知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-17
(54)【発明の名称】スルホキシイミン化合物およびその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 401/12 20060101AFI20240709BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20240709BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20240709BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20240709BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20240709BHJP
C07D 405/12 20060101ALI20240709BHJP
A61K 31/501 20060101ALI20240709BHJP
C07D 411/14 20060101ALI20240709BHJP
C07D 409/14 20060101ALI20240709BHJP
C07D 417/14 20060101ALI20240709BHJP
A61K 31/541 20060101ALI20240709BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20240709BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20240709BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20240709BHJP
C07D 405/14 20060101ALI20240709BHJP
【ＦＩ】
C07D401/12
A61P17/06
A61P1/04
A61P37/02
A61K31/497
C07D405/12
A61K31/501
C07D411/14
C07D409/14
C07D417/14
A61K31/541
A61K31/506
C07D401/14
C07D471/04 104Z
C07D405/14
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023578894
(86)(22)【出願日】2022-06-22
(85)【翻訳文提出日】2024-02-15
(86)【国際出願番号】 CN2022100435
(87)【国際公開番号】W WO2022268119
(87)【国際公開日】2022-12-29
(31)【優先権主張番号】202110694497.1
(32)【優先日】2021-06-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202210002094.0
(32)【優先日】2022-01-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202210665753.9
(32)【優先日】2022-06-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＢＲＩＪ
(71)【出願人】
【識別番号】516304780
【氏名又は名称】メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(74)【代理人】
【識別番号】100221523
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 渉
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(72)【発明者】
【氏名】銭 文遠
(72)【発明者】
【氏名】楊 純道
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC42
4C086BC48
4C086BC88
4C086CB05
4C086GA02
4C086GA04
4C086GA05
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA10
4C086GA12
4C086GA13
4C086ZA68
4C086ZA89
4C086ZB07
(57)【要約】
スルホキシイミン化合物およびその使用。下記の式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩が具体的に開示される。
【化１】
【選択図】なし
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＩＩ）の化合物：【化1】
環Ａは、６員のヘテロアリールであり；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１－３アルキルから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキルは、１、２、３または４個のＲａで適宜置換されてもよく；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらの結合しているＳ原子とともに４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、４～６員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４個のＲａで適宜置換されてもよく；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシから選択され；
Ｒ４は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、５～１０員のヘテロアリール、およびフェニルから選択され、ここで、５～１０員のヘテロアリールおよびフェニルは、１、２または３個のＲｂで適宜置換されてもよく；
Ｒ４１は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、フェニル、および４～６員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、フェニル、および４～６員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４個のＲｃで適宜置換されてもよく；
Ｒ４２は、水素およびＣ１－３アルキルから選択され；
Ｒ４３は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、および４～６員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、および４～６員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４個のＲｃで適宜置換されてもよく；
Ｒ５は、水素およびＣ１－３アルキルから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、および－ＮＨ－Ｃ３－６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、および－ＮＨ－Ｃ３－６シクロアルキルは、１、２、３または４個のＲｄで適宜置換されてもよく；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシから選択され；
ｎは、０、１、２および３から選択される］
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
環Ａが、【化2】
【請求項3】
環Ａが、【化3】
【請求項4】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、ここで、メチル、エチル、およびプロピルは、１、２、３または４個のＲａで適宜置換されてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、メチルから選択される、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ｒ１およびＲ２が、それらの結合しているＳ原子とともに４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、４～６員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４個のＲａで適宜置換されてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
４～６員のヘテロシクロアルキルが、【化4】
【化5】
【請求項8】
４～６員のヘテロシクロアルキルが、【化6】
【請求項9】
Ｒａが、水素から選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
【化7】
【化8】
【請求項11】
Ｘ１が、ＮおよびＣＨから選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
Ｒ３が、それぞれ独立して、水素およびフッ素から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
【化9】
【化10】
【請求項14】
Ｒ４が、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、【化11】
【化12】
【請求項15】
Ｒ４１が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、【化13】
【化14】
【請求項16】
Ｒ４２が、水素から選択される、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項17】
Ｒ４３が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、およびシクロブチルから選択され、ここで、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、およびシクロブチルは、１、２、３または４個のＲｃで適宜置換されてもよい、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項18】
Ｒｃが、Ｈから選択される、請求項１４～１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項19】
Ｒｂが、水素、フッ素、ＣＮ、およびメチルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項20】
Ｒ４が、【化15】
【請求項21】
Ｒ５が、水素、メチル、およびエチルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項22】
Ｒ６が、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨ－シクロプロピル、および－ＮＨ－シクロブチルから選択され、ここで、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨ－シクロプロピル、および－ＮＨ－シクロブチルは、１、２、３または４個のＲｄで適宜置換されてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項23】
Ｒ６が、メチル、エチル、－ＮＨＣＨ３、およびシクロプロピルから選択され、ここで、メチル、エチル、－ＮＨＣＨ３、およびシクロプロピルは、１、２、３または４個のＲｄで適宜置換されてもよい、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項24】
Ｒｄが、水素、重水素、およびメトキシから選択される、請求項２２～２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項25】
Ｒ６が、－ＣＨ２ＣＤ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＤ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ３、およびシクロプロピルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項26】
式（ＩＩ－１）または（ＩＩ－２）：【化16】
【請求項27】
式（ＩＩ－１－１）または（ＩＩ－１－２）：【化17】
【請求項28】
式（ＩＩ－１－１－１）または（ＩＩ－１－１－２）：【化18】
【請求項29】
下記の化合物のうちの１つ、またはその薬学的に許容される塩。【化19】
【化20】
【化21】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、下記の出願の優先権を主張する。
２０２１年６月２２日出願のＣＮ２０２１１０６９４４９７．１
２０２２年１月１４日出願のＣＮ２０２２１０００２０９４．０
２０２２年６月１３日出願のＣＮ２０２２１０６６５７５３．９
２０２１年６月２２日出願のＣＮ２０２１１０６９４４９７．１
２０２２年１月１４日出願のＣＮ２０２２１０００２０９４．０
２０２２年６月１３日出願のＣＮ２０２２１０６６５７５３．９
【0002】
本開示は、スルホキシイミン化合物群およびその使用、具体的には、式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【0003】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーは、サイトカイン受容体が介在するシグナル伝達経路の制御を主に担う細胞内非受容体型チロシンキナーゼ群である。これらのシグナル伝達経路は、様々なサイトカイン、増殖因子、および受容体によって活性化され得、重要な生理学的プロセス（様々な種類の細胞の増殖、分化、アポトーシス、血管形成、および免疫制御など）に関与する。ヤヌスキナーゼファミリーには、哺乳動物では４種類のアイソフォーム：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２（チロシンキナーゼ２）がある。
【0004】
同じファミリーの他のキナーゼと同様に、ＴＹＫ２もまた、Ｃ末端の偽キナーゼドメイン(pseudo-kinase domain, JH2)およびキナーゼドメイン(kinase domain, JH1)、ならびにＮ末端のＦＥＲＭドメイン(Four.1 protein, Ezrin, Radixin, Moesin)およびＳＨ２ドメイン(srchomology 2 domain)を含む、７つの相同ドメイン(JAK homology domain, JH)からなる４つの保存されたドメインを構造上有する。
【0005】
細胞内で、TYK2はJAK2と二量体を形成してIL-23およびIL-12のシグナル伝達を媒介し、JAK1と二量体を形成してI型インターフェロン応答を媒介することもできる。これらのサイトカインは、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)、および全身性エリテマトーデス(SLE)などの様々な炎症性自己免疫疾患の病因に関与している。TYK2を阻害することで、一部の炎症性サイトカインのシグナル伝達経路が遮断され、関連疾患の治療という目的を達成することができる。
【0006】
現行のTYK2阻害剤には、キナーゼドメイン(JH1)を阻害するオルソステリック阻害剤および偽キナーゼドメイン(JH2)を阻害するアロステリック阻害剤が主に挙げられる。オルソステリック阻害剤は、PfizerのPF-06826647に代表され、これはプラークおよび潰瘍性大腸炎などの疾患を治療するために使用され、現在第２相臨床試験中である。アロステリック阻害剤はBMS-986165に代表される。塊状の乾癬の治療についてのBMS-986165の臨床試験は第３相に進んでおり、顕著な臨床効果および優れた安全性を示す。同時に、BMS-986165は、クローン病、乾癬性関節炎、および全身性エリテマトーデスを含む様々な自己免疫疾患について臨床研究中でもある。BMS-986165に加えて、Nimbusもまた前臨床スクリーニング中のTYK2アロステリック阻害剤を複数有しており、Haiscoによって買収された(最近報告された)FrontheraのTYK2アロステリック阻害剤 FTP-637は、第１相臨床試験に入る準備中である。
【発明の概要】
【0007】
本開示は、式（ＩＩ）の化合物：
［式中、
環Ａは、６員のヘテロアリールであり；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１－３アルキルから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキルは、１、２、３または４個のＲａで適宜置換されてもよく；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらの結合しているＳ原子とともに４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、４～６員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４個のＲａで適宜置換されてもよく；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシから選択され；
Ｒ４は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、５～１０員のヘテロアリール、およびフェニルから選択され、ここで、５～１０員のヘテロアリールおよびフェニルは、１、２または３個のＲｂで適宜置換されてもよく；
Ｒ４１は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、フェニル、および４～６員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、フェニル、および４～６員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４個のＲｃで適宜置換されてもよく；
Ｒ４２は、水素およびＣ１－３アルキルから選択され；
Ｒ４３は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、および４～６員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、および４～６員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４個のＲｃで適宜置換されてもよく；
Ｒ５は、水素およびＣ１－３アルキルから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、および－ＮＨ－Ｃ３－６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、および－ＮＨ－Ｃ３－６シクロアルキルは、１、２、３または４個のＲｄで適宜置換されてもよく；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシから選択され；
ｎは、０、１、２および３から選択される］
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化1】
環Ａは、６員のヘテロアリールであり；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１－３アルキルから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキルは、１、２、３または４個のＲａで適宜置換されてもよく；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらの結合しているＳ原子とともに４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、４～６員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４個のＲａで適宜置換されてもよく；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシから選択され；
Ｒ４は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、５～１０員のヘテロアリール、およびフェニルから選択され、ここで、５～１０員のヘテロアリールおよびフェニルは、１、２または３個のＲｂで適宜置換されてもよく；
Ｒ４１は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、フェニル、および４～６員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、フェニル、および４～６員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４個のＲｃで適宜置換されてもよく；
Ｒ４２は、水素およびＣ１－３アルキルから選択され；
Ｒ４３は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、および４～６員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、および４～６員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４個のＲｃで適宜置換されてもよく；
Ｒ５は、水素およびＣ１－３アルキルから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、および－ＮＨ－Ｃ３－６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、および－ＮＨ－Ｃ３－６シクロアルキルは、１、２、３または４個のＲｄで適宜置換されてもよく；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシから選択され；
ｎは、０、１、２および３から選択される］
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0008】
本開示は、式（ＩＩ）の化合物：
［式中、
環Ａは、６員のヘテロアリールであり；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１－３アルキルから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキルは、１、２、３または４個のＲａで適宜置換されてもよく；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらの結合しているＳ原子とともに４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、４～６員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４個のＲａで適宜置換されてもよく；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシから選択され；
Ｒ４は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４１、および５～６員のヘテロアリールから選択され、ここで、５～６員のヘテロアリールは、１、２または３個のＲｂで適宜置換されてもよく；
Ｒ４１は、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルは、１、２、３または４個のＲｃで適宜置換されてもよく；
Ｒ５は、水素およびＣ１－３アルキルから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、および－ＮＨ－Ｃ３－６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、および－ＮＨ－Ｃ３－６シクロアルキルは、１、２、３または４個のＲｄで適宜置換されてもよく；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシから選択され；
ｎは、０、１、２または３である］
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化2】
環Ａは、６員のヘテロアリールであり；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１－３アルキルから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキルは、１、２、３または４個のＲａで適宜置換されてもよく；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらの結合しているＳ原子とともに４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、４～６員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４個のＲａで適宜置換されてもよく；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシから選択され；
Ｒ４は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４１、および５～６員のヘテロアリールから選択され、ここで、５～６員のヘテロアリールは、１、２または３個のＲｂで適宜置換されてもよく；
Ｒ４１は、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルは、１、２、３または４個のＲｃで適宜置換されてもよく；
Ｒ５は、水素およびＣ１－３アルキルから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、および－ＮＨ－Ｃ３－６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、および－ＮＨ－Ｃ３－６シクロアルキルは、１、２、３または４個のＲｄで適宜置換されてもよく；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシから選択され；
ｎは、０、１、２または３である］
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0009】
本開示のいくつかの実施形態において、前記環Ａは、
から選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【化3】
【0010】
本開示のいくつかの実施形態において、前記環Ａは、
から選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【化4】
【0011】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１およびＲ２は、独立して、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、ここで、メチル、エチル、およびプロピルは、１、２、３または４個のＲａで適宜置換されてもよく、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0012】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１およびＲ２は、独立して、メチルおよびエチルから選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0013】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１およびＲ２は、独立して、メチルから選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0014】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１およびＲ２は、それらの結合しているＳ原子とともに４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、４～６員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４個のＲａで適宜置換されてもよく、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0015】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１およびＲ２は、それらの結合しているＳ原子とともに
を形成し、ここで、
は、１、２、３または４個のＲａで適宜置換されてもよく、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【化5】
【化6】
【0016】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１およびＲ２は、それらの結合しているＳ原子とともに
を形成し、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【化7】
【0017】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒａは、水素から選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0018】
本開示のいくつかの実施形態において、前記
の構造は、
から選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【化8】
【化9】
【0019】
本開示のいくつかの実施形態において、前記
の構造は、
から選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【化10】
【化11】
【0020】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｘ１は、それぞれ、Ｎから選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0021】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｘ１は、それぞれ、ＣＨから選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0022】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ３は、それぞれ独立して、水素およびフッ素から選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0023】
本開示のいくつかの実施形態において、前記
の構造は、
から選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【化12】
【化13】
【0024】
本開示のいくつかの実施形態において、前記
の構造は、
から選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【化14】
【化15】
【0025】
本開示のいくつかの実施形態において、前記
の構造は、
から選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【化16】
【化17】
【0026】
本開示のいくつかの実施形態において、前記
の構造は、
から選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【化18】
【化19】
【0027】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ４は、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、
から選択され、ここで、
は、１、２または３個のＲｂで適宜置換されてもよく、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【化20】
【化21】
【0028】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ４は、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、
から選択され、ここで、
は、１、２または３個のＲｂで適宜置換されてもよく、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【化22】
【化23】
【0029】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒｂは、水素、重水素、フッ素、ＣＮ、ＮＨ２、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシから選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0030】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒｂは、水素、フッ素、ＣＮ、およびメチルから選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0031】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒｂは、水素から選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0032】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒｂは、フッ素から選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0033】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒｂは、ＣＮから選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0034】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒｂは、メチルから選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0035】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒｂは、メトキシから選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0036】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ４１は、メチル、エチル、プロピル、Ｃ３－８シクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、および４～６員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、メチル、エチル、プロピル、Ｃ３－８シクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、および４～６員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４個のＲｃで適宜置換されてもよく、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0037】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ４１は、メチル、エチル、プロピル、およびＣ３－４シクロアルキルから選択され、ここで、メチル、エチル、プロピル、およびＣ３－４シクロアルキルは、１、２、３または４個のＲｃで適宜置換されてもよく、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0038】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｃ３－４シクロアルキルは、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択され、ここで、シクロプロピルおよびシクロブチルは、１、２、３または４個のＲｃで適宜置換されてもよく、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0039】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ４１は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、
から選択され、ここで、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、
は、１、２、３または４個のＲｃで適宜置換されてもよく、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【化24】
【化25】
【0040】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ４１は、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0041】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒｃは、水素であり、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0042】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ４１は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、
から選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【化26】
【0043】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ４２は、水素から選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0044】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ４３は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、およびシクロブチルから選択され、ここで、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、およびシクロブチルは、１、２、３または４個のＲｃで適宜置換されてもよく、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0045】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ４３は、シクロプロピルから選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0046】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ４は、
から選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【化27】
【0047】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ４は、
から選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【化28】
【0048】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ５は、水素、メチル、およびエチルから選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0049】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ５は、水素から選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0050】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ５は、メチルから選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0051】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨ－シクロプロピル、および－ＮＨ－シクロブチルから選択され、ここで、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨ－シクロプロピル、および－ＮＨ－シクロブチルは、１、２、３または４個のＲｄで適宜置換されてもよく、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0052】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ６は、メチル、エチル、－ＮＨＣＨ３、およびシクロプロピルから選択され、ここで、メチル、エチル、－ＮＨＣＨ３、およびシクロプロピルは、１、２、３または４個のＲｄで適宜置換されてもよく、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0053】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ６は、メチル、エチル、および－ＮＨＣＨ３から選択され、ここで、メチル、エチル、および－ＮＨＣＨ３は、１、２、３または４個のＲｄで適宜置換されてもよく、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0054】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒｄは、水素から選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0055】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒｄは、重水素から選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0056】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒｄは、メトキシから選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0057】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＤ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＤ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ３、およびシクロプロピルから選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0058】
本開示のいくつかの実施形態において、前記Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＤ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＤ３、および－ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、その他の変数は本明細書で定義される通りである。
【0059】
本開示のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ－１）または（ＩＩ－２）：
で表され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、およびｎは、本明細書で定義される通りである。
【化29】
【0060】
本開示のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ－１－１）または（ＩＩ－１－２）：
で表され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、およびｎは、本明細書で定義される通りである。
【化30】
【0061】
本開示のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ－１－１－１）または（ＩＩ－１－１－２）：
で表され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、およびｎは、本明細書で定義される通りである。
【化31】
【0062】
