＲＡＳ処理されたＧ１３Ｄ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、上記がんは、ＫＲＡＳ処理されたＱ６１Ｈ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、上記がんは、ＫＲＡＳ処理されたＱ６１Ｋ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、上記がんは、ＫＲＡＳ処理されたＱ６１Ｒ ＮＳＣＬＣである。
【0031】
いくつかの実施形態において、上記がんは、膵臓がんである。
【0032】
いくつかの実施形態において、上記がんは、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉに対してナイーブな膵臓がんである。
【0033】
いくつかの実施形態において、上記がんは、黒色腫である。
【0034】
いくつかの実施形態において、上記黒色腫は、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異体腫瘍である。
【0035】
いくつかの実施形態において、上記がんは、ＢＲＡＦｉ処理されたＶ６００黒色腫である。
【0036】
いくつかの実施形態において、上記がんは、唾液腺腫瘍である。
【0037】
いくつかの実施形態において、上記がんは、甲状腺がんである。
【0038】
いくつかの実施形態において、上記がんは、結腸直腸がん（ＣＲＣ）である。いくつかの実施形態において、上記ＣＲＣは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣである。いくつかの実施形態において、上記ＣＲＣは、ＫＲＡＳ変異体ＣＲＣである。いくつかの実施形態において、上記ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体ＣＲＣである。いくつかの実施形態において、上記ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異体ＣＲＣである。いくつかの実施形態において、上記ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異体ＣＲＣである。いくつかの実施形態において、上記ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異体ＣＲＣである。いくつかの実施形態において、上記ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異体ＣＲＣである。いくつかの実施形態において、上記ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異体ＣＲＣである。いくつかの実施形態において、上記ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異体ＣＲＣである。いくつかの実施形態において、上記ＣＲＣは、ＮＲＡＳ変異体ＣＲＣである。いくつかの実施形態において、上記ＣＲＣは、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異体ＣＲＣである。
【0039】
いくつかの実施形態において、上記がんは、食道がんである。
【0040】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日の間の量で投与される。
【0041】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、２５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日の間の量で投与される。
【0042】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0043】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、または約１５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0044】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0045】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、１日１回（ＱＤ）投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回（ＢＩＤ）投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、１日３回（ＴＩＤ）投与される。
【0046】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、週１回投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、週２回投与される。
【0047】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約３００ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0048】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0049】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0050】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0051】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0052】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１２５ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0053】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも１回の２８日サイクルで投与される。
【0054】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日サイクルのうち１日目、８日目、１５日目、および２２日目に投与される。
【0055】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日サイクルのうち１日目、８日目、１５日目に投与される。
【0056】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、経口で投与される。
【0057】
いくつかの実施形態において、上記方法は、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤を投与することをさらに含む。
【0058】
いくつかの実施形態において、上記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＫＲＡＳ阻害剤、ＮＲＡＳ阻害剤、ＨＲＡＳ阻害剤、ＰＤＧＦＲＡ阻害剤、ＰＤＧＦＲＢ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＴＲＫＡ阻害剤、ＴＲＫＢ阻害剤、ＴＲＫＣ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦＲ１Ｒ阻害剤、ＧＲＢ２阻害剤、ＳＯＳ阻害剤、ＡＲＡＦ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＲＡＦ１阻害剤、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、ｃ－Ｍｙｃｖ、ＣＤＫ４／６、阻害剤ＣＤＫ２阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、またはＥＲＫ１／２阻害剤である。
【0059】
いくつかの実施形態において、上記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＫＲＡＳ阻害剤である。
【0060】
いくつかの実施形態において、上記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＢＲＡＦ阻害剤である。
【0061】
いくつかの実施形態において、上記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤である。
【0062】
いくつかの実施形態において、上記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤である。
【0063】
いくつかの実施形態において、上記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＦＬＴ３阻害剤である。
【0064】
いくつかの実施形態において、上記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、アダグラシブ、アファチニブ、ＡＳＴＸ０２９、ビニメチニブ、セツキシマブ、コビメチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、エンコラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ、ラパチニブ、ＬＴＴ４６２、ＬＹ３２１４９９６、ネシツムマブ、ネラチニブ、ニモツズマブ、オシメルチニブ、パルボシクリブ、パニツムマブ、セルメチニブ、ソトラシブ、トラメチニブ、ウリクセルチニブ、およびバンデタニブである。
【0065】
いくつかの実施形態において、上記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、セツキシマブである。
【0066】
いくつかの実施形態において、上記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ダブラフェニブである。
【0067】
いくつかの実施形態において、上記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、エンコラフェニブである。
【0068】
いくつかの実施形態において、上記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ギルテリチニブである。
【0069】
いくつかの実施形態において、上記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、パルボシクリブである。
【0070】
いくつかの実施形態において、上記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、パニツムマブである。
【0071】
参照による組み込み
本明細書において記載される公報、特許および特許出願はすべて、個々の公報、特許または特許出願のそれぞれが、参照により組み込まれると具体的かつ個別に示された場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において記載される公報、特許および特許出願はすべて、個々の公報、特許または特許出願のそれぞれが、参照により組み込まれると具体的かつ個別に示された場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【0072】
本開示の新規な特徴を添付の請求項において特定して記載する。例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明を参照することにより、本開示の特徴および利点がよりよく理解されるであろう。当該実施形態では、本開示の原理が利用されており、付随する図面は以下の通りである。
【図1A】ＮＣＩ－Ｈ２１２２－ＧＦＰ細胞における化合物１およびソトラシブについての細胞生存アッセイデータを示す図である。
【図1B】ＨＣＣ１１７１－ＧＦＰ細胞における化合物１およびソトラシブについての細胞生存アッセイデータを示す図である。
【図1C】ＬＵ６５細胞における化合物１およびソトラシブについての細胞生存アッセイデータを示す図である。
【図1D】ＮＣＩ－Ｈ２３－ＧＦＰ細胞における化合物１およびソトラシブについての細胞生存アッセイデータを示す図である。
【図1E】ＨＣＣ４４－ＧＦＰ細胞における化合物１およびソトラシブについての細胞生存アッセイデータを示す図である。
【図1F】ＭＩＡ ＰａＣａ－２－ＧＦＰ細胞における化合物１およびソトラシブについての細胞生存アッセイデータを示す図である。
【図1G】ＮＣＩ－Ｈ２０３０細胞における化合物１およびソトラシブについての細胞生存アッセイデータを示す図である。
【図1H】ＬＵ９９細胞における化合物１およびソトラシブについての細胞生存アッセイデータを示す図である。
【図1I】ＬＩＭ２０９９細胞における化合物１およびソトラシブについての細胞生存アッセイデータを示す図である。
【図1J】ＳＷ８３７細胞における化合物１およびソトラシブについての細胞生存アッセイデータを示す図である。
【図2A】ＮＣＩ－Ｈ２１２２－ＧＦＰ細胞における化合物１およびアダグラシブについての細胞生存アッセイデータを示す図である。
【図2B】ＨＣＣ１１７１－ＧＦＰ細胞における化合物１およびアダグラシブについての細胞生存アッセイデータを示す図である。
【図2C】ＬＵ６５細胞における化合物１およびアダグラシブについての細胞生存アッセイデータを示す図である。
【図2D】ＮＣＩ－Ｈ２３－ＧＦＰ細胞における化合物１およびアダグラシブについての細胞生存アッセイデータを示す図である。
【図2E】ＨＣＣ４４－ＧＦＰ細胞における化合物１およびアダグラシブについての細胞生存アッセイデータを示す図である。
【図2F】ＭＩＡ ＰａＣａ－２－ＧＦＰ細胞における化合物１およびアダグラシブについての細胞生存アッセイデータを示す図である。
【図2G】ＮＣＩ－Ｈ２０３０細胞における化合物１およびアダグラシブについての細胞生存アッセイデータを示す図である。
【図2H】ＬＵ９９細胞における化合物１およびアダグラシブについての細胞生存アッセイデータを示す図である。
【図2I】ＬＩＭ２０９９細胞における化合物１およびアダグラシブについての細胞生存アッセイデータを示す図である。
【図2J】ＳＷ８３７細胞における化合物１およびアダグラシブについての細胞生存アッセイデータを示す図である。
【図3】化合物１およびソトラシブにより、例示的な腫瘍成長曲線に基づくＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異体ＣＲＣ ＰＤＸモデルＣＯ－０４－０３０７においてｉｎ ｖｉｖｏでの併用の利益が証明されていることを示す図である（ＰＤＸ＝患者由来の異種移植片）。
