特表 2024-526138 新規な化合物及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-17

(54)【発明の名称】新規な化合物及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20240709BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20240709BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20240709BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 121

C07D471/04 CSP

A61P31/04

A61K31/55

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023578107

(86)(22)【出願日】2022-06-22

(85)【翻訳文提出日】2024-02-14

(86)【国際出願番号】 EP2022067039

(87)【国際公開番号】W WO2022268890

(87)【国際公開日】2022-12-29

(31)【優先権主張番号】21181117.9

(32)【優先日】2021-06-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

２．ＰＬＵＲＯＮＩＣ

(71)【出願人】

【識別番号】520117994

【氏名又は名称】デバイオファーム インターナショナル エス．エー．

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 敏史

(74)【代理人】

【識別番号】100117189

【弁理士】

【氏名又は名称】江口 昭彦

(74)【代理人】

【識別番号】100134120

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 和彦

(72)【発明者】

【氏名】ゲールス，ビンセント

(72)【発明者】

【氏名】フィン，テリー

(72)【発明者】

【氏名】ポールズ，ハインツ

(72)【発明者】

【氏名】ベルマン，ジャッド

(72)【発明者】

【氏名】ブラーボ，フアン

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086CB11

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB35

(57)【要約】

【課題】
グラム陰性菌及びグラム陽性菌、特に黄色ブドウ球菌（S. aureus）、大腸菌（E. coli）、肺炎桿菌（K. pneumoniae）及びＡ．バウマニ（A. baumannii）に対する抗菌活性を示す化合物。これらの化合物を含有する医薬組成物、その治療的使用及びそれを製造する方法の提供。
【解決手段】
一般式（Ｉ）（式中、ＬＨＳは、式（ＩＩ）であり、ここで、アスタリスク（^＊）は、結合点を示す）の化合物又はその医薬的に許容されるプロドラッグ、塩及び／又は溶媒和物を提供する。
【化１】

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

（式中、
ＬＨＳは、

【化2】

であり、ここで、アスタリスク（^＊）は、結合点を示し；
Ｙは、ＣＨ_２、ＮＨ及びＮＲ_ｄからなる群から選択され；
Ｑ_１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ_０は、Ｆ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_３及びＣｌからなる群から選択されるか、又は代わりに、Ｒ_０は、Ｒ_１４と一緒に、Ｒ_１４が結合されるＮを含み、及び５～８つの環構成員を有する複素環を形成し、好ましくは、前記環中の唯一のヘテロ原子は、Ｒ_１４が結合される前記Ｎであり；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキレン－ＯＲ_５、ＮＲ_５Ｒ_６、ＣＯ－ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ_１～４アルキレン－ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル並びに５又は６つの環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式基からなる群から選択され、前記Ｃ_１～４アルキル、シクロアルキル、フェニル又は複素環式基は、１～３つのＲ_７基で任意選択的に置換され得；
Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ及びＲ_３ｃは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３からなる群から選択され；
Ｒ_５及びＲ_６は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル並びに５又は６つの環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式基からなる群から選択され、前記シクロアルキル、フェニル又は複素環式基は、１～３つのＲ_７基で任意選択的に置換され得；
Ｒ_７は、Ｈ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｏ、Ｃ_１～４アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、ＮＨ－Ｃ_１～４アルキル、Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ及びＣ_１～４アルキレン－ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、Ｃ_２～４アルキニレン－ＯＨ、Ｃ_２～４アルキニレン－ＮＨ_２、ＳＯ_２ＣＨ_３並びにＯ－Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ_１０は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ_１３は、Ｈ又はＲ_ｄからなる群から選択され；
Ｒ_１４は、ＣＨ_３であるか、又は代わりに、Ｒ_１４は、ＬＨＳのＲ_０と一緒に、Ｒ_１４が結合されるＮを含み、及び５～８つの環構成員を有する複素環を形成し、好ましくは、前記環中の唯一のヘテロ原子は、Ｒ_１４が結合される前記Ｎであり；及び
Ｒ_ｄは、－ＰＯ_３Ｒ_ｅ２、－ＣＨ_２－ＯＰＯ_３Ｒ_ｅ２からなる群から選択され、Ｒ_ｅは、Ｈ及び医薬的に許容される塩を形成するのに適した陽イオンからなる群から選択される）
の化合物又はその医薬的に許容されるプロドラッグ、塩及び／又は溶媒和物であって、
前記医薬的に許容されるプロドラッグは、好ましくは、式（Ｉ）に基づく化合物であって、リン酸メチレン部分又はホスホロアミダート部分を結合することによって修飾される化合物であり；
前記式（Ｉ）の化合物は、以下の実施形態（Ａ）又は（Ｂ）：
（Ａ）Ｒ_８は、Ｈ又はＦ、好ましくはＨであり、及びＲ_９は、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣＨ_２－ＯＨ；好ましくはＨ、Ｆ、メチル、ＣＮ、ＯＨ又はＣＨ_２－ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ_１１及びＲ_１２は、独立して、Ｈ、Ｒ_ｄ、任意選択的に置換されるＣ_１～４アルキルからなる群から選択され、前記任意選択的に置換されるＣ_１～４アルキル基のそれぞれは、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ及びＮＨ_２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ_２から選択される置換基を保有し得るか、又は代わりに、Ｒ_１１及びＲ_１２は、それらが結合されるＮと一緒に、複素環式基であって、前記二環式基に結合される窒素原子に加えて酸素原子又は窒素原子を任意選択的に含む４、５又は６つの環構成員を有すると共に、前記Ｒ_１１及びＲ_１２基を保有する複素環式基を形成し、前記複素環式基は、Ｆ、メチル、ＯＨ及びＮＨ_２から独立して選択される１つ又は２つの置換基、好ましくはＦ、メチル、ＯＨ及びＮＨ_２から選択される単一の置換基又はジェミナル若しくは異なる位置にあり得る２つのメチル基置換基を保有し得；
前記式（Ｉ）、実施形態（Ａ）の化合物は、以下の化合物

【化3】

のいずれでもなく、及び

【化4】

などの前記化合物の立体異性体のいずれでもないこと、
（Ｂ）前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）

【化5】

（式中、Ｒ_９は、メチル基、ヒドロキシル基又はニトリル基であり；
Ｒ_１１及びＲ_１２は、独立して、Ｈ、Ｒ_ｄ、Ｃ_１～４アルキル、ＣＯ－Ｃ_１～４アルキル、ＳＯ_２（Ｃ_１～４アルキル）_１、Ｃ_１～４アルキル－Ｆ、Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ及びＣ_１～４アルキレン－ＮＨ_２からなる群から選択されるか、又は代わりに、Ｒ_１１及びＲ_１２は、それらが結合される前記Ｎと一緒に、４～９つの環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式基を形成するか、又はＲ_１１及びＲ_１２は、７～１１の環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式スピロ基を形成し、前記複素環式基又は複素環式スピロ基は、１～３つのＲ_７基で置換され得、Ｒ_１１及びＲ_１２により、それらが結合される前記Ｎと一緒に形成される前記複素環式基は、好ましくは、前記Ｒ_１１及びＲ_１２基を保有する前記窒素原子に加えて酸素原子又はＮＨ基を任意選択的に含む４、５又は６つの環構成員を有する、任意選択的に置換される複素環式基であり、前記任意選択的に置換される複素環式基は、Ｆ、メチル、ＯＨ及びＮＨ_２から独立して選択される１つ又は２つの置換基、好ましくはＦ、メチル、ＯＨ及びＮＨ_２から選択される単一の置換基又は２つのメチルを保有し得る）
によって特徴付けられ、
前記化合物は、Ｒ_９を保有するキラル炭素原子及びＮＲ_１１Ｒ_１２を保有するキラル炭素原子に関連してジアステレオマー的に純粋であり；
実施形態（Ｂ）における前記式（Ｉａ）の化合物は、

【化6】

ではないこと
の１つに従って更に特徴付けられる、化合物又はその医薬的に許容されるプロドラッグ、塩及び／又は溶媒和物。

【請求項2】

式（Ｉａ）

【化7】

（式中、ＬＨＳ、Ｙ、Ｒ_９、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３及びＲ_１４は、請求項１、実施形態（Ａ）に規定される通りである）
の化合物であり、前記化合物は、Ｒ_９を保有するキラル炭素原子及びＮＲ_１１Ｒ_１２を保有するキラル炭素原子に関連してジアステレオマー的に純粋である、請求項１、実施形態（Ａ）に記載の化合物。

【請求項3】

前記Ｒ_９基を保有する前記キラル炭素原子は、前記化合物が、一般式（１ｂ）

【化8】

によって特徴付けられるように、前記複素環の面の下にある、請求項１、実施形態（Ｂ）又は請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ_１１及びＲ_１２は、Ｒ_１１及びＲ_１２が結合される前記窒素が６．０～８．５、好ましくは６．２～７．５、より好ましくは６．４～７．０の範囲のｐＫａを示すように選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｑ_１は、Ｏであり、Ｒ_０は、ＣＨ_３であり、及び／又はＲ_１４は、ＣＨ_３である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ_３ａは、Ｈであり、Ｒ_３ｂは、Ｈであり、Ｒ_３ｃは、Ｈであり、及び／又はＲ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＮＲ_５Ｒ_６からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ_９は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ_２－ＯＨ又はメチル基から選択される、請求項１、実施形態（Ａ）又は請求項２～６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ_１１及びＲ_１２は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、２－ヒドロキシエチル、２－アミノエチルから選択されるか、又はＲ_１１及びＲ_１２は、隣接する窒素原子と一緒に、アゼチジン基、ピロリジン基、ピペリジン基、モルホリン基及びピペラジン基から選択される複素環を形成し、前記複素環のそれぞれは、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ_２及びメチルから選択される基によって置換されるか、又はジェミナル若しくは異なる位置にあり得る２つのメチル基によって置換され得る、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｙは、ＣＨ_２である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｙは、ＮＨである、請求項１又は８に記載の化合物。

【請求項11】

Ｙは、ＣＨ_２又はＮＨであり；
Ｑ_１は、Ｏであり；
Ｒ_０は、ＣＨ_３であり；
Ｒ_１３は、Ｈ又はＲ_ｄであり；
Ｒ_１４は、ＣＨ_３であり；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＮＲ_５Ｒ_６から選択され；
Ｒ_３ａは、Ｈであり、Ｒ_３ｂは、Ｈであり、及びＲ_３ｃは、Ｈであり；及び
Ｒ_１１及びＲ_１２は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、２－ヒドロキシエチル、２－アミノエチルから選択されるか、又はＲ_１１及びＲ_１２は、隣接する窒素原子と一緒に、アゼチジン基、ピロリジン基、ピペリジン基、モルホリン基及びピペラジン基から選択される複素環を形成し、前記複素環のそれぞれは、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ_２及びメチルから選択される基によって置換されるか、又はジェミナル若しくは異なる位置にあり得る２つのメチル基によって置換され得る、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

【化9】

【化10】

【化11】

並びにそのいずれかの医薬的に許容されるプロドラッグ、塩及び／又は溶媒和物からなる群から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。

【請求項14】

治療の方法に使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又は組成物であって、好ましくは、前記治療の方法は、細菌感染症を治療する方法であり、好ましくは、前記細菌感染症は、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、大腸菌（E. coli）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）及びＡ．バウマニ（A. baumannii）からなる群から選択される１つ又は複数の細菌に関連し、最も好ましくは、前記細菌感染症は、Ａ．バウマニ（A. baumannii）に関連し、及び好ましくは肺炎、最も好ましくは院内肺炎である、化合物又は組成物。

【請求項15】

請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、式Ｍ１又はＭ１’

【化12】

（式中、Ｘは、好ましくは、ヒドロキシル基、トシレート基、トリフレート基、メシレート基、ヨウ化物、臭化物、塩化物、メトキシ及びエトキシから選択される脱離基を表し、及びＰｇは、好ましくは、Ｂｏｃ基、ＰＭＢ基及びＤＭＢ基から選択される保護基を表す）
の前駆体化合物を、式Ｍ２ｂ

【化13】

（式中、Ｙ、Ｑ_１及び全てのＲ基は、請求項１～１２のいずれか一項に規定されたものと同じ意味を有し、並びにＲ_１１及び／又はＲ_１２は、上記に規定されるように定義されることに加えて、好ましくはＢｏｃ基、ＰＭＢ基及びＤＭＢ基から選択される保護基も含み得る）
のアミン化合物とカップリングさせるステップを含む第１の変形形態；及び式Ｍ６又はＭ６’

【化14】

の化合物を、式Ｍ７ｂ

【化15】

（式中、Ｐｇは、好ましくは、Ｂｏｃ基、ＰＭＢ基及びＤＭＢ基から選択される保護基を表し、Ｙ、Ｑ_１及び全てのＲ基は、請求項１～１２のいずれか一項に規定されたものと同じ意味を有し、Ｒ_１１及びＲ_１２は、請求項１～１２のいずれか一項に定義される基であり得るか、又は好ましくはＢｏｃ基、ＰＭＢ基及びＤＭＢ基から選択される保護基も含む前記定義される基であり得る）
の化合物とカップリングさせるステップを含む第２の変形形態から選択される方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、抗生物質化合物、それを含む医薬組成物並びに細菌感染症の治療のためのこれらの化合物及び組成物の使用に関する。本発明は、本発明の前記化合物を作製する方法に更に関する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
抗生物質耐性は、世界中のあらゆる地域で危険なほど高いレベルに上昇しており、増え続ける様々な感染症を有効に治療及び予防するための人々の能力を脅かしている。したがって、定着した抗生物質が機能しない場合に活性を示し得る新規な抗生物質化合物の開発が必要とされている。

【0003】

あらゆるタイプの細菌（グラム陰性菌及びグラム陽性菌の両方）は、ある程度の抗生物質耐性を生じるものと考えられるが、特定の細菌種、例えば黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（S. aureus）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）（K. pneumoniae）、アシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）（Ａ．バウマニ（A. baumannii））及び大腸菌（Escherichia coli）（E. coli）は、他の種より抗生物質耐性に関連している。したがって、これらの細菌種の１つ又は複数に対して活性な新規な抗生物質化合物に対する特定の必要性があり得る。

【0004】

最近開発された新しい種類の抗生物質化合物は、ＦａｂＩ阻害剤である。これらの化合物は、ＩＩ型細菌脂肪酸生合成経路（ＦＡＳ－ＩＩ）からのＮＡＤＨ依存性エノイルレダクターゼ（ＦａｂＩ）を阻害し、それにより、定着した抗生物質が機能しない場合に細菌感染症を治療するための代替的な手法を提供する。有利には、このＦａｂＩ作用機序は、定着した抗生物質に対する交差抵抗性を示すことが予想されていない。しかしながら、公知のＦａｂＩ阻害剤化合物は、一部の細菌種に対して非常に有効であり得るが、前記化合物は、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、大腸菌（E. coli）、Ａ．バウマニ（A. baumannii）及び肺炎桿菌（K. pneumoniae）、特にグラム陰性菌種大腸菌（E. coli）、Ａ．バウマニ（A. baumannii）及び肺炎桿菌（K. pneumoniae）等の他の種に対して活性でないことがあるか又は不十分な活性を有し得る。例えば、国際公開第２０２０／０９９３４１ Ａ１号は、淋菌（N. gonorrhoeae）細菌感染症の治療において有効なＦａｂＩ阻害剤を開示している。これらの化合物が、大腸菌（E. coli）、Ａ．バウマニ（A. baumannii）及び肺炎桿菌（K. pneumoniae）による感染症を治療するためにも使用され得るかどうかは、依然として明らかになっていない。これは、これらのグラム陰性菌の外膜及び内膜の両方に浸透する問題、流出によって更に化合され得る問題のためであり得る。したがって、（特に定着した抗生物質が機能しない場合に）グラム陽性菌及び／又はグラム陰性菌、特に黄色ブドウ球菌（S. aureus）、大腸菌（E. coli）、肺炎桿菌（K. pneumoniae）及びＡ．バウマニ（A. baumannii）の１つ又は複数、最も特に大腸菌（E. coli）、肺炎桿菌（K. pneumoniae）及びＡ．バウマニ（A. baumannii）に対して抗菌活性を示し得る化合物及びそれを含む医薬組成物が依然として必要とされている。更に、このような化合物は、好ましい肺曝露を示し、及び定着した抗生物質に対する交差抵抗性を生じないことが好ましく、このような化合物は、低い／許容可能な副作用の発生率を生じることが望ましい。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明の目的は、これらの上記の必要性の１つ又は複数に対処することである。本発明の根底にある更なる目的及び課題は、本発明の以下の説明から明らかになり得る。

【課題を解決するための手段】

【0006】

発明の概要
意外なことに、本発明者らは、本発明の目的が本発明の化合物、医薬組成物、その治療的使用及び合成方法によって達成され得ることを見出した。本発明は、添付の請求項１に記載される化合物、医薬的に許容される塩、プロドラッグ及び／又は溶媒和物を含む。好ましい実施形態は、後続の請求項２～１２に記載される。

【0007】

本発明は、医療に使用するためのこのような化合物を更に提供する。本発明の化合物を含む医薬組成物も提供される。これらは、添付の請求項１３に記載される。

【0008】

本発明の更に別の態様は、治療の方法に使用するための、本明細書に記載される化合物の提供に関し、好ましくは、治療の方法は、細菌感染症を治療する方法であり、好ましくは、細菌感染症は、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、大腸菌（E. coli）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）及びＡ．バウマニ（A. baumannii）からなる群から選択される細菌の１つ又は複数に関連し、最も好ましくは、細菌感染症は、Ａ．バウマニ（A. baumannii）に関連し、好ましくは肺炎、最も好ましくは院内肺炎である。したがって、本発明は、細菌感染症の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者への、本明細書に記載される化合物の投与を含む方法も提供する。好ましくは、前記細菌感染症は、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、大腸菌（E. coli）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）及びＡ．バウマニ（A. baumannii）からなる群から選択される細菌の１つ又は複数に関連し、最も好ましくは、細菌感染症は、Ａ．バウマニ（A. baumannii）に関連する。感染症は、好ましくは、肺炎、最も好ましくは院内肺炎である。

【0009】

本発明は、例えば、添付の請求項１５に記載される本発明の化合物を製造する方法を更に提供する。

【発明を実施するための形態】

【0010】

発明の詳細な説明
定義
以下に示す定義は、読者を支援するために提供するものである。別段の指定がない限り、本明細書において使用する全ての技術用語、表記法並びに他の科学及び医学用語又は専門用語は、化学及び医学分野の当業者に一般に理解されている意味を有することが意図されている。一般に理解されている意味を有する用語を明確化すること及び／又は容易に参照できるようにすることを目的として、本明細書において定義する場合もあるが、この種の定義を本明細書に含めることは、当技術分野において一般に理解されている用語の定義との実質的な違いを表すものと解釈すべきではない。

【0011】

幾つかの実施形態において、「約」という語は、記載した値から±１０％の変動があることを表す。本明細書において数字に言及する際に「約」という語を使用した場合、本発明の更なる他の実施形態は、「約」という語で修飾されていないその数字を包含することを理解すべきである。

【0012】

薬物を患者に「投与する」又は「～の投与」（及びこの句の文法上の均等物）とは、医療従事者による患者への投与若しくは自己投与であり得る直接投与及び／又は薬物を処方する行為であり得る間接投与を指す。例えば、薬物の自己投与を患者に指導するか又は患者に薬物の処方箋を提供する医師は、患者に薬物を投与している。

【0013】

「用量」及び「投与量」という語は、投与される活性剤又は治療剤の具体的な量を指す。このような量は、「剤形」に含有される。剤形は、ヒトの対象及び他の哺乳動物のための投与単位として適した物理的に分離した単位を指し、各単位は、所望の作用発現、忍容性及び治療効果を発揮するように算出された予め定められた量の活性剤を１種又は複数の担体等の適切な賦形剤と一緒に含有する。

【0014】

本特許出願において使用される「治療」及び「療法」という語は、健康問題を改善することを目的として、疾患及び／又は徴候を治癒及び／又は改善することを企図して使用される一連の衛生学的、薬理学的、外科学的及び／又は物理的手段を指す。「治療」及び「療法」という語は、いずれも個人及び動物の健康の維持及び／又は回復を対象とするため、予防的方法及び治癒的方法を包含する。その徴候、疾患及び障害の起源に関わらず、健康問題を改善及び／又は治癒するのに適した医薬の投与は、本出願に関連する治療又は療法の一形態と解釈すべきである。

【0015】

本明細書に用いる「単位剤形」という語は、治療すべき対象に適した治療用製剤の物理的に分離した単位を指す。しかしながら、本発明の組成物の１日の総使用量は、担当医が合理的な医学的判断の範囲内で決定することが理解されるであろう。任意の特定の対象又は生物に対する具体的な有効用量は、治療すべき障害及びその治療の重症度、採用した具体的な活性剤の活性；採用した具体的な組成物；対象の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食事；採用した具体的な活性剤の投与時間及び排泄率；治療期間；採用した具体的な化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物及び／又は追加の療法等、医療技術分野においてよく知られている様々な因子に応じて変化するであろう。

【0016】

本明細書において用いる冠詞「１つの（a）」及び「１つの（an）」は、１つ又は１つを超える（即ち少なくとも１つの）冠詞の文法上の目的語を指す。一例として、「要素」は、１つの要素又は１つを超える要素を意味する。

【0017】

「包含する」という語は、「含むが、限定されない」ことを意味するために使用される。「含む」及び「含むが、限定されない」は、互換的に使用される。「含む」という語は、「包含する」と同義で使用される。「からなる」という語は、列挙した構成要素が存在するが、それ以外の言及されていない構成要素が存在しないことを示すために使用する。「含む」という語は、好ましい実施形態としての「からなる」の意味を包含するように使用される。

【0018】

「ＦａｂＩ」という語は、当技術分野において認識されており、細菌の脂肪酸生合成の各サイクルに関与する４つの反応の最終段階でエノイル（アシル輸送タンパク質）（ＡＣＰ）還元酵素として機能すると考えられている細菌の酵素を指す。この酵素は、細菌及び植物中に広く分布すると考えられている。

【0019】

「酵素阻害剤」という語は、酵素がそれぞれの生化学的な役割を効果的に遂行することを阻害する任意の化合物を指す。したがって、「ＦａｂＩ阻害剤」は、ＦａｂＩがその生化学的な役割を遂行するのを阻害する任意の化合物である。この種の任意の化合物による酵素の阻害量は、変化するであろう。これに関して、本明細書及び他の箇所に記載されている。

【0020】

「抗生剤」又は「抗菌剤」という語は、あらゆる細菌性障害又はその合併症（それに起因する及び／又は本明細書に記載するあらゆる状態、疾患又は合併症を含む）を治療するか、予防するか又は他に重症度を低下するのに有用な任意の薬物を意味するものとする。抗生剤としては、例えば、セファロスポリン系、キノロン系及びフルオロキノロン系、ペニシリン系及びβラクタマーゼ阻害剤、カルバペネム系、モノバクタム系、マクロライド系及びリンコサミド系、グリコペプチド系、リファンピン、オキサゾリジノン系、テトラサイクリン系、アミノグリコシド系、ストレプトグラミン系、スルホンアミド系等の抗菌剤が挙げられる。他の抗生剤又は抗菌剤も本明細書に開示されており、これらは、当業者に知られている。特定の実施形態において、「抗生剤」という語は、ＦａｂＩ阻害剤である剤を含まず、したがって、特定の例における本発明の組合せは、ＦａｂＩ阻害剤である１種の剤と、ＦａｂＩ阻害剤でない他の剤とを含む。

【0021】

本明細書において使用する「薬物」という語は、２００１年１１月６日付け指令２００１／８３／ＥＣの２０１２年１１月１６日版の第１条第２（ａ）、２（ｂ）若しくは３ａ項に示されている定義又は２００１年１１月６日付け指令２００１／８２／ＥＣの２００９年８月７日版の第１条、第２（ａ）若しくは２（ｂ）項に示されている定義及び２００４年３月３１日付け規則（ＥＣ）Ｎｏ．７２６／２００４の第２条に示されている定義の少なくとも１つの範囲に含まれる任意の物質を指す。

【0022】

本明細書において用いられる「病気」という語は、生物による感染により引き起こされるか、又はそれに関連する任意の病気を指す。

【0023】

本明細書において用いられる「細菌性の病気」という語は、細菌による感染により引き起こされるか、又はそれに関連する任意の病気を指す。

【0024】

「シス」という語は、当技術分野において認識されており、二重結合に対する２つの原子又は基の配置が、その原子又は基が二重結合の同じ側にあるような配置であることを指す。シス配置は、（Ｚ）配置と表記されることも多い。

【0025】

「トランス」という語は、当技術分野において認識されており、二重結合に対する２つの原子又は基の配置が、その原子又は基が二重結合の反対側にあるような配置であることを指す。トランス配置は、（Ｅ）配置と表記されることも多い。

【0026】

「治療効果」という語は、当技術分野において認識されており、薬理活性物質によって引き起こされる、動物、特に哺乳動物、より詳細にはヒトの局所又は全身作用を指す。したがって、この語は、動物又はヒトにおける、疾患の診断、治癒、緩和、治療若しくは予防又は所望の身体的若しくは精神的な発達及び／又は状態の向上に関する、任意の測定可能な効果を意味する。「治療有効量」という句は、この種の物質が、任意の治療において適切な妥当なリスク・ベネフィット比で何らかの望ましい局所又は全身作用をもたらす量を意味する。この種の物質の治療有効量は、治療を受ける対象及び疾患の状態、対象の体重及び年齢、疾患の状態の重症度、投与様式等に応じて変化することになり、これは、当業者であれば容易に決定することができる。例えば、本発明の特定の組成物を、この種の治療において適切な妥当なリスク・ベネフィット比でもたらすのに十分な量で投与することができる。