本開示には、上記の変数を任意に組み合わせることで得られるいくつかの実施形態もまた、含まれる。
【0063】
本開示のいくつかの実施形態において、前記化合物は、
から選択される。
【化32】
【化33】
【化34】
【0064】
本開示は、Ｔｙｋ２ ＪＨ２に関連する疾患の治療のための薬剤の製造における前記化合物またはその薬学的に許容される塩の使用もまた提供する。
【0065】
本開示は、治療を必要とする対象におけるＴｙｋ２ ＪＨ２に関連する疾患を治療する方法であって、前記対象に有効用量の上記技術的解決法のいずれかで定義された化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することを特徴とする、方法もまた提供する。
【0066】
技術的効果
本開示の化合物は、Ｔｙｋ２偽キナーゼドメイン（Ｔｙｋ２ ＪＨ２）に対して強力な阻害活性を有する。
本開示の化合物は、Ｔｙｋ２偽キナーゼドメイン（Ｔｙｋ２ ＪＨ２）に対して強力な阻害活性を有する。
【0067】
定義および用語
特に断らない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を持つように意図される。特定の用語または語句は、特別な定義がない場合に不明確または不明瞭であるとみなされるべきではなく、その通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が出てきた場合、それに対応する商品またはその活性成分を指すことが意図される。
特に断らない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を持つように意図される。特定の用語または語句は、特別な定義がない場合に不明確または不明瞭であるとみなされるべきではなく、その通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が出てきた場合、それに対応する商品またはその活性成分を指すことが意図される。
【0068】
「薬学的に許容される」という用語は、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症を伴わず、合理的なリスク・ベネフィット比に見合った、信頼できる医学的判断の範囲内でヒトおよび動物組織と接触させて使用するのに適する化合物、物質、組成物、および／または剤形に関して、本明細書で使用される。
【0069】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に開示される特定の置換基を有する化合物を比較的非毒性の酸または塩基と反応させることで調製される、本明細書に開示される化合物の塩を意味する。本明細書に開示される化合物が相対的に酸性の官能基を含む場合、純粋な溶液または適当な不活性溶媒中で化合物を十分な量の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。本明細書に開示される化合物が相対的に塩基性の官能基を含む場合、純粋な溶液または適当な不活性溶媒中で化合物を十分な量の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。本明細書に開示される一部の特定の化合物は塩基性および酸性の両方の官能基を含み、塩基または酸付加塩のいずれかに変換することができる。
【0070】
本明細書に開示される薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、酸性または塩基性部分を含む親化合物から調製され得る。一般に、かかる塩は、水または有機溶媒またはそれらの混合物中で、化合物の遊離酸または塩基形態を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることで調製され得る。
【0071】
本明細書に開示される化合物は、特定の幾何または立体異性体で存在する場合がある。本開示は、シスおよびトランス異性体、（－）－および（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－および（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオ異性体、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、およびラセミ混合物ならびにその他の混合物、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体が濃縮された混合物を含むかかる全ての化合物を企図し、これらの全てが本明細書に開示される範囲内に包含される。アルキルなどの置換基中にさらなる不斉炭素原子が存在してもよい。これら全ての異性体およびそれらの混合物は、本明細書に開示される範囲内に包含される。
【0072】
特に断らない限り、「エナンチオマー」または「光学異性体」という用語は、互いに鏡映しの関係にある立体異性体を意味する。
【0073】
特に断らない限り、「シス－トランス異性体」または「幾何異性体」という用語は、二重結合または環形成炭素原子間の単結合が自由に回転できないことによって生じる。
【0074】
特に断らない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子中に２つ以上のキラル中心が存在し、分子同士で非鏡像関係にある立体異性体を意味する。
【0075】
特に断らない限り、「（＋）」は右旋性異性体を意味し、「（－）」は左旋性異性体を意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。
【0076】
特に断らない限り、
および
は、立体中心の絶対配置を示し、
および
は、立体中心の相対配置を示し、
は、
または
を示すか、あるいは
は、
および
を示す。
【化35】
【化36】
【化37】
【化38】
【化39】
【化40】
【化41】
【化42】
【化43】
【化44】
【0077】
特に断らない限り、「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、異性体中の異なる官能基が動的平衡にあり、室温で急速に互いに変換され得ることを意味する。互変異性体があり得る場合（例えば溶液中）、互変異性体の化学平衡が達成され得る。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）には、ケト－エノール異性化およびイミン－エナミン異性化などのプロトン移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体には、一部の結合電子の再結合による相互変換が含まれる。ケト－エノール互変異性化の具体例は、ペンタン-2,4-ジオンおよび4-ヒドロキシペント－3-エン-2－オンという２つの互変異性体間の相互変換である。
【0078】
特に断らない限り、「１つの異性体が濃縮された」、「異性体が濃縮された」、「１つのエナンチオマーが濃縮された」、または「エナンチオマーが濃縮された」という用語は、１つの異性体またはエナンチオマーの含有量が１００％未満であり、その異性体またはエナンチオマーの含有量が６０％以上、または７０％以上、または８０％以上、または９０％以上、または９５％以上、または９６％以上、または９７％以上、または９８％以上、または９９％以上、または９９．５％以上、または９９．６％以上、または９９．７％以上、または９９．８％以上、または９９．９％以上であることを意味する。
【0079】
特に断らない限り、「異性体過剰率」または「エナンチオマー過剰率」という用語は、２つの異性体または２つのエナンチオマーの相対的割合の差を意味する。例えば、一方の異性体またはエナンチオマーが９０％の量で存在し、他方の異性体またはエナンチオマーが１０％の量で存在する場合、異性体またはエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
【0080】
光学活性（Ｒ）－および（Ｓ）－異性体、またはＤおよびＬ異性体は、キラル合成またはキラル試薬またはその他の従来技術を用いて調製され得る。本明細書に開示される一部の化合物の１つのエナンチオマーを得る場合、純粋な所望のエナンチオマーは、不斉合成またはキラル補助基の誘導体化に続けて、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断することによって得られる。あるいは、分子が塩基性官能基（アミノなど）または酸性官能基（カルボキシルなど）を含む場合、化合物は適切な光学活性酸または塩基と反応してジアステレオ異性体の塩を形成し、次にこれを当技術分野で従来の方法によりジアステレオマー分割して、純粋なエナンチオマーを得る。さらに、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体は一般に、キラル固定相を用い、任意選択的に化学的誘導体化（例えば、アミンからのカルバメートの生成）を併用するクロマトグラフィーにより分離される。
【0081】
本明細書に開示される化合物は、化合物を構成する原子の一つ以上において、不自然な割合で原子の同位体を含む場合がある。例えば、化合物は、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、またはＣ－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で標識化される場合がある。別の例として、水素は重水素に置換され、重水素化医薬品を形成する場合がある。重水素－炭素間の結合は、通常の水素－炭素間の結合よりも強い。重水素化していない医薬品と比較して、重水素化医薬品には、中毒性副作用の減少、薬剤安定性の向上、有効性の増強、および薬剤の生物学的半減期の延長という利点がある。本明細書に開示される化合物の同位体組成の全ての変化は、放射活性であるかに関係なく、本開示の範囲内に含まれる。
【0082】
特に断らない限り、「Ｄ」または「２Ｈ」という用語は、重水素（heavy hydrogen）としても知られる重水素（deuterium）を指し、水素同位体の別の安定な形態である。
【0083】
「任意選択的な」または「任意選択的に」という用語は、その後に記載される事象または条件が発生するかもしれないが発生する必要はないこと、並びにその記載が、その事象または条件が発生する場合およびその事象または条件が発生しない場合を含んでいることを意味する。
【0084】
「置換された」という用語は、特定の原子の原子価が正常であり、置換された化合物が安定である限りにおいて、特定の原子上の一つ以上の水素原子が、重水素および水素のバリアントなどの置換基で置換されることを意味する。置換基がオキソ(すなわち、=O)である場合、それは２つの水素原子が置換されることを意味する。芳香環上ではオキソによる置換は起こらない。
【0085】
「適宜置換されてもよい」という用語は、原子が置換されてもされなくてもよいことを意味する。特に断らない限り、置換基の種類および数は、化学的に達成可能である限り、任意である。
【0086】
変数（Ｒなど）が化合物の組成または構造中に複数回出てくる場合、変数の定義はそれぞれ独立している。それゆえ、例えば、ある基が０～２個のＲで置換される場合、その基は最大２個のＲで適宜置換されてもよく、ここでＲの定義はそれぞれ独立している。さらに、置換基および／またはそのバリアントの組み合わせは、その組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【0087】
－（ＣＲＲ）０－など、連結基の数が０の場合、それは連結基が単結合であることを意味する。
【0088】
変数の一つが単結合である場合、それは、単結合によって結ばれている２つの基が直接結合していることを意味する。例えば、Ａ－Ｌ－ＺのＬが単結合を表す場合、それはＡ－Ｌ－Ｚの構造が実際にはＡ－Ｚであることを意味する。
【0089】
置換基が空である場合、それは置換基が存在しないことを意味する。例えば、A-XのＸが空である場合、A-Xの構造は実際にはＡである。記載される置換基がどの原子を介して置換される基に結合するかを示していない場合、かかる置換基はその原子のいずれを介して結合してもよい。例えば、置換基としてのピリジル基は、ピリジン環上の炭素原子のいずれを介して置換される基に結合してもよい。
【0090】
特に断らない限り、「６員のヘテロ芳香環」および「６員のヘテロアリール」という用語は、互換的に使用してもよい。「６員のヘテロアリール」という用語は、共役π電子系を有し、６個の環原子で構成される単環式基を意味し、ここで、１、２、３または４個の環原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素原子であり、窒素原子は、適宜四級化されてもよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されてもよい（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１または２）。６員のヘテロアリールは、ヘテロ原子または炭素原子を介して分子の残りの部分に結合してもよい。６員のヘテロアリールの例には、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジルなどを含む）、ピラジニル、またはピリミジニル（２－ピリミジニルおよび４－ピリミジニルなどを含む）が挙げられるが、これらに限らない。
【0091】
特に断らない限り、「Ｃ１－３アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子で構成される直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を示すのに用いられる。Ｃ１－３アルキル基には、Ｃ１－２およびＣ２－３アルキル基ならびに同類のものが含まれる。それは、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）、または多価（例えば、メテニル）であってもよい。Ｃ１－３アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピルおよびイソプロピルなど）、および同類のものが挙げられるが、これらに限らない。
【0092】
特に断らない限り、「Ｃ１－３アルコキシ」という用語は、１～３個の炭素原子を含み、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合するアルキル基を意味する。Ｃ１－３アルコキシ基には、Ｃ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３、およびＣ２アルコキシ基、ならびに同類のものが含まれる。Ｃ１－３アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシなど）、および同類のものが挙げられるが、これらに限らない。
【0093】
特に断らない限り、「４～６員のヘテロシクロアルキル」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて、それぞれ、４～６個の環原子で構成される飽和環基を意味し、ここで、１、２、３または４個の環原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素原子であり、窒素原子は、適宜四級化されてもよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されてもよい（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１または２）。４～６員のヘテロシクロアルキルには、単環系および二環系が含まれ、ここで、二環系には、スピロ環、縮合環、および架橋環が含まれる。さらに、「４～６員のヘテロシクロアルキル」に関して、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキル基の、分子の残り部分への結合位置に存在してもよい。４～６員のヘテロシクロアルキル基には、５～６員、４員、５員、および６員のヘテロシクロアルキル基、ならびに同類のものが含まれる。４～６員のヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン－２－イルおよびテトラヒドロチエン－３－イルならびに同類のものを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルおよび同類のものを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、および３－ピペリジニル、ならびに同類のものを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニルおよび２－ピペラジニルならびに同類のものを含む）、モルホリニル（３－モルホリニルおよび４－モルホリニルならびに同類のものを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、またはホモピペリジニル、および同類のものが挙げられるが、これらに限らない。
【0094】
特に断らない限り、「５～１０員のヘテロ芳香環」および「５～１０員のヘテロアリール」という用語は、互換的に使用してもよい。「５～１０員のヘテロアリール」という用語は、共役π電子系を有し、５～１０個の環原子で構成される環基を意味し、ここで、１、２、３または４個の環原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素原子である。それは、単環式、縮合二環式、または縮合三環式環系であってもよく、ここで、それぞれの環は、芳香族であり、窒素原子は、適宜四級化されてもよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されてもよい（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１または２）。５～１０員のヘテロアリールは、ヘテロ原子または炭素原子を介して分子の残り部分に結合してもよい。５～１０員のヘテロアリール基には、５～８員、５～７員、５～６員、５員、および６員のヘテロアリール基、ならびに同類のものが含まれる。５～１０員のヘテロアリールの例には、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、および同類のものを含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリルおよび３－ピラゾリル、ならびに同類のものを含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、および５－イミダゾリル、ならびに同類のものを含む）、オキサゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、および５－オキサゾリル、ならびに同類のものを含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、および４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、ならび同類のものを含む）、テトラゾリル、イソオキサゾリル（３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、および５－イソオキサゾリル、ならび同類のものを含む）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル、および５－チアゾリル、ならび同類のものを含む）、フリル（２－フリルおよび３－フリル、ならび同類のものを含む）、チエニル（２－チエニルおよび３－チエニル、ならび同類のものを含む）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル、および４－ピリジル、ならび同類のものを含む）、ピラジニルまたはピリミジニル（２－ピリミジニルおよび４－ピリミジニル、ならび同類のものを含む）、ベンゾチアゾリル（５－ベンゾチアゾリルおよび同類のものを含む）、プリニル、ベンゾイミダゾリル（２－ベンゾイミダゾリルおよび同類のものを含む）、ベンゾオキサゾリル、インドリル（５－インドリルおよび同類のものを含む）、イソキノリル（１－イソキノリル、５－イソキノリル、および同類のものを含む）、キノキサリニル（２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、および同類のものを含む）またはキノリル（３－キノリル、６－キノリル、および同類のものを含む）、置換または非置換ピリドニル
が挙げられるが、これらに限らない。
【化45】
【0095】
特に断らない限り、「５～６員のヘテロ芳香環」および「５～６員のヘテロアリール」という用語は、互換的に使用してもよい。「５～６員のヘテロアリール」という用語は、共役π電子系を有し、５～６個の環原子で構成される単環式基を意味し、ここで、１、２、３または４個の環原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素原子であり、窒素原子は、適宜四級化されてもよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されてもよい（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１または２）。５～６員のヘテロアリール基は、ヘテロ原子または炭素原子を介して分子の残りの部分に結合してもよい。５～６員のヘテロアリール基には、５員および６員のヘテロアリール基が含まれる。５～６員のヘテロアリール基の例には、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、および同類のものを含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリルおよび３－ピラゾリル、ならびに同類のものを含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、および５－イミダゾリル、ならびに同類のものを含む）、オキサゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、および５－オキサゾリル、ならびに同類のものを含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、および４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、ならびに同類のものを含む）、テトラゾリル、イソオキサゾリル（３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、および５－イソオキサゾリル、ならびに同類のものを含む）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル、および５－チアゾリル、ならびに同類のものを含む）、フリル（２－フリルおよび３－フリル、ならびに同類のものを含む）、チエニル（２－チエニルおよび３－チエニル、ならびに同類のものを含む）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル、および４－ピリジル、ならびに同類のものを含む）、ピラジニルまたはピリミジニル（２－ピリミジニルおよび４－ピリミジニル、ならびに同類のものを含む）が挙げられるが、これらに限らない。
【0096】
特に断らない限り、「Ｃ３－８シクロアルキル」は、３～８個の炭素原子で構成される飽和環式炭化水素基を意味し、これには単環系および二環系が含まれ、ここで、二環系には、スピロ環、縮合環、および架橋環が含まれる。Ｃ３－８シクロアルキル基には、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ４－８、Ｃ４－６、Ｃ４－５、Ｃ５－８、またはＣ５－６シクロアルキル基などが含まれ、一価、二価、または多価であってもよい。Ｃ３－８シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、および同類のものが挙げられるが、これらに限らない。
【0097】
特に断らない限り、「Ｃ３－６シクロアルキル」は、単環系または二環系の、３～６個の炭素原子で構成される飽和環式炭化水素基を意味する。Ｃ３－６シクロアルキルには、Ｃ３－５、Ｃ４－５、およびＣ５－６シクロアルキルなどが含まれ、一価、二価、または多価であってもよい。Ｃ３－６シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および同類のものが挙げられるが、これらに限らない。
【0098】
特に断らない限り、「Ｃ３－４シクロアルキル」は、単環系の、３～４個の炭素原子で構成される飽和環式炭化水素基を意味する。Ｃ３－５シクロアルキルには、Ｃ３およびＣ４シクロアルキルなどが含まれ、一価、二価、または多価であってもよい。Ｃ３－４シクロアルキルの例には、シクロプロピルおよびシクロブチルが挙げられるが、これらに限らない。「脱離基」という用語は、置換反応（求核置換反応など）によって別の官能基または原子に置換され得る官能基または原子を指す。例えば、代表的な脱離基には、トリフラート；塩素、臭素、およびヨウ素；メシレート、トシレート、ｐ－ブロモベンゼンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、および同類のものなどのスルホン酸基；アセトキシ、トリフルオロアセトキシおよび同類のものなどのアシルオキシが挙げられる。
【0099】
「保護基」という用語には、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」、または「チオ保護基」が挙げられるが、これらに限らない。「アミノ保護基」という用語は、アミノの窒素での副反応を防ぐのに適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基には、ホルミル；アルカノイル（例えばアセチル、トリクロロアセチル、またはトリフルオロアセチル）などのアシル；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１－ビス－（４’－メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリル、ならびに同類のものが挙げられるが、これらに限らない。「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシでの副反応を防ぐのに適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基には、メチル、エチル、およびｔｅｒｔ－ブチルなどのアルキル；アルカノイル（例えばアセチル）などのアシル；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル（Ｆｍ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などのアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリル、ならびに同類のものが挙げられるが、これらに限らない。
【0100】
本明細書に開示される化合物は、以下に列挙する実施形態、以下に列挙する実施形態とその他の化学合成法との組み合わせによって形成される実施形態、および当業者に周知の等価置換などの、当業者に周知の様々な合成法によって調製され得る。好ましい実施形態には、本明細書に開示される実施例が挙げられるが、これらに限らない。
【0101】
本明細書に開示される化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができる。本開示が化合物の絶対配置に関する場合、その絶対配置は、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）などの当技術分野の従来技術によって確認することができる。単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）において、成長させた単結晶の回折強度データは、ＣｕＫα放射線を光源として、φ／ωスキャンのモードでＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計を用いて収集され、関連データの収集後、結晶構造は、直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）によってさらに分析され、絶対配置が確認される。
【0102】
化合物は、当技術分野で一般的な命名規則に従って、またはChemDraw（登録商標）ソフトウェアによって命名され、市販の化合物は、供給元のカタログ名を用いて命名される。
【0103】
発明の詳細な説明
本開示は、実施例を用いて以下に詳述される。しかしながら、これらの実施例が本開示に対して何らかの不利な限定を有することを意図しない。本開示は本明細書に詳細に記述され、実施形態もまた本明細書に開示される。様々な変更および修正が、本明細書に開示される技術的思想および範囲から逸脱することなく本明細書に開示される実施形態になされる場合があることは、当業者にとって明らかである。
本開示は、実施例を用いて以下に詳述される。しかしながら、これらの実施例が本開示に対して何らかの不利な限定を有することを意図しない。本開示は本明細書に詳細に記述され、実施形態もまた本明細書に開示される。様々な変更および修正が、本明細書に開示される技術的思想および範囲から逸脱することなく本明細書に開示される実施形態になされる場合があることは、当業者にとって明らかである。
【実施例】
【0104】
実施例１
合成経路
【化46】
【化47】
【0105】
ステップ１：化合物１－２の合成
ジクロロメタン(200 mL)中、化合物１－１(13 g、67.71 mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(43.75 g、338.54 mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1－イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(30.89 g、81.25 mmol)を添加し、混合物を２０℃で０．５時間攪拌した。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン ヒドロクロライド(7.93 g、81.25 mmol)を添加した。２０℃で１５．５時間撹拌した後、反応溶液を濃縮し、得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～3/1)で精製し、化合物１－２を得た。
MS m/z: 235[M+H]+
ジクロロメタン(200 mL)中、化合物１－１(13 g、67.71 mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(43.75 g、338.54 mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1－イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(30.89 g、81.25 mmol)を添加し、混合物を２０℃で０．５時間攪拌した。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン ヒドロクロライド(7.93 g、81.25 mmol)を添加した。２０℃で１５．５時間撹拌した後、反応溶液を濃縮し、得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～3/1)で精製し、化合物１－２を得た。
MS m/z: 235[M+H]+
【0106】
ステップ２：化合物１－３の合成
テトラヒドロフラン(130 mL)中、化合物１－２(13 g、55.30 mmol)の溶液に、窒素下で、０℃で臭化メチルマグネシウム(3M、ジエチルエーテル溶液、36.87 mL)を添加し、混合物を０℃で２時間攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液(60 mL)でクエンチし、水(100 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(100 mL×2) で抽出した。有機相を合わせ、食塩水(100 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝20/1～15/1)で精製し、化合物１－３を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.59 (s、1H)、7.44 (s、1H)、2.66 (s、3H)
テトラヒドロフラン(130 mL)中、化合物１－２(13 g、55.30 mmol)の溶液に、窒素下で、０℃で臭化メチルマグネシウム(3M、ジエチルエーテル溶液、36.87 mL)を添加し、混合物を０℃で２時間攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液(60 mL)でクエンチし、水(100 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(100 mL×2) で抽出した。有機相を合わせ、食塩水(100 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝20/1～15/1)で精製し、化合物１－３を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.59 (s、1H)、7.44 (s、1H)、2.66 (s、3H)
【0107】
ステップ３：化合物１－４の合成
テトラヒドロフラン(40 mL)中、１－３(8 g、42.10 mmol)および炭酸ジメチル(42.80 g、475.15 mmol)の溶液に、60% 水素化ナトリウム(5.05 g、126.30 mmol)を数回に分けて、０℃でゆっくりと添加し、混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル(100 mL)で希釈し、塩酸水溶液(50 mL 2M)でクエンチし、飽和食塩水(50 mL × 2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～3/1)で精製し、化合物１－４を得た。
MS m/z: 244[M+H]+
テトラヒドロフラン(40 mL)中、１－３(8 g、42.10 mmol)および炭酸ジメチル(42.80 g、475.15 mmol)の溶液に、60% 水素化ナトリウム(5.05 g、126.30 mmol)を数回に分けて、０℃でゆっくりと添加し、混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル(100 mL)で希釈し、塩酸水溶液(50 mL 2M)でクエンチし、飽和食塩水(50 mL × 2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～3/1)で精製し、化合物１－４を得た。
MS m/z: 244[M+H]+
【0108】
ステップ４：化合物１－５の合成
N,N-ジメチルホルムアミド(80 mL)中、１－４(8.2 g、32.65 mmol)および炭酸カリウム(4.96 g、35.91 mmol)の溶液に、重水素化ヨードメタン(4.97g、34.28 mmol)を０℃で添加し、混合物を２０℃で６時間攪拌した。反応溶液を水(100 mL)で希釈し、酢酸エチル(100 mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(100 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝20/1～4/1)で精製し、化合物１－５を得た。
MS m/z: 261[M+H]+
N,N-ジメチルホルムアミド(80 mL)中、１－４(8.2 g、32.65 mmol)および炭酸カリウム(4.96 g、35.91 mmol)の溶液に、重水素化ヨードメタン(4.97g、34.28 mmol)を０℃で添加し、混合物を２０℃で６時間攪拌した。反応溶液を水(100 mL)で希釈し、酢酸エチル(100 mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(100 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝20/1～4/1)で精製し、化合物１－５を得た。
MS m/z: 261[M+H]+
【0109】
ステップ５：化合物１－６の合成
酢酸(30 mL)中、１－５(5.8 g、18.02 mmol、81%)の溶液に、35% 濃塩酸(61.20 g、587.48 mmol)を添加し、混合物を１３０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝30/1～1/1)で精製し、化合物１－６を得た。
MS m/z: 189[M+H]+
酢酸(30 mL)中、１－５(5.8 g、18.02 mmol、81%)の溶液に、35% 濃塩酸(61.20 g、587.48 mmol)を添加し、混合物を１３０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝30/1～1/1)で精製し、化合物１－６を得た。
MS m/z: 189[M+H]+
【0110】
ステップ６：化合物１－７の合成
アセトニトリル(80 mL)中、１－６(2.5 g、12.33 mmol)の溶液に、オキシ塩化リン(7.56 g、49.30 mmol)を添加し、混合物を８５℃で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチル(100 mL)で希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL × 3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/0～50/1)で精製し、化合物１－７を得た。
MS m/z: 207[M+H]+
アセトニトリル(80 mL)中、１－６(2.5 g、12.33 mmol)の溶液に、オキシ塩化リン(7.56 g、49.30 mmol)を添加し、混合物を８５℃で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチル(100 mL)で希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL × 3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/0～50/1)で精製し、化合物１－７を得た。
MS m/z: 207[M+H]+
【0111】
ステップ７：化合物１－８の合成
ジオキサン(2 mL)中、化合物1-7(50 mg、241.46 μmol)、シクロプロピルカルボキサミド(20.55 mg、241.46 μmol)、炭酸カリウム(66.75 mg、482.92 μmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(27.94 mg、48.29 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(22.11 mg、24.15 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝20/1～10/1)で精製し、化合物１－８を得た。
MS m/z: 256[M+H]+
ジオキサン(2 mL)中、化合物1-7(50 mg、241.46 μmol)、シクロプロピルカルボキサミド(20.55 mg、241.46 μmol)、炭酸カリウム(66.75 mg、482.92 μmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(27.94 mg、48.29 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(22.11 mg、24.15 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝20/1～10/1)で精製し、化合物１－８を得た。
MS m/z: 256[M+H]+
【0112】
ステップ８：化合物１－１０の合成
化合物１－９(2 g、10.34 mmol)をジオキサン(40 mL)中に溶解した。ジメチルスルホキシイミン(1.01 g、10.86 mmol)、炭酸セシウム(6.74 g、20.68 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(946.85 mg、1.03 mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(1.20 g、2.07 mmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換し、混合物を１１０℃に加熱し、窒素下で４時間攪拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～1/4)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、石油エーテル/酢酸エチル＝5/1 (12 mL)とともに２０℃で１時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを回収し、乾燥させて、化合物１－１０を得た。
MS m/z: 206[M+H]+
化合物１－９(2 g、10.34 mmol)をジオキサン(40 mL)中に溶解した。ジメチルスルホキシイミン(1.01 g、10.86 mmol)、炭酸セシウム(6.74 g、20.68 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(946.85 mg、1.03 mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(1.20 g、2.07 mmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換し、混合物を１１０℃に加熱し、窒素下で４時間攪拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～1/4)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、石油エーテル/酢酸エチル＝5/1 (12 mL)とともに２０℃で１時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを回収し、乾燥させて、化合物１－１０を得た。
MS m/z: 206[M+H]+
【0113】
ステップ９：化合物１－１２の合成
化合物１－１０(400 mg、1.94 mmol)をジオキサン(8 mL)および水(2 mL)中に溶解した。化合物１－１１(532.95 mg、2.14 mmol)、リン酸カリウム(825.68 mg、3.89 mmol)、および1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウムクロライド(142.31 mg、194.49 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換し、混合物を１００℃に加熱し、窒素下で２時間攪拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝5/1～0/1)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、石油エーテル/酢酸エチル＝1/1(4 mL)とともに２０℃で１時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを回収し、乾燥させて、化合物１－１２を得た。
MS m/z: 293[M+H]+
化合物１－１０(400 mg、1.94 mmol)をジオキサン(8 mL)および水(2 mL)中に溶解した。化合物１－１１(532.95 mg、2.14 mmol)、リン酸カリウム(825.68 mg、3.89 mmol)、および1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウムクロライド(142.31 mg、194.49 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換し、混合物を１００℃に加熱し、窒素下で２時間攪拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝5/1～0/1)で精製した。フラクションを減圧濃縮し、石油エーテル/酢酸エチル＝1/1(4 mL)とともに２０℃で１時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを回収し、乾燥させて、化合物１－１２を得た。
MS m/z: 293[M+H]+
【0114】
ステップ１０：化合物１の合成