【図4】化合物１およびソトラシブにより、例示的な腫瘍成長曲線に基づくＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異体ＣＲＣ ＰＤＸモデルＣＯ－０４－０３１０においてｉｎ ｖｉｖｏでの併用の利益が証明されていることを示す図である。
【図5】化合物１およびソトラシブにより、例示的な腫瘍成長曲線に基づくＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異体ＮＳＣＬＣ ＰＤＸモデルＬＵ－０１－００４６においてｉｎ ｖｉｖｏでの併用の利益が証明されていることを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0073】
本明細書中および添付の請求項中で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別の意味に解されるのでない限り、複数の参照対象を含む。したがって、例えば、「ａｎ ａｇｅｎｔ（薬剤）」への参照は、複数のそのような薬剤を含み、「ｔｈｅ ｃｅｌｌ（前記細胞）」への参照は、当業者に知られている１つ以上の細胞（または、複数の細胞）およびその均等物への参照を含む、などである。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性について、本明細書中で範囲が用いられるとき、範囲のすべての組合わせおよび部分的組合せ、ならびにその中の特定の実施形態が含まれると意図される。数または数値範囲を参照するときの「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、その参照されている数または数値範囲が、実験上のばらつきの範囲内（または統計的実験上の誤差の範囲内）の近似であることを意味し、したがって、その数または数値範囲は、いくつかの例において、記載された数または数値範囲の１％～１５％の間で変化するだろう。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（および、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」または「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書中で説明される物の組成、組成物、方法、またはプロセスなどのいずれかの実施形態が、説明されている特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ということを除外する意図はない。
【0074】
明細書および添付の請求項中で使用される時、反対の意味に特定されていない限り、以下の用語は、下記に示されている意味を有する。
【0075】
本明細書中で使用されるとき、「治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」という用語は、患者の望まない病態または疾患の処置、闘い、軽快、予防、または向上のために利用される薬剤を意味する。いくつかの実施形態において、化合物１などの治療薬剤は、がんの処置および／または軽快に向けられる。
【0076】
治療薬とともに用いられる際の「投与（Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、全身的に、または標的組織内もしくは上に直接といった局所的に治療薬を投与することや、治療薬が標的とされる組織に積極的に影響を及ぼすように患者に治療薬を投与することを意味する。したがって、本明細書中で使用されるように、「投与」という用語は、本明細書中で説明される組成物とともに用いられるとき、標的組織中または上に組成物を提供することや、治療薬が標的組織または細胞に到達するように、例えば経口投与により患者に全身的に組成物を提供することを含み得るが、これらに限定されない。組成物を「投与する」ことは、注射、局所投与、および経口投与により、またはその他の方法のみにより、またはその他公知の技法と併用して達成してもよい。
【0077】
本明細書中で使用されるとき、「動物」という用語は、ヒト、ならびに野生動物、飼育動物および家畜などの非ヒト脊椎動物を含むが、これらに限定されない。本明細書中で使用されるとき、「患者」、「対象」および「個体」という用語は、本明細書中で説明されるある病態が生じ得る生体を含むと意図されている。例として、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、およびそれらのトランスジェニック種が挙げられる。ある好適な実施形態において、患者は、霊長類である。特定の実施形態において、霊長類または対象は、ヒトである。特定の例において、ヒトは、成人である。特定の例において、ヒトは、小児である。さらなる例において、ヒトは、１２歳未満である。特定の例において、ヒトは、高齢者である。その他の例において、ヒトは、６０歳以上である。対象のその他の例として、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウシなどの実験動物が挙げられる。実験動物は、障害用の動物モデル、例えば、高血圧症状を有するトランスジェニックマウスであり得る。
【0078】
「薬学的に許容可能な（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」により、担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と相溶性がなければならず、かつその受容者に悪影響があってはならないことを意味する。
【0079】
「医薬組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」という用語は、少なくとも１つの活性成分を含み、これにより、哺乳類（例えば、限定はされないが、ヒト）における特定された有効なアウトカムのための調査を受けることができる組成物を意味するものとする。当業者は、活性成分が、熟練者の要求に基づく所望の有効なアウトカムを有するか否かの決定に適した技法を理解し、かつ認識するだろう。
【0080】
本明細書中で使用されるとき、「治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」または「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、研究者、獣医、医師、またはその他の臨床家により求められている組織、系、動物、個体、またはヒトにおける生物学的または薬理学的反応を引き出す活性化合物または医薬薬剤の量を指し、上記反応は、以下のうちの１つ以上を含む：（１）疾患の予防、例えば、ある疾患、病態、または障害にかかりやすい素因を持っているがその疾患の病理または総体症状をまだ経験しても示してもいない個体における疾患、病態、または障害の予防、（２）疾患の阻害、例えば、疾患、病態、または障害の病理または総体症状を経験したり示したりしている個体における疾患、病態、または障害の阻害（すなわち、病理および／または総体症状のさらなる発展の阻止）、ならびに（３）疾患の軽快、例えば、疾患、病態、または障害の病理または総体症状を経験したり示したりしている個体における疾患、病態、または障害の軽快（すなわち、病理および／または総体症状の反転）。
【0081】
本明細書中で使用されるとき、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、いくつかの実施形態における治療上の処置と他の実施形態における予防のまたは防止する手段との両方を指し、その目的は、望まない生理学的、病態、障害または疾患を防止するか、減速（減少）させること、または有益もしくは所望の臨床上の結果を得ることである。本明細書中で説明される目的に対して、有益もしくは所望の臨床上の結果は、症状の緩和、病態、障害、または疾患の程度の減少、病態、障害、または疾患の状態の安定（すなわち、非悪化）、病態、障害、または疾患の兆候の遅延や進行の減速、病態、障害、または疾患の状態の軽快、ならびに検出可能であれ不可能であれ、または病態、障害、または疾患の促進であれ向上であれ（部分であれ完全であれ）寛解を含むが、これらに限定されない。処置は、過剰なレベルの副作用なく臨床上有意な反応を引き出すことを含む。処置はまた、処置を受けていない場合に予想される生存と比較して、生存を延長することを含む。処置の予防的利益は、病態の防止、病態の進行の妨害、病態の安定化、または病態の発生確率の低減を含む。本明細書中で使用されるとき、「処置する」、「処置された」、「処置」または「処置している」は、いくつかの実施形態における予防を含む。
【0082】
本明細書中で使用されるとき、「と実質的に同じ（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｔｈｅ ｓａｍｅ ａｓ）」という用語は、当業者により考慮される際、本明細書中で描写されているものと非同一であるが、実験誤差の限界の範囲内である粉末Ｘ線回折パターンまたは示差走査熱量測定パターンを指す。
【0083】
化合物１
本明細書において、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシアミド：
本明細書において、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシアミド：
【0084】
【化4】
【0085】
いくつかの実施形態において、化合物１の塩は、マンデル酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の塩は、ベンゼンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の塩は、塩酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の塩は、ｐ－トルエンスルホン酸塩である。
【0086】
いくつかの実施形態において、化合物１の塩は、ベンゼンスルホン酸塩である。
【0087】
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤
ＫＲＡＳは、細胞の増殖、分化、および生存に影響を及ぼすシグナリング経路の主要なレギュレーターである。ＫＲＡＳは、ヒトのがんにおいてもっとも高頻度で変異を生じる発がん遺伝子であり、ＫＲＡＳにおける変異は、継続的な細胞増殖およびがん発生をもたらし得る。Ｇ１２Ｃ変異は、コドン１２におけるグリシンからシステインへの置換を有する単一点での変異である。この置換は、ＫＲＡＳの活性状態を好み、発がんにつながるシグナリング経路を増幅する。
ＫＲＡＳは、細胞の増殖、分化、および生存に影響を及ぼすシグナリング経路の主要なレギュレーターである。ＫＲＡＳは、ヒトのがんにおいてもっとも高頻度で変異を生じる発がん遺伝子であり、ＫＲＡＳにおける変異は、継続的な細胞増殖およびがん発生をもたらし得る。Ｇ１２Ｃ変異は、コドン１２におけるグリシンからシステインへの置換を有する単一点での変異である。この置換は、ＫＲＡＳの活性状態を好み、発がんにつながるシグナリング経路を増幅する。
【0088】
いくつかの実施形態において、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、アダグラシブ、ＡＲＳ－３２４８、ＢＢＰ－４５４、ＢＩ １７０１９６３、ＧＤＣ－６０３６、ソトラシブ、またはチピファルニブである。
【0089】
いくつかの実施形態において、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、アダグラシブである。いくつかの実施形態において、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ソトラシブである。
【0090】
ソトラシブ
ルマクラス（登録商標）およびルミクラス（登録商標）の商品名で販売されているソトラシブ
ルマクラス（登録商標）およびルミクラス（登録商標）の商品名で販売されているソトラシブ
【0091】
【化5】
【0092】
ソトラシブは、いずれかのＫＲＡＳ変異を有する腫瘍に対して初めて承認された標的療法であり、上記変異は、非小細胞肺がんにおける変異のおよそ２５％を占めている。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、非小細胞肺がん患者の約１３％に起こる。
【0093】
２０２１年５月、ソトラシブは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異のあるＮＳＣＬＣの治療のためにＦＤＡにより承認された。
【0094】
アダグラシブ
アダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）
アダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）
【0095】
【化6】
【0096】
組合せ
本明細書において、必要とする対象においてがんを処置する方法であって、
（ｉ）化合物１：
本明細書において、必要とする対象においてがんを処置する方法であって、
（ｉ）化合物１：
【0097】
【化7】
（ｉｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療有効量を上記必要とする対象に投与することを含む方法を開示する。
【0098】
本明細書において、必要とする対象においてがんを処置する方法であって、
（ｉ）化合物１：
（ｉ）化合物１：
【0099】
【化8】
（ｉｉ）ソトラシブの治療有効量を上記必要とする対象に投与することを含む方法を開示する。
【0100】
本明細書において、必要とする対象においてがんを処置する方法であって、
（ｉ）化合物１：
（ｉ）化合物１：
【0101】
【化9】
（ｉｉ）アダグラシブの治療有効量を上記必要とする対象に投与することを含む方法を開示する。
【0102】
さらなる組合せ
いくつかの実施形態において、上記方法は、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤を投与することを含む。理論に束縛されることなしに、がん細胞中のＭＡＰＫシグナルの抑制は、ＰＤ－Ｌ１発現のダウンレギュレーションをもたらし、そのがん細胞が免疫系により検出される確率を高める可能性がある。そのような第３のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＭＡＰＫ経路中のタンパク質の他の変異に基づいていてもよい。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＭＡＰＫ経路中のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＭＡＰＫ経路外のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＫＲＡＳ阻害剤、ＮＲＡＳ阻害剤、ＨＲＡＳ阻害剤、ＰＤＧＦＲＡ阻害剤、ＰＤＧＦＲＢ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＴＲＫＡ阻害剤、ＴＲＫＢ阻害剤、ＴＲＫＣ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦＲ１Ｒ阻害剤、ＧＲＢ２阻害剤、ＳＯＳ阻害剤、ＡＲＡＦ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＲＡＦ１阻害剤、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、ｃ－Ｍｙｃｖ、ＣＤＫ４／６、阻害剤ＣＤＫ２阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、またはＥＲＫ１／２阻害剤である。例示的なＭＡＰＫ経路阻害剤は、限定はされないが、アダグラシブ、アファチニブ、ＡＳＴＸ０２９、ビニメチニブ、セツキシマブ、コビメチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、エンコラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ、ラパチニブ、ＬＴＴ４６２、ＬＹ３２１４９９６、ネシツムマブ、ネラチニブ、ニモツズマブ、オシメルチニブ、パルボシクリブ、パニツムマブ、セルメチニブ、ソトラシブ、トラメチニブ、ウリクセルチニブ、およびバンデタニブを含む。
