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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-17
(54)【発明の名称】ＥＲＫ１／２およびＳＨＰ２阻害剤の併用療法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20240709BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240709BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240709BHJP
A61K 33/24 20190101ALI20240709BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20240709BHJP
A61K 31/47 20060101ALI20240709BHJP
A61K 31/403 20060101ALI20240709BHJP
A61K 31/4985 20060101ALI20240709BHJP
A61K 31/5383 20060101ALI20240709BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240709BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20240709BHJP
A61P 1/18 20060101ALI20240709BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240709BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240709BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240709BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20240709BHJP
A61P 5/14 20060101ALI20240709BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61P35/00
A61P43/00 121
A61P43/00 111
A61K33/24
A61K31/497
A61K31/47
A61K31/403
A61K31/4985
A61K31/5383
A61K39/395 T
A61K39/395 P
A61K31/519
A61P1/18
A61P35/02
A61P11/00
A61P17/00
A61P1/00
A61P5/14
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023578891
(86)(22)【出願日】2022-06-23
(85)【翻訳文提出日】2024-02-20
(86)【国際出願番号】 US2022034754
(87)【国際公開番号】W WO2022271964
(87)【国際公開日】2022-12-29
(31)【優先権主張番号】63/214,769
(32)【優先日】2021-06-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/277,550
(32)【優先日】2021-11-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/280,521
(32)【優先日】2021-11-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/321,615
(32)【優先日】2022-03-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】523222611
【氏名又は名称】エラスカ，インク．
(74)【代理人】
【識別番号】110003797
【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】シューメーカー，ロバート フィールド
(72)【発明者】
【氏名】リュー，エリン デニス
(72)【発明者】
【氏名】リン，ウェイ
(72)【発明者】
【氏名】ブライル，レスリー ハリス
(72)【発明者】
【氏名】マーティン，リーナス
(72)【発明者】
【氏名】ヂャン，ジンチュワン
(72)【発明者】
【氏名】オー，ジョアンヌ
【テーマコード（参考）】
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB31
4C085CC22
4C085CC23
4C085EE03
4C085GG08
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC10
4C086BC28
4C086BC42
4C086BC48
4C086CB05
4C086CB09
4C086CB22
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA09
4C086GA12
4C086GA14
4C086GA16
4C086HA07
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA59
4C086ZA66
4C086ZA89
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC02
4C086ZC06
4C086ZC20
4C086ZC41
4C086ZC75
(57)【要約】
【解決手段】本開示は、一般的に、癌、特に固形腫瘍を処置するためのＳＨＰ２阻害剤とＥＲＫ１／２阻害剤を組み合わせての使用に関する。
【選択図】図１Ａ
【選択図】図１Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法であって、癌の処置を必要とする前記対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
【化1】
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤
を投与する工程を含む、方法。
【請求項2】
前記ＳＨＰ２阻害剤は、スチボグルコン酸ナトリウム、ＲＭＣ－４５５０、ＮＳＣ８７８７７、ＳＰＩ－１１２、ＴＮＯ１５５、ＩＡＣＳ－１３９０９、ＳＨＰ０９９ ＨＣｌ、あるいは化合物２【化2】
【請求項3】
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法であって、癌の処置を必要とする前記対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
【化3】
（ｉｉ）化合物２
【化4】
を投与する工程を含む、方法。
【請求項4】
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法であって、癌の処置を必要とする前記対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
【化5】
（ｉｉ）化合物２
【化6】
（ｉｉｉ）オシメルチニブ
を投与する工程を含む、方法。
【請求項5】
前記オシメルチニブは、約８０ｍｇ／日の量で投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法であって、癌の処置を必要とする前記対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
【化7】
（ｉｉ）化合物２
【化8】
（ｉｉｉ）セツキシマブ
を投与する工程を含む、方法。
【請求項7】
前記セツキシマブは、５００ｍｇ／ｍ２で２週間ごとに１回、４００ｍｇ／ｍ２で２週間ごとに１回、または３００ｍｇ／ｍ２で２週間ごとに１回投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法であって、癌の処置を必要とする前記対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
【化9】
（ｉｉ）化合物２
【化10】
（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、および
（ｉｖ）オシメルチニブ
を投与する工程を含む、方法。
【請求項9】
前記エンコラフェニブは、約１００ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日の量で投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記エンコラフェニブは、約４５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、または１５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項８または９に記載の方法。
【請求項11】
前記オシメルチニブは、約８０ｍｇ／日で投与される、請求項８～１０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項12】
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法であって、癌の処置を必要とする前記対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
【化11】
（ｉｉ）化合物２
【化12】
（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、および
（ｉｖ）セツキシマブ
を投与する工程を含む、方法。
【請求項13】
前記エンコラフェニブは、約１００ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記エンコラフェニブは、約４５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、または約１５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項15】
前記セツキシマブは、５００ｍｇ／ｍ２で２週間ごとに１回、４００ｍｇ／ｍ２で２週間ごとに１回、または３００ｍｇ／ｍ２で２週間ごとに１回投与される、請求項１２～１４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項16】
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法であって、癌の処置を必要とする前記対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
【化13】
（ｉｉ）化合物２
【化14】
（ｉｉｉ）ギルテリチニブ
を投与する工程を含む、方法。
【請求項17】
前記ギルテリチニブは、約１２０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法であって、癌の処置を必要とする前記対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
【化15】
（ｉｉ）化合物２
【化16】
（ｉｉｉ）ソトラシブ
を投与する工程を含む、方法。
【請求項19】
前記ソトラシブは、約９６０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法であって、癌の処置を必要とする前記対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
【化17】
（ｉｉ）化合物２
【化18】
（ｉｉｉ）アダグラシブ
を投与する工程を含む、方法。
【請求項21】
前記アダグラシブは、約１２００ｍｇ／日の量で投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法であって、癌の処置を必要とする前記対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
【化19】
（ｉｉ）化合物２
【化20】
（ｉｉｉ）パルボシクリブ
を投与する工程を含む、方法。
【請求項23】
前記パルボシクリブは、約５０ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日の量で投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記パルボシクリブは、約７５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、または約１５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項25】
前記パルボシクリブは、週１回約５０ｍｇ～週１回約６５０ｍｇの量で投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項26】
前記パルボシクリブは、約２００ｍｇ／週１回、３００ｍｇ／週１回、４００ｍｇ／週１回、５００／週１回、または６００ｍｇ／週１回の量で投与される、請求項２２または２３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項27】
前記化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、経口で投与される、請求項２～２６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項28】
前記化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日の量で投与される、請求項２～２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項29】
前記化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２０ｍｇ／日～約４００ｍｇ／日の量で投与される、請求項２～２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項30】
前記化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、約３０ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日の量で投与される、請求項２～２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項31】
前記化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、２週間のオンと１週間のオフ（２１日のスケジュール）の間、ＱＤまたはＢＩＤで投与される、請求項２～２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項32】
前記化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、３週間のオンと１週間のオフ（２８日のスケジュール）の間、ＱＤまたはＢＩＤで投与される、請求項２～２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項33】
前記化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、週３回、例えば、１日目、３日目、および５日目（Ｄ１Ｄ３Ｄ５ ＴＩＷ）にＱＤまたはＢＩＤで投与される、請求項２～２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項34】
前記化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、週２回、例えば、１日目および２日目に、１日２回（ＢＩＤ－Ｄ１Ｄ２－ＢＩＷ）投与される、請求項２～２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項35】
前記化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、２０ｍｇ／日～６０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日または６０ｍｇ／日の用量で１日１回（ＱＤ）の連続的投与で投与される、請求項２～２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項36】
前記化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、２０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日の用量で１日２回（ＢＩＤ）の連続的投与で投与される、請求項２～２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項37】
前記化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、１０ｍｇ／日～１００ｍｇ／日の用量で１日２回（ＢＩＤ）連続的投与される、請求項２～２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項38】
前記化合物１の薬学的に許容可能な塩は、マンデル酸塩である、請求項１～３７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項39】
前記癌は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路駆動癌である、請求項１～３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項40】
前記癌は、ＢＲＡＦ駆動癌、ＨＲＡＳ駆動癌、またはＮＲＡＳ駆動癌である、請求項１～３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項41】
前記癌は、調節解除されたＥＲＫによって駆動される少なくとも１つの癌細胞を含む、請求項１～３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項42】
前記癌は、ＲＡＳにおいて少なくとも１つの変異を有する、請求項１～３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項43】
前記癌は、ＲＡＦにおいて少なくとも１つの変異を有する、請求項１～３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項44】
前記癌は、ＭＥＫにおいて少なくとも１つの変異を有する、請求項１～３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項45】
前記癌は、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項46】
前記癌は、Ｇ１２Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項47】
前記癌は、Ｇ１２Ｓ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項48】
前記癌は、Ｇ１２Ｖ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項49】
前記癌は、Ｇ１３Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項50】
前記癌は、Ｑ１６Ｈ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項51】
前記癌は、Ｑ１６Ｋ ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項52】
前記癌は、Ｑ６１Ｒ ＮＲＡＳ変異を有する、請求項１～３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項53】
前記癌は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、またはＶ６００Ｋ変異腫瘍である、請求項１～３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項54】
前記癌は、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブ膵臓癌、またはＰＤＡＣである、請求項１～３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項55】
前記癌は、ＥＧＦＲ遺伝子コピー数増加、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、染色体７ポリソミー、Ｌ８５８Ｒ、エクソン１９欠失／挿入、Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ａ、Ｖ７６５Ａ、Ｔ７８３Ａ、エクソン２０挿入、ＥＧＦＲスプライスバリアント（Ｖｉｉｉ、Ｖｖｉ、およびＶｉｉ）、Ａ２８９Ｄ、Ａ２８９Ｔ、Ａ２８９Ｖ、Ｇ５９８Ａ、Ｇ５９８Ｖ、Ｔ７９０Ｍ、およびＣ７９７Ｓからなる群から選択される１つ以上のＥＧＦＲ変異を含む、請求項１～３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項56】
前記癌は、Ｌ８５８Ｒ、エクソン１９欠失、およびＴ７９０Ｍからなる群から選択される１つ以上のＥＧＦＲ変異を含む、請求項１～３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項57】
前記癌は、液性腫瘍である、請求項１～５６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項58】
前記液性腫瘍は、白血病である、請求項５７に記載の方法。
【請求項59】
前記白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項５７に記載の方法。
【請求項60】
前記ＡＭＬは、再発性および／または難治性ＡＭＬである、請求項５９に記載の方法。
【請求項61】
前記ＡＭＬは、ＦＬＴ３変異ＡＭＬである、請求項５９に記載の方法。
【請求項62】
前記癌は、固形腫瘍である、請求項１～５６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項63】
前記癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、膵臓癌、唾液腺腫瘍、甲状腺癌、大腸癌（ＣＲＣ）、または食道癌である、請求項１～５６または６２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項64】
前記癌は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１～５６または６２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項65】
前記ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣである、請求項６４に記載の方法。
【請求項66】
前記ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣである、請求項６４に記載の方法。
【請求項67】
前記ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異ＮＳＣＬＣである、請求項６４に記載の方法。
【請求項68】
前記ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異ＮＳＣＬＣである、請求項６４に記載の方法。
【請求項69】
前記ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異ＮＳＣＬＣである、請求項６４に記載の方法。
【請求項70】
前記ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ａ変異ＮＳＣＬＣである、請求項６４に記載の方法。
【請求項71】
前記ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異ＮＳＣＬＣである、請求項６４に記載の方法。
【請求項72】
前記ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異ＮＳＣＬＣである、請求項６４に記載の方法。
【請求項73】
前記ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異ＮＳＣＬＣである、請求項６４に記載の方法。
【請求項74】
前記ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異ＮＳＣＬＣである、請求項６４に記載の方法。
【請求項75】
前記癌は、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブＮＳＣＬＣである、請求項６４に記載の方法。
【請求項76】
前記癌は、ＢＲＡＦｉ処置Ｖ６００ ＮＳＣＬＣである、請求項６４に記載の方法。
【請求項77】
前記癌は、ＫＲＡＳ処置Ｇ１２Ｃ ＮＳＣＬＣである、請求項６４に記載の方法。
【請求項78】
前記癌は、ＫＲＡＳ処置Ｇ１２Ｄ ＮＳＣＬＣである、請求項６４に記載の方法。
【請求項79】
前記癌は、ＫＲＡＳ処置Ｇ１２Ｓ ＮＳＣＬＣである、請求項６４に記載の方法。
【請求項80】
前記癌は、ＫＲＡＳ処置Ｇ１２Ｖ ＮＳＣＬＣである、請求項６４に記載の方法。
【請求項81】
前記癌は、ＫＲＡＳ処置Ｇ１３Ｄ ＮＳＣＬＣである、請求項６４に記載の方法。
【請求項82】
前記癌は、ＫＲＡＳ処置Ｑ６１Ｈ ＮＳＣＬＣである、請求項６４に記載の方法。
【請求項83】
前記癌は、ＫＲＡＳ処置Ｑ６１Ｋ ＮＳＣＬＣである、請求項６４に記載の方法。
【請求項84】
前記癌は、ＫＲＡＳ処置Ｑ６１Ｒ ＮＳＣＬＣである、請求項６４に記載の方法。
【請求項85】
前記癌は、膵臓癌である、請求項１～５６または６２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項86】
前記癌は、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブ膵臓癌である、請求項１～５６または６２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項87】
前記膵臓癌は、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である、請求項８５に記載の方法。
【請求項88】
前記癌は、黒色腫である、請求項１～５６または６２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項89】
前記黒色腫は、ＮＦ１機能喪失（ＮＦ１－ＬｏＦ）変異を有する、請求項８８に記載の方法。
【請求項90】
前記黒色腫は、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異腫瘍である、請求項８８に記載の方法。
【請求項91】
前記癌は、ＢＲＡＦｉ処置Ｖ６００黒色腫である、請求項８８に記載の方法。
【請求項92】
前記癌は、唾液腺腫瘍である、請求項１～５６または６２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項93】
前記癌は、甲状腺癌である、請求項１～５６または６２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項94】
前記癌は、大腸癌（ＣＲＣ）である、請求項１～５６または６２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項95】
前記ＣＲＣは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣである、請求項９４に記載の方法。
【請求項96】
前記ＣＲＣは、ＫＲＡＳ変異ＣＲＣである、請求項９４に記載の方法。
【請求項97】
前記ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異ＣＲＣである、請求項９４に記載の方法。
【請求項98】
前記ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異ＣＲＣである、請求項９４に記載の方法。
【請求項99】
前記ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異ＣＲＣである、請求項９４に記載の方法。
【請求項100】
前記ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異ＣＲＣである、請求項９４に記載の方法。