ジオキサン(4 mL)中、化合物１－８(70 mg、273.74 μmol)、化合物１－１２(88.03 mg、301.12 μmol)、炭酸セシウム(178.38 mg、547.48 μmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(34.09 mg、54.75 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(25.07 mg、27.37 μmol)の溶液を窒素で３回パージし、混合物を１１０℃で４時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝3/1～1/3)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 34%～64%、8 min)で分離し、化合物１を得た。
MS m/z: 512[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.03 (s、1H)、10.92 (s、1H)、8.88 (s、1H)、8.59 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.14 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.53 (dd、J = 1.4、7.8 Hz、1H)、7.48 (dd、J = 1.3、7.8 Hz、1H)、7.32 - 7.25 (m、1H)、3.52 (s、3H)、3.47 (s、6H)、3.11 (s、2H)、2.06 - 1.96 (m、1H)、0.79 (d、J = 6.1 Hz、4H)
ジオキサン(4 mL)中、化合物１－８(70 mg、273.74 μmol)、化合物１－１２(88.03 mg、301.12 μmol)、炭酸セシウム(178.38 mg、547.48 μmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(34.09 mg、54.75 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(25.07 mg、27.37 μmol)の溶液を窒素で３回パージし、混合物を１１０℃で４時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝3/1～1/3)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 34%～64%、8 min)で分離し、化合物１を得た。
MS m/z: 512[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.03 (s、1H)、10.92 (s、1H)、8.88 (s、1H)、8.59 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.14 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.53 (dd、J = 1.4、7.8 Hz、1H)、7.48 (dd、J = 1.3、7.8 Hz、1H)、7.32 - 7.25 (m、1H)、3.52 (s、3H)、3.47 (s、6H)、3.11 (s、2H)、2.06 - 1.96 (m、1H)、0.79 (d、J = 6.1 Hz、4H)
【0115】
実施例２
合成経路
【化48】
【化49】
【0116】
ステップ１：化合物２－２の合成
化合物２－１(1 g、6.41 mmol)を２０℃でオキシ塩化リン(5 mL)中に溶解し、トリエチルアミン(648.25 mg、6.41 mmol、891.68 μL)を添加した。混合物を１１０℃で１２０分間攪拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、次に1,2-ジクロロエタン(40 mL)を添加して希釈し、再び減圧濃縮し、粗製物２－２を得、これをそのまま次の反応に使用した。
化合物２－１(1 g、6.41 mmol)を２０℃でオキシ塩化リン(5 mL)中に溶解し、トリエチルアミン(648.25 mg、6.41 mmol、891.68 μL)を添加した。混合物を１１０℃で１２０分間攪拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、次に1,2-ジクロロエタン(40 mL)を添加して希釈し、再び減圧濃縮し、粗製物２－２を得、これをそのまま次の反応に使用した。
【0117】
ステップ２：化合物２－３の合成
化合物２－２(1.35 g、6.38 mmol)を２０℃でテトラヒドロフラン(15 mL)中に溶解し、重水素化メチルアミン塩酸塩(225.19 mg、3.19 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.48 g、19.15 mmol、3.34 mL)を添加した。混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を水(20 mL)で希釈し、酢酸エチル(40 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(5 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、続いてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～5/1)で精製し、粗製物を得た。粗製物をプレパラティブＨＰＬＣ(Waters Xbridge C18 150*50mm*10μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 3%～33%、11 min)で分離し、化合物2-3を得た。
MS m/z: 209[M+H]+; 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.90 (br s、1H)、8.48 (s、1H)
化合物２－２(1.35 g、6.38 mmol)を２０℃でテトラヒドロフラン(15 mL)中に溶解し、重水素化メチルアミン塩酸塩(225.19 mg、3.19 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.48 g、19.15 mmol、3.34 mL)を添加した。混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を水(20 mL)で希釈し、酢酸エチル(40 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(5 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、続いてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～5/1)で精製し、粗製物を得た。粗製物をプレパラティブＨＰＬＣ(Waters Xbridge C18 150*50mm*10μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 3%～33%、11 min)で分離し、化合物2-3を得た。
MS m/z: 209[M+H]+; 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.90 (br s、1H)、8.48 (s、1H)
【0118】
ステップ３：化合物２－４の合成
化合物２－３(55.06 mg、263.38 μmol)および化合物１－１２(70 mg、239.43 μmol)を０℃で、窒素下でテトラヒドロフラン(3 mL)中に溶解し、リチウムメチルジシラジド(1 M、718.30 μL)を滴下した。混合物を２０℃で１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液(10 mL)を０℃で添加して反応溶液をクエンチし、水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(5 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/5)で精製し、化合物２－４を得た。
MS m/z: 465[M+H]+
化合物２－３(55.06 mg、263.38 μmol)および化合物１－１２(70 mg、239.43 μmol)を０℃で、窒素下でテトラヒドロフラン(3 mL)中に溶解し、リチウムメチルジシラジド(1 M、718.30 μL)を滴下した。混合物を２０℃で１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液(10 mL)を０℃で添加して反応溶液をクエンチし、水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(5 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/5)で精製し、化合物２－４を得た。
MS m/z: 465[M+H]+
【0119】
ステップ４：化合物２の合成
化合物２－４(75 mg、161.31 μmol)をジオキサン(2 mL)中に溶解した。シクロプロピルホルムアミド(41.18 mg、483.93 μmol)、炭酸セシウム(157.67 mg、483.93 μmol)、および(2-ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル-2－イル)パラジウム(II)メシレート(14.62 mg、16.13 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換し、次に混合物を１１０℃に加熱し、窒素下で３時間攪拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/1～1/3.5)で精製し、化合物２を得た。
MS m/z: 514[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 11.06 (s、1H)、9.02 (br s、1H)、8.74 (d、J = 1.2 Hz、1H)、8.27 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.24 (s、1H)、8.12 (s、1H)、7.59 (dd、J = 1.5、7.8 Hz、1H)、7.47 (dd、J = 1.2、7.8 Hz、1H)、7.29 (s、1H)、3.60 (s、3H)、3.44 (s、6H)、1.75 - 1.70 (m、1H)、1.15 - 1.10 (m、2H)、0.96 - 0.90 (m、2H)
化合物２－４(75 mg、161.31 μmol)をジオキサン(2 mL)中に溶解した。シクロプロピルホルムアミド(41.18 mg、483.93 μmol)、炭酸セシウム(157.67 mg、483.93 μmol)、および(2-ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル-2－イル)パラジウム(II)メシレート(14.62 mg、16.13 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換し、次に混合物を１１０℃に加熱し、窒素下で３時間攪拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/1～1/3.5)で精製し、化合物２を得た。
MS m/z: 514[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 11.06 (s、1H)、9.02 (br s、1H)、8.74 (d、J = 1.2 Hz、1H)、8.27 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.24 (s、1H)、8.12 (s、1H)、7.59 (dd、J = 1.5、7.8 Hz、1H)、7.47 (dd、J = 1.2、7.8 Hz、1H)、7.29 (s、1H)、3.60 (s、3H)、3.44 (s、6H)、1.75 - 1.70 (m、1H)、1.15 - 1.10 (m、2H)、0.96 - 0.90 (m、2H)
【0120】
実施例３
合成経路
【化50】
【化51】
【0121】
ステップ１：化合物３－２の合成
化合物３－１(2 g、10.42 mmol)を０℃でジクロロメタン(10 mL)中に溶解し、塩化オキサリル(1.98 g、15.63 mmol、1.37 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(19.00 mg、259.94 μmol、20 μL)を添加した。混合物を２０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、粗製物３－２を得、これをそのまま次の反応に使用した。
化合物３－１(2 g、10.42 mmol)を０℃でジクロロメタン(10 mL)中に溶解し、塩化オキサリル(1.98 g、15.63 mmol、1.37 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(19.00 mg、259.94 μmol、20 μL)を添加した。混合物を２０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し、粗製物３－２を得、これをそのまま次の反応に使用した。
【0122】
ステップ２：化合物３－３の合成
化合物３－２(804.43 mg、11.40 mmol)を０℃でジクロロメタン(20 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(27.53 g、213.04 mmol、37.11 mL)および重水素化メチルアミン塩酸塩(2 g、9.50 mmol)を添加した。混合物を１５℃で２時間攪拌した。反応溶液を水(20 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(5 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物を１５℃で１時間、石油エーテル/酢酸エチル＝3/1(10 mL)でスラリー化し、濾過し、乾燥させて、化合物３－３を得た。
MS m/z: 208[M+H]+; 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.59 (br s、1H)、8.48 (s、1H)、7.90 (s、1H)
化合物３－２(804.43 mg、11.40 mmol)を０℃でジクロロメタン(20 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(27.53 g、213.04 mmol、37.11 mL)および重水素化メチルアミン塩酸塩(2 g、9.50 mmol)を添加した。混合物を１５℃で２時間攪拌した。反応溶液を水(20 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(5 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物を１５℃で１時間、石油エーテル/酢酸エチル＝3/1(10 mL)でスラリー化し、濾過し、乾燥させて、化合物３－３を得た。
MS m/z: 208[M+H]+; 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.59 (br s、1H)、8.48 (s、1H)、7.90 (s、1H)
【0123】
ステップ３：化合物３－４の合成
化合物３－３(55.00 mg、264.35 μmol)および化合物１－１２(70.26 mg、240.32 μmol)をテトラヒドロフラン(3 mL)中に溶解した。窒素下で、０℃でリチウムヘキサメチルジシラジド(1 M、720.95 μL)を混合物に滴下した。混合物を２０℃で１時間攪拌した。反応溶液を氷水浴で、飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)でクエンチし、水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(5 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物を酢酸エチル(2 mL)とともに２０℃で０．５時間攪拌し、濾過し、乾燥させて、化合物３－４を得た。
MS m/z: 464[M+H]+
化合物３－３(55.00 mg、264.35 μmol)および化合物１－１２(70.26 mg、240.32 μmol)をテトラヒドロフラン(3 mL)中に溶解した。窒素下で、０℃でリチウムヘキサメチルジシラジド(1 M、720.95 μL)を混合物に滴下した。混合物を２０℃で１時間攪拌した。反応溶液を氷水浴で、飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)でクエンチし、水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(5 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物を酢酸エチル(2 mL)とともに２０℃で０．５時間攪拌し、濾過し、乾燥させて、化合物３－４を得た。
MS m/z: 464[M+H]+
【0124】
ステップ４：化合物３の合成
化合物３－４(80 mg、172.43 μmol)をジオキサン(2 mL)中に溶解した。シクロプロピルカルボキサミド(44.02 mg、517.29 μmol)、炭酸セシウム(168.54 mg、517.29 μmol)、および(2-ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル-2－イル)パラジウム(II)メシレート(15.63 mg、17.24 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換し、続いて混合物を１１０℃に加熱し、窒素下で４時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン(50 mL)で希釈し、水(5 mL×3)で抽出した。有機相を飽和食塩水(5 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/エタノール＝10/1)で精製し、化合物３を得た。
MS m/z: 513[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.77 (s、1H)、10.66 (s、1H)、8.66 - 8.56 (m、2H)、8.52 (s、1H)、8.14 (d、J = 1.1 Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.45 (br d、J = 7.5 Hz、2H)、7.31 - 7.19 (m、1H)、3.53 (s、3H)、3.46 (s、6H)、1.05 (t、J = 7.0 Hz、1H)、0.77 (br d、J = 5.0 Hz、4H)
化合物３－４(80 mg、172.43 μmol)をジオキサン(2 mL)中に溶解した。シクロプロピルカルボキサミド(44.02 mg、517.29 μmol)、炭酸セシウム(168.54 mg、517.29 μmol)、および(2-ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル-2－イル)パラジウム(II)メシレート(15.63 mg、17.24 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換し、続いて混合物を１１０℃に加熱し、窒素下で４時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン(50 mL)で希釈し、水(5 mL×3)で抽出した。有機相を飽和食塩水(5 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/エタノール＝10/1)で精製し、化合物３を得た。
MS m/z: 513[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.77 (s、1H)、10.66 (s、1H)、8.66 - 8.56 (m、2H)、8.52 (s、1H)、8.14 (d、J = 1.1 Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.45 (br d、J = 7.5 Hz、2H)、7.31 - 7.19 (m、1H)、3.53 (s、3H)、3.46 (s、6H)、1.05 (t、J = 7.0 Hz、1H)、0.77 (br d、J = 5.0 Hz、4H)
【0125】
実施例４
合成経路
【化52】
【化53】
【0126】
ステップ１：化合物４－１の合成
臭化エチルマグネシウム(3M ジエチルエーテル溶液、4.25 mL)をテトラヒドロフラン(20 mL)中、化合物１－２（1 g、4.25 mmol)の溶液に窒素下で、０℃で滴下し、混合物を２０℃で３時間攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム(10 mL)でクエンチし、酢酸エチル(20 mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、食塩水(30 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝30/1～15/1)で精製し、化合物４－１を得た。
MS m/z: 204[M+H]+
臭化エチルマグネシウム(3M ジエチルエーテル溶液、4.25 mL)をテトラヒドロフラン(20 mL)中、化合物１－２（1 g、4.25 mmol)の溶液に窒素下で、０℃で滴下し、混合物を２０℃で３時間攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム(10 mL)でクエンチし、酢酸エチル(20 mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、食塩水(30 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝30/1～15/1)で精製し、化合物４－１を得た。
MS m/z: 204[M+H]+
【0127】
ステップ２：化合物４－２の合成
ジオキサン(10 mL)中、化合物４－１(390 mg、1.74 mmol)、シクロプロピルカルボキサミド(133.07 mg、1.56 mmol)、炭酸カリウム(480.24 mg、3.47 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(201.05 mg、347.47 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(159.09 mg、173.73 μmol)の溶液を窒素で３回パージし、混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～5/1)で精製し、化合物４－２を得た。
MS m/z: 253[M+H]+
ジオキサン(10 mL)中、化合物４－１(390 mg、1.74 mmol)、シクロプロピルカルボキサミド(133.07 mg、1.56 mmol)、炭酸カリウム(480.24 mg、3.47 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(201.05 mg、347.47 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(159.09 mg、173.73 μmol)の溶液を窒素で３回パージし、混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～5/1)で精製し、化合物４－２を得た。
MS m/z: 253[M+H]+
【0128】
ステップ３：化合物４の合成
ジオキサン(5 mL)中、化合物4-2(70 mg、277.01 μmol)、1-12(80.99 mg、277.01 μmol)、炭酸セシウム(180.51 mg、554.02 μmol)、(±)-2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(34.50 mg、55.40 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム(25.37 mg、27.70 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で３時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝2/1～1/3)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 34%～64%、9 min)で分離し、化合物４を得た。
MS m/z: 509[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.02 (s、1H)、10.91 (s、1H)、8.88 (s、1H)、8.59 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.14 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.02 (s、1H)、7.52 (dd、J = 1.5、7.8 Hz、1H)、7.47 (dd、J = 1.3、7.9 Hz、1H)、7.33 - 7.24 (m、1H)、3.52 (s、3H)、3.46 (s、6H)、3.13 (d、J = 7.2 Hz、2H)、2.01 (quin、J = 6.1 Hz、1H)、1.12 (t、J = 7.2 Hz、3H)、0.78 (d、J = 6.2 Hz、4H)
ジオキサン(5 mL)中、化合物4-2(70 mg、277.01 μmol)、1-12(80.99 mg、277.01 μmol)、炭酸セシウム(180.51 mg、554.02 μmol)、(±)-2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(34.50 mg、55.40 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム(25.37 mg、27.70 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で３時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝2/1～1/3)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 34%～64%、9 min)で分離し、化合物４を得た。
MS m/z: 509[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.02 (s、1H)、10.91 (s、1H)、8.88 (s、1H)、8.59 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.14 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.02 (s、1H)、7.52 (dd、J = 1.5、7.8 Hz、1H)、7.47 (dd、J = 1.3、7.9 Hz、1H)、7.33 - 7.24 (m、1H)、3.52 (s、3H)、3.46 (s、6H)、3.13 (d、J = 7.2 Hz、2H)、2.01 (quin、J = 6.1 Hz、1H)、1.12 (t、J = 7.2 Hz、3H)、0.78 (d、J = 6.2 Hz、4H)
【0129】
実施例５
合成経路
【化54】
【化55】
【0130】
ステップ１：化合物５－２の合成
メタノール(20 mL)中、化合物５－１(400 mg、3.84 mmol)の溶液に、ヨードベンゼンジアセテート(3.09 g、9.60 mmol)およびカルバミン酸アンモニウム(599.56 mg、7.68 mmol)を添加し、反応溶液を２５℃で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝4/1～1/2)で精製し、化合物５－２を得た。
MS m/z: 136[M+H]+
メタノール(20 mL)中、化合物５－１(400 mg、3.84 mmol)の溶液に、ヨードベンゼンジアセテート(3.09 g、9.60 mmol)およびカルバミン酸アンモニウム(599.56 mg、7.68 mmol)を添加し、反応溶液を２５℃で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝4/1～1/2)で精製し、化合物５－２を得た。
MS m/z: 136[M+H]+
【0131】
ステップ２：化合物５－３の合成
ジオキサン(10 mL)中、化合物５－２(220.15 mg、1.63 mmol)、１－９(300 mg、1.55 mmol)、炭酸セシウム(1.01 g、3.1 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(179.48 mg、310.19 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(142.02 mg、155.10 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で３時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～4/1)で精製し、化合物５－３を得た。
MS m/z: 248[M+H]+
ジオキサン(10 mL)中、化合物５－２(220.15 mg、1.63 mmol)、１－９(300 mg、1.55 mmol)、炭酸セシウム(1.01 g、3.1 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(179.48 mg、310.19 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(142.02 mg、155.10 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で３時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～4/1)で精製し、化合物５－３を得た。
MS m/z: 248[M+H]+
【0132】
ステップ３：化合物５－４の合成
ジオキサン(8 mL)および水(2 mL)中、化合物５－３(240 mg、968.91 μmol)、１－１１(253.44 mg、1.02 mmol)、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウムクロライド(70.90 mg、96.89 μmol)、およびリン酸カリウム(411.34 mg、1.94 mmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝2/1～1/3)で精製し、化合物５－４を得た。
MS m/z: 335[M+H]+
ジオキサン(8 mL)および水(2 mL)中、化合物５－３(240 mg、968.91 μmol)、１－１１(253.44 mg、1.02 mmol)、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウムクロライド(70.90 mg、96.89 μmol)、およびリン酸カリウム(411.34 mg、1.94 mmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝2/1～1/3)で精製し、化合物５－４を得た。
MS m/z: 335[M+H]+
【0133】
ステップ４：化合物５の合成
ジオキサン(5 mL)中、化合物５－４(104.61 mg、312.85 μmol)、１－８(80 mg、312.85 μmol)、炭酸セシウム(203.86 mg、625.70 μmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(38.96 mg、62.57 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(28.65 mg、31.28 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で３時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/3～1/3)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10 mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 37%～67%、9 min)で分離し、化合物５を得た。
MS m/z: 554[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.02 (s、1H)、10.91 (s、1H)、8.88 (s、1H)、8.58 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.24 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.53 (dd、J = 1.3、7.8 Hz、1H)、7.48 (s、1H)、7.32 - 7.25 (m、1H)、4.12 (ddd、J = 3.0、5.7、12.6 Hz、2H)、4.05 - 3.93 (m、2H)、3.84 (td、J = 2.7、14.4 Hz、2H)、3.71 - 3.58 (m、2H)、3.53 (s、3H)、3.11 (s、2H)、2.08 - 1.96 (m、1H)、0.78 (d、J = 5.9 Hz、4H)
ジオキサン(5 mL)中、化合物５－４(104.61 mg、312.85 μmol)、１－８(80 mg、312.85 μmol)、炭酸セシウム(203.86 mg、625.70 μmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(38.96 mg、62.57 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(28.65 mg、31.28 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で３時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/3～1/3)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10 mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 37%～67%、9 min)で分離し、化合物５を得た。
MS m/z: 554[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.02 (s、1H)、10.91 (s、1H)、8.88 (s、1H)、8.58 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.24 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.53 (dd、J = 1.3、7.8 Hz、1H)、7.48 (s、1H)、7.32 - 7.25 (m、1H)、4.12 (ddd、J = 3.0、5.7、12.6 Hz、2H)、4.05 - 3.93 (m、2H)、3.84 (td、J = 2.7、14.4 Hz、2H)、3.71 - 3.58 (m、2H)、3.53 (s、3H)、3.11 (s、2H)、2.08 - 1.96 (m、1H)、0.78 (d、J = 5.9 Hz、4H)
【0134】
実施例６
合成経路
【化56】
【化57】
【0135】
ステップ１：化合物６－２の合成
化合物６－１(500 mg、6.74 mmol)を無水メタノール(10 mL)中に溶解し、続いてヨードベンゼンジアセテート(5.43 g、16.86 mmol)およびカルバミン酸アンモニウム(1.05 g、13.49 mmol)を添加した。混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝4/1～1/2)で精製し、化合物６－２を得た。
MS m/z: 106[M+H]+
化合物６－１(500 mg、6.74 mmol)を無水メタノール(10 mL)中に溶解し、続いてヨードベンゼンジアセテート(5.43 g、16.86 mmol)およびカルバミン酸アンモニウム(1.05 g、13.49 mmol)を添加した。混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝4/1～1/2)で精製し、化合物６－２を得た。
MS m/z: 106[M+H]+
【0136】
ステップ２：化合物６－３の合成
化合物１－９(600.00 mg、3.10 mmol)および６－２(600 mg、5.71 mmol)を無水ジオキサン(10 mL)中に溶解し、続いて炭酸セシウム(2.02 g、6.20 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(358.97 mg、620.38 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(284.05 mg、310.19 μmol)を添加した。混合物を１１０℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～4/1)で精製し、化合物６－３を得た。
MS m/z: 218[M+H]+
化合物１－９(600.00 mg、3.10 mmol)および６－２(600 mg、5.71 mmol)を無水ジオキサン(10 mL)中に溶解し、続いて炭酸セシウム(2.02 g、6.20 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(358.97 mg、620.38 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(284.05 mg、310.19 μmol)を添加した。混合物を１１０℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～4/1)で精製し、化合物６－３を得た。
MS m/z: 218[M+H]+
【0137】
ステップ３：化合物６－４の合成
化合物１－１１(50.35 mg、202.14 μmol)および６－３(40 mg、183.76 μmol)をジオキサン(2 mL)中に溶解し、水(0.5 mL)中、リン酸カリウム(78.01 mg、367.52 μmol)の溶液を添加した。次に1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウムクロライド(13.45 mg、18.38 μmol)を添加した。系を窒素ガスで置換し、１００℃で４時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/3～1/3)で精製し、化合物６－４を得た。
MS m/z: 305[M+H]+
化合物１－１１(50.35 mg、202.14 μmol)および６－３(40 mg、183.76 μmol)をジオキサン(2 mL)中に溶解し、水(0.5 mL)中、リン酸カリウム(78.01 mg、367.52 μmol)の溶液を添加した。次に1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウムクロライド(13.45 mg、18.38 μmol)を添加した。系を窒素ガスで置換し、１００℃で４時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/3～1/3)で精製し、化合物６－４を得た。
MS m/z: 305[M+H]+
【0138】
ステップ４：化合物６の合成
化合物６－４(80 mg、262.84 μmol)および化合物１－８(67.21 mg、262.84 μmol)を無水ジオキサン(2 mL)中に溶解し、炭酸セシウム(171.28 mg、525.68 μmol)を添加した。次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(36.10 mg、39.43 μmol)および(±)-2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(32.73 mg、52.57 μmol)を添加し、混合物を９０℃で６時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物を得、これをプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物６を得た。
MS m/z: 524[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 11.11 (s、1 H)、8.57 - 8.70 (m、2 H)、8.23 (d、J = 1.38 Hz、1 H)、7.91 - 8.08 (m、2 H)、7.49 (dd、J = 7.82、1.56 Hz、1 H)、7.46 (dd、J = 7.88、1.63 Hz、1 H)、7.21 (s、1 H)、4.41 (br d、J = 6.63 Hz、2 H)、4.20 - 4.33 (m、2 H)、3.42 (s、3 H)、2.95 (s、2 H)、2.34 - 2.46 (m、2 H)、1.01 (br dd、J = 4.25、3.00 Hz、1 H)、0.78 - 0.84 (m、4 H)
化合物６－４(80 mg、262.84 μmol)および化合物１－８(67.21 mg、262.84 μmol)を無水ジオキサン(2 mL)中に溶解し、炭酸セシウム(171.28 mg、525.68 μmol)を添加した。次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(36.10 mg、39.43 μmol)および(±)-2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(32.73 mg、52.57 μmol)を添加し、混合物を９０℃で６時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物を得、これをプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物６を得た。
MS m/z: 524[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 11.11 (s、1 H)、8.57 - 8.70 (m、2 H)、8.23 (d、J = 1.38 Hz、1 H)、7.91 - 8.08 (m、2 H)、7.49 (dd、J = 7.82、1.56 Hz、1 H)、7.46 (dd、J = 7.88、1.63 Hz、1 H)、7.21 (s、1 H)、4.41 (br d、J = 6.63 Hz、2 H)、4.20 - 4.33 (m、2 H)、3.42 (s、3 H)、2.95 (s、2 H)、2.34 - 2.46 (m、2 H)、1.01 (br dd、J = 4.25、3.00 Hz、1 H)、0.78 - 0.84 (m、4 H)
【0139】
実施例７
合成経路
【化58】
【化59】
【0140】
ステップ１：化合物７－２の合成
化合物７－１(500 mg、4.80 mmol)を無水メタノール(10 mL)中に溶解し、ヨードベンゼンジアセテート(3.87 g、12.00 mmol)およびカルバミン酸アンモニウム(749.45 mg、9.60 mmol)を添加した。混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝4/1～1/2)で精製し、化合物７－２を得た
MS m/z: 120[M+H]+
化合物７－１(500 mg、4.80 mmol)を無水メタノール(10 mL)中に溶解し、ヨードベンゼンジアセテート(3.87 g、12.00 mmol)およびカルバミン酸アンモニウム(749.45 mg、9.60 mmol)を添加した。混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝4/1～1/2)で精製し、化合物７－２を得た
MS m/z: 120[M+H]+
【0141】
ステップ２：化合物７－３の合成