いくつかの実施形態において、上記方法は、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤を投与することを含む。理論に束縛されることなしに、がん細胞中のＭＡＰＫシグナルの抑制は、ＰＤ－Ｌ１発現のダウンレギュレーションをもたらし、そのがん細胞が免疫系により検出される確率を高める可能性がある。そのような第３のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＭＡＰＫ経路中のタンパク質の他の変異に基づいていてもよい。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＭＡＰＫ経路中のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＭＡＰＫ経路外のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＫＲＡＳ阻害剤、ＮＲＡＳ阻害剤、ＨＲＡＳ阻害剤、ＰＤＧＦＲＡ阻害剤、ＰＤＧＦＲＢ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＴＲＫＡ阻害剤、ＴＲＫＢ阻害剤、ＴＲＫＣ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦＲ１Ｒ阻害剤、ＧＲＢ２阻害剤、ＳＯＳ阻害剤、ＡＲＡＦ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＲＡＦ１阻害剤、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、ｃ－Ｍｙｃｖ、ＣＤＫ４／６、阻害剤ＣＤＫ２阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、またはＥＲＫ１／２阻害剤である。例示的なＭＡＰＫ経路阻害剤は、限定はされないが、アダグラシブ、アファチニブ、ＡＳＴＸ０２９、ビニメチニブ、セツキシマブ、コビメチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、エンコラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ、ラパチニブ、ＬＴＴ４６２、ＬＹ３２１４９９６、ネシツムマブ、ネラチニブ、ニモツズマブ、オシメルチニブ、パルボシクリブ、パニツムマブ、セルメチニブ、ソトラシブ、トラメチニブ、ウリクセルチニブ、およびバンデタニブを含む。
【0103】
いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、アダグラシブである。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、アファチニブである。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ビニメチニブである。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、セツキシマブである。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、コビメチニブである。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ダブラフェニブである。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ダコミチニブである。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、エンコラフェニブである。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、エルロチニブである。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ゲフィチニブである。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ギルテリチニブである。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ラパチニブである。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＬＴＴ４６２である。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＬＹ３２１４９９６である。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ネシツムマブである。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ネラチニブである。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ニモツズマブである。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、オシメルチニブである。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、パルボシクリブである。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、パニツムマブである。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、セルメチニブである。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ソトラシブである。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、トラメチニブである。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ウリクセルチニブである。いくつかの実施形態において、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、バンデタニブである。
【0104】
がん
本明細書中で開示される組合せを用いるがんの処置方法を、本明細書において開示する。
本明細書中で開示される組合せを用いるがんの処置方法を、本明細書において開示する。
【0105】
「がん」は、限定はされないが、白血病、リンパ腫、骨髄腫、癌腫、および肉腫を含む、哺乳類（例えば、ヒト）において見られるすべての種類のがん、新生物または悪性腫瘍を指す。本明細書中で提供される化合物または方法により処置されてもよい例示的ながんは、脳がん、グリオーマ、グリオブラストーマ、ニューロブラストーマ、前立腺がん、結腸直腸がん、（膵臓腺癌、ＰＤＡＣなどの）膵臓がん、髄芽腫、黒色腫、子宮頸がん、胃がん、卵巣がん、肺がん、頭部癌、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫を含む。本明細書中で提供される化合物または方法により処置されてもよい例示的ながんは、血液、甲状腺、内分泌系、脳、乳房、子宮頸部、結腸、頭頸部、肝臓、腎臓、肺、卵巣、膵臓、直腸、胃、および子宮のがんを含む。追加の例として、甲状腺癌、胆管癌、膵臓腺癌、皮膚の皮膚黒色腫、結腸腺癌、直腸腺癌、胃腺癌、食道癌、頭頸部扁平上皮癌、浸潤性乳癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、非小細胞肺癌、中皮腫、多発性骨髄腫、ニューロブラストーマ、グリオーマ、多形性膠芽腫、卵巣がん、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱がん、前悪性皮膚病変、精巣がん、甲状腺がん、ニューロブラストーマ、食道がん、尿生殖路がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質がん、膵臓内分泌部または外分泌部の新生物、甲状腺髄様がん、甲状腺髄様癌、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺乳頭がん、肝細胞癌、または前立腺がんが挙げられる。
【0106】
いくつかの実施形態において、がんは、クラス１のＢ－Ｒａｆ変異を有する。
【0107】
いくつかの実施形態において、がんは、ＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ（例えば、ＢＲＡＦのクラス３）および／またはＮＦ１（例えば、機能の損失）変異のうちの少なくとも１つを持つ。
【0108】
いくつかの実施形態において、変異体Ｂ－Ｒａｆは、Ｖ６００変異を含む。いくつかの実施形態において、Ｂ－Ｒａｆの変異体は、変異Ｖ６００Ｅを含む。いくつかの実施形態において、変異は、Ｖ６００Ｋである。いくつかの実施形態において、変異は、Ｖ６００Ｄである。いくつかの実施形態において、変異は、Ｖ６００Ｌである。いくつかの実施形態において、変異は、Ｖ６００Ｒである。いくつかの実施形態において、がんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異体腫瘍である。
【0109】
いくつかの実施形態において、がんは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路駆動型がんである。
【0110】
いくつかの実施形態において、がんは、ＢＲＡＦ駆動型がん、ＨＲＡＳ駆動型がん、またはＮＲＡＳ駆動型がんである。
【0111】
いくつかの実施形態において、がんは、脱調節された（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｅｄ）ＥＲＫにより駆動された少なくとも１つのがん細胞を含む。
【0112】
いくつかの実施形態において、がんは、ＲＡＳ中に少なくとも１つの変異を有する。いくつかの実施形態において、がんは、ＲＡＦ中に少なくとも１つの変異を有する。いくつかの実施形態において、がんは、ＭＥＫ中に少なくとも１つの変異を有する。
【0113】
いくつかの実施形態において、がんは、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態において、がんは、Ｇ１２Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態において、がんは、Ｇ１２Ｒ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態において、がんは、Ｇ１２Ｓ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態において、がんは、Ｇ１２Ｖ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態において、がんは、Ｇ１２Ｗ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態において、がんは、Ｇ１３Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態において、がんは、Ｈ９５Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態において、がんは、Ｈ９５Ｑ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態において、がんは、Ｈ９５Ｒ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態において、がんは、Ｑ６１Ｈ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態において、がんは、Ｇ１２Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態において、がんは、Ｑ６１Ｋ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態において、がんは、Ｑ６１Ｒ ＮＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態において、がんは、Ｒ６８Ｓ ＫＲＡＳ変異を有する。
【0114】
いくつかの実施形態において、がんは、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉに対してナイーブな汎がんである。
【0115】
いくつかの実施形態において、がんは、ＥＧＦＲ遺伝子コピー数の増加、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、７番染色体の多染色体性、Ｌ８５８Ｒ、エクソン１９の欠失／挿入、Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ａ、Ｖ７６５Ａ、Ｔ７８３Ａ、エクソン２０の挿入、ＥＧＦＲスプライスバリアント（Ｖｉｉｉ、Ｖｖｉ、およびＶｉｉ）、Ａ２８９Ｄ、Ａ２８９Ｔ、Ａ２８９Ｖ、Ｇ５９８Ａ、Ｇ５９８Ｖ、Ｔ７９０Ｍ、ならびにＣ７９７Ｓからなる群より選択される１つ以上のＥＧＦＲ変異を含む。いくつかの実施形態において、がんは、Ｌ８５８Ｒ、エクソン１９の欠失、およびＴ７９０Ｍからなる群より選択される１つ以上のＥＧＦＲ変異を含む。
【0116】
いくつかの実施形態において、がんは、固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、進行性固形腫瘍または転移性固形腫瘍である。
【0117】
いくつかの実施形態において、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、膵臓がん、唾液腺腫瘍、甲状腺がん、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、または食道がんである。
【0118】