【請求項101】
前記ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異ＣＲＣである、請求項９４に記載の方法。
【請求項102】
前記ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異ＣＲＣである、請求項９４に記載の方法。
【請求項103】
前記ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異ＣＲＣである、請求項９４に記載の方法。
【請求項104】
前記ＣＲＣは、ＮＲＡＳ変異ＣＲＣである、請求項９４に記載の方法。
【請求項105】
前記ＣＲＣは、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異ＣＲＣである、請求項９４に記載の方法。
【請求項106】
前記癌は、食道癌である、請求項１～５６または６２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項107】
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～１０６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項108】
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、２５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～１０７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項109】
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～１０８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項110】
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、または約１５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～１０９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項111】
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～１０９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項112】
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、１日１回（ＱＤ）投与される、請求項１～１１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項113】
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項１～１１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項114】
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、１日３回（ＴＩＤ）投与される、請求項１～１１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項115】
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、週１回投与される、請求項１～１１４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項116】
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、週２回投与される、請求項１～１１４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項117】
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約３００ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される、請求項１～１０６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項118】
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される、請求項１～１０６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項119】
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される、請求項１～１０６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項120】
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される、請求項１～１０６に記載の方法。
【請求項121】
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される、請求項１～１０６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項122】
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１２５ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される、請求項１～１０６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項123】
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも１つの２８日間サイクルで投与される、請求項１～１２２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項124】
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日間サイクルの１日目、８日目、１５日目、および２２日目に投与される、請求項１～１２３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項125】
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日間サイクルの１日目、８日目、１５日目に投与される、請求項１～１２３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項126】
前記化合物１、またその薬学的に許容可能な塩は、経口で投与される、請求項１～１２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項127】
追加のＭＡＰＫ経路阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項１～１２６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項128】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＫＲＡＳ阻害剤、ＮＲＡＳ阻害剤、ＨＲＡＳ阻害剤、ＰＤＧＦＲＡ阻害剤、ＰＤＧＦＲＢ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＴＲＫＡ阻害剤、ＴＲＫＢ阻害剤、ＴＲＫＣ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦＲ１Ｒ阻害剤、ＧＲＢ２阻害剤、ＳＯＳ阻害剤、ＡＲＡＦ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＲＡＦ１阻害剤、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、ｃ－Ｍｙｃｖ、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＤＫ２阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、またはＥＲＫ１／２阻害剤である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項129】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＫＲＡＳ阻害剤である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項130】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＢＲＡＦ阻害剤である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項131】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項132】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＣＤＫ４／６である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項133】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＦＬＴ３阻害剤である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項134】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、アダグラシブ、アファチニブ、ＡＳＴＸ０２９、ビニメチニブ、セツキシマブ、コビメチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、エンコラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ、ラパチニブ、ＬＴＴ４６２、ＬＹ３２１４９９６、ネシツムマブ、ネラチニブ、ニモツズマブ、オシメルチニブ、パニツムマブ、セルメチニブ、ソトラシブ、トラメチニブ、ウリキセルチニブ、バンデタニブ、またはベムラフェニブである、請求項１２７に記載の方法。
【請求項135】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、アダグラシブである、請求項１２７に記載の方法。
【請求項136】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、セツキシマブである、請求項１２７に記載の方法。
【請求項137】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ダブラフェニブである、請求項１２７に記載の方法。
【請求項138】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、エンコラフェニブである、請求項１２７に記載の方法。
【請求項139】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ギルテリチニブである、請求項１２７に記載の方法。
【請求項140】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、パルボシクリブである、請求項１２７に記載の方法。
【請求項141】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、パニツムマブである、請求項１２７に記載の方法。
【請求項142】
前記追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ソトラシブである、請求項１２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本出願は、２０２１年６月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／２１４，７６９号、２０２１年１１月９日に出願された米国仮特許出願第６３／２７７，５５０号、２０２１年１１月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／２８０，５２１号、および２０２２年３月１８日に出願された米国仮特許出願第６３／３２１，６１５号の利点を主張し、これらは、参照によってそれら全体が本明細書に援用される。
本出願は、２０２１年６月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／２１４，７６９号、２０２１年１１月９日に出願された米国仮特許出願第６３／２７７，５５０号、２０２１年１１月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／２８０，５２１号、および２０２２年３月１８日に出願された米国仮特許出願第６３／３２１，６１５号の利点を主張し、これらは、参照によってそれら全体が本明細書に援用される。
【背景技術】
【0002】
ＥＲＫ１およびＥＲＫ２（総じて「ＥＲＫ１／２」と称する）は、特にＲａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ信号伝達経路に関与する関連タンパク質セリン／トレオニンキナーゼであり、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路と表記されることもある。この経路は、細胞増殖、生存、接着、サイクル進行、移動、分化、代謝および転写の１つ以上を含む多くの基本的な細胞のプロセスの調節において中心的な役割を果たすと考えられる。ＭＡＰＫ経路の活性化は、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌および卵巣癌を含む多数の腫瘍型において報告されている。したがって、活性化を低減し得る物質は、可能な処置にとって興味深いものであり得る。
【発明の概要】
【0003】
ＥＲＫ１／２は、トレオニンおよびチロシン残基の両方、すなわちＴｙｒ２０４／１８７およびＴｈｒ２０２／１８５でリン酸化を介してＭＥＫによって活性化されると思われる。一旦活性化されると、ＥＲＫ１／２は１００以上の基質のセリン／トレオニン残基のリン酸化を触媒し、細胞の成長、増殖、生存、血管新生、および分化、癌の表現型のすべての特徴、に関連する細胞質タンパク質と核タンパク質の両方を活性化する。したがって、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２を標的化して、腫瘍増殖を阻害する方法としてＥＲＫ１／２阻害剤を開発および使用することは有益であり得る。
【0004】
さらに、ＥＲＫ阻害剤は、他のキナーゼ、例えば、ＭＡＰＫ阻害剤と組み合わせて有用性を有し得る。最近、研究者は、小分子阻害剤によるＭＥＫおよびＥＲＫの二重阻害が相乗的であり、ＭＥＫ阻害剤に対する獲得耐性を克服するように作用したことを報告した。Ｈａｔｚｉｖａｓｓｉｌｉｏｕ ｅｔ ａｌ．，ＥＲＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ Ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＭＥＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１２，１１，１１４３－１１５４を参照されたい。
【0005】
ＥＲＫ１／２に加えて、ＳＨＰ２は、さらにＲＡＳ経路の上流で作動する。ＳＨＰ２は、タンパク質チロシンホスファターゼであり、ＲＴＫ増殖因子受容体から、正常細胞および癌細胞の増殖および生存を促進する細胞内シグナル伝達経路（ＲＡＳ／ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋを含む）への増殖シグナルの重要な正の制御因子である。したがって、ＳＨＰ２は、上流ＲＴＫシグナル伝達用の収束ノードである：活性化されたＳＨＰ２は、シグナル伝達カスケードにおいて正のシグナルを上方制御し（「強める（ｔｕｒｎｓ ｕｐ）」）、負のシグナルを下方制御する（「弱める（ｔｕｒｎｓ ｄｏｗｎ）」）。ＳＨＰ２は、さらにＥＧＦＲおよびＦＬＴ３などのＲＴＫからＲＡＳ／ＭＡＰＫおよび他の細胞内の経路への成長および生存シグナルを中継する際に中心ノードとしての役割を果たす。ＳＨＰ２阻害が複数のＲＴＫからの増殖シグナルを遍在的に遮断し、癌細胞が他のＲＴＫ増殖因子受容体（例えば、ＭＥＴ）の活性化を介して特定のＲＴＫ（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤）に対する遮断を迂回するのを防ぐため、ＳＨＰ２は魅力的な標的である。
【0006】
複数の角度からのシグナル伝達経路を標的とし、かつＥＲＫ１／２およびＳＨＰ２を介してＲａｓの上流のフィードバックループを潜在的に改善する可能性は、併用療法を使用する方法を開発するための可能性を提供する。
【0007】
本明細書に開示される本実施形態は、一般的に、予想外の程度の相乗作用を提供しながら、ＳＨＰ２阻害剤と併せてＥＲＫ１／２阻害剤を利用する癌を処置するために併用療法と関連する組成物と方法に関する。
【0008】
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、癌の処置を必要とする対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0009】
【化1】
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤を投与する工程を含む。
【0010】
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、スチボグルコン酸ナトリウム、ＲＭＣ－４５５０、ＮＳＣ８７８７７、ＳＰＩ－１１２、ＴＮＯ１５５、ＩＡＣＳ－１３９０９、ＳＨＰ０９９ ＨＣｌ、あるいは化合物２
【0011】
【化2】
【0012】
さらに、処置を必要としている対象の癌を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、癌の処置を必要とする対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0013】
【化3】
（ｉｉ）化合物２
【0014】
【化4】
【0015】
さらに、癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、癌の処置を必要とする対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0016】
【化5】
（ｉｉ）化合物２
【0017】
【化6】
（ｉｉｉ）オシメルチニブを投与する工程を含む。
【0018】
いくつかの実施形態では、オシメルチニブは、約８０ｍｇ／日の量で投与される。
【0019】
さらに、癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、癌の処置を必要とする対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0020】
【化7】
（ｉｉ）化合物２
【0021】
【化8】
（ｉｉｉ）セツキシマブを投与する工程を含む。
【0022】
いくつかの実施形態では、セツキシマブは、５００ｍｇ／ｍ２で２週間ごとに１回、４００ｍｇ／ｍ２で２週間ごとに１回、または３００ｍｇ／ｍ２で２週間ごとに１回投与される。
【0023】
さらに、癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、癌の処置を必要とする対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0024】
【化9】
（ｉｉ）化合物２
【0025】
【化10】
（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、および
（ｉｖ）オシメルチニブを投与する工程を含む。
【0026】
いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、約１００ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日の量で投与される。
【0027】
いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、約４５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、または１５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0028】
いくつかの実施形態では、オシメルチニブは約８０ｍｇ／日の量で投与される。
【0029】
さらに、癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、癌の処置を必要とする対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0030】
【化11】
（ｉｉ）化合物２
【0031】
【化12】
（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、および
（ｉｖ）セツキシマブを投与する工程を含む。
【0032】
いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、約１００ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日の量で投与される。
【0033】
いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、約４５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、または約１５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0034】
いくつかの実施形態では、セツキシマブは、５００ｍｇ／ｍ２で２週間ごとに１回、４００ｍｇ／ｍ２で２週間ごとに１回、または３００ｍｇ／ｍ２で２週間ごとに１回投与される。
【0035】
さらに、癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、癌の処置を必要とする対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0036】
【化13】
（ｉｉ）化合物２
【0037】
【化14】
（ｉｉｉ）ギルテリチニブを投与する工程を含む。
【0038】
いくつかの実施形態では、ギルテリチニブは、約１２０ｍｇ／日の量で投与される。
【0039】
さらに、癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、癌の処置を必要とする対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0040】
【化15】
（ｉｉ）化合物２
【0041】
【化16】
（ｉｉｉ）ソトラシブを投与する工程を含む。
【0042】
いくつかの実施形態では、ソトラシブは、約９６０ｍｇ／日の量で投与される。
【0043】
さらに、癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、癌の処置を必要とする対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0044】
【化17】
（ｉｉ）化合物２
【0045】
【化18】
（ｉｉｉ）アダグラシブを投与する工程を含む。
【0046】
いくつかの実施形態では、アダグラシブは、約１２００ｍｇ／日の量で投与される。
【0047】
さらに、癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、癌の処置を必要とする対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0048】
【化19】
（ｉｉ）化合物２
【0049】
【化20】
（ｉｉｉ）パルボシクリブを投与する工程を含む。
【0050】
いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、約５０ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日の量で投与される。
【0051】
いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、約７５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、または約１５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0052】
いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、週１回約５０ｍｇ～週１回約６５０ｍｇの量で投与される。
【0053】
いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、週１回約２００ｍｇ、週１回３００ｍｇ、週１回４００ｍｇ、週１回５００、または週１回６００ｍｇの量で投与される。
【0054】
いくつかの実施形態では、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、経口で投与される。
【0055】
いくつかの実施形態では、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日の量で投与される。
【0056】
いくつかの実施形態では、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２０ｍｇ／日～約４００ｍｇ／日の量で投与される。
【0057】
いくつかの実施形態では、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、約３０ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日の量で投与される。
【0058】
いくつかの実施形態では、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、２週間オンおよび１週間オフ（２１日のスケジュール）の間、ＱＤまたはＢＩＤで投与される。
【0059】
いくつかの実施形態では、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、３週間オンおよび１週間オフ（２８日のスケジュール）の間、ＱＤまたはＢＩＤで投与される。
【0060】
いくつかの実施形態では、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、週３回、例えば、１日目、３日目、および５日目（Ｄ１Ｄ３Ｄ５ ＴＩＷ）にＱＤまたはＢＩＤで投与される。
【0061】
いくつかの実施形態では、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、週２回、例えば、１日目と２日目に、１日２回（ＢＩＤ－Ｄ１Ｄ２－ＢＩＷ）投与される。
【0062】
いくつかの実施形態では、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、２０ｍｇ／日～６０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、または６０ｍｇ／日の用量で１日１回（ＱＤ）の連日投与で投与される。
【0063】
いくつかの実施形態では、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、２０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日の用量で、１日２回（ＢＩＤ）連日投与で投与される。
【0064】
いくつかの実施形態では、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、１０ｍｇ／日～１００ｍｇ／日の用量で、１日２回（ＢＩＤ）連日投与で投与される。
【0065】
いくつかの実施形態では、化合物１の薬学的に許容可能な塩はマンデル酸塩である。
【0066】
いくつかの実施形態では、癌は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路駆動癌である。
【0067】
いくつかの実施形態では、癌は、ＢＲＡＦ駆動癌、ＨＲＡＳ駆動癌、またはＮＲＡＳ駆動癌である。
【0068】
いくつかの実施形態では、癌は、調節解除されたＥＲＫによって駆動される少なくとも１つの癌細胞を含む。
【0069】