【0027】

「キラル」という語は、当技術分野において認識されており、鏡像の相手と重ね合わせることができない性質を有する分子を指す一方、「アキラル」という語は、その鏡像の相手と重ね合わせることができる分子を指す。「プロキラルな分子」とは、特定のプロセスによってキラルな分子に変換される潜在性を有する分子である。

【0028】

本開示の化合物は、１つ又は複数の不斉中心及び／又は二重結合を含むことができ、したがって幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーとして存在することができる。エナンチオマー及びジアステレオマーは、不斉炭素原子に対する置換基の配置に応じて、記号「（＋）」、「（－）」、「Ｒ」又は「Ｓ」で表すことができるが、当業者であれば、ある構造が暗黙的に１つ又は複数の不斉中心を表し得ることを認識するであろう。エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」で表すことができるが、当業者であれば、ある構造が暗黙的にキラル中心を表し得ることを認識するであろう。炭素－炭素二重結合に対する置換基の配置又はシクロアルキル環若しくは複素環に対する置換基の配置の結果として生じる幾何異性体は、本発明の化合物にも存在し得る。

【0029】

記号

【化1】

は、本明細書に記載するような単、二重又は三重結合であり得る結合を表す。

【0030】

炭素－炭素二重結合上の置換基は、「Ｚ」又は「Ｅ」配置と表され、「Ｚ」及び「Ｅ」という語は、ＩＵＰＡＣ標準に準拠して使用される。別段の指定がない限り、二重結合が描かれている構造は、「Ｅ」体及び「Ｚ」体の両方の異性体を包含する。代わりに、炭素－炭素二重結合上の置換基は、「シス」又は「トランス」と称することもでき、「シス」は、二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環上の置換基の配置も「シス」又は「トランス」と表すことができる。「シス」は、環の平面に対して同じ側にある置換基を表し、「トランス」は、環の平面に対して反対側にある置換基を表す。置換基が環平面に対して同じ側に配置されている化合物及び反対側に配置されている化合物の両方の混合物は、「シス／トランス」又は「Ｚ／Ｅ」と表される。

【0031】

本明細書において用いる「立体異性体」という語は、幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーの全てからなる。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性体及びそれらの混合物を包含する。開示した化合物の配座異性体及び回転異性体も想定されている。

【0032】

「ＩＣ５０」という語は、当技術分野において認識されており、所与の生物学的又は生化学的プロセス（又はプロセスの構成要素、即ち酵素、細胞、細胞受容体又は微生物）を阻害する際の物質の有効性を指す。ＩＣ５０は、インビトロで５０％の阻害に必要とされる、薬物、例えば本発明の化合物の濃度を表す。

【0033】

「ＭＩＣ」という語は、当技術分野において認識されており、通常、ｍｇ／Ｌ又はμｇ／ｍＬとして報告される、一晩のインキュベーション後の、微生物の目に見える成長を阻害する抗微生物の最低濃度である最小阻害濃度を指す。

【0034】

「抗微生物」という語は、当技術分野において認識されており、本明細書に開示する化合物が細菌、真菌、原生生物、ウィルス等の微生物の成長を防止するか、抑制するか又は機能を損なわせる能力を指す。

【0035】

「抗菌」という語は、当技術分野において認識されており、本明細書に開示する化合物が、細菌である微生物の成長を防止するか、抑制するか又は機能を損なわせる能力を指す。

【0036】

「微生物」という語は、当技術分野において認識されており、微小生物を指す。特定の実施形態において、微生物という語は、細菌に適用される。他の実施形態において、この語は、微小生物の病原性を示す形態を指す。

【0037】

特段の指定がない限り、「肺曝露」という用語は、患者の肺に送達される薬物の量を特徴付ける。この特性は、１ｍｇ／ｋｇで静脈内（ＩＶ）投与され、肺ＡＵＣ ｌａｓｔを決定する、対象とする化合物を用いて、マウスＰＫによって定量化され得る。「好ましい肺曝露」は、例えば、肺ＡＵＣ ｌａｓｔ＞１０００ｈ^＊ｎｇ／ｍｌを有する肺曝露であると見なされ得る。この閾値を超えるＡＵＣ値は、肺感染症の治療に特によく適していると見なされる。

【0038】

本明細書において用いられる「アルキル」という語は、飽和直鎖又は分岐炭化水素、例えば本明細書においてそれぞれＣ_１～Ｃ_８アルキル又はＣ_１～Ｃ_６アルキルと称する、１～８又は１～６つの炭素原子を有する直鎖又は分岐基を指す。本明細書において使用する「低級アルキル」という語は、具体的には、飽和の直鎖又は分岐の炭化水素、例えば本明細書においてそれぞれＣ_１～Ｃ_４アルキル及びＣ_１～Ｃ_３アルキルと称する、１～４又は１～３つの炭素原子を有する直鎖又は分岐基を指す。例示的なアルキル基及び低級アルキル基としては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、３－メチル－２－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシルが挙げられる。

【0039】

更に、「アルキル」（又は「低級アルキル」）という語は、アルカンジイル基又はアルキレン基と称することもある２価飽和直鎖又は分岐炭化水素基も含む。「アルキル」という語は、非置換基だけでなく、「置換アルキル」も包含し、即ち１つ又は複数の位置における１つ又は複数の置換基を任意選択的に有することが理解されるべきである。即ち、これは、炭化水素骨格の炭素上の水素をそれぞれ置き換える１つ又は複数（例えば２つ、３つ、４つ、５つ、６つ等）の置換基を有するアルキル部分も指す。この種の置換基としては、例えば、ヒドロキシル、カルボニル基（ここで、カルボニル基は、例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル又はアシル基となるように、水素原子、アルキル基又は本段落で定義する他の基を有する）、チオカルボニル含有基（ここで、カルボニル基は、例えば、チオエステル、チオアセテート又はチオホルメートとなるように、水素原子、アルキル基又は本段落に定義する他の基を有する）、アルコキシル、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフェート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、シクロアルキル、複素環又は芳香族若しくは複素芳香族部分を挙げることができる。上述の基が１価を超える原子価を有する全ての例において、更なる遊離原子価は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基で飽和し得る。更に、当業者は、炭化水素鎖を置換する部分が、適切な場合、それ自体置換され得ることを理解するであろう。例えば、置換されたアルキルの置換基として、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート、ホスフィネート及びホスフェートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル及びスルホネートを含む）及びシリル基に加えて、エーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート及びエステルを含む）、ニトリル及びイソニトリルの置換及び無置換の形態を挙げることができる。誤解を避けるために、他のアルキル基を有するアルキル基は、他のアルキル基を有するアルキル基としてではなく、単一の分岐アルキル基と見なすべきである。

【0040】

「アルキレン」という語は、当技術分野において認識されており、２遊離原子価を有することを除いて、上に定義されるアルキル基に対応する基を指す。アルキレン基は、アルカンジイル基と称することもある。

【0041】

「アルケニル」という語は、当技術分野において認識されており、１つ又は複数の炭素－炭素二重結合を有することを除いて上に定義したアルキル基に相当する基を指す。当然のことながら、二重結合の総数はアルケニル基の炭素原子の数により制限され、少なくとも１つの二重結合が可能になるために、アルケニル基は少なくとも２つの炭素原子を有していなければならない。この違いを除いて、上述のアルキル基の定義及び特徴は、アルケニル基にも同様に適用される。

【0042】

「アルキニル」という語は、当技術分野において認識されており、１つ又は複数の炭素－炭素三重結合を有することを除いて、上に定義したアルキル基に相当する基を指す。当然のことながら、二重結合の総数は、アルケニル基の炭素原子の数により制限され、少なくとも１つの三重結合が可能になるために、アルキニル基は少なくとも２つの炭素原子を有していなければならない。この違いを除いて、上述のアルキル基の定義及び特徴は、アルキニル基にも同様に適用される。

【0043】

「アリール」という語は、当技術分野において認識されており、純粋な芳香族炭素環であり得るか、又は０～４つのヘテロ原子を含み得る５員又は６員の単環芳香族基、例えばベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジン等を指す。これらのアリール基で環構造内にヘテロ原子を有するものは、「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」と称することもできる。芳香族環は、非置換であるか、又は環の１つ又は複数の位置が、上に述べたような置換基、例えばハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフェート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又は複素芳香族部分、－ＣＦ_３、－ＣＮ等で置換され得る。「アリール」という語は、２以上の環を有し、２つの隣接する環（この環は「縮合環」である）が２つ以上の炭素を共有しており、少なくとも１つの環が上に定義されるように芳香族であるが、１つ又は複数の更なる縮合環に関して特に制限はなく、例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリルであり得る、多環系も包含する。

【0044】

「アラルキル」又は「アリールアルキル」という語は、当技術分野において認識されており、アリール基で置換されたアルキル基（例えば、芳香族又は複素芳香族基）を指す。

【0045】

「炭素環」という語は、当技術分野において認識されており、環の各原子が炭素である芳香族又は非芳香族環を指す。

【0046】

本明細書において用いられる「シクロアルキル」という語は、本明細書では、例えば「Ｃ_３～６シクロアルキル」又は「Ｃ_４～６シクロアルキル」と称され、シクロアルカンから誘導される、例えば３～６つ又は４～６つの炭素を有する単環式の飽和又は一部不飽和アルキル又はアルケニル基を指す。例示的なシクロアルキル基としては、これらに限定されるものではないが、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、シクロブタン、シクロプロパン又はシクロペンテンが挙げられる。前記シクロアルキル基は、無置換であるか、又は１つ若しくは複数の位置が上に記載した１つ若しくは複数の置換基で置換され得る。

【0047】

本明細書において用いられる「ハロゲン」という語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。「ハライド」は、ハロゲンの対応する陰イオンを表す。

【0048】

本明細書において用いられる「アミノ」は、一般構造－ＮＲ_ａＲ_ｂによって表される任意の基を指し、特段の指定がない限り、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式基に加えて、置換アルキル基の範囲に関して上に列挙した他の任意の置換基からなる群から独立して選択され、但し、カルボニル基、チオカルボニル基、イミン基並びにＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択されるヘテロ原子を介して分子の残りに結合している置換基を除く。代わりには、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって複素環を形成するように結合している炭化水素基を表すこともできる。

【0049】

本明細書において用いられる「ヘテロアリール」という語は、同一でるか又は異なり得る、窒素、酸素及び硫黄等の１つ又は複数のヘテロ原子、例えば１～３つのヘテロ原子を含む単環式の芳香族５～６員環系を指す。可能な場合、前記ヘテロアリール環は、隣接する基に炭素又は窒素を介して結合することができる。ヘテロアリール環の例としては、これらに限定されるものではないが、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン及びピリミジンが挙げられる。前記ヘテロアリール基は、無置換であるか、又はアリール基に関して上に記載した１つ若しくは複数の置換基で置換され得る。「ヘテロアリール」という語は、２つ以上の環を有し、２つの隣接する環（この環は「縮合環」である）が２つ以上の炭素又はヘテロ原子を共有しており、少なくとも１つの環が上に定義したヘテロアリールであり、それと同時に、他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、芳香族環及び／又は飽和若しくは不飽和若しくは芳香族の複素環であり得る、多環系も包含する。

【0050】

本明細書において用いられる「複素環」という語は、同一であるか又は異なり得る１つ又は複数のヘテロ原子、例えば窒素、酸素及び硫黄等の１～３つのヘテロ原子を含む単環を指す。残りの環構成員は炭素原子で構成されている。複素環は、通常、４～８つの環構成員、好ましくは５又は６つの環構成員を有する。特段の指定がない限り、複素環は、芳香族、部分飽和又は完全飽和であり得る。特段の指定がない限り、これは、本明細書に規定する許される置換基を含んでいてもいなくてもよい。

【0051】

本明細書において用いられる「複素環式スピロ」という語は、同一であるか又は異なり得る１つ又は複数のヘテロ原子、例えば窒素、酸素及び硫黄等の１～３つのヘテロ原子を含む、スピロ環構造、例えば二環式構造を指す。残りの環構成員は炭素原子で構成されている。複素環式スピロは、通常、７～１１の環構成員、好ましくは７又は９つの環構成員を有する。特段の指定がない限り、複素環式スピロは、部分飽和又は完全飽和であり得る。特段の指定がない限り、これは、本明細書に規定する許される置換基を含んでいてもいなくてもよい。

【0052】

本明細書において用いられる「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」という語は、－ＯＨ基を指す。

【0053】

「ニトロ」という語は、当技術分野において認識されており、－ＮＯ_２を指し；「スルフヒドリル」という語は、当技術分野において認識されており、－ＳＨを指し；「スルホニル」という語は、当技術分野において認識されており、－ＳＯ_２－を指す。

【0054】

各表現の定義は、それが任意の構造内に１回を超えて出現する場合、その定義は同一構造内の他の箇所の定義とは独立していることが意図されている。

【0055】

「トリフリル」、「トシル」、「メシル」及び「ノナフリル」という語は、当技術分野において認識されており、それぞれトリフルオロメタンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、ノナフルオロブタンスルホニル基を指す。トリフラート、トシラート、メシラート及びノナフラートという語は、当技術分野において認識されており、それぞれトリフルオロメタンスルホナート、ｐ－トルエンスルホナート、メタンスルホナート及びノナフルオロブタンスルホナート官能基並びに前記基を含む分子を指す。

【0056】

略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ及びＭｓは、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル及びメタンスルホニルを表す。当業者である有機化学者が利用する略語のより包括的な一覧は、Journal of Organic Chemistryの各巻の第１号に掲載されており、この一覧は、通常、Standard List of Abbreviationsと題した表に記載されている。

【0057】

本明細書において言及される際のアミノ基の「ｐＫａ」は、以下の酸－塩基反応の平衡を特徴付けることが意図される。

【化2】

以下の通りである：ｐＫａ＝－ｌｏｇ_１０（Ｋａ）
式中、Ｋａ＝［ｃ（Ｒ－Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２））^＊ｃ（Ｈ^＋）］／ｃ（Ｒ－ＮＨ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）^＋）
ｃ（ ）は、括弧内に記載される成分の濃度をｍｏｌ／ｌ単位で示し、平衡定数Ｋａの単位ｍｏｌ／ｌは、その対数を計算するときに省略される。アミノ基のｐＫａ値は、化合物を半滴定し（ｃ（Ｒ－Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２））＝ｃ（Ｒ－ＮＨ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）^＋になるように）、ｐＨを決定することによって決定され得る。ヘンダーソン・ハッセルバルヒの式によれば、ｐＫａ＝滴定の該当する時点におけるｐＨであり、ｐＫａは、ｐＨの決定によって得られるようになっている。本発明の一実施形態によれば、ｐＫａは、ソフトウェアChemDraw Professional, version 17. 1. 0. 105の化学的特性（標準パラメータ）の範囲内の対応する特徴に依拠する計算によって決定され得る。

【0058】

「プロドラッグ」という語は、活性化合物（薬物）の誘導体であって、体内等の使用条件下で変換されて、活性薬物を放出するものを指す。プロドラッグは、必ずしもそうではないが、多くの場合、活性薬物に変換されるまでは薬理学的に不活性である。

【0059】

「置換」又は「～で置換された」には、そのような置換が、置換された原子及び置換基に許される原子価に従うものであること並びにその置換により、安定した化合物、例えば自発的に転位、環化、脱離又は他の反応等の変換を起こさない化合物が得られるという暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。

【0060】

「置換された」という語は、有機化合物に許されているあらゆる置換基を含むことも想定している。広い態様において、許される置換基としては、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基が挙げられる。例示的な置換基としては、例えば、本明細書において、例えば置換アルキルに関連して上に記載したものが挙げられる。許される置換基は、適切な有機化合物において１つ又は複数であり得、同一であるか又は異なり得る。本開示の目的上、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基及び／又はそのヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載する有機化合物の任意の許される置換基を有することができる。これに関連する「許される置換基」という語は、化学結合形成の一般原則、例えば対象の原子の価電子の最大数に反することなく、及び治療効果を達成するために必要とされる最小用量であってさえも患者に許容できない毒性が認められるほど化合物に毒性を生じさせることなく、コア分子に結合することができる任意の置換基を意味する。

【0061】

本発明の目的上、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87の表紙裏のＣＡＳ方式の元素周期律表に従い同定する。同じく本開示の目的上、「炭化水素」という語には、少なくとも１つの水素原子及び１つの炭素原子を有するあらゆる許される化合物を包含することが想定されている。広い態様において、許される炭化水素としては、置換又は無置換であり得る、非環式及び環式の分岐及び非分岐の炭素環式及び複素環式の芳香族及び非芳香族有機化合物が挙げられる。

【0062】

「医薬的に許容される塩」という語は、当技術分野において認識されており、例えば本発明の組成物に含まれるもの等、及び他の承認薬（この承認は、本出願の発効日までの時点でＥＵ、ＵＳＡ、ＣＡ、ＪＰ、ＣＮ又はＫＲのいずれかの規制当局によるものであり得る）中に存在するもの等、比較的毒性がない、化合物の無機及び有機酸付加塩又は無機若しくは有機塩基付加塩を指す。

【0063】

「ジアステレオマー的に純粋」という用語は、２つ以上のキラル中心を有するキラル化合物が、分子の９０％以上、好ましくは９５％以上が１つのジアステレオマー配置にあり、分子の１０％以下、好ましくは５％以下が他のジアステレオマー配置にあるように提供されることを示す。同様に、「エナンチオマー的に純粋」という表示は、分子の９０％以上、好ましくは９５％以上がエナンチオマーの１つの形態で存在し、１０％以下、好ましくは５％以下が他のエナンチオマーの形態で存在する（即ち化合物が８０％ｅｅ以上、好ましくは９０％ｅｅ以上の鏡像体過剰率を有する）ことを示す。立体化学についての情報を含む構造式による化合物の表示は、化合物が上記の定義に従ってジアステレオマー的に純粋又はエナンチオマー的に純粋であることを示す。化合物が、キラル原子の１つの立体化学についての情報を示さない構造式に関連してジアステレオマー的に純粋であるという語句の記載は、立体化学についての情報を有さない前記キラル原子が、２つの可能な配置のいずれか１つで存在し得るが、ただし、可能な配置の１つが、上記の基準が満たされるように優勢でなければならない、即ち１つのジアステレオマーが９０％以上又は好ましくは９５％以上の相対量で存在することを示す。

【0064】

「治療」という語は、その結果として、状態、疾患、障害等が改善する、例えば軽減、縮小、調節又は解消される任意の有意な作用を含む。

【0065】

「予防的」又は「治療的」治療という語は、当技術分野において認識されており、宿主に１種又は複数の対象の組成物を投与することを指す。望まない状態（例えば、宿主動物の疾患又は他の望まない状況）の臨床徴候が出現する前に投与を行った場合、その治療は予防的である、即ち宿主を望まない状態の発生から保護する。一方、望まない状態が出現した後に投与を行った場合、その治療は治療的である（即ち既に発生している望まない状態又はそれによる副次的作用を減少、回復又は維持することを目的とする）。

【0066】

対象の方法により治療すべき「患者」、「対象」又は「宿主」は、ヒト又は非ヒト動物のいずれかを意味することができる。非ヒト動物としては、伴侶動物（例えば、ネコ、イヌ）及び消費用として育てられた動物（例えば、食用動物）、例えばウシ、ブタ、ニワトリが挙げられる。非ヒト動物は、好ましくは哺乳動物である。

【0067】

「哺乳動物」という語は、当技術分野において知られており、例示的な哺乳動物としては、ヒト、霊長類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）が挙げられる。

【0068】

「生物学的に利用可能な」という語は、当技術分野において認識されており、対象とする開示又は投与された量の一部を、それを投与した対象又は患者に吸収されること、取り込まれること又は他に生理学的に利用可能となることを可能にする形態を指す。

【0069】

「医薬的に許容される担体」という語は、当技術分野において認識されており、任意の対象となる組成物又はその構成成分を、ある臓器又は身体のある部位から他の臓器又は身体の他の部位に運ぶか又は輸送することに関与する、医薬的に許容される材料、組成物又は媒体、例えば液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料を指す。各担体は、対象となる組成物及びその構成成分と適合性を有し、患者に有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。医薬的に許容される担体として作用することができる材料の一部の例として、以下のものが挙げられる：（１）糖類、例えばデキストロース、ラクトース、グルコース及びスクロース；（２）デンプン類、例えばコーンスターチ及びバレイショデンプンに加えて、デンプン誘導体、例えばシクロデキストリン及び変性シクロデキストリン（好ましくは（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含む）；（３）セルロース及びその誘導体、例えば微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び酢酸セルロース；（４）トラガカント粉末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）マトリックスを形成する高分子賦形剤、例えばポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）、例えばＰＶＰ Ｋ３０、アクリル系ポリマー及びコポリマー、例えば異なるグレードのEudragit、好ましくはEurdragit L100、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、他のコポリマー、例えばSoluplus等のポリエチレングリコール系コポリマー；（９）賦形剤、例えばカカオ脂及び坐剤用ロウ；（１０）油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びダイズ油；（１１）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１２）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；（１３）エステル、例えばオレイン酸エチル、ベヘン酸グリセリル及びラウリン酸エチル；（１４）寒天；（１５）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１６）アルギン酸；（１７）発熱性物質を含まない水；（１８）等張性生理食塩水；（１９）リンゲル液；（２０）エチルアルコール；（２１）リン酸緩衝液；並びに（２２）医薬製剤に使用される他の適合性を有する無害な物質。開示した賦形剤は１を超える作用を提供することができる。例えば、充填剤及び結合剤は、崩壊剤、流動化剤、付着防止剤、滑沢剤、甘味料等にもなり得る。

【0070】

本明細書において用いられる「溶媒」という用語は、自身以外の対象物質（「溶質」）をかなりの量溶解し、それにより透明及び均質な溶液を生成することができる液体化学物質を意味する。「かなりの量」という語は、溶解した溶質の量が、その溶液に意図されている使用を必ず可能にするような、その意図されている使用に応じて決まる量である。例えば、本発明の化合物を溶液形態で注射により投与することが意図されている場合、溶媒は、治療的用量の投与が可能になるような量の化合物を溶解することができなければならない。

【0071】

「酸」及び「塩基」という語は、それぞれプロトン供与体及びプロトン受容体（即ちブレンステッド酸及び塩基）としてのそれらの従来の意味を有するように使用される。「強塩基」は、ＴＨＦ中のｔ－ＢｕＯＫの塩基性又はそれより強い塩基性を有する任意の塩基であることを意味する。「弱酸」は、１ＭのＨ_２ＳＯ_４の酸性又はそれより弱い酸性を有する任意の酸であることを意味する。

【0072】

特段の指定がない限り、本明細書に記載する全ての反応は、所望の目的化合物を生成させ、反応速度及び選択性の間で合理的な妥協点が見出される反応温度で実施される。Ｐｄをベースとするカップリング反応及びＦｅをベースとする環化反応の典型的な反応温度は、８０℃～９０℃である一方、保護基の除去は、通常、０℃～室温（２５℃）の温度で達成される。

【0073】

特段の指定がない限り、可変基が、式Ｉの化合物並びに式Ｉａ及びＩｂのその特定の実施形態について規定されたものと同一であるという、従属請求項中の全ての記載は、他の従属請求項中でこれらの可変基に関して記載されるより具体的な意味も可能であり、一層好ましいと理解すべきである。同じことが一般的な説明中の可変基の意味の説明にも適用される。異なる可変基に関して意味の組合せに依存することが特に好ましく、これらの意味の２、３つ又はそれを超えるもの及び理想的には全てが好ましいものと個別に記載されている。

【0074】

特段の指定がない限り、本明細書における「保護基」という語は、ある官能基が、想定されている化学反応に参加しないように、この官能基に結合させた基の特徴を表すために用いられる語である。保護基は、想定されている反応条件下で不活性でなければならないが、この保護基は、分子の他の部位においてそれ以上の変換が起こらないように化合物から除去することも可能でなければならない。各官能基に適した保護基は、“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, 20 Dec 2012に記載されている。

【0075】

概説
意外なことに、グラム陽性菌及び／又はグラム陰性菌、より詳細には黄色ブドウ球菌（S. aureus）、大腸菌（E. coli）、肺炎桿菌（K. pneumoniae）及び／又はＡ．バウマニ（A. baumannii）に対する抗菌活性は、本明細書に記載される式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物を用いて達成され得ることが分かった。本発明の化合物は、グラム陽性菌及び／又はグラム陰性菌、より詳細には黄色ブドウ球菌（S. aureus）、大腸菌（E. coli）、肺炎桿菌（K. pneumoniae）及び／又はＡ．バウマニ（A. baumannii）に関して低いＭＩＣを有し得ることが意外にも分かったが、これは、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物が、これらのタイプの細菌に対して有効であり得るだけでなく、低い投与量でも有効であり得、それにより副作用を最小限に抑えることができることを示す。理論に制約されるのを望むものではないが、本発明者らは、本発明の化合物が、前の世代のＦａｂＩ阻害剤化合物に関するＦａｂＩ阻害の機構を克服し得、Ａ．バウマニ（A. baumannii）、大腸菌（E. coli）、肺炎桿菌（K. pneumoniae）等のグラム陰性菌は、このような細菌の細胞質によりよく浸透することができるか、又は前記細菌から流出しにくく、及び／又はより強力であり得ると考える。