いくつかの実施形態において、がんは、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）、胆管癌がん、虫垂がん、胃がん、食道がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部がん、卵巣がん、子宮がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または黒色腫である。
【0119】
いくつかの実施形態において、がんは、消化器がんである。いくつかの実施形態において、消化器がんは、肛門がん、胆管がん、結腸がん、直腸がん、食道がん、胆嚢がん、肝臓がん、膵臓がん、小腸がん、または胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）（胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ））である。
【0120】
いくつかの実施形態において、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異体ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異体ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異体ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異体ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異体ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異体ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異体ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｒ変異体ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｗ変異体ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｈ９５Ｄ変異体ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｈ９５Ｑ変異体ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｈ９５Ｒ変異体ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異体ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｒ６８Ｓ変異体ＮＳＣＬＣである。
【0121】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異体ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、がんは、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉに対してナイーブなＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、がんは、ＢＲＡＦｉ処理されたＶ６００ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、がんは、ＫＲＡＳ処理されたＧ１２Ｃ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、がんは、ＫＲＡＳ処理されたＧ１２Ｄ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、がんは、ＫＲＡＳ処理されたＧ１２Ｓ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、がんは、ＫＲＡＳ処理されたＧ１２Ｖ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、がんは、ＫＲＡＳ処理されたＧ１３Ｄ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、がんは、ＫＲＡＳ処理されたＱ６１Ｈ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、がんは、ＫＲＡＳ処理されたＱ６１Ｋ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、がんは、ＫＲＡＳ処理されたＱ６１Ｒ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、がんは、ＫＲＡＳ処理されたＧ１２Ｒ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、がんは、ＫＲＡＳ処理されたＧ１２Ｗ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、がんは、ＫＲＡＳ処理されたＨ９５Ｄ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、がんは、ＫＲＡＳ処理されたＨ９５Ｑ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、がんは、ＫＲＡＳ処理されたＨ９５Ｒ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、がんは、ＫＲＡＳ処理されたＧ１２Ｄ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、がんは、ＫＲＡＳ処理されたＲ６８Ｓ ＮＳＣＬＣである。
【0122】
いくつかの実施形態において、がんは、膵臓がんである。いくつかの実施形態において、がんは、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉに対してナイーブな膵臓がんである。いくつかの実施形態において、がんは、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である。いくつかの実施形態において、ＰＤＡＣがんは、Ｇ１２Ｖ変異を有する。
【0123】
いくつかの実施形態において、がんは、黒色腫である。いくつかの実施形態において、黒色腫は、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異体腫瘍である。いくつかの実施形態において、がんは、ＢＲＡＦｉ処理されたＶ６００黒色腫である。
【0124】
いくつかの実施形態において、がんは、唾液腺腫瘍である。
【0125】
いくつかの実施形態において、がんは、甲状腺がんである。
【0126】
いくつかの実施形態において、がんは、結腸直腸がん（ＣＲＣ）である。いくつかの実施形態において、ＣＲＣは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣである。いくつかの実施形態において、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ変異体ＣＲＣである。
【0127】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体ＣＲＣである。いくつかの実施形態において、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異体ＣＲＣである。いくつかの実施形態において、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異体ＣＲＣである。いくつかの実施形態において、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異体ＣＲＣである。いくつかの実施形態において、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異体ＣＲＣである。いくつかの実施形態において、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異体ＣＲＣである。いくつかの実施形態において、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異体ＣＲＣである。いくつかの実施形態において、ＣＲＣは、ＮＲＡＳ変異体ＣＲＣである。いくつかの実施形態において、ＣＲＣは、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異体ＣＲＣである。
【0128】
いくつかの実施形態において、がんは、食道がんである。
【0129】
いくつかの実施形態において、がんは、１つ以上の後天性の変異を有する。いくつかの実施形態において、後天性の変異は、第一選択処置に起因する。いくつかの実施形態において、第一選択処置は、ＫＲＡＳ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、アダグラシブである。いくつかの実施形態において、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ソトラシブである。いくつかの実施形態において、がんは、固形腫瘍がんである。いくつかの実施形態において、がんは、ＮＳＣＬＣである。
【0130】
いくつかの実施形態において、後天性の変異は、後天性のＫＲＡＳ変異である。いくつかの実施形態において、後天性の変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃである。いくつかの実施形態において、後天性の変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄである。いくつかの実施形態において、後天性の変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｒである。いくつかの実施形態において、後天性の変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖである。いくつかの実施形態において、後天性の変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｗである。いくつかの実施形態において、後天性の変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄである。いくつかの実施形態において、後天性の変異は、ＫＲＡＳ Ｈ９５Ｄである。いくつかの実施形態において、後天性の変異は、ＫＲＡＳ Ｈ９５Ｄである。いくつかの実施形態において、後天性の変異は、ＫＲＡＳ Ｈ９５Ｑである。いくつかの実施形態において、後天性の変異は、ＫＲＡＳ Ｈ９５Ｒである。いくつかの実施形態において、後天性の変異は、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈである。いくつかの実施形態において、後天性の変異は、ＫＲＡＳ Ｒ６８Ｓである。
【0131】
いくつかの実施形態において、後天性の変異は、後天性のＭＡＰＫ経路変異である。いくつかの実施形態において、後天性のＭＡＰＫ経路変異は、ＭＡＰ２Ｋ１ Ｋ５７Ｎである。いくつかの実施形態において、後天性のＭＡＰＫ経路変異は、ＭＡＰ２Ｋ１ Ｋ５７Ｔである。いくつかの実施形態において、後天性のＭＡＰＫ経路変異は、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴである。いくつかの実施形態において、後天性のＭＡＰＫ経路変異は、ＲＩＴＩ Ｐ１２８Ｌである。いくつかの実施形態において、後天性のＭＡＰＫ経路変異は、ＰＴＥＮ Ｇ２０９Ｖである。いくつかの実施形態において、後天性のＭＡＰＫ経路変異は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅである。いくつかの実施形態において、後天性のＭＡＰＫ経路変異は、ＭＡＰ２Ｋ１ １９９＿Ｋ１０４ｄｅｌである。いくつかの実施形態において、後天性のＭＡＰＫ経路変異は、ＭＡＰ２Ｋ１ Ｋ５７Ｎである。いくつかの実施形態において、後天性のＭＡＰＫ経路変異は、ＥＭＬ４－ＡＬＫである。いくつかの実施形態において、後天性のＭＡＰＫ経路変異は、ＥＧＦＲ Ａ２８９Ａである。いくつかの実施形態において、後天性のＭＡＰＫ経路変異は、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３である。いくつかの実施形態において、後天性のＭＡＰＫ経路変異は、ＡＫＡＰ９－ＢＲＡＦである。いくつかの実施形態において、後天性のＭＡＰＫ経路変異は、ＲＡＦ１－ＣＣＤＣ１７６である。いくつかの実施形態において、後天性のＭＡＰＫ経路変異は、ＲＡＦ１－ＴＲＡＫ１である。いくつかの実施形態において、後天性のＭＡＰＫ経路変異は、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｋである。いくつかの実施形態において、後天性のＭＡＰＫ経路変異は、ＭＡＰ２Ｋ１ Ｅ１０２＿１１０３ＤＥＬである。いくつかの実施形態において、後天性のＭＡＰＫ経路変異は、ＮＲＦ１－ＢＲＡＦである。
【0132】
いくつかの実施形態において、後天性の変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ再活性化変異である。いくつかの実施形態において、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ再活性化変異は、ＲＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ遺伝子増幅である。いくつかの実施形態において、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ再活性化変異は、ＮＦ１ Ｒ２２６３７（ＬｏＦ）である。
【0133】
いくつかの実施形態において、後天性の変異は、非Ｇ１２Ｃ活性化ＫＲＡＳ変異である。いくつかの実施形態において、非Ｇ１２Ｃ活性化ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄである。いくつかの実施形態において、非Ｇ１２Ｃ活性化ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｒである。いくつかの実施形態において、非Ｇ１２Ｃ活性化ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖである。いくつかの実施形態において、非Ｇ１２Ｃ活性化ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｗである。いくつかの実施形態において、非Ｇ１２Ｃ活性化ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄである。いくつかの実施形態において、非Ｇ１２Ｃ活性化ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈである。いくつかの実施形態において、非Ｇ１２Ｃ活性化ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋである。