いくつかの実施形態では、癌はＲＡＳにおいて少なくとも１つの変異を有する。いくつかの実施形態では、癌は、ＲＡＦにおいて少なくとも１つの変異を有する。いくつかの実施形態では、癌はＭＥＫにおいて少なくとも１つの変異を有する。
【0070】
いくつかの実施形態では、癌は、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌は、Ｇ１２Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌はＧ１２Ｓ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌はＧ１２Ｖ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌はＧ１３Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌はＱ１６Ｈ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌はＱ１６Ｋ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌はＱ６１Ｒ ＮＲＡＳ変異を有する。
【0071】
いくつかの実施形態では、癌は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、またはＶ６００Ｋ変異腫瘍である。
【0072】
いくつかの実施形態では、癌は、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブな膵臓癌、またはＰＤＡＣである。
【0073】
いくつかの実施形態では、癌は、ＥＧＦＲ遺伝子コピー数増加、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、染色体７ポリソミー、Ｌ８５８Ｒ、エクソン１９欠失／挿入、Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ａ、Ｖ７６５Ａ、Ｔ７８３Ａ、エクソン２０挿入、ＥＧＦＲスプライスバリアント（Ｖｉｉｉ、Ｖｖｉ、およびＶｉｉ）、Ａ２８９Ｄ、Ａ２８９Ｔ、Ａ２８９Ｖ、Ｇ５９８Ａ、Ｇ５９８Ｖ、Ｔ７９０Ｍ、およびＣ７９７Ｓからなる群から選択される１つ以上のＥＧＦＲ変異を含む。
【0074】
いくつかの実施形態では、癌は、Ｌ８５８Ｒ、エクソン１９欠失、およびＴ７９０Ｍからなる群から選択される１つ以上のＥＧＦＲ変異を含む。
【0075】
いくつかの実施形態では、癌は液性腫瘍である。
【0076】
いくつかの実施形態では、癌は白血病である。
【0077】
いくつかの実施形態では、白血病は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。
【0078】
いくつかの実施形態では、ＡＭＬは再発性および／または難治性ＡＭＬである。
【0079】
いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、ＦＬＴ３変異ＡＭＬである。
【0080】
いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。
【0081】
いくつかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、膵臓癌、唾液腺腫瘍、甲状腺癌、大腸癌（ＣＲＣ）、または食道癌である。
【0082】
いくつかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ａ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＢＲＡＦｉ処置Ｖ６００ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ処置Ｇ１２Ｃ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ処置Ｇ１２Ｄ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ処置Ｇ１２Ｓ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ処置Ｇ１２Ｖ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ処置Ｇ１３Ｄ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ処置Ｑ６１Ｈ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ処置Ｑ６１Ｋ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＮＲＡＳ処置Ｑ６１Ｒ ＮＳＣＬＣである。
【0083】
いくつかの実施形態では、癌は膵臓癌である。
【0084】
いくつかの実施形態では、癌は、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブ膵臓癌である。
【0085】
いくつかの実施形態では、膵臓癌は、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である。
【0086】
いくつかの実施形態では、癌は黒色腫である。
【0087】
いくつかの実施形態では、黒色腫は、ＮＦ１機能喪失（ＮＦ１－ＬｏＦ）変異を有する。
【0088】
いくつかの実施形態では、黒色腫は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、またはＶ６００Ｋ変異腫瘍である。
【0089】
いくつかの実施形態では、癌は、ＢＲＡＦｉ処置Ｖ６００黒色腫である。
【0090】
いくつかの実施形態では、癌は唾液腺腫瘍である。
【0091】
いくつかの実施形態では、癌は甲状腺癌である。
【0092】
いくつかの実施形態では、癌は大腸癌（ＣＲＣ）である。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＮＲＡＳ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異ＣＲＣである。
【0093】
いくつかの実施形態では、癌は食道癌である。
【0094】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日の量で投与される。
【0095】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、２５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0096】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0097】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、または約１５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0098】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５０ｍｇ／日の量で１日１回、週１回投与される。
【0099】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、１日１回（ＱＤ）投与される。
【0100】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回（ＢＩＤ）投与される。
【0101】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、１日３回（ＴＩＤ）投与される。
【0102】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、週１回投与される。
【0103】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、週２回投与される。
【0104】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約３００ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0105】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0106】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0107】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇの量で１日２回、週に１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0108】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0109】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１２５ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0110】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも１つの２８日間サイクル投与される。
【0111】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日間サイクルの１日目、８日目、１５日目、および２２日目に投与される。
【0112】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日間サイクルの１日目、８日目、１５日目に投与される。
【0113】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、経口で投与される。
【0114】
いくつかの実施形態では、方法は、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＫＲＡＳ阻害剤、ＮＲＡＳ阻害剤、ＨＲＡＳ阻害剤、ＰＤＧＦＲＡ阻害剤、ＰＤＧＦＲＢ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＴＲＫＡ阻害剤、ＴＲＫＢ阻害剤、ＴＲＫＣ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦＲ１Ｒ阻害剤、ＧＲＢ２阻害剤、ＳＯＳ阻害剤、ＡＲＡＦ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＲＡＦ１阻害剤、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、ｃ－Ｍｙｃｖ、ＣＤＫ４／６、阻害剤ＣＤＫ２阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、またはＥＲＫ１／２阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＫＲＡＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＢＲＡＦ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＣＤＫ４／６である。
【0115】
いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＦＬＴ３阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、アダグラシブ、アファチニブ、ＡＳＴＸ０２９、ビニメチニブ、セツキシマブ、コビメチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、エンコラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ、ラパチニブ、ＬＴＴ４６２、ＬＹ３２１４９９６、ネシツムマブ、ネラチニブ、ニモツズマブ、オシメルチニブ、パニツムマブ、セルメチニブ、ソトラシブ、トラメチニブ、ウリキセルチニブ、バンデタニブ、またはベムラフェニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤はアダグラシブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤はセツキシマブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤はダブラフェニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤はエンコラフェニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤はギルテリチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤はパルボシクリブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤はパニツムマブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤はソトラシブである。
【0116】
引用による援用
本明細書で言及されるすべての公開物、特許、および特許出願は、あたかも個々の公開物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により本明細書に具体的かつ個別に組み込まれるのと同じ程度にまで、参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書で言及されるすべての公開物、特許、および特許出願は、あたかも個々の公開物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により本明細書に具体的かつ個別に組み込まれるのと同じ程度にまで、参照により本明細書に組み込まれている。
【図面の簡単な説明】
【0117】
本開示の新規な特徴は、とりわけ添付の請求項で説明される。本開示の特徴と利点についてのよりよい理解は、本開示の原則が用いられている例証的な実施形態と添付の図面を説明する以下の詳細な記載とを参照することによって得られる。
【図1A】変異ＲＡＳ ＣＤＸモデル（ＮＣＩ－Ｈ４４１）における化合物１＋化合物２のｉｎ ｖｉｖｏのデータを示す。
【図1B】変異ＲＡＳ ＣＤＸモデル（ＮＣＩ－Ｈ２００９）における化合物１＋化合物２のｉｎ ｖｉｖｏのデータを示す。
【図2A】１４日間のクローン原性アッセイにおけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異ＮＳＣＬＣ細胞株、ＮＣＩ－Ｈ４４１におけるｉｎ ｖｉｔｒｏの化合物１＋化合物２の併用の利点を示す。
【図2B】１４日間のクローン原性アッセイにおけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異ＮＳＣＬＣ細胞株、Ｇｐ２Ｄにおけるｉｎ ｖｉｔｒｏの化合物１＋化合物２の併用の利点を示す。
【図3A】１４日間のクローン原性アッセイにおけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異膵臓細胞株、Ｐａｎｃ ０４．０３におけるｉｎ ｖｉｔｒｏの化合物１＋化合物２の併用の利点を示す。
【図3B】１４日間のクローン原性アッセイにおけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異ＰＤＡＣ細胞株、ＨＰＡＣにおけるｉｎ ｖｉｔｒｏの化合物１＋化合物２の併用の利点を示す。
【図4】ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異ＰＤＡＣ ＰＤＸモデル、ＰＡＮ０９２におけるｉｎ ｖｉｖｏの化合物１＋化合物２の併用の利点を示す。
【図5】ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異ＰＤＡＣ ＰＤＸモデル、ＰＡＮ０２６におけるｉｎ ｖｉｖｏの化合物１＋化合物２の併用の利点を示す。
【図6】ＮＦ１ ＬｏＦ変異黒色腫ＣＤＸモデル、ＭｅＷｏにおけるｉｎ ｖｉｖｏの化合物１＋化合物２の併用の利点を示す。
【図7】ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異ＣＲＣ ＣＤＸモデル、ＬｏＶｏにおけるｉｎ ｖｉｖｏの化合物１＋化合物２の併用の利点を示す。
【図8】１４日間のクローン原性アッセイにおけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異ＰＤＡＣ細胞株、Ｃａｐａｎ－２におけるｉｎ ｖｉｔｒｏの化合物１＋化合物２の併用の利点を示す。
【図9】１４日間のクローン原性アッセイにおけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異ＰＤＡＣ細胞株、Ｐａｎｃ １０．０５におけるｉｎ ｖｉｔｒｏの化合物１＋化合物２の併用の利点を示す。
【図10】１４日間のクローン原性アッセイにおけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異ＰＤＡＣ細胞株、Ｐａｎｃ １におけるｉｎ ｖｉｔｒｏの化合物１＋化合物２の併用の利点を示す。
【発明を実施するための形態】
【0118】
本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば、「薬剤（ａｎ ａｇｅｎｔ）」への言及は複数のこのような薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に知られている同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲のすべての組み合わせと部分的な組み合わせ、および範囲内の具体的な実施形態は包含されるように意図されている。「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、数または数の範囲を指すとき、参照される数または数の範囲が、実験のばらつきの範囲内（または統計学的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数または数の範囲が、例によっては、記載される数または数の範囲の１％～１５％で変動することを意味する。「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）もしくは（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、または「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」もしくは「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）という用語は、他の特定の実施形態では、例えば、本明細書に記載される任意の物質の組成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」または「～から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを排除することを意図するものではない。
【0119】
本明細書と添付の請求項で使用されるように、反対の意味に指定されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。
【0120】
本明細書で使用されるように、「治療薬」という用語は、患者の望ましくない疾病または疾患を処置する、撲滅する、回復させる、予防する、または改善するために利用される薬剤を意味する。いくつかの実施形態では、などの治療剤、１の化合物は、癌の処置および／または改善を対象としている。
【0121】
治療薬と併用して使用されるときの「投与すること（Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、治療薬を全身または局所的に、例えば、直接、標的組織中または標的組織上など投与すること、あるいは治療薬が、標的とされる組織に肯定的に影響するように患者に治療薬を投与することを意味する。したがって、本明細書で使用されるように、「投与する」という用語は、本明細書に記載される組成物と併用して使用されるときに、限定されないが、組成物を標的組織内または標的組織上に提供すること、治療薬が標的組織または細胞に到達するように、例えば、経口投与によって組成物を患者に全身的に提供することを含む。組成物を「投与する」ことは、注射、局所投与、および経口投与または他の方法によって、単独でまたは他の既知の技術と組み合わせて達成され得る。
【0122】
本明細書に使用されるように、「動物」という用語は、限定されないが、ヒト、ならびに、野生動物、家庭内動物、および家畜などのヒト以外の脊椎動物を含む。本明細書で使用されるように、「患者」、「対象」、および「個体」という用語は、本明細書に記載されるような特定の疾病が生じる可能性がある生物を含むように意図されている。例としては、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、およびそのトランスジェニック種が挙げられる。好ましい実施形態では、患者は霊長類である。特定の実施形態では、霊長類または対象はヒトである。特定の例において、ヒトは大人である。特定の例において、ヒトは子供である。さらなる例において、ヒトは１２歳未満である。特定の例において、ヒトは老人である。他の例において、ヒトは６０歳以上である。対象の他の例としては、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウシなどの実験動物が挙げられる。実験動物は、障害（例えば、高血圧の病状を抱えるトランスジェニックマウス）の動物モデルであり得る。
【0123】
「薬学的に許容可能な」によって、担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、かつ、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【0124】
「医薬組成物」という用語は、少なくとも１つの活性成分を含む組成物を意味し、それによって組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）における指定された効果的な結果のための調査に適用可能である。当業者は、有効成分が当業者のニーズに基づいて所望の効果的な結果を有しているか否かを決定するのに適切な技術を理解して認識するであろう。
【0125】
本明細書で使用されるような、「治療有効量」または「有効量」は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められている、組織、系、動物、個体、またはヒトにおける生体反応または医学的反応を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指し、これは、以下の１つ以上を含む：（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、疾病または障害の傾向はあり得るが、疾患の病状または総体的症状をまだ経験していないまたは示していない個体において、疾患、疾病または障害を予防すること、（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、疾病、または障害の病状または総体的症状を経験しているまたは示している個体において、疾患、疾病、または障害を阻害すること（すなわち、病状および／または総体的症状のさらなる進行を止めること）、および（３）疾患を回復すること；例えば、疾患、疾病、または障害の病状または総体的症状を経験しているか、示している個体において、疾患、疾病、または障害を回復すること（すなわち、病状および／または総体的症状を覆すこと）。
【0126】
本明細書で使用されるような「処置する」、「処置された」、「処置」、または「処置すること」という用語は、いくつかの実施形態における治療的処置と、他の実施形態における予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃまたはｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）措置の両方を指し、その目的は、望ましくない生理学的状態、障害、または疾患を予防するか、遅らせる（少なくする）こと、あるいは有益なまたは望ましい臨床結果を得ることである。本明細書に記載される目的のために、有益なまたは望ましい臨床結果としては、限定されないが、症状の緩和；疾病、障害、または疾患の程度の減少；疾病、障害、または疾患の状態の安定化（つまり、悪化しないこと）；疾病、障害、もしくは疾患の発症を遅らせること、または進行を遅らせること；疾病、障害、または疾患状態の改善；および、検出可能であれ検出不可能であれ、緩解（部分的でも全体でも）、または、疾病、障害、もしくは疾患の亢進もしくは改善を含む。処置は過剰なレベルの副作用のない臨床的に有意な反応を誘発することを含む。処置はさらに、処置を受けない場合の予想される生存時間と比較して、生存時間を延ばすことを含む。処置の予防的な利点は、疾病の予防、疾病の進行を遅らせること、疾病の安定化、または疾病の発生率の低下を含む。本明細書で使用されるように、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、実施形態によっては、予防を含む。
【0127】
本明細書に使用されるような「実質的に同じ」との用語は、本明細書に表されるものと同一ではないが、当業者によって考慮されるときに、実験誤差の制限内にある、Ｘ線粉末回折パターンまたは示差走査熱量測定法パターンを指す。
【0128】
化合物１
本明細書に開示されるのは、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド：
本明細書に開示されるのは、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド：
【0129】
【化21】
【0130】
いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、マンデル酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、ベンゼンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、塩酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、ｐ－トルエンスルホン酸塩である。
【0131】
いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、ベンゼンスルホン酸塩である。
【0132】
ＳＨＰ２阻害剤
ＳＨＰ２は、増殖、分化、細胞周期維持および運動性を含む基本的な細胞機能において重要な役割を果たし、広範囲の成長因子、サイトカイン類、およびホルモンに応答して複数の細胞内シグナル伝達経路を調節する。ＳＨＰ２が関与する細胞シグナル伝達プロセスは、ＭＡＰＫ、ＰＩ３ＫおよびＪＡＫ経路を含む。ＳＨＰ２阻害剤は、しばしば発癌性シグナル伝達および適応腫瘍エスケープを全体的に駆動する上流ＲＴＫシグナル伝達を弱め、広域スペクトル抗癌薬になる可能性がある。
ＳＨＰ２は、増殖、分化、細胞周期維持および運動性を含む基本的な細胞機能において重要な役割を果たし、広範囲の成長因子、サイトカイン類、およびホルモンに応答して複数の細胞内シグナル伝達経路を調節する。ＳＨＰ２が関与する細胞シグナル伝達プロセスは、ＭＡＰＫ、ＰＩ３ＫおよびＪＡＫ経路を含む。ＳＨＰ２阻害剤は、しばしば発癌性シグナル伝達および適応腫瘍エスケープを全体的に駆動する上流ＲＴＫシグナル伝達を弱め、広域スペクトル抗癌薬になる可能性がある。
【0133】
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、スチボグルコン酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ ｓｔｉｂｏｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ＲＭＣ－４５５０、ＮＳＣ８７８７７、ＳＰＩ－１１２、ＴＮＯ１５５、ＩＡＣＳ－１３９０９、ＧＤＣ０１９７１、またはＳＨＰ０９９ ＨＣｌである。
【0134】
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は化合物２である。
【0135】
化合物２
本明細書に開示されるのは、（３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカノ－８－イル）－６－（（（６ａＳ，８Ｓ）－８－（（メトキシメトキシ）メチル）－６ａ，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）メタノール：