【0076】

より詳細には、以後、第１及び第２の実施形態並びに添付の特許請求の範囲における実施形態（Ａ）と呼ばれる第１の態様において、本発明は、分子の右側のアミノ基が１つ又は２つの小さいアルキル置換基で置換されるか、又はこのような小さいアルキル置換基を連結することによって形成される小さい複素環に組み込まれる、式（Ｉ）の化合物に関する。意外なことに、このような化合物は、ＦａｂＩ、特にＡ．バウマニ（A. Baumannii）ＦａｂＩに対する特に高い親和性を示すことが分かった。更に、このような化合物は、好ましい肺曝露を示し、それにより肺炎、特に院内肺炎などの肺の感染症を治療するのに特に適している。特定の好ましい態様によれば、第１の態様の化合物は、それが特定の範囲内の塩基性度を示すように置換された、分子の右側のアミノ基を有する。より詳細には、アミノ基の置換基は、アミノ基のｐＫａが６．０～８．５、好ましくは６．２～７．５、より好ましくは６．４～７．０の範囲内に入るように選択され；ＦａｂＩ、特にＡ．バウマニ（A. Baumannii）ＦａｂＩに対する予想外に高い親和性は、このような化合物を用いて達成され得る。この態様の化合物は、好ましい肺曝露も示す。

【0077】

以後、第３及び第４の実施形態並びに添付の特許請求の範囲における実施形態（Ｂ）と呼ばれる更なる態様において、本発明は、分子の右側の７員複素環中の規定された立体化学を有する化合物を提供する。意外なことに、この規定された立体化学を有する化合物は、ＦａｂＩ、特にＡ．バウマニ（A. Baumannii）ＦａｂＩに対する予想外に高い親和性を示すことが分かった。

【0078】

本発明の化合物
本発明は、以下の一般式Ｉ

【化3】

（式中、
ＬＨＳは、

【化4】

であり、ここで、アスタリスク（^＊）は、結合点を示す）
によって表される化合物並びにその医薬的に許容されるプロドラッグ、塩及び／又は溶媒和物に関する。

【0079】

第１の実施形態において、可変の基は、以下の意味：
Ｙは、ＣＨ_２であり；
Ｑ_１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ｑ_１は、Ｏであり；
Ｒ_０は、Ｆ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_３及びＣｌからなる群から選択されるか、又は代わりに、Ｒ_０は、Ｒ_１４と一緒に、Ｒ_１４が結合されるＮを含み、及び５～８つの環構成員を有する複素環を形成し、好ましくは、前記環中の唯一のヘテロ原子は、Ｒ_１４が結合されるＮであり；Ｒ_０は、ＣＨ_３であることが好ましく；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキレン－ＯＲ_５、ＮＲ_５Ｒ_６、ＣＯ－ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ_１～４アルキレン－ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル並びに５又は６つの環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式基からなる群から選択され、前記Ｃ_１～４アルキル、シクロアルキル、フェニル又は複素環式基は、１～３つのＲ_７基で任意選択的に置換され得；好ましくは、Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ_５Ｒ_６からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ_２は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ及びＲ_３ｃは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３からなる群から選択され、好ましくは、Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ及びＲ_３ｃのそれぞれは、Ｈであり；
Ｒ_５及びＲ_６は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル並びに５又は６つの環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式基からなる群から選択され、前記シクロアルキル、フェニル又は複素環式基は、１～３つのＲ_７基で任意選択的に置換され得；好ましくは、Ｒ_５は、Ｈである一方、Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル並びに５又は６つの環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式基からなる群から選択され、前記シクロアルキル、フェニル又は複素環式基は、１～３つのＲ_７基で任意選択的に置換され得；
Ｒ_７は、Ｈ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｏ、Ｃ_１～４アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、ＮＨ－Ｃ_１～４アルキル、Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ及びＣ_１～４アルキレン－ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、Ｃ_２～４アルキニレン－ＯＨ、Ｃ_２～４アルキニレン－ＮＨ_２、ＳＯ_２ＣＨ_３並びにＯ－Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ_７は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ_１～４アルキル、ＮＨ_２、Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、ＮＨ－Ｃ_１～４アルキル、Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ及びＣ_１～４アルキレン－ＮＨ_２及びＣＮからなる群から選択され；
Ｒ_８は、Ｈ又はＦ、好ましくはＨであり、及びＲ_９は、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣＨ_２－ＯＨ；好ましくはＨ、Ｆ、メチル、ＣＮ、ＯＨ又はＣＨ_２－ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ_１０は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ_１１及びＲ_１２は、独立して、Ｈ、Ｒ_ｄ、任意選択的に置換されるＣ_１～４アルキルからなる群から選択され、任意選択的に置換されるＣ_１～４アルキル基のそれぞれは、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ及びＮＨ_２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ_２から選択される置換基を保有し得るか、又は代わりに、Ｒ_１１及びＲ_１２は、それらが結合されるＮと一緒に、複素環式基であって、二環式基に結合される窒素原子に加えて酸素原子又は窒素原子を任意選択的に含む４、５又は６つの環構成員を有すると共に、Ｒ_１１及びＲ_１２基を保有する複素環式基を形成し、前記複素環式基は、Ｆ、メチル、ＯＨ及びＮＨ_２から独立して選択される１つ又は２つの置換基、好ましくはＦ、メチル、ＯＨ及びＮＨ_２から選択される単一の置換基又はジェミナル若しくは異なる位置にあり得る２つのメチル基置換基を保有し得；
Ｒ_１３は、Ｈ又はＲ_ｄからなる群から選択され；
Ｒ_１４は、ＣＨ_３であるか、又は代わりに、Ｒ_１４は、ＬＨＳのＲ_０と一緒に、Ｒ_１４が結合されるＮを含み、及び５～８つの環構成員を有する複素環を形成し、好ましくは、前記環中の唯一のヘテロ原子は、Ｒ_１４が結合されるＮであり；好ましくは、Ｒ_１４は、ＣＨ_３であり；及び
Ｒ_ｄは、－ＰＯ_３Ｒ_ｅ２、－ＣＨ_２－ＯＰＯ_３Ｒ_ｅ２からなる群から選択され、Ｒ_ｅは、Ｈ及び医薬的に許容される塩を形成するのに適した陽イオンからなる群から選択されること
を有し、
医薬的に許容されるプロドラッグは、好ましくは、式（Ｉ）に基づく化合物であって、リン酸メチレン部分又はホスホロアミダート部分を結合することによって修飾される化合物であり；
前記式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物：

【化5】

のいずれでもなく、及び

【化6】

などのこれらの化合物の立体異性体のいずれでもないか、又は
（Ｅ）－３－（７－アミノ－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド、
（Ｅ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（７－モルホリノ－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）アクリルアミド、
（Ｅ）－Ｎ－（（７－アミノ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３－（８－オキソ－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）アクリルアミド、
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（７－アミノ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（７－アミノ－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド、及び
（Ｓ，Ｅ）－３－（７－アミノ－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド
でもない。

【0080】

第１の実施形態の好ましい態様において、Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～４アルキル、ＯＲ_５、Ｃ_１～４アルキレン－ＯＲ_５、ＣＮ、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル並びに５又は６つの環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式基からなる群から選択され、前記Ｃ_１～４アルキル、シクロアルキル、フェニル又は複素環式基は、１～３つのＲ_７基で任意選択的に置換され得る。第１の実施形態のより好ましい態様において、Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される。第１の実施形態の更により好ましい態様において、Ｒ_２は、Ｈ又はＦである。第１の実施形態の更により好ましい態様において、Ｒ_２は、Ｈである。

【0081】

第１の実施形態の好ましい態様によれば、Ｑ_１は、Ｏであり、Ｒ_０は、ＣＨ_３であり、Ｒ_２は、Ｈであり、Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ及びＲ_３ｃのそれぞれは、Ｈである。

【0082】

第１の実施形態の好ましい態様において、Ｒ_８は、Ｈであり、Ｒ_９は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ又はＣＨ_２－ＯＨからなる群から選択される。

【0083】

第１の実施形態の別の好ましい態様によれば、Ｒ_８及びＲ_９は、それぞれＨであり、Ｒ_１０は、メチルである。この態様のより具体的な化合物は、Ｒ_８及びＲ_９がそれぞれＨであり、Ｒ_１０がメチルであるだけでなく、更にＲ_１１及びＲ_１２がそれぞれＨであることによって特徴付けられる。Ｒ_８及びＲ_９がそれぞれＨであり、Ｒ_１０がメチルであり、任意選択的に、Ｒ_１１及びＲ_１２がそれぞれＨである化合物のこの亜属の範囲内において、Ｒ_１３は、典型的には、Ｈであり、Ｒ_１４は、典型的には、メチルである。

【0084】

特定の実施形態によれば、Ｒ_３ａは、Ｈである。幾つかの実施形態によれば、Ｒ_３ｂは、Ｈである。幾つかの実施形態によれば、Ｒ_３ｃは、Ｈである。幾つかの実施形態によれば、Ｒ_９は、Ｈ、ヒドロキシル基、ニトリル基又はメチル基である。幾つかの実施形態によれば、Ｒ_２は、Ｈ又はＦである。

【0085】

第１の実施形態の好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）又はＹの意味を考慮に入れるときに式（ＩＩ－１）によって特徴付けられ、これらの両方が以下に示される。

【化7】

式中、可変の基の意味は、第１の実施形態について上記に規定される通りである。特定の態様において、可変の基の２、３、４、５、６つ又はそれを超えるもの、最も好ましくは全ては、以下の特定の意味を有する一方、残りの可変の基は、第１の実施形態について上記に規定されるより広い定義に従う：
（ａ）Ｑ_１は、Ｏであり；
（ｂ）Ｒ_０は、ＣＨ_３であり；
（ｃ）Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ_５Ｒ_６からなる群から選択され；
（ｄ）Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ及びＲ_３ｃのそれぞれは、Ｈであり；
（ｅ）Ｒ_５は、Ｈであり；
（ｆ）Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル並びに５又は６つの環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式基からなる群から選択され、前記シクロアルキル、フェニル又は複素環式基は、１～３つのＲ_７基で任意選択的に置換され得；
（ｇ）Ｒ_７は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ_１～４アルキル、ＮＨ_２、Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、ＮＨ－Ｃ_１～４アルキル、Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ及びＣ_１～４アルキレン－ＮＨ_２及びＣＮからなる群から選択され；
（ｈ）Ｒ_８は、Ｈであり；
（ｉ）Ｒ_９は、Ｈ、Ｆ、メチル、ＣＮ、ＯＨ又はＣＨ_２－ＯＨからなる群から選択され；
（ｊ）Ｒ_１１及びＲ_１２は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、２－ヒドロキシエチル、２－アミノエチルから選択されるか、又はＲ_１１及びＲ_１２は、隣接する窒素原子と一緒に、アゼチジン基、ピロリジン基、ピペリジン基、モルホリン基及びピペラジン基から選択される複素環を形成し、これらの複素環のそれぞれは、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ_２及びメチルから選択される基によって置換されるか、又はジェミナル若しくは異なる位置にあり得る２つのメチル基によって置換され得；
（ｋ）Ｒ_１４は、ＣＨ_３である。

【0086】

特定の好ましい態様において、化合物は、少なくとも上記で特定される特定の意味（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び任意選択的に（ｅ）～（ｋ）の１つ又は複数を有する。

【0087】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、少なくとも上記で特定される特定の意味（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び任意選択的に（ｆ）～（ｋ）の１つ又は複数を有する。

【0088】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、少なくとも上記で特定される特定の意味（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）及び任意選択的に（ｇ）～（ｋ）の１つ又は複数を有する。

【0089】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、少なくとも上記で特定される特定の意味（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）及び任意選択的に（ｈ）～（ｋ）の１つ又は複数を有する。

【0090】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、少なくとも上記で特定される特定の意味（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）及び任意選択的に（ｉ）～（ｋ）の１つ又は複数を有する。

【0091】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、少なくとも上記で特定される特定の意味（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）及び任意選択的に（ｊ）～（ｋ）の１つ又は複数を有する。

【0092】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、少なくとも上記で特定される特定の意味（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）及び任意選択的に（ｋ）を有する。

【0093】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）及び（ｋ）を有する。

【0094】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）及び（ｋ）を有する。

【0095】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）及び（ｋ）を有する。

【0096】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）及び（ｋ）を有する。

【0097】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）及び（ｋ）を有する。

【0098】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）及び（ｋ）を有する。

【0099】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）及び（ｋ）を有する。

【0100】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｉ）、（ｊ）及び（ｋ）を有する。

【0101】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｊ）及び（ｋ）を有する。

【0102】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）及び（ｋ）を有する。

【0103】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）及び（ｊ）を有する。

【0104】

項目（ｃ）の下でのＲ_２の意味がＨ又はＦのいずれかである上記で特定される化合物のものが特に好ましい。

【0105】

第１の実施形態の好ましい態様において、Ｒ_１１及びＲ_１２は、Ｒ_１１及びＲ_１２が結合される窒素が６．０～８．５、好ましくは６．２～７．５、より好ましくは６．４～７．０の範囲のｐＫａを示すように選択される。

【0106】

第１の実施形態の更なる好ましい態様によれば、ＮＲ_１１Ｒ_１２基を保有するキラル環原子は、規定された立体化学を有する。即ち、本発明は、以下の式（Ｉａ）：

【化8】

に示されるように、分子の９０％以上、好ましくは９５％以上が、ＮＲ_１１Ｒ_１２基が複素環の面の下にある配置によって特徴付けられる化合物にも関し、式中、ＬＨＳ、Ｙ、Ｒ_９、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３及びＲ_１４は、第１の実施形態について上記で規定される通りである。式（ＩＩ）の好ましい態様に関連して、これは、化合物が以下の式（ＩＩａ）：

【化9】

によって特徴付けられることを意味し、式中、可変の基は、上記の第１の実施形態について規定される意味、特に好ましいと記載される意味を有する。Ｙの意味を考慮して、式は、以下に示されるように、式（ＩＩａ－１）：

【化10】

として表され得る。

【0107】

第１の実施形態の更なる有利な態様によれば、Ｒ_９を保有するキラル炭素の立体化学も規定される。好ましい実施形態によれば、ＮＲ_１１Ｒ_１２基を保有するキラル環原子及びＲ_９を保有する隣接する炭素は、化合物がジアステレオマー的に純粋であるように規定された立体化学を有する。したがって、本発明は、特に、式（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の以下の好ましい化合物に関し、式中、分子の少なくとも９０％、好ましくは分子の９５％が、以下の式（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）について示される立体化学によって特徴付けられる。

【化11】

式中、可変の基は、上記の第１の実施形態について規定される意味、特に好ましいと記載される意味を有する。

【0108】

第２の実施形態において、可変の基は、以下の意味を有し、Ｙは、ＮＨ及びＮＲ_ｄからなる群から選択され；
Ｑ_１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ｑ_１は、Ｏであり；
Ｒ_０は、Ｆ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_３及びＣｌからなる群から選択されるか、又は代わりに、Ｒ_０は、Ｒ_１４と一緒に、Ｒ_１４が結合されるＮを含み、及び５～８つの環構成員を有する複素環を形成し、好ましくは、前記環中の唯一のヘテロ原子は、Ｒ_１４が結合されるＮであり；Ｒ_０は、ＣＨ_３であることが好ましく；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキレン－ＯＲ_５、ＮＲ_５Ｒ_６、ＣＯ－ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ_１～４アルキレン－ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル並びに５又は６つの環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式基からなる群から選択され、前記Ｃ_１～４アルキル、シクロアルキル、フェニル又は複素環式基は、１～３つのＲ_７基で任意選択的に置換され得；好ましくは、Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ_５Ｒ_６からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ_２は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ及びＲ_３ｃは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ及びＲ_３ｃのそれぞれは、Ｈであり；
Ｒ_５及びＲ_６は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル並びに５又は６つの環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式基からなる群から選択され、前記シクロアルキル、フェニル又は複素環式基は、１～３つのＲ_７基で任意選択的に置換され得；好ましくは、Ｒ_５は、Ｈである一方、Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル並びに５又は６つの環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式基からなる群から選択され、前記シクロアルキル、フェニル又は複素環式基は、１～３つのＲ_７基で任意選択的に置換され得；
Ｒ_７は、Ｈ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｏ、Ｃ_１～４アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、ＮＨ－Ｃ_１～４アルキル、Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ及びＣ_１～４アルキレン－ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、Ｃ_２～４アルキニレン－ＯＨ、Ｃ_２～４アルキニレン－ＮＨ_２、ＳＯ_２ＣＨ_３並びにＯ－Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ_７は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ_１～４アルキル、ＮＨ_２、Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、ＮＨ－Ｃ_１～４アルキル、Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ及びＣ_１～４アルキレン－ＮＨ_２及びＣＮからなる群から選択され；
Ｒ_８は、Ｈ又はＦ、好ましくはＨであり、及びＲ_９は、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣＨ_２－ＯＨ；好ましくはＨ、メチル、ＣＮ又はＣＨ_２－ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ_１０は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ_１１及びＲ_１２は、独立して、Ｈ、Ｒ_ｄ、任意選択的に置換されるＣ_１～４アルキルからなる群から選択され、任意選択的に置換されるＣ_１～４アルキル基のそれぞれは、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ及びＮＨ_２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ_２から選択される置換基を保有し得るか、又は代わりに、Ｒ_１１及びＲ_１２は、それらが結合されるＮと一緒に、複素環式基であって、二環式基に結合される窒素原子に加えて酸素原子又は窒素原子を任意選択的に含む４、５又は６つの環構成員を有すると共に、Ｒ_１１及びＲ_１２基を保有する複素環式基を形成し、前記複素環式基は、Ｆ、メチル、ＯＨ及びＮＨ_２から独立して選択される１つ又は２つの置換基、好ましくはＦ、メチル、ＯＨ及びＮＨ_２から選択される単一の置換基又はジェミナル若しくは異なる位置にあり得る２つのメチル基置換基を保有し得；
Ｒ_１３は、Ｈ又はＲ_ｄからなる群から選択され；
Ｒ_１４は、ＣＨ_３であるか、又は代わりに、Ｒ_１４は、ＬＨＳのＲ_０と一緒に、Ｒ_１４が結合されるＮを含み、及び５～８つの環構成員を有する複素環を形成し、好ましくは、前記環中の唯一のヘテロ原子は、Ｒ_１４が結合されるＮであり；好ましくは、Ｒ_１４は、ＣＨ_３であり；及び
Ｒ_ｄは、－ＰＯ_３Ｒ_ｅ２、－ＣＨ_２－ＯＰＯ_３Ｒ_ｅ２からなる群から選択され、Ｒ_ｅは、Ｈ及び医薬的に許容される塩を形成するのに適した陽イオンからなる群から選択され、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物：

【化12】

のいずれでもなく、及び

【化13】

などのこの化合物の立体異性体のいずれでも、（Ｅ）－３－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアセピン－８－イル）－Ｎ－（（７－アミノ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミドでもない。

【0109】

第２の実施形態の好ましい態様において、Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～４アルキル、ＯＲ_５、Ｃ_１～４アルキレン－ＯＲ_５、ＣＮ、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル並びに５又は６つの環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式基からなる群から選択され、前記Ｃ_１～４アルキル、シクロアルキル、フェニル又は複素環式基は、１～３つのＲ_７基で任意選択的に置換され得る。第２の実施形態のより好ましい態様において、Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される。第２の実施形態の更により好ましい態様において、Ｒ_２は、Ｈ又はＦである。第２の実施形態の更により好ましい態様において、Ｒ_２は、Ｈである。

【0110】

第２の実施形態の好ましい態様によれば、Ｑ_１は、Ｏであり、Ｒ_０は、ＣＨ_３であり、Ｒ_２は、Ｈであり、Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ及びＲ_３ｃのそれぞれは、Ｈである。

【0111】

特定の実施形態によれば、Ｒ_３ａは、Ｈである。幾つかの実施形態によれば、Ｒ_３ｂは、Ｈである。幾つかの実施形態によれば、Ｒ_３ｃは、Ｈである。幾つかの実施形態によれば、Ｒ_９は、Ｈ、ヒドロキシル基、ニトリル基又はメチル基である。幾つかの実施形態によれば、Ｒ_２は、Ｈ又はＦである。

【0112】

第２の実施形態の好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）若しくは好ましくは式（ＩＩ－２）又はプロドラッグとして式（ＩＩ－２’）によって特徴付けられ、これらの全ては、以下：

【化14】

に示され、式中、可変の基の意味は、第２の実施形態について上記に規定される通りである。特定の態様において、可変の基の２、３、４、５、６つ又はそれを超えるもの、最も好ましくは全ては、以下の好ましい意味を有する：
（ａ’）Ｑ_１は、Ｏであり；
（ｂ’）Ｒ_０は、ＣＨ_３であり；
（ｃ’）Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ_５Ｒ_６からなる群から選択され；
（ｄ’）Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ及びＲ_３ｃのそれぞれは、Ｈであり；
（ｅ’）Ｒ_５は、Ｈであり；
（ｆ’）Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル並びに５又は６つの環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式基からなる群から選択され、前記シクロアルキル、フェニル又は複素環式基は、１～３つのＲ_７基で任意選択的に置換され得；
（ｇ’）Ｒ_７は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ_１～４アルキル、ＮＨ_２、Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、ＮＨ－Ｃ_１～４アルキル、Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ及びＣ_１～４アルキレン－ＮＨ_２及びＣＮからなる群から選択され；
（ｈ’）Ｒ_８は、Ｈであり；
（ｉ’）Ｒ_９は、Ｈ、メチル、ＣＮ又はＣＨ_２－ＯＨからなる群から選択され；
（ｊ’）Ｒ_１１及びＲ_１２は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、２－ヒドロキシエチル、２－アミノエチルから選択されるか、又はＲ_１１及びＲ_１２は、隣接する窒素原子と一緒に、アゼチジン基、ピロリジン基、ピペリジン基、モルホリン基及びピペラジン基から選択される複素環を形成し、これらの複素環のそれぞれは、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ_２及びメチルから選択される基によって置換されるか、又はジェミナル若しくは異なる位置にあり得る２つのメチル基によって置換され得；
（ｋ’）Ｒ_１４は、ＣＨ_３である。

【0113】

特定の好ましい態様において、化合物は、少なくとも上記で特定される特定の意味（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）、（ｄ’）及び任意選択的に（ｅ’）～（ｋ’）の１つ又は複数を有する。

【0114】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、少なくとも上記で特定される特定の意味（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）、（ｄ’）、（ｅ’）及び任意選択的に（ｆ’）～（ｋ’）の１つ又は複数を有する。

【0115】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、少なくとも上記で特定される特定の意味（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）、（ｄ’）、（ｅ’）、（ｆ’）及び任意選択的に（ｇ’）～（ｋ’）の１つ又は複数を有する。

【0116】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、少なくとも上記で特定される特定の意味（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）、（ｄ’）、（ｅ’）、（ｆ’）、（ｇ’）及び任意選択的に（ｈ’）～（ｋ’）の１つ又は複数を有する。

【0117】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、少なくとも上記で特定される特定の意味（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）、（ｄ’）、（ｅ’）、（ｆ’）、（ｇ’）、（ｈ’）及び任意選択的に（ｉ’）～（ｋ’）の１つ又は複数を有する。

【0118】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、少なくとも上記で特定される特定の意味（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）、（ｄ’）、（ｅ’）、（ｆ’）、（ｇ’）、（ｈ’）、（ｉ’）及び任意選択的に（ｊ’）～（ｋ’）の１つ又は複数を有する。

【0119】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、少なくとも上記で特定される特定の意味（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）、（ｄ’）、（ｅ’）、（ｆ’）、（ｇ’）、（ｈ’）、（ｉ’）、（ｊ’）及び任意選択的に（ｋ’）を有する。

【0120】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ｂ’）、（ｃ’）、（ｄ’）、（ｅ’）、（ｆ’）、（ｇ’）、（ｈ’）、（ｉ’）、（ｊ’）及び（ｋ’）を有する。

【0121】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’）、（ｃ’）、（ｄ’）、（ｅ’）、（ｆ’）、（ｇ’）、（ｈ’）、（ｉ’）、（ｊ’）及び（ｋ’）を有する。

【0122】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’）、（ｂ’）、（ｄ’）、（ｅ’）、（ｆ’）、（ｇ’）、（ｈ’）、（ｉ’）、（ｊ’）及び（ｋ’）を有する。

【0123】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）、（ｅ’）、（ｆ’）、（ｇ’）、（ｈ’）、（ｉ’）、（ｊ’）及び（ｋ’）を有する。

【0124】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）、（ｄ’）、（ｆ’）、（ｇ’）、（ｈ’）、（ｉ’）、（ｊ’）及び（ｋ’）を有する。

【0125】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）、（ｄ’）、（ｅ’）、（ｇ’）、（ｈ’）、（ｉ’）、（ｊ’）及び（ｋ’）を有する。

【0126】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）、（ｄ’）、（ｅ’）、（ｆ’）、（ｈ’）、（ｉ’）、（ｊ’）及び（ｋ’）を有する。

【0127】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）、（ｄ’）、（ｅ’）、（ｆ’）、（ｇ’）、（ｉ’）、（ｊ’）及び（ｋ’）を有する。

【0128】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）、（ｄ’）、（ｅ’）、（ｆ’）、（ｇ’）、（ｈ’）、（ｊ’）及び（ｋ’）を有する。

【0129】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）、（ｄ’）、（ｅ’）、（ｆ’）、（ｇ’）、（ｈ’）、（ｉ’）及び（ｋ’）を有する。