化合物１－９(973.76 mg、5.03 mmol)および７－２(600 mg、5.03 mmol)を無水ジオキサン(15 mL)中に溶解し、続いて炭酸セシウム(3.28 g、10.07 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(582.58 mg、1.01 mmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(460.99 mg、503.42 μmol)を添加した。混合物を１１０℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～4/1)で精製し、化合物７－３を得た。
MS m/z: 232[M+H]+
化合物１－９(973.76 mg、5.03 mmol)および７－２(600 mg、5.03 mmol)を無水ジオキサン(15 mL)中に溶解し、続いて炭酸セシウム(3.28 g、10.07 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(582.58 mg、1.01 mmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(460.99 mg、503.42 μmol)を添加した。混合物を１１０℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～4/1)で精製し、化合物７－３を得た。
MS m/z: 232[M+H]+
【0142】
ステップ３：化合物７－４の合成
化合物１－１１(236.53 mg、949.50 μmol)および７－３(200 mg、863.18 μmol)をジオキサン(3 mL)中に溶解し、水(0.5 mL)中、リン酸カリウム(366.45 mg、1.73 mmol)の溶液を系に添加した。次に1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウムクロライド(63.16 mg、86.32 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で置換し、系を１００℃で４時間攪拌した。反応系を濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/3～1/3)で精製し、化合物７－４を得た。
MS m/z: 319[M+H]+
化合物１－１１(236.53 mg、949.50 μmol)および７－３(200 mg、863.18 μmol)をジオキサン(3 mL)中に溶解し、水(0.5 mL)中、リン酸カリウム(366.45 mg、1.73 mmol)の溶液を系に添加した。次に1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウムクロライド(63.16 mg、86.32 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で置換し、系を１００℃で４時間攪拌した。反応系を濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/3～1/3)で精製し、化合物７－４を得た。
MS m/z: 319[M+H]+
【0143】
ステップ４：化合物７の合成
化合物７－４(100 mg、314.08 μmol)および化合物１－８(80.31 mg、314.08 μmol)を無水ジオキサン(2 mL)中に溶解し、続いて炭酸セシウム(204.66 mg、628.15 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で置換した。次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(43.14 mg、47.11 μmol)および(±)-2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(39.11 mg、62.82 μmol)を添加した。雰囲気を再び窒素で置換し、系を９０℃で６時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物をプレパラティブクロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 39%～69%、10 min)で精製し、化合物７を得た。
MS m/z: 538[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 11.11 (s、1 H)、8.63 - 8.69 (m、2 H)、8.23 (d、J = 1.50 Hz、2 H)、8.01 (s、1 H)、7.47 (ddd、J = 13.60、7.91、1.50 Hz、2 H)、7.20 - 7.23 (m、1 H)、3.61 (dt、J = 13.41、6.86 Hz、2 H)、3.52 (s、3 H)、3.34 (dt、J = 13.45、6.79 Hz、2 H)、2.95 (s、2 H)、2.27 - 2.38 (m、2 H)、2.16 - 2.26 (m、2 H)、1.42 - 1.51 (m、1 H)、1.02 (br dd、J = 4.38、3.00 Hz、2 H)、0.81 (dd、J = 7.75、3.13 Hz、2 H)
化合物７－４(100 mg、314.08 μmol)および化合物１－８(80.31 mg、314.08 μmol)を無水ジオキサン(2 mL)中に溶解し、続いて炭酸セシウム(204.66 mg、628.15 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で置換した。次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(43.14 mg、47.11 μmol)および(±)-2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(39.11 mg、62.82 μmol)を添加した。雰囲気を再び窒素で置換し、系を９０℃で６時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物をプレパラティブクロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 39%～69%、10 min)で精製し、化合物７を得た。
MS m/z: 538[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 11.11 (s、1 H)、8.63 - 8.69 (m、2 H)、8.23 (d、J = 1.50 Hz、2 H)、8.01 (s、1 H)、7.47 (ddd、J = 13.60、7.91、1.50 Hz、2 H)、7.20 - 7.23 (m、1 H)、3.61 (dt、J = 13.41、6.86 Hz、2 H)、3.52 (s、3 H)、3.34 (dt、J = 13.45、6.79 Hz、2 H)、2.95 (s、2 H)、2.27 - 2.38 (m、2 H)、2.16 - 2.26 (m、2 H)、1.42 - 1.51 (m、1 H)、1.02 (br dd、J = 4.38、3.00 Hz、2 H)、0.81 (dd、J = 7.75、3.13 Hz、2 H)
【0144】
実施例８
合成経路
【化60】
【化61】
【0145】
ステップ１：化合物８－２の合成
水(50 mL)およびテトラヒドロフラン(50 mL)中、化合物８－１(5 g、48.46 mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム(10.27 g、96.91 mmol)および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(11.10 g、50.88 mmol)を添加した。混合物を２５℃で１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(60 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(50 mL×1)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、化合物８－２を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 3.66 - 3.57 (m、4H)、2.50 (brs、4H)、1.39 (s、9H)
水(50 mL)およびテトラヒドロフラン(50 mL)中、化合物８－１(5 g、48.46 mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム(10.27 g、96.91 mmol)および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(11.10 g、50.88 mmol)を添加した。混合物を２５℃で１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(60 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(50 mL×1)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、化合物８－２を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 3.66 - 3.57 (m、4H)、2.50 (brs、4H)、1.39 (s、9H)
【0146】
ステップ２：化合物８－３の合成
メタノール(40 mL)中、化合物８－２(2 g、9.84 mmol)の溶液に、ヨードベンゼンジアセテート(6.65 g、20.66 mmol)およびカルバミン酸アンモニウム(1.23 g、15.74 mmol)を添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝5/1～1/1、次に酢酸エチル/メタノール＝40/0～40/1)で精製し、化合物８－３を得た。
MS m/z: 235[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.03 - 3.92 (m、2H)、3.92 - 3.78 (m、2H)、3.06 (br s、4H)、1.49 (s、9H)
メタノール(40 mL)中、化合物８－２(2 g、9.84 mmol)の溶液に、ヨードベンゼンジアセテート(6.65 g、20.66 mmol)およびカルバミン酸アンモニウム(1.23 g、15.74 mmol)を添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝5/1～1/1、次に酢酸エチル/メタノール＝40/0～40/1)で精製し、化合物８－３を得た。
MS m/z: 235[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.03 - 3.92 (m、2H)、3.92 - 3.78 (m、2H)、3.06 (br s、4H)、1.49 (s、9H)
【0147】
ステップ３：化合物８－４の合成
化合物８－３(1.62 g、6.91 mmol)をジオキサン(22 mL)中に溶解し、１－９(1.41 g、6.91 mmol)、炭酸カリウム(1.91 g、13.83 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(316.55 mg、345.69 μmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(400.04 mg、691.38 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を９０℃に加熱し、４時間攪拌した。反応溶液をそのまま濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～2/1)で精製し、化合物８－４を得た。
MS m/z: 347[M+H]+
化合物８－３(1.62 g、6.91 mmol)をジオキサン(22 mL)中に溶解し、１－９(1.41 g、6.91 mmol)、炭酸カリウム(1.91 g、13.83 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(316.55 mg、345.69 μmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(400.04 mg、691.38 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を９０℃に加熱し、４時間攪拌した。反応溶液をそのまま濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～2/1)で精製し、化合物８－４を得た。
MS m/z: 347[M+H]+
【0148】
ステップ４：化合物８－５の合成
化合物８－４(500 mg、1.44 mmol)をメタノール(2 mL)中に溶解し、メタノール中、塩酸(4 M、4 mL)を添加した。混合物を２５℃で４時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、化合物８－５を得た。
MS m/z: 247[M+H]+
化合物８－４(500 mg、1.44 mmol)をメタノール(2 mL)中に溶解し、メタノール中、塩酸(4 M、4 mL)を添加した。混合物を２５℃で４時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、化合物８－５を得た。
MS m/z: 247[M+H]+
【0149】
ステップ５：化合物８－６の合成
ジクロロエタン(5 mL)中、化合物８－５(500 mg、2.03 mmol)の溶液に、37% ホルムアルデヒド水溶液(608.51 mg、7.50 mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(859.05m g、4.05 mmol)を窒素下で、０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーは原料物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(50 mL)で処理し、混合物を１０分間攪拌し、続いてジクロロメタン(50mL ×3)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝3/1～0/1)で精製し、化合物８－６を得た。
MS m/z: 261[M+H]+
ジクロロエタン(5 mL)中、化合物８－５(500 mg、2.03 mmol)の溶液に、37% ホルムアルデヒド水溶液(608.51 mg、7.50 mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(859.05m g、4.05 mmol)を窒素下で、０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーは原料物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(50 mL)で処理し、混合物を１０分間攪拌し、続いてジクロロメタン(50mL ×3)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝3/1～0/1)で精製し、化合物８－６を得た。
MS m/z: 261[M+H]+
【0150】
ステップ６：化合物８－７の合成
ジオキサン(8 mL)中、化合物８－６(290mg、1.16mmol)の溶液に、化合物１－１１(318.72mg、1.22mmol)を窒素下で、０℃で添加した。混合物を均等に混合し、続いて水(2 mL)中、リン酸カリウム(494.21 mg、2.33 mmol)の溶液および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロライド(85.18 mg、116.41 μmol)を添加した。混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝8/1～0/1)で精製し、化合物８－７を得た。
MS m/z: 348[M+H]+
ジオキサン(8 mL)中、化合物８－６(290mg、1.16mmol)の溶液に、化合物１－１１(318.72mg、1.22mmol)を窒素下で、０℃で添加した。混合物を均等に混合し、続いて水(2 mL)中、リン酸カリウム(494.21 mg、2.33 mmol)の溶液および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロライド(85.18 mg、116.41 μmol)を添加した。混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝8/1～0/1)で精製し、化合物８－７を得た。
MS m/z: 348[M+H]+
【0151】
ステップ７：化合物８の合成
ジオキサン(5 mL)中、化合物８－７(100mg、287.82 μmol)の溶液に、化合物１－８(82.24mg、316.60μmol)、炭酸セシウム(187.55mg、575.64 μmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(35.84mg、57.56 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(26.36mg、28.78 μmol)を窒素下で、０℃で連続的に添加した。混合物を１１０℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝4/1～0/1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(アンモニア、0.05% v/v)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 28%～58%)で分離し、化合物８を得た。
MS m/z: 567[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 11.27 (br s、1H)、9.46 - 9.11 (m、1H)、8.60 (d、J = 1.2 Hz、2H)、8.22 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.54 (br d、J = 7.7 Hz、1H)、7.42 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.26 - 7.21 (m、1H)、3.73 - 3.67 (m、2H)、3.49 - 3.42 (m、2H)、3.10 - 2.71 (m、8H)、2.24 - 2.01 (m、3H)、1.58 (br s、1H)、0.84 (br d、J = 4.4 Hz、4H)
ジオキサン(5 mL)中、化合物８－７(100mg、287.82 μmol)の溶液に、化合物１－８(82.24mg、316.60μmol)、炭酸セシウム(187.55mg、575.64 μmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(35.84mg、57.56 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(26.36mg、28.78 μmol)を窒素下で、０℃で連続的に添加した。混合物を１１０℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝4/1～0/1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(アンモニア、0.05% v/v)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 28%～58%)で分離し、化合物８を得た。
MS m/z: 567[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 11.27 (br s、1H)、9.46 - 9.11 (m、1H)、8.60 (d、J = 1.2 Hz、2H)、8.22 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.54 (br d、J = 7.7 Hz、1H)、7.42 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.26 - 7.21 (m、1H)、3.73 - 3.67 (m、2H)、3.49 - 3.42 (m、2H)、3.10 - 2.71 (m、8H)、2.24 - 2.01 (m、3H)、1.58 (br s、1H)、0.84 (br d、J = 4.4 Hz、4H)
【0152】
実施例９
合成経路
【化62】
【化63】
【0153】
ステップ１：化合物９－２の合成
ジオキサン(10 mL)中、化合物９－１(500 mg、2.58 mmol)、ジメチルスルホキシイミン(264.86 mg、14.85 mmol)、炭酸セシウム(1.68 g、5.17 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(299.14 mg、516.99 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(236.71 mg、258.49 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝5/1～1/2)で精製し、化合物９－２を得た。
MS m/z: 206[M+H]+
ジオキサン(10 mL)中、化合物９－１(500 mg、2.58 mmol)、ジメチルスルホキシイミン(264.86 mg、14.85 mmol)、炭酸セシウム(1.68 g、5.17 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(299.14 mg、516.99 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(236.71 mg、258.49 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝5/1～1/2)で精製し、化合物９－２を得た。
MS m/z: 206[M+H]+
【0154】
ステップ２：化合物９－３の合成
ジオキサン(4 mL)および水(1 mL)中、化合物９－２(100 mg、496.23 μmol)、１－１１(133.24 mg、534.85 μmol)、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウムクロライド(35.58 mg、48.62 μmol)、およびリン酸カリウム(206.42 mg、972.46 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝3/1～1/4)で精製し、化合物９－３を得た。
MS m/z: 293[M+H]+
ジオキサン(4 mL)および水(1 mL)中、化合物９－２(100 mg、496.23 μmol)、１－１１(133.24 mg、534.85 μmol)、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウムクロライド(35.58 mg、48.62 μmol)、およびリン酸カリウム(206.42 mg、972.46 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝3/1～1/4)で精製し、化合物９－３を得た。
MS m/z: 293[M+H]+
【0155】
ステップ３：化合物９の合成
ジオキサン(5 mL)中、化合物９－３(95 mg、324.95 μmol)、１－８(91.40 mg、357.44 μmol)、炭酸セシウム(211.75 mg、649.89 μmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(40.47 mg、64.99 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(29.76 mg、32.49 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で４時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/3～1/3)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 30%～60%、9min.)で分離し、化合物9を得た。
MS m/z: 512[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.07 - 10.97 (m、1H)、10.93 - 10.85 (m、1H)、8.97 - 8.82 (m、1H)、8.50 (s、2H)、8.02 (s、1H)、7.57 - 7.47 (m、2H)、7.33 - 7.18 (m、1H)、3.71 - 3.61 (m、3H)、3.39 (s、6H)、3.10 (s、2H)、2.01 (quin、J = 6.1 Hz、1H)、0.78 (d、J = 6.1 Hz、4H)
ジオキサン(5 mL)中、化合物９－３(95 mg、324.95 μmol)、１－８(91.40 mg、357.44 μmol)、炭酸セシウム(211.75 mg、649.89 μmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(40.47 mg、64.99 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(29.76 mg、32.49 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で４時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/3～1/3)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 30%～60%、9min.)で分離し、化合物9を得た。
MS m/z: 512[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.07 - 10.97 (m、1H)、10.93 - 10.85 (m、1H)、8.97 - 8.82 (m、1H)、8.50 (s、2H)、8.02 (s、1H)、7.57 - 7.47 (m、2H)、7.33 - 7.18 (m、1H)、3.71 - 3.61 (m、3H)、3.39 (s、6H)、3.10 (s、2H)、2.01 (quin、J = 6.1 Hz、1H)、0.78 (d、J = 6.1 Hz、4H)
【0156】
実施例１０
合成経路
【化64】
【化65】
【0157】
ステップ１：化合物１０－２の合成
ジオキサン(5 mL)中、化合物１０－１(0.2 g、965.85 μmol)、１－７(90.90 mg、965.85 μmol)、炭酸カリウム(266.97 mg、1.93 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(111.77 mg、193.17 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(88.44 mg、96.58 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。水(20 mL)および酢酸エチル(20 mL)を反応溶液に添加した。分液操作を行った。水相を酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(10 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝20/1～10/1)で精製し、化合物１０－２を得た。
MS m/z: 265[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.53 (s、1H)、8.27 (br d、J = 4.8 Hz、1H)、8.00 - 7.92 (m、1H)、7.90 (s、1H)、7.67 - 7.52 (m、1H)、7.27 (d、J = 8.3 Hz、1H)、6.89 (dd、J = 5.4、6.8 Hz、1H)、2.91 (s、2H)
ジオキサン(5 mL)中、化合物１０－１(0.2 g、965.85 μmol)、１－７(90.90 mg、965.85 μmol)、炭酸カリウム(266.97 mg、1.93 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(111.77 mg、193.17 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(88.44 mg、96.58 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。水(20 mL)および酢酸エチル(20 mL)を反応溶液に添加した。分液操作を行った。水相を酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(10 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝20/1～10/1)で精製し、化合物１０－２を得た。
MS m/z: 265[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.53 (s、1H)、8.27 (br d、J = 4.8 Hz、1H)、8.00 - 7.92 (m、1H)、7.90 (s、1H)、7.67 - 7.52 (m、1H)、7.27 (d、J = 8.3 Hz、1H)、6.89 (dd、J = 5.4、6.8 Hz、1H)、2.91 (s、2H)
【0158】
ステップ２：化合物１０の合成
ジオキサン(5 mL)中、化合物１０－２(0.08 g、302.20 μmol)、１－１２(88.35 mg、302.20 μmol)、炭酸セシウム(196.93 mg、604.40 μmol)、(±)-2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(37.63 mg、60.44 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(27.67 mg、30.22 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で６時間攪拌した。20 mLの水および20 mLの酢酸エチルを反応溶液に添加した。分液操作を行った。水相を酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(5 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝3/1～1/3)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 38%～68%、8 min)で分離し、化合物１０を得た。
MS m/z: 521[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 11.00 (s、1H)、8.75 - 8.64 (m、2H)、8.20 (d、J = 1.4 Hz、1H)、8.14 (dd、J = 1.2、4.9 Hz、1H)、7.59 (s、1H)、7.55 - 7.48 (m、3H)、7.45 (br s、1H)、7.25 - 7.21 (m、1H)、7.17 (s、1H)、6.79 (ddd、J = 0.8、5.6、6.7 Hz、1H)、3.55 (s、3H)、3.36 (s、6H)、2.94 (s、2H)
ジオキサン(5 mL)中、化合物１０－２(0.08 g、302.20 μmol)、１－１２(88.35 mg、302.20 μmol)、炭酸セシウム(196.93 mg、604.40 μmol)、(±)-2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(37.63 mg、60.44 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(27.67 mg、30.22 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で６時間攪拌した。20 mLの水および20 mLの酢酸エチルを反応溶液に添加した。分液操作を行った。水相を酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(5 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝3/1～1/3)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 38%～68%、8 min)で分離し、化合物１０を得た。
MS m/z: 521[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 11.00 (s、1H)、8.75 - 8.64 (m、2H)、8.20 (d、J = 1.4 Hz、1H)、8.14 (dd、J = 1.2、4.9 Hz、1H)、7.59 (s、1H)、7.55 - 7.48 (m、3H)、7.45 (br s、1H)、7.25 - 7.21 (m、1H)、7.17 (s、1H)、6.79 (ddd、J = 0.8、5.6、6.7 Hz、1H)、3.55 (s、3H)、3.36 (s、6H)、2.94 (s、2H)
【0159】
実施例１１
合成経路
【化66】
【化67】
【0160】
ステップ１：化合物１１－２の合成
ジオキサン(40 mL)中、化合物１１－１(0.2 g、965.85 μmol)、１－７(108.28 mg、965.85 μmol)、炭酸カリウム(266.97 mg、1.93 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(111.77 mg、193.17 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(88.44 mg、96.58 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。20 mLの水および20 mLの酢酸エチルを反応溶液に添加した。分液操作を行った。水相を酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(5 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝20/1～10/1)で精製し、化合物１１－２を得た。
MS m/z: 283[M+H]+
ジオキサン(40 mL)中、化合物１１－１(0.2 g、965.85 μmol)、１－７(108.28 mg、965.85 μmol)、炭酸カリウム(266.97 mg、1.93 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(111.77 mg、193.17 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(88.44 mg、96.58 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。20 mLの水および20 mLの酢酸エチルを反応溶液に添加した。分液操作を行った。水相を酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(5 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝20/1～10/1)で精製し、化合物１１－２を得た。
MS m/z: 283[M+H]+
【0161】
ステップ２：化合物１１の合成
ジオキサン(5 mL)中、化合物１１－２(0.14 g、495.20 μmol)、１－１２(144.77 mg、495.20 μmol)、炭酸セシウム(322.69 mg、990.40 μmol)、(±)-2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(61.67 mg、99.04 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(45.35 mg、49.52 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で６時間攪拌した。20 mLの水および20 mLの酢酸エチルを反応溶液に添加した。分液操作を行った。水相を酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(5 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/1～1/3)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 40%～70%、8min.)で分離し、化合物１１を得た。
MS m/z: 539[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 11.00 - 10.93 (m、1H)、8.72 - 8.65 (m、2H)、8.20 (d、J = 1.5 Hz、1H)、7.99 (d、J = 2.9 Hz、1H)、7.53 (dd、J = 1.6、7.8 Hz、1H)、7.40 - 7.35 (m、1H)、7.34 - 7.32 (m、1H)、7.29 - 7.25 (m、1H)、7.19 (s、3H)、3.55 (s、3H)、3.36 (s、6H)、2.94 (s、2H)
ジオキサン(5 mL)中、化合物１１－２(0.14 g、495.20 μmol)、１－１２(144.77 mg、495.20 μmol)、炭酸セシウム(322.69 mg、990.40 μmol)、(±)-2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(61.67 mg、99.04 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(45.35 mg、49.52 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で６時間攪拌した。20 mLの水および20 mLの酢酸エチルを反応溶液に添加した。分液操作を行った。水相を酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(5 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/1～1/3)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 40%～70%、8min.)で分離し、化合物１１を得た。
MS m/z: 539[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 11.00 - 10.93 (m、1H)、8.72 - 8.65 (m、2H)、8.20 (d、J = 1.5 Hz、1H)、7.99 (d、J = 2.9 Hz、1H)、7.53 (dd、J = 1.6、7.8 Hz、1H)、7.40 - 7.35 (m、1H)、7.34 - 7.32 (m、1H)、7.29 - 7.25 (m、1H)、7.19 (s、3H)、3.55 (s、3H)、3.36 (s、6H)、2.94 (s、2H)
【0162】
実施例１２
合成経路
【化68】
【化69】
【0163】
ステップ１：化合物１２－２の合成
ジオキサン(5 mL)中、化合物１２－１(0.25 g、1.21 mmol)、１－７(144.14 mg、1.21 mmol)、炭酸カリウム(334.47 mg、2.42 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(140.03 mg、242.00 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(110.80 mg、121.00 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。水(10 mL)および酢酸エチル(10 mL)を反応溶液に添加した。分液操作を行った。水相を酢酸エチル(5 mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(2 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝15/1～8/1)で精製し、化合物１２－２を得た。
MS m/z: 290[M+H]+
ジオキサン(5 mL)中、化合物１２－１(0.25 g、1.21 mmol)、１－７(144.14 mg、1.21 mmol)、炭酸カリウム(334.47 mg、2.42 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(140.03 mg、242.00 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(110.80 mg、121.00 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。水(10 mL)および酢酸エチル(10 mL)を反応溶液に添加した。分液操作を行った。水相を酢酸エチル(5 mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(2 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝15/1～8/1)で精製し、化合物１２－２を得た。
MS m/z: 290[M+H]+
【0164】
ステップ２：化合物１２の合成
ジオキサン(5 mL)中、化合物１２－２(0.03 g、103.54 μmol)、１－１２(27.24 mg、93.19 μmol)、炭酸セシウム(67.47 mg、207.09 μmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(12.89 mg、20.71 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(9.48 mg、10.35 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で６時間攪拌した。5 mLの水および5 mLの酢酸エチルを反応溶液に添加した。分液操作を行った。水相を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(2 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝2:1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge BEH C18 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 38%～68%、8 min)で分離し、化合物１２を得た。
MS m/z: 546[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.26 (s、1H)、10.42 (s、1H)、8.89 (s、1H)、8.61 (d、J = 1.4 Hz、1H)、8.15 (d、J = 1.4 Hz、1H)、7.95 (s、1H)、7.92 - 7.85 (m、1H)、7.83 - 7.77 (m、1H)、7.70 (dd、J = 1.4、7.9 Hz、1H)、7.57 - 7.48 (m、2H)、7.45 - 7.36 (m、1H)、3.56 (s、3H)、3.47 (s、6H)、2.17 - 2.05 (m、1H)、2.08 (s、1H)
ジオキサン(5 mL)中、化合物１２－２(0.03 g、103.54 μmol)、１－１２(27.24 mg、93.19 μmol)、炭酸セシウム(67.47 mg、207.09 μmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(12.89 mg、20.71 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(9.48 mg、10.35 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で６時間攪拌した。5 mLの水および5 mLの酢酸エチルを反応溶液に添加した。分液操作を行った。水相を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(2 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝2:1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge BEH C18 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 38%～68%、8 min)で分離し、化合物１２を得た。