【0134】
いくつかの実施形態において、後天性の変異は、立体障害性（ｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ ｈｉｎｄｅｒｉｎｇ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異である。いくつかの実施形態において、立体障害性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、ＫＲＡＳ Ｒ６８Ｓである。いくつかの実施形態において、立体障害性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、ＫＲＡＳ Ｈ９５Ｄである。いくつかの実施形態において、立体障害性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、ＫＲＡＳ Ｈ９５Ｑである。いくつかの実施形態において、立体障害性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、ＫＲＡＳ Ｈ９５Ｒである。いくつかの実施形態において、立体障害性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、ＫＲＡＳ Ｙ９６Ｃである。
【0135】
いくつかの実施形態において、後天性の変異は、ＲＴＫ活性化変異である。いくつかの実施形態において、ＲＴＫ活性化変異は、ＥＧＦＲ Ａ２８９Ｖである。いくつかの実施形態において、ＲＴＫ活性化変異は、ＲＥＴ Ｍ９１８Ｔである。いくつかの実施形態において、ＲＴＫ活性化変異は、ＭＥＴ遺伝子増幅である。いくつかの実施形態において、ＲＴＫ活性化変異は、ＥＭＬ－ＡＬＫである。いくつかの実施形態において、ＲＴＫ活性化変異は、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴである。いくつかの実施形態において、ＲＴＫ活性化変異は、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３である。
【0136】
いくつかの実施形態において、後天性の変異は、下流ＲＡＳ／ＭＡＰＫ活性化変異である。いくつかの実施形態において、下流ＲＡＳ／ＭＡＰＫ活性化変異は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅである。いくつかの実施形態において、下流ＲＡＳ／ＭＡＰＫ活性化変異は、ＭＡＰ２Ｋ Ｉ９９＿Ｋ１０４ｄｅｌである。いくつかの実施形態において、下流ＲＡＳ／ＭＡＰＫ活性化変異は、ＭＡＰ２Ｋ１ Ｉ９９＿Ｋ１０４ｄｅｌである。いくつかの実施形態において、下流ＲＡＳ／ＭＡＰＫ活性化変異は、ＭＡＰ２Ｋ１ Ｅ１０２＿Ｉ１０３ｄｅｌである。いくつかの実施形態において、下流ＲＡＳ／ＭＡＰＫ活性化変異は、ＲＡＦ融合である。
【0137】
いくつかの実施形態において、後天性の変異は、並行経路活性化変異である。いくつかの実施形態において、並行経路活性化変異は、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒである。いくつかの実施形態において、並行経路活性化変異は、ＰＩＫ３Ｒ１ Ｓ３６１ｆｓである。いくつかの実施形態において、並行経路活性化変異は、ＰＴＥＮ Ｎ４８Ｋである。いくつかの実施形態において、並行経路活性化変異は、ＰＴＥＮ Ｇ２０９Ｖである。いくつかの実施形態において、並行経路活性化変異は、ＲＩＴ１ Ｐ１２８Ｌである。
【0138】
投薬
一態様において、本明細書中で説明される組成物は、本明細書中で説明される疾患および病態の処置のために用いられる。これに加えて、そのような処置を必要とする対象において本明細書中で説明される疾患または病態のいずれかを処置する方法は、前記対象に対して治療有効量で組成物を投与することを含む。
一態様において、本明細書中で説明される組成物は、本明細書中で説明される疾患および病態の処置のために用いられる。これに加えて、そのような処置を必要とする対象において本明細書中で説明される疾患または病態のいずれかを処置する方法は、前記対象に対して治療有効量で組成物を投与することを含む。
【0139】
本明細書中で説明される組成物の投薬量は、あらゆる適切な方法により決定可能である。化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩の最大耐量（ＭＴＤ）および最大反応用量（ＭＲＤ）は、本明細書中で説明される実施例中だけでなく、確立された動物およびヒト実験プロトコルを介して決定可能である。例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩の毒性および治療上の効能は、限定はされないが、ＬＤ５０（個体群の５０％が死に至る用量）およびＥＤ５０（個体群の５０％に治療上有効な用量）の決定用を含む細胞培養または実験動物における標準薬学的手順により決定可能である。毒性と治療上の効果との用量比が、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比として表現可能である。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータは、ヒトにおける使用のための投薬量の範囲策定に用いることができる。そのような化合物の投薬量は、最小限の毒性とともにＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にあることが好ましい。投薬量は、使用される投薬形態、および利用される投与経路によりこの範囲内で変化してもよい。最大反応用量または最大耐量のパーセントとして表される追加の相対投薬量は、プロトコルを介して容易に得られる。
【0140】
いくつかの実施形態において、そのような量に相当する化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩を含む所与の製剤の量は、特定の塩または形態の分子量、疾患の病態およびその重症度、処置を必要とする対象もしくは宿主のアイデンティティ（例えば、年齢、体重、性別）などの要因次第で変化するが、それでも、例えば、投与されている特定の薬剤、液体製剤の種類、処置されている病態、および処置されている対象もしくは宿主を含む当該ケースを取り巻く特定の状況にしたがって決定可能である。
【0141】
いくつかの実施形態において、ソトラシブは、約９６０ｍｇ／日の量で投与される。
【0142】
いくつかの実施形態において、アダグラシブは、約１２００ｍｇ／日の量で投与される。
【0143】
いくつかの実施形態において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩の量は、化合物１の遊離塩基当量に比例している。
【0144】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、経口で投与される。
【0145】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日の間の量で投与される。
【0146】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、２５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日の間の量で投与される。
【0147】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0148】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、または約１５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0149】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約３００ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0150】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0151】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約２００ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0152】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0153】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0154】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0155】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約５０ｍｇ～約３００ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0156】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0157】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0158】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0159】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0160】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0161】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0162】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１００ｍｇ～約２００ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0163】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0164】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0165】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0166】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0167】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１７５ｍｇ～約３００ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0168】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１７５ｍｇ～約２５０ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0169】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１７５ｍｇ～約２００ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0170】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２００ｍｇ～約３００ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0171】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0172】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２２５ｍｇ～約３００ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0173】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２２５ｍｇ～約２５０ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0174】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約３００ｍｇの間の量で、週１回（ＱＷ）投与される。
【0175】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの間の量で、週１回（ＱＷ）投与される。
【0176】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの間の量で、週１回（ＱＷ）投与される。
【0177】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇの間の量で、週１回（ＱＷ）投与される。
【0178】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの間の量で、週１回（ＱＷ）投与される。
【0179】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇの間の量で、週１回（ＱＷ）投与される。
【0180】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１００ｍｇの量で、週１回（ＱＷ）投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１５０ｍｇの量で、週１回（ＱＷ）投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２００ｍｇの量で、週１回（ＱＷ）投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５０ｍｇの量で、週１回（ＱＷ）投与される。