【0130】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）、（ｄ’）、（ｅ’）、（ｆ’）、（ｇ’）、（ｈ’）、（ｉ’）及び（ｊ’）を有する。

【0131】

項目（ｃ’）の下でのＲ_２の意味がＨ又はＦのいずれかである、上記で特定される化合物のものが特に好ましい。

【0132】

第２の実施形態の好ましい態様において、Ｒ_１１及びＲ_１２は、Ｒ_１１及びＲ_１２が結合される窒素が６．０～８．５、好ましくは６．２～７．５、より好ましくは６．４～７．０の範囲のｐＫａを示すように選択される。

【0133】

第２の実施形態の更なる好ましい態様によれば、ＮＲ_１１Ｒ_１２基を保有するキラル環原子は、規定された立体化学を有する。即ち、本発明は、以下の式（Ｉａ）：

【化15】

に示されるように、分子の９０％以上、好ましくは９５％以上が、ＮＲ_１１Ｒ_１２基が複素環の面の下にある配置によって特徴付けられる化合物にも関し、式中、ＬＨＳ、Ｙ、Ｒ_９、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３及びＲ_１４は、第２の実施形態について上記で規定される通りである。式（ＩＩ）の好ましい態様に関連して、これは、化合物が式（ＩＩａ－２）又はプロドラッグの態様について式（ＩＩａ－２’）：

【化16】

によって特徴付けられることを意味し、式中、可変の基は、上記の第２の実施形態について規定される意味、特に好ましいと記載される意味を有する。

【0134】

第２の実施形態の更なる有利な態様によれば、Ｒ_９を保有するキラル炭素の立体化学も規定される。好ましい実施形態によれば、ＮＲ_１１Ｒ_１２基を保有するキラル環原子及びＲ_９を保有する隣接する炭素は、化合物がジアステレオマー的に純粋であるように規定された立体化学を有する。したがって、本発明は、特に、式（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の以下の好ましい化合物に関し、式中、分子の少なくとも９０％、好ましくは分子の９５％が、以下の式（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）について示される立体化学によって特徴付けられる。

【化17】

式中、可変の基は、上記の第２の実施形態について規定される意味、特に好ましいと記載される意味を有する。

【0135】

第３の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）

【化18】

によって特徴付けられる化合物又はその医薬的に許容されるプロドラッグ、塩及び／又は溶媒和物であり；
ＬＨＳは、

【化19】

であり、ここで、アスタリスク（^＊）は、結合点を示し；
Ｙは、ＣＨ_２であり；
Ｑ_１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｑ_１は、Ｏであり；
Ｒ_０は、Ｆ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_３及びＣｌからなる群から選択されるか、又は代わりに、Ｒ_０は、Ｒ_１４と一緒に、Ｒ_１４が結合されるＮを含み、及び５～８つの環構成員を有する複素環を形成し、好ましくは、前記環中の唯一のヘテロ原子は、Ｒ_１４が結合されるＮであり；Ｒ_０は、ＣＨ_３であることが好ましく；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～４アルキル、ＯＲ_５、Ｃ_１～４アルキレン－ＯＲ_５、ＣＮ、ＮＲ_５Ｒ_６、ＣＯ－ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ_１～４アルキレン－ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル並びに５又は６つの環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式基からなる群から選択され、前記Ｃ_１～４アルキル、シクロアルキル、フェニル又は複素環式基は、１～３つのＲ_７基で任意選択的に置換され得；好ましくは、Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ_５Ｒ_６からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ_２は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ及びＲ_３ｃは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ及びＲ_３ｃのそれぞれは、Ｈであり；
Ｒ_５及びＲ_６は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル並びに５又は６つの環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式基からなる群から選択され、前記シクロアルキル、フェニル又は複素環式基は、１～３つのＲ_７基で任意選択的に置換され得；好ましくは、Ｒ_５は、Ｈである一方、Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル並びに５又は６つの環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式基からなる群から選択され、前記シクロアルキル、フェニル又は複素環式基は、１～３つのＲ_７基で任意選択的に置換され得；
Ｒ_７は、Ｈ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｏ、Ｃ_１～４アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、ＮＨ－Ｃ_１～４アルキル、Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ及びＣ_１～４アルキレン－ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、Ｃ_２～４アルキニレン－ＯＨ、Ｃ_２～４アルキニレン－ＮＨ_２、ＳＯ_２ＣＨ_３並びにＯ－Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ_７は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ_１～４アルキル、ＮＨ_２、Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、ＮＨ－Ｃ_１～４アルキル、Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ及びＣ_１～４アルキレン－ＮＨ_２及びＣＮからなる群から選択され；
Ｒ_９は、メチル基、ヒドロキシル基又はニトリル基であり；
Ｒ_１１及びＲ_１２は、独立して、Ｈ、Ｒ_ｄ、Ｃ_１～４アルキル、ＣＯ－Ｃ_１～４アルキル、ＳＯ_２（Ｃ_１～４アルキル）_１、Ｃ_１～４アルキル－Ｆ、Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ及びＣ_１～４アルキレン－ＮＨ_２からなる群から選択されるか、又は代わりに、Ｒ_１１及びＲ_１２は、それらが結合されるＮと一緒に、４～９つの環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式基を形成するか、又はＲ_１１及びＲ_１２は、７～１１の環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式スピロ基を形成し、前記複素環式基又は複素環式スピロ基は、１～３つのＲ_７基で置換され得、Ｒ_１１及びＲ_１２により、それらが結合されるＮと一緒に形成される複素環式基は、好ましくは、Ｒ_１１及びＲ_１２基を保有する窒素原子に加えて酸素原子又はＮＨ基を任意選択的に含む４、５又は６つの環構成員を有する、任意選択的に置換される複素環式基であり、前記任意選択的に置換される複素環式基は、Ｆ、メチル、ＯＨ及びＮＨ_２から独立して選択される１つ又は２つの置換基、好ましくはＦ、メチル、ＯＨ及びＮＨ_２から選択される単一の置換基又はジェミナル若しくは異なる位置にあり得る２つのメチル基置換基を保有し得；
好ましくは、Ｒ_１１及びＲ_１２は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ_１～４アルキルからなる群から選択され、任意選択的に置換されるＣ_１～４アルキル基のそれぞれは、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ及びＮＨ_２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ_２から選択される置換基を保有し得るか、又は代わりに、Ｒ_１１及びＲ_１２は、それらが結合されるＮと一緒に、複素環式基であって、二環式基に結合される窒素原子に加えて酸素原子又は窒素原子を任意選択的に含む４、５又は６つの環構成員を有すると共に、Ｒ_１１及びＲ_１２基を保有する複素環式基を形成し、前記複素環式基は、Ｆ、メチル、ＯＨ及びＮＨ_２から独立して選択される１つ又は２つの置換基、好ましくはＦ、メチル、ＯＨ及びＮＨ_２から選択される単一の置換基又はジェミナル若しくは異なる位置にあり得る２つのメチル基置換基を保有し得；
Ｒ_１３は、Ｈ又はＲ_ｄからなる群から選択され；
Ｒ_１４は、ＣＨ_３であるか、又は代わりに、Ｒ_１４は、ＬＨＳのＲ_０と一緒に、Ｒ_１４が結合されるＮを含み、及び５～８つの環構成員を有する複素環を形成し、好ましくは、前記環中の唯一のヘテロ原子は、Ｒ_１４が結合されるＮであり；好ましくは、Ｒ_１４は、ＣＨ_３であり；及び
Ｒ_ｄは、－ＰＯ_３Ｒ_ｅ２、－ＣＨ_２－ＯＰＯ_３Ｒ_ｅ２からなる群から選択され、Ｒ_ｅは、Ｈ及び医薬的に許容される塩を形成するのに適した陽イオンからなる群から選択され、
化合物は、Ｒ_９を保有するキラル炭素原子及びＮＲ_１１Ｒ_１２を保有するキラル炭素原子に関連してジアステレオマー的に純粋である。

【0136】

第３の実施形態の好ましい態様において、Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～４アルキル、ＯＲ_５、Ｃ_１～４アルキレン－ＯＲ_５、ＣＮ、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル並びに５又は６つの環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式基からなる群から選択され、前記Ｃ_１～４アルキル、シクロアルキル、フェニル又は複素環式基は、１～３つのＲ_７基で任意選択的に置換され得る。第３の実施形態のより好ましい態様において、Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される。第３の実施形態の更により好ましい態様において、Ｒ_２は、Ｈ又はＦである。第３の実施形態の更により好ましい態様において、Ｒ_２は、Ｈである。

【0137】

第３の実施形態の好ましい態様において、Ｒ_９は、ヒドロキシル基又はニトリル基である。

【0138】

第３の実施形態の好ましい態様によれば、Ｑ_１は、Ｏであり、Ｒ_０は、ＣＨ_３であり、Ｒ_２は、Ｈであり、Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ及びＲ_３ｃのそれぞれは、Ｈである。

【0139】

特定の実施形態によれば、Ｒ_３ａは、Ｈ又はＦである。幾つかの実施形態によれば、Ｒ_３ｂは、Ｈである。幾つかの実施形態によれば、Ｒ_３ｃは、Ｈ、Ｆ、ＯＨ又はＮＨ_２である。幾つかの実施形態によれば、Ｒ_９は、ヒドロキシル基、ニトリル基又はメチル基である。幾つかの実施形態によれば、Ｒ_２は、Ｈである。

【0140】

第３の実施形態の好ましい態様によれば、式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩａ）又はＹの意味を考慮に入れるときに式（ＩＩａ－１）によって特徴付けられ、これらの両方が以下に示される。

【化20】

式中、可変の基の意味は、第３の実施形態について上記に規定される通りである。

【0141】

より詳細には、この態様に係る化合物は、以下に示される、以下の式（ＩＩｂ－１）の化合物又は以下の式（ＩＩｃ－１）の化合物のいずれかであり、式中、可変の基の意味は、第３の実施形態について上記に規定される通りである。

【化21】

【0142】

特定の態様において、可変の基の２、３、４、５、６つ又はそれを超えるもの、最も好ましくは全ては、特定の意味を有する一方、残りの可変の基は、第３の実施形態について上記に規定されるより広い定義に従う：
（ａ’’）Ｑ_１は、Ｏであり；
（ｂ’’）Ｒ_０は、ＣＨ_３であり；
（ｃ’’）Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ_５Ｒ_６からなる群から選択され；
（ｄ’’）Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ及びＲ_３ｃのそれぞれは、Ｈであり；
（ｅ’’）Ｒ_５は、Ｈであり；
（ｆ’’）Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル並びに５又は６つの環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式基からなる群から選択され、前記シクロアルキル、フェニル又は複素環式基は、１～３つのＲ_７基で任意選択的に置換され得；
（ｇ’’）Ｒ_７は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ_１～４アルキル、ＮＨ_２、Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、ＮＨ－Ｃ_１～４アルキル、Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ及びＣ_１～４アルキレン－ＮＨ_２及びＣＮからなる群から選択され；
（ｈ’’）Ｒ_１１及びＲ_１２は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、２－ヒドロキシエチル、２－アミノエチルから選択されるか、又はＲ_１１及びＲ_１２は、隣接する窒素原子と一緒に、アゼチジン基、ピロリジン基、ピペリジン基、モルホリン基及びピペラジン基から選択される複素環を形成し、これらの複素環のそれぞれは、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ_２及びメチルから選択される基によって置換されるか、又はジェミナル若しくは異なる位置にあり得る２つのメチル基によって置換され得；
（ｉ’’）Ｒ_１４は、ＣＨ_３である。

【0143】

特定の好ましい態様において、化合物は、少なくとも上記で特定される特定の意味（ａ’’）、（ｂ’’）、（ｃ’’）、（ｄ’’）及び任意選択的に（ｅ’’）～（ｉ’’）の１つ又は複数を有する。

【0144】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、少なくとも上記で特定される特定の意味（ａ’’）、（ｂ’’）、（ｃ’’）、（ｄ’’）、（ｅ’’）及び任意選択的に（ｆ’’）～（ｉ’’）の１つ又は複数を有する。

【0145】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、少なくとも上記で特定される特定の意味（ａ’’）、（ｂ’’）、（ｃ’’）、（ｄ’’）、（ｅ’’）、（ｆ’’）及び任意選択的に（ｇ’’）～（ｉ’’）の１つ又は複数を有する。

【0146】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、少なくとも上記で特定される特定の意味（ａ’’）、（ｂ’’）、（ｃ’’）、（ｄ’’）、（ｅ’’）、（ｆ’’）、（ｇ’’）及び任意選択的に（ｈ’’）～（ｉ’’）の１つ又は複数を有する。

【0147】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、少なくとも上記で特定される特定の意味（ａ’’）、（ｂ’’）、（ｃ’’）、（ｄ’’）、（ｅ’’）、（ｆ’’）、（ｇ’’）、（ｈ’’）及び任意選択的に（ｉ’’）を有する。

【0148】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ｂ’’）、（ｃ’’）、（ｄ’’）、（ｅ’’）、（ｆ’’）、（ｇ’’）、（ｈ’’）及び（ｉ’’）を有する。

【0149】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’’）、（ｃ’’）、（ｄ’’）、（ｅ’’）、（ｆ’’）、（ｇ’’）、（ｈ’’）及び（ｉ’’）を有する。

【0150】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’’）、（ｂ’’）、（ｄ’’）、（ｅ’’）、（ｆ’’）、（ｇ’’）、（ｈ’’）及び（ｉ’’）を有する。

【0151】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’’）、（ｂ’’）、（ｃ’’）、（ｅ’’）、（ｆ’’）、（ｇ’’）、（ｈ’’）及び（ｉ’’）を有する。

【0152】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’’）、（ｂ’’）、（ｃ’’）、（ｄ’’）、（ｆ’’）、（ｇ’’）、（ｈ’’）及び（ｉ’’）を有する。

【0153】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’’）、（ｂ’’）、（ｃ’’）、（ｄ’’）、（ｅ’’）、（ｇ’’）、（ｈ’’）及び（ｉ’’）を有する。

【0154】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’’）、（ｂ’’）、（ｃ’’）、（ｄ’’）、（ｅ’’）、（ｆ’’）、（ｈ’’）及び（ｉ’’）を有する。

【0155】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’’）、（ｂ’’）、（ｃ’’）、（ｄ’’）、（ｅ’’）、（ｆ’’）、（ｇ’’）及び（ｉ’’）を有する。

【0156】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’’）、（ｂ’’）、（ｃ’’）、（ｄ’’）、（ｅ’’）、（ｆ’’）、（ｇ’’）及び（ｈ’’）を有する。

【0157】

項目（ｃ’’）の下でのＲ_２の意味がＨ又はＦのいずれかである上記で特定される化合物のものが特に好ましい。

【0158】

第３の実施形態の好ましい態様において、Ｒ_１１及びＲ_１２は、Ｒ_１１及びＲ_１２が結合される窒素が６．０～８．５、好ましくは６．２～７．５、より好ましくは６．４～７．０の範囲のｐＫａを示すように選択される。

【0159】

第４の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）

【化22】

によって特徴付けられる化合物又はその医薬的に許容されるプロドラッグ、塩及び／又は溶媒和物であり；
ＬＨＳは、

【化23】

であり、ここで、アスタリスク（^＊）は、結合点を示し；
Ｙは、ＮＨ又はＮＲ_ｄであり；
Ｑ_１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｑ_１は、Ｏであり；
Ｒ_０は、Ｆ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_３及びＣｌからなる群から選択されるか、又は代わりに、Ｒ_０は、Ｒ_１４と一緒に、Ｒ_１４が結合されるＮを含み、及び５～８つの環構成員を有する複素環を形成し、好ましくは、前記環中の唯一のヘテロ原子は、Ｒ_１４が結合されるＮであり；Ｒ_０は、ＣＨ_３であることが好ましく；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～４アルキル、ＯＲ_５、Ｃ_１～４アルキレン－ＯＲ_５、ＣＮ、ＮＲ_５Ｒ_６、ＣＯ－ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ_１～４アルキレン－ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル並びに５又は６つの環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式基からなる群から選択され、前記Ｃ_１～４アルキル、シクロアルキル、フェニル又は複素環式基は、１～３つのＲ_７基で任意選択的に置換され得；好ましくは、Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ_５Ｒ_６からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ_２は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ及びＲ_３ｃは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ及びＲ_３ｃのそれぞれは、Ｈであり；
Ｒ_５及びＲ_６は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル並びに５又は６つの環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式基からなる群から選択され、前記シクロアルキル、フェニル又は複素環式基は、１～３つのＲ_７基で任意選択的に置換され得；好ましくは、Ｒ_５は、Ｈである一方、Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル並びに５又は６つの環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式基からなる群から選択され、前記シクロアルキル、フェニル又は複素環式基は、１～３つのＲ_７基で任意選択的に置換され得；
Ｒ_７は、Ｈ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｏ、Ｃ_１～４アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、ＮＨ－Ｃ_１～４アルキル、Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ及びＣ_１～４アルキレン－ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、Ｃ_２～４アルキニレン－ＯＨ、Ｃ_２～４アルキニレン－ＮＨ_２、ＳＯ_２ＣＨ_３並びにＯ－Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ_７は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ_１～４アルキル、ＮＨ_２、Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、ＮＨ－Ｃ_１～４アルキル、Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ及びＣ_１～４アルキレン－ＮＨ_２及びＣＮからなる群から選択され；
Ｒ_９は、メチル基、ヒドロキシル基又はニトリル基であり；好ましくは、Ｒ_９は、メチル基又はニトリル基であり；
Ｒ_１１及びＲ_１２は、独立して、Ｈ、Ｒ_ｄ、Ｃ_１～４アルキル、ＣＯ－Ｃ_１～４アルキル、ＳＯ_２（Ｃ_１～４アルキル）_１、Ｃ_１～４アルキル－Ｆ、Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ及びＣ_１～４アルキレン－ＮＨ_２からなる群から選択されるか、又は代わりに、Ｒ_１１及びＲ_１２は、それらが結合されるＮと一緒に、４～９つの環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式基を形成するか、又はＲ_１１及びＲ_１２は、７～１１の環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式スピロ基を形成し、前記複素環式基又は複素環式スピロ基は、１～３つのＲ_７基で置換され得、Ｒ_１１及びＲ_１２により、それらが結合されるＮと一緒に形成される複素環式基は、好ましくは、Ｒ_１１及びＲ_１２基を保有する窒素原子に加えて酸素原子又はＮＨ基を任意選択的に含む４、５又は６つの環構成員を有する、任意選択的に置換される複素環式基であり、前記任意選択的に置換される複素環式基は、Ｆ、メチル、ＯＨ及びＮＨ_２から独立して選択される１つ又は２つの置換基、好ましくはＦ、メチル、ＯＨ及びＮＨ_２から選択される単一の置換基又はジェミナル若しくは異なる位置にあり得る２つのメチル基置換基を保有し得；
好ましくは、Ｒ_１１及びＲ_１２は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ_１～４アルキルからなる群から選択され、任意選択的に置換されるＣ_１～４アルキル基のそれぞれは、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ及びＮＨ_２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ_２から選択される置換基を保有し得るか、又は代わりに、Ｒ_１１及びＲ_１２は、それらが結合されるＮと一緒に、複素環式基であって、二環式基に結合される窒素原子に加えて酸素原子又は窒素原子を任意選択的に含む４、５又は６つの環構成員を有すると共に、Ｒ_１１及びＲ_１２基を保有する複素環式基を形成し、前記複素環式基は、Ｆ、メチル、ＯＨ及びＮＨ_２から独立して選択される１つ又は２つの置換基、好ましくはＦ、メチル、ＯＨ及びＮＨ_２から選択される単一の置換基又はジェミナル若しくは異なる位置にあり得る２つのメチル基置換基を保有し得；
Ｒ_１３は、Ｈ又はＲ_ｄからなる群から選択され；
Ｒ_１４は、ＣＨ_３であるか、又は代わりに、Ｒ_１４は、ＬＨＳのＲ_０と一緒に、Ｒ_１４が結合されるＮを含み、及び５～８つの環構成員を有する複素環を形成し、好ましくは、前記環中の唯一のヘテロ原子は、Ｒ_１４が結合されるＮであり；及び
Ｒ_ｄは、－ＰＯ_３Ｒ_ｅ２、－ＣＨ_２－ＯＰＯ_３Ｒ_ｅ２からなる群から選択され、Ｒ_ｅは、Ｈ及び医薬的に許容される塩を形成するのに適した陽イオンからなる群から選択され、
化合物は、Ｒ_９を保有するキラル炭素原子及びＮＲ_１１Ｒ_１２を保有するキラル炭素原子に関連してジアステレオマー的に純粋であり；
式（Ｉａ）の化合物は、

【化24】

ではない。

【0160】

第４の実施形態の好ましい態様において、Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～４アルキル、ＯＲ_５、Ｃ_１～４アルキレン－ＯＲ_５、ＣＮ、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル並びに５又は６つの環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式基からなる群から選択され、前記Ｃ_１～４アルキル、シクロアルキル、フェニル又は複素環式基は、１～３つのＲ_７基で任意選択的に置換され得る。第４の実施形態のより好ましい態様において、Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される。第４の実施形態の更により好ましい態様において、Ｒ_２は、Ｈ又はＦである。第４の実施形態の更により好ましい態様において、Ｒ_２は、Ｈである。

【0161】

第４の実施形態の好ましい態様によれば、Ｑ_１は、Ｏであり、Ｒ_０は、ＣＨ_３であり、Ｒ_２は、Ｈであり、Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ及びＲ_３ｃのそれぞれは、Ｈである。

【0162】

特定の実施形態によれば、Ｒ_３ａは、Ｈである。幾つかの実施形態によれば、Ｒ_３ｂは、Ｈである。幾つかの実施形態によれば、Ｒ_３ｃは、Ｈである。幾つかの実施形態によれば、Ｒ_９は、ニトリル基又はメチル基である。幾つかの実施形態によれば、Ｒ_２は、Ｈ又はＦである。

【0163】

第４の実施形態の好ましい態様によれば、式（Ｉａ）の化合物は、上記に示される式（ＩＩａ）、又はＹの意味を考慮に入れるときに式（ＩＩａ－２）、又はプロドラッグの態様について式（ＩＩａ－２’）によって特徴付けられ、これらの両方が以下に示される。

【化25】

式中、可変の基の意味は、第４の実施形態について上記に規定される通りである。

【0164】

より詳細には、この態様に係る化合物は、以下に示される、以下の式（ＩＩｂ－２）の化合物又は以下の式（ＩＩｃ－２）の化合物のいずれかであり、式中、可変の基の意味は、第４の実施形態について上記に規定される通りである。

【化26】

【0165】

プロドラッグの態様について、対応する構造は、以下の式（ＩＩｂ－２’）及び（ＩＩｃ－２’）：

【化27】

によって示される。

【0166】

特定の態様において、可変の基の２、３、４、５、６つ又はそれを超えるもの、最も好ましくは全ては、以下の特定の意味を有する一方、残りの可変の基は、第４の実施形態について上記に規定されるより広い定義に従う：
（ａ’’’）Ｑ_１は、Ｏであり；
（ｂ’’’）Ｒ_０は、ＣＨ_３であり；
（ｃ’’’）Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ_５Ｒ_６からなる群から選択され；
（ｄ’’’）Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ及びＲ_３ｃのそれぞれは、Ｈであり；
（ｅ’’’）Ｒ_５は、Ｈであり；
（ｆ’’’）Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル並びに５又は６つの環構成員と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを有する複素環式基からなる群から選択され、前記シクロアルキル、フェニル又は複素環式基は、１～３つのＲ_７基で任意選択的に置換され得；
（ｇ’’’）Ｒ_７は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ_１～４アルキル、ＮＨ_２、Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、ＮＨ－Ｃ_１－４－アルキル、Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ及びＣ_１～４アルキレン－ＮＨ_２及びＣＮからなる群から選択され；
（ｈ’’’）Ｒ_９は、メチル又はＣＮからなる群から選択され；
（ｉ’’’）Ｒ_１１及びＲ_１２は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、２－ヒドロキシエチル、２－アミノエチルから選択されるか、又はＲ_１１及びＲ_１２は、隣接する窒素原子と一緒に、アゼチジン基、ピロリジン基、ピペリジン基、モルホリン基及びピペラジン基から選択される複素環を形成し、これらの複素環のそれぞれは、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ_２及びメチルから選択される基によって置換されるか、又はジェミナル若しくは異なる位置にあり得る２つのメチル基によって置換され得；
（ｊ’’’）Ｒ_１４は、ＣＨ_３である。

【0167】

特定の好ましい態様において、化合物は、少なくとも上記で特定される特定の意味（ａ’’’）、（ｂ’’’）、（ｃ’’’）、（ｄ’’’）及び任意選択的に（ｅ’’’）～（ｊ’’’）の１つ又は複数を有する。

【0168】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、少なくとも上記で特定される特定の意味（ａ’’’）、（ｂ’’’）、（ｃ’’’）、（ｄ’’’）、（ｅ’’’）及び任意選択的に（ｆ’’’）～（ｊ’’’）の１つ又は複数を有する。

【0169】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、少なくとも上記で特定される特定の意味（ａ’’’）、（ｂ’’’）、（ｃ’’’）、（ｄ’’’）、（ｅ’’’）、（ｆ’’’）及び任意選択的に（ｇ’’’）～（ｊ’’’）の１つ又は複数を有する。

【0170】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、少なくとも上記で特定される特定の意味（ａ’’’）、（ｂ’’’）、（ｃ’’’）、（ｄ’’’）、（ｅ’’’）、（ｆ’’’）、（ｇ’’’）及び任意選択的に（ｈ’’’）～（ｊ’’’）の１つ又は複数を有する。