MS m/z: 546[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.26 (s、1H)、10.42 (s、1H)、8.89 (s、1H)、8.61 (d、J = 1.4 Hz、1H)、8.15 (d、J = 1.4 Hz、1H)、7.95 (s、1H)、7.92 - 7.85 (m、1H)、7.83 - 7.77 (m、1H)、7.70 (dd、J = 1.4、7.9 Hz、1H)、7.57 - 7.48 (m、2H)、7.45 - 7.36 (m、1H)、3.56 (s、3H)、3.47 (s、6H)、2.17 - 2.05 (m、1H)、2.08 (s、1H)
【0165】
実施例１３
合成経路
【化70】
【化71】
【0166】
ステップ１：化合物１３－２の合成
ジオキサン(2mL)中、１－７(0.1 g、482.92 μmol)の溶液に、１３－１(47.43 mg、434.63 μmol)、炭酸カリウム(133.49 mg、965.85 μmol)、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン(55.89 mg、96.59 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(44.22 mg、48.29 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を１１０℃で４時間攪拌した。反応溶液を水(30 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(10 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝50/1～1/1)で精製し、続いてプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝2/1)で精製し、化合物１３－２を得た。
MS m/z: 280[M+H]+
ジオキサン(2mL)中、１－７(0.1 g、482.92 μmol)の溶液に、１３－１(47.43 mg、434.63 μmol)、炭酸カリウム(133.49 mg、965.85 μmol)、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン(55.89 mg、96.59 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(44.22 mg、48.29 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を１１０℃で４時間攪拌した。反応溶液を水(30 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(10 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝50/1～1/1)で精製し、続いてプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝2/1)で精製し、化合物１３－２を得た。
MS m/z: 280[M+H]+
【0167】
ステップ２：化合物１３の合成
ジオキサン(2mL)中、１３－２(30 mg、107.24 μmol)の溶液に、１－１２(31.35 mg、107.24 μmol)、炭酸セシウム(69.88 mg、214.49 μmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(13.36 mg、21.45 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(9.82 mg、10.72 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を１１０℃で６時間攪拌した。反応溶液をそのまま濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝0/1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 30%～60%、8 min)で分離し、化合物１３を得た。
MS m/z: 536[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.11 (s、1H)、10.24 (s、1H)、8.87 (s、1H)、8.63 - 8.54 (m、2H)、8.14 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.98 (s、1H)、7.63 (dd、J = 1.4、8.0 Hz、1H)、7.54 (dd、J = 1.5、7.8 Hz、1H)、7.33 (t、J = 7.9 Hz、1H)、3.55 (s、3H)、3.46 (s、6H)、3.08 (s、3H)、2.30 (s、2H)
ジオキサン(2mL)中、１３－２(30 mg、107.24 μmol)の溶液に、１－１２(31.35 mg、107.24 μmol)、炭酸セシウム(69.88 mg、214.49 μmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(13.36 mg、21.45 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(9.82 mg、10.72 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を１１０℃で６時間攪拌した。反応溶液をそのまま濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝0/1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 30%～60%、8 min)で分離し、化合物１３を得た。
MS m/z: 536[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.11 (s、1H)、10.24 (s、1H)、8.87 (s、1H)、8.63 - 8.54 (m、2H)、8.14 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.98 (s、1H)、7.63 (dd、J = 1.4、8.0 Hz、1H)、7.54 (dd、J = 1.5、7.8 Hz、1H)、7.33 (t、J = 7.9 Hz、1H)、3.55 (s、3H)、3.46 (s、6H)、3.08 (s、3H)、2.30 (s、2H)
【0168】
実施例１４
合成経路
【化72】
【化73】
【0169】
ステップ１：化合物１４－２の合成
化合物１４－１(515.03 mg、2.49 mmol)をジオキサン(10 mL)中に溶解し、１－７(246.56 mg、2.49 mmol)、炭酸カリウム(687.49 mg、4.97 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(227.76 mg、248.72 μmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(287.83 mg、497.44 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を９０℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応溶液をそのまま濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル＝15/1～3/1)で精製し、化合物１４－２を得た。
MS m/z: 270[M+H]+
化合物１４－１(515.03 mg、2.49 mmol)をジオキサン(10 mL)中に溶解し、１－７(246.56 mg、2.49 mmol)、炭酸カリウム(687.49 mg、4.97 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(227.76 mg、248.72 μmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(287.83 mg、497.44 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を９０℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応溶液をそのまま濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル＝15/1～3/1)で精製し、化合物１４－２を得た。
MS m/z: 270[M+H]+
【0170】
ステップ２：化合物１４の合成
化合物１４－２(100 mg、370.73 μmol)をジオキサン(4 mL)中に溶解し、１１－４(90.32 mg、308.94 μmol)、炭酸セシウム(201.32 mg、617.88 μmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(28.29 mg、30.89 μmol)、および(R)-(+)-2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(38.47 mg、61.79 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を１１０℃に加熱し、１６時間攪拌した。粗製物を高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 40%～70%、9 min)で分離し、化合物１４を得た。
MS m/z: 526[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 11.60 (s、1H)、8.64 (d、J = 1.4 Hz、1H)、8.49 (s、1H)、8.22 - 8.18 (m、2H)、8.14 (s、1H)、7.68 (dd、J = 1.6、7.8 Hz、1H)、7.42 - 7.37 (m、1H)、7.33 - 7.28 (m、1H)、3.51 (s、3H)、2.91 (s、2H)、2.34 - 2.18 (m、6H)、2.02 - 1.76 (m、7H)
化合物１４－２(100 mg、370.73 μmol)をジオキサン(4 mL)中に溶解し、１１－４(90.32 mg、308.94 μmol)、炭酸セシウム(201.32 mg、617.88 μmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(28.29 mg、30.89 μmol)、および(R)-(+)-2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(38.47 mg、61.79 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を１１０℃に加熱し、１６時間攪拌した。粗製物を高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 40%～70%、9 min)で分離し、化合物１４を得た。
MS m/z: 526[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 11.60 (s、1H)、8.64 (d、J = 1.4 Hz、1H)、8.49 (s、1H)、8.22 - 8.18 (m、2H)、8.14 (s、1H)、7.68 (dd、J = 1.6、7.8 Hz、1H)、7.42 - 7.37 (m、1H)、7.33 - 7.28 (m、1H)、3.51 (s、3H)、2.91 (s、2H)、2.34 - 2.18 (m、6H)、2.02 - 1.76 (m、7H)
【0171】
実施例１５
合成経路
【化74】
【化75】
【0172】
ステップ１：化合物１５－２の合成
化合物１５－１(5 g、24.39 mmol)を濃硫酸(20 mL)中に溶解した。－１０℃で濃硝酸(2.21 g、34.99 mmol、1.58 mL)を滴下し、混合物を－１０℃で０．５時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応溶液を砕いた氷に注いでクエンチし、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(15 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/0～0/1)で精製し、化合物１５－２を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 7.58 (dd、J = 3.1、7.1 Hz、1H)、7.54 (dd、J = 3.1、7.3 Hz、1H)、4.01 (s、3H)
化合物１５－１(5 g、24.39 mmol)を濃硫酸(20 mL)中に溶解した。－１０℃で濃硝酸(2.21 g、34.99 mmol、1.58 mL)を滴下し、混合物を－１０℃で０．５時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応溶液を砕いた氷に注いでクエンチし、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(15 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/0～0/1)で精製し、化合物１５－２を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 7.58 (dd、J = 3.1、7.1 Hz、1H)、7.54 (dd、J = 3.1、7.3 Hz、1H)、4.01 (s、3H)
【0173】
ステップ２：化合物１５－３の合成
化合物１５－２(3 g、12.00 mmol)を水(30 mL)およびエタノール(10 mL)中に溶解し、鉄粉(3.35 g、59.99 mmol)および塩化アンモニウム(6.42 g、119.99 mmol)を添加した。混合物を１００℃で２時間攪拌し、ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応溶液を珪藻土に通して濾過し、鉄粉を除去した。濾液を酢酸エチル(150 mL)で希釈し、水(10 mL×3)で洗浄した。有機相を合わせ、飽和食塩水(5 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝100/1～40/1)で精製し、化合物１５－３を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 6.63 (dd、J = 2.9、8.1 Hz、1H)、6.41 (dd、J = 2.9、9.8 Hz、1H)、3.80 (s、3H)
化合物１５－２(3 g、12.00 mmol)を水(30 mL)およびエタノール(10 mL)中に溶解し、鉄粉(3.35 g、59.99 mmol)および塩化アンモニウム(6.42 g、119.99 mmol)を添加した。混合物を１００℃で２時間攪拌し、ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応溶液を珪藻土に通して濾過し、鉄粉を除去した。濾液を酢酸エチル(150 mL)で希釈し、水(10 mL×3)で洗浄した。有機相を合わせ、飽和食塩水(5 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝100/1～40/1)で精製し、化合物１５－３を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 6.63 (dd、J = 2.9、8.1 Hz、1H)、6.41 (dd、J = 2.9、9.8 Hz、1H)、3.80 (s、3H)
【0174】
ステップ３：化合物１５－４の合成
化合物１５－３(1 g、4.54 mmol)をジオキサン(30 mL)中に溶解した。ビス(ピナコラト)ジボロン(1.73 g、6.82 mmol)、酢酸カリウム(1.34 g、13.63 mmol)、および[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロライドジクロロメタン(185.57 mg、227.23 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換し、混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応溶液を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、食塩水(5 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝40/1～8/1)で精製し、化合物１５－４を得た。
MS m/z: 268[M+H]+
化合物１５－３(1 g、4.54 mmol)をジオキサン(30 mL)中に溶解した。ビス(ピナコラト)ジボロン(1.73 g、6.82 mmol)、酢酸カリウム(1.34 g、13.63 mmol)、および[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロライドジクロロメタン(185.57 mg、227.23 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換し、混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応溶液を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、食塩水(5 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝40/1～8/1)で精製し、化合物１５－４を得た。
MS m/z: 268[M+H]+
【0175】
ステップ４：化合物１５－５の合成
ジオキサン(2 mL)および水(0.5 mL)中、化合物１５－４(100.00 mg、374.40 μmol)、１－１０(70 mg、340.36 μmol)、リン酸カリウム(144.49 mg、680.72 μmol)、および1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウムクロライド(24.90 mg、34.04 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル(60 mL)で希釈し、水(5 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、食塩水(5 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝2/1～1/2)で精製し、化合物１５－５を得た。
MS m/z: 311[M+H]+
ジオキサン(2 mL)および水(0.5 mL)中、化合物１５－４(100.00 mg、374.40 μmol)、１－１０(70 mg、340.36 μmol)、リン酸カリウム(144.49 mg、680.72 μmol)、および1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウムクロライド(24.90 mg、34.04 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル(60 mL)で希釈し、水(5 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、食塩水(5 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝2/1～1/2)で精製し、化合物１５－５を得た。
MS m/z: 311[M+H]+
【0176】
ステップ５：化合物１５の合成
化合物１５－５(90 mg、290.00 μmol)をジオキサン(4 mL)中に溶解し、化合物１－８(83 mg、324.58 μmol)、炭酸セシウム(211.51 mg、649.16 μmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(29.72 mg、32.46 μmol)、および(R)-(+)-2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(40.42 mg、64.92 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を１１０℃で３時間攪拌した。反応溶液を濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物を高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 37%～67%、9 min)で分離し、化合物１５を得た。
MS m/z: 530[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.15 (s、1H)、10.98 (s、1H)、8.91 (s、1H)、8.67 (d、J = 1.0 Hz、1H)、8.15 (d、J = 1.1 Hz、1H)、8.11 (s、1H)、7.34 (ddd、J = 3.0、9.5、18.1 Hz、2H)、3.53 (s、3H)、3.47 (s、6H)、3.11 (s、2H)、2.07 - 1.98 (m、1H)、0.87 - 0.75 (m、4H)
化合物１５－５(90 mg、290.00 μmol)をジオキサン(4 mL)中に溶解し、化合物１－８(83 mg、324.58 μmol)、炭酸セシウム(211.51 mg、649.16 μmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(29.72 mg、32.46 μmol)、および(R)-(+)-2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(40.42 mg、64.92 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を１１０℃で３時間攪拌した。反応溶液を濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物を高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 37%～67%、9 min)で分離し、化合物１５を得た。
MS m/z: 530[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.15 (s、1H)、10.98 (s、1H)、8.91 (s、1H)、8.67 (d、J = 1.0 Hz、1H)、8.15 (d、J = 1.1 Hz、1H)、8.11 (s、1H)、7.34 (ddd、J = 3.0、9.5、18.1 Hz、2H)、3.53 (s、3H)、3.47 (s、6H)、3.11 (s、2H)、2.07 - 1.98 (m、1H)、0.87 - 0.75 (m、4H)
【0177】
実施例１６
合成経路
【化76】
【化77】
【0178】
ステップ１：化合物１６－２の合成
化合物１６－１(5g、28.74 mmol)を濃硫酸(15 mL)中に溶解し、溶液を０℃に冷却し、１０分間攪拌した。次に硝酸(4.2 g、66.65 mmol)を反応溶液に滴下した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応溶液を氷水(200 mL)に注ぎ、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(100 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗化合物１６－２を得、これをそのまま次の反応に使用した。
MS m/z: 219[M+H]+、221[M+2+H]+
化合物１６－１(5g、28.74 mmol)を濃硫酸(15 mL)中に溶解し、溶液を０℃に冷却し、１０分間攪拌した。次に硝酸(4.2 g、66.65 mmol)を反応溶液に滴下した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応溶液を氷水(200 mL)に注ぎ、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(100 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗化合物１６－２を得、これをそのまま次の反応に使用した。
MS m/z: 219[M+H]+、221[M+2+H]+
【0179】
ステップ２：化合物１６－３の合成
化合物１６－２(4.6 g、16.80 mmol、80% 純度)をN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)中に溶解した。炭酸カリウム(4.64 g、33.61 mmol)を添加した。混合物を２５℃で１０分間攪拌した。ヨウ化メチル(4.77 g、33.61 mmol)を上記溶液に滴下した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応溶液を水(100 mL)で希釈し、酢酸エチル(100 mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(50 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/0～20/1)で精製し、化合物１６－３を得た。
MS m/z: 233[M+H]+、235[M+2+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.25 - 8.23 (m、1H)、8.21 - 8.18 (m、1H)、3.97 (s、3H)
化合物１６－２(4.6 g、16.80 mmol、80% 純度)をN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)中に溶解した。炭酸カリウム(4.64 g、33.61 mmol)を添加した。混合物を２５℃で１０分間攪拌した。ヨウ化メチル(4.77 g、33.61 mmol)を上記溶液に滴下した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応溶液を水(100 mL)で希釈し、酢酸エチル(100 mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(50 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/0～20/1)で精製し、化合物１６－３を得た。
MS m/z: 233[M+H]+、235[M+2+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.25 - 8.23 (m、1H)、8.21 - 8.18 (m、1H)、3.97 (s、3H)
【0180】
ステップ３：化合物１６－４の合成
化合物１６－３(1.48 g、6.35 mmol)をエタノール(4 mL)および水(2 mL)中に溶解した。酢酸(4 mL)および鉄粉(1.77 g、31.76 mmol)を添加した。混合物を２５℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20 mL)および飽和食塩水(20 mL)で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物を石油エーテルおよび酢酸エチル(石油エーテル/酢酸エチル＝5/1)とともに攪拌し、濾過した。濾過ケーキを回収し、化合物１６－４を得た。
MS m/z: 203[M+H]+、205[M+2+H]+;
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 7.54 (d、J = 5.4 Hz、1H)、6.72 (d、J = 5.4 Hz、1H)、6.22 (s、2H)、3.69 (s、3H)
化合物１６－３(1.48 g、6.35 mmol)をエタノール(4 mL)および水(2 mL)中に溶解した。酢酸(4 mL)および鉄粉(1.77 g、31.76 mmol)を添加した。混合物を２５℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20 mL)および飽和食塩水(20 mL)で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物を石油エーテルおよび酢酸エチル(石油エーテル/酢酸エチル＝5/1)とともに攪拌し、濾過した。濾過ケーキを回収し、化合物１６－４を得た。
MS m/z: 203[M+H]+、205[M+2+H]+;
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 7.54 (d、J = 5.4 Hz、1H)、6.72 (d、J = 5.4 Hz、1H)、6.22 (s、2H)、3.69 (s、3H)
【0181】
ステップ４：化合物１６－５の合成
ジオキサン(25 mL)中、化合物１６－４(0.5 g、2.46 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.25 g、4.93 mmol)、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウムクロライドおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(180.19 mg、246.26 μmol)、ならびに酢酸カリウムの溶液を窒素で３回パージした。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応溶液に、化合物１－１０(1.52 g、7.39 mmol)、リン酸カリウム(1.05 g、4.93 mmol)、および水(6 mL)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換し、混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝2/1～0/1、次に酢酸エチル/エタノール＝10/1)で精製し、続いてプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/エタノール＝10/1)で精製し、化合物１６－５を得た。
MS m/z: 294[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.69 (d、J = 1.4 Hz、1H)、8.14 (d、J = 1.5 Hz、1H)、7.75 (d、J = 5.3 Hz、1H)、6.90 (d、J = 5.3 Hz、1H)、5.97 (s、2H)、3.55 (s、3H)、3.47 (s、6H)
ジオキサン(25 mL)中、化合物１６－４(0.5 g、2.46 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.25 g、4.93 mmol)、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウムクロライドおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(180.19 mg、246.26 μmol)、ならびに酢酸カリウムの溶液を窒素で３回パージした。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応溶液に、化合物１－１０(1.52 g、7.39 mmol)、リン酸カリウム(1.05 g、4.93 mmol)、および水(6 mL)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換し、混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝2/1～0/1、次に酢酸エチル/エタノール＝10/1)で精製し、続いてプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/エタノール＝10/1)で精製し、化合物１６－５を得た。
MS m/z: 294[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.69 (d、J = 1.4 Hz、1H)、8.14 (d、J = 1.5 Hz、1H)、7.75 (d、J = 5.3 Hz、1H)、6.90 (d、J = 5.3 Hz、1H)、5.97 (s、2H)、3.55 (s、3H)、3.47 (s、6H)
【0182】
ステップ５：化合物１６の合成
ジオキサン(2 mL)中、化合物１６－５(25.70 mg、87.60 μmol)、化合物１－８(0.028 g、109.50 μmol)、炭酸セシウム(71.35 mg、218.99 μmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(12.89 mg、20.71 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(10.03 mg、10.95 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で６時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝2/1～0/1)で精製し、続いて高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 31%～61%、8 min)で分離し、化合物１６を得た。
MS m/z: 513[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 12.33 (s、1H)、10.93 (s、1H)、9.69 (s、1H)、8.97 (s、1H)、8.78 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.28 - 8.11 (m、2H)、7.41 (d、J = 5.3 Hz、1H)、3.71 (s、3H)、3.50 (s、6H)、3.15 (s、2H)、2.08 (s、1H)、0.92 - 0.80 (m、4H)
ジオキサン(2 mL)中、化合物１６－５(25.70 mg、87.60 μmol)、化合物１－８(0.028 g、109.50 μmol)、炭酸セシウム(71.35 mg、218.99 μmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(12.89 mg、20.71 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(10.03 mg、10.95 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で６時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝2/1～0/1)で精製し、続いて高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 31%～61%、8 min)で分離し、化合物１６を得た。
MS m/z: 513[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 12.33 (s、1H)、10.93 (s、1H)、9.69 (s、1H)、8.97 (s、1H)、8.78 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.28 - 8.11 (m、2H)、7.41 (d、J = 5.3 Hz、1H)、3.71 (s、3H)、3.50 (s、6H)、3.15 (s、2H)、2.08 (s、1H)、0.92 - 0.80 (m、4H)
【0183】
実施例１７
合成経路
【化78】
【化79】
【0184】
ステップ１：化合物１７－３の合成
－６５℃で、塩化イソプロピルマグネシウム(2 M、8.81 mL)をテトラヒドロフラン(10 mL)中、化合物１７－１(2 g、8.81 mmol)の溶液に滴下し、混合物を－６５℃で１時間攪拌した。テトラヒドロフラン(5 mL)中、化合物１７－２(1.6 g、12.02 mmol)の溶液を滴下し、混合物を２０℃で２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液(10 mL)でクエンチし、水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(5 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝50/1～30/1)で精製し、化合物１７－３を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.57 (s、1H)、7.46 (s、1H)、4.53 (s、2H)、3.46 (s、3H)
－６５℃で、塩化イソプロピルマグネシウム(2 M、8.81 mL)をテトラヒドロフラン(10 mL)中、化合物１７－１(2 g、8.81 mmol)の溶液に滴下し、混合物を－６５℃で１時間攪拌した。テトラヒドロフラン(5 mL)中、化合物１７－２(1.6 g、12.02 mmol)の溶液を滴下し、混合物を２０℃で２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液(10 mL)でクエンチし、水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(5 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝50/1～30/1)で精製し、化合物１７－３を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.57 (s、1H)、7.46 (s、1H)、4.53 (s、2H)、3.46 (s、3H)
【0185】
ステップ２：化合物１７－４の合成
化合物１７－３(200 mg、908.87 μmol)をジオキサン(5 mL)中に溶解し、化合物シクロプロピルカルボキサミド(81.22 mg、954.32 μmol)、炭酸カリウム(376.85 mg、2.73 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(83.23 mg、90.89 μmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(105.18 mg、181.77 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換し、混合物を８０℃で６時間攪拌した。反応溶液を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(5 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝5/1～3/1)で精製し、化合物１７－４を得た。
MS m/z: 269[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.57 (s、1H)、8.44 (br s、1H)、8.37 (s、1H)、4.59 (s、2H)、3.48 (s、3H)、1.59 (dt、J = 3.9、8.1 Hz、1H)、1.18 - 1.13 (m、2H)、1.00 - 0.95 (m、2H)
化合物１７－３(200 mg、908.87 μmol)をジオキサン(5 mL)中に溶解し、化合物シクロプロピルカルボキサミド(81.22 mg、954.32 μmol)、炭酸カリウム(376.85 mg、2.73 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(83.23 mg、90.89 μmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(105.18 mg、181.77 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換し、混合物を８０℃で６時間攪拌した。反応溶液を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(5 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝5/1～3/1)で精製し、化合物１７－４を得た。
MS m/z: 269[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.57 (s、1H)、8.44 (br s、1H)、8.37 (s、1H)、4.59 (s、2H)、3.48 (s、3H)、1.59 (dt、J = 3.9、8.1 Hz、1H)、1.18 - 1.13 (m、2H)、1.00 - 0.95 (m、2H)
【0186】
ステップ３：化合物１７の合成
化合物１７－４(90 mg、334.95 μmol)をジオキサン(4 mL)中に溶解し、化合物１－１２(88.13 mg、301.46 μmol,)、炭酸カリウム(92.58 mg、669.90 μmol)、酢酸パラジウム(7.52 mg、33.50 μmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(38.76 mg、66.99 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換し、混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応溶液を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(5 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物を高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 29%～59%、10 min)で精製し、化合物１７を得た。
MS m/z: 525[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.94 (s、1H)、10.84 (s、1H)、8.76 (s、1H)、8.59 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.14 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.04 (s、1H)、7.54 (dd、J = 1.4、7.8 Hz、1H)、7.49 (dd、J = 1.3、7.9 Hz、1H)、7.33 - 7.26 (m、1H)、4.80 (s、2H)、3.53 (s、3H)、3.47 (s、6H)、3.39 (s、3H)、2.02 (quin、J = 6.1 Hz、1H)、0.79 (d、J = 6.1 Hz、4H)
化合物１７－４(90 mg、334.95 μmol)をジオキサン(4 mL)中に溶解し、化合物１－１２(88.13 mg、301.46 μmol,)、炭酸カリウム(92.58 mg、669.90 μmol)、酢酸パラジウム(7.52 mg、33.50 μmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(38.76 mg、66.99 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換し、混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応溶液を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(5 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物を高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 29%～59%、10 min)で精製し、化合物１７を得た。
MS m/z: 525[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.94 (s、1H)、10.84 (s、1H)、8.76 (s、1H)、8.59 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.14 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.04 (s、1H)、7.54 (dd、J = 1.4、7.8 Hz、1H)、7.49 (dd、J = 1.3、7.9 Hz、1H)、7.33 - 7.26 (m、1H)、4.80 (s、2H)、3.53 (s、3H)、3.47 (s、6H)、3.39 (s、3H)、2.02 (quin、J = 6.1 Hz、1H)、0.79 (d、J = 6.1 Hz、4H)