本明細書に開示されるのは、（３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカノ－８－イル）－６－（（（６ａＳ，８Ｓ）－８－（（メトキシメトキシ）メチル）－６ａ，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）メタノール：
【0136】
【化22】
【0137】
ＥＧＦＲ阻害剤
ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲに結合し、細胞増殖を減速または停止させる薬剤であり、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）またはモノクローナル抗体のいずれかとして分類することができる。
ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲに結合し、細胞増殖を減速または停止させる薬剤であり、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）またはモノクローナル抗体のいずれかとして分類することができる。
【0138】
ＴＫＩは、上皮増殖因子受容体中のチロシンキナーゼドメインに結合し、ＥＧＦＲの活性を停止させる阻害剤である。例は、限定されることなく、アファチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ラゼルチニブ、リフィラフェニブ、モボセルチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オシメルチニブ、およびバンデタニブを含む。
【0139】
モノクローナル抗体阻害剤は、ＥＧＦＲの細胞外成分に結合し、上皮成長因子がそれ自体の受容体に結合することを妨げ、従って細胞分裂を妨げる薬剤である。例は、限定されることなく、アミバンタマブ、セツキシマブ、ミルゾタマブ、クレズトクラクス、ニモツズマブ、およびネシツムマブを含む。
【0140】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、アファチニブ、アミバンタマブ、カネルチニブ、セツキシマブ、ダコミチニブ、ダフネチン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、ラゼルチニブ、リフィラフェニブ、ミルゾタマブクレジトクラクス、モボセルチニブ、ナザルチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、オシメルチニブ、パニツママブ、ペリチニブ、ポジオチニブ、チボザニブ、ロシレチニブ、サピチニブ、バンデチニブ、またはバルリチニブである。
【0141】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＡＣ４８０、ＡＥＥ７８８、ＡＧ－１４７８、ＡＧ－１８、ＡＧ－４９０、ＡＳＴ－１３０６、ＡＶ－４１２、ＡＺ５１０４、ＡＺＤ３７５９、ＢＩＢＸ １３８２、ＣＧＰ－５２４１１、ＣＬ－３８７７８５、ＣＮＸ－２００６、ＣＵＤＣ－１０１、ＯＳＩ－４２０、ＰＤ１５３０３５ ＨＣｌ、ＰＤ１６８３９３、ＴＡＫ－２８５、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ ９、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ ＡＧ １８３、ＷＨＩ－Ｐ１５４、ＷＨＩ－Ｐ１８０、ＷＺ３１４６、またはＷＺ４００２である。
【0142】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、小分子阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はオシメルチニブである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はセツキシマブである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はアファチニブである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はダコミチニブである。
【0143】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はゲフィチニブである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はラパチニブである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はラゼルチニブである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はリフィラフェニブである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はモボセルチニブである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はナザルチニブである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はネラチニブである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はバンデタニブである。
【0144】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、抗ＥＧＦＲの抗体阻害剤ではない。
【0145】
オシメルチニブ
オシメルチニブ
オシメルチニブ
【0146】
【化23】
【0147】
セツキシマブ
セツキシマブは、転移性ＣＲＣおよび頭頚部癌の処置に使用されるキメラモノクローナル抗体ＥＧＦＲ阻害剤である。２００９年７月に、セツキシマブは、野生型のＫＲＡＳを有する結腸癌の処置のためにＦＤＡによって承認された。セツキシマブは、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ ＣｏｍｐａｎｙのよってＥｒｂｉｔｕｘ（登録商標）として販売されている。
セツキシマブは、転移性ＣＲＣおよび頭頚部癌の処置に使用されるキメラモノクローナル抗体ＥＧＦＲ阻害剤である。２００９年７月に、セツキシマブは、野生型のＫＲＡＳを有する結腸癌の処置のためにＦＤＡによって承認された。セツキシマブは、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ ＣｏｍｐａｎｙのよってＥｒｂｉｔｕｘ（登録商標）として販売されている。
【0148】
ＢＲＡＦ阻害剤
ＢＲＡＦ阻害剤は、選択的にＢＲＡＦキナーゼを標的とし、したがって、黒色腫細胞の増殖および生存を調節するＭＡＰＫシグナル伝達経路を妨害する。ＢＲＡＦ阻害剤はさらに、ＢＲＡＦ変異黒色腫における腫瘍微小環境および抗腫瘍免疫応答に対して有益な効果を有し、したがって、ＭＡＰＫ経路に対して免疫調節効果を発揮し、免疫系による腫瘍細胞の認識を促進し、抗腫瘍Ｔ細胞応答を増強する。
ＢＲＡＦ阻害剤は、選択的にＢＲＡＦキナーゼを標的とし、したがって、黒色腫細胞の増殖および生存を調節するＭＡＰＫシグナル伝達経路を妨害する。ＢＲＡＦ阻害剤はさらに、ＢＲＡＦ変異黒色腫における腫瘍微小環境および抗腫瘍免疫応答に対して有益な効果を有し、したがって、ＭＡＰＫ経路に対して免疫調節効果を発揮し、免疫系による腫瘍細胞の認識を促進し、抗腫瘍Ｔ細胞応答を増強する。
【0149】
いくつかの実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、エンコラフェニブである。いくつかの実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、ダブラフェニブである。
【0150】
エンコラフェニブ
エンコラフェニブ
エンコラフェニブ
【0151】
【化24】
【0152】
ダブラフェニブ
ダブラフェニブ
ダブラフェニブ
【0153】
【化25】
【0154】
ＣＤＫ４／６阻害剤
ＣＤＫ４／６阻害剤は、Ｄ型サイクリン、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６によって厳密に制御されるＧ１～Ｓ細胞周期チェックポイントで作用する。ＣＤＫ４およびＣＤＫ６がＤ型サイクリンによって活性化されると、それらは網膜芽細胞腫関連タンパク質（ｐＲｂ）をリン酸化し、それによってｐＲｂによるＥ２Ｆ転写因子ファミリーの抑制を放出され、細胞が細胞周期を進行することが可能になる。ＨＲ＋癌では、サイクリンＤ過剰発現が一般的であり、ｐＲｂの喪失は稀であり、Ｇｉ～Ｓチェックポイントを理想的な治療剤にする。
ＣＤＫ４／６阻害剤は、Ｄ型サイクリン、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６によって厳密に制御されるＧ１～Ｓ細胞周期チェックポイントで作用する。ＣＤＫ４およびＣＤＫ６がＤ型サイクリンによって活性化されると、それらは網膜芽細胞腫関連タンパク質（ｐＲｂ）をリン酸化し、それによってｐＲｂによるＥ２Ｆ転写因子ファミリーの抑制を放出され、細胞が細胞周期を進行することが可能になる。ＨＲ＋癌では、サイクリンＤ過剰発現が一般的であり、ｐＲｂの喪失は稀であり、Ｇｉ～Ｓチェックポイントを理想的な治療剤にする。
【0155】
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、ＦＣＮ－４３７ｃ、またはアルボシクリブである。
【0156】
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はパルボシクリブである。
【0157】
パルボシクリブ
パルボシクリブ
パルボシクリブ
【0158】
【化26】
【0159】
ＦＬＴ３阻害剤
ＦＬＴ３阻害剤は、キナーゼの活性ドメイン中のＡＴＰ結合部位と競合し、したがってタンパク質のリン酸化を防止し、タンパク質の活性を低下させるチロシンキナーゼ阻害剤である。
ＦＬＴ３阻害剤は、キナーゼの活性ドメイン中のＡＴＰ結合部位と競合し、したがってタンパク質のリン酸化を防止し、タンパク質の活性を低下させるチロシンキナーゼ阻害剤である。
【0160】
Ｉ型阻害剤は、受容体が活性であるときにＡＴＰ結合部位に結合するが、ＩＩ型阻害剤は、ＡＴＰ結合部位に直接隣接する疎水性領域と相互作用し、これは、受容体がその不活性立体構造にあるときに接近可能である。Ｉ型阻害剤は、スニチニブ、レスタウルチニブ、ミドスタウリン、クレノラニブ、およびギルテリチニブを含み、ＩＩ型阻害剤はソラフェニブ、キザルチニブ、およびポナチニブを含む。
【0161】
いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、クレノラニブ、ギルテリチニブ、イブルチニブ、レスタウルチニブ、ミドスタウリン、ポナチニブ、キザルチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、またはタンドツチニブである。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤はクレノラニブである。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤はギルテリチニブである。ギルテリチニブは、Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ ＵＳ，Ｉｎｃ．によってＸｏｓｐａｔａ（登録商標）のブランド名で販売されている。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤はレスタウルチニブである。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤はミドスタウリンである。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤はポナチニブである。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤はキザルチニブである。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤はソラフェニブである。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤はスニチニブである。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤はタンズチニブである。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤はイブルチニブ、ポナチニブ、キザルチニブ、クレオラニブ、またはギルテリチニブである。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤はソラフェニブ、レスタウルチニブ、ミドスタウリン、スニチニブ、またはタンドツチニブである。いくつかの実施形態では、Ｉ型ＦＬＴ３阻害剤をＩＩ型ＦＬＴ３阻害剤と組み合わせるなど、上に列挙したＦＬＴ３阻害剤の２つ以上を使用する併用を組み合わせることができる。例として、ギルテリチニブはキザルチニブと組み合わせることができる。
【0162】
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤
ＫＲＡＳは、細胞増殖、分化、および生存に関与するシグナル伝達経路の重要な調節因子である。ＫＲＡＳは、ヒト癌において最も頻繁に変異する癌遺伝子であり、ＫＲＡＳにおける変異は、連続的な細胞増殖および癌発生を起こし得る。Ｇ１２Ｃ変異は、コドン１２におけるグリシンからシステインへの置換を有する単点変異である。この置換は、ＫＲＡＳの活性化状態に有利に働き、発癌をもたらすシグナル伝達経路を増幅する。
ＫＲＡＳは、細胞増殖、分化、および生存に関与するシグナル伝達経路の重要な調節因子である。ＫＲＡＳは、ヒト癌において最も頻繁に変異する癌遺伝子であり、ＫＲＡＳにおける変異は、連続的な細胞増殖および癌発生を起こし得る。Ｇ１２Ｃ変異は、コドン１２におけるグリシンからシステインへの置換を有する単点変異である。この置換は、ＫＲＡＳの活性化状態に有利に働き、発癌をもたらすシグナル伝達経路を増幅する。
【0163】
ソトラシブ
Ｌｕｍａｋｒａｓ（登録商標）およびＬｕｍｙｋｒａｓ（登録商標）のブランド名で販売されているソトラシブ
Ｌｕｍａｋｒａｓ（登録商標）およびＬｕｍｙｋｒａｓ（登録商標）のブランド名で販売されているソトラシブ
【0164】
【化27】
【0165】
ソトラシブは、非小細胞肺癌における変異の約２５％を占める、任意のＫＲＡＳ変異を有する腫瘍に対する第１の承認された標的療法である。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異が、非小細胞肺癌の患者の約１３％で生じる。
【0166】
２０２１年５月に、ソタラシブは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣの処置のためにＦＤＡによって承認された。
【0167】
併用
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、癌の処置を必要とする対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、癌の処置を必要とする対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
【0168】
【化28】
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤を投与する工程を含む。
【0169】
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、化合物２
【0170】
【化29】
【0171】
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、癌の処置を必要とする対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0172】
【化30】
（ｉｉ）化合物２
【0173】
【化31】
【0174】
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、癌の処置を必要とする対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0175】
【化32】
（ｉｉ）化合物２
【0176】
【化33】
（ｉｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤を投与する工程を含む。
【0177】
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、癌の処置を必要とする対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0178】
【化34】
（ｉｉ）化合物２
【0179】
【化35】
（ｉｉｉ）オシメルチニブ、
（ｉｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤を投与する工程を含む。
【0180】
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、癌の処置を必要とする対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0181】
【化36】
（ｉｉ）化合物２
【0182】
【化37】
（ｉｉｉ）セツキシマブを投与する工程を含む。
【0183】
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、癌の処置を必要とする対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0184】
【化38】
（ｉｉ）化合物２
【0185】
【化39】
（ｉｉｉ）ＢＲＡＦ阻害剤、および
（ｉｖ）ＥＧＦＲ阻害剤を投与する工程を含む。
【0186】
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、癌の処置を必要とする対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0187】
【化40】
（ｉｉ）化合物２
【0188】
【化41】
（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、および
（ｉｖ）オシメルチニブを投与する工程を含む。
【0189】
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、癌の処置を必要とする対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0190】
【化42】
（ｉｉ）化合物２
【0191】
【化43】
（ｉｉｉ）エンコラフェニブ、および
（ｉｖ）セツキシマブを投与する工程を含む。
【0192】
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、癌の処置を必要とする対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0193】
【化44】
（ｉｉ）化合物２
【0194】
【化45】
（ｉｉｉ）ＦＬＴ３阻害剤を投与する工程を含む。
【0195】
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、癌の処置を必要とする対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0196】
【化46】
（ｉｉ）化合物２
【0197】
【化47】
（ｉｉｉ）ギルテリチニブを投与する工程を含む。
【0198】
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、癌の処置を必要とする対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0199】
【化48】
（ｉｉ）化合物２
【0200】
【化49】
（ｉｉｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を投与する工程を含む。
【0201】
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、癌の処置を必要とする対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0202】
【化50】
（ｉｉ）化合物２
【0203】
【化51】
（ｉｉｉ）ソトラシブを投与する工程を含む。
【0204】
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、癌の処置を必要とする対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0205】
【化52】
（ｉｉ）化合物２
【0206】
【化53】
（ｉｉｉ）アダグラシブを投与する工程を含む。
【0207】
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、癌の処置を必要とする対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0208】
【化54】
（ｉｉ）化合物２
【0209】
【化55】
（ｉｉｉ）ＣＤＫ４／６阻害剤を投与する工程を含む。
【0210】
癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、癌の処置を必要とする対象に治療上有効な量の
（ｉ）化合物１
（ｉ）化合物１
【0211】
【化56】
（ｉｉ）化合物２
【0212】
【化57】
（ｉｉｉ）パルボシクリブを投与する工程を含む。
【0213】
さらなる併用
いくつかの実施形態では、方法は追加のＭＡＰＫ経路阻害剤を投与する工程を含む。理論に制限されるものではないが、癌細胞におけるＭＡＰＫシグナル伝達の抑制は、ＰＤ－Ｌ１発現の下方制御をもたらし、癌細胞が免疫系によって検出される可能性を増加させることができる。そのような第３のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＭＡＰＫ経路中のタンパク質の他の変異に基づき得る。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＭＡＰＫ経路中のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＭＡＰＫ経路外のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＫＲＡＳ阻害剤、ＮＲＡＳ阻害剤、ＨＲＡＳ阻害剤、ＰＤＧＦＲＡ阻害剤、ＰＤＧＦＲＢ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＴＲＫＡ阻害剤、ＴＲＫＢ阻害剤、ＴＲＫＣ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦＲ１Ｒ阻害剤、ＧＲＢ２阻害剤、ＳＯＳ阻害剤、ＡＲＡＦ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＲＡＦ１阻害剤、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、ｃ－Ｍｙｃｖ、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＤＫ２阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、またはＥＲＫ１／２阻害剤である。例示的なのＭＡＰＫ経路阻害剤は、アダグラシブ、アファチニブ、ＡＳＴＸ０２９、ビニメチニブ、セツキシマブ、コビメチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、エンコラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ、ラパチニブ、ＬＴＴ４６２、ＬＹ３２１４９９６、ネシツムマブ、ネラチニブ、ニモツズマブ、オシメルチニブ、パニツムマブ、セルメチニブ、ソトラシブ、トラメチニブ、ウリキセルチニブ、バンデタニブ、およびベムラフェニブを含むが、それらに限定されない。
いくつかの実施形態では、方法は追加のＭＡＰＫ経路阻害剤を投与する工程を含む。理論に制限されるものではないが、癌細胞におけるＭＡＰＫシグナル伝達の抑制は、ＰＤ－Ｌ１発現の下方制御をもたらし、癌細胞が免疫系によって検出される可能性を増加させることができる。そのような第３のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＭＡＰＫ経路中のタンパク質の他の変異に基づき得る。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＭＡＰＫ経路中のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＭＡＰＫ経路外のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＫＲＡＳ阻害剤、ＮＲＡＳ阻害剤、ＨＲＡＳ阻害剤、ＰＤＧＦＲＡ阻害剤、ＰＤＧＦＲＢ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＴＲＫＡ阻害剤、ＴＲＫＢ阻害剤、ＴＲＫＣ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦＲ１Ｒ阻害剤、ＧＲＢ２阻害剤、ＳＯＳ阻害剤、ＡＲＡＦ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＲＡＦ１阻害剤、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、ｃ－Ｍｙｃｖ、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＤＫ２阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、またはＥＲＫ１／２阻害剤である。例示的なのＭＡＰＫ経路阻害剤は、アダグラシブ、アファチニブ、ＡＳＴＸ０２９、ビニメチニブ、セツキシマブ、コビメチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、エンコラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ、ラパチニブ、ＬＴＴ４６２、ＬＹ３２１４９９６、ネシツムマブ、ネラチニブ、ニモツズマブ、オシメルチニブ、パニツムマブ、セルメチニブ、ソトラシブ、トラメチニブ、ウリキセルチニブ、バンデタニブ、およびベムラフェニブを含むが、それらに限定されない。
【0214】
いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、アダグラシブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、アファチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ビニメチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、セツキシマブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、コビメチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ダブラフェニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ダコミチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、エンコラフェニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、エルロチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ゲフィチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ギルテリチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ラパチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＬＴＴ４６２である。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＬＹ３２１４９９６である。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ネシツムマブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ネラチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ニモツズマブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、オシメルチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、パルボシクリブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、パニツムマブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、セルメチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ソトラシブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、トラメチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、ウリキセルチニブである。いくつかの実施形態では、追加のＭＡＰＫ経路阻害剤は、バンデタニブである。