【0171】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、少なくとも上記で特定される特定の意味（ａ’’’）、（ｂ’’’）、（ｃ’’’）、（ｄ’’’）、（ｅ’’’）、（ｆ’’’）、（ｇ’’’）、（ｈ’’’）及び任意選択的に（ｉ’’’）～（ｊ’’’）の１つ又は複数を有する。

【0172】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、少なくとも上記で特定される特定の意味（ａ’’’）、（ｂ’’’）、（ｃ’’’）、（ｄ’’’）、（ｅ’’’）、（ｆ’’’）、（ｇ’’’）、（ｈ’’’）、（ｉ’’’）及び任意選択的に（ｊ’’’）を有する。

【0173】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ｂ’’’）、（ｃ’’’）、（ｄ’’’）、（ｅ’’’）、（ｆ’’’）、（ｇ’’’）、（ｈ’’’）、（ｉ’’’）及び（ｊ’’’）を有する。

【0174】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’’’）、（ｃ’’’）、（ｄ’’’）、（ｅ’’’）、（ｆ’’’）、（ｇ’’’）、（ｈ’’’）、（ｉ’’’）及び（ｊ’’’）を有する。

【0175】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’’’）、（ｂ’’’）、（ｄ’’’）、（ｅ’’’）、（ｆ’’’）、（ｇ’’’）、（ｈ’’’）、（ｉ’’’）及び（ｊ’’’）を有する。

【0176】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’’’）、（ｂ’’’）、（ｃ’’’）、（ｅ’’’）、（ｆ’’’）、（ｇ’’’）、（ｈ’’’）、（ｉ’’’）及び（ｊ’’’）を有する。

【0177】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’’’）、（ｂ’’’）、（ｃ’’’）、（ｄ’’’）、（ｆ’’’）、（ｇ’’’）、（ｈ’’’）、（ｉ’’’）及び（ｊ’’’）を有する。

【0178】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’’’）、（ｂ’’’）、（ｃ’’’）、（ｄ’’’）、（ｅ’’’）、（ｇ’’’）、（ｈ’’’）、（ｉ’’’）及び（ｊ’’’）を有する。

【0179】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’’’）、（ｂ’’’）、（ｃ’’’）、（ｄ’’’）、（ｅ’’’）、（ｆ’’’）、（ｈ’’’）、（ｉ’’’）及び（ｊ’’’）を有する。

【0180】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’’’）、（ｂ’’’）、（ｃ’’’）、（ｄ’’’）、（ｅ’’’）、（ｆ’’’）、（ｇ’’’）、（ｉ’’’）及び（ｊ’’’）を有する。

【0181】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’’’）、（ｂ’’’）、（ｃ’’’）、（ｄ’’’）、（ｅ’’’）、（ｆ’’’）、（ｇ’’’）、（ｈ’’’）及び（ｊ’’’）を有する。

【0182】

特定の他の好ましい態様において、化合物は、上記で特定される特定の意味（ａ’’’）、（ｂ’’’）、（ｃ’’’）、（ｄ’’’）、（ｅ’’’）、（ｆ’’’）、（ｇ’’’）、（ｈ’’’）及び（ｉ’’’）を有する。

【0183】

項目（ｃ’’’）の下でのＲ_２の意味がＨ又はＦのいずれかである上記で特定される化合物のものが特に好ましい。

【0184】

第４の実施形態の好ましい態様において、Ｒ_１１及びＲ_１２は、Ｒ_１１及びＲ_１２が結合される窒素が６．０～８．５、好ましくは６．２～７．５、より好ましくは６．４～７．０の範囲のｐＫａを示すように選択される。

【0185】

本発明の特定の態様によれば、上記の実施形態のいずれかに係る化合物であって、

【化28】

【化29】

からなる群から選択される化合物並びにそのいずれかの医薬的に許容されるプロドラッグ、塩及び／又は溶媒和物が提供される。

【0186】

特段の明示的な指定がない限り、本開示は、本発明の範囲に含まれるシス及びトランス異性体、Ｒ－及びＳ－エナンチオマー、ジアステレオマー、（ｄ）－異性体、（ｌ）－異性体、これらのラセミ混合物並びにこれらの混合物を含むあらゆるこの種の化合物を想定している。但し、分子の中心にあるピリジン環及びアミド基の間にある炭素－炭素二重結合は、上の式に示したようにトランス配置でなければならない。更なる不斉炭素原子がアルキル基等の置換基内に存在し得る。あらゆるこの種の異性体に加えて、その混合物も本発明に包含されることが意図されている。

【0187】

例えば、本明細書に開示する化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、不斉合成によるか、又は不斉補助剤を用いて誘導体化することにより調製することができ、結果として得られるジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断することにより、純粋な所望のエナンチオマーが得られる。代わりに、分子がアミノ等の塩基性官能基又はカルボキシル等の酸性官能基を含む場合、適切な光学活性な酸又は塩基でジアステレオマー塩を形成した後、こうして形成されたジアステレオマーを当技術分野において知られている分別結晶又はクロマトグラフィー手段により分割し、続いて純粋なエナンチオマーを回収する。

【0188】

更に、本発明の化合物の個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを、不斉中心又は立体中心を含む市販の出発物質から合成して調製することができるか、又はラセミ混合物を調製した後、当業者によく知られている分割方法を実施することができる。このような分割方法としては、（１）エナンチオマーの混合物を不斉補助剤に結合させ、得られたジアステレオマーの混合物を再結晶若しくはクロマトグラフィーによって分離し、光学的に純粋な生成物を補助剤から遊離させること、（２）光学活性な分割剤を用いて塩を形成すること、（３）光学対掌体の混合物をキラル液体クロマトグラフィーカラムで直接分離すること、又は（４）立体選択性を示す化学的若しくは酵素的試薬を用いて速度論的光学分割すること、が例示される。ラセミ混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー又はキラル溶媒中での化合物の結晶化等のよく知られている方法により、ラセミ混合物を構成しているエナンチオマーに分割することもできる。単一種の反応体が、新たな立体中心を生成することにより、又は既に存在する立体中心が移動することにより、不均等な立体異性体混合物を生成する立体選択的合成、化学的反応又は酵素的反応は、当技術分野においてよく知られている。立体選択的合成は、エナンチオ及びジアステレオ選択的変換の両方を包含する。例えば、Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009を参照されたい。

【0189】

本発明は、本明細書に列挙する本発明の化合物において、１つ又は複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられていることのみが異なる、同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ及び^３６Ｃｌが挙げられる。例えば、本発明の化合物は、１つ又は複数のＨ原子が重水素に置き換えられ得る。

【0190】

特定の同位体標識された本開示化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質の組織分布試験に有用である。トリチウム化（即ち３Ｈ）及び炭素－１４（即ち^１４Ｃ）同位体は、調製が容易であり、及び検出しやすいことから特に好ましい。更に、重水素（即ち^２Ｈ）等の質量数の高い同位体で置換すると、これらの代謝的安定性が高いことに起因して（例えば、生体内半減期がより長くなる又は必要投与量が低減される）、特定の治療的利点を得ることが可能になり、したがって、状況によっては好ましい場合もある。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、例えば本明細書の実施例に開示するものと類似の手順に従い、同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬に置き換えることによって調製することができる。

【0191】

プロドラッグ
本発明のプロドラッグは、少なくとも１つのプロドラッグ部分、即ち生理学的条件下で切断されることにより活性種を放出する部分を含む。このようなプロドラッグ部分は、十分な反応性を示す全ての位置において本発明の化合物に結合され得る。例えば、Ｒ_ｄの意味では、Ｒ_１３は、プロドラッグ部分であり得るか、又はＹがＮである場合、Ｙに結合されるＲ_ｄなどのプロドラッグ部分があり得る。したがって、本発明の好ましい態様において、プロドラッグは、Ｒ_１３として又はＮであるＹに結合される置換基として基Ｒ_ｄを選択することによって形成される。

【0192】

塩、溶媒和物、多形
本発明の化合物は、遊離形態又は代わりに医薬的に許容される塩の形態で使用され得る。酸付加塩が特に好適である。本発明において使用され得る医薬的に許容される塩は、当業者に周知であり、例えばS. M. Berge et al., J. Pharm. Sci.,1977,66,1,1-19；R. J. Bastin, et al., Org. Proc. Res. Dev.,2000,4,427-435；及びP. H. Stahl, C. G. Wermuth, Eds. “Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”,2^nd Ed. Wiley-VCH,2011に開示されている。特に有効な塩は、塩酸塩、例えば塩酸塩又は二塩酸塩又はフルオロ酢酸塩、例えばトリフルオロ酢酸塩であり得る。

【0193】

本発明のプロドラッグは、遊離形態又は医薬的に許容される塩の形態でも提供され得る。例えば、上記で引用される文献に記載されるような、当業者に周知の医薬的に許容される塩が好適である。

【0194】

本発明の化合物は、非溶媒和形態並びに水、エタノール等の医薬的に許容される溶媒で溶媒和された形態で存在することができ、本発明は溶媒和及び非溶媒和形態の両方を包含することを意図している。

【0195】

本発明の化合物は、単一種又は複数種の結晶形態又は多形で存在することができる。一実施形態において、化合物は非晶質である。一実施形態において、化合物は単一の多形である。他の実施形態において、化合物は多形の混合物である。他の実施形態において、化合物は結晶形態にある。

【0196】

医薬組成物
本発明の化合物は、医薬組成物中に含まれ得る。本開示の前記医薬組成物は、当技術分野においてよく知られているように、意図された用途に応じて、様々な手段で投与され得、製剤の任意の適切な形態を取り得る。例えば、本開示の組成物を経口投与する場合、それらは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤として製剤化することができる。代わりに、本明細書に開示される組成物は、非経口的に投与され、注射剤（injection）／注射剤（injectable）（静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下）、点滴注射製剤又は坐剤として製剤化され得る。眼粘膜経路で適用する場合、本明細書に開示される組成物は、点眼剤又は眼軟膏剤として製剤化することができる。組成物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、可溶化剤、懸濁助剤、乳化剤又は被覆剤等の任意の従来の添加剤を含み得る。湿潤剤、乳化剤及び滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム並びに着色剤、離型剤、被覆剤、甘味剤、風味剤及び着香剤、防腐剤及び酸化防止剤も、組成物中に含まれ得る。

【0197】

本発明の組成物において、添加剤は、２つ以上の機能を果たし得る。例えば、充填剤又は結合剤は、崩壊剤、流動化剤、付着防止剤、滑沢剤、甘味料等にもなり得る。

【0198】

組成物は、該当する製剤のタイプ、例えば錠剤、注射剤等に依存し得る任意の従来の手段により調製することができる。組成物は、任意の従来の賦形剤及び／又は添加剤、例えば上に記載されるものの１つ又は複数を含み得る。

【0199】

組成物は、経口、経鼻（例えば、乾燥粉末製剤又は噴霧製剤を配合することによる吸入による）、経直腸、経膣、エアゾール及び／又は非経口（例えば、注射、例えば静脈内、腹腔内、筋肉内若しくは皮下注射による）投与に好適であるように製剤化され得る。前記組成物は、好都合には、単位剤形で提供することができ、製薬分野においてよく知られている任意の方法で調製することができる。賦形剤、例えば担体材料と組み合わせて１回分量とすることができる本明細書に開示される化合物の量は、化合物の種類、治療対象及び具体的な投与方式により変化し得る。

【0200】

上述されるように、本発明の組成物は、任意の従来の手段により調製することができ、前記従来の手段は、組成物、例えば錠剤、注射剤（injection）／注射剤（injectable）の所望の形態に依存し得る。本発明の組成物を調製する方法は、本開示の組成物を担体及び任意選択的に１種又は複数の更なる添加剤成分と集合させるステップを含み得る。一般に、組成物は、本発明の化合物を液体担体若しくは微細な固体担体又はその両方と均一及び緊密に集合させ、次に必要に応じて生成物を成形することにより調製される。

【0201】

経口投与に適するように製剤化される本発明の組成物は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ドロップ剤（フレーバー付与された基剤、通常、ショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントガムを使用）、散剤、顆粒剤又は水性若しくは非水性液体中の溶液製剤若しくは懸濁液製剤の形態、又は水中油型若しくは油中水型エマルジョン製剤、又はエリキシル剤若しくはシロップ剤又はトローチ剤（ゼラチン及びグリセリン等の不活性基剤又はショ糖及びアラビアゴムを使用）であり得、それぞれ活性成分としてその対象組成物を予め定められた量で含む。本開示の組成物は、ボーラス、舐剤又はペーストとして投与することもできる。

【0202】

経口投与用固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣剤、散剤、顆粒剤等）において、対象組成物は、以下の１種又は複数の医薬的に許容される医薬品添加剤と混合され得る：（１）充填剤又は希釈剤、例えばデンプン、デキストロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸；（２）結合剤、例えばセルロース（例えば、微結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びカルボキシメチルセルロース）、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアラビアゴム等；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤：例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンＮａ（デンプングリコール酸ナトリウム）、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、ジェランガム、キサンタンガム、寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸及びアルギン酸ナトリウム、特定のケイ酸塩、特にケイ酸カルシウム並びに炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延化剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば４級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール等；（８）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイトクレイ；（９）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物；（１０）着色剤；（１１）錯化剤、例えばシクロデキストリン及び修飾シクロデキストリン、好ましくは（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン等；（１２）マトリックスを形成する高分子賦形剤、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、例えばＰＶＰ Ｋ３０、アクリル系ポリマー及びコポリマー、例えば異なるグレードのEudragit、好ましくはEudragit L100、（酢酸／コハク酸）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、他のコポリマー、例えばSoluplus等のポリエチレングリコールをベースとするコポリマー、（１３）担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、組成物は緩衝剤も含むことができる。類似の種類の固形組成物を、ラクトース、即ち乳糖等の賦形剤及び高分子量ポリエチレングリコール等を用いる軟及び硬ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いることもできる。開示した医薬品添加剤は１を超える作用を提供することができる。例えば、充填剤及び結合剤は、崩壊剤、流動化剤、付着防止剤、滑沢剤、甘味剤等にもなり得る。本発明によれば、２種以上の賦形剤を使用することが可能であり、前記２種以上の賦形剤は、同一及び／又は異なる分類に属するものであり得る。この点に関する制限はない。

【0203】

静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下投与を含む非経口投与のために製剤化される本発明の組成物は、それらが好適な溶媒（例えば、油又は水、ＮａＣｌ水溶液、例えば０．９重量％のＮａＣｌ溶液、グルコース水溶液、デキストロース溶液）中で希釈され得るように、バイアル中で、固体形態で提供され得る。固体形態は、賦形剤及び／又は更なる成分、例えばクエン酸ナトリウム等の緩衝剤、可溶化剤（共溶媒）、例えばエタノール、錯化剤（シクロデキストリン及び変性シクロデキストリン（好ましくは（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含む）等）、安定化剤、例えばセルロース、２－ヒドロキシプロピルエーテル、ポリエチレングリコール４０００架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）及び／又はポリエチレングリコール、浸透圧性薬剤、例えばグルコース又は塩化ナトリウム、界面活性剤、例えばポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート、ポリオキシルヒマシ油及び／又はラウリル硫酸ナトリウム、防腐剤又は静菌剤、例えばクエン酸ナトリウム、ベンジルアルコール及び／又はベンジルアルコール若しくはカルボキシメチルセルロースとしての粘度調整剤の１つ又は複数と混合される式（Ｉ）の化合物を含み得る。他の医薬的に許容される賦形剤は、前記固体形態中に含めるのに好適でもあり得、例えば経口投与のために製剤化される組成物中に含めるのに好適であると本明細書において上述される医薬的に許容される賦形剤の１つ又は複数であり得る。固体形態の所望の特性に応じて、適切な賦形剤を選択することは、当業者の技能の十分範囲内である。非経口投与のために製剤化される組成物は、例えば、輸液バッグ又は予め充填されたシリンジ中において液体形態でも提供され得る。この場合、上に列挙されるのと同じ成分が液体製剤中に存在し得る。液体製剤は、水性製剤、ＮａＣｌ水溶液、例えば０．９重量％のＮａＣ溶液、グルコース水溶液又はデキストロース溶液であり得、液体製剤は、油製剤でもあり得、例えばリン脂質によって安定化される中鎖トリグリセリド及び長鎖トリグリセリドを含む安定化された水中油型エマルジョンであり得る。

【0204】

特に、埋め込み型医療機器若しくは埋め込み型抗生物質中に又は埋め込み型医療機器若しくは埋め込み型抗生物質におけるコーティング中に本発明の化合物を含む、埋め込み型医療機器又は埋め込み型抗生物質を含む更なる非経口投与のタイプも考えられる。

【0205】

本明細書において用いられる「埋め込み型医療機器」という語は、生物学的構造を代替、補助又は強化することを意図された任意の留置（患者の身体内に設置される）医療機器を指す。埋め込み型医療機器は、永続的に設置され得、例えばステント又は人工関節であり得、代わりに、それらは、一時的に設置され、それらが必要なくなったときに取り外され得る（例えば化学療法ポート又は整形外科用ねじ）。

【0206】

本明細書において用いられる「埋め込み型抗生物質」という語は、任意の留置（患者の身体内に設置される）医療機器を指し、前記医療機器は、抗生物質の送達により、感染症、例えば細菌感染症を治療又は予防することを主な目的として患者に埋め込まれる。埋め込み型抗生物質は、永続的に設置され得、代わりに、それらは、一時的に設置され、それらが必要なくなったとき、例えば感染が根絶されたときに取り外され得るか、又はそれらは、身体内で時間と共に簡単に溶解し得る。

【0207】

本発明の化合物は、医療機器、例えば手術器具又は縫合具にも適用され得る。これは、前記医療機器における細菌増殖を防止し得る。前記医療機器は、手術部位又は例えば縫合具の場合には創傷部において抗生物質も送達し得る。

【0208】

本明細書において用いられる医療機器という語は、患者の診断又は治療のために医療現場で使用される任意のツール、例えば外科用メス及び鉗子、ハサミ及び縫合糸等の手術用ツールを指す。本明細書において用いられる「医療機器」という語は、歯科用器具を包含する。

【0209】

特に、経口又は静脈内（ＩＶ）投与のために製剤化される組成物のための一般的な賦形剤としては、以下のものが挙げられる。
安定化剤
安定化剤は、製剤の物理化学的安定性を改善するために有利に使用され得る。本発明に使用することができる安定化剤に特に制限はない。

【0210】

エンドトキシン制御ＰＶＰ及び／又はポリビニルピロリドンの使用は、非経口投与のために製剤化される組成物のための安定化剤として好ましいことがある。

【0211】

安定化剤は、０．０１重量％～２０重量％、好ましくは０．１重量％～２重量％、より好ましくは０．１重量％～１重量％の相対量で存在し得る。本明細書及びその後の節における重量％の表示は、１００重量％である医薬組成物の総重量を基準にする。

【0212】

緩衝剤
緩衝剤は、非経口製剤のｐＨ溶液を制御するために有利に使用され得る。本発明に使用することができる緩衝剤に特に制限はない。

【0213】

用いられる緩衝剤は、本発明の化合物の物理化学的特性、例えば安定性及び溶解性、緩衝剤の能力及び所望のｐＨに依存し得る。ホスフェート、シトレート、トリス、スクシネート及び／又はヒスチジン緩衝剤が例えば使用され得る。

【0214】

緩衝剤は、０．０１重量％～５重量％、好ましくは０．０１重量％～５重量％、より好ましくは０．０１重量％～３重量％の相対量で存在し得る。

【0215】

可溶化剤（共溶媒）
可溶化剤（共溶媒）は、本発明の化合物の溶解性を改善するために有利に使用され得る。本発明に使用することができる可溶化剤（共溶媒）に特に制限はない。

【0216】

例えばポリオキシエチレン３００又は４００、エタノール、プロピレングリコール及び／又はグリセリンといった生体適合性共溶媒の使用が好ましいことがある。

【0217】

共溶媒は、１重量％～６０重量％、好ましくは１重量％～３０重量％、より好ましくは１重量％～１５重量％の相対量で存在し得る。

【0218】

浸透圧性薬剤
浸透圧性薬剤は、溶液の等張性に達するために有利に使用され得る。本発明に使用することができる浸透圧性薬剤に特に制限はない。

【0219】

グルコース及び／又は塩化ナトリウムの使用が好ましいことがある。

【0220】

浸透圧性薬剤は、０．０１重量％～２０重量％、好ましくは０．１重量％～５重量％、より好ましくは０．０９重量％～５重量％の相対量で存在し得る。

【0221】

防腐剤
防腐剤は、酸化、光、温度のような物理化学的分解から化合物を保護するために有利に使用され得る。本発明に使用することができる防腐剤に特に制限はない。

【0222】

重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルベート、亜硫酸ナトリウム及び／又はチオグリセロールの使用が好ましいことがある。

【0223】

防腐剤は、０．０１重量％～３重量％、好ましくは０．０１重量％～２重量％、より好ましくは０．０１重量％～０．０１重量％の相対量で存在し得る。

【0224】

結合剤
結合剤は、有利には、単独で又は賦形剤と一緒に、活性成分の粒子径を増大させるために及び取扱い性を向上させるために使用され得る。本発明に使用することができる結合剤の材料は、特に限定されない。

【0225】

好適な結合剤材料としては、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、コポビドン（ポリ（１－ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル））、マルトデキストリン、ポロキサマー（第１ポリ（エチレンオキシド）ブロック、第２及び中央ポリ（プロピレンオキシド）ブロック及び第３ポリ（エチレンオキシド）ブロックを有するブロックコポリマー）、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、アルミノケイ酸マグネシウム、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸、カルボマー、（例えば、カーボポール）、デキストリン、デキストレート類（デンプンの酵素加水分解を制御することにより得られる糖類の混合物を精製したもの）、グアーガム、水添植物油、グルコース液、ワックス、デンプン（アルファ化及び未加工）、アルギン酸ナトリウム並びにこれらの混合物が挙げられる。

【0226】

ポビドン及び／又はコポビドンを使用することが好ましい場合がある。

【0227】

結合剤は、０．５重量％～１５重量％、好ましくは１重量％～１２重量％、より好ましくは４重量％～１０重量％の相対量で存在させることができる。

【0228】

希釈剤
希釈剤は、医薬組成物の嵩を増やし、及び組成物の取扱いを容易にするために有利に使用される。本発明に使用することができる希釈剤の材料は、特に限定されない。

【0229】

好適な希釈剤の材料としては、マンニトール、イソマルト、ヒスチジン、ラクトース（無水物又は一水和物形態を含む）、リン酸カルシウム（二塩基性及び三塩基性リン酸カルシウムを含む）、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、スクロース、フルクトース、マルトース、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、ケイ酸アルミニウム、デキストロース、デンプン（アルファ化及び未加工）、グルコース、デキストレート類（デンプンの酵素加水分解を制御することにより得られる糖類の混合物を精製したもの）、炭酸マグネシウム及びこれらの混合物が挙げられる。

【0230】

マンニトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト及び／又はヒスチジンを使用することが好ましい場合がある。特にマンニトールが好ましい場合がある。

【0231】

存在する希釈剤の相対量は、特に限定されない。好適な量は、２重量％～８５重量％、好ましくは８重量％～８０重量％、より好ましくは１０重量％～５０重量％の範囲であり得る。

【0232】

界面活性剤
界面活性剤は、錠剤及び有効成分の濡れ性を高めるために有利に使用することができる。界面活性剤は任意選択的な成分であるが、好ましい成分である。本発明に使用することができる界面活性剤の材料は、特に限定されない。

【0233】

好適な界面活性剤材料としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、ドクサートナトリウム、ソルビタンエステル、ポリエチレンオキシド、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０（脂肪酸でエステル化されたエトキシル化ソルビタンであり、数字はポリエチレングリコールの繰り返し単位の数を表す）及びこれらの混合物が挙げられる。

【0234】

ラウリル硫酸ナトリウムを使用することが好ましい場合がある。

【0235】

存在する界面活性剤の相対量は、特に限定されない。好適な量は、０重量％以上～７重量％、好ましくは０．１重量％～６．５重量％、より好ましくは１重量％～６重量％の範囲であり得る。

【0236】

崩壊剤
崩壊剤は、医薬組成物の崩壊を促進し、それにより有効成分の溶解及び取込みを促進するために使用され得る。本発明に使用することができる崩壊剤の材料は、特に限定されない。

【0237】

適当な崩壊剤の材料としては、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンＮａ（デンプングリコール酸ナトリウム）、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、キサンタンガム、アルミノケイ酸マグネシウム、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルギン酸、グアーガム、（メタ）アクリル酸のホモ及びコポリマー並びにその塩、例えばポラクリリンカリウム並びにこれらの混合物が挙げられる。

【0238】

クロスポビドンを使用することが好ましい場合がある。

【0239】

存在する崩壊剤の相対量は、特に限定されない。好適な量は、０重量％以上～２０重量％、好ましくは１重量％～１５重量％、より好ましくは２重量％～１０重量％の範囲であり得る。

【0240】

流動化剤
流動化剤は、医薬組成物の流動性を向上させ、それにより取扱い性を向上するために有利に使用され得る。流動化剤は任意選択的であるが、好ましい成分である。本発明に使用することができる流動化剤の材料は、特に限定されない。