【0187】
実施例１８
合成経路
【化80】
【化81】
【0188】
ステップ１：化合物１８－１の合成
ＴＨＦ(10 mL)中、化合物１－２(1 g、4.25 mmol)の溶液に、臭化メチルマグネシウム(3M ジエチルエーテル溶液、2.13 mL)を添加し、混合物を０℃で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝50/1～3/1)で精製し、化合物１８－１を得た。
MS m/z: 190[M+H]+
ＴＨＦ(10 mL)中、化合物１－２(1 g、4.25 mmol)の溶液に、臭化メチルマグネシウム(3M ジエチルエーテル溶液、2.13 mL)を添加し、混合物を０℃で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝50/1～3/1)で精製し、化合物１８－１を得た。
MS m/z: 190[M+H]+
【0189】
ステップ２：化合物１８－２の合成
ジオキサン(3 mL)中、化合物１８－１(200 mg、1.05 mmol)の溶液に、シクロプロピルカルボキサミド(98.53 mg、1.16 mmol)、炭酸カリウム(290.92 mg、2.10 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(48.19 mg、52.62 μmol)、および4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン(60.90 mg、105.25 μmol)を窒素下で添加した。混合物を９０℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝20/1～3/1)で精製し、化合物１８－２を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.36 (br s、1H)、8.79 (s、1H)、8.24 (s、1H)、2.61 (s、3H)、2.09 - 1.99 (m、1H)、0.89 - 0.84 (m、4H)
ジオキサン(3 mL)中、化合物１８－１(200 mg、1.05 mmol)の溶液に、シクロプロピルカルボキサミド(98.53 mg、1.16 mmol)、炭酸カリウム(290.92 mg、2.10 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(48.19 mg、52.62 μmol)、および4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン(60.90 mg、105.25 μmol)を窒素下で添加した。混合物を９０℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝20/1～3/1)で精製し、化合物１８－２を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.36 (br s、1H)、8.79 (s、1H)、8.24 (s、1H)、2.61 (s、3H)、2.09 - 1.99 (m、1H)、0.89 - 0.84 (m、4H)
【0190】
ステップ３：化合物１８の合成
ジオキサン(2 mL)中、化合物１８－２(117.56 mg、492.55 μmol)の溶液に、化合物１－１２(120 mg、410.46 μmol)、炭酸セシウム(267.47 mg、820.922 μmmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(48.19 mg、52.62 μmol)、および(R)-(+)-2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(25.56 mg、41.05 μmol)を数回に分けて、窒素下でゆっくりと添加した。混合物を１１０℃で４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝20/1～3/1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(アンモニア、0.05% v/v)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 22%～52%、9 min)で分離し、化合物１８を得た。
MS m/z: 495[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.52 (s、1H)、11.44 (s、1H)、9.34 (s、1H)、9.09 (s、1H)、8.64 (s、1H)、8.53 (s、1H)、8.01 (br dd、J = 7.6、19.6 Hz、2H)、7.85 - 7.72 (m、1H)、4.01 (s、3H)、3.97 (s、6H)、3.15 (s、3H)、2.57 - 2.48 (m、1H)、1.29 (br d、J = 5.9 Hz、4H)
ジオキサン(2 mL)中、化合物１８－２(117.56 mg、492.55 μmol)の溶液に、化合物１－１２(120 mg、410.46 μmol)、炭酸セシウム(267.47 mg、820.922 μmmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(48.19 mg、52.62 μmol)、および(R)-(+)-2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(25.56 mg、41.05 μmol)を数回に分けて、窒素下でゆっくりと添加した。混合物を１１０℃で４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝20/1～3/1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(アンモニア、0.05% v/v)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 22%～52%、9 min)で分離し、化合物１８を得た。
MS m/z: 495[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.52 (s、1H)、11.44 (s、1H)、9.34 (s、1H)、9.09 (s、1H)、8.64 (s、1H)、8.53 (s、1H)、8.01 (br dd、J = 7.6、19.6 Hz、2H)、7.85 - 7.72 (m、1H)、4.01 (s、3H)、3.97 (s、6H)、3.15 (s、3H)、2.57 - 2.48 (m、1H)、1.29 (br d、J = 5.9 Hz、4H)
【0191】
実施例１９
合成経路
【化82】
【化83】
【0192】
ステップ１：化合物１９－１の合成
ＴＨＦ(10 mL)中、化合物１－２(1 g、4.25 mmol)の溶液に、臭化シクロプロピルマグネシウム(0.5 M テトラヒドロフラン溶液、25.52 mL)を添加し、混合物を０℃で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝50/1～1/1)で精製し、化合物１９－１を得た。
MS m/z: 216[M+H]+
ＴＨＦ(10 mL)中、化合物１－２(1 g、4.25 mmol)の溶液に、臭化シクロプロピルマグネシウム(0.5 M テトラヒドロフラン溶液、25.52 mL)を添加し、混合物を０℃で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝50/1～1/1)で精製し、化合物１９－１を得た。
MS m/z: 216[M+H]+
【0193】
ステップ２：化合物１９－２の合成
ジオキサン(3 mL)中、化合物１９－１(200 mg、925.65 μmol)の溶液に、シクロプロピルカルボキサミド(86.65 mg、1.02 mmol)、炭酸カリウム(255.86 mg、1.85 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(42.38 mg、46.28 μmol)、および4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン(53.56 mg、92.57 μmol)を窒素下で添加した。混合物を９０℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～1/1)で精製し、化合物１９－２を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.36 (s、1H)、8.69 (s、1H)、8.26 (s、1H)、2.66 - 2.61 (m、1H)、2.09 - 1.99 (m、1H)、1.16 - 1.11 (m、2H)、1.11 - 1.07 (m、2H)、0.88 (d、J = 2.3 Hz、2H)、0.86 (s、2H)
ジオキサン(3 mL)中、化合物１９－１(200 mg、925.65 μmol)の溶液に、シクロプロピルカルボキサミド(86.65 mg、1.02 mmol)、炭酸カリウム(255.86 mg、1.85 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(42.38 mg、46.28 μmol)、および4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン(53.56 mg、92.57 μmol)を窒素下で添加した。混合物を９０℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～1/1)で精製し、化合物１９－２を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.36 (s、1H)、8.69 (s、1H)、8.26 (s、1H)、2.66 - 2.61 (m、1H)、2.09 - 1.99 (m、1H)、1.16 - 1.11 (m、2H)、1.11 - 1.07 (m、2H)、0.88 (d、J = 2.3 Hz、2H)、0.86 (s、2H)
【0194】
ステップ３：化合物１９の合成
ジオキサン(2 mL)中、化合物１９－２(95.07 mg、359.15 μmol)の溶液に、化合物１－１２(100 mg、342.05 μmol)、炭酸セシウム(222.89 mg、684.10 μmmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(15.66 mg、17.10 μmol)、および(R)-(+)-2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(21.30 mg、34.20 μmol)を数回に分けて、窒素下でゆっくりと添加した。混合物を１１０℃で４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝20/1～3/1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(アンモニア、0.05% v/v)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 27%～57%、9 min)で分離し、化合物１９を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.00 (s、1H)、10.93 (s、1H)、9.13 (s、1H)、8.58 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.14 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.50 (ddd、J = 1.3、7.8、18.3 Hz、2H)、7.31 - 7.25 (m、1H)、3.50 (s、3H)、3.46 (s、6H)、3.07 - 2.94 (m、1H)、2.09 - 1.96 (m、1H)、1.13 - 1.01 (m、4H)、0.79 (d、J = 6.1 Hz、4H)
ジオキサン(2 mL)中、化合物１９－２(95.07 mg、359.15 μmol)の溶液に、化合物１－１２(100 mg、342.05 μmol)、炭酸セシウム(222.89 mg、684.10 μmmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(15.66 mg、17.10 μmol)、および(R)-(+)-2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(21.30 mg、34.20 μmol)を数回に分けて、窒素下でゆっくりと添加した。混合物を１１０℃で４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝20/1～3/1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(アンモニア、0.05% v/v)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 27%～57%、9 min)で分離し、化合物１９を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.00 (s、1H)、10.93 (s、1H)、9.13 (s、1H)、8.58 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.14 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.50 (ddd、J = 1.3、7.8、18.3 Hz、2H)、7.31 - 7.25 (m、1H)、3.50 (s、3H)、3.46 (s、6H)、3.07 - 2.94 (m、1H)、2.09 - 1.96 (m、1H)、1.13 - 1.01 (m、4H)、0.79 (d、J = 6.1 Hz、4H)
【0195】
実施例２０
合成経路
【化84】
【化85】
【0196】
ステップ１：化合物２０－２の合成
ジオキサン(12mL)中、化合物２０－１(0.8 g、5.83 mmol)の溶液に、シクロブチルアミン(999.20 mg、17.50 mmol)を添加し、混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物をジクロロメタンでスラリー化することで精製し、化合物２０－２を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 5.73 (br s、2H)、3.75 (t、J = 7.5 Hz、4H)、2.08 (t、J = 7.5 Hz、2H)
ジオキサン(12mL)中、化合物２０－１(0.8 g、5.83 mmol)の溶液に、シクロブチルアミン(999.20 mg、17.50 mmol)を添加し、混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物をジクロロメタンでスラリー化することで精製し、化合物２０－２を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 5.73 (br s、2H)、3.75 (t、J = 7.5 Hz、4H)、2.08 (t、J = 7.5 Hz、2H)
【0197】
ステップ２：化合物２０－３の合成
ジオキサン(2 mL)中、化合物２０－２(100 mg、482.92 μmol)、化合物１－７(53.18 mg、531.22 μmol)、炭酸カリウム(200.24 mg、1.45 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(22.11 mg、24.15 μmol)、および4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン(27.94 mg、48.29 μmol)の溶液を窒素で３回パージし、混合物を９０℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝30/1～1/1)で精製し、化合物２０－３を得た。
MS m/z: 271[M+H]+
ジオキサン(2 mL)中、化合物２０－２(100 mg、482.92 μmol)、化合物１－７(53.18 mg、531.22 μmol)、炭酸カリウム(200.24 mg、1.45 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(22.11 mg、24.15 μmol)、および4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン(27.94 mg、48.29 μmol)の溶液を窒素で３回パージし、混合物を９０℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝30/1～1/1)で精製し、化合物２０－３を得た。
MS m/z: 271[M+H]+
【0198】
ステップ３：化合物２０の合成
ジオキサン(2 mL)中、化合物１－１２(100 mg、342.05 μmol)、２０－３(111.12 mg、410.46 μmol)、炭酸セシウム(222.89 mg、684.10 μmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(21.30 mg、34.20 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(15.66 mg、17.10 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で３時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～0/1およびジクロロメタン/メタノール＝5/1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(アンモニア、0.05% v/v)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 23%～53%、9 min)で精製し、化合物２０を得た。
MS m/z: 527[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.01 (br s、1H)、9.17 (br s、1H)、8.80 (br s、1H)、8.60 (br s、1H)、8.14 (br s、1H)、7.89 (br s、1H)、7.49 (br t, J = 8.0 Hz、2H)、7.28 (br t, J = 7.4 Hz、1H)、3.96 (br s、4H)、3.53 (br s、3H)、3.46 (br s、6H)、3.07 (br s、2H)、2.18 - 2.08 (m、2H)
ジオキサン(2 mL)中、化合物１－１２(100 mg、342.05 μmol)、２０－３(111.12 mg、410.46 μmol)、炭酸セシウム(222.89 mg、684.10 μmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(21.30 mg、34.20 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(15.66 mg、17.10 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で３時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～0/1およびジクロロメタン/メタノール＝5/1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(アンモニア、0.05% v/v)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 23%～53%、9 min)で精製し、化合物２０を得た。
MS m/z: 527[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.01 (br s、1H)、9.17 (br s、1H)、8.80 (br s、1H)、8.60 (br s、1H)、8.14 (br s、1H)、7.89 (br s、1H)、7.49 (br t, J = 8.0 Hz、2H)、7.28 (br t, J = 7.4 Hz、1H)、3.96 (br s、4H)、3.53 (br s、3H)、3.46 (br s、6H)、3.07 (br s、2H)、2.18 - 2.08 (m、2H)
【0199】
実施例２１
合成経路
【化86】
【化87】
【0200】
ステップ１：化合物２１－２の合成
化合物２１－１(10 g、65.30 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)中に溶解した。N-ブロモスクシンイミド(13.95 g、78.36 mmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を２５℃で２０時間攪拌した。反応溶液を水(300 mL)で希釈し、酢酸エチル(300 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(100 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/0)で精製し、化合物２１－２を得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 10.77 (br s、1H)、7.94 - 7.63 (m、2H)、2.29 - 2.25 (m、3H)
化合物２１－１(10 g、65.30 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)中に溶解した。N-ブロモスクシンイミド(13.95 g、78.36 mmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を２５℃で２０時間攪拌した。反応溶液を水(300 mL)で希釈し、酢酸エチル(300 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(100 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/0)で精製し、化合物２１－２を得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 10.77 (br s、1H)、7.94 - 7.63 (m、2H)、2.29 - 2.25 (m、3H)
【0201】
ステップ２：化合物２１－３の合成
N,N-ジメチルホルムアミド(3.5 mL)中、化合物２１－２(1 g、4.31 mmol)および炭酸カリウム(1.19 g、8.62 mmol)の溶液に、ヨウ化メチル(734.06 mg、5.17 mmol、321.96 μL)を２５℃で添加した。混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応溶液を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(30 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、化合物２１－３を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 7.83 (br d、J = 2.1 Hz、1H)、7.76 (br s、1H)、3.87 (s、3H)、2.34 (s、3H)
N,N-ジメチルホルムアミド(3.5 mL)中、化合物２１－２(1 g、4.31 mmol)および炭酸カリウム(1.19 g、8.62 mmol)の溶液に、ヨウ化メチル(734.06 mg、5.17 mmol、321.96 μL)を２５℃で添加した。混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応溶液を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(30 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、化合物２１－３を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 7.83 (br d、J = 2.1 Hz、1H)、7.76 (br s、1H)、3.87 (s、3H)、2.34 (s、3H)
【0202】
ステップ３：化合物２１－４の合成
エタノール(32 mL)および水(8 mL)中、化合物２１－３(2 g、8.13 mmol、1 eq)の溶液に、鉄(2.27 g、40.64 mmol)および塩化アンモニウム(4.35 g、81.28 mmol)を添加した。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(50 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、化合物２１－４を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 6.52 (d,J = 1.5 Hz、1H)、6.49 (s、1H)、5.10 (br s、2H)、3.65 (s、3H)、2.11 (s、3H)
エタノール(32 mL)および水(8 mL)中、化合物２１－３(2 g、8.13 mmol、1 eq)の溶液に、鉄(2.27 g、40.64 mmol)および塩化アンモニウム(4.35 g、81.28 mmol)を添加した。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(50 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、化合物２１－４を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 6.52 (d,J = 1.5 Hz、1H)、6.49 (s、1H)、5.10 (br s、2H)、3.65 (s、3H)、2.11 (s、3H)
【0203】
ステップ４：化合物２１－５の合成
ジオキサン(25 mL)中、化合物２１－４(1.7g、7.87 mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.00 g、11.80 mmol)、酢酸カリウム(2.32 g、23.60 mmol)、および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロライド(287.84 mg、393.38 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を１００℃で１５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/0～6/1)で精製し、化合物２１－５を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 6.60 (s、1H)、6.56 (s、1H)、4.70 (br s、2H)、3.60 (s、3H)、2.11 (s、3H)、1.27 (s、12H)
ジオキサン(25 mL)中、化合物２１－４(1.7g、7.87 mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.00 g、11.80 mmol)、酢酸カリウム(2.32 g、23.60 mmol)、および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロライド(287.84 mg、393.38 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を１００℃で１５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/0～6/1)で精製し、化合物２１－５を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 6.60 (s、1H)、6.56 (s、1H)、4.70 (br s、2H)、3.60 (s、3H)、2.11 (s、3H)、1.27 (s、12H)
【0204】
ステップ５：化合物２１－６の合成
ジオキサン(16 mL)および水(4 mL)中、化合物２１－５(1.34 g、5.11 mmol)および１－１０(1 g、4.86 mmol)の溶液に、リン酸カリウム(2.06 g、9.72 mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロライド(71.16 mg、97.25 μmol)を添加した。混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/0～0/1)で精製し、化合物２１－６を得た。
MS m/z: 307[M+H]+
ジオキサン(16 mL)および水(4 mL)中、化合物２１－５(1.34 g、5.11 mmol)および１－１０(1 g、4.86 mmol)の溶液に、リン酸カリウム(2.06 g、9.72 mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロライド(71.16 mg、97.25 μmol)を添加した。混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/0～0/1)で精製し、化合物２１－６を得た。
MS m/z: 307[M+H]+
【0205】
ステップ６：化合物２１の合成
ジオキサン(10 mL)中、化合物２１－６(200 mg、652.78 μmol)、１－８(200.31 mg、783.33 μmol)、炭酸セシウム(425.38 mg、1.31 mmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(40.65 mg、65.28 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(28.89 mg、32.64 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応溶液を水(20 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)を添加した。得られた有機相を食塩水(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた有機相を減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/1～0/1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: 3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm; 移動相: [水(アンモニア、0.05% v/v)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 34%～64%、8 min)で分離し、化合物２１を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.97 (s、1H)、10.88 (s、1H)、8.86 (s、1H)、8.59 (s、1H)、8.13 (s、1H)、8.01 (s、1H)、7.36 (s、1H)、7.29 (s、1H)、3.49 (s、3H)、3.47 (s、6H)、3.09 (s、2H)、2.31 (s、3H)、2.02 (quin,J= 5.9 Hz、1H)、0.79 (br d, J = 5.5 Hz、4H)
ジオキサン(10 mL)中、化合物２１－６(200 mg、652.78 μmol)、１－８(200.31 mg、783.33 μmol)、炭酸セシウム(425.38 mg、1.31 mmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(40.65 mg、65.28 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(28.89 mg、32.64 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応溶液を水(20 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)を添加した。得られた有機相を食塩水(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた有機相を減圧濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/1～0/1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: 3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm; 移動相: [水(アンモニア、0.05% v/v)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 34%～64%、8 min)で分離し、化合物２１を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.97 (s、1H)、10.88 (s、1H)、8.86 (s、1H)、8.59 (s、1H)、8.13 (s、1H)、8.01 (s、1H)、7.36 (s、1H)、7.29 (s、1H)、3.49 (s、3H)、3.47 (s、6H)、3.09 (s、2H)、2.31 (s、3H)、2.02 (quin,J= 5.9 Hz、1H)、0.79 (br d, J = 5.5 Hz、4H)
【0206】
実施例２２
合成経路
【化88】
【化89】
【0207】
ステップ１：化合物２２－２の合成
化合物２２－１(1 g、5.91 mmol、806.45 μL)を水(5 mL)および氷酢酸(15 mL)中に溶解した。臭化カリウム(703.59 mg、5.91 mmol、255.85 μL)および臭素(944.86 mg、5.91 mmol、304.79 μL)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応溶液を水(30 mL)で希釈し、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、続いてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/0～15/1)で精製し、化合物２２－２を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.52 (br s、1H)、7.63 (t、J = 2.6 Hz、1H)、7.48 (dd、J = 1.4、3.0 Hz、1H)、3.78 (s、3H)
化合物２２－１(1 g、5.91 mmol、806.45 μL)を水(5 mL)および氷酢酸(15 mL)中に溶解した。臭化カリウム(703.59 mg、5.91 mmol、255.85 μL)および臭素(944.86 mg、5.91 mmol、304.79 μL)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応溶液を水(30 mL)で希釈し、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、続いてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/0～15/1)で精製し、化合物２２－２を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.52 (br s、1H)、7.63 (t、J = 2.6 Hz、1H)、7.48 (dd、J = 1.4、3.0 Hz、1H)、3.78 (s、3H)
【0208】
ステップ２：化合物２２－３の合成
N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)中、化合物２２－２(1.2 g、4.84 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.34 g、9.68 mmol)およびヨウ化カリウム(824.06 mg、5.81 mmol、361.43 μL)を２０℃で添加した。混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液(20 mL)でクエンチし、水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(30 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、化合物２２－３を得た。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.35 (d、J = 3.1 Hz、1H)、7.29 (d、J = 3.1 Hz、1H)、3.97 (s、3H)、3.84 (s、3H)
N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)中、化合物２２－２(1.2 g、4.84 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.34 g、9.68 mmol)およびヨウ化カリウム(824.06 mg、5.81 mmol、361.43 μL)を２０℃で添加した。混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液(20 mL)でクエンチし、水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(30 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、化合物２２－３を得た。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.35 (d、J = 3.1 Hz、1H)、7.29 (d、J = 3.1 Hz、1H)、3.97 (s、3H)、3.84 (s、3H)
【0209】
ステップ３：化合物２２－４の合成
エタノール(5 mL)および水(5 mL)中、化合物２２－３(0.75 g、2.86 mmol)の溶液に、鉄粉(799.13 mg、14.31 mmol)および塩化アンモニウム(1.53 g、28.62 mmol)を添加した。混合物を８０℃で６時間攪拌した。反応溶液を水(40 mL)で希釈し、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(50 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、化合物２２－４を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 6.47 (d、J = 2.8 Hz、1H)、6.25 (d、J = 2.9 Hz、1H)、3.93 (br s、2H)、3.79 (s、3H)、3.72 (s、3H)
エタノール(5 mL)および水(5 mL)中、化合物２２－３(0.75 g、2.86 mmol)の溶液に、鉄粉(799.13 mg、14.31 mmol)および塩化アンモニウム(1.53 g、28.62 mmol)を添加した。混合物を８０℃で６時間攪拌した。反応溶液を水(40 mL)で希釈し、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(50 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、化合物２２－４を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 6.47 (d、J = 2.8 Hz、1H)、6.25 (d、J = 2.9 Hz、1H)、3.93 (br s、2H)、3.79 (s、3H)、3.72 (s、3H)
【0210】
ステップ４：化合物２２－５の合成
ジオキサン(7 mL)中、化合物２２－４(700mg、3.02 mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.15 g、4.52 mmol)、酢酸カリウム(592.05 mg、6.03 mmol)、および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロライド(44.14 mg、60.33 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。反応溶液を９０℃で２０時間攪拌した。ビス(ピナコラト)ジボロン(382.97 mg、1.51 mmol)、酢酸カリウム(296.02 mg、3.02 mmol)、および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロライド(44.14 mg、60.33 μmol)を反応溶液に添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を９０℃で２４時間攪拌した。反応溶液を水(40 mL)で希釈し、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(50 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝100/1～10/1)で精製し、化合物２２－５を得た。
MS m/z: 280[M+H]+
ジオキサン(7 mL)中、化合物２２－４(700mg、3.02 mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.15 g、4.52 mmol)、酢酸カリウム(592.05 mg、6.03 mmol)、および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロライド(44.14 mg、60.33 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。反応溶液を９０℃で２０時間攪拌した。ビス(ピナコラト)ジボロン(382.97 mg、1.51 mmol)、酢酸カリウム(296.02 mg、3.02 mmol)、および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロライド(44.14 mg、60.33 μmol)を反応溶液に添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を９０℃で２４時間攪拌した。反応溶液を水(40 mL)で希釈し、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(50 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝100/1～10/1)で精製し、化合物２２－５を得た。
MS m/z: 280[M+H]+
【0211】
ステップ５：化合物２２－６の合成
ジオキサン(4 mL)および水(1 mL)中、化合物２２－５(354mg、1.27 mmol)および１－１０(230mg、1.12 mmol)の溶液に、リン酸カリウム(474.76 mg、2.24 mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロライド(16.37 mg、22.37 μmol)を添加した。混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応溶液を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(10 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝2/1～0/1)で精製し、化合物２２－６を得た。
MS m/z: 323[M+H]+
ジオキサン(4 mL)および水(1 mL)中、化合物２２－５(354mg、1.27 mmol)および１－１０(230mg、1.12 mmol)の溶液に、リン酸カリウム(474.76 mg、2.24 mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロライド(16.37 mg、22.37 μmol)を添加した。混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応溶液を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(10 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝2/1～0/1)で精製し、化合物２２－６を得た。