【0181】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約３００ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0182】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0183】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇの間の量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0184】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0185】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0186】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１２５ｍｇの量で、１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0187】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５０ｍｇの量で、１日１回、週１回投与される。
【0188】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、または約３００ｍｇの量で投与される。
【0189】
いくつかの実施形態において、上に列挙した量のそれぞれは、ＱＤ、ＱＷ、ＢＩＤ、ＢＩＤ－ＱＤ、またはＢＩＤ－ＱＷで投与してもよい。
【0190】
投与
本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーの投与は、本明細書中で説明される投薬量で、または医療従事者が決定し熟慮したその他の用量レベルおよび組成で行われる。特定の実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、予防的および／または治療的処置のために投与される。特定の治療的適用において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、ある疾患をすでに患っている患者に対して、その疾患の治癒、または症状の少なくとも部分的な阻止もしくは軽快に十分な量で投与される。この使用に有効な量は、患者の年齢、疾患の重症度、過去の治療、患者の健康状態、体重、および組成物への反応、ならびに処置を行う医師の判断により決まる。治療有効量は、用量漸増臨床試験を含むがこれらに限定されない方法により、任意選択で決定される。
本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーの投与は、本明細書中で説明される投薬量で、または医療従事者が決定し熟慮したその他の用量レベルおよび組成で行われる。特定の実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、予防的および／または治療的処置のために投与される。特定の治療的適用において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、ある疾患をすでに患っている患者に対して、その疾患の治癒、または症状の少なくとも部分的な阻止もしくは軽快に十分な量で投与される。この使用に有効な量は、患者の年齢、疾患の重症度、過去の治療、患者の健康状態、体重、および組成物への反応、ならびに処置を行う医師の判断により決まる。治療有効量は、用量漸増臨床試験を含むがこれらに限定されない方法により、任意選択で決定される。
【0191】
予防的適用において、本明細書中で説明される組成物は、ある特定の疾患、例えば、がんに罹患しやすいか、またはそうでなければがんのリスクがある患者に投与される。そのような量は、「予防に有効な量または用量」であると定義される。この使用において、正確な量は、患者の年齢、健康状態、体重などによっても決まる。患者に用いられるとき、この使用に対する有効量は、特定の疾患のリスクまたは罹患性、過去の治療、患者の健康状態および組成物への反応、ならびに処置を行う医師の判断により決まるものとする。
【0192】
患者の病態が向上しない特定の実施形態において、医師の裁量により、本明細書中で説明される組成物の投与は、慢性的に、すなわち、患者の寿命期間全体を含む長期間にわたり行われることにより、患者の疾患の症状を軽快またはその他の方法で制御または制限する。その他の実施形態において、組成物の投与は、疾患の完全または部分寛解まで継続する。
【0193】
いくつかの実施形態において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、１日３回投与される。
【0194】
いくつかの実施形態において、ソトラシブは、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、ソトラシブは、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、ソトラシブは、１日３回投与される。
【0195】
いくつかの実施形態において、アダグラシブは、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、アダグラシブは、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、アダグラシブは、１日３回投与される。
【0196】
いくつかの実施形態において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、絶食状態の対象に投与される。絶食状態とは、ある期間食物を摂取していない、または絶食している対象を指す。一般的な絶食期間として、食物摂取なしの少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、および少なくとも１６時間が挙げられる。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも８時間絶食状態の対象に投与される。他の実施形態において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも１０時間絶食状態の対象に投与される。さらに他の実施形態において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも１２時間絶食状態の対象に投与される。他の実施形態において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、一晩絶食した対象に投与される。
【0197】
他の実施形態において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、摂食状態の対象に投与される。摂食状態とは、食物を摂取した、または食事を取った対象を指す。特定の実施形態において、組成物は、食後５分、食後１０分、食後１５分、食後２０分、食後３０分、食後４０分、食後５０分、食後１時間、または食後２時間の摂食状態の対象に投与される。特定の例において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、食後３０分の摂食状態の対象に投与される。他の例において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、食後１時間の摂食状態の対象に投与される。またさらなる実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、食物とともに対象に投与される。
【0198】
処置サイクルの長さは、施されている処置により決まる。いくつかの実施形態において、処置サイクルの長さは、２～６週間の範囲である。いくつかの実施形態において、処置サイクルの長さは、３～６週間の範囲である。いくつかの実施形態において、処置サイクルの長さは、３～４週間の範囲である。いくつかの実施形態において、処置サイクルの長さは、３週間（すなわち２１日間）である。いくつかの実施形態において、処置サイクルの長さは、４週間（２８日間）である。いくつかの実施形態において、処置サイクルの長さは、５週間（３５日間）である。いくつかの実施形態において、処置サイクルの長さは、５６日間である。いくつかの実施形態において、処置サイクルは、１、２、３、４、または５週間継続する。いくつかの実施形態において、処置サイクルは、３週間継続する。いくつかの実施形態において、処置サイクルは、４週間継続する。いくつかの実施形態において、処置サイクルは、５週間継続する。各サイクル内で予定されている処置投与の回数も、投与される薬物により変化する。
【0199】
がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、２８日サイクルで投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、複数回の２８日サイクルで投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも１回の２８日サイクルで投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも２回の２８日サイクルで投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも３回の２８日サイクルで投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも４回の２８日サイクルで投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも５回の２８日サイクルで投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも６回の２８日サイクルで投与される。
【0200】
がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、各２８日サイクルのうち１～７日目に投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、各２８日サイクルのうち１～１４日目に投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、各２８日サイクルのうち１～２１日目に投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、各２８日サイクルのうち１～２８日目に投与される。
【0201】
がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日サイクルのうち１日目に１日２回投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日サイクルのうち８日目に１日２回投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日サイクルのうち１５日目に１日２回投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日サイクルのうち２２日目に１日２回投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日サイクルのうち２２日目には１日２回投与されない。
【0202】
がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日サイクルのうち１日目、８日目、および１５日目に１日２回投与される。
【0203】
がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日サイクルのうち２～７日目、９～１４日目、１６～２１日目、２３～２８日目には投与されない。
【0204】
がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、３５日サイクルで投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、複数回の３５日サイクルで投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも１回の３５日サイクルで投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも２回の３５日サイクルで投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも３回の３５日サイクルで投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも４回の３５日サイクルで投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも５回の３５日サイクルで投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、本明細書中で説明される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも６回の３５日サイクルで投与される。
【0205】
がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、各３５日サイクルのうち１～７日目に投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、各３５日サイクルのうち１～１４日目に投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、各３５日サイクルのうち１～２１日目に投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、各３５日サイクルのうち１～２８日目に投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、各３５日サイクルのうち１～３５日目に投与される。
【0206】
がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日サイクルのうち１日目に１日２回投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日サイクルのうち８日目に１日２回投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日サイクルのうち１５日目に１日２回投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日サイクルのうち２２日目に１日２回投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日サイクルのうち２９日目に１日２回投与される。がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日サイクルのうち２９日目には１日２回投与されない。
【0207】
がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日サイクルのうち１日目、８日目、１５日目、および２２日目に１日２回投与される。
【0208】
がんを処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日サイクルのうち２～７日目、９～１４日目、１６～２１日目、２３～２８日目、および３０～３５日目には投与されない。
【実施例】