【0241】

好適な流動化剤の材料としては、コロイド状二酸化ケイ素、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、リン酸三カルシウム及びこれらの混合物が挙げられる。

【0242】

コロイド状二酸化ケイ素を使用することが好ましい場合がある。

【0243】

存在する流動化剤の相対量は、特に限定されない。好適な量は、０重量％以上～５重量％、好ましくは０．１重量％～４重量％、より好ましくは０．２重量％～１重量％の範囲であり得る。

【0244】

滑沢剤
滑沢剤は、有利には、特に錠剤が打錠杵に付着するのを防ぐことによって打錠を容易にするために使用され得る。滑沢剤は任意選択的であるが、好ましい成分である。本発明に使用することができる滑沢剤の材料は、特に限定されない。

【0245】

好適な滑沢剤の材料としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ステアリン酸、ロイシン、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸マグネシウム、脂肪酸のショ糖エステル、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、水添ヒマシ油、水添植物油、鉱油、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、パルミチン酸、カルナウバロウ、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンモノステアレート、ケイ酸カルシウム及びこれらの混合物が挙げられる。

【0246】

ステアリン酸マグネシウム及びフマル酸ステアリルナトリウム並びにこれらの混合物から選択される滑沢剤を使用することが好ましい場合がある。

【0247】

存在する滑沢剤の相対量は、特に限定されない。好適な量は、０重量％以上～７重量％、好ましくは０．１重量％～４重量％、より好ましくは０．５重量％～３．５重量％の範囲であり得る。

【0248】

マトリックス形成ポリマー及びコポリマー
マトリックス形成ポリマー又はコポリマーは、任意選択的であるが、好ましい成分として使用され得る。

【0249】

好適なマトリックス形成ポリマー及びコポリマーとしては、ポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）、アクリル系ポリマー及びコポリマー、例えば異なるグレードのEudragit、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）並びに他のコポリマー、例えばSoluplus等のポリエチレングリコールをベースとするコポリマーが挙げられる。

【0250】

好ましいマトリックス形成ポリマー及びコポリマーは、ＨＰＭＣ ＡＳ及びSoluplusであり得る。

【0251】

存在するマトリックス形成ポリマー及びコポリマーの相対量は、特に限定されない。好適な量は、０．１ｇ～１０ｇ又は０．１重量％～１０重量％、好ましくは０．２ｇ～５ｇ又は０．２重量％～５重量％、より好ましくは０．３ｇ～４ｇ又は０．３重量％～４重量％の範囲であり得る。

【0252】

錯化剤
錯化剤は、任意選択的であるが、好ましい成分として使用され得る。

【0253】

好適な錯化剤としては、シクロデキストリン及び修飾シクロデキストリンが挙げられる。

【0254】

好ましい錯化剤としては、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンが挙げられる。

【0255】

存在する錯化剤の相対量は、特に限定されない。好適な量は、０．１ｇ～２４ｇ又は０．１重量％～４０重量％、若しくは３０重量％、若しくは２４重量％、好ましくは０．１ｇ～１０ｇ又は０．１重量％～１０重量％、より好ましくは０．１ｇ～５ｇ又は０．１重量％～６重量％若しくは５重量％の範囲であり得る。

【0256】

他の種類の医薬品添加剤
本発明の組成物は、当技術分野において一般に使用されている更なる医薬品添加剤を含むことができる。

【0257】

この種の更なる医薬品添加剤としては、本発明の組成物の被覆に使用するための放出速度調整剤、可塑剤、皮膜形成剤、着色剤、付着防止剤及び／又は顔料を挙げることができる。他の種類の存在し得る医薬品添加剤としては、風味剤、甘味剤、酸化防止剤、吸収促進剤及び／又は増量剤が挙げられる。この種の医薬品添加剤賦形剤の相対的な量は、特に限定されない。これは、一般的な知識及び定型的手順に基づき当業者が決定することができる。

【0258】

皮膜形成剤は、有利には、凝集性被覆を有する本発明の錠剤を提供するために使用される。好適な皮膜形成剤としては、イソマルト、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、マルトデキストリン、スクロース、キシリトール、マルチトール、アクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマー、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマー、シェラック、アルギン酸ナトリウム、ツェインからなる群から選択される材料等の腸溶性被覆剤が挙げられる。

【0259】

好適な可塑剤としては、ソルビトール、トリアセチン、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリル、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル及びクエン酸トリブチルが挙げられる。

【0260】

上に述べた医薬品添加剤の各分類に関して、単一種の物質のみを使用することも、同一の分類に属する２種以上の物質の組合せを使用することも可能である。当然のことながら、各分類に属する構成要素が全て存在する必要はない。

【0261】

本発明の組成物は、本明細書に開示する化合物を非晶性物質の粒子形態又は任意の結晶形態で含むことができる。粒子径は、特に限定されない。例えば、組成物は、本開示化合物の微粉化された結晶を含むことができる。微粉化は、本発明化合物の結晶のみに対しても、結晶と賦形剤又は担体の一部又は全部との混合物に対しても行うことができる。本開示化合物の微粉化された結晶の平均粒子径は、例えば、約５～約２００ミクロン又は約１０～約１１０ミクロンであり得る。本発明の化合物はポリマーマトリックス中の分子分散体形態で存在することもできる。更なる他の実施形態において、本発明の化合物は、シクロデキストリン等の好適な錯化剤を用いて錯体化することができる。

【0262】

錠剤は、任意選択的な１種又は複数の助剤成分と一緒に圧縮又は成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン、微結晶セルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースＮａ）、表面活性剤又は分散剤を用いて製剤化することができる。湿製錠剤は、対象の組成物を不活性な液体希釈剤で湿らせた混合物を適切な機械で成形することにより作製することができる。錠剤及び他の固形剤形、例えば糖衣剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤は、任意選択的に割線を設けるか、又は被覆及びシェル層、例えば腸溶性被覆及び医薬品製剤化の分野においてよく知られている他の被覆を有するように製剤化することができる。開示した医薬品添加剤は１を超える作用を提供することができる。例えば、充填剤及び結合剤は、崩壊剤、流動化剤、付着防止剤、滑沢剤、甘味剤等にもなり得る。

【0263】

開示された組成物は、凍結乾燥（lyophilized）又は凍結乾燥（freeze dried）された本明細書に開示する化合物を含み得ることが理解されるであろう。例えば、開示された化合物を結晶性及び／又は非晶性粉末形態で含む組成物を本明細書に開示する。この種の形態は、再構成して、例えば水性組成物として使用することができる。

【0264】

経口投与用液体剤形としては、医薬的に許容されるエマルジョン製剤、マイクロエマルジョン製剤、溶液製剤、懸濁液製剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、対象の組成物に加えて、当技術分野において慣用されている不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒等、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン並びにこれらの混合物を含むことができる。

【0265】

懸濁剤は、対象の組成物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、水酸化酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントガムを含むことができる。

【0266】

直腸内又は膣内投与のために製剤化された組成物は、坐剤として提供することができ、これは、対象の組成物を、室温では固体であるが体温で液体となり、したがって体腔内で溶けて活性剤を放出することになる、１種又は複数の好適な非刺激性賦形剤又は担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤用ワックス又はサリチル酸塩を含有するものと混合することにより調製することができる。膣内投与に適した形態に製剤化される組成物としては、当技術分野において適切であることが知られている担体等を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡沫剤又は噴霧剤も挙げられる。

【0267】

対象の組成物を経皮投与するための剤形としては、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液製剤剤、パッチ剤が挙げられる。本発明の化合物は、無菌条件下において、医薬的に許容される担体及び必要に応じて防腐剤、緩衝剤又は噴射剤と混合することができる。

【0268】

軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤及びゲル剤、ドロップ剤は、対象の組成物に加えて、動物性及び植物性の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛又はこれらの混合物等の賦形剤を含むことができる。

【0269】

散剤及び噴霧剤は、対象の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末又はこれらの混合物等の賦形剤を含むことができる。噴霧剤は、一般的な噴射剤、例えばクロロフルオロハイドロカーボン並びにブタン及びプロパン等の揮発性無置換炭化水素を更に含むことができる。

【0270】

本開示の組成物及び化合物は、代わりに、エアゾール剤により投与するために適した形態に製剤化することができる。これは、本発明化合物を含む水性エアゾール、リポソーム製剤又は固体粒子を調製することによって達成され得る。非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤）の懸濁液を使用することもできる。超音波式ネブライザーを使用し得、なぜなら、対象の組成物に含まれる化合物を分解させる可能性がある剪断に薬剤が曝されることを最小限に抑えられるためである。

【0271】

水性エアゾール剤は、通常、対象の組成物を従来の医薬的に許容される担体及び安定化剤と一緒に製剤化して、水溶液又は水性懸濁液とすることにより製造される。担体及び安定化剤は、具体的な対象組成物の要件に応じて変化するが、通常、非イオン性界面活性剤（Tween、pluronics又はポリエチレングリコール）、血清アルブミン等の無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシン等のアミノ酸、緩衝剤、塩、糖又は糖アルコールを含む。エアゾール剤は、一般に、等張液から調製される。

【0272】

例示した医薬品添加剤は、２つ以上の作用を示し得ることに留意すべきである。例えば、充填剤及び結合剤は、崩壊剤、流動化剤、付着防止剤、滑沢剤、甘味剤等にもなり得る。一実施形態において、異なるタイプの賦形剤について本明細書において上に規定される量の指示の達成は、規定の機能を有する全ての賦形剤の総量を考慮に入れて、各タイプの賦形剤について評価される。

【0273】

非経口投与に適した本開示の医薬組成物は、本発明の化合物を、１種又は複数の、医薬的に許容される無菌の等張性水性若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液若しくはエマルジョン又は滅菌粉末との組合せとして含む。前記組成物は、使用の直前に無菌の注射可能な溶液又は分散液に再構成され得る。前記組成物は、本明細書において上記に記載される１つ又は複数の賦形剤、例えば酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、意図された受容者の血液と製剤を等張化する溶質又は懸濁剤若しくは増粘剤を含有し得る。例えば、本明細書では、開示された化合物を含み、更に例えばデキストロース（例えば、約１～約１０重量パーセントのデキストロース又は水中約５重量パーセントのデキストロース（Ｄ５Ｗ）を含むことができる水性組成物を提供する。

【0274】

本開示の医薬組成物中に使用することができる好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）及びこれらの好適な混合物、植物油、例えばオリーブ油並びに注射可能な有機酸エステル、例えばオレイン酸エチル及びシクロデキストリンが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチン等の界面活性剤の使用、分散液の場合に所要の粒子径の維持及び界面活性剤の使用によって維持され得る。

【0275】

想定されている組成物及び製剤形態、例えば経口製剤（例えば、丸剤又は錠剤）及び非経口製剤、例えば静脈内（ＩＶ）注入のための溶液は、放出制御製剤、例えば即時放出型製剤、遅延放出型製剤又はこれらの組合せとして製剤化できることが理解されるであろう。

【0276】

特定の実施形態において、対象の化合物及び組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤又は他の適切な摂取可能な製剤（以後、「錠剤」と総称する）又は非経口投与のための水性若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液若しくはエマルジョンとして製剤化することができる。本開示の組成物は、患者（ヒト又はヒト以外の哺乳動物）に提供／投与される抗菌剤、即ち本発明の化合物の得られる量が治療有効量（治療用量）となるように製剤化することができる。前記治療有効量は、例えば３日間～５週間、例えば７日間～２週間にわたって、例えば複数回の静脈内（ｉ．ｖ．）投与／日の投与単位に分割され得る。前記治療有効量は、個体の少なくとも５０％、例えば少なくとも６０、７０、８０、９０、９５％又は１００％が統計的に有意な感染の低下を示す量であり得る。前記量は、前記抗菌剤の毒性を考慮に入れるべきでもある。治療有効量は、被験体のサイズ、体重、年齢、病態及びタイプ並びに治療される感染及び製剤、例えば錠剤のタイプ及び／又は投与方式、例えば経口若しくは非経口、例えば皮下、筋肉内若しくは静脈注射に応じて変化し得る。標準的な薬剤開発技術及び方法、例えばインビトロ及び／又はインビボ実験を用いてこのような治療有効量を決定すること、例えば標達成確率（ＰＴＡ）を決定すること、及び／又は例えば動物及び／又はヒトにおける投与量決定臨床試験及び毒性／最大耐用量／安全性試験を行うことは、当業者の技能の十分範囲内である。

【0277】

単位投与量
本発明の医薬組成物による患者の治療が経口投与によるものである場合、本発明の医薬組成物の１回分の単位投与量は、通常、１日に１回、２回又は３回投与される。１日投与量（１日に投与される総投与量）は、内科医が上述の指針に従い、感染のタイプ及び重症度、患者の性別、体重、年齢及び全身状態を考慮して決定する。好ましい１日の経口投与量は、４０～５０００ｍｇ、例えば４０～３０００ｍｇ、好ましくは４０ｍｇ～２０００ｍｇ、例えば１００～２０００ｍｇの範囲であり得る。１日投与量は、意図されている投与の頻度、例えば１日１回、週に１回に応じて変化し得る。

【0278】

非経口投与（例えば、静脈内（ｉ．ｖ．）又は筋肉内（ｉ．ｍ．）又は腹腔内（ｉ．ｐ）又は皮下投与）の場合、本発明の医薬組成物は、１日２回、３回又はそれを超える頻度で投与され得る。好ましい１日投与量は４０～５０００ｍｇの範囲であり、典型的な単位投与量は、４０～３０００ｍｇ、好ましくは１００～１０００ｍｇであり得る。ここに指定した範囲の上限は、その実現可能性によって決まる。例えば、筋肉内（ｉ．ｍ．）又は皮下投与の場合、溶解性が低く、それに従い薬物溶液の体積が増加してしまうために、１回の注射で投与できる最大用量が制限されることがある。そのような場合、最大単位投与量は最大耐用量により制限される。

【0279】

組合せ医薬
本明細書では、１種又は複数の開示される化合物と第２の成分とを含む組成物も想定されている。本開示のこのような組成物中の第２の成分は、本明細書に開示される化合物以外の別の抗生剤、例えばＦａｂＩ阻害剤であり得る。他のＦａｂＩ阻害剤又は他の抗生剤を含む他の更なる成分も存在し得る。想定されている本明細書に開示される治療方法は、幾つかの実施形態では、別の抗生剤（本明細書に開示される化合物以外）などの別の剤を投与することを更に含むことができる。例えば、細菌感染症を治療する方法であって、開示される化合物を投与することを含み、別の抗生剤又は抗菌剤を投与することを更に含む方法が提供される。本明細書に開示される化合物及び第２の成分は、同一剤形の一部とすることもできるか、又は２種の別々の剤形として製剤化することもできる。これらが２種の別々の剤形に製剤化されている場合、第２の成分を含む剤形は、本明細書に開示される化合物を含む剤形と同時、その前又はその後に投与することができる。

【0280】

医学的適応
本発明の化合物及び組成物は、患者の細菌感染症の治療に使用することができる。それらは、特に、以下の細菌の１つ又は複数を含む細菌感染症の治療に適し得る：黄色ブドウ球菌（S. aureus）、大腸菌（E. coli）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）及び／又はＡ．バウマニ（A. baumannii）。このような感染症としては、これらに限定されるものではないが、創傷感染症、例えば火傷若しくは手術部位の感染、皮膚及び軟組織感染、例えば細菌性毛包炎、膿痂疹、例えば局所的な膿痂疹、蜂巣炎、できもの、せつ、吹き出もの、膿瘍、皮膚炎、例えば湿疹；菌血症及び敗血症、髄膜炎、腹腔内感染症、胸膜肺感染症並びに院内感染性（hospital acquired）肺炎、院内（nosocomial）肺炎及び人工呼吸器関連肺炎を含む肺炎；感染性心内膜炎；例えば黄色ブドウ球菌（S. aureus）又は大腸菌（E. coli）による下痢及び食中毒；複雑性尿路感染症を含む尿路感染症、細菌によって引き起こされる場合の血栓性静脈炎、骨関節感染症、例えば敗血症性関節炎、糖尿病性足、骨及び関節感染及び人工関節感染、医療機器／埋め込み物に関連する感染症、口腔内潰瘍、例えば歯周膿瘍等の口腔の感染症、歯科感染症、例えば歯性感染症及び歯肉炎；眼感染症、例えば角膜潰瘍；黄色ブドウ球菌（S. aureus）による鼻腔のコロニー形成が挙げられる。

【0281】

特に、本発明の化合物及び組成物は、Ａ．バウマニ（A. baumannii）に関連する細菌感染症の治療に有効であり得、前記感染症は、肺炎、最も好ましくは院内肺炎又は人工呼吸器関連肺炎であり得る。

【0282】

投与タイプ
上述されるように、本発明の化合物及び組成物は、静脈内、筋肉内、腹腔内若しくは皮下投与又は代わりに経口投与によって患者に投与され得る。溶解性及び又はバイオアベイラビリティを高めるために、化合物は、プロドラッグの形態又は塩形態で有利に投与され得る。例えば、埋め込み（例えば、埋め込み型医療機器の一部として）、吸入による更なる投与形態も考えられる。

【0283】

投与量
任意の開示されている化合物又は組成物の投与量は、患者の症状、年齢、体重、治療又は予防すべき障害の性質及び重症度、投与経路、対象となる組成物の形態に応じて変化するであろう。対象の組成物のいずれも、単回投与でも分割投与でも投与することができる。本組成物の投与量は、当業者に知られている技法又は本明細書の教示に従い容易に決定することができる。

【0284】

特定の実施形態において、対象の化合物の投与量は、一般に、約０．０１ｎｇ～約１０ｇ／ｋｇ体重の範囲、詳細には約１ｎｇ～約０．１ｇ／ｋｇ体重の範囲、より詳細には約１ｍｇ～約０．１ｇ／ｋｇ体重の範囲であろう。

【0285】

本開示の任意の特定の組成物に関して、組成物の有効用量又は量及び組成物を投与するタイミングに及ぼされ得るあらゆる影響を判断することが必要な場合もある。これは、動物の１つ又は複数の群（好ましくは１群当たり少なくとも２～５匹）に対して、定型的な実験を行うか、又は適切な場合にはヒトに対する試験を行うことによって達成することができる。任意の対象組成物及び治療又は予防方法の有効性の評価は、組成物を投与し、１つ又は複数の適切な指標を測定し、治療後のこれらの指標の値を治療前の同じ指標の値と比較して投与の効果を評価することによって行うことができる。

【0286】

所与の患者に最も有効な治療をもたらすであろう任意の具体的な対象組成物の正確な投与時間及び量は、対象組成物の活性、薬物動態及び生物学的利用能、患者の生理学的状態（年齢、性別、疾患の種類及び段階、全般的な身体状態、所与の投与量及び薬物療法の種類に対する反応性等）、投与経路等に依存することになる。本明細書に提示した指針を治療の最適化に使用することができ、例えば投与に最も適した時間及び／又は量を決定するために、対象の監視並びに投与量及び／又はタイミングの調整から構成される定型的な実験以外は不要であろう。

【0287】

対象を治療する間、治療期間の予め定められた時点で１つ又は複数の該当する指標を測定することにより、患者の健康を監視することができる。このような監視の結果に従い、治療（組成、量、投与時間及び製剤を含む）を最適化することができる。同じパラメータを測定することにより定期的に再評価を行い、患者の改善の程度を判断することができる。この再評価に基づき、投与される対象組成物の量及び場合により投与時間も調整することができる。

【0288】

治療は、化合物の最適な用量よりも少ない、少量の投与量から開始し得る。その後、最適な治療効果が得られるまで投与量を少量ずつ増加させることができる。

【0289】

対象の薬物の組合せを使用することにより、この組成物に含まれる任意の個々の剤に必要とされる投与量を低減することができ、なぜなら、異なる剤の効果の発現及び持続時間は、相補的であるためである。

【0290】

対象組成物の毒性及び治療効果は、例えば、細胞培養又は実験動物を用いる標準的な薬学的手順を用いて決定することができる。

【0291】

細胞培養試験及び動物実験から得られたデータを、ヒトに使用する範囲の投与量で製剤化するために用いることができる。任意の対象組成物の投与量は、好ましくは、血中濃度が、個体の少なくとも５０％、例えば少なくとも６０、７０、８０、９０、９５％又は１００％の感染を統計的に有意に低減しながら、毒性を殆ど又は全く示さない範囲にある。投与量は、採用した剤形及び利用した投与経路に応じてこの範囲内で変化させることができる。本開示の組成物の場合、治療有効用量はまず細胞培養試験から推定することができる。

【0292】

投与頻度
本明細書に開示される化合物及び組成物は、任意の適切な頻度で投与され得る。前記頻度は、治療される被験体並びに感染症の重症度及びタイプに依存し得る。投与は、例えば１日１回又は複数回であり得る。投与の回数は、組成物の形態並びに治療される被験体及び病状、例えば細菌感染症にも依存し得る。

【0293】

治療期間
本明細書に開示される化合物及び組成物は、無期限に投与することができる。有利には、これらを、細菌感染が完全に根絶されるか、又は少なくとも患者の免疫系が残存している病理学的細菌に対処することができる程度になるまでの期間投与する。典型的な投与期間は、３日間～７週間、例えば１～５週間、例えば７日間～２週間であり得る。しかしながら、より長い治療期間が一部の感染症、例えば骨感染症のために必要となり得る。

【0294】

治療方法
本明細書に開示される化合物及び組成物は、治療の方法に使用され得る。特に、本明細書に開示される化合物及び組成物は、細菌感染症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、本発明の開示される化合物又は本発明の開示される化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法に使用され得る。細菌感染症は、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、大腸菌（E. coli）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）及び／又はＡ．バウマニ（A. baumannii）による感染症であり得る。

【0295】

本発明の化合物は、治療、特にそれを必要とする患者の細菌感染症の治療に使用するための医薬組成物の製造にも使用され得、前記細菌感染症は、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、大腸菌（E. coli）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）及び／又はＡ．バウマニ（A. baumannii）によるものであり得る。

【0296】

更なる実施形態は、必要とする患者の黄色ブドウ球菌（S. aureus）、大腸菌（E. coli）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）及び／又はＡ．バウマニ（A. baumannii）細菌感染症などの細菌感染症を治療する方法であって、本発明の化合物又は組成物を投与することを含む方法に関する。

【0297】

本発明の化合物の製造
本発明の化合物は、本明細書において後述される確立された有機化学合成方法及び手順及び／又は情報を用いて調製され得る。出発材料は、購入されるか（市販されている場合）又は本明細書において後述される確立された有機化学合成方法及び手順及び／又は情報を用いて合成され得る。

【0298】

本明細書に開示される化合物は、式Ｍ１又はＭ１’

【化30】

（式中、Ｘは、脱離基を表し、Ｒ_１３は、Ｒ_１３が－ＰＯ_３Ｒ_ｅ２又は－ＣＨ２－ＯＰＯ_３Ｒ_ｅ２である場合を除いて本明細書に定義される通りであり、各Ｒ_ｅは、ＴＭＳＣＨ_２ＣＨ_２又はＣＮＣＨ_２ＣＨ_２などのＰｇ基であり、Ｍ１’中のＰｇは、ＢＯＣ基などの保護基を表し、Ｒ_１１及びＲ_１２は、Ｒ_１１及びＲ_１２について本明細書に開示される請求項又は項目のいずれかに定義される基であり得るか、又は好ましくはＢｏｃ基、ＰＭＢ基及びＤＭＢ基から選択される保護基も含む、このような定義される基であり得る）
の前駆体化合物を、式Ｍ２ｂ：

【化31】

（式中、Ｒ_０～Ｒ_１２、Ｒ_１４、Ｙ及びＱ_１は、式Ｉについて規定されたものと同一の意味を有する）
のアミン化合物とカップリングさせるステップを含む、以下に示す方法を用いて調製することができる。脱離基Ｘは、ヒドロキシル基、トシレート基、トリフレート基、メシレート基、ヨウ化物、臭化物、塩化物、メトキシ、エトキシなどであり得る。

【0299】

カップリング反応は、好ましくは、溶媒中で、カップリング剤及び塩基の存在下に実施される。溶媒は、好ましくは、ＤＭＦ、２－Ｍｅ－ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＣ、ＣＰＭＥから選択される（好ましくは、脱離基がヒドロキシル基である場合、溶媒は、ＤＭＦである）。カップリング剤は、好ましくは、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＴＢＴＵ、ＣＯＭＵ、ＴＯＭＢＵ、ＣＯＭＢＵ、ＰｙＢＯＰ、Ｔ_３Ｐ、ＤＩＣ－ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣ、ＥＤＣ－ＨＯＢｔから選択される（好ましくは、脱離基がヒドロキシル基である場合、カップリング剤は、ＨＡＴＵ又はＴ_３Ｐである）。反応は、通常、塩基の存在下に実施される。塩基は、好ましくは、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン又はＤＭＡＰから選択される（好ましくは、Ｔ_３Ｐがカップリング剤として使用される場合、ＴＥＡは、塩基として使用される）。Ｍ１’の保護基は、好ましくは、カップリング反応の直後に除去され得る。一方、Ｒ_１３及び／又はＲ_１１及び／又はＲ_１２におけるいずれかの保護基は、好ましくは、最終ステップとして除去される。

【0300】

反応順の例を次のスキーム１に示す。類似の反応スキームは、保護された前駆体Ｍ１’について適用される。当然のことながら、この類似のスキームには、前の保護反応及びその後の脱保護反応が追加される必要がある。
スキーム１