【0215】
癌
本明細書に開示されるのは、本明細書に開示される併用を使用して癌を処置する方法である。
本明細書に開示されるのは、本明細書に開示される併用を使用して癌を処置する方法である。
【0216】
「癌」は、限定されることなく、白血病、リンパ腫、骨髄腫、細胞腫および肉腫を含む、哺乳動物（例えば、ヒト）において見出される全ての種類の癌、新生物、または悪性腫瘍を指す。本明細書で提供される化合物または方法を用いて処置され得る例示的な癌は、脳癌、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、前立腺癌、大腸癌、（膵臓腺癌、ＰＤＡＣなどの）膵臓癌、髄芽腫、黒色腫、子宮頸癌、胃癌、卵巣癌、肺癌、頭部の癌、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫を含む。本明細書で提供される化合物または方法を用いて処置され得る例示的な癌は、血液、甲状腺、内分泌系、脳、乳房、子宮頚、結腸、頭頸部、肝臓、腎臓、肺、卵巣、膵臓、直腸、胃、および子宮の癌を含む。さらなる例は、甲状腺癌、肝管癌、膵臓腺癌、皮膚の皮膚黒色腫、結腸腺癌、直腸腺癌、胃腺癌、食道癌、頭頸部扁平上皮癌、乳房浸潤性癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、非小細胞肺癌、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、悪性の膵臓インスラノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌、前悪性皮膚病変、精巣癌、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖路癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌腺または外分泌膵臓の腫瘍、甲状腺骨髄癌、甲状腺骨髄腫瘍、黒色腫、大腸癌、乳頭状の甲状腺癌、肝細胞癌、または前立腺癌を含む。いくつかの実施形態では、癌は、クラス１のＢ－Ｒａｆ変異を有する。
【0217】
いくつかの実施形態では、癌は、ＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ（例えば、ＢＲＡＦクラスＩＩＩ）および／またはＮＦ１（例えば、機能喪失）変異の少なくとも１つを保持する。
【0218】
いくつかの実施形態では、変異Ｂ－Ｒａｆは、Ｖ６００変異を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ－Ｒａｆの変異は、変異Ｖ６００Ｅを含む。いくつかの実施形態では、変異はＶ６００Ｋである。いくつかの実施形態では、変異はＶ６００Ｄである。いくつかの実施形態では、変異はＶ６００Ｌである。いくつかの実施形態では、変異はＶ６００Ｒである。いくつかの実施形態では、癌は、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異腫瘍である。
【0219】
いくつかの実施形態では、癌は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路駆動癌である。
【0220】
いくつかの実施形態では、癌は、ＢＲＡＦ駆動癌、ＨＲＡＳ駆動癌、またはＮＲＡＳ駆動癌である。
【0221】
いくつかの実施形態では、癌は、無秩序なＥＲＫによって駆動される少なくとも１つの癌細胞を含む。
【0222】
いくつかの実施形態では、癌は、ＲＡＳにおいて少なくとも１つの変異を有する。いくつかの実施形態では、癌は、ＲＡＦにおいて少なくとも１つの変異を有する。いくつかの実施形態では、癌はＭＥＫにおいて少なくとも１つの変異を有する。
【0223】
いくつかの実施形態では、癌はＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌はＧ１２Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌はＧ１２Ｒ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌はＧ１２Ｓ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌はＧ１２Ｖ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌はＧ１２Ｗ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌はＧ１３Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌はＨ９５Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌はＨ９５Ｑ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌はＨ９５Ｒ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌はＱ１６Ｈ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌はＱ６１Ｈ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌はＱ１６Ｋ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌はＱ６１Ｒ ＮＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌はＲ６８Ｓ ＫＲＡＳ変異を有する。
【0224】
いくつかの実施形態では、癌はＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブ膵臓癌である。いくつかの実施形態では、膵臓癌は膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である。
【0225】
いくつかの実施形態では、癌は、ＥＧＦＲ遺伝子コピー数増加、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、染色体７ポリソミー、Ｌ８５８Ｒ、エクソン１９欠失／挿入、Ｌ７１８Ｑ、Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７２４Ｓ、Ｇ７１９Ａ、Ｖ７６５Ａ、Ｔ７８３Ａ、エクソン２０挿入、ＥＧＦＲスプライスバリアント（Ｖｉｉｉ、Ｖｖｉ、およびＶｉｉ）、Ａ２８９Ｄ、Ａ２８９Ｔ、Ａ２８９Ｖ、Ｇ５９８Ａ、Ｇ５９８Ｖ、Ｔ７９０Ｍ、Ｓ７６８Ｉ、Ｃ７９７ＸおよびＣ７９７Ｓからなる群から選択される１つ以上のＥＧＦＲ変異を含む。いくつかの実施形態では、癌は、Ｌ８５８Ｒ、エクソン１９欠失、およびＴ７９０Ｍからなる群から選択される１つ以上のＥＧＦＲ変異を含む。
【0226】
いくつかの実施形態では、癌は液性腫瘍である。いくつかの実施形態では、液性腫瘍は、白血病である。いくつかの実施形態では、液性腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、再発性および／または抵抗性ＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、ＦＬＴ３変異ＡＭＬである。
【0227】
いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、進行性または転移性の固形腫瘍である。
【0228】
いくつかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、膵臓癌、唾液腺腫瘍、甲状腺癌、大腸癌（ＣＲＣ）、または食道癌である。
【0229】
いくつかの実施形態では、癌は、大腸癌（ＣＲＣ）、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）、肝管癌、虫垂癌、胃癌、食道癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭頚部癌、卵巣癌、子宮癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または黒色腫である。
【0230】
いくつかの実施形態では、癌は胃腸癌である。いくつかの実施形態では、胃腸の癌は、肛門癌、胆管癌、結腸癌、直腸癌、食道癌、胆嚢癌、肝臓癌、膵臓癌、小腸癌、または胃癌（胃癌）である。
【0231】
いくつかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、後天性ＥＧＦＲ変異である。いくつかの実施形態では、後天性ＥＧＦＲ変異はＣ７９７Ｘである。いくつかの実施形態では、後天性ＥＧＦＲ変異はＬ７１８Ｑである。いくつかの実施形態では、後天性ＥＧＦＲ変異はＥＧＦＲ遺伝子増幅である。いくつかの実施形態では、後天性ＥＧＦＲ変異はＧ７２４Ｓである。いくつかの実施形態では、後天性ＥＧＦＲ変異はＳ７６８Ｉである。
【0232】
いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＢＲＡＦｉ処置Ｖ６００ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ処置Ｇ１２Ｃ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ処置Ｇ１２Ｄ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ処置Ｇ１２Ｓ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ処置Ｇ１２Ｖ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ処置Ｇ１３Ｄ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ処置Ｑ６１Ｈ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ処置Ｑ６１Ｋ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＮＲＡＳ処置Ｑ６１Ｒ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ処置Ｇ１２Ｒ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ処置Ｇ１２Ｗ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ処置Ｈ９５Ｄ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ処置Ｈ９５Ｑ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ処置Ｈ９５Ｒ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ処置Ｇ１２Ｄ ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ処置Ｒ６８Ｓ ＮＳＣＬＣである。
【0233】
いくつかの実施形態では、癌は膵臓癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＭＡＰＫｍ／ＭＡＰＫｉナイーブ膵臓癌である。いくつかの実施形態では、膵臓癌は、管腺腺癌（ＰＤＡＣ）である。
【0234】
いくつかの実施形態では、癌は黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は、ＢＲＡＦｉ処置Ｖ６００黒色腫である。
【0235】
いくつかの実施形態では、癌は唾液腺腫瘍である。
【0236】
いくつかの実施形態では、癌は甲状腺癌である。
【0237】
いくつかの実施形態では、癌は大腸癌（ＣＲＣ）である。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ変異ＣＲＣである。
【0238】
いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｒ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異、ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｗ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、Ｈ９５Ｄ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、Ｈ９５Ｑ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、Ｈ９５Ｒ ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＮＲＡＳ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、ＣＲＣは、Ｒ６８Ｓ ＫＲＡＳ変異を有する。
【0239】
いくつかの実施形態では、癌は食道癌である。
【0240】
いくつかの実施形態では、癌は、１つ以上の後天性変異を有する。いくつかの実施形態では、後天性変異は、１次処置によるものである。いくつかの実施形態では、１次処置はＥＧＦＲ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブである。いくつかの実施形態では、１次処置はＫＲＡＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤は、アダグラシブである。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤は、ソトラシブである。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍癌である。いくつかの実施形態では、癌はＮＳＣＬＣである。
【0241】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、後天性ＥＧＦＲ変異である。いくつかの実施形態では、後天性ＥＧＦＲ変異はＣ７９７Ｘである。いくつかの実施形態では、後天性ＥＧＦＲ変異はＬ７１８Ｑである。いくつかの実施形態では、後天性ＥＧＦＲ変異はＥＧＦＲ増幅である。いくつかの実施形態では、後天性ＥＧＦＲ変異はＧ７２４Ｓである。いくつかの実施形態では、後天性変異はＳ７６８Ｉである。
【0242】
いくつかの実施形態では、後天性変異は後天性増幅変異である。いくつかの実施形態では、後天性変異は、ＭＥＴ遺伝子増幅である。いくつかの実施形態では、後天性変異は、ＨＥＲ２遺伝子増幅である。
【0243】
いくつかの実施形態では、後天性変異は、後天性発癌性融合である。いくつかの実施形態では、後天性発癌性融合は、ＳＰＴＢＮ１－ＡＬＫである。いくつかの実施形態では、後天性発癌性融合は、ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態では、後天性発癌性融合は、ＢＲＡＦ融合である。
【0244】
いくつかの実施形態では、後天性変異は、後天性ＭＡＰＫ－ＰＩ３Ｋ変異である。いくつかの実施形態では、後天性ＭＡＰＫ－ＰＩ３Ｋ変異は、ＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅである。いくつかの実施形態では、後天性ＭＡＰＫ－ＰＩ３Ｋ変異は、ＰＩ３ＫＣＡである。いくつかの実施形態では、後天性ＭＡＰＫ－ＰＩ３Ｋ変異は、ＫＲＡＳである。いくつかの実施形態では、後天性ＭＡＰＫ－ＰＩ３Ｋ変異は、ＨＥＲ２である。
【0245】
いくつかの実施形態では、後天性変異は、後天性ＫＲＡＳ変異である。いくつかの実施形態では、後天性変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃである。いくつかの実施形態では、後天性変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄである。いくつかの実施形態では、後天性変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｒである。いくつかの実施形態では、後天性変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖである。いくつかの実施形態では、後天性変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｗである。いくつかの実施形態では、後天性変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄである。いくつかの実施形態では、後天性変異は、ＫＲＡＳ Ｈ９５Ｄである。いくつかの実施形態では、後天性変異は、ＫＲＡＳ Ｈ９５Ｄである。いくつかの実施形態では、後天性変異は、ＫＲＡＳ Ｈ９５Ｑである。いくつかの実施形態では、後天性変異は、ＫＲＡＳ Ｈ９５Ｒである。いくつかの実施形態では、後天性変異は、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈである。いくつかの実施形態では、後天性変異は、ＫＲＡＳ Ｒ６８Ｓである。
【0246】
いくつかの実施形態では、後天性変異は、後天性ＭＡＰＫ経路変異である。いくつかの実施形態では、後天性ＭＡＰＫ経路変異は、ＭＡＰ２Ｋ１ Ｋ５７Ｎである。いくつかの実施形態では、後天性ＭＡＰＫ経路変異は、ＭＡＰ２Ｋ１ Ｋ５７Ｔである。いくつかの実施形態では、後天性ＭＡＰＫ経路変異は、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴである。いくつかの実施形態では、後天性ＭＡＰＫ経路変異は、ＲＩＴＩ Ｐ１２８Ｌである。いくつかの実施形態では、後天性ＭＡＰＫ経路変異は、ＰＴＥＮ Ｇ２０９Ｖである。いくつかの実施形態では、後天性ＭＡＰＫ経路変異は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅである。いくつかの実施形態では、後天性ＭＡＰＫ経路変異は、ＭＡＰ２Ｋ１ １９９＿Ｋ１０４ｄｅｌである。いくつかの実施形態では、後天性ＭＡＰＫ経路変異は、ＭＡＰ２Ｋ１ Ｋ５７Ｎである。いくつかの実施形態では、後天性ＭＡＰＫ経路変異は、ＥＭＬ４－ＡＬＫである。いくつかの実施形態では、後天性ＭＡＰＫ経路変異は、ＥＧＦＲ Ａ２８９Ａである。いくつかの実施形態では、後天性ＭＡＰＫ経路変異は、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３である。いくつかの実施形態では、後天性ＭＡＰＫ経路変異は、ＡＫＡＰ９－ＢＲＡＦである。いくつかの実施形態では、後天性ＭＡＰＫ経路変異は、ＲＡＦ１－ＣＣＤＣ１７６である。いくつかの実施形態では、後天性ＭＡＰＫ経路変異は、ＲＡＦ１－ＴＲＡＫ１である。いくつかの実施形態では、後天性ＭＡＰＫ経路変異は、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｋである。いくつかの実施形態では、後天性ＭＡＰＫ経路変異は、ＭＡＰ２Ｋ１ Ｅ１０２＿１１０３ＤＥＬである。いくつかの実施形態では、後天性ＭＡＰＫ経路変異は、ＮＲＦ１－ＢＲＡＦである。
【0247】
いくつかの実施形態では、後天性変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ再活性化変異である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ再活性化変異は、ＲＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ遺伝子増幅である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ再活性化変異は、ＮＦ１ Ｒ２２６３７（ＬｏＦ）である。
【0248】
いくつかの実施形態では、後天性変異は、非Ｇ１２Ｃ活性化ＫＲＡＳ変異である。いくつかの実施形態では、非Ｇ１２Ｃ活性化ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄである。いくつかの実施形態では、非Ｇ１２Ｃ活性化ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｒである。いくつかの実施形態では、非Ｇ１２Ｃ活性化ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖである。いくつかの実施形態では、非Ｇ１２Ｃ活性化ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｗである。いくつかの実施形態では、非Ｇ１２Ｃ活性化ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄである。いくつかの実施形態では、非Ｇ１２Ｃ活性化ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈである。いくつかの実施形態では、非Ｇ１２Ｃ活性化ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋである。
【0249】
いくつかの実施形態では、後天性変異は、立体的に妨害するＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異である。いくつかの実施形態では、立体的に妨害するＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、ＫＲＡＳ Ｒ６８Ｓである。いくつかの実施形態では、立体的に妨害するＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、ＫＲＡＳ Ｈ９５Ｄである。いくつかの実施形態では、立体的に妨害するＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、ＫＲＡＳ Ｈ９５Ｑである。いくつかの実施形態では、立体的に妨害するＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、ＫＲＡＳ Ｈ９５Ｒである。いくつかの実施形態では、立体的に妨害するＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、ＫＲＡＳ Ｙ９６Ｃである。
【0250】
いくつかの実施形態では、後天性変異は、ＲＴＫ活性化変異である。いくつかの実施形態では、ＲＴＫ活性化変異は、ＥＧＦＲ Ａ２８９Ｖである。いくつかの実施形態では、ＲＴＫ活性化変異は、ＲＥＴ Ｍ９１８Ｔである。いくつかの実施形態では、ＲＴＫ活性化変異は、ＭＥＴ遺伝子増幅である。いくつかの実施形態では、ＲＴＫ活性化変異は、ＥＭＬ－ＡＬＫである。いくつかの実施形態では、ＲＴＫ活性化変異は、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴである。いくつかの実施形態では、ＲＴＫ活性化変異は、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３である。
【0251】
いくつかの実施形態では、後天性変異は、下流ＲＡＳ／ＭＡＰＫ活性化変異である。いくつかの実施形態では、下流ＲＡＳ／ＭＡＰＫ活性化変異は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅである。いくつかの実施形態では、下流ＲＡＳ／ＭＡＰＫ活性化変異は、ＭＡＰ２Ｋ Ｉ９９＿Ｋ１０４ｄｅｌである。いくつかの実施形態では、下流ＲＡＳ／ＭＡＰＫ活性化変異は、ＭＡＰ２Ｋ１ Ｉ９９＿Ｋ１０４ｄｅｌである。いくつかの実施形態では、下流ＲＡＳ／ＭＡＰＫ活性化変異は、ＭＡＰ２Ｋ１ Ｅ１０２＿Ｉ１０３ｄｅｌである。いくつかの実施形態では、下流ＲＡＳ／ＭＡＰＫ活性化変異は、ＲＡＦ融合である。
【0252】
いくつかの実施形態では、後天性変異は、並列経路活性化変異である。いくつかの実施形態では、並列経路活性化変異は、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒである。いくつかの実施形態では、並列経路活性化変異は、ＰＩＫ３Ｒ１ Ｓ３６１ｆｓである。いくつかの実施形態では、並列経路活性化変異は、ＰＴＥＮ Ｎ４８Ｋである。いくつかの実施形態では、並列経路活性化変異は、ＰＴＥＮ Ｇ２０９Ｖである。いくつかの実施形態では、並列経路活性化変異は、ＲＩＴ１ Ｐ１２８Ｌである。
【0253】
投薬
１つの態様では、本明細書に記載される組成物は、本明細書に記載される疾患および疾病の処置のために使用される。加えて、そのような処置を必要とする対象における本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、前記対象への治療上有効な量の組成物の投与を含む。
１つの態様では、本明細書に記載される組成物は、本明細書に記載される疾患および疾病の処置のために使用される。加えて、そのような処置を必要とする対象における本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、前記対象への治療上有効な量の組成物の投与を含む。
【0254】
本明細書に記載される組成物の用量は任意の適切な方法によって決定され得る。化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩の最大耐用量（ＭＴＤ）および最大反応用量（ＭＲＤ）は、確立された動物及びヒトの実験的プロトコル、加えて本明細書に記載される例を介して決定され得る。例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩の毒性及び治療効果は、ＬＤ５０（個体群の５０％致死量）及びＥＤ５０（個体群の５０％において治療上有効な用量）の決定を含むがこれに限定されない、細胞培養物又は実験動物における標準の薬学的手順によって決定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表され得る。細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトで使用される一連の投与量を製剤化するのに使用可能である。こうした化合物の投与量は、最小限の毒性を有するＥＤ５０を含む一連の循環濃度内に位置するのが好ましい。投与量は、使用された剤形と利用された投与経路に依存してこの範囲内で変動することがある。最大反応量または最大耐量のパーセントとして表わされる追加の相対用量は、プロトコルを介して容易に得られる。
【0255】
いくつかの実施形態では、このような量に相当するの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む所定の製剤の量は、特定の塩または形態の分子量、疾患状態およびその重症度、処置を必要としている対象または宿主の独自性（例えば、年齢、体重、性別）などの因子に依存して変動するが、それにもかかわらず、例えば、投与されている特定の薬剤、液体製剤のタイプ、処置されている疾病、および処置されている対象または宿主を含む症例を取り囲む特定の環境に応じて決定され得る。
【0256】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の量は、本明細書に記載されたように、化合物１の遊離塩基当量に関連するものである。
【0257】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、経口で投与される。
【0258】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日にある量で投与される。
【0259】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、２５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日にある量で投与される。