【0209】
実施例１：Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ生存アッセイ（化合物１＋ソトラシブ）
９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）＃３９０３）において１ウェルあたり１，０００個（ＮＣＩ－Ｈ２１２２－ＧＦＰ、ＬＵ６５、ＮＣＩ－Ｈ２３－ＧＦＰ、ＭＩＡ ＰａＣａ－２－ＧＦＰ、ＬＵ９９、ＬＩＭ２０９９）または５，０００個（ＨＣＣ１１７１－ＧＦＰ、ＨＣＣ４４、ＮＣＩ－Ｈ２０３０、ＳＷ８３７）の密度で細胞を蒔いた。細胞を一晩接着させ、ＨＰ Ｔｅｃａｎ Ｄ３００ｅデジタルディスペンサー（スイス）を用いて、化合物をマトリックス形式で添加した。１：３の希釈系列（８ポイントの用量反応）においてプレートの下から上まで（行Ｂ～Ｈ）化合物１を添加し、１：２の希釈系列（１１ポイントの用量反応）において右から左まで（列２～１１）ソトラシブを添加した。プレート全体にわたって最終ＤＭＳＯ濃度を正規化した。製造業者のプロトコルにしたがいＰｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）３Ｄ細胞生存アッセイ試薬（＃Ｇ９６８３）を用いて、処置の５日後に細胞生存率を評価した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ３ｅ（モレキュラーデバイス社、カリフォルニア州サンノゼ）を用いて発光を評価し、Ｃｏｍｂｅｎｅｆｉｔソフトウェア（ＣＲＵＫケンブリッジ研究所）におけるＢＬＩＳＳモデルを用いて併用の利益を評価した。
９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）＃３９０３）において１ウェルあたり１，０００個（ＮＣＩ－Ｈ２１２２－ＧＦＰ、ＬＵ６５、ＮＣＩ－Ｈ２３－ＧＦＰ、ＭＩＡ ＰａＣａ－２－ＧＦＰ、ＬＵ９９、ＬＩＭ２０９９）または５，０００個（ＨＣＣ１１７１－ＧＦＰ、ＨＣＣ４４、ＮＣＩ－Ｈ２０３０、ＳＷ８３７）の密度で細胞を蒔いた。細胞を一晩接着させ、ＨＰ Ｔｅｃａｎ Ｄ３００ｅデジタルディスペンサー（スイス）を用いて、化合物をマトリックス形式で添加した。１：３の希釈系列（８ポイントの用量反応）においてプレートの下から上まで（行Ｂ～Ｈ）化合物１を添加し、１：２の希釈系列（１１ポイントの用量反応）において右から左まで（列２～１１）ソトラシブを添加した。プレート全体にわたって最終ＤＭＳＯ濃度を正規化した。製造業者のプロトコルにしたがいＰｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）３Ｄ細胞生存アッセイ試薬（＃Ｇ９６８３）を用いて、処置の５日後に細胞生存率を評価した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ３ｅ（モレキュラーデバイス社、カリフォルニア州サンノゼ）を用いて発光を評価し、Ｃｏｍｂｅｎｅｆｉｔソフトウェア（ＣＲＵＫケンブリッジ研究所）におけるＢＬＩＳＳモデルを用いて併用の利益を評価した。
【0210】
３Ｄ細胞生存アッセイにおける化合物１対ソトラシブの希釈マトリクスでＮＣＩ－Ｈ２１２２－ＧＦＰ細胞（図１Ａ）、ＨＣＣ１１７１－ＧＦＰ細胞（図１Ｂ）、ＬＵ６５細胞（図１Ｃ）、ＮＣＩ－Ｈ２３－ＧＦＰ細胞（図１Ｄ）、ＨＣＣ４４－ＧＦＰ細胞（図１Ｅ）、ＭＩＡ ＰａＣａ－２－ＧＦＰ細胞（図１Ｆ）、ＮＣＩ－Ｈ２０３０細胞（図１Ｇ）、ＬＵ９９細胞（図１Ｈ）、ＬＩＭ２０９９細胞（図１Ｉ）、およびＳＷ８３７細胞（図１Ｊ）を処理した。ビヒクル処理された対照群に対する生存可能な細胞の百分率として表される細胞生存率を、マトリクス内に示す。
【0211】
化合物１およびソトラシブは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ細胞モデルにおける併用活性を証明している。
【0212】
実施例２：Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ生存アッセイ（化合物１＋アダグラシブ）
９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）＃３９０３）において１ウェルあたり１，０００個（ＮＣＩ－Ｈ２１２２－ＧＦＰ、ＬＵ６５、ＮＣＩ－Ｈ２３－ＧＦＰ、ＭＩＡ ＰａＣａ－２－ＧＦＰ、ＬＵ９９、ＬＩＭ２０９９）または５，０００個（ＨＣＣ１１７１－ＧＦＰ、ＨＣＣ４４、ＮＣＩ－Ｈ２０３０、ＳＷ８３７）の密度で細胞を蒔いた。細胞を一晩接着させ、ＨＰ Ｔｅｃａｎ Ｄ３００ｅデジタルディスペンサー（スイス）を用いて、化合物をマトリックス形式で添加した。１：３の希釈系列（８ポイントの用量反応）においてプレートの下から上まで（行Ｂ～Ｈ）化合物１を添加し、１：２の希釈系列（１１ポイントの用量反応）において右から左まで（列２～１１）アダグラシブを添加した。プレート全体にわたって最終ＤＭＳＯ濃度を正規化した。製造業者のプロトコルにしたがいＰｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）３Ｄ細胞生存アッセイ試薬（＃Ｇ９６８３）を用いて、処置の５日後に細胞生存率を評価した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ３ｅ（モレキュラーデバイス社、カリフォルニア州サンノゼ）を用いて発光を評価し、Ｃｏｍｂｅｎｅｆｉｔソフトウェア（ＣＲＵＫケンブリッジ研究所）におけるＢＬＩＳＳモデルを用いて併用の利益を評価した。
９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）＃３９０３）において１ウェルあたり１，０００個（ＮＣＩ－Ｈ２１２２－ＧＦＰ、ＬＵ６５、ＮＣＩ－Ｈ２３－ＧＦＰ、ＭＩＡ ＰａＣａ－２－ＧＦＰ、ＬＵ９９、ＬＩＭ２０９９）または５，０００個（ＨＣＣ１１７１－ＧＦＰ、ＨＣＣ４４、ＮＣＩ－Ｈ２０３０、ＳＷ８３７）の密度で細胞を蒔いた。細胞を一晩接着させ、ＨＰ Ｔｅｃａｎ Ｄ３００ｅデジタルディスペンサー（スイス）を用いて、化合物をマトリックス形式で添加した。１：３の希釈系列（８ポイントの用量反応）においてプレートの下から上まで（行Ｂ～Ｈ）化合物１を添加し、１：２の希釈系列（１１ポイントの用量反応）において右から左まで（列２～１１）アダグラシブを添加した。プレート全体にわたって最終ＤＭＳＯ濃度を正規化した。製造業者のプロトコルにしたがいＰｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）３Ｄ細胞生存アッセイ試薬（＃Ｇ９６８３）を用いて、処置の５日後に細胞生存率を評価した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ３ｅ（モレキュラーデバイス社、カリフォルニア州サンノゼ）を用いて発光を評価し、Ｃｏｍｂｅｎｅｆｉｔソフトウェア（ＣＲＵＫケンブリッジ研究所）におけるＢＬＩＳＳモデルを用いて併用の利益を評価した。
【0213】
３Ｄ細胞生存アッセイにおける化合物１対アダグラシブの希釈マトリクスでＮＣＩ－Ｈ２１２２－ＧＦＰ細胞（図１Ａ）、ＨＣＣ１１７１－ＧＦＰ細胞（図１Ｂ）、ＬＵ６５細胞（図１Ｃ）、ＮＣＩ－Ｈ２３－ＧＦＰ細胞（図１Ｄ）、ＨＣＣ４４－ＧＦＰ細胞（図１Ｅ）、ＭＩＡ ＰａＣａ－２－ＧＦＰ細胞（図１Ｆ）、ＮＣＩ－Ｈ２０３０細胞（図１Ｇ）、ＬＵ９９細胞（図１Ｈ）、ＬＩＭ２０９９細胞（図１Ｉ）、およびＳＷ８３７細胞（図１Ｊ）を処理した。ビヒクル処理された対照群に対する生存可能な細胞の百分率として表される細胞生存率を、マトリクス内に示す。
【0214】
化合物１およびアダグラシブは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ細胞モデルにおける併用活性を証明している。
【0215】
実施例３：進行非小細胞肺がん患者におけるマイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路を標的とした薬剤の第１ｂ／２相試験
本試験は、１）進行非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を患う被験者における用量を漸増させた化合物１と他のがん療法との併用の安全性および忍容性の評価、２）他のがん療法と併用して投与した化合物１の最大耐量（ＭＴＤ）および／または推奨用量（ＲＤ）の判定、３）他のがん療法と併用した化合物１の抗腫瘍活性の評価、ならびに４）併用して投与した際の化合物１と他のがん療法との薬物動態（ＰＫ）プロファイルの評価を含むものとする。
本試験は、１）進行非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を患う被験者における用量を漸増させた化合物１と他のがん療法との併用の安全性および忍容性の評価、２）他のがん療法と併用して投与した化合物１の最大耐量（ＭＴＤ）および／または推奨用量（ＲＤ）の判定、３）他のがん療法と併用した化合物１の抗腫瘍活性の評価、ならびに４）併用して投与した際の化合物１と他のがん療法との薬物動態（ＰＫ）プロファイルの評価を含むものとする。
【0216】
第１ｂ／２相試験は、進行ＮＳＣＬＣを患う被験者における化合物１と他のがん療法との併用の安全性、忍容性、および抗腫瘍活性を評価することを含むものとする。上記試験は、Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫Ｇ１２Ｃ変異（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｍ）を持つ進行ＮＳＣＬＣを患う被験者に、化合物１およびソトラシブを投与する用量漸増コホートを含むものとする。化合物１は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｍを有するＮＳＣＬＣを患う被験者に、ソトラシブと併用して１５０ｍｇ～２５０ｍｇ（両端を含む）の間の複数のＱＷ用量レベル、または７５ｍｇ～１２５ｍｇ（両端を含む）の間のＢＩＤ－ＱＷ用量レベルで、受け入れがたい毒性、疾患の進行、または同意の撤回となるまで経口で連続漸増投与するものとする。その後用量の拡大を行い、ＥＧＦＲｍまたはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｍを有する進行ＮＳＣＬＣを患う被験者におけるそれぞれの用量漸増コホートから同定されたＲＤで経口投与された化合物１を評価するものとする。
【0217】
【表1】
【0218】
当該試験には以下の選択基準および除外基準が適用される。
【0219】
選択基準
年齢１８歳以上。
年齢１８歳以上。
【0220】
文書によるインフォームド・コンセントを行う意思があり、かつそれが可能である。
【0221】
ＥＧＦＲ阻害剤に感受性があるＥＧＦＲ変異、またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異の存在下で、組織学的または細胞学的に確認されたＮＳＣＬＣを有する。
【0222】
固形がんの効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）第１．１版により測定可能な疾患。
【0223】
十分な骨髄および臓器機能。
【0224】
米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスの０または１を有する。
・グレード０：十分に活動的であり、発病前のパフォーマンスをすべて制限なく行うことができる。
・グレード１：肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、かつ軽作業や座っての作業、例えば、軽い家事や事務作業は行うことができる。
・グレード０：十分に活動的であり、発病前のパフォーマンスをすべて制限なく行うことができる。
・グレード１：肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、かつ軽作業や座っての作業、例えば、軽い家事や事務作業は行うことができる。
【0225】
プロトコルで必要とされる往診、評価、および手続きのすべてに従う意思がある。
【0226】
経口薬を嚥下可能である。
【0227】
除外基準
いずれかの認可薬剤または治験薬剤を含む、ＮＳＣＬＣに対するいずれかの全身抗がん療法との同時処置。
いずれかの認可薬剤または治験薬剤を含む、ＮＳＣＬＣに対するいずれかの全身抗がん療法との同時処置。
【0228】
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｍを有するＮＳＣＬＣを患う被験者に対して、ＳＨＰ２、ＥＲＫ、またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤による以前の療法（いずれのコホートが登録を考慮されているかによる）。
【0229】
登録７日以内の姑息的放射線療法。
【0230】
ソトラシブによる処置に対する受け入れがたい毒性の病歴。
【0231】
登録２８日以内の大手術。
【0232】
安全性のリスクとは考えられない毒性（例えば、以前の化学療法に起因する脱毛、白斑、およびグレード２の神経障害）を除く、登録時にＮＣＩの有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）のグレード１を超える以前の全身療法から回復していない毒性。
【0233】
根治目的の治療後２年を超えて無病の患者、または上皮内癌を有する患者を除く、最初の投薬前５年以内の別の悪性腫瘍の病歴。
【0234】
原因療法（外科手術または放射線療法）を完了し、ステロイド剤を使っておらず、かつ原因療法およびステロイド剤の完了後少なくとも２週間は安定した神経学的状態を有している患者を除く、症候性かつ不安定な脳転移、または脊髄圧迫。
【0235】
ステロイド処置を要する間質性肺疾患（ＩＬＤ）、薬物誘発性ＩＬＤ、または放射線肺炎の病歴、または臨床上活性なこれら疾患。
【0236】
心血管機能障害、または臨床的に重大な心血管疾患。
【0237】
網膜色素上皮剥離（ＲＰＥＤ）、中心性漿液性網膜症、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、またはＲＰＥＤもしくはＲＶＯの素因の病歴または現在の証拠。
【0238】
患者の本試験への参加を不適切なものとする重篤なもしくは制御されていない全身性疾患の証拠、またはその他あらゆる重大な臨床的障害もしくは検査所見の証拠。
【0239】
妊娠中または授乳中の女性。
【0240】
ソトラシブの使用に対する当該地域の添付文書による禁忌。
【0241】
実施例４：Ｉｎ ＶｉｖｏでのＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異体ＣＲＣ ＰＤＸモデルＣＯ－０４－０３０７アッセイ
脱イオン水中のビヒクル／対照物品であるプロピレングリコール（ＰＧ）を調製し、マウスへの投与２８日間を通じて周囲条件下で保存した。
脱イオン水中のビヒクル／対照物品であるプロピレングリコール（ＰＧ）を調製し、マウスへの投与２８日間を通じて周囲条件下で保存した。