【化32】

【0301】

右側部分の前駆体の製造
式Ｍ１’の前駆体化合物は、式Ｍ３／Ｍ３

【化33】

（式中、Ｍ１’中のＰｇは、Ｂｏｃなどの好適な保護基であり、Ｒ_１３は、Ｒ_１３が－ＰＯ_３Ｒ_ｅ２又は－ＣＨ２－ＯＰＯ_３Ｒ_ｅ２である場合を除いて本明細書に定義される通りであり、各Ｒ_ｅは、ＴＭＳＣＨ_２ＣＨ_２又はＣＮＣＨ_２ＣＨ_２などのＰｇ基であり、Ｒ_１１及び又はＲ_１２は、本明細書に定義される通りであることに加えて、保護基も含み得、これは、好ましくは、Ｂｏｃ基、ＰＭＢ基及びＤＭＢ基から選択される）
の化合物を、アクリル酸のＣ_１～４アルキルエステル（好ましくはｔｅｒｔ－ブチル、エチル又はメチルエステル）等、カルボキシルで保護されたアクリル酸と反応させることにより製造することができる。このカップリング反応は、ヘックカップリング条件下において、好ましくはＰｄ（ＩＩ）塩、例えばＰｄ（ＯＡｃ）_２及びホスフィン配位子、例えばキサントホス、XPhos又はトリ－（ｏ－トリル）ホスフィン又は１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）の存在下に実施される。Ｃｙ_２ＮＭｅ_２及びＮＢｕ_４Ｃｌの存在下に高効率のパラジウム触媒－Ｐｄ－１６２も適用される。反応は、通常、ＤＭＦ、プロピオニトリル、これらの組合せ又は１，４－ジオキサン等の溶媒の存在下及び更にＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で実施される。このような反応順を次のスキーム２に示す。
スキーム２

【化34】

【0302】

カップリング反応に続いて、カルボキシル基の脱保護及びヒドロキシル以外の任意選択的な脱離基の導入を行う。脱離基Ｘは、ヒドロキシル基、トシレート基、トリフレート基、メシレート基、ヨウ化物、臭化物、塩化物などであり得る。Ｐｇは、保護されるカルボキシル官能基に好適な保護基、例えばカルボキシル基の保護のためのアルキル基（Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ－Ｂｕ）を表す。アミド基中の窒素原子は、任意選択的に、好適な保護基（Ｐｇ’）、例えばＢＯＣ基又は代わりに保護されるプロドラッグ基によって保護され得、Ｐｇ’’基は、ＴＭＳＣＨ_２ＣＨ_２又はＣＮＣＨ_２ＣＨ_２などの基であり、Ｒ_１１及びＲ_１２は、Ｒ_１１及びＲ_１２について本明細書に開示される請求項又は項目のいずれかに定義される基であり得るか、又は好ましくはＢｏｃ基、ＰＭＢ基及びＤＭＢ基から選択される保護基も含む、このような定義される基であり得る。

【0303】

前駆体化合物Ｍ３は、以下に説明されるスキーム３及び４に示されるように合成され得る。

【0304】

スキーム３

【化35】

スキーム３において、無機（Ｋ_２ＣＯ_３）又は有機塩基（Ｅｔ_３Ｎ）の存在下にＴＨＦ又はＡＣＮ中における、適切な酸（ここで、Ｒ_１１及び又はＲ_１２は、本明細書に定義される通りであることに加えて、好ましくはＢｏｃ基、ＰＭＢ基及びＤＭＢ基から選択される保護基も含み得、Ｒｚ＝Ｈである）、例えば（（Ｓ）－３－アミノ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸又はエステル（ここで、Ｒｚは、Ｃ_１～４アルキル、好ましくはメチル、例えばメチル３－アミノ－２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）プロパノエート又は（２Ｓ，３Ｒ）－メチル３－アミノ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエートである）による５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロピリジンの縮合は、良好な収率で３－（置換アミノ）プロパノエート又はブタノエートをもたらす。２位におけるニトロ基還元は、８０℃で、酢酸中又は水、エタノール及び塩化アンモニウムの混合物中でＦｅなどの還元剤の存在下に実施される。環化は、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムを用いて達成される（経路Ａ）。この反応順をスキーム３に示す。保護基Ｒｚは、水及びＴＨＦの混合物中の水酸化リチウムを用いて、塩基性加水分解によって除去される。ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下及びＤＭＦなどの溶媒中における、ＨＡＴＵなどの剤を用いた環化（経路Ｂ）は、スキーム３に示されるように、３－アミノ－８－ブロモ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４－オン誘導体の形成をもたらす。

【0305】

式Ｍ３の前駆体化合物は、以下のスキーム４に示される式Ｍ４の化合物の反応によっても製造され得る。

【化36】

【0306】

式Ｍ４の化合物は、参照により本明細書に援用される、AFFINIUM PHARMACEUTICALS, INC.の国際公開第２００７／６７４１６号、２００７、Ａ２に記載されるように合成され得る。

【0307】

スキーム４

【化37】

ＤＣＭ中のＴＭＥＤＡ、ＴＭＳＩ、Ｉ_２の存在下における３－ブロモ－５，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オンの直接のヨウ素化は、良好な収率で予想されるヨウ化物の形成をもたらした。ヨウ化物は、塩基としてＫ_２ＣＯ_３の存在下に５０～８０℃でアセトニトリル中における、様々なアミンＨＮＲ_１２Ｒ_１１（ここで、Ｒ_１２及びＲ_１１は、式Ｉについて上記に定義される通りである）（例えばアゼチジン－３－オール、モルホリン、ピロリジン及びその誘導体、シクロプロパノアミン、ピペラジン及びその誘導体、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン、チオモルホリン１，１－ジオキシドなど）によるその処理により、対応するアミン（第１級、第２級、第３級及び複素環化合物）に容易に転化され得る。代わりに、ＤＭＦ中のアジ化ナトリウムとのヨウ化物反応及びその連続的還元により、対応する第一級アミンが得られる。

【0308】

左側部分の前駆体の製造
左側部分の前駆体Ｍ２ｂは、次のスキーム５に示される反応順によって調製され得る。保護されたカルボキシル基の、ヒドロキシメチル基への還元は、ＴＨＦ中の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）を用いて達成され得る。その後のアルデヒドへの酸化は、ＤＣＭ中のデス・マーチン・ペルヨージナンを用いて行われ得る。この順序における最後の反応は、まず、エタノール／ＴＨＦ中のメチルアミンと反応させ、続いてエタノール／ＴＨＦ中の水素化ホウ素ナトリウムによる還元によって実施され得る。保護された形態の前駆体Ｍ２ｂを得ることが望ましい場合、得られる生成物、即ちＰｇの位置に水素を有する以外は以下に示される化合物は、トリエチルアミンの存在下にＤＣＭ中におけるカルボキシベンジルクロリドとの反応による、好適な保護基、例えばカルボキシベンジル（Ｃｂｚ）基によるアミノ基の保護の最終ステップに供され得る。この任意選択的な最終保護ステップは、以下のスキーム５にも示される。
スキーム５

【化38】

【0309】

代わりに、左側部分の前駆体Ｍ２ｂは、スキーム５’に示される反応順によって調製され得、カルボン酸（又はそのアルキルエステル）は、アミド化（例えば、ＭｅＮＨ_２．ＨＣｌ、ＤＩＰＥＡ、ＥＤＣｌ－ＨＯＢｔ、ＤＭＦ又はＭｅＮＨ２／ＥｔＯＨ、還流によって）によってその対応するアミドに転化され、その後、アミド還元（例えばＴＨＦ中のＢＭＳ又はＤＣＭ中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物／ＮａＢＨ_４を用いて）により、対応するアミンが得られる。
スキーム５’

【化39】

【0310】

代わりに（Ｑ_１がＯである場合）、左側部分の前駆体Ｍ２ｂは、スキーム５’’に示される反応順の１つによって調製され得、カルボキシフェノールは、ＡＣＮ又はＴＨＦなどの溶媒中でＫ_２ＣＯ_３又はＮａＯＨなどの塩基の存在下において、２－ブロモプロパン酸エチルを用いて置換され、続いて無水酢酸中で酢酸ナトリウムなどの塩基によって媒介される脱炭酸環化により、ベンゾフラン二環式環が得られ、カルボニル部分は、塩化スズ（ＩＶ）などのルイス酸触媒の存在下において、ジクロロ（メトキシ）メタンを用いて３位に導入される。
スキーム５’’

【化40】

【0311】

スキーム５、５’及び５’’において、Ｐｇは、カルボキシベンジル基（ＢＯＣ基、ＰＭＢ基、ＤＭＢ基）などの保護基を表す。Ｑ_１は、式Ｉ中のＱ_１と同一の意味を有する（上記のスキーム５’’について記載されるＱ_１に対する制限を有する以外）。Ｒ_２、Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ及びＲ_３ｃは、式Ｉにあるのと同一の意味も有し得る。代わりに、これらの基の１つ又は複数は、式Ｉに従って所望の置換基に後に転化される前駆体基であり得る。例えば、Ｂｒ置換基は、このような前駆体として使用され得る。

【0312】

Ｒ_１４がＣＨ_３と異なる場合（Ｒ_１４は、ＬＨＳのＲ_０と一緒に、Ｒ_１４が結合されるＮを含み、及び５～８つの環構成員を有する複素環を形成し、好ましくは、前記環中の唯一のヘテロ原子は、Ｒ_１４が結合されるＮである）、前駆体Ｍ２ｂは、スキーム５’’’に示される反応順によって調製され得、アミノ（チオ）フェノール前駆体は、環状１，３－ジオンと縮合され、オキシムに転化され、次にベックマン転位に供され、そのアミドがアミンに還元される。
スキーム５’’’

【化41】

【0313】

本発明の化合物の製造の代替的な経路
上記の合成手法の代替として、本発明の化合物は、式Ｍ６の化合物又はその保護された形態Ｍ６’

【化42】

を、式Ｍ７ｂ：

【化43】

（式中、Ｙ及びＱ_１は、式（Ｉ）について規定されたものと同一の意味を有し、全てのＲ基（Ｒ_０～Ｒ_１４）は、式Ｉについて規定されたものと同一の意味を有するか、又はその前駆体、例えば他の基、例えばＣＮ、ＯＨ、エステル等のための前駆体としてのＢｒであり得るか、又はＲ_１１及び若しくはＲ_１２は、本明細書に定義される通りであることに加えて、好ましくはＢｏｃ基、ＰＭＢ基及びＤＭＢ基から選択される保護基も含み得る）
の化合物とカップリングさせることによっても調製され得、このカップリングは、ヘックカップリング条件下で行われ得る。通常、それは、Ｐｄ－１６２（即ち［Ｐ（ｔＢｕ）_３］Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ）などのＰｄ（ＩＩ）錯体、テトラブチルアンモニウムクロリド、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルシクロヘキサンアミン（ＤＩＰＥＡ）及びジオキサンの存在下に行われる。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２などのＰｄ（ＩＩ）塩と、ホスフィン配位子、例えばトリ－ｏ－トリルホスフィン、ＤＩＰＥＡのような塩基及びＤＭＦ及びプロピオニトリルの混合物又は１，４－ジオキサンなどの溶媒との組合せを使用することも可能である。反応は、次の反応スキームによって式Ｉａの化合物について示される。
スキーム６

【化44】

【0314】

この反応順で保護された前駆体Ｍ６’を使用することが有利である。この場合、上記のスキームに示される反応順後、脱保護ステップが行われて、上記に示される反応生成物が得られる。

【0315】

Ｙ及びＱ_１は、式Ｉについて規定されたものと同一の意味を有し、Ｒ_０～Ｒ_１２は、式（Ｉ）について規定されたものと同一の意味を有するか、又はその前駆体、例えば他の基、例えばＣＮ、ＯＨ、エステル等のための前駆体としてのＢｒであり得るか、又はＲ_１１及び若しくはＲ_１２は、本明細書に定義される通りであることに加えて、好ましくはＢｏｃ基、ＰＭＢ基及びＤＭＢ基から選択される保護基も含み得る一方、Ｒ_１３は、水素である。

【0316】

本発明の化合物のプロドラッグ（例えば、ここで、Ｒ_１３は、－ＰＯ_３Ｒ_ｅ２又は－ＣＨ_２－ＯＰＯ_３Ｒ_ｅ２である）の調製は、通常、本発明のそれぞれの化合物（ここで、Ｒ_１３は水素である）を、Ｒ_１３が、生理的条件下で切断可能なプロドラッグ部分、例えば上記で規定されるホスフェート含有基を表すことを除いて同じ構造を有する化合物に転化することによって達成される。プロドラッグ部分は、好ましくは、リン酸メチレン部分又はホスホロアミダート部分である。このようなプロドラッグ部分及びリン酸メチレンプロドラッグを製造するための好適な反応条件は、国際公開第２０１３／１９０３８４ Ａ１号（リン酸メチレン）及びJ. Med. Chem. 2000, 43, 1234-1241（ホスホロアミダート）に記載されている。

【0317】

略語
本開示では、以下に示す略語を使用する。
ＣＣ カラムクロマトグラフィー
ＤＣＭ ジクロロメタン
Ｎ 規定度
ｇ グラム
ｐＨ 水素イオン指数
ｍｏｌ モル
ｖ／ｖ 体積／体積
ｖｏｌ 体積
ｍ／ｚ 質量電荷比
℃ 摂氏度
ＴＥＡ， Ｅｔ_３Ｎ トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ｈ 時間
ｍＬ ミリリットル
ｅｑ． 当量
Ｍ 質量
Ｍｅ メチル基
ＭｅＯＨ メタノール
ＡｃＯＨ 酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＥｔＯＨ エタノール
ＤＣＥ １，２－ジクロロエタン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ａｑ． 水性
ＲＴ，ｒｔ 室温
Ｒｔ，ｔｒｅｔ 保持時間
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＡＣＮ アセトニトリル
ＮＨ_４ＯＡｃ 酢酸アンモニウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＨＯＢＴ／ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｈ_２Ｏ 水
ｓａｔ． 飽和
ｓｏｌ． 溶液
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｓ 一重線
ｄ 二重線
ｔ 三重線
ｍ 多重線
ｄｄ 二重の二重線
ＭＨｚ メガヘルツ
ｐｐｍ 百万分率
Ｈ プロトン
Ｊ カップリング定数
ＵＰＬＣ－ＭＳ 超高速液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ_３ 重水素化クロロホルム
ＭＬ 母液
ＳＣＸ 強陽イオン交換クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＢＴＵ （２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、
ヘキサフルオロホスフェートベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム
Ｃｙ_２ＮＣＨ_３，ＤＣＨＭＡ Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルシクロヘキサンアミン
ＰＭＢ ｐ－メトキシベンジル
ＳＴＡＢ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＤＭＣ 炭酸ジメチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＣＴＵ Ｏ－（１Ｈ－６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＢＴＵ ３－［ビス（ジメチルアミノ）メチリウミル］－３Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＣＯＭＵ （１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウム－ヘキサフルオロホスフェート
ＴＯＭＢＵ Ｎ－｛［１，３－ジメチル－２，４，６－トリオキソテトラヒドロピリミジン－５（６Ｈ）－イリデンアミノオキシ］（ジメチルアミノ）メチレン｝－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＯＭＢＵ ４－｛［１，３－ジメチル－２，４，６－トリオキソテトラヒドロピリミジン－５（６Ｈ）イリデンアミノオキシ］（ジメチルアミノ）メチレン｝モルホリン－４－イウムヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｔ_３Ｐ ２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２λ５，４λ５，６λ５－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド
ＤＩＣ Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＣＤＩ １，１’－カルボニルジイミダゾール
ＥＤＣ ３－（エチルイミノメチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン
ＤＭＢ ３，４－ジメトキシベンジル
ＢＭＳ ボラン－ジメチルスルフィド
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ ２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル
ＤＭＰ デス・マーチン・ペルヨージナン
ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
Ｐｄ－１６２ トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（クロロ）（クロチル）パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ－１７３ クロチル（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート
Ｐｄ－１７５ アリル（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＮＢＳ １－ブロモ－２，５－ピロリジンジオン； Ｎ－ブロモスクシンイミド
ｐＴＳＡ ４－メチルベンゼン－１－スルホン酸
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＢＩＮＯＬ １，１’－ビ－２－ナフトール
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＡＢＣＯ １，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＰＰＦ １，１’－ ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン
Ｘｐｈｏｓ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
ＢｕＬｉ ｎ－ブチルリチウム
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド
メシル メタンスルホニル

【0318】

本明細書に開示される本発明の全ての特徴は、自由に組み合わされ得、変形形態及び変更形態は、特許請求の範囲に規定される本発明の範囲から逸脱せずになされ得ることが理解されるべきである。公知の均等物が特定の特徴に対して存在する場合、このような均等物は、具体的に本明細書において言及されているかのように組み込まれる。更に、本明細書に記載される本発明の好ましい実施形態に対する様々な変形形態及び変更形態は、当業者に明らかであろうことが理解されるべきである。このような変形形態及び変更形態は、本発明の主題の趣旨及び範囲から逸脱せずに、及びその意図される利点を減少させずになされ得る。したがって、このような変形形態及び変更形態は、添付の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。

【実施例】

【0319】

実施例
以下に示す実施例は、本発明の範囲を決して限定することを意図しておらず、本発明の化合物及びその調製を例示することのみを目的として提供するものである。

【0320】

一般手順
全ての出発物質及び溶媒は、商業的な供給元から入手するか、又は引用文献に従い調製した。別段の指定がない限り、反応は全て撹拌して行った。有機溶液は無水硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウムにより定型的な方法で乾燥させた。

【0321】

カラムクロマトグラフィーは、プレパックドシリカ（２３０～４００メッシュ、４０～６３μｍ）カートリッジにて、記載した溶出液を用いて実施した。ＳＣＸはSilicycleから購入し、使用前に１Ｍ塩酸で処理した。別段の指定がない限り、精製すべき反応混合物はまずＭｅＯＨで希釈し、数滴のＡｃＯＨで酸性化した。この溶液を直接ＳＣＸに負荷し、ＭｅＯＨで洗浄した。次いで所望の物質を、０．７ＭのＭｅＯＨ中ＮＨ３で洗浄することにより溶出させた。

【0322】

分析方法
分析ＵＰＬＣ／ＭＳ。
方法１ｂ：
Acquity ＰＤＡ検出器、ＱＤＡ質量検出器及び四成分溶媒系を備えたWaters Acquity UPLC HClass機器；ＰＤＡ：２１０～３５０ｎｍ。０．８ｍＬで以下のカラム：Acquity CSH C18カラム（２．１×５０ｍｍ １．７μｍ）においてアセトニトリル及び水、５％の水中２体積％のギ酸（９９％）の可変の勾配を用いて、酸性方法を実施した。

【0323】

標準的な方法：
Acquity ＰＤＡ検出器、ＳＱ質量検出器及び四成分溶媒系を備えたWaters Acquity UPLC；ＰＤＡ：２１０～４００ｎｍ。０．９ｍＬで以下のカラム：Acquity BEH C18カラム（２．１×５０ｍｍ １．７μｍ）において０．００～３．００分にわたり、ＭｅＣＮ（ギ酸０．１％含有）のグラジエント条件を５→１００％とした。

【0324】

分析ＬＣＭＳ
方法１ａ：Waters X-Select CSH C18、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍカラムを用いて、水（ギ酸０．１％含有）中ＭｅＣＮ（ギ酸０．１％含有）により勾配溶出させる。０．００～３．００分にわたり、ＭｅＣＮ（ギ酸０．１％含有）のグラジエント条件を５→９５％として流量を２．５ｍＬ／分とし、３．０１～３．５分にわたり４．５ｍＬ／分でフラッシュした。３．６０～４．００分にわたり、５％ＭｅＣＮを２．５ｍＬ／分で通液してカラムを再平衡化させた。溶出ピークのＵＶスペクトルをAgilent 1260 Infinity又はAgilent 1200 VWDを使用して２５４ｎｍで測定した。質量スペクトルをAgilent 6120若しくはAgilent 1956 MSDを用いて正／負を切替えて運転するか、又はAgilent 6100 MSDを正イオンモード又は負イオンモードのいずれかで運転して測定した。

【0325】

実施例１．３－ブロモ－７－ヨード－５，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（化合物２）の合成。
一般的な合成スキーム。

【化45】

３－ブロモ－５，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（化合物１）を、AFFINIUM PHARMACEUTICALS, INC.－国際公開第２００７／６７４１６号、２００７、Ａ２に記載されるように調製した。

【0326】

ステップ１．３－ブロモ－７－ヨード－５，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（化合物２）：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－ブロモ－５，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（７１０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に０℃で、ＴＭＥＤＡ（１．７６ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ、４．０当量）及びヨードトリメチルシラン（０．９０７ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。二ヨウ素（２．２５ｇ、８．８５ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加え、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３の飽和溶液（２０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）でクエンチした。水性層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わされた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮乾固させた。オレンジ色の固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で研和して、所望の化合物（７６３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、７０．６％）を白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６．８／３６８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ＋）；ｔ_ｒｅｔ＝１．４１分（標準的な方法）

【0327】

実施例２．Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド（化合物７）の合成。
一般的な合成スキーム。

【化46】

ステップ１．２－メチルベンゾフラン－３－カルバルデヒド（化合物４）：０℃でＤＣＭ（１００ｍＬ）中のジクロロ（メトキシ）メタン（５．１０ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に２－メチルベンゾフラン（５．００ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び次に塩化スズ（ＩＶ）のＤＣＭ中１Ｍの溶液（６０．５ｍＬ、６０．５ｍｍｏｌ、１．６当量）を３０分間にわたって加えた。添加後、混合物を３０分間にわたって室温に温め、次にＮａＨＣＯ_３の氷冷飽和溶液（５００ｍＬ）に注いだ。混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で２回抽出した。組み合わされた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（０～５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、所望の化合物（５．３０ｇ、８６％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ、ｐｐｍ １０．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０６－８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．４１－７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３４－７．２３（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）．

【0328】

ステップ２．Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチル－１－（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メタンアミン（化合物５）：ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の２－メチルベンゾフラン－３－カルバルデヒド（１．００ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＮ－メチル－１－フェニルメタンアミン（０．９８ｍＬ、７．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．９９ｇ、９．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の化合物（１．６０ｇ、９４％の収率）を淡黄色の油として得て、それをそのまま次のステップに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ、ｐｐｍ ７．６３－７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４８－７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．２８－７．２０（ｍ，３Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）．

【0329】

ステップ３．Ｎ－メチル－１－（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メタンアミン塩酸塩（化合物６）：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ－ベンジル－Ｎ－メチル－１－（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メタンアミン（１．６０ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、塩酸の１Ｍの水溶液をｐＨ＝１になるまで及び炭素に担持された５％のＰｄ－Ｃ ８７Ｌ（０．６４ｇ、４０％^ｗ／_ｗ）を加えた。反応混合物を１８時間にわたって室温において５バールで水素化し、セライト上で濾過し、濃縮乾固させて、所望の化合物（７３７ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ、ｐｐｍ ９．２４（ｓ，２Ｈ）、７．８９－７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５９－７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３４－７．２３（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）．

【0330】

ステップ４．Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド（化合物７）：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ－メチル－１－（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メタンアミン塩酸塩（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にトリエチルアミン（６００μＬ、４．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、室温で１５分間にわたって塩化アクリロイル（１５４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に水（３０ｍＬ）に注いだ。有機溶媒を蒸発させた。懸濁液中の固体を濾過によって収集し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物（３１６ｍｇ、９５％）を無色の固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ＋）；ｔ_ｒｅｔ＝１．５６分（標準的な方法）

【0331】

実施例３．（Ｅ）－Ｎ－メチル－３－（７－（メチルアミノ）－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド（化合物１１）。
一般的な合成スキーム。

【化47】

ステップ１．３－ブロモ－７－（メチルアミノ）－５，６，７，９－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（化合物８）：ＴＨＦ（９．０ｍＬ）中の３－ブロモ－７－ヨード－５，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（３２０ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｍ溶液（４．３６ｍＬ、８．７２ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。反応物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次に残渣をＫ_２ＣＯ_３の溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わされた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の化合物（２３６ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、９０．０％の収率）を黄色の固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．０／２７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ＋）；ｔ_ｒｅｔ＝０．９３分（標準的な方法）

【0332】

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－８－オキソ－５，６，７，９－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物９）：ＤＣＭ（８．５ｍＬ）中の３－ブロモ－７－（メチルアミノ）－５，６，７，９－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（２３０ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にトリエチルアミン（２１６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、２．５当量）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１９７ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わされた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ｎ－ヘプタン中０～７０％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（２０２ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、６４．１％の収率）を白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．１／３７２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ）；ｔ_ｒｅｔ＝１．６６分（標準的な方法）

【0333】

ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［３－［（Ｅ）－３－［メチル－［（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル］アミノ］－３－オキソ－プロパ－１－エニル］－８－オキソ－５，６，７，９－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル］カルバメート（化合物１０）：ジオキサン（１．５ｍＬ）中のＮ－（３－ブロモ－８－オキソ－５，６，７，９－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（２００ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＮ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド（１８６ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２８４ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ、３．０当量）、塩化テトラブチルアンモニウム（２２．５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、０．１５当量）及びクロロ（クロチル）（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．０６当量）を加えた。反応混合物をＮ_２でフラッシュし、９０℃で２時間撹拌し、ジオキサンを蒸発させ、残渣を、ｎ－ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（２５５ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、９１．０％の収率）を白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ＋）；ｔ_ｒｅｔ＝１．９４分（標準的な方法）