【0260】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0261】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、または約１５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0262】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約３００ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0263】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0264】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約２００の量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0265】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0266】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0267】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0268】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約５０ｍｇ～約３００ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0269】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約５０ｍｇ～約２５０の量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0270】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0271】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0272】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0273】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0274】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0275】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１００ｍｇ～約２００ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0276】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0277】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0278】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0279】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0280】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１７５ｍｇ～約３００ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0281】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１７５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0282】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１７５ｍｇ～約２００ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0283】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２００ｍｇ～約３００ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0284】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0285】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２２５ｍｇ～約３００ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0286】
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容可能な塩は、約２２５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0287】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約３００ｍｇの量で週１回（ＱＷ）投与される。
【0288】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの量で週１回（ＱＷ）投与される。
【0289】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で週１回（ＱＷ）投与される。
【0290】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇの量で週１回（ＱＷ）投与される。
【0291】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの量で週１回（ＱＷ）投与される。
【0292】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇの量で週１回（ＱＷ）投与される。
【0293】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１００ｍｇの量で週１回（ＱＷ）投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１５０ｍｇの量で週１回（ＱＷ）投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２００ｍｇの量で週１回（ＱＷ）投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５０ｍｇの量で週１回（ＱＷ）投与される。
【0294】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約３００ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0295】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0296】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0297】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0298】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0299】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１２５ｍｇの量で１日２回、週１回（ＢＩＤ－ＱＷ）投与される。
【0300】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５０ｍｇの量で１日１回、週１回投与される。
【0301】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、または約３００ｍｇの量で投与される。
【0302】
いくつかの実施形態では、上記で詳述された量の各々は、ＱＤ、ＱＷ、ＢＩＤ、ＢＩＤ－ＱＤ、またはＢＩＤ－ＱＷで投与され得る。
【0303】
いくつかの実施形態では、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、経口で投与される。
【0304】
いくつかの実施形態では、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日にある量で投与される。
【0305】
いくつかの実施形態では、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２０ｍｇ／日～約４００ｍｇ／日にある量で投与される。
【0306】
いくつかの実施形態では、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、約３０ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日にある量で投与される。
【0307】
いくつかの実施形態では、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２７５ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３２５ｍ／日、約３５０ｍｇ／日、または約４００ｍｇ／日の量で投与される。
【0308】
いくつかの実施形態では、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、ＱＤまたはＢＩＤで２週間オンおよび１週間オフ（２１日のスケジュール）で投与される。いくつかの実施形態では、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、ＱＤまたはＢＩＤで３週間オンおよび１週間オフ（２８日のスケジュール）で投与される。いくつかの実施形態では、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、週３回、例えば、１日目、３日目、および５日目（Ｄ１Ｄ３Ｄ５ ＴＩＷ）にＱＤまたはＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回／週２回、例えば、１日目および２日目（ＢＩＤ－Ｄ１Ｄ２－ＢＩＷ）に投与される。
【0309】
いくつかの実施形態では、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、２０ｍｇ／日～６０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、または６０ｍｇ／日の用量で１日１回（ＱＤ）連続的投与される。いくつかの実施形態では、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、２０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日の用量で１日２回（ＢＩＤ）連続的投与される。いくつかの実施形態では、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、１０ｍｇ／日～１００ｍｇ／日の用量で１日２回（ＢＩＤ）連続的投与される。
【0310】
いくつかの実施形態では、上記で詳述された量の各々は、ＱＤ、ＱＷ、ＢＩＤ、ＢＩＤ－ＱＤ、またはＢＩＤ－ＱＷで投与され得る。
【0311】
いくつかの実施形態では、オシメルチニブは、約５０ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日にある量で投与される。いくつかの実施形態では、オシメルチニブは約２０ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、オシメルチニブは約４０ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、オシメルチニブは約６０ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、オシメルチニブは約８０ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、オシメルチニブは約１００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、オシメルチニブは約１２０ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、オシメルチニブは約１４０ｍｇ／日の量で投与される。
【0312】
いくつかの実施形態では、セツキシマブは、週１回、１２０分間にわたって４００ｍｇ／ｍ２、続いて６０分間にわたって２５０ｍｇ／ｍ２で投与される。いくつかの実施形態では、セツキシマブは、５００ｍｇ／ｍ２で２週ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、セツキシマブは、４００ｍｇ／ｍ２で２週ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、セツキシマブは、３００ｍｇ／ｍ２で２週ごとに１回投与される。
【0313】
いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは、約１００ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日にある量で投与される。いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは約４５０ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは約３００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは約２２５ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、エンコラフェニブは約１５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0314】
いくつかの実施形態では、ダブラフェニブは、約１００ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日にある量で投与される。いくつかの実施形態では、ダブラフェニブは約４５０ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、ダブラフェニブは約３００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、ダブラフェニブは約２２５ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、ダブラフェニブは約１５０ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、ダブラフェニブは約１００ｍｇ／日の量で投与される。
【0315】
いくつかの実施形態では、ギルテリチニブは、約１００ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日にある量で投与される。いくつかの実施形態では、ギルテリチニブは約４５０ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、ギルテリチニブは約３００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、ギルテリチニブは約２２５ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、ギルテリチニブは約１５０ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、ギルテリチニブは約１２０ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、ギルテリチニブは約１００ｍｇ／日の量で投与される。
【0316】
いくつかの実施形態では、ソトラシブは、約５００ｍｇ／日～約１５００ｍｇ／日にある量で投与される。いくつかの実施形態では、ソトラシブは約１０００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、ソトラシブは約９６０ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、ソトラシブは約９００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、ソトラシブは約８００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、ソトラシブは約７００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、ソトラシブは約６００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、ソトラシブは約５００ｍｇ／日の量で投与される。
【0317】
いくつかの実施形態では、アダグラシブは、約５００ｍｇ／日～約１５００ｍｇ／日にある量で投与される。いくつかの実施形態では、アダグラシブは約１２００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、アダグラシブは約１０００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、アダグラシブは約８００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、アダグラシブは約６００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、アダグラシブは約４００ｍｇ／日の量で投与される。
【0318】
いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、約５０ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日にある量で投与される。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは約１５０ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは約１２５ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは約１００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは約７５ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは約５０ｍｇ／日の量で投与される。
【0319】
いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、週１回、
約５０ｍｇ～週１回約６５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、週１回、約６００ｍｇの間の量で投与される。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、週１回、約５００ｍｇの間の量で投与される。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、週１回、約４００ｍｇの間の量で投与される。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、週１回、約３００ｍｇの間の量で投与される。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、週１回、約２００ｍｇの間の量で投与される。
約５０ｍｇ～週１回約６５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、週１回、約６００ｍｇの間の量で投与される。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、週１回、約５００ｍｇの間の量で投与される。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、週１回、約４００ｍｇの間の量で投与される。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、週１回、約３００ｍｇの間の量で投与される。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、週１回、約２００ｍｇの間の量で投与される。
【0320】
投与
本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーの投与は、本明細書に記載される投与量で、または医師によって決定および企図される他の用量レベルおよび組成物で行われる。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、予防的および／または治療用処置のために投与される。ある治療用途では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、疾患を治癒するか、または症状を少なくとも部分的に停止もしくは改善するのに充分な量で、既に疾患に罹患している患者に投与される。このような使用に有効な量は、患者の年齢、疾患の重症度、以前の治療、患者の健康状態、体重、および組成物に対する反応、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。治療上有効な量は、任意選択で、限定されないが、用量漸増臨床試験を含む方法によって決定される。
本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーの投与は、本明細書に記載される投与量で、または医師によって決定および企図される他の用量レベルおよび組成物で行われる。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、予防的および／または治療用処置のために投与される。ある治療用途では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、疾患を治癒するか、または症状を少なくとも部分的に停止もしくは改善するのに充分な量で、既に疾患に罹患している患者に投与される。このような使用に有効な量は、患者の年齢、疾患の重症度、以前の治療、患者の健康状態、体重、および組成物に対する反応、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。治療上有効な量は、任意選択で、限定されないが、用量漸増臨床試験を含む方法によって決定される。
【0321】
予防用途では、本明細書に記載される組成物は、例えば、癌などの特定の疾患の影響を受けやすいまたはそのリスクがある患者に投与される。このような量は、「予防的に有効な量または用量」であると定義される。この用途では、正確な量は、患者の年齢、健康状態、体重などによっても依存する。患者に使用されるとき、この用途に有効な量は、特定の疾患を進行させるリスクまたはその疾患を進行させやすいこと、以前の治療、患者の健康状態、および組成物に対する反応、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。
【0322】
患者の疾病が改善されない特定の実施形態では、医師の裁量によって、本明細書に記載される組成物の投与は、患者の疾患の症状を改善するためか、さもなければ制御または制限するために、長期にわたって、つまり、患者の生存期間全体を含む長期間、投与される。他の実施形態では、組成物の投与は疾患の完全なまたは部分的な反応が生じるまで続く。
【0323】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、１日３回投与される。
【0324】
いくつかの実施形態では、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、毎日２回投与される。いくつかの実施形態では、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩は、毎日３回投与される。
【0325】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、絶食状態にある対象に投与される。絶食状態は、特定の期間にわたって断食または絶食している対象を指す。一般的な絶食期間は、食物なしで少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、および少なくとも１６時間を含む。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも８時間にわたって絶食状態にある対象に投与される。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも１０時間にわたって絶食状態にある対象に投与される。さらに他の実施形態では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも１２時間にわたって絶食状態にある対象に投与される。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、一晩絶食した対象に投与される。
【0326】
他の実施形態では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、摂食状態にある対象に投与される。摂食状態は、食物を摂取しているまたは食事をとっている対象を指す。特定の実施形態では、組成物は、食事の５分後、食事の１０分後、食事の１５分後、食事の２０分後、食事の３０分後、食事の４０分後、食事の５０分後、食事の１時間後、または食事の２時間後、摂食状態の対象に投与される。ある例では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、食事の３０分後、摂食状態の対象に投与される。他の例では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、食事の１時間後、摂食状態のる対象に投与される。さらなる実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、食物とともに対象に投与される。
【0327】
処置サイクルの長さは、与えられている処置に依存する。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは２～６週間の範囲である。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは３～６週間の範囲である。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは３～４週間の範囲である。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは３週間（または２１日）である。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは４週間（２８日）である。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは５週間（３５日）である。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは５６日である。いくつかの実施形態では、処置サイクルは１、２、３、４、または５週間続く。いくつかの実施形態では、処置サイクルは３週間続く。いくつかの実施形態では、処置サイクルは４週間続く。いくつかの実施形態では、処置サイクルは５週間続く。各サイクル内でスケジュールを組まれた処置投与の回数は与えられている薬物によっても変わる。
【0328】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、２８日サイクルで投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、複数の２８日サイクルにわたって投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも１つの２８日サイクルにわたって投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも２つの２８日サイクルにわたって投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも３つの２８日サイクルにわたって投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも４つの２８日サイクルにわたって投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも５つの２８日サイクルにわたって投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも６つの２８日サイクルにわたって投与される。