MS m/z: 323[M+H]+
【0212】
ステップ６：化合物２２の合成
イソプロパノール(2 mL)中、化合物２２－６(126 mg、390.84 μmol)の溶液に、濃塩酸(97.71 μmol、9.44 μL)を添加し、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮してイソプロパノールおよび濃塩酸を除去し、粗製物を得た。粗製物をプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: 3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm; 移動相: [水(HCl、0.05% v/v)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 19%～39%、8 min)で分離し、化合物２２塩酸塩を得た。
MS m/z: 542[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 12.20 (br s、1H)、11.61 (s、1H)、9.03 (br s、1H)、9.00 (br s、1H)、8.42 (br s、1H)、7.85 (s、1H)、7.38 (br s、1H)、7.03 (s、1H)、3.93 (s、3H)、3.57 (br s、6H)、3.51 (br s、3H)、3.09 (br s、2H)、2.04 - 1.93 (m、1H)、1.11 (br d、J = 3.5 Hz、2H)、1.05 - 0.96 (m、2H)
イソプロパノール(2 mL)中、化合物２２－６(126 mg、390.84 μmol)の溶液に、濃塩酸(97.71 μmol、9.44 μL)を添加し、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮してイソプロパノールおよび濃塩酸を除去し、粗製物を得た。粗製物をプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: 3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm; 移動相: [水(HCl、0.05% v/v)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 19%～39%、8 min)で分離し、化合物２２塩酸塩を得た。
MS m/z: 542[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 12.20 (br s、1H)、11.61 (s、1H)、9.03 (br s、1H)、9.00 (br s、1H)、8.42 (br s、1H)、7.85 (s、1H)、7.38 (br s、1H)、7.03 (s、1H)、3.93 (s、3H)、3.57 (br s、6H)、3.51 (br s、3H)、3.09 (br s、2H)、2.04 - 1.93 (m、1H)、1.11 (br d、J = 3.5 Hz、2H)、1.05 - 0.96 (m、2H)
【0213】
実施例２３
合成経路
【化90】
【化91】
【0214】
ステップ１：化合物２３－１の合成
シクロプロピルアミン(1 g、17.51 mmol、1.21 mL)およびシアン酸カリウム(1.70 g、21.02 mmol、827.61 μL)を水(6 mL)中に溶解し、混合物を１００℃で３０分間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、溶媒を除去した。残留物をイソプロパノール(10 mL)中に溶解した。溶液を８５℃に加熱し、３０分間攪拌し、濾過した。濾過ケーキをイソプロパノール(10 mL)で洗浄し、濾液を減圧濃縮し、化合物２３－１を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 6.22 (br s、1H)、5.51 (br s、2H)、2.40 - 2.32 (m、1H)、0.58 - 0.49 (m、2H)、0.34 - 0.27 (m、2H)
シクロプロピルアミン(1 g、17.51 mmol、1.21 mL)およびシアン酸カリウム(1.70 g、21.02 mmol、827.61 μL)を水(6 mL)中に溶解し、混合物を１００℃で３０分間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、溶媒を除去した。残留物をイソプロパノール(10 mL)中に溶解した。溶液を８５℃に加熱し、３０分間攪拌し、濾過した。濾過ケーキをイソプロパノール(10 mL)で洗浄し、濾液を減圧濃縮し、化合物２３－１を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 6.22 (br s、1H)、5.51 (br s、2H)、2.40 - 2.32 (m、1H)、0.58 - 0.49 (m、2H)、0.34 - 0.27 (m、2H)
【0215】
ステップ２：化合物２３－２の合成
化合物１－７(200 mg、965.85 μmol)をジオキサン(4 mL)中に溶解した。２３－１(125.71 mg、1.26 mmol)、炭酸セシウム(629.38 mg、1.93 mmol)、酢酸パラジウム(21.68 mg、96.58 μmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(111.77 mg、193.17 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換し、混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝5/1～1/2)で精製し、化合物２３－２を得た。
MS m/z: 271[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.50 (br s、1H)、8.65 (s、1H)、7.77 (s、1H)、7.55 (br s、1H)、2.96 (s、2H)、2.59 (dt、J = 3.4、6.8 Hz、1H)、0.71 - 0.63 (m、2H)、0.48 - 0.41 (m、2H)
化合物１－７(200 mg、965.85 μmol)をジオキサン(4 mL)中に溶解した。２３－１(125.71 mg、1.26 mmol)、炭酸セシウム(629.38 mg、1.93 mmol)、酢酸パラジウム(21.68 mg、96.58 μmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(111.77 mg、193.17 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換し、混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮し粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝5/1～1/2)で精製し、化合物２３－２を得た。
MS m/z: 271[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.50 (br s、1H)、8.65 (s、1H)、7.77 (s、1H)、7.55 (br s、1H)、2.96 (s、2H)、2.59 (dt、J = 3.4、6.8 Hz、1H)、0.71 - 0.63 (m、2H)、0.48 - 0.41 (m、2H)
【0216】
ステップ３：化合物２３の合成
化合物２３－２(60 mg、221.62 μmol)および１－１２(61.55 mg、210.54 μmol)をイソプロパノール(2 mL)中に溶解した。塩酸(55.41 μmol、5.35 μL、37% 純度)を添加し、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を30 mLの酢酸エチルおよびエタノールの混合溶液(酢酸エチル/エタノール＝4/1)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(10 mL × 3)で洗浄した。合わせた有機層を飽和食塩水(5 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 34%～64%、8 min)で分離し、化合物２３を得た。
MS m/z: 527[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.98 (s、1H)、9.15 (br s、1H)、8.80 (s、1H)、8.61 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.14 (d、J = 1.5 Hz、1H)、7.94 (br s、1H)、7.53 (dd、J = 1.5、7.8 Hz、1H)、7.48 (dd、J = 1.5、7.9 Hz、1H)、7.36 (s、1H)、7.33 - 7.26 (m、1H)、3.52 (s、3H)、3.47 (s、6H)、3.06 (s、2H)、2.60 - 2.54 (m、1H)、0.68 - 0.61 (m、2H)、0.44 - 0.37 (m、2H)
化合物２３－２(60 mg、221.62 μmol)および１－１２(61.55 mg、210.54 μmol)をイソプロパノール(2 mL)中に溶解した。塩酸(55.41 μmol、5.35 μL、37% 純度)を添加し、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を30 mLの酢酸エチルおよびエタノールの混合溶液(酢酸エチル/エタノール＝4/1)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(10 mL × 3)で洗浄した。合わせた有機層を飽和食塩水(5 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 34%～64%、8 min)で分離し、化合物２３を得た。
MS m/z: 527[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.98 (s、1H)、9.15 (br s、1H)、8.80 (s、1H)、8.61 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.14 (d、J = 1.5 Hz、1H)、7.94 (br s、1H)、7.53 (dd、J = 1.5、7.8 Hz、1H)、7.48 (dd、J = 1.5、7.9 Hz、1H)、7.36 (s、1H)、7.33 - 7.26 (m、1H)、3.52 (s、3H)、3.47 (s、6H)、3.06 (s、2H)、2.60 - 2.54 (m、1H)、0.68 - 0.61 (m、2H)、0.44 - 0.37 (m、2H)
【0217】
実施例２４
合成経路
【化92】
【化93】
【0218】
ステップ１：化合物２４－１の合成
１－７(1 g、4.83 mmol)および１－１２(1.27 g、4.35 mmol)をイソプロパノール(15 mL)中に溶解した。0.3 mLの濃塩酸を添加し、混合物を７０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキを回収し、イソプロピルアルコールで洗浄し、粗製物を得た。粗製物を酢酸エチルおよびエタノールの混合物(酢酸エチル/エタノール＝8 mL/2 mL)とともに撹拌し、濾過した。濾過ケーキを回収し、化合物２４－１を得た。
MS m/z: 463[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.98 (s、1H)、8.98 (s、1H)、8.65 (s、1H)、8.21 (s、1H)、7.69 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.58 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.45 - 7.34 (m、1H)、6.97 (s、1H)、3.60 (s、3H)、3.53 (s、6H)、3.22 (s、2H)
１－７(1 g、4.83 mmol)および１－１２(1.27 g、4.35 mmol)をイソプロパノール(15 mL)中に溶解した。0.3 mLの濃塩酸を添加し、混合物を７０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキを回収し、イソプロピルアルコールで洗浄し、粗製物を得た。粗製物を酢酸エチルおよびエタノールの混合物(酢酸エチル/エタノール＝8 mL/2 mL)とともに撹拌し、濾過した。濾過ケーキを回収し、化合物２４－１を得た。
MS m/z: 463[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.98 (s、1H)、8.98 (s、1H)、8.65 (s、1H)、8.21 (s、1H)、7.69 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.58 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.45 - 7.34 (m、1H)、6.97 (s、1H)、3.60 (s、3H)、3.53 (s、6H)、3.22 (s、2H)
【0219】
ステップ２：化合物２４の合成
ジオキサン(1.5 mL)中、２４－１(50 mg、108.00 μmol)、2-ピコリンアミド(26.38 mg、216.00 μmol)、炭酸セシウム(70.38 mg、216.00 μmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(12.50 mg、21.60 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(9.89 mg、10.80 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/0～0/1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 75*30mm*3μm; 移動相: [水(HCl、0.05% v/v)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 12%～42%、8 min)で分離し、化合物２４塩酸塩を得た。
MS m/z: 549[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 11.00 (s、1H)、8.75 - 8.64 (m、2H)、8.20 (d、J = 1.4 Hz、1H)、8.14 (dd、J = 1.2、4.9 Hz、1H)、7.59 (s、1H)、7.55 - 7.48 (m、3H)、7.45 (br s、1H)、7.25 - 7.21 (m、1H)、7.17 (s、1H)、6.79 (ddd、J = 0.8、5.6、6.7 Hz、1H)、3.55 (s、3H)、3.36 (s、6H)、2.94 (s、2H)
ジオキサン(1.5 mL)中、２４－１(50 mg、108.00 μmol)、2-ピコリンアミド(26.38 mg、216.00 μmol)、炭酸セシウム(70.38 mg、216.00 μmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(12.50 mg、21.60 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(9.89 mg、10.80 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/0～0/1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 75*30mm*3μm; 移動相: [水(HCl、0.05% v/v)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 12%～42%、8 min)で分離し、化合物２４塩酸塩を得た。
MS m/z: 549[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 11.00 (s、1H)、8.75 - 8.64 (m、2H)、8.20 (d、J = 1.4 Hz、1H)、8.14 (dd、J = 1.2、4.9 Hz、1H)、7.59 (s、1H)、7.55 - 7.48 (m、3H)、7.45 (br s、1H)、7.25 - 7.21 (m、1H)、7.17 (s、1H)、6.79 (ddd、J = 0.8、5.6、6.7 Hz、1H)、3.55 (s、3H)、3.36 (s、6H)、2.94 (s、2H)
【0220】
実施例２５
合成経路
【化94】
【化95】
【0221】
ステップ１：化合物２５の合成
ジオキサン(1.5 mL)中、２４－１(100 mg、216.00 μmol)、ニコチンアミド(52.76 mg、432.00 μmol)、炭酸セシウム(140.75 mg、432.00 μmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(25.00 mg、43.20 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(19.78 mg、21.60 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/0～0/1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 75*30mm*3μm; 移動相: [水(HCl、0.05% v/v)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 4%～34%、8 min)で分離し、化合物２５塩酸塩を得た。
MS m/z: 549[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 12.10 - 11.77 (m、1H)、11.30 (br d、J = 3.9 Hz、1H)、9.29 - 9.17 (m、1H)、9.04 (d、J = 2.9 Hz、1H)、8.87 (br d、J = 3.3 Hz、1H)、8.63 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.56 - 8.41 (m、1H)、8.17 (d、J = 1.3 Hz、1H)、7.87 - 7.63 (m、3H)、7.55 (br d、J = 7.8 Hz、1H)、7.39 (t、J = 7.9 Hz、1H)、3.57 (s、3H)、3.47 (s、6H)、3.17 (s、2H)
ジオキサン(1.5 mL)中、２４－１(100 mg、216.00 μmol)、ニコチンアミド(52.76 mg、432.00 μmol)、炭酸セシウム(140.75 mg、432.00 μmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(25.00 mg、43.20 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(19.78 mg、21.60 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/0～0/1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 75*30mm*3μm; 移動相: [水(HCl、0.05% v/v)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 4%～34%、8 min)で分離し、化合物２５塩酸塩を得た。
MS m/z: 549[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 12.10 - 11.77 (m、1H)、11.30 (br d、J = 3.9 Hz、1H)、9.29 - 9.17 (m、1H)、9.04 (d、J = 2.9 Hz、1H)、8.87 (br d、J = 3.3 Hz、1H)、8.63 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.56 - 8.41 (m、1H)、8.17 (d、J = 1.3 Hz、1H)、7.87 - 7.63 (m、3H)、7.55 (br d、J = 7.8 Hz、1H)、7.39 (t、J = 7.9 Hz、1H)、3.57 (s、3H)、3.47 (s、6H)、3.17 (s、2H)
【0222】
実施例２６
合成経路
【化96】
【化97】
【0223】
ステップ１：化合物２６の合成
ジオキサン(1.5 mL)中、２４－１(100 mg、216.00 μmol)、4-ピリジンカルボキサミド(52.76 mg、432.00 μmol)、炭酸セシウム(140.75 mg、432.00 μmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(25.00 mg、43.20 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(19.78 mg、21.60 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/0～0/1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(HCl、0.05% V/V)-アセトニトリル]; B%: 4%～34%、8 min)で分離し、化合物２６塩酸塩を得た。
MS m/z: 549[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.22 (br s、1H)、11.07 (s、1H)、8.97 (s、1H)、8.81 - 8.70 (m、2H)、8.63 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.22 - 8.11 (m、2H)、7.91 - 7.80 (m、2H)、7.64 - 7.49 (m、2H)、7.43 - 7.28 (m、1H)、3.57 (s、3H)、3.47 (s、6H)、3.16 (s、2H)
ジオキサン(1.5 mL)中、２４－１(100 mg、216.00 μmol)、4-ピリジンカルボキサミド(52.76 mg、432.00 μmol)、炭酸セシウム(140.75 mg、432.00 μmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(25.00 mg、43.20 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(19.78 mg、21.60 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/0～0/1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(HCl、0.05% V/V)-アセトニトリル]; B%: 4%～34%、8 min)で分離し、化合物２６塩酸塩を得た。
MS m/z: 549[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.22 (br s、1H)、11.07 (s、1H)、8.97 (s、1H)、8.81 - 8.70 (m、2H)、8.63 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.22 - 8.11 (m、2H)、7.91 - 7.80 (m、2H)、7.64 - 7.49 (m、2H)、7.43 - 7.28 (m、1H)、3.57 (s、3H)、3.47 (s、6H)、3.16 (s、2H)
【0224】
実施例２７
合成経路
【化98】
【化99】
【0225】
ステップ１：化合物２７－１の合成
無水メタノール(4 mL)中、ジエチルスルフィド(2.32 g、25.72 mmol、2.77 mL)の溶液に、ヨードベンゼンジアセテート(20.71 g、64.31 mmol)およびカルバミン酸アンモニウム(4.02 g、51.45 mmol)を添加し、混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、化合物２７－１を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 3.06 (q、J = 7.4 Hz、4H)、1.46 - 1.37 (m、6H)
無水メタノール(4 mL)中、ジエチルスルフィド(2.32 g、25.72 mmol、2.77 mL)の溶液に、ヨードベンゼンジアセテート(20.71 g、64.31 mmol)およびカルバミン酸アンモニウム(4.02 g、51.45 mmol)を添加し、混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、化合物２７－１を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 3.06 (q、J = 7.4 Hz、4H)、1.46 - 1.37 (m、6H)
【0226】
ステップ２：化合物２７－２の合成
ジオキサン(20 mL)中、化合物２７－１(626.59 mg、5.17 mmol)および１－９(1 g、5.17 mmol)の溶液に、炭酸セシウム(3.37 g、10.34 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)(236.71 mg、258.49 μmol)、および4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン(299.14 mg、516.99 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を１１０℃で２時間攪拌した。反応溶液を水(30 mL)で希釈し、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を飽和食塩水(30 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝20/1～4/1)で精製し、粗化合物２７－２を得た。
MS m/z: 234[M+H]+
ジオキサン(20 mL)中、化合物２７－１(626.59 mg、5.17 mmol)および１－９(1 g、5.17 mmol)の溶液に、炭酸セシウム(3.37 g、10.34 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)(236.71 mg、258.49 μmol)、および4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン(299.14 mg、516.99 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を１１０℃で２時間攪拌した。反応溶液を水(30 mL)で希釈し、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を飽和食塩水(30 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝20/1～4/1)で精製し、粗化合物２７－２を得た。
MS m/z: 234[M+H]+
【0227】
ステップ３：化合物２７－３の合成
ジオキサン(5 mL)および水(1 mL)中、化合物２７－２(389 mg)および１－１１(348.52 mg、1.40 mmol)の溶液に、リン酸カリウム(539.94 mg、2.54 mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロライド(18.61 mg、25.44 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を１００℃で１８時間攪拌した。反応溶液を水(15 mL)で希釈し、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(30 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～1/2)で精製し、粗化合物２７－３を得た。
MS m/z: 321[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.63 (s、1H)、8.27 (s、1H)、7.12 - 7.05 (m、1H)、7.01 (dt、J = 2.3、7.7 Hz、1H)、6.79 (br d、J = 7.6 Hz、1H)、4.13 (dq、J = 2.1、7.1 Hz、2H)、3.61 - 3.47 (m、7H)、1.54 - 1.41 (m、6H)
ジオキサン(5 mL)および水(1 mL)中、化合物２７－２(389 mg)および１－１１(348.52 mg、1.40 mmol)の溶液に、リン酸カリウム(539.94 mg、2.54 mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロライド(18.61 mg、25.44 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を１００℃で１８時間攪拌した。反応溶液を水(15 mL)で希釈し、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(30 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～1/2)で精製し、粗化合物２７－３を得た。
MS m/z: 321[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.63 (s、1H)、8.27 (s、1H)、7.12 - 7.05 (m、1H)、7.01 (dt、J = 2.3、7.7 Hz、1H)、6.79 (br d、J = 7.6 Hz、1H)、4.13 (dq、J = 2.1、7.1 Hz、2H)、3.61 - 3.47 (m、7H)、1.54 - 1.41 (m、6H)
【0228】
ステップ４：化合物２７の合成
イソプロパノール(2 mL)中、化合物２７－３(50 mg)の溶液に、１－８(40 mg、156.42 μmol)および濃塩酸(3.34 mg、33.91 μmol、3.28 μL、37% 純度)を添加し、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。アンモニアを反応溶液に滴下し、ｐＨを８～９に調整した。反応溶液を減圧濃縮してイソプロパノールおよび濃塩酸を除去し、粗製物を得た。粗製物をプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 41%～71%、8 min)で分離し、化合物２７を得た。
MS m/z: 540[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.02 (s、1H)、10.90 (s、1H)、8.87 (s、1H)、8.56 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.16 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.02 (s、1H)、7.52 (dd、J = 1.4、7.8 Hz、1H)、7.47 (dd、J = 1.3、7.9 Hz、1H)、7.32 - 7.24 (m、1H)、3.59 (q、J = 7.4 Hz、4H)、3.51 (s、3H)、3.10 (s、2H)、2.05 - 1.97 (m、1H)、1.30 (t、J = 7.3 Hz、6H)、0.78 (d、J = 6.0 Hz、4H)
イソプロパノール(2 mL)中、化合物２７－３(50 mg)の溶液に、１－８(40 mg、156.42 μmol)および濃塩酸(3.34 mg、33.91 μmol、3.28 μL、37% 純度)を添加し、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。アンモニアを反応溶液に滴下し、ｐＨを８～９に調整した。反応溶液を減圧濃縮してイソプロパノールおよび濃塩酸を除去し、粗製物を得た。粗製物をプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 41%～71%、8 min)で分離し、化合物２７を得た。
MS m/z: 540[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.02 (s、1H)、10.90 (s、1H)、8.87 (s、1H)、8.56 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.16 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.02 (s、1H)、7.52 (dd、J = 1.4、7.8 Hz、1H)、7.47 (dd、J = 1.3、7.9 Hz、1H)、7.32 - 7.24 (m、1H)、3.59 (q、J = 7.4 Hz、4H)、3.51 (s、3H)、3.10 (s、2H)、2.05 - 1.97 (m、1H)、1.30 (t、J = 7.3 Hz、6H)、0.78 (d、J = 6.0 Hz、4H)
【0229】
実施例２８
合成経路
【化100】
【化101】
【0230】
ステップ１：化合物２８－２の合成
化合物２８－１(0.5 g、3.96 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)中に溶解し、溶液を０℃に冷却し、１０分間攪拌した。次に水素化ナトリウム(190.29 mg、4.76 mmol、60% 純度)を反応溶液に添加し、混合物を０℃で０．５時間攪拌した。2-(トリメチルシリル)エトキシメチル クロライド(727.10 mg、4.36 mmol)を反応溶液に添加し、混合物を０℃で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(5 mL)を反応溶液に添加した。混合物を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(10 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/0～10/1)で精製し、化合物２８－２を得た。
MS m/z: 257[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.09 (s、1H)、8.01 - 7.89 (m、1H)、5.46 (s、2H)、3.86 (s、3H)、3.69 - 3.53 (m、2H)、0.97 - 0.91 (m、2H)、0.00 (s、9H)
化合物２８－１(0.5 g、3.96 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)中に溶解し、溶液を０℃に冷却し、１０分間攪拌した。次に水素化ナトリウム(190.29 mg、4.76 mmol、60% 純度)を反応溶液に添加し、混合物を０℃で０．５時間攪拌した。2-(トリメチルシリル)エトキシメチル クロライド(727.10 mg、4.36 mmol)を反応溶液に添加し、混合物を０℃で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(5 mL)を反応溶液に添加した。混合物を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(10 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/0～10/1)で精製し、化合物２８－２を得た。
MS m/z: 257[M+H]+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.09 (s、1H)、8.01 - 7.89 (m、1H)、5.46 (s、2H)、3.86 (s、3H)、3.69 - 3.53 (m、2H)、0.97 - 0.91 (m、2H)、0.00 (s、9H)
【0231】
ステップ２：化合物２８－３の合成
化合物２８－２(0.7 g、2.73 mmol)をテトラヒドロフラン(3 mL)およびメタノール(3 mL)中に溶解した。水(3 mL)中、水酸化ナトリウム(0.25 g、6.25 mmol)の溶液を添加し、混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応溶液を２Ｍ 塩酸水溶液でｐＨ３に調整し、濾過した。濾過ケーキを水(15 mL)で洗浄し、化合物２８－３を得た。
MS m/z: 243[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 12.88 - 11.99 (m、1H)、8.46 (s、1H)、7.92 (s、1H)、5.48 (s、2H)、3.68 - 3.56 (m、2H)、0.88 (t、J = 8.0 Hz、2H)、0.00 (s、9H)
化合物２８－２(0.7 g、2.73 mmol)をテトラヒドロフラン(3 mL)およびメタノール(3 mL)中に溶解した。水(3 mL)中、水酸化ナトリウム(0.25 g、6.25 mmol)の溶液を添加し、混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応溶液を２Ｍ 塩酸水溶液でｐＨ３に調整し、濾過した。濾過ケーキを水(15 mL)で洗浄し、化合物２８－３を得た。
MS m/z: 243[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 12.88 - 11.99 (m、1H)、8.46 (s、1H)、7.92 (s、1H)、5.48 (s、2H)、3.68 - 3.56 (m、2H)、0.88 (t、J = 8.0 Hz、2H)、0.00 (s、9H)
【0232】
ステップ３：化合物２８－４の合成
化合物２８－３(0.25 g、1.03 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2.5 mL)中に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(399.97 mg、3.09 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1－イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(431.46 mg、1.13 mmol)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(139.39 mg、1.03 mmol)を添加し、混合物を２５℃で１時間攪拌した。次に塩化アンモニウム(275.90 mg、5.16 mmol)を添加し、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。飽和食塩水(10 mL)を反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(10 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝3/1～0/1、ジクロロメタン/メタノール＝10/1)で精製し、化合物２８－４を得た。
MS m/z: 242[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.28 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.61 (br s、1H)、7.07 (br s、1H)、5.41 (s、2H)、3.57 - 3.49 (m、2H)、0.94 - 0.74 (m、2H)、-0.05 (s、9H)
化合物２８－３(0.25 g、1.03 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2.5 mL)中に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(399.97 mg、3.09 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1－イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(431.46 mg、1.13 mmol)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(139.39 mg、1.03 mmol)を添加し、混合物を２５℃で１時間攪拌した。次に塩化アンモニウム(275.90 mg、5.16 mmol)を添加し、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。飽和食塩水(10 mL)を反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(10 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝3/1～0/1、ジクロロメタン/メタノール＝10/1)で精製し、化合物２８－４を得た。
MS m/z: 242[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.28 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.61 (br s、1H)、7.07 (br s、1H)、5.41 (s、2H)、3.57 - 3.49 (m、2H)、0.94 - 0.74 (m、2H)、-0.05 (s、9H)
【0233】
ステップ４：化合物２８－５の合成
ジオキサン(1.5 mL)中、化合物２８－４(100 mg、216.00 μmol)、２４－１(62.56 mg、259.20 μmol)、炭酸セシウム(140.75 mg、432.00 μmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(25.00 mg、43.20 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(19.78 mg、21.60 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)で精製し、化合物２８－５を得た。
MS m/z: 668[M+H]+
ジオキサン(1.5 mL)中、化合物２８－４(100 mg、216.00 μmol)、２４－１(62.56 mg、259.20 μmol)、炭酸セシウム(140.75 mg、432.00 μmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(25.00 mg、43.20 μmol)、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体(19.78 mg、21.60 μmol)の溶液を窒素で３回パージした。混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)で精製し、化合物２８－５を得た。
MS m/z: 668[M+H]+
【0234】
ステップ５：化合物２８の合成
化合物２８－５(0.04 g、59.89 μmol)をジクロロメタン(2 mL)中に溶解した。トリフルオロ酢酸(2 mL)を添加し、混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した。ジクロロメタン(5 mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2 mL)を添加した。分液操作を行った。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2 mL)および飽和食塩水(2 mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 26%～56%、8 min)で分離し、化合物２８を得た。
MS m/z: 538[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 13.42 - 13.13 (m、1H)、11.05 (s、1H)、10.59 (s、1H)、8.91 (s、1H)、8.69 - 8.47 (m、2H)、8.28 - 8.07 (m、3H)、7.56 (d、J = 7.9 Hz、2H)、7.45 - 7.26 (m、1H)、3.55 (s、3H)、3.47 (s、6H)、3.13 (s、2H)