【0334】

ステップ４．（Ｅ）－Ｎ－メチル－３－［７－（メチルアミノ）－８－オキソ－５，６，７，９－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル］－Ｎ－［（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル］プロパ－２－エナミド（化合物１１）：ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［３－［（Ｅ）－３－［メチル－［（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル］アミノ］－３－オキソ－プロパ－１－エニル］－８－オキソ－５，６，７，９－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル］カルバメート（２６２ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に２，２，２－トリフルオロ酢酸（３．９０ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ、１００当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）に注いだ。白色の固体を濾過して取り出し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＫ_２ＣＯ_３の飽和溶液（５０ｍＬ）に取り込んだ。水性層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で１回抽出した。組み合わされた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、凍結乾燥させて、所望の化合物（１６５ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、７５．７％の収率）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．３４（ｓ，１Ｈ）、８．５７－８．５４（回転異性体，１Ｈ）、８．２１－８．１６（回転異性体，１Ｈ）、７．７２－７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．３８－７．１５（ｍ，３Ｈ）、４．９４－４．７４（回転異性体，ＣＨ_２、２Ｈ）、３．０５－２．８２（回転異性体，ＣＨ_３、３Ｈ）、３．０２－２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．７５－２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５２－２．４７（回転異性体，ＣＨ_３、３Ｈ）、２．４０－２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．８９－１．８０（ｍ，１Ｈ）
ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ＋）；ｔ_ｒｅｔ＝１．２１分（標準的な方法）

【0335】

実施例４．（Ｅ）－３－［７－（ジメチルアミノ）－８－オキソ－５，６，７，９－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル］－Ｎ－メチル－Ｎ－［（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル］プロパ－２－エナミド（化合物１３）の合成。
一般的な合成スキーム。

【化48】

ステップ１．３－ブロモ－７－（ジメチルアミノ）－５，６，７，９－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（化合物１２）：ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の３－ブロモ－７－ヨード－５，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（３００ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液（４．０９ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。反応物を８０℃で１時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去し、残渣をＫ_２ＣＯ_３の溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わされた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中０～１５％のＭｅＯＨで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（１６５ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、６３．９％の収率、９０％純粋）を白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４．０／２８６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ＋）；ｔ_ｒｅｔ＝０．９１分（標準的な方法）

【0336】

ステップ２．（Ｅ）－３－［７－（ジメチルアミノ）－８－オキソ－５，６，７，９－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル］－Ｎ－メチル－Ｎ－［（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル］プロパ－２－エナミド（化合物１３）：ジオキサン（１．６ｍＬ）中の３－ブロモ－７－（ジメチルアミノ）－５，６，７，９－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（１６５ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＮ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド（２００ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．３０５ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）、塩化テトラブチルアンモニウム（２４．２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、０．１５当量）及びクロロ（クロチル）（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３．９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．０６当量）を加えた。反応混合物をＮ_２でフラッシュし、９０℃で２時間撹拌し、ジオキサンを蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、９０％純粋な所望の化合物を得た。これを、ＤＣＭ中０～１％のＮＥｔ_３で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥させて、９５％純粋な所望の化合物（３５．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１３．２％の収率）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．１３（ｓ，１Ｈ）、８．５３－８．５０（回転異性体，１Ｈ）、８．１８－８．１３（回転異性体，１Ｈ）、７．７０－７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３８－７．１５（ｍ，３Ｈ）、４．９４－４．７４（回転異性体，ＣＨ_２、２Ｈ）、３．０５－２．８２（回転異性体，ＣＨ_３、３Ｈ）、３．０２－２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．８０－２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．７０－２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．５２－２．４７（回転異性体，ＣＨ_３、３Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、２．２６－２．１２（ｍ，２Ｈ）
ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ＋）；ｔ_ｒｅｔ＝１．２０分（標準的な方法）

【0337】

実施例５．（Ｅ）－Ｎ－メチル－Ｎ－［（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル］－３－（８－オキソ－７－ピロリジン－１－イル－５，６，７，９－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）プロパ－２－エナミド（化合物１５）の合成。
一般的な合成スキーム。

【化49】

ステップ１．３－ブロモ－７－ピロリジン－１－イル－５，６，７，９－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（化合物１４）：ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の３－ブロモ－７－ヨード－５，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（３００ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にピロリジン（０．６８９ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。反応物を８０℃で１時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。残渣をＫ_２ＣＯ_３の溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わされた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中０～１５％のＭｅＯＨで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（８０．０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、３１．５％）を白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０．０／３１２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ＋）；ｔ_ｒｅｔ＝０．５８分（標準的な方法）

【0338】

ステップ２．（Ｅ）－Ｎ－メチル－Ｎ－［（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル］－３－（８－オキソ－７－ピロリジン－１－イル－５，６，７，９－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）プロパ－２－エナミド（化合物１５）：ジオキサン（０．７ｍＬ）中の３－ブロモ－７－ピロリジン－１－イル－５，６，７，９－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（８０．０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＮ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド（８８．７ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１３５ｍＬ、０．７７４ｍｍｏｌ、３．０当量）、塩化テトラブチルアンモニウム（１０．８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、０．１５当量）及びクロロ（クロチル）（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．２０ｍｇ、０．０１５５ｍｍｏｌ、０．０６当量）を加えた。反応混合物をＮ_２でフラッシュし、９０℃で３時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（７２．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、６０．９％の収率）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．１３（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．２４－８．１９（回転異性体，１Ｈ）、７．７０－７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３７－７．１５（ｍ，３Ｈ）、４．９４－４．７４（回転異性体，ＣＨ_２、２Ｈ）、３．０５－２．８２（回転異性体，ＣＨ_３、３Ｈ）、２．８０－２．６４（ｍ，４Ｈ）、２．５２－２．４７（回転異性体，ＣＨ_３、３Ｈ）、２．３０－２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．８６～１６０（ｍ，４Ｈ）、４つの脂肪族プロトンが観察されなかった。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ＋）；ｔ_ｒｅｔ＝１．２３分（標準的な方法）

【0339】

実施例６．（Ｅ）－３－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアセピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２３）の合成。
一般的な合成スキーム。

【化50】

メチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－アジド－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエート（化合物１６）を、J. Med. Chem. 2017, 60, 12, 5002-5014に記載されるように調製した。

【0340】

ステップ１．（２Ｓ，３Ｒ）－メチル３－アミノ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエート（化合物１７）：トリフェニルホスフィン（０．６５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）及び水（０．０９ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ、４．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）－メチル３－アジド－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエート（０．３２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に加え、反応混合物を６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、次にＮａＨＣＯ_３（４０ｍＬ、飽和水溶液）を加え、水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を塩水（１×４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＳＣＸカラムにかけた。ＳＣＸカラムをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、生成物をメタノール性アンモニアで溶出させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物を無色油（０．２４ｇ、７８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．１６－３．１０（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。

【0341】

ステップ２．（２Ｓ，３Ｒ）－メチル３－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエート（化合物１９）：ＭｅＣＮ（５ｍＬ）の５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロピリジン（０．２２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，３Ｒ）－メチル３－アミノ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエート（０．２３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物を８０℃で５時間及び室温で３日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０～５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、所望の生成物を黄色の油（０．３７ｇ、８２％）として得た。
Ｒ^ｔ １．８０分（方法１ａ）ｍ／ｚ ３７７／３７９（Ｍ－ｔＢｕ）^＋（ＥＳ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４－４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。

【0342】

ステップ３．（２Ｓ，３Ｒ）－メチル３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエート（化合物２０）。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．５ｍＬ）の混合物中の（２Ｓ，３Ｒ）－メチル３－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエート（０．３７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、鉄粉末（０．３８ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、８．０当量）及びＮＨ_４Ｃｌ（０．１８ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物を加熱し、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をCelite（登録商標）に通して濾過し、ケーキをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、所望の生成物を茶色の油（０．２２ｇ、５２％）として得た。Ｒ^ｔ １．４３分（方法１ａ）ｍ／ｚ ４０３／４０５（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１－４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。

【0343】

ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）－８－ブロモ－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）カルバメート（化合物２１）。鉱油中６０％のＮａＨ（５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）－メチル３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエート（０．１７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温に戻し、１．５時間撹拌し、次に反応物を水（５０ｍＬ）で反応停止させた。得られた析出物を濾過によって回収して、所望の生成物をオフホワイトの固体（７２ｍｇ、４７％）として得た。次に、水性濾液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、所望の生成物の更なる分量を白色の固体（３６ｍｇ、２３％）として得た。Ｒ^ｔ １．９１分（方法１ａ）ｍ／ｚ ３１５／３１７（Ｍ－ｔＢｕ）^＋（ＥＳ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８－４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．８３－３．６９（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。

【0344】

ステップ５．ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－８－（（Ｅ）－３－（メチル（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアセピン－３－イル）カルバメート（化合物２２）：ジオキサン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）－８－ブロモ－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアセピン－３－イル）カルバメート（１０５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＮ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド（９７．０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１３３ｍＬ、０．７６４ｍｍｏｌ、２．７当量）及びクロロ（クロチル）（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。反応混合物をＮ_２でフラッシュし、９０℃で２時間撹拌し、ジオキサンを蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中０～３％のＭｅＯＨで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（１２７ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、８６．０％の収率）を黄色の固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ＋）；ｔ_ｒｅｔ＝２．５０分（方法１ｂ）

【0345】

ステップ６．（Ｅ）－３－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアセピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２３）：ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－８－（（Ｅ）－３－（メチル（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアセピン－３－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍｌ、２６ｍｍｏｌ、１３５当量）に溶解させた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。

【0346】

ＤＣＭ相を相分離カラムに通して乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を逆相精製（Biotage Isolera、１２ｇのＲＰカラムＣ１８カートリッジ；１４ＣＶ上で（水＋０．１％のギ酸）中の勾配５～８０％（アセトニトリル＋０．１％のギ酸））によって精製し、清浄な画分を凍結乾燥させて、所望の生成物（５９ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、７３％の収率）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ＋）；ｔ_ｒｅｔ＝１．３４分（方法１ｂ）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １．１０（ｄ，３Ｈ）、２．５２－２．４８（ＤＭＳＯ残留溶媒ピークの下，３Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、３．６４－３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．７０－３．６６（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、５．８１（ｄ，１Ｈ）、７．２７－７．０３（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．５０－７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、９．６２（ｓ，１Ｈ）．

【0347】

実施例７．（Ｓ^＊，Ｅ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（８－オキソ－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）アクリルアミド（化合物２５；^＊立体化学が任意に割り当てられた）の合成。
一般的な合成スキーム。

【化51】

ステップ１．キラル分離－（Ｓ^＊，Ｅ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（８－オキソ－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）アクリルアミド（化合物２５；^＊立体化学が任意に割り当てられた）：ラセミ化合物（Ｅ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（８－オキソ－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）アクリルアミド（５４．６ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬ／分の流量及び溶離剤（４５／５５のＥｔＯＨ／ＣＯ_２（０．２％のＮＨ_３を含む））を用いて、Chiralpak IH（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕｍ）を用いてＳＦＳにおいて精製して、化合物２５として任意に割り当てられた最初に溶出するエナンチオマー（１６．１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、２９．４％の収率、ｅｅ：９９．６％）をベージュ色の固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ＋）；ｔ_ｒｅｔ＝１．２２分（標準的な方法）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．１３（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．２４－８．１９（回転異性体，１Ｈ）、７．７０－７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３７－７．１５（ｍ，３Ｈ）、４．９４－４．７４（回転異性体，ＣＨ_２、２Ｈ）、３．０５－２．８２（回転異性体，ＣＨ_３、３Ｈ）、２．８０－２．６４（ｍ，４Ｈ）、２．５２－２．４７（回転異性体，ＣＨ_３、３Ｈ）、２．３０－２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．８６－１．６０（ｍ，４Ｈ）、４つの脂肪族プロトンが観察されなかった。

【0348】

実施例８．（Ｅ）－３－（（Ｒ^＊）－７－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２８；^＊立体化学が任意に割り当てられた）の合成。
一般的な合成スキーム。

【化52】

ステップ１．３－ブロモ－７－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－５，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（化合物２６）：ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の３－ブロモ－７－ヨード－５，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（１５０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（３６３ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。反応物を８０℃で１時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。残渣をＫ_２ＣＯ_３の溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わされた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中０～３０％のＭｅＯＨで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（１５５．０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、８７．２％）を白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．０／３２８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ＋）；ｔ_ｒｅｔ＝０．５４分（標準的な方法）

【0349】

ステップ２．（Ｅ）－３－（７－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２７）：ジオキサン（１．３ｍＬ）中の３－ブロモ－７－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－５，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（１５５ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＮ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド（１６３ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２５０ｍＬ、１．４２６ｍｍｏｌ、３．０当量）、塩化テトラブチルアンモニウム（１９．８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、０．１５当量）及びクロロ（クロチル）（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１．４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．０６当量）を加えた。反応混合物をＮ_２でフラッシュし、９０℃で３時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（２２６ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、定量的収率）を白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ＋）；ｔ_ｒｅｔ＝１．０９分（標準的な方法）

【0350】

ステップ３．キラル分離－（Ｅ）－３－（（Ｒ^＊）－７－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２８；^＊立体化学が任意に割り当てられた）：ジアステレオ異性体（Ｅ）－３－（７－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド（２２６ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）の混合物を、５ｍＬ／分の流量及びイソクラティック溶離（１／１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（０．１％のジエチルアミンを含む））を用いて、Daicel Chiralpak IBN-5（２５０^＊１０ｍｍ）を用いて、液体クロマトグラフィーにおいて精製して、化合物２８として任意に割り当てられた最初に溶出するジアステレオ異性体（３５．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１５．５％の収率、ｄｅ：９３．６４％）を白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ＋）；ｔ_ｒｅｔ＝１．０９分（標準的な方法）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、８０℃、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．７６（ブロードｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８－７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４６－７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２５－７．１６（ｍ，３Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ブロードｓ，１Ｈ）、４．１１（ブロードｓ，１Ｈ）、３．２５－３．００（ｍ，３Ｈ）、２．９３－２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．８０－２．６０（ｍ，５Ｈ）、２．３７－２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．９０－１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．５４－１．４５（ｍ，１Ｈ）．４つの脂肪族プロトンが視認できない。

【0351】

実施例９．（Ｓ^＊，Ｅ）－３－（７－アミノ－７－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド（化合物３９；^＊立体化学が任意に割り当てられた）の合成。
一般的な合成スキーム。

【化53】

ステップ１．（Ｅ）－３－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアセピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２９）：ＤＭＦ（４５．５ｍＬ）中の７－ヨード－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（１当量、２．７１ｇ、９．４０７ｍｍｏｌ）のアルゴンでパージされた溶液にアジ化ナトリウム（８当量、４．８９ｇ、７５．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた暗色の溶液を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物（１．７８ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、９３％）をオレンジ色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）^＋ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０４．０６（保持時間１．４８分）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１０．５（ブロードｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．７２（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．０３（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．７７－２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．１６－２．０８（ｍ，１Ｈ）．

【0352】

ステップ２．７－アミノ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン塩酸塩（化合物３０）：ＴＨＦ（３２．４９ｍＬ）中の７－アジド－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（１当量、０．８６ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．１当量、１．２１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃で１時間加熱した。次に、水（８．５５ｍＬ）を加え、反応混合物を７５℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、ＨＣｌの水溶液（１Ｍ、８ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。水性層を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＨと２回共蒸発させて、所望の化合物（８６０ｍｇ、４．０２５ｍｍｏｌ、９６％）をベージュ色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）^＋ ｍ／ｚ［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］^＋＝１７８．０９（保持時間０．５３分）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１０．８（ブロードｓ，１Ｈ）、８．４０（ブロードｓ，３Ｈ）、８．３３（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．８１（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．８０－３．７３（ｍ，１Ｈ）、２．８４－２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．７６－２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６２－２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．２２－２．１４（ｍ，１Ｈ）．

【0353】

ステップ３．３－ブロモ－７－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－５，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（化合物３１）：室温で１，２－ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の７－アミノ－３－ブロモ－５，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン、ＨＣｌ（１．５３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＥＡ（０．７６ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で１５分間撹拌した。次に、１，２－ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のジフェニルメタンイミン（１．３５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加え、反応物を８５℃で１８時間撹拌した。反応物を室温に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をＴＢＭＥ／イソ－ヘキサン（１：１、２０ｍＬ）で２回研和した。固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を褐色の固体（１．５７ｇ、７１％）として得た。
Ｒｔ １．９３分（方法１ｂ）
ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．１８（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６－７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２－７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．０９－７．０３（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６－２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）．

【0354】

ステップ４．３－ブロモ－７－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－９－（４－メトキシベンジル）－５，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（化合物３２）：室温で、Ｎ_２雰囲気下で、乾燥ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の３－ブロモ－７－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－５，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（０．７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＨ（鉱油中６０％の分散体、８２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（０．２９ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）に加え、生成物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を組み合わせて、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を褐色の固体（０．８６ｇ、８８％）として得た。
Ｒｔ ２．４３分（方法１ｂ）
ｍ／ｚ ５４１／５４３（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５－７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０－７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．１６－７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．０２－６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．８１－６．７６（ｍ，２Ｈ）、５．０９－４．９１（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．７０－２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．４３－２．１９（ｍ，２Ｈ）．

【0355】

ステップ５．３－ブロモ－７－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－９－（４－メトキシベンジル）－７－メチル－５，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（化合物３３）：マイクロ波反応バイアルに、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．７９ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３－ブロモ－７－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－９－（４－メトキシベンジル）－５，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（０．７３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．２２ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応バイアルを密閉し、反応物を６５℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却させた。次に、反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）に加え、生成物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を組み合わせて、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を茶色のガム（０．７７ｇ、９３％）として得た。
Ｒｔ ２．６０分（方法１ｂ）
ｍ／ｚ ５５３／５５５（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４－７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．３７－７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．２０－７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０５－６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．８８－６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．７９－６．７１（ｍ，２Ｈ）、４．９３－４．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｔｄ，Ｊ＝１３．１、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８－２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）．

【0356】

ステップ６．７－アミノ－３－ブロモ－７－メチル－５，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（化合物３４）：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－７－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－９－（４－メトキシベンジル）－７－メチル－５，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（０．５７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液にＴｆＯＨ（０．７３ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．３０ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。次に、Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ）を加え、反応物を室温で２時間にわたって激しく撹拌した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を廃棄した。次に、水性層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）で塩基性化し、生成物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物をオフホワイトの固体（０．１７ｇ、７１％）として得た。
Ｒｔ ０．７７分（方法２ｂ）
ｍ／ｚ ２７０／２７２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．９４（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６－１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｓ，２Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）．

【0357】

ステップ７．ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－７－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）カルバメート（化合物３５）：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の７－アミノ－３－ブロモ－７－メチル－５，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（０．１７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（０．４０ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＢｏｃ_２Ｏ（０．１９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を４５℃において減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／イソ－ヘキサン（＋２％のＴＥＡ））によって精製して、表題化合物を淡黄色の固体（０．１１ｇ、３６％）として得た。
Ｒｔ １．１７分（方法２ｂ）
ｍ／ｚ ２７０／２７２（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）^＋（ＥＳ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．８１（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、２．７７－２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．６３－２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．４４－２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．０６－１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ）．

【0358】

ステップ８．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（７－メチル－３－（３－（メチル（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）カルバメート（化合物３６）：窒素下で、マイクロ波バイアル中に、クロロ（クロチル）（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．９８ｍｇ、０．００７４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、塩化テトラブチルアンモニウム（１．２４ｍｇ、０．００４５ｍｍｏｌ、０．０３当量）、Ｎ－メチル－Ｎ－［（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル］プロパ－２－エナミド（３７．４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－７－メチル－８－オキソ－６，９－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）カルバメート（５５．ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。次に、１，４－ジオキサン（０．７４２８ｍＬ）及び乾燥Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。クロロ（クロチル）（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８．９４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加え、混合物を８０℃で９０分間撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣を、ｎ－ヘプタン中１０～１００％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルのパッドにおいて迅速に精製した。所望の化合物（７７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、７７％）を含有する精製画分を次のステップに直接使用した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ＋）；ｔ_ｒｅｔ＝１．８２分（標準的な方法）

【0359】

ステップ９．（Ｅ）－３－（７－アミノ－７－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸（化合物３７）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［７－メチル－３－［（Ｅ）－３－［メチル－［（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル］アミノ］－３－オキソ－プロパ－１－エニル］－８－オキソ－６，９－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル］カルバメート（７７．０４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を含む丸底フラスコ中に、ＤＣＭ（４ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次に蒸発させ、残渣を、水（０．１％のＴＦＡ）中５～１００％のＭｅＣＮ（＋０．１％のＴＦＡ）で溶離するシリカゲルにおいて精製して、凍結乾燥後、所望の生成物（４８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、７９％）を白色の粉末として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ＋）；ｔ_ｒｅｔ＝１．２０分（標準的な方法）

【0360】

ステップ１０．（Ｓ^＊，Ｅ）－３－（７－アミノ－７－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸（化合物３９；^＊立体化学が任意に割り当てられた）：（Ｅ）－３－（７－アミノ－７－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０／５０）で溶離するChiral PAK-ICにおいて精製して、凍結乾燥後、所望の生成物（３．６１ｍｇ）を白色の固体として得た。キラリティを任意に割り当てた。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ＋）；ｔ_ｒｅｔ＝１．２０分（標準的な方法）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９２（ｓ，１Ｈ）、８．６４－８．６０（ｍ，１Ｈ）、８．３０、（ｂｒａｏｄ ｓ、３Ｈ）、８．２３－８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．７５－７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．４０－７．１３（ｍ，３Ｈ）、４．９４－４．７５（回転異性体，ＣＨ_２）、３．０６－２．８８（回転異性体，ＣＨ_３）、２．８６－２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５５－２．５２（回転異性体，ＣＨ_３）、２．４４－２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．２８－２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．１３－１．１１（回転異性体，ＣＨ_３）．

【0361】

実施例１０．抗菌活性
例示される化合物を、以下の試験手順に依拠して、標的酵素及び細菌に対する活性について試験した。

【0362】

ＦａｂＩタンパク質の阻害：
アシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）及び大腸菌（Escherichia coli）からのＦａｂＩ酵素の阻害を、９６ウェルプレート形式で、試験化合物の存在下又は非存在下において、自動化プレートリーダーを用いてＮＡＤＨ消費速度（３４０ｎｍ／分のΔ吸光度）を３０℃で測定することによって試験した。試験混合物は、１００ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．２５（Ａ．バウマニ（A. baumannii））又は７．５（大腸菌（E. coli））、１００ｍＭの酢酸アンモニウム、０．０２％（Ａ．バウマニ（A. baumannii））又は０．０５％の（大腸菌（E. coli））Pluronic F-68、２５μＭのクロトニルＡＣＰ、５０μＭのＮＡＤＨ、２５ｐＭ（Ａ．バウマニ（A. baumannii））又は５０ｐＭ（大腸菌（E. coli））組み換えＦａｂＩタンパク質及び７．５％のＤＭＳＯを含有していた。試験化合物を０．１７～１０，０００ｎＭの範囲の濃度で加えて、ウェルの終量を１００μｌとした。この用量反応阻害試験は、各試験化合物について１０段階の希釈系列を用いて実施した。各試験化合物のＩＣ５０値は、阻害の用量反応曲線にロジスティック回帰によりシグモイド曲線を当てはめることにより求めた。

【0363】

ＭＩＣ：
感受性及び多剤耐性Ａ．バウマニ（A. baumannii）、大腸菌（E. coli）、肺炎桿菌（K. pneumoniae）及び黄色ブドウ球菌（S. aureus）を含む所定のグラム陰性菌及びグラム陽性菌種に対するＦａｂＩ阻害剤の抗菌活性を、不溶性化合物のためのＣＬＳＩガイドラインに従い、微量液体希釈最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験を用いて試験した。被験物質を１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で２倍に連続希釈し、次に陽イオン調整ミューラー・ヒントンブロス（ＣＡ－ＭＨＢ）中で１００倍希釈して、１％のＤＭＳＯの１０段階の試験濃度範囲を達成した。最終的な化合物濃度は、黄色ブドウ球菌（S. aureus）に対して０．０１６～８μｇ／ｍｌ又はグラム陰性種に対して０．０６～３２μｇ／ｍｌであった。次に、ＭＩＣ試験プレートを、１００μｌの最終試験培地（ＣＡ－ＭＨＢ、１％のＤＭＳＯ中の被験物質）を、滅菌した低結合９６ウェルポリスチレンプレートの適切なウェル中に移すことによって調製した。試験株の直接コロニー懸濁液接種材料をＣＬＳＩガイドラインに従って新たに調製し、適切な試験ウェルを接種して、５×１０^５ＣＦＵ／ｍｌの最終細菌細胞密度を達成した。成長制御（被験物質なし）及び陰性対照（細菌接種材料なし）ウェルも含まれていた。光への曝露は、試験調製の全ての段階で最小限に抑えられた。ＭＩＣ試験プレートを３５℃で２０時間インキュベートした。次に、細菌増殖を、SpectraMax Plusプレートリーダー分光光度計を用いて６００ｎｍの光学密度（ＯＤ_６００）を測定することによって決定した。ＯＤ_６００値及びウェルの目視検査の両方の評価に従い、ＭＩＣ値を割り当て、最も低い被験物質濃度は、目に見える細菌増殖をもたらさなかった。

【0364】

結果が以下の表Ｉに示される。

【0365】

【表1】

【0366】

【表2】

【国際調査報告】