【0329】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、各２８日サイクルの１～７日目に投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、各２８日サイクルの１～１４日目に投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、各２８日サイクルの１～２１日目に投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、各２８日サイクルの１～２８日目に投与される。
【0330】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日サイクルの１日目に１日２回投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日サイクルの８日目に１日２回投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日サイクルの１５日目に１日２回投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日サイクルの２２日目に１日２回投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日サイクルの２２日目に１日２回投与されない。
【0331】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に１日２回投与される。
【0332】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日サイクルの２～７日目、９～１４日目、１６～２１日目、および２３～２８日目に投与されない。
【0333】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、３５日サイクルで投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、複数の３５日サイクルにわたって投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも１つの３５日サイクルにわたって投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも２つの３５日サイクルにわたって投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも３つの３５日サイクルにわたって投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも４つの３５日サイクルにわたって投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも５つの３５日サイクルにわたって投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用パートナーは、少なくとも６つの３５日サイクルにわたって投与される。
【0334】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、各３５日サイクルの１～７日目に投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、各３５日サイクルの１～１４日目に投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、各３５日サイクルの１～２１日目に投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、各３５日サイクルの１～２８日目に投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、各３５日サイクルの１～３５日目に投与される。
【0335】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日サイクルの１日目に１日２回投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日サイクルの８日目に１日２回投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日サイクルの１５日目に１日２回投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日サイクルの２２日目に１日２回投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日サイクルの２９日目に１日２回投与される。癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日サイクルの２９日目に１日２回投与されない。
【0336】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、３５日サイクルの１日目、８日目、１５日目および２２日目に１日２回投与される。
【0337】
癌を処置する方法のいくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、２８日サイクルの２～７日目、９～１４日目、１６～２１日目、２３～２８日目および３０～３５日目に投与されない。
【実施例】
【0338】
実施例１：ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
ビヒクル／対照物質、０．５％メチルセルロースおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０、またはｐＨを４．８～５．０に調整した脱イオン水中の１００ｍＭの酢酸を調製し、研究期間を通して周囲条件下で保存した。
ビヒクル／対照物質、０．５％メチルセルロースおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０、またはｐＨを４．８～５．０に調整した脱イオン水中の１００ｍＭの酢酸を調製し、研究期間を通して周囲条件下で保存した。
【0339】
試験物品の製剤化
試験物品である化合物１を、０．５％メチルセルロースおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ８０のビヒクル中で毎週新たに調製し、周囲条件下で保存した。併用剤である化合物２を、毎週１００ｍＭの酢酸緩衝液のビヒクル中で新たに調製し、周囲条件下で保存した。
試験物品である化合物１を、０．５％メチルセルロースおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ８０のビヒクル中で毎週新たに調製し、周囲条件下で保存した。併用剤である化合物２を、毎週１００ｍＭの酢酸緩衝液のビヒクル中で新たに調製し、周囲条件下で保存した。
【0340】
動物
雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスは、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。マウスを、特別な病原体を含まない（ＳＰＦ）環境の飼育器施設に宿し、いずれかの実験の開始前にも少なくとも３日間、その新しい環境に順応させた。マウスは、移植時に６～８週齢であった。
雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスは、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。マウスを、特別な病原体を含まない（ＳＰＦ）環境の飼育器施設に宿し、いずれかの実験の開始前にも少なくとも３日間、その新しい環境に順応させた。マウスは、移植時に６～８週齢であった。
【0341】
本研究における動物の取り扱い、ケア、および処置に関連するすべての手順は、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎおよびＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃの動物実験委員会 （ｉＡＣＵＣ）によって承認されたプロトコルおよびガイドラインに従って実施した。動物施設およびプログラムは、実験動物の管理と使用に関する指針（ＮＲＣ、２０１１）の基準の下で操作され、国際実験動物ケア評価認証協会（ＡＡＡＬＡＣ）によって認定される。具体的には、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎおよびＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃで実行された本研究の全ての部分は、ＩＡＣＵＣおよび適用可能な標準操作手順（ＳＯＰ）によって検討され承認された研究プロトコルに準拠した。
【0342】
異種移植片モデルの調製
ＮＣＩ－Ｈ４４１は、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を保有するヒトＮＳＣＬＣ細胞株である。ＮＣＩ－Ｈ４４１細胞株は、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ－１７４（商標））から購入した。ＮＣＩ－Ｈ４４１細胞を、ＲＰＭＩ－１６４０と１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有する培地中で３７°Ｃで、空気中５％ＣＯ２の雰囲気下で培養した。５０％マトリゲルと混合した５×１０６細胞を含有する２００μＬ細胞懸濁液中のＮＣＩ－Ｈ４４１細胞をマウスに皮下移植した。腫瘍体積が平均２００ｍｍ３に達したとき、腫瘍を有するマウスを、各群に８匹のマウスを有する異なる群に無作為化し、無作為化の日に処置を開始した。
ＮＣＩ－Ｈ４４１は、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を保有するヒトＮＳＣＬＣ細胞株である。ＮＣＩ－Ｈ４４１細胞株は、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ－１７４（商標））から購入した。ＮＣＩ－Ｈ４４１細胞を、ＲＰＭＩ－１６４０と１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有する培地中で３７°Ｃで、空気中５％ＣＯ２の雰囲気下で培養した。５０％マトリゲルと混合した５×１０６細胞を含有する２００μＬ細胞懸濁液中のＮＣＩ－Ｈ４４１細胞をマウスに皮下移植した。腫瘍体積が平均２００ｍｍ３に達したとき、腫瘍を有するマウスを、各群に８匹のマウスを有する異なる群に無作為化し、無作為化の日に処置を開始した。
【0343】
ＮＣＩ－Ｈ２００９は、ＫＲＡＳＧ１２Ａ変異を保有するヒトＮＳＣＬＣ細胞株である。ＮＣＩ－Ｈ２００９細胞株は、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－５９１１）から購入した。ＮＣＩ－Ｈ２００９細胞を、ＲＰＭＩ－１６４０と１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有し、グルタマックスおよびピルビン酸を補充した培地中で、３７℃で、空気中５％ＣＯ２の雰囲気下で培養した。５０％マトリゲルと混合した５×１０６細胞を含有する１００μＬの細胞懸濁液中のＮＣＩ－Ｈ２００９細胞をマウスに皮下移植した。腫瘍体積が平均２００ｍｍ３に達したとき、腫瘍を有するマウスを、各群に８匹のマウスを有する異なる群に無作為化し、無作為化の日に処置を開始した。
【0344】
処置
単剤療法処置群において、マウスにビヒクル対照溶液、化合物１、または化合物２を経口投与によって投与した。マウスに化合物１と化合物２を含む併用の経口投与によって投与した。投与量は各化合物につき５ｍＬ／ｋｇであり、ＢＩＤレジメンの間隔は８時間であった。化合物１と化合物２との併用において、化合物１を、化合物２のＱＤまたは第１のＢＩＤ投与の１時間後に投与した。定期的な食物および水の供給に加えて、ＤｉｅｔＧｅｌ（ＣｌｅａｒＨ２Ｏ、ＵＳ）を、少なくとも２匹のマウスが１０％以上のＢＷＬを示したケージに添加した。研究は、４週間の処置の終わりに、またはビヒクル対照群における腫瘍体積が２，０００ｍｍ３に達したときに終了した。
単剤療法処置群において、マウスにビヒクル対照溶液、化合物１、または化合物２を経口投与によって投与した。マウスに化合物１と化合物２を含む併用の経口投与によって投与した。投与量は各化合物につき５ｍＬ／ｋｇであり、ＢＩＤレジメンの間隔は８時間であった。化合物１と化合物２との併用において、化合物１を、化合物２のＱＤまたは第１のＢＩＤ投与の１時間後に投与した。定期的な食物および水の供給に加えて、ＤｉｅｔＧｅｌ（ＣｌｅａｒＨ２Ｏ、ＵＳ）を、少なくとも２匹のマウスが１０％以上のＢＷＬを示したケージに添加した。研究は、４週間の処置の終わりに、またはビヒクル対照群における腫瘍体積が２，０００ｍｍ３に達したときに終了した。
【0345】
結果
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ ＮＳＣＬＣ ＣＤＸモデルＮＣＩ－Ｈ４４１において、図１Ａに例示されるように、３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物１および１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物２の併用は、１１３％の統計的に有意なＴＧＩ（ｐ値＜０．００１）を達成し、３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤでの化合物１および１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤでの化合物２の両方のそれぞれの単剤療法用量（ｐ値＜０．０１）と比較して統計的に有意な利点を実証した。３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤおよび３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ用量での単剤療法としての化合物１は、それぞれ１１５％（ｐ値＜０．００１）および９４％（ｐ値＜０．００１）の統計的に有意なＴＧＩを達成した。３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤおよび１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤ用量での単剤療法としての化合物２は、それぞれ１０１％（ｐ値＜０．００１）および８７％（ｐ値＜０．００１）の統計的に有意なＴＧＩを達成した。図１Ａは、本研究についての腫瘍増殖曲線を示す。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ ＮＳＣＬＣ ＣＤＸモデルＮＣＩ－Ｈ４４１において、図１Ａに例示されるように、３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物１および１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物２の併用は、１１３％の統計的に有意なＴＧＩ（ｐ値＜０．００１）を達成し、３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤでの化合物１および１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤでの化合物２の両方のそれぞれの単剤療法用量（ｐ値＜０．０１）と比較して統計的に有意な利点を実証した。３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤおよび３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ用量での単剤療法としての化合物１は、それぞれ１１５％（ｐ値＜０．００１）および９４％（ｐ値＜０．００１）の統計的に有意なＴＧＩを達成した。３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤおよび１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤ用量での単剤療法としての化合物２は、それぞれ１０１％（ｐ値＜０．００１）および８７％（ｐ値＜０．００１）の統計的に有意なＴＧＩを達成した。図１Ａは、本研究についての腫瘍増殖曲線を示す。
【0346】
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ａ ＮＳＣＬＣ ＣＤＸモデルＮＣＩ－Ｈ２００９では、図１Ｂに例示されるように、３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物１および１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物２の併用は、１０７％（ｐ値＜０．００１）の統計的に有意なＴＧＩを達成した。化合物１および化合物２の併用は、３０ｍｇ／ｋｇのＱＤでの化合物１および１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤでの化合物２の両方のそれぞれの単剤療法用量（ｐ値＜０．０１）と比較して、統計的に有意な併用の利点を達成した。併用はまた、３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでの化合物１単剤療法（ｐ値＜０．０５）および３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤでの化合物２単剤療法（ｐ値＜０．０１）と比較して統計的に有意に優れたＴＧＩを示した。これらの用量は、化合物１および化合物２の最大単剤療法非臨床有効用量を表す。３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでの単剤療法としての化合物１は、９３％の統計的に有意なＴＧＩを達成した。３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤおよび１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤ用量での単剤療法としての化合物２は、それぞれ９０％（ｐ値＜０．００１）および７３％（ｐ値＜０．００１）の統計的に有意なＴＧＩを達成した。図１Ｂは、本研究についての腫瘍増殖曲線を示す。
【0347】
化合物１および化合物２は、変異ＲＡＳ ＣＤＸモデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏで併用の利点を実証した。
【0348】
実施例２：ＮＳＣＬＣ細胞株における化合物１単独、化合物２単独、および化合物１＋化合物２の併用に関するｉｎ ｖｉｔｒｏ研究
細胞（ウェル当たり８０００細胞）を、２ｍｌの細胞培養培地中の６ウェルプレート上に播種した。細胞を一晩インキュベートし、上記濃度の化合物１および化合物２で処置した。７日間のインキュベーション後、培地を新鮮な培地と取り替え、細胞を同じ濃度の化合物１および化合物２で再度処置し、さらに７日間インキュベートした。全１４日間のインキュベーション後、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、４％ホルムアルデヒドで３０分間固定した。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、０．１％クリスタルバイオレットを用いて６０分間インキュベートした。クリスタルバイオレット染色後、細胞を水で５回洗浄し、室温で乾燥させた。プレートを乾燥させた後、結晶染色を１ｍｌの１０％酢酸で脱色し、吸光度を５６０ｎＭで測定した。
細胞（ウェル当たり８０００細胞）を、２ｍｌの細胞培養培地中の６ウェルプレート上に播種した。細胞を一晩インキュベートし、上記濃度の化合物１および化合物２で処置した。７日間のインキュベーション後、培地を新鮮な培地と取り替え、細胞を同じ濃度の化合物１および化合物２で再度処置し、さらに７日間インキュベートした。全１４日間のインキュベーション後、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、４％ホルムアルデヒドで３０分間固定した。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、０．１％クリスタルバイオレットを用いて６０分間インキュベートした。クリスタルバイオレット染色後、細胞を水で５回洗浄し、室温で乾燥させた。プレートを乾燥させた後、結晶染色を１ｍｌの１０％酢酸で脱色し、吸光度を５６０ｎＭで測定した。
【0349】
図２Ａによって例示されるように、化合物１および化合物２は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異ＮＳＣＬＣ細胞株、ＮＣＩ－Ｈ４４１において併用の利点を実証した。図２Ｂによって例示されるように、化合物１および化合物２は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異ＮＳＣＬＣ細胞株、Ｇｐ２Ｄにおいて併用の利点を実証した。
【0350】
実施例３：変異膵臓および膵臓癌細胞株における化合物１単独、化合物２単独、および化合物１＋化合物２の併用に関するｉｎ ｖｉｔｒｏ研究
細胞を１２ウェルプレートに播種し、一晩接着させた。翌日、ビヒクルまたは化合物を１ｍＬの培地中のウェルに添加した。７日間のインキュベーション後、培地を、ビヒクルまたは化合物を含有する新鮮な培地と取り替えた。１４日間のインキュベーション後、細胞を１×ＰＢＳで２回洗浄し、４％ホルムアルデヒドで３０分間固定し、その後、１×ＰＢＳで２回洗浄した。細胞を０．１％クリスタルバイオレットで６０分間染色し、その後、１×ＰＢＳで５回洗浄した。プレートを室温で２時間乾燥させ、画像化した。その後、細胞を、１０％酢酸で脱染色し、ＢＣＡプロトコルまたは５６０ｎｍでの吸光度を使用して吸光度を測定した。
細胞を１２ウェルプレートに播種し、一晩接着させた。翌日、ビヒクルまたは化合物を１ｍＬの培地中のウェルに添加した。７日間のインキュベーション後、培地を、ビヒクルまたは化合物を含有する新鮮な培地と取り替えた。１４日間のインキュベーション後、細胞を１×ＰＢＳで２回洗浄し、４％ホルムアルデヒドで３０分間固定し、その後、１×ＰＢＳで２回洗浄した。細胞を０．１％クリスタルバイオレットで６０分間染色し、その後、１×ＰＢＳで５回洗浄した。プレートを室温で２時間乾燥させ、画像化した。その後、細胞を、１０％酢酸で脱染色し、ＢＣＡプロトコルまたは５６０ｎｍでの吸光度を使用して吸光度を測定した。
【0351】
図３Ａによって例示されるように、化合物１および化合物２は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異膵臓細胞株、Ｐａｎｃ ０４．０３における併用の利点を実証した。図３Ｂによって例示されるように、化合物１および化合物２は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異ＰＤＡＣ細胞株、ＨＰＡＣにおける併用の利点を実証する。
【0352】
実施例４：ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異ＰＤＡＣ ＰＤＸモデル、ＰＡＮ０９２における化合物１単独、化合物２単独、および化合物１の＋化合物２の併用に関するｉｎ ｖｉｖｏ研究
ビヒクル／対照物質、ｐＨを４．８～５．０に調節した脱イオン水中１００ｍＭの酢酸を調製し、マウスへの２８日間の投与を通して周囲条件下で保存した。
ビヒクル／対照物質、ｐＨを４．８～５．０に調節した脱イオン水中１００ｍＭの酢酸を調製し、マウスへの２８日間の投与を通して周囲条件下で保存した。
【0353】
試験物品化合物２を、１００ｍＭの酢酸緩衝液のビヒクル中で毎週調製し、周囲条件下で保存した。試験物品化合物１を、０．５％ＭＣおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０溶液のビヒクル中で毎週調製し、マウスへの２８日間の投与を通して周囲条件下で保存した。
【0354】
雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスは、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。マウスを、特別な病原体を含まない（ＳＰＦ）環境の飼育器施設に宿し、いずれかの実験の開始前にも少なくとも３日間、その新しい環境に順応させた。マウスは、移植時に６～８週齢であった。本研究における動物の取り扱い、ケア、および処置に関連するすべての手順は、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎの動物実験委員会 （ｉＡＣＵＣ）によって承認されたプロトコルおよびガイドラインに従って実施した。動物施設およびプログラムは、実験動物の管理と使用に関する指針（全米研究評議会，２０１１）の基準の下で操作され、国際実験動物ケア評価認証協会（ＡＡＡＬＡＣ）によって認定される。具体的には、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎで実行された本研究の全ての部分は、ＩＡＣＵＣおよび適用可能な標準操作手順（ＳＯＰ）によって検討され承認された研究プロトコルに準拠した。
【0355】
ＰＤＸの調製
ＰＡＮ０９２モデルは、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎ（上海、中国）での非臨床の有効性研究のために確立された。ＰＤＸモデルは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異を保有する６５歳の中国人男性のＰＤＡＣ患者に由来した。ＰＤＸモデルＰＡＮ０９２におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異は、全エキソームシーケンシングおよびＰＣＲシーケンシングによって確認した。ＰＤＸモデルから採取した腫瘍断片を雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスの右側腹部に皮下移植した。マウスをイソフルランで麻酔し、移植手順を通して麻酔を維持した。マウスの右側腹部を適切な外科手術用スクラブおよびアルコールを用いて滅菌し、無菌の外科手術手順を使用した。トロカールの鋭利な端部を使用して小さな皮膚切開を行い、１０～１２ｇのトロカール針のスタイレットによる鈍的切開によって、右側胸壁に沿った１．５ｃｍの皮下ポケットを形成した。腫瘍断片（１５～３０ｍｍ３）をトロカール針に入れ、右側腹部の皮下ポケットに進行させた。トロカール切開を縫合糸または創傷クリップで閉鎖し、これを閉鎖の１週間後に除去した。腫瘍サイズが２００ｍｍ３の平均体積に達したとき、腫瘍を有するマウスは各群に８匹のマウスを有する試験群に無作為に分けた。無作為化日を処置０日目と表記した。
ＰＡＮ０９２モデルは、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎ（上海、中国）での非臨床の有効性研究のために確立された。ＰＤＸモデルは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異を保有する６５歳の中国人男性のＰＤＡＣ患者に由来した。ＰＤＸモデルＰＡＮ０９２におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異は、全エキソームシーケンシングおよびＰＣＲシーケンシングによって確認した。ＰＤＸモデルから採取した腫瘍断片を雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスの右側腹部に皮下移植した。マウスをイソフルランで麻酔し、移植手順を通して麻酔を維持した。マウスの右側腹部を適切な外科手術用スクラブおよびアルコールを用いて滅菌し、無菌の外科手術手順を使用した。トロカールの鋭利な端部を使用して小さな皮膚切開を行い、１０～１２ｇのトロカール針のスタイレットによる鈍的切開によって、右側胸壁に沿った１．５ｃｍの皮下ポケットを形成した。腫瘍断片（１５～３０ｍｍ３）をトロカール針に入れ、右側腹部の皮下ポケットに進行させた。トロカール切開を縫合糸または創傷クリップで閉鎖し、これを閉鎖の１週間後に除去した。腫瘍サイズが２００ｍｍ３の平均体積に達したとき、腫瘍を有するマウスは各群に８匹のマウスを有する試験群に無作為に分けた。無作為化日を処置０日目と表記した。
【0356】
処置
処置は無作為化の同日に開始した。処置開始日を処置０日目と表記した。マウスに、単剤療法として、ビヒクル対照溶液、１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物２、および３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物１を経口投与によって投与した。化合物１＋化合物２処置群は、３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物１と、１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物２を受けた。各化合物の投薬容量は５ｍＬ／ｋｇであった。化合物１＋化合物２処置群において、化合物１を化合物２の投与の１時間後に投与した。本研究は、研究プロトコルに定義されるように処置２８日目に終了した。