化合物２８－５(0.04 g、59.89 μmol)をジクロロメタン(2 mL)中に溶解した。トリフルオロ酢酸(2 mL)を添加し、混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した。ジクロロメタン(5 mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2 mL)を添加した。分液操作を行った。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2 mL)および飽和食塩水(2 mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 26%～56%、8 min)で分離し、化合物２８を得た。
MS m/z: 538[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 13.42 - 13.13 (m、1H)、11.05 (s、1H)、10.59 (s、1H)、8.91 (s、1H)、8.69 - 8.47 (m、2H)、8.28 - 8.07 (m、3H)、7.56 (d、J = 7.9 Hz、2H)、7.45 - 7.26 (m、1H)、3.55 (s、3H)、3.47 (s、6H)、3.13 (s、2H)
【0235】
実施例２９
合成経路
【化102】
【化103】
【0236】
ステップ１：化合物２９－１の合成
化合物１(5 g、9.77 mmol)を水(25 mL)およびエタノール(25 mL)中に溶解した。水酸化ナトリウム(781.79 mg、19.55 mmol)を添加した。混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応溶液を水(20 mL)で希釈し、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、食塩水(15 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/1～0/1、酢酸エチル/エタノール＝10/1～4/1)で精製し、化合物２９－２を得た。
MS m/z: 444[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.88 (s、1H)、8.66 - 8.56 (m、2H)、8.14 (d、J = 1.5 Hz、1H)、7.47 (ddd、J = 1.4、7.9、11.1 Hz、2H)、7.31 - 7.22 (m、1H)、6.55 (br s、2H)、6.12 (s、1H)、3.54 (s、3H)、3.47 (s、6H)、2.94 (s、2H)
化合物１(5 g、9.77 mmol)を水(25 mL)およびエタノール(25 mL)中に溶解した。水酸化ナトリウム(781.79 mg、19.55 mmol)を添加した。混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応溶液を水(20 mL)で希釈し、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、食塩水(15 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/1～0/1、酢酸エチル/エタノール＝10/1～4/1)で精製し、化合物２９－２を得た。
MS m/z: 444[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.88 (s、1H)、8.66 - 8.56 (m、2H)、8.14 (d、J = 1.5 Hz、1H)、7.47 (ddd、J = 1.4、7.9、11.1 Hz、2H)、7.31 - 7.22 (m、1H)、6.55 (br s、2H)、6.12 (s、1H)、3.54 (s、3H)、3.47 (s、6H)、2.94 (s、2H)
【0237】
ステップ２：化合物２９－３の合成
テトラヒドロフラン(5mL)中、化合物２９－２(500 mg、3.28 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(157.28 mg、3.93 mmol)を窒素下で、０℃で添加し、混合物を０℃で０．５時間攪拌した。2-(トリメチルシリル)エトキシメチル クロライド(600.97 mg、3.60 mmol)を添加し、混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(20 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/0～8/1)で精製し、化合物２９－３を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.70 (s、1H)、7.57 (s、1H)、7.48 - 7.36 (m、1H)、6.53 (d、J = 3.1 Hz、1H)、5.58 (s、2H)、3.55 - 3.50 (m、2H)、0.98 - 0.93 (m、2H)、0.00 (s、9H)
テトラヒドロフラン(5mL)中、化合物２９－２(500 mg、3.28 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(157.28 mg、3.93 mmol)を窒素下で、０℃で添加し、混合物を０℃で０．５時間攪拌した。2-(トリメチルシリル)エトキシメチル クロライド(600.97 mg、3.60 mmol)を添加し、混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(20 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/0～8/1)で精製し、化合物２９－３を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.70 (s、1H)、7.57 (s、1H)、7.48 - 7.36 (m、1H)、6.53 (d、J = 3.1 Hz、1H)、5.58 (s、2H)、3.55 - 3.50 (m、2H)、0.98 - 0.93 (m、2H)、0.00 (s、9H)
【0238】
ステップ３：化合物２９－４の合成
化合物２９－３(191.31 mg、676.38 μmol)をトルエン(5 mL)中に溶解した。２９－１(200 mg、450.92 μmol)、炭酸セシウム(293.84 mg、901.84 μmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(41.29 mg、45.09 μmol)、および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(42.99 mg、90.18 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を１１０℃に加熱し、５時間攪拌した。反応溶液をそのまま濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～1/5)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge C18 150*50mm*10μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 47%～77%、10 min)で分離し、化合物２９－４を得た。
MS m/z: 690[M+H]+
化合物２９－３(191.31 mg、676.38 μmol)をトルエン(5 mL)中に溶解した。２９－１(200 mg、450.92 μmol)、炭酸セシウム(293.84 mg、901.84 μmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(41.29 mg、45.09 μmol)、および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(42.99 mg、90.18 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を１１０℃に加熱し、５時間攪拌した。反応溶液をそのまま濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～1/5)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge C18 150*50mm*10μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 47%～77%、10 min)で分離し、化合物２９－４を得た。
MS m/z: 690[M+H]+
【0239】
ステップ４：化合物２９の合成
化合物２９－４(250 mg、362.36 μmol)をジクロロメタン(10 mL)中に溶解した。トリフルオロ酢酸(15.40 g、135.06 mmol)を添加し、混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応溶液を濃縮した。エタノール(20 mL)および炭酸カリウム(500.00 mg、3.62 mmol)を添加し、混合物を６０℃で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(20 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/0～8/1、酢酸エチル/メタノール＝100/1～30/1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 32%～62%、10 min)で分離し、化合物２９を得た。
MS m/z: 560[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.34 (br s、1H)、11.05 (s、1H)、9.62 (s、1H)、8.85 (s、1H)、8.62 (s、1H)、8.44 (s、1H)、8.16 (s、1H)、7.85 (br s、1H)、7.65 (br d、J = 7.9 Hz、1H)、7.59 - 7.54 (m、2H)、7.49 (br d、J = 7.8 Hz、1H)、7.39 - 7.26 (m、1H)、6.42 (br s、1H)、3.57 (s、3H)、3.51 - 3.45 (m、6H)、3.05 (s、2H)
化合物２９－４(250 mg、362.36 μmol)をジクロロメタン(10 mL)中に溶解した。トリフルオロ酢酸(15.40 g、135.06 mmol)を添加し、混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応溶液を濃縮した。エタノール(20 mL)および炭酸カリウム(500.00 mg、3.62 mmol)を添加し、混合物を６０℃で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(20 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/0～8/1、酢酸エチル/メタノール＝100/1～30/1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 32%～62%、10 min)で分離し、化合物２９を得た。
MS m/z: 560[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.34 (br s、1H)、11.05 (s、1H)、9.62 (s、1H)、8.85 (s、1H)、8.62 (s、1H)、8.44 (s、1H)、8.16 (s、1H)、7.85 (br s、1H)、7.65 (br d、J = 7.9 Hz、1H)、7.59 - 7.54 (m、2H)、7.49 (br d、J = 7.8 Hz、1H)、7.39 - 7.26 (m、1H)、6.42 (br s、1H)、3.57 (s、3H)、3.51 - 3.45 (m、6H)、3.05 (s、2H)
【0240】
実施例３０
合成経路
【化104】
【化105】
【0241】
ステップ１：化合物３０の合成
化合物３０－１(40.45 mg、360.74 μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)中に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(153.85 mg、1.19 mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1－イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(150.88 mg、396.81 μmol)を添加し、混合物を２５℃で１時間攪拌した。次に化合物２９－１(0.08 g、180.37 μmol)を反応溶液に添加し、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。水(10 mL)および酢酸エチル(10 mL)を反応溶液に添加した。分液操作を行った。水相を酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*50mm*10μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 33%～63%、10 min)で分離し、化合物３０を得た。
MS m/z: 538[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.02 (s、1H)、10.35 (s、1H)、8.89 (s、1H)、8.61 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.15 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.04 (s、1H)、7.61 - 7.48 (m、2H)、7.41 - 7.22 (m、1H)、3.54 (s、3H)、3.48 (s、6H)、3.32 - 3.30 (m、3H)、2.09 (s、6H)
化合物３０－１(40.45 mg、360.74 μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)中に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(153.85 mg、1.19 mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1－イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(150.88 mg、396.81 μmol)を添加し、混合物を２５℃で１時間攪拌した。次に化合物２９－１(0.08 g、180.37 μmol)を反応溶液に添加し、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。水(10 mL)および酢酸エチル(10 mL)を反応溶液に添加した。分液操作を行った。水相を酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*50mm*10μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 33%～63%、10 min)で分離し、化合物３０を得た。
MS m/z: 538[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.02 (s、1H)、10.35 (s、1H)、8.89 (s、1H)、8.61 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.15 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.04 (s、1H)、7.61 - 7.48 (m、2H)、7.41 - 7.22 (m、1H)、3.54 (s、3H)、3.48 (s、6H)、3.32 - 3.30 (m、3H)、2.09 (s、6H)
【0242】
実施例３１
合成経路
【化106】
【化107】
【0243】
ステップ１：化合物３１の合成
化合物３１－１(50 mg、390.24 μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)中に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(151.30 mg、1.17 mmol、203.91 μL)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1－イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(163.22 mg、429.27 μmol)を添加し、混合物を１５℃で２０分間攪拌した。化合物２９－１(86.54 mg、195.12 μmol)を混合物に添加し、混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、食塩水(5 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/1～0/1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 31%～61%、8 min)で分離し、化合物３１を得た。
MS m/z: 554[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.02 (s、1H)、10.82 (s、1H)、8.88 (s、1H)、8.59 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.14 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.00 (s、1H)、7.53 (dd、J = 1.5、7.8 Hz、1H)、7.47 (dd、J = 1.5、7.9 Hz、1H)、7.33 - 7.26 (m、1H)、3.80 (d、J = 8.7 Hz、2H)、3.63 (d、J = 8.4 Hz、2H)、3.52 (s、3H)、3.47 (s、6H)、3.10 (s、2H),2.07 (d、J = 1.8 Hz、2H)、1.94 (br d、J = 2.1 Hz、1H)
化合物３１－１(50 mg、390.24 μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)中に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(151.30 mg、1.17 mmol、203.91 μL)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1－イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(163.22 mg、429.27 μmol)を添加し、混合物を１５℃で２０分間攪拌した。化合物２９－１(86.54 mg、195.12 μmol)を混合物に添加し、混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、食塩水(5 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/1～0/1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 31%～61%、8 min)で分離し、化合物３１を得た。
MS m/z: 554[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.02 (s、1H)、10.82 (s、1H)、8.88 (s、1H)、8.59 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.14 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.00 (s、1H)、7.53 (dd、J = 1.5、7.8 Hz、1H)、7.47 (dd、J = 1.5、7.9 Hz、1H)、7.33 - 7.26 (m、1H)、3.80 (d、J = 8.7 Hz、2H)、3.63 (d、J = 8.4 Hz、2H)、3.52 (s、3H)、3.47 (s、6H)、3.10 (s、2H),2.07 (d、J = 1.8 Hz、2H)、1.94 (br d、J = 2.1 Hz、1H)
【0244】
実施例３２
合成経路
【化108】
【化109】
【0245】
ステップ１：化合物３２の合成
N,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)中、化合物３２－１(94.81 mg、676.38 μmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(262.25 mg、2.03 mmol、353.44 μL)および2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(282.90 mg、744.02 μmol)を添加し、混合物を２０℃で１時間攪拌した。次に２９－１(100 mg、225.46 μmol)を添加した。混合物を６０℃で、窒素下で３時間攪拌し。反応溶液を水(15 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機相を水(20 mL×3)および飽和食塩水(20 mL×3)で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge C18 150*50mm*10μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 40%～70%、10 min)で分離し、化合物３２を得た。
MS m/z: 566[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.01 (s、1H)、10.41 (s、1H)、8.84 (s、1H)、8.59 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.13 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.04 (s、1H)、7.53 (dd、J = 1.4、7.8 Hz、1H)、7.49 (dd、J = 1.4、7.9 Hz、1H)、7.34 - 7.26 (m、1H)、3.51 (s、3H)、3.45 (s、6H)、3.18 (t、J = 8.3 Hz、1H)、3.08 (s、2H)、2.11 - 2.05 (m、4H)、1.98 (br t、J = 6.8 Hz、2H)、1.85 - 1.78 (m、2H)、1.77 - 1.69 (m、2H)
N,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)中、化合物３２－１(94.81 mg、676.38 μmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(262.25 mg、2.03 mmol、353.44 μL)および2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(282.90 mg、744.02 μmol)を添加し、混合物を２０℃で１時間攪拌した。次に２９－１(100 mg、225.46 μmol)を添加した。混合物を６０℃で、窒素下で３時間攪拌し。反応溶液を水(15 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機相を水(20 mL×3)および飽和食塩水(20 mL×3)で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge C18 150*50mm*10μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 40%～70%、10 min)で分離し、化合物３２を得た。
MS m/z: 566[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.01 (s、1H)、10.41 (s、1H)、8.84 (s、1H)、8.59 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.13 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.04 (s、1H)、7.53 (dd、J = 1.4、7.8 Hz、1H)、7.49 (dd、J = 1.4、7.9 Hz、1H)、7.34 - 7.26 (m、1H)、3.51 (s、3H)、3.45 (s、6H)、3.18 (t、J = 8.3 Hz、1H)、3.08 (s、2H)、2.11 - 2.05 (m、4H)、1.98 (br t、J = 6.8 Hz、2H)、1.85 - 1.78 (m、2H)、1.77 - 1.69 (m、2H)
【0246】
実施例３３
合成経路
【化110】
【化111】
【0247】
ステップ１：化合物３３の合成
化合物３３－１(50.00 mg、356.69 μmol)をアセトニトリル(1.5 mL)中に溶解した。メチルイミダゾール(102.50 mg、1.25 mmol、99.51 μL)およびN,N,N,N-テトラメチルクロロホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート(120.09 mg、428.02 μmol)を添加し、混合物を１５℃で２０分間攪拌した。化合物２９－１(79.10 mg、178.34 μmol)を混合物に添加し、混合物を１５℃で１６時間攪拌した。反応溶液を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、食塩水(5 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 45%～75%、8 min)で分離し、化合物３３を得た。
MS m/z: 566[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.04 (s、1H)、10.46 (s、1H)、8.86 (s、1H)、8.61 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.15 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.54 (dd、J = 1.5、7.8 Hz、1H)、7.51 (dd、J = 1.4、7.9 Hz、1H)、7.37 - 7.27 (m、1H)、3.53 (s、3H)、3.47 (s、6H)、3.10 (s、2H)、2.97 - 2.89 (m、1H)、1.62 - 1.54 (m、1H)、1.53 - 1.34 (m、3H)、1.33 - 1.11 (m、6H)
化合物３３－１(50.00 mg、356.69 μmol)をアセトニトリル(1.5 mL)中に溶解した。メチルイミダゾール(102.50 mg、1.25 mmol、99.51 μL)およびN,N,N,N-テトラメチルクロロホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート(120.09 mg、428.02 μmol)を添加し、混合物を１５℃で２０分間攪拌した。化合物２９－１(79.10 mg、178.34 μmol)を混合物に添加し、混合物を１５℃で１６時間攪拌した。反応溶液を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、食塩水(5 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 45%～75%、8 min)で分離し、化合物３３を得た。
MS m/z: 566[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.04 (s、1H)、10.46 (s、1H)、8.86 (s、1H)、8.61 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.15 (d、J = 1.5 Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.54 (dd、J = 1.5、7.8 Hz、1H)、7.51 (dd、J = 1.4、7.9 Hz、1H)、7.37 - 7.27 (m、1H)、3.53 (s、3H)、3.47 (s、6H)、3.10 (s、2H)、2.97 - 2.89 (m、1H)、1.62 - 1.54 (m、1H)、1.53 - 1.34 (m、3H)、1.33 - 1.11 (m、6H)
【0248】
実施例３４
合成経路
【化112】
【化113】
【0249】
ステップ１：化合物３４の合成
化合物２９－１(50 mg、112.73 μmol)をジオキサン(2 mL)中に溶解した。３４－１(21.20 mg、112.73 μmol)、炭酸セシウム(110.19 mg、338.19 μmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(10.32 mg、11.27 μmol)、および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(10.75 mg、22.55 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、食塩水(5 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/1～0/1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 36%～66%、8 min)で分離し、化合物３４を得た。
MS m/z: 551[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.00 (s、1H)、8.95 (s、1H)、8.86 (s、1H)、8.61 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.48 (d、J = 7.5 Hz、1H)、8.15 (d、J = 1.3 Hz、1H)、7.61 (dd、J = 1.1、7.9 Hz、1H)、7.48 (dd、J = 1.3、7.8 Hz、1H)、7.34 - 7.24 (m、2H)、7.06 (s、1H)、6.24 (t、J = 7.2 Hz、1H)、3.55 (s、3H)、3.52 (s、3H)、3.47 (s、6H)、3.05 (s、2H)
化合物２９－１(50 mg、112.73 μmol)をジオキサン(2 mL)中に溶解した。３４－１(21.20 mg、112.73 μmol)、炭酸セシウム(110.19 mg、338.19 μmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(10.32 mg、11.27 μmol)、および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(10.75 mg、22.55 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、食塩水(5 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/1～0/1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 36%～66%、8 min)で分離し、化合物３４を得た。
MS m/z: 551[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 11.00 (s、1H)、8.95 (s、1H)、8.86 (s、1H)、8.61 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.48 (d、J = 7.5 Hz、1H)、8.15 (d、J = 1.3 Hz、1H)、7.61 (dd、J = 1.1、7.9 Hz、1H)、7.48 (dd、J = 1.3、7.8 Hz、1H)、7.34 - 7.24 (m、2H)、7.06 (s、1H)、6.24 (t、J = 7.2 Hz、1H)、3.55 (s、3H)、3.52 (s、3H)、3.47 (s、6H)、3.05 (s、2H)
【0250】
実施例３５
合成経路
【化114】
【化115】
【0251】
ステップ１：化合物３５の合成
化合物２９－１(50 mg、112.73 μmol)をジオキサン(2 mL)中に溶解した。３５－１(25.43 mg、135.28 μmol)、炭酸セシウム(110.19 mg、338.19 μmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(10.32 mg、11.27 μmol)、および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(10.75 mg、22.55 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応溶液を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、食塩水(5 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/1～0/1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μμm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 27%～57%、8 min)で分離し、化合物３５を得た。
MS m/z: 551[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.81 (s、1H)、9.44 (s、1H)、8.90 (s、1H)、8.61 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.15 (d、J = 1.3 Hz、1H)、7.57 (dd、J = 1.2、7.7 Hz、1H)、7.53 - 7.45 (m、2H)、7.36 - 7.28 (m、1H)、7.01 (d、J = 2.3 Hz、1H)、6.53 (s、1H)、6.34 (dd、J = 2.3、7.5 Hz、1H)、3.54 (s、3H)、3.47 (s、6H)、3.31 (br s、3H)、3.08 (s、2H)
化合物２９－１(50 mg、112.73 μmol)をジオキサン(2 mL)中に溶解した。３５－１(25.43 mg、135.28 μmol)、炭酸セシウム(110.19 mg、338.19 μmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(10.32 mg、11.27 μmol)、および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(10.75 mg、22.55 μmol)を添加した。雰囲気を窒素で３回置換した。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応溶液を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、食塩水(5 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝1/1～0/1)で精製し、続いてプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25mm*5μμm; 移動相: [水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]; アセトニトリル%: 27%～57%、8 min)で分離し、化合物３５を得た。
MS m/z: 551[M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.81 (s、1H)、9.44 (s、1H)、8.90 (s、1H)、8.61 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.15 (d、J = 1.3 Hz、1H)、7.57 (dd、J = 1.2、7.7 Hz、1H)、7.53 - 7.45 (m、2H)、7.36 - 7.28 (m、1H)、7.01 (d、J = 2.3 Hz、1H)、6.53 (s、1H)、6.34 (dd、J = 2.3、7.5 Hz、1H)、3.54 (s、3H)、3.47 (s、6H)、3.31 (br s、3H)、3.08 (s、2H)
【0252】
生物学的評価
アッセイ実施例１：インビトロ酵素活性の評価
Ｔｙｋ２ ＪＨ２酵素活性アッセイの実験手順
０．５ｎＭ ＴＹＫ２タンパク質（Ｈｉｓ－ＴＶＭＶ－ＴＹＫ２ ＪＨ２(５７５－８６９)）、０．２ｎＭ テルビウム標識Ｈｉｓ抗体、関連するＫｄ値のフルオレセイン標識キナーゼトレーサー、およびアッセイ化合物を、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１５％ Ｂｒｉｊ－３５、２ｍＭ ＤＴＴ、および５０μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含む緩衝液に添加した。アッセイ系を室温で９０分間インキュベートした。次に得られたＨＴＲＦ（均一系時間分解蛍光）シグナル、すなわち、発光波長におけるフルオレセインアクセプター（５２０ｎｍ）およびテルビウムドナー（４９５ｎｍ）の蛍光強度の比をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定し、これに基づいてＩＣ５０値を算出した。本開示の化合物のインビトロ酵素活性アッセイの結果は、表１に示される。
アッセイ実施例１：インビトロ酵素活性の評価
Ｔｙｋ２ ＪＨ２酵素活性アッセイの実験手順
０．５ｎＭ ＴＹＫ２タンパク質（Ｈｉｓ－ＴＶＭＶ－ＴＹＫ２ ＪＨ２(５７５－８６９)）、０．２ｎＭ テルビウム標識Ｈｉｓ抗体、関連するＫｄ値のフルオレセイン標識キナーゼトレーサー、およびアッセイ化合物を、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１５％ Ｂｒｉｊ－３５、２ｍＭ ＤＴＴ、および５０μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含む緩衝液に添加した。アッセイ系を室温で９０分間インキュベートした。次に得られたＨＴＲＦ（均一系時間分解蛍光）シグナル、すなわち、発光波長におけるフルオレセインアクセプター（５２０ｎｍ）およびテルビウムドナー（４９５ｎｍ）の蛍光強度の比をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定し、これに基づいてＩＣ５０値を算出した。本開示の化合物のインビトロ酵素活性アッセイの結果は、表１に示される。
【0253】
表１：本開示の化合物のインビトロ酵素活性アッセイの結果（ＩＣ５０）
【表1】
【0254】
アッセイの結論：本開示の化合物は、Ｔｙｋ２ ＪＨ２に対して強力な阻害活性を有する。
【0255】
アッセイ実施例２：インビトロ細胞活性の評価
ＩＦＮα刺激リン酸化ＳＴＡＴ１のアッセイ
ヒト末梢血単核細胞（ｈＰＢＭＣ）を１х１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの細胞密度で播種し、３７℃のインキュベーター内に９０分間置いた。次に異なる濃度の化合物を細胞に添加した。ここで、各化合物の濃度は２μＭから始まり、合計８段階の濃度に５倍段階希釈された。化合物および細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。ＩＦＮ－α（１０００Ｕ／ｍｌ）を用いてｈＰＢＭＣを刺激し、次にフローサイトメトリーを用いてＣＤ４＋ Ｔ細胞におけるリン酸化ＳＴＡＴ１のレベルを検出し、ＩＦＮ－α経路に対する化合物の阻害活性を評価した。本開示の化合物のインビトロ細胞活性アッセイの結果を表２に示す。
ＩＦＮα刺激リン酸化ＳＴＡＴ１のアッセイ
ヒト末梢血単核細胞（ｈＰＢＭＣ）を１х１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの細胞密度で播種し、３７℃のインキュベーター内に９０分間置いた。次に異なる濃度の化合物を細胞に添加した。ここで、各化合物の濃度は２μＭから始まり、合計８段階の濃度に５倍段階希釈された。化合物および細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。ＩＦＮ－α（１０００Ｕ／ｍｌ）を用いてｈＰＢＭＣを刺激し、次にフローサイトメトリーを用いてＣＤ４＋ Ｔ細胞におけるリン酸化ＳＴＡＴ１のレベルを検出し、ＩＦＮ－α経路に対する化合物の阻害活性を評価した。本開示の化合物のインビトロ細胞活性アッセイの結果を表２に示す。
【0256】
表２：本開示の化合物のインビトロ細胞活性アッセイの結果（ＩＣ５０）
【表2】
【0257】
アッセイの結論：本開示の化合物は、Ｔｙｋ２関連ＩＦＮα刺激リン酸化ＳＴＡＴ１に対して強力な細胞活性を有する。
【0258】
アッセイ実施例３：マウスにおける化合物の薬物動態の評価
アッセイの目的：Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける化合物の薬物動態をアッセイすること
実験材料：オスのＢａｌｂ／ｃマウス、絶食
アッセイ手順：標準的なプロトコルを用いて、静脈注射および経口投与後の齧歯類における化合物１の薬物動態プロファイルをアッセイした。
アッセイの目的：Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける化合物の薬物動態をアッセイすること
実験材料：オスのＢａｌｂ／ｃマウス、絶食
アッセイ手順：標準的なプロトコルを用いて、静脈注射および経口投与後の齧歯類における化合物１の薬物動態プロファイルをアッセイした。
【0259】
施設に到着後、Ｂａｌｂ／ｃマウスの順化／検疫を少なくとも３日間行った。順化／検疫の終了後、獣医または指定のスタッフがＢａｌｂ／ｃマウスの健康状態を検査し、動物がアッセイ試験に適するかどうか評価した。全てのＢａｌｂ／ｃマウスを投与前に終夜絶食させ、投与の４時間後に給餌を再開した。アッセイにおいて、候補化合物は均一溶液に製剤化され、単回の静脈注射および経口投与でＢａｌｂ／ｃマウスに与えられた。静注の溶媒は８０％ ポリエチレングリコール４００／２０％ 水の透明な溶液で、経口の溶媒はエタノール／ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート／ポリエチレングリコール３００（５／５／９０）の均一な懸濁液であった。投与前に動物の体重を測定し、投与体積を体重に基づいて計算した。全血サンプルを頸静脈穿刺によって２４時間以内に回収した。全ての血液サンプルを直ちに、Ｋ２－ＥＤＴＡの入ったラベル付きの市販の遠心チューブに移した。血液サンプル回収後、血液サンプルを３２００ｇで１０分間、４℃で遠心分離した。上清血漿を吸引し、素早くドライアイスの上に置き、その後ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために－６０℃以下で保存した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアパッケージ（Ｖｅｒｓｉｏｎ６．３以上）を用いて、ノンコンパートメントモデルを用いて血中薬物濃度－時間のデータを分析した。（データが許せば）これらに限らないが、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、最高濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、消失半減期（Ｔ１／２）、血中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）、平均滞留時間（ＭＲＴ）、バイオアベイラビリティなどの薬物動態パラメータを算出した。本開示の化合物１のアッセイ結果を表３に示す。
【0260】
表３：薬物動態アッセイの結果
注：Ｖｄ：分布容積；Ｃｌ：クリアランス率；Ｔ１／２：半減期；ＡＵＣ：曝露量（曲線下面積）；Ｃｍａｘ：最高濃度；Ｔｍａｘ：最高濃度到達時間；Ｆ％：バイオアベイラビリティ；ＩＶ：静脈注射；ＰＯ：経口投与
【表3】
【0261】
アッセイの結論：本開示の化合物は、優れた薬物動態特性、低いクリアランス率、および高い経口バイオアベイラビリティを示す。
【国際調査報告】