【0242】
０．５％メチルセルロース（ＭＣ）および０．１％ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ８０）溶液のビヒクル中で化合物１を週に１回調製し、周囲条件下で保存した。５０％ポリエチレングリコール４００＋５０％プロピレングリコールｗ／ｗのビヒクル中で併用薬剤であるソトラシブを週に１回調製し、２～８℃で保存した。
【0243】
メスのＢａｌｂ／ｃヌードマウスは、移植時に週齢６～８週の間であった。生態動物園施設の特定病原体除去（ＳＰＦ）環境においてマウスを宿主とし、ＩＡＣＵＣプロトコルに従ってあらゆる実験の開始に先立って少なくとも３日間新しい環境に慣れさせた。
【0244】
ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃにおける前臨床効能試験に対して、ＣＯ－０４－０３０７ ＰＤＸモデルを設けた。本ＰＤＸモデルは、８２歳の中国人女性ＣＲＣ患者から由来するものであった。全エクソーム解析およびＰＣＲシークエンシング法により、ＰＤＸモデルＣＯ－０４－０３０７におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を確認した。適切な手術用スクラブおよびアルコールにより、右のわき腹にわたりマウスの皮膚を洗浄した。ＰＤＸモデル（ＦＰ５）から採取した腫瘍断片（１５～３０ｍｍ３）を、１８ｇのトロカール針を用いてマウスの右わき腹に皮下移植した。本試験では、３００匹のマウスに移植した。動物の健康および腫瘍の成長を毎日観察した。腫瘍が触知可能かつ測定可能となると、キャリパーにより腫瘍体積を週に２回測定した。皮下移植後２２日目に腫瘍体積が平均１５５ｍｍ３（９６～２５９ｍｍ３の範囲）に達すると、腫瘍を有するマウスを、無作為に各群８匹ずつの異なる群に分けた。無作為化の日付を、処置０日目とした。
【0245】
処置
無作為化の翌日に処置を開始した。処置の開始日を、処置１日目とした。ビヒクル対照溶液、または３０ｍｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤの化合物１もしくは１００ｍｇ／ｋｇＱＤのソトラシブの単剤療法処置の経口投与により、マウスに投薬した。追加群は、３０ｍｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤの化合物１または１００ｍｇ／ｋｇＱＤのソトラシブの併用処置を受けた。ＢＩＤは、８時間間隔で投薬した。通常の食物および水の供給に加えて、ＤｉｅｔＧｅｌ （Ｒｅａｄｙ Ｊｅｌｌｙ（登録商標）７６Ａ、レディーバイオテクノロジー社（深セン））を、処置群中の少なくとも２匹のマウスがいずれかの測定日において１０％を超えるＢＷＬを示し始めたケージ内に追加した。ＤｉｅｔＧｅｌの追加後、残りの試験期間を通してＤｉｅｔＧｅｌを供給した。この実行により、３０ｍｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤの化合物１の単剤療法処置群におけるマウスと、併用処置群におけるマウスとに、処置７日目からＤｉｅｔＧｅｌ食物を供給開始した。試験プロトコルに規定の通り、本試験は処置２８日目に終了した。
無作為化の翌日に処置を開始した。処置の開始日を、処置１日目とした。ビヒクル対照溶液、または３０ｍｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤの化合物１もしくは１００ｍｇ／ｋｇＱＤのソトラシブの単剤療法処置の経口投与により、マウスに投薬した。追加群は、３０ｍｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤの化合物１または１００ｍｇ／ｋｇＱＤのソトラシブの併用処置を受けた。ＢＩＤは、８時間間隔で投薬した。通常の食物および水の供給に加えて、ＤｉｅｔＧｅｌ （Ｒｅａｄｙ Ｊｅｌｌｙ（登録商標）７６Ａ、レディーバイオテクノロジー社（深セン））を、処置群中の少なくとも２匹のマウスがいずれかの測定日において１０％を超えるＢＷＬを示し始めたケージ内に追加した。ＤｉｅｔＧｅｌの追加後、残りの試験期間を通してＤｉｅｔＧｅｌを供給した。この実行により、３０ｍｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤの化合物１の単剤療法処置群におけるマウスと、併用処置群におけるマウスとに、処置７日目からＤｉｅｔＧｅｌ食物を供給開始した。試験プロトコルに規定の通り、本試験は処置２８日目に終了した。
【0246】
図３に示すように、化合物１およびソトラシブにより、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異体ＣＲＣ ＰＤＸモデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏでの併用の利益が証明されている。
【0247】
実施例５：Ｉｎ ＶｉｖｏでのＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異体ＣＲＣ ＰＤＸモデルＣＯ－０４－０３１０アッセイ
脱イオン水中のビヒクル／対照物品であるプロピレングリコール（ＰＧ）を調製し、マウスへの投与２８日間を通じて周囲条件下で保存した。
脱イオン水中のビヒクル／対照物品であるプロピレングリコール（ＰＧ）を調製し、マウスへの投与２８日間を通じて周囲条件下で保存した。
【0248】
０．５％メチルセルロース（ＭＣ）および０．１％ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ８０）溶液のビヒクル中で試験物品である化合物１を週に１回調製し、周囲条件下で保存した。５０％ポリエチレングリコール４００＋５０％プロピレングリコールｗ／ｗのビヒクル中で併用薬剤であるソトラシブを週に１回調製し、２～８℃で保存した。
【0249】
メスのＢａｌｂ／ｃヌードマウスは、移植時に週齢６～８週の間であった。生態動物園施設の特定病原体除去（ＳＰＦ）環境においてマウスを宿主とし、ＩＡＣＵＣプロトコルに従ってあらゆる実験の開始に先立って少なくとも３日間新しい環境に慣れさせた。
【0250】
ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃにおける前臨床効能試験に対して、ＣＯ－０４－０３１０ ＰＤＸモデルを設けた。本ＰＤＸモデルは、８２歳の中国人女性ＣＲＣ患者から由来するものであった。全エクソーム解析およびＰＣＲシークエンシング法により、ＰＤＸモデルＣＯ－０４－０３１０におけるＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を確認した。適切な手術用スクラブおよびアルコールにより、右のわき腹にわたりマウスの皮膚を洗浄した。ＰＤＸモデル（ＦＰ５）から採取した腫瘍断片（１５～３０ｍｍ３）を、１８ｇのトロカール針を用いてマウスの右わき腹に皮下移植した。本試験では、合計３００匹のマウスに移植した。動物の健康および腫瘍の成長を毎日観察した。腫瘍が触知可能かつ測定可能となると、キャリパーにより腫瘍体積を週に２回測定した。皮下移植後１８日目に腫瘍体積が平均１５７ｍｍ３（９５～２４０ｍｍ３の範囲）に達すると、腫瘍を有するマウスを、無作為に各群８匹ずつの異なる群に分けた。無作為化の日付を、処置０日目とした。
【0251】
処置
無作為化の翌日に処置を開始した。処置の開始日を、処置１日目とした。ビヒクル対照溶液、または３０ｍｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤの化合物１もしくは１００ｍｇ／ｋｇＱＤのソトラシブの単剤療法処置の経口投与により、マウスに投薬した。追加群は、３０ｍｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤの化合物１または１００ｍｇ／ｋｇＱＤのソトラシブの併用処置を受けた。ＢＩＤは、８時間間隔で投薬した。併用群において、ソトラシブを最初に投薬し、化合物１を１時間後に投薬した。通常の食物および水の供給に加えて、ＤｉｅｔＧｅｌ（Ｒｅａｄｙ Ｊｅｌｌｙ（登録商標）７６Ａ、レディーバイオテクノロジー社（深セン））を、処置群中の少なくとも２匹のマウスがいずれかの測定日において１０％を超えるＢＷＬを示し始めたケージ内に追加した。ＤｉｅｔＧｅｌの追加後、残りの試験期間を通してＤｉｅｔＧｅｌを供給した。この実行により、３０ｍｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤの化合物１の単剤療法処置群におけるマウスに、処置１４日目からＤｉｅｔＧｅｌ食物を供給開始した。試験プロトコルに規定の通り、本試験は処置２８日目に終了した。
無作為化の翌日に処置を開始した。処置の開始日を、処置１日目とした。ビヒクル対照溶液、または３０ｍｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤの化合物１もしくは１００ｍｇ／ｋｇＱＤのソトラシブの単剤療法処置の経口投与により、マウスに投薬した。追加群は、３０ｍｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤの化合物１または１００ｍｇ／ｋｇＱＤのソトラシブの併用処置を受けた。ＢＩＤは、８時間間隔で投薬した。併用群において、ソトラシブを最初に投薬し、化合物１を１時間後に投薬した。通常の食物および水の供給に加えて、ＤｉｅｔＧｅｌ（Ｒｅａｄｙ Ｊｅｌｌｙ（登録商標）７６Ａ、レディーバイオテクノロジー社（深セン））を、処置群中の少なくとも２匹のマウスがいずれかの測定日において１０％を超えるＢＷＬを示し始めたケージ内に追加した。ＤｉｅｔＧｅｌの追加後、残りの試験期間を通してＤｉｅｔＧｅｌを供給した。この実行により、３０ｍｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤの化合物１の単剤療法処置群におけるマウスに、処置１４日目からＤｉｅｔＧｅｌ食物を供給開始した。試験プロトコルに規定の通り、本試験は処置２８日目に終了した。
【0252】
図４に示すように、化合物１およびソトラシブにより、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異体ＣＲＣ ＰＤＸモデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏでの併用の利益が証明されている。
【0253】
実施例６：Ｉｎ ｖｉｖｏでのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体ＮＳＣＬＣ ＰＤＸモデルＬＵ－０１－００４６アッセイ
脱イオン水中のビヒクル／対照物品であるプロピレングリコール（ＰＧ）を調製し、マウスへの投与２８日間を通じて周囲条件下で保存した。
脱イオン水中のビヒクル／対照物品であるプロピレングリコール（ＰＧ）を調製し、マウスへの投与２８日間を通じて周囲条件下で保存した。
【0254】
０．５％メチルセルロース（ＭＣ）および０．１％ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ８０）溶液のビヒクル中で試験物品である化合物１を週に１回調製し、周囲条件下で保存した。５０％ポリエチレングリコール４００＋５０％プロピレングリコールｗ／ｗのビヒクル中で併用薬剤であるソトラシブを週に１回調製し、２～８℃で保存した。
【0255】
メスのＢａｌｂ／ｃヌードマウスは、移植時に週齢６～８週の間であった。生態動物園施設の特定病原体除去（ＳＰＦ）環境においてマウスを宿主とし、ＩＡＣＵＣプロトコルに従ってあらゆる実験の開始に先立って少なくとも３日間新しい環境に慣れさせた。
【0256】
ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃにおける前臨床効能試験に対して、ＬＵ－０１－００４６ ＰＤＸモデルを設けた。本ＰＤＸモデルは、７４歳の中国人男性ＮＳＣＬＣ患者から由来するものであった。全エクソーム解析およびＰＣＲシークエンシング法により、ＰＤＸモデルＬＵ－０１－００４６におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を確認した。適切な手術用スクラブおよびアルコールにより、右のわき腹にわたりマウスの皮膚を洗浄した。ＰＤＸモデル（ＦＰ５）から採取した腫瘍断片（１５～３０ｍｍ３）を、１８ｇのトロカール針を用いてマウスの右わき腹に皮下移植した。本試験では、３００匹のマウスに移植した。動物の健康および腫瘍の成長を毎日観察した。腫瘍が触知可能かつ測定可能となると、キャリパーにより腫瘍体積を週に２回測定した。皮下移植後２１日目に腫瘍体積が平均１９１ｍｍ３（８４～３２１ｍｍ３の範囲）に達したとき、腫瘍を有するマウスを、無作為に各群８匹ずつの異なる群に分けた。無作為化の日付を、処置０日目とした。
【0257】
処置
無作為化の翌日に処置を開始した。処置の開始日を、処置１日目とした。ビヒクル対照溶液、または３０ｍｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤの化合物１もしくは１００ｍｇ／ｋｇＱＤのソトラシブの単剤療法処置の経口投与により、マウスに投薬した。追加群は、３０ｍｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤの化合物１または１００ｍｇ／ｋｇＱＤのソトラシブの併用処置を受けた。ＢＩＤは、８時間間隔で投薬した。併用群において、ソトラシブを最初に投薬し、化合物１を１時間後に投薬した。
無作為化の翌日に処置を開始した。処置の開始日を、処置１日目とした。ビヒクル対照溶液、または３０ｍｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤの化合物１もしくは１００ｍｇ／ｋｇＱＤのソトラシブの単剤療法処置の経口投与により、マウスに投薬した。追加群は、３０ｍｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤの化合物１または１００ｍｇ／ｋｇＱＤのソトラシブの併用処置を受けた。ＢＩＤは、８時間間隔で投薬した。併用群において、ソトラシブを最初に投薬し、化合物１を１時間後に投薬した。
【0258】
図５に示すように、化合物１およびソトラシブにより、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異体ＮＳＣＬＣ ＰＤＸモデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏでの併用の利益が証明されている。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図1E】
【図1F】
【図1G】
【図1H】
【図1I】
【図1J】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図2E】
【図2F】
【図2G】
【図2H】
【図2I】
【図2J】
【図3】
【図4】
【図5】
【国際調査報告】