処置は無作為化の同日に開始した。処置開始日を処置０日目と表記した。マウスに、単剤療法として、ビヒクル対照溶液、１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物２、および３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物１を経口投与によって投与した。化合物１＋化合物２処置群は、３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物１と、１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物２を受けた。各化合物の投薬容量は５ｍＬ／ｋｇであった。化合物１＋化合物２処置群において、化合物１を化合物２の投与の１時間後に投与した。本研究は、研究プロトコルに定義されるように処置２８日目に終了した。
【0357】
図４によって例示されるように、化合物１および化合物２は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異ＰＤＡＣ ＰＤＸモデル、ＰＡＮ０９２においてｉｎ ｖｉｖｏで併用の利点を実証した。対照群および処置群において有意な体重変化は観察されなかった。
【0358】
実施例５：ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異ＰＤＡＣ ＰＤＸモデル、ＰＡＮ０２６における化合物１単独、化合物２単独、および化合物１の＋化合物２の併用に関するｉｎ ｖｉｖｏ研究
ビヒクル／対照物質、ｐＨを４．８～５．０に調節した脱イオン水中１００ｍＭの酢酸を調製し、マウスへの２８日間の投与を通して周囲条件下で保存した。
ビヒクル／対照物質、ｐＨを４．８～５．０に調節した脱イオン水中１００ｍＭの酢酸を調製し、マウスへの２８日間の投与を通して周囲条件下で保存した。
【0359】
試験物質である化合物２を、１００ｍＭの酢酸緩衝液のビヒクル中で毎週調製し、周囲条件下で保存した。試験物質である化合物１を、０．５％ＭＣおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０溶液のビヒクル中で毎週調製し、マウスへの２８日間の投与を通して周囲条件下で保存した。
【0360】
雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスは、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。マウスを、特別な病原体を含まない（ＳＰＦ）環境の飼育器施設に宿し、いずれかの実験の開始前にも少なくとも３日間、その新しい環境に順応させた。マウスは、移植時に６～８週齢であった。本研究における動物の取り扱い、ケア、および処置に関連するすべての手順は、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎの動物実験委員会 （ｉＡＣＵＣ）によって承認されたプロトコルおよびガイドラインに従って実施した。動物施設およびプログラムは、実験動物の管理と使用に関する指針（全米研究評議会，２０１１）の基準の下で操作され、国際実験動物ケア評価認証協会（ＡＡＡＬＡＣ）によって認定される。具体的には、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎで実行された本研究の全ての部分は、ＩＡＣＵＣおよび適用可能な標準操作手順（ＳＯＰ）によって検討され承認された研究プロトコルに準拠した。
【0361】
ＰＤＸの調製
ＰＡＮ０２６モデルは、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎ（上海、中国）での非臨床の有効性研究のために確立された。ＰＤＸモデルは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異を保有する５８歳の中国人男性のＰＤＡＣ患者に由来した。ＰＤＸモデルＰＡＮ０２６におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異は、全エキソームシーケンシングおよびＰＣＲシーケンシングによって確認した。ＰＤＸモデルから採取した腫瘍断片を雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスの右側腹部に皮下移植した。マウスをイソフルランで麻酔し、移植手順を通して麻酔を維持した。マウスの右側腹部を適切な外科手術用スクラブおよびアルコールを用いて滅菌し、無菌の外科手術手順を使用した。トロカールの鋭利な端部を使用して小さな皮膚切開を行い、１０～１２ｇのトロカール針のスタイレットによる鈍的切開によって、右側胸壁に沿った１．５ｃｍの皮下ポケットを形成した。腫瘍断片（１５～３０ｍｍ３）をトロカール針に入れ、右側腹部の皮下ポケットに進行させた。トロカール切開を縫合糸または創傷クリップで閉鎖し、これを閉鎖の１週間後に除去した。腫瘍サイズが１９０ｍｍ３の平均体積に達したとき、腫瘍を有するマウスは各群に８匹のマウスを有する試験群に無作為に分けた。無作為化日を処置０日目と表記した。
ＰＡＮ０２６モデルは、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎ（上海、中国）での非臨床の有効性研究のために確立された。ＰＤＸモデルは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異を保有する５８歳の中国人男性のＰＤＡＣ患者に由来した。ＰＤＸモデルＰＡＮ０２６におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異は、全エキソームシーケンシングおよびＰＣＲシーケンシングによって確認した。ＰＤＸモデルから採取した腫瘍断片を雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスの右側腹部に皮下移植した。マウスをイソフルランで麻酔し、移植手順を通して麻酔を維持した。マウスの右側腹部を適切な外科手術用スクラブおよびアルコールを用いて滅菌し、無菌の外科手術手順を使用した。トロカールの鋭利な端部を使用して小さな皮膚切開を行い、１０～１２ｇのトロカール針のスタイレットによる鈍的切開によって、右側胸壁に沿った１．５ｃｍの皮下ポケットを形成した。腫瘍断片（１５～３０ｍｍ３）をトロカール針に入れ、右側腹部の皮下ポケットに進行させた。トロカール切開を縫合糸または創傷クリップで閉鎖し、これを閉鎖の１週間後に除去した。腫瘍サイズが１９０ｍｍ３の平均体積に達したとき、腫瘍を有するマウスは各群に８匹のマウスを有する試験群に無作為に分けた。無作為化日を処置０日目と表記した。
【0362】
処置
処置は無作為化の同日に開始した。処置開始日を処置０日目と表記した。マウスに、単剤療法として、ビヒクル対照溶液、１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物２、および３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物１を経口投与によって投与した。化合物１＋化合物２の併用の処置群は、３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤで化合物１を、１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤで化合物２を受けた。各化合物の投薬容量は５ｍＬ／ｋｇであった。化合物１＋化合物２の併用の処置群において、化合物１を化合物２の投与の１時間後に投与した。本研究は、研究プロトコルに定義されるように処置２８日目に終了した。
処置は無作為化の同日に開始した。処置開始日を処置０日目と表記した。マウスに、単剤療法として、ビヒクル対照溶液、１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物２、および３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物１を経口投与によって投与した。化合物１＋化合物２の併用の処置群は、３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤで化合物１を、１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤで化合物２を受けた。各化合物の投薬容量は５ｍＬ／ｋｇであった。化合物１＋化合物２の併用の処置群において、化合物１を化合物２の投与の１時間後に投与した。本研究は、研究プロトコルに定義されるように処置２８日目に終了した。
【0363】
図５によって例示されるように、化合物１および化合物２は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異ＰＤＡＣ ＰＤＸモデル、ＰＡＮ０２６においてｉｎ ｖｉｖｏで併用の利点を実証した。対照群および処置群において有意な体重変化は観察されなかった。
【0364】
実施例６：ＮＦ１ ＬｏＦ変異黒色腫ＣＤＸモデル、ＭｅＷｏにおける化合物１単独、化合物２単独、および化合物１の＋化合物２の併用に関するｉｎ ｖｉｖｏ研究
ビヒクル／対照物質、ｐＨを４．８～５．０に調節した脱イオン水中の１００ｍＭの酢酸を調製し、マウスへの２８日間の投与を通して周囲条件下で保存した。
ビヒクル／対照物質、ｐＨを４．８～５．０に調節した脱イオン水中の１００ｍＭの酢酸を調製し、マウスへの２８日間の投与を通して周囲条件下で保存した。
【0365】
試験物質である化合物２を、１００ｍＭの酢酸緩衝液のビヒクル中で毎週調製し、周囲条件下で保存した。試験物質である化合物１を、０．５％ＭＣおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０溶液のビヒクル中で毎週調製し、マウスへの２８日間の投与を通して周囲条件下で保存した。
【0366】
雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスは、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。マウスを、特別な病原体を含まない（ＳＰＦ）環境の飼育器施設に宿し、いずれかの実験の開始前にも少なくとも３日間、その新しい環境に順応させた。マウスは、移植時に６～８週齢であった。本研究における動物の取り扱い、ケア、および処置に関連するすべての手順は、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎの動物実験委員会（ｉＡＣＵＣ）によって承認されたプロトコルおよびガイドラインに従って実施した。動物施設およびプログラムは、実験動物の管理と使用に関する指針（全米研究評議会、２０１１）の基準の下で操作され、国際実験動物ケア評価認証協会（ＡＡＡＬＡＣ）によって認定される。具体的には、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎで実行された本研究の全ての部分は、ＩＡＣＵＣおよび適用可能な標準操作手順（ＳＯＰ）によって検討され承認された研究プロトコルに準拠した。
【0367】
ＣＤＸの調製
ＭｅＷｏは、ＮＦ１ＬＯＦ変異（ＮＦ１ Ｑ１３３６＊）を保有するヒト黒色腫細胞株であった。ＭｅＷｏ細胞株は、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ－６５（商標））から購入した。ＭｅＷｏ細胞を、最小必須培地（ＭＥＭ）と１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有する培地中で、３７°Ｃで、空気中に５％ＣＯ２の雰囲気下で培養した。培地を２～３日毎に更新し、腫瘍細胞を、トリプシン－ＥＤＴＡによって８０～９０％のコンフルエンスで日常的に継代培養した。指数増殖期で増殖する細胞を採収し、接種のために計数した。ＭｅＷｏ腫瘍細胞をマウスに皮下移植した。５０％マトリゲルと混合した５×１０６腫瘍細胞を含有する２００μＬの細胞懸濁液を、シリンジを用いてマウスの右側腹部に皮下移植した。動物の健康および腫瘍増殖を毎日モニタリングした。腫瘍体積を、腫瘍が触診可能かつ測定可能であった場合、カリパスによって週２回測定した。腫瘍体積が平均１９５ｍｍ３に達したとき、腫瘍を有するマウスを、各群に８匹のマウスを有する異なる群に無作為化した。無作為化日を処置０日目と表記した。
ＭｅＷｏは、ＮＦ１ＬＯＦ変異（ＮＦ１ Ｑ１３３６＊）を保有するヒト黒色腫細胞株であった。ＭｅＷｏ細胞株は、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ－６５（商標））から購入した。ＭｅＷｏ細胞を、最小必須培地（ＭＥＭ）と１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有する培地中で、３７°Ｃで、空気中に５％ＣＯ２の雰囲気下で培養した。培地を２～３日毎に更新し、腫瘍細胞を、トリプシン－ＥＤＴＡによって８０～９０％のコンフルエンスで日常的に継代培養した。指数増殖期で増殖する細胞を採収し、接種のために計数した。ＭｅＷｏ腫瘍細胞をマウスに皮下移植した。５０％マトリゲルと混合した５×１０６腫瘍細胞を含有する２００μＬの細胞懸濁液を、シリンジを用いてマウスの右側腹部に皮下移植した。動物の健康および腫瘍増殖を毎日モニタリングした。腫瘍体積を、腫瘍が触診可能かつ測定可能であった場合、カリパスによって週２回測定した。腫瘍体積が平均１９５ｍｍ３に達したとき、腫瘍を有するマウスを、各群に８匹のマウスを有する異なる群に無作為化した。無作為化日を処置０日目と表記した。
【0368】
処置
処置は無作為化の同日に開始した。処置開始日を処置０日目と表記した。マウスに、単剤療法として、ビヒクル対照溶液、１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物２、および３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物１を経口投与によって投与した。化合物１＋化合物２の併用の処置群は、３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤで化合物１を、１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤで化合物２を受けた。各化合物の投薬容量は５ｍＬ／ｋｇであった。化合物１＋化合物２の併用の処置群において、化合物１を化合物２の投与の１時間後に投与した。本研究は、研究プロトコルに定義されるように処置２８日目に終了した。
処置は無作為化の同日に開始した。処置開始日を処置０日目と表記した。マウスに、単剤療法として、ビヒクル対照溶液、１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物２、および３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物１を経口投与によって投与した。化合物１＋化合物２の併用の処置群は、３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤで化合物１を、１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤで化合物２を受けた。各化合物の投薬容量は５ｍＬ／ｋｇであった。化合物１＋化合物２の併用の処置群において、化合物１を化合物２の投与の１時間後に投与した。本研究は、研究プロトコルに定義されるように処置２８日目に終了した。
【0369】
図６によって例示されるように、化合物１および化合物２は、ＮＦ１ ＬｏＦ変異黒色腫ＣＤＸモデル、ＭｅＷｏにおいてｉｎ ｖｉｖｏで併用の利点を実証した。対照群および処置群において有意な体重変化は観察されなかった。
【0370】
実施例７：ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異ＣＲＣ ＣＤＸモデル、ＬｏＶｏにおける化合物１単独、化合物２単独、および化合物１の＋化合物２の併用に関するｉｎ ｖｉｖｏ研究
ビヒクル／対照物質、ｐＨを４．８～５．０に調節した脱イオン水中の１００ｍＭの酢酸を調製し、マウスへの２８日間の投与を通して周囲条件下で保存した。
ビヒクル／対照物質、ｐＨを４．８～５．０に調節した脱イオン水中の１００ｍＭの酢酸を調製し、マウスへの２８日間の投与を通して周囲条件下で保存した。
【0371】
試験物質である化合物２を、１００ｍＭの酢酸緩衝液のビヒクル中で毎週調製し、周囲条件下で保存した。試験物質である化合物１を、０．５％ＭＣおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０溶液のビヒクル中で毎週調製し、マウスへの２８日間の投与を通して周囲条件下で保存した。
【0372】
雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスは、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。マウスを、特別な病原体を含まない（ＳＰＦ）環境の飼育器施設に宿し、いずれかの実験の開始前にも少なくとも３日間、その新しい環境に順応させた。マウスは、移植時に６～８週齢であった。本研究における動物の取り扱い、ケア、および処置に関連するすべての手順は、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎの動物実験委員会（ｉＡＣＵＣ）によって承認されたプロトコルおよびガイドラインに従って実施した。動物施設およびプログラムは、実験動物の管理と使用に関する指針（全米研究評議会、２０１１）の基準の下で操作され、国際実験動物ケア評価認証協会（ＡＡＡＬＡＣ）によって認定される。具体的には、ＧｅｎｅｎＤｅｓｉｇｎで実行された本研究の全ての部分は、ＩＡＣＵＣおよび適用可能な標準操作手順（ＳＯＰ）によって検討され承認された研究プロトコルに準拠した。
【0373】
ＣＤＸの調製
ＬｏＶｏは、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異を保有するヒトＣＲＣ細胞株である。ＬｏＶｏ細胞株は、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ－２２９（商標））から購入した。ＬｏＶｏ細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するＦ１２Ｋ培地中で、３７℃で、空気中に５％ＣＯ２の雰囲気下で培養した。培地を２～３日毎に更新し、腫瘍細胞を、８０～９０％の密集度で日常的に継代培養した。指数増殖期で増殖する細胞をトリプシン－ＥＤＴＡを用いて採取し、接種のために計数し、その後、マウスに皮下移植した。５０％マトリゲルと混合した２×１０６腫瘍細胞を含有する２００μＬの細胞懸濁液を、シリンジを用いてマウスの右側腹部に皮下移植した。動物の健康および腫瘍増殖を毎日モニタリングした。腫瘍体積を、腫瘍が触診可能かつ測定可能であった場合、カリパスによって週２回測定した。腫瘍体積が平均１９０ｍｍ３に達したとき、腫瘍を有するマウスを、各群に８匹のマウスを有する異なる群に無作為化た。無作為化日を処置０日目と表記した。
ＬｏＶｏは、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異を保有するヒトＣＲＣ細胞株である。ＬｏＶｏ細胞株は、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ－２２９（商標））から購入した。ＬｏＶｏ細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するＦ１２Ｋ培地中で、３７℃で、空気中に５％ＣＯ２の雰囲気下で培養した。培地を２～３日毎に更新し、腫瘍細胞を、８０～９０％の密集度で日常的に継代培養した。指数増殖期で増殖する細胞をトリプシン－ＥＤＴＡを用いて採取し、接種のために計数し、その後、マウスに皮下移植した。５０％マトリゲルと混合した２×１０６腫瘍細胞を含有する２００μＬの細胞懸濁液を、シリンジを用いてマウスの右側腹部に皮下移植した。動物の健康および腫瘍増殖を毎日モニタリングした。腫瘍体積を、腫瘍が触診可能かつ測定可能であった場合、カリパスによって週２回測定した。腫瘍体積が平均１９０ｍｍ３に達したとき、腫瘍を有するマウスを、各群に８匹のマウスを有する異なる群に無作為化た。無作為化日を処置０日目と表記した。
【0374】
処置
処置は無作為化の同日に開始した。処置開始日を処置０日目と表記した。マウスに、単剤療法として、ビヒクル対照溶液、１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物２、および３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物１を経口投与によって投与した。化合物１＋化合物２の併用の処置群は、３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤで化合物１を、１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤで化合物２を受けた。各化合物の投薬容量は５ｍＬ／ｋｇであった。化合物１＋化合物２の併用の処置群において、化合物１を化合物２の投与の１時間後に投与した。本研究は、研究プロトコルに定義されるように処置２８日目に終了した。
処置は無作為化の同日に開始した。処置開始日を処置０日目と表記した。マウスに、単剤療法として、ビヒクル対照溶液、１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物２、および３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物１を経口投与によって投与した。化合物１＋化合物２の併用の処置群は、３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤで化合物１を、１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤで化合物２を受けた。各化合物の投薬容量は５ｍＬ／ｋｇであった。化合物１＋化合物２の併用の処置群において、化合物１を化合物２の投与の１時間後に投与した。本研究は、研究プロトコルに定義されるように処置２８日目に終了した。
【0375】
図７によって例示されるように、化合物１および化合物２は、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異ＣＲＣ ＣＤＸモデル、ＬｏＶｏにおいてｉｎ ｖｉｖｏで併用の利点を実証した。対照群および処置群において有意な体重変化は観察されなかった。
【0376】
実施例８－１４日間のクローン原性アッセイにおいて、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異ＰＤＡＣ細胞株、Ｃａｐａｎ－２における化合物１単独、化合物２単独、および化合物１＋化合物２の併用に関するｉｎ ｖｉｔｒｏ研究
Ｃａｐａｎ－２細胞を１２ウェルプレートに４０００細胞／ウェル密度で播種し、一晩接着させた（以下の表を参照）。翌日、化合物を１ｍＬの培地中のウェルに添加した。７日間のインキュベーション後、培地を、ビヒクルまたは化合物を含有する新鮮な培地と取り替えた。１４日間のインキュベーション後、細胞を１×ＰＢＳで２回洗浄し、４％ホルムアルデヒドで３０分間固定し、その後、１×ＰＢＳで２回洗浄した。細胞を０．１％クリスタルバイオレットで６０分間染色し、その後、１×ＰＢＳで５回洗浄した。プレートを室温で２時間乾燥させ、画像化した。その後、細胞を、１０％酢酸で脱染色し、ＢＣＡプロトコルまたは５６０ｎｍでの吸光度を使用して吸光度を測定した。
Ｃａｐａｎ－２細胞を１２ウェルプレートに４０００細胞／ウェル密度で播種し、一晩接着させた（以下の表を参照）。翌日、化合物を１ｍＬの培地中のウェルに添加した。７日間のインキュベーション後、培地を、ビヒクルまたは化合物を含有する新鮮な培地と取り替えた。１４日間のインキュベーション後、細胞を１×ＰＢＳで２回洗浄し、４％ホルムアルデヒドで３０分間固定し、その後、１×ＰＢＳで２回洗浄した。細胞を０．１％クリスタルバイオレットで６０分間染色し、その後、１×ＰＢＳで５回洗浄した。プレートを室温で２時間乾燥させ、画像化した。その後、細胞を、１０％酢酸で脱染色し、ＢＣＡプロトコルまたは５６０ｎｍでの吸光度を使用して吸光度を測定した。
【0377】
図８によって例示されるように、化合物１および化合物２は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異ＰＤＡＣ細胞株、Ｃａｐａｎ－２において併用の利点を実証した。
【0378】
実施例９－１４日間のクローン原性アッセイにおいて、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異ＰＤＡＣ細胞株、Ｐａｎｃ １０．０５における化合物１単独、化合物２単独、および化合物１＋化合物２の併用に関するｉｎ ｖｉｔｒｏ研究
Ｐａｎｃ １０．０５細胞を１２ウェルプレートに２０００細胞／ウェル密度で播種し、一晩接着させた（以下の表を参照）。翌日、化合物を１ｍＬの培地中のウェルに添加した。７日間のインキュベーション後、培地を、ビヒクルまたは化合物を含有する新鮮な培地と取り替えた。１４日間のインキュベーション後、細胞を１×ＰＢＳで２回洗浄し、４％ホルムアルデヒドで３０分間固定し、その後、１×ＰＢＳで２回洗浄した。細胞を０．１％クリスタルバイオレットで６０分間染色し、その後、１×ＰＢＳで５回洗浄した。プレートを室温で２時間乾燥させ、画像化した。その後、細胞を、１０％酢酸で脱染色し、ＢＣＡプロトコルまたは５６０ｎｍでの吸光度を使用して吸光度を測定した。
Ｐａｎｃ １０．０５細胞を１２ウェルプレートに２０００細胞／ウェル密度で播種し、一晩接着させた（以下の表を参照）。翌日、化合物を１ｍＬの培地中のウェルに添加した。７日間のインキュベーション後、培地を、ビヒクルまたは化合物を含有する新鮮な培地と取り替えた。１４日間のインキュベーション後、細胞を１×ＰＢＳで２回洗浄し、４％ホルムアルデヒドで３０分間固定し、その後、１×ＰＢＳで２回洗浄した。細胞を０．１％クリスタルバイオレットで６０分間染色し、その後、１×ＰＢＳで５回洗浄した。プレートを室温で２時間乾燥させ、画像化した。その後、細胞を、１０％酢酸で脱染色し、ＢＣＡプロトコルまたは５６０ｎｍでの吸光度を使用して吸光度を測定した。
【0379】
図９によって例示されるように、化合物１および化合物２は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異ＰＤＡＣ細胞株、Ｐａｎｃ １０．０５における併用の利点を実証した。
【0380】
実施例１０－１４日間のクローン原性アッセイにおいて、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異ＰＤＡＣ細胞株、Ｐａｎｃ １における化合物１単独、化合物２単独、および化合物１＋化合物２の併用のｉｎ ｖｉｔｒｏ研究
Ｐａｎｃ－１細胞を１２ウェルプレートに４０００細胞／ウェル密度で播種し、一晩接着させた（以下の表を参照）。翌日、化合物を１ｍＬの培地中のウェルに添加した。７日間のインキュベーション後、培地を、ビヒクルまたは化合物を含有する新鮮な培地と取り替えた。１４日間のインキュベーション後、細胞を１×ＰＢＳで２回洗浄し、４％ホルムアルデヒドで３０分間固定し、その後、１×ＰＢＳで２回洗浄した。細胞を０．１％クリスタルバイオレットで６０分間染色し、その後、１×ＰＢＳで５回洗浄した。プレートを室温で２時間乾燥させ、画像化した。その後、細胞を、１０％酢酸で脱染色し、ＢＣＡプロトコルまたは５６０ｎｍでの吸光度を使用して吸光度を測定した。
Ｐａｎｃ－１細胞を１２ウェルプレートに４０００細胞／ウェル密度で播種し、一晩接着させた（以下の表を参照）。翌日、化合物を１ｍＬの培地中のウェルに添加した。７日間のインキュベーション後、培地を、ビヒクルまたは化合物を含有する新鮮な培地と取り替えた。１４日間のインキュベーション後、細胞を１×ＰＢＳで２回洗浄し、４％ホルムアルデヒドで３０分間固定し、その後、１×ＰＢＳで２回洗浄した。細胞を０．１％クリスタルバイオレットで６０分間染色し、その後、１×ＰＢＳで５回洗浄した。プレートを室温で２時間乾燥させ、画像化した。その後、細胞を、１０％酢酸で脱染色し、ＢＣＡプロトコルまたは５６０ｎｍでの吸光度を使用して吸光度を測定した。
【0381】
図１０によって例示されるように、化合物１および化合物２は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異ＰＤＡＣ細胞株、Ｐａｎｃ １における併用の利点を実証した。
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【国際調査